JP2010529977A - Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしての新規ジカルボン酸誘導体 - Google Patents

Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしての新規ジカルボン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、スフィンゴシン-１-リン酸（S1P）受容体においてアゴニスト活性を有する式（I）の新規化合物、それらの調製方法、及びそれらの免疫抑制剤としての使用に関する。本発明はさらに、それら化合物を含む医薬組成物を対象とし、かつ免疫介在疾患及び状態、または炎症性疾患及び状態の治療／予防のための、それら化合物の使用にも関する。

Description

本発明は、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体においてアゴニスト活性を有する式（I）の新規化合物、それらの調製方法、及びそれらの免疫抑制剤としての使用に関する。本発明はさらに、それら化合物を含む医薬組成物を対象とし、かつ免疫介在疾患及び状態、または炎症性疾患及び状態の治療／予防のための、それら化合物の使用にも関する。
3-アリールまたは5-アリール-1,2,4-オキサジアゾール系ジカルボン酸誘導体の部類は、S1P3（Edg3）受容体サブタイプに対して低親和性を有する、強力なスフィンゴシン-1-リン酸（S1P1/Edg1）受容体アゴニストであることを見出した。
リゾリン脂質は、細胞膜の生合成における産物として知られている。リゾリン脂質S1Pは様々な生物学的プロセスを調節する。スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、Gタンパク質共役受容体群（S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、及びS1P5）を介して調節する多面的機能を有する生理活性リゾ脂質である。これは、心拍数、冠状動脈の血流、肺の内皮完全性、及びリンパ球の再循環を調節する〔非特許文献１（H. Rosen et al.、The J. Bio. Chem.、2004年、279巻、13839-13848ページ）〕。いくつかある効果のなかで特に、S1P受容体アゴニストは直接的または間接的に胸腺出動及びリンパ球の循環を阻害する〔非特許文献２（Rosen et al、Immunol. Rev.、2003年、195巻、160ページ）〕。リンパ球の出動は、移植及び自己免疫疾患の双方において臨床的に有用な免疫抑制に関連付けられる。
S1P受容体のアゴニズムは、リンパ節及びパイエル板（Payer’s patches）へのリンパ球の帰還（homing）の促進、及びリンパ球を枯渇させることなく血中リンパ球を減少させることを誘発する。そのような免疫抑制／低下は、臓器、組織、または細胞移植後の拒絶反応を防止するのに、かつ自己免疫疾患及びある特定の炎症性疾患の治療において望ましい。S1Pアゴニストが関与する幾つかの動物モデルを用いて確認された潜在的臨床徴候としては、抑制された移植による拒絶反応、多発性硬化症、冠状動脈血管攣縮（coronary artery vasospasm）、膿漏頻脈（sinus tachycardia）、冠状動脈血管形成術後の再狭窄、喘息、乳癌及び肝臓癌、化学療法と放射線によって誘発された不妊性、などが含まれる〔非特許文献３（J, Chun et al、Trends Mol. Med.、2006年、12(2)、65-75ページ）〕。
天然物ミリオシンの合成類縁体であるFTY720は、移植による拒絶反応及びヒト自己免疫疾患の治療に有用であり、多発性硬化症における臨床試験が現在進められている（非特許文献３）。しかしながら、FTY720はS1P3受容体に対する非選択的受容体活性化作用（non-selective agonism）に関連する無症候性徐脈の有害事象〔非特許文献４（J. Am. Soc. Nephrol.、2002年、13巻、1073ページ）〕を有することが報告されている〔非特許文献５（Bioorg. & Med. Chem. Lett.、2004年、14巻、3501ページ）〕。
受容体選択性を示す直接的なS1P受容体アゴニスト、特に、心臓組織において発現されるS1P3受容体サブタイプに対して相対的に低い活性しか有さず、かつ徐脈及び心臓抑制をもたらす活性を有する化合物の開発に関心が高まっている〔非特許文献６（S. Mandala et al.、JPET、2004年、309巻、758-768ページ）；非特許文献７（H. Rosen et al.、The J. Bio. Chem.、2004年、279巻、13839-13848ページ）〕。
本発明の目的は、S1P3/Edg3受容体に対して低親和性を有し、強力なS1P1受容体アゴニストである新規化合物を提供することである。
欧州特許第1 650 186号明細書（特許文献１）、国際公開第2005/082089号（特許文献２）、国際公開第2004/058149号（特許文献３）、国際公開第2003/105771号（特許文献４）、Hale et al.、J. Med. Chem.、47(27)、6662-6665ページ（非特許文献８）は、S1P1アゴニスト類について開示している。
欧州特許第1 650 186号明細書 国際公開第2005/082089号 国際公開第2004/058149号 国際公開第2003/105771号
H. Rosen et al.、The J. Bio. Chem.、2004年、279巻、13839-13848ページ Rosen et al、Immunol. Rev.、2003年、195巻、160ページ J, Chun et al、Trends Mol. Med.、2006年、12(2)、65-75ページ J. Am. Soc. Nephrol.、2002年、13巻、1073ページ Bioorg. & Med. Chem. Lett.、2004年、14巻、3501ページ S. Mandala et al.、JPET、2004年、309巻、758-768ページ H. Rosen et al.、The J. Bio. Chem.、2004年、279巻、13839-13848ページ Hale et al.、J. Med. Chem.、47(27)、6662-6665ページ Handbook of Chemistry and Physics、76th Edition、CRC Press、Inc.、1995-1996、2-25〜2-26ページ The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int. Ed. 1992年、"Biotrans-formation of Drugs"、13〜15ページ Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年、1418ページ P.H. Stahl、C.G. Wermuth、Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use、Wiley-VCH、2002年 R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989年 T.W. Greene and P. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1991年 J. F. W. McOmie、Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973年 Remington、The Science and Practice of Pharmacy、20th ed.；Gennaro, A. R., Ed.；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2000年
本発明は、式（I）：
Figure 2010529977
 ［式中、Ar1、X1、R1、Y1、Y2、R3、R4、R5、R6、Z、CO2R7、及びCOR8は、下記に定義するとおりである］
の化合物で表される、S1P1受容体アゴニストとして有用な新規3-アリールまたは5-アリール-1,2,4-オキサジアゾール系ジカルボン酸誘導体、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、医薬上許容される担体と、治療上有効量の、式（I）の化合物の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物のうち少なくとも1種とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、さらには、免疫介在疾患及び状態、または炎症性疾患及び状態を治療するための、式（I）の化合物の使用を提供する。
本発明のこれら及びその他の目的は、以下の発明の詳細な説明でより明らかになるが、式（I）の化合物がS1P3受容体に対して低親和性を有する一方で、強力なS1P1受容体アゴニストであることを見出した発明者の発見に基づいて達成された。
本発明は、式（I）：
Figure 2010529977
 で表される新規化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供する。
Figure 2010529977
 は1,2,4-オキサジアゾール基を表し、
X1は、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または任意選択で1つまたは複数の不飽和結合を有するシクロアルキル基から選択される、単環式、二環式、または三環式構造であり、
R1は、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、-N(R2)2、及び任意選択で1つまたは複数の不飽和結合を有するシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、アリール基は、炭素またはヘテロ原子から選択される2〜5個の原子を含む環と融合していてもよく；さらに、それぞれのR1は、１個から置換可能な最大数の位置で、ハロゲン、-アルキル、-O-アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、及びペルハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基によって任意に置換され；並びに
それぞれのR2は、独立して、水素、-アルキル、-シクロアルキル、-CO-(O)r-アルキル、-CO-(O)r-シクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-シクロアルキルから選択され、式中、rは0または1であり；
Y1は結合を表すか、或いはY1は-O-、-S(O)q-（式中、qは、0、1、または2である）、及び-C=Q-（式中、Qは、O、S、N-R’、またはN-OR’であって、ここでR’は、ハロゲン、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルコキシ、-シクロアルキル、または-ペルハロアルキルから選択される）からなる群から選択され；
それぞれのR1-Y1基は、同一または相異なって、環構造X1と結合する基を表し、mは、1〜9から選択される整数であり、ここでmはX1上におけるR1-Y1基で置換された位置の数を表し；
Y2は結合を表すか、或いはY2は-O-、-CH2-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)q-（式中、qは、0、1、または2である）、及び-C=Q-（式中、Qは、O、S、N-(R’)2、またはN-OR’であり、ここでそれぞれのR’は、独立して、ハロゲン、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルコキシ、-シクロアルキル、または-ペルハロアルキルから選択される）からなる群から選択され；
R3は、水素、ハロゲン、-アルキル、-O-アルキル、ペルハロアルキル、及び-N(R2)2（式中、R2は上記で定義したとおりである）からなる群から選択され、pは、1〜４から選択される整数であり；
R4及びR5は、独立して、水素、メチル、及び-シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR4及びR5は、その結合する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成し；
R6は、水素、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、及び-シクロアルキルからなる群から選択され；
Zは、-シクロアルキル基を表すか、またはR6及びZは、その結合する窒素原子とともに5〜8員環の複素環を形成し；
-CO2R7及び-COR8基は、同一の原子と結合し、ここで、-CO2R7基は、-CO2H基またはそのエステル誘導体を表し、-COR8基は、-CO2H基またはそのエステルもしくはアミド誘導体を表す。
特に明記しない限り、上記または下記で使用する用語は、下記の定義を有する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ホウ素、ヨウ素原子を示す。
「ペルハロアルキル」は、1つまたは複数の水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されたC1〜C9アルキル基（例えば、-CF3、-CHF2、-CCl3、-CF2Cl、-CH2Cl、-CH2CF2-CF3）を表す。
「ペルハロアルコキシ」は、酸素原子を介して結合されたペルハロアルキル（例えば、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2CF3）を表す。
「アルキル」は、特に明記しない限り、鎖中に1〜20個の炭素原子を有する直鎖状でも分岐状であってもよい脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキル基は、鎖中に1〜12個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、1〜6個の炭素原子を有する。分岐とは、1つまたは複数の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、オクチル、ノニル、デシルを包含する。
「アルケニル」は、特に明記しない限り、炭素-炭素二重結合を含み、かつ鎖中に2〜15個の炭素原子を有する直鎖状でも分岐上であってもよい脂肪族炭化水素を示す。好ましいアルケニル基は、鎖中に2〜12個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖中に約2〜6個の炭素原子を有する。典型的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルを包含する。
「アルキニル」は、特に明記しない限り、炭素-炭素三重結合を含み、かつ鎖中に2〜15個の炭素原子を有する直鎖状でも分岐状であってもよい脂肪族炭化水素を示す。好ましいアルキニル基は、鎖中に2〜12個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、鎖中に2〜4個の炭素原子を有する。典型的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、n-ペンチニル、4,4-ジメチル-2-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、及びデシニルを包含する。
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子、好ましくは4〜10個の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式炭化水素環系を示す。環系の環の好ましい環の大きさは、4〜6個の環原子を含む。典型的な単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を包含する。典型的な多環式シクロアルキルは、1-デカリン、ノルボルニル、アダマント-(1-または2-)イルを包含する。
「アリール」は、6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を有する、芳香族単環式または多環式炭化水素環系を示す。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナンチリル、ビフェニルを包含する。
用語「複素環」または「複素環基」は、飽和または部分的に不飽和の非芳香族の安定な、3〜14員環、好ましくは5〜10員環の単環式、二環式、または多環式環であって、環の少なくとも1つの原子は、ヘテロ原子であるものを示す。一般的には、ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、セレン、及びリン原子を含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄である。適当な複素環は、Handbook of Chemistry and Physics、76th Edition、CRC Press、Inc.、1995-1996、2-25〜2-26ページ（非特許文献９）にも記載され、その内容は本出願において参照されている。
好ましい非芳香族複素環基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラニルを包含するが、これらに限定されない。好ましい芳香族複素環基（本明細書中ではヘテロアリール基と称する）は、ピリジル基、ピリジル-N-オキシド基、ピリミジニル基、ピロリル基、イミダゾリニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、及びベンゾチアゾリル基を包含するが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、5〜14員環、好ましくは5〜10員環の芳香族ヘテロ単環式、二環式、または多環式環を示す。例として、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリルを包含する。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環」はまた、2個の水素原子を除去することにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「ヘテロシクレン」も示す。
具体的には、R7は、H、-アルキル、-ペルハロアルキル、-複素環、-アルキル複素環、-アルキルアリール、-アルキル-O-C(=O)-アルキル、-アルキル-O-C(=O)-O-アルキル、-アルキル-C(=O)-アルキル、-アルキル-O-C(=O)-O-シクロアルキル（ここで、複素環は、任意選択で=O、アルキルで置換される）から選択することができる。
具体的には、R8は、OH、-O-アルキル；-O-アルキルアリール、-O-複素環、-O-アルキル複素環（ここで、複素環は、任意選択で=Oまたはアルキルで置換される）；-O-アルキル-O-C(=O)-アルキル；-O-アルキル-O-C(=O)-O-アルキル；-O-アルキル-C(=O)-アルキル；-O-アルキル-C(=O)-アリール（ここで、アリール基は、非置換、或いは1つまたは複数のハロゲンまたはアルコキシ基で置換される）；-O-アルキル-C(=O)-ヘテロアリール；-O-アルキル-C(=O)-O-アルキル；-O-アルキル-C(=O)-シクロアルキル；-O-アルキル-C(=O)-NTT’（ここで、T及びT’は、同一または相異なって、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環基を独立して表すか、或いはT及びT’は、その結合する窒素原子とともに、任意選択で=Oまたはアルキルで置換された、窒素含有複素環を形成する）；-O-アルキル-O-C(=O)-O-シクロアルキル；-NRaRb、-NRaORb、天然または合成アミノ酸〔ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、-O-アルキル、アルケニル、ペルハロアルキル、-C3〜C6シクロアルキル、複素環、複素環アルキル、及びアリールから選択され（式中、g、式中、複素環部分は非置換またはアルキルで置換されていてもよい）、或いは、Ra及びRbは、その結合する窒素原子ともに、O及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む、5〜6員環複素環を形成してもよく、ここで前記環は、非置換または、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで置換される〕；から選択してもよい。
1つの好適な実施形態では、本発明は、式（I）の化合物を提供し、式中、
-CO2R7基は、-CO2H基またはそのエステル誘導体を表し、ここで、R7は水素、または任意に1つまたは複数の不飽和結合を有し、かつ任意選択で
a) -O-CO(O)t-アルキル、
b) -O-CO(O)t-シクロアルキル、または
c) 複素環基
で置換され、ここでtは0または1であり、上記a、b、またはcの基は、任意選択で1つまたは複数のハロゲン、-C1〜C5アルキル、または-CO基で置換されたC1〜C3アルキル鎖を表し、
R8は、-OH、-O-アルキル、-O-アルキル-C(=O)-アルキルを表す。
-CO2R7及び-COR8基（ここで、R7がアルキル鎖であり、かつR8が-O-アルキル鎖である）で表される、適当な式（I）の化合物のエステル誘導体は、アルキル鎖がC1〜C12アルキルであってもよい化合物を含む。これらの化合物は、-CO2H基が投与後にin vivoで形成される式（I）の化合物を提供するプロドラッグとして有用である。そのようなエステル類は、式（I）のジカルボン酸化合物を調製するための中間体としても有用である。
-CO2H基のエステル誘導体の例は、アルキル、アルカノイルオキシアルキル（それらのアルキル、シクロアルキル、またはアリール置換された誘導体を含む）、アリール、アリールアルキル、インダニル、及びハロアルキルであり、ここで、アルカノイル基は2〜12個の炭素原子を有し、アルキル基は1〜12個の炭素原子を有し、アリールはフェニルまたはナフチルを意味し、これらはともに任意選択で、-C1〜C4アルキル、-O-C1〜C4アルキル、またはハロゲンで置換されてもよい。アルキル、アルカノイル、及びアルコキシ基は、必要に応じて、直鎖または分岐鎖であってよい。
-CO2H基のエステル誘導体の具体例は、C1〜C9アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル）、ベンジル、1-(2,2-ジエチルブタノイルオキシ)エチル、(2-エチル-プロパノイルオキシ)メチル、1-(2-エチルプロパノイルオキシ)エチル、1-(2,4-ジメチルベンゾイルオキシ)エチル、(α-ベンゾイルオキシ)ベンジル、1-(ベンゾイルオキシ)エチル、1-(2-メチル-1-プロパノイルオキシ)プロピル、(2,4,6-トリメチルベンゾイルオキシ)メチル、1-(2,4,6-トリメチルベンゾイルオキシ)エチル、(ピパロイルオキシ)メチル、フェネチル、フェンプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-または2-ナフチル、2,4-ジメチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、5-インダニル、アキセチル、シレキセチル（cilxetil）、モフェチル、ピボキセチル、プロキセチル、(テトラヒドロピラン-4-イルオキシカルボニルオキシ)メチル、(ジオキソラン-5-イルオキシカルボニルオキシ)メチル、1-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(ジオキソラン-5-イルオキシカルボニルオキシ)エチル、メドキソミル、及びソプロキシルである。
-CO2H基のアミド誘導体の例は、NHアルキル、NHシクロルキル、NHアルケニル、NHアルキニル、NHアルカリール、NHヘテロアリール、NHアリール、NH（単量体またはオリゴペプチドの、天然または非天然／合成のアミノ酸）である。
-CO2H基のアミド誘導体の具体例は、NHMe、NHEt、NH-t-Bu、NHアリル、NHプロパルギル、NHCH2フリル、NH(2-CF3-フェニル)、NHフリルである。
天然または合成アミノ酸の例として、リシン、バリン、フェニルアラニン、アラニン、グリシン、ノルバリン、シクロロイシンなどが含まれる。
用語「プロドラッグ」とは、例えば、本発明に係る化合物に変換されるアミドまたはエステルなど（-CO2H基の生物学的に不安定なエステル誘導体など）の薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグに関する一般的な参照文献としては、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int. Ed. 1992年、"Biotrans-formation of Drugs"、13〜15ページ（非特許文献１０）を参照されたい。
用語「溶媒和物」とは、本発明に係る化合物と、溶媒の1つまたは複数の分子とを含む集合体を意味する。溶媒は水であってよく、この場合、溶媒和物は水和物となり得る。また、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本発明に係る化合物は、一水和物を含む水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物、及び同類のもの、ならびに対応する溶媒和形態として存在してもよい。
本明細書中に記載する化合物は、不斉中心を有してもよい。非対称に置換される原子を含む、本発明に係る化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離し得る。光学活性な形態を調製する方法は、当該分野において公知であり、例えば、ラセミ形態を光学分割することにより、または光学活性な出発原料から合成することにより調製することができる。オレフィン及びC=Nなどの二重結合の幾何異性体もまた、本明細書に記載する化合物中に存在してもよく、すべての安定な異性体も本発明では考慮に入れている。立体または異性体の形態を具体的に示さない限り、化合物のキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態すべて、及びすべての幾何異性体形態を対象とする。本発明に係る化合物を合成するのに用いられるすべての工程は、本発明の一部として含まれる。
本明細書中で使用される用語「置換（された）」とは、指定された原子上の1個または複数の水素原子が、示された基からの選択された基で置換されるが、但し、その原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定な化合物が得られることを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、本明細書中に記載された疾患または状態の1種または複数の疾患または状態に罹っているか又は罹っている可能性を有する、哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒト幼児などの温血動物を指す。
本明細書中で使用される場合、「治療上有効量」は、本明細書中に記載する疾患または状態の症状を軽減、除去、治療、または制御するのに有効な量を意味する。用語「制御」は、本明細書中に記載する疾患または状態の進行を遅延、抑制、阻害、または停止するすべての過程を示し、ここでは、必ずしもすべての疾患及び状態の症状の完全な消失を示すものではなく、予防的治療及び慢性使用も含まれる。
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される」は、堅実的な医療見識（sound medical judgment）の範囲内であり、合理的な受益性／危険性比率（benefit/risk ratio）に見合った、重大な毒性、刺激、アレルギー症状、またはその他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒト及び動物の組織との接触に適したそれら化合物、物質、組成物、または投与剤形を意味する。
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される塩」は、開示した化合物の誘導体を意味し、この場合、親化合物はその酸性または塩基性塩を生成することによって改変されている。医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸などから調製された親化合物の、従来の非毒性塩もしくは四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルコロン酸（glucoronic acid）、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸など）から調製される塩が含まれる。さらなる塩として、例えば、トロメタミン、メグルミン、エポラミンなどのアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、またはマグネシウムなどの金属塩が含まれる。
本発明に係る医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩類は、例えばこれらの化合物の遊離酸または遊離塩基を、水もしくは有機溶媒またはこれら2つの混合物中で化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年、1418ページ（非特許文献１１）、及びP.H. Stahl、C.G. Wermuth、Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use、Wiley-VCH、2002年（非特許文献１２）に記載されており、これら文献は参照により本明細書に組み込まれる。
幾何学的及び立体異性体を有する一般式（I）の化合物もまた、本発明の一部である。
また、本発明は、以下に記載した好適な実施形態のいずれか、またはそれらの任意に組み合わされた形態を含む。
1つの実施形態では、本発明は、式（I-A）：
Figure 2010529977
 の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供し、ここで、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、m、p、R7、及びR8は、式（I）中で定義したとおりである。
好ましくは、本発明は、式（I-A）の化合物を提供し、ここで、
Ar1は、
Figure 2010529977
 のいずれかであり、
X1はフェニルであり、
R1は、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び任意選択で1つまたは複数の不飽和結合を有するシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、アリール基は、炭素またはヘテロ原子から選択される2〜5個の原子を含む環と融合していてもよく；さらに、それぞれのR1は、１個から置換可能な最大数の位置で、ハロゲン、-アルキル、-O-アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、及びペルハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基によって任意に置換され；
Y1は結合を表すか、或いはY1は-O-、-S(O)q-（式中、qは、0、1または2である）、及び-C=Q-（式中、Qは、OまたはSである）からなる群から選択され；
R1-Y1基は、環構造X1と結合する基を表し、mは、1〜5から選択され整数であり、ここでmはX1上におけるR1-Y1基で置換される位置の数を表し、それぞれのR1-Y1基は、同一または相異なってもよく；
Y2は結合を表すか、或いはY2は-CH2-または-C=Q-（式中、Qは、N-OR’であり、各R’は、独立して、水素、-アルキル、-アルケニル、及び-アルキニルから選択される）であり；
R3は水素であり、pは4であり；
R4及びR5は、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
-CO2R7及び-COR8基は、同一の原子と結合し、ここで、-CO2R7基は、-CO2H基またはそのエステル誘導体を表し、-COR8基は、-CO2H基またはそのエステルもしくはアミド誘導体を表す。
他の実施形態では、本発明は、式（I-B）：
Figure 2010529977
 の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供し、ここで、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、式（I）で定義したとおりである。
他の実施形態では、本発明は、式（I-C）：
Figure 2010529977
 の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供し、ここで、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、式（I）で定義したとおりである。
他の実施形態では、本発明は、式（I-D）：
Figure 2010529977
 の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供し、ここで、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、式（I）で定義したとおりである。
さらなる実施形態では、本発明は、式（I-E）：
Figure 2010529977
 の化合物、及びこれらの医薬上許容される塩、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、ならびに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供し、ここで、R1、m、X1、Ar1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びpは、上記定義したとおりである。
他の実施形態では、本発明は、式（I-F）：
Figure 2010529977
 の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物を提供し、ここで、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、式（I）で定義したとおりである。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、または（I-F）のいずれにおいても、Ar1は、
Figure 2010529977
 のいずれかを表す。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、または（I-F）のいずれにおいても、Y2は結合または-CH2-を表し；さらに好ましくは、Y2は結合を表す。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、または（I-F）のいずれにおいても、Y1は結合または上記のとおり-O-、-S(O)p-、及び-C=Q-を表し；さらに好ましくは、Y1は結合を表す。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、または（I-F）のいずれにおいても、X1はフェニル基を表す。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、または（I-F）のいずれにおいても、R3は水素を表す。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、または（I-F）のいずれにおいても、R4及びR5は水素を表す。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、または（I-F）のいずれにおいても、R6は水素またはアルキルを表し、Zはシクロアルキルを表し、R6及びZは、その結合する窒素原子とともに6員環の複素環を形成する。
好ましくは、式（I）、（I-A）、（I-B）、（I-C）、（I-D）、（I-E）、または（I-F）のいずれにおいても、それぞれのR1は、同一または相異なって、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、-アルキルアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキルから選択され、それぞれは上記定義したとおり、任意選択で置換され；さらに好ましくは、R1は、上記定義したとおり、任意選択で置換されたアリール基及びハロゲンから選択される。
より好適な化合物は、式（I-A）の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物であって、ここで、
Ar1は、
Figure 2010529977
 であり；
Y1は結合であり；
m=2；
R1のうち1つはハロゲンであり、もう1つのR1はフェニル基であり；
それぞれのR3はHであり；
R4=R5=H；
R7=H；
COR8はCO2Hまたはそのエステルまたはアミドである（R8=OアルキルまたはOアルキルC(=O)-アルキルを含む）。
1つの好適な実施形態では、本発明は下記からなる群から選択される化合物を提供する：
- 1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-(4-{5-[4-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- モノメチル1-{4-[5-(2-フロオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- 1-{4-[5-(4-シクロプロピルメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- モノメチル1-{4-[5-(4-シクロプロピルメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノメチル1-(4-{5-[4-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノメチル1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノメチル1-{4-[5-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- 1-{4-[5-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(3',5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-[4-(5-ビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-(4-{5-[4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-(4-{5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(フラン-2-イルメトキシイミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-ベンジルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-イソプロピルシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-イソプロペニルシクロヘクス-1-エニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[3-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[3-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-エン-2-イルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-ベンゾイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-ベンジル-2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-イソブチリルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-(4-{5-[4-(2,3-ジフルオロベンジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-イソプロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
- モノ-1-(アセチルオキシ)エチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノ(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノ-5-メチル-2-オキソ[1,3]ジオキソール-4-イルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノ(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノ-1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- 1-(アセチルオキシ)エチルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- 1-(アセチルオキシ)エチルメチル-1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- (イソプロポキシカルボニルオキシ)メチルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- メチル-5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- ジ(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- 3-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
- 3-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
- 3-({4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
- 3-({4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
- モノメチル-3-({4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボキシラート；
- モノメチル-3-({4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボキシラート；
- モノメチル-3-({4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボキシラート；
- 3-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロペンタン-1,1-ジカルボン酸；
- 3-{4-[5-(4-シクロプロピルメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロペンタン-1,1-ジカルボン酸；
- 4-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸；
- 4-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸；
- 4-({4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸2-オキソ-3,3-ジメチルブチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-オキソ-2-フェニルエチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-オキソプロピル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-フラン-2-イル-2-オキソエチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-モルホリン-4-イル-エチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸エトキシカルボニルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジルピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(3-メチル-2-オキソブチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-[2-オキソ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-エチル]エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
- 4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル-3-メチル-2-オキソブチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸メチルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(tert-ブチルカルバモイルメチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸エチルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)-エチル]エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸[2-オキソ-(2-ピペリジン-1-イル)-エチル]エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(イソプロピルカルバモイル-メチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロプロピルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(イソブチルカルバモイルメチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸カルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ブチルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロペンチルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(ピペリジン-1-イルカルバモイルメチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロヘキシルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロブチルカルバモイルメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ブタノイルオキシメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸[(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルカルバモイル)-メチル]エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(ピリジン-2-イルカルバモイルメチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピロリジン-1-イルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ペンチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸フェネチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(2,2,2-トリフルオロエチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)エステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
- 1-[4-(5-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-イソブチルカルバモイル-ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-イソプロピルカルバモイルピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-シクロプロピルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-tert-ブチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-[(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-メチルカルバモイルピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-エチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-シクロヘキシルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-シクロブチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-シクロペンチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-[(2-ヒドロキシエチル)-メチル-カルバモイル]ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
- 4-シクロヘキシルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
- 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
- 4-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-4-[(2-ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-4-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イルカルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- 4-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
- モノ(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノベンジル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボキシラート；
- モノエチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボキシラート；
- ベンジル(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- ベンジル-5-メチル-2-オキソ-[1,3]-ジオキソール-4-イルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- (イソプロポキシカルボニルオキシ)メチルメチル-1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノ-n-プロピル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- モノ-n-ブチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- ジエチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- ジベンジル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
- 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；
- 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ブチリルオキシメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸アセトキシメチルエステル；
- 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；
- 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
- 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
- 4-シクロヘキシルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
- 4-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボニル)-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；及び
これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、遊離形態、水和物、及び溶媒和物。
本発明の好適な実施形態は、35S-GTPγS結合アッセイによって評価される、S1P1受容体におけるEC50値の、S1P3受容体におけるEC50値に対する比が、S1P3受容体と比べて、S1P1受容体に対して少なくとも10倍、好ましくは100倍、さらに好ましくは1000倍の選択性を有する式（I）の化合物を提供する。好ましくは、前記化合物は、S1P1受容体と結合するために、100nM以下、より好ましくは10nM以下、さらに好ましくは5nM以下のEC50値（35S-GTPγS結合アッセイによって評価される）を有する。
本発明に係る極めて好適な実施形態は、S1P1受容体と結合するために、1nM以下のEC50（35S-GTPγS結合アッセイによって評価される）を有する。
1つの態様によれば、本発明は、式（I）の化合物の調製方法も同様に提供する。
本発明に係る化合物及び方法は、当該技術分野において知られている幾つかの方法で調製することができる。これら化合物は、例えば、以下に記載する方法の利用または適用によって、或いは当業者の知るそれらの変法を用いて合成することができる。それら適当な修正及び代用は、当業者にとって容易に明らかであり、かつ当該技術分野において公知であるか、または科学文献から容易に得ることができる。
具体的には、そのような方法は、R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989年（非特許文献１３）に記載されている。
本発明に係る化合物は、好ましくは、1つまたは複数の非対称に置換された炭素原子を含んでもよく、光学活性またはラセミ体として単離してもよい。従って、特定の立体化学または幾何異性形態を具体的に示されない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、及びすべての幾何異性体を対象とする。このような光学活性形態の調製及び単離方法は、当技術分野で周知である。例えば、立体異性体の混合物は標準的な方法で分離することができ、例えば、ラセミ形態の分割、順相、逆相、及びキラルクロマトグラフィー、優先塩形成、再結晶、及び同類の方法、またはキラルな出発物質からのキラル合成もしくは目的とするキラル中心の計画的合成を含むが、それらに限定されない。
本発明に係る化合物は、いくつかの合成経路で調製できる。試薬及び出発物質は、市販されているか、或いは公知の方法により容易に製造することができる。特に明記しない限り、すべての置換基は、前記定義のとおりである。
以下に記載する反応において、反応性置換基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基）が最終生成物において所望のものであり、望まない副反応を避けるために、これら置換基を必要に応じて保護してもよい。慣用の保護基としては、標準の方法に従って使用してもよい〔例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1991年（非特許文献１４）；J. F. W. McOmie、Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973年（非特許文献１５）を参照〕。
幾つかの反応は、塩基存在下で行うことができる。この反応で使用する塩基の種類に特に制限はなく、分子の他の領域において副反応の影響を与えない限り、この種の反応で通常使用されるあらゆる塩基を本発明においても同様に用いてもよい。適切な塩基の例として、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム及び水素化カリウム）、アルカリリチウム化合物（例えば、メチルリチウム及びブチルリチウム）、及びアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド）が挙げられる。
一般的に、反応は、適当な溶媒中で実施される。反応及び反応に関与する試薬に悪影響を与えない限り、種々の溶媒を使用することができる。適当な溶媒の例としては、芳香族、脂肪族、または脂環族であってもよい炭化水素類（例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、及びキシレン）；アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド）；アルコール類（例えば、エタノール及びメタノール）；及びエーテル類（ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン）が挙げられる。
反応は、広温度範囲で実施することができる。一般的には、0℃〜150℃の温度（より好ましくは、約室温〜100℃の温度）で実施することが好ましい。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の種類によって大きく異なり得る。しかしながら、反応が上記に概略を説明した好適な条件下で達成されるならば、通常3時間から20時間で十分である。
このようにして調製した化合物は、通常の方法によって反応混合物から回収することができる。例えば、化合物は、反応混合物から溶媒を留去することによって回収することができ、または必要ならば、反応混合物から溶媒を留去した後、残渣を水中に注ぎ込み、続いて水と混ざらない有機溶媒を用いて抽出し、抽出物から溶媒を留去することによって回収することができる。さらには、必要に応じて、生成物を種々の周知の手法（例えば、再結晶、再沈殿、または種々のクロマトグラフィー法、とりわけ、カラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィー）によってさらに精製することが可能である。
一合成方法では、R7がHであり、かつ／またはR8がOHである、式（I）の化合物は、R7及び／またはR8がエステル基を表す、対応する式（I）の化合物から得ることができる。
好ましくは、鹸化は、例えば、塩基、好ましくはOH-などの鉱塩基（例えば、KOHまたはNaOH）の存在下で実施される。
他の合成方法では、CO2R7及び／またはCOR8がエステル基である、前記式（I）の化合物は、対応する式（II）：
Figure 2010529977
 ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、及びpは、式（I）中で定義したとおりである］
の化合物から得られる。一般に、この反応は、適当なスルホン化試薬（例えば、メタンスルホニルクロリド）を反応させることにより、中間体として式（II）のメシラート誘導体を調製することにより行われる。続いて、メシラート誘導体は、式（III）：
Figure 2010529977
 ［式中、R6、Z、R7、及びR8は、式（I）中で定義したとおりである］
の化合物とカップリングさせる。
一般に、この反応は、例えば、有機塩基（好ましくは、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）または無機塩基（好ましくは、炭酸または重炭酸のカリウム塩、セシウム塩、またはナトリウム塩）などの塩基の存在下で行われる。
式（II）からの反応は、一工程反応で行われるか、または生成するメシラート中間体を単離する工程を含んでもよい。
上記合成方法は、下記スキーム１により示される。
Figure 2010529977
さらにもう1つの合成方法では、CO2R7及び／またはCOR8がエステル基である、式（I）の化合物は、対応する式（IV）：
Figure 2010529977
 ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、及びpは、式（I）中で定義したとおりである］
の化合物と、上記定義した式（III）の化合物とを反応させることにより得られる。一般に、この反応は、ヒドリドまたは水素の存在下で行われる。好適なヒドリド類は、トリアセトキシボロヒドリド及びシアノボロヒドリドである。水素を用いるとき、触媒が通常は使用され、好適な触媒は、パラジウム、ニッケル、及び白金である。水素の代わりに水素供与体を用いることも可能であり、好ましくは、ギ酸、ギ酸及びトリエチルアミンの共融混合物、シクロヘキセン、またはシクロヘキサジエンである。
続いて、得られた生成物は、上記に示すように（部分的に）加水分解されてもよい。
他の合成方法では、式（I）の化合物は、対応する式（V）：
Figure 2010529977
 ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、p、R6、Z、及びR7は、式（I）中で定義したとおりであり、Pgは、RがOHである-COR8基の保護基を表す］
の化合物を還元することにより得られる。
一般的に、Pgがベンジル基または置換されたベンジル基であるとき、この反応は、Pd/Cまたはニッケルまたは白金存在下、水素添加または移動水素化反応によって実施され、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）及び電子過剰芳香族（例えば、アニソール）を用いて行うことも可能である。Pgがトリメチルシリルエチルであるとき、この反応はフッ化物イオンを用いて行うことができる。Pgがモノまたはポリメトキシベンジル基であるとき、この反応は酸化剤（例えば、硝酸アンモニウムセリウム）を用いて実施される。
式（V）の化合物は、対応する式（VI）：
Figure 2010529977
 ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、p、R6、及びZは、式（I）中で定義したとおりであり、Pgは、-COR8基の保護基を表す］
の化合物と、式（VII）：
Figure 2010529977
 ［式中、Halはハロゲン原子を表し、R7は式（I）中で定義したとおりである］
の化合物とを反応させることによって得ることができる。
一般的に、本反応は、極性溶媒（例えば、N,N-ジメチルアセタミドまたはN,N-ジメチルホルムアミド）中、無機塩基（例えば、炭酸または重炭酸のナトリウム塩、カリウム塩、またはセシウム塩）または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン）の存在下で実施される。
式（VI）の化合物は、対応する保護された式（VIII）：
Figure 2010529977
 ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、p、R6、及びZは、式（I）中で定義したとおりであり、Pgは-COR8基の保護基を表し、Pg’はCOOR7基の保護基を表す］
の化合物を、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）を用いて鹸化することによって得られる。
式（VIII）の化合物は、対応する式（IX）：
Figure 2010529977
 の化合物と、式（X）：
Figure 2010529977
 ［式中、Halはハロゲン原子を表し、R9及びR10は、それらが結合するN原子と（X）の炭素原子とともに、N、Z、及びR6より形成される所望の環を形成する］
の化合物とをカップリングさせることにより得られる。
一般的に、この反応は、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、またはAliquat（登録商標））の存在下、無機塩基（例えば、炭酸のナトリウム塩、カリウム塩、またはセシウム塩）を用いた塩基性条件下で行われる。
本発明の方法は、さらなる工程として、得られた式（I）の化合物を単離する工程を含むことができる。
出発物質及び／試薬は、市販されているか、或いは以下の実験項中に記載する工程を適用または応用することにより容易に製造することができる。
さらなる目的によれば、本発明は、それを必要とするヒト患者の血中の循環リンパ球の減少させるための薬剤を調製するための、上記に定義した式（I）の化合物の使用にも関する。
好適な態様によれば、上記薬剤は、免疫抑制／低下薬剤として適切である。さらに好ましくは、上記薬剤は、移植による拒絶反応、移植組織片に対する拒絶反応、自己免疫疾患、関節リウマチ、喘息、花粉症、乾癬、心筋炎、アトピー性皮膚炎、リンパ性白血病、リンパ腫、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、真性糖尿病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、多臓器不全、敗血症、肺炎、視神経炎、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、脈管炎、変形性関節症、呼吸窮迫症候群、虚血性再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、炎症と関連している感染、ウイルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、ギラン・バレー症候群、慢性気管支炎、再狭窄、肉芽腫症、類肉腫症、ハンセン病、強皮症、アルツハイマー病、並びに血管構造安定化、癌、新脈管形成調節異常、過剰な血管新生に関連する疾患を含む炎症性及び慢性炎症性疾患、とりわけ、癌転移もしくはその他の疾患の治療及び／または予防に特に適している。
前記新脈管形成調節異常または過剰な血管新生は、好ましくは、糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生、黄斑変性症を含む群から選択される眼血管新生疾患から選択される。
前記癌は、とりわけ、固形腫瘍、造血器腫瘍、及び腫瘍転移を含む群から選択される。
さらに好ましくは、前記薬剤は、移植組織片に対する拒絶反応を治療及び／または予防するための薬剤である。
さらなる目的によれば、本発明は、スフィンゴシンリン酸受容体と相互作用する、好ましくは、ヒトS1P1受容体のアゴニストとして選択的に作用する、それを必要とする患者に投与される薬剤を調製するための、式（I）の化合物の使用にも関する。好ましくは、上記薬剤はS1P3受容体においては実質的に不活性である。
さらなる目的によれば、本発明は、上記の状態または疾患を治療及び／または予防するための、本発明に係る化合物を有効量投与することを含む、治療方法にも関する。
本発明は、さらには、S1P受容体との相互作用、好ましくはアゴニストとして作用する、好ましくはS1P1受容体と選択的に相互作用するための方法であって、本発明に係る化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、上記方法は、S1P3受容体とは実質的相互作用がないものである。
本明細書中に記載した疾患及び状態の治療を必要とする患者の特定は、当業者の能力及び知識の範囲内である。当該分野の知識を有する臨床医は、臨床試験、内科検診、及び医療／家族歴を用いることにより、上記治療を必要とする患者を容易に特定することができる。
治療的に有効な量は、当業者として担当の診断医が、慣用の手法を用いることで、かつ類似の状況において得られた結果を観察することで容易に決定することができる。治療的に有効な量の決定する際、担当の診断医により数多くの要因が考慮されるが、これらには、患者の種；その大きさ、年齢、健康状態；関与する特定の疾患；疾患の関連の程度または重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される調剤の生物学的利用特性；選択された用法；併用薬の使用；その他関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる、式（I）の化合物の量は、数多くの要因、例えば、投与される薬物の投与量、使用される化合物の化学特性（例えば、疎水性など）、化合物の有効性、疾患の種類、患者の病的状態、及び投与経路などによって異なる。
一般的には、本発明に係る化合物は、非経口的投与の場合、0.1〜10%w/vの化合物を含む、生理学的緩衝水溶液として提供してよい。典型的な投与量範囲は、1日当たり1μg/kg体重〜0.1g/kg体重であり；好ましい投与量範囲は、1日当たり0.01mg/kg体重〜10mg/kg体重である。成人の好ましい1日投与量は、1、5、50、100、及び200mgを含み、ヒト子供においては同等の投与量である。投与される薬物の好適な投与量は、病気または疾患の種類または進行の程度、特定の患者の健康状態全般、選択される化合物の相対的な生物学的効率、及び化合物賦形剤の処方、及びその投与経路などの因子に依存し得る。
本発明に係る化合物は、単位投与量の形態で投与することが可能であり、ここで、用語「単位投与量」とは、患者に投与可能な単一の投与量を意味し、それは容易に取り扱い及び包装することができ、活性化合物それ自体または以下に記載する医薬上許容される塩として含む、物理的に及び化学的に安定な単位投与量を維持する。そのようなものとして、典型的な1日投与量は、0.01〜10mg/kg体重である。一般的に、ヒト用の単位投与量は、1日当たり0.1mg〜1000mgの範囲である。好ましくは、単位投与量は、1〜500mgであり、1日当たり１〜４回投与され、さらに好ましくは、1〜300mgであり、１日あたり1回投与される。本明細書中で提供される化合物は、１種または複数の医薬上許容される賦形剤と混合することによって医薬上許容される組成物へと処方することができる。このような組成物は、経口投与用（特に、錠剤またはカプセルの形態として）または非経口投与用（特に、液体溶液、懸濁液、またはエマルジョンの形態として）または鼻腔内用（特に、粉末、点鼻剤、またはエアロゾルの形態として）皮膚用（例えば、局所的または経皮貼布）または眼内投与、または膣内もしくは子宮内投与（特に、ペッサリーの形態）、または直腸投与で使用するために調製することができる。
本組成物は、単位投与量の形態で投与することができ、かつ、例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、20th ed.；Gennaro, A. R., Ed.；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia、PA、2000年（非特許文献１６）に記載されている、医薬品技術において周知の任意の方法によって調製することができる。医薬上適合し得る結合剤及び／または補助剤は、組成物の一部分として含んでもよい。経口組成物は、一般には、不活性希釈担体または食用担体を含む。
錠剤、丸剤、散剤、カプセル、トローチなどは、1種または複数の以下の成分、または類似の性質の化合物を含んでいることができる：結合剤（例えば、微結晶性セルロールまたはトラガカント・ゴム）；希釈剤（例えば、デンプンまたはラクトース）；崩壊剤（例えば、デンプン及びセルロース誘導体）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑走剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、ショ糖またはサッカリン）；または香味料（例えば、ペッパーミントまたはサリチル酸メチル）。カプセル剤は、硬カプセルまたは軟カプセル剤の形態（一般的には、任意に可塑剤が配合される、ゼラチン混合物から形成される）、ならびにデンプンカプセルの形態であってもよい。さらには、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を調整するために、様々なその他の物質（例えば、糖衣、シェラック（shellac）、または腸溶剤）を含むことができる。その他の経口投与形態であるシロップまたはエリキシル剤は、甘味剤、保存料、色素、着色剤、及び香味料を含有してよい。さらには、活性化合物は、急速溶解、調節された放出、または持続放出性の製剤または剤形内に組み込まれてよく、上記持続放出性剤形は、好ましくは二層性である。
好適な剤形としては、本発明に係る化合物が経口または非経口投与用として製剤化されている医薬組成物、またはさらに好ましくは、本発明に係る化合物が錠剤として製剤化されている医薬組成物が含まれる。好ましい錠剤は、ラクトース、コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、またはタルクを、任意の組合せで含む。また、本発明に係る化合物が食製品または液体に組み込まれてよいことも、本発明の一態様である。
投与用液体製剤としては、滅菌された水性または非水性の溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。液体組成物はまた、結合剤、緩衝液、保存剤、キレート剤、甘味料、香味料、及び着色剤などを含んでもよい。非水性溶液としては、アルコール類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アクリラート共重合体、植物油（例えば、オリーブ油）、及び有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が含まれる。水性の担体としては、アルコール類と水との混合物、ヒドロゲル類、緩衝媒質、及び生理食塩水が含まれる。具体的には、生体適合性のある生分解性の、ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体は、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤となり得る。静脈内用ビヒクルとしては、液体及び栄養補給剤、電解質補給剤（例えば、リンゲルデキストロース（Ringer's dextrose）をベースにしたもの）などが含まれる。これら活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムとしては、エチレン−ビニルアセテート共重合体粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な輸液システム、及びリポソームが含まれる。
代わりの投与形態としては、吸入用製剤が含まれ、それらは乾燥粉末、エアロゾル、または液滴を含む。これらは、例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレート、及びデオキシコレートを含有する水溶液、または点鼻剤の形態もしくは鼻腔内に適用されるゲルとして投与される油性溶液であってもよい。口腔投与用の製剤としては、例えば、ロゼンジまたはトローチが含まれ、香味基剤（例えば、スクロースまたはアカシア）及びその他の賦形剤（例えば、グリココレート）を含んでもよい。直腸への投与に適した製剤は、固体ベースの担体（例えば、ココアバター）を含む単位投与坐剤として提供されることが好ましく、サリチレートを含んでもよい。皮膚への局所投与のための製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、まあはオイルの形態をとることが好ましい。使用され得る担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、またはそれらの組合せが含まれる。経皮投与に適した製剤は、個々のパッチとして提供され、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であるか、ポリマーまたは粘着剤中に溶解及び／または分散されていてよい。
その他の投与形態としてまた、溶液、軟膏、または眼内投与用に許容される他の製剤も含まれる。
具体的な側面によれば、本発明に係る化合物は、上記のとおり、皮膚、眼、または吸入経路を経て投与してもよい。これらの製剤は、全身投与経路において生じ得るリンパ球減少症を伴うことなく、局所療法を効果的に行うことから、とりわけ有利である。
本発明のその他の特徴は、以下の実施例の記述により明らかになるが、これによって限定されるものではない。
［中間体の調製］
［2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸の調製］
スキーム：
Figure 2010529977
 少量のヨウ素結晶を、削り屑状マグネシウム（25.17 g、1.035 mol）を含むテトラヒドロフラン（1400ml）に添加した。混合物を60〜70℃に加熱した。テトラヒドロフラン（600ml）中の4-ブロモ-2-フルオロビフェニル（200g、0.797mol）の溶液を、反応混合物に滴下して添加し、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、-20℃に冷却した。反応混合物中に二酸化炭素ガスを45分間通気させた。反応混合物を3N HCl（500ml）で処理し、酢酸エチル（2×500ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去し、ジエチルエーテル（2×200ml）で洗浄した後、乾燥することにより、2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸を得た。
［4-(シクロプロピルメチル)安息香酸の調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 標準的なグリニャール反応手法を用いて、テトラヒドロフラン（60ml）中、シクロプロピルブロミド（12g、0.099mol）と削り屑状マグネシウム（3.0g、0.123mol）とを反応させてシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を調製した。この試薬溶液を5℃に冷却し、この溶液に4-ブロモベンズアルデヒド（15.0g、0.081mol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を10〜15℃で15分間かけて滴下した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で処理を行い、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ）で精製し、(4-ブロモフェニル)-シクロプロピルメタノールを得た。
(4-ブロモフェニル)-シクロプロピルメタノール（15.0g）にトリエチルシラン（30ml）及びトリフルオロ酢酸（30ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、酢酸エチル:ヘキサン=3:97）で精製し、1-ブロモ-4-シクロプロピルメチルベンゼンを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 1-ブロモ-4-シクロプロピルメチルベンゼン（10g、0.047mol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を、削り屑状マグネシウム（2.5g、0.1mol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に添加してグリニャール試薬を調製し、5℃に冷却した後、N,N-ジメチルホルムアミド（8.0g、0.109mol）を添加した。反応混合物を10℃で1時間撹拌した。次いで、混合液を塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を減圧下濃縮した。
この残渣をテトラヒドロフラン（240ml）中に溶解させ、クロム酸溶液（25ml）を加え、室温で終夜撹拌した。これを酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を通常の酸-塩基処理で精製することにより、4-(シクロプロピルメチル)安息香酸を得た。
［4-イソブチリル安息香酸の調製］
スキーム：
Figure 2010529977
 標準的なグリニャール反応手法を用いて、テトラヒドロフラン（150ml）中、イソプロピルブロミド（41.0g、0.33mol）と削り屑状マグネシウム（10.0g、0.41mol）とを反応させてイソプロピルマグネシウムブロミドの溶液を調製した。この溶液を、4-ホルミル安息香酸（5.0g、0.033mol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に、-20℃で30分間かけて滴下した。次いで、-20℃で1時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液（150ml）で処理を行った。有機層を分離して、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（60ml）に溶解し、その溶液に二クロム酸ナトリウム（1.5g、0.006mol）の水溶液（8ml）及び濃硫酸（2ml）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。続いて、その溶液を酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:n-ヘキサン混合溶液から再結晶することで4-イソブチリル安息香酸を得た。
［4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸の調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 炭酸ナトリウム（3.3g、0.031mol）の脱塩水（25ml）溶液を、n-プロパノール（50ml）中、4-フルオロブロモベンゼン（4.55g、0.026mol）、フェニルボロン酸（3.3g、0.027mol）、酢酸パラジウム(II)（18mg）、及びトリフェニルホスフィン（65mg）を含む溶液に添加した。反応混合物を80〜90℃で1時間攪拌した。その溶液を室温まで冷却した。脱塩水（100ml）を添加し、水層を酢酸エチル（200ml）で抽出した。有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、酢酸エチル:n-ヘキサン=10:90）で精製し、4-フルオロビフェニルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 5℃にて、塩化メチレン（40ml）中、4-フルオロビフェニル（4.0g、0.023mol）及び塩化アセチル（4.0g、0.051mol）の混合物に、無水塩化アルミニウム（6.0g、0.045mol）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、脱塩水（20ml）及び塩化メチレンで処理した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（40ml）を添加した。水酸化ナトリウム（4.0g、0.1mol）の水溶液（12ml）を添加した後に、過マンガン酸カリウム（4.0g、0.025mol）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、セライト層を通じて濾過し、濾液を濃縮した。脱塩水（20ml）を残渣に添加した後、1N HClを用いてpH値を〜2に調整した。水層を酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。併合した酢酸エチル層を飽和食塩水（1×15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを留去することで粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、酢酸エチル：n-ヘキサン）で精製し、4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸を得た。
［2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸の調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（30ml）中の4-ヒドロキシ安息香酸エチル（3g、0.018mol）の撹拌溶液に、3-クロロ-2-メチルプロペン（2.1ml、0.021mol）を添加した。炭酸カリウム（3.2g、0.023mol）を添加し、混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して無機塩類を除去した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で留去した。残渣に脱塩水（20ml）を添加した後、水層を酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。併合した有機層を脱塩水（2×15ml）、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下、酢酸エチルを留去することにより粘稠液を得た後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10）で精製することにより、4-(2-メチルプロプ-2-エニルオキシ)安息香酸エチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 4-(2-メチルプロプ-2-エニルオキシ)安息香酸エチルエステル（15g）及び1-メチル-2-ピロリジノン（150ml）の混合物を、9時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に、水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性（pH 〜10）に調整した。水層をトルエン（2×20ml）で洗浄し、続いて2N HClを用いて酸性（pH 〜2）に調整した。水層を酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。併合した有機層を飽和食塩水（1×15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去することで濃褐色の液体を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20）で精製することにより、4-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロプ-2-エニル)安息香酸エチルエステルを得た。
ステップ-III
スキーム：
Figure 2010529977
 ギ酸（12ml）及び4-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロプ-2-エニル)安息香酸エチルエステル（4.8g、0.022mol）の混合物を、110℃にて15分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ギ酸を減圧下留去した。残渣に脱塩水を添加し、水層を塩化メチレン（3×15ml）で抽出した。併合した有機層を脱塩水（1×15ml）、続いて飽和食塩水（1×15ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去することで粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10）で精製することにより、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸エチルエステルを得た。
ステップ-IV
スキーム：
Figure 2010529977
 水酸化ナトリウム（0.78g、0.0195mol）の水溶液（10ml）を、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸エチルエステル（3.9g、0.018mol）のエタノール溶液（30ml）に添加した。反応混合物を75℃で4.5時間加熱した。エタノールを減圧下留去した。残渣に脱塩水を添加した後、1N HClを用いてpHを〜3に調整した。このようにして得られた固体を濾過し、脱塩水で洗浄し、減圧下乾燥させることで、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボン酸を得た。
［1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸の調製］
ステップ-I&ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 5-シアノ-1-オキソ-2-ベンゾフラン（75.0g、0.47mol）を、テトラヒドロフラン中、ヨウ化メチルマグネシウム（470.5g、2.83mol）から反応系内で調製したグリニャール溶液に-30℃で添加し、-30℃で1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で処理し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を脱塩水（1×40ml）、続いて飽和食塩水（1×30ml）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で酢酸エチルを留去することで粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20）で精製することにより、3-ヒドロキシメチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゾニトリルを得た。
トルエン（300ml）中の3-ヒドロキシメチル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンゾニトリル（29.5g、0.154mol）の撹拌溶液に、オルトリン酸（147.5ml）及び脱塩水（29.5ml）の混合物を0〜5℃にて添加した。反応混合物を室温で3.0時間撹拌した。トルエン層を分離し、水層をトルエン（3×50ml）で抽出した。併合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（1×40ml）、続いて脱塩水（1×40ml）で洗浄した。減圧下でトルエン層を留去することで粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ）で精製することにより、1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボニトリルを得た。
ステップ-III
スキーム：
Figure 2010529977
 エタノール（10ml）中の1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボニトリル（1.5g、0.0087mol）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（0.09mol）の水溶液（15ml）を添加した。反応混合物を85℃で1時間半加熱した。エタノールを減圧下留去した。残渣に脱塩水（15ml）を添加し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層を1N HClを用いて酸性（pH 〜3）に調整し、酢酸エチル（3×15ml）で抽出した。併合した有機層を脱塩水（1×10ml）、続いて飽和食塩水（1×10ml）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを留去することで1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-カルボン酸を得た。
［4-(3-置換-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニルメタノール誘導体の一般的な調製方法］
［4-[3-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニルメタノールの調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 ピリジン（10ml）中の4-ブロモ-2-フルオロビフェニル（10g、0.040mol）の撹拌溶液に、シアン化銅（I）（10.69g、0.12mol）及びヨウ化カリウム（6.21g、0.037mol）を添加した。反応混合物を150〜152℃に加熱し、5mlのピリジンを留去した後、150〜152℃で24時間加熱し続けた。反応混合物を95〜100℃に冷却し、トルエン（100ml）を添加した。混合物を35〜40℃まで冷却した後、アンモニア水溶液（25%、100ml）を添加した。1時間半撹拌した後、トルエン層を分離し、アンモニア水溶液（2×50ml）、続いて脱塩水（3×100ml）で洗浄した。トルエン層を炭吸着（charcoalized）させ、濃縮することで、2-フルオロビフェニル-4-カルボニトリルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 2-フルオロビフェニル-4-カルボニトリル（1.97g、0.01mol）、ヒドロキシアミン塩酸塩（2.09g、0.03mol）、及び炭酸水素ナトリウム（4.2g、0.05mol）のメタノール（50ml）溶液を7時間加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノール（20ml）で洗浄した。併合したメタノール溶液を乾燥するまで濃縮して2-フルオロ-N-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキサミジンを得、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
ステップ-III
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（20ml）中の4-ヒドロキシメチル安息香酸（1.52g、0.01mol）の撹拌溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.35g、0.01mol）及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl（1.95g、0.01mol）を添加した。2-フルオロ-N-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキサミジン（2.3g、0.01mol）を反応混合物に添加した後、130〜140℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、脱塩水（60ml）を添加して、水層を酢酸エチル（3×20ml）で抽出した。併合した有機層を脱塩水（2×10ml）、続いて飽和食塩水（1×20ml）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で酢酸エチルを留去することで粗液体を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、酢酸エチル:n-ヘキサン=30:70）で精製することにより、{4-[3-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニル}メタノールを得た。
［4-(5-置換-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニルメタノール誘導体の一般的な調製方法］
［4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニルメタノールの調製］
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（30ml）中、4-トリフルオロメチル安息香酸（6g、0.032mol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミドHCl（6.05g、0.0315mol）、及び1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和物（4.82g、0.032mol）の混合物を室温で30分間撹拌した。N-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-ベンザミジン（6.97g、90%、0.038mol）を添加して、反応混合物を3時間加熱還流した。続いて室温に戻して、溶媒を減圧下で留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）を添加し、水層を酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。併合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35）で精製することにより4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニルメタノールを得た。
［(Z)-4-[5-(フラン-2-イル)メトキシイミノメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアルデヒドの調製］
ステップ-I
(フラン-2-イル)メトキシイミノ酢酸及びN-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-メチルベンザミジンを用いて、上記と同様の一般的な方法で(Z)-フラン-2-イル-[3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メタノン-O-メチルオキシムを調製した。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 -78℃にて、塩化オキサリル（1.0g、0.0079mol）の塩化メチレン（10ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（1.1g、0.014mol）を15分間かけて添加した。-78℃にて、 (Z)-フラン-2-イル-[3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メタノン-O-メチルオキシム（1.0g、0.003mol）の塩化メチレン（10ml）溶液を15分間かけて反応混合物に添加した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3ml）を添加した。反応混合物を1〜2時間かけて室温に戻した。続いて、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（5ml）で処理した。塩化メチレン層を分離し、減圧下で濃縮することにより生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30）で精製することにより(Z)-4-[5-(フラン-3-イル)メトキシ-イミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアルデヒドを得た。
［ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステルの調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 炭酸カリウム（79.22g、0.572mol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（6.16g、0.019mol）を、ベンジル-ビス-(2-クロロエチル)アミン（47.5g、0.205mol）及びジエチルマロナート（30.62g、0.191mol）のN,N-ジメチルホルムアミド（450ml）溶液に添加した。反応混合物を80℃で1.5時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を脱塩水（200ml）で処理し、水層を酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。併合した有機層を飽和食塩水（1×40ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去することで粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20）で精製することにより1-ベンジルピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 ベンジルピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステル（21.5g、0.067mol）のエタノール（300ml）溶液に、5%Pd/C（25g、50重量%含水）を添加した。反応混合物を40psiの水素圧下で3時間撹拌し後、セライト層を通じて濾過した。濾液を濃縮することで粘稠液の粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、メタノール:塩化メチレン=10:90）で精製することにより、ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステルを淡黄色液体として得た。
［ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステルの他の調製方法］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 -70℃にて、リチウムジイソプロピルアミド（6.5ml 25%THF溶液、0.013mol）を、N,N,N’,N’-テトラメチレンエチレンジアミン（4.5ml、0.030mol）及びピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル-4-エチルエステル（3g、0.0117mol）の無水テトラヒドロフラン（40ml）溶液に添加した。30分間撹拌した後、温度を-40℃に昇温した。反応混合物を再度-70℃に冷却し、二酸化炭素ガスを吹き込んだ。反応混合物を徐々に0℃まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（10ml）で処理した。有機層を分離した後、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）で処理した。水層をn-ヘキサン（2×10ml）で洗浄し、続いて2N HClを用いてpH〜5に調整し、酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。併合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮することにより、ピペリジン-1,4,4-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-4-エチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 ピペリジン-1,4,4-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-4-エチルエステル（2.35g、0.0078mol）にエタノール/HCl（40ml）を添加し、反応混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩を得た。
［ジカルボン酸類の調製］
［方法A］
［1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸の調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 塩化メチレン（30ml）中の4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニルメタノール（2g、0.0062mol）及びトリエチルアミン（1.25g、0.0124mol）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（1.07g、0.009mol）を0〜5℃にて添加した。反応混合物を10℃で20分間撹拌し、続いて脱塩水（10ml）で処理した。塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン（2×15ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによりメシル化された粗生成物を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド（20ml）中の上記メシラート体の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.2g、0.009mol）及びピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステル（1.7g、0.007mol）を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣に脱塩水（15ml）を添加し、水層を酢酸エチル（2×30ml）で抽出した。併合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25）で精製することにより、1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 エタノール（50ml）及びテトラヒドロフラン（10ml）の混合溶媒中の1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステル（2.3g、0.004mol）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（0.86g、0.0215mol）の水溶液（10ml）を添加した。反応混合物を20時間加熱還流した後、減圧下で濃縮した。残渣を3N HClを用いてpH〜2に調整した。生成した固体を濾過し、メタノール及びエーテルの混合溶媒（30ml、10:90）、続いてテトラヒドロフラン（20ml）で洗浄した後、乾燥することにより、1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸を得た（実施例14）。
［方法B］
［1-{4-[5-(フラン-2-イル)メトキシイミノメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステルの調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 酢酸（1ml）及びメタノール（30ml）の混合溶媒中のジエチルピペリジン-4,4-ジカルボキシラート（0.5g、0.002mol）の溶液に、(Z)-4-[5-(フラン-2-イル)メトキシイミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンズアルデヒド（0.7g、0.0023mol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.1g、0.0016mol）のメタノール（10ml）溶液を室温で30分間かけて数回に分けて添加した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水酸化アンモニウム（3ml）で処理し、塩化メチレン（50ml）を用いて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（5ml）及びエタノール（10ml）の混合溶媒中に溶解させた。その混合物に、水酸化ナトリウム（1.0g、0.025mol）の水溶液（10ml）を添加した後、室温で終夜撹拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を3N HClを用いてpH〜2に調整することで白色固体を得、濾過し、酢酸エチル（3×5ml）で洗浄、乾燥させることで、(Z)-1-{4-[5-(フラン-2-イル)メトキシイミノメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。
このジエチルエステル誘導体を、上記方法に従って、対応する二酸体に加水分解した（実施例22）。
ジエステル体の部分加水分解を行うことで、モノ酸エステル体を生成することができる（実施例52）。
実施例1〜37は、方法Aまたは方法Bのいずれかで調製される。
Figure 2010529977
Figure 2010529977
Figure 2010529977
Figure 2010529977
［ジカルボン酸エステル誘導体の調製］
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸モノ(2,2-ジメチルプロピオニル-オキシメチル)エステルの調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 0℃にて、塩化メチレン（150ml）中の4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニルメタノール（32g、0.092mol）の撹拌溶液に、塩化チオニル（20ml、0.274mol）及びN,N-ジメチルホルムアミド（2ml）を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150ml）で中和することにより固体を得、濾過して、n-ヘキサン（150ml）で洗浄することにより3-(4-クロロメチルフェニル)-5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（200ml）中の3-(4-クロロメチルフェニル)-5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（33g、0.090mol）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（23.5ml、0.136mol）及びジエタノールアミン（14.2g、0.135mol）を添加した。反応混合物を90℃で2.5時間加熱した後、溶媒を減圧下で留去した。その残渣を脱塩水（200ml）で処理することにより固体を得、濾過、n-ヘキサン（150ml）及びジエチルエーテル（100ml）で洗浄することにより、2-[{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノールを得た。
ステップ-III
スキーム：
Figure 2010529977
 0℃にて、塩化メチレン（150ml）中の2-[{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]エタノール（31g、0.0715mol）の撹拌溶液に、塩化チオニル（52ml、0.716mol）を滴下条件下で添加した。N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）を添加し、反応混合物を80℃で1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、室温にて残渣に水酸化ナトリウム水溶液（4N、150ml）を添加することによりアルカリ性（pH〜9）に調整した。水層を酢酸エチル（2×100ml）で抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去することによって粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3）で精製することにより、ビス-(2-クロロエチル){4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミンを得た。
ステップ-IV
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（250ml）中のビス-(2-クロロエチル){4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミン（28g、0.059mol）及びジベンジルマロナート（15.3g、0.054mol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（22.4g、0.162mol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（30.5g、0.095mol）を添加した。反応混合物を100℃で4時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を脱塩水（200ml）、続いて飽和食塩水（25ml）で処理した後、水層をテトラヒドロフラン（2×150ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジベンジルエステルを得た。
ステップ-V
スキーム：
Figure 2010529977
 テトラヒドロフラン（150ml）中の1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジベンジルエステル（18.3g、0.027mol）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（1.7g、0.043mol）の水溶液（50ml）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、希塩酸でpH〜6に酸性にすることによって固体を得、濾過し、ジエチルエーテル（100ml）で洗浄することで、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸モノベンジルエステルを得た。
ステップ-VI
スキーム：
Figure 2010529977
 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸モノベンジルエステル（0.35g、0.00059mol）のN,N-ジメチルアセトアミド（3.5ml）溶液に、炭酸ナトリウム（0.125g、0.0012mol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物にクロロメチルピバラート（0.187g、0.0012mol）を添加した後、65℃で4時間加熱した。この反応混合物を脱塩水（5ml）で処理し、酢酸エチル（2×5ml）で抽出した。酢酸エチル層に塩化ナトリウム（0.25g）を添加し、15分間撹拌した。酢酸エチル層に脱塩水（5ml）を添加し、2つの層を分離した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去することより粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル(2,2-ジメチルプロパノイルオキシメチル)エステルを得た。
ステップ-VII
スキーム：
Figure 2010529977
 エタノール及び酢酸エチル（20ml、1:1）の混合溶媒中の1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル(2,2-ジメチル-プロパノイル-オキシメチル)エステル（0.37g、0.00052mol）の溶液に、5%Pd/C（0.133g）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、水素ガスを混合物中に吹き込んだ。この工程を2.5時間継続した。反応混合物をセライト層を通じて濾過し、テトラヒドロフラン（2×30ml）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮することで固形物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、メタノール:塩化メチレン=15:85）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(2,2-ジメチル-プロパノイルオキシメチル)エステルを得た（実施例39）。
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル(2,2-ジメチルプロパノイルオキシメチル)エステルの代替調製法］
［N,N-ビス(2-クロロエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル］
Figure 2010529977
 塩化メチレン（40ml）中のジ-tert-ブチルジカーボナート（6.2g、0.28mol）及びビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩（5.5g、0.31mol）の混合物に、トリエチルアミン（4.2ml、0.3mol）を添加した。さらにトリエチルアミン（0.5ml）を添加することによりpH値を9〜9.5に調整し、混合物を室温で2時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮することにより、粗生成物としてN,N-ビス (2-クロロエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、次の工程でさらに精製することなく使用した。
［ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3,3-ジベンジルエステル］
Figure 2010529977
 トルエン（20ml）中の、N,N-ビス(2-クロロエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.22g、5mmol）、ジベンジルマロナート（1.42g、5mmol）、炭酸カリウム（1.38g、10mmol）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（0.5g、1.55mmol）の混合物を、還流条件下で加熱した。2時間加熱還流後、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.5g、1.55mmol）をさらに添加した（2回）。さらに2時間加熱した後（総計6時間の加熱時間）、混合物を室温に戻して、ジエチルオキシド（50ml）を添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル- 3,3-ジベンジルエステルをオイル状物質として得た。
［ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3-ベンジルエステル］
Figure 2010529977
 水／氷浴で冷却した、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3,3-ジベンジルエステル（3.59g、7.9mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100ml）溶液に、水（29ml）中の水酸化カリウム（0.68g、85%、10mmol）の溶液を滴下条件下で添加した。混合物を冷却しながらさらに2時間撹拌した後、室温まで昇温させ、酢酸（1.05当量）を用いて酸性に調整した。減圧下で濃縮した後、得られた粗生成物をジイソプロピルオキシドに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3-ベンジルエステルを油状物質として得た。
［ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル］
Figure 2010529977
 ブタン-2-オン中の、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3-ベンジルエステル(2.85g、7.85mmol)、炭酸カリウム（1.4g、10mmol）、及びブロモピナコロン（1.73ml、17mmol）の混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物をヘプタン中で結晶化させることにより、融点60℃のピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステルを得た。
［ピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル］
Figure 2010529977
 ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル（250mg、0.54mmol）の酢酸エチル（3ml）溶液に、塩化水素のイソプロパノール溶液（3ml、5〜6N）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。固形物をジイソプロピルオキシド中で粉末にすることによって、融点150℃のピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル塩酸塩を得た。
［ビス(2-クロロエチル)ベンジルアミン］
Figure 2010529977
 水／氷浴で冷却した、ビス(2-ヒドロキシエチル)ベンジルアミン（19.5g、0.1mol）のニトロメタン（150ml）溶液に、塩化チオニル（60ml）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、80℃で1時間30分撹拌した。水／氷浴で再度冷却した後、ジイソプロピルオキシド（350ml）を添加することによって、塩酸塩が沈殿した。この塩を濾過し、ジイソプロピルオキシドを用いて洗浄し、乾燥させることにより、ビス(2-クロロエチル)ベンジルアミン塩酸塩を得た。
［1-ベンジルピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3,3-ジベンジルエステル］
Figure 2010529977
 氷水（10ml）中のビス(2-クロロエチル)ベンジルアミン塩酸塩（3.4g、12.6mmol）の溶液を、5N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整した。酢酸エチルによる抽出、硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥、及び減圧下で濃縮することにより、ビス(2-クロロエチル)ベンジルアミンを得た。
得られた生成物の一部（2.5g）を酢酸エチル/DMSO（1/1、25ml）中に溶解した。ジベンジルマロナート（5.3g、18.6mmol）及び炭酸カリウム（5g、36mmol）、続いてテトラブチルアンモニウムブロミドの酢酸エチル/DMSO（1/1、25ml）溶液を添加し、混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣をジエチルオキシド中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、1-ベンジルピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3,3-ジベンジルエステルを得た。
［ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3,3-ジベンジルエステル］
Figure 2010529977
 水／氷浴で冷却した、クロロホルム中の1-ベンジルピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3,3-ジベンジルエステル（19.6g、41.9mmol）及び炭酸ナトリウム（5.1g、48.1mmol）の混合物に、2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマート（11g、51.8mmol）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルオキシド中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮することにより、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3,3-ジベンジルエステルを得、静置することで結晶化させた。
融点:76℃
［ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチル-3-ベンジルエステル］
Figure 2010529977
 水／氷浴で冷却した、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3,3-ジベンジルエステル（5.5g、15mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（200ml）溶液に、水（40ml）中に溶解させた水酸化カリウム（0.9g、85%、14mmol）を添加した。混合物を冷却で2時間撹拌し、室温まで昇温させ、酢酸（1.05当量）を用いて酸性に調整し、減圧下で濃縮した。水を添加することにより粗生成物を結晶化させて濾過し、酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタンで結晶化させることにより、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3-ベンジルエステルを得た。
［ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル］
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（55ml）中の、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3-ベンジルエステル（3.9g、8.8mmol）、炭酸カリウム（1.83g、13mmol）、及びブロモピナコロン（2.31g、13mmol）の混合物を、60℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、酢酸（13mmol）で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、濃縮した。ジエチルオキシドで結晶化させることにより、融点114℃の、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステルを得た。
［ピペリジン-3,3−ジカルボン酸-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル］
Figure 2010529977
 テトラヒドロフラン（25ml）及び1M酢酸アンモニウム水溶液（13ml）の混合溶媒中の、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-(2,2,2-トリクロロエチル)-3-ベンジル- 3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル（1.6g、3mmol）及び亜鉛（10.5g、0.16mol）の混合物を、室温で終夜撹拌した。テトラヒドロフラン（20ml）を用いて希釈した後、クラーセル（clarcel）を通して濾過した。濾液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、ピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステルをオイル状物質として得た。
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル- 3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル］
Figure 2010529977
 ピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステルと3-(4-クロロメチルフェニル)-5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾールとの縮合は、2-[{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノールの調製するためのステップ-IIの記載に基づいて、ジエタノールアミンの代わりにピペリジン-3,3-ジカルボン酸-3-ベンジル-3-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステルを用いて行った。この方法により、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステルを得た。
実施例38〜47は、同様の方法で調製した。
Figure 2010529977
以下のシクロアルカン誘導体の化合物も同様に、方法Aもしくは方法Bを用いて調製した。
Figure 2010529977
Figure 2010529977
［1H-NMRデータ］
実施例1（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.94 (d, J=6.64Hz, 6H); 1.96 (septet, J=6.68Hz, 1H); 2.60-2.72 (br m, 6H); 3.00-3.10 (br s, 2H); 3.77-3.82 (br s, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.39 (d, J=8.16Hz, 2H); 7.61-7.70 (br s, 2H); 8.10 (d, J=8.20Hz, 2H); 8.16-8.23 (br d, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例2（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.77 (s, 3H); 1.81 (s, 3H); 2.38-2.50 (br m, 2H); 2.65-2.78 (br d, 2H); 3.10-3.25 (br s, 2H); 3.73-3.85 (br s, 2H); 4.43 (s, 2H); 4.89 (d, J=7.47Hz, 2H); 5.41 (t, J=7.38Hz, 1H); 7.10 (d, J=8.42Hz, 2H); 7.58-7.69 (s, 2H); 8.15 (d, J=8.24Hz, 4H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例3（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.40-2.80 (br m, 4H); 3.10-3.31 (br s , 2H); 3.62-3.83 (br s, 2H); 4.32-4.54 (br s, 2H); 7.45-7.55 (m, 3H); 7.62-7.77 (m, 5H); 8.03 (d, J=10.56Hz, 1H); 8.10 (d, J=7.98Hz, 1H); 8.21-8.29 (br s, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例4（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.32-2.48 (br m, 2H); 2.59-2.71 (br d, 2H); 3.08-3.24 (br s, 2H); 3.63-3.76 (br t, 2H); 3.81 & 3.86 (s, 3H); 4.34-4.45 (br s, 2H); 7.44-7.56 (m, 3H); 7.60-7.68 (br d, 4H); 7.72 (t, J=7.77Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.51Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.02Hz, 1H); 8.22-8.29 (br s, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例5（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O; 400.13 MHz; δppm)
0.22-0.29 (m, 2H); 0.56-0.62 (m, 2H); 0.99-1.14 (m, 1H); 2.20-2.30 (m, 2H); 2.55 (d, J=14.70Hz, 2H); 2.65 (d, J=6.90Hz, 2H); 3.07 (t, J=12.26Hz, 2H); 3.54 (d, J=12.47Hz, 2H); 4.28 (s, 2H); 7.47 (d, J=8.14Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.17Hz, 2H); 8.12 (d, J=8.14Hz, 2H); 8.22 (d, J=8.14Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例6（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O; 400.13 MHz; δppm)
0.23-0.29 (m, 2H); 0.56-0.62 (m, 2H); 1.00-1.09 (m, 1H); 2.21-2.39 (m, 2H); 2.54 (d, J=15.10Hz, 2H), 2.65 (d, J=6.90Hz, 2H); 2.90-2.99 (br t, 1H); 3.02-3.10 (br t, 1H); 3.54-3.64 (br t, 2H); 3.73-3.82 (s, 3H); 4.28 (s, 2H); 7.47 (d, J=8.16Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.20Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.21Hz, 2H); 8.24 (dd, J1=8.17Hz, J2=2.51Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例7（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.79 (s, 3H); 1.83 (s, 3H); 2.30-2.44 (br m, 2H); 2.57-2.67 (br d, 2H); 3.04-3.20 (br m, 2H); 3.63-3.73 (br d, 2H); 3.80 & 3.85 (s, 3H); 4.36 (s, 2H); 4.67 (d, J=6.76Hz, 2H); 5.52 (t, J=6.72Hz, 1H); 7.11 (d, J=8.85Hz, 2H); 7.62 (d, J=6.68Hz, 2H); 8.13-8.22 (m, 4H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例8（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.95 (d, J=6.65Hz, 6H); 1.97 (septet, J=6.75Hz, 1H); 2.26-2.42 (br m, 2H); 2.62 (d, J=7.12Hz, 2H); 2.60-2.69 (br d, 2H); 3.05-3.23 (br m, 2H); 3.62-3.73 (br d, 2H); 3.81 & 3.86 (s, 3H); 4.38 (s, 2H); 7.40 (d, J=8.20Hz, 2H); 7.57-7.64 (br, 2H); 8.12 (d, J=8.16Hz, 2H); 8.18-8.24 (br, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例9（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.55 (s, 6H); 2.31-2.43 (br t, 2H); 2.54-2.64 (br d, 2H); 3.00-3.10 (m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.67-3.78 (br m, 2H); 3.79 & 3.87 (s, 3H); 4.35 (s, 2H); 6.91 (d, J=8.37Hz, 1H); 7.54 (d, J=7.62Hz, 2H); 7.97-8.04 (m, 2H); 8.17 (t, J=7.52Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例10（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.56 (s, 6H); 2.30-2.45 (br t, 2H); 2.59-2.69 (br d, 2H); 3.01-3.12 (br m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.76 ( d, J=10.26Hz, 2H); 4.36 (s, 2H); 6.91 (d, J=8.37Hz, 1H); 7.55 (d, J=7.40Hz, 2H); 7.95-8.05 (m, 2H); 8.16 (d, J=7.54Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例11（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.24-2.40 (br t, 2H); 2.57 (d, J=14.34Hz, 2H); 3.01-3.15 (br t, 2H); 3.56 (d, J=11.17Hz, 2H); 4.31 (s, 2H); 6.94-7.07 (m, 2H); 7.45-7.55 (m, 1H); 7.64 (d, J=7.77Hz, 2H); 7.73 (d, J=7.42Hz, 2H); 8.25 (d, J=7.75Hz, 2H); 8.28 (d, J=8.33Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例12（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+DMSO-d6; 400.13MHz; δppm)
2.33-2.47 (br m, 2H); 2.60-2.70 (br t, 2H); 3.15-3.28 (br s, 2H); 3.60-3.72 (br d, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.20 (t, J=8.65Hz, 2H); 7.62-7.71 (m, 4H); 7.80 (d, J=8.34Hz, 2H); 8.24 (d, J=7.22Hz, 2H); 8.29 (d, J=8.34Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例13（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
2.32-2.49 (br t, 2H); 2.70 (d, J=13.62Hz, 2H); 3.12-3.24 (br s, 2H); 3.75-3.82 (br d, 2H); 4.42 (s, 2H); 6.89 (t, J=8.67Hz, 1H); 7.20 (d, J=6.20Hz, 2H); 7.61 (d, J=6.29Hz, 2H); 7.81 (d, J=8.15Hz, 2H); 8.22 (d, J=6.44Hz, 2H); 8.30 (d, J=8.16Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例14（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.27-2.42 (br m, 2H); 2.53-2.66 (br d, 2H); 3.00-3.18 (br s, 2H); 3.60-3.72 (br d, 2H); 4.34 (s, 2H); 7.59 (d, J=6.37Hz, 2H); 7.86 (d, J=8.26Hz, 2H); 8.24 (d, J=6.67Hz, 2H); 8.35 (d, J=8.15Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例15（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD+D2O; 400.13 MHz; δppm)
2.26 (t, J=13.10Hz, 2H); 2.55 (d, J=14.74Hz, 2H); 3.06 (t, J=12.70Hz, 2H); 3.57 (d, J=12.26Hz, 2H); 4.30 (s, 2H); 7.39-7.46 (m, 1H); 7.49 (t, J=7.60Hz, 2H); 7.57 (d, J=8.06Hz, 2H); 7.66 (d, J=7.36Hz, 2H); 7.79 (d, J=8.25Hz, 2H); 8.20-8.30 (m, 4H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例16（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.27-2.43 (br t, 2H); 2.62 (br, J=13.34Hz, 2H); 3.05-3.20 (br, 2H); 3.59-3.72 (br, 2H); 4.36 (s, 2H); 7.43 (d, J=8.36Hz, 2H); 7.61 (d, J=5.79Hz, 2H); 8.23 (d, J=5.66Hz, 2H); 8.28 (d, J=8.71Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例17（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.25 (t, J=12.69Hz, 2H); 2.57 (d, J=14.67Hz, 2H); 3.08 (t, J=12.35Hz, 2H); 3.54 (d, J=12.14Hz, 2H); 4.31 (s, 2H); 7.61 (d, J=8.00Hz, 2H); 7.73 (dd, J1=11.87Hz, J2=8.78Hz, 1H); 7.82-7.89 (m, 1H); 8.18 (d, J=7.89Hz, 3H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例18（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.30-2.45 (br m, 2H); 2.61-2.71 (br d, 2H); 3.10-3.21 (br m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.65-3.77 (br d, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.54-7.65 (br d, 2H); 8.18 (d, J=8.16Hz, 2H); 8.22-8.29 (br, 2H); 8.48 (d, J=8.24Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例19（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.55-1.70 (m, 2H); 1.80-1.93 (m, 2H); 2.09 (d, J=11.24Hz, 2H); 2.25-2.40 (br m, 4H); 2.55 (d, J=14.62Hz, 2H); 2.59-2.69 (m, 1H); 2.96-3.07 (br t, 2H); 3.07-3.16 (m, 1H); 3.56 (d, J=11.95Hz, 2H); 4.28 (s, 2H); 7.27-7.33 (m, 4H); 7.56 (d, J=8.12Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.09Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例20（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.69 (s, 6H); 2.38-2.52 (br s, 2H); 2.65-2.78 (br s, 2H); 3.11-3.27 (br s, 2H); 3.74-3.89 (br s, 2H); 4.44 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 7.41 (d, J=7.91Hz, 1H); 7.58-7.70 (br s, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.22 (d, J=6.60Hz, 3H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例21（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O; 400.13 MHz; δppm)
2.23-2.35 (br t, 2H); 2.53 (d, J=14.27Hz, 2H); 3.10 (t, J=12.14Hz, 2H); 3.54 (d, J=11.61Hz, 2H); 4.28 (s, 2H); 4.50 (q, J=8.01Hz, 2H); 7.13 (d, J=8.88Hz, 2H); 7.59 (d, J=8.20Hz, 2H); 8.21 (dd, J1=8.06Hz, J2=4.02Hz, 4H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例22（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O; 400.13 MHz; δppm)
2.22-2.35 (m, 2H); 2.53 (d, J=14.44Hz, 2H); 3.01 (t, J=11.94Hz, 2H); 3.56 (d, J=12.43Hz, 2H); 4.27 (s, 2H); 4.28 (s, 3H); 6.62-6.65 (m, 1H); 7.51 (d, J=3.80Hz, 1H); 7.55-7.62 (m, 3H); 8.22 (d, J=8.20Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例23（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.35-2.47 (br t, 2H); 2.55 (d, J=14.59Hz, 2H); 3.03 (t, J=12.12Hz, 2H); 3.48-3.56 (br m, 2H); 4.10 (s, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.2-7.28 (m, 3H); 7.32 (d, J=7.56Hz, 2H); 7.41 (d, J=8.21Hz, 2H); 7.71 (d, J=8.09Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.23Hz, 2H); 8.24 (d, J=8.02Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例24（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD+D2O; 200.13 MHz; δppm)
0.87 (d, J=6.74Hz, 6H); 1.01-1.25 (br s, 3H); 1.35-1.75 (br m, 3H); 1.75-1.99 (br s, 2H); 2.05-2.35 (br d, 4H); 2.35-2.60 (br d, 2H); 2.79-3.18 (br m, 3H); 3.35-3.60 (br d, 2H); 4.23 (s, 2H); 7.51 (d, J=8.13Hz, 2H); 8.04 (d, J=8.22Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例25（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.60-1.71 (m, 1H); 1.79 (s, 3H); 2.01-2.09 (m, 1H); 2.23-2.47 (m, 2H); 2.45-2.55 (br m, 6H); 2.70-2.79 (br d, 1H); 3.00-3.13 (br s, 2H); 3.60-3.73 (br s, 2H); 4.33 (s, 2H); 4.77 (s, 1H); 4.83 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.64 (s, 2H); 8.10 (s, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例26（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.55 (s, 6H); 2.48-2.55 (br d, 4H); 2.94-3.06 (br m, 2H); 3.42-3.50 (m, 2H); 4.27 (s, 2H); 5.14 (s, 2H); 7.28 (d, J=7.86Hz, 1H); 7.87 (d, J=8.17Hz, 2H); 8.00 (s, 1H); 8.09 (d, J=7.87Hz, 1H); 8.27 (d, J=8.10Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例27（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.08-2.20 (br t, 2H); 2.42 (d, J=14.19Hz, 2H); 3.00-3.13 (br m, 2H); 3.47 (d, J=11.91Hz, 2H); 4.54 (s, 2H); 7.50-7.55 (m, 1H); 7.59 (t, J=7.43Hz, 2H); 7.70 (d, J=8.00Hz, 2H); 7.85 (t, J=8.06Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.24Hz, 2H); 8.02 (dd, J1=11.18Hz, J2=1.27Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=7.94Hz, J2=1.40Hz, 1H); 8.36 (d, J=8.24Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例28（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.26 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.42-1.46 (m, 1H); 1.49 (d, J=10.13Hz, 1H); 1.97-2.17 (m, 2H); 2.33-2.60 (br m, 4H); 2.67-2.74 (m, 1H); 2.80-3.06 (br m, 3H); 3.32-3.40 (m, 2H); 3.46-3.56 (br d, 2H); 4.27 (s, 2H); 6.18 (s, 1H); 7.65 (d, J=8.15Hz, 2H); 8.17 (d, J=8.15Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例29（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA+D2O; 400.13 MHz; δppm)
2.02-2.05 (br t, 2H); 2.42 (d, J=14.14Hz, 2H); 3.04 (t, J=11.57Hz, 2H); 3.42-3.54 (br d, 2H); 4.45 (s, 2H); 7.64 (t, J=7.71Hz, 2H); 7.74-7.81 (m, 3H); 7.83 (d, J=7.24Hz, 2H); 8.01 (d, J=8.26Hz, 2H); 8.23 (d, J=8.20Hz, 2H); 8.41 (d, J=8.28Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例30（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
2.22-2.36 (br t, 2H); 2.59 (d, J=14.49Hz, 2H); 3.09 (t, J=12.28Hz, 2H); 3.58 (d, J=12.21Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.32 (s, 2H); 7.63 (d, J=8.05Hz, 2H); 7.89-7.99 (m, 2H); 8.19 (dd, J1=8.55Hz, J2=1.16Hz 1H); 8.28 (d, J=8.02Hz, 2H) 8.70 (s, 1H)。2個の芳香族プロトンが6.5-7.5に観測される。3個の交換可能なプロトン。
実施例31（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
2.22-2.40 (br t, 2H); 2.56 (d, J=14.20Hz, 2H); 3.02 (t, J=11.30Hz, 2H); 3.50-3.63 (br d, 2H); 4.12 (s, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.09-7.17 (br t, 1H); 7.21-7.40 (br m, 5H); 7.61 (d, J=7.26Hz, 2H); 7.85-7.95 (br t, 1H); 8.24 (d, J=7.12Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例32（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.18 (d, J=6.8Hz, 6H); 2.04-2.18 (br t, 2H); 2.43 (d, J=14.12Hz, 2H); 3.00-3.15 (br s, 2H); 3.49 (d, J=11.86Hz, 2H); 3.75 (quintet, J=6.82Hz, 1H); 4.51 (s, 2H); 7.80 (d, J=8.14Hz, 2H); 8.25 (2d, J=7.59Hz, 4H); 8.38 (d, J=8.38Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例33（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.05-2.20 (br t, 2H); 2.41 (d, J=14.13Hz, 2H); 2.96-3.13 (br m, 2H); 3.40-3.52 (br d, 2H); 4.20 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 7.15-7.25 (br, 1H); 7.25-7.38 (m, 2H); 7.54 (d, J=7.90Hz, 2H); 7.78 (d, J=7.79Hz, 2H); 8.17 (d, J=8.02Hz, 2H); 8.21 (d, J=7.80Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例34（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.38-1.50 (br t, 3H); 2.07-2.20 (br m, 2H); 2.36-2.48 (br d, 2H); 2.97-3.12 (br s, 2H); 3.40-3.55 (br d, 2H); 4.16-4.28 (br m, 2H); 4.50 (s, 2H); 7.19-7.29 (br d, 2H); 7.76-7.86 (br d, 2H); 8.13-8.28 (br m, 4H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例35（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.39 (s, 9H); 2.25-2.38 (br t, 2H); 2.49-2.59 (br d, 2H); 2.94-3.05 (br t, 2H); 3.50-3.59 (br d, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.60 (d, J=3.72Hz, 2H); 7.62 (d, J=3.36Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.40Hz, 2H); 8.23 (d, J=8.12Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例36（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.37 (d, J=6.04Hz, 6H); 2.14-2.25 (br t, 2H); 2.40 (d, J=13.98Hz, 2H); 2.95-3.08 (m, 2H); 3.45 (d, J=11.99Hz, 2H); 4.48 (s, 2H); 4.84 (quintet, J=6.03Hz, 1H); 7.22 (d, J=8.88Hz, 2H); 7.84 (d, J=8.19Hz, 2H); 8.16 (d, J=8.88Hz, 2H); 8.20 (d, J=8.16Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例37（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.23-1.35 (br m, 1H); 1.37-1.55 (m, 4H); 1.79 (d, J=12.51Hz, 1H); 1.84-1.97 (br t, 4H); 2.28 (t, J=13.06Hz, 2H); 2.55 (d, J=14.66Hz, 2H); 2.58-2.67 (br m, 1H); 3.00 (t, J=12.40Hz, 2H); 3.55 (d, J=12.14Hz, 2H); 4.29 (s, 2H); 7.41 (d, J=8.20Hz, 2H); 7.59 (d, J=8.08Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.18Hz, 2H); 8.23 (d, J=8.04Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例38（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.53 (d, J=5.34Hz, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.09-2.25 (br t, 1H); 2.25-2.32 (br s, 2H); 2.35-2.44 (br d, 1H); 2.46-2.59 (br s, 1H); 2.60-2.73 (br s, 1H); 3.13-3.21 (br s, 2H); 3.85-4.04 (br s, 2H); 6.89 (q, J=5.28Hz, 1H); 7.41-7.53 (m, 4H); 7.55-7.68 (m, 4H); 7.99 (dd, J1=10.62Hz J2=1.22Hz, 1H); 8.06 (d, J1=8.09Hz J2=1.30Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.09Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例39（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.22 (s, 9H); 2.20-2.31 (br m, 2H); 2.32-2.42 (br d, 2H); 2.55-2.66 (br t, 2H); 3.06-3.18 (br s, 2H); 3.94 (s, 2H); 5.87 (s, 2H); 7.42-7.57 (m, 5H); 7.6-7.69 (m, 3H); 8.01 (d, J=10.57Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=7.99Hz, J2=1.13Hz, 1H); 8.18 (d, J=8.09Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例40（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
2.19 (s, 3H); 2.22-2.38 (br m, 4H); 2.55-2.66 (br s, 2H); 3.04-3.15 (br s, 2H); 3.94 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 7.42-7.70 (m, 8H); 8.01 (d, J=10.61Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.08Hz, J2=1.23Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.14Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例41（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.31 (d, J=6.24Hz, 6H); 2.22-2.42 (br m, 4H); 2.54-2.67 (br t, 2H); 3.03-3.18 (br s, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.91 (septet, J=6.24Hz, 1H); 5.85 (s, 2H); 7.42-7.69 (m, 8H); 8.01 (dd, J1=10.56Hz, J2=1.30Hz, 1H); 8.07 (dd, J1=8.04Hz, J2=1.42Hz, 1H); 8.17 (d, J=8.12Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例42（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.32-1.55 (m, 6H); 1.57 (d, J=5.34Hz, 3H); 1.71-1.82 (br m, 2H); 1.86-1.99 (br m, 2H); 2.10-2.20 (br m, 1H); 2.27-2.35 (br s, 2H); 2.37-2.45 (br m, 1H); 2.50-2.61 (br s, 1H); 2.65-2.75 (br m, 1H); 3.03-3.15 (br s, 2H); 3.85-3.98 (br s, 2H); 4.58-4.68 (m, 1H); 6.81 (q, J=5.20Hz, 1H); 7.41-7.7 (m, 8H); 8.01 (d, J=10.64Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.97Hz, 1H); 8.16 (d, J=8.10Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例43（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.47 (d, J=5.43Hz, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.10-2.30 (br m, 4H); 2.38-2.56 (br m, 4H); 3.54 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 6.87 (q, J=5.40Hz, 1H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.59-7.67 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.7Hz, 1H); 8.07 (d, J=6.99Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.05Hz, 2H)。
実施例44（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
0.93 (d, J=6.17Hz, 6H); 1.47 (d, J=4.83Hz, 3H); 1.87-2.0 (br m, 1H); 2.07 (s, 3H); 2.12-2.23 (br s, 4H); 2.36-2.55 (br m, 4H); 2.57 (d, J=6.76Hz, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 6.83-6.92 (br q, 1H); 7.32 (d, J=7.51Hz, 2H); 7.45 (d, J=7.35Hz, 2H); 8.11 (t, J=6.49Hz, 4H)。
実施例45（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.32 (d, J=6.20Hz, 6H); 2.13-2.25 (br m, 4H); 2.36-2.47 (br d, 2H); 2.48-2.57 (br m, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 4.92 (sept, J=6.20Hz, 1H); 5.79 (s, 2H); 7.41-7.53 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.67Hz, J2=1.09Hz, 1H); 8.07 (dd, J1=8.10Hz, J2=1.29Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.12Hz, 2H)。
実施例46（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
2.12-2.23 (br s, 7H); 2.33-2.45 (br s, 2H); 2.47-2.57 (br m, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 4.90 (s, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.50Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.03Hz, 1H); 8.12 (d, J=7.72Hz, 2H)。
実施例47（フマラート塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.32 (d, J=6.08Hz, 12H); 2.17-2.26 (br t, 4H); 2.50-2.59 (br s, 4H); 3.59 (s, 2H); 4.92 (quintet, J=6.29Hz, 2H); 5.78 (s, 4H); 6.82 (s, 2H); 7.42-7.54 (m 5H); 7.60-7.69 (m, 3H); 8.01 (d, J=10.71Hz, 1H); 8.09 (d, J=8.17Hz, 1H); 8.12 (d, J=7.95Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例48（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
0.95 (d, J=6.66Hz, 6H); 1.95 (septet, J=6.75Hz, 1H); 2.61 (d, J=7.21Hz, 2H); 3.02 (s, 4H); 4.09-4.18 (br s, 1H); 4.33 (s, 2H); 7.39 (d, J=8.16Hz, 2H); 7.59 (d, J=6.70Hz, 2H); 8.10 (d, J=8.21Hz, 2H); 8.18 (d, J=6.63Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例49（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.88-2.99 (br m, 2H); 2.99-3.09 (br m, 2H); 4.05-4.17 (br s, 1H); 4.32 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 3H); 7.58-7.67 (m, 4H); 7.71 (t, J=7.81Hz, 1H)。4個の芳香族プロトンが7.93-8.30に観測される。4個の交換可能なプロトン。
実施例50（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+DMSO-d6; 400.13 MHz; δppm)
0.95 (d, J=5.99Hz, 6H); 1.82-2.03 (br m, 1H); 2.57-2.72 (m, 7H); 2.79-2.9 (br t, 2H); 3.83-3.95 (br t, 1H); 4.27-4.41 (br s, 2H); 7.44-7.55 (br d, 2H); 7.77-7.87 (br d, 2H); 8.12-8.19 (br d, 2H); 8.19-8.26 (br, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例51（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
2.80 (br s, 3H); 3.00-3.21 (br d, 4H); 3.94-4.10 (br s, 1H); 4.14-4.25 (br d, 1H); 4.50-4.60 (br d, 1H); 7.45-7.56 (m, 3H); 7.61-7.68 (d, J=6.87Hz, 4H); 7.72 (t, J=7.75Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.51Hz, 1H); 8.10 (d, J=7.99Hz, 1H); 8.28 (d, J=6.32Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例52（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
2.78 (s, 3H); 2.92-3.18 (br d, 4H); 3.84 & 3.86 (s, 3H); 3.90-4.03 (br t, 1H); 4.10-4.23 (br d, 1H); 4.45-4.56 (br d, 1H); 7.44-7.57 (m, 3H); 7.60-7.69 (br d, 4H); 7.72 (t, J=7.69Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.42Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.03Hz, 1H)。2個の芳香族プロトンが8.20-8.70で観測された。1個の交換可能なプロトン。
実施例53（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
0.93 (d, J=6.63Hz, 6H); 1.94 (septet, J=6.74Hz, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.57 (d, J=7.17Hz, 2H); 2.82-2.91 (br t, 2H); 3.16-3.28 (br s, 2H); 3.28-3.38 (br s, 1H); 3.82 (s, 3H); 4.02-4.15 (br s, 2H); 7.33 (d, J=8.08Hz, 2H); 7.59 (d, J=7.74Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.08Hz, 2H); 8.19 (d, J=7.90Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例54（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
0.91 (d, J=6.55Hz, 6H); 1.90 (septet, J=6.75Hz, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.53 (d, J=7.14Hz, 2H); 2.71-2.88 (br m, 4H); 3.55-3.65 (br m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.89 (s, 2H); 7.28 (d, J=8.20Hz, 2H); 7.56 (d, J=8.07Hz, 2H); 8.06 (d, J=8.14Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.11Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例55（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.94 (d, J=6.60Hz, 6H); 1.89-1.99 (m, 2H); 2.27-2.52 (m, 4H); 2.59 (d, J=7.18Hz, 2H); 2.59-2.65 (m, 1H); 3.72-3.83 (m, 1H); 4.26 (s, 2H); 7.36 (d, J=8.14Hz, 2H); 7.60 (d, J=8.18Hz, 2H); 8.12 (d, J=8.16Hz, 2H); 8.22 (d, J=8.14Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例56（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+DMSO-d6+D2O; 400.13 MHz; δppm)
0.23-0.29 (m, 2H); 0.56-0.63 (m, 2H); 1.00-1.08 (m, 1H); 1.59-2.00 (m, 1H); 2.21-2.35 (m, 3H), 2.39-2.50 (m, 2H); 2.66 (d, J=6.96Hz, 2H); 3.68-3.78 (m, 1H); 4.23 (s, 2H); 7.47 (d, J=8.20Hz, 2H); 7.60 (d, J=8.15Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.20Hz, 2H); 8.22 (d, J=8.15Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例57（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.95 (d, J=6.58Hz, 6H); 1.64-1.80 (br m, 4H); 1.94 (septet, J=6.72Hz, 1H); 2.12-2.18 (br d, 2H); 2.50-2.57 (br d, 2H); 2.58 (d, J=7.19Hz, 2H); 3.06-3.16 (br m, 1H); 4.22 (s, 2H); 7.35 (d, J=8.12Hz, 2H); 7.58 (d, J=8.15Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.12Hz, 2H); 8.19 (d, J=8.16Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例58（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.63-1.80 (br m, 4H); 2.15 (d, J=9.60Hz, 2H); 2.53 (d, J=10.84Hz, 2H); 3.04-3.14 (br m, 1H); 4.23 (s, 2H); 7.42-7.54 (m, 3H); 7.57-7.64 (br m, 4H); 7.67 (t, J=7.85Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.63Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.15Hz, 1H); 8.23 (d, J=8.10Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例59（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.68-1.90 (br t, 4H); 2.07-2.24 (br d, 2H); 2.53-2.64 (br s, 2H); 2.71 (s, 3H); 3.28-3.38 (br s, 1H); 4.18 (d, J=12.51Hz, 1H); 4.45 (d, J=12.85Hz, 1H); 7.42-7.54 (m, 3H); 7.57-7.63 (br m, 4H); 7.66 (t, J=7.81Hz, 1H); 8.01 (d, J=11.40Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.17Hz, 1H); 8.25 (d, J=7.90Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
［中間体の調製］
［2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸の調製］
スキーム：
Figure 2010529977
 少量のヨウ素結晶を、削り屑状マグネシウム（25.17 g、1.035 mol）を含むテトラヒドロフラン（1400ml）に添加した。混合物を60〜70℃に加熱した。テトラヒドロフラン（600ml）中の4-ブロモ-2-フルオロビフェニル（200g、0.797mol）の溶液を、反応混合物に滴下して添加し、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、-20℃に冷却した。反応混合物中に二酸化炭素ガスを45分間通気させた。反応混合物を3N HCl（500ml）で処理し、酢酸エチル（2×500ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去し、ジエチルエーテル（2×200ml）で洗浄した後、乾燥することにより、2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸を得た。
［4-(5-置換-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニルメタノール誘導体の調製］
［4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]フェニルメタノールの調製］
スキーム：
Figure 2010529977
 100gの2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸、93gのN-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルベンズアミジン、85gのN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、115gのN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドを、N,N-ジメチルホルムアミド800mlを含む丸底フラスコ中に導入した。反応混合物を130〜140℃に2〜3時間撹拌しながら加熱した後、20〜25℃まで冷却し、濾過して500mlの塩化メチレンで洗浄した。濾液を減圧下で留去した。得られた濃厚スラリーに、イソプロピルアルコール200ml及び脱塩水800mlを撹拌しながら室温で添加した。スラリーを濾過し、脱塩水1000mlで洗浄した。
その固体を、シクロヘキサン500mlを含む丸底フラスコ中に導入した。得られたスラリーを室温で10〜15分間撹拌した。それを濾過し、500＋300mlのシクロヘキサンで洗浄し、吸引下で乾燥した。続いて、その生成物を40〜50℃で乾燥することにより、4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノールを得た。
上記粗生成物は、酢酸エチルと塩化メチレンとの混合物により精製した。
［4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノールの代替調製法］
スキーム：
Figure 2010529977
 テトラヒドロフラン（800ml）中の2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸（40g、0.185mol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（52ml、0.373mol）を添加した。反応混合物を5〜15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（36.5ml、0.28mol）を20分間かけて添加し、15〜20℃で2時間撹拌した。N-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルベンズアミジン（36.9g、0.22mol）のテトラヒドロフラン（400ml）溶液を、反応混合物に添加し、20〜25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（400ml）を添加した後、5〜10℃で1時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、脱塩水（400ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。その固体を5%炭酸水素ナトリウム水溶液（600ml）中で撹拌し、濾過、脱塩水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。最後に、その固体をシクロヘキサン（600ml）で洗浄し、40〜50℃で減圧下乾燥させることにより、2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸[ヒドロキシイミノ(4-ヒドロキシメチルフェニル)メチル]アミドを得た。
トルエンとN,N-ジメチルアセトアミドとの混合溶媒（10:1、660ml）中の2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸[ヒドロキシイミノ(4-ヒドロキシメチルフェニル)メチル]アミド（60g、0.164mol）の撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸（0.6g）を添加した後、105〜115℃で2〜3時間加熱した。反応混合物中にイソプロピルアルコール（240ml）を添加した後、減圧下で濃縮した。残渣を、イソプロピルアルコールと脱塩水との混合溶媒（1:3、1200ml）に懸濁させ、10〜15℃に冷却し、濾過した後、脱塩水（600ml）で洗浄した。その固体を減圧下、50〜60℃で乾燥させることにより、4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノールを得た。
［ジカルボン酸エステル誘導体の調製］
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-モノ(2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル)エステルの調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 塩化メチレン（150ml）中の4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノール（32g、0.092mol）の撹拌溶液に、塩化チオニル（20ml、0.274mol）及びN,N-ジメチルホルムアミド（2ml）を0℃にて添加した。反応混合物を80℃にて1時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（150ml）で中和することにより固体を得、それを濾過し、n-ヘキサン（150ml）で洗浄することにより、3-(4-クロロメチルフェニル)-5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（200ml）中の3-(4-クロロメチルフェニル)-5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール（33g、0.090mol）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（23.5ml、0.136mol）及びジエタノールアミン（14.2g、0.135mol）を添加した。反応混合物を90℃にて2.5時間加熱した後、減圧下で溶媒を留去した。その残渣を脱塩水（200ml）で処理することで固体を得、濾過し、n-ヘキサン（150ml）及びジエチルエーテル（100ml）で洗浄することにより、2-[{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノールを得た。
ステップ-III
スキーム：
Figure 2010529977
 0℃にて、塩化メチレン（150ml）中の2-[{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール（31g、0.0715mol）の攪拌溶液に、塩化チオニル（52ml、0.716mol）を滴下条件下で添加した。N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）を添加し、反応混合物を80℃で1時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で留去し、室温にて残渣に水酸化ナトリウム水溶液（4N、150ml）を添加することによりアルカリ性（pH〜9）に調整した。水層を酢酸エチル（2×100ml）で抽出し、併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去することによって粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3）で精製することにより、ビス-(2-クロロエチル){4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}アミンを得た。
ステップ-IV
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド（250ml）中のビス-(2-クロロエチル){4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミン（28g、0.059mol）及びジベンジルマロナート（15.3g、0.054mol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（22.4g、0.162mol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（30.5g、0.095mol）を添加した。反応混合物を100℃にて4時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣を脱塩水（200ml）、続いて飽和食塩水（25ml）で処理した後、水層をテトラヒドロフラン（2×150ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジベンジルエステルを得た。
ステップ-V
スキーム：
Figure 2010529977
 テトラヒドロフラン（150ml）中の1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジベンジルエステル（18.3g、0.027mol）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（1.7g、0.043mol）の水溶液（50ml）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を、希塩酸でpH〜6に酸性にすることによって固体を得、それを濾過し、ジエチルエーテル（100ml）で洗浄することで、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸モノベンジルエステルを得た。
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(2-オキソ-3,3-ジメチルブチル)エステルの調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 N,N-ジメチルホルムアミド50mlと、5gの1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステルと、1.8gの無水炭酸カリウムと、2.3mlの1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを、3口丸底フラスコ中に導入した。反応混合物を50〜60℃に加熱し、20〜60分間撹拌した。反応終了後、混合物を25〜30℃まで冷却し、100mlの氷水を添加した。スラリーを25〜30℃にて約30分間撹拌し、濾過した。生成物を50mlの脱塩水、続いて20mlのイソプロピルアルコールで洗浄した後、約30分間吸引下で乾燥させた。最後に、生成物を減圧下、35〜40℃で乾燥させることにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 2gの1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステルを、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（1/0.5）の混合溶媒を含む丸底フラスコ中に導入し、室温にて撹拌することにより透明な溶液とした。続いて、エタノール40mlを添加した後、0.6gのPd/CaCO3を添加した。混合物を水素ガス雰囲気下において撹拌した。30分経過後、上記反応混合物中に0.2gのPd/CaCO3を添加し、水素雰囲気下における撹拌を継続した。反応が完了した後、4gのシリカゲルを添加し、混合物を室温にて10分間撹拌した後、0〜5℃まで冷却して20〜30分間撹拌した。スラリーを濾過し、40mlの酢酸エチルで洗浄した。Pd/CaCO3とともに漏斗上に得られる生成物は、室温にて200ml、続いて250mlの塩化メチレン／メタノール（2/1）混合溶媒で浸出させ、濾過した。生成物を含む濾液を濃縮し、35〜40℃にて減圧下で乾燥させることにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)エステル（実施例62）を得た。
以下に示す塩類は、既知の手法に従い、遊離形態の実施例62より得た。
Figure 2010529977
実施例60、61、及び63〜90も同様に調製した。
Figure 2010529977
Figure 2010529977
［1H-NMRデータ]
実施例60（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.70-2.82 (br m, 4H); 2.82-2.93 (br m, 4H); 3.62 (s, 2H); 5.79 (s, 2H); 7.38-7.48 (m, 3H); 7.50-7.55 (br t, 3H); 7.64-7.72 (m, 5H); 8.05-8.09 (br d, 2H); 8.10-8.13 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br t, 1H); 8.40-8.45 (br m, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例61（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.12 (s, 3H); 2.66-2.73 (br m, 4H); 2.73-2.87 (br m, 4H); 3.58 (s, 2H); 5.02 (s, 2H); 7.43-7.49 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.19Hz, 2H); 7.64-7.73 (br m, 5H); 8.09-8.12 (br d, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.41 (d, J=8.12Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例62（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.14 (s, 9H); 2.67-2.81 (br s, 4H); 2.81-2.93 (br m, 4H); 3.59 (s, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.43-7.56 (m, 3H); 7.62-7.73 (m, 5H); 8.10-8.15 (m, 2H); 8.41 (d, J=8.05Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例63（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.66-2.81 (br m, 4H); 2.81-2.87 (br t, 4H); 3.60 (s, 2H); 5.57 (s, 2H); 6.49-6.53 (m, 1H); 7.42 (d, J=3.53Hz, 1H); 7.45-7.50 (br d, 1H); 7.53 (t, J=7.08Hz, 2H); 7.65-7.74 (m, 5H); 7.78 (d, J=1.33Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.98Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.42 (d, J=8.14Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例64（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.68-2.80 (br m, 4H); 2.80-2.92 (br s, 4H); 3.62 (s, 2H); 5.78 (s, 2H); 7.43-7.48 (br m, 3H); 7.53 (t, J=7.20Hz, 2H); 7.64-7.75 (br m, 5H); 8.01 (d, J=8.56Hz, 2H); 8.11 (d, J=4.19Hz, 1H); 8.13-8.16 (br s, 1H); 8.42 (d, J=8.08Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例65（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.46-2.50 (br t, 4H); 2.60-2.72 (m, 8H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.68 (t, J=4.52Hz, 4H); 4.48 (t, J=5.66Hz, 2H); 7.43-7.48 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.71Hz, 2H); 7.64-7.73 (br m, 5H); 8.09-8.12 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br t, 1H); 8.42 (d, J=8.15Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例66（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.10 (t, J=7.12Hz, 3H); 2.63-2.73 (br s, 4H); 2.73-2.87 (br m, 4H); 3.58 (s, 2H); 4.10-4.19 (br q, 2H); 5.00 (s, 2H); 7.42-7.48 (br m, 1H); 7.49-7.55 (br t, 2H); 7.62-7.72 (br m, 5H); 8.08-8.15 (br d, 2H); 8.41 (d, J=7.73Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例67（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.06 (d, J=6.88Hz, 6H); 2.65-2.75 (br m, 5H); 2.78-2.85 (br t, 4H); 3.58 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 7.44-7.48 (m, 1H); 7.50-7.57 (m, 2H); 7.63-7.74 (m, 5H); 8.08-8.12 (m, 1H); 8.12-8.15 (br t, 1H); 8.41 (d, J=8.18Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例68（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.70-2.95 (br m, 8H); 3.62 (s, 2H); 3.69 (s, 3H); 5.76 (s, 2H); 6.99 (d, J=8.67Hz, 2H); 7.42-7.49 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.53Hz, 2H); 7.64-7.75 (m, 5H); 8.06-8.17 (m, 4H); 8.42 (d, J=7.94Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例69（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
0.76-0.83 (m, 2H); 1.05-1.12 (m, 2H); 1.98-2.06 (m, 1H); 2.66-2.75 (br m, 4H); 2.77-2.85 (br t, 4H); 3.58 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 7.43-7.48 (br m, 1H); 7.52 (t, J=7.72Hz, 2H); 7.63-7.73 (m, 5H); 8.09-8.13 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br s, 1H); 8.41 (d, J=8.14Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例70（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.63-1.74 (m, 2H); 2.37 (t, J=8.14Hz, 2H); 2.68-2.83 (br m, 8H); 3.60 (s, 2H); 3.63 (t, J=7.17Hz, 2H); 5.60 (s, 2H); 7.43-7.49 (m, 1H); 7.53 (t, J=7.52Hz, 2H); 7.63-7.73 (m, 5H); 8.11 (d, J=3.53Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.41 (d, J=7.80Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例71（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.57-3.03 (br m, 14H); 3.58 (s, 2H); 5.03 (s, 2H); 7.42-7.55 (br d, 2H); 7.56-7.75 (br m, 6H); 8.11 (d, J=9.71Hz, 2H); 8.40 (d, J=8.00Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例72（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.20 (s, 9H); 2.20-2.30 (br m, 4H); 2.43-2.52 (br s, 2H); 2.52-2.62 (br s, 2H); 3.55 (s, 2H); 4.86 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 7.30-7.38 (br m, 5H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.69Hz, J2=1.22Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.23Hz, J2=1.52Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.14Hz, 2H)。
実施例73（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.12 (d, J=6.92Hz, 6H); 2.20-2.32 (br m, 4H); 2.45-2.60 (br m, 4H); 2.64 (pentate, J=6.93Hz, 1H); 3.55 (s, 2H); 4.73 (s, 2H); 5.21 (s, 2H); 7.30-7.39 (br m, 5H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.67Hz, J2=1.25Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.07Hz, J2=1.43Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.13Hz, 2H)。
実施例74（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.51-2.76 (m, 6H); 2.80-2.92 (br d, 5H); 3.56 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.42-7.50 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.23Hz, 2H); 7.62-7.75 (m, 5H); 8.08-8.16 (m, 2H); 8.41 (d, J=7.90Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例75（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.36 (s, 9H); 2.17-2.30 (br m, 2H); 2.30-2.44 (br m, 4H); 2.98-3.08 (br m, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.42-7.58 (m, 5H); 7.59-7.64 (br d, 3H); 7.67 (t, J=7.79Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.64Hz, 1H); 8.07 (dd, J1=7.87Hz, J2=0.83Hz, 1H); 8.16 (d, J=8.02Hz, 2H)。2個のプロトンが3.70-3.83に観測される。1個の交換可能なプロトン。
実施例76（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.09 (t, J=7.22Hz, 3H); 2.54-2.75 (br m, 6H); 2.83-2.91 (br m, 2H); 3.27-3.46 (m, 2H); 3.57 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 7.43-7.49 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.24Hz, 2H); 7.63-7.72 (m, 5H); 8.09-8.15 (m, 2H); 8.41 (d, J=8.02Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例77（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+D2O; 400.13 MHz; δppm)
1.83-1.93 (m, 2H); 1.95-2.06 (m, 2H); 2.17-2.29 (br t, 2H); 2.35-2.46 (br d, 2H); 2.72-2.85 (br t, 2H); 2.98-3.11 (br d, 2H); 3.41-3.53 (m, 4H); 3.92 (s, 2H); 4.74 (s, 2H); 7.42-7.54 (m, 3H); 7.56-7.68 (m, 5H); 8.00 (d, J=10.63Hz, 1H); 8.06 (d, J=8.97Hz, 1H); 8.14 (d, J=8.11Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例78（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.23-1.42 (br s, 6H); 2.68-3.01 (br t, 8H); 3.10-3.25 (br d, 2H); 3.45-3.55 (br s, 2H); 3.58 (s, 2H); 5.70 (s, 2H); 7.41-7.49 (br m, 1H); 7.49-7.55 (m, 2H); 7.61-7.72 (m, 5H); 8.08-8.14 (m, 2H); 8.39 (d, J=7.88Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例79（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+D2O; 400.13 MHz; δppm)
1.12 (d, J=6.58Hz, 6H); 2.24-2.36 (br t, 2H); 2.36-2.57 (br , 4H); 3.13-3.22 (br d, 2H); 3.93 (s, 2H); 4.01-4.11 (m, 1H); 4.70 (s, 2H); 7.41-7.52 (m, 3H); 7.55 (d, J=8.07Hz, 2H); 7.58-7.67 (m, 3H); 7.99 (d, J=10.65Hz, 1H); 8.05 (d, J=9.09Hz, 1H); 8.16 (d, J=8.09Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例80（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
0.62-0.67 (br m, 4H); 2.50-2.74 (br m, 6H); 2.80-2.92 (br m , 2H); 2.97-3.05 (br m, 1H); 3.56 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 7.40-7.50 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.20Hz, 2H); 7.62-7.75 (m, 5H); 8.08-8.16 (m, 2H); 8.41 (d, J=8.03Hz, 2H); 8.62-8.68 (br m, 1H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例81（tert-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
0.88 (d, J=6.68Hz, 6H); 1.32 (s, 9H); 1.75-1.87 (m, 1H); 2.05-2.18 (br m, 4H); 2.26-2.37 (br m, 2H); 2.85-2.94 (br d, 2H); 3.04 (d, J=7.02Hz, 2H); 3.59 (s, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.60-7.64 (br d, 2H); 7.67 (t, J=7.80Hz, 1H); 8.02 (dd, J1=10.64Hz, J2=1.08Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=7.96Hz, J2=1.26Hz, 1H); 8.14 (d, J=8.12Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例82（tert-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.30 (s, 9H); 2.07-2.22 (br m, 4H); 2.27-2.37 (br d, 2H); 2.84-2.97 (br m, 2H); 3.62 (s, 2H); 4.69 (s, 2H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.60-7.64 (br d, 2H); 7.67 (t, J=7.81Hz, 1H); 8.02 (dd, J1=10.63Hz, J2=1.05Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.12Hz, J2=1.31Hz, 1H); 8.13 (d, J=8.12Hz, 2H)。5個の交換可能なプロトン。
実施例83（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
0.75 (t, J=7.29Hz, 3H); 1.19-1.33 (m, 2H); 1.44-1.56 (m, 2H); 2.50-2.76 (m, 6H); 2.81-2.93 (br d, 2H); 3.37-3.47 (m, 2H); 3.56 (s, 2H); 5.12 (s, 2H); 7.43-7.50 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.27Hz, 2H); 7.62-7.74 (m, 5H); 8.07-8.12 (br d, 1H); 8.12-8.15 (br s, 1H); 8.41 (d, J=7.78Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例84（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.34-1.45 (br m, 2H); 1.50-1.65 (br m, 4H); 1.85-1.97 (br m, 2H); 2.51-2.73 (m, 6H); 2.83-2.92 (br d, 2H); 3.56 (s, 2H); 4.44-4.54 (m, 1H); 5.09 (s, 2H); 7.43-7.50 (m, 1H); 7.53 (t, J=7.20Hz, 2H); 7.64-7.73 (m, 5H); 8.10-8.13 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br s, 1H); 8.29-8.34 (br d, 1H); 8.42 (d, J=8.11Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例85（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.60-1.77 (br m, 6H); 2.16-2.72 (br m, 6H); 2.68-2.82 (br s, 3H); 2.91-3.06 (br m, 3H); 3.68-3.77 (br s, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.42-7.56 (m, 4H); 7.56-7.69 (m, 4H); 8.01 (dd, J1=10.72Hz, J2=1.06Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.98Hz, 1H); 8.16 (d, J=7.99Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例86（tert-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.07-1.20 (m, 2H); 1.26 (s, 9H); 1.28-1.39 (m, 3H); 1.57-1.66 (br d, 1H); 1.68-1.76 (br d, 2H); 1.82-1.90 (br d, 2H); 2.01-2.18 (m, 4H); 2.25-2.34 (br d, 2H); 2.80-2.86 (br d, 2H); 3.56 (s, 2H); 3.67-3.77 (br m, 1H); 4.66 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 5H); 7.60-7.65 (br d, 2H); 7.66 (t, J=7.80Hz, 1H); 8.00-8.05 (br d, 1H); 8.07-8.11 (br d, 1H); 8.12 (d, J=8.07Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例87（tert-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.32 (s, 9H); 1.62-1.74 (br m, 2H); 1.96-2.20 (m, 6H); 2.20-2.35 (m, 4H); 2.82-2.91 (br d, 2H); 3.59 (s, 2H); 4.28-4.38 (m, 1H); 4.65 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.60-7.64 (br d, 2H); 7.65 (t, J=7.79Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.36Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.10Hz, 1H); 8.13 (d, J=8.04Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例88（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
0.82 (t, J=7.37Hz, 3H); 1.52-1.63 (m, 2H); 2.79 (t, J=5.11Hz, 2H); 2.52-2.63 (br m, 6H); 2.75-2.83 (br t, 2H); 3.54 (s, 2H); 6.14 (s, 2H); 7.43-7.48 (br m, 1H); 7.53 (t, J=7.66Hz, 2H); 7.62-7.72 (m, 5H); 8.09-8.14 (br d, 1H); 8.14-8.16 (br s, 1H); 8.41 (d, J=8.16Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例89（tert-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.24-1.45 (br s, 13 H); 1.85-2.00 (m, 5H); 2.05-2.22 (m, 4H); 2.31 (d, J=11.13Hz, 2H); 2.82-2.95 (br m, 2H); 3.45-3.55 (br m, 1H); 3.61 (s, 2H); 3.67-3.78 (br m, 1H); 4.67 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.59-7.69 (m, 3H); 8.05 (d, J=10.69Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.03Hz, 1H); 8.14 (d, J=7.88Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例90（tert-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.23 (s, 9H); 2.08-2.24 (m, 4H); 2.29-2.38 (br d, 2H); 2.82-2.90 (br d, 2H); 3.57 (s, 2H); 4.88 (s, 2H); 7.08 (t, J=5.86Hz, 1H); 7.42-7.55 (m, 5H); 7.60-7.70 (m, 3H); 7.74 (t, J=8.39Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.68Hz, 1H); 8.09 (d, J=8.11Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.00Hz, 2H); 8.18-8.26 (m, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
［実施例91：1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸エステルの調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 5℃にて、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール -3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル（0.6g、0.0010mol）及びN-メチルモルホリン（0.156ml、0.0015mol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、クロロギ酸イソブチル（0.158ml、0.0012mol）を添加した。反応混合物を5℃で45分間撹拌した。1-アミノピペリジン（0.162ml、0.0015mol）を反応混合物中に添加し、5℃にて30分間、続いて室温で45分間撹拌した。脱塩水（10ml）を反応混合物に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去することによって粘稠液を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル（0.165g、0.000245mol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.031g、0.000735mol）の脱塩水（2ml）溶液を添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱した。テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、残渣を2N HClを用いて酸性に調整した（pH〜6）。このようにして得た固形物を濾過し、アセトン（5ml）で洗浄することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル -4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸を得た（実施例91、MS(ES+)=584.23）。
以下の化合物（92）は同様の方法で調製した。
Figure 2010529977
実施例91（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.46-1.70 (br m, 2H); 1.89-2.16 (br m, 4H); 2.35-2.65 (br s, 4H); 3.16-3.39 (br s, 2H); 3.39-3.55 (br s, 2H); 3.55-3.71 (br s, 2H); 3.75-3.92 (br s, 2H); 4.39 (s, 2H); 7.43-7.54 (m, 4H); 7.54-7.60 (br d, 1H); 7.60-7.66 (br d, 2H); 7.69 (t, J=7.70Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.33Hz, 1H); 8.08 (d, J=7.91Hz, 1H); 8.25 (d, J=7.38Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例92（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+tert-ブチルアミン; 400.13 MHz; δppm)
1.77-1.92 (br s, 4H); 1.96-2.23 (br m, 4H); 2.34-2.49 (br s, 2H); 2.54-2.69 (br s, 2H); 2.75-2.93 (br s, 4H); 3.59 (s, 2H); 7.40-7.58 (br m, 5H); 7.58-7.72 (br s, 3H); 7.98-8.18 (br m, 4H)。2個の交換可能なプロトン。
Figure 2010529977
実施例93（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
0.76 (t, J=7.23Hz, 3H); 1.15-1.35 (m, 4H); 1.58-1.67 (m, 2H); 2.58-2.69 (br m, 6H); 2.75-2.85 (br t, 2H); 3.57 (s, 2H); 4.31 (t, J=6.54Hz, 2H); 7.43-7.48 (br t, 1H); 7.50-7.55 (br t, 2H); 7.64-7.72 (m, 5H); 8.10-8.12 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br t, 1H); 8.42 (d, J=8.16Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例94（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.45-2.53 (br m, 2H); 2.55-2.62 (br t, 4H); 2.71-2.78 (br m, 2H); 3.01 (t, J=6.81Hz, 2H); 3.51 (s, 2H); 4.57 (t, J=6.81Hz, 2H); 7.31 (d, J=3.21Hz, 2H); 7.32 (s, 2H); 7.42-7.48 (br m, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.64-7.72 (m, 6H); 8.10-8.12 (br d, 1H); 8.13-8.15 (br t, 1H); 8.42 (d, J=8.16Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例95（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
2.45-2.56 (br s, 2H); 2.58-2.65 (br s, 4H); 2.79-2.86 (br m, 2H); 3.53 (s, 2H); 5.04 (q, J=8.77Hz, 2H); 7.43-7.48 (m, 1H); 7.50-7.55 (m, 2H); 7.62-7.72 (m, 5H); 8.09-8.12 (m, 1H); 8.13 (t, J=1.62Hz, 1H); 8.41 (d, J=8.19Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例96（遊離形態）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.27 (s, 3H); 2.55-2.69 (br s, 6H); 2.75-2.85 (br d, 2H); 3.57 (s, 2H); 4.33 (d, J=5.80Hz, 2H); 4.42 (s, 2H); 4.65 (d, J=5.80Hz, 2H); 7.45-7.49 (m, 1H); 7.50-7.56 (br t, H); 7.64-7.72 (m, 5H); 8.11 (d, J=3.43Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.42 (d, J=8.04Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
［1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸の調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 -70℃にて、ジイソプロピルアミン（5.65ml、0.0404mol）のテトラヒドロフラン（60ml）溶液に、n-ブチルリチウム（2.38g、0.0372mol）を添加した。この反応混合物を-70℃で30分間撹拌させた。-70℃にて、ピペリジン-1,3-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-3-エチルエステル（8g、0.031mol）のテトラヒドロフラン（40ml）溶液を反応混合物中に添加した後、テトラメチレンエチレンジアミン（12ml、1.5vol）を添加した。反応混合物を-40℃で10分間撹拌した後、-70℃にて、二酸化炭素ガスを反応混合物中に30分間通気させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（40ml）で処理した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×50ml）で洗浄した。水層は3N HClを用いてpH〜2に調整し、酢酸エチル（2×80ml）を用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去することにより、ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-3-エチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 ピペリジン-1,3,3-トリカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-3-エチルエステル（5.2g、0.017mol）を塩酸エタノール（70ml）溶液に添加し、2.5時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去した後、脱塩水（70ml）を残渣中に添加し、水層をジエチルエーテル（40ml）で洗浄した。水層は5N水酸化ナトリウムを用いて塩基性（pH〜10）に調整し、塩化メチレン（4×100ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、ピペリジン-3,3-ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。
ステップ-III
スキーム：
Figure 2010529977
 5℃にて、塩化メチレン（10ml）中の{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノール（0.45g、0.0013mol）及びトリエチルアミン（0.376ml、0.0027mol）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.157ml、0.0020mol）を添加した。反応混合物を5℃で30分間撹拌した後、脱塩水（10ml）で処理した。塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン（2×15ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、メタンスルホン酸4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルエステルを得た。
N,N-ジメチルホルムアミド中に上記メシラート誘導体（10ml）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.35ml、0.002mol）とを含む撹拌溶液に、ピペリジン-3,3-ジカルボン酸ジエチルエステル（0.37g、0.0016mol）を添加した。反応混合物を80℃で30分間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20）で精製することにより、1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。
ステップ-IV
スキーム：
Figure 2010529977
 撹拌された1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸ジエチルエステル（0.2g、0.0004mol）のエタノール溶液に、水酸化ナトリウム（0.074g、0.0019mol）の水溶液（4ml）を添加した。反応混合物を6時間加熱還流した。エタノールを減圧下で留去した後、残渣に脱塩水を添加し、2N HCl溶液で酸性（pH〜2）に調整した。得られた白色固形物を濾過し、塩化メチレン（2×3ml）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸塩酸塩を得た（実施例99）。
実施例97、98及び100は、同様の方法で調製した。
Figure 2010529977
実施例97（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.76-1.92 (br s, 1H); 1.95-2.09 (br s, 2H); 2.50-2.65 (br s, 1H); 2.84-3.10 (br m, 2H); 3.64-3.91 (br m, 2H); 4.11-4.29 (br s, 1H); 4.59-4.73 (br s, 1H); 7.43-7.55 (m, 3H); 7.60-7.73 (m, 5H); 8.02 (d, J=10.51Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.08Hz, 1H); 8.27 (d, J=7.73Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例98（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.94 (d, J=6.51Hz, 6H); 1.90-2.08 (m, 5H); 2.59 (d, J=7.09Hz, 2H); 2.80-3.09 (br d, 2H); 3.64-3.93 (br m, 2H); 4.10-4.40 (br s, 1H); 4.53-4.73 (br s, 1H); 7.36 (d, J=7.98Hz, 2H); 7.66 (d, J=7.59Hz, 2H); 8.12 (d, J=7.96Hz, 2H); 8.26 (d, J=7.62Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例99（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6; 400.13 MHz; δppm)
1.44-1.52 (m, 4H); 1.54-2.00 (br m, 10H); 2.52-2.56 (br m, 3H); 2.94 (s, 2H); 3.92 (s, 2H); 7.58 (d, J=7.75Hz, 2H); 7.65 (d, J=7.35Hz, 2H); 8.06-8.23 (m, 4H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例100（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6; 400.13 MHz; δppm)
1.75-1.95 (br d, 4H); 2.70-2.83 (br s, 2H); 2.95 (s, 2H); 3.93 (s, 2H); 7.49-7.56 (br q, 1H); 7.57-7.64 (br t, 2H); 7.67 (d, J=7.33Hz, 2H); 7.86 (d, J=7.27Hz, 2H); 8.04 (d, J=7.91Hz, 2H); 8.16 (d, J=7.66Hz, 2H); 8.33 (d, J=7.92Hz, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 テトラヒドロフラン（20ml）中の1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル（0.6g、0.0010mol）の撹拌溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.183g、0.0012mol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。モルホリン（0.13ml、0.0015mol）及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド（0.288g、0.0015mol）を反応混合物中に添加し、室温にて終夜撹拌した。脱塩水（10ml）を反応混合物中に添加し、テトラヒドロフラン層を分離した後、水層を酢酸エチル（2×15ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮することにより粗粘稠液を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、酢酸エチル）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステルを得た。
［方法A］
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 酢酸エチル：テトラヒドロフラン：エタノール（3:2:3、45ml）の混合溶媒中の1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル（0.43g、0.0006mol）の溶液に、Pd/C（0.13g）を添加した。室温にて、撹拌下、水素ガスを2時間反応混合物中にバブリングさせた。反応混合物をセライト層を通じて濾過し、塩化メチレン:メタノール（80:20、100ml）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することにより固形物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、塩化メチレン:メタノール=8:2）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸を得た。
［方法B］
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-イソプロピルカルバモイルピリジン-4-カルボン酸の調製］
Figure 2010529977
 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-イソプロピルカルバモイルピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル（0.3g、0.000474mol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.497g、0.00118mol）の水溶液（2ml）を添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱し、減圧下で濃縮した後、脱塩水（8ml）で処理した。水層を2N HClを用いてpH〜5に調整した。このようにして得た固形物を濾過し、酢酸エチル（2×4ml）で洗浄し、減圧下で乾燥させることにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-イソプロピルカルバモイルピペリジン-4-カルボン酸を得た（実施例103）。
以下の化合物（101、102、及び104〜107）は、方法Aまたは方法Bのいずれかで調製した。
Figure 2010529977
Figure 2010529977
実施例101（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.87 (d, J=6.60Hz, 3H); 0.92 (d, J=6.61Hz, 3H); 1.74-1.88 (m, 1H); 2.33-2.50 (br m, 2H); 2.54-2.71 (br m, 2H); 3.06-3.25 (br m, 3H); 3.30-3.43 (br m, 1H); 3.64-3.80 (br m, 2H); 4.35-4.45 (br s, 2H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.57 (d, J=7.78Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.08Hz, 2H); 7.69 (t, J=7.67Hz, 1H); 8.01 (dd, J1=10.44Hz, J2=1.43Hz, 1H); 8.08 (J1=8.08Hz, J2=1.49Hz, 1H); 8.25 (d, J=6.85Hz, 2H); 8.68-8.98 (br d, 1H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例102（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA ; 400.13 MHz; δppm)
2.32-2.51 (br t, 2H); 2.59-2.75 (br d, 2H); 3.07-3.36 (br m, 2H); 3.47-3.64 (br m, 2H); 3.64-3.82 (br m, 2H); 3.82-3.99 (br m, 2H); 4.34-4.46 (br s, 2H); 7.44-7.55 (m, 3H); 7.57 (d, J=8.08Hz, 2H); 7.63 (d, J=7.57Hz, 2H); 7.70 (t, J=7.75Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.50Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.00Hz, 1H); 8.25 (d, J=8.09Hz, 2H); 8.68-8.80 (br s, 1H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例103（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.17 (d, J=5.90Hz, 6H); 2.30-2.48 (br m, 2H); 2.53-2.70 (br m, 2H); 3.08-3.31 (br m,2H); 3.62-3.82 (br m, 2H); 3.98-4.13 (br s, 1H); 4.40 (s, 2H); 7.42-7.66 (m, 7H); 7.70 (t, J=7.76Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.52Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.07Hz, 1H); 8.25 (d, J=6.51Hz, 2H); 8.72-8.87 (br s, 1H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例104（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.51-0.68 (br s, 2H); 0.84 (d, J=6.48Hz, 2H); 2.29-2.48 (br t, 2H); 2.51-2.78 (m, 3H); 3.07-3.47 (br m, 2H); 3.50-3.81 (br m, 2H); 4.40 (s, 2H); 7.42-7.55 (m, 3H); 7.57 (d, J=7.33Hz, 2H); 7.63 (d, J=7.73Hz, 2H); 7.70 (t, J=7.75Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.37Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.98Hz, 1H); 8.24 (d, J=7.34Hz, 2H); 8.60-8.77 (br s, 1H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例105（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.34 (s, 9H); 2.25-2.50 (br m, 2H); 2.50-2.71 (br m, 2H); 3.05-3.35 (br m, 2H); 3.61-3.91 (br m, 2H); 4.40 (s, 2H); 7.41-7.79 (m, 8H); 8.01 (d, J=10.58Hz, 1H); 8.08 (d, J=7.81Hz, 1H); 8.18-8.35 (br m, 2H); 8.51-8.80 (br s, 1H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例106（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA ; 400.13 MHz; δppm)
1.34-1.50 (br m, 3H); 1.83-1.99 (br m, 1H); 2.06-2.20 (br m, 2H); 2.20-2.36 (br m, 1H); 2.48-2.75 (br m, 4H); 3.01-3.27 (br m, 4H); 3.28-3.43 (br m, 1H); 3.54-3.88 (br m, 6H); 4.30-4.48 (br s, 2H); 7.44-7.56 (m, 3H); 7.63 (d, J=7.62Hz, 2H); 7.70 (t, J=7.70Hz, 3H); 8.01 (d, J=10.33Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.92Hz, 1H); 8.18-8.28 (br s, 2H); 8.79-8.93 (br s, 1H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例107（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.35-2.54 (br m, 2H); 2.61-2.77 (br d, 2H); 3.11-3.31 (br m, 2H); 3.66-3.80 (br d, 2H): 3.84-4.07 (br s, 4H); 4.13-4.32 (br s, 1H); 4.36-4.47 (br s, 2H); 7.44-7.56 (m, 3H); 7.58 (d, J=7.89Hz, 2H); 7.63 (d, J=7.49Hz, 2H); 7.71 (t, J=7.73Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.35Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.11Hz, 1H); 8.24 (d, J=7.97Hz, 2H); 8.53-8.65 (br s, 1H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例108（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.25-2.48 (br m, 2H); 2.55-2.73 (br m, 2H); 3.04-3.33 (br m, 2H); 3.39-3.95 (br m, 6H); 3.95-4.18 (br m, 1H); 4.37 (s, 2H); 7.40-7.75 (m, 8H); 7.97-8.10 (m, 2H); 8.20-8.30 (br d, 2H); 8.40-8.79 (br d, 1H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例109（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA ; 200.13 MHz; δppm)
2.30-2.80 (br m, 4H); 2.82-3.00 (br d, 3H); 3.10-3.50 (br m, 2H); 3.60-3.90 (br s, 2H); 4.30-4.52 (br s, 2H); 7.12-7.35 (br s, 1H); 7.40-7.80 (m, 8H); 7.99-8.18 (m, 2H); 8.20-8.35 (br s, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例110（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 200.13 MHz; δppm)
1.16 (t, J=6.96Hz, 3H); 2.30-2.51 (br m, 2H); 2.58-2.78 (br m, 2H); 3.10-3.48 (br m, 4H); 3.61-3.86 (br m, 2H); 4.33-4.50 (br s, 2H); 7.05-7.18 (br s, 1H); 7.46-7.79 (m, 8H); 7.96-8.13 (m, 2H); 8.18-8.30 (br d, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例111（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.56-1.76 (m, 6H); 2.38-2.57 (br s, 4H); 3.28-3.47 (br m, 4H); 3.55-3.80 (br m, 4H); 4.39 (s, 2H); 7.43-7.56 (m, 3H); 7.56-7.60 (br d, 2H); 7.62 (d, J=7.74Hz, 2H); 7.68 (t, J=7.75Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.51Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.05Hz, 1H); 8.25 (d, J=6.72Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例112（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.28-2.70 (br m, 4H); 3.00-3.30 (br s, 2H); 3.37-3.55 (br s, 3H); 3.60-3.75 (br s, 3H); 3.75-3.92 (br s, 3H); 4.10-4.21 (br s, 2H); 4.35-4.50 (br d, 3H); 4.70-4.83 (br s, 2H); 7.44-7.57 (m, 3H); 7.57-7.62 (br m, 2H); 7.63 (d, J=7.54Hz, 2H); 7.72 (t, J=7.68Hz, 1H); 8.00 (d, J=10.30Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.88Hz, 1H); 8.23 (d, J=7.08Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例113（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
2.22-2.40 (br m, 4H); 2.97 (s, 3H); 3.01-3.13 (br s, 5H); 3.30-3.36 (br m, 2H); 4.18 (s, 2H); 7.45-7.55 (m, 3H); 7.59-7.71 (m, 5H); 8.02 (dd, J1=10.66Hz, J2=1.14Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.15Hz, J2=1.28Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.11Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例114（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.82-1.99 (br m, 4H); 2.20-2.38 (br s, 4H); 3.02-3.17 (br s, 2H); 3.24-3.36 (br s, 2H); 3.45-3.58 (br m, 4H); 4.18 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 3H); 7.59-7.71 (m, 5H); 8.01 (d, J=10.54Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.37Hz, J2=1.19Hz, 1H); 8.20 (d, J=8.08Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例115（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.08-1.45 (br m, 6H); 1.59-1.90 (br m, 4H); 2.29-2.48 (br m, 2H); 2.53-2.71 (br m, 2H); 3.08-3.25 (br s, 1H); 3.28-3.32 (br s, 1H); 3.60-3.80 (br m, 3H); 4.41 (s, 2H); 7.44-7.55 (m, 4H); 7.55-7.66 (m, 3H); 7.70 (t, J=7.62Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.38Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.11Hz, 1H); 8.20-8.28 (br m, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例116（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA ; 400.13 MHz; δppm)
2.35-2.60 (br s, 4H); 3.25-3.41 (br s, 2H); 3.41-3.53 (br s, 2H); 3.64-3.95 (br m, 8H); 4.39 (s, 2H); 7.43-7.54 (m, 4H); 7.54-7.60 (br d, 1H); 7.60-7.65 (br d, 2H); 7.69 (t, J=7.75Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.53Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.03Hz, 1H); 8.23 (d, J=7.49Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例117（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.62-1.89 (br m, 2H); 1.89-2.04 (br m, 2H); 2.23-2.49 (br m, 4H); 2.52-2.72 (br t, 2H); 3.09-3.28 (br s, 1H); 3.30-3.42 (br m, 1H); 3.60-3.69 (br d, 1H); 3.69-3.80 (br d, 1H); 4.20-4.35 (br s, 1H); 4.40 (s, 2H); 7.11-7.23 (br m, 1H); 7.42-7.55 (m, 3H); 7.55-7.67 (m, 4H); 7.71 (t, J=7.71Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.30Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.93Hz, 1H); 8.20-8.27 (br t, 2H); 8.42-8.60 (br m, 1H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例118（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.33-1.51 (br m, 2H); 1.51-1.78 (br m, 4H); 1.90-2.09 (br m, 2H); 2.30-2.49 (br m, 2H); 2.49-2.67 (br m, 2H); 3.08-3.24 (br s, 1H); 3.30-3.43 (br s, 1H); 3.59-3.80 (br m, 2H); 4.08-4.20 (br m, 1H); 4.31-4.46 (br s, 2H); 6.88-6.96 (br s, 1H); 7.43-7.54 (m, 3H); 7.55-7.65 (m, 4H); 7.69 (t, J=7.69Hz, 1H); 8.01 (d, J=10.32Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.06Hz, 1H); 8.22-8.29 (br t, 2H); 8.79-9.16 (br m, 1H)。
実施例119（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD; 400.13 MHz; δppm)
1.12-1.47 (br m, 4H); 1.79-2.03 (br d, 4H); 2.21-2.56 (br m, 4H); 2.86-3.00 (br t, 1H); 3.02-3.17 (br t, 1H); 3.42-3.73 (br m, 4H); 4.24 (s, 2H); 7.39-7.53 (m, 3H); 7.54-7.69 (m, 5H); 7.99 (t, J=10.38Hz, 1H); 8.05 (d, J=7.41Hz, 1H); 8.19-8.27 (br d, 2H)。3個の交換可能なプロトン。
実施例120（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
2.18-2.25 (br t, 4H); 2.40 (s, 3H); 2.41-2.54 (br m, 4H); 2.78 (t, J=5.33Hz, 2H); 3.53 (s, 3H); 4.24 (t, J=5.19Hz, 2H); 5.18 (s, 2H); 7.31-7.39 (m, 4H); 7.44-7.54 (m, 6H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (dd, J1=10.70Hz, J2=1.48Hz, 1H); 8.08 (dd, J1=8.07Hz, J2=1.62Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.19Hz, 2H)。
実施例121（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
0.85-1.02 (br q, 2H); 1.02-1.19 (br m, 1H); 1.22-1.39 (br m, 2H); 1.52-1.69 (br m, 3H); 1.69-1.80 (br d, 2H); 2.03-2.16 (br m, 2H); 2.16-2.28 (br m, 4H); 2.62-2.73 (br m, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.62-3.74 (m, 1H); 5.21 (s, 2H); 5.65 (d, J=7.73Hz, 1H); 7.33-7.38 (br s, 5H); 7.42-7.48 (br d, 3H); 7.48-7.54 (br t, 2H); 7.60-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.69Hz, 1H); 8.08 (d, J=9.40Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.07Hz, 2H)。
実施例122（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
2.02-2.27 (br m, 5H); 2.46-2.56 (br m, 2H); 2.56-2.72 (br m, 5H); 2.78-2.97 (br s, 2H); 3.54 (s, 2H); 5.18 (s, 2H); 7.31-7.37 (br s, 5H);7.42-7.53 (m, 5H); 7.59-7.67 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.72Hz, 1H); 8.08 (d, J=9.30Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.05Hz, 2H)。
実施例123（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD; δppm)
2.16-2.34 (br m, 4H); 2.48-2.64 (br s, 4H); 2.90-2.97 (br t, 2H); 3.04-3.13 (br t, 2H); 3.71-3.79 (br t, 2H); 4.34-4.40 (br t, 2H); 5.20 (s, 2H); 6.77 (s, 2H); 7.34-7.42 (m, 4H); 7.55 (m, 6H); 7.62 (d, J=7.72Hz, 2H); 7.67 (t, J=7.75Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.68Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.04Hz, 1H); 8.13 (d, J=8.03Hz, 2H)。2個のプロトンが3.50-3.70に観測される。4個の交換可能なプロトン。
実施例124（遊離形態）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+D2O; 400.13 MHz; δppm)
1.21 (s, 9H); 2.05-2.15 (br m, 4H); 2.15-2.25 (br m, 2H); 2.65 (s, 3H); 2.74-2.83 (br s, 2H); 3.17-3.24 (br s, 2H); 3.53 (s, 2H); 4.43-4.51 (br t, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.01 (d, J=10.66Hz, 1H); 8.07 (d, J=9.20Hz, 1H); 8.10 (d, J=8.05Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例125（t-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.35 (s, 9H); 1.82-2.11 (br m, 2H); 2.58-2.75 (br s, 4H); 2.79-2.96 (br s, 4H); 3.58 (s, 2H); 3.81-4.18 (br m, 4H); 4.53-4.61 (br s, 1H); 7.42-7.50 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.16Hz, 2H); 7.62-7.74 (m, 5H); 8.09 (d, J=3.94Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.39 (d, J=7.64Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例126（t-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.37 (s, 9H); 2.47-2.57 (br m, 6H); 2.57-2.66 (br s, 4H); 2.72-2.84 (br m, 2H); 2.88-3.00 (br m, 2H); 3.56-3.66 (br m, 4H); 3.69 (t, J=4.92Hz, 2H); 3.81-3.91 (br s, 4H); 3.96 (t, J=4.82Hz, 2H); 7.44-7.50 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.18Hz, 2H); 7.61-7.75 (m, 5H); 8.10 (d, J=3.82Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.40 (d, J=7.95Hz, 2H)。4個の交換可能なプロトン。
実施例127（t-ブチルアミン塩として）
1H NMR: (ピリジン-d5; 400.13 MHz; δppm)
1.30 (s, 9H); 2.37-2.48 (br m, 2H); 2.60-2.74 (br s, 4H); 2.87-2.97 (br m, 2H); 3.08-3.15 (br t, 2H); 3.24-3.31 (br t, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.97-4.04 (br t, 2H); 4.62-4.68 (br t, 2H); 7.43-7.49 (m, 1H); 7.52 (t, J=7.14Hz, 2H); 7.62-7.72 (m, 5H); 8.10 (d, J=3.83Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.38 (d, J=8.00Hz, 2H)。5個の交換可能なプロトン。
以下の化合物も調製した。
Figure 2010529977
［1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステルの調製］
スキーム：
0〜5℃にて、塩化メチレン（20ml）中の、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル（0.8g、0.0014mol）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（0.343g、0.0027mol）をゆっくりと添加した。それに、数滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮することにより、4-クロロカルボニル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステルを得た。
Figure 2010529977
 塩化メチレン（20ml）中のトリエチルアミン（0.34g、0.0034mol）の撹拌溶液に、2-アミノピリジン（0.152g、0.0016mol）を添加した。0〜5℃にて、反応混合物中に、4-クロロカルボニル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステルの塩化メチレン（10ml）溶液を添加した。続いて、その混合物を室温にて1時間撹拌した。脱塩水（15ml）を反応混合物中に添加し、有機層を分離し、水層を塩化メチレン（1×20ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステルを得た。
さらなる実施例は適宜調製した。
Figure 2010529977
［4-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-4-エチルエステルの代替調製法］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 丸底フラスコ（R B flask）中にTHF（5ml）を導入した後、ピペリジン-1,4,4-トリカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-4-エチルエステル（0.5g）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.38g）を添加した。反応混合物を25〜30℃で30分間撹拌した。上記反応混合物中に、ジメチルアミン（0.75ml）、次いでEDC・HCl（0.38g）を25〜30℃にて添加した。その反応混合物を25〜30℃で１〜2時間撹拌した。反応はTLCで追跡した。反応混合物を減圧下のロータリーエバポレーターで濃縮し、得られたスラリー状生成物を脱塩水（D M Water）（5ml）中に懸濁させた。生成物を酢酸エチル（2×5ml）で抽出した。併合した生成物層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製することにより、純粋な4-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-4-エチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 4-ジメチルカルバモイル-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸-1-tert-ブチルエステル-4-エチルエステル（0.45g）を、塩酸エタノール（5ml）を含む丸底フラスコ中に添加した。反応混合物を室温で1〜2時間撹拌した。反応はTLCで追跡した。溶媒を減圧下で留去し、脱塩水（7ml）を生成物残渣中に添加した。生成物溶液のpH値を、5N NaOH溶液（約2ml）を用いて8〜9に調整した。生成物を含む水層は塩化メチレン（3×10ml）で抽出した。
併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、35〜40℃にて減圧下で濃縮し、1〜2時間減圧下で乾燥することにより、4-ジメチルカルバモイルピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
ステップ-III
スキーム：
Figure 2010529977
 テトラヒドロフラン（5ml）を含む丸底フラスコ中に、4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノール（0.39g）を添加し、続いてトリエチルアミン（0.3ml）を添加した。反応混合物を0〜5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（0.13ml）を添加した。反応混合物を15〜20℃に加熱し、15〜30分間撹拌した。反応はTLCで追跡した。反応混合物を、15〜20℃にて飽和食塩水（10ml）を添加することにより処理し、酢酸エチル：THF混合溶媒（1:1、2×10ml）を用いて生成物を抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をジメチルホルムアミド（5ml）中に溶解させ、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（0.56ml）及び4-ジメチルカルバモイルピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを添加した。反応混合物を75〜85℃に加熱し、0.5〜1時間撹拌した。反応はTLCで追跡した。反応混合物を55〜60℃にて減圧下で濃縮し、生成物残渣を脱塩水（10ml）中に懸濁させ、酢酸エチル（3×10ml）で抽出した。併合された生成物を含む有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得た。
上記粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン系）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4,4-ジメチルピペリジンの純粋な生成物を得た。
［4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ブチリルオキシメチルエステルの調製］
スキーム：
Figure 2010529977
 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸のt-ブチルアミン塩（0.200g、0.0003mol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液中に、炭酸カリウム（0.092g、0.0007mol）を添加した。この溶液を室温で10分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）中に溶解し、室温にて5分間撹拌した。溶液中に酪酸クロロメチル（0.068g、0.0005mol）を添加し、80℃で30分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に脱塩水（6ml）添加し、水層を酢酸エチル（2×10ml）で抽出した。併合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=1.5:8.5）で精製することにより、4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ブチリルオキシメチルエステルを得た。
以下の化合物も同様の方法で調製した。
Figure 2010529977
実施例138
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
2.18-2.41 (br m, 6H); 2.65-2.75 (br s, 2H); 3.51 (s, 2H); 5.24 (s, 2H); 7.05 (t, J=6.74Hz, 1H);7.27-7.38 (br m, 5H); 7.44 (d, J=7.61Hz, 3H); 7.50 (t, J=7.12Hz, 2H); 7.59-7.67 (m, 3H); 7.70 (t, J=7.21Hz, 1H); 8.02 (d, J=10.65Hz, 1H); 8.05-8.19 (m, 4H); 8.27 (d, J=3.91Hz, 1H); 8.32 (s, 1H)。
実施例139
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.26 (t, J=6.95Hz, 3H); 2.08-2.24 (m, 4H); 2.49-2.69 (m, 4H); 2.92 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 4.21 (q, J=7.05Hz, 2H); 7.42-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.69Hz, 1H); 8.06-8.14 (m, 3H)。
実施例140
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
0.96 (t, J=7.35Hz, 3H); 1.63-1.70 (m, 2H); 2.07-2.16 (m, 2H); 2.17-2.25 (m, 2H); 2.32 (t, J=7.36Hz, 2H); 2.51-2.65 (m, 4H); 2.92 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 5.79 (s, 2H); 7.42-7.53 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.68Hz, 1H); 8.08 (d, J=8.36Hz, 1H); 8.12 (d, J=7.98Hz, 2H)。
実施例141
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.86-2.03 (br d, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.13-2.38 (br m, 4H); 2.44-2.70 (br m, 4H); 3.36-3.75 (m merged in s, 6H); 4.45 (s, 1H); 5.62-5.92 (br dd, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.79Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.14Hz, 1H); 8.11 (d, J=8.02Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例142
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.31 (d, J=6.22Hz, 6H); 2.08-2.19 (m, 2H); 2.19-2.28 (m, 2H); 2.50-2.65 (m, 4H); 2.92 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 4.91 (quintet, J=6.23Hz, 1H); 5.79 (s, 2H); 7.41-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.66Hz, 1H); 8.08 (d, J=9.02Hz, 1H); 8.12 (d, J=8.02Hz, 2H)。
実施例143
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.30 (d, J=6.16Hz, 6H); 1.59-2.02 (br d, 2H); 2.09-2.38 (br m, 4H); 2.44-2.75 (br m, 4H); 3.32-3.79 (m merged with s, 6H); 4.45 (s, 1H); 4.84-4.97 (m, 1H); 5.69-5.91 (br t, 2H); 7.40-7.55 (m, 5H); 7.59-7.69 (m, 3H); 8.02 (d, J=11.02Hz, 1H); 8.07 (d, J=8.86Hz, 1H); 8.11 (d, J=7.97Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例144
1H NMR: (CDCl3; 400.13 MHz; δppm)
1.20 (s, 9H); 2.15-2.30 (m, 4H); 2.49-2.58 (br t, 2H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.99 (s, 6H); 3.56 (s, 2H); 4.92 (s, 2H); 7.40-7.54 (m, 5H); 7.59-7.68 (m, 3H); 8.02 (d, J=10.66Hz, 2H); 8.05-8.14 (m, 2H)。
さらなる実施例は記載した方法に従って調製した。
Figure 2010529977
［モノカルボン酸類の調製］
［1-{4-[5-(4-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸の調製］
ステップ-I
スキーム：
Figure 2010529977
 5℃にて、塩化メチレン（20ml）中の{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]フェニル}メタノール（0.60g、0.0017mol）及びトリエチルアミン（0.482ml、0.0035mol）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.20ml、0.0026mol）を添加した。反応混合物を5℃で30分間撹拌した後、5℃にて脱塩水（10ml）で処理した。塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン（2×10ml）で抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、メシル化された粗生成物を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）中の上記メシラート誘導体の撹拌溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.45ml、0.0026mol）及びピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル（0.326g、0.0021mol）を添加し、反応混合物を80℃で30分間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、残渣に脱塩水（15ml）を添加し、水層を酢酸エチル（2×20ml）で抽出した。併合した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 230-400メッシュ、n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35）で精製することにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
ステップ-II
スキーム：
Figure 2010529977
 エタノール（4ml）及びテトラヒドロフラン（4ml）の混合溶媒中の1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル（0.4g、0.0008mol）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（0.099g、0.0024mol）の水溶液（2ml）を添加した。反応混合物を85℃にて6時間加熱還流し、減圧下で濃縮した後、脱塩水（15ml）で処理した。水層を2N HClで酸性（pH〜2）に調整した。このようにして得られた固体を濾過し、メタノール:エーテル（10ml、10:90）の混合溶媒で洗浄し、減圧下で乾燥させることにより、1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を得た。
Figure 2010529977
Figure 2010529977
実施例XXVIII（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD+D2O; 400.13 MHz; δppm)
2.15-2.32 (br m, 4H); 2.49-2.59 (br m, 1H); 2.83 (t, J=12.40Hz, 2H); 3.71 (d, J=12.08Hz, 2H); 4.32 (s, 2H); 7.41-7.53 (m, 3H); 7.55-7.69 (m, 5H); 7.98 (d, J=10.63Hz, 1H); 8.05 (d, J=8.04Hz, 1H); 8.24 (t, J=7.81Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXIX（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+TFA+CD3OD+D2O; 400.13 MHz; δppm)
2.15-2.32 (br m, 4H); 2.44-2.56 (br m, 1H); 2.79 (t, J=12.04Hz, 2H); 3.70 (d, J=12.00Hz, 2H); 4.32 (s, 2H); 7.58 (d, J=8.12Hz, 2H); 7.85 (d, J=8.24Hz, 2H); 8.25 (d, J=7.65Hz, 2H); 8.35 (d, J=8.13Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXX（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3 +DMSO-d6+TFA+D2O; 400.13 MHz; δppm)
1.94-2.34 (m, 4H); 2.49-2.59 (m, 1H); 2.87-2.97 (br t, 1H); 3.10 (t, J=11.96Hz, 1H); 3.40-3.48 (br d, 1H); 3.59 (d, J=12.21Hz, 1H); 4.29 (s, 1H); 4.31 (s, 1H); 7.41-7.47 (m, 1H); 7.51 (t, J=7.77Hz, 2H); 7.62 (d, J=8.19Hz, 2H); 7.69 (d, J=7.34Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.36Hz, 2H); 8.24-8.32 (m, 4H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXXI（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+DMSO-d6+TFA+D2O; 400.13 MHz; δppm)
0.94 (d, J=6.62Hz, 6H); 1.90-2.11 (m, 2H); 2.15-2.32 (m, 3H); 2.59 (d, J=7.19Hz, 2H); 2.80-2.92 (m, 2H); 3.05 (t, J=11.76Hz, 1H); 3.42-3.50 (br d, 1H); 3.58-3.67 (br d, 1H); 4.30 (d, J=15.19Hz, 2H); 7.34-7.36 (br s, 2H); 7.61 (d, J=8.19Hz, 2H); 8.12 (d, J=8.16Hz, 2H); 8.21-8.26 (br d, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXXII（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.43 (t, J=6.95Hz, 3H); 1.71-1.84 (m, 2H); 2.09-2.25 (m, 2H); 3.00-3.13 (m, 3H); 3.50 (d, J=11.74Hz, 2H); 4.22 (q, J=7.01Hz, 2H); 4.46 (s, 2H); 7.24 (d, J=8.84Hz, 2H); 7.77 (d, J=8.14Hz, 2H); 8.18 (d, J=8.84Hz, 2H); 8.22-8.27 (m, 2H).1個の交換可能なプロトン。
実施例XXXIII（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
2.22-2.41 (br m, 4H); 2.46-2.57 (br, 1H); 2.83-3.12 (br m, 2H); 3.37-3.53 (br m, 2H); 4.29,4.34 (s, 2H); 7.43 (d, J=8.41Hz, 2H); 7.77 (t, J=7.67Hz, 2H); 8.22-8.27 (br m, 2H); 8.29 (d, J=8.77Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXXIV（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.39 (s, 9H); 2.13-2.42 (br m, 4H); 2.45-2.56 (br, 1H); 2.80-3.10 (br m, 2H); 3.40-3.65 (br m, 2H); 4.27,4.32 (s, 2H); 7.60 (d, J=8.37Hz, 2H); 7.75 (t, J=7.88Hz, 2H); 8.14 (d, J=8.36Hz, 2H); 8.21-8.29 (br, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXXV（遊離形態）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.130 MHz; δppm)
1.38 (d, J=5.98Hz, 6H); 1.70-1.86 (m, 2H); 1.91-2.08 (m, 1H); 2.08-2.27 (m, 2H); 2.82-3.17 (br m, 2H); 3.26-3.42 (m, 1H); 3.49 (d, J=11.71Hz, 1H); 4.42-4.56 (m, 2H); 4.84 (sep, J=6.05Hz, 1H); 7.22 (d, J=8.89Hz, 2H); 7.77 (d, J=8.10Hz, 2H); 8.17 (d, J=8.80Hz, 2H); 8.24 (d, J=8.14Hz, 2H)。1個の交換可能なプロトン。
実施例XXXVI（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.23-1.36 (br, 1H); 1.37-1.55 (m, 4H); 1.75-1.84 (br d, 1H); 1.84-1.97 (br t, 4H); 2.15-2.29 (br d, 2H); 2.29-2.55 (br, 3H); 2.57-2.67 (br t, 1H); 2.80-2.94 (br, 1H); 2.98-3.09 (br t, 1H); 3.38-3.45 (br d, 1H); 3.54-3.63 (br d, 1H); 4.27, 4.33 (s, 2H); 7.42 (d, J=8.23Hz, 2H); 7.71-7.79 (br t, 2H); 8.13 (d, J=8.23Hz, 2H); 8.21-8.28 (br, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXXVII（塩酸塩として）
1H NMR: (CDCl3+CD3OD+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.91 (d, J=6.79Hz, 6H); 1.1-1.22 (br, 4H); 1.45-1.55 (br, 1H); 1.6-1.74 (br m, 2H); 1.87-1.97 (br d, 2H); 2.15-2.29 (br d, 5H), 2.3-2.54 (br, 1H); 2.78-3.07 (br, m, 3H); 3.34-3.61 (m, 2H); 4.25,4.30 (s, 2H); 7.71 (t, J=7.96Hz, 2H); 8.11-8.18 (m, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XXXVIII（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.130 MHz; δppm)
0.94 (d, J=6.61Hz, 6H); 1.44-1.57 (m, 1H); 1.74-1.90 (br m, 1H); 1.90-2.03 (m, 2H); 2.05-2.14 (br d, 1H); 2.63 (d, J=7.15Hz, 2H); 2.81-3.15 (br m, 3H); 3.38-3.48 (br d, 1H); 3.57 (d, J=10.60Hz, 1H); 4.49 (s, 2H); 7.51 (d, J=8.18Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.15Hz, 2H); 8.16 (d, J=8.17Hz, 2H); 8.24(d, J=8.16Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XIL（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
0.94 (d, J=6.57Hz, 6H); 1.44-1.57 (m, 1H); 1.73-1.87 (m, 1H); 1.91-2.03 (m, 2H); 2.06-2.14 (br d, 1H); 2.64 (d, J=7.12Hz, 2H); 2.80-3.14 (m, 3H); 3.39-3.48 (br d, 1H); 3.58 (d, J=11.09Hz, 1H); 4.50 (s, 2H); 7.52 (d, J=8.15Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.17Hz, 2H); 8.17 (d, J=8.12Hz, 2H); 8.25 (d, J=8.14Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XL（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.13 MHz; δppm)
1.44-1.59 (m, 1H); 1.80-2.00 (m, 2H); 2.07-2.14 (br d, 1H); 2.85-3.23 (m, 3H); 3.43 (d, J=11.20Hz, 1H); 3.57 (d, J=11.07Hz, 1H); 4.50 (s, 2H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.60 (t, J=7.28Hz, 2H); 7.83-7.89 (m, 4H); 8.05 (d, J=8.14Hz, 2H); 8.27 (d, J=8.12Hz, 2H); 8.34 (d, J=8.39Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XLI（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA+D2O; 400.130 MHz; δppm)
1.45-1.60 (br m, 1H), 1.67-1.83 (br m, 1H); 1.91-2.02 (br d, 1H); 2.05-2.16 (br d, 1H); 2.72-2.86 (br m, 1H); 2.92-3.20 (br m, 2H); 3.36-3.49 (br d, 1H); 3.56 (d, J=11.38Hz, 1H); 4.47 (s, 2H); 7.49-7.61 (m, 3H); 7.68 (d, J=7.57Hz, 2H); 7.76-7.82 (br d, 2H); 7.87 (t, J=7.91Hz, 1H); 8.10 (d, J=11.16Hz, 1H); 8.15 (d, J=8.08Hz, 1H); 8.24 (d, J=8.03Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XLII（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA+D2O; 400.130 MHz; δppm)
1.45-1.60 (br m, 1H), 1.69-1.85 (br m, 1H); 1.91-2.02 (br d, 1H); 2.02-2.15 (br d, 1H); 2.71-2.87 (br m, 1H); 2.92-3.20 (br m, 2H); 3.37-3.50 (br d, 1H); 3.50-3.61 (br m, 1H); 4.47 (s, 2H); 7.49-7.61 (m , 3H); 7.68 (d, J=7.59Hz, 2H); 7.76-7.83 (br d, 2H); 7.87 (t, J=7.91Hz, 1H); 8.11 (d, J=10.80Hz, 1H); 8.15 (d, J=8.13Hz, 1H); 8.23 (d, J=8.10Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
実施例XLIII（塩酸塩として）
1H NMR: (DMSO-d6+TFA; 400.130 MHz; δppm)
1.25-1.38 (br m, 2H); 1.38-1.60 (br m, 4H); 1.72-2.00 (br m, 7H); 2.06-2.15 (br d, 1H); 2.64-2.77 (br t, 1H); 2.83-3.16 (br m, 3H); 3.36-3.48 (br d, 1H); 3.56 (d, J=10.95Hz, 1H); 4.49 (s, 2H); 7.58 (d, J=8.07Hz, 2H); 7.84 (d, J=7.85Hz, 2H); 8.16 (d, J=8.03Hz, 2H); 8.24 (d, J=7.87Hz, 2H)。2個の交換可能なプロトン。
［生物学的試験］
対応するプラスミド構築物でトランスフェクトし、ヒトS1P1-5受容体サブタイプHEK293またはCHOK1細胞に安定に発現させた。天然の細胞は幾分S1Pに応答するものの、選択された耐抗生物質のトランスフェクト細胞株の発現性及び応答性のレベルは極めて高い。
培養細胞株を80%の成長濃度（confluence）までに培養したとき、それらを回収し、溶解させた後、細胞膜を遠心分離により回収し、抗タンパク分解酵素（antiproteases）を含む緩衝溶液中で洗浄した。
リガンド結合アッセイは、最終液量250μlの、15mM NaF及び2.5mMデオキシピリドキシンを含む20mMトリス塩酸液（pH 7.4）中に懸濁させた5〜20μgの細胞膜を用いて行った。0.5nMの3H-D-エルスロジヒドロ-S1Pの放射性リガンドは、ウシ血清アルブミン存在下、プレインキュベーション後に1時間、またはプレインキュベーション前に2時間インキュベーションを行った。5μM S1Pの存在下のインキュベーションからでは、特異的な結合は検出されなかった。
GTP-γ-35S結合は、10mM MgCl2、100mM NaCl、及び10μM GDPを含む50mMトリス塩酸液（pH 7.5）中に懸濁させた〜5μgの細胞膜タンパク質を用いて行った。放射性リガンドは、0.025nM [35S]GTP-γ-Sであり、非特異的結合は、10μMの非放射性GTP-γ-Sの存在下において測定した。S1P及び受容体アゴニストは特異的結合を促進する一方で、インバースアゴニストはこれを低減する。S1Pにより誘導される最大刺激（maximum stimulation）は、完全または部分的なアゴニズムを規定し、かつ化合物の固有活性（intrinsic activity; i.a.）を算出するために対照として用いた。
表1に示される典型的な結果は、本願発明に係る化合物が、S1P3受容体に著しく影響を与えることなく、S1P自体と同様の有効性を以って（すなわち、完全な固有活性及びナノモル濃度において）、S1P1受容体を活性化することが可能であることを示す。
Figure 2010529977
リンパ球の減少をin vivoで評価した。試験はスイスマウス系統（1条件あたりn=5）を用いて行った。1%メチルセルロース中の懸濁液として化合物を、実験前の1時間30分から48時間まで、経口投与した。血液を麻酔した動物（4%イソフルラン）から採取し、試料をEDTAを含む真空管へ移した。5分間撹拌後、細胞をABC vet hemocytometer（Sci vet animal Care）を用いて計数した。
表2に示される典型的な結果は、本願発明に係る化合物がin vivoでS1P1受容体を活性化することが可能であることを示す。
Figure 2010529977

Claims (33)

  1. 下記式（I）：
    Figure 2010529977
     ［式中、
    下記式：
    Figure 2010529977
     は1,2,4-オキサジアゾール基を表し、
    X1は、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または任意選択で1つまたは複数の不飽和結合を有するシクロアルキル基から選択される、単環式、二環式、または三環式構造であり、
    R1は、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、-N(R2)2、及び任意選択で1つまたは複数の不飽和結合を有するシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、アリール基は、炭素またはヘテロ原子から選択される2〜5個の原子を含む環と融合していてもよく；さらに、それぞれのR1は、１個から置換可能な最大数の位置で、ハロゲン、-アルキル、-O-アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、及びペルハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基によって任意に置換され；並びに
    それぞれのR2は、独立して、水素、-アルキル、-シクロアルキル、-CO-(O)r-アルキル、-CO-(O)r-シクロアルキル、-O-CO-アルキル、-O-CO-シクロアルキルから選択され、式中、rは0または1であり；
    Y1は結合を表すか、或いはY1は-O-、-S(O)q-（式中、qは、0、1、または2である）、及び-C=Q-（式中、Qは、O、S、N-R’、またはN-OR’であって、ここでR’は、ハロゲン、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルコキシ、-シクロアルキル、または-ペルハロアルキルから選択される）からなる群から選択され；
    それぞれのR1-Y1基は、同一または相異なって、環構造X1と結合する基を表し、mは、1〜9から選択される整数であり、ここでmはX1上におけるR1-Y1基で置換された位置の数を表し；
    Y2は結合を表すか、或いはY2は-O-、-CH2-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)q-（式中、qは、0、1、または2である）、及び-C=Q-（式中、Qは、O、S、N-(R’)2、またはN-OR’であり、ここでそれぞれのR’は、独立して、ハロゲン、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アルコキシ、-シクロアルキル、または-ペルハロアルキルから選択される）からなる群から選択され；
    R3は、水素、ハロゲン、-アルキル、-O-アルキル、ペルハロアルキル、及び-N(R2)2（式中、R2は上記で定義したとおりである）からなる群から選択され、pは、1〜４から選択される整数であり；
    R4及びR5は、独立して、水素、メチル、及び-シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR4及びR5は、その結合する炭素原子とともにシクロアルキル基を形成し；
    R6は、水素、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、及び-シクロアルキルからなる群から選択され；
    Zは、-シクロアルキル基を表すか、またはR6及びZは、その結合する窒素原子とともに5〜8員環の複素環を形成し；
    -CO2R7及び-COR8基は、同一の原子と結合し、ここで、-CO2R7基は、-CO2H基またはそのエステル誘導体を表し、-COR8基は、-CO2H基またはそのエステルもしくはアミド誘導体を表す］
    の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物。
  2. 下記式（I-A）：
    Figure 2010529977
     ［式中、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、m、p、R7、及びR8は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
  3. 下記式（I-B）：
    Figure 2010529977
     ［式中、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、請求項１または２で定義したとおりである］
    の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  4. 下記式（I-C）：
    Figure 2010529977
     ［式中、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、請求項１または２で定義したとおりである］
    の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  5. 下記式（I-D）：
    Figure 2010529977
     ［式中、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、請求項１または２で定義したとおりである］
    の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  6. 下記式（I-E）：
    Figure 2010529977
     ［式中、R1、m、X1、Ar1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、及びpは、請求項１〜５のいずれか１項で定義したとおりである］
    の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  7. 下記式（I-F）：
    Figure 2010529977
     ［式中、X1、R1、Y1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、R6、m、p、R7、及びR8は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物、及びこれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、水和物、及び溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ar1は、
    Figure 2010529977
     のいずれかであり；
    X1はフェニルであり、
    R1は、水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び任意選択で1つまたは複数の不飽和結合を有するシクロアルキルからなる群から選択され；ここで、アリール基は、炭素またはヘテロ原子から選択される2〜5個の原子を含む環と融合していてもよく；さらに、それぞれのR1は、１個から置換可能な最大数の位置で、ハロゲン、-アルキル、-O-アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、及びペルハロアルキルからなる群から独立して選択される置換基によって任意に置換され；
    Y1は結合を表すか、或いはY1は-O-、-S(O)q-（式中、qは、0、1または2である）、及び-C=Q-（式中、Qは、OまたはSである）からなる群から選択され；
    それぞれのR1-Y1基は、同一または相異なって、環構造X1と結合する基を表し、mは、1〜5から選択され整数であり、ここでmはX1上におけるR1-Y1基で置換される位置の数を表し；
    Y2は結合を表すか、或いはY2は-CH2-または-C=Q-（式中、Qは、N-OR’であり、各R’は、独立して、水素、-アルキル、-アルケニル、及び-アルキニルから選択される）であり；
    R3は水素であり、pは4であり；
    R4及びR5は、独立して、水素及びメチルからなる群から選択され；
    -CO2R7及び-COR8基は、同一の原子と結合し、ここで、-CO2R7基は、-CO2H基またはそのエステル誘導体を表し、-COR8基は、-CO2H基またはそのエステルもしくはアミド誘導体を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Y2は結合または-CH2-を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Y2は結合を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Y1は結合、または-O-、-S(O)p-、-C=Q-を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Y1は結合を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. X1はフェニル基を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R3は水素を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R4及びR5は水素を表す、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. R6は水素またはアルキルを表し、Zはシクロアルキルを表し、R6及びZは、その結合する窒素原子とともに5〜8員環の複素環を形成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R1はそれぞれ、同一または相異なって、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれが請求項１で定義されたとおりに任意に置換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. R1は請求項１で定義された任意に置換されたアリール基を表す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. R7は、H、-アルキル、-ペルハロアルキル、-複素環、-アルキル複素環、-アルキルアリール、-アルキル-O-C(=O)-アルキル、-アルキル-O-C(=O)-O-アルキル、-アルキル-C(=O)-アルキル、-アルキル-O-C(=O)-O-シクロアルキル（ここで、複素環は、任意選択で=O、アルキルで置換される）から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. R8は、OH、-O-アルキル；-O-アルキルアリール、-O-複素環、-O-アルキル複素環（ここで、複素環は、任意選択で=Oまたはアルキルで置換される）；-O-アルキル-O-C(=O)-アルキル；-O-アルキル-O-C(=O)-O-アルキル；-O-アルキル-C(=O)-アルキル；-O-アルキル-C(=O)-アリール（ここで、アリール基は、非置換、或いは1つまたは複数のハロゲンまたはアルコキシ基で置換される）；-O-アルキル-C(=O)-ヘテロアリール；-O-アルキル-C(=O)-O-アルキル；-O-アルキル-C(=O)-シクロアルキル；-O-アルキル-C(=O)-NTT’（ここで、T及びT’は、同一または相異なって、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環基を独立して表すか、或いはT及びT’は、その結合する窒素原子とともに、任意選択で=Oまたはアルキルで置換された、窒素含有複素環を形成する）；-O-アルキル-O-C(=O)-O-シクロアルキル；-NRaRb、-NRaORb、天然または合成アミノ酸〔ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、-O-アルキル、アルケニル、ペルハロアルキル、-C3〜C6シクロアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、及びアリールから選択され（式中、シクロアルキルは1個または複数のヒドロキシで置換されてもよく、また複素環部分は非置換またはアルキルで置換されていてもよい）、或いは、Ra及びRbは、その結合する窒素原子ともに、Ｏ及びNから選択されるヘテロ原子を1〜2個含む、5〜6員環複素環を形成してもよく、ここで前記環は、非置換または、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノで置換される〕；から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. - 1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-(4-{5-[4-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - モノメチル1-{4-[5-(2-フロオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - 1-{4-[5-(4-シクロプロピルメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - モノメチル1-{4-[5-(4-シクロプロピルメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノメチル1-(4-{5-[4-(3-メチル-ブト-2-エニルオキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノメチル1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノメチル1-{4-[5-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - 1-{4-[5-(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(3',5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    -1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-[4-(5-ビフェニル-4-イル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル]ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-(4-{5-[4-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-(4-{5-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(フラン-2-イルメトキシイミノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-ベンジルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-イソプロピルシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-イソプロペニルシクロヘクス-1-エニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[3-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[3-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-エン-2-イルメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-ベンゾイルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-ベンジル-2,3-ジフルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-イソブチリルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-(4-{5-[4-(2,3-ジフルオロベンジル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ベンジル)ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-エトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-イソプロポキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸；
    - モノ-1-(アセチルオキシ)エチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノ(2,2-ジメチルプロパノイルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノ-5-メチル-2-オキソ[1,3]ジオキソール-4-イルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノ(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノ-1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - 1-(アセチルオキシ)エチルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - 1-(アセチルオキシ)エチルメチル-1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - (イソプロポキシカルボニルオキシ)メチルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - メチル-5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - ジ(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - 3-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
    - 3-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
    - 3-({4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
    - 3-({4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボン酸；
    - モノメチル-3-({4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボキシラート；
    - モノメチル-3-({4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボキシラート；
    - モノメチル-3-({4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロブタン-1,1-ジカルボキシラート；
    - 3-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロペンタン-1,1-ジカルボン酸；
    - 3-{4-[5-(4-シクロプロピルメチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロペンタン-1,1-ジカルボン酸；
    - 4-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸；
    - 4-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルアミノ}シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸；
    - 4-({4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}メチルアミノ)シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸2-オキソ-3,3-ジメチルブチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-オキソ-2-フェニルエチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-オキソプロピル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-フラン-2-イル-2-オキソエチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-モルホリン-4-イル-エチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸エトキシカルボニルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジルピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(3-メチル-2-オキソブチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-[2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸-[2-オキソ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ジメチルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
    - 4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ベンジルエステル-3-メチル-2-オキソブチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸メチルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(tert-ブチルカルバモイルメチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸エチルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸[2-オキソ-(2-ピペリジン-1-イル)エチル]エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(イソプロピルカルバモイルメチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロプロピルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(イソブチルカルバモイルメチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸カルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ブチルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロペンチルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(ピペリジン-1-イルカルバモイルメチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロヘキシルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸シクロブチルカルバモイルメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ブタノイルオキシメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸[(4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル)メチル]エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(ピリジン-2-イルカルバモイルメチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-イルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピロリジン-1-イルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸ペンチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸フェネチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(2,2,2-トリフルオロエチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボン酸(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)エステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
    - 1-[4-(5-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル)-ベンジル]-ピペリジン-3,3-ジカルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-イソブチルカルバモイル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-イソプロピルカルバモイルピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-シクロプロピルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-tert-ブチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-[(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)カルバモイル]-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル)-ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルカルバモイル)-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-メチルカルバモイル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-エチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボニル]-ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-シクロヘキシルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(モルホリン-4-イル-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-シクロブチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-シクロペンチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-[(2-ヒドロキシエチル)-メチル-カルバモイル]ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
    - 4-シクロヘキシルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
    - 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
    - 4-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-4-[(2-ヒドロキシエチル)メチルカルバモイル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]-ベンジル}-4-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イルカルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 4-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸；
    - モノ(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノベンジル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボキシラート；
    - モノエチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-3,3-ジカルボキシラート；
    - ベンジル(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - ベンジル-5-メチル-2-オキソ-[1,3]-ジオキソール-4-イルメチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - (イソプロポキシカルボニルオキシ)メチルメチル-1-{4-[5-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノ-n-プロピル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - モノ-n-ブチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - ジエチル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - ジベンジル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4,4-ジカルボキシラート；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；
    - 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル；
    - 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ブチリルオキシメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸アセトキシメチルエステル；
    - 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；
    - 4-ジメチルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-2-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(ピリジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    - 1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}-4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
    - 4-シクロヘキシルカルバモイル-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸-3,3-ジメチル-2-オキソブチルエステル；
    - 4-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン-1-カルボニル)-1-{4-[5-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-カルボン酸ベンジルエステル；及び
    これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、並びに医薬上許容される塩、遊離形態、水和物、及び溶媒和物；
    から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 式（I）中のR7がHであり、かつ／またはR8がOHである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、R7及び／またはR8がエステル基である対応する式（I）の化合物を鹸化する工程を含む、方法。
  23. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の調製方法であって、式中、R7及び／またはR8はエステル基を表し、
    (i) 対応する式（II）：
    Figure 2010529977
     ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、及びpは、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物を、適当なスルホン化試薬と反応させる工程、及び
    (ii) 得られたスルホン化化合物を、対応する式（III）：
    Figure 2010529977
     ［式中、R6、Z、R7、及びR8は、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物とカップリングさせる工程
    を含む、方法。
  24. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の調製方法であって、式中、R7及び／またはR8はエステル基を表し、
    対応する式（IV）：
    Figure 2010529977
     ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、及びpは、請求項１で定義したとおりである］
    の化合物と、請求項２３で定義した式（III）の化合物とを反応させる工程を含む、方法。
  25. 対応する式（V）：
    Figure 2010529977
     ［式中、R1、Y1、m、X1、Y2、Ar1、R3、R4、R5、p、R6、Z、及びR7は、式（I）で定義したとおりであり、Pgは-COR8基の保護基を表す］
    の化合物を還元する工程を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の調製方法。
  26. 式（I）の化合物を単離するさらなる工程をさらに含む、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（I）の化合物と、医薬上許容される賦形剤またはキャリアーとを含む、医薬組成物。
  28. 請求項１〜２１のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用であって、それを必要とする患者に投与するための、ヒトS1P1受容体に対してアゴニストとして選択的に作用する薬剤の調製のための、使用。
  29. 前記化合物が、それを必要とする患者の血中の循環リンパ球を減少させるために適切である、請求項２８に記載の使用。
  30. 移植による拒絶反応；移植組織片に対する拒絶反応；免疫疾患；自己免疫疾患；関節リウマチ、喘息、花粉症、乾癬、心筋炎、アトピー性皮膚炎、リンパ性白血病、リンパ腫、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、真性糖尿病、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化症、多臓器不全、敗血症、肺炎、視神経炎、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、脈管炎、変形性関節症、呼吸窮迫症候群、虚血性再灌流障害、慢性閉塞性肺疾患、炎症と関連している感染、ウイルス性炎症、インフルエンザ、肝炎、ギラン・バレー症候群、慢性気管支炎、再狭窄、肉芽腫症、類肉腫症、ハンセン病、強皮症、アルツハイマー病、並びに血管構造安定化、癌、新脈管形成調節異常、もしくは過剰な血管新生に関連する疾患を含む炎症性及び慢性炎症性疾患を治療及び／または予防するための、請求項２８に記載の使用。
  31. 前記新脈管形成調節異常または過剰な血管新生は、糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生、黄斑変性症を含む群から選択される眼血管新生疾患から選択される、請求項３０に記載の使用。
  32. 前記癌は、固形腫瘍、造血器腫瘍、及び腫瘍転移を含む群から選択される、請求項３０に記載の使用。
  33. 前記薬剤は、局所投与、皮膚投与、眼内投与、膣内投与、子宮内投与、または吸入投与に適切である、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の使用。
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