CN101784535A - 作为s1p1受体激动剂的新的二羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体具有拮抗活性的新的式(I)的化合物，它们的制备方法和它们作为免疫抑制剂的应用。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗/预防免疫介导的疾病和病症或炎性疾病和病症中的应用。

Description

作为S1P1受体激动剂的新的二羧酸衍生物
本发明涉及新的对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体具有激动活性的式(I)的化合物，它们的制备方法和它们作为免疫抑制剂的应用。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗/预防免疫介导的疾病和病症或炎性疾病和病症中的应用。
已经发现，一类基于3-芳基或5-芳基-1，2，4-噁二唑的二羧酸衍生物是有效的鞘氨醇-1-磷酸(S1P1/Edg1)受体激动剂，对于S1P3(Edg3)受体亚型几乎没有亲和力。
溶血磷脂被认为是细胞膜生物合成中的要素。溶血磷脂S1P调节不同的生物学过程。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种具有多种功能的生物活性溶血脂类，其功能是通过G蛋白结合受体家族S1P1，S1P2，S1P3，S1P4和S1P5介导的。它调节心率、冠状动脉血流、肺中的内皮完整性和淋巴细胞的再循环(H.Rosen等人，The J.Bio.Chem.，2004，279，13839-13848)。至于其他效果，间接或直接的S1P受体激动剂可以抑制胸腺分泌和淋巴细胞再循环(Rosen等人，Immunol.Rev.，2003，195，160)。抑制淋巴细胞分泌与在移植和自身免疫性疾病中临床上有用的免疫抑制或免疫阻抑有关。
S1P受体的激动诱导淋巴细胞加速回归淋巴结以及Peyer′s斑和非淋巴衰竭的血液中淋巴细胞减少。这种免疫抑制/阻抑有望用于预防器官、组织或细胞移植后的排斥，以及治疗自身免疫性和某些炎性疾病。通过几种涉及S 1P激动剂的动物模型鉴定的潜在的临床适应症包括抑制的移植排斥、多发性硬化症、冠状动脉血管痉挛、窦性心动过速、冠状动脉血管成形术后的再狭窄、哮喘、乳腺和肝癌、化疗和放射诱导的不孕不育等等(J，Chun等人，Trends Mol.Med.，2006，12(2)，65-75)。
FTY720是天然产物多球壳菌素的合成型类似物，用于治疗移植排斥和人自身免疫性疾病，当前在临床试验中用于多发性硬化症(J.，Chun等人，Trends Mol.Med.，2006，12(2)，65-75)。但是，据报道FTY720对于无症状的心动过缓具有不良事件(J.Am.Soc.Nephrol.，2002，13，1073)，其中所述无症状的心动过缓与对S1P3受体的非选择性激动作用有关(Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2004，14，3501)。
人们可能有兴趣发展出显示受体选择性的直接S1P受体激动剂，特别是对心组织中表达的S1P3受体亚型具有相对较低活性，该受体亚型激活导致心动过缓和心脏阻抑的化合物(S.Mandala等人，JPET，2004，309，758-768；H.Rosen等人，The J.Bio.Chem.，2004，279，13839-13848)。
本发明的目的是提供新的化合物，其是有效的S1P1受体激动剂，对于S1P3/Edg3受体的亲和力低。
EP 1 650 186，WO 2005/082 089，WO 2004/058 149，WO2003/105 771和Hale等人，J.Med.Chem.，47(27)，6662-6665公开了S1P1激动剂。
发明简述
本发明提供用作S1P1受体激动剂的新的一类基于3-芳基或5-芳基-1，2，4-噁二唑的二羧酸衍生物，如式(I)的化合物所示：
Figure GPA00001009877800021
其中Ar1，X1，R1，Y1，Y2，R3，R4，R5，R6，Z，CO2R7和COR8如下文定义，
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明也提供药物组合物，包含药学可接受的载体和治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物。
本发明也提供式(I)的化合物在治疗免疫介导的疾病和病症或炎性疾病和病症中的应用。
在下面详述中将变得显而易见的这些和其他目的是通过本发明人的下列发现完成的：式(I)的化合物是有效的S1P1受体激动剂，对于S1P3受体的亲和力低。
发明详述
本发明提供式(I)所示的新化合物：
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物。
代表1，2，4-噁二唑基，
X1是选自任选包含一个或多个不饱和键的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的单-、二-或三环结构；
R1选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、炔基、-N(R2)2和任选包含一个或多个不饱和键的环烷基；其中所述芳基可以与包含2到5个选自碳或杂原子的原子的环稠合；此外其中各R1任选在一个至高达最大数目的可取代位被取代基任选取代，其中取代基独立地选自卤素、烷基、-O-烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和卤代烷基；和
各R2独立地选自氢、-烷基、-环烷基、-CO-(O)r-烷基、-CO-(O)r-环烷基、-O-CO-烷基、-O-CO-环烷基、其中r是0或1；
Y1代表键或者Y1选自-O-；-S(O)q，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-R′或N-OR′，其中R′是氢、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-环烷基或-全卤代烷基；
各部分R1-Y1相同或不同，代表与环结构X1相连的基团，并且m是选自1到9的整数，其中m代表X1上R1-Y1部分所取代的位置的数目；
Y2代表键或者Y2选自-O-；-CH2-；-C(O)O-；-C(O)NH-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-(R′)2或N-OR′，其中各R′独立地选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-环烷基或-卤代烷基；
R3选自氢、卤素、-烷基、-O-烷基、卤代烷基和-N(R2)2，其中R2如上定义；且p是选自1到4的整数；
R4和R5独立地选自氢、甲基和-环烷基或者R4和R5与和它们相连的C一起形成-环烷基；
R6选自氢、-烷基、-烯基、-炔基和-环烷基；
Z代表-环烷基、或者R6和Z与和它们相连的N原子一起形成5到8元杂环；
基团-CO2R7和-COR8与相同的原子相连，其中基团-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基团-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物。
除非另有说明，上文或下文所使用的术语具有下文关于它们所述的含义：
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“卤代烷基”代表其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代的C1-C9-烷基部分，例如，-CF3、-CHF2、-CCl3、-CF2Cl、-CH2Cl、-CH2CF2-CF3。
“卤代烷氧基”经氧原子相连的卤代烷基、例如-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2CF3。
“烷基”代表除非另有说明，在链上具有1到20个碳原子的直链或支链的脂肪-烃基。优选的烷基在链上具有1到12个碳原子，更优选具有1到6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基与直链烷基链相连。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。
“烯基”代表除非另有说明，包含碳碳双键并且在链上具有2到15个碳原子的直链或支链的脂肪烃基。优选的烯基在链上具有2到12个碳原子；更优选在链上具有约2到6个碳原子。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
“炔基”代表除非另有说明，包含碳碳叁键并且在链上具有2到15个碳原子的直链或支链的脂肪烃基。优选的炔基在链上具有2到12个碳原子；更优选在链上具有约2到4个碳原子。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、正戊炔基、4，4-二甲基-2-戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。
“环烷基”是指3到10个碳原子，优选4到10个碳原子的非芳香族单-或多环烃环系统。该环系统的环的优选环大小是包括4到6个环原子。示例性的单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。示例性的多环环烷基包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷-(1-或2-)基。
“芳基”是指6到14个碳原子，优选6到10个碳原子的芳香族单-或多环烃环系统。示例性的芳基包括苯基、萘基、茚基、菲基和联苯基。
术语“杂环”或“杂环的”是指饱和或部分不饱和的非芳香族的稳定的3到14，优选5到10元单、二或多环，其中所述环的至少一个环原子是杂原子。典型地，杂原子包括但不限于，氧、氮、硫、硒和磷原子。优选的杂原子是氧、氮和硫。适当的杂环也在Handbookof Chemistry和Physics，76th Edition，CRC Press，Inc.，1995-1996，第2-25页至2-26页中公开，将其内容通过参考引入本文。
优选的非芳香族杂环包括但不限于环氧丙烷基、四氢呋喃基、二氧戊烷基、四氢吡喃基、二噁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基、吡喃基。优选的芳香族杂环，本文称作杂芳基，包括但不限于，吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡咯基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、吡唑基和苯并噻唑基。
术语“杂芳基”是指5到14，优选5到10元芳香杂单-、二-或多环。例子包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、异噁唑基。
“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”也指通过除去2个氢原子形成的相应的“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”、“亚杂环”。
特别地，R7可以选自：H、-烷基、-卤代烷基、-杂环、-烷基杂环、-烷芳基、-烷基-O-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O烷基、-烷基-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O环烷基，其中所述杂环任选被＝O、烷基取代。
特别地，R8可以选自：OH、-O烷基；-O烷芳基、-O杂环；-O烷基杂环，其中所述杂环任选被＝O或烷基取代；-O烷基-O-C(＝O)-烷基；-O烷基-O-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-烷基；-O烷基-C(＝O)-芳基，其中所述芳基是未取代的或者被一个或多个卤素或烷氧基取代；-O烷基-C(＝O)-杂芳基；-O烷基-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-环烷基；-O烷基-C(＝O)-NTT′，其中T和T′相同或不同，独立地代表氢原子、烷基、环烷基、羟基环烷基、杂芳基或杂环基，或者T和T′与和它们相连的N原子一起形成任选被＝O或烷基取代的含N杂环；-O烷基-O-C(＝O)-O环烷基；-NRaRb、-NRaORb、天然或合成氨基酸，其中各Ra和Rb独立地选自氢、烷基、羟基烷基、-O-烷基、烯基、卤代烷基、-C3-C6环烷基、杂环、杂环烷基和芳基，其中所述杂环部分可以是未取代的或被烷基取代，或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成包含1-2个选自O和N的杂原子的5-6元杂环，其中该环是未取代的或者被羟基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基取代。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其中：
基团-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，其中R7代表氢或C1-C3烷基链，该烷基链任选包含一个或多个不饱和键的并任选被下列基团取代：
a)-O-CO(O)t-烷基，
b)-O-CO(O)t-环烷基或
c)杂环基，
其中t是0或1，上述项a，b或c任选被一个或多个卤素、-C1-C5烷基或-CO基取代；和
R8代表-OH、-O-烷基、O烷基-C(＝O)-烷基。
其中R7是烷基链和R8是-O-烷基链的基团-CO2R7和-COR8所代表的式(I)的化合物的适当的酯衍生物包括其中烷基链可以是C1-C12烷基的化合物。它们用作前药，以在施用后提供其中体内形成-CO2H基的式(I)的化合物。这些酯也可以用作中间体来制备式(I)的二羧酸化合物。
-CO2H基的酯衍生物的例子是烷基、烷酰氧烷基(包括其烷基、环烷基或芳基取代的衍生物)、芳基羰基-氧基烷基(包括其芳基取代的衍生物)、芳基、芳烷基、茚满基和卤代烷基；其中烷酰基具有2到12个碳原子，烷基具有1到12个碳原子，芳基是指苯基或萘基，它们二者可以任选被-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基或卤素取代。如果适当，烷基、烷酰基和烷氧基可以是直链或支链。
-CO2H基的酯衍生物的具体例子是C1-C9烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)、苄基、1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基、(2-乙基-丙酰氧基)甲基、1-(2-乙基丙酰氧基)乙基、1-(2，4-二甲基苯甲酰基氧基)-乙基、(α-苯甲酰基氧基)苄基、1-(苯甲酰基氧基)乙基、1-(2-甲基-1-丙酰氧基)-丙基、(2，4，6-三甲基苯甲酰基氧基)甲基、1-(2，4，6-三甲基-苯甲酰基氧基)乙基、(特戊酰氧基)甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、5-茚满基、醋氧乙基、环庚塞基(cilxetil)、吗乙基、匹伏替基、普塞基、(四氢吡喃-4-基氧基羰氧基)甲基、(二氧戊烷-5-基氧基羰基-氧基)甲基、1-(四氢吡喃-4-基氧基羰氧基)乙基、1-(二氧戊烷-5-基氧基-羰氧基)乙基、medoxomil和索罗基。
-CO 2H基的酰胺衍生物的例子是NH烷基、NH环烷基、NH烯基、NH炔基、NH烷芳基、NH杂芳基、NH芳基、NH(天然或非天然/合成氨基酸例如单或寡肽)。
-CO2H基的酰胺衍生物的具体例子是NHMe、NHEt、NH-叔丁基、NH烯丙基、NH炔丙基、NHCH2呋喃基、NH(2-CF3-苯基)、NH呋喃基。
天然或合成氨基酸的例子包括赖氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、原缬氨酸、环亮氨酸等等。
术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，例如酰胺或酯(例如-CO2H基的生物相容的酯衍生物)，其经生物转化，变成本发明的化合物。前药的一般参考文献是Goodman和Gilmans，ThePharmacological Basis of The rapeutics，8th Edition，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotrans-formation of Drugs″，p.13-15。
术语“溶剂化物”是指包含本发明的化合物和一个或多个溶剂分子的复合物。所述溶剂可以是水，在这种情况下，所述溶剂化物可以是水合物。可替代地，所述溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物，包括单水合物、二水合物、半水合物、一倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式存在。
本文所述的化合物具有不对称中心。包含不对称取代原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域公知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性原料合成。在此处所述的化合物中也可以存在双键例如烯烃和C＝N的几何异构体，所有这些稳定的异构体都是此处所预料的。除非特别指明立体化学或异构形式，意欲保护化合物的所有手性、非对映体、外消旋形式和所有几何异构形式。所有用于合成本发明的化合物的方法都认为是本发明的一部分。
本文使用的术语“取代的”是指指定原子上的任意一个或多个氢被自指定的基团中的选择所取代，条件是不会超过该指定原子的正常原子价并且这种取代产生了稳定的化合物。
本文使用的术语“患者”是指温血动物，例如哺乳动物，优选人或人类儿童，其被一种或多种本文所述的疾病和病症所折磨，或者具有患病的可能性。
本文使用的术语“治疗有效量”是指有效减轻、消除、治疗或控制本文所述的疾病和症状时本发明的化合物的量。术语“控制”意欲是指所有过程，其中可以减缓、干扰、阻止或停止本文所述的疾病和病症的发展，但是并不必然表明所有疾病和病症的症状总体消除，并意欲包括预防性治疗和长期使用。
本文使用的短语“药学可接受的”是指那些化合物、物质、组合物或剂型，在合理的医学判断范围内它们适合与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其他同等程度合理的有利/风险比的问题并发症。
本文使用的“药学可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐来改变母体化合物。药学可接受的盐包括母体化合物例如，与无毒性的无机或有机酸所形成的常规的无毒性盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒性盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的那些；以及由有机酸例如醋酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、草酸、延胡索酸、马来酸等制备的盐。其他的加成盐包括铵盐例如氨丁三醇、葡甲胺、吡咯乙醇等，金属盐例如钠、钾、钙、锌或镁。
本发明的药学可接受的盐可以通过常规的化学方法，由包含碱性或酸性部分的母体化合物来制备。一般地，这些盐可以由这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量的适当的碱或酸在水或在有机溶剂或在这两者的混合物中反应来制备。一般地，非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适当的盐的列表可以参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，p.1418和P.H.Stahl，C.G.Wermuth，Handbook of Pharmaceuticalsalts-Properties，Selection和Use，Wiley-VCH，2002，将其内容通过参考引入本文。
具有几何和立体异构体的通式(I)的化合物也是本发明的一部分。
本发明也包括下列任意的优选实施方案或其任意组合：
在一个实施方案中，本发明提供式(I-A)的化合物：
Figure GPA00001009877800101
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：
X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，m，p，R7，R8如式(I)中定义。
优选地，本发明提供式(I-A)的化合物，其中：
Ar1是
X1是苯基；
各R1相同或不同，选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基，烯基、炔基和任选包含一个或多个不饱和键的环烷基，其中所述芳基可以与包含2到5个选自碳或杂原子的原子的环稠合；此外其中各R1任选在一个至高达最大数目的可取代位被取代基任选取代，其中所述取代基独立地选自卤素、-烷基、-O-烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和卤代烷基；
Y1代表键或Y 1选自-O-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O或S；
R1-Y1部分代表与环结构X1相连的基团，并且m是选自1到5的整数，其中m代表X1上R1-Y1部分可连接的位置的数目；并且其中各R1-Y1可以是相同或不同的基团；
Y2代表键，或者Y2是-CH2-或-C＝Q-，其中Q是N-OR′，其中各R′独立地选自氢、-烷基、-烯基和-炔基；
R3是氢且p是4；
R4和R5独立地选自氢和甲基；
基团-CO2R7和-COR8与相同的原子相连，其中基团-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基团-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I-B)的化合物：
Figure GPA00001009877800111
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I-C)的化合物：
Figure GPA00001009877800112
Figure GPA00001009877800121
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I-D)的化合物：
Figure GPA00001009877800122
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I-E)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure GPA00001009877800123
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，
其中：
R1，m，X1，Ar1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，p如上述定义。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I-F)的化合物：
Figure GPA00001009877800124
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如式(I)中定义。
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，Ar1代表
Figure GPA00001009877800131
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-F)中，Y2代表键或-CH2-；更优选地，Y2代表键。
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，如上述定义，Y1代表键或-O-、-S(O)p-、-C＝Q-；更优选地，Y1代表键。
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)或(I-F)中，X1代表苯基。
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，R3代表氢。
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，R4和R5代表氢。
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，R6代表氢或烷基，Z代表环烷基，R6和Z与和它们相连的N原子一起形成6-元杂环。
优选地，在任一的式(I)，(I-A)，(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)或(I-F)中，各R1相同或不同，选自卤素、芳基、芳烷基、-烷芳基、烷基、烯基、环烷基，如上述定义各自是任选取代的；更优选地，R1是如上述定义的任选取代的芳基和卤素。
更优选的化合物是式(I-A)的那些，其中：
Ar1是
Figure GPA00001009877800132
Y1是键；
m＝2；
R1中的一个是卤素原子，另一个R1是苯基；
各R3是H；
R4＝R5＝H；
R7＝H；和
COR8是CO2H或其酯或酰胺；包括R8＝O烷基或O烷基C(＝O)-烷基，
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物.
在一个优选的实施方案中，本发明提供的化合物选自：
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(4-环丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-环丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-(4-{5-[4-(3-甲基-丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2′，4′-二氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4′-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(3′，5′-二氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-[4-(5-联苯基-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(4-氯苯基)环己基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(呋喃-2-基甲氧基亚胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丙基环己基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丙烯基环己-1-烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[3-(1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[3-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-苯甲酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-苄基-2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丁酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(2，3-二氟苄基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-1-(乙酰氧基)乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-5-甲基-2-氧代[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-1-(环己氧基羰氧基)乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸(异丙氧基羰氧基)甲基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸甲基5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-3-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环丁烷-1，1-二羧酸
-3-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基氨基)环丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基氨基)环丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环丁烷-1，1-二羧酸单甲基酯
-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环丁烷-1，1-二羧酸单甲基酯
-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环丁烷-1，1-二羧酸单甲基酯
-3-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环戊烷-1，1-二羧酸
-3-{4-[5-(4-环丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环戊烷-1，1-二羧酸
-4-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环己烷-1，1-二羧酸
-4-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环己烷-1，1-二羧酸
-4-({4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环己烷-1，1-二羧酸；
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸，2-氧代-3，3-二甲基丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-2-苯基-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-丙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}哌啶-4，4-二羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸乙氧基羰基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-2-氧代-丁基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-环丙基-2-氧代-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸二甲基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3-甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸甲基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(叔丁基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸乙基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-(2-哌啶-1-基)-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(异丙基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环丙基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(异丁基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸丁基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环戊基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(哌啶-1-基氨基甲酰甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环己基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环丁基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸丁酰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[(4-羟基-环己基-氨基甲酰)-甲基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(吡啶-2-基氨基甲酰甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡咯烷-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸戊基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苯乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(2，2，2-三氟-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-环氧丙烷-3-基甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-[4-(5-联苯基-4-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-苄基]-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-异丁基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(2-羟基-乙基-氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-4-环丙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-4-叔丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-4-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰)-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-4-乙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-羧酸
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-4-环己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吗啉-4-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-4-环丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-4-环戊基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基)-4-(4-羟基-环己基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-环己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-羰基}-哌啶-4-羧酸
-4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-3，3-二羧酸单苄基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-3，3-二羧酸单乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸(异丙氧基羰氧基)甲基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4二羧酸单-正-丙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-正-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基)哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二苄基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸乙基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸丁酰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酰氧基甲基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸异丙氧基羰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸异丙氧基羰氧基甲基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡啶-4-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-4-环己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-4-(3-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1-羰基)-]-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、游离形式、水合物和溶剂化物。
本发明优选的实施方案提供式(I)的化合物，在35S-GTPγS结合试验中评价，通过S1P1受体的EC50与S1P3受体的EC50的比率来测定，其对于S1P1受体的选择性超过对S1P3受体至少10倍，优选100倍，更优选1000倍。通过在高水平表达这些受体的转染细胞中进行的35S-GTPγS结合试验来评价，优选所述化合物与S1P1受体结合的EC50是100nM或更小，更优选10nM或更小，更优选5nM或更小。
通过35S-GTPγS结合试验来评价，本发明更优选的实施方案与S1P1受体结合的EC50是1nM或更小。
根据一个方面，本发明也提供制备式(I)的化合物的方法。
可以以本领域技术人员公知的很多途径来制备本发明的化合物和方法。这些化合物可以，例如通过使用或改进下述方法，或者如技术人员所能认识到的那样进行改变来合成。适当的改变和替换是显而易见的和公知的，或者本领域技术人员很容易即可从科学文献中获得。
特别地，这些方法可以参见R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH publishers，1989。
可以理解，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非特别指明立体化学或异构形式，意欲保护结构的所有手性、非对映体、外消旋形式和所有几何异构形式。本领域公知如何制备和分离此类光学活性形式。例如，立体异构体的混合物可以通过标准技术，包括但不限于通过拆分外消旋形式，正向、反相和手性色谱、选择性形成盐、重结晶等等，或者通过由手性原料的手性合成，或者通过靶手性中心的定向合成来分离。
本发明的化合物可以通过各种合成途径来制备。试剂和原料是商业上可购得的，或者可以由本领域普通技术人员通过公知技术很容易即可合成。除非另有说明，所有取代基都是如前文定义。
在下文所述的反应中，保护在最终产物中期望有的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚胺基、硫或羧基是必要的，以避免它们以不希望的方式参与反应。可以根据标准的实践，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wutsin Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1991；J.F.W.McOmiein Protective Groupsin Organic Chemistry，Plenum Press，1973来使用常规的保护基。
一些反应可以在碱存在下进行。对于该反应中使用的碱的性质并没有特别的限制，任何常规用于该类型反应的碱都可以同样地使用，条件是它们对于分子的其他部分没有不利效应。适当的碱的例子包括：氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、碱金属的氢化物例如氢化钠和氢化钾；烷基锂类化合物，例如甲基锂和丁基锂；以及碱金属的醇盐，例如甲醇钠和乙醇钠。
通常，反应是在适当的溶剂中进行的。可以使用各种溶剂，条件是它对于反应或相关的试剂没有不利效应。适当的溶剂的例子包括：烃类，可以是芳香族、脂肪族或环状脂肪烃，例如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如二甲基甲酰胺；醇例如乙醇和甲醇，以及醚例如二乙醚和四氢呋喃。
该反应可以在范围较宽的温度下发生。一般地，我们发现在0℃到150℃(更优选约室温至100℃)的温度下进行反应是适当的。反应所需的时间也大不相同，取决于很多因素，特别是反应温度和试剂的性质。但是，如果反应是在上述优选的条件下进行时，3小时到20小时的时间一般就足够了。
可以通过常规方法从反应混合物中回收这样制备的化合物。例如，回收化合物可以是通过从反应混合物中馏出溶剂，或者如果必要，在从反应混合物中馏出溶剂后将残留物倒入水中，然后用与水不混溶的有机溶剂萃取，并从萃取液中馏出溶剂。此外，如果需要，产物可以进一步通过各种公知的技术来纯化，例如重结晶、再沉淀或各种的色谱技术，特别是柱色谱或制备型薄层色谱。
根据一种合成方法，其中R7是H和/或R8是OH的式(I)的化合物可以由相应的其中R7和/或R8代表酯官能团的式(I)的化合物来获得。
优选地，进行皂化作用，例如，在碱，优选无机碱，例如OH-，如KOH或NaOH存在下。
根据另一种合成方法，其中CO2R7和/或COR8代表酯官能团的所述式(I)的化合物是由相应的式(II)的化合物获得的：
Figure GPA00001009877800261
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5和p如式(I)中定义。通常，该反应是通过与适当的磺化试剂例如甲磺酰氯反应形成作为中间体的(II)的甲磺酸酯衍生物来进行。然后该甲磺酸酯衍生物与式(III)的化合物结合：
Figure GPA00001009877800271
其中R6，Z，R7和R8如式(I)中定义。
通常，该反应是在碱，例如有机碱优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或无机碱，优选碳酸或碳酸氢钾、铯或钠存在下进行的。
由(II)的反应可以是作为一步反应来进行，或者可以包含分离所形成的甲磺酸酯中间体的步骤。
上述合成方法可以通过下面的合成路线1来说明：
Figure GPA00001009877800272
根据另一种合成方法，其中CO2R7和/或COR8代表酯官能团的式(I)的化合物是通过相应的式(IV)的化合物：
Figure GPA00001009877800273
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3和p如式(I)中定义，与如上定义的式(III)的化合物反应获得的。通常，该反应是在氢化物或氢存在下进行的。优选的氢化物是三乙酰氧基氢硼和氰基氢硼。当使用氢时，催化剂一般是必要的，优选的催化剂是钯、镍和铂。氢可以用氢供体优选甲酸、甲酸三乙胺低共熔混合物、环己烯或环己二烯来替代。
然后如上所述，可以(部分)水解所得到的产物。
根据另一种合成方法，式(I)的化合物可以通过还原相应的式(V)的化合物来获得：
Figure GPA00001009877800281
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z，R7如式(I)中定义，并且Pg代表-COR8基的保护基，R代表OH。
通常，当Pg是苄基或取代的苄基时，该反应可以在Pd/C或镍或钯存在下，通过氢化或转移氢化来进行，该反应也可以用路易斯酸例如三氯化铝和富电芳香族化合物例如茴香醚来进行，当Pg是三甲基甲硅烷乙基时，该反应可以用氟化物离子来进行，当Pg是单或聚甲氧基苄基时，该反应可以用氧化剂例如硝酸铈铵来进行。式(V)的化合物可以通过相应的式(VI)的化合物：
Figure GPA00001009877800282
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z如式(I)中定义且Pg代表-COR8官能团的保护基，
与式(VII)的化合物的反应来获得：
Hal-R7
(VII)
其中Hal代表卤素原子并且R7如式(I)中定义。
通常，该反应是在无机碱例如碳酸或碳酸氢钠、钾或铯或者有机碱例如三乙胺、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯存在下，在极性溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中进行的。
式(VI)的化合物可以通过与碱，例如氢氧化钠或锂反应，将相应的被保护的式(VIII)的化合物皂化来获得：
Figure GPA00001009877800291
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z如式(I)中定义，Pg代表-COR8官能团的保护基，Pg′代表COOR7官能团的保护基。
式(VIII)的化合物可以通过将相应的式(IX)
Figure GPA00001009877800292
与式(X)的化合物偶合来获得：
CH2(COPg)(COOPg′)
(X)
其中Ha l代表卤素原子，R9和R10与和它们相连的N原子以及(X)的碳原子一起形成由N，Z和R6形成的所期望的环。
通常，该反应是在碱性条件下，用无机碱例如碳酸钠、钾或铯，在相转移催化剂例如溴化四丁基铵、氯化三乙基苄基铵或季铵氯化物(aliquat)存在下进行的。
本发明的方法也可以包括分离所获得的式(I)产物的附加步骤。
起始产品和/或试剂可以是商业上购买的，或者可以由技术人员通过使用或改进下面实验部分所公开的方法很容易即可制得。
根据一个进一步的目的，本发明也关注如上述定义的式(I)的化合物在制备在需要的人类患者的血液中减少循环的淋巴细胞的药物中的应用。
根据一个优选的方法，这种药物适合作为免疫抑制/阻抑剂。更优选地，这种药物特别适合用于治疗和/或预防移植排斥、组织移植排斥、自身免疫性疾病、炎性和慢性炎性疾病包括类风湿关节炎、哮喘、花粉症、牛皮癣、心肌炎、过敏性皮炎、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性硬化症、红斑狼疮、炎症肠病、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化、多器官衰竭、败血症、肺炎、视神经炎、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、血管炎、骨关节炎、呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤、慢性阻塞性肺疾病、与炎症有关的感染、病毒性炎症、流感、肝炎、急性感染性多发性神经炎、慢性支气管炎、再狭窄、肉芽肿病、肉样瘤病、麻风病、硬皮病、阿尔茨海默病以及与受损血管完整性有关的疾病、癌症、血管产生失调、血管新生过多，特别是癌转移和其他疾病。
所述血管产生失调或血管新生过多选自视血管生成性疾病，选自糖尿病性视网膜病、脉络膜新生血管、黄斑变性。
所述癌症选自实体瘤、造血性癌症和瘤转移。
更优选地，所述药物用于治疗和/或预防组织移植排斥。
根据一个进一步的方面，本发明也关注式(I)的化合物在制备施用于需要的患者与鞘氨醇磷酸盐受体相互作用，优选用作人S1P1受体的选择性激动剂的药物中的应用。优选地，这种药物对于S1P3受体基本没有活性。
根据一个进一步的方面，本发明也关注治疗方法，包括施用有效量的本发明的化合物来治疗和/或预防上述疾病或病症。
本发明也提供与S1P受体相互作用，优选作为激动剂，优选与S1P1受体选择性相互作用的方法，包括给需要的患者施用有效量的本发明的化合物。优选地，这些方法与S1P3受体基本上没有任何相互作用。
鉴定需要治疗上述疾病和病症的那些受试者在本领域技术人员的能力和知识范围内。本领域的临床医生通过使用临床检验、身体检查和药物/家族病史，很容易即可鉴定需要治疗的那些受试者。
治疗有效量是作为本领域技术人员的主治医师，通过使用常规的技术并通过观察类似情况下获得的结果很容易即可确定的。在确定治疗有效量时，主治医师要考虑很多因素，包括但不限于：个体的物种；其大小、年龄和一般健康；所涉及的具体疾病；牵涉的程度或疾病的严重度；个体的反应；所施用的具体化合物；施用方式；所施用的制剂的生物利用性质；所选择的给药方案；联合用药；和其他相关情况。
达到期望的生物效应所需的式(I)的化合物的量是不同的，取决于很多因素，包括，所施用的药物的剂量、所使用的化合物的化学性质(例如，疏水性)、化合物的效力、疾病的类型、患者的患病情况以及给药途径。
一般情况下，本发明的化合物可以在包含0.1至10％w/v的化合物的生理缓冲水溶液中提供，用于胃肠外施用，典型的剂量是每日1μg/kg至0.1g/kg体重；优选的剂量范围是每日0.01mg/kg至10mg/kg体重。成人的优选每日剂量包括1、5、50、100和200mg，儿童为等效剂量。所施用的药物的优选剂量取决于很多变量，例如疾病或病症的类型和发展程度、特定患者的总体健康情况、所选择的化合物的相对生物有效性和该化合物赋形剂的制剂，以及其给药途径。
本发明的化合物能够以单位剂型施用，其中术语“单位剂量”是指能施用于患者的单一剂量，其可以容易地加工和包装，保持包含活性化合物本身的物理和化学稳定的单位剂量，或者如下文所述，作为药学可接受的组合物。这样，典型的每日剂量是0.01至10mg/kg体重。作为一般指导，人的单位剂量是每日0.1mg至1000mg。优选地，单位剂量是1至500mg，每日施用1到4次，更优选1mg至300mg，每日一次。本文提供的化合物可以通过与一种或多种药学可接受的赋形剂混合，配制成药物组合物。这些组合物可以制备成用于口服，特别是片剂或胶囊的形式；或用于胃肠外施用，特别是液体溶液、混悬液或乳剂的形式；或鼻内，特别是粉末、滴鼻剂或气雾剂的形式；或皮肤，例如局部或通过透皮贴剂，或者眼部施用，或者阴道内或子宫内施用，特别是阴道栓剂的形式，或通过直肠施用。
该组合物可以方便地以单位剂型来施用，并可以通过药学领域公知的任意方法来制备，例如，如Remington：The Science和Practice of Pharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，PA，2000所述。可以包括药学上相容的粘合剂和/或辅助物质作为组合物的一部分。口服组合物一般包含惰性稀释剂载体或可食用载体。
片剂、丸剂、粉末剂、胶囊、含片等等可以包含一种或多种下列任意成分，或类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素或西黄蓍胶；稀释剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如淀粉和纤维素衍生物；润滑剂例如硬脂酸镁；助流剂例如胶状二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷或水杨酸甲酯。胶囊可以是一般是由明胶混合物任选与增塑剂制成的硬胶囊或软胶囊的形式，以及淀粉胶囊。此外，剂量单元可以包含各种改变剂量单元物理形式的其他物质，例如糖、虫胶或肠内吸收剂的包衣。其他口服剂型糖浆或酏剂可以包含甜味剂、防腐剂、染料、着色剂和调味剂。此外，所述活性化合物可以掺入到速溶、释放改变或持续释放制剂和制品中，其中持续释放制剂优选是双峰的。
优选的制剂包括药物组合物，其中本发明的化合物配制成用于口服或胃肠外施用，或者更优选地，是将本发明的化合物配制成片剂的那些。优选的片剂包含任意组合的乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁或滑石。本发明的一个方面也公开了本发明的化合物可以配制到食品或液体中。
施用的液体制剂包括无菌水或非水溶液、混悬液和乳剂。液体组合物也可以包含粘合剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、甜味剂、调味剂和着色剂等等。非水溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯酸酯共聚物、植物油例如橄榄油，以及有机酯类例如油酸乙酯。水性载体包括醇和水的混合物、水凝胶、缓冲介质和盐水。特别地，生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是有用的赋形剂，可以控制活性化合物的释放。静脉用载体可以包括液体和营养补充剂、电解质补充剂例如基于Ringer′s右旋糖的那些等等。这些活性化合物的其他可能有用的胃肠外递送系统包括乙烯-醋酸乙烯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。
施用的可替代方式包括吸入用制剂，其包括这样的方法例如干粉末、气雾剂或滴剂。它们可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者用于以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或者鼻内使用的凝胶。用于口腔含化的制剂包括，例如锭剂或软锭剂，也可以包括芳香基质，例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其他赋形剂例如甘胆酸盐。适合直肠施用的制剂优选是与固体基质载体例如可可脂以单位剂量的栓剂存在的，可以包括水杨酸盐。皮肤局部使用的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类或它们的组合。适合经皮施用的制剂可以以分离的贴剂存在，可以是溶于和/或悬浮于聚合物或粘性物质的亲脂性乳剂或缓冲液、水溶液。
可替代的施用方法也包括眼部施用可接受的溶液、软膏或其他制剂。
根据一个特别的方面，本发明的化合物可以通过如上述讨论的皮肤、眼部或吸入途径施用。当这些制剂确保是局部治疗时，它们是特别有利的，不会发生全身施用途径所伴发的淋巴细胞减少。
根据下列对示例性的实施方案的描述，本发明的其他特征将会变得显而易见，这些实施方案是用于解释本发明，而非意欲对其进行限制。
中间体的制备
2-氟联苯基-4-甲酸的制备
合成路线：
Figure GPA00001009877800341
将碘的少许晶体加入到包含镁屑(25.17g，1.035mol)的四氢呋喃(1400mL)中。在60-70℃下加热该混合物。向该反应混合物中滴加4-溴-2-氟联苯基(200g，0.797mol)的四氢呋喃(600mL)溶液并回流1小时。将反应混合物恢复至室温，然后冷却至-20℃。让二氧化碳气体通过该反应混合物45分钟。用3N HCl(500mL)处理该反应混合物，并用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层。减压除去溶剂得到固体，用二乙醚(2x200mL)洗涤，然后干燥，得到2-氟联苯基-4-甲酸。
4-(环丙基甲基)苯甲酸的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877800342
通过使用标准的Grignard反应方法，在四氢呋喃(60mL)中由环丙基溴(12g，0.099mol)和镁屑(3.0g，0.123mol)制备溴化环丙基镁的溶液。将该反应溶液冷却至5℃，在10-15℃下在15分钟的时间里向其中加入4-溴苯甲醛(15.0g，0.081mol)的四氢呋喃(30mL)溶液。用氯化铵水溶液处理该反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。减压浓缩有机层，通过柱色谱(硅胶230-400目)纯化残留物，得到(4-溴苯基)-环丙基甲醇。
用三乙基甲硅烷(30mL)和三氟乙酸(30mL)处理(4-溴苯基)环丙基甲醇(15.0g)，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，通过柱色谱(硅胶230-400目，乙酸乙酯∶正己烷3∶97)纯化残留物，得到1-溴-4-环丙基甲基苯。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877800351
将1-溴-4-环丙基甲基苯(10g，0.047mol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入到镁屑(2.5g，0.1mol)的四氢呋喃(20mL)液中，产生Grignard反应试剂，将其冷却至5℃并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(8.0g，0.109mol)。将该反应混合物在10℃下搅拌1小时。然后用氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯(50mL)萃取。减压浓缩有机层。
残留物溶于四氢呋喃(240mL)，用铬酸溶液(25mL)处理，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)萃取。减压浓缩有机层。通过常用的酸-碱处理纯化残留物，得到4-(环丙基甲基)苯甲酸。
4-异丁酰基苯甲酸的制备
合成路线
Figure GPA00001009877800352
通过使用标准的Grignard反应方法，在四氢呋喃(150mL)中由异丙基溴(41.0g，0.33mol)和镁屑(10.0g，0.41mol)制备溴化异丙基镁的溶液。在-20℃下，在30分钟的时间里将该反应溶液加入到4-甲酰苯甲酸(5.0g，0.033mol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。然后将其在-20℃下搅拌1小时，然后用氯化铵水溶液(150mL)处理。分离有机层并减压浓缩。将残留物溶于四氢呋喃(60mL)，用重铬酸钠(1.5g，0.006mol)的水溶液(8mL)和浓硫酸(2mL)处理该溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥有机层并减压浓缩。残留物在乙酸乙酯∶正己烷混合物中重结晶，得到4-异丁酰基苯甲酸。
4′-氟联苯基-4-甲酸的制备
步骤I
合成路线：
将碳酸钠(3.3g，0.031mol)的去矿物质水(25mL)溶液加入到包含4-氟溴苯(4.55g，0.026mol)，苯基硼酸(3.3g，0.027mol)，乙酸Pd(II)(18mg)和三苯基膦(65mg)的正丙醇(50mL)溶液中。将该反应混合物在80-90℃下搅拌1小时。使其冷却至室温。加入去矿物质水(100mL)并用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。浓缩有机层，通过柱色谱(硅胶230-400目，乙酸乙酯∶正己烷10∶90)纯化残留物，得到4-氟联苯。
步骤II
合成路线
Figure GPA00001009877800362
在5℃下将无水氯化铝(6.0g，0.045mol)逐份加入到4-氟联苯(4.0g，0.023mol)和乙酰氯(4.0g，0.051mol)的混合物的二氯甲烷(40mL)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用去矿物质水(20mL)和二氯甲烷使反应停止。分离有机层并减压浓缩。将四氢呋喃(40mL)加入到残留物中。加入氢氧化钠(4.0g，0.1mol)的水溶液(12mL)，然后加入高锰酸钾(4.0g，0.025mol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜，通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，向残留物中加入去矿物质水(20mL)，用1N HCl将pH调至～2。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。用盐水(1x15mL)洗涤合并的乙酸乙酯层，并用硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，得到粗物质，通过柱色谱(硅胶230-400目，乙酸乙酯∶正己烷)纯化，得到4′-氟联苯基-4-甲酸。
2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877800371
将3-氯-2-甲基丙烯(2.1mL，0.021mol)加入到搅拌的4-羟基苯甲酸乙酯(3g，0.018mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30mL)中。加入碳酸钾(3.2g，0.023mol)，将该混合物在90℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤除去无机盐。减压除去N，N-二甲基甲酰胺，向残留物中加入去矿物质水(20mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。用去矿物质水(2x15mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，90∶10)纯化，得到4-(2-甲基丙-2-烯氧基)苯甲酸乙基酯。
步骤-II
合成路线：
Figure GPA00001009877800372
将4-(2-甲基丙-2-烯氧基)苯甲酸乙基酯(15g)和1-甲基-2-吡咯烷酮(150mL)的混合物在回流下加热9小时。该反应混合物冷却至室温，通过使用氢氧化钠水溶液变成碱性(pH～10)。用甲苯(2x20mL)洗涤水层，然后用2N HCl变成酸性(pH～2)。用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。用盐水(1x15mL)洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到暗棕色液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，80∶20)纯化，得到4-羟基-3-(2-甲基丙-2-烯基)苯甲酸乙基酯。
步骤-III
合成路线
将甲酸(12mL)和4-羟基-3-(2-甲基丙-2-烯基)苯甲酸乙基酯(4.8g，0.022mol)的混合物在110℃下加热15分钟。该反应混合物冷却至室温，减压除去甲酸。向残留物中加入去矿物质水，并用二氯甲烷(3x15mL)萃取水层。用去矿物质水(1x15mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水(1x15mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，90∶10)纯化，得到2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸乙基酯。
步骤-IV
合成路线
Figure GPA00001009877800382
将氢氧化钠(0.78g，0.0195mol)的水溶液(10mL)加入到2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙基酯(3.9g，0.018mol)的乙醇溶液(30mL)中。该反应混合物在75℃下加热4.5小时。减压除去乙醇。向残留物中加入去矿物质水并用1N HCl将pH调至～3。过滤由此得到的固体，用去矿物质水洗涤，并减压干燥，得到2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸。
1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酸的制备
步骤-I&步骤-II
合成路线：
Figure GPA00001009877800391
在-30℃下，将5-氰基-1-氧代-2-苯并呋喃(75.0g，0.47mol)原位加入到制备好的碘化甲基镁(470.5g，2.83mol)的四氢呋喃Grignard溶液中，并在-30℃下搅拌1小时。用氯化铵溶液使该反应混合物停止反应，并用乙酸乙酯萃取水层。用去矿物质水(1x40mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水(1x30mL)洗涤，最后用硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯，得到粘性液体通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，80∶20)纯化，得到3-羟基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈。
在0-5℃下将正磷酸(147.5mL)和去矿物质水(29.5mL)的混合物加入到搅拌的3-羟基甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈(29.5g，0.154mol)的甲苯溶液(300mL)中。该反应混合物在室温下搅拌3.0小时。分离甲苯层，用甲苯(3x 50mL)萃取水层。用饱和的碳酸氢钠溶液(1x40mL)洗涤合并的有机层，然后用去矿物质水(1x40mL)洗涤。减压蒸发甲苯层，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目)纯化，得到1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-腈。
步骤-III
合成路线：
Figure GPA00001009877800401
将氢氧化钠(0.09mol)的水溶液(15mL)加入到搅拌的1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-腈(1.5g，0.0087mol)的乙醇溶液(10mL)中。该反应混合物在85℃下加热1.5小时。减压除去乙醇。向残留物中加入去矿物质水(15mL)并用乙酸乙酯洗涤水层。使用1NHCl将水层变成酸性(pH～3)，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。用去矿物质水(1x 10mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水(1x10mL)洗涤，最后用硫酸钠干燥。除去乙酸乙酯，得到1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-甲酸。
制备4-(3-取代的-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基甲醇衍生物的一 般方法
4-[3-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基甲醇的制 备
步骤I
合成路线
Figure GPA00001009877800402
将氰化铜(I)(10.69g，0.12mol)和碘化钾(6.21g，0.037mol)加入到搅拌的4-溴-2-氟联苯(10g，0.040mol)的吡啶溶液(10mL)中。该反应混合物在150-152℃下加热，馏出5mL吡啶，继续在150-152℃下加热24小时。将该反应混合物冷却至95-100℃，向其中加入甲苯(100mL)。将其冷却至35-40℃，加入氨水溶液(25％，100 mL)。在搅拌0.5小时后，分离甲苯层，用氨水溶液(2x 50mL)洗涤，然后用去矿物质水(3x100mL)洗涤。甲苯层用活性炭吸附，并浓缩，得到2-氟联苯基-4-腈。
步骤II
合成路线
Figure GPA00001009877800411
将2-氟联苯基-4-腈(1.97g，0.01mol)，盐酸羟胺(2.09g，0.03mol)和碳酸氢钠(4.2g，0.05mol)的甲醇(50mL)溶液加热至回流7小时。然后将该反应混合物冷却至室温并过滤。用甲醇(20mL)洗涤该固体。浓缩合并的甲醇溶液至干燥，得到2-氟-N-羟基联苯基-4-甲脒，其无须进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤III
合成路线
Figure GPA00001009877800412
将1-羟基苯并三唑水合物(1.35g，0.01mol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(1.95g，0.01mol)加入到搅拌的4-羟基甲基苯甲酸(1.52g，0.01mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中。将2-氟-N-羟基联苯基-4-甲脒(2.3g，0.01mol)加入到该反应混合物中，然后在130-140℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温，加入去矿物质水(60mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取水层。用去矿物质水(2x10mL)洗涤合并的有机层，然后用盐水(1x20mL)洗涤，最后用硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯，得到粗液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，乙酸乙酯∶正己烷30∶70)纯化，得到{4-[3-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}甲醇。
制备4-(5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲醇衍生物的一 般方法
4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇的制 备
合成路线
Figure GPA00001009877800421
将4-三氟甲基苯甲酸(6g，0.032mol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(6.05g，0.0315mol)和1-羟基-苯并三唑水合物(4.82g，0.032mol)的混合物的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在室温下搅拌30分钟。加入N-羟基-4-羟基甲基-苄脒(6.97g，90％，0.038mol)，将该反应混合物在回流下加热3小时，然后恢复至室温，减压除去溶剂。向残留物中加入碳酸氢钠的水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩。通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，65∶35)纯化残留物，得到4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇。
(Z)-4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚胺基甲基-1，2，4-噁二唑-3- 基]苯甲醛的制备
步骤-I
使用(呋喃-2-基)甲氧基亚胺基乙酸和N-羟基-4-羟基-甲基苄脒，通过稍早所述的相同一般方法制备(Z)-呋喃-2-基-[3-(4-羟基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲酮-O-甲基肟。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877800431
在-78℃下，在15分钟的时间里将二甲亚砜(1.1g，0.014mol)加入到草酰氯(1.0g，0.0079mol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。在-78℃下，在15分钟的时间里将(Z)-呋喃-2-基-[3-(4-羟基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]甲酮-O-甲基肟(1.0g，0.003mol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到该反应混合物中，然后加入N，N-二异丙基乙胺(3mL)。在1到2小时的时间里将该反应混合物恢复至室温。然后用饱和的氯化铵水溶液(5mL)处理该反应混合物。分离二氯甲烷层并减压浓缩，得到产物，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯，70∶30)纯化，得到(Z)-4-[5-(呋喃-3-基)甲氧基-亚胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛。
哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的制备
步骤I
合成路线
Figure GPA00001009877800432
将碳酸钾(79.22g，0.572mol)和溴化四丁基铵(6.16g，0.019mol)加入到苄基-二-(2-氯乙基)胺(47.5g，0.205mol)和丙二酸二乙酯(30.62g，0.191mol)的N，N-二甲基甲酰胺(450mL)溶液中。该反应混合物在80℃下加热1.5小时，然后减压浓缩。用去矿物质水(200mL)处理残留物，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水层。用盐水(1x40mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯80∶20)纯化，得到1-苄基哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
步骤II
合成路线
Figure GPA00001009877800441
向苄基哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯(21.5g，0.067mol)的乙醇(300mL)溶液中加入5％Pd/C(25g，50％湿度)。将该反应混合物在40psi压强的氢气下搅拌3小时，然后通过硅藻土床过滤，浓缩滤液，得到粗粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，甲醇∶二氯甲烷10∶90)纯化，得到呈淡黄色油状的哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
制备哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的替代方法
步骤I
合成路线
Figure GPA00001009877800442
在-70℃下，将二异丙基酰胺锂(6.5mL 25％的四氢呋喃溶液，0.013mol)加入到N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.5mL，0.030mol)和哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(3g，0.0117mol)的干燥四氢呋喃(40mL)溶液中。在搅拌30分钟后，将该温度升高至-40℃。再将该反应混合物冷却至-70℃，让二氧化碳通过其起泡。将该反应混合物缓慢恢复至0℃，用饱和的氯化铵水溶液(10mL)处理。分离有机层并浓缩。用碳酸氢钠水溶液(20mL)处理残留物。用正己烷(2x10mL)洗涤水层，然后用2N HC l酸化至pH～5，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到哌啶-1，4，4-三羧酸1-叔丁基4-乙基酯。
步骤II
合成路线
Figure GPA00001009877800451
将HC l(40mL)的乙醇溶液加入到哌啶-1，4，4-三羧酸1-叔丁基4-乙基酯(2.35g，0.0078mol)中，将该反应混合物在回流下加热5小时。减压浓缩反应混合物，得到哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的盐酸盐。
二羧酸的制备
方法-A
1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶 -4，4-二羧酸的制备
步骤-I
合成路线
在0-5℃下，将甲磺酰氯(1.07g，0.009mol)加入到搅拌的4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇(2g，0.0062mol)和三乙胺(1.25g，0.0124mol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将该反应混合物在10℃下搅拌20分钟，然后用去矿物质水(10mL)处理。分离二氯甲烷层，用二氯甲烷(2x15mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到粗甲磺酸产物。
向搅拌的该甲磺酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.2g，0.009mol)和哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯(1.7g，0.007mol)。该反应混合物在80℃下加热1小时，然后减压浓缩。向残留物中加入去矿物质水(15mL)，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯75∶25)纯化残留物，得到1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877800461
将氢氧化钠(0.86g，0.0215mol)的水溶液(10mL)加入到搅拌的1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯(2.3g，0.004mol)的乙醇(50mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶液中。反应混合物回流20小时，然后减压浓缩。用3N HCl将残留物酸化至pH～2。过滤由此生成的固体，用甲醇∶乙醚(30mL，10∶90)的混合物洗涤，然后用四氢呋喃(20mL)洗涤，干燥，得到1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(例如，14)。
方法-B
1-{4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚胺基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基] 苄基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877800471
将(Z)-4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲醛(0.7g，0.0023mol)加入到二乙基哌啶-4，4-二羧酸酯(0.5g，0.002mol)的乙酸(1mL)和甲醇(30mL)的混合溶液中。该反应混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，在30分钟的时间里逐份将氰基氢硼化钠(0.1g，0.0016mol)的甲醇(10mL)溶液加入到该反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，用氢氧化铵(3mL)处理残留物，并用二氯甲烷(50mL)萃取。浓缩有机层，将残留物溶于四氢呋喃(5mL)和乙醇(10mL)的混合物中。向该混合物中加入氢氧化钠(1.0g，0.025mol)的水溶液(10mL)，在室温下搅拌过夜。然后减压浓缩。用3N HCl将该残留物酸化至pH～2，得到灰白色固体，过滤，用乙酸乙酯(3x5mL)洗涤并干燥，得到(Z)-1-{4-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亚胺基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯。
如前述方法所述，二乙基酯衍生物水解成相应的二酸(例如，22)。
可以进行二酯的部分水解，以导致生成单酸酯(例如，52)。
通过方法A或通过方法B制备实施例1-37。
Figure GPA00001009877800481
Figure GPA00001009877800491
Figure GPA00001009877800501
M-，ES I阴离子模式。
二羧酸酯衍生物的制备
1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶 -4，4-二羧酸单(2，2-二甲基丙酰-氧基甲基)酯的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877800502
在0℃下，将亚硫酰氯(20mL，0.274mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到搅拌的4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇(32g，0.092mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。反应混合物在80℃下加热1小时，然后减压浓缩。用饱和的碳酸氢钠水溶液(150mL)中和残留物，得到固体，过滤，用正己烷(150mL)洗涤，得到3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑。
步骤-II
合成路线
将二异丙基乙胺(23.5mL，0.136mol)和二乙醇胺(14.2g，0.135mol)加入到搅拌的3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑(33g，0.090mol)的N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)溶液中。该反应混合物在90℃下加热2.5小时，减压除去溶剂，用去矿物质水(200mL)处理残留物，得到固体，过滤，用正己烷(150mL)和二乙醚(100mL)洗涤，得到2-[{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇。
步骤-III
合成路线
在0℃下，将亚硫酰氯(52mL，0.716mol)滴加到搅拌的2-[{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}(2-羟基乙基)-氨基]乙醇(31g，0.0715mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，该反应混合物在80℃下加热1小时。减压除去过量的亚硫酰氯，在室温下加入氢氧化钠水溶液(4N，150mL)使残留物变碱性(pH～9)。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层。减压除去溶剂，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯7∶3)纯化，得到二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}胺。
步骤-IV
合成路线
Figure GPA00001009877800521
将碳酸钾(22.4g，0.162mol)和溴化四丁基铵(30.5g，0.095mol)加入到搅拌的二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄胺(28g，0.059mol)和丙二酸二苄酯(15.3g，0.054mol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中。该反应混合物在100℃下加热4小时并减压浓缩。用去矿物质水(200mL)，然后用盐水(25mL)处理残留物，用四氢呋喃(2x150mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯70∶30)纯化，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二苄基酯。
步骤-V
合成路线
将氢氧化钠(1.7g，0.043mol)的水溶液(50mL)加入到搅拌的1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二苄基酯(18.3g，0.027mol)的四氢呋喃(150mL)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。用稀盐酸将残留物酸化至pH～6，得到固体，过滤，用二乙醚(100mL)洗涤，得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单苄基酯。
步骤-VI
合成路线
Figure GPA00001009877800531
将碳酸钠(0.125g，0.0012mol)加入到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单苄基酯(0.35g，0.00059mol)的N，N-二甲基乙酰胺(3.5mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将特戊酸氯甲酯(0.187g，0.0012mol)加入到该反应混合物中，然后在65℃下加热4小时。用去矿物质水(5mL)处理该反应混合物并在乙酸乙酯(2x5mL)中萃取。将氯化钠(0.25g)加入到乙酸乙酯层中并搅拌15分钟。将去矿物质水(5mL)加入到乙酸乙酯层中，分离该层。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压除去溶剂，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯70∶30)纯化，得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4噁二唑-3-基]苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)酯。
步骤-VII
合成路线
Figure GPA00001009877800532
向1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯(2，2-二甲基-丙酰基-氧甲基)酯(0.37g，0.00052mol)的乙醇和乙酸乙酯(20mL，1∶1)的混合溶液中加入5％Pd/C(0.133g)。该反应混合物在室温下搅拌，氢气通过其起泡。该过程持续2.5小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，用四氢呋喃(2x 30mL)洗涤，减压浓缩滤液，得到固体，通过柱色谱(硅胶230-400目，甲醇∶二氯甲烷15∶85)纯化，得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)--1，2，4--噁二唑-3-基]苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(2，2-二甲基-丙酰氧基甲基)酯(例如，39)。
1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯(2，2-二甲基丙酰基-氧甲基)酯的替代制备
N，N-二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure GPA00001009877800541
向碳酸氢二-叔丁酯(6.2g 0.28mol)和盐酸二(2-氯乙基)胺(5.5g 0.31mol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三乙胺(4.2mL0.3mol)。然后通过加入三乙胺(0.5mL)将pH调节至9-9.5，将该混合物在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗N，N-二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯，其无须进一步纯化即可用于下一步骤。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3，3-二苄基酯
Figure GPA00001009877800542
将N，N-二(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.22g 5mmol)，丙二酸二苄酯(1.42g 5mmol)，碳酸钾(1.38g 10mmol)和溴化四丁基铵(0.5g 1.55mmol)混合物的甲苯(20mL)溶液回流下加热。在回流2小时后再加入另一份的溴化四丁基铵(0.5g 1.55mmol)(2次)。再加热2小时后(共加热6小时)，将该混合物冷却恢复至室温，加入乙醚(50mL)。用水洗涤有机相，干燥并减压浓缩。通过柱色谱纯化，得到油状的哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3，3-二苄基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-苄基酯
Figure GPA00001009877800551
向用水/冰浴冷却的哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3，3-二苄基酯(3.59g 7.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中滴加氢氧化钾(0.68g 85％10mmol)的水溶液(29mL)。将该混合物在冷却下再搅拌2小时，然后加热至室温，并用乙酸(1.05eq)酸化。在减压浓缩后，将粗产物溶于异丙醚，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到呈油状的哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-苄基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
Figure GPA00001009877800552
在室温下将哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-苄基酯(2.85g7.85mmol)，碳酸钾(1.4g 10mmol)和溴频哪酮(1.73mL 17mmol)的混合物的丁-2-酮溶液搅拌6小时。用水洗涤该混合物，用硫酸镁干燥并减压浓缩。在通过柱色谱纯化后，将产物在庚烷中结晶，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯，熔点60℃。
哌啶-3，3-二羧酸3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
Figure GPA00001009877800561
向哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯(250mg 0.54mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入氯化氢的异丙醇溶液(3mL 5-6N)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。在异丙醚中研磨该固体，得到盐酸哌啶-3，3-二羧酸3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯，熔点150℃。
二(2-氯乙基)苄胺
Figure GPA00001009877800562
向用水/冰浴冷却的二(2-羟基乙基)苄胺(19.5g 0.1mol)的硝基甲烷(150mL)溶液中加入亚硫酰氯(60mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在80℃下搅拌1.5小时。再用水/冰浴冷却后，加入异丙醚(350mL)，使该盐酸化物沉淀。过滤，用二异丙醚冲洗，干燥，得到盐酸二(2-氯乙基)苄胺。
1-苄基哌啶-3，3-二羧酸3，3-二苄基酯
Figure GPA00001009877800563
用5N的氢氧化钠水溶液使盐酸二(2-氯乙基)苄胺(3.4g12.6mmol)的冰水溶液(10mL)变成碱性。用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机相，减压蒸发，得到二(2-氯乙基)苄胺。
将后者的一部分(2.5g)溶于乙酸乙酯/DMSO(1/125mL)。加入丙二酸二苄基酯(5.3g 18.6mmol)和碳酸钾(5g，36mmol)，然后加入溴化四丁基铵的乙酸乙酯/DMSO(1/125mL)溶液，将该混合物在回流下加热3小时。减压蒸发溶剂。将残留物溶于二乙醚，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过柱色谱纯化残留物，得到1-苄基哌啶-3，3-二羧酸3，3-二苄基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3，3-二苄基酯
Figure GPA00001009877800571
向用水/冰浴冷却的1-苄基哌啶-3，3-二羧酸3，3-二苄基酯(19.6g 41.8mmol)和碳酸钠(5.1g，48.1mmol)混合物的氯仿溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(11g，51.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。残留物溶于二乙醚，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3，3-二苄基酯，静止结晶。
熔点76℃
哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基3-苄基酯
向用水/冰浴冷却的哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3，3-二苄基酯(5.5g 15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中加入溶于水(40mL)的氢氧化钾(0.9g 85％14mmol)。将该混合物在冷却下搅拌2小时，然后加热至室温，用乙酸(1.05ew)酸化并减压浓缩。加入水使该粗品结晶，过滤，溶于乙酸乙酯，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。用庚烷结晶，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-苄基酯。
哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
在60℃下，将哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-苄基酯(3.9g 8.8mmol)，碳酸钾(1.83g 13mmol)和溴频哪酮(2.31g13mmol)的混合物的N，N-二甲基甲酰胺(55mL)溶液加热2小时。将该混合物冷却回室温，用乙酸(13mmol)中和并减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并浓缩。在二乙醚中结晶，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯，熔点114℃。
哌啶-3，3-二羧酸3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯
Figure GPA00001009877800581
将哌啶-1，3，3-三羧酸1-(2，2，2-三氯乙基)3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯(1.6g 3mmol)和锌(10.5g 0.16mol)混合物的四氢呋喃(25mL)溶液和1M乙酸铵的水溶液(13mL)的混合物在室温下搅拌过夜，用四氢呋喃(20mL)稀释，并通过clarcel过滤。用二氯甲烷稀释滤液，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到呈油状的哌啶-3，3-二羧酸3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯。
1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯
Figure GPA00001009877800582
如制备2-[{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}(2-羟基乙基)氨基]-乙醇的步骤I I所述，将哌啶-3，3-二羧酸3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯凝缩到3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑上，用二乙醇胺替代哌啶-3，3-二羧酸3-苄基3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯。该方法得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。
以类似方式制备实施例38-47。
Figure GPA00001009877800591
通过使用方法A或方法B也可以制备环烷烃衍生物的下列化合物。
Figure GPA00001009877800601
Figure GPA00001009877800611
1H-NMR数据：
实施例1HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
0.94(d，J＝6.64Hz，6H)；1.96(septet，J＝6.68Hz，1H)；2.60-2.72(br m，6H)；3.00-3.10(br s，2H)；3.77-3.82(br s，2H)；4.39(s，2H)；7.39(d，J＝8.16Hz，2H)；7.61-7.70(br s，2H)；8.10(d，J＝8.20Hz，2H)；8.16-8.23(br d，2H)；3个可交换质子。
实施例2HC l盐
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.77(s，3H)；1.81(s，3H)；2.38-2.50(br m，2H)；2.65-2.78(brd，2H)；3.10-3.25(br s，2H)；3.73-3.85(br s，2H)；4.43(s，2H)；4.89(d，J＝7.47Hz，2H)；5.41(t，J＝7.38Hz，1H)；7.10(d，J＝8.42Hz，2H)；7.58-7.69(s，2H)；8.15(d，J＝8.24Hz，4H)；3个可交换质子。
实施例3HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.40-2.80(br m，4H)；3.10-3.31(br s，2H)；3.62-3.83(br s，2H)；4.32-4.54(br s，2H)；7.45-7.55(m，3H)；7.62-7.77(m，5H)；8.03(d，J＝10.56Hz，1H)；8.10(d，J＝7.98Hz，1H)；8.21-8.29(brs，2H)；3个可交换质子。
实施例4游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.32-2.48(br m，2H)；2.59-2.71(br d，2H)；3.08-3.24(br s，2H)；3.63-3.76(br t，2H)；3.81&3.86(s，3H)；4.34-4.45(br s，2H)；7.44-7.56(m，3H)；7.60-7.68(br d，4H)；7.72(t，J＝7.77Hz，1H)；8.02(d，J＝10.51Hz，1H)；8.10(d，J＝8.02Hz，1H)；8.22-8.29(brs，2H)；1个可交换质子。
实施例5HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm)
0.22-0.29(m，2H)；0.56-0.62(m，2H)；0.99-1.14(m，1H)；2.20-2.30(m，2H)；2.55(d，J＝14.70Hz，2H)；2.65(d，J＝6.90Hz，2H)；3.07(t，J＝12.26Hz，2H)；3.54(d，J＝12.47Hz，2H)；4.28(s，2H)；7.47(d，J＝8.14Hz，2H)；7.56(d，J＝8.17Hz，2H)；8.12(d，J＝8.14Hz，2H)；8.22(d，J＝8.14Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例6HC l盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm)
0.23-0.29(m，2H)；0.56-0.62(m，2H)；1.00-1.09(m，1H)；2.21-2.39(m，2H)；2.54(d，J＝15.10Hz，2H)，2.65(d，J＝6.90Hz，2H)；2.90-2.99(br t，1H)；3.02-3.10(br t，1H)；3.54-3.64(brt，2H)；3.73-3.82(s，3H)；4.28(s，2H)；7.47(d，J＝8.16Hz，2H)；7.56(d，J＝8.20Hz，2H)；8.14(d，J＝8.21Hz，2H)；8.24(dd，J1＝8.17Hz，J2＝2.51Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例7HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.79(s，3H)；1.83(s，3H)；2.30-2.44(br m，2H)；2.57-2.67(brd，2H)；3.04-3.20(br m，2H)；3.63-3.73(brd，2H)；3.80&3.85(s，3H)；4.36(s，2H)；4.67(d，J＝6.76Hz，2H)；5.52(t，J＝6.72Hz，1H)；7.11(d，J＝8.85Hz，2H)；7.62(d，J＝6.68Hz，2H)；8.13-8.22(m，4H)；1个可交换质子。
实施例8游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
0.95(d，J＝6.65Hz，6H)；1.97(septet，J＝6.75Hz，1H)；2.26-2.42(brm，2H)；2.62(d，J＝7.12Hz，2H)；2.60-2.69(br d，2H)；3.05-3.23(brm，2H)；3.62-3.73(br d，2H)；3.81&3.86(s，3H)；4.38(s，2H)；7.40(d，J＝8.20Hz，2H)；7.57-7.64(br，2H)；8.12(d，J＝8.16Hz，2H)；8.18-8.24(br，2H)；1个可交换质子。
实施例9游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.55(s，6H)；2.31-2.43(br t，2H)；2.54-2.64(br d，2H)；3.00-3.10(m，2H)；3.12(s，2H)；3.67-3.78(b r m，2H)；3.79&3.87(s，3H)；4.35(s，2H)；6.91(d，J＝8.37Hz，1H)；7.54(d，J＝7.62Hz，2H)；7.97-8.04(m，2H)；8.17(t，J＝7.52Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例10HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.56(s，6H)；2.30-2.45(br t，2H)；2.59-2.69(br d，2H)；3.01-3.12(br m，2H)；3.12(s，2H)；3.76(d，J＝10.26Hz，2H)；4.36(s，2H)；6.91(d，J＝8.37Hz，1H)；7.55(d，J＝7.40Hz，2H)；7.95-8.05(m，2H)；8.16(d，J＝7.54Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例11HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.24-2.40(br t，2H)；2.57(d，J＝14.34Hz，2H)；3.01-3.15(brt，2H)；3.56(d，J＝11.17Hz，2H)；4.31(s，2H)；6.94-7.07(m，2H)；7.45-7.55(m，1H)；7.64(d，J＝7.77Hz，2H)；7.73(d，J＝7.42Hz，2H)；8.25(d，J＝7.75Hz，2H)；8.28(d，J＝8.33Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例12HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+DMSO-d6；400.13MHz；δppm)
2.33-2.47(br m，2H)；2.60-2.70(br t，2H)；3.15-3.28(br s，2H)；3.60-3.72(br d，2H)；4.39(s，2H)；7.20(t，J＝8.65Hz，2H)；7.62-7.71(m，4H)；7.80(d，J＝8.34Hz，2H)；8.24(d，J＝7.22Hz，2H)；8.29(d，J＝8.34Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例13HCl盐
1H N MR：(CDCl3+TFA+CD 3OD；400.13MHz；δppm)
2.32-2.49(br t，2H)；2.70(d，J＝13.62Hz，2H)；3.12-3.24(brs，2H)；3.75-3.82(br d，2H)；4.42(s，2H)；6.89(t，J＝8.67Hz，1H)；7.20(d，J＝6.20Hz，2H)；7.61(d，J＝6.29Hz，2H)；7.81(d，J＝8.15Hz，2H)；8.22(d，J＝6.44Hz，2H)；8.30(d，J＝8.16Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例14HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.27-2.42(br m，2H)；2.53-2.66(br d，2H)；3.00-3.18(br s，2H)；3.60-3.72(br d，2H)；4.34(s，2H)；7.59(d，J＝6.37Hz，2H)；7.86(d，J＝8.26Hz，2H)；8.24(d，J＝6.67Hz，2H)；8.35(d，J＝8.15Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例15HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm)
2.26(t，J＝13.10Hz，2H)；2.55(d，J＝14.74Hz，2H)；3.06(t，J＝12.70Hz，2H)；3.57(d，J＝12.26Hz，2H)；4.30(s，2H)；7.39-7.46(m，1H)；7.49(t，J＝7.60Hz，2H)；7.57(d，J＝8.06Hz，2H)；7.66(d，J＝7.36Hz，2H)；7.79(d，J＝8.25Hz，2H)；8.20-8.30(m，4H)；3个可交换质子。
实施例16HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.27-2.43(br t，2H)；2.62(br，J＝13.34Hz，2H)；3.05-3.20(br，2H)；3.59-3.72(br，2H)；4.36(s，2H)；7.43(d，J＝8.36Hz，2H)；7.61(d，J＝5.79Hz，2H)；8.23(d，J＝5.66Hz，2H)；8.28(d，J＝8.71Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例17HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.25(t，J＝12.69Hz，2H)；2.57(d，J＝14.67Hz，2H)；3.08(t，J＝12.35Hz，2H)；3.54(d，J＝12.14Hz，2H)；4.31(s，2H)；7.61(d，J＝8.00Hz，2H)；7.73(dd，J1＝11.87Hz，J2＝8.78Hz，1H)；7.82-7.89(m，1H)；8.18(d，J＝7.89Hz，3H)；3个可交换质子。
实施例18HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.30-2.45(br m，2H)；2.61-2.71(br d，2H)；3.10-3.21(br m，2H)；3.24(s，3H)；3.65-3.77(br d，2H)；4.39(s，2H)；7.54-7.65(brd，2H)；8.18(d，J＝8.16Hz，2H)；8.22-8.29(br，2H)；8.48(d，J＝8.24Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例19HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.55-1.70(m，2H)；1.80-1.93(m，2H)；2.09(d，J＝11.24Hz，2H)；2.25-2.40(br m，4H)；2.55(d，J＝14.62Hz，2H)；2.59-2.69(m，1H)；2.96-3.07(br t，2H)；3.07-3.16(m，1H)；3.56(d，J＝11.95Hz，2H)；4.28(s，2H)；7.27-7.33(m，4H)；7.56(d，J＝8.12Hz，2H)；8.13(d，J＝8.09Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例20HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.69(s，6H)；2.38-2.52(br s，2H)；2.65-2.78(br s，2H)；3.11-3.27(br s，2H)；3.74-3.89(br s，2H)；4.44(s，2H)；5.35(s，2H)；7.41(d，J＝7.91Hz，1H)；7.58-7.70(br s，2H)；8.12(s，1H)；8.22(d，J＝6.60Hz，3H)；3个可交换质子。
实施例21HC l盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D 2O；400.13MHz；δppm)
2.23-2.35(br t，2H)；2.53(d，J＝14.27Hz，2H)；3.10(t，J＝12.14Hz，2H)；3.54(d，J＝11.61Hz，2H)；4.28(s，2H)；4.50(q，J＝8.01Hz，2H)；7.13(d，J＝8.88Hz，2H)；7.59(d，J＝8.20Hz，2H)；8.21(dd，J1＝8.06Hz，J2＝4.02Hz，4H)；3个可交换质子。
实施例22HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm)
2.22-2.35(m，2H)；2.53(d，J＝14.44Hz，2H)；3.01(t，J＝11.94Hz，2H)；3.56(d，J＝12.43Hz，2H)；4.27(s，2H)；4.28(s，3H)；6.62-6.65(m，1H)；7.51(d，J＝3.80Hz，1H)；7.55-7.62(m，3H)；8.22(d，J＝8.20Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例23HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.35-2.47(br t，2H)；2.55(d，J＝14.59Hz，2H)；3.03(t，J＝12.12Hz，2H)；3.48-3.56(br m，2H)；4.10(s，2H)；4.29(s，2H)；7.2-7.28(m，3H)；7.32(d，J＝7.56Hz，2H)；7.41(d，J＝8.21Hz，2H)；7.71(d，J＝8.09Hz，2H)；8.14(d，J＝8.23Hz，2H)；8.24(d，J＝8.02Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例24HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；200.13MHz；δppm)
0.87(d，J＝6.74Hz，6H)；1.01-1.25(br s，3H)；1.35-1.75(brm，3H)；1.75-1.99(br s，2H)；2.05-2.35(br d，4H)；2.35-2.60(brd，2H)；2.79-3.18(br m，3H)；3.35-3.60(br d，2H)；4.23(s，2H)；7.51(d，J＝8.13Hz，2H)；8.04(d，J＝8.22Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例25HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.60-1.71(m，1H)；1.79(s，3H)；2.01-2.09(m，1H)；2.23-2.47(m，2H)；2.45-2.55(br m，6H)；2.70-2.79(br d，1H)；3.00-3.13(br s，2H)；3.60-3.73(b r s，2H)；4.33(s，2H)；4.77(s，1H)；4.83(s，1H)；7.30(s，1H)；7.64(s，2H)；8.10(s，2H)；3个可交换质子。
实施例26HCl盐
1H NMR：(CDCl3+DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
1.55(s，6H)；2.48-2.55(br d，4H)；2.94-3.06(br m，2H)；3.42-3.50(m，2H)；4.27(s，2H)；5.14(s，2H)；7.28(d，J＝7.86Hz，1H)；7.87(d，J＝8.17Hz，2H)；8.00(s，1H)；8.09(d，J＝7.87Hz，1H)；8.27(d，J＝8.10Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例27HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
2.08-2.20(br t，2H)；2.42(d，J＝14.19Hz，2H)；3.00-3.13(brm，2H)；3.47(d，J＝11.91Hz，2H)；4.54(s，2H)；7.50-7.55(m，1H)；7.59(t，J＝7.43Hz，2H)；7.70(d，J＝8.00Hz，2H)；7.85(t，J＝8.06Hz，1H)；7.89(d，J＝8.24Hz，2H)；8.02(dd，J1＝11.18Hz，J2＝1.27Hz，1H)；8.08(dd，J1＝7.94Hz，J2＝1.40Hz，1H)；8.36(d，J＝8.24Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例28HC l盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.26(s，3H)；1.34(s，3H)；1.42-1.46(m，1H)；1.49(d，J＝10.13Hz，1H)；1.97-2.17(m，2H)；2.33-2.60(b r m，4H)；2.67-2.74(m，1H)；2.80-3.06(br m，3H)；3.32-3.40(m，2H)；3.46-3.56(br d，2H)；4.27(s，2H)；6.18(s，1H)；7.65(d，J＝8.15Hz，2H)；8.17(d，J＝8.15Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例29HC l盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA+D2O；400.13MHz；δppm)
2.02-2.05(br t，2H)；2.42(d，J＝14.14Hz，2H)；3.04(t，J＝11.57Hz，2H)；3.42-3.54(br d，2H)；4.45(s，2H)；7.64(t，J＝7.71Hz，2H)；7.74-7.81(m，3H)；7.83(d，J＝7.24Hz，2H)；8.01(d，J＝8.26Hz，2H)；8.23(d，J＝8.20Hz，2H)；8.41(d，J＝8.28Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例30HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm)
2.22-2.36(br t，2H)；2.59(d，J＝14.49Hz，2H)；3.09(t，J＝12.28Hz，2H)；3.58(d，J＝12.21Hz，2H)；3.99(s，3H)；4.32(s，2H)；7.63(d，J＝8.05Hz，2H)；7.89-7.99(m，2H)；8.19(dd，J1＝8.55Hz，J2＝1.16Hz 1H)；8.28(d，J＝8.02Hz，2H)8.70(s，1H)；2个芳香质子合并为6.5-7.53个可交换质子。
实施例31HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm)
2.22-2.40(br t，2H)；2.56(d，J＝14.20Hz，2H)；3.02(t，J＝11.30Hz，2H)；3.50-3.63(br d，2H)；4.12(s，2H)；4.29(s，2H)；7.09-7.17(br t，1H)；7.21-7.40(br m，5H)；7.61(d，J＝7.26Hz，2H)；7.85-7.95(br t，1H)；8.24(d，J＝7.12Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例32HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；2.04-2.18(br t，2H)；2.43(d，J＝14.12Hz，2H)；3.00-3.15(br s，2H)；3.49(d，J＝11.86Hz，2H)；3.75(quintet，J＝6.82Hz，1H)；4.51(s，2H)；7.80(d，J＝8.14Hz，2H)；8.25(2d，J＝7.59Hz，4H)；8.38(d，J＝8.38Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例33HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
2.05-2.20(br t，2H)；2.41(d，J＝14.13Hz，2H)；2.96-3.13(brm，2H)；3.40-3.52(br d，2H)；4.20(s，2H)；4.49(s，2H)；7.15-7.25(br，1H)；7.25-7.38(m，2H)；7.54(d，J＝7.90Hz，2H)；7.78(d，J＝7.79Hz，2H)；8.17(d，J＝8.02Hz，2H)；8.21(d，J＝7.80Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例34HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
1.38-1.50(br t，3H)；2.07-2.20(br m，2H)；2.36-2.48(br d，2H)；2.97-3.12(br s，2H)；3.40-3.55(br d，2H)；4.16-4.28(brm，2H)；4.50(s，2H)；7.19-7.29(br d，2H)；7.76-7.86(br d，2H)；8.13-8.28(br m，4H)；3个可交换质子。
实施例35HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.39(s，9H)；2.25-2.38(br t，2H)；2.49-2.59(br d，2H)；2.94-3.05(br t，2H)；3.50-3.59(br d，2H)；4.29(s，2H)；7.60(d，J＝3.72Hz，2H)；7.62(d，J＝3.36Hz，2H)；8.14(d，J＝8.40Hz，2H)；8.23(d，J＝8.12Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例36HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
1.37(d，J＝6.04Hz，6H)；2.14-2.25(br t，2H)；2.40(d，J＝13.98Hz，2H)；2.95-3.08(m，2H)；3.45(d，J＝11.99Hz，2H)；4.48(s，2H)；4.84(quintet，J＝6.03Hz，1H)；7.22(d，J＝8.88Hz，2H)；7.84(d，J＝8.19Hz，2H)；8.16(d，J＝8.88Hz，2H)；8.20(d，J＝8.16Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例37HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.23-1.35(br m，1H)；1.37-1.55(m，4H)；1.79(d，J＝12.51Hz，1H)；1.84-1.97(br t，4H)；2.28(t，J＝13.06Hz，2H)；2.55(d，J＝14.66Hz，2H)；2.58-2.67(br m，1H)；3.00(t，J＝12.40Hz，2H)；3.55(d，J＝12.14Hz，2H)；4.29(s，2H)；7.41(d，J＝8.20Hz，2H)；7.59(d，J＝8.08Hz，2H)；8.13(d，J＝8.18Hz，2H)；8.23(d，J＝8.04Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例38游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.53(d，J＝5.34Hz，3H)；2.11(s，3H)；2.09-2.25(br t，1H)；2.25-2.32(br s，2H)；2.35-2.44(br d，1H)；2.46-2.59(br s，1H)；2.60-2.73(br s，1H)；3.13-3.21(br s，2H)；3.85-4.04(brs，2H)；6.89(q，J＝5.28Hz，1H)；7.41-7.53(m，4H)；7.55-7.68(m，4H)；7.99(dd，J1＝10.62Hz J2＝1.22Hz，1H)；8.06(d，J1＝8.09HzJ2＝1.30Hz，1H)；8.17(d，J＝8.09Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例39游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.22(s，9H)；2.20-2.31(br m，2H)；2.32-2.42(br d，2H)；2.55-2.66(br t，2H)；3.06-3.18(br s，2H)；3.94(s，2H)；5.87(s，2H)；7.42-7.57(m，5H)；7.6-7.69(m，3H)；8.01(d，J＝10.57Hz，1H)；8.08(dd，J1＝7.99Hz，J2＝1.13Hz，1H)；8.18(d，J＝8.09Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例40游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
2.19(s，3H)；2.22-2.38(br m，4H)；2.55-2.66(b r  s，2H)；3.04-3.15(br s，2H)；3.94(s，2H)；4.98(s，2H)；7.42-7.70(m，8H)；8.01(d，J＝10.61Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.08Hz，J2＝1.23Hz，1H)；8.17(d，J＝8.14Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例41游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.31(d，J＝6.24Hz，6H)；2.22-2.42(brm，4H)；2.54-2.67(brt，2H)；3.03-3.18(br s，2H)；3.92(s，2H)；4.91(septet，J＝6.24Hz，1H)；5.85(s，2H)；7.42-7.69(m，8H)；8.01(dd，J1＝10.56Hz，J2＝1.30Hz，1H)；8.07(dd，J1＝8.04Hz，J 2＝1.42Hz，1H)；8.17(d，J＝8.12Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例42游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.32-1.55(m，6H)；1.57(d，J＝5.34Hz，3H)；1.71-1.82(br m，2H)；1.86-1.99(br m，2H)；2.10-2.20(br m，1H)；2.27-2.35(brs，2H)；2.37-2.45(br m，1H)；2.50-2.61(br s，1H)；2.65-2.75(brm，1H)；3.03-3.15(br s，2H)；3.85-3.98(br s，2H)；4.58-4.68(m，1H)；6.81(q，J＝5.20Hz，1H)；7.41-7.7(m，8H)；8.01(d，J＝10.64Hz，1H)；8.07(d，J＝7.97Hz，1H)；8.16(d，J＝8.10Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例43游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.47(d，J＝5.43Hz，3H)；2.07(s，3H)；2.10-2.30(br m，4H)；2.38-2.56(br m，4H)；3.54(s，2H)；3.74(s，3H)；6.87(q，J＝5.40Hz，1H)；7.42-7.54(m，5H)；7.59-7.67(m，3H)；8.02(d，J＝10.7Hz，1H)；8.07(d，J＝6.99Hz，1H)；8.12(d，J＝8.05Hz，2H)
实施例44游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
0.93(d，J＝6.17Hz，6H)；1.47(d，J＝4.83Hz，3H)；1.87-2.0(brm，1H)；2.07(s，3H)；2.12-2.23(br s，4H)；2.36-2.55(br m，4H)；2.57(d，J＝6.76Hz，2H)；3.53(s，2H)；3.73(s，3H)；6.83-6.92(brq，1H)；7.32(d，J＝7.51Hz，2H)；7.45(d，J＝7.35Hz，2H)；8.11(t，J＝6.49Hz，4H)
实施例45游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.32(d，J＝6.20Hz，6H)；2.13-2.25(br m，4H)；2.36-2.47(brd，2H)；2.48-2.57(br m，2H)；3.53(s，2H)；3.74(s，3H)；4.92(sept，J＝6.20Hz，1H)；5.79(s，2H)；7.41-7.53(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.67Hz，J2＝1.09Hz，1H)；8.07(dd，J1＝8.10Hz，J2＝1.29Hz，1H)；8.11(d，J＝8.12Hz，2H)
实施例46游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
2.12-2.23(br s，7H)；2.33-2.45(br s，2H)；2.47-2.57(br m，2H)；3.53(s，2H)；3.73(s，3H)；4.90(s，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.50Hz，1H)；8.08(d，J＝8.03Hz，1H)；8.12(d，J＝7.72Hz，2H)
实施例47为延胡索酸盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.32(d，J＝6.08Hz，12H)；2.17-2.26(br t，4H)；2.50-2.59(brs，4H)；3.59(s，2H)；4.92(quintet，J＝6.29Hz，2H)；5.78(s，4H)；6.82(s，2H)；7.42-7.54(m 5H)；7.60-7.69(m，3H)；8.01(d，J＝10.71Hz，1H)；8.09(d，J＝8.17Hz，1H)；8.12(d，J＝7.95Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例48HCl盐
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
0.95(d，J＝6.66Hz，6H)；1.95(septet，J＝6.75Hz，1H)；2.61(d，J＝7.21Hz，2H)；3.02(s，4H)；4.09-4.18(br s，1H)；4.33(s，2H)；7.39(d，J＝8.16Hz，2H)；7.59(d，J＝6.70Hz，2H)；8.10(d，J＝8.21Hz，2H)；8.18(d，J＝6.63Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例49游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.88-2.99(br m，2H)；2.99-3.09(br m，2H)；4.05-4.17(br s，1H)；4.32(s，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.58-7.67(m，4H)；7.71(t，J＝7.81Hz，1H)；4个芳香质子合并为7.93-8.30；4个可交换质子。
实施例50游离形式
1H NMR：(CDCl3+DMSO-d6；400.13MHz；δppm)
0.95(d，J＝5.99Hz，6H)；1.82-2.03(br m，1H)；2.57-2.72(m，7H)；2.79-2.9(br t，2H)；3.83-3.95(br t，1H)；4.27-4.41(br s，2H)；7.44-7.55(br d，2H)；7.77-7.87(br d，2H)；8.12-8.19(brd，2H)；8.19-8.26(br，2H)；3个可交换质子。
实施例51HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm)
2.80(br s，3H)；3.00-3.21(br d，4H)；3.94-4.10(br s，1H)；4.14-4.25(br d，1H)；4.50-4.60(br d，1H)；7.45-7.56(m，3H)；7.61-7.68(d，J＝6.87Hz，4H)；7.72(t，J＝7.75Hz，1H)；8.02(d，J＝10.51Hz，1H)；8.10(d，J＝7.99Hz，1H)；8.28(d，J＝6.32Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例52游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm)
2.78(s，3H)；2.92-3.18(br d，4H)；3.84&3.86(s，3H)；3.90-4.03(br t，1H)；4.10-4.23(br d，1H)；4.45-4.56(br d，1H)；7.44-7.57(m，3H)；7.60-7.69(br d，4H)；7.72(t，J＝7.69Hz，1H)；8.02(d，J＝10.42Hz，1H)；8.10(d，J＝8.03Hz，1H)；2个芳香质子合并为8.20-8.70。1个可交换质子。
实施例53游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
0.93(d，J＝6.63Hz，6H)；1.94(septet，J＝6.74Hz，1H)；2.40(s，3H)；2.57(d，J＝7.17Hz，2H)；2.82-2.91(br t，2H)；3.16-3.28(brs，2H)；3.28-3.38(br s，1H)；3.82(s，3H)；4.02-4.15(br s，2H)；7.33(d，J＝8.08Hz，2H)；7.59(d，J＝7.74Hz，2H)；8.11(d，J＝8.08Hz，2H)；8.19(d，J＝7.90Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例54游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
0.91(d，J＝6.55Hz，6H)；1.90(septet，J＝6.75Hz，1H)；2.35(s，3H)；2.53(d，J＝7.14Hz，2H)；2.71-2.88(br m，4H)；3.55-3.65(brm，1H)；3.77(s，3H)；3.89(s，2H)；7.28(d，J＝8.20Hz，2H)；7.56(d，J＝8.07Hz，2H)；8.06(d，J＝8.14Hz，2H)；8.13(d，J＝8.11Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例55HC l盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
0.94(d，J＝6.60Hz，6H)；1.89-1.99(m，2H)；2.27-2.52(m，4H)；2.59(d，J＝7.18Hz，2H)；2.59-2.65(m，1H)；3.72-3.83(m，1H)；4.26(s，2H)；7.36(d，J＝8.14Hz，2H)；7.60(d，J＝8.18Hz，2H)；8.12(d，J＝8.16Hz，2H)；8.22(d，J＝8.14Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例56HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O；400.13MHz；δppm)
0.23-0.29(m，2H)；0.56-0.63(m，2H)；1.00-1.08(m，1H)；1.59-2.00(m，1H)；2.21-2.35(m，3H)，2.39-2.50(m，2H)；2.66(d，J＝6.96Hz，2H)；3.68-3.78(m，1H)；4.23(s，2H)；7.47(d，J＝8.20Hz，2H)；7.60(d，J＝8.15Hz，2H)；8.13(d，J＝8.20Hz，2H)；8.22(d，J＝8.15Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例57游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
0.95(d，J＝6.58Hz，6H)；1.64-1.80(br m，4H)；1.94(septet，J＝6.72Hz，1H)；2.12-2.18(br d，2H)；2.50-2.57(br d，2H)；2.58(d，J＝7.19Hz，2H)；3.06-3.16(br m，1H)；4.22(s，2H)；7.35(d，J＝8.12Hz，2H)；7.58(d，J＝8.15Hz，2H)；8.11(d，J＝8.12Hz，2H)；8.19(d，J＝8.16Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例58游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.63-1.80(br m，4H)；2.15(d，J＝9.60Hz，2H)；2.53(d，J＝10.84Hz，2H)；3.04-3.14(br m，1H)；4.23(s，2H)；7.42-7.54(m，3H)；7.57-7.64(br m，4H)；7.67(t，J＝7.85Hz，1H)；8.01(d，J＝10.63Hz，1H)；8.08(d，J＝8.15Hz，1H)；8.23(d，J＝8.10Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例59游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD 3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.68-1.90(br t，4H)；2.07-2.24(br d，2H)；2.53-2.64(br s，2H)；2.71(s，3H)；3.28-3.38(br s，1H)；4.18(d，J＝12.51Hz，1H)；4.45(d，J＝12.85Hz，1H)；7.42-7.54(m，3H)；7.57-7.63(brm，4H)；7.66(t，J＝7.81Hz，1H)；8.01(d，J＝11.40Hz，1H)；8.07(d，J＝8.17Hz，1H)；8.25(d，J＝7.90Hz，2H)；2个可交换质子。
中间体的制备
2-氟联苯基-4-甲酸的制备
合成路线：
Figure GPA00001009877800771
将碘的少许晶体加入到包含镁屑(25.17g，1.035mol)的四氢呋喃(1400mL)中。将该混合物在60-70℃下加热。向该反应混合物中滴加4-溴-2-氟联苯基(200g，0.797mol)的四氢呋喃(600mL)溶液并回流1小时。将反应混合物恢复至室温，然后冷却至-20℃。让二氧化碳气体通过该反应混合物45分钟。用3N HCl(500mL)处理该反应混合物，用乙酸乙酯(2x 500mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层。减压除去溶剂，得到固体，用二乙醚(2x200mL)洗涤，然后干燥，得到2-氟联苯基-4-甲酸。
4-(5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基甲醇衍生物的制备
4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇的制 备
合成路线
Figure GPA00001009877800781
将100g的2-氟联苯基-4-甲酸，93g的N-羟基-4-羟基甲基苄脒，85g的N-羟基苯并三唑，115g的N，N′-二环己基碳二亚胺置入包含800mL N，N-二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中。将该反应混合物搅拌下加热至130-140℃2-3小时，然后冷却回20-25℃，过滤，用500mL二氯甲烷洗涤。真空蒸发滤液。在室温和搅拌下，向所得到的粘稠浆体中加入200mL异丙醇和800mL去矿物质水。过滤该浆体，用1000mL去矿物质洗涤水。
将该固体加入到包含500mL环己烷的圆底烧瓶中。将所得到的浆体在室温下搅拌10-15分钟并过滤，用500+300mL的环己烷洗涤，抽吸干燥。然后在40-50℃下干燥产物，得到4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苯基}-甲醇。
在乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物中精制上述粗产物。
制备4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苯基} 甲醇的替代方法
合成路线
将三乙胺(52mL，0.373mol)加入到搅拌的2-氟联苯基-4-甲酸(40g，0.185mol)的四氢呋喃(800mL)溶液中。将该反应混合物冷却至5-15℃，在20分钟的时间里加入异丁基氯甲酸酯(36.5mL，0.28mol)，并在15-20℃下搅拌2小时。将N-羟基-4-羟基甲基苄脒(36.9g，0.22mol)的四氢呋喃(400mL)溶液加入到该反应混合物中并在20-25℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，向残留物中加入去矿物质水(400mL)并在5-10℃下搅拌1小时。过滤该浆体，用去矿物质水(400mL)洗涤并减压干燥。在5％的碳酸氢钠水溶液(600mL)中搅拌该固体，过滤，用去矿物质水洗涤，并减压干燥。最后用环己烷(600mL)洗涤该固体并在40-50℃下减压干燥，得到2-氟联苯基-4-甲酸[羟基亚胺基(4-羟基-甲基苯基)甲基]酰胺。
将对甲苯磺酸(0.6g)加入到搅拌的2-氟-联苯基-4-甲酸[羟基亚胺基(4-羟基甲基苯基)甲基]酰胺(60g，0.164mol)的甲苯和N，N-二甲基乙酰胺(10∶1，660mL)混合溶液中，并在105-115℃下加热2-3小时。将异丙醇(240mL)加入到该反应混合物中，然后减压浓缩。残留物悬浮于异丙醇和去矿物质水(1∶3，1200mL)的混合物中，冷却至10-15℃，过滤并用去矿物质水(600mL)洗涤。在50-60℃下减压干燥该固体，得到4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苯基}甲醇。
二羧酸酯衍生物的制备
1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶 -4，4-二羧酸单(2，2-二甲基丙酰-氧基甲基)酯的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877800801
在0℃下，将亚硫酰氯(20mL，0.274mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到搅拌的4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基甲醇(32g，0.092mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。将该反应混合物在80℃下加热1小时，然后减压浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)中和残留物，得到固体，过滤并用洗涤正己烷(150mL)，得到3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877800802
将二异丙基乙胺(23.5mL，0.136mol)和二乙醇胺(14.2g，0.135mol)加入到搅拌的3-(4-氯甲基苯基)-5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑(33g，0.090mol)的N，N-二甲基-甲酰胺(200mL)溶液中。将该反应混合物在90℃下加热2.5小时，减压除去溶剂，用去矿物质水(200mL)处理残留物，得到固体，过滤并用正己烷(150mL)和二乙醚(100mL)洗涤，得到2-[{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}(2-羟基乙基)氨基]乙醇。
步骤-III
合成路线
Figure GPA00001009877800811
在0℃下，将亚硫酰氯(52mL，0.716mol)滴加到搅拌的2-[{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}(2-羟基乙基)-氨基]乙醇(31g，0.0715mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。加入N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，将该反应混合物在80℃下加热1小时。减压除去过量的亚硫酰氯，在室温下加入氢氧化钠溶液(4N，150mL)使残留物变碱性(pH～9)。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层。减压除去溶剂，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯7∶3)精制，得到二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}胺。
步骤-IV
合成路线
Figure GPA00001009877800812
将碳酸钾(22.4g，0.162mol)和溴化四丁基铵(30.5g，0.095mol)加入到搅拌的二-(2-氯乙基){4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄胺(28g，0.059mol)和丙二酸二苄酯(15.3g，0.054mol)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液中。将该反应混合物在100℃下加热4小时并减压浓缩。用去矿物质水(200mL)，然后用盐水(25mL)处理残留物，用四氢呋喃(2x 150mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯70∶30)精制，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二苄基酯。
步骤-V
合成路线
Figure GPA00001009877800821
将氢氧化钠(1.7g，0.043mol)的水溶液(50mL)加入到搅拌的1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二苄基酯(18.3g，0.027mol)的四氢呋喃(150mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。用稀盐酸将残留物酸化至pH～6，得到固体，过滤，用二乙醚(100mL)洗涤，得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单苄基酯。
1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄 基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-3，3-二
甲基丁基)酯
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877800822
将50mL N，N-二甲基甲酰胺，5g的1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯，1.8g的无水碳酸钾和2.3mL的1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮加入到3颈圆底烧瓶中。将该反应混合物加热至55-60℃并搅拌20-60分钟。在反应完全后，将该混合物冷却至25-30℃，加入100mL的冰水。将该浆体在25-30℃下搅拌约30分钟，过滤。用50mL去矿物质水，然后用20mL异丙醇洗涤产物，并抽吸干燥约30分钟。最后将产物在35-40℃下真空干燥，得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877800831
将2g的1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3，3-二甲基-2-氧代丁基酯加入到包含乙酸乙酯/四氢呋喃[1/0.5]溶剂混合物的圆底烧瓶中，在室温下搅拌，得到澄清溶液。然后加入40mL的乙醇，然后加入0.6gPd/CaCO3。在氢气下搅拌该混合物。30分钟后将0.2g的Pd/CaCO3加入到上述反应混合物中，并在氢气下继续搅拌。当反应完全后，加入4g的硅胶，将该混合物在室温下搅拌10分钟，冷却至0-5℃并搅拌20-30分钟。过滤该浆体，并用40mL乙酸乙酯洗涤。在室温下，用200mL，然后250mL的二氯甲烷/甲醇[2∶1]的混合物在漏斗上浸润产物和Pd/CaCO3并过滤。浓缩包含产物的滤液并在35-40℃下真空干燥，得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(3，3-二甲基-2-氧代丁基)酯(62)。
自实施例62的游离形式开始，根据常规方法制备下列盐：
Figure GPA00001009877800832
Figure GPA00001009877800841
以类似方式制备实施例60、61和63-90。
Figure GPA00001009877800842
Figure GPA00001009877800851
Figure GPA00001009877800861
1 H-NMR数据：
实施例60游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.70-2.82(br m，4H)；2.82-2.93(br m，4H)；3.62(s，2H)；5.79(s，2H)；7.38-7.48(m，3H)；7.50-7.55(br t，3H)；7.64-7.72(m，5H)；8.05-8.09(br d，2H)；8.10-8.13(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.40-8.45(br m，2H)；1个可交换质子。
实施例61游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.12(s，3H)；2.66-2.73(br m，4H)；2.73-2.87(br m，4H)；3.58(s，2H)；5.02(s，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.19Hz，2H)；7.64-7.73(br m，5H)；8.09-8.12(b r d，1H)；8.13(s，1H)；8.41(d，J＝8.12Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例62游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.14(s，9H)；2.67-2.81(br s，4H)；2.81-2.93(br m，4H)；3.59(s，2H)；5.2(s，2H)；7.43-7.56(m，3H)；7.62-7.73(m，5H)；8.10-8.15(m，2H)；8.41(d，J＝8.05Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例63游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.66-2.81(br m，4H)；2.81-2.87(br t，4H)；3.60(s，2H)；5.57(s，2H)；6.49-6.53(m，1H)；7.42(d，J＝3.53Hz，1H)；7.45-7.50(br d，1H)；7.53(t，J＝7.08Hz，2H)；7.65-7.74(m，5H)；7.78(d，J＝1.33Hz，1H)；8.11(d，J＝2.98Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.42(d，J＝8.14Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例64游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.68-2.80(br m，4H)；2.80-2.92(br s，4H)；3.62(s，2H)；5.78(s，2H)；7.43-7.48(br m，3H)；7.53(t，J＝7.20Hz，2H)；7.64-7.75(br m，5H)；8.01(d，J＝8.56Hz，2H)；8.11(d，J＝4.19Hz，1H)；8.13-8.16(br s，1H)；8.42(d，J＝8.08Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例65游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.46-2.50(br t，4H)；2.60-2.72(m，8H)；2.75-2.85(m，2H)；3.58(s，2H)；3.68(t，J＝4.52Hz，4H)；4.48(t，J＝5.66Hz，2H)；7.43-7.48(m，1H)；7.52(t，J＝7.71Hz，2H)；7.64-7.73(br m，5H)；8.09-8.12(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.42(d，J＝8.15Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例66游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.10(t，J＝7.12Hz，3H)；2.63-2.73(br s，4H)；2.73-2.87(b r  m，4H)；3.58(s，2H)；4.10-4.19(br  q，2H)；5.00(s，2H)；7.42-7.48(br m，1H)；7.49-7.55(br t，2H)；7.62-7.72(br m，5H)；8.08-8.15(br d，2H)；8.41(d，J＝7.73Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例67游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.06(d，J＝6.88Hz，6H)；2.65-2.75(br m，5H)；2.78-2.85(br t，4H)；3.58(s，2H)；5.12(s，2H)；7.44-7.48(m，1H)；7.50-7.57(m，2H)；7.63-7.74(m，5H)；8.08-8.12(m，1H)；8.12-8.15(br t，1H)；8.41(d，J＝8.18Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例68游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.70-2.95(br m，8H)；3.62(s，2H)；3.69(s，3H)；5.76(s，2H)；6.99(d，J＝8.67Hz，2H)；7.42-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.53Hz，2H)；7.64-7.75(m，5H)；8.06-8.17(m，4H)；8.42(d，J＝7.94Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例69游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
0.76-0.83(m，2H)；1.05-1.12(m，2H)；1.98-2.06(m，1H)；2.66-2.75(br m，4H)；2.77-2.85(br t，4H)；3.58(s，2H)；5.20(s，2H)；7.43-7.48(br m，1H)；7.52(t，J＝7.72Hz，2H)；7.63-7.73(m，5H)；8.09-8.13(br d，1H)；8.13-8.15(br s，1H)；8.41(d，J＝8.14Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例70游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.63-1.74(m，2H)；2.37(t，J＝8.14Hz，2H)；2.68-2.83(b rm，8H)；3.60(s，2H)；3.63(t，J＝7.17Hz，2H)；5.60(s，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.53(t，J＝7.52Hz，2H)；7.63-7.73(m，5H)；8.11(d，J＝3.53Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.41(d，J＝7.80Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例71游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.57-3.03(br m，14H)；3.58(s，2H)；5.03(s，2H)；7.42-7.55(br d，2H)；7.56-7.75(br m，6H)；8.11(d，J＝9.71Hz，2H)；8.40(d，J＝8.00Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例72游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.20(s，9H)；2.20-2.30(br m，4H)；2.43-2.52(br s，2H)；2.52-2.62(br s，2H)；3.55(s，2H)；4.86(s，2H)；5.21(s，2H)；7.30-7.38(br m，5H)；7.42-7.54(m，5H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.69Hz，J2＝1.22Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.23Hz，J2＝1.52Hz，1H)；8.11(d，J＝8.14Hz，2H)
实施例73游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.12(d，J＝6.92Hz，6H)；2.20-2.32(br m，4H)；2.45-2.60(br m，4H)；2.64(pentate，J＝6.93Hz，1H)；3.55(s，2H)；4.73(s，2H)；5.21(s，2H)；7.30-7.39(br m，5H)；7.42-7.54(m，5H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.67Hz，J2＝1.25Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.07Hz，J2＝1.43Hz，1H)；8.11(d，J＝8.13Hz，2H)
实施例74游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.51-2.76(m，6H)；2.80-2.92(br d，5H)；3.56(s，2H)；5.08(s，2H)；7.42-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.23Hz，2H)；7.62-7.75(m，5H)；8.08-8.16(m，2H)；8.41(d，J＝7.90Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例75游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.36(s，9H)；2.17-2.30(br m，2H)；2.30-2.44(br m，4H)；2.98-3.08(br m，2H)；4.60(s，2H)；7.42-7.58(m，5H)；7.59-7.64(br d，3H)；7.67(t，J＝7.79Hz，1H)；8.01(d，J＝10.64Hz，1H)；8.07(dd，J1＝7.87Hz，J2＝0.83Hz，1H)；8.16(d，J＝8.02Hz，2H)；2个质子合并到3.70-3.83；1个可交换质子。
实施例76游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.09(t，J＝7.22Hz，3H)；2.54-2.75(br m，6H)；2.83-2.91(br m，2H)；3.27-3.46(m，2H)；3.57(s，2H)；5.09(s，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.24Hz，2H)；7.63-7.72(m，5H)；8.09-8.15(m，2H)；8.41(d，J＝8.02Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例77游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm)
1.83-1.93(m，2H)；1.95-2.06(m，2H)；2.17-2.29(br t，2H)；2.35-2.46(br d，2H)；2.72-2.85(br t，2H)；2.98-3.11(brd，2H)；3.41-3.53(m，4H)；3.92(s，2H)；4.74(s，2H)；7.42-7.54(m，3H)；7.56-7.68(m，5H)；8.00(d，J＝10.63Hz，1H)；8.06(d，J＝8.97Hz，1H)；8.14(d，J＝8.11Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例78游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.23-1.42(br s，6H)；2.68-3.01(br t，8H)；3.10-3.25(brd，2H)；3.45-3.55(br s，2H)；3.58(s，2H)；5.70(s，2H)；7.41-7.49(br m，1H)；7.49-7.55(m，2H)；7.61-7.72(m，5H)；8.08-8.14(m，2H)；8.39(d，J＝7.88Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例79游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm)1.12(d，J＝6.58Hz，6H)；2.24-2.36(br t，2H)；2.36-2.57(br，4H)；3.13-3.22(br d，2H)；3.93(s，2H)；4.01-4.11(m，1H)；4.70(s，2H)；7.41-7.52(m，3H)；7.55(d，J＝8.07Hz，2H)；7.58-7.67(m，3H)；7.99(d，J＝10.65Hz，1H)；8.05(d，J＝9.09Hz，1H)；8.16(d，J＝8.09Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例80游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
0.62-0.67(br m，4H)；2.50-2.74(br m，6H)；2.80-2.92(brm，2H)；2.97-3.05(br m，1H)；3.56(s，2H)；5.08(s，2H)；7.40-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.20Hz，2H)；7.62-7.75(m，5H)；8.08-8.16(m，2H)；8.41(d，J＝8.03Hz，2H)；8.62-8.68(brm，1H)；1个可交换质子。
实施例81为叔丁胺盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
0.88(d，J＝6.68Hz，6H)；1.32(s，9H)；1.75-1.87(m，1H)；2.05-2.18(br m，4H)；2.26-2.37(br m，2H)；2.85-2.94(br d，2H)；3.04(d，J＝7.02Hz，2H)；3.59(s，2H)；4.70(s，2H)；7.42-7.55(m，5H)；7.60-7.64(br d，2H)；7.67(t，J＝7.80Hz，1H)；8.02(dd，J1＝10.64Hz，J2＝1.08Hz，1H)；8.08(dd，J1＝7.96Hz，J2＝1.26Hz，1H)；8.14(d，J＝8.12Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例82为叔丁胺盐
1H NMR：(CDCl3+CD 3OD；400.13MHz；δppm)
1.30(s，9H)；2.07-2.22(br m，4H)；2.27-2.37(br d，2H)；2.84-2.97(br m，2H)；3.62(s，2H)；4.69(s，2H)；7.42-7.54(m，5H)；7.60-7.64(br d，2H)；7.67(t，J＝7.81Hz，1H)；8.02(dd，J1＝10.63Hz，J2＝1.05Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.12Hz，J2＝1.31Hz，1H)；8.13(d，J＝8.12Hz，2H)；5个可交换质子。
实施例83游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
0.75(t，J＝7.29Hz，3H)；1.19-1.33(m，2H)；1.44-1.56(m，2H)；2.50-2.76(m，6H)；2.81-2.93(br d，2H)；3.37-3.47(m，2H)；3.56(s，2H)；5.12(s，2H)；7.43-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.27Hz，2H)；7.62-7.74(m，5H)；8.07-8.12(br d，1H)；8.12-8.15(br s，1H)；8.41(d，J＝7.78Hz，2H；2个可交换质子。
实施例84游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.34-1.45(br m，2H)；1.50-1.65(br m，4H)；1.85-1.97(brm，2H)；2.51-2.73(m，6H)；2.83-2.92(br d，2H)；3.56(s，2H)；4.44-4.54(m，1H)；5.09(s，2H)；7.43-7.50(m，1H)；7.53(t，J＝7.20Hz，2H)；7.64-7.73(m，5H)；8.10-8.13(br  d，1H)；8.13-8.15(br s，1H)；8.29-8.34(br d，1H)；8.42(d，J＝8.11Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例85游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.60-1.77(br m，6H)；2.16-2.72(br m，6H)；2.68-2.82(brs，3H)；2.91-3.06(br m，3H)；3.68-3.77(br s，2H)；4.71(s，2H)；7.42-7.56(m，4H)；7.56-7.69(m，4H)；8.01(dd，J1＝10.72Hz，J2＝1.06Hz，1H)；8.07(d，J＝7.98Hz，1H)；8.16(d，J＝7.99Hz，2H；2个可交换质子。
实施例86为叔丁胺盐
1H NMR：(CDCl3+CD 3OD；400.13MHz；δppm)
1.07-1.20(m，2H)；1.26(s，9H)；1.28-1.39(m，3H)；1.57-1.66(br d，1H)；1.68-1.76(br d，2H)；1.82-1.90(br d，2H)；2.01-2.18(m，4H)；2.25-2.34(br d，2H)；2.80-2.86(brd，2H)；3.56(s，2H)；3.67-3.77(br m，1H)；4.66(s，2H)；7.44-7.55(m，5H)；7.60-7.65(br d，2H)；7.66(t，J＝7.80Hz，1H)；8.00-8.05(br d，1H)；8.07-8.11(br d，1H)；8.12(d，J＝8.07Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例87为叔丁胺盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.32(s，9H)；1.62-1.74(br m，2H)；1.96-2.20(m，6H)；2.20-2.35(m，4H)；2.82-2.91(br d，2H)；3.59(s，2H)；4.28-4.38(m，1H)；4.65(s，2H)；7.42-7.55(m，5H)；7.60-7.64(br d，2H)；7.65(t，J＝7.79Hz，1H)；8.01(d，J＝10.36Hz，1H)；8.08(d，J＝8.10Hz，1H)；8.13(d，J＝8.04Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例88游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
0.82(t，J＝7.37Hz，3H)；1.52-1.63(m，2H)；2.79(t，J＝5.11Hz，2H)；2.52-2.63(br m，6H)；2.75-2.83(br t，2H)；3.54(s，2H)；6.14(s，2H)；7.43-7.48(br m，1H)；7.53(t，J＝7.66Hz，2H)；7.62-7.72(m，5H)；8.09-8.14(br d，1H)；8.14-8.16(br s，1H)；8.41(d，J＝8.16Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例89为叔丁胺盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.24-1.45(br s，13H)；1.85-2.00(m，5H)；2.05-2.22(m，4H)；2.31(d，J＝11.13Hz，2H)；2.82-2.95(br m，2H)；3.45-3.55(brm，1H)；3.61(s，2H)；3.67-3.78(br m，1H)；4.67(s，2H)；7.42-7.55(m，5H)；7.59-7.69(m，3H)；8.05(d，J＝10.69Hz，1H)；8.08(d，J＝8.03Hz，1H)；8.14(d，J＝7.88Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例90为叔丁胺盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.23(s，9H)；2.08-2.24(m，4H)；2.29-2.38(br d，2H)；2.82-2.90(br d，2H)；3.57(s，2H)；4.88(s，2H)；7.08(t，J＝5.86Hz，1H)；7.42-7.55(m，5H)；7.60-7.70(m，3H)；7.74(t，J＝8.39Hz，1H)；8.02(d，J＝10.68Hz，1H)；8.09(d，J＝8.11Hz，1H)；8.12(d，J＝8.00Hz，2H)；8.18-8.26(m，2H)；4个可交换质子。
实施例91：1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑 -3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸酯的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877800951
在5℃下将氯甲酸异丁基酯(0.158mL，0.0012mol)加入到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯(0.6g，0.0010mol)和N-甲基吗啉(0.156mL，0.0015mol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将该反应混合物在5℃下搅拌45分钟。将1-氨基哌啶(0.162mL，0.0015mol)加入到该反应混合物中，并在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟。将去矿物质水(10mL)加入到该反应混合物中，分离有机层并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，己烷∶乙酸乙酯70∶30)纯化，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸苄基酯。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877800961
将单水合氢氧化锂(0.031g，0.000735mol)的去矿物质水(2mL)溶液加入到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸苄基酯(0.165g，0.000245mol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将该反应混合物在70℃下加热2小时。减压除去四氢呋喃，用2N HCl酸化残留物(pH～5)。过滤由此生成的固体物质并用丙酮(5mL)洗涤，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-甲酸[91，MS(ES+)＝584.23]。
使用相同方法制备下列化合物(92)。
Figure GPA00001009877800962
实施例91游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.46-1.70(br m，2H)；1.89-2.16(br m，4H)；2.35-2.65(brs，4H)；3.16-3.39(br s，2H)；3.39-3.55(br s，2H)；3.55-3.71(br s，2H)；3.75-3.92(br s，2H)；4.39(s，2H)；7.43-7.54(m，4H)；7.54-7.60(br d，1H)；7.60-7.66(br d，2H)；7.69(t，J＝7.70Hz，1H)；8.01(d，J＝10.33Hz，1H)；8.08(d，J＝7.91Hz，1H)；8.25(d，J＝7.38Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例92游离形式
1H NMR(CDCl3+CD3OD+叔丁胺；400.13MHz；δppm)
1.77-1.92(br s，4H)；1.96-2.23(br m，4H)；2.34-2.49(br s，2H)；2.54-2.69(br s，2H)；2.75-2.93(br s，4H)；3.59(s，2H)；7.40-7.58(br m，5H)；7.58-7.72(br s，3H)；7.98-8.18(br m，4H)；2个可交换质子。
实施例93游离形式
1H NMR(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
0.76(t，J＝7.23Hz，3H)；1.15-1.35(m，4H)；1.58-1.67(m，2H)；2.58-2.69(br m，6H)；2.75-2.85(br t，2H)；3.57(s，2H)；4.31(t，J＝6.54Hz，2H)；7.43-7.48(br t，1H)；7.50-7.55(br t，2H)；7.64-7.72(m，5H)；8.10-8.12(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.42(d，J＝8.16Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例94游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.45-2.53(br m，2H)；2.55-2.62(br t，4H)；2.71-2.78(br m，2H)；3.01(t，J＝6.81Hz，2H)；3.51(s，2H)；4.57(t，J＝6.81Hz，2H)；7.31(d，J＝3.21Hz，2H)；7.32(s，2H)；7.42-7.48(br m，1H)；7.50-7.55(m，2H)；7.64-7.72(m，6H)；8.10-8.12(br d，1H)；8.13-8.15(br t，1H)；8.42(d，J＝8.16Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例95游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
2.45-2.56(br s，2H)；2.58-2.65(br s，4H)；2.79-2.86(br m，2H)；3.53(s，2H)；5.04(q，J＝8.77Hz，2H)；7.43-7.48(m，1H)；7.50-7.55(m，2H)；7.62-7.72(m，5H)；8.09-8.12(m，1H)；8.13(t，J＝1.62Hz，1H)；8.41(d，J＝8.19Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例96游离形式
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.27(s，3H)；2.55-2.69(br s，6H)；2.75-2.85(br d，2H)；3.57(s，2H)；4.33(d，J＝5.80Hz，2H)；4.42(s，2H)；4.65(d，J＝5.80Hz，2H)；7.45-7.49(m，1H)；7.50-7.56(br t，H)；7.64-7.72(m，5H)；8.11(d，J＝3.43Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.42(d，J＝8.04Hz，2H)；1个可交换质子。
1-{4-[5-(4-环己基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶 -3，3-二羧酸的制备
步骤-I
合成路线
在-70℃下，将正丁基锂(2.38g，0.0372mol)加入到二异丙胺(5.65mL，0.0404mol)的四氢呋喃(60mL)溶液中。将该反应混合物在-70℃下搅拌30分钟。在-70℃下将哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(8g，0.031mol)的四氢呋喃(40mL)溶液加入到该反应混合物中，然后加入四亚甲基乙二胺(12mL，1.5vol)。在-40℃下将该反应混合物搅拌10分钟，然后在-70℃下用二氧化碳气体冲洗该反应混合物30分钟。用饱和氯化铵水溶液(40mL)使该反应混合物停止反应。分离有机层并用饱和碳酸氢钠溶液(2x50mL)洗涤。用3N HCl将水层酸化至pH～2，并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。分离有机层并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877800992
将哌啶-1，3，3-三羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(5.2g，0.017mol)加入到氯化氢(70mL)的乙醇溶液中，加热回流2.5小时。减压除去乙醇，向残留物中加入去矿物质水(70mL)，用二乙醚(40mL)洗涤水层。用5N氢氧化钠溶液使水层变碱性(pH～10)，用二氯甲烷(4x100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩，得到哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯。
步骤-III
合成路线
Figure GPA00001009877801001
在5℃下，将甲磺酰氯(0.157mL，0.0020mol)加入到搅拌的{4-[5-(4-环己基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(0.45g，0.0013mol)和三乙胺(0.376mL，0.0027mol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后用去矿物质水(10mL)处理。分离二氯甲烷层，用二氯甲烷(2x15mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩，得到甲磺酸4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基酯。
将哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯(0.37g，0.0016mol)加入到搅拌的包含上述甲磺酸衍生物(10mL)和N.N-二异丙基乙胺(0.35mL，0.002mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在80℃下加热30分钟。减压除去N，N-二甲基甲酰胺，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯(80∶20)纯化粗残留物，得到1-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯。
步骤-IV
合成路线
Figure GPA00001009877801002
将氢氧化钠(0.074g，0.0019mol)的水溶液(4mL)加入到搅拌的1-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸二乙基酯(0.2g，0.0004mol)的乙醇溶液。反应混合物在回流下加热6小时。减压除去乙醇，向残留物中加入去矿物质水，并用2N HCl溶液酸化(pH～2)。过滤由此生成的白色固体物质，用二氯甲烷(2x 3mL)洗涤并减压干燥，得到1-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸盐酸盐(99)。
以类似方式制备实施例97，98和100。
实施例97HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.76-1.92(br s，1H)；1.95-2.09(br s，2H)；2.50-2.65(br s，1H)；2.84-3.10(br m，2H)；3.64-3.91(br m，2H)；4.11-4.29(brs，1H)；4.59-4.73(br s，1H)；7.43-7.55(m，3H)；7.60-7.73(m，5H)；8.02(d，J＝10.51Hz，1H)；8.08(d，J＝8.08Hz，1H)；8.27(d，J＝7.73Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例98HC l盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
0.94(d，J＝6.51Hz，6H)；1.90-2.08(m，5H)；2.59(d，J＝7.09Hz，2H)；2.80-3.09(br d，2H)；3.64-3.93(br m，2H)；4.10-4.40(brs，1H)；4.53-4.73(br s，1H)；7.36(d，J＝7.98Hz，2H)；7.66(d，J＝7.59Hz，2H)；8.12(d，J＝7.96Hz，2H)；8.26(d，J＝7.62Hz，2H)；3个可交换质子。
实施例99HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6；400.13MHz；δppm)
1.44-1.52(m，4H)；1.54-2.00(br m，10H)；2.52-2.56(br m，3H)；2.94(s，2H)；3.92(s，2H)；7.58(d，J＝7.75Hz，2H)；7.65(d，J＝7.35Hz，2H)；8.06-8.23(m，4H)；3个可交换质子。
实施例100HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6；400.13MHz；δppm)
1.75-1.95(br d，4H)；2.70-2.83(br s，2H)；2.95(s，2H)；3.93(s，2H)；7.49-7.56(br q，1H)；7.57-7.64(br t，2H)；7.67(d，J＝7.33Hz，2H)；7.86(d，J＝7.27Hz，2H)；8.04(d，J＝7.91Hz，2H)；8.16(d，J＝7.66Hz，2H)；8.33(d，J＝7.92Hz，2H)；3个可交换质子。
1-{4-[5-(2-氟联苯基-4基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄 基}-4-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877801021
将1-羟基苯并三唑(0.183g，0.0012mol)加入到搅拌的1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯(0.6g，0.0010mol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将吗啉(0.13mL，0.0015mol)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.288g，0.0015mol)加入到该反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入去矿物质水(10mL)，分离四氢呋喃层并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩，得到粗粘性液体，通过柱色谱(硅胶230-400目，乙酸乙酯)纯化，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸苄基酯。
方法-A
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877801031
将Pd/C(0.13g)加入到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸苄基酯(0.43g，0.0006mol)的乙酸乙酯∶四氢呋喃∶乙醇(3∶2∶3，45mL)混合溶液中。在室温和搅拌下，氢气冲洗该反应混合物2小时。通过硅藻土床过滤该反应混合物，用MDC∶MeOH(80∶20，100mL)洗涤，减压浓缩滤液，得到固体物质，通过柱色谱(硅胶230-400目，MDC∶MeOH 8∶2)纯化，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-羧酸。
方法-B
1-{4-[5-(2-氟联苯基-4yl)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基-4- 异丙基氨基甲酰吡啶-4-羧酸的制备
Figure GPA00001009877801032
将单水合氢氧化锂(0.0497g，0.00118mol)的水溶液(2mL)加入到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸乙基酯(0.3g，0.000474mol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将该反应混合物在70℃下加热2小时，减压浓缩，然后用去矿物质水(8mL)处理。用2N HCl将水层酸化至pH～5。过滤由此生成的固体，用乙酸乙酯(2x4mL)洗涤并减压干燥，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸(103)。
通过方法-A或方法-B制备下列化合物(101，102&104-127)。
Figure GPA00001009877801041
Figure GPA00001009877801061
实施例101游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
0.87(d，J＝6.60Hz，3H)；0.92(d，J＝6.61Hz，3H)；1.74-1.88(m，1H)；2.33-2.50(br m，2H)；2.54-2.71(br m，2H)；3.06-3.25(brm，3H)；3.30-3.43(br m，1H)；3.64-3.80(br m，2H)；4.35-4.45(brs，2H)；7.43-7.54(m，3H)；7.57(d，J＝7.78Hz，2H)；7.63(d，J＝8.08Hz，2H)；7.69(t，J＝7.67Hz，1H)；8.01(dd，J1＝10.44Hz，J2＝1.43Hz，1H)；8.08(J1＝8.08Hz，J2＝1.49Hz，1H)；8.25(d，J＝6.85Hz，2H)；8.68-8.98(br d，1H)；1个可交换质子。
实施例102游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
2.32-2.51(br t，2H)；2.59-2.75(br d，2H)；3.07-3.36(br m，2H)；3.47-3.64(br m，2H)；3.64-3.82(br m，2H)；3.82-3.99(brm，2H)；4.34-4.46(br s，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.57(d，J＝8.08Hz，2H)；7.63(d，J＝7.57Hz，2H)；7.70(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.50Hz，1H)；8.08(d，J＝8.00Hz，1H)；8.25(d，J＝8.09Hz，2H)；8.68-8.80(br s，1H)；2个可交换质子。
实施例103游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.17(d，J＝5.90Hz，6H)；2.30-2.48(br m，2H)；2.53-2.70(brm，2H)；3.08-3.31(br m，2H)；3.62-3.82(br m，2H)；3.98-4.13(brs，1H)；4.40(s，2H)；7.42-7.66(m，7H)；7.70(t，J＝7.76Hz，1H)；8.01(d，J＝10.52Hz，1H)；8.07(d，J＝8.07Hz，1H)；8.25(d，J＝6.51Hz，2H)；8.72-8.87(br s，1H)；1个可交换质子。
实施例104游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
0.51-0.68(br s，2H)；0.84(d，J＝6.48Hz，2H)；2.29-2.48(brt，2H)；2.51-2.78(m，3H)；3.07-3.47(br m，2H)；3.50-3.81(brm，2H)；4.40(s，2H)；7.42-7.55(m，3H)；7.57(d，J＝7.33Hz，2H)；7.63(d，J＝7.73Hz，2H)；7.70(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.37Hz，1H)；8.07(d，J＝7.98Hz，1H)；8.24(d，J＝7.34Hz，2H)；8.60-8.77(br s，1H)；1个可交换质子。
实施例105游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.34(s，9H)；2.25-2.50(br m，2H)；2.50-2.71(br m，2H)；3.05-3.35(br m，2H)；3.61-3.91(br m，2H)；4.40(s，2H)；7.41-7.79(m，8H)；8.01(d，J＝10.58Hz，1H)；8.08(d，J＝7.81Hz，1H)；8.188.35(br m，2H)；8.51-8.80(br s，1H)；1个可交换质子。
实施例106游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.34-1.50(br m，3H)；1.83-1.99(br m，1H)；2.06-2.20(br m，2H)；2.20-2.36(br m，1H)；2.48-2.75(br m，4H)；3.01-3.27(brm，4H)；3.28-3.43(br m，1H)；3.54-3.88(br m，6H)；4.30-4.48(brs，2H)；7.44-7.56(m，3H)；7.63(d，J＝7.62Hz，2H)；7.70(t，J＝7.70Hz，3H)；8.01(d，J＝10.33Hz，1H)；8.07(d，J＝7.92Hz，1H)；8.18-8.28(br s，2H)；8.79-8.93(br s，1H)；1个可交换质子。
实施例107游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
2.35-2.54(br m，2H)；2.61-2.77(br d，2H)；3.11-3.31(br m，2H)；3.66-3.80(br d，2H)：3.84-4.07(br s，4H)；4.13-4.32(brs，1H)；4.36-4.47(br s，2H)；7.44-7.56(m，3H)；7.58(d，J＝7.89Hz，2H)；7.63(d，J＝7.49Hz，2H)；7.71(t，J＝7.73Hz，1H)；8.01(d，J＝10.35Hz，1H)；8.08(d，J＝8.11Hz，1H)；8.24(d，J＝7.97Hz，2H)；8.53-8.65(br s，1H)；3个可交换质子。
实施例108游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
2.25-2.48(br m，2H)；2.55-2.73(br m，2H)；3.04-3.33(br m，2H)；3.39-3.95(br m，6H)；3.95-4.18(br m，1H)；4.37(s，2H)；7.40-7.75(m，8H)；7.97-8.10(m，2H)；8.20-8.30(br d，2H)；8.40-8.79(br d，1H)；3个可交换质子。
实施例109游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；200.13MHz；δppm)
2.30-2.80(br m，4H)；2.82-3.00(br d，3H)；3.10-3.50(br m，2H)；3.60-3.90(br s，2H)；4.30-4.52(br s，2H)；7.12-7.35(brs，1H)；7.40-7.80(m，8H)；7.99-8.18(m，2H)；8.20-8.35(br s，2H)；1个可交换质子。
实施例110游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；200.13MHz；δppm)
1.16(t，J＝6.96Hz，3H)；2.30-2.51(br m，2H)；2.58-2.78(brm，2H)；3.10-3.48(br m，4H)；3.61-3.86(br m，2H)；4.33-4.50(brs，2H)；7.05-7.18(br s，1H)；7.46-7.79(m，8H)；7.96-8.13(m，2H)；8.18-8.30(br d，2H)；1个可交换质子。
实施例111游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.56-1.76(m，6H)；2.38-2.57(br s，4H)；3.28-3.47(br m，4H)；3.55-3.80(br m，4H)；4.39(s，2H)；7.43-7.56(m，3H)；7.56-7.60(br d，2H)；7.62(d，J＝7.74Hz，2H)；7.68(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.51Hz，1H)；8.08(d，J＝8.05Hz，1H)；8.25(d，J＝6.72Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例112游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
2.28-2.70(br m，4H)；3.00-3.30(br s，2H)；3.37-3.55(br s，3H)；3.60-3.75(br s，3H)；3.75-3.92(br s，3H)；4.10-4.21(brs，2H)；4.35-4.50(br d，3H)；4.70-4.83(br s，2H)；7.44-7.57(m，3H)；7.57-7.62(br m，2H)；7.63(d，J＝7.54Hz，2H)；7.72(t，J＝7.68Hz，1H)；8.00(d，J＝1030Hz，1H)；8.07(d，J＝7.88Hz，1H)；8.23(d，J＝7.08Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例113游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
2.22-2.40(br m，4H)；2.97(s，3H)；3.01-3.13(br s，5H)；3.30-3.36(br m，2H)；4.18(s，2H)；7.45-7.55(m，3H)；7.59-7.71(m，5H)；8.02(dd，J1＝10.66Hz，J2＝1.14Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.15Hz，J2＝1.28Hz，1H)；8.20(d，J＝8.11Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例114游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.82-1.99(br m，4H)；2.20-2.38(br s，4H)；3.02-3.17(br s，2H)；3.24-3.36(br s，2H)；3.45-3.58(br m，4H)；4.18(s，2H)；7.44-7.55(m，3H)；7.59-7.71(m，5H)；8.01(d，J＝10.54Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.37Hz，J2＝1.19Hz，1H)；8.20(d，J＝8.08Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例115游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.08-1.45(br m，6H)；1.59-1.90(br m，4H)；2.29-2.48(br m，2H)；2.53-2.71(br m，2H)；3.08-3.25(br s，1H)；3.28-3.32(brs，1H)；3.60-3.80(br m，3H)；4.41(s，2H)；7.44-7.55(m，4H)；7.55-7.66(m，3H)；7.70(t，J＝7.62Hz，1H)；8.01(d，J＝10.38Hz，1H)；8.07(d，J＝8.11Hz，1H)；8.20-8.28(br m，2H)；2个可交换质子。
实施例116游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
2.35-2.60(br s，4H)；3.25-3.41(br s，2H)；3.41-3.53(br s，2H)；3.64-3.95(br m，8H)；4.39(s，2H)；7.43-7.54(m，4H)；7.54-7.60(br d，1H)；7.60-7.65(br d，2H)；7.69(t，J＝7.75Hz，1H)；8.01(d，J＝10.53Hz，1H)；8.07(d，J＝8.03Hz，1H)；8.23(d，J＝7.49Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例117HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.62-1.89(br m，2H)；1.89-2.04(br m，2H)；2.23-2.49(br m，4H)；2.52-2.72(br t，2H)；3.09-3.28(br s，1H)；3.30-3.42(brm，1H)；3.60-3.69(br d，1H)；3.69-3.80(br d，1H)；4.20-4.35(brs，1H)；4.40(s，2H)；7.11-7.23(br m，1H)；7.42-7.55(m，3H)；7.55-7.67(m，4H)；7.71(t，J＝7.71Hz，1H)；8.01(d，J＝10.30Hz，1H)；8.07(d，J＝7.93Hz，1H)；8.20-8.27(br t，2H)；8.42-8.60(brm，1H)；1个可交换质子。
实施例118游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA；400.13MHz；δppm)
1.33-1.51(br m，2H)；1.51-1.78(br m，4H)；1.90-2.09(br m，2H)；2.30-2.49(br m，2H)；2.49-2.67(br m，2H)；3.08-3.24(brs，1H)；3.30-3.43(br s，1H)；3.59-3.80(br m，2H)；4.08-4.20(brm，1H)；4.31-4.46(br s，2H)；6.88-6.96(br s，1H)；7.43-7.54(m，3H)；7.55-7.65(m，4H)；7.69(t，J＝7.69Hz，1H)；8.01(d，J＝10.32Hz，1H)；8.07(d，J＝8.06Hz，1H)；8.22-8.29(br t，2H)；8.79-9.16(brm，1H)
实施例119游离形式
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD；400.13MHz；δppm)
1.12-1.47(br m，4H)；1.79-2.03(br d，4H)；2.21-2.56(br m，4H)；2.86-3.00(br t，1H)；3.02-3.17(br t，1H)；3.42-3.73(brm，4H)；4.24(s，2H)；7.39-7.53(m，3H)；7.54-7.69(m，5H)；7.99(t，J＝10.38Hz，1H)；8.05(d，J＝7.41Hz，1H)；8.19-8.27(br d，2H)；3个可交换质子。
实施例120游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
2.18-2.25(br t，4H)；2.40(s，3H)；2.41-2.54(br m，4H)；2.78(t，J＝5.33Hz，2H)；3.53(s，3H)；4.24(t，J＝5.19Hz，2H)；5.18(s，2H)；7.31-7.39(m，4H)；7.44-7.54(m，6H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(dd，J1＝10.70Hz，J2＝1.48Hz，1H)；8.08(dd，J1＝8.07Hz，J2＝1.62Hz，1H)；8.11(d，J＝8.19Hz，2H)
实施例121游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
0.85-1.02(br q，2H)；1.02-1.19(br m，1H)；1.22-1.39(br m，2H)；1.52-1.69(br m，3H)；1.69-1.80(br d，2H)；2.03-2.16(brm，2H)；2.16-2.28(br m，4H)；2.62-2.73(br m，2H)；3.50(s，2H)；3.62-3.74(m，1H)；5.21(s，2H)；5.65(d，J＝7.73Hz，1H)；7.33-7.38(br s，5H)；7.42-7.48(br d，3H)；7.48-7.54(br t，2H)；7.60-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.69Hz，1H)；8.08(d，J＝9.40Hz，1H)；8.11(d，J＝8.07Hz，2H)
实施例122游离形式
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
2.02-2.27(br m，5H)；2.46-2.56(br m，2H)；2.56-2.72(br m，5H)；2.78-2.97(br s，2H)；3.54(s，2H)；5.18(s，2H)；7.31-7.37(brs，5H)；7.42-7.53(m，5H)；7.59-7.67(m，3H)；8.02(d，J＝10.72Hz，1H)；8.08(d，J＝9.30Hz，1H)；8.11(d，J＝8.05Hz，2H)
实施例123游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD；δppm)
2.16-2.34(br m，4H)；2.48-2.64(br s，4H)；2.90-2.97(brt，2H)；3.04-3.13(br t，2H)；3.71-3.79(br t，2H)；4.34--4.40(brt，2H)；5.20(s，2H)；6.77(s，2H)；7.34-7.42(m，4H)；7.55(m，6H)；7.62(d，J＝7.72Hz，2H)；7.67(t，J＝7.75Hz，1H)；8.02(d，J＝10.68Hz，1H)；8.08(d，J＝8.04Hz，1H)；8.13(d，J＝8.03Hz，2H)；2个质子合并到3.50-3.70；4个可交换质子。
实施例124游离形式
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm)
1.21(s，9H)；2.05-2.15(br m，4H)；2.15-2.25(br m，2H)；2.65(s，3H)；2.74-2.83(br s，2H)；3.17-3.24(br s，2H)；3.53(s，2H)；4.43-4.51(br t，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.01(d，J＝10.66Hz，1H)；8.07(d，J＝9.20Hz，1H)；8.10(d，J＝8.05Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例125为叔丁胺盐
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.35(s，9H)；1.82-2.11(br m，2H)；2.58-2.75(br s，4H)；2.79-2.96(br s，4H)；3.58(s，2H)；3.81-4.18(br m，4H)；4.53-4.61(br s，1H)；7.42-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.16Hz，2H)；7.62-7.74(m，5H)；8.09(d，J＝3.94Hz，1H)；8.12(s，1H)；8.39(d，J＝7.64Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例126为叔丁胺盐
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)
1.37(s，9H)；2.47-2.57(br m，6H)；2.57-2.66(br s，4H)；2.72-2.84(br m，2H)；2.88-3.00(br m，2H)；3.56-3.66(br m，4H)；3.69(t，J＝4.92Hz，2H)；3.81-3.91(br s，4H)；3.96(t，J＝4.82Hz，2H)；7.44-7.50(m，1H)；7.52(t，J＝7.18Hz，2H)；7.61-7.75(m，5H)；8.10(d，J＝3.82Hz，1H)；8.12(s，1H)；8.40(d，J＝7.95Hz，2H)；4个可交换质子。
实施例127为叔丁胺盐
1H NMR：(吡啶-d5；400.13MHz；δppm)1.30(s，9H)；2.37-2.48(brm，2H)；2.60-2.74(br s，4H)；2.87-2.97(br m，2H)；3.08-3.15(brt，2H)；3.24-3.31(br t，2H)；3.53(s，2H)；3.97-4.04(br t，2H)；4.62-4.68(br t，2H)；7.43-7.49(m，1H)；7.52(t，J＝7.14Hz，2H)；7.62-7.72(m，5H)；8.10(d，J＝3.83Hz，1H)；8.12(s，1H)；8.38(d，J＝8.00Hz，2H)；5个可交换质子。
也制备下列化合物：
Figure GPA00001009877801141
Figure GPA00001009877801142
1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄 基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)哌啶-4-羧酸苄基酯的制备
合成路线
在0-50℃下，向搅拌的1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯(0.8g，0.0014mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入草酰氯(0.343g，0.0027mol)。将几滴N，N-二甲基甲酰胺加入其中。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后减压浓缩，得到4-氯羰基-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4-羧酸苄基酯。
向搅拌的三乙胺(0.34g，0.0034mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2-氨基吡啶(0.152g，0.0016mol)。在0-50℃下，将4-氯羰基-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯的二氯甲烷(10mL)溶液缓慢加入到该反应混合物中。然后在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入去矿物质水(15mL)，分离有机层，用二氯甲烷(1x20mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并减压浓缩，得到该粗物质，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯60∶40)纯化，得到1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)哌啶-4-羧酸苄基酯(138)(BS6.555)。
照这样制备下列实施例。
Figure GPA00001009877801152
Figure GPA00001009877801161
制备4-二甲基氨基甲酰-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯的替代方法：
步骤-I
合成路线
将THF(5ml)装入到R B烧瓶中，然后加入哌啶-1，4，4-三羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯(0.5g)和1-羟基苯并三唑(0.38g)。将该反应混合物在25-30℃下搅拌30分钟。在25-30℃下向上述反应混合物中加入甲胺(0.75mL)，然后加入EDC HCl(0.38g)。将该反应混合物在25-30℃下搅拌1-2小时。反应后进行TLC。用旋转蒸发器真空浓缩反应混合物，将得到的产物浆体悬浮在DM水(5mL)中。产物萃取到乙酸乙酯(2x5mL)中。用硫酸钠干燥合并的产物层并真空浓缩，得到粗产物，接着通过柱色谱纯化，得到纯4-二甲基氨基甲酰-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯。
步骤-II
合成路线
Figure GPA00001009877801171
将4-二甲基氨基甲酰-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基酯4-乙基酯(0.45g)加入到包含HCl的乙醇溶液(5mL)的R B烧瓶中。将该反应混合物在室温下搅拌1-2小时。反应后进行TLC。真空除去溶剂，将D M水(7mL)加入到产物残留物中。用5N NaOH溶液(约2mL)将产物溶液的pH调节至8-9。用二氯甲烷(3x10mL)萃取包含产物的水层。
用硫酸钠干燥合并的有机层并在35-40℃下真空浓缩，真空干燥1-2小时，得到4-二甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸乙基酯。
步骤-III
合成路线
将4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(0.39g)加入到包含THF(5mL)的R B烧瓶中，然后加入三乙胺(0.3mL)。该反应混合物冷却至0-5℃，加入甲磺酰氯(0.13mL)。将该反应混合物加热至15-20℃，并搅拌15-30分钟。通过TLC监测该反应。在15-20℃下加入盐水溶液(10mL)使反应停止，并用[1∶1]乙酸乙酯&THF混合物(2x10mL)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩。将得到的产物溶于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入二异丙基乙胺(0.56mL)和4-二甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸乙基酯。将反应混合物加热至75-85℃，搅拌0.5到1小时。通过TLC监测该反应。在55-60℃下真空浓缩反应混合物，将产物残留物悬浮于D M水(10mL)中，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥包含产物的合并的有机层并真空浓缩，得到粗产物。
通过柱色谱(乙酸乙酯&己烷系统)纯化该粗产物，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4，4-二甲基-哌啶的纯净产物。
4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸 丁酰氧基甲基酯的制备
合成路线
Figure GPA00001009877801181
将碳酸钾(0.092g，0.0007mol)加入到4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸的叔丁胺盐(0.200g，0.0003mol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将该溶液在室温下搅拌10分钟，然后减压浓缩。将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)并在室温下搅拌5分钟。将丁酸氯甲酯(0.068g，0.0005mol)加入到该溶液中，然后在80℃下加热30分钟。减压浓缩该反应混合物，将去矿物质水(6mL)加入到残留物中，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯1.5∶8.5)纯化残留物，得到4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸丁酰氧基甲基酯。
以类似方式制备下列化合物。
Figure GPA00001009877801191
实施例138
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
2.18-2.41(br m，6H)，2.65-2.75(br s，2H)；3.51(s，2H)；5.24(s，2H)；7.05(t，J＝6.74Hz，1H)；7.27-7.38(br m，5H)；7.44(d，J＝7.61Hz，3H)；7.50(t，J＝7.12Hz，2H)；7.59-7.67(m，3H)；7.70(t，J＝7.21Hz，1H)；8.02(d，J＝10.65Hz，1H)；8.05-8.19(m，4H)；8.27(d，J＝3.91Hz，1H)；8.32(s，1H)
实施例139
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.26(t，J＝6.95Hz，3H)；2.08-2.24(m，4H)；2.49-2.69(m，4H)；2.92(s，6H)；3.56(s，2H)；4.21(q，J＝7.05Hz，2H)；7.42-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.69Hz，1H)；8.06-8.14(m，3H)。
实施例140
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
0.96(t，J＝7.35Hz，3H)；1.63-1.70(m，2H)；2.07-2.16(m，2H)；2.17-2.25(m，2H)；2.32(t，J＝7.36Hz，2H)；2.51-2.65(m，4H)；2.92(s，6H)；3.56(s，2H)；5.79(s，2H)；7.42-7.53(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.68Hz，1H)；8.08(d，J＝8.36Hz，1H)；8.12(d，J＝7.98Hz，2H)。
实施例141
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.86-2.03(br d，2H)；2.10(s，3H)；2.13-2.38(br m，4H)；2.44-2.70(br m，4H)；3.36-3.75(m合并到s中，6H)；4.45(s，1H)；5.62-5.92(br dd，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.79Hz，1H)；8.07(d，J＝8.14Hz，1H)；8.11(d，J＝8.02Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例142
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.31(d，J＝6.22Hz，6H)；2.08-2.19(m，2H)；2.19-2.28(m，2H)；2.50-2.65(m，4H)；2.92(s，6H)；3.56(s，2H)；4.91(quintet，J＝6.23Hz，1H)；5.79(s，2H)；7.41-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.66Hz，1H)；8.08(d，J＝9.02Hz，1H)；8.12(d，J＝8.02Hz，2H)。
实施例143
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.30(d，J＝6.16Hz，6H)；1.59-2.02(br d，2H)；2.09-2.38(brm，4H)；2.44-2.75(br m，4H)；3.32-3.79(m与s合并，6H)；4.45(s，1H)；4.84-4.97(m，1H)；5.69-5.91(br t，2H)；7.40-7.55(m，5H)；7.59-7.69(m，3H)；8.02(d，J＝11.02Hz，1H)；8.07(d，J＝8.86Hz，1H)；8.11(d，J＝7.97Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例144
1H NMR：(CDCl3；400.13MHz；δppm)
1.20(s，9H)；2.15-2.30(m，4H)；2.49-2.58(br t，2H)；2.63-2.71(m，2H)；2.99(s，6H)；3.56(s，2H)；4.92(s，2H)；7.40-7.54(m，5H)；7.59-7.68(m，3H)；8.02(d，J＝10.66Hz，2H)；8.05-8.14(m，2H)。
根据所述方法制备其他实施例。
Figure GPA00001009877801211
下列化合物也是感兴趣的：
单羧酸的制备 1-{4-[5-(4-氟联苯基-4基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苄基}哌 啶-4-羧酸的制备
步骤-I
合成路线
Figure GPA00001009877801221
在5℃下将甲磺酰氯(0.20mL，0.0026mol)加入搅拌的{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-甲醇(0.60g，0.0017mol)和三乙胺(0.482mL，0.0035mol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃下用去矿物质水(10mL)处理。分离二氯甲烷层，用二氯甲烷(2x 10mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩，得到粗甲磺酸产物。
向该甲磺酸衍生物的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.45mL，0.0026mol)和哌啶-4-羧酸乙基酯(0.326g，0.0021mol)，将反应混合物在80℃下加热30分钟。减压除去N，N-二甲基甲酰胺，将去矿物质水(15ml)加入到残留物中，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层，通过柱色谱(硅胶230-400目，正己烷∶乙酸乙酯65∶35)纯化残留物，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸乙基酯。
步骤-II
合成路线
将氢氧化钠(0.099g，0.0024mol)水溶液(2mL)的加入到搅拌的1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸乙基酯(0.4g，0.0008mol)的乙醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物溶液中。在85℃下将反应混合物回流6小时，减压浓缩，然后用去矿物质水(15mL)处理。用2N HCl将水层酸化至pH～2。过滤由此形成的固体，并用甲醇∶乙醚(10mL，10∶90)的混合物洗涤，减压干燥，得到1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸的盐酸化物。
实施例XXVIII HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm)
2.15-2.32(br m，4H)；2.49-2.59(br m，1H)；2.83(t，J＝12.40Hz，2H)；3.71(d，J＝12.08Hz，2H)；4.32(s，2H)；7.41-7.53(m，3H)；7.55-7.69(m，5H)；7.98(d，J＝10.63Hz，1H)；8.05(d，J＝8.04Hz，1H)；8.24(t，J＝7.81Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XXIX HCl盐
1H NMR：(CDCl3+TFA+CD3OD+D2O；400.13MHz；δppm)
2.15-2.32(br m，4H)；2.44-2.56(br m，1H)；2.79(t，J＝12.04Hz，2H)；3.70(d，J＝12.00Hz，2H)；4.32(s，2H)；7.58(d，J＝8.12Hz，2H)；7.85(d，J＝8.24Hz，2H)；8.25(d，J＝7.65Hz，2H)；8.35(d，J＝8.13Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XXX HCl盐
1H NMR：(CDCl3+DMSO-d6+TFA+D2O；400.13MHz；δppm)
1.94-2.34(m，4H)；2.49-2.59(m，1H)；2.87-2.97(br t，1H)；3.10(t，J＝11.96Hz，1H)；3.40-3.48(br d，1H)；3.59(d，J＝12.21Hz，1H)；4.29(s，1H)；4.31(s，1H)；7.41-7.47(m，1H)；7.51(t，J＝7.77Hz，2H)；7.62(d，J＝8.19Hz，2H)；7.69(d，J＝7.34Hz，2H)；7.82(d，J＝8.36Hz，2H)；8.24-8.32(m，4H)；2个可交换质子。
实施例XXXI HCl盐
1H NMR：(CDCl3+DMSO-d6+TFA+D2O；400.13MHz；δppm)
0.94(d，J＝6.62Hz，6H)；1.90-2.11(m，2H)；2.15-2.32(m，3H)；2.59(d，J＝7.19HZ，2H)；2.80-2.92(m，2H)；3.05(t，J＝11.76Hz，1H)；3.42-3.50(br d，1H)；3.58-3.67(br d，1H)；4.30(d，J＝15.19Hz，2H)；7.34-7.36(br s，2H)；7.61(d，J＝8.19Hz，2H)；8.12(d，J＝8.16Hz，2H)；8.21-8.26(br d，2H)；2个可交换质子。
实施例XXXII HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
1.43(t，J＝6.95Hz，3H)；1.71-1.84(m，2H)；2.09-2.25(m，2H)；3.00-3.13(m，3H)；3.50(d，J＝11.74Hz，2H)；4.22(q，J＝7.01HZ，2H)；4.46(s，2H)；7.24(d，J＝8.84Hz，2H)；7.77(d，J＝8.14Hz，2H)；8.18(d，J＝8.84Hz，2H)；8.22-8.27(m，2H)；1个可交换质子。
实施例XXXIII HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
2.22-2.41(br m，4H)；2.46-2.57(br，1H)；2.83-3.12(br m，2H)；3.37-3.53(br m，2H)；4.29，4.34(s，2H)；7.43(d，J＝8.41Hz，2H)；7.77(t，J＝7.67Hz，2H)；8.22-8.27(br m，2H)；8.29(d，J＝8.77Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XXXIV HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.39(s，9H)；2.13-2.42(br m，4H)；2.45-2.56(br，1H)；2.80-3.10(br m，2H)；3.40-3.65(br m，2H)；4.27，4.32(s，2H)；7.60(d，J＝8.37Hz，2H)；7.75(t，J＝7.88Hz，2H)；8.14(d，J＝8.36Hz，2H)；8.21-8.29(br，2H)；2个可交换质子。
实施例XXXV游离形式
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.130MHz；δppm)
1.38(d，J＝5.98Hz，6H)；1.70-1.86(m，2H)；1.91-2.08(m，1H)；2.08-2.27(m，2H)；2.82-3.17(br m，2H)；3.26-3.42(m，1H)；3.49(d，J＝11.71Hz，1H)；4.42-4.56(m，2H)；4.84(sep，J＝6.05Hz，1H)；7.22(d，J＝8.89Hz，2H)；7.77(d，J＝8.10Hz，2H)；8.17(d，J＝8.80Hz，2H)；8.24(d，J＝8.14Hz，2H)；1个可交换质子。
实施例XXXVI HCl盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
1.23-1.36(br，1H)；1.37-1.55(m，4H)；1.75-1.84(br d，1H)；1.84-1.97(br t，4H)；2.15-2.29(br d，2H)；2.29-2.55(br，3H)；2.57-2.67(br t，1H)；2.80-2.94(br，1H)；2.98-3.09(br t，1H)；3.38-3.45(br d，1H)；3.54-3.63(br d，1H)；4.27，4.33(s，2H)；7.42(d，J＝8.23Hz，2H)；7.71-7.79(br t，2H)；8.13(d，J＝8.23Hz，2H)；8.21-8.28(br，2H；2个可交换质子。
实施例XXXVII HC l盐
1H NMR：(CDCl3+CD3OD+TFA；400.13MHz；δppm)
0.91(d，J＝6.79Hz，6H)；1.1-1.22(br，4H)；1.45-1.55(br，1H)；1.6-1.74(br m，2H)；1.87-1.97(br d，2H)；2.15-2.29(br d，5H)，2.3-2.54(br，1H)；2.78-3.07(br，m，3H)；3.34-3.61(m，2H)；4.25，4.30(s，2H)；7.71(t，J＝7.96Hz，2H)；8.11-8.18(m，2H)；2个可交换质子。
实施例XXXVIII HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.130MHz；δppm)
0.94(d，J＝6.61Hz，6H)；1.44-1.57(m，1H)；1.74-1.90(br m，1H)；1.90-2.03(m，2H)；2.05-2.14(b r d，1H)；2.63(d，J＝7.15Hz，2H)；2.81-3.15(br m，3H)；3.38-3.48(br d，1H)；3.57(d，J＝10.60Hz，1H)；4.49(s，2H)；7.51(d，J＝8.18Hz，2H)；7.82(d，J＝8.15Hz，2H)；8.16(d，J＝8.17Hz，2H)；8.24(d，J＝8.16Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XIL HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
0.94(d，J＝6.57Hz，6H)；1.44-1.57(m，1H)；1.73-1.87(m，1H)；1.91-2.03(m，2H)；2.06-2.14(br d，1H)；2.64(d，J＝7.12HZ，2H)；2.80-3.14(m，3H)；3.39-3.48(b r d，1H)；3.58(d，J＝11.09Hz，1H)；4.50(s，2H)；7.52(d，J＝8.15Hz，2H)；7.82(d，J＝8.17Hz，2H)；8.17(d，J＝8.12HZ，2H)；8.25(d，J＝8.14Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XL HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.13MHz；δppm)
1.44-1.59(m，1H)；1.80-2.00(m，2H)；2.07-2.14(br d，1H)；2.85-3.23(m，3H)；3.43(d，J＝11.20Hz，1H)；3.57(d，J＝11.07Hz，1H)；4.50(s，2H)；7.49-7.55(m，1H)；7.60(t，J＝7.28Hz，2H)；7.83-7.89(m，4H)；8.05(d，J＝8.14Hz，2H)；8.27(d，J＝8.12Hz，2H)；8.34(d，J＝8.39Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XLI HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA+D2O；400.130MHz；δppm)
1.45-1.60(br m，1H)，1.67-1.83(br m，1H)；1.91-2.02(br d，1H)；2.05-2.16(br d，1H)；2.72-2.86(br m，1H)；2.92-3.20(brm，2H)；3.36-3.49(br d，1H)；3.56(d，J＝11.38Hz，1H)；4.47(s，2H)；7.49-7.61(m，3H)；7.68(d，J＝7.57Hz，2H)；7.76-7.82(brd，2H)；7.87(t，J＝7.91Hz，1H)；8.10(d，J＝11.16Hz，1H)；8.15(d，J＝8.08Hz，1H)；8.24(d，J＝8.03Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XLII HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA+D2O；400.130MHz；δppm)
1.45-1.60(br m，1H)，1.69-1.85(br m，1H)；1.91-2.02(br d，1H)；2.02-2.15(br d，1H)；2.71-2.87(br m，1H)；2.92-3.20(brm，2H)；3.37-3.50(br d，1H)；3.50-3.61(br m，1H)；4.47(s，2H)；7.49-7.61(m，3H)；7.68(d，J＝7.59Hz，2H)；7.76-7.83(b rd，2H)；7.87(t，J＝7.91Hz，1H)；8.11(d，J＝10.80Hz，1H)；8.15(d，J＝8.13Hz，1H)；8.23(d，J＝8.10Hz，2H)；2个可交换质子。
实施例XLIII HCl盐
1H NMR：(DMSO-d6+TFA；400.130MHz；δppm)
1.25-1.38(br m，2H)；1.38-1.60(br m，4H)；1.72-2.00(br m，7H)；2.06-2.15(br d，1H)；2.64-2.77(br t，1H)；2.83-3.16(brm，3H)；3.36-3.48(br d，1H)；3.56(d，J＝10.95Hz，1H)；4.49(s，2H)；7.58(d，J＝8.07Hz，2H)；7.84(d，J＝7.85Hz，2H)；8.16(d，J＝8.03Hz，2H)；8.24(d，J＝7.87Hz，2H)；2个可交换质子。
生物学试验：
人S1P1-5受体亚型在用相应的质粒构造物转染后的HEK 293或CHOK1细胞中高水平地稳定表达。尽管在某种程度上天然细胞会响应S1P，但是所选择的耐抗生素的转染细胞株的表达和响应水平要高得多。
当培植的细胞达到80％的汇合时，收集它们，在溶解后，离心收集细胞膜并在包含抗蛋白酶的缓冲液中洗涤。
使用悬浮在包含15mM NaF和2.5mM脱氧吡哆醇的最终体积为250μl的20mM tris-HCl pH 7.4中的5-20μg的细胞膜进行配体结合试验。放射性配体是在1小时或2小时预培养后的牛血清蛋白存在下培养的0.5nM3H-D-赤-二氢-S1P。由5μM S1P存在下的培养确定非特异性的结合。
使用悬浮在包含10mM MgCl2、100mM NaCl和10μM GDP的50mM tris-HCl pH 7.5的细胞膜的～5μg蛋白质来进行GTP-γ-35S结合。放射性配体是0.025nM[35S]GTP-γ-S。在10μM非放射性GTP-γ-S存在下确定非特异性结合。S1P和受体激动剂增强了特异性结合，而反相激动剂则减弱了这种结合。S1P所导致的最大刺激取作参照来定义完全或部分激动作用，并评价化合物的内在活性(i.a.)。
典型的结果如表1所示，表明本发明的化合物能够以与S1P本身类似的效力激活S 1P1受体(即，在毫微摩尔浓度下，具有完全的内在活性)，而不会显著影响S1P3受体。
表1：所选择化合物的激动活性
Figure GPA00001009877801301
体内评价淋巴细胞减少。在瑞士小鼠株(每种条件下n＝5)中进行实验。从1小时30分开始口服悬浮在甲基纤维素1％中的化合物，直至实验前48小时。在麻醉(4％异氟烷)的动物身上取血并在包含EDTA的真空管中收集样品。搅拌5分钟后，用ABCvet血细胞计数器(Scilvet animal Care)对细胞计数。
典型的结果如表2所示，表明本发明的化合物能在体内激活S1P1受体。
表2：所选择化合物的体内活性
Figure GPA00001009877801311

Claims (33)

1.式(I)的化合物：
Figure FPA00001009877700011
其中
Figure FPA00001009877700012
代表1，2，4-噁二唑基；
X1是选自任选包含一个或多个不饱和键的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基的单-、二-或三环结构；
R1选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、炔基、-N(R2)2和任选包含一个或多个不饱和键的环烷基；其中所述芳基可以与包含2到5个选自碳或杂原子的原子的环稠合；此外其中各R1任选在一个至高达最大数目的可取代位被取代基任选取代，其中取代基独立地选自卤素、-烷基、-O-烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和卤代烷基；和
各R2独立地选自氢、-烷基、-环烷基、-CO-(O)r-烷基、-CO-(O)r-环烷基、-O-CO-烷基、-O-CO-环烷基，其中r是0或1；
Y1代表键或者Y1选自-O-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-R′或N-OR′，其中R′是氢、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-环烷基或-卤代烷基；
各部分R1-Y1相同或不同，代表与所述环结构X1相连的基团，并且m是选自1到9的整数，其中m代表X1上R1-Y1部分所取代的位置的数目；
Y2代表键或者Y2选自-O-；-CH2-；-C(O)O-；-C(O)NH-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O、S、N-(R′)2或N-OR′，其中各R′独立地选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、-环烷基或-卤代烷基；
R3选自氢、卤素、-烷基、-O-烷基、卤代烷基和-N(R2)2，其中R2如上定义；和p是选自1到4的整数；
R4和R5独立地选自氢、甲基和-环烷基或者R4和R5与和它们相连的C一起形成-环烷基；
R6选自氢、-烷基、-烯基、-炔基和-环烷基；
Z代表-环烷基，或者R6和Z与和它们相连的N原子一起形成5到8元杂环；
基团-CO2R7和-COR8与相同的原子相连，其中基团-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基团-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物，
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中它是式(I-A)：
Figure FPA00001009877700021
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：
X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，m，p，R7，R8如权利要求1定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中它是式(I-B)：
Figure FPA00001009877700022
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如权利要求1或2定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中它是式(I-C)：
Figure FPA00001009877700031
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如权利要求1或2定义。
5.根据权利要求1的化合物，其中它是式(I-D)：
Figure FPA00001009877700032
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如权利要求1或2定义。
6.根据权利要求1的化合物，其中它是式(I-E)：
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：
R1，m，X1，Ar1，R3，R4，R5，R6，R7，R8，p如前述任一权利要求所定义。
7.根据权利要求1的化合物，其中它是式(I-F)：
Figure FPA00001009877700041
以及其对映体、非对映体、其混合物和药学可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：X1，R1，Y1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，R6，m，p，R7，R8如权利要求1定义。
8.根据前述任一权利要求的化合物，其中：
Ar1是
Figure FPA00001009877700042
或
Figure FPA00001009877700043
X1是苯基；
R1选自氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、炔基和任选包含一个或多个不饱和键的环烷基，其中芳基可以与包含2到5个选自碳或杂原子的原子的环稠合；此外其中各R1任选在一个至高达最大数目的可取代位被取代基任选取代，其中取代基独立地选自卤素、-烷基、-O-烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基和卤代烷基；
Y1代表键或Y1选自-O-；-S(O)q-，其中q是0，1或2；和-C＝Q-，其中Q是O或S；
各部分R1-Y1相同或不同，代表与所述环结构X1相连的基团，并且m是选自1到5的整数，其中m代表X1上R1-Y1部分所取代的位置的数目；
Y2代表键，或者Y2是-CH2-或-C＝Q-，其中Q是N-OR′，其中各R′独立地选自氢、-烷基、-烯基和-炔基；
R3是氢且p是4；
R4和R5独立地选自氢和甲基；
基团-CO2R7和-COR8与相同的原子相连，其中基团-CO2R7代表-CO2H基或其酯衍生物，并且基团-COR8代表-CO2H基或其酯或酰胺衍生物。
9.根据前述任一权利要求的化合物，其中Y2代表键或-CH2-。
10.根据前述任一权利要求的化合物，其中Y2代表键。
11.根据前述任一权利要求的化合物，其中Y1代表键或-O-、-S(O)p-、-C＝Q-。
12.根据前述任一权利要求的化合物，其中Y1代表键。
13.根据前述任一权利要求的化合物，其中X1代表苯基。
14.根据前述任一权利要求的化合物，其中R3代表氢。
15.根据前述任一权利要求的化合物，其中R4和R5代表氢。
16.根据前述任一权利要求的化合物，其中R6代表氢或烷基，且Z代表环烷基，或者R6和Z与它们相连的N原子一起形成5至8元杂环。
17.根据前述任一权利要求的化合物，其中各R1相同或不同，选自卤素、芳基、芳烷基、烷芳基、烷基、烯基、环烷基，如权利要求1所定义它们各自是任选取代的。
18.根据前述任一权利要求的化合物，其中R1代表如权利要求1定义的任选取代的芳基。
19.根据前述任一权利要求的化合物，其中R7选自H、-烷基、-卤代烷基、-杂环、-烷基杂环、-烷芳基、-烷基-O-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O烷基、-烷基-C(＝O)-烷基、-烷基-O-C(＝O)-O环烷基，其中杂环任选被＝O、烷基取代。
20.根据前述任一权利要求的化合物，其中R8选自OH、-O烷基；-O烷芳基、-O杂环；-O烷基杂环，其中所述杂环任选被＝O或烷基取代；-O烷基-O-C(＝O)-烷基；-O烷基-O-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-烷基；-O烷基-C(＝O)-芳基，其中所述芳基是未取代的或者被一个或多个卤素或烷氧基取代；-O烷基-C(＝O)-杂芳基；-O烷基-C(＝O)-O烷基；-O烷基-C(＝O)-环烷基；-O烷基-C(＝O)-NTT′其中T和T′相同或不同，独立地代表氢原子、烷基、环烷基、羟基环烷基、杂芳基或杂环基，或者T和T′与和它们相连的N原子一起形成任选被＝O或烷基取代的含N杂环；-O烷基-O-C(＝O)-O环烷基；-NRaRb、-NRaORb、天然或合成氨基酸，其中各Ra和Rb独立地选自氢、烷基、羟基烷基、-O-烷基、烯基、卤代烷基、-C3-C6环烷基、杂环，杂环烷基、杂芳基和芳基，其中所述环烷基可被一个或多个羟基取代，其中所述杂环部分可以是未取代的或被烷基取代，或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成包含1-2个选自O和N的杂原子的5-6元杂环，其中该环是未取代的或者被羟基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基取代。
21.根据前述任一权利要求的化合物，选自：
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(4-环丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-环丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-(4-{5-[4-(3-甲基-丁-2-烯氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单甲基酯
-1-{4-[5-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2′，4′-二氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4′-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(3′，5′-二氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-[4-(5-联苯基-4-基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(4-氯苯基)环己基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(呋喃-2-基甲氧基亚胺基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-苄基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丙基环己基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丙烯基环己-1-烯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[3-(1，1-二甲基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[3-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-苯甲酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-苄基-2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丁酰基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-(4-{5-[4-(2，3-二氟苄基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(4-环己基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-1-(乙酰氧基)乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-5-甲基-2-氧代[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-1-(环己氧基羰氧基)乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸1-(乙酰氧基)乙基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸(异丙氧基羰氧基)甲基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸甲基5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-3-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环丁烷-1，1-二羧酸
-3-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基氨基)环丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基氨基)环丁烷-1，1-二羧酸
-3-({4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环丁烷-1，1-二羧酸单甲基酯
-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环丁烷-1，1-二羧酸单甲基酯
-3-({4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环丁烷-1，1-二羧酸单甲基酯
-3-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环戊烷-1，1-二羧酸
-3-{4-[5-(4-环丙基甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环戊烷-1，1-二羧酸
-4-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环己烷-1，1-二羧酸
-4-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基氨基}环己烷-1，1-二羧酸
-4-({4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}甲基-氨基)环己烷-1，1-二羧酸；
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸，2-氧代-3，3-二甲基丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-2-苯基-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}哌啶-4，4-二羧酸(2-氧代-丙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-呋喃-2-基-2-氧代-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}哌啶-4，4-二羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸乙氧基羰基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-2-氧代-丁基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(2-环丙基-2-氧代-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸二甲基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苄基酯3-甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸甲基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(叔丁基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸乙基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[2-氧代-(2-哌啶-1-基)-乙基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(异丙基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环丙基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(异丁基氨基甲酰-甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸丁基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环戊基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(哌啶-1-基氨基甲酰甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环己基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸环丁基氨基甲酰甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸丁酰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸[(4-羟基-环己基-氨基甲酰)-甲基]酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(吡啶-2-基氨基甲酰甲基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡咯烷-1-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸戊基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸苯乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(2，2，2-三氟-乙基)酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4，4-二羧酸(3-甲基-环氧丙烷-3-基甲基)酯
-1-{4-[5-{2-氟-联苯基-4-基)[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(4-环己基-苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-3，3-二羧酸
-1-[4-(5-联苯基-4-基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-苄基]-哌啶-3，3-二羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-异丁基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(2-羟基-乙基-氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-4-环丙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-4-叔丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-4-(2，3-二羟基-丙基氨基甲酰)-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-甲基氨基甲酰-哌啶-4-羧酸
-4-乙基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-哌啶-4-羧酸
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-4-环己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吗啉-4-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-4-环丁基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-4-环戊基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(4-羟基-环己基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-环己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰]-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-羰基}-哌啶-4-羧酸
-4-[二-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰]-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(6-甲氧基萘-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-3，3-二羧酸单苄基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-3，3-二羧酸单乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基(异丙氧基羰氧基)甲基酯
-5-甲基-2-氧代-[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基甲基1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸苄基酯
-1-{4-[5-(4-异丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸(异丙氧基羰氧基)甲基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4二羧酸单-正-丙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸单-正-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二乙基酯
-1-{4-[5-(2-氟联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}哌啶-4，4-二羧酸二苄基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸苄基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸乙基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸丁酰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸乙酰氧基甲基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸异丙氧基羰氧基甲基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸异丙氧基羰氧基甲基酯
-4-二甲基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡啶-2-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(吡啶-4-基氨基甲酰)-哌啶-4-羧酸
-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-苄基}-4-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-4-环己基氨基甲酰-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸3，3-二甲基-2-氧代-丁基酯
-4-(3-苄基氧基羰基氨基-哌啶-1-羰基)-1-{4-[5-(2-氟-联苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸苄基酯
以及它们的对映体、非对映体及其混合物和药学可接受的盐、游离形式、水合物和溶剂化物。
22.一种制备根据前述任一权利要求的化合物的方法，其中在式(I)中R7是H和/或R8是OH，包括将其中R7和/或R8代表酯官能团的相应的式(I)的化合物皂化的步骤。
23.一种制备根据权利要求1到21任一的式(I)的化合物的方法，其中R7和/或R8代表酯官能团，包括步骤：
i.将相应的式(II)的化合物：
Figure FPA00001009877700171
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5和p如权利要求1定义，与适当的磺化剂反应，和
ii.将得到的磺化的化合物与式(III)的相应化合物偶合：
其中R6，Z，R7和R8如权利要求1定义。
24.一种制备根据权利要求1到21任一的式(I)的化合物的方法，其中R7和/或R8代表酯官能团，包括将式(IV)的相应化合物：
Figure FPA00001009877700173
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3和p如权利要求1定义，与如权利要求23定义的式(III)的化合物反应。
25.一种制备根据权利要求1到21任一的式(I)的化合物的方法，包括还原式(V)的相应化合物：
Figure FPA00001009877700174
其中R1，Y1，m，X1，Y2，Ar1，R3，R4，R5，p，R6，Z，R7如式(I)中定义，Pg代表基团-COR8的保护基。
26.根据权利要求22到25任一的方法，还包括分离式(I)的化合物的附加步骤。
27.一种药物组合物，包含权利要求1到21任一的式(I)的化合物和药学可接受的赋形剂或载体。
28.权利要求1到21任一定义的式(I)的化合物在制备施用于需要的患者的用作人S1P1受体的选择性激动剂的药物中的应用。
29.根据权利要求28任一的应用，其中所述化合物适合在需要的患者的血液中减少循环的淋巴细胞。
30.根据权利要求28任一的应用，其中所述化合物用于治疗和/或预防移植排斥、组织移植排斥、免疫性疾病、自身免疫性疾病、炎性和慢性炎性疾病包括类风湿关节炎、哮喘、花粉症、牛皮癣、心肌炎、过敏性皮炎、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性硬化症、红斑狼疮、炎症肠病、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化、多器官衰竭、败血症、肺炎、视神经炎、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、血管炎、骨关节炎、呼吸窘迫综合征、缺血再灌注损伤、慢性阻塞性肺疾病、与炎症有关的感染、病毒性炎症、流感、肝炎、急性感染性多发性神经炎综合征、慢性支气管炎、再狭窄、肉芽肿病、肉样瘤病、麻风病、硬皮病、阿尔茨海默病以及与受损血管完整性有关的疾病、癌症、血管产生失调或血管新生过多。
31.根据权利要求30的应用，其中所述血管产生失调或血管新生过多选自视血管生成性疾病，选自糖尿病性视网膜病、脉络膜新生血管、黄斑变性。
32.根据权利要求30的应用，其中癌症选自实体瘤、造血性癌症和瘤转移。
33.根据权利要求28到32任一的应用，其中所述药物适合局部、皮肤、眼部、阴道内、子宫内或通过吸入施用。
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