KR20100040853A - Ｓ1ｐ1 수용체 효능제인 신규 디카르복시산 유도체 - Google Patents

Ｓ1ｐ1 수용체 효능제인 신규 디카르복시산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능이 있는 화학식 1의 신규 화합물, 이들의 제조 방법과 면역억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제 조성물과 이들 화합물의 면역매개 질환과 이상 또는 감염성 질환과 이상을 치료/예방하기 위한 용도에 관한 것이다.

Description

Ｓ1Ｐ1 수용체 효능제인 신규 디카르복시산 유도체 {NOVEL DICARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS S1P1 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 스핑고신-1-포스페이트 (S1P) 수용체 효능이 있는 화학식 1의 신규 화합물, 이들의 제조 방법과 면역억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제 조성물과 이들 화합물의 면역매개 질환과 이상 또는 감염성 질환과 이상을 치료/예방하기 위한 용도에 관한 것이다.
3-아릴 또는 5-아릴-1,2,4-옥사디아졸계 디카르복시산 유도체류는 수용체 아형에 대한 최소한의 친화성을 갖는 강력한 스핑고신-1-포스페이트 (S1P1/Edg1) 수용체 효능제로 알려져 왔다.
리소인지질은 세포막의 생합성 성분으로 알려져 있다. 리소인지질 SIP는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 스핑고신-1-포스페이트(S1P)는 G단백질 결합 수용체군인, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5을 통해 매개되는 다면발현 기능을 갖는 생물활성 리소지질이다. 이는 심장 속도, 관상동맥 혈류, 폐의 내피 보전과 림프구 재순환을 조절한다 (H. Rosen et al., The . Bio . Chem ., 2004, 279, 13839-13848). 다른 효과 중에서도, 간접 또는 직접 S1P 수용체 효능제는 흉선 배출과 림프 재순환을 저해한다 (Rosen et al, Immunol . Rev ., 2003, 195, 160). 림프구 배출의 저해는 이식과 자가면역 질환에서의 임상적으로 유용한 면역억제나 면역기능저하와 관련된다.
S1P 수용체의 효능은 림프구의 림프절과 파이어스 패치(Peyer's patches)로의 복귀를 촉진하고 림프구 고갈없이 혈액 림프구감소증을 유도한다. 이러한 면역억제/면역저하는 기관, 조직 또는 세포 이식에 대한 거부 반응을 방지하고, 자가면역과 감염성 질환을 치료하는 데 바람직하다. S1P 효능제를 수반하는 동물 모델을 통해 확인된 잠재적인 임상적 징후로 이식거부 억제, 다발성 경화증, 관상동맥 혈관수축, 동빈맥, 관상동맥 혈관성형 후 재발협착증, 천식, 유방암 및 간암, 화학요법 및 방사선 유도 불임 등이 있다 (J, Chun et al, Trends MoI. Med., 2006, 12(2), 65-75).
이식거부와 인체 자가면역 질환의 치료에 유용한 천연 제품 미리오신의 합성 유사체인 FTY720은 다발성 경화증에 대한 임상 실험에 널리 이용된다 (J., Chun et al, Trends MoI . Med ., 2006, 12(2), 65-75). 그러나, FTY720은 S1P3 수용체에 대한 비선택적인 효능 {Bloorg. & Med. Chem. Lett, 2004, 14, 3501)과 관련된 무증상 서맥 {J. Am. Soc. Nephrol., 2002, 13, 1073)을 일으키는 부작용이 있는 것으로 보고되었다.
수용체 선택성을 나타내는 직접 S1P 수용체 효능제, 특히, 심장 조직에서 발현되는 S1P3 수용체 아형에서 상대적으로 낮은 활성을 갖고, 활성화되어 서맥과 심장 저하를 초래하는 화합물의 개발에 관심이 집중되어 있다 (S. Mandala et al., JPET, 2004, 309, 758-768; H. Rosen et al., The J. Bio . Chem ., 2004, 279, 13839-13848).
본 발명의 목적은 S1P3/Edg3 수용체에 대한 친화성이 낮은 강력한 S1P1 수용체 효능제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
EP 1 650 186, WO 2005/082 089, WO 2004/058 149, WO 2003/105 771 및 Hale et al., J. Med. Chem., 47(27), 6662-6665은 S1P1 효능제를 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 1로 나타내는, S1P1 수용체 효능제로 유용한 새로운 3-아릴 또는 5-아릴-1,2,4-옥사디아졸계 디카르복시산 유도체류와 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물과, 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
(상기 식에서, Ar1, X1, R1, Y1, Y2, R3, R4, R5, R6, Z, CO2R7 및 COR8은 후술함)
또한, 본 발명은 약제학상 허용되는 담체와, 화학식 1의 화합물, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물의 적어도 하나를 치료에 효과적인 양으로 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 면역 매개 질환과 이상, 또는 감염성 질환과 이상을 치료하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
추후 상세한 설명으로부터 자명한 이들 목적과 다른 목적은 본 발명자가 화학식 1의 화합물이 S1P3 수용체에 대한 친화력이 낮은 강력한 S1P1 수용체임을 발견함으로써 달성되었다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 1로 나타내는 신규 화합물과 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
화학식 1
Figure pct00002
상기 식에서,
Figure pct00003
은 1,2,4-옥사디아졸기를 나타내고,
X1은 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클릭기 및 임의적으로 하나 이상의 불포화부를 포함하는 사이클로알킬기로부터 선택되는 단일환, 이중환 또는 삼중환 고리 구조이고;
R1은 수소, 할로, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, -N(R2)2 및 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 포함하는 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴기는 탄소와 헤테로원자로부터 선택되는 원자를 둘 내지 다섯 포함하는 고리와 융합할 수 있고, 각 R1은 하나 내지 최대한의 치환될 수 있는 위치에서 할로, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 및 퍼할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고;
각 R2는 독립적으로 수소, -알킬, -사이클로알킬, -CO-(O)r-알킬, -CO-(O)r-사이클로알킬, -O-CO-알킬, -O-CO- 사이클로알킬로부터 선택되고 (여기서 r은 0 또는 1이다);
Y1은 결합을 나타내거나, Y1은 -O-, -S(O)q (여기서, q는 0, 1 또는 2이다), 및 -C=Q- (여기서, Q는 O, S, N-R' 또는 N-OR'이고, R'은 수소, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, -사이클로알킬 또는 -퍼할로알킬로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R1-Y1 잔기는 같거나 다를 수 있고, 상기 환 고리 구조 X1과 결합한 기를 나타내고, m은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이고, R1-Y1 잔기로 치환되는 X1상 위치의 수를 나타내고;
Y2는 결합을 나타내거나, -O-, -CH2-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)q- (여기서, q는 O, 1 또는 2이다), 및 -C=Q- (여기서, Q는 O, S, N-(R')2 또는 N-OR'이고, R'은 수소, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, -사이클로알킬 및 -퍼할로알킬로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R3은 수소, 할로, -알킬, -O-알킬, 퍼할로알킬 및 -N(R2)2 (여기서, R2은 앞서 정의한 바와 같다)로 구성되는 군으로부터 선택되고; p는 1 내지 4로부터 선택되는 정수이고;
R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 -사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 이들과 결합한 탄소 원자와 함께 -사이클로알킬기를 형성하고;
R6은 수소, -알킬, -알케닐, -알키닐 및 -사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z는 사이클로알킬기를 나타내거나, R6과 Z는 이들과 결합한 질소 원자와 함께 5-원 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
-CO2R7기와 -COR8기는 같은 원자와 결합하고, -CO2R7기는 -CO2H기나 이들의 에스테르 유도체를 나타내고, -COR8기는 -CO2H기나 이들의 에스테르 또는 아미드 유도체를 나타낸다.
다르게 명시하지 않는 한, 앞서 또는 이후에 사용하는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 말한다.
"퍼할로알킬(perhaloalkyl)"은 -CF3, -CHF2, -CCI3, -CF2CI, -CH2CI, -CH2CF2-CF3 등과 같이, 하나 이상의 수소 원자가 같거나 다른 할로겐 원자로 치환되어 있는 C1-C9 알킬 잔사를 말한다.
"퍼할로알콕시(perhaloalkoxy)"는 -0-CF3, -0-CHF2, -0-CH2CF3 등과 같이, 산소 원자를 통해 결합된 퍼할로알킬을 말한다.
"알킬(alkyl)"은 달리 특정하지 않는 한, 사슬에 1 내지 20의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 지방족-탄화수소기를 말한다. 사슬에 1 내지 12의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하고, 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 보다 바람직하다. 가지형은 선형 알킬 사슬에 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 결합되어 있는 것을 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 옥틸, 노닐, 데실이 있다.
"알케닐(alkenyl)"은 달리 특정하지 않는 한, 사슬에 2 내지 15의 탄소 원자를 갖는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 말한다. 사슬에 2 내지 12의 탄소 원자를 갖는 알케닐기가 바람직하고, 사슬에 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 알케닐기가 보다 바람직하다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부-2-테닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐이 있다.
"알키닐(alkynyl)"은 달리 특정하지 않는 한, 사슬에 2 내지 15의 탄소 원자를 갖는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 말한다. 사슬에 2 내지 12의 탄소 원자를 갖는 알키닐기가 바람직하고, 사슬에 2 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알키닐기가 보다 바람직하다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, n-펜티닐, 4,4-디메틸-2-펜티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 데시닐을 들 수 있다.
"사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3 내지 10의 탄소 원자를 갖는 비방향성 단일 또는 다중환 탄화수소 고리계, 바람직하게는 4 내지 10의 탄소 원자를 갖는 비방향성 단일 또는 다중환 탄화수소 고리계를 말한다. 이러한 고리계의 바람직한 고리 크기는 4 내지 6 고리 원자를 포함한다. 단일환 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실 등이 있다. 다중환 사이클로알킬의 예로는 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만트-(1- 또는 2-)일이 있다.
"아릴(aryl)"은 6 내지 14 탄소 원자를 갖는, 바람직하게는 6 내지 10 탄소 원자를 갖는 방향족 단일환 또는 다중환 탄화수소 고리계를 말한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴, 비페닐이 있다.
"헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로사이클릭(heterocyclic)"은 고리의 적어도 하나의 원이 헤테로 원자인 포화 또는 부분불포화 비방향족 안정형 3- 내지 14-원 (바람직하게는, 5-원 내지 10-원) 단일환, 이중환 또는 다중환 고리를 말한다. 전형적으로, 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 셀레늄 및 인 원자를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황이다. 적합한 헤테로사이클은 참조문헌으로 본원에 포함되는 Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, 2-25 내지 2-26쪽에도 기술되어 있다.
바람직한 비방향족 헤테로사이클기의 예로는 옥세탄기, 테트라하이드로퓨란기, 디옥산기, 피롤리딘기, 피페리딘기, 모르포린기, 이미다졸리딘기, 피라닌기를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본문에서 헤테로아릴기로 칭하는 방향족 헤테로사이클기의 바람직한 예로는 피리딘기, 피리딜-N/-옥사이드기, 피리미딘기, 피롤릴기, 이미다졸린기, 피롤린기, 피라졸린기, 퓨란기, 티에닐기, 이미다졸기, 트리아졸기, 테트라졸기, 퀴놀기, 아이소퀴놀기, 벤조이미다졸기, 티아졸기, 피라졸기 및 벤조티아졸기를 들 수 있다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 5- 내지 14-원 (바람직하게는, 5- 내지 10-원) 방향족 이종환, 단일환, 이중환 또는 다중환 고리를 말한다. 그 예로는, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 퓨리닐, 티에닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 퓨란일, 벤조퓨란일, 1,2,4-티아티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트리아조일, 테트라졸릴, 아이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 아이소벤조퓨릴, 피라졸릴, 카르바졸릴, 벤지미다졸릴, 아이소옥사졸릴이 있다.
"알킬", "사이클로알킬", "알케닐", "알키닐", "아릴", "헤테로아릴" 및 "헤테로사이클"은 두 개의 수소 원자를 제거하여 형성되는 대응 "알킬렌", "사이클로알킬렌", "알케닐렌", "알키닐렌", "아릴렌", "헤테로아릴렌" 및 "헤테로사이클렌"을 말한다.
특히, R7은 H, -알킬, -퍼할로알킬, -헤테로사이클, -알킬헤테로사이클, -알킬아릴, -알킬-O-C(=O)-알킬, -알킬-O-C(=O)-O-알킬, -알킬- C(=O)-알킬, -알킬-O-C(=O)-O사이클로알킬 (여기서, 헤테로사이클은 =O이나 알킬로 임의 치환될 수 있다)로부터 선택될 수 있다.
특히, R8은 OH, -O-알킬; -O-알킬아릴, -O헤테로사이클; -O-알킬헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 =O 또는 알킬로 임의 치환될 수 있다); -O-알킬-O-C(=O)-알킬; -O-알킬-O-C(=O)-O-알킬; -O-알킬-C(=O)-알킬; -O-알킬-C(=O)-아릴 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나, 치환되지 않는다); -O-알킬-C(=O)-헤테로아릴; -O-알킬-C(=O)-O-알킬; -O-알킬-C(=O)-사이클로알킬; -O-알킬-C(=O)-NTT' (여기서, T와 T'은 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 하이드록시사이클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릭기를 나타내거나, T와 T'는 이들과 결합한 질소 원자와 함께 =O 또는 알킬로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리를 형성할 수 있다); -O-알킬-O-C(=O)-O사이클로알킬; -NRaRb, -NRaORb, 천연 또는 합성 아미노산 [여기서, Ra과 Rb은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, -O-알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클릴알킬 및 아릴로부터 선택될 수 있거나 (여기서, 사이클로알킬은 하나 이상의 하이드록시로 치환될 수 있고, 헤테로사이클은 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다), Ra과 Rb은 이들과 결합한 질소 원자와 함께 O과 N로부터 선택되는 하나 내지 둘의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다 (여기서, 고리는 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 알콕카르보닐아미노로 치환되지 않거나, 치환될 수 있다)]으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 -CO2R7기는 -CO2H기 또는 그것의 에스테르 유도체를 나타내고, R7은 수소이거나, 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 포함하고, a) -O-CO(O)t-알킬, b) -O-CO(O)t-사이클로알킬 또는 c) 헤테로사이클릭기로 임의 치환되는 C1-C3 알킬 사슬이고, 상기 a, b 또는 c는 하나 이상의 할로, -C1-C5 알킬이나 -CO기로 임의 치환되고, R8은 -OH, -O-알킬, 또는 O알킬-C(=O)-알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공한다.
R7은 알킬 사슬이고, R8은 -O-알킬 사슬인 -CO2R7 및 -COR8기로 나타내는 화학식 1의 화합물의 바람직한 에스테르 유도체는 알킬 사슬이 C1-C12 알킬인 화합물을 포함한다. 이들은 생체 내 투여된 후 -CO2H기를 형성하는 화학식 1의 화합물을 제공하는 프로드럭으로 유용하다. 이러한 에스테르는 화학식 1의 디카르복시산 화합물의 제조를 위한 중간체로도 유용하다.
-CO2H기의 에스테르 유도체의 예로는 알킬, 알카노일옥시알킬 (이들의 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴로 치환된 유도체를 포함한다), 아릴카르보닐-옥시알킬 (이들의 아릴 치환된 유도체를 포함한다), 아릴, 아릴알킬, 인다닐 및 할로알킬이 있고, 상기 알카노일기는 2 내지 12의 탄소 원자를 갖고, 상기 알킬기는 1 내지 12의 탄소 원자를 갖고, 아릴은 -C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬 또는 할로로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 알킬, 알카노일 및 알콕시기는 적절하다면 직선형 또는 분지형 사슬일 수 있다.
-CO2H기의 에스테르 유도체의 특정예로는 C1-C9 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필), 벤질, 1-(2,2-디에틸부타노일옥시)에틸, (2-에틸-프로파노일옥시)메틸, 1-(2-에틸프로파노일옥시)에틸, 1-(2,4-디메틸벤조일옥시)-에틸, (∝-벤조일옥시)벤질, 1-(벤조일옥시)에틸, 1-(2-메틸-1-프로파노일옥시)-프로필, (2,4,6-트리메틸벤조일옥시)메틸, 1-(2,4,6-트리메틸-벤조일옥시)에틸, (피발로일옥시)메틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1- 또는 2-나프틸, 2,4-디메틸페닐, 4-t-부틸페닐, 5-인다닐, 악세틸, 클리섹틸, 모페틸, 피복세틸, 프로세틸, (테트라하이드로피란-4-일옥시카르보닐옥시)메틸, (디옥솔란-5-일옥시카르보닐-옥시)메틸, 1-(테트라하이드로피란-4-일옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(디옥솔란-5-일옥시-카르보닐옥시)에틸, 메독소밀 및 소프록실이 있다.
-CO2H기의 아미노 유도체의 예로는 NH알킬, NH사이클로알킬, NH알케닐, NH알키닐, NH알카릴, NH헤테로아릴, NH아릴, 및 NH (단일 펩티드 또는 올리고펩티드로서 천연 또는 비천연/합성 아미노산)을 들 수 있다.
-CO2H기의 아미노 유도체의 특정예로는 NHMe, NHEt, NH-t-Bu, NH알릴, NH프로파르질, NHCH2퓨릴, NH(2-CF3-페닐), NH퓨릴이 있다.
천연 또는 합성 아미노산의 예로는 리신, 발린, 페닐알라닌, 알라닌, 글리신, 노르발린, 사이클로류신 등이 있다.
"프로드럭(prodrug)"은 본 발명의 화합물로 생체 내 변화되는 약물치료상 허용되는 유도체, 예를 들면, 아미드 또는 에스테르 (-CO2H기의 생체불안정 에스테르 유도체 등)를 말한다. 프로드럭의 일반적인 참조문헌은 Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotrans-formation of Drugs", p. 13-15이다.
"용매화물(solvate)"은 하나 이상 분자의 용매와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 응집물이다. 용매화물이 수화물인 경우에, 용매는 물일 수 있다. 다른 경우에는, 용매는 유기 용매일 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단수화물, 이수화물, 반수화물, 세스키수화물, 삼수화물, 사수화물 등 뿐만 아니라, 대응 용매화형을 포함하는 수화물로 존재할 수 있다.
본문에서 사용한 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광활성형이나 라세미형으로 분리될 수 있다. 라세미형을 분할하거나, 광활성 출발 물질로부터 합성하는 등 광활성형의 제조 방법은 본 기술 분야에 공지되어 있다. 올레핀과 C=N 등 이중 결합을 갖는 기하 이성질체도 본문에 기술한 화합물에 존재할 수 있고, 여기서는 모든 안정한 이성질체를 고려한다. 입체 화학이나 이성질체 형태를 특별히 언급하지 않는다면, 화합물의 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태와, 기하 이성질체 형태 모두를 의미하는 것이다. 본 발명의 화합물을 합성하는 데 이용한 모든 방법은 본 발명의 일부로 편입된다.
본문에서 사용한 "치환(susbstituted)"이라는 용어는 지정한 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환으로 안정한 화합물을 얻는 조건하에, 지정한 원자 상에 하나 이상의 수소가 소정 군으로부터 선택되어 치환된 것을 말한다.
본문에서 사용한 "환자(patient)"라는 용어는 본문에서 언급한 하나 이상의 질병과 이상(conditions)에 걸렸거나 걸릴 가능성이 있는 포유류 등 온혈 동물로서, 바람직하게는 사람이나 어린이를 말한다.
본문에서 사용한 "치료에 효과적인 양(therapeutically effective amount)" 은 본문에서 언급한 질병과 이상의 징후를 감소, 제거, 치료 또는 조절하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "조절(controlling)"은 본문에서 언급한 질병과 이상의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 저지하거나, 정지하는 모든 과정을 말하며, 반드시 모든 질병과 이상 증상 전체가 제거되는 것을 말하는 것은 아니고, 예방 처치와 임상용도를 포함하는 것으로 의도된다.
본문에서 사용한 "약제학상 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이라는 표현은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 이점/위험 비가 적당한 합병증없이 적절한 의학적 판단하에 인간과 동물 조직과 접하기 적합한 화합물, 물질, 조성물 또는 복용형태를 말한다.
본문에서 사용한 "약제학상 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salts)" 모 화합물을 그것의 산이나 염기 염을 제조하여 개질한 개시 화합물의 유도체를 말한다. 약제학상 허용되는 염은 예컨대, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 비독성염이나, 4차 암모늄염을 말한다. 예를 들면, 이러한 종래의 비독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 술폰산, 인산, 질산 등의 무기산으로부터 형성된 염과 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔술폰산, 옥살산, 푸말산, 말레산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 다른 부가염은 트로메타아민, 메글루민, 에폴아민 등 암모늄염과 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 등 금속염을 포함한다.
본 발명의 약제학상 허용되는 염은 종래의 화학 결합에 의해 염기 또는 산 잔기를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물이나 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 이들 화합물의 자유 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기나 산을 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 본문에 참조 문헌으로 편입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 and P. H. Stahl, CG. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties , Selection and Use, Wiley-VCH, 2002에 나타난다.
기하 및 입체 이성질체를 갖는 화학식 1의 화합물도 역시 본 발명의 일부이다.
본 발명은 다음의 바람직한 실시예와 이들의 조합 형태도 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 1a의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00004
상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, m, p, R7, R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명은
Ar1은
Figure pct00005
이나
Figure pct00006
이고;
X1은 페닐이고;
각 R1은 같거나 다르고, 수소, 할로, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 포함하는 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴기는 탄소 또는 헤테로원자로부터 선택되는 2 내지 5 원자를 포함하는 고리와 융합될 수 있고; 각 R1은 하나 내지 최대한 치환될 수 있는 위치에서 할로, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 및 퍼할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
Y1은 결합을 나타내거나, Y1은 -O-, -S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2이다), 및 -C=Q- (여기서, Q는 O 또는 S이다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1-Y1 잔기는 같거나 다를 수 있고, 상기 환 고리 구조 X1과 결합한 기를 나타내고, m은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고, m은 R1-Y1 잔기로 치환되는 X1상 위치의 수를 나타내고;
Y2는 결합을 나타내거나, -CH2- 또는 -C=Q- (여기서, Q는 N-OR'이고, 각 R' 은 독립적으로 수소, -알킬, -알케닐 및 -알키닐으로부터 선택된다)이고;
R3은 수소이고, p는 4이고;
R4 및 R5은 독립적으로 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
-CO2R7기 및 -COR8기는 같은 원자와 결합하고, -CO2R7기는 -CO2H기 또는 그것의 에스테르 유도체를 나타내고, -COR8기는 -CO2H기 또는 그것의 에스테르 또는 아미드 유도체를 나타내는 화학식 2의 화합물을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 3의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00007
상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00008
상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00009
상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 6의 화합물과, 이들의 약제학상 허용되는 염과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00010
상기 식에서, R1, m, X1 , Ar1 , R3, R4, R5, R6, R7, R8, p는 앞서 정의한 바와 같다.
다른 실시예에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
Figure pct00011
상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, Ar1은
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 또는 7 중 어느 하나에 있어서, Y2은 결합을 나타내거나, -CH2-이고; 보다 바람직하게는, Y2는 결합을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, Y1은 앞서 정의한 바와 같이 결합이거나, -O-, -S(O)p-, -C=Q-이고, 보다 바람직하게는, Y1은 결합을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5 또는 7 중 어느 하나에 있어서, X1은 페닐기를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 수소를 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, R6은 수소 또는 알킬을 나타내고, Z는 사이클로알킬을 나타내고, R6과 Z는 이들과 결합한 질소 원자와 함께 6-원 헤테로고리를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 어느 하나에 있어서, 각 R1은 같거나 다르고, 할로, 아릴, 아릴알킬, -알킬아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬로부터 선택되고, 각각은 앞서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있고; 보다 바람직하게는, R1은 앞서 정의한 바와 같이 임의 치환된 아릴기와 할로로부터 선택될 수 있다.
보다 바람직한 화합물은,
Ar1은
Figure pct00014
이고;
Y1은 결합이고;
m=2;
R1 중 하나는 할로 원자이고, 다른 하나의 R1은 페닐기이고;
각 R3은 H이고;
R4=R5=H이고;
R7=H이고;
COR8은 CO2H이거나 그것의 에스테르 또는 아미드이고, R8=O알킬 또는 O알킬C(=O)-알킬을 포함하는 화학식 1a의 화합물과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 다음과 같이 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물과, 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 유리 형태, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
- 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-(4-{5-[4-(3-메틸부트-2-엔일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 모노메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 1-{4-[5-(4-사이클로프로필메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 모노메틸 1-{4-[5-(4-사이클로프로필메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노메틸 1-(4-{5-[4-(3-메틸-부트-2-엔일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3- 일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노메틸 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노메틸 1-{4-[5-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 1-{4-[5-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(2',4'-디플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(3',5'-디플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘- 4,4-디카르복시산
- 1-[4-(5-비페닐-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘- 4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-메탄술포닐페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-(4-{5-[4-(4-클로로페닐)사이클로헥실]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(1,1-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-(4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(퓨란-2-일메톡시이미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-벤질페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-이소프로필사이클로헥실)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-이소프로페닐사이클로헥스-1-엔일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[3-(1,1-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[3-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-벤조일페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1 -{4-[5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘- 4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-벤질-2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-이소부티릴페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
- 1-(4-{5-[4-(2,3-디플루오로벤질)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-사이클로헥실페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
- 모노-1-(아세틸옥시)에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노-5-메틸-2-옥소[1,3]디옥솔-4-일메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 1-(아세틸옥시)에틸 메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 1-(아세틸옥시)에틸 메틸 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3- 일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- (이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 메틸 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4- 일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 디(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 3-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로부탄- 1,1-디카르복시산
- 3-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로부탄-1,1-디카르복시산
- 3-({4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시산
- 3-({4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸아미노)사이클로-부탄-1,1-디카르복시산
- 모노메틸 3-({4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시레이트
- 모노메틸 3-({4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시레이트
- 모노메틸 3-({4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시레이트
- 3-{4-[5-(4-이소부틸페닐-옥사디아졸-3-일l벤질아미노}사이클로펜탄-1,1-디카르복시산
- 3-{4-[5-(4-사이클로프로필메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로펜탄-1,1-디카르복시산
- 4-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로헥산-1,1-디카르복시산
- 4-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로헥산-1,1-디카르복시산
- 4-({4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로헥산-1,1-디카르복시산;
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산, 2-옥소-3,3-디메틸부틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질} 피페리딘-4,4-디카르복시산 (2-옥소-2-페닐-에틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질} 피페리딘-4,4-디카르복시산 (2-옥소-프로필) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1 ,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 (2-퓨란-2-일-2-옥소-에틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 [2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질} 피페리딘-4,4-디카르복시산 (2-모르폴린-4-일-에틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 에톡시카르보닐메틸에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질피페리딘-4,4-디카르복시산 (3-메틸-2-옥소-부틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 (2-사이클로프로필-2-옥소-에틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 [2-옥소-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-에틸] 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 디메틸카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 3-메틸-2-옥소-부틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 메틸카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (tert-부틸카바모일-메틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 에틸카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)-에틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [2-옥소-(2-피페리딘-1-일)-에틸] 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (이소프로필카바모일-메틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 사이클로프로필카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (이소부틸카바모일-메틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 부틸카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 사이클로펜틸카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (피페리딘-1-일카바모일메틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 사이클로헥실카바모일 메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 사이클로부틸카바모일메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 부타노일옥시메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [(4-하이드록시-사이클로헥실-카바모일)-메틸] 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 (피리딘-2-일카바모일메틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (피페리딘-1-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (피롤리딘-1-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 펜틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 펜에틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (2,2,2-트리플루오로-에틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (3-메틸-옥세탄-3-일메틸) 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-3,3-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-이소부틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-3,3-디카르복시산
- 1-{4-[5-(4-사이클로헥실-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 3,3-디카르복시산
- 1-[4-(5-비페닐-4-일-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-벤질]-피페리딘-3,3-디카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-이소부틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(2- 하이드록시-에틸-카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-이소프로필카바모일-피페리딘-4-카르복시산
- 4-사이클로프로필카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 4-tert-부틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 4-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-카바모일]-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4- 일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(2- 하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산
- 4-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-메틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산
- 4-에틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복시산
- 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피롤리딘-1-일-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산
- 4-사이클로헥실카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (모르폴린-4-일-카보닐)-피페리딘-4-카르복시산
- 4-사이클로부틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸- 3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 4-사이클로펜틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸- 3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(4- 하이드록시-사이클로헥실카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
- 4-사이클로헥실카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
- 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
- 4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)- [1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3- 하이드록시-피롤리딘-1-일-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일-카르보닐}-피페리딘-4-카르복시산
- 4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
- 모노(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노벤질 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-3,3-디카르복시레이트
- 모노에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-3,3-디카르복시레이트
- 벤질 (이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 벤질 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4- 일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- (이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 메틸 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4- 옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 모노-n-프로필 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4디카르복시레이트
- 모노-n-부틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 디에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 디벤질 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피리딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
- 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르
- 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 부티릴옥시메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3- 하이드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 아세톡시메틸 에스테르
- 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3- 하이드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르
- 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피리딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피리딘-4-일카바모일-피페리딘-4-카르복시산
- 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
- 4-사이클로헥실카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
- 4-(3-벤질옥시카르보닐아미노-피페리딘-1-카르보닐)-1-{4-[5-(2-플루오로- 비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 35S-GTPγS 결합 분석에서 측정된 S1P1 수용체 EC50와 S1P3 수용체 EC50의 비로 알 수 있는 바와 같이, S1P3 수용체보다 적어도 10배, 바람직하게는 100배, 보다 바람직하게는 1,000배 높은 S1P1 수용체 선택비를 갖는 화학식 1의 화합물이 제공된다. 바람직하게는, 상기 화합물은 수용체를 고농도로 발현하는 형질감염된 세포의 35S-GTPγS 결합 분석으로 측정된 바와 같이, 100 nM 이하, 보다 바람직하게는 10 nM 이하, 그 보다 바람직하게는 5 nM 이하의 S1P1 수용체 결합 EC5O을 갖는다.
본 발명의 매우 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화합물은 35S-GTPγS 결합 분석으로 측정된 바와 같이, 1 nM 이하의 S1P1 수용체 결합 EC50를 갖는다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 본 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 화합물은 예컨대 후술하는 바와 같은 방법을 적용하거나 채택하거나, 이를 변형하여 합성할 수 있으며, 이는 본 기술 분야의 당업자에게 자명하다. 본 기술 분야의 당업자라면, 적절한 변형과 치환을 쉽게 이해할 수 있고, 잘 숙지하고 있으며, 과학 논문으로부터 쉽게 알 수 있을 것이다.
특히, 이러한 방법은 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989에도 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 치환 탄소 원자를 함유하고, 광활성 형태나 라세미 형태로 분리될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 특정 입체화학이나 이성질체 형태를 특별히 언급하지 않는다면, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태와 모든 기하 이성질체 구조의 형태를 말하는 것이다. 이러한 광활성 형태를 제조하여 분리하는 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 입체 이성질체 혼합물은 라세미형 혼합물의 분할, 순상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 선택적인 염 형성, 재결정 등, 또는 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성,또는 표적 키랄 중식의 정교한 합성을 포함하는 일반적인 기법으로 분리할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 방법으로 분리될 수 있다. 반응물과 출발 물질은 시중에서 구입하거나, 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 기법으로 쉽게 합성할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 치환물은 앞서 정의한 바와 같다.
후술하는 반응에서는 반응 중 원치 않는 침전을 방지하기 위해 최종 생성물에 바람직한 반응성 관능기, 예컨대, 하이드록시, 아미노기, 이미노기, 티오기 또는 카르복시기를 보호할 필요가 있다. 일반적인 공정에 따라 종래의 보호기를 이용할 수 있다 (T.W. Greene and P. G. M. Wuts in protective groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in protective groups in Organic Chemistry , Plenum Press, 1973 참조).
염기 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 이 반응에서 사용할 수 있는 염기의 종류는 특별히 제한되지는 않으나, 분자의 다른 영역에 악영향을 미치지 않는 한, 이러한 종류의 반응에 통상적으로 이용되는 어떠한 염기라도 사용될 수 있다. 적합한 염기의 예로는 수산화나트륨, 탄화칼륨, 트리에틸아민, 수소화나트륨과 수소화칼륨 등 알칼리 금속 수소화물; 메틸리튬과 부틸리튬 등 알킬리튬 화합물; 및 소디움 메톡사이드과 소디움 에톡사이드 등 알칼리 금속 알콕사이드를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일반적으로, 반응은 적합한 용매에서 진행된다. 관련 반응이나 반응물에 악영향을 미치지 않는 한, 다양한 용매를 이용할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 헥산, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 등 방향족, 지방족 또는 사이클로지방족 탄화수소; 디메틸-포름아미드 등 아미드; 에탄올 및 메탄올 등 알콜; 디에틸 에테르 등 에테르, 테트라하이드로퓨란을 들 수 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 발생할 수 있다. 일반적으로, 본 발명자는 O℃ 내지 150℃ (보다 바람직하게는, 실온 내지 100℃)의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요소, 특히 반응 온도와 반응물의 특성에 따라 폭넓게 변할 수도 있다. 그러나, 앞서 정의한 바람직한 범위에서 반응이 유효하다면, 3 시간 내지 20 시간이면 충분할 것이다.
제조한 화합물은 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 용매 증류하여 회수하거나, 필요한 경우에는, 반응 혼합물의 용매를 증류한 후, 물에 잔사를 가한 후, 물과 혼합되지 않는 유기 용매를 이용하여 추출하고, 추출물에서 용매를 증류하여 화합물을 회수할 수 있다. 또한, 필요하면, 재결정, 재침전 또는 관 크로마토그래피나 제조용 얇은 막 크로마토그래피 다양한 크로마토그래피 기법 등 다양한 공지된 기법으로 생성물을 정제할 수 있다. R7이 H 이고/이거나 R8은 OH인 화학식 1의 화합물은 합성 공정에 따라 R7 및/또는 R8이 에스테르 관능기를 나타내는 대응 화학식 1의 화합물로부터 수득할 수 있다.
바람직하게는, 염기의 존재하에, 바람직하게는, KOH 또는 NaOH 등 OH- 등 무기 염기의 존재 하에 비누화 반응을 수행할 수 있다.
CO2R7 및/또는 COR8이 에스테르기인 화학식 1의 화합물은 다른 합성 공정에 따라 대응 화학식 8의 화합물로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00015
상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, AM, R3, R4, R5 및 p는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, 이러한 반응은 메탄술포닐 클로라이드 등 적합한 술폰화제를 반응시켜 중간체인 화학식 8의 메실레이트 유도체를 형성함으로써 수행할 수 있다. 그 후, 메실레이트 유도체는 화학식 9의 화합물과 커플링된다.
Figure pct00016
상기 식에서, R6, Z, R7 및 R8은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, 이러한 반응은 유기 염기 (바람직하게는, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민)이나 무기 염기 (바람직하게는, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 중탄산 세슘, 중탄산 나트륨 등) 등 염기 존재하에 수행할 수 있다.
화학식 8의 화합물은 일단계 반응으로 수행하거나, 형성된 메실레이트 중간체의 분리 단계를 포함하는 반응으로 수행할 수 있다.
상기 합성 공정은 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
반응식 1
Figure pct00017
CO2R7 및/또는 COR8은 에스테르기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 다른 합성 공정에 따라 대응 화학식 10의 화합물과 상술한 화학식 9의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure pct00018
상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3 및 p는 화학식 1에서 정의한 바와 같다. 일반적으로, 이러한 반응은 수화물이나 수소 존재하에 수행한다. 바람직한 수화물은 트리아세톡시보로하이드라이드와 시아노보로하이드라이드이다. 수소를 이용하면, 일반적으로 촉매가 필요하고, 팔라듐, 니켈 및 백금이 바람직하다. 수소는 바람직하게는, 포름산, 포름산 트리에틸아민 공융 혼합물, 사이클로헥산 또는 사이클로헥사디엔 등의 수소 공여체로 대체할 수 있다. 수득 생성물은 위와 같이 (부분) 가수분해될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 다른 합성 공정에 따라 대응 화학식 11의 화합물을 환원하여 얻을 수도 있다:
Figure pct00019
상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, p, R6, Z, R7은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Pg는 -COR8기(여기서, R은 OH이다)의 보호기를 나타낸다.
일반적으로, Pg가 벤질기이거나 치환된 벤질기인 경우, 이러한 반응은 Pd/C 또는 니켈 또는 백금 존재 하에 수소화 반응 또는 전이 수소화 반응을 이용하여 수 행한다. 이러한 반응은 알루미늄 트리클로라이드 등 루이스 산과 안니솔 등 전자가 풍부한 방향족을 이용하여 수행할 수도 있다. Pg가 트리메틸실릴에틸인 경우, 이러한 반응은 불소 이온을 이용하여 수행하고, Pg이 모노- 또는 폴리메톡시벤질기인 경우, 이러한 반응은 질산 암모늄 세륨 등 산화제를 이용하여 수행할 수 있다. 상기 화학식 11의 화합물은 대응 화학식 12의 화합물과 화학식 13의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure pct00020
(상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, p, R6, Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Pg는 -COR8기의 보호기를 나타낸다)
Figure pct00021
(상기 식에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R7은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
일반적으로, 이 반응은 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 또는 중탄산 세슘 등 무기 염기나, 트리에틸아민, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]논-5-엔 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔 등 유기 염기 존재 하에, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드 등 극성 용매에서 수행한다.
화학식 12의 화합물은 대응 화학식 14의 화합물과 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬 등 염기를 반응시켜 비누화 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00022
상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, p, R6, Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Pg는 -COR8 관능기의 보호기를 나타내고, Pg'는 COOR7 관능기의 보호기를 나타낸다.
상기 화학식 14의 화합물은 대응 화학식 15의 화합물과 화학식 16의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure pct00023
Figure pct00024
(상기 식에서, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R9 및 R10은 이들과 결합한 질소 원자와 화학식 16의 탄소 원자와 함께 N, Z 및 R6으로 구성되는 원하는 고리를 형성한다)
일반적으로, 이 반응은 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트리에틸벤질염화 암모늄 또는 앨리쿠엇(aliquat) 등 상 전이 촉매의 존재하에 탄화 나트륨, 탄화 칼륨 또는 탄화 세슘 등 무기 염기를 이용하여 염기 조건으로 수행할 수 있다.
본 발명의 공정은 화학식 1의 수득 생성물을 분리하는 단계를 더 포함할 수도 있다.
출발 생성물 및/또는 시약은 시중에서 구입하거나, 후술하는 실험부에 기술된 공정을 적용하거나 채택하여 본 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 앞서 정의한 화학식 1의 화합물의 이를 필요로 하는 인간 환자의 혈액에서 순환하는 림프구를 줄이는 약물의 제조를 위한 용도와도 관련된다.
바람직한 양태에 따르면, 이러한 약물은 면역억제제/감소제로 적합하다. 보다 바람직하게는, 이러한 약물은 이식거부, 조직 이식 거부, 자가면역 질환과, 류머티즘성 관절염, 천식, 화분증, 건선, 심근염, 아토피성 피부염, 림프구성 백혈병, 림프종, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 감염성 장 질환, 당뇨병, 사구체 신염, 동맥경화증, 다기관 부전 다기관 부전, 패혈증, 폐렴, 시신경염, 다발성 류마티성 근육통, 포도막염, 혈관염, 골관절염, 호흡 장애 증후군, 허혈 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증 관련 감염, 바이러스성 감염, 인플루엔자, 간염, 길랑-바레 증후군, 만성 기관지염, 재발협착증, 육아종성 질환, 유육종증, 나병, 공피증, 알츠하이머병를 포함하는 감염성 및 만성 감염성 이상증뿐만 아니라, 혈관 완전성 손상 관련 질환, 암, 특히 암 전이 또는 기타 질환에 있어 혈관형성 비조절, 과도한 신생혈관형성의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
상기 혈관형성 비조절 또는 과도한 신생혈관형성은 바람직하게는 당뇨병성 망막병증, 맥락막 신혈관형성, 황반 변성으로 구성되는 군으로부터 선택되는 안 맥관 질환이다.
상기 암은 특히 고체 종양, 조혈 암 및 종양 전이로부터 구성되는 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 약물은 조직 이식 거부의 치료 및/또는 예방을 목적으로 한다.
또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 스핑고신 포스페이트 수용체, 바람직하게는 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 인체 S1P1 수용체의 효능제로서 선택적으로 작용하는 스핑고신 포스페이트 수용체와 상호작용하는 약물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도와 관련된다.
바람직하게는, 이러한 약물은 S1P3 수용체에서는 실질적으로 비활성이다.
또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 상기 이상 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물을 효과적인 양 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에도 관련된다.
본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 효과적인 양 투여하는 것을 포함하는 S1P1 수용체와 상호작용하는 (바람직하게는, S1P1 수용체와 선택적 상호작용하는) 효능제로 작용하는 방법도 제공한다. 바람직하게는, 이러한 방법은 S1P3 수용체와의 상호작용이 실질적으로 없다.
본문에서 상술한 질환과 이상의 치료가 필요한 대상의 확인은 본 기술 분야의 당업자의 능력과 지식으로 충분하다. 본 기술분야의 임상가는 임상 실험, 물리실험과 의료/가족 이력을 통해 이러한 치료를 필요로 하는 대상을 쉽게 식별할 수 있을 것이다.
치료에 효과적인 양은 본 기술 분야의 당업자인 진단자의 조언을 듣거나, 종래의 기법을 이용하거나, 유사 환경으로 얻은 결과를 관찰하여 쉽게 결정할 수 있다. 임상가는 체격, 나이 및 전반적인 건강 등 대상의 특성; 특정 관련 질환; 질환의 관련도 또는 심각도; 각 대상의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방법; 투여 제제의 생체이용성; 채택한 투여방법; 부수 약물의 이용; 및 기타 관련 환경 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 많은 요소를 고려하여 치료에 효과적인 양을 결정한다.
원하는 생물학적 효과를 얻기에 필요한 화학식 1의 화합물의 양은 투여되는 약물의 복용량, 이용하는 화합물의 화학적 특성 (예컨대, 친수성), 화합물의 효능, 질환의 종류, 환자의 질환 상태 및 투여 경로를 포함한 많은 요인에 따라 변할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용 0.1 내지 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리적 버퍼 수용액으로 제공될 수 있다. 전형적인 일일 복용 범위는 1 μg/kg 내지 0.1 g/kg (복용량/체중)이고, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg가 바람직하다. 바람직한 성인 일일 복용량은 1, 5, 50, 100 및 200 mg이고, 어린이의 경우에도 동일하다. 바람직한 약물 투여량은 질병이나 질환의 진행 종류와 정도, 특정 환자의 전체적인 건강 상태, 선택 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 화합물 부형제 제제 및 이것의 투여 경로 등 다양한 변수에 의존한다.
본 발명의 화합물은 단위 복용 형태로 투여될 수 있고, 여기서 "단위 복용제(unit dose)"란 활성 화합물 자체 또는 상술한 바와 같은 제약학상 허용되는 조성물을 포함하는 물리적/화학적으로 안정한 단위 복용 형태로 존재하여 쉽게 처리하여 포장될 수 있는 환자에게 투여될 수 있는 단일(1회) 복용제를 의미한다. 이와 같이, 국소 일일 복용량은 0.01 내지 10 mg/kg (체중) 범위이다. 일반적인 방법에 따르면, 인체 단위 복용량은 매일 0.1 mg 내지 1000 mg이다. 바람직하게는, 단위 복용 범위는 매일 1회 내지 4회 1 내지 500 mg 투여하고, 보다 바람직하게는 매일 한 번 1 mg 내지 300 mg 투여한다. 본문에서 제공된 화합물은 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물에 의해 약제 조성물로 제형화된다. 이러한 조성물은 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여용, 액상액, 서스펜션 또는 에멀젼 형태의 비경구 투여용, 분말, 비점액 또는 에어로졸 형태의 비내 투여용, 또는 국소 또는 경피 패치 등 피부 투여 또는 안구 투여, 또는 페서리 형태의 질내 또는 자궁내 투여, 또는 직장 투여용으로 제조될 수 있다.
조성물은 단위 복용 형태로 편리하게 투여될 수 있고, 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000에 개시된 바와 같이약학 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다. 약제학상 상용가능한 결합제 및/또는 보조제도 본 조성물의 일부로 포함될 수 있다. 경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석 담체나 식용성 담체를 포함한다.
정제, 환약, 분말, 캡슐, 트로키 등은 미정질 셀룰로즈 등 바인더, 또는 트라가칸트검; 전분이나 락토오즈 등 희석제; 전분과 셀룰로즈 유도체 등 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트 등 윤활제; 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 등 활택제; 슈크로즈나 사카린 등 감미제; 또는 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트 등 착향제 중 하나 이상이나, 이와 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다. 캡슐은 일반적으로 가소제와 임의 혼합된 젤라틴 혼합물로 이루어진 경질 또는 연질 캡슐 형태나 전분 캡슐 형태일 수 있다. 또한, 단위 복용제는 예를 들면, 당 코팅제, 쉘락 또는 장용피제 등 복용 단위의 물리적 형태를 변형한 다양한 물질을 포함할 수 있다. 다른 경구 복용 형태인 시럽이나 엘릭시르는 감미제, 보존제, 염료, 착색제 및 향료를 포함할 수 있다. 또한, 활성 화합물은 급속 용해, 개질-방출 또는 서방형 제제와 제형으로 혼입되고, 이러한 서방형 제형은 두 시스템을 갖는 것이 바람직하다.
바람직한 제형은 본 발명의 화합물이 경구용 또는 비경구 투여용으로 제형화되거나, 보다 바람직하게는 본 발명의 화합물이 정제형으로 제형화된 약제 조성물을 포함한다. 바람직한 정제는 락토오즈, 옥수수전분, 마그네슘 실리케이트, 크로스카르멜로오스 나트륨, 포비돈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물은 식품이나 액체로 혼입될 수 있는 것이다.
투여용 액체 제제는 무균 수용액 또는 비수용액, 서스펜션 및 에멀젼을 포함할 수 있다. 액체 조성물은 바인더, 버퍼, 보존제, 킬레이트제, 감미제, 향료 및 착색제 등을 포함할 수도 있다. 비수용액은 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 공중합제, 올리브 오일 등 식물성 오일, 및 에틸 올레이트 등 유기 에스테르를 포함할 수 있다. 수용성 담체는 알콜과 물의 혼합물, 하이드로겔, 버퍼 매체, 식염수를 포함할 수 있다. 특히, 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜라이드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출을 제어하는 데 유용한 부형제일 수 있다. 정맥내 비하이클은 유체 및 영양 보충제, 링거 덱스트로즈계 등 전해질 보충제 등을 포함할 수 있다. 기타 활성 화합물용 매우 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식형 약물주입형 시스템 및 리포좀 등을 포함한다.
다른 투여 형태는 건조 분말, 에어로졸 또는 점액 등의 수단을 포함하는 흡입용 제형을 포함한다. 그들은 예를 들면, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 디옥시콜레이트를 포함하는 수용액이거나, 비점액 투여용 유상액이나, 코 내부에 도포되는 젤일 수 있다. 경구 투여용 제형은 예컨대, 로렌즈(lozenges)나 파스틸(pastilles)을 들 수 있고, 슈크로즈나 아카시아 등 향 기재를 포함하고, 글리코콜레이트 등 기타 부형제를 포함한다. 직장 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 코코아 버퍼 등 고상 담체와 함께 단위-투여 좌약으로 제공되고, 살리실레이트를 포함할 수 있다. 피부 국소용 제형은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태일 수 있다. 이용할 수 있는 담체는 와세린 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 경피 투여에 적합한 제형은 개별적인 패치 형태일 수 있고, 중합체나 접착제에 용해되고/용해되거나 분산된 친유성 에멀젼이나 버퍼 수용액일 수 있다. 다른 투여형은 안구 투여에 적합한 용액, 연고 또는 다른 제형이다.
특정 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 상술한 바와 같은 피부, 안구 또는 흡입 경로를 통해 투여될 수 있다. 이들 제형은 전신 투여에서 발생할 수 있는 림프구 감소증 없이 국소 치료를 확실하게 하므로 매우 유리하다.
본 발명의 다른 특성은 본 발명을 설명하기 위해 제시하였으나, 본 발명을 제한할 의도는 아닌 하기 예시적인 실시예의 설명을 통해 알 수 있을 것이다.
실시예
중간체의 제조
2- 플루오로비페닐 -4-카르복시산의 제조
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Figure pct00025
마그네슘 조각 (25.17 g, 1.035 mol)을 포함하는 테트라하이드로퓨란 (1400 mL)에 요오드 결정을 가한다. 혼합물을 60-70℃에서 가열한다. 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (600 mL) 중 4-브로모-2-플루오로비페닐 (200 g, 0.797 mol) 용액을 적가하고, 1 시간 환류한다. 반응 혼합물은 실온이 된 후, -20℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 45분간 이산화탄소 기체를 통과시킨다. 반응 혼합물은 3N HCI (500 mL)처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출한다. 결합한 유기층은 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 제거하여 얻은 고체를 디에틸 에테르 (2 x 200 mL)로 세척한 후, 건조하여 2-플루오로비페닐-4-카르복시산을 얻는다.
4-( 사이클로프로필메틸 )벤조산의 제조
1 단계
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Figure pct00026
표준 그리그나드(Grignad) 반응 공정을 이용하여 테트라하이드로퓨란 (60 mL)에서 사이클로프로필 브로마이드 (12 g, 0.099 mol)와 마그네슘 조각 (3.0 g, 0.123 mol)으로부터 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 용액을 제조한다. 이 시약 용액은 5℃로 냉각하고, 여기에 테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드 용액 (15.0 g, 0.081 mol)을 15분간 10-15℃에서 가한다. 반응 혼합물은 염화 암모늄 수용액 처리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출한다. 유기층은 감압 농축하고, 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬)로 정제하여 (4-브로모페닐)-사이클로프로필메탄올을 얻는다.
(4-브로모페닐)사이클로프로필메탄올 (15.0 g)을 트리에틸실란 (30 mL)과 트리플루오로아세트산 (30 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 감압 농축하고, 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 에틸 아세테이트:n-헥산 = 3:97)로 정제하여 1-브로모-4-사이클로프로필메틸벤젠을 얻는다.
2 단계
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Figure pct00027
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 마그네슘 조각 (2.5 g, 0.1 mol)에 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 1-브로모-4-사이클로프로필메틸벤젠 (10 g, 0.047 mol) 용액을 가하여 그리그나드 시약을 생성하고, 50℃로 냉각하고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (8.0 g, 0.109 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 교반한다. 그 후, 염화 암모늄 수용액 처리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층은 감압 농축한다.
잔사는 테트라하이드로퓨란 (240 mL)에 녹이고, 크롬산 용액 (25 mL) 처리하고, 밤새 실온에서 교반한다. 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출한다. 유기층은 감압 농축한다.
통상적인 산-염기 처리에 의해 잔사를 정제하여 4-(사이클로프로필메틸)벤조산을 얻는다.
4- 이소부티릴벤조산의 제조
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Figure pct00028
표준 그리그나드 반응 공정을 이용하여 테트라하이드로퓨란 (150 mL) 중 이소프로필 브로마이드 (41.O g, 0.33 mol)과 마그네슘 조각 (10.0 g, 0.41 mol)으로부터 이소프로필마그네슘 브로마이드 용액을 제조한다. -20℃에서 30분간 테트라하이드로퓨란 (50 mL) 중 4-포르밀벤조산 (5.0 g, 0.033 mol) 용액에 이 용액을 가한다. 그 후, -20℃에서 한 시간 교반한 후, 염화 암모늄 수용액 (15O mL) 처리한다. 유기층을 분리하여 감압 농축한다. 잔사를 테트라하이드로퓨란 (60 mL)에 녹여 얻은 용액을 중크롬산 나트륨 (1.5 g, 0.006 mol) 수용액 (8 mL)과 진한 황산 (2 mL) 처리한다. 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반한다. 그 후, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출한다. 유기층은 건조하여 감압 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 n-헥산 혼합물로 재결정하여 4-이소부티릴벤조산를 얻는다.
4'- 플루오로비페닐 -4-카르복시산의 제조
1 단계
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Figure pct00029
n-프로판올 (50 mL) 중 4-플루오로브로모벤젠 (4.55 g, 0.026 mol), 페닐보론산 (3.3 g, 0.027 mol), Pd (II) 아세테이트 (18 mg) 및 트리페닐포스핀 (65 mg) 용액에 탈염수 (25 mL) 중 탄산 나트륨 (3.3 g, 0.031 mol) 용액을 가한다. 반응 혼합물은 1시간 80-90℃에서 교반한다. 실온으로 다시 냉각한다. 탈염수 (100 mL)를 가하고, 수층은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출한다. 유기층은 농축하고 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 에틸 아세테이트:n-헥산 = 10:90)로 정제하여 4-플루오로비페닐을 얻는다.
2 단계
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Figure pct00030
5℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-플루오로비페닐 (4.0 g, 0.023 mol)과 아세틸 클로라이드 (4.0 g, 0.051 mol) 혼합물에 무수 염화 알루미늄 (6.0 g, 0.045 mol)을 적가한다. 반응 혼합물은 3시간 실온에서 교반한 후, 탈염수 (20 mL)와 디클로로메탄으로 급냉한다. 유기층을 분리하고, 감압 농축한다. 잔사에 테트라하이드로퓨란(40 mL)을 가한다. 수산화 나트륨 (4.0 g, 0.1 mol) 수용액 (12 mL)과 과망간산칼륨 (4.0 g, 0.025 mol)을 차례로 가한다. 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반하고, 셀라이트 베드로 여과한다. 여과물을 농축하고, 잔사에 탈염수 (20 mL)를 가하고, 1N HCl를 이용하여 pH 2로 맞춘다. 수층은 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트층은 식염수 (1 x 15 mL)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한다. 에틸 아세테이트를 제거하여 얻은 조생성물을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 에틸 아세테이트:n-헥산)로 정제하여 4'-플루오로비페닐-4-카르복시산을 얻는다.
2,2-디메틸-2,3- 디하이드로 -1- 벤조퓨란 -5-카르복시산의 제조
1 단계
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Figure pct00031
교반한 에틸 4-하이드록시벤조에이트 (3 g, 0.018 mol) 중 N,N-디메틸포름아미드 용액 (30 mL)에 3-클로로-2-메틸프로펜 (2.1 mL, 0.021 mol)을 가한다. 탄산 칼륨 (3.2 g, 0.023 mol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 한 시간 가열한다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하여 무기염을 제거한다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 제거하고, 잔사에 탈염수 (20 mL)를 가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출한다. 결합한 유기층은 탈염수 (2x15 mL)와 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한다. 에틸 아세테이트를 감압 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트, 90:10)로 정제하여 4-(2-메틸프로프-2-엔일옥시)벤조산 에틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
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Figure pct00032
4-(2-메틸프로프-2-엔일옥시)벤조산 에틸 에스테르 (15 g)와 1-메틸-2-피롤리디논 (150 mL) 혼합물을 9 시간 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 염기 (pH 10)로 만든다. 톨루엔 (2 x 20 mL)으로 수층을 세척한 후, 2N HCl를 이용하여 산성(pH 2)으로 만든다. 수층은 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출한다. 결합된 유기층은 식염수(1 x 15 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 제거하여 얻은 갈색 액체를 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트, 80:20)로 정제하여 4-하이드록시-3-(2-메틸프로프-2-엔일)벤조산 에틸 에스테르를 얻는다.
3 단계
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Figure pct00033
포름산 (12 mL)과 4-하이드록시-3-(2-메틸프로프-2-엔일)벤조산 에틸 에스테르 (4.8 g, 0.022 mol) 혼합물을 110℃에서 15분간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포름산을 감압 제거한다. 잔사에 탈염수를 가하고, 수층은 디클로로메탄 (3 x 15 mL)을 추출한다. 결합된 유기층은 탈염수 (1 x 15 mL)와 식염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트, 90:10)로 정제하여 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-카르복시산 에틸 에스테르를 얻는다.
4 단계
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Figure pct00034
2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복시산 에틸 에스테르 (3.9 g, 0.018 mol) 에탄올 용액 (30 mL)에 수산화 나트륨 (0.78 g, 0.0195 mol) 수용액 (10 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 75℃에서 네 시간 반 동안 가열한다. 에탄올을 감압 제거한다. 잔사에 탈염수을 가하고, 1N HCl을 이용하여 pH 3로 맞춘다. 얻은 고체를 여과하고, 탈염수로 세척하고, 감압 건조하여 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-카르복시산을 얻는다.
1,1-디메틸-1,3- 디하이드로 -2- 벤조퓨란 -5-카르복시산의 제조
1 단계 및 2 단계
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Figure pct00035
실험실에서 제조한 테트라하이드로퓨란 중 요오드화 메틸마그네슘 그리그나드 용액 (470.5 g, 2.83 mol)에 5-시아노-1-옥소-2-벤조퓨란 (75.0 g, 0.47 mol)을 -30℃에서 가하고, -30℃에서 한 시간 교반한다. 반응 혼합물은 염화 암모늄 용액으로 급냉하고 수층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기층은 탈염수 (1 x 40 mL)와 식염수 (1 x 30 mL)로 차례로 세척하고, 마지막으로 황산 나트륨으로 건조한다. 에틸 아세테이트를 감압 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트, 80:20)로 정제하여 3-하이드록시메틸-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조니트릴을 얻는다.
0-5℃에서 교반한 3-하이드록시메틸-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤조니트릴 (29.5 g, 0.154 mol) 톨루엔 용액 (300 mL)에 오르토인산 (147.5 mL)과 탈염수 (29.5 mL) 혼합물을 가한다. 반응 혼합물은 실온에서 3.0 시간 교반한다. 톨루엔 층을 분리하고, 수층은 톨루엔 (3 x 50 mL)으로 추출한다. 결합한 유기층은 포화 중탄산 나트륨 용액 (1 x 40 mL)과 탈염수 (1 x 40 mL)로 세척한다. 톨루엔 층을 감압 증류하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬)로 정제하여 1,1-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-카보니트릴을 얻는다.
3 단계
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Figure pct00036
교반한 1,1-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-카보니트릴 (1.5 g, 0.0087 mol) 에탄올 용액 (10 mL)에 수산화 나트륨 (0.09 mol) 수용액 (15 mL)을 가한다. 반응 혼합물은 85℃에서 한 시간 반 동안 가열한다. 에탄올은 감압 제거한다. 잔사에 탈염수 (15 mL)을 가하고, 수층은 에틸 아세테이트로 세척한다. 1N HCl을 이용하여 수층을 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 탈염수 (1 x 10 mL)와 식염수 (1 x 10 mL)로 추출하고, 마지막으로 황산 나트륨으로 건조한다. 에틸 아세테이트를 제거하여 1,1-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-카르복시산을 얻는다.
4-(3-치환-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페닐메탄올 유도체의 일반적인 제조 방법
4-[3-(2- 플루오로비페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페닐메탄올의 제조
1 단계
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Figure pct00037
교반한 4-브로모-2-플루오로비페닐 (10 g, 0.040 mol) 피리딘 용액 (10 mL)에 시안화 구리 (I) (10.69 g, 0.12 mol)과 요오드화 칼륨 (6.21 g, 0.037 mol)을 가한다. 반응 혼합물은 150-152℃에서 가열하고, 5 mL 피리딘을 증류 제거하고, 150-152℃에서 24 시간 계속 가열한다. 반응 혼합물을 95-100℃로 냉각하고, 여기에 톨루엔 (100 mL)을 가한다. 이를 35-40℃로 냉각하고, 암모니아 수용액 (25%, 100 mL)을 가한다. 한 시간 반 교반한 후, 톨루엔층을 분리하고, 암모니아 수용액 (2 x 50 mL)과 탈염수 (3 x 100 mL)로 세척한다. 톨루엔층을 탄화(charcoalization)하고 농축하여 2-플루오로비페닐-4-카보니트릴을 얻는다.
2 단계
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Figure pct00038
메탄올 (50 mL) 중 2-플루오로비페닐-4-카보니트릴 (1.97 g, 0.01 mol), 하이드록시아민 하이드로클로라이드 (2.09 g, 0.03 mol) 및 탄화수소나트륨 (4.2 g, 0.05 mol) 용액을 7 시간 환류 가열한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한다. 고체를 메탄올 (20 mL)로 세척한다. 결합한 메탄올 용액을 건조 농축하여 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 이용되는 2-플루오로-N-하이드록시비페닐-4-카르복사아미딘을 얻는다.
3 단계
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Figure pct00039
교반한 4-하이드록시메틸벤조산 (1.52 g, 0.01 mol) N,N-디메틸포름아미드 용액 (20 mL)에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (1.35 g, 0.01 mol)와 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 HCI (1.95 g, 0.01 mol)을 가한다. 반응 혼합물에 2-플루오로-N-하이드록시비페닐-4-카르복사아미딘 (2.3 g, 0.01 mol)을 가한 후, 130-140℃에서 4 시간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탈염수 (60 mL)를 가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 탈염수 (2x10 mL)와 식염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 마지막으로 황산 나트륨으로 건조한다. 에틸 아세테이트를 감압 제거하여 얻은 조액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 에틸 아세테이트: n-헥산 30:70)로 정제하여 {4-[3-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]페닐}메탄올을 얻는다.
4-(5-치환-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐메탄올 유도체의 일반적인 제조 방법
4-[5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 페닐메탄올의 제조
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Figure pct00040
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4-트리플루오로메틸벤조산 (6 g, 0.032 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보이미드 (6.05 g, 0.0315 mol) 및 1-하이드록시-벤조트리아졸 하이드레이트 (4.82 g, 0.032 mol) 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. N-하이드록시-4-하이드록시메틸-벤즈아미딘 (6.97 g, 90%, 0.038 mol)을 가하고, 반응 혼합물을 3 시간 환류 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 제거한다. 잔사에 중탄산 나트륨 수용액 (100 mL)을 가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축한다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트, 65:35)로 정제하여 4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐메탄올을 얻는다.
(Z)-4-[5-( 퓨란 -2-일) 메톡시이미노메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 벤조알데히드의 제조
1 단계
앞서 기술한 바와 같은 일반적인 방법에 따라 (퓨란-2-일-)메톡시이미노아세트산과 N-하이드록시-4-하이드록시-메틸벤즈아미딘을 이용하여 (Z)-퓨란-2-일-[3-(4-하이드록시메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄온-O-메틸 옥심을 제조한다.
2 단계
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Figure pct00041
디클로로메탄 (10 mL) 중 옥살일 클로라이드 (1.0 g, 0.0079 mol) 용액에 디메틸 설폭사이드 (1.1 g,0.014 mol)를 -78℃에서 15분간 가한다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (Z)-퓨란-2-일-[3-(4-하이드록시메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄온-O-메틸 옥심 (1.0 g, 0.003 mol)을 -78℃에서 15분간 가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (3 mL)을 첨가한다. 1 시간 내지 2시간에 걸쳐 반응 혼합물이 실온이 되게 한다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 (5 mL) 처리한다. 디클로로메탄층을 분리하고, 감압 농축하여 얻은 생성물을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트, 70:30)로 정제하여 (Z)-4-[5-(퓨란-3-일)메톡시-이미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤즈알데히드를 얻는다
피페리딘-4,4- 디카르복시산 디에틸 에스테르의 제조
1 단계
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Figure pct00042
N,N-디메틸포름아미드 (450 mL) 중 벤질-비스-(2-클로로에틸)아민 (47.5 g, 0.205 mol)과 말론산 디에틸 (30.62 g, 0.191 mol) 용액에 탄산 칼륨 (79.22 g, 0.572 mol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드 (6.16 g, 0.019 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 가열한 후, 감압 농축한다. 잔사를 탈염수 (200 mL) 처리하고, 수층은 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출한다. 결합한 유기층은 식염수 (1 x 40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 80:20)로 정제하여 1-벤질피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
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Figure pct00043
에탄올 (300 mL) 중 벤질피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르 (21.5 g, 0.067 mol) 용액에 5% Pd/C (25 g, 50% wet)을 가한다. 반응 혼합물을 40 psi 수소압하에 3 시간 교반한 후, 셀라이트 베드로 여과하고, 여과물을 농축하여 얻은 조액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 메탄올:디클로로메탄 10:90)로 정제하여 연황색 액체인 피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르를 얻는다.
피페리딘-4,4- 디카르복시산 디에틸 에스테르의 다른 제조 방법
1 단계
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Figure pct00044
건조 테트라하이드로퓨란 (40 mL) 중 N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌디아민 (4.5 mL, 0.030 mol)과 피페리딘-1,4-디카르복시산 1-tert-부틸 4-에틸 에스테르 (3 g, 0.0117 mol) 용액에 -70℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (테트라하이드로퓨란 중 25% 용액, 6.5 mL, 0.013 mol)를 가한다. 30분 교반한 후, -40℃로 승온한다. 반응 혼합물을 다시 -70℃로 냉각하고, 이산화탄소 가스로 버블링한다. 반응 혼합물은 서서히 O℃가 되게 하고, 포화 염화 암모늄 수용액 (10 mL) 처리한다. 유기층을 분리하여 농축한다. 잔사를 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 처리한다. 수층을 n-헥산 (2 x 10 mL)으로 추출한 후, 2N HCl을 이용하여 pH 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출한다. 결합한 유기층은 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 피페리딘-1,4,4-트리카르복시산 1-tert-부틸 4-에틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
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Figure pct00045
피페리딘-1,4,4-트리카르복시산 1 -tert-부틸 4-에틸 에스테르 (2.35 g, 0.0078 mol)에 에탄올성 HCI (40 mL)를 가하고 반응 혼합물을 5시간 환류 가열한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 염산염인 피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르을 얻는다.
디카르복시산의 제조
A 방법
1-{4-[5-(4- 트리플루오로메틸페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]벤질}피페리딘-4,4-디 카르복시 산의 제조
1 단계
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Figure pct00046
4-디클로로메탄 (30 mL) 중 [5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐메탄올 (2 g, 0.0062 mol)과 트리에틸아민 (1.25 g, 0.0124 mol)의 교반 용액에 0-5℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (1.07 g, 0.009 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 10℃에서 20분간 교반한 후, 탈염수 (10 mL) 처리한다. 디클로로메탄층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 조 메실레이트 생성물을 얻는다.
이러한 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 교반한 메실레이트 용액에, N,N- 디이소프로필에틸아민 (1.2 g, 0.009 mol) 및 피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르 (1.7 g, 0.007 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 한 시간 가열한 후, 감압 농축한다. 잔사에 탈염수 (15 mL)를 가하고, 수층은 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 75:25)로 정제하여 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
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Figure pct00047
에탄올 (50 mL)과 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 혼합물 중 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르 (2.3 g, 0.004 mol) 교반 용액에 수산화 나트륨 (0.86 g, 0.0215 mol) 수용액 (10 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 20시간 환류한 후, 감압 농축한다. 잔사를 3N HCI을 이용하여 pH 2로 산성화한다. 형성된 고체를 여과하고, 메탄올과 에테르 혼합물 (30 mL, 10:90)로 세척한 후, 테트라하이드로퓨란 (20 mL)으로 세척하고, 건조하여 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (예컨대, 14)를 얻는다.
B 방법
1-(4-[5-( 퓨란 -2-일) 메톡시이미노메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]벤질}피페리딘-4,4-디 카르복 시산 디에틸 에스테르의 제조
1 단계
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Figure pct00048
아세트산 (1 mL)과 메탄올 (30 mL) 혼합물 중 디에틸 피페리딘-4,4-디카르복시레이트 (0.5 g, 0.002 mol) 용액에 (Z)-4-[5-(퓨란-2-일)메톡시이미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤즈알데히드 (0.7 g, 0.0023 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 (10 mL) 중 소디움 시아노보로하이드라이드 (0.1 g, 0.0016 mol)을 30분간 실온에서 적가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물은 감압 농축하고, 잔사는 수산화암모늄 (3 mL) 처리하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출한다. 유기층을 농축하고, 잔사를 테트라하이드로퓨란 (5 mL)과 에탄올 (10 mL)의 혼합물에 용해한다. 혼합물에 수산화 나트륨 (1.0 g, 0.025 mol) 수용액 (10 mL)을 가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 그 후, 이를 감압 농축한다. 잔사를 3N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화하여 얻은 백색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 세척하고, 건조하여 (Z)-1-{4-[5-(퓨란-2-일)메톡시이미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 디에틸 에스테르를 얻는다.
이전 공정에서 기술한 바와 같이, 이러한 디에틸 에스테르 유도체를 대응 이가산으로 가수분해한다 (예컨대, 22).
디에스테르를 부분 가수분해하여 단일산 에스테르를 형성한다 (예컨대, 52).
A 방법이나 B 방법으로 실시예 1-37를 준비한다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
M-, ESI 음이온 모드.
디카르복시산 에스테르 유도체의 제조
1-{4-[5-(2- 플루오로비페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]벤질} 피페리딘-4,4-디 카르복 시산 모노 (2,2- 디메틸프로피오닐 - 옥시메틸 ) 에스테르의 제조
1 단계
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Figure pct00053
0℃에서 디클로로메탄 (15O mL) 중 4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐메탄올 (32 g, 0.092 mol) 교반 용액에 염화 티오닐 (20 mL, 0.274 mol)과 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 한 시간 가열한 후, 감압 농축한다. 잔사를 표준 중탄산 나트륨 수용액 (150 mL)으로 중화하여 얻은 고체를 여과하고, n-헥산 (150 mL)으로 세척하여 3-(4-클로로메틸페닐)-5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸을 얻는다.
2 단계
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Figure pct00054
N,N-디메틸-포름아미드 (200 mL) 중 3-(4-클로로메틸페닐)-5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (33 g, 0.090 mol) 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (23.5 mL, 0.136 mol)과 디에탄올아민 (14.2 g, 0.135 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 9O℃에서 2.5 시간 가열하고, 용매를 감압 제거하고, 잔사를 탈염수 (200 mL) 처리하여 얻은 고체를 여과하고, n-헥산 (150 mL)과 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하여 2-[{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}(2-하이드록시에틸)아미노]에탄올을 얻는다.
3 단계
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Figure pct00055
O℃에서 디클로로메탄 (150 mL) 중 2-[{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}(2-하이드록시에틸)-아미노]에탄올 (31 g, 0.0715 mol)의 교반 용액에 염화 티오닐 (52 mL, 0.716 mol)을 가한다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 8O℃에서 한 시간 가열한다. 과량의 염화 티오닐을 감압 제거하고, 실온에서 수산화 나트륨 수용액 (4N, 150 mL)을 가하여 잔사를 알칼리화 (pH-9)한다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 비스-(2-클로로에틸){4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}아민을 얻는다.
4 단계
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Figure pct00056
N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중 비스-(2-클로로에틸){4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아민 (28 g, 0.059 mol)과 디벤질 말로네이트(15.3 g, 0.054 mol)의 교반 용액에 탄산 칼륨 (22.4 g, 0.162 mol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드 (30.5 g, 0.095 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서4 시간 가열하고 감압 농축한다. 잔사를 탈염수 (200 mL)와 식염수 (25 mL) 처리하고, 수층을 테트라하이드로퓨란 (2 x 150 mL)으로 추출한다. 결합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 70:30)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 디벤질 에스테르를 얻는다.
5 단계
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Figure pct00057
테트라하이드로퓨란 (150 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 디벤질 에스테르 (18.3 g, 0.027 mol)의 교반 용액에 수산화 나트륨 (1.7 g, 0.043 mol) 수용액 (50 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 농축한다. 잔사를 희염산을 이용하여 pH-6로 산성화하여 얻은 고체를 여과하고, 디에틸에테르 (100 mL)로 세척하여 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 모노벤질 에스테르를 얻는다.
6 단계
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Figure pct00058
N,N-디메틸아세트아미드 (3.5 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 모노 벤질 에스테르 (0.35 g, 0.00059 mol) 용액에 탄산 나트륨 (0.125 g, 0.0012 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 클로로메틸 피발레이트 (0.187 g, 0.0012 mol)를 가한 후, 65℃에서 4 시간 가열한다. 반응 혼합물을 탈염수 (5 mL) 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층에 염화나트륨 (0.25 g)을 가하고, 15분간 교반한다. 에틸 아세테이트층에 탈염수 (5 mL)를 가하고, 층분리한다. 에틸 아세테이트층은 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 70:30)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4옥사디아졸-3-일]벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 (2,2-디메틸프로파노일옥시메틸) 에스테르를 얻는다.
7 단계
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Figure pct00059
에탄올과 에틸 아세테이트 혼합물 (20 mL, 1:1) 중 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 (2,2-디메틸-프로파노일-옥시메틸) 에스테르 (0.37 g, 0.00052 mol) 용액에 5% Pd/C (0.133 g)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 수소 기체를 버블링한다. 2.5 시간 이 공정을 지속한다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드 여과하고, 테트라하이드로퓨란 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 여과물을 감압 농축하여 얻은 고체를 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 메탄올: 디클로로메탄 15:85)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (2,2-디메틸-프로파노일옥시메틸) 에스테르 (예컨대, 39)를 얻는다.
1-{4-[5-(2- 플루오로비페닐 -4-일)-1,2, 4옥사디아졸 -3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 (2,2- 디메틸프로파노일 - 옥시메틸 ) 에스테르의 다른 제조 방법.
N,N- 비스(2-클로로에틸)카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure pct00060
디클로로메탄 (4O mL) 중 디-tert-부틸디카르보네이트 (6.2 g 0.28 mol)와 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (5.5g 0.31 mol) 혼합물에 트리에틸아민 (4.2 mL, 0.3 mol)을 가한다. 그 후, 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하여 pH를 9-9.5로 맞추고, 혼합물을 2시간 실온에서 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 다음 단계에서 추가 정제없이 이용되는 조 N,N-비스(2-클로로에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻는다.
피페리딘-1,3,3- 트리카르복시산 1- tert -부틸 3,3- 디벤질 에스테르
Figure pct00061
톨루엔 (2O mL) 중 N,N-비스(2-클로로에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.22 g, 5 mmol), 디벤질 말로네이트 (1.42 g, 5mmol), 탄산 칼륨 (1.38 g, lO mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.5 g, 1.55 mmol) 혼합물을 환류 가열한다. 2시간 환류 (2회) 후 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.5 g, 1.55 mmol)을 추가로 가한다. 2시간 더 가열(총 6시간 가열)한 후, 혼합물을 실온으로 다시 냉각하고, 디에틸 옥사이드(5O mL)를 가한다 . 유기상을 물로 세척하고, 건조하고, 감압 농축한다. 관 크로마토그래피로 정제하여 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 3,3-디벤질 에스테르 오일을 얻는다.
피페리딘-1,3,3- 트리카르복시산 1- tert -부틸 3-벤질 에스테르
Figure pct00062
얼음물탕으로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 (10O mL) 중 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 3,3-디벤질 에스테르 (3.59 g, 7.9 mmol) 용액에 물 (29 mL) 중 수산화칼륨 (0.68g 85% lO mmol) 용액을 적가한다. 혼합물을 2시간 냉각하면서 교반한 후, 실온이 되게 하고, 아세트산 (1.05 eq)으로 산성화한다. 감압 농축 후, 조 생성물을 디이소프로필 옥사이드에 용해하고, 물 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 3-벤질 에스테르 오일을 얻는다.
피페리딘-1,3,3- 트리카르복시산 1- tert -부틸 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2- 옥소부틸 ) 에스테르
Figure pct00063
부탄-2-온 중 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 3-벤질 에스테르 (2.85 g, 7.85 mmol), 탄산 칼륨 (1.4 g, lO mmol) 및 브로모피나콜론 (1.73 mL, 17 mmol) 혼합물을 실온에서 6시간 교반한다. 혼합물을 물 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한다. 관 크로마토그래피로 정제한 후 얻은 생성물을 헵탄으로 재결정하여 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르를 얻는다 (녹는점: 60℃).
피페리딘-3,3- 디카르복시산 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2- 옥소부틸 ) 에스테르
Figure pct00064
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르 (250 mg, 0.54 mmol) 용액에 이소프로판올 (3 mL, 5-6N) 중 염화 수소 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 감압 농축한다. 디이소프로필 옥사이드에서 고체를 분말화하여 피페리딘-3,3- 디카르복시산 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르 하이드로클로라이드 (녹는점: 150℃)를 얻는다.
비스(2-클로로에틸)벤질아민
Figure pct00065
얼음물 배쓰로 냉각한 니트로메탄 (15O mL) 중 비스(2-하이드록시에틸)벤질아민 (19.5 g, 0.1 mol) 용액에 염화 티오닐 (60 mL)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 80℃에서 90분간 교반한다. 얼음물 배쓰로 다시 냉각한 후, 디이소프로필 옥사이드 (35O mL)를 가하면, 염화수소가 침전된다. 이를 여과하고, 디이소프로필 옥사이드로 린싱하고, 건조하여 비스(2-클로로에틸)벤질아민 하이드로클로라이드를 얻는다.
1- 벤질피페리딘 -3,3- 디카르복시산 3,3- 디벤질 에스테르
Figure pct00066
빙수 (1O mL) 중 비스(2-클로로에틸)벤질아민 하이드로클로라이드 (3.4 g, 12.6 mmol) 용액을 5N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압 증류하여 비스(2-클로로에틸)벤질아민를 얻는다.
최종물 (2.5 g)을 에틸 아세테이트/DMSO (1/1 25mL)에 용해한다. 디벤질 말로네이트 (5.3 g, 18.6 mmol)와 탄산 칼륨 (5 g, 36 mmol)을 가한 후, 에틸 아세테이트/DMSO (1/1 25 mL) 중 테트라부틸암모늄 용액을 가하고, 혼합물을 3시간 환류 가열한다.
용매를 감압 증류한다. 잔사를 디에틸 옥사이드에 용해하고, 물 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한다. 잔사를 관 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질피페리딘-3,3-디카르복시산 3,3-디벤질 에스테르를 얻는다.
피페리딘-1,3,3- 트리카르복시산 1-(2,2,2- 트리클로로에틸 ) 3,3- 디벤질 에스테르
Figure pct00067
얼음물 배쓰로 냉각한 클로로포름 중 1-벤질피페리딘-3,3-디카르복시산 3,3-디벤질 에스테르 (19.6 g, 41.8 mmol)와 탄산 나트륨 (5.1 g, 48.1 mmol) 혼합물에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포름산 (11 g, 51.8 mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 감압 농축한다. 잔사를 디에틸 옥사이드에 용해하고, 물 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-(2,2,2-트리클로로에틸) 3,3-디벤질 에스테르를 정치하면서 재결정한다.
녹는점: 76℃
피페리딘-1,3,3- 트리카르복시산 1- tert -부틸 3-벤질 에스테르
Figure pct00068
얼음물 배쓰로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-(2,2,2-트리클로로에틸) 3,3-디벤질 에스테르 (5.5g, 15 mmol) 용액에 물(40 mL)에 녹인 수산화 칼륨 (0.9g, 85% 14 mmol)을 가한다. 혼합물을 2시간 교반한 후, 실온으로 가온하고, 아세트산 (1.05 ew)으로 산성화하고,감 압 농축한다. 물을 첨가하여 조 생성물을 재결정하고, 이를 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한다. 헵탄으로 재결정하여 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-(2,2,2-트리클로로에틸) 3-벤질 에스테르를 얻는다.
피페리딘-1,3,3- 트리카르복시산 1-(2,2,2- 트리클로로에틸 ) 3-벤질 3-(3,3- 디메틸-2- 옥소부틸 ) 에스테르
Figure pct00069
N,N-디메틸포름아미드 (55 mL) 중 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-(2,2,2-트리클로로에틸) 3-벤질 에스테르 (3.9 g 8.8 mmol), 탄산 칼륨 (1.83 g 13 mmol) 및 브로모피나콜론 (2.31 g, 13 mmol) 혼합물을 60℃에서 2시간 가한다. 혼합물을 실온으로 다시 냉각하고, 아세트산 (13 mmol)으로 중화하고 감압 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 세척하고 농축한다. 디에틸 옥사이드에서 재결정하여 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-(2,2,2-트리클로로에틸) 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르 (녹는점: 114℃)를 얻는다.
피페리딘-3,3- 디카르복시산 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2- 옥소부틸 ) 에스테르
Figure pct00070
테트라하이드로퓨란 (25 mL)과 1M 암모늄 아세테이트 수용액 (13 mL)의 혼합물 중 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-(2,2,2-트리클로로에틸) 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르 (1.6 g, 3 mmol)와 아연 (10.5 g, 0.16 mol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 테트라하이드로퓨란(2O mL)으로 희석하고 목탄으로 여과한다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 피페리딘-3,3-디카르복시산 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르 오일을 얻는다.
1-{4-[5-(2- 플루오로비페닐 -4-일)[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤질} 피페리딘-4,4-디 카르복 시산 벤질 에스테르 3,3-디메틸-2- 옥소부틸 에스테르
Figure pct00071
디에탄올아민으로 치환된 피페리딘-3,3-디카르복시산 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르로 2-[{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}(2-하이드록시에틸)아미노]-에탄올을 제조하기 위하여 2 단계에서 기술한 바와 같이 3-(4-클로로메틸페닐)-5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4] 옥사디아졸에 피페리딘-3,3-디카르복시산 3-벤질 3-(3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르를 축합한다. 이 공정을 통해 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르를 얻는다.
같은 방법으로 실시예 38-47의 화합물을 제조한다.
Figure pct00072

Figure pct00073
A 방법이나 B 방법을 이용하여 하기 사이클로알칸 유도체 화합물을 제조한다.
Figure pct00074
Figure pct00075
1 H - NMR 데이타 :
실시예 1 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.94 (d, J=6.64 Hz, 6H); 1.96 (칠중항, J= 6.68 Hz, 1 H); 2.60-2.72 (br m, 6H); 3.00-3.10 (br s, 2H); 3.77-3.82 (br s, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.39 (d, J=8.16 Hz, 2H); 7.61-7.70 (br s, 2H); 8.10 (d, J=8.20 Hz, 2H); 8.16-8.23 (br d, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 2 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.77 (s, 3H); 1.81 (s, 3H); 2.38-2.50 (br m, 2H); 2.65-2.78 (br d, 2H); 3.10-3.25 (br s, 2H); 3.73-3.85 (br s, 2H); 4.43 (s, 2H); 4.89 (d, J= 7.47 Hz, 2H); 5.41 (t, J= 7.38 Hz, 1H); 7.10 (d, J= 8.42 Hz, 2H); 7.58-7.69 (s, 2H); 8.15 (d, J= 8.24 Hz, 4H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 3 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.40-2.80 (br m, 4H); 3.10-3.31 (br s , 2H); 3.62-3.83 (br s, 2H); 4.32-4.54 (br s, 2H); 7.45-7.55 (m, 3H); 7.62-7.77 (m, 5H); 8.03 (d, J=10.56 Hz, 1 H); 8.10 (d, J=7.98 Hz, 1 H); 8.21-8.29 (br s, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 4 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.32-2.48 (br m, 2H); 2.59-2.71 (br d, 2H); 3.08-3.24 (br s, 2H); 3.63-3.76 (br t, 2H); 3.81 & 3.86 (s, 3H); 4.34-4.45 (br s, 2H); 7.44-7.56 (m, 3H); 7.60-7.68 (br d, 4H); 7.72 (t, J=7.77 Hz, 1 H); 8.02 (d, J=10.51 Hz, 1 H); 8.10 (d, J=8.02 Hz, 1 H); 8.22-8.29 (br s, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 5 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3+TFA+DMSO-d6 +D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.22-0.29 (m, 2H); 0.56-0.62 (m, 2H); 0.99-1.14 (m, 1 H); 2.20-2.30 (m, 2H); 2.55 (d, J=14.70 Hz, 2H); 2.65 (d, J=6.90 Hz, 2H); 3.07 (t, J=12.26 Hz, 2H); 3.54 (d, J=12.47 Hz, 2H); 4.28 (s, 2H); 7.47 (d, J=8.14 Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.17 Hz, 2H); 8.12 (d, J=8.14 Hz, 2H); 8.22 (d, J= 8.14 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 6 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + DMSO-d6 + D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.23-0.29 (m, 2H); 0.56-0.62 (m, 2H); 1.00-1.09 (m, 1 H); 2.21 -2.39 (m, 2H); 2.54 (d, J=15.10 Hz, 2H), 2.65 (d, J=6.90 Hz, 2H); 2.90-2.99 (br t, 1 H); 3.02-3.10 (br t, 1 H); 3.54-3.64 (br t, 2H); 3.73-3.82 (s, 3H); 4.28 (s, 2H); 7.47 (d, J=8.16 Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.20 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.21 Hz, 2H); 8.24 (dd, J1 = 8.17 Hz, J2 = 2.51 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자.
실시예 7 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.79 (s, 3H); 1.83 (s, 3H); 2.30-2.44 (br m, 2H); 2.57-2.67 (br d, 2H); 3.04-3.20 (br m, 2H); 3.63-3.73 (br d, 2H); 3.80 & 3.85 (s, 3H); 4.36 (s, 2H); 4.67 (d, J= 6.76 Hz, 2H); 5.52 (t, J=6.72 Hz, 1 H); 7.11 (d, J= 8.85 Hz, 2H); 7.62 (d, J= 6.68 Hz, 2H); 8.13-8.22 (m, 4H). 한 개의 교환성 양성자.
실시예 8 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.95 (d, J=6.65 Hz, 6H); 1.97 (칠중항, J=6.75 Hz, 1 H); 2.26-2.42 (br m, 2H); 2.62 (d, J=7.12 Hz, 2H); 2.60-2.69 (br d, 2H); 3.05-3.23 (br m, 2H); 3.62-3.73 (br d, 2H); 3.81 & 3.86 (s, 3H); 4.38 (s, 2H); 7.40 (d, J=8.20 Hz, 2H); 7.57-7.64 (br, 2H); 8.12 (d, J=8.16 Hz, 2H); 8.18-8.24 (br, 2H). 한 개의 교환성 양성자.
실시예 9 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.55 (s, 6H); 2.31 -2.43 (br t, 2H); 2.54-2.64 (br d, 2H); 3.00-3.10 (m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.67-3.78 (br m, 2H); 3.79 & 3.87 (s, 3H); 4.35 (s, 2H); 6.91 (d, J= 8.37 Hz, 1 H); 7.54 (d, J= 7.62 Hz, 2H); 7.97-8.04 (m, 2H); 8.17 (t, J= 7.52 Hz, 2H). 한 개의 교환성 양성자.
실시예 10 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.56 (s, 6H); 2.30-2.45 (br t, 2H); 2.59-2.69 (br d, 2H); 3.01 -3.12 (br m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.76 ( d, J= 10.26 Hz, 2H); 4.36 (s, 2H); 6.91 (d, J= 8.37 Hz, 1 H); 7.55 (d, J= 7.40 Hz, 2H); 7.95-8.05 (m, 2H); 8.16 (d, J= 7.54 Hz, 2H). 세 개의 교환성 양성자.
실시예 11 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.24-2.40 (br t, 2H); 2.57 (d, J=14.34 Hz, 2H); 3.01 -3.15 (br t, 2H); 3.56 (d, J=11.17 Hz, 2H); 4.31 (s, 2H); 6.94-7.07 (m, 2H); 7.45-7.55 (m, 1 H); 7.64 (d, J=7.77 Hz, 2H); 7.73 (d, J=7.42 Hz, 2H); 8.25 (d, J=7.75 Hz, 2H); 8.28 (d, J=8.33 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 12 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + DMSO-d6 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.33-2.47 (br m, 2H); 2.60-2.70 (br t, 2H); 3.15-3.28 (br s, 2H); 3.60-3.72 (br d, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.20 (t, J=8.65 Hz, 2H); 7.62-7.71 (m, 4H); 7.80 (d, J=8.34 Hz, 2H); 8.24 (d, J=7.22 Hz, 2H); 8.29 (d, J= 8.34 Hz, 2H); 세 개의 교환성 양성자.
실시예 13 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.32-2.49 (br t, 2H); 2.70 (d, J= 13.62 Hz, 2H); 3.12-3.24 (br s, 2H); 3.75-3.82 (br d, 2H); 4.42 (s, 2H); 6.89 (t, J= 8.67 Hz, 1 H); 7.20 (d, J= 6.20 Hz, 2H); 7.61 (d, J= 6.29 Hz, 2H); 7.81 (d, J= 8.15 Hz, 2H); 8.22 (d, J= 6.44 Hz, 2H); 8.30 (d, J= 8.16 Hz, 2H). 두 개의 교환성 양성자.
실시예 14 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.27-2.42 (br m, 2H); 2.53-2.66 (br d, 2H); 3.00-3.18 (br s, 2H); 3.60-3.72 (br d, 2H); 4.34 (s, 2H); 7.59 (d, J=6.37 Hz, 2H); 7.86 (d, J=8.26 Hz, 2H); 8.24 (d, J=6.67 Hz, 2H); 8.35 (d, J=8.15 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 15 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD + D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.26 (t, J=13.10 Hz, 2H); 2.55 (d, J=14.74 Hz, 2H); 3.06 (t, J=12.70 Hz, 2H); 3.57 (d, J=12.26 Hz, 2H); 4.30 (s, 2H); 7.39-7.46 (m, 1 H); 7.49 (t, J=7.60 Hz, 2H); 7.57 (d, J=8.06 Hz, 2H); 7.66 (d, J=7.36 Hz, 2H); 7.79 (d, J=8.25 Hz, 2H); 8.20-8.30 (m, 4H). 세 개의 교환성 양성자.
실시예 16 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δppm)
2.27-2.43 (br t, 2H); 2.62 (br, J=13.34 Hz, 2H); 3.05-3.20 (br, 2H); 3.59-3.72 (br, 2H); 4.36 (s, 2H); 7.43 (d, J=8.36 Hz, 2H); 7.61 (d, J=5.79 Hz, 2H); 8.23 (d, J=5.66 Hz, 2H); 8.28 (d, J=8.71 Hz, 2H); 세 개의 교환성 양성자.
실시예 17 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD +TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.25 (t, J=12.69 Hz, 2H); 2.57 (d, J=14.67 Hz, 2H); 3.08 (t, J=12.35 Hz, 2H); 3.54 (d, J=12.14 Hz, 2H); 4.31 (s, 2H); 7.61 (d, J= 8.00 Hz, 2H); 7.73 (dd, J1=11.87 Hz, J2=8.78 Hz, 1 H); 7.82-7.89 (m, 1H); 8.18 (d, J= 7.89 Hz, 3H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 18 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.30-2.45 (br m, 2H); 2.61 -2.71 (br d, 2H); 3.10-3.21 (br m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.65- 3.77 (br d, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.54-7.65 (br d, 2H); 8.18 (d, J=8.16 Hz, 2H); 8.22-8.29 (br, 2H); 8.48 (d, J=8.24 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 19 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.55-1.70 (m, 2H); 1.80-1.93 (m, 2H); 2.09 (d, J=11.24 Hz, 2H); 2.25-2.40 (br m, 4H); 2.55 (d, J=14.62 Hz, 2H); 2.59-2.69 (m, 1H); 2.96-3.07 (br t, 2H); 3.07-3.16 (m, 1 H); 3.56 (d, J=11.95 Hz, 2H); 4.28 (s, 2H); 7.27-7.33 (m, 4H); 7.56 (d, J=8.12 Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.09 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 20 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.69 (s, 6H); 2.38-2.52 (br s, 2H); 2.65-2.78 (br s, 2H); 3.11 -3.27 (br s, 2H); 3.74- 3.89 (br s, 2H); 4.44 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 7.41 (d, J= 7.91 Hz, 1H); 7.58-7.70 (br s, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.22 (d, J= 6.60 Hz, 3H). 세 개의 교환성 양성자.
실시예 21 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + DMSO-d6 + D2O ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.23-2.35 (br t, 2H); 2.53 (d, J=14.27 Hz, 2H); 3.10 (t, J=12.14 Hz, 2H); 3.54 (d, J= 11.61 Hz, 2H); 4.28 (s, 2H); 4.50 (q, J=8.01 Hz, 2H); 7.13 (d, J=8.88 Hz, 2H); 7.59 (d, J=8.20 Hz, 2H); 8.21 (dd, J1=8.06 Hz, J2=4.02 Hz, 4H). 세 개의 교환성 양성자.
실시예 22 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + DMSO-d6 + D2O ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.22-2.35 (m, 2H); 2.53 (d, J=14.44 Hz, 2H); 3.01 (t, J=11.94 Hz, 2H); 3.56 (d, J= 12.43 Hz, 2H); 4.27 (s, 2H); 4.28 (s, 3H); 6.62-6.65 (m, 1 H); 7.51 (d, J=3.80 Hz, 1 H); 7.55-7.62 (m, 3H); 8.22 (d, J=8.20 Hz, 2H); 세 개의 교환성 양성자.
실시예 23 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD +TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.35-2.47 (br t, 2H); 2.55 (d, J=14.59 Hz, 2H); 3.03 (t, J=12.12 Hz, 2H); 3.48-3.56 (br m, 2H); 4.10 (s, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.2-7.28 (m, 3H); 7.32 (d, J=7.56 Hz, 2H); 7.41 (d, J=8.21 Hz, 2H); 7.71 (d, J=8.09 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.23 Hz, 2H); 8.24 (d, J=8.02 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 24 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD + D2O; 200.13 MHz ; δ ppm)
0.87 (d, J=6.74 Hz, 6H); 1.01 -1.25 (br s, 3H); 1.35-1.75 (br m, 3H); 1.75-1.99 (br s, 2H); 2.05-2.35 (br d, 4H); 2.35-2.60 (br d, 2H); 2.79-3.18 (br m, 3H); 3.35-3.60 (br d, 2H); 4.23 (s, 2H); 7.51 (d, J=8.13 Hz, 2H); 8.04 (d, J=8.22 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 25 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.60-1.71 (m, 1H); 1.79 (s, 3H); 2.01-2.09 (m, 1H); 2.23-2.47 (m, 2H); 2.45-2.55 (br m, 6H); 2.70-2.79 (br d, 1 H); 3.00-3.13 (br s, 2H); 3.60-3.73 (br s, 2H); 4.33 (s, 2H); 4.77 (s, 1H); 4.83 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 8.10 (s, 2H). 세 개의 교환성 양성자.
실시예 26 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 +DMSO-d6 +TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.55 (s, 6H); 2.48-2.55 (br d, 4H); 2.94-3.06 (br m, 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 4.27 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 7.28 (d, J=7.86 Hz, 1H); 7.87 (d, J=8.17 Hz, 2H); 8.00 (s, 1 H); 8.09 (d, J=7.87 Hz, 1 H); 8.27 (d, J=8.10 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 27 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 +TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.08-2.20 (br t, 2H); 2.42 (d, J=14.19 Hz, 2H); 3.00-3.13 (br m, 2H); 3.47 (d, J=11.91 Hz, 2H); 4.54 (s, 2H); 7.50-7.55 (m, 1H); 7.59 (t, J=7.43 Hz, 2H); 7.70 (d, J=8.00 Hz, 2H); 7.85 (t, J=8.06 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.24 Hz, 2H); 8.02 (dd, J1=11.18 Hz, J2=1.27 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=7.94 Hz, J2=1.40 Hz, 1H); 8.36 (d, J=8.24 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 28 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.26 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.42-1.46 (m, 1H); 1.49 (d, J=10.13 Hz, 1 H); 1.97-2.17 (m, 2H); 2.33-2.60 (br m, 4H); 2.67-2.74 (m, 1H); 2.80-3.06 (br m, 3H); 3.32-3.40 (m, 2H); 3.46-3.56 (br d, 2H); 4.27 (s, 2H); 6.18 (s, 1H); 7.65 (d, J=8.15 Hz, 2H); 8.17 (d, J= 8.15 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 29 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA + D2O ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.02-2.05 (br t, 2H); 2.42 (d, J=14.14 Hz, 2H); 3.04 (t, J=11.57 Hz, 2H); 3.42-3.54 (br d, 2H); 4.45 (s, 2H); 7.64 (t, J=7.71 Hz, 2H); 7.74-7.81 (m, 3H); 7.83 (d, J=7.24 Hz, 2H); 8.01 (d, J=8.26 Hz, 2H); 8.23(d, J= 8.20 Hz, 2H); 8.41 (d, J= 8.28 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 30 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.22-2.36 (br t, 2H); 2.59 (d, J=14.49 Hz, 2H); 3.09 (t, J=12.28 Hz, 2H); 3.58 (d, J=12.21 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 7.63 (d, J=8.05 Hz, 2H); 7.89-7.99 (m, 2H); 8.19 (dd, J1=8.55 Hz, J2=1.16 Hz, 1H); 8.28 (d, J=8.02 Hz, 2H) 8.70 (s, 1H) 두 방향족 양성자가 6.5-7.5 사이에서 병합됨. 세 개의 교환성 양성자.
실시예 31 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.22-2.40 (br t, 2H); 2.56 (d, J=14.20 Hz, 2H); 3.02 (t, J=11.30 Hz, 2H); 3.50-3.63 (br d, 2H); 4.12 (s, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.09-7.17 (br t, 1 H); 7.21 -7.40 (br m, 5H); 7.61 (d, J=7.26 Hz, 2H); 7.85-7.95 (br t, 1 H); 8.24 (d, J=7.12 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 32 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.18 (d, J=6.8 Hz, 6H); 2.04-2.18 (br t, 2H); 2.43 (d, J=14.12 Hz, 2H); 3.00-3.15 (br s, 2H); 3.49 (d, J=11.86 Hz, 2H); 3.75 (5중항, J=6.82 Hz, 1H); 4.51 (s, 2H); 7.80 (d, J=8.14 Hz, 2H); 8.25 (2d, J=7.59 Hz, 4H); 8.38 (d, J=8.38 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 33 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.05-2.20 (br t, 2H); 2.41 (d, J=14.13 Hz, 2H); 2.96-3.13 (br m, 2H); 3.40-3.52 (br d, 2H); 4.20 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 7.15-7.25 (br, 1 H); 7.25-7.38 (m, 2H); 7.54 (d, J=7.90 Hz, 2H); 7.78 (d, J=7.79 Hz, 2H); 8.17 (d, J=8.02 Hz, 2H); 8.21 (d, J=7.80 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 34 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.38-1.50 (br t, 3H); 2.07-2.20 (br m, 2H); 2.36-2.48 (br d, 2H); 2.97-3.12 (br s, 2H); 3.40-3.55 (br d, 2H); 4.16-4.28 (br m, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.19-7.29 (br d, 2H); 7.76-7.86 (br d, 2H); 8.13-8.28 (br m, 4H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 35 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.39 (s, 9H); 2.25-2.38 (br t, 2H); 2.49-2.59 (br d, 2H); 2.94-3.05 (br t, 2H); 3.50-3.59 (br d, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.60 (d, J=3.72 Hz, 2H); 7.62 (d, J=3.36 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.40 Hz, 2H); 8.23 (d, J=8.12 Hz, 2H); 세 개의 교환성 양성자.
실시예 36 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.37 (d, J=6.04 Hz, 6H); 2.14-2.25 (br t, 2H); 2.40 (d, J=13.98 Hz, 2H); 2.95-3.08 (m, 2H); 3.45 (d, J=11.99 Hz, 2H); 4.48 (s, 2H); 4.84 (5중항, J=6.03 Hz, 1H); 7.22 (d, J= 8.88 Hz, 2H); 7.84 (d, J=8.19 Hz, 2H); 8.16 (d, J=8.88 Hz, 2H); 8.20 (d, J=8.16 Hz, 2H); 세 개의 교환성 양성자.
실시예 37 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.23-1.35 (br m, 1 H); 1.37-1.55 (m, 4H); 1.79 (d, J=12.51 Hz, 1H); 1.84-1.97 (br t, 4H); 2.28 (t, J=13.06 Hz, 2H); 2.55 (d, J=14.66 Hz, 2H); 2.58-2.67 (br m, 1H); 3.00 (t, J=12.40 Hz, 2H); 3.55 (d, J=12.14 Hz, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.41 (d, J=8.20 Hz, 2H); 7.59 (d, J=8.08 Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.18 Hz, 2H); 8.23 (d, J=8.04 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 38 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.53 (d, J=5.34 Hz, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.09-2.25 (br t, 1H); 2.25-2.32 (br s, 2H); 2.35-2.44 (br d, 1H); 2.46-2.59 (br s, 1H); 2.60-2.73 (br s, 1 H); 3.13-3.21 (br s, 2H); 3.85-4.04 (br s, 2H); 6.89 (q, J=5.28 Hz, 1H); 7.41 -7.53 (m, 4H); 7.55-7.68 (m, 4H); 7.99 (dd, J1= 10.62 Hz J2= 1.22 Hz, 1H); 8.06 (d, J1= 8.09 Hz, J2=1.30 Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.09 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 39 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.22 (s, 9H); 2.20-2.31 (br m, 2H); 2.32-2.42 (br d, 2H); 2.55-2.66 (br t, 2H); 3.06- 3.18 (br s, 2H); 3.94 (s, 2H); 5.87 (s, 2H); 7.42-7.57 (m, 5H); 7.6-7.69 (m, 3H); 8.01 (d, J=10.57 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=7.99 Hz, J2=1.13 Hz, 1 H); 8.18 (d, J=8.09 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 40 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.19 (s, 3H); 2.22-2.38 (br m, 4H); 2.55-2.66 (br s, 2H); 3.04-3.15 (br s, 2H); 3.94 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 7.42-7.70 (m, 8H); 8.01 (d, J=10.61 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.08 Hz, J2= 1.23 Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.14 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 41 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.31 (d, J=6.24 Hz, 6H); 2.22-2.42 (br m, 4H); 2.54-2.67 (br t, 2H); 3.03-3.18 (br s, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.91 (칠중항, J=6.24 Hz, 1H); 5.85 (s, 2H); 7.42-7.69 (m, 8H); 8.01 (dd, J1=10.56 Hz, J2=1.30 Hz, 1H); 8.07 (dd, J1= 8.04 Hz, J2= 1.42 Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.12 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 42 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.32-1.55 (m, 6H); 1.57 (d, J=5.34 Hz, 3H); 1.71 -1.82 (br m, 2H); 1.86-1.99 (br m, 2H); 2.10-2.20 (br m, 1H); 2.27-2.35 (br s, 2H); 2.37-2.45 (br m, 1H); 2.50-2.61 (br s, 1H); 2.65-2.75 (br m, 1H); 3.03-3.15 (br s, 2H); 3.85-3.98 (br s, 2H); 4.58-4.68 (m, 1H); 6.81 (q, J=5.20 Hz, 1H); 7.41 -7.7 (m, 8H); 8.01 (d, J=10.64 Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.97 Hz, 1H); 8.16 (d, J=8.10 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 43 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.47 (d, J=5.43 Hz, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.10-2.30 (br m, 4H); 2.38-2.56 (br m, 4H); 3.54 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 6.87 (q, J=5.40 Hz, 1H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.59-7.67 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.7 Hz, 1H); 8.07 (d, J=6.99 Hz, 1 H); 8.12 (d, J=8.05 Hz, 2H)
실시예 44 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.93 (d, J=6.17 Hz, 6H); 1.47 (d, J=4.83 Hz, 3H); 1.87-2.0 (br m, 1 H); 2.07 (s, 3H); 2.12-2.23 (br s, 4H); 2.36-2.55 (br m, 4H); 2.57 (d, J=6.76 Hz, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 6.83-6.92 (br q, 1H); 7.32 (d, J=7.51 Hz, 2H); 7.45 (d, J=7.35 Hz, 2H); 8.11 (t, J=6.49 Hz, 4H)
실시예 45 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.32 (d, J=6.20 Hz, 6H); 2.13-2.25 (br m, 4H); 2.36-2.47 (br d, 2H); 2.48-2.57 (br m, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 4.92 (sept, J=6.20 Hz, 1H); 5.79 (s, 2H); 7.41 - 7.53 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.67 Hz, J2=1.09 Hz, 1H); 8.07 (dd, J1=8.10 Hz, J2=1.29 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.12 Hz, 2H)
실시예 46 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.12-2.23 (br s, 7H); 2.33-2.45 (br s, 2H); 2.47-2.57 (br m, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 4.90 (s, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.50 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.03 Hz, 1H); 8.12 (d, J=7.72 Hz, 2H)
실시예 47 (푸말산으로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.32 (d, J=6.08 Hz, 12H); 2.17-2.26 (br t, 4H); 2.50-2.59 (br s, 4H); 3.59 (s, 2H); 4.92 (5중항, J= 6.29 Hz, 2H); 5.78 (s, 4H); 6.82 (s, 2H); 7.42-7.54 (m 5H); 7.60- 7.69 (m, 3H); 8.01 (d, J=10.71 Hz, 1H); 8.09 (d, J=8.17 Hz, 1 H); 8.12 (d, J=7.95 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자.
실시예 48 (HCI으로서)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.95 (d, J=6.66 Hz, 6H); 1.95 (칠중항, J=6.75 Hz, 1 H); 2.61 (d, J=7.21 Hz, 2H); 3.02 (s, 4H); 4.09-4.18 (br s, 1 H); 4.33 (s, 2H); 7.39 (d, J=8.16 Hz, 2H); 7.59 (d, J=6.70 Hz, 2H); 8.10 (d, J=8.21 Hz, 2H); 8.18 (d, J= 6.63 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자.
실시예 49 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.88-2.99 (br m, 2H); 2.99-3.09 (br m, 2H); 4.05-4.17 (br s, 1H); 4.32 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 3H); 7.58-7.67 (m, 4H); 7.71 (t, J=7.81 Hz, 1H); 네 개의 방향족 양성자는 7.93-8.30에서 병합됨. 네 개의 교환성 양성자.
실시예 50 (유리 형태)
1H NMR : (CDC13 + DMSO-d6; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.95 (d, J=5.99 Hz, 6H); 1.82-2.03 (br m, 1H); 2.57-2.72 (m, 7H); 2.79-2.9 (br t, 2H); 3.83-3.95 (br t, 1H); 4.27-4.41 (br s, 2H); 7.44-7.55 (br d, 2H); 7.77-7.87 (br d, 2H); 8.12-8.19 (br d, 2H); 8.19-8.26 (br, 2H). 세 개의 교환성 양성자.
실시예 51 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3+TFA+CD3OD ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.80 (br s, 3H); 3.00-3.21 (br d, 4H); 3.94-4.10 (br s, 1H); 4.14-4.25 (br d, 1H); 4.50-4.60 (br d, 1H); 7.45-7.56 (m, 3H); 7.61-7.68 (d, J=6.87 Hz, 4H); 7.72 (t, J=7.75 Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.51 Hz, 1H); 8.10 (d, J=7.99 Hz, 1 H); 8.28 (d, J=6.32 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 52 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.78 (s, 3H); 2.92-3.18 (br d, 4H); 3.84 & 3.86 (s, 3H); 3.90-4.03 (br t, 1 H); 4.10- 4.23 (br d, 1H); 4.45-4.56 (br d, 1H); 7.44-7.57 (m, 3H); 7.60-7.69 (br d, 4H); 7.72 (t, J=7.69 Hz, 1 H); 8.02 (d, J=10.42 Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.03 Hz, 1H); 두 방향족 양성자는 8.20-8.70에서 병합됨. 한 개의 교환성 양성자.
실시예 53 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.93 (d, J=6.63 Hz, 6H); 1.94 (칠중항, J=6.74 Hz, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.57 (d, J=7.17 Hz, 2H); 2.82-2.91 (br t, 2H); 3.16-3.28 (br s, 2H); 3.28-3.38 (br s, 1 H); 3.82 (s, 3H); 4.02-4.15 (br s, 2H); 7.33 (d, J=8.08 Hz, 2H); 7.59 (d, J=7.74 Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.08 Hz, 2H); 8.19 (d, J=7.90 Hz, 2H); 한 개의 교환성 양성자
실시예 54 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.91 (d, J=6.55 Hz, 6H); 1.90 (칠중항, J=6.75 Hz, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.53 (d, J=7.14 Hz, 2H); 2.71-2.88 (br m, 4H); 3.55-3.65 (br m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 7.28 (d, J=8.20 Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.07 Hz, 2H); 8.06 (d, J=8.14 Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.11 Hz, 2H); 한 개의 교환성 양성자.
실시예 55 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.94 (d, J=6.60 Hz, 6H); 1.89-1.99 (m, 2H); 2.27-2.52 (m, 4H); 2.59 (d, J=7.18 Hz, 2H); 2.59-2.65 (m, 1H); 3.72-3.83 (m, 1H); 4.26 (s, 2H); 7.36 (d, J=8.14 Hz, 2H); 7.60 (d, J=8.18 Hz, 2H); 8.12 (d, J=8.16 Hz, 2H); 8.22 (d, J=8.14 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자.
실시예 56 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + DMSO-d6 + D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.23-0.29 (m, 2H); 0.56-0.63 (m, 2H); 1.00-1.08 (m, 1 H); 1.59-2.00 (m, 1 H); 2.21 - 2.35 (m, 3H), 2.39-2.50 (m, 2H); 2.66 (d, J=6.96 Hz, 2H); 3.68-3.78 (m, 1 H); 4.23 (s, 2H); 7.47 (d, J=8.20 Hz, 2H); 7.60 (d, J=8.15 Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.20 Hz, 2H); 8.22 (d, J= 8.15 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자.
실시예 57 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.95 (d, J=6.58 Hz, 6H); 1.64-1.80 (br m, 4H); 1.94 (칠중항, J=6.72 Hz, 1 H); 2.12- 2.18 (br d, 2H); 2.50-2.57 (br d, 2H); 2.58 (d, J=7.19 Hz, 2H); 3.06-3.16 (br m, 1H); 4.22 (s, 2H); 7.35 (d, J=8.12 Hz, 2H); 7.58 (d, J=8.15 Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.12 Hz, 2H); 8.19 (d, J=8.16 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 58 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.63-1.80 (br m, 4H); 2.15 (d, J=9.60 Hz, 2H); 2.53 (d, J=10.84 Hz, 2H); 3.04-3.14 (br m, 1 H); 4.23 (s, 2H); 7.42-7.54 (m, 3H); 7.57-7.64 (br m, 4H); 7.67 (t, J=7.85 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.63 Hz, 1 H); 8.08 (d, J=8.15 Hz, 1 H); 8.23 (d, J=8.10 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자.
실시예 59 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.68-1.90 (br t, 4H); 2.07-2.24 (br d, 2H); 2.53-2.64 (br s, 2H); 2.71 (s, 3H); 3.28- 3.38 (br s, 1 H); 4.18 (d, J= 12.51 Hz, 1 H); 4.45 (d, J=12.85 Hz, 1 H); 7.42-7.54 (m, 3H); 7.57-7.63 (br m, 4H); 7.66 (t, J=7.81 Hz, 1H); 8.01 (d, J=11.40 Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.17 Hz, 1 H); 8.25 (d, J=7.90 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자.
중간체의 제조
2- 플루오로비페닐 -4-카르복시산의 제조
반응식:
Figure pct00076
마그네슘 조각 (25.17 g, 1.035 mol)를 함유하는 테트라하이드로퓨란 (1400 mL)에 요오드 결정을 가한다. 혼합물을 60-70℃로 가열한다. 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (600 mL) 중 4-브로모-2-플루오로비페닐 (200 g, 0.797 mol) 용액을 가하고, 한 시간 환류한다. 반응 혼합물이 실온이 된 후, -20℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 이산화탄소 기체를 45분간 투여한다. 반응 혼합물을 3N HCI (500 mL) 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출한다. 결합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 제거하여 얻은 고체를 디에틸 에테르 (2 x 200 mL)로 세척한 후, 건조하여 2-플루오로비페닐-4-카르복시산을 얻는다.
4-(5-치환-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐메탄올 유도체의 제조
4-[5-(2- 플루오로비페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 페닐메탄올
반응식
Figure pct00077
N, N'-디메틸포름아미드 800 mL를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로비페닐-4-카르복시산 100 g, N-하이드록시-4-하이드록시메틸벤즈-아미딘 93 g, N-하이드록시벤조트리아졸 85 g, N, N'-디사이클로헥실카르보이미드 115 g를 넣는다. 반응 혼합물을 130-140℃에서 2-3시간 교반하면서 가열한 후, 다시 20-25℃로 냉각하고, 여과하고 디클로로메탄 500 mL으로 세척한다. 여과물을 진공 증류한다. 그결과로 얻어진 점성의 슬러리에 이소프로필 알콜 200 mL과 탈염수 800 mL을 실온에서 교반하면서 가한다. 슬러리를 여과하고, 탈염수 1000 mL로 세척한다.
사이클로헥산 50OmL를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 고체를 가한다. 결과로 얻은 슬러리를 실온에서 10-15분간 교반하고, 여과하고, 사이클로헥산 500 + 300 mL로 세척하고, 흡입 건조한다. 그 후, 생성물을 40-50℃에서 건조하여 4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]페닐}-메탄올을 얻는다.
상기 조 생성물을 에틸 아세테이트와 디클로로메탄 혼합물로부터 정제한다.
4-[5-(2- 플루오로 비페닐-4-일)-[1.2,4] 옥사디아졸 -3-일] 페닐 }메탄올의 다른 제조 방법 .
반응식
Figure pct00078
테트라하이드로퓨란 (800 mL) 중 2-플루오로비페닐-4-카르복시산 (40 g, 0.185 mol) 교반 용액에 트리에틸아민 (52 mL, 0.373 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 5-15℃로 냉각하고 이소부틸 클로로포름산 (36.5 mL, 0.28 mol)을 20분간 가하고, 2시간 15-20℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (400 mL) 중 N-하이드록시-4-하이드록시메틸벤즈아미딘 (36.9 g, 0.22 mol) 용액을 가하고, 20-25℃에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 탈염수 (400 mL)를 가하고, 5-10℃에서 한 시간 교반한다. 슬러리를 여과하고, 탈염수 (400 mL)로 세척하고 감압 건조한다. 5% 중탄산 나트륨 수용액 (600 mL)에서 교반하고, 여과하고, 탈염수로 세척하고, 감압 건조한다. 마지막으로, 고체를 사이클로헥산 (600 mL)으로 세척하고, 40-50℃에서 감압 건조하여 2-플루오로비페닐-4-카르복시산 [하이드록시이미노(4-하이드록시-메틸페닐)메틸]아미드를 얻는다. 톨루엔과 N,N-디메틸아세트아미드 (10:1, 660 mL) 혼합물 중 2-플루오로-비페닐-4-카르복시산 [하이드록시이미노(4-하이드록시메틸페닐)메틸] 아미드 (60 g, 0.164 mol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 (0.6 g)를 가하고, 105-115℃에서 2-3 시간 교반한다. 반응 혼합물에 이소프로필 알콜 (240 mL)을 가한 후, 감압 농축한다. 이소프로필 알콜과 탈염수 (1:3, 1200 mL) 혼합물에 잔사를 현탁하고, 10-15℃로 냉각하고, 여과하고, 탈염수 (600 mL)로 세척한다. 50-60℃에서 고체를 감압 건조하여 4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]페닐}메탄올을 얻는다.
디카르복시산 에스테르 유도체의 제조
1-{4-[5-(2- 플루오로페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 모노 (2,2- 디메틸프로피오닐 - 옥시메틸 ) 에스테르의 제조
1 단계
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Figure pct00079
0℃에서 디클로로메탄 (15O mL) 중 4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐메탄올 (32 g, 0.092 mol)의 교반 용액에 염화 티오닐 (20 mL, 0.274 mol)과 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 한 시간 가열한 후, 감압 농축한다. 잔사를 포화 중탄산 나트륨 수용액 (150 mL)으로 중화하여 얻은 고체를 여과하고 n-헥산 (150 mL)으로 세척하여 3-(4-클로로메틸페닐)-5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸을 얻는다.
2 단계
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Figure pct00080
N,N-디메틸-포름아미드 (200 mL) 중 3-(4-클로로메틸페닐)-5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸 (33 g, 0.090 mol) 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (23.5 mL, 0.136 mol)과 디에탄올아민 (14.2 g, 0.135 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 9O℃에서 2.5 시간 교반하고, 용매를 감압 제거하고, 잔사를 탈염수 (200 mL) 처리하여 얻은 고체를 여과하고 n-헥산 (150 mL)과 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하여 2-[{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}(2-하이드록시에틸)아미노]에탄올을 얻는다.
3 단계
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Figure pct00081
O℃에서 디클로로메탄 (150 mL) 중 2-[{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}(2-하이드록시에틸)-아미노]에탄올 (31 g, 0.0715 mol)의 교반 용액에 염화 티오닐 (52 mL, 0.716 mol)을 적가한다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 한 시간 교반한다. 과잉의 염화 티오닐을 감압 제거하고 실온에서 잔사에 수산화 나트륨 수용액 (4N, 150 mL)을 첨가하여 알칼리화 (pH~9)한다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 비스-(2-클로로에틸){4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}아민을 얻는다.
4 단계
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Figure pct00082
N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중 비스-(2-클로로에틸){4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아민 (28 g, 0.059 mol)과 벤질 말로네이트 (15.3 g, 0.054 mol)의 교반 용액에 탄산 칼륨 (22.4 g, 0.162 mol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드 (30.5 g, 0.095 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 가열하고 감압 농축한다. 잔사를 탈염수 (200 mL) 처리한 후, 식염수 (25 mL)처리하고 수층을 테트라하이드로퓨란 (2 x 150 mL) 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 70:30)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 디벤질 에스테르를 얻는다.
5 단계
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Figure pct00083
테트라하이드로퓨란 (150 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 디벤질 에스테르 (18.3 g, 0.027 mol)의 교반 용액에 수산화 나트륨 (1.7 g, 0.043 mol) 수용액 (50 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 감압 농축한다. 잔사를 희염산을 이용하여 pH-6로 산성화하여 얻은 고체를 여과하고, 디에틸에테르 (100 mL)로 세척하여 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 모노 벤질 에스테르를 얻는다.
1-{4-[5-(2- 플루오로 -비페닐-4-일)1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]벤질}-피페리딘-4,4-디 카르복 시산 (2-옥소-3,3- 디메틸부틸 ) 에스테르의 제조
1 단계
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Figure pct00084
3구 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 50 mL, 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 5 g, 무수 탄산 칼륨 1.8 g 및 1-브로모-3,3-디메틸부트-2-온 2.3 mL을 넣는다. 반응 혼합물을 55-60℃에서 20-60분간 가열한다. 반응 종료 후, 혼합물을 25-30℃로 냉각하고 얼음물 100 mL을 가한다. 25-30℃에서 약 30분간 반응혼합물을 교반하고 여과한다. 생성물을 탈염수 5O mL과 이소프로필 알콜 2O mL로 세척하고, 30분간 흡입 건조한다. 마지막으로, 생성물을 35-40℃에서 진공 건조하여 1 -{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
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Figure pct00085
에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란 [1/0.5]의 용매 혼합물을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르 2 g를 가하고, 실온에서 교반하여 투명액을 얻는다. 그 후, 에탄올 40 mL와 Pd/CaCO3 0.6g을 차례로 가한다. 혼합물을 수소 기체하에 교반한다. 30분 후, 반응 혼합물에 Pd/CaCO3 0.2g을 가하고, 수소 교반을 지속한다. 반응 종료 후, 실리카 겔 4 g 을 가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 0-5℃로 냉각하고, 20-30분간 교반한다. 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트 40 mL로 세척한다. 실온에서 디클로로메탄/메탄올 [2:1] 혼합물 200 mL 및 250 mL으로 깔때기 상의 Pd/CaCO3과 함께 생성물을 리칭(leaching)하고 여과한다. 여과물을을 함유하는 생성물을 농축하고 35-40℃에서 감압 건조하여 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}- 피페리딘-4,4-디카르복시산 (3,3-디메틸-2-옥소부틸) 에스테르 (62)를 얻는다.
실시예 62의 유리 형태로부터 종래 방법에 따라 하기 염도 제조한다.
N- 메틸글루카민
Figure pct00086
트리스
Figure pct00087
아르기닌
리신
Figure pct00089
에르부민
Figure pct00090
나트륨
Figure pct00091
칼륨
Figure pct00092
리튬
Figure pct00093
같은 방법으로 실시예 60, 61 및 63-90을 제조한다.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
1 H - NMR 데이타:
실시예 60 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.70-2.82 (br m, 4H); 2.82-2.93 (br m, 4H); 3.62 (s, 2H); 5.79 (s, 2H); 7.38-7.48 (m, 3H); 7.50-7.55 (br t, 3H); 7.64-7.72 (m, 5H); 8.05-8.09 (br d, 2H); 8.10-8.13 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br t, 1H); 8.40-8.45 (br m, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 61 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.12 (s, 3H); 2.66-2.73 (br m, 4H); 2.73-2.87 (br m, 4H); 3.58 (s, 2H); 5.02 (s, 2H); 7.43-7.49 (m, 1 H); 7.52 (t, J=7.19 Hz, 2H); 7.64-7.73 (br m, 5H); 8.09-8.12 (br d, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 8.41 (d, J=8.12 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 62 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.14 (s, 9H); 2.67-2.81 (br s, 4H); 2.81 -2.93 (br m, 4H); 3.59 (s, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.43-7.56 (m, 3H); 7.62-7.73 (m, 5H); 8.10-8.15 (m, 2H); 8.41 (d, J=8.05 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 63 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.66-2.81 (br m, 4H); 2.81-2.87 (br t, 4H); 3.60 (s, 2H); 5.57 (s, 2H); 6.49-6.53 (m, 1 H); 7.42 (d, J=3.53 Hz, 1 H); 7.45-7.50 (br d, 1H); 7.53 (t, J=7.08 Hz, 2H); 7.65- 7.74 (m, 5H); 7.78 (d, J=1.33 Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.98 Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.42 (d, J=8.14 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 64 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.68-2.80 (br m, 4H); 2.80-2.92 (br s, 4H); 3.62 (s, 2H); 5.78 (s, 2H); 7.43-7.48 (br m, 3H); 7.53 (t, J=7.20 Hz, 2H); 7.64-7.75 (br m, 5H); 8.01 (d, J=8.56 Hz, 2H); 8.11 (d, J=4.19 Hz, 1H); 8.13-8.16 (br s, 1H); 8.42 (d, J=8.08 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 65 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.46-2.50 (br t, 4H); 2.60-2.72 (m, 8H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.68 (t, J=4.52 Hz, 4H); 4.48 (t, J=5.66 Hz, 2H); 7.43-7.48 (m, 1 H); 7.52 (t, J=7.71 Hz, 2H); 7.64-7.73 (br m, 5H); 8.09-8.12 (br d, 1 H); 8.13-8.15 (br t, 1 H); 8.42 (d, J=8.15 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 66 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.10 (t, J=7.12 Hz, 3H); 2.63-2.73 (br s, 4H); 2.73-2.87 (br m, 4H); 3.58 (s, 2H); 4.10-4.19 (br q, 2H); 5.00 (s, 2H); 7.42-7.48 (br m, 1 H); 7.49-7.55 (br t, 2H); 7.62-7.72 (br m, 5H); 8.08-8.15 (br d, 2H); 8.41 (d, J=7.73 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 67 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.06 (d, J=6.88 Hz, 6H); 2.65-2.75 (br m, 5H); 2.78-2.85 (br t, 4H); 3.58 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 7.44-7.48 (m, 1H); 7.50-7.57 (m, 2H); 7.63-7.74 (m, 5H); 8.08-8.12 (m, 1H); 8.12-8.15 (br t, 1H); 8.41 (d, J=8.18 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 68 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.70-2.95 (br m, 8H); 3.62 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 5.76 (s, 2H); 6.99 (d, J=8.67 Hz, 2H); 7.42-7.49 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.53 Hz, 2H); 7.64-7.75 (m, 5H); 8.06-8.17 (m, 4H); 8.42 (d, J=7.94 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 69 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.76-0.83 (m, 2H); 1.05-1.12 (m, 2H); 1.98-2.06 (m, 1 H); 2.66-2.75 (br m, 4H); 2.77-2.85 (br t, 4H); 3.58 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.43-7.48 (br m, 1 H); 7.52 (t, J=7.72 Hz, 2H); 7.63-7.73 (m, 5H); 8.09-8.13 (br d, 1 H); 8.13-8.15 (br s, 1 H); 8.41 (d, J=8.14 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 70 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.63-1.74 (m, 2H); 2.37 (t, J=8.14 Hz, 2H); 2.68-2.83 (br m, 8H); 3.60 (s, 2H); 3.63 (t, J=7.17 Hz, 2H); 5.60 (s, 2H); 7.43-7.49 (m, 1 H); 7.53 (t, J=7.52 Hz, 2H); 7.63-7.73 (m, 5H); 8.11 (d, J=3.53 Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.41 (d, J=7.80 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 71 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.57-3.03 (br m, 14H); 3.58 (s, 2H); 5.03 (s, 2H); 7.42-7.55 (br d, 2H); 7.56-7.75 (br m, 6H); 8.11 (d, J=9.71 Hz, 2H); 8.40 (d, J=8.00 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 72 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.20 (s, 9H); 2.20-2.30 (br m, 4H); 2.43-2.52 (br s, 2H); 2.52-2.62 (br s, 2H); 3.55 (s, 2H); 4.86 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 7.30-7.38 (br m, 5H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.69 Hz, J2=1.22 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.23 Hz, J2=1.52 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.14 Hz, 2H)
실시예 73 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.12 (d, J=6.92 Hz, 6H); 2.20-2.32 (br m, 4H); 2.45-2.60 (br m, 4H); 2.64 (6중항, J=6.93 Hz, 1H); 3.55 (s, 2H); 4.73 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 7.30-7.39 (br m, 5H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.67 Hz, J2=1.25 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.07 Hz, J2=1.43 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.13 Hz, 2H)
실시예 74 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.51-2.76 (m, 6H); 2.80-2.92 (br d, 5H); 3.56 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.42-7.50 (m, 1 H); 7.52 (t, J=7.23 Hz, 2H); 7.62-7.75 (m, 5H); 8.08-8.16 (m, 2H); 8.41 (d, J=7.90 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 75 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.36 (s, 9H); 2.17-2.30 (br m, 2H); 2.30-2.44 (br m, 4H); 2.98-3.08 (br m, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.42-7.58 (m, 5H); 7.59-7.64 (br d, 3H); 7.67 (t, J=7.79 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.64 Hz, 1H); 8.07 (dd, J1=7.87 Hz, J2=0.83 Hz, 1 H); 8.16 (d, J=8.02 Hz, 2H) 두 양성자가 3.70-3.83 사이에서 병합됨; 한 개의 교환성 양성자
실시예 76 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.09 (t, J=7.22 Hz, 3H); 2.54-2.75 (br m, 6H); 2.83-2.91 (br m, 2H); 3.27-3.46 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 7.43-7.49 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.24 Hz, 2H); 7.63-7.72 (m, 5H); 8.09-8.15 (m, 2H); 8.41 (d, J=8.02 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 77 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.83-1.93 (m, 2H); 1.95-2.06 (m, 2H); 2.17-2.29 (br t, 2H); 2.35-2.46 (br d, 2H); 2.72-2.85 (br t, 2H); 2.98-3.11 (br d, 2H); 3.41 -3.53 (m, 4H); 3.92 (s, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.42-7.54 (m, 3H); 7.56-7.68 (m, 5H); 8.00 (d, J=10.63 Hz, 1H); 8.06 (d, J=8.97 Hz, 1H); 8.14 (d, J=8.11 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 78 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.23-1.42 (br s, 6H); 2.68-3.01 (br t, 8H); 3.10-3.25 (br d, 2H); 3.45-3.55 (br s, 2H); 3.58 (s, 2H); 5.70 (s, 2H); 7.41-7.49 (br m, 1H); 7.49-7.55 (m, 2H); 7.61 -7.72 (m, 5H); 8.08-8.14 (m, 2H); 8.39 (d, J=7.88 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 79 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD +D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.12 (d, J=6.58 Hz, 6H); 2.24-2.36 (br t, 2H); 2.36-2.57 (br , 4H); 3.13-3.22 (br d, 2H); 3.93 (s, 2H); 4.01-4.11 (m, 1H); 4.70 (s, 2H); 7.41 -7.52 (m, 3H); 7.55 (d, J=8.07 Hz, 2H); 7.58-7.67 (m, 3H); 7.99 (d, J=10.65 Hz, 1 H); 8.05 (d, J=9.09 Hz, 1H); 8.16 (d, J=8.09 Hz, 2H); 두 개의 교환성 양성자
실시예 80 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.62-0.67 (br m, 4H); 2.50-2.74 (br m, 6H); 2.80-2.92 (br m ,2H); 2.97-3.05 (br m, 1H); 3.56 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.40-7.50 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.20 Hz, 2H); 7.62- 7.75 (m, 5H); 8.08-8.16 (m, 2H); 8.41 (d, J=8.03 Hz, 2H); 8.62-8.68 (br m, 1H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 81 (tert-부틸 아민 염)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.88 (d, J=6.68 Hz, 6H); 1.32 (s, 9H); 1.75-1.87 (m, 1 H); 2.05-2.18 (br m, 4H); 2.26-2.37 (br m, 2H); 2.85-2.94 (br d, 2H); 3.04 (d, J=7.02 Hz, 2H); 3.59 (s, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.60-7.64 (br d, 2H); 7.67 (t, J=7.80 Hz, 1H); 8.02 (dd, J1=10.64 Hz, J2=1.08 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=7.96 Hz, J2=1.26 Hz, 1H); 8.14 (d, J=8.12 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자
실시예 82 (tert-부틸 아민 염)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.30 (s, 9H); 2.07-2.22 (br m, 4H); 2.27-2.37 (br d, 2H); 2.84-2.97 (br m, 2H); 3.62 (s, 2H); 4.69 (s, 2H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.60-7.64 (br d, 2H); 7.67 (t, J=7.81 Hz, 1H); 8.02 (dd, J1=10.63 Hz, J2=1.05 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.12 Hz, J2=1.31 Hz, 1H); 8.13 (d, J=8.12 Hz, 2H) 다섯 개의 교환성 양성자
실시예 83 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.75 (t, J=7.29 Hz, 3H); 1.19-1.33 (m, 2H); 1.44-1.56 (m, 2H); 2.50-2.76 (m, 6H); 2.81-2.93 (br d, 2H); 3.37-3.47 (m, 2H); 3.56 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 7.43-7.50 (m, 1 H); 7.52 (t, J=7.27 Hz, 2H); 7.62-7.74 (m, 5H); 8.07-8.12 (br d, 1H); 8.12-8.15 (br s, 1H); 8.41 (d, J=7.78 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 84 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.34-1.45 (br m, 2H); 1.50-1.65 (br m, 4H); 1.85-1.97 (br m, 2H); 2.51 -2.73 (m, 6H); 2.83-2.92 (br d, 2H); 3.56 (s, 2H); 4.44-4.54 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 7.43-7.50 (m, 1H); 7.53 (t, J=7.20 Hz, 2H); 7.64-7.73 (m, 5H); 8.10-8.13 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br s, 1 H); 8.29-8.34 (br d, 1H); 8.42 (d, J=8.11 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 85 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.60-1.77 (br m, 6H); 2.16-2.72 (br m, 6H); 2.68-2.82 (br s, 3H); 2.91 -3.06 (br m, 3H); 3.68-3.77 (br s, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.42-7.56 (m, 4H); 7.56-7.69 (m, 4H); 8.01 (dd, J1=10.72 Hz, J2=1.06 Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.98 Hz, 1 H); 8.16 (d, J=7.99 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 86 (tert-부틸 아민 염)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.07-1.20 (m, 2H); 1.26 (s, 9H); 1.28-1.39 (m, 3H); 1.57-1.66 (br d, 1 H); 1.68-1.76 (br d, 2H); 1.82-1.90 (br d, 2H); 2.01-2.18 (m, 4H); 2.25-2.34 (br d, 2H); 2.80-2.86 (br d, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.67-3.77 (br m, 1H); 4.66 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 5H); 7.60-7.65 (br d, 2H); 7.66 (t, J=7.80 Hz, 1H); 8.00-8.05 (br d, 1H); 8.07-8.11 (br d, 1H); 8.12 (d, J=8.07 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자
실시예 87 (tert-부틸 아민 염)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.32 (s, 9H); 1.62-1.74 (br m, 2H); 1.96-2.20 (m, 6H); 2.20-2.35 (m, 4H); 2.82-2.91 (br d, 2H); 3.59 (s, 2H); 4.28-4.38 (m, 1H); 4.65 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.60- 7.64 (br d, 2H); 7.65 (t, J=7.79 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.36 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.10 Hz, 1H); 8.13 (d, J=8.04 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자
실시예 88 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.82 (t, J=7.37 Hz, 3H); 1.52-1.63 (m, 2H); 2.79 (t, J=5.11 Hz, 2H); 2.52-2.63 (br m, 6H); 2.75-2.83 (br t, 2H); 3.54 (s, 2H); 6.14 (s, 2H); 7.43-7.48 (br m, 1H); 7.53 (t, J=7.66 Hz, 2H); 7.62-7.72 (m, 5H); 8.09-8.14 (br d, 1 H); 8.14-8.16 (br s, 1H); 8.41 (d, J=8.16 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 89 (tert-부틸아민 염)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.24-1.45 (br s, 13 H); 1.85-2.00 (m, 5H); 2.05-2.22 (m, 4H); 2.31 (d, J=11.13 Hz, 2H); 2.82-2.95 (br m, 2H); 3.45-3.55 (br m, 1 H); 3.61 (s, 2H); 3.67-3.78 (br m, 1H); 4.67 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.59-7.69 (m, 3H); 8.05 (d, J=10.69 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.03 Hz, 1H); 8.14 (d, J=7.88 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자
실시예 90 (tert-부틸아민 염)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.23 (s, 9H); 2.08-2.24 (m, 4H); 2.29-2.38 (br d, 2H); 2.82-2.90 (br d, 2H); 3.57 (s, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.08 (t, J=5.86 Hz, 1 H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.60-7.70 (m, 3H); 7.74 (t, J=8.39 Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.68 Hz, 1H); 8.09 (d, J=8.11 Hz, 1 H); 8.12 (d, J=8.00 Hz, 2H); 8.18-8.26 (m, 2H) 네 개의 교환성 양성자
실시예 91 : 1-{4-[5-(2- 플루오로 -비페닐-4-일[1,2,4l 옥사디아졸 -3-일]-벤질 } -4-(피페리딘-1- 일카바모일 )-피페리딘-4-카르복시산 에스테르
1 단계
반응식
Figure pct00097
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 (0.6 g, 0.0010 mol)과 N-메틸 모르폴린 (0.156 mL, 0.0015 mol) 용액에 이소부틸 클로로포름산 (0.158 mL, 0.0012 mol)을 5℃에서 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 45분간 교반한다. 반응 혼합물에 1-아미노 피페리딘 (0.162 mL, 0.0015 mol)을 가하고, 5℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 45분간 교반한다. 반응 혼합물에 탈염수 (10 mL)를 가하고 유기층을 분리하고, 황산 나트륨에서 건조한다. 용매를 감압 제거하여 얻은 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 헥산:에틸 아세테이트 70:30)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피페리딘-1-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르를 얻는다.
2 단계
반응식
Figure pct00098
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피페리딘-1-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르 (0.165 g, 0.000245 mol) 용액에 탈염수 (2 mL) 중 수산화 리튬 일수화물 (0.031 g, 0.000735 mol)을 가한다. 70℃에서 2 시간 반응 혼합물을 가열한다. 테트라하이드로퓨란을 감압 제거하고 잔사를 2N HCI (pH~5)로 산성화한다. 형성된 고형물을 여과하고, 아세톤 (5 mL)으로 세척하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피페리딘-1-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산을 얻는다 [91, MS(ES+) = 584.23].
같은 방법으로 다음 화합물 (92)을 제조한다.
Figure pct00099
실시예 91 (유리 형태)
1H NMR : (CDC13 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.46-1.70 (br m, 2H); 1.89-2.16 (br m, 4H); 2.35-2.65 (br s, 4H); 3.16-3.39 (br s, 2H); 3.39-3.55 (br s, 2H); 3.55-3.71 (br s, 2H); 3.75-3.92 (br s, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.43-7.54 (m, 4H); 7.54-7.60 (br d, 1H); 7.60-7.66 (br d, 2H); 7.69 (t, J=7.70 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.33 Hz, 1H); 8.08 (d, J=7.91 Hz, 1 H); 8.25 (d, J=7.38 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 92 (유리 형태)
1H NMR (CDCl3 + CD3OD + tert-부틸아민 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.77-1.92 (br s, 4H); 1.96-2.23 (br m, 4H); 2.34-2.49 (br s, 2H); 2.54-2.69 (br s, 2H); 2.75-2.93 (br s, 4H); 3.59 (s, 2H); 7.40-7.58 (br m, 5H); 7.58-7.72 (br s, 3H); 7.98-8.18 (br m, 4H); 두 개의 교환성 양성자
Figure pct00100
실시예 93 (유리 형태)
1H NMR (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.76 (t, J=7.23 Hz, 3H); 1.15-1.35 (m, 4H); 1.58-1.67 (m, 2H); 2.58-2.69 (br m, 6H); 2.75-2.85 (br t, 2H); 3.57 (s, 2H); 4.31 (t, J=6.54 Hz, 2H); 7.43-7.48 (br t, 1H); 7.50-7.55 (br t, 2H); 7.64-7.72 (m, 5H); 8.10-8.12 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br t, 1H); 8.42 (d, J=8.16 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 94 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.45-2.53 (br m, 2H); 2.55-2.62 (br t, 4H); 2.71-2.78 (br m, 2H); 3.01 (t, J=6.81 Hz, 2H); 3.51 (s, 2H); 4.57 (t, J=6.81 Hz, 2H); 7.31 (d, J=3.21 Hz, 2H); 7.32 (s, 2H); 7.42-7.48 (br m, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.64-7.72 (m, 6H); 8.10-8.12 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br t, 1H); 8.42 (d, J=8.16 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 95 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.45-2.56 (br s, 2H); 2.58-2.65 (br s, 4H); 2.79-2.86 (br m, 2H); 3.53 (s, 2H); 5.04 (q, J=8.77 Hz, 2H); 7.43-7.48 (m, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.62-7.72 (m, 5H); 8.09-8.12 (m, 1H); 8.13 (t, J=1.62 Hz, 1H); 8.41 (d, J=8.19 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 96 (유리 형태)
1H NMR : (피리딘-d5 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.27 (s, 3H); 2.55-2.69 (br s, 6H); 2.75-2.85 (br d, 2H); 3.57 (s, 2H); 4.33 (d, J=5.80 Hz, 2H); 4.42 (s, 2H); 4.65 (d, J=5.80 Hz, 2H); 7.45-7.49 (m, 1 H); 7.50-7.56 (br t, H); 7.64-7.72 (m, 5H); 8.11 (d, J=3.43 Hz, 1H); 8.13 (s, 1 H); 8.42 (d, J=8.04 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
1-{4-[5-(4- 사이클로헥실페닐 )-[1,2,4l 옥사디아졸 -3-일]벤질}피페리딘-3,3-디카르복시산의 제조
1 단계
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Figure pct00101
-70℃에서 테트라하이드로퓨란 (60 mL) 중 디이소프로필아민 (5.65 mL, 0.0404 mol) 용액에 n-부틸 리튬 (2.38 g, 0.0372 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반한다. -70℃에서 반응 혼합물에 테트라하이드로퓨란 (40 mL) 중 피페리딘-1,3-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (8 g, 0.031 mol) 용액을 가한 후, 테트라메틸렌과 에틸렌 디아민 (12 mL, 1.5 vol)을 가한다. 반응 혼합물을 -40℃에서 10분간 교반한 후, -70℃에서 30분간 반응 혼합물을 이산화탄소 기체로 퍼징한다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액 (40 mL)으로 급냉한다. 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (2×50 mL)으로 세척한다. 수층을 3N HCl를 이용하여 pH-2로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2×80 mL)로 추출한다. 용매를 감압 제거하여 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
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Figure pct00102
에탄올 염산 용액 (70 mL)에 피페리딘-1,3,3-트리카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (5.2 g, 0.017 mol)를 가하고, 2.5 시간 환류 가열한다. 에탄올을 감압 제거하고, 잔사에 탈염수 (70 mL)를 가하고, 수층을 디에틸 에테르 (40 mL)로 세척한다. 수층을 5N 수산화 나트륨 용액을 이용하여 염기화 (pH-10)하고 디클로로메탄 (4 x 100 mL)으로 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 피페리딘-3,3-디카르복시산 디에틸 에스테르를 얻는다.
3 단계
반응식
Figure pct00103
5℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 {4-[5-(4-사이클로헥실 페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올 (0.45 g, 0.0013 mol)과 트리에틸아민 (0.376 mL, 0.0027 mol) 교반 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.157 mL, 0.0020 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분간 교반한 후, 탈염수 (10 mL) 처리한다. 디클로로메탄층을 분리하고 수층을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 메탄술폰산 4-[5-(4-사이클로헥실-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질 에스테르를 얻는다. N,N-디메틸 포름아미드 중에 상술한 메실레이트 유도체 (10 mL)와 N.N-디이소프로필에틸아민 (0.35 mL, 0.002 mol)를 함유하는 교반 용액에 피페리딘-3,3-디카르복시산 디에틸 에스테르(0.37 g, 0.0016 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분간 교반한다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 제거하고, 조 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 (80:20)로 정제하여 1-{4-[5-(4-사이클로헥실-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-3,3-디카르복시산 디에틸 에스테르를 얻는다.
4 단계
반응식
Figure pct00104
에탄올 중 1-{4-[5-(4-사이클로헥실-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-3,3-디카르복시산 디에틸 에스테르 (0.2 g, 0.0004 mol)의 교반 용액에 수산화 나트륨 (0.074 g, 0.0019 mol) 수용액 (4 mL)를 가한다. 반응 혼합물을 6시간 환류 가열한다. 에탄올을 감압 제거하고, 잔사에 탈염수를 가하고, 2N HCI 용액를 이용하여 산성화(pH-2)한다. 얻은 백색 고형물을 여과하고, 디클로로메탄 (2 x 3 mL)으로 추출하고 감압 건조하여 1-{4-[5-(4-사이클로헥실-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-3,3-디카르복시산 하이드로클로라이드 (99)를 얻는다.
같은 방법으로 실시예 97, 98 및 100의 화합물을 제조한다.
Figure pct00105
실시예 97 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.76-1.92 (br s, 1H); 1.95-2.09 (br s, 2H); 2.50-2.65 (br s, 1 H); 2.84-3.10 (br m, 2H); 3.64-3.91 (br m, 2H); 4.11-4.29 (br s, 1H); 4.59-4.73 (br s, 1H); 7.43-7.55 (m, 3H); 7.60-7.73 (m, 5H); 8.02 (d, J=10.51 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.08 Hz, 1H); 8.27 (d, J=7.73 Hz, 2H). 세 개의 교환성 양성자
실시예 98 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.94 (d, J=6.51 Hz, 6H); 1.90-2.08 (m, 5H); 2.59 (d, J=7.09 Hz, 2H); 2.80-3.09 (br d, 2H); 3.64-3.93 (br m, 2H); 4.10-4.40 (br s, 1 H); 4.53-4.73 (br s, 1H); 7.36 (d, J=7.98 Hz, 2H); 7.66 (d, J=7.59 Hz, 2H); 8.12 (d, J=7.96 Hz, 2H); 8.26 (d, J=7.62 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자
실시예 99 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.44-1.52 (m, 4H); 1.54-2.00 (br m, 10H); 2.52-2.56 (br m, 3H); 2.94 (s, 2H); 3.92 (s, 2H); 7.58 (d, J=7.75 Hz, 2H); 7.65 (d, J=7.35 Hz, 2H); 8.06-8.23 (m, 4H) 세 개의 교환성 양성자
실시예 100 (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.75-1.95 (br d, 4H); 2.70-2.83 (br s, 2H); 2.95 (s, 2H); 3.93 (s, 2H); 7.49-7.56 (br q, 1H); 7.57-7.64 (br t, 2H); 7.67 (d, J=7.33 Hz, 2H); 7.86 (d, J=7.27 Hz, 2H); 8.04 (d, J=7.91 Hz, 2H); 8.16 (d, J=7.66 Hz, 2H); 8.33 (d, J=7.92 Hz, 2H) 세 개의 교환성 양성자
1-{4-[5-(2- 플루오로비페닐 -4일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]벤질}-4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산의 제조
1 단계
반응식
Figure pct00106
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 (0.6 g, 0.0010 mol)의 교반 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.183 g, 0.0012 mol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 모르폴린 (0.13 mL, 0.0015 mol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보이미드 하이드로클로라이드 (0.288 g, 0.0015 mol)를 가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 탈염수 (10 mL)를 가하고, 테트라하이드로퓨란층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 조 점성액을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르를 얻는다.
A 방법
2 단계
반응식
Figure pct00107
에틸 아세테이트:테트라하이드로퓨란:에탄올 (3:2:3, 45 mL) 혼합물 중 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르 (0.43 g, 0.0006 mol) 용액에 Pd/C (0.13 g)를 가한다. 반응 혼합물에 수소 기체를 버블링하고 실온에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, MDC: MeOH (80:20, 100 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 농축하여 얻은 고형물을 관 크로마토그래피 (실리카 겔 230-400 메쉬, MDC:MeOH 8:2)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1 ,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산을 얻는다.
B 방법
1-{4-[5-(2- 플루오로비페닐 -4일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]벤질}- 이소프로필카바모일 피리딘-4-카르복시산
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-이소프로필 카바모일-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르 (0.3 g, 0.000474 mol) 용액에 수산화 리튬 일수화물 (0.0497 g, 0.00118 mol) 수용액 (2 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하고, 감압 농축한 후, 탈염수 (8 mL) 처리한다. 수층을 2N HCI을 이용하여 pH-5로 산성화한다. 형성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 (2 x 4 mL)로 세척하고 감압 건조하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-이소프로필카바모일-피페리딘-4-카르복시산 (103)을 얻는다.
A 방법이나 B 방법으로 다음 화합물 (101, 102 및 104-127)을 제조한다.
Figure pct00108
Figure pct00109
실시예 101 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.87 (d, J=6.60 Hz, 3H); 0.92 (d, J=6.61 Hz, 3H); 1 .74-1.88 (m, 1 H); 2.33-2.50 (br m, 2H); 2.54-2.71 (br m, 2H); 3.06-3.25 (br m, 3H); 3.30-3.43 (br m, 1 H); 3.64-3.80 (br m, 2H); 4.35-4.45 (br s, 2H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.57 (d, J=7.78 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.08 Hz, 2H); 7.69 (t, J=7.67 Hz, 1H); 8.01 (dd, J1=10.44 Hz, J2=1.43 Hz, 1H); 8.08 (J1=8.08 Hz, J2=1.49 Hz, 1H); 8.25 (d, J=6.85 Hz, 2H); 8.68-8.98 (br d, 1H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 102 (유리 형태)
1H NMR : ( CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.32-2.51 (br t, 2H); 2.59-2.75 (br d, 2H); 3.07-3.36 (br m, 2H); 3.47-3.64 (br m, 2H); 3.64-3.82 (br m, 2H); 3.82-3.99 (br m, 2H); 4.34-4.46 (br s, 2H); 7.44-7.55 (m, 3H); 7.57 (d, J=8.08 Hz, 2H); 7.63 (d, J=7.57 Hz, 2H); 7.70 (t, J=7.75 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=10.50 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.00 Hz, 1 H); 8.25 (d, J=8.09 Hz, 2H); 8.68-8.80 (br s, 1H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 103 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.17 (d, J=5.90 Hz, 6H); 2.30-2.48 (br m, 2H); 2.53-2.70 (br m, 2H); 3.08-3.31 (br m.21-1); 3.62-3.82 (br m, 2H); 3.98-4.13 (br s, 1 H); 4.40 (s, 2H); 7.42-7.66 (m, 7H); 7.70 (t, J=7.76 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.52 Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.07 Hz, 1H); 8.25 (d, J=6.51 Hz, 2H); 8.72-8.87 (br s, 1H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 104 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.51 -0.68 (br s, 2H); 0.84 (d, J=6.48 Hz, 2H); 2.29-2.48 (br t, 2H); 2.51 -2.78 (m, 3H); 3.07-3.47 (br m, 2H); 3.50-3.81 (br m, 2H); 4.40 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 3H); 7.57 (d, J=7.33 Hz, 2H); 7.63 (d, J=7.73 Hz, 2H); 7.70 (t, J=7.75 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.37 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=7.98 Hz, 1H); 8.24 (d, J=7.34 Hz, 2H); 8.60-8.77 (br s, 1 H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 105 (유리 형태)
1H NMR : ( CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.34 (s, 9H); 2.25-2.50 (br m, 2H); 2.50-2.71 (br m, 2H); 3.05-3.35 (br m, 2H); 3.61 -3.91 (br m, 2H); 4.40 (s, 2H); 7.41 -7.79 (m, 8H); 8.01 (d, J=10.58 Hz, 1H); 8.08 (d, J=7.81 Hz, 1H); 8.188.35 (br m, 2H); 8.51 -8.80 (br s, 1 H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 106 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.34-1.50 (br m, 3H); 1.83-1.99 (br m, 1H); 2.06-2.20 (br m, 2H); 2.20-2.36 (br m, 1 H); 2.48-2.75 (br m, 4H); 3.01-3.27 (br m, 4H); 3.28-3.43 (br m, 1 H); 3.54-3.88 (br m, 6H); 4.30-4.48 (br s, 2H); 7.44-7.56 (m, 3H); 7.63 (d, J=7.62 Hz, 2H); 7.70 (t, J=7.70 Hz, 3H); 8.01 (d, J=10.33 Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.92 Hz, 1H); 8.18-8.28 (br s, 2H); 8.79-8.93 (br s, 1H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 107 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.35-2.54 (br m, 2H); 2.61-2.77 (br d, 2H); 3.11-3.31 (br m, 2H); 3.66-3.80 (br d, 2H): 3.84-4.07 (br s, 4H); 4.13-4.32 (br s, 1H); 4.36-4.47 (br s, 2H); 7.44-7.56 (m, 3H); 7.58 (d, J=7.89 Hz, 2H); 7.63 (d, J=7.49 Hz, 2H); 7.71 (t, J=7.73 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.35 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.11 Hz, 1H); 8.24 (d, J=7.97 Hz, 2H); 8.53-8.65 (br s, 1H) 세 개의 교환성 양성자
실시예 108 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.25-2.48 (br m, 2H); 2.55-2.73 (br m, 2H); 3.04-3.33 (br m, 2H); 3.39-3.95 (br m, 6H); 3.95-4.18 (br m, 1H); 4.37 (s, 2H); 7.40-7.75 (m, 8H); 7.97-8.10 (m, 2H); 8.20- 8.30 (br d, 2H); 8.40-8.79 (br d, 1H) 세 개의 교환성 양성자
실시예 109 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 200.13 MHz ; δ ppm) 2.30-2.80 (br m, 4H); 2.82-3.00 (br d, 3H); 3.10-3.50 (br m, 2H); 3.60-3.90 (br s, 2H); 4.30-4.52 (br s, 2H); 7.12-7.35 (br s, 1H); 7.40-7.80 (m, 8H); 7.99-8.18 (m, 2H); 8.20-8.35 (br s, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 110 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 200.13 MHz ; δ ppm)
1.16 (t, J=6.96 Hz, 3H); 2.30-2.51 (br m, 2H); 2.58-2.78 (br m, 2H); 3.10-3.48 (br m, 4H); 3.61-3.86 (br m, 2H); 4.33-4.50 (br s, 2H); 7.05-7.18 (br s, 1 H); 7.46-7.79 (m, 8H); 7.96-8.13 (m, 2H); 8.18-8.30 (br d, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 111 (유리 형태)
1H NMR: (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.56-1.76 (m, 6H); 2.38-2.57 (br s, 4H); 3.28-3.47 (br m, 4H); 3.55-3.80 (br m, 4H); 4.39 (s, 2H); 7.43-7.56 (m, 3H); 7.56-7.60 (br d, 2H); 7.62 (d, J=7.74 Hz, 2H); 7.68 (t, J=7.75 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.51 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.05 Hz, 1 H); 8.25 (d, J=6.72 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 112 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.28-2.70 (br m, 4H); 3.00-3.30 (br s, 2H); 3.37-3.55 (br s, 3H); 3.60-3.75 (br s, 3H); 3.75-3.92 (br s, 3H); 4.10-4.21 (br s, 2H); 4.35-4.50 (br d, 3H); 4.70-4.83 (br s, 2H); 7.44-7.57 (m, 3H); 7.57-7.62 (br m, 2H); 7.63 (d, J=7.54 Hz, 2H); 7.72 (t, J=7.68 Hz, 1H); 8.00 (d, J=1030 Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.88 Hz, 1H); 8.23 (d, J=7.08 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 113 (유리 형태)
1H NMR: (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.22-2.40 (br m, 4H); 2.97 (s, 3H); 3.01 -3.13 (br s, 5H); 3.30-3.36 (br m, 2H); 4.18 (s, 2H); 7.45-7.55 (m, 3H); 7.59-7.71 (m, 5H); 8.02 (dd, J1 =10.66 Hz, J2=1.14 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.15 Hz, J2=1.28 Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.11 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 114 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.82-1.99 (br m, 4H); 2.20-2.38 (br s, 4H); 3.02-3.17 (br s, 2H); 3.24-3.36 (br s, 2H); 3.45-3.58 (br m, 4H); 4.18 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 3H); 7.59-7.71 (m, 5H); 8.01 (d, J=10.54 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.37 Hz, J2=1.19 Hz, 1 H); 8.20 (d, J=8.08 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 115 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.08-1.45 (br m, 6H); 1.59-1.90 (br m, 4H); 2.29-2.48 (br m, 2H); 2.53-2.71 (br m, 2H); 3.08-3.25 (br s, 1H); 3.28-3.32 (br s, 1H); 3.60-3.80 (br m, 3H); 4.41 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 4H); 7.55-7.66 (m, 3H); 7.70 (t, J=7.62 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=10.38 Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.11 Hz, 1H); 8.20-8.28 (br m, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 116 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.35-2.60 (br s, 4H); 3.25-3.41 (br s, 2H); 3.41-3.53 (br s, 2H); 3.64-3.95 (br m, 8H); 4.39 (s, 2H); 7.43-7.54 (m, 4H); 7.54-7.60 (br d, 1H); 7.60-7.65 (br d, 2H); 7.69 (t, J=7.75 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.53 Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.03 Hz, 1H); 8.23 (d, J=7.49 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 117 (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 +TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.62-1.89 (br m, 2H); 1.89-2.04 (br m, 2H); 2.23-2.49 (br m, 4H); 2.52-2.72 (br t, 2H); 3.09-3.28 (br s, 1H); 3.30-3.42 (br m, 1H); 3.60-3.69 (br d, 1 H); 3.69-3.80 (br d, 1H); 4.20-4.35 (br s, 1H); 4.40 (s, 2H); 7.11-7.23 (br m, 1H); 7.42-7.55 (m, 3H); 7.55-7.67 (m, 4H); 7.71 (t, J=7.71 Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.30 Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.93 Hz, 1H); 8.20-8.27 (br t, 2H); 8.42-8.60 (br m, 1H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 118 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 +TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.33-1.51 (br m, 2H); 1.51 -1.78 (br m, 4H); 1.90-2.09 (br m, 2H); 2.30-2.49 (br m, 2H); 2.49-2.67 (br m, 2H); 3.08-3.24 (br s, 1 H); 3.30-3.43 (br s, 1 H); 3.59-3.80 (br m, 2H); 4.08-4.20 (br m, 1 H); 4.31 -4.46 (br s, 2H); 6.88-6.96 (br s, 1 H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.55-7.65 (m, 4H); 7.69 (t, J=7.69 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=10.32 Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.06 Hz, 1H); 8.22-8.29 (br t, 2H); 8.79-9.16 (br m, 1H)
실시예 119 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.12-1.47 (br m, 4H); 1.79-2.03 (br d, 4H); 2.21 -2.56 (br m, 4H); 2.86-3.00 (br t, 1H); 3.02-3.17 (br t, 1 H); 3.42-3.73 (br m, 4H); 4.24 (s, 2H); 7.39-7.53 (m, 3H); 7.54-7.69 (m, 5H); 7.99 (t, J=10.38 Hz, 1H); 8.05 (d, J=7.41 Hz, 1H); 8.19-8.27 (br d, 2H) 세 개의 교환성 양성자
실시예 120 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.18-2.25 (br t, 4H); 2.40 (s, 3H); 2.41-2.54 (br m, 4H); 2.78 (t, J=5.33 Hz, 2H); 3.53 (s, 3H); 4.24 (t, J=5.19 Hz, 2H); 5.18 (s, 2H); 7.31 -7.39 (m, 4H); 7.44-7.54 (m, 6H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.70 Hz, J2=1.48 Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.07 Hz, J2=1.62 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.19 Hz, 2H)
실시예 121 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.85-1.02 (br q, 2H); 1.02-1.19 (br m, 1 H); 1.22-1.39 (br m, 2H); 1.52-1.69 (br m, 3H); 1.69-1.80 (br d, 2H); 2.03-2.16 (br m, 2H); 2.16-2.28 (br m, 4H); 2.62-2.73 (br m, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.62-3.74 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 5.65 (d, J=7.73 Hz, 1H); 7.33-7.38 (br s, 5H); 7.42-7.48 (br d, 3H); 7.48-7.54 (br t, 2H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.69 Hz, 1H); 8.08 (d, J=9.40 Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.07 Hz, 2H)
실시예 122 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.02-2.27 (br m, 5H); 2.46-2.56 (br m, 2H); 2.56-2.72 (br m, 5H); 2.78-2.97 (br s, 2H); 3.54 (s, 2H); 5.18 (s, 2H); 7.31 -7.37 (br s, 5H);7.42-7.53 (m, 5H); 7.59-7.67 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.72 Hz, 1 H); 8.08 (d, J=9.30 Hz, 1 H); 8.11 (d, J=8.05 Hz, 2H)
실시예 123 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD; δ ppm)
2.16-2.34 (br m, 4H); 2.48?2.64 (br s, 4H); 2.90-2.97 (br t, 2H); 3.04-3.13 (br t, 2H); 3.71 -3.79 (br t, 2H); 4.34?4.40 (br t, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.77 (s, 2H); 7.34-7.42 (m, 4H); 7.55 (m, 6H); 7.62 (d, J=7.72 Hz, 2H); 7.67 (t, J=7.75 Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.68 Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.04 Hz, 1H); 8.13 (d, J=8.03 Hz, 2H) 두 양성자는 3.50-3.70 사이에서 병합된다. 네 개의 교환성 양성자
실시예 124 (유리 형태)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.21 (s, 9H); 2.05-2.15 (br m, 4H); 2.15-2.25 (br m, 2H); 2.65 (s, 3H); 2.74-2.83 (br s, 2H); 3.17-3.24 (br s, 2H); 3.53 (s, 2H); 4.43-4.51 (br t, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.01 (d, J=10.66 Hz, 1H); 8.07 (d, J=9.20 Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.05 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자
실시예 125 (t-부틸 아민 염)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.35 (s, 9H); 1.82-2.11 (br m, 2H); 2.58-2.75 (br s, 4H); 2.79-2.96 (br s, 4H); 3.58 (s, 2H); 3.81-4.18 (br m, 4H); 4.53-4.61 (br s, 1 H); 7.42-7.50 (m, 1 H); 7.52 (t, J=7.16 Hz, 2H); 7.62-7.74 (m, 5H); 8.09 (d, J=3.94 Hz, 1 H); 8.12 (s, 1H); 8.39 (d, J=7.64 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자
실시예 126 (t-부틸 아민 염)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.37 (s, 9H); 2.47-2.57 (br m, 6H); 2.57-2.66 (br s, 4H); 2.72-2.84 (br m, 2H); 2.88-3.00 (br m, 2H); 3.56-3.66 (br m, 4H); 3.69 (t, J=4.92 Hz, 2H); 3.81 -3.91 (br s, 4H); 3.96 (t, J=4.82 Hz, 2H); 7.44-7.50 (m, 1 H); 7.52 (t, J=7.18 Hz, 2H); 7.61-7.75 (m, 5H); 8.10 (d, J=3.82 Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.40 (d, J=7.95 Hz, 2H) 네 개의 교환성 양성자.
실시예 127 (t-부틸 아민 염)
1H NMR : (피리딘-d5; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.30 (s, 9H); 2.37-2.48 (br m, 2H); 2.60-2.74 (br s, 4H); 2.87-2.97 (br m, 2H); 3.08-3.15 (br t, 2H); 3.24-3.31 (br t, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.97-4.04 (br t, 2H); 4.62-4.68 (br t, 2H); 7.43-7.49 (m, 1H); 7.52 (t, J= 7.14 Hz, 2H); 7.62-7.72 (m, 5H); 8.10 (d, J=3.83 Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.38 (d, J=8.00 Hz, 2H) 다섯 개의 교환성 양성자
다음 화합물도 제조한다:
Figure pct00110
1-{4-[5-(2- 플루오로 비페닐-4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]벤질)-4-(피리딘-2-일 카바모 일) 피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르의 제조
반응식
Figure pct00111
0-50℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 (0.8 g, 0.0014 mol)의 교반 용액에 옥살일 클로라이드 (0.343 g, 0.0027 mol)를 서서히 가한다. 여기에 N,N-디메틸 포름아미드 몇 방울을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 그 후, 이를 감압 농축하여 4-클로로카르보닐-1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르를 얻는다.
디클로로메탄 (2O mL) 중 트리에틸 아민 (0.34 g, 0.0034 mol)의 교반 용액에 2-아미노 피리딘 (0.152 g, 0.0016 mol)을 가한다. 0-50℃에서 반응 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-클로로카르보닐-1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르를 가한다. 그 후, 실온에서 한 시간 교반한다. 반응 혼합물에 탈염수 (15 mL)를 가하고, 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(1 x 20 mL)으로 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 얻은 조 생성물을 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 60:40)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]벤질}-4-(피리딘-2-일카바모일)피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르 (138)(BS6.555)를 얻는다.
이에 따라 다음 실시예의 화합물도 제조한다.
Figure pct00112
4- 디메틸카바모일 -피페리딘-1,4- 디카르복시산 1- tert -부틸 에스테르 4-에틸 에스테르의 다른 제조 방법:
1 단계
반응식
Figure pct00113
R B 플라스크에 THF (5 mL)를 넣은 후, 피페리딘-1,4,4-트리카르복시산 1 -tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (0.5 g)와 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.38 g)를 가한다. 25-30℃에서 30분간 반응 혼합물을 교반한다. 25-30℃에서 반응 혼합물에 디메틸아민 (0.75 mL)과 EDC HCI (0.38 g)을 차례로 가한다. 반응 혼합물을 25-30℃에서 1-2시간 교반한다. 반응을 TLC로 관찰한다. 반응 혼합물을 로타 증기를 진공 농축하여 얻은 슬러리 생성물 탈염수(5 mL)에 현탁한다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)에 추출한다. 결합한 생성물층을 황산 나트륨로 건조하고, 진공농축하여 얻은 조 생성물을 관 크로마토그래피로 정제하여 순수한 4-디메틸카바모일-피페리딘-1,4-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
반응식
Figure pct00114
에탄올 HCI (5 mL)을 함유하는 R B 플라스크에 4-디메틸카바모일-피페리딘-1,4-디카르복시산 1-tert-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (0.45 g)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1-2 시간 교반한다. 반응을 TLC로 관찰한다. 용매를 감압 제거하고 생성물 잔사에 탈염수 (7 mL)를 가한다. 5N NaOH 용액 (약 2 mL)를 이용하여 생성액의 pH을 8-9로 맞춘다. 수층을 포함한 생성물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출한다.
결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 35-40℃에서 진공 농축하고, 1-2 시간 진공 건조하여 4-디메틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르를 얻는다.
3 단계
반응식
Figure pct00115
THF (5 mL)를 함유하는 R B 플라스크에 4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올 (0.39 g)을 가한 후, 트리에틸아민 (0.3 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 메탄술포닐 클로라이드 (0.13 mL)를 가한다. 반응 혼합물을 15-20℃로 가온하고 15-30분간 교반한다. 반응을 TLC로 관찰한다. 15-20℃에서 식염수 용액 (10 mL)을 가하여 반응 혼합물을 급냉하고, 생성물을 [1:1] 에틸 아세테이트와 THF 혼합물 (2 x 10 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공 농축한다. 수득물을 디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해한 후, 디이소프로필 에틸아민 (0.56 mL)과 4-디메틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르를 첨가한다. 반응 혼합물을 75-85℃로 냉각하고 0.5 내지 1 시간 교반한다. 반응을 TLC로 관찰한다. 반응 혼합물을 55-60℃에서 진공 농축하고 생성된 잔사를 탈염수 (10 mL)에 현탁하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출한다. 생성물을 포함하는 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공 농축하여 조 생성물을 얻는다.
조 생성물을 관 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 헥산계)로 정제하여, 순순물질인 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4,4-디메틸-피페리딘을 얻는다.
4- 디메틸카바모일 -1-{4-[5-(2- 플루오로비페닐 -4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 부티릴옥시메틸 에스테르의 제조
반응식
Figure pct00116
테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중 t-부틸 아민 염 of 4-디메틸 카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 (0.200 g, 0.0003 mol) 용액에 탄산 칼륨 (0.092 g, 0.0007 mol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 10분간 교반한 후, 감압 농축한다. 잔사를 N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL)에 용해하고 실온에서 5분간 교반한다. 용액에 클로로메틸 부티레이트 (0.068 g, 0.0005 mol)를 가한 후, 80℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 탈염수 (6 mL)를 가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 감압 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 1.5:8.5)로 정제하여 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 부티릴옥시 메틸 에스테르를 얻는다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure pct00117
실시예 138
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.18-2.41 (br m, 6H); 2.65-2.75 (br s, 2H); 3.51 (s, 2H); 5.24 (s, 2H); 7.05 (t, J=6.74 Hz, 1H);7.27-7.38 (br m, 5H); 7.44 (d, J=7.61 Hz, 3H); 7.50 (t, J=7.12 Hz, 2H); 7.59-7.67 (m, 3H); 7.70 (t, J=7.21 Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.65 Hz, 1H); 8.05-8.19 (m, 4H); 8.27 (d, J=3.91 Hz, 1H); 8.32 (s, 1H)
실시예 139
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.26 (t, J= 6.95Hz, 3H); 2.08-2.24 (m, 4H); 2.49-2.69 (m, 4H); 2.92 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 4.21 (q, J= 7.05Hz, 2H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J= 10.69Hz, 1H); 8.06-8.14 (m, 3H).
실시예 140
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.96 (t, J= 7.35Hz, 3H); 1.63-1.70 (m, 2H); 2.07-2.16 (m, 2H); 2.17-2.25 (m, 2H); 2.32 (t, J= 7.36Hz, 2H); 2.51 -2.65 (m, 4H); 2.92 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 5.79 (s, 2H); 7.42-7.53 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J= 10.68Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.36Hz, 1H); 8.12 (d, J= 7.98Hz, 2H).
실시예 141
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.86-2.03 (br d, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.13-2.38 (br m, 4H); 2.44-2.70 (br m, 4H); 3.36- 3.75 (m은 s에서 병합됨, 6H); 4.45 (s, 1H); 5.62-5.92 (br dd, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.79 Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.14 Hz, 1 H); 8.11 (d, J=8.02 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 142
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.31 (d, J= 6.22Hz, 6H); 2.08-2.19 (m, 2H); 2.19-2.28 (m, 2H); 2.50-2.65 (m, 4H); 2.92 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 4.91 (5중항, J= 6.23Hz, 1H); 5.79 (s, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J= 10.66Hz, 1H); 8.08 (d, J= 9.02Hz, 1H); 8.12 (d, J= 8.02Hz, 2H).
실시예 143
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.30 (d, J=6.16 Hz, 6H); 1.59-2.02 (br d, 2H); 2.09-2.38 (br m, 4H); 2.44-2.75 (br m, 4H); 3.32-3.79 (m은 s와 병합됨, 6H); 4.45 (s, 1H); 4.84-4.97 (m, 1H); 5.69- 5.91 (br t, 2H); 7.40-7.55 (m, 5H); 7.59-7.69 (m, 3H); 8.02 (d, J=11.02 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.86 Hz, 1H); 8.11 (d, J=7.97 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자
실시예 144
1H NMR : (CDCl3 ; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.20 (s, 9H); 2.15-2.30 (m, 4H); 2.49-2.58 (br t, 2H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.99 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 4.92 (s, 2H); 7.40-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J= 10.66 Hz, 2H); 8.05-8.14 (m, 2H).
상술한 방법에 따라 다음 실시예의 화합물을 제조한다.
Figure pct00118
다음 화합물도 이롭다:
모노카르복시산의 제조
1-{4-[5-(4- 플루오로비페닐 -4일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]벤질}피페리딘-4-카르복시산의 제조
1 단계
반응식
Figure pct00119
5℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 {4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-메탄올 (0.60 g, 0.0017 mol)과 트리에틸아민 (0.482 mL, 0.0035 mol) 용액에 메탄술포닐클로라이드 (0.20 mL, 0.0026 mol)를 가한다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분간 교반한 후, 5℃에서 탈염수 (10 mL) 처리한다. 디클로로메탄층을 분리하고 수층을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출한다. 결합한 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 메실레이트 조 생성물을 얻는다.
N,N-디메틸포름아미드 (1O mL) 중 상기 메실레이트 유도체의 교반 용액에 N.N-디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 0.0026 mol)과 피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르 (0.326 g, 0.0021 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분간 교반한다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 제거하고, 잔사에 탈염수 (15 mL)를 가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출한다. 결합한 유기층을 감압 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔: 230-400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트 65:35)로 정제하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르를 얻는다.
2 단계
반응식
Figure pct00120
에탄올 (4 mL)과 테트라하이드로퓨란 (4 mL) 혼합물 중 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르 (0.4 g, 0.0008 mol)의 교반 용액에 수산화 나트륨 (0.099 g, 0.0024 mol) 수용액 (2 mL)을 가한다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 교반한 후, 감압 농축하고 탈염수 (15 mL) 처리한다. 수층을 2N HCI를 이용하여 pH-2로 산성화한다. 형성된 고형물을 여과하고, 메탄올과 에테르 혼합물 (10 mL, 10:90)로 세척하고, 감압 건조하여 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 하이드로클로라이드를 얻는다.
Figure pct00121
Figure pct00122
실시예 XXVIII (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD + D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.15-2.32 (br m, 4H); 2.49-2.59 (br m, 1H); 2.83 (t, J=12.40 Hz, 2H); 3.71 (d, J=12.08 Hz, 2H); 4.32 (s, 2H); 7.41 -7.53 (m, 3H); 7.55-7.69 (m, 5H); 7.98 (d, J=10.63 Hz, 1 H); 8.05 (d, J=8.04 Hz, 1H); 8.24 (t, J=7.81 Hz, 2H); 두 개의 교환성 양성자
실시예 XXIX (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + TFA + CD3OD + D2O; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.15-2.32 (br m, 4H); 2.44-2.56 (br m, 1H); 2.79 (t, J=12.04 Hz, 2H); 3.70 (d, J=12.00 Hz, 2H); 4.32 (s, 2H); 7.58 (d, J=8.12 Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.24 Hz, 2H); 8.25 (d, J=7.65 Hz, 2H); 8.35 (d, J=8.13 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 XXX (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + DMSO-d6 + TFA + D2O; 400.13 MHz; δ ppm)
1.94-2.34 (m, 4H); 2.49-2.59 (m, 1H); 2.87-2.97 (br t, 1H); 3.10 (t, J= 11.96Hz, 1 H); 3.40-3.48 (br d, 1H); 3.59 (d, J= 12.21 Hz, 1H); 4.29 (s, 1H); 4.31 (s, 1H); 7.41-7.47 (m, 1H); 7.51 (t, J= 7.77Hz, 2H); 7.62 (d, J= 8.19Hz, 2H); 7.69 (d, J= 7.34Hz, 2H); 7.82 (d, J= 8.36Hz, 2H); 8.24- 8.32 (m, 4H). 두 교환성 양성자.
실시예 XXXI (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + DMSO-d6 + TFA + D2O; 400.13 MHz; δ ppm)
0.94 (d, J= 6.62Hz, 6H); 1.90-2.11 (m, 2H); 2.15-2.32 (m, 3H); 2.59 (d, J= 7.19HZ, 2H); 2.80-2.92 (m, 2H); 3.05 (t, J= 11.76Hz, 1H); 3.42-3.50 (br d, 1 H); 3.58-3.67 (br d, 1H); 4.30 (d, J= 15.19Hz, 2H); 7.34-7.36 (br s, 2H); 7.61 (d, J= 8.19Hz, 2H); 8.12 (d, J= 8.16Hz, 2H); 8.21-8.26 (br d, 2H). 두 교환성 양성자.
실시예 XXXII (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA ; 400.13 MHz; δ ppm)
1.43 (t, J= 6.95Hz, 3H); 1.71-1.84 (m, 2H); 2.09-2.25 (m, 2H); 3.00-3.13 (m, 3H); 3.50 (d, J= 11.74Hz, 2H); 4.22 (q, J= 7.01 HZ, 2H); 4.46 (s, 2H); 7.24 (d, J= 8.84Hz, 2H); 7.77 (d, J= 8.14Hz, 2H); 8.18 (d, J= 8.84Hz, 2H); 8.22-8.27 (m, 2H). 한 개의 교환성 양성자.
실시예 XXXIII (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
2.22-2.41 (br m, 4H); 2.46-2.57 (br, 1H); 2.83-3.12 (br m, 2H); 3.37-3.53 (br m, 2H); 4.29,4.34 (s, 2H); 7.43 (d, J=8.41 Hz, 2H); 7.77 (t, J=7.67 Hz, 2H); 8.22-8.27 (br m, 2H); 8.29 (d, J=8.77 Hz, 2H); 두 교환성 양성자
실시예 XXXIV (HCI로서)
1H NMR: (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.39 (s, 9H); 2.13-2.42 (br m, 4H); 2.45-2.56 (br, 1 H); 2.80-3.10 (br m, 2H); 3.40- 3.65 (br m, 2H); 4.27,4.32 (s, 2H); 7.60 (d, J=8.37 Hz, 2H); 7.75 (t, J=7.88 Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.36 Hz, 2H); 8.21-8.29 (br, 2H); 두 교환성 양성자.
실시예 XXXV (유리 형태)
1H NMR : (DMSO-d6+TFA; 400.130 MHz ; δ ppm)
1.38 (d, J=5.98 Hz, 6H); 1.70-1.86 (m, 2H); 1.91-2.08 (m, 1 H); 2.08-2.27 (m, 2H); 2.82-3.17 (br m, 2H); 3.26-3.42 (m, 1H); 3.49 (d, J=11.71 Hz, 1 H); 4.42-4.56 (m, 2H); 4.84 (sep, J=6.05 Hz, 1H); 7.22 (d, J= 8.89 Hz, 2H); 7.77 (d, J=8.10 Hz, 2H); 8.17 (d, J=8.80 Hz, 2H); 8.24 (d, J=8.14 Hz, 2H) 한 개의 교환성 양성자.
실시예 XXXVI (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD +TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
1.23-1.36 (br, 1H); 1.37-1.55 (m, 4H); 1.75-1.84 (br d, 1 H); 1.84-1.97 (br t, 4H); 2.15-2.29 (br d, 2H); 2.29-2.55 (br, 3H); 2.57-2.67 (br t, 1H); 2.80-2.94 (br, 1 H); 2.98-3.09 (br t, 1H); 3.38-3.45 (br d, 1H); 3.54-3.63 (br d, 1 H); 4.27, 4.33 (s, 2H); 7.42 (d, J=8.23 Hz, 2H); 7.71 -7.79 (br t, 2H); 8.13 (d, J=8.23 Hz, 2H); 8.21 -8.28 (br, 2H) 두 교환성 양성자
실시예 XXXVII (HCI로서)
1H NMR : (CDCl3 + CD3OD + TFA; 400.13 MHz ; δ ppm)
0.91 (d, J=6.79 Hz, 6H); 1.1 -1.22 (br, 4H); 1.45-1.55 (br, 1 H); 1.6-1.74 (br m, 2H); 1.87-1.97 (br d, 2H); 2.15-2.29 (br d, 5H), 2.3-2.54 (br, 1 H); 2.78-3.07 (br, m, 3H); 3.34-3.61 (m, 2H); 4.25,4.30 (s, 2H); 7.71 (t, J=7.96 Hz, 2H); 8.11-8.18 (m, 2H) 두 교환성 양성자
실시예 XXXVIII (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA; 400.130 MHz ; D ppm)
0.94 (d, J=6.61 Hz, 6H); 1.44-1.57 (m, 1H); 1.74-1.90 (br m, 1H); 1.90-2.03 (m, 2H); 2.05-2.14 (br d, 1 H); 2.63 (d, J=7.15 Hz, 2H); 2.81-3.15 (br m, 3H); 3.38-3.48 (br d, 1 H); 3.57 (d, J=10.60 Hz, 1H); 4.49 (s, 2H); 7.51 (d, J= 8.18 Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.15 Hz, 2H); 8.16 (d, J=8.17 Hz, 2H); 8.24(d, J=8.16 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
실시예 XIL (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA ; 400.13 MHz; δ ppm)
0.94 (d, J= 6.57Hz, 6H); 1.44-1.57 (m, 1 H); 1.73-1.87 (m, 1 H); 1.91 -2.03 (m, 2H); 2.06-2.14 (br d, 1 H); 2.64 (d, J= 7.12HZ, 2H); 2.80-3.14 (m, 3H); 3.39-3.48 (br d, 1 H); 3.58 (d, J= 11.09Hz, 1 H); 4.50 (s, 2H); 7.52 (d, J= 8.15Hz, 2H); 7.82 (d, J= 8.17Hz, 2H); 8.17 (d, J= 8.12HZ, 2H); 8.25 (d, J= 8.14Hz, 2H). 두 교환성 양성자.
실시예 XL (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA ; 400.13 MHz; δ ppm)
1.44-1.59 (m, 1H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.07-2.14 (br d, 1H); 2.85-3.23 (m, 3H); 3.43 (d, J= 11.20Hz, 1H); 3.57 (d, J= 11.07Hz, 1H); 4.50 (s, 2H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.60 (t, J= 7.28Hz, 2H); 7.83-7.89 (m, 4H); 8.05 (d, J= 8.14Hz, 2H); 8.27 (d, J= 8.12Hz, 2H); 8.34 (d, J= 8.39Hz, 2H). 두 교환성 양성자.
실시예 XLI (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA + D2O ; 400.130 MHz ; δ ppm)
1.45-1.60 (br m, 1H), 1.67-1.83 (br m, 1H); 1.91 -2.02 (br d, 1H); 2.05-2.16 (br d, 1 H); 2.72-2.86 (br m, 1H); 2.92-3.20 (br m, 2H); 3.36-3.49 (br d, 1 H); 3.56 (d, J=11.38 Hz, 1H); 4.47 (s, 2H); 7.49-7.61 (m , 3H); 7.68 (d, J=7.57 Hz, 2H); 7.76-7.82 (br d, 2H); 7.87 (t, J=7.91 Hz, 1H); 8.10 (d, J=11.16 Hz, 1H); 8.15 (d, J=8.08 Hz, 1H); 8.24 (d, J=8.03 Hz, 2H); 두 개의 교환성 양성자
실시예 XLII (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA + D2O ; 400.130 MHz ; δ ppm)
1.45-1.60 (br m, 1H), 1.69-1.85 (br m, 1H); 1.91 -2.02 (br d, 1H); 2.02-2.15 (br d, 1H); 2.71 -2.87 (br m, 1H); 2.92-3.20 (br m, 2H); 3.37-3.50 (br d, 1H); 3.50-3.61 (br m, 1H); 4.47 (s, 2H); 7.49-7.61 (m , 3H); 7.68 (d, J=7.59 Hz, 2H); 7.76-7.83 (br d, 2H); 7.87 (t, J=7.91 Hz, 1H); 8.11 (d, J=10.80 Hz, 1H); 8.15 (d, J=8.13 Hz, 1 H); 8.23 (d, J=8.10 Hz, 2H); 두 개의 교환성 양성자
실시예 XLIII (HCI로서)
1H NMR : (DMSO-d6 + TFA; 400.130 MHz ; δ ppm)
1.25-1.38 (br m, 2H); 1.38-1.60 (br m, 4H); 1.72-2.00 (br m, 7H); 2.06-2.15 (br d, 1H); 2.64-2.77 (br t, 1H); 2.83-3.16 (br m, 3H); 3.36-3.48 (br d, 1 H); 3.56 (d, J=10.95 Hz, 1H); 4.49 (s, 2H); 7.58 (d, J=8.07 Hz, 2H); 7.84 (d, J=7.85 Hz, 2H); 8.16 (d, J=8.03 Hz, 2H); 8.24 (d, J=7.87 Hz, 2H) 두 개의 교환성 양성자
생물학적 실험:
HEK 293 또는 CHOK1 세포에서 고농도의 인간 S1P1-5 수용체 아형이 안정적으로 발현된 후, 대응 플라스미드 구조물로 형질 감염시켰다. 본래 세포가 어느 정도 S1P에 반응하더라도, 선택된 항생제 내성 형질전환 세포주의 발현과 반응성은 매우 높았다.
80% 포화 상태(confluence)에 이르면, 배양 세포를 회수하고 용해한 후, 원심분리에 의해 세포벽을 회수하고 단백질 분해 억제제를 함유하는 버퍼에 세척하였다.
NaF 15 mM과 데옥시피리독신 2.5 mM을 함유하는 tris-HCI 20 mM (pH 7.4, 총 부피: 250 μl)에 현탁한 세포벽 5-20 μg을 이용하여 리간드 결합 분석을 수행하였다. 방사성리간드는 우혈청 알부민 존재하에 한 시간 배양하거나 두 시간 예비배양한 0.5 nM 3H-D-에리스로-디하이드로-S1P였다. 비특이적 결합은 S1P 5 μM이 존재하는 배양물로 정의하였다.
GTP-γ-35S 결합은 10 mM MgCl2, 100 mM NaCI 및 10 μM GDP를 함유하는 50 mM tris-HCI pH 7.5에 현탁한 세포벽 단백질 5 μg을 이용하여 수행하였다. 방사성리간드는 0.025 nM [35S] GTP-γ-S이었고, 비특이적 결합은 10 μM 비방사성활성인 GTP-γ-S으로 결정하였다. S1P 수용체 효능제는 특이적 결합을 증진하고, 역효능제는 이를 낮춘다. 전체 또는 부분 알고리즘을 정의하고 화합물의 자체 활성 (intrinsic activity)을 계산하는 기준으로서 S1P에 의한 최대 자극을 이용하였다.
표 2에 나타낸 전형적인 결과는 본 발명의 화합물이 수용체에 큰 영향을 미치지 않으면서 S1P 자체와 유사한 효능(즉, 모든 자체 활성과 나노몰 농도)을 갖는 S1P1 수용체를 활성화함을 나타낸다.
선택 화합물의 효능제 활성
실시예 번호 화합물 시험관 내 효능 EC 50 (nM)
Edg 1 Edg 3 Edg 5
15
Figure pct00123
 0.7 > 1000 > 1000
22
Figure pct00124
 2.2 > 1000 > 1000
25
Figure pct00125
 1.7
54
Figure pct00126
 11.8
62
Figure pct00127
 6.3
림프구감소증을 생체 내 분석하였다. 스위스 마우스 변종 (컨디션마다 5마리)으로 실험하였다. 실험하기 전 1시간 30분부터 48시간까지 1% 메틸-셀룰로즈 중 현탁액의 형태로 화합물을 경구 투여하였다. 마취 동물(4% 이소플루란)로부터 혈액을 채취하고, EDTA-함유 진공관에서 시료를 수집하였다. 5분간 교반한 후에, ABC vet 혈구계(Scil vet animal Care)를 이용하여 세포수를 카운트하였다.
표 3에 나타낸 전형적인 결과는 본 발명의 화합물이 S1P1 수용체를 생체 내 활성화할 수 있음을 나타낸다.
선택 화합물의 생체 내 활성
실시예 번호 화합물 림프구감소증
8
Figure pct00128
 ED50 = 3.5 mg/kg (24시간)
49
Figure pct00129
 림프구감소증 86% 10 mg/kg (24시간)
62
Figure pct00130
 ED50 = 0.03 mg/kg (24시간)

Claims (33)

  1. 화학식 1의 화합물과 이들의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물 및 약제학상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
    화학식 1
    Figure pct00131

    [상기 식에서,
    Figure pct00132
    은 1,2,4-옥사디아졸기를 나타내고,
    X1은 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로사이클릭기 또는 임의적으로 하나 이상의 불포화부를 포함하는 사이클로알킬기로부터 선택되는 단일환, 이중환 또는 삼중환 고리 구조이고;
    R1은 수소, 할로, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, -N(R2)2 및 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 포함하는 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴기는 탄소와 헤테로원자로부터 선택되는 원자를 둘 내지 다섯 포함하는 고리와 융합할 수 있고, 각 R1은 하나 내지 최대한의 치환될 수 있는 위치에서 할로, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 및 퍼할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고;
    각 R2는 독립적으로 수소, -알킬, -사이클로알킬, -CO-(O)r-알킬, -CO-(O)r-사이클로알킬, -O-CO-알킬, -O-CO- 사이클로알킬로부터 선택되고 (여기서 r은 0 또는 1이다);
    Y1은 결합을 나타내거나, Y1은 -O-, -S(O)q (여기서, q는 0, 1 또는 2이다), 및 -C=Q- (여기서, Q는 O, S, N-R' 또는 N-OR'이고, R'은 수소, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, -사이클로알킬 또는 -퍼할로알킬로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    각 R1-Y1 잔기는 같거나 다를 수 있고, 상기 환 고리 구조 X1과 결합한 기를 나타내고, m은 1 내지 9로부터 선택되는 정수이고, R1-Y1 잔기로 치환되는 X1상 위치의 수를 나타내고;
    Y2는 결합을 나타내거나, -O-, -CH2-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -S(O)q- (여기서, q는 O, 1 또는 2이다), 및 -C=Q- (여기서, Q는 O, S, N-(R')2 또는 N-OR'이고, R'은 수소, -알킬, -알케닐, -알키닐, -알콕시, -사이클로알킬 및 -퍼할로알킬로부터 선택된다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    각 R3은 수소, 할로, -알킬, -O-알킬, 퍼할로알킬 및 -N(R2)2 (여기서, R2은 앞서 정의한 바와 같다)로 구성되는 군으로부터 선택되고; p는 1 내지 4로부터 선택되는 정수이고;
    R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 -사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 이들과 결합한 탄소 원자와 함께 -사이클로알킬기를 형성하고;
    R6은 수소, -알킬, -알케닐, - 알키닐 및 -사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Z는 사이클로알킬기를 나타내거나, R6과 Z는 이들과 결합한 질소 원자와 함께 5-원 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    -CO2R7기와 -COR8기는 같은 원자와 결합하고, -CO2R7기는 -CO2H기나 이들의 에스테르 유도체를 나타내고, -COR8기는 -CO2H기나 이들의 에스테르 또는 아미드 유도체를 나타낸다]
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 2
    Figure pct00133

    [상기 식에서,
    X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, m, p, R7, R8은 제 1항에서 정의한 바와 같다]
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 3
    Figure pct00134

    [상기 식에서,
    X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 제 1항에서 정의한 바와 같다]
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 4의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 4
    Figure pct00135

    [상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 제 1항에서 정의한 바와 같다]
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 5의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 5
    Figure pct00136

    [상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 제 1항에서 정의한 바와 같다]
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 6의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 6
    Figure pct00137

    [상기 식에서, R1, m, X1 , Ar1 , R3, R4, R5, R6, R7, R8, p는 앞서 정의한 바와 같다]
  7. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 7의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
    화학식 7
    Figure pct00138

    [상기 식에서, X1, R1, Y1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, R6, m, p, R7, R8은 제 1항에서 정의한 바와 같다]
  8. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Ar1은
    Figure pct00139
    이나
    Figure pct00140
    이고;
    X1은 페닐이고;
    각 R1은 같거나 다르고, 수소, 할로, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 임의적으로 하나 이상의 불포화기를 포함하는 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 아릴기는 탄소 또는 헤테로원자로부터 선택되는 2 내지 5 원자를 포함하는 고리와 융합될 수 있고; 각 R1은 하나 내지 최대한 치환될 수 있는 위치에서 할로, 알킬, -O-알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴 및 퍼할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환될 수 있고;
    Y1은 결합을 나타내거나, Y1은 -O-, -S(O)q- (여기서, q는 0, 1 또는 2이다), 및 -C=Q- (여기서, Q는 O 또는 S이다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1-Y1 잔기는 같거나 다를 수 있고, 상기 환 고리 구조 X1과 결합한 기를 나타내고, m은 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고, m은 R1-Y1 잔기로 치환되는 X1상 위치의 수를 나타내고;
    Y2는 결합을 나타내거나, -CH2- 또는 -C=Q- (여기서, Q는 N-OR'이고, 각 R' 은 독립적으로 수소, -알킬, -알케닐 및 -알키닐으로부터 선택된다)이고;
    R3은 수소이고, p는 4이고;
    R4 및 R5은 독립적으로 수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    -CO2R7기 및 -COR8기는 같은 원자와 결합하고, -CO2R7기는 -CO2H기 또는 그것의 에스테르 유도체를 나타내고, -COR8기는 -CO2H기 또는 그것의 에스테르 또는 아미드 유도체인 화합물.
  9. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 결합이거나 -CH2-를 나타내는 화합물.
  10. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 결합을 나타내는 화합물.
  11. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 결합이거나, -O-, -S(O)p-, -C=Q-를 나타내는 화합물.
  12. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 결합을 나타내는 화합물.
  13. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 페닐기를 나타내는 화합물.
  14. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소를 나타내는 화합물.
  15. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5는 수소를 나타내는 화합물.
  16. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소 또는 알킬을 나타내고, Z는 사이클로알킬을 나타내고, R6과 Z는 이들과 결합한 질소 원자와 함께 6-원 헤테로고리를 형성하는 화합물.
  17. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R1은 같거나 다르고, 할로, 아릴, 아릴알킬, -알킬아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬로부터 선택되고, 각각 제 1항에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있는 화합물.
  18. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 제 1항에서 정의한 바와 같이 임의 치환된 아릴기인 화합물.
  19. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H, -알킬, -퍼할로알킬, -헤테로사이클, -알킬헤테로사이클, -알킬아릴, -알킬-O-C(=O)-알킬, -알킬-O-C(=O)-O-알킬, -알킬- C(=O)-알킬, -알킬-O-C(=O)-O사이클로알킬 (여기서, 헤테로사이클은 =O이나 알킬로 임의 치환될 수 있다)로부터 선택되는 화합물.
  20. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 OH, -O-알킬; -O-알킬아릴, -O헤테로사이클; -O-알킬헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 =O 또는 알킬로 임의 치환될 수 있다); -O-알킬-O-C(=O)-알킬; -O-알킬-O-C(=O)-O-알킬; -O-알킬-C(=O)-알킬; -O-알킬-C(=O)-아릴 (여기서, 아릴기는 하나 이상의 할로겐 또는 알콕시기로 치환되거나, 치환되지 않는다); -O-알킬-C(=O)-헤테로아릴; -O-알킬-C(=O)-O-알킬; -O-알킬-C(=O)-사이클로알킬; -O-알킬-C(=O)-NTT' (여기서, T와 T'은 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 하이드록시사이클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 헤테로사이클릭기를 나타내거나, T와 T'는 이들과 결합한 질소 원자와 함께 =O 또는 알킬로 임의 치환된 질소-함유 헤테로고리를 형성할 수 있다); -O-알킬-O-C(=O)-O사이클로알킬; -NRaRb, -NRaORb, 천연 또는 합성 아미노산 [여기서, Ra과 Rb은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시알킬, -O-알킬, 알케닐, 퍼할로알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클릴알킬 및 아릴로부터 선택될 수 있거나 (여기서, 사이클로알킬은 하나 이상의 하이드록시로 치환될 수 있고, 헤테로사이클 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다), Ra과 Rb은 이들과 결합한 질소 원자와 함께 O과 N로부터 선택되는 하나 내지 둘의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다 (여기서, 헤테로사이클릭 고리는 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴알콕시카르보닐아미노, 알콕카르보닐아미노로 치환되지 않거나, 치환될 수 있다)]으로부터 선택될 수 있는 화합물.
  21. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    - 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-(4-{5-[4-(3-메틸부트-2-엔일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 모노메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 1-{4-[5-(4-사이클로프로필메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 모노메틸 1-{4-[5-(4-사이클로프로필메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노메틸 1-(4-{5-[4-(3-메틸-부트-2-엔일옥시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3- 일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노메틸 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노메틸 1-{4-[5-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 1-{4-[5-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(2',4'-디플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4'-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(3',5'-디플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘- 4,4-디카르복시산
    - 1-[4-(5-비페닐-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘- 4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
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    - 1-{4-[5-(1,1-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-(4-{5-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(퓨란-2-일메톡시이미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
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    - 1-{4-[3-(1,1-디메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
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    - 1-{4-[5-(6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-벤조일페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1 -{4-[5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘- 4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-벤질-2,3-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-이소부티릴페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
    - 1-(4-{5-[4-(2,3-디플루오로벤질)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-tert-부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-사이클로헥실페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4- 디카르복시산
    - 모노-1-(아세틸옥시)에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노(2,2-디메틸프로파노일옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노-5-메틸-2-옥소[1,3]디옥솔-4-일메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노-1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 1-(아세틸옥시)에틸 메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 1-(아세틸옥시)에틸 메틸 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3- 일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - (이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 메틸 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4- 일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 디(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 3-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로부탄- 1,1-디카르복시산
    - 3-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로부탄-1,1-디카르복시산
    - 3-({4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시산
    - 3-({4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸아미노)사이클로-부탄-1,1-디카르복시산
    - 모노메틸 3-({4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시레이트
    - 모노메틸 3-({4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시레이트
    - 모노메틸 3-({4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로부탄-1,1-디카르복시레이트
    - 3-{4-[5-(4-이소부틸페닐-옥사디아졸-3-일l벤질아미노}사이클로펜탄-1,1-디카르복시산
    - 3-{4-[5-(4-사이클로프로필메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로펜탄-1,1-디카르복시산
    - 4-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로헥산-1,1-디카르복시산
    - 4-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질아미노}사이클로헥산-1,1-디카르복시산
    - 4-({4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}메틸-아미노)사이클로헥산-1,1-디카르복시산;
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산, 2-옥소-3,3-디메틸부틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질} 피페리딘-4,4-디카르복시산 (2-옥소-2-페닐-에틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질} 피페리딘-4,4-디카르복시산 (2-옥소-프로필) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1 ,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 (2-퓨란-2-일-2-옥소-에틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 [2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질} 피페리딘-4,4-디카르복시산 (2-모르폴린-4-일-에틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 에톡시카르보닐메틸에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질피페리딘-4,4-디카르복시산 (3-메틸-2-옥소-부틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸] 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 (2-사이클로프로필-2-옥소-에틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 [2-옥소-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-에틸] 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 디메틸카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 벤질 에스테르 3-메틸-2-옥소-부틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 메틸카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (tert-부틸카바모일-메틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 에틸카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)-에틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [2-옥소-(2-피페리딘-1-일)-에틸] 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (이소프로필카바모일-메틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 사이클로프로필카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (이소부틸카바모일-메틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 부틸카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 사이클로펜틸카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (피페리딘-1-일카바모일메틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 사이클로헥실카바모일 메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 사이클로부틸카바모일메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 부타노일옥시메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 [(4-하이드록시-사이클로헥실-카바모일)-메틸] 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 4,4-디카르복시산 (피리딘-2-일카바모일메틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (피페리딘-1-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (피롤리딘-1-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 펜틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 펜에틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (2,2,2-트리플루오로-에틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4,4-디카르복시산 (3-메틸-옥세탄-3-일메틸) 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-3,3-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-이소부틸-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-3,3-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(4-사이클로헥실-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘- 3,3-디카르복시산
    - 1-[4-(5-비페닐-4-일-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-벤질]-피페리딘-3,3-디카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-이소부틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(2- 하이드록시-에틸-카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-이소프로필카바모일-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-사이클로프로필카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-tert-부틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-카바모일]-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4- 일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(2- 하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-(2,3-디하이드록시-프로필카바모일)-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-메틸카바모일-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-에틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피롤리딘-1-일-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-사이클로헥실카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4- (모르폴린-4-일-카보닐)-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-사이클로부틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸- 3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-사이클로펜틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸- 3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(4- 하이드록시-사이클로헥실카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
    - 4-사이클로헥실카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
    - 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
    - 4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)- [1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3- 하이드록시-피롤리딘-1-일-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일-카르보닐}-피페리딘-4-카르복시산
    - 4-[비스-(2-하이드록시-에틸)-카바모일]-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산
    - 모노(이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(6-메톡시나프탈렌-2-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노벤질 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-3,3-디카르복시레이트
    - 모노에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-3,3-디카르복시레이트
    - 벤질 (이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)- 1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 벤질 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4- 일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - (이소프로폭시카르보닐옥시)메틸 메틸 1-{4-[5-(4-이소부틸페닐)-1,2,4- 옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 모노-n-프로필 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4디카르복시레이트
    - 모노-n-부틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 디에틸 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 디벤질 1-{4-[5-(2-플루오로비페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}피페리딘-4,4-디카르복시레이트
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피리딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
    - 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르
    - 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 부티릴옥시메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3- 하이드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 아세톡시메틸 에스테르
    - 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3- 하이드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르
    - 4-디메틸카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피리딘-2-일카바모일)-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(피리딘-4-일카바모일-피페리딘-4-카르복시산
    - 1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일]-벤질}-4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피페리딘-4-카르복시산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
    - 4-사이클로헥실카바모일-1-{4-[5-(2-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 3,3-디메틸-2-옥소-부틸 에스테르
    - 4-(3-벤질옥시카르보닐아미노-피페리딘-1-카르보닐)-1-{4-[5-(2-플루오로- 비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-피페리딘-4-카르복시산 벤질 에스테르
  22. R7 및/또는 R8이 에스테르 관능기를 나타내는 대응 화학식 1의 화합물의 비누화 단계를 포함하는, 선행 청구항 중 어느 한 항에 따른 R7이 H 이고/이거나 R8은 OH인 화학식 1의 화합물의 제조 공정.
  23. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 R7 및/또는 R8은 에스테르기인 화학식 1의 대응 화합물의 제조 공정으로서,
    1) 하기 화학식 8의 화합물과 적합한 술폰화제를 반응시키는 단계와;
    화학식 8
    Figure pct00141

    [상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, AM, R3, R4, R5 및 p는 제 1항에서 정의한 바와 같다]
    2) 상기 수득한 설폰화 화합물과 화학식 9의 화합물을 커플링하는 단계를 포함하는 공정.
    화학식 9
    Figure pct00142

    [상기 식에서, R6, Z, R7 및 R8은 제 1항에서 정의한 바와 같다]
  24. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 R7 및/또는 R8은 에스테르기인 화학식 1의 대응 화합물의 제조 공정으로서,
    하기 대응 화학식 10의 화합물과 제 23항에서 정의한 화학식 9의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 공정.
    화학식 10
    Figure pct00143

    [상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3 및 p는 화학식 1에서 정의한 바와 같다]
  25. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 공정으로서, 화학식 11의 화합물을 환원하는 단계를 포함하는 공정.
    화학식 11
    Figure pct00144

    [상기 식에서, R1, Y1, m, X1, Y2, Ar1, R3, R4, R5, p, R6, Z, R7은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Pg는 -COR8기의 보호기를 나타낸다]
  26. 제 22항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 분리하는 단계를 더 포함하는 공정.
  27. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물과 약제학상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  28. 필요로 하는 환자에게 투여되는, 인간 S1P1 수용체에서 선택적으로 효능제로 작용하는 약물을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물의 용도.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 화합물은 이를 필요로 하는 환자의 혈액 내 순환 림프구를 감소하는 데 적합한 용도.
  30. 제 28항에 있어서, 상기 화합물은 이식거부, 조직 이식 거부, 자가면역 질환, 류머티즘성 관절염, 천식, 화분증, 건선, 심근염, 아토피성 피부염, 림프구성 백혈병, 림프종, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 감염성 장 질환, 당뇨병, 사구체 신염, 동맥경화증, 다기관 부전 다기관 부전, 패혈증, 폐렴, 시신경염, 다발성 류마티성 근육통, 포도막염, 혈관염, 골관절염, 호흡 장애 증후군, 허혈 재관류 손상, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증 관련 감염, 바이러스성 감염, 인플루엔자, 간염, 길랑-바레 증후군, 만성 기관지염, 재발협착증, 육아종성 질환, 유육종증, 나병, 공피증, 알츠하이머병을 포함하는 감염성 및 만성 감염성 이상뿐만 아니라, 혈관 완전성 손상 관련 질환, 암, 혈관형성 비조절, 과도한 신생혈관형성을 치료하고/치료하거나 예방하기 위한 용도.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 혈관형성 비조절 또는 과도한 신생혈관형성은 바람직하게는 당뇨병성 망막병증, 맥락막 신혈관형성, 황반 변성으로 구성되는 군으로부터 선택되는 안 맥관 질환인 용도.
  32. 제 30항에 있어서, 상기 암은 고체 종양, 조혈 암 및 종양 전이로 구성되는 군으로부터 선택되는 용도.
  33. 제 28항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 국소 투여, 피부 투여, 안구 투여, 질내 투여, 자궁내 투여 또는 흡입 투여에 적합한 용도.
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