CN107089936A - 新型小分子化合物、其制备方法、以及使用所述化合物治疗/预防hiv-1感染艾滋病的方法 - Google Patents

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柴永海
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Abstract

本发明提供抑制HIV、尤其是HIV‑1病毒感染的新型小分子化合物、其制备方法、以及使用这些化合物抑制HIV、尤其是HIV‑1与细胞融合从而治疗/预防艾滋病及相关疾病的方法。

Description

新型小分子化合物、其制备方法、以及使用所述化合物治疗/预防HIV-1感染艾滋病的方法
技术领域
本发明涉及抑制HIV病毒、尤其是HIV-1病毒感染的新型小分子化合物、其制备方法、以及使用这些化合物治疗/预防艾滋病的方法。
技术背景
艾滋病又称获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV) 引起的一种慢性进行性致死性传染病。其特征为，HIV 特异性攻击包括辅助T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞在内的多种CD4+ 细胞，进行性破坏人体免疫系统，导致各种机会性感染和相关肿瘤的发生，进而引起死亡。
AIDS 已是当今社会公认的十大致死性疾病之一，严重威胁着人类的生命及健康。自1981年第一次报道以来，全球累计患者7800万人，其中死亡约3900 万人。据世界卫生组织( WHO) 最新的调查显示，截止2013 年底，全世界艾滋病毒感染者已达3500万人；仅2013年，约有150万人死于艾滋病相关疾病（ http://www.who.int/gho/hiv/en/）。
尽管HIV病毒目前还无法从感染者体内完全清除，但是可以通过药物治疗有效地延缓病情发展，延长感染者的生存时间，提高其健康水平和生活质量。
1987 年，齐多夫定( zidovudine，AZT) 成为首个被FDA正式批准用于临床AIDS 患者治疗的药物。到目前为止，共有37种抗艾滋病药物（27个化学实体）应用于临床治疗（http://www.fda.gov/forpatients/ illness/hivaids/ucm118915.htm）。根据药物作用于病毒靶点的不同，大致可将药物分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂及CCR5拮抗剂，其中的逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂，对控制 AIDS 的死亡率起到了积极的作用，但是由于长期用药导致的副作用和耐药性问题日益严重。而融合抑制剂和CCR5拮抗剂，由于作用发生在病毒进入靶细胞之前，使得其成为继逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂之后最有希望的一类抗 HIV 药物。
2003 年 3 月，恩夫韦肽（enfuvirtide，T-20，注册商标Fuzeon，罗氏制药）被美国 FDA 批准上市，成为第一个也是目前唯一一个获准用于治疗AIDS的HIV 融合抑制剂。T-20是一种由36个氨基酸组成的多肽，其对逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂耐药和不耐药的患者均具有很好的治疗效果，且副作用低（Tom Matthews et al., Nature reviews, 2004, 3:215-25）。然而，T-20在临床上也存在不足之处，主要是用量大、产生耐药性快、生物利用度低、只能注射给药以及价格昂贵等。因此，很有必要开发性质稳定、给药方便的小分子融合抑制剂。
T-20是目前仅有的一种HIV融合抑制剂，作用于gp41。gp41 是 HIV 表面包膜糖蛋白的跨膜亚基，其介导病毒膜和宿主细胞膜间的融合，在 HIV-1 的侵染过程中起关键作用。gp41 的发卡结构的核心包括一个由N末端重复序列（N-terminal heptad repeat，NHR）以平行结合方式形成的三聚体卷曲螺旋核，该卷曲螺旋的表面凹槽结合有以反向平行的方式排列的C 末端重复序列（C-terminal heptad repeat，CHR）。
2011年，Gochine在美国专利US 20110190343A1报道了一系列作用于gp41的小分子抑制剂，其中活性化合物II-3（Miriam Gochine et al.，US 20110190343A1）抑制活性最强，IC50为0.8µM，CC50为18.9µM。
本发明人发现了一系列结构新颖的小分子化合物，其具有良好的抑制HIV、尤其是HIV-1活性，并且细胞毒性更小。
因此，本发明提供抑制HIV、尤其是HIV-1病毒感染的新型小分子化合物、其制备方法、以及使用这些化合物抑制HIV、尤其是HIV-1与细胞融合从而治疗/预防艾滋病及相关疾病的方法。
发明概述
本发明提供新型小分子化合物，所述化合物为下式（I）结构的化合物及其药学上可接受的盐、前药、对映异构体、水合物、溶剂合物，
(I)
其中，
L为单键或者-CH2-;
A环为含有一个或多个选自N、O、S的杂原子或不含杂原子的饱和或不饱和的环烃基;
B环为苯环或噻吩环；
R为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧羰基；和
X为单键、-CH2-或-O-。
在本发明中，所述化合物具有下式（Ia）结构：
其中L、A、B和R定义同前。
在本发明中，所述化合物具有下式（Ib）结构：
其中L、A、B和R定义同前。
在本发明中，所述化合物具有下式（Ic）结构：
其中L、A、B和R定义同前。
在本发明中，所述化合物选自以下化合物：
编号 结构式 编号 结构式
I-1 I-16
I-2 I-17
I-3 I-18
I-4 I-19
I-5 I-20
I-6 I-21
I-7 I-22
I-8 I-23
I-9 I-24
I-10 I-25
I-11 I-26
I-12 I-27
I-13 I-28
I-14 I-29
I-15
以及它们的药学上可接受的盐、前药、对映异构体、水合物、溶剂合物。
在本发明中，所述化合物用作药物。
在本发明中，所述化合物用于治疗/预防HIV病毒感染、尤其是HIV-1病毒感染的艾滋病患者。
本发明提供包含所述化合物和载体的药用组合物。
本发明还提供预防或者治疗艾滋病、尤其是感染HIV-1病毒患者的方法，其包括给予其需要患者有效量的本发明化合物。
本发明涉及所述化合物在制备用于预防或者治疗艾滋病患者的药物中的用途。
在本发明用途中，所述艾滋病患者感染HIV-1病毒。
发明内容
一. 定义
在本申请中，无论还是使用还是组合使用，术语“烷基”是指具有1-15个、优选1－10个、1－6个碳原子的直链或直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
在本申请中，术语“卤代烷基”是指碳链上的一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，例如三氟甲基（-CF3）。
在本申请中，术语“环烃基”可以是饱和以及不饱和的，包括但不限于环烷基、杂环烷基、非芳族环烯基、非芳族杂环烯基、芳基和杂芳基。
在本申请中，术语“环烷基”是指由3－15个、优选3－10个、3-7个碳原子形成的饱和单环或者双环环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、金刚烷基等。
在本申请中，术语“杂环烷基”为包括一个或多个（例如1－3个）选自N、O、S等杂原子的、由3－15个、优选3－10个、3-7个环原子组成的饱和环状基团，例如氮杂环戊基、氮杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基等。
在本申请中，术语“非芳族环烯基”是指由3－15个、优选3－10个、3-7个碳原子组成的、包含至少一个双键的非芳族环状基团，例如环戊烯基、环己烯基（例如环己-2-烯基）、环庚烯基、环辛烯基等。
在本申请中，术语“芳基”是指具有6至10个碳原子的、单环或二环的单价芳族烃基，例如苯基、萘基（例如1-萘基和2-萘基）。此外，芳基可任选地与饱和烃环或不饱和烃环稠合。
在本申请中，术语“杂芳基”是本领域技术人员已知的，并且是指具有5至10个环原子的环状芳香族基团，其中至少一个环原子选自氧、硫和氮。杂芳环可以与其他芳基或杂芳基环一起形成稠合的杂芳系统，例如苯并噻吩、苯并咪唑、蝶啶或咯嗪。
在本申请中，所述基团任选进一步被C1-6烷基、卤素、C1-6烯基、C1-6炔基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
在本申请中，术语“艾滋病”包括HIV病毒、尤其是HIV-1病毒感染引起的各种医学病症。
在本申请中，术语“化合物”包括其任何衍生物，例如其药学上可接受的盐、前药、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物等。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括但不限于具有碱金属如锂、钠、钾等的盐；具有碱土金属如钙、镁等的盐；具有锌或铝的盐；与有机碱如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺和脱氢松香胺形成的盐；与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；或与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成的盐；或与酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
在本申请中，术语“前药”是指可经活体内代谢为本发明的式I化合物的化合物，例如式I化合物的酯或酰胺。
二. 本发明化合物
本发明提供以下式（I）结构式对应的化合物及其药学上可接受的盐、前药、对映异构体、水合物、溶剂合物：
其中L为单键或者-CH2-;
A为含有一个或多个选自N、O、S等的杂原子或不含杂原子的饱和或不饱和的环烃基;
B环为苯环或噻吩环；
R为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧羰基。
具体地，式（I）结构的化合物可以为式（Ia）、式（Ib）和式（Ic）化合物，其结构式如下所示。
1. 式（Ia）结构的化合物，其结构式为：
2. 式（Ib）结构的化合物，其结构式为：
3. 式（Ic）结构的化合物，其结构式为：
在式（Ia）、式（Ib）和式（Ic）中，
L为单键或者-CH2-;
A为含有一个或多个N、O、S等杂原子或不含杂原子的饱和或不饱和的环烃基;
B环为苯环或噻吩环；
R为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧羰基。
三. 本发明化合物合成路线
式（I）结构的化合物的合成路线如下所示，其中L、A、B和R定义同前（下同）：
氩气保护下，在冰水浴中将式（III）结构的化合物溶加至无水DMF（N,N-二甲基甲酰胺）和碱（优选氢化钠）的混合物中，搅拌一段时间后（通常为30分钟），得到通常为澄清溶液的混合液；将式（VIII）结构的化合物加至前述混合液中，室温下反应一段时间（通常为24小时），得到式（IV）结构的化合物；随后式（IV）结构的化合物在碱性条件下水解（优选氢氧化钠水溶液），然后用酸性水溶液中和多余的碱，经硅胶柱层析得到式（I）结构的化合物。
更具体地，式（I）结构的化合物的合成路线如下所示：
（1）. 当化合物结构符合通式Ia时，合成路线如下所示：
（2）. 当化合物结构符合通式（Ib）时，合成路线如下所示：
（3）. 当化合物结构符合通式Ic时，合成路线如下所示：
在前述合成路线图以及本申请其他内容中所涉及到缩写符号如下：
缩写 所指代物 缩写 所指代物
DMF N,N-二甲基甲酰胺 LiAlH4 氢化锂铝
THF 四氢呋喃 Ts 对甲基本磺酰基
DCM 二氯甲烷 Boc 叔丁氧羰基
MeOH 甲醇 CBr4 四溴化碳
toluene 甲苯 mmol 毫摩尔
Pd(PPh3)4 四（三苯基膦）钯 mg 毫克
K2CO3 碳酸钾 mL 毫升
Ac 乙酰基 min 分钟
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷 h 小时
TBAF 四丁基氟化铵 TLC 薄层色谱
NaH 氢化钠 HNMR 核磁共振氢谱
NaOH aq. 氢氧化钠水溶液 CDCl3 氘代氯仿
H3O+ 酸性水溶液 d6-DMSO 氘代二甲基亚砜
Cu(OAc)2 无水乙酸铜 s 单峰
Et3N 三乙胺 d 双峰
4A MS 孔径为4埃的分子筛 t 三重峰
NaBH­4 硼氢化钠 m 多重峰
n-BuLi 正丁基锂 J 耦合常数
B(OiPr)3 硼酸三异丙酯 MS 质谱
（4）. 根据上述合成路线，本发明合成了一系列具有抑制HIV-1与细胞融合活性的化合物，其优选化合物的结构式和编号如下表1：
表1 本发明优选化合物的结构式及其编号
编号 结构式 编号 结构式
I-1 I-16
I-2 I-17
I-3 I-18
I-4 I-19
I-5 I-20
I-6 I-21
I-7 I-22
I-8 I-23
I-9 I-24
I-10 I-25
I-11 I-26
I-12 I-27
I-13 I-28
I-14 I-29
I-15
四、 药用组合物
本发明还提供一种抗HIV病毒、尤其是HIV-1病毒的组合物，其含有通式（I）结构的化合物或其药学上可接受的盐。本发明药用组合物包括有效量的通式（I）结构的化合物或其药学上可接受的盐。在本申请中，治疗有效量是指能够有效治疗艾滋病或者防止其发生的化合物剂量。治疗有效量根据化合物、疾病状态及其严重程度、患者年龄等可以不同，本领域技术人员可以根据需要确定。
更进一步，所述的药用组合物是以通式（I）结构的化合物为活性成分，加上可以接受的药用辅料或载体组成。本发明组合物可以通过常规方法制备成各种制剂型式，例如口服制剂、注射制剂或其它合适剂型。适合于口服的本发明制剂包括（例如）固体制剂（如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等）或溶液剂、混悬剂或乳剂等。适用于肠胃外施用的药物制剂包括例如栓剂；使用注射用蒸馏水、生理盐水或葡萄糖水溶液的注射制剂和静脉滴注制剂；或吸入制剂。
五、 HIV感染及其治疗方法
本发明还提供使用本发明化合物以及药用组合物治疗/预防艾滋病、尤其是HIV-1感染引起的艾滋病的方法。本发明化合物或者组合物可与一种或多种其它抗艾滋病药物组合使用。
本发明式(I)化合物或其可药用盐的剂量可根据给药途径、患者的年龄、体重、状况或待治疾病的类型及严重性而变化，且通常在约0.0001至约300毫克/千克/天的范围内，或其中的任何量或范围，优选在约0.001至约200毫克/千克/天的范围内，或其中的任何量或范围，优选在约0.01至约100毫克/千克/天的范围内，或其中的任何量或范围。
实施例
以下非限制性实施例用来阐明本发明的实施方案。应当理解的是，所示组分的比例变化和备选要素对本领域技术人员而言是显而易见的，因此是落入本发明实施方案的范围内的。
一、中间体制备
本发明化合物I-1~I-29制备过程中所需要的中间体的制备。
1. 吲哚-6-硼酸（化合物V）的合成
反应路线：
实验步骤：
（1）. 取50mL两口瓶，氩气保护，加入氢化钠（240.0mg，6.00mmol），及10.0mL无水DMF，0-10℃下，向反应瓶中滴加6-溴吲哚（化合物1，980.0mg，5.00mmol，溶于5mL无水DMF），完毕，在此温度下搅拌30min；0-10℃下，向反应瓶中滴加TBSCl（904.2mg，6.00mmol，溶于5.0mL 无水DMF），完毕室温搅拌过夜。TLC监测。反应液加至50mL水中淬灭，用乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗（2x50mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=100:1），得化合物2（1125.0mg，白色固体，73%）。
（2）. 取10mL两口瓶，氩气保护，加入化合物2（310.3mg,1.00mmol）和无水THF（5.0mL），-78℃下滴加正丁基锂（n-BuLi，0.94mL，1.50mmol），完毕-78℃搅拌30min；-78℃下滴加硼酸三异丙基酯（B (iPrO)3，376.2mg，2.00mmol），完毕-78℃搅拌30min，自然升至室温。TLC监测。反应液加至10mL水中淬灭，用2mol/L盐酸调pH值到3，搅拌5min后用乙酸乙酯萃取（3x15mL）; 有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗（2x15mL），无水硫酸钠干燥后减压旋干，得化合物3（粗品，343.5mg，灰色固体）。
（3）. 取10mL单口瓶，依次加入化合物3（343.5mg，粗品）、THF（5.0mL）和四丁基氟化铵三水合物（TBAF3H2O），室温搅拌。TLC监测，10min。反应液用10mL 乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗（3x15mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化，得化合物V（吲哚-6-硼酸，100.0mg，棕色固体），收率60%。
2. 中间体化合物III-1的合成
（1）. 合成路线：
（2）. 实验步骤：
（2.1）取100mL反应瓶，氩气保护，依次加入化合物11（粗品，1.25g，约12.0mmol，由1.36g环戊基甲酸经氢化锂铝（LiAlH4）还原制备）、二氯甲烷（CH2Cl2，25mL）、三乙胺（2.43g，24.0mmol）、对二甲胺基吡啶(DMAP，10mg）、对甲基苯磺酰氯（TsCl，3.43g,18.0mmol），室温搅拌6h；TLC监测，原料点消失。反应液依次用2mol/L盐酸（2x25mL）、饱和氯化钠溶液洗（2x25mL）；有机层用无水硫酸钠干燥后，经柱层析纯化，得化合物12（2.35g，无色油状液体）。
（2.2）取100mL两口瓶，氩气保护，加入氢化钠（NaH，60%，444.4mg）和无水DMF；0-10℃下滴加化合物1（1.81g，9.26mmol，溶于5mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；0-10℃下滴加化合物12（2.35g，6.12mmol，溶于2mL无水DMF），完毕室温搅拌过夜。TLC监测，原料点消失。反应液加至50mL水中，用乙酸乙酯萃取（4x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后，经柱层析纯化，得化合物13（1.60g，淡黄色油状液体），收率60%。
（2.3）取25mL单口瓶，氩气保护依次加入化合物13（556.4mg，2.00mmol）、4（322.0mg，2.00mmol）、无水碳酸钾（K2CO3，829.2mg，6.00mmol）、甲苯（toluene，6.0mL）、甲醇（6.0mL）、水（H2O，1.5mL）及四（三苯基膦）钯（Pd(PPh3)4，115.6mg，0.10mmol）；反应瓶中空气用氩气置换，氩气保护，回流4h。TLC监测，。
反应液冷却至室温后，加至25ml水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=20:1），得化合物III-1（451.0mg，淡黄色固体），收率71%。
3. 中间体化合物III-2~III-13
与化合物III-1同法制备。
其中，
化合物III-2用于制备化合物I-2和I-15，化合物III-3用于制备化合物I-3和I-16，化合物III-4用于制备化合物I-4和I-17，化合物III-5用于制备I-5和I-18，化合物III-6用于制备化合物I-6和I-19，化合物III-7用于制备I-7和I-20，化合物III-8用于制备I-8，化合物III-9用于制备I-9和I-21，化合物III-10用于制备I-10，化合物III-11用于制备I-11和I-22，化合物III-12用于制备I-12和I-23，III-2用于制备I-13，化合物III-13用于制备I-13。
4. 中间体化合物III-25（用于制备化合物III-25和III-27）的合成
（1）. 合成路线：
（2）. 实验步骤：
（2.1）取25mL两口瓶，氩气保护，加入氢化钠（244.9mg，60%，6.12mmol）和无水DMF（10.0mL），0-10℃下滴加化合物1（1.00g，5.10mmol，溶于5mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；0-10℃下滴加对甲苯磺酰氯（1.17g，6.12mmol，溶于2mL无水DMF），完毕室温搅拌过夜。TLC监测。
反应液加至50mL水中，用乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化，得化合物21（1.30g，淡黄色固体），收率73%。
（2.2）取50mL两口瓶，氩气保护，依次加入化合物21（893.0mg，2.55 mmol）、无水THF（25mL）；-78℃下滴加正丁基锂（1.6M，1.91mL，3.06mmol），完毕在此温度下搅拌30min；-78℃下滴加无水DMF（372.8mg，5.10mmol），-78℃搅拌30min，然后自然升至室温。室温搅拌30min后，将反应液加至50mL饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后减压旋干，得黄色油状残余物（900.0mg）。
将此残余物溶于甲醇（25.0mL），0-10℃下，分批加入硼氢化钠（96.4mg，2.55mmol），完毕室温下搅拌至原料点消失。
将反应液加至50mL饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=5:1），得化合物22（275.0mg，淡黄色粘油），收率44%。
（2.3）取25mL单口瓶，氩气保护，加入化合物22（260.0mg，1.07mmol）和二氯甲烷（10mL），0-10℃下加入三苯基膦（PPh3，560.6mg，2.14mmol）和四溴化碳（CBr4，708.7mg，2.14mmol），所得混合物在室温下搅拌4h。TLC监测。
反应液加至50mL水中，乙醚萃取（4x25ml）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10:1），得化合物VI（133.8mg，淡黄色固体），收率43%。
（2.4）取25mL单口瓶，依次加入化合物VI（296.0mg，0.813mmol）、1-环己烷基甲基-6-吲哚硼酸（化合物24）（197.5mg，0.813mmol，由化合物1-环己烷基甲基-6-溴吲哚制备）、无水碳酸钾（336.9mg，2.438mmol）、甲苯（6.0mL）、甲醇（6.0mL）、水（1.5mL）及四（三苯基膦）钯（47.0mg，0.041mmol）；反应瓶中空气用氩气置换，氩气保护下回流4h。TLC监测。
反应液冷却至室温后，加至25ml水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=20:1），得化合物25（350.0mg，淡黄色固体），收率89%。
（2.5）取25mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物25（300.0mg，0.604mmol）、THF（3.0mL）、MeOH（15.0mL）及氢氧化钠（NaOH）溶液（7.5mL, 3M），回流过夜。TLC监测。
反应液冷却至室温后，加至50mL水中，乙酸乙酯萃取（4x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物III-25（197.0mg，淡黄色粘固），收率97%。
5. 中间体化合物III-24（用于制备化合物III-24和III-26）
与中间体化合物III-25同法制备。
6. 中间体化合物III-28的合成
（1）. 合成路线
（2）. 实验步骤：
（2.1）. 取25mL单口瓶，依次加入化合物3（550.4mg，2.00mmol）、N-甲基-N-氧化吗啉（NMO，305.0mg，2.60mmol）、乙腈（15.0mL），50℃下开口搅拌过夜；TLC监测。
反应液减压浓缩，柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=:10:1），得化合物VII（500.0mg，黄色固体），收率100%。
（2.2）. 取50mL单口瓶，依次加入化合物VII（500.0mg，2.00mmol）、25（1030.0mg，4.00mmol）、无水乙酸铜（Cu(OAc)2，363.2mg，2.00mmol）、4Å分子筛（500.0mg）、二氯甲烷（25.0mL）、三乙胺（1012.0mg，10.00mmol），室温下开口搅拌过夜；TLC监测。
反应液减压浓缩，柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=30:1），得化合物26（450.0mg，淡黄色粘油），收率49%。
（2.3）. 取25mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物26（450.0mg，0.981mmol）、四氢呋喃（10.0mL）、四丁基氟化铵三水合物（309.5mg，0.981mmmol），室温搅拌30min；TLC监测。
反应液加至25mL水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物III-28（195.0mg，淡黄色粘固），收率57%。
二、本发明化合物的制备
实施例1：制备本发明表1中编号为I-1的化合物（简称化合物I-1，其余类似）
反应式：
实验步骤：
1. 取10mL单口瓶，氩气保护，加入氢化钠（15.3mg，60%，0.38mmol）和无水DMF（3.0mL），0-10℃下滴加化合物III-1（100.0mg，0.32mmol，溶于1.0mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；0-10℃下滴加3-溴甲基苯甲酸甲酯（87.5mg，0.38mmol，溶于1.0mL无水DMF），室温搅拌6h；TLC监测，少量原料剩余。反应液加至25mL水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物IV-1（120.0mg，粗品，淡黄色粘固）。
2. 取10mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物IV-1（120.0mg，粗品）、THF（2.0mL）、MeOH（2.0mL）及NaOH溶液（1.0mL，25%），50℃下搅拌；TLC监测，4h。冰水浴下，反应液用2mol/L盐酸调pH值到3，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1），得化合物I-1(35.0mg，淡黄色泡沫状固体），收率43%。
化合物I-1的核磁和质谱数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ1.29-1.41(m,2H),1.48-1.60(m,2H),1.62- 1.83(m,4H),2.39-2.52(m,1H),4.07(d,J=7.5Hz,2H),5.45(s,2H),6.50(d,J=2.7Hz,1H),6.63(d,J=2.7Hz,1H),7.17(d,J=3.0Hz,1H),7.17(d,J=3.0Hz,1H),7.31-7.43(m,3H),7.48-7.53(m,3H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),8.02-8.05(m,2H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：447.2073；,实测值：447.2062。
同法可制备化合物I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14。其核磁和质谱数据如下：
化合物I-2
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.96-1.06(m,2H),1.09-1.23(m,3H),1.50- 1.79(m,5H),1.80-1.96(m,1H),3.97(d,J=7.2Hz),5.45(s,2H),6.49(d,J=2.7Hz,1H),6.62(d,J=2.7Hz,1H),7.07(d,J=3.0Hz),7.18(d,J=3.0Hz,1H),7.31-7.43(m,3H),7.45-7.51(m,3H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),8.01-8.01(m,2H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：461.2229；实测值：461.2175。
化合物I-3
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.82-0.92(m,6H),0.93-1.08(m,2H),1.54- 1.73(m,4H),1.75-1.87(m,1H),3.97(d,J=7.2Hz,2H),5.46(s,2H),6.49(d,J=3.0Hz,1H),6.62(d,J=2.7Hz,1H),7.07(d,J=3.3Hz,1H),7.18(d,J=3.0Hz,1H),7.31-7.43(m,3H),7.47-7.51(m,3H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),8.01-8.04(m,2H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：475.2386；实测值：475.2386。
化合物I-4
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 1.70-1.83(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.92- 1.95(m,2H),2.07-2.17(m,1H),5.20(s,2H),5.37(s,2H),5.51-5.59(m,2H),6.50(d,J=3.2Hz,1H),6.62(d,J=2.8Hz,1H),7.10(d,J=3.2Hz,1H),7.17(d,J=3.2Hz,1H), 7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.38(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.48(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),7.51(s,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H)。
化合物I-5
1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ 1.53(s,6H),1.62(m,6H),1.90(s,3H), 3.90(s,2H),5.60(s,2H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.50(m,2H),7.52-7.56(m,2H),7.63-7.65(m,2H), 7.65-7.75(m,2H),7.78-7.83(m,2H),12.90(brs,1H)。
化合物I-6
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.44-1.57(m,2H),1.66-1.83(m,4H),1.88- 1.97(m,2H),2.11-2.21(m,2H),4.20-4.32(m,1H),5.45(s,2H),6.50(d,J=3.0Hz,1H),6.61(d,J=3.0Hz,1H),7.16(d,J=3.0Hz,1H),7.23(d,J=3.3Hz,1H),7.28-7.33 (m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.44-7.55(m,3H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.96-8.04(m,2H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：447.2073；实测值：447.2072。
化合物I-7
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.09(d,J=7.2Hz,3H),1.57-1.71(m,2H), 1.73-1.84(m,2H),1.87-2.13(m,5H),4.27-4.37(m,1H),5.45(s,2H),6.53(d,J=2.7Hz,1H),6.63(d,J=2.7Hz,1H),7.17(d,J=3.0Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.48-7.55(m,3H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),8.02-8.05(m,2H)。
化合物I-8
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ 1.58-1.70(m,1H),1.73-1.89(m,2H),1.91- 2.01(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.87-3.94(m,1H),4.14-4.26(m,1H),4.28-4.39(m, 2H),5.35-5.47(m,2H),6.51(d,J=2.7Hz,1H),6.59(d,j=2.7Hz,1H)7.16-7.19(m,2H),7.38-7.42(m,3H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.59(s,2H),7.66(d,J=8.2Hz),7.71(d,J=8.2Hz,1H),8.00(d,J=6.5Hz,1H)8.15(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：449.1865；实测值：449.1850。
化合物I-9
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ 1.57-1.68(m,1H),1.90-2.01(m,1H),2.79- 2.88(m,1H),3.64-3.72(m,2H),3.94-4.01(m,1H),4.04-4.08(m,2H),5.34(s,2H),6.45(d,J=2.7Hz,1H),6.51(d,J=2.7Hz,1H),7.30-7.33(m,2H),7.36(dd,J=1.5Hz,8.4Hz),7.45(s,1H),7.49(s,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),8.09(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]-理论值：449.1865；实测值：449.1866。
化合物I-10
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.41-1.48(m,4H),2.04-2.14(m,1H),3.28- 3.36(m,2H),3.97-4.03(m,4H),5.44(s,2H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),6.61(d,J=2.1Hz,1H),7.07(d,J=3.0Hz,1H),7.19(d,J=3.0Hz,1H),7.32-7.42(m,3H),7.44-7.49 (m,2H),7.51-7.54(m,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),8.06(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：463.2022；实测值：463.2001。
化合物I-11
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.45(s,9H),1.53-1.58(m,2H),2.58- 2.67(m,2H),4.41(d,J=7.2Hz,2H),3.20-3.73(m,br,2H),4.10-4.15(m,2H),5.43(s, 2H),5.51(d,J=3.0Hz,1H),6.60(d,J=3.0Hz),7.51-7.40(m,3H),7.42-7.52(m,3H),7.64(d,J=8.1Hz),7.71 (d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),8.09(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：562.2706；实测值：562.2704。
化合物I-12
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.42(s,9H),1.58-1.72(m,1H),2.08-2.17(m, 1H),2.57-2.81(m,1H),2.81-3.04(m,1H),3.66-3.97(m,3H),4.21-4.57(m,2H),5.32(d,J=16.5Hz,1H),5.46(d,J=15.6,1H),6.50(d,J=2.7Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz, 1H),7.07(d,J=3.3Hz,1H),7.19(d,J=3.0Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.57(s,1H),7.65-7.70(m,2H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),8.29(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：562.2706；实测值：562.2704。
化合物I-13
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.45(s,9H),1.58-1.92(m,4H),3.11-3.49(m, 2H),4.08-4.32(m,2H),4.33-4.53(m,1H),5.44(s,3H),6.51(d,J=3.0Hz,1H),6.59((d,J=3.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.16(d,J=2.4Hz,1H),7.32-7.41(m,3H),7.43-7.51(brs,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.99(d,J=7.2Hz,1H),8.07(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：548.2549；实测值：548.2555。
实施例2：制备本发明化合物I-16
反应式：
实验步骤：
1. 取10mL单口瓶，氩气保护，加入氢化钠（16.1mg，60%，0.40mmol）和无水DMF（3.0mL），0-10℃下滴加化合物III-3（115.0mg，0.34mmol，溶于1.0mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；0-10℃下滴加5-溴甲基噻吩甲酸甲酯（94.7mg，0.40mmol，溶于1.0mL无水DMF），室温搅拌6h；TLC监测，少量原料剩余。反应液加至25mL水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物IV-16（粗品，85.0mg，淡黄色粘固）。
2. 取10mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物IV-14（粗品，85.0mg）、THF（2.0mL）、MeOH（2.0mL）及NaOH溶液（1.0mL，25%），50℃下搅拌4h；TLC监测。冰水浴下，反应液用2mol/L盐酸调pH值到3，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物I-16(45.4mg，淡黄色泡沫状固体），收率43%。
化合物I-16的核磁和质谱数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.83-0.94(m,6H),0.94-1.12(m,2H),1.65- 1.75(m,4H),1.75-1.90(m,1H),3.98(d,J=6.9Hz,2H),5.53(s,2H),6.49(d,J=2.7Hz,1H),6.60(d,J=2.7Hz,1H),6.91(d,J=3.3Hz,1H),7.08(d,J=3.0Hz,1H),7.17(d,J=3.0Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.55(s,1H),7.66-7.63(m,3H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：481.1950；实测值：481.1947。
同法可制备化合物I-14、I-15、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23。
其核磁和质谱数据如下：
化合物I-14
1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ 1.23-1.35(m,2H),1.42-1.55(m,2H), 1.56-1.72(m,4H),2.36-2.49(m,1H),4.15(d,J=7.5Hz,2H),5.70(s,2H),6.42(d,J=3.0Hz,1H),6.49(d,J=2.7Hz,1H),7.09(d,J=3.0Hz,1H),7.36-7.44(m,4H),7.48(d,J=3.0Hz,1H),7.58-7.63(m,2H),7.71(s,1H),7.84(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：453.1637；实测值：453.1629。
化合物I-15
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.00-1.06(m,4H),1.08-1.12(m,2H), 1.65-1.75(m,2H),1.53-1.65(m,5H),1.77-1.90(m,1H),4.08(d,J=7.2Hz,2H),5.76(s,2H),6.43(d,J=2.8Hz,1H),6.52(d,J=3.2Hz,1H),7.17(d,J=4.0Hz,1H),7.34(d, J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=9.2Hz,1H),7.44(d,J=9.2Hz,1H),7.52(d,J=3.2Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,1H),7.80(s,1H),13.0(brs,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：467.1799；实测值：467.1793。
化合物I-17
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.71-1.80(m,3H),1.80-1.91(m,3H),2.17- 2.35(m,1H),4.20(d,J=7.2Hz,2H),5.64(s,2H),5.78(s,2H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.55(d,J=2.7Hz,1H),7.16(d,J=3.6Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.40(dd,J=1.5Hz,8.4Hz,1H),7.44-7.47 (m,2H),7.60-7.66(m,3H),7.72(s,1H),7.82(s,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：465.1637；实测值：481.1612。
化合物I-18
1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ 1.56(s,8H),1.60-1.66(m,4H),1.92(s,3 H),3.93(s,2H),5.75(s,2H),6.43(d,J=2.8Hz,1H),6.51(d,J=3.2Hz,1H),7.16(d,J=3.6Hz,1H),7.25(d,J=3.2Hz,1H),7.37(dd,J=2.8Hz,8.0Hz,1H),7.43(dd,J=3.2Hz, 8.0Hz),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.59(dd,J=2.7Hz,7.6Hz,1H), 7.63(dd,J=2.7Hz,7.6Hz,1H),7.71(d,J=2.8Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H)。
化合物I-19
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.41-1.59(m,3H),1.66-1.83(m,3H),1.88- 2.00(m,2H),2.10-2.24(m,2H),4.20-4.35(m,1H),5.54(s,2H),6.52(d,J=2.7Hz,1H),6.60(d,J=2.7Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.55(s,2H),7.63-7.72(m,3H)。
化合物I-20
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.08(d,J=7.5Hz,3H),1.61-1.71(m,2H), 1.72-1.83(m,2H),1.91-2.04(m,5H),4.27-4.37(m,1H),5.53(s,2H),6.52(d,J=3.0Hz,1H),6.60(d,J=3.0Hz,1H),7.16d,J=3.0Hz,1H),7.30(d,J=3.3Hz,1H),7.38(dd, J=1.2Hz,8.1Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.55(s,2H),7.66-7.72(m,3H)。
化合物I-21
1HNMR(CDCl3,300MHz): δ 1.97-2.03(m,2H),2.81-2.92(m,1H),3.64- 3.69(m,1H),3.72-3.77(m,2H),3.94-4.02(m,1H),4.14(d,J=7.8Hz,2H),5.31(s,2H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),6.59(d,J=2.7Hz,1H),6.89(d,J=3.3Hz,1H),7.11(d,J=3.0Hz,1H),7.16(d,J=3.0Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.53 (s,1H),7.55(s,1H),7.65-7.72 (m,3H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：455.1429；实测值：455.1425。
化合物I-22
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.44(s,9H),1.56-1.61(m,2H),1.96-2.03(m, 1H),2.57-2.66(m,2H),3.55-3.84(m,4H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),5.53(s,2H),5.51(d,J=2.7Hz,1H),6.59(d,J=3.0Hz,1H),6.92(d,J=3.6Hz,1H),7.06(d,J=3.0Hz,1H), 7.18(d,J=3.3Hz,1H),7.39(dd,J=1.2Hz,8.1Hz,1H),7.144-7.46(m,2H),7.54(s,1H),7.66-7.72(m,3H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：568.2270；[M-H]-,实测值：568.2268。
化合物I-23
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 1.33(s,9H),1.59-1.68(m,1H),2.66-2.79(m, 1H),2.84-2.97(m,1H),3.66-3.86(m,2H),3.86-4.05(m,2H),4.05-4.26(m,2H),5.52(s,2H),6.50(d,J=2.8Hz,1H),6.58(d,J=2.8Hz,1H),6.94(s,1H),7.07(d,J=3.2Hz,1H),7.17(d,J=3.2Hz,1H),7.38(dd,J=2.8Hz,8.4Hz),7.44(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.53(m,1H),7.66(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.70(d, J=4.8Hz,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：568.2270；实测值：568.2269。
实施例3：制备本发明化合物I-25
1. 合成路线：
2. 实验步骤：
（1）. 取10mL单口瓶，氩气保护，加入氢化钠（10.5mg，60%，0.263mmol）和无水DMF（3.0mL），0-10℃下滴加化合物III-25（75.0mg，0.219mmol，溶于1.0mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；室温下加入3-溴甲基苯甲酸甲酯（60.2mg，0.263mmol，溶于1.0mL无水DMF），室温搅拌6h；TLC监测。反应液加至25mL水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物IV-25（粗品，106.0mg，淡黄色粘固）。
（2）. 取10mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物IV-25（粗品，106.0mg）、THF（2.0mL）、MeOH（2.0mL）及氢氧化钠溶液（1.0mL，25%），50℃下搅拌4h；TLC监测。冰水浴下，反应液用2mol/L盐酸调pH值到3，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物57（35.0mg，淡黄色固体），收率38%。
3. 化合物I-25的核磁和质谱数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.94-1.02(m,2H),1.06-1.23(m,3H),1.50- 1.76(m,5H),1.76-1.91(m,1H),3.86(d,J=6.9Hz),4.22(s,2H),5.31(s,2H),6.43(d,J=3.0Hz,1H),6.53(d,J=2.7Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.99-7.02(m,1H),7.05-7.08(m,1H),7.10(s,1H),7.15(s,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.35(t,J=7.5Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.96(s,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：475.2386；实测值：475.2391。
同法可制备化合物I-24；
核磁和质谱数据如下：
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.13-1.42(m,2H),1.48-1.64(m,2H),1.84-1. 80(m,6H),2.37-2.50(m,1H),3.97(d,J=7.2Hz,2H),4.20(s,2H),5.31(s,2H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.03-7.13(m,3H),7.17-7.30(m,2H),7.36(t,J=7.5Hz,1H)7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.99(s,1H),8.02(d,J= 7.8Hz,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：461.2229；实测值：461.2235。
实施例4：制备本发明化合物I-27
1. 合成路线：
2. 实验步骤：
（1）. 取10mL单口瓶，氩气保护，加入氢化钠（14.0mg，60%，0.35mmol）和无水DMF（3.0mL），0-10℃下滴加化合物III-25（100.0mg，0.29mmol，溶于1.0mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；室温下加入5-溴甲基噻吩甲酸甲酯（82.4mg，0.35mmol，溶于1.0mL无水DMF），室温搅拌4h；TLC监测。反应液加至25mL水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物IV-27（粗品，65.0mg，淡黄色粘固）。
（2）. 取10mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物IV-27（粗品，65.0mg）、THF（2.0mL）、MeOH（2.0mL）及氢氧化钠溶液（1.0mL，25%），50℃下搅拌4h；TLC监测。冰水浴下，反应液用2mol/L盐酸调pH值到3，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物I-27（24.0mg，淡黄色固体），收率38%。
3. 化合物I-27的核磁和质谱数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)： δ 0.92-1.02(m,2H),1.06-1.23(m,3H),1.50-1. 76(m,5H),1.76-1.91(m,1H),3.87(d,J=6.9Hz),4.24(s,2H),5.38(s,2H),6.44(d,J=2.7Hz,1H),6.52(d,J=3.0Hz,1H),6.79(d,J=3.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),7.01-7.08(m,3H),7.12(s,1H),7.16(s,1H),7.54(m,2H),7.65(d,J=3.6H z,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：481.1950；实测值：481.1955。
同法可制备化合物I-26
I-26的核磁和质谱数据：
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.15-1.42(m,2H),1.42-1.60(m,2H),1.60- 1.80(m,6H),2.36-2.45(m,1H),3.97(d,J=7.2Hz,2H),4.24(s,2H),5.36(s,2H),6.46(d,J=2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.44(d,J=2.4Hz,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),6.77(d,J=2.7Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.32(s,1H),7.53(d,J=1.2Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：467.1793；实测值：467.1799。
实施例5：制备本发明化合物I-28
1. 合成路线
2. 实验步骤
（1）.取25mL单口瓶，氩气保护，依次加入氢化钠（60%，13.2mg，0.331mmol）、无水DMF（3.0mL）；0-10下滴加化合物III-28（95.0mg，0.276mmol，溶于1.0mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；室温下滴加3-溴甲基苯甲酸甲酯（75.8mg，0.331mmol，溶于1.0mL无水DMF），完毕室温搅拌6h；TLC监测。反应液加至25mL水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物IV-28（粗品，135.6mg，淡黄色粘固）。
（2）. 取10mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物IV-28（粗品，135.6mg）、THF（2.0mL）、MeOH（2.0mL）及NaOH溶液（1.0mL，25%），50℃下搅拌4h；TLC监测。冰水浴下，反应液用2mol/L盐酸调pH值到3，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物I-28（60.0mg，淡黄色固体），收率45%。
3. 核磁和质谱数据
1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ 0.92-0.99(m,2H),1.05-1.23(m,3H),1.45- 1.73(m,5H),1.75-1.83(m,1H),3.81(d,J=6.9Hz,2H),5.26(s,2H),6.45(d,J=2.7Hz,1H),6.56(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J=1.8Hz,8.4Hz,1H),6.91(d,J.3.3HZ,2H),7. 01(d,J=3.3Hz,2H),7.09(d,J=3.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.37(t,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.92(s,1H),8.01(d,J=7.5Hz)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：477.2178；实测值：477.2174。
实施例6：制备本发明化合物I-29
1. 合成路线：
2. 实验步骤：
（1）. 取10mL单口瓶，氩气保护，加入氢化钠（9.9mg，60%，0.25mmol）和无水DMF（3.0mL），0-10℃下滴加化合物III-28（71.0mg，0.21mmol，溶于1.0mL无水DMF），完毕室温搅拌30min；室温下加入5-溴甲基噻吩甲酸甲酯（82.4mg，0.25mmol，溶于1.0mL无水DMF），室温搅拌；TLC监测，反应时间4h。反应液加至25mL水中，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=10：1），得化合物IV-29（粗品，85.0mg，淡黄色粘固）。
（2）. 取10mL单口瓶，氩气保护，依次加入化合物IV-29（粗品，85.0mg）、THF（2.0mL）、MeOH（2.0mL）及氢氧化钠溶液（1.0mL，25%），50℃下搅拌4h；TLC监测。冰水浴下，反应液用2mol/L盐酸调pH值到3，乙酸乙酯萃取（3x25mL）；有机层合并，饱和氯化钠溶液洗（2x25mL），无水硫酸钠干燥后柱层析纯化（梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯=5:1→二氯甲烷/甲醇=30:1）,得化合物I-29（25.0mg，淡黄色固体），收率25%。
3. 化合物I-29的核磁和质谱数据：
1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ 0.91-0.99(m,2H),1.07-1.20(m,3H),1.52- 1.73(m,5H)1.74-1.82(m,1H),3.82(d,J=7.2Hz,2H),5.31(s,2H),6.45(d,J=2.8Hz, 1H),6.52(d,J=2.8Hz,1H),6.79(d,J=2.8Hz,1H),6.83(dd,J=2.0Hz,8.4Hz),6.91(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),7.01-7.02(m,2H),7.53( d,J=8.4Hz,1H) ,7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=2.8Hz)
MS(ESI-): [M-H]- 理论值：483.1742；实测值：483.1742。
药理学实验
本发明化合物对HIV的抑制效果
TZM-BL细胞（也称JC57BL-13）来源于Hela细胞系，能稳定表达辅助受体CD4、CXCR5、CCR5。它是一种携带有荧光素酶报告基因的传代细胞系，并且该报告基因受HIV-1 tat原件调控，只有在HIV-1 Tat蛋白存在的情况下才能有效表达。利用HIV-1病毒感染该细胞后，表达Tat蛋白，从而上调荧光素酶基因表达，继而通过检测荧光素酶的表达情况以判断HIV-1的感染与复制效率。若药物具有抑制HIV-1的作用，则荧光素酶的表达将显著下降，因而可以用来检测药物对HIV-1感染的抑制能力。
[1] Gochin M, Savage R, Hinckley S, et al., A fluorescence assay for rapid detection of ligand binding affinity to HIV-1 gp41, Biol. Chem., 2006, 387(4):477-483.
[2] Cai L,Gochin M, A novel fluorescence intensity screening assay identifies new low-molecular-weight inhibitors of the gp41 coiled-coil domain of human immunodeficiency virus type 1, Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51(7): 2388-2395.
[3] Cai L, Balogh E,Gochin M, Stable extended human immuno- deficiency virus type 1 gp41 coiled coil as an effective target in an assay for high-affinity fusion inhibitors, Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(6):2444-2449。
试验方法
（1）. 在96孔板中接种TZM-BL细胞（世界卫生组织赠送，中国疾病控制中心性病艾滋病控制中心实验室留存，北京市昌平区昌百路155号），104/孔，置于37℃，5%CO2培养箱中过夜，
（2）. 稀释药物和病毒SF33(世界卫生组织赠送，中国疾病控制中心性病艾滋病控制中心实验室留存)。药物按一定比例用DMEM培养基稀释成8个稀释度；待测病毒SF33用含有DEAE-dextran的DEAE培养液稀释成2000TICD50/ml，DEAE-dextran的浓度为30ug/ml。
（3）. 将96孔板中的液体吸弃，依次加入稀释好的药物，100ul/孔，并设3个复孔。将稀释好的病毒加入96孔板中，100ul/孔（即200TICD50/孔）。同时设病毒对照组（VC）和细胞对照组（CC），病毒对照组加入100ul的DMEM培养基和100ul的稀释病毒，细胞对照孔中加入200ul的DMEM培养液。
（4）. 将96孔板四周贴好封口膜，置于37度培养48小时，然后取出96孔板，每孔小心吸出100ul，加入100ul发光检测液，室温避光放置2min，吸取150ul上清转移至黑色96孔板中，于发光检测仪检测。每孔相对发光值RLU<2.5倍的背景（即细胞对照发光值）为阴性，关闭机器，清理废物，清洁消毒台面，根据Reed and Muench法（Reed, L.J. and Muench, H.(1938) A Simple Method for Estimating Fifty Percent Endpoints. The American Journal of Hygiene, 27, 493-497.）计算IC50和CC50。
试验结果
表1. 本发明化合物在TZM-BL细胞上对病毒SF33的抑制作用
样品编号 IC50（μM）(c) CC50（μM）(d)
I-1 1.927±0.161 81.153±4.572
I-2 0.981±0.086 37.780±1.317
I-3 0.896±0.057 42.323±0.342
I-14 0.368±0.015 109.985±7.372
I-15 0.349±0.025 95.147±4.336
I-16 0.315±0.012 71.352±0.826
I-24 8.204±0.432 105.542±2.645
I-25 4.895±0.436 78.603±3.625
I-26 21.115±0.467 86.879±5.368
I-27 6.943±0.760 96.302±4.036
I-28 6.637±0.799 100.995±2.934
I-29 0.385±0.074 80.831±4.708
II-3(a) 1.220±0.144 85.214±2.381
T-20(b) 0.007±0.0001 >4
对照品(a): 专利US 20110190343A1中化合物II-3
；
对照品(b): 已上市的融合抑制剂T-20（恩夫韦肽）;
(c) IC50即通常所指的抑制50％病毒感染的化合物浓度；
(d) CC50指的是致半数细胞毒性死亡的化合物浓度。

Claims (13)

1.一种化合物，其为下式（I）结构的化合物及其药学上可接受的盐、前药、对映异构体、水合物、溶剂合物，
(I)
其中，
L为单键或者-CH2-;
A环为含有一个或多个选自N、O、S的杂原子或不含杂原子的饱和或不饱和的环烃基;
B环为苯环或噻吩环；
R为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧羰基；和
X为单键、-CH2-或-O-。
2.权利要求1的化合物，其具有下式（Ia）结构：
其中L、A、B和R定义同权利要求1。
3.权利要求1的化合物，其具有下式（Ib）结构：
其中L、A、B和R定义同权利要求1。
4.权利要求1的化合物，其具有下式（Ic）结构：
其中
L、A、B和R定义同权利要求1。
5.权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
编号 结构式 编号 结构式 I-1 I-16 I-2 I-17 I-3 I-18 I-4 I-19 I-5 I-20 I-6 I-21 I-7 I-22 I-8 I-23 I-9 I-24 I-10 I-25 I-11 I-26 I-12 I-27 I-13 I-28 I-14 I-29 I-15
以及它们的药学上可接受的盐、前药、对映异构体、水合物、溶剂合物。
6.权利要求1－5任一项的化合物，其用作药物。
7.权利要求6用途的化合物，其用于治疗/预防HIV病毒感染的艾滋病患者。
8.权利要求6或7用途的化合物，其中所述HIV病毒感染为HIV-1病毒感染。
9.一种药用组合物，其包含权利要求1－5任一项的化合物和载体。
10.一种预防或者治疗艾滋病的方法，其包括给予其需要患者有效量的权利要求1－5任一项的化合物。
11.权利要求12的方法，其中所述艾滋病患者感染HIV-1病毒。
12.权利要求1－5任一项的化合物在制备用于预防或者治疗艾滋病患者的药物中的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述患者感染HIV-1病毒。
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Non-Patent Citations (2)

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Title
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GUANGYANZHOU ET AL.: "Development of Indole Compounds as Small Molecule Fusion Inhibitors Targeting HIV-1 Glycoprotein-41", 《J. MED. CHEM.》 *

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