ES2515415T3 - Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingosina-1-fosfato - Google Patents

Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingosina-1-fosfato Download PDF

Info

Publication number
ES2515415T3
ES2515415T3 ES11715646.3T ES11715646T ES2515415T3 ES 2515415 T3 ES2515415 T3 ES 2515415T3 ES 11715646 T ES11715646 T ES 11715646T ES 2515415 T3 ES2515415 T3 ES 2515415T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
ylmethyl
imidazol
oxadiazole
isopropoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11715646.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Janet A. Takeuchi
Ken Chow
Ling Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2515415T3 publication Critical patent/ES2515415T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, diasteroisómeros individuales, e isómeros geométricos individuales, tautómeros individuales o sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que: R es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR6, NR7R8, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R9, arilo o heterociclo; R1 es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR10, NR11R12, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R13, arilo o heterociclo; R2 es H, alquilo C1-10, halógeno, arilo o heterociclo; R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR14, NR15R16, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R17, arilo o heterociclo; R4 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR18, NR19R20, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R21, arilo o heterociclo; R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR22, NR23R24, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R25, arilo o heterociclo; a es 0, 1, 2 o 3; b es 0, 1, 2 o 3; c es 0, 1, 2 o 3; R6 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10; R7 es H o alquilo C1-10; R8 es H o alquilo C1-10; R9 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10; R10 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10; R11 es H o alquilo C1-10; R12 es H o alquilo C1-10; R13 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10; R14 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10; R15 es H o alquilo C1-10; R16 es H o alquilo C1-10; R17 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10; R18 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10; R19 es H o alquilo C1-10; R20 es H o alquilo C1-10; R21 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10; R22 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10; R23 es H o alquilo C1-10; R24 es H o alquilo C1-10; y R25 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingosina-1-fosfato.
imagen1
imagen2
imagen3
5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos químicos como moduladores de receptores con utilidad terapéutica. Estos compuestos se pueden usar como moduladores de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. La presente invención se refiere específicamente a estos compuestos y a composiciones farmacéuticas para su uso en el 10 tratamiento de trastornos asociados a la modulación del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P).
imagen4
imagen5
imagen6
Antecedentes de la invención
La esfingosina es un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la estructura siguiente. Se sabe que 15 diversos esfingolípidos, que tienen a la esfingosina como constituyente, están muy distribuidos por el cuerpo, incluyendo la superficie de membranas celulares de células del sistema nervioso.
Un esfingolípido es uno de los líquidos que tienen papeles importantes en el cuerpo. Una enfermedad denominada 20 lipidosis está provocada por la acumulación de un esfingolípido específico en el cuerpo. Los esfingolípidos presentes sobre las membranas celulares tienen funciones en la regulación del crecimiento celular; participan en el desarrollo y diferenciación de las células; tienen funciones en los nervios; están involucrados en la infección y malignidades de las células; etc. Muchos de los papeles fisiológicos de los esfingolípidos aún están por esclarecer. Recientemente, se ha indicado la posibilidad de que la ceramida, un derivado de la esfingosina, tenga un papel importante en el 25 mecanismo de transducción de la señalización celular, y se han presentado estudios acerca de su efecto sobre la apoptosis y el ciclo celular.
La esfingosina-1-fosfato es un metabolito celular importante, derivado de la ceramida que se sintetiza de novo o como parte del ciclo de la esfingomielina (en células animales). También se ha encontrado en insectos, levaduras y 30 plantas.
La enzima, ceramidasa, actúa sobre las ceramidas para liberar esfingosina, que es fosforilada por la esfingosina quinasa, una enzima ubicua en el citosol y en el retículo plasmático, para formar la esfingosina-1-fosfato. La reacción inversa también se puede producir por la acción de las esfingosina fosfatasas, y las enzimas actúan conjuntamente 35 para controlar las concentraciones celulares del metabolito, concentraciones que siempre son bajas. En plasma, dichas concentraciones pueden alcanzar de 0,2 a 0,9 µM, y el metabolito se encuentra asociado a las lipoproteínas, en particular las HDL. También cabe señalar que la formación de esfingosina-1-fosfato es una etapa esencial en el catabolismo de las bases esfingoides.
40
Al igual que sus precursores, la esfingosina-1-fosfato es una molécula mensajera potente que quizás funciona de forma única tanto intra- como inter-celularmente, pero con funciones muy diferentes respecto a las ceramidas y la esfingosina. El equilibrio entre estos diversos metabolitos de los esfingolípidos puede ser importante para la salud. Por ejemplo, dentro de la célula, la esfingosina-1-fosfato promueve la división celular (mitosis) en contraposición a la muerte celular (apoptosis), a la que inhibe. Intracelularmente, también funciona para regular la metabolización del 45 calcio y el crecimiento celular en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares. La opinión actual parece sugerir que el equilibrio entre los niveles de esfingosina-1-fosfato y de ceramida y/o esfingosina en las células es crítico para su viabilidad. En común con los lisofosfolípidos, en particular el ácido lisofosfatídico, con el que tiene algunas similitudes estructurales, la esfingosina-1-fosfato ejerce muchos de sus efectos extracelulares a través de la interacción con cinco receptores específicos acoplados a la proteína G sobre la superficie celular. Éstos son 50 importantes para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, la maduración vascular, el desarrollo cardiaco y la inmunidad, y para el movimiento celular dirigido.
La esfingosina-1-fosfato se almacena a concentraciones relativamente elevadas en las plaquetas humanas, que carecen de las enzimas responsables de su catabolismo, y se libera al torrente sanguíneo tras la activación de 55 estímulos fisiológicos, tales como factores de crecimiento, citoquinas, y agonistas y antígenos de receptores. También puede tener un papel crucial en la agregación plaquetaria y la trombosis y pudiera agravar la enfermedad cardiovascular. Por otra parte, la concentración relativamente elevada del metabolito en lipoproteínas de alta densidad (HDL) pudiera tener implicaciones beneficiosas para la aterogénesis. Por ejemplo, recientemente se ha sugerido que la esfingosina-1-fosfato, junto con otros lisolípidos tales como la esfingosilfosforilcolina y la 60 lisosulfatida, son responsables de los efectos clínicos beneficiosos de las HDL al estimular la producción de una
potente molécula de señalización anti-aterogénica, el óxido nítrico, por parte del endotelio vascular. Además, al igual que el ácido lisofosfatídico, es un marcador para ciertos tipos de cánceres, y existen evidencias de que su papel en la división o proliferación celular puede tener alguna influencia en el desarrollo de cánceres. Actualmente estos son los temas que están atrayendo mayor interés entre los investigadores médicos, y se está investigando activamente el potencial para la intervención terapéutica en el metabolismo de la esfingosina-1-fosfato. 5
Los hongos y plantas tienen esfingolípidos y la esfingosina principal contenida en esos organismos tiene la fórmula descrita a continuación. Se sabe que estos lípidos tienen papeles importantes en el crecimiento celular de hongos y plantas, pero aún están por esclarecer los detalles de estos papeles.
10
Recientemente se ha sabido que los derivados de los esfingolípidos y sus compuestos relacionados presentan diferentes actividades biológicas mediante la inhibición o estimulación de las vías metabólicas. Estos compuestos incluyen inhibidores de la proteína quinasa C, inductores de la apoptosis, compuestos inmunosupresores, 15 compuestos antifúngicos, y similares. Se espera que sustancias que tienen estas actividades biológicas sean compuestos útiles para diversas enfermedades.
La solicitud de patente internacional publicada número WO 2008/037476 describe de forma general derivados de oxadiazoles con propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras. 20
La solicitud de patente internacional publicada número WO 2006/131336 describe de forma general oxadiazoles o isoxazoles policíclicos como ligandos del receptor S1P.
La solicitud de patente internacional publicada número WO 2009/151621 describe derivados sustituidos del ácido 25 (1,2,4-oxadiazol-3-il)indolin-1-il-carboxílico útiles como agonistas de S1P1.
La síntesis de nuevos derivados de 1,2,4- y 1,3,4-oxadiazol estructuralmente relacionados con los antagonistas no peptídicos del receptor de la angiotensina II (AII) se describe en Synthesis (2003) número 6, páginas 899-905.
30
La solicitud de patente europea publicada nº EP 2.014.653 describe una nueva clase de derivados de ácidos dicarboxílicos a base de 3-fenil o 5-fenil-1,2,4-oxadiazol útiles como agonistas del receptor de S1P1, su proceso de preparación y su uso terapéutico.
La solicitud de patente internacional publicada WO 2009/043890 describe compuestos de diariloxadiazol, su uso 35 como medicamentos y su uso para el tratamiento de la esclerosis múltiple y otras enfermedades.
Sumario de la invención
La invención proporciona ciertos compuestos bien definidos que son útiles como moduladores de la esfingosina-1-40 fosfato. Como tales, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados a la modulación de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. Los compuestos de la presente invención son nuevos compuestos que son moduladores de la esfingosina-1-fosfato potentes y selectivos. El término "modulador" como se usa en el presente documento, incluye pero no está limitado a: agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas inversos, agonistas parciales, y antagonistas parciales de 45 receptores.
La presente invención describe nuevos derivados sustituidos de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-fenil-1,2,4-oxadiazol como moduladores de los receptores S1P.
50
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la Fórmula I o una de sus sales o formas esteroisoméricas farmacéuticamente aceptables, o sus isómeros geométricos, enantiómeros, diasteroisómeros, tautómeros, iones bipolares y sales farmacéuticamente aceptables.
en la que:
R es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR6, NR7R8, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R9, arilo o heterociclo; 5
R1 es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR10, NR11R12, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R13, arilo o heterociclo;
R2 es H, alquilo C1-10, halógeno, arilo o heterociclo;
R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR14, NR15R16, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R17, arilo o heterociclo; 10
R4 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR18, NR19R20, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R21, arilo o heterociclo;
R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR22, NR23R24, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R25, arilo o heterociclo;
a es 0, 1, 2 o 3; 15
b es 0, 1, 2 o 3;
c es 0, 1, 2 o 3;
R6 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
R7 es H o alquilo C1-10;
R8 es H o alquilo C1-10; 20
R9 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;
R10 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
R11 es H o alquilo C1-10;
R12 es H o alquilo C1-10;
R13 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10; 25
R14 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
R15 es H o alquilo C1-10;
R16 es H o alquilo C1-10;
R17 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;
R18 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10; 30
R19 es H o alquilo C1-10;
R20 es H o alquilo C1-10;
R21 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;
R22 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
R23 es H o alquilo C1-10; 35
R24 es H o alquilo C1-10; y
R25 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a restos hidrocarbonados saturados monovalentes o divalentes que tienen restos lineales o ramificados o sus combinaciones y que contienen de 1 a 10 40 átomos de carbono. Un grupo metileno (-CH2-) del alquilo puede estar sustituido con oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, o con un cicloalquilo C3-10 divalente. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amino, heterociclos, ácido carboxílico, grupos ácido fosfónico, grupos ácido sulfónico, ácido fosfórico. Normalmente, en este caso, los grupos alquilo son metilo, isopropilo, isobutilo, trifluorometilo. 45
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente o polivalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 5 átomos de carbono derivado de un hidrocarburo cíclico saturado. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos. El cicloalquilo puede estar sustituido con grupos alquilo C1-3 o halógenos. Normalmente, en este caso, los grupos cicloalquilo son ciclopropilo y ciclohexilo. 50
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de cloro, bromo, flúor, yodo. Normalmente, en este caso, los grupos halógeno son cloro, bromo.
El término "heterociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros que puede ser aromático o no aromático, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O o N o S o combinaciones de al menos dos de ellos, que interrumpen la estructura del anillo carbocíclico. El anillo heterocíclico puede estar saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede estar interrumpido por un C=O; el heteroátomo de S puede estar oxidado. Los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos. Los restos de 5 anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos con hidroxilo, alquilo C1-3 o halógenos. Normalmente, en este caso, los grupos heterocíclicos son oxadiazol, imidazol, 2-metilpiperidina.
El término "arilo" como se usa en el presente documento, se refiere a un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono por la eliminación de un hidrógeno, 10 que puede estar sustituido con átomos de halógeno, grupos -O-alquilo C1-3, alquilo C1-3, nitrilo, C(O)-alquilo C1-3, amino o hidroxilo. Normalmente, en este caso, el arilo es fenilo.
El término "hidroxilo" como se usa en el presente documento, representa un grupo de fórmula "-OH".
15
La fórmula "H", como se usa en el presente documento, representa un átomo de hidrógeno.
La fórmula "O", como se usa en el presente documento, representa un átomo de oxígeno.
La fórmula "N", como se usa en el presente documento, representa un átomo de nitrógeno. 20
La fórmula "S", como se usa en el presente documento, representa un átomo de azufre.
El término "nitrilo" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-CN".
25
El término "dióxido de nitrógeno" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-NO2".
El término "sulfóxido" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-S(O)".
El término "carbonilo" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-C(O)". 30
El término "carboxilo" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-(CO)O".
El término "sulfonilo" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-SO2".
35
El término "amino" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-NR7R8".
El término "ácido carboxílico" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-COOH".
El término "ácido fosfónico" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-40 P(O)(OH)2".
El término "ácido sulfónico" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-SO2(OH)".
El término "ácido fosfórico" como se usa en el presente documento, representa un grupo con la fórmula "-45 OP(O)(OH)2".
Por lo general, R se selecciona entre H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR6, NR7R8, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R9, arilo o heterociclo. Normalmente R es H, nitrilo, alquilo C1-10, halógeno o dióxido de nitrógeno. Preferentemente R es H, nitrilo, bromo, trifluorometilo, dióxido de nitrógeno, metilo o cloro. 50
Por lo general R1 se selecciona entre H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR10, NR11 R12, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R13, arilo o heterociclo. Normalmente R1 es alquilo C1-10, OR10, o heterociclo. Preferentemente R1 es isopropoxi, ciclopropoxi, isobutoxi o 2-metilpiperdin-1-ilo.
55
Por lo general R2 se selecciona entre H, alquilo C1-10, halógeno, arilo o heterociclo. Normalmente R2 es H, halógeno, alquilo C1-10. Preferentemente R2 es H, metilo, trifluorometilo o cloro.
Por lo general R3 se selecciona entre alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR14, NR15R16, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R17, arilo o heterociclo. 60
Por lo general R4 se selecciona entre alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR18, NR19R20, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R21, arilo o heterociclo.
Por lo general R5 se selecciona entre alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR22, NR23R24, halógeno, nitrilo, dióxido de 65 nitrógeno, C(O)R25, arilo o heterociclo.
Por lo general R6 se selecciona entre H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10.
Por lo general R7 se selecciona entre H o alquilo C1-10.
Por lo general R8 se selecciona entre H o alquilo C1-10. 5
Por lo general R9 se selecciona entre H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10.
Por lo general R10 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10. Normalmente R10 es alquilo C1-10 o cicloalquilo C3-10. Preferentemente R10 es isopropilo, isobutilo, ciclohexilo o ciclopropilo. 10
Por lo general R11 es H o alquilo C1-10.
Por lo general R12 es H o alquilo C1-10.
15
Por lo general R13 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10.
Por lo general R14 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10.
Por lo general R15 es H o alquilo C1-10. 20
Por lo general R16 es H o alquilo C1-10.
Por lo general R17 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10.
25
Por lo general R18 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10.
Por lo general R19 es H o alquilo C1-10.
Por lo general R20 es H o alquilo C1-10. 30
Por lo general R21 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10.
Por lo general R22 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10.
35
Por lo general R23 es H o alquilo C1-10.
Por lo general R24 es H o alquilo C1-10.
Por lo general R25 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10. 40
Por lo general a es 0, 1, 2 o 3. Normalmente a es 0.
Por lo general b es 0, 1, 2 o 3. Normalmente b es 0.
45
Por lo general c es 0, 1, 2 o 3. Normalmente c es 0.
En una realización preferida de la invención
R es H, nitrilo, alquilo C1-10, halógeno o dióxido de nitrógeno; y 50
R1 es alquilo C1-10, OR10, o heterociclo; y
R2 es H, halógeno o alquilo C1-10; y
55
a es 0; y
b es 0; y
c es 0; y 60
R10 es isopropilo, isobutilo, ciclohexilo o ciclopropilo. En una realización más preferida de la invención
R es H, nitrilo, bromo, trifluorometilo, dióxido de nitrógeno, metilo o cloro; y
65
R1 es isopropoxi, ciclopropoxi, isobutoxi o 2-metilpiperdin-1-ilo; y
R2 es H, metilo, trifluorometilo o cloro; y
a es 0; y
b es 0; y 5
c es 0; y
R10 es isopropilo o ciclopropilo.
10
Compuestos de la invención son:
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 15
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-(4-Ciclohexiloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
20
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-
[1,2,4]oxadiazol;
5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 25
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isobutoxi-benzonitrilo;
30
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 35
5-(3-Bromo-4-isobutoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
40
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 45
5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
50
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 55
3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol;
3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
60
3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
5-[3-bromo-4-(ciclopropiloxi)fenil]-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
5-(3-bromo-4-isobutoxifenil)-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 65
5-{3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonitrilo;
5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 5
3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
5-{3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-(2-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo.
10
Compuestos preferidos de la invención son:
5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 15
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
20
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 25
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
30
5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 35
5-[3-(4-lmidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
40
5-{3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonitrilo;
5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 45
3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol.
Algunos compuestos de Fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede está presente en configuración R o S, dicha notación R y S que se usa 50 en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales y complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente y no presentan efectos toxicológicos no deseados o presentan efectos mínimos. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen formas 55 salinas ácidas o básicas no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de Fórmula I.
La forma salina de adición ácida de un compuesto de Fórmula I que aparece en su forma libre como base se puede obtener tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido halohídrico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; o un 60 ácido orgánico tal como por ejemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, cítrico, metilsulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ácido fórmico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal y Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345). 65
Los compuestos de Fórmula I y sus sales pueden estar en forma de solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Con respecto a la presente invención, está previsto que la referencia a un compuesto o compuestos englobe este compuesto en cada una de sus formas isoméricas y sus mezclas posibles a menos que se haga referencia 5 específicamente a una forma isomérica particular.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, está previsto que dichas formas estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. 10
Los compuestos de la invención están indicados para su uso en el tratamiento o prevención de dolencias en las que es probable que haya un componente que implique los receptores de la esfingosina-1-fosfato.
En otra realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la 15 invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Desvelados adicionalmente, se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos asociados a la modulación de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. Dichos métodos se pueden llevar a cabo, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una composición farmacéutica que contiene una cantidad 20 terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, con un espectro de dolencias y enfermedades que se alivian mediante la modulación de S1P: no limitado al tratamiento de retinopatía diabética, otras dolencias degenerativas de la retina, ojo seco, angiogénesis y heridas. 25
Las utilidades terapéuticas de los moduladores de S1P son en enfermedades oculares, tales como pero no limitado a: degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, edema de la retina, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, coriorretinopatía, retinopatía hipertensiva, síndrome de isquemia ocular, prevención de la fibrosis inducida por la inflamación en la parte posterior del ojo, 30 diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveítis, escleritis, queratitis, y vasculitis retiniana; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica tales como pero no limitado a: diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión aguda de pulmón, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, aterosclerosis, edemas pulmonares, y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión tales como, pero no limitado a: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria 35 del intestino, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, colitis ulcerosa, uveítis autoinmunitaria, lesión renal por isquemia/perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica, y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias tales como, pero no limitado a: urticaria, asma bronquial, y otras inflamaciones de las vías respiratorias que incluyen enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardiaca tal como, pero no limitado a: lesión por reperfusión isquémica y aterosclerosis; o cicatrización de heridas, 40 tales como, pero no limitado a: curación de heridas de cirugía cutánea cosmética sin cicatrices, cirugía ocular, cirugía gastrointestinal, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento del fotoenvejecimiento y del envejecimiento de la piel, y prevención de lesiones inducidas por radiación; o formación de hueso tal como, pero no limitado a: tratamiento de la osteoporosis y diversas fracturas óseas incluyendo cadera y tobillos; o actividad anti-nociceptiva tal como, pero no limitado a: dolor visceral, dolor 45 asociado a neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de las articulaciones y de la rodilla, tendinitis, artrosis, dolores neuropáticos; o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con edad; o en el trasplante de órganos tales como trasplante renal, de córnea, de tejido cardíaco o adiposo.
50
Desvelados adicionalmente, se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos asociados a la modulación de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. Dichos métodos se pueden llevar a cabo, por ejemplo, mediante la administración a un sujeto que lo necesite de una de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención, o cualquiera de sus combinaciones, o de sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas y de sus isómeros individuales, enantiómeros, y diastereómeros farmacéuticamente aceptables. 55
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, edema de la retina, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, coriorretinopatía, retinopatía hipertensiva, síndrome de 60 isquemia ocular, prevención de la fibrosis inducida por la inflamación en la parte posterior del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveítis, escleritis, queratitis, y vasculitis retiniana; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica, diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión aguda de pulmón, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, aterosclerosis, edemas pulmonares, y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e inmunosupresión tales como, pero no limitado a: artritis 65 reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis
múltiple, miastenia gravis, psoriasis, colitis ulcerosa, uveítis autoinmunitaria, lesión renal por isquemia/perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica, y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias, urticaria, asma bronquial, y otras inflamaciones de las vías respiratorias que incluyen enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardiaca, lesión por reperfusión isquémica y aterosclerosis; o cicatrización de heridas, curación de heridas de cirugía cutánea cosmética sin cicatrices, cirugía 5 ocular, cirugía gastrointestinal, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento del fotoenvejecimiento y del envejecimiento de la piel, y prevención de lesiones inducidas por radiación; o formación de hueso, tratamiento de la osteoporosis y diversas fracturas óseas incluyendo cadera y tobillos; o actividad anti-nociceptiva, dolor visceral, dolor asociado a neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de las articulaciones y de la rodilla, tendinitis, artrosis, dolores neuropáticos; o actividad 10 neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con edad; o en el trasplante de órganos tales como trasplante renal, de córnea, de tejido cardíaco o adiposo.
La cantidad real del compuesto a administrar en un caso determinado estará determinada por un facultativo teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la dolencia, la edad y el peso del paciente, la 15 condición física general del paciente, la causa de la dolencia, y la vía de administración.
El paciente recibirá la administración del compuesto por vía oral en cualquier forma aceptable, tal como comprimido, líquido, cápsula, polvos o similares, o pueden ser deseables o necesarias otras vías, en particular si el paciente padece náuseas. Dichas otras vías pueden incluir, sin excepción, vías de administración transdérmica, parenteral, 20 subcutánea, intranasal, a través de un implante de stent, intratecal, intravítrea, tópica sobre el ojo, en la parte posterior del ojo, intramuscular, intravenosa, e intrarrectal. Además, las formulaciones puede estar diseñadas para la liberación retardada del compuesto activo durante un período de tiempo determinado, o el control cuidadoso de la cantidad de fármaco liberado en un momento determinado durante el transcurso del tratamiento.
25
En otra realización de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable para ello. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás principios de la formulación y no deletéreo para su receptor.
30
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en forma de sólido, solución, emulsión, dispersión, micelas, liposomas, y similares, en la que la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, como principio activo, en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invención se pueden combinar, por ejemplo, con vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, 35 soluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma de uso adecuada. Los vehículos que se pueden usar incluyen glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, triglicéridos de cadena media, dextranos, y otros vehículos adecuados para su uso en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida o líquida. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la 40 invención están incluidos en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones 45 acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras y blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para su uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa, sacarina, agentes aromatizantes tales como pipermín, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes 50 conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen compuestos de la invención en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables también se pueden fabricar por métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico; (2) agentes de granulación y desagregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes 55 aglutinantes tales como goma de tragacanto, almidón de maíz, gelatina o goma arábiga, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. 60
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas duras de gelatina en las que los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas blandas de gelatina en las que los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de 65 oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión estéril inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como solución en 1,3-5 butanodiol. Convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluyendo ácido oleico), aceites vegetales de origen natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo y similares. Si fuera necesario se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes y similares. 10
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando los compuestos de la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos de polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. 15
Puesto que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo exacto de administración y la dosificación empleada para cada sujeto se deja a discreción del facultativo.
20
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento son útiles como medicamentos en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o el alivio de dolencias que son sensibles al tratamiento por agonistas o antagonistas funcionales de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. Así, desvelados adicionalmente, se proporcionan métodos de tratamiento de un trastorno asociado a la modulación de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad 25 terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de la composición farmacéutica que desencadenará la respuesta biológica o médica en un sujeto que lo necesite buscada por el investigador, veterinario, médico u otro facultativo. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano.
30
La presente invención también se refiere a procesos de preparación de los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con la invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales conocidos por el experto en la materia de química orgánica sintética.
35
El esquema sintético expuesto a continuación ilustra cómo se pueden preparar los compuestos de acuerdo con la invención. Los expertos en la materia serán capaces de modificar y/o adaptar rutinariamente el esquema siguiente para sintetizar cualquier compuesto de la invención cubierto por la Fórmula I.
40
A una solución de ácido benzoico (a) (1 mmol) en THF (8 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (1,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió derivado de imidazol (b) (1,1 mmol) y N,N-dimetilformamida (DMF) (8 ml); la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un vial de horno microondas (MWI) y se calentó a 150 °C durante 20 minutos. 45 Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La trituración o cromatografía en columna (metanol/acetato de etilo) dio el compuesto correspondiente de Fórmula I.
Descripción detallada de la invención 50
Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son únicamente
ilustrativas y explicativas y no restrictivas de la invención reivindicada. Como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario.
Será muy evidente para los expertos en la materia que algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos, de manera que los compuestos pueden existir en formas enantioméricas y 5 diastereoméricas. A menos que se indique específicamente lo contrario, el alcance de la presente invención incluye todos los enantiómeros, diasterómeros y mezclas racémicas. Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, y dichas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento también están dentro del alcance de la invención.
10
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente enriquecidos y farmacéuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invención puede contener uno o más átomos isotrópicos enriquecidos o diferentes de la relación natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso de material enriquecido en 13C en lugar de 12C y similares. Se pueden emplear sustituciones similares para el N, O y S. El uso de isótopos puede ayudar tanto en aspectos analíticos como terapéuticos de la invención. Por ejemplo, el uso de deuterio puede 15 incrementar la semi-vida in vivo al alterar el metabolismo (velocidad) de los compuestos de la invención. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con las preparaciones descritas para el uso de reactivos isotópicamente enriquecidos.
Como será evidente para los expertos en la materia, las formas isoméricas individuales se pueden obtener mediante 20 la separación de sus mezclas de manera convencional. Por ejemplo, en el caso de isómeros diastereoméricos, se puede emplear separación cromatográfica.
Los nombres de la IUPAC de los compuestos mencionados en los ejemplos fueron generados con la ACD versión 8.
25
Los espectros de RMN se registraron en un Varian a 300 o 600 MHz y se obtuvieron a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm con referencia al patrón interno de trimetilsililo o a la señal del disolvente residual.
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no se describe su síntesis se adquirieron de 30 proveedores de productos químicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Ryan Scientific, Syn Chem, Chem-Impex, Aces Pharma, sin embargo, algunos intermedios conocidos, para los cuales se menciona el número de registro de CAS [nº CAS], se prepararon en nuestro laboratorio siguiendo procedimientos conocidos.
Normalmente, los compuestos de la invención se purificaron por cromatografía súbita en columna usando un 35 sistema disolvente en gradiente de metanol/diclorometano a menos que se indique lo contrario.
En los ejemplos se usaron las siguientes abreviaturas:
DMF N,N-dimetilformamida 40
NaOH hidróxido sódico
CD3OD metanol deuterado
HCl ácido clorhídrico
CDCl3 cloroformo deuterado
DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado 45
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
Et2Zn dietilcinc
NH4Cl cloruro de amonio
CH2Cl2 diclorometano
K2CO3 carbonato de potasio 50
MPLC cromatografía líquida de media presión
THF tetrahidrofurano
[IrCl(cod)]2 di-µ-clorobis (1,5-ciclooctadieno)diiridio (I)
ClCH2I cloroyodometano
55
Los expertos en la materia serán capaces de modificar y/o adaptar de forma rutinaria los siguientes esquemas para sintetizar cualquier compuesto de la invención cubierta por la Fórmula I.
Algunos compuestos de esta invención se pueden preparar de forma general en una etapa a partir de materiales de partida de la bibliografía disponibles en el mercado. 60
Ejemplo 1
Intermedio 1
4-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-metilbenzonitrilo
A la suspensión de carbonato de potasio (2,16 g, 15,7 mmol) en THF a temperatura ambiente se le añadió imidazol 65 (4,27 g, 62,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a continuación se le añadió 4-
(bromometil)-2-metilbenzonitrilo (CAS 1001055-64-6) (6,6 g, 31,4 mmol) y sometió a reflujo durante 24 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El carbonato de potasio se separó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano. La fase de diclorometano se lavó con agua (tres veces) y HCl (tres veces). A la fase combinada de HCl se le añadió carbonato sódico (sólido) y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se 5 concentró. La cromatografía en columna (10 % de metanol/acetato de etilo) dio 4-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-metilbenzonitrilo (3,59 g, 58 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,42 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,95-7,02 (m, 3H), 7,48 (m, 2H).
10
Ejemplo 2
Intermedio 2
3-bromo-4-(viniloxi)benzoato de etilo
A una solución en tolueno (8 ml) de [IrCl(cod)]2 (54 mg, 0,08 mmol) y carbonato sódico (506 mg, 4,8 mmol) se le añadió 3-bromo-4-hidroxibenzoato de etilo (CAS 37470-58-9) (1,95 g, 7,96 mmol) seguido de acetato de vinilo (1,5 15 ml, 15,9 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con éter húmedo. El sólido se filtró y se lavó con éter. La cromatografía en columna (3 % de acetato de etilo/hexano) dio 3-bromo-4-(viniloxi)benzoato de etilo (1,77 g, 79 %) como un aceite amarillo.
20
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,65-4,67 (m, 1H), 4,92-4,97 (m, 1H), 6,59-6,66 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 8,27 (s, 1H).
Ejemplo 3
Intermedio 3 25
3-bromo-4-ciclopropoxibenzoato de etilo
A una solución del Intermedio 2 (500 mg, 1,76 mmol), ClCH2I (0,41 ml, 5,66 mmol) en dicloroetano (6 ml) a -5 °C se le añadió Et2Zn (2,3 ml, 1,2 M en CH2Cl2, 2,82 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con NH4Cl (sat.) y se extrajo con éter. La fase de éter se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 3-bromo-4-ciclopropoxibenzoato de etilo (500 mg, 100 %) como un 30 sólido amarillo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,88 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,85-3,89 (m, 1H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H), 8,21 (s, 1H).
35
Ejemplo 4
Intermedio 4
Ácido 4-3-bromo-ciclopropoxibenzoico
A una solución del Intermedio 3 (2,2 g, 7,7 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió NaOH (2M, 20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con 40 acetato de etilo/hexano (1:5). Se añadió HCl a la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar ácido 3-bromo-4-ciclopropoxibenzoico (1,8 g, 90 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,90 (m, 4H), 3,87-3,90 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 8,28 (s, 1H). 45
Ejemplo 5
Compuesto 1
5-(3-bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
A una solución del Intermedio 4 de ácido benzoico (1 mmol) en THF (8 ml) se le añadió CDI (1,1 mmol). La mezcla 50 se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió benzonitrilo-4-(1H-imidazol-1-ilmetil) CAS 112809-54-8 (1,1 mmol) y DMF (8 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se transfirió a un vial de microondas y se calentó a 150 °C durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La trituración o 55 cromatografía en columna (metanol/acetato de etilo) dieron 5-(3-bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 0,91-0,93 (m, 4H), 3,89-3,91 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27 -7,30 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,12-8,16 (m, 3H), 8,39 (s, 1H). 60
Los Compuestos 2-6 se prepararon a partir de los ácidos benzoicos correspondientes y los derivados de imidazol correspondientes, de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5 para el Compuesto 1. Los reactivos usados y los resultados se describen a continuación en la Tabla 1.
65
Tabla 1
Nº de Compuesto
Nombre de la IUPAC Reactivo(s) RMN 1H δ (ppm) para el Compuesto
2
5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol 3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Intermedio 1 Intermedio 4 RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,91-0,93 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,11-7,13 (m, 3H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,06-8,14 (m, 2H), 8,39 (s, 1H)
3
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 4-(1-metiletoxi)- 3-(trifluorometil)- [CAS 213598-16-4] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,42-1,44 (m, 6H), 4,76-4,80 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,13-8,16 (m, 2H), 8,27-8,30 (m, 1H), 8,41 (s, 1H)
4
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 4-(2-metilpropoxi)- 3-(trifluorometil)- [CAS 1008769-62-7] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,07-1,09 (m, 6H), 2,10-2,17 (m, 1H), 3,98--4,00 (m,2H), 5,33 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 8,11-8,14 (m, 2H), 8,36-8,38 (m, 2H)
5
5-(4-Ciclohexiloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 4-(ciclohexiloxi)- 3-(trifluorometil)- [CAS 1008769-64-9] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,4-1,6 (m, 4H), 1,6-2,0 (m,6H), 4,5-4,6 (m, 1H), 5,21 (s,2H), 6,94 (s, 1H), 7,14 (a, 2H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,14-8,16 (m, 2H), 8,26-8,29 (m, 1H), 8,42 (s, 1H)
6
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Intermedio 1 Ácido benzoico, 4-(1-metiletoxi)- 3-(trifluorometil)- [CAS 213598-16-4] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,43-1,45 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 4,74-4,82 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,42 (s, 1H)
Ejemplo 6
Compuesto 7
3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol 5
La suspensión de ácido 4-isopropoxi-3-nitrobenzoico CAS 156629-52-6 (1,27 mmol), 4-benzonitrilo, (1H-imidazol-1-ilmetil) CAS 112809-54-8 (1,41 mmol) y K2CO3 (1,41 mmol) en tolueno (2 ml) y DMF (2 ml) en un vial de microondas se calentó a 180 °C durante 2-5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La MPLC (50 % de MeOH/CH2Cl2) seguido por recristalización (acetato de etilo/hexano) dio 3-(4-10 imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol (60 mg, 12 %) como un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,41-1,43 (d, J = 5,86, 6H), 4,85-4,97 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,11-8,14 (m, 2H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
15
Los Compuestos 8-17 se prepararon a partir de los ácidos benzoicos correspondientes y los derivados de imidazol correspondientes, de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 6 para el Compuesto 7. Los reactivos usados y los resultados se describen a continuación en la Tabla 2.
20
Tabla 2
Nº de Compuesto
Nombre de la IUPAC Reactivo(s) RMN 1H δ (ppm) para el Compuesto
8
5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isobutoxi-benzonitrilo Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1-ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 3-ciano-4-(2-metilpropoxi)- [CAS 528607-60-5] RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,10-1,12 (d, J = 6,74, 6H), 2,16-2,21 (m, 1H), 4,03-4,05 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,80 (s,1H), 8,11-8,14 (m, 2H), 8,39-8,44 (m, 2H)
9
5-(3-Bromo-4-isobutoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)-[CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 3-bromo-4-(2-metilpropoxi)- [CAS 881583-05-7] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,09-1,11 (d, J = 6,74, 6H), 2,18-2,23 (m, 1H), 3,87-3,89 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,13 (s,1H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,07-8,15 (m,3H), 8,39 (s, 1H)
10
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 4-(2-metilpropil)- [CAS 38861-88-0] RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 0,89-0,91 (d, J = 6,45, 6H), 1,86-1,91 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31-7,36 (m, 4H), 7,79 (s,1H), 8,01-8,08 (m, 4H)
11
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 4-(1-metiletoxi)- [CAS 13205-46-4] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,39-1,41 (d, J = 5,86, 6H), 4,64-4,72 (m, 1H), 5,21 (s,2H), 6,94 (s, 1H), 7,00-7,02 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,61 (s,1H), 8,12-8,17 (m, 4H)
12
5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 3-ciano-4-(1- metiletoxi)- [CAS 258273-31-3] RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 1,36-1,38 (d, J = 5,86, 6H), 4,94-4,98 (m, 1H), 5,31 (s,2H), 6,93 (s, 1H), 7,22 (s,1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,78 (s,1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,47 (s,1H)
13
5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo Intermedio 1 Ácido benzoico, 3-ciano-4-(1- metiletoxi)- [CAS 258273-31-3] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,47-1,49 (d, J = 5,86, 6H), 2,65 (s, 3H), 4,73-4,80 (m,1H), 5,17 (s, 2H), 6,94 (s,1H), 7,11-7,13 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 8,06-8,08 (m,1H), 8,31-8,34 (m, 1H), 8,41 (s, 1H)
14
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 3-bromo-4-(1- metiletoxi)- [CAS 213598-20-0] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,44-1,46 (d, J = 5,86, 6H), 4,69-4,73 (m, 1H), 5,21 (s,2H), 6,95 (s, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,65 (s,1H), 8,08-8,16 (m, 3H), 8,41 (s, 1H)
15
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Intermedio 1 Ácido benzoico, 3-bromo-4-(1- metiletoxi)- [CAS 213598-20-0] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,44-1,46 (d, J = 5,86, 6H), 2,65 (s, 3H), 4,67-4,75 (m,1H), 5,17 (s, 2H), 6,94 (s,1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,11-7,14 (m, 3H), 7,64 (s,1H), 8,05-8,11 (m, 2H), 8,41 (s, 1H)
Nº de Compuesto
Nombre de la IUPAC Reactivo(s) RMN 1H δ (ppm) para el Compuesto
16
5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 3-cloro-4-(1- metiletoxi)- [CAS 213598-07-3] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,44-1,46 (d, J = 5,86, 6H), 4,70-4,73 (m, 1H), 5,21 (s,2H), 6,94 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,64 (s,1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,14-8,16 (m, 2H), 8,23 (s,1H)
17
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Benzonitrilo, 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)- [CAS 112809-54-8] Ácido benzoico, 3-metil-4-(1- metiletoxi [CAS 856165-81-6] RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,37-1,39 (d, J = 6,15, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,73-4,77 (m,1H), 5,32 (s, 2H), 7,02 (s,1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,38-7,41 (m,2H), 7,80 (s, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 8,09-8,12 (m,2H)
18
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Intermedio 1 Ácido benzoico, 3-metil-4-(1- metiletoxi [CAS 856165-81-6] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,40 (d, J = 5,86, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,65-4,69 (m, 1H), 5,17 (s,2H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 3H), 7,63 (s,1H), 8,01-8,08 (m, 3H)
19
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol Intermedio 1 Ácido benzoico, 4-(1-metiletoxi)- 3-nitro- [CAS 156629-52-6] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,46-1,48 (d, J = 5,86, 6H), 2,66 (s, 3H), 4,79-4,85 (m,1H), 5,18 (s, 2H), 6,94 (s,1H), 7,12-7,14 (m, 3H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,63 (s,1H), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,29-8,33 (m, 1H), 8,62-8,64 (m, 1H)
Datos biológicos:
Los nuevos compuestos se sintetizaron y se sometieron a ensayo para la actividad S1P1 usando el ensayo de unión de GTP γ35S. Estos compuestos se pueden evaluar por su capacidad para activar o bloquear la activación del 5 receptor S1P1 humano en células que expresan de forma estable el receptor S1P1. La unión de GTP γ35S se midió en medio que contiene (mM) HEPES 25, pH 7,4, MgCl2 10, NaCl 100, ditiotreitol 0,5, 0,003 % de digitonina, GTP γ35S 0,2 nM, y 5 µg de proteína de membrana en un volumen de 150 µl. Los compuestos de ensayo se incluyeron en el intervalo de concentración de 0,08 a 5000 nM a menos que se indique lo contrario. Las membranas se incubaron con 5'-adenililimidodifosfato 100 µM durante 30 min, y posteriormente con GDP 10 µM durante 10 min en hielo. Las 10 soluciones de fármacos y la membrana se mezclaron, y a continuación las reacciones se iniciaron mediante la adición de GTP γ35S y se dejaron proseguir durante 30 min a 25 °C. Las mezclas de reacción se filtraron a través de filtros Whatman GF/B al vacío, y se lavaron tres veces con 3 ml de tampón enfriado en hielo (HEPES 25, pH 7,4, MgCl2 10 y NaCl 100). Los filtros se secaron y se mezclaron con líquido de centelleo, y se sometieron a recuento para la actividad 35S usando un contador β. La unión de GTP γ35S inducida por el agonista se obtuvo al restar la 15 unión en ausencia de agonista. Los datos de unión se analizaron usando un método de regresión no lineal. En el caso del ensayo del antagonista, la mezcla de reacción contenía S1P 10 nM en presencia del antagonista de ensayo a concentraciones que oscilan entre 0,08 y 5000 nM.
Datos biológicos: Actividad Intrínseca
S1P1 GTPγ35S CE50 (nM) % de estimulación de S1P1 a 5 μM (%)
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
543 79,8
5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo
3,31 94,6
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
998 72,2
5-(4-Ciclohexiloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
149 91,8
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
0,51 95,6
5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
2,79 99,8
Datos biológicos: Actividad Intrínseca
S1P1 GTPγ35S CE50 (nM) % de estimulación de S1P1 a 5 μM (%)
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
0,92 93,9
5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isobutoxi-benzonitrilo
62 75,9
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
453 92,8
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
10,3 133
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
3,24 118
5-(3-Bromo-4-isobutoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
28,6 86,2
5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo
4,76 96,4
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
8,98 102
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
19,6 109
5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
14,4 99,9
5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
32 96
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
3,38 95,5
3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
19,8 94,6
5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo
5,22 97,6
5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol
102 100
3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol
- 7,4
3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol
62,4 80,9
3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol
6,37 79,4
5-[3-bromo-4-(ciclopropiloxi)fenil]-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol
119 89,6
5-(3-bromo-4-isobutoxifenil)-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol
144 98,3
5-{3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonitrilo
4,56 94,9
5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol
29,7 102
3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol
3,55 79,6
3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol
8,79 92,3
5-{3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-(2-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo
130 99,9
Ensayo de linfopenia en ratones
Los fármacos de ensayo se prepararon en una solución que contiene el 3 % (p/v) de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD) y el 1 % de DMSO a una concentración final de 1 mg/ml, y se inyectaron por vía subcutánea a ratones 5 C57BL6 hembra (Charles Rivers) de 20-25 g de peso a una dosis de 10 mg/kg. Las muestras de sangre se obtuvieron por punción de la piel submandibular con una lanceta para animales Goldenrod a las 5, 24, 48, 72, y 96 horas después de la aplicación del fármaco. La sangre se recogió en Microvettes (Sarstedt) que contienen sal tripotásica de EDTA. Los linfocitos en las muestras de sangre se cuentan usando un sistema de hematología para múltiples especies, Hemavet HV950FS (Drew Scientific Inc.) (Hale, J. y col. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 10
3351).
Se empleó un ensayo de linfopenia en ratones; como se ha descrito previamente, para medir el agotamiento de linfocitos sanguíneos in vivo después de suministrar 3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol, Compuesto 3, y 5-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol, 5 Compuesto 16. Estos agonistas (o moduladores) de S1P son útiles para enfermedades relacionadas con la S1P, y se ejemplifican por la linfopenia en respuesta in vivo. En general, los fármacos de ensayo del Compuesto 3 y 16 se prepararon en una solución que contiene el 3 % (p/v) de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD) y el 1 % de DMSO a una concentración final de 1 mg/ml, y se inyectaron por vía subcutánea a ratones C57BL6 hembra (Charles Rivers) de 20-25 g de peso a una dosis de 10 mg/kg. Las muestras de sangre se obtuvieron por punción de la piel 10 submandibular con una lanceta para animales Goldenrod a las 5, 24, 48, 72, y 96 horas después de la aplicación del fármaco. La sangre se recogió en Microvettes (Sarstedt) que contienen sal tripotásica de EDTA. Los linfocitos en las muestras de sangre se cuentan usando un sistema de hematología Multispecies Hemavet HV950FS (Drew Scientific Inc.). Los resultados se muestran en las siguientes figuras a continuación que representan el recuento de linfocitos rebajado después de 5 horas (<1 número de linfocitos 103/µl de sangre). 15
Linfopenia inducida por agonistas de S1P1 en ratones: paso del tiempo (10 mg/kg ip)
Compuesto 3: 3-(4-lmidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometilfenil)[1,2,4]oxadiazol
20
Linfopenia inducida por agonistas de S1P1 en ratones: paso del tiempo (10 mg/kg ip)
Compuesto 16: 5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol

Claims (10)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la Fórmula I, sus enantiómeros individuales, diasteroisómeros individuales, e isómeros geométricos individuales, tautómeros individuales o sus sales farmacéuticamente aceptables:
    5
    en la que:
    R es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR6, NR7R8, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R9, arilo o heterociclo;
    R1 es H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR10, NR11R12, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R13, arilo o heterociclo; 10
    R2 es H, alquilo C1-10, halógeno, arilo o heterociclo;
    R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR14, NR15R16, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R17, arilo o heterociclo;
    R4 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR18, NR19R20, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R21, arilo o heterociclo; 15
    R5 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, -OR22, NR23R24, halógeno, nitrilo, dióxido de nitrógeno, C(O)R25, arilo o heterociclo;
    a es 0, 1, 2 o 3;
    b es 0, 1, 2 o 3;
    c es 0, 1, 2 o 3; 20
    R6 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
    R7 es H o alquilo C1-10;
    R8 es H o alquilo C1-10;
    R9 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;
    R10 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10; 25
    R11 es H o alquilo C1-10;
    R12 es H o alquilo C1-10;
    R13 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;
    R14 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
    R15 es H o alquilo C1-10; 30
    R16 es H o alquilo C1-10;
    R17 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;
    R18 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
    R19 es H o alquilo C1-10;
    R20 es H o alquilo C1-10; 35
    R21 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10;
    R22 es H, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-10;
    R23 es H o alquilo C1-10;
    R24 es H o alquilo C1-10; y
    R25 es H, cicloalquilo C3-10, -OH, -O-cicloalquilo C3-10, -O-alquilo C1-10 o alquilo C1-10. 40
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
    R es H, nitrilo, alquilo C1-10, halógeno o dióxido de nitrógeno; y
    R1 es alquilo C1-10, OR10, o heterociclo; y
    R2 es H, halógeno o alquilo C1-10; y 45
    a es 0; y
    b es 0; y
    c es 0; y
    R10 es isopropilo, isobutilo, ciclohexilo o ciclopropilo.
    50
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que:
    R es H, nitrilo, bromo, trifluorometilo, dióxido de nitrógeno, metilo o cloro; y
    R1 es isopropoxi, ciclopropoxi, isobutoxi o 2-metilpiperdin-1-ilo; y
    R2 es H, metilo, trifluorometilo o cloro; y
    a es 0; y
    b es 0; y
    c es 0; y
    R10 es isopropilo o ciclopropilo. 5
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 10
    5-(4-Ciclohexiloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isobutoxi-benzonitrilo; 15
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isobutoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 20
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 25
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol;
    3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 30
    3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
    5-[3-bromo-4-(ciclopropiloxi)fenil]-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3-bromo-4-isobutoxifenil)-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    5-{3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonitrilo;
    5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 35
    3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
    5-{3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-(2-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: 40
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
    5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 45
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 50
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
    3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
    5-{3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonitrilo; 55
    5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un 60 compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el compuesto se selecciona entre:
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 65
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isobutoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(4-Ciclohexiloxi-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Cloro-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isobutoxi-benzonitrilo; 5
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isobutoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo; 10
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-(3-Bromo-4-ciclopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol; 15
    3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-metil-fenil)-5-(4-isopropoxi-3-metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    5-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-2-isopropoxi-benzonitrilo;
    5-(3-Bromo-4-isopropoxi-fenil)-3-(4-imidazol-1-ilmetil-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol;
    3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol;
    3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 20
    3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
    5-[3-bromo-4-(ciclopropiloxi)fenil]-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3-bromo-4-isobutoxifenil)-3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    5-{3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-isopropoxibenzonitrilo;
    5-(3-bromo-4-isopropoxifenil)-3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol; 25
    3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol;
    3-[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(4-isopropoxi-3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol;
    5-{3-[4-(1H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-(2-metilpiperidin-1-il)benzonitrilo.
  8. 8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en un método 30 de tratamiento de un trastorno asociado a la modulación del receptor de la esfingosina-1-fosfato en un mamífero.
  9. 9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad se selecciona entre enfermedades oculares, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, edema de la retina, atrofia geográfica, neuropatía óptica glaucomatosa, 35 coriorretinopatía, retinopatía hipertensiva, síndrome de isquemia ocular, prevención de la fibrosis inducida por la inflamación en la parte posterior del ojo, diversas enfermedades inflamatorias oculares incluyendo uveítis, escleritis, queratitis, y vasculitis retiniana; o enfermedades relacionadas con la barrera vascular sistémica, diversas enfermedades inflamatorias, incluyendo lesión aguda de pulmón, su prevención, sepsis, metástasis tumoral, aterosclerosis, edemas pulmonares, y lesión pulmonar inducida por ventilación; o enfermedades autoinmunitarias e 40 inmunosupresión, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, colitis ulcerosa, uveítis autoinmunitaria, lesión renal por isquemia/perfusión, hipersensibilidad de contacto, dermatitis atópica, y trasplante de órganos; o alergias y otras enfermedades inflamatorias, urticaria, asma bronquial, y otras inflamaciones de las vías respiratorias que incluyen enfisema pulmonar y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; o protección cardiaca, lesión por reperfusión 45 isquémica y aterosclerosis; o cicatrización de heridas, tales como, pero no limitado a: curación de heridas de cirugía cutánea cosmética sin cicatrices, cirugía ocular, cirugía gastrointestinal, cirugía general, lesiones orales, diversas lesiones mecánicas, por calor y quemaduras, prevención y tratamiento del fotoenvejecimiento y del envejecimiento de la piel, y prevención de lesiones inducidas por radiación; o formación de hueso, tratamiento de la osteoporosis y diversas fracturas óseas incluyendo cadera y tobillos; o actividad anti-nociceptiva, dolor visceral, dolor asociado a 50 neuropatía diabética, artritis reumatoide, dolor crónico de las articulaciones y de la rodilla, tendinitis, artrosis, dolores neuropáticos; o actividad neuronal del sistema nervioso central en la enfermedad de Alzheimer, lesiones neuronales relacionadas con edad; o en el trasplante de órganos tales como trasplante renal, de córnea, de tejido cardíaco o adiposo.
    55
  10. 10. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, en el que, el mamífero es un ser humano.
ES11715646.3T 2010-04-27 2011-04-13 Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingosina-1-fosfato Active ES2515415T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32839510P 2010-04-27 2010-04-27
US328395P 2010-04-27
PCT/US2011/032267 WO2011136927A1 (en) 2010-04-27 2011-04-13 3-(4-((1h-imidazol-1-yl)methyl)phenyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazole derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2515415T3 true ES2515415T3 (es) 2014-10-29

Family

ID=44065229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11715646.3T Active ES2515415T3 (es) 2010-04-27 2011-04-13 Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingosina-1-fosfato

Country Status (5)

Country Link
US (2) US8318783B2 (es)
EP (1) EP2563783B1 (es)
CA (1) CA2797668A1 (es)
ES (1) ES2515415T3 (es)
WO (1) WO2011136927A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957051B2 (en) * 2012-10-04 2015-02-17 Allergan, Inc. Bicyclic 1, 2, 4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
US11439623B2 (en) 2017-04-04 2022-09-13 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
CN107857760A (zh) * 2017-11-21 2018-03-30 南京天翔医药科技有限公司 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用
CN107827837B (zh) * 2017-11-21 2021-09-24 苏州朗科生物技术股份有限公司 鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂化合物及其制备方法与应用
WO2024029638A1 (ko) * 2022-08-01 2024-02-08 한국과학기술연구원 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
AU2007302262A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties
EP2014653A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
EP2193126B1 (en) * 2007-10-04 2015-06-24 Merck Serono S.A. Oxadiazole diaryl compounds
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
AU2009262492B2 (en) 2008-06-25 2015-07-16 Institut Pasteur Genome wide visual identification of human co-factors of HIV-1 infection

Also Published As

Publication number Publication date
US20120302606A1 (en) 2012-11-29
US8318783B2 (en) 2012-11-27
US8440698B2 (en) 2013-05-14
CA2797668A1 (en) 2011-11-03
WO2011136927A1 (en) 2011-11-03
US20110263661A1 (en) 2011-10-27
EP2563783B1 (en) 2014-07-23
EP2563783A1 (en) 2013-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2515415T3 (es) Derivados de 3-(4-((1H-imidazol-1-il)metil)fenil)-5-aril-1,2,4-oxadiazol como moduladores de receptores de la esfingosina-1-fosfato
EP2646021B1 (en) Oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p)receptor modulators
EP2643333B1 (en) Novel phosphonic acids as s1p receptor modulators
US8729109B2 (en) 3-(4-(5-phenyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy)propan-2-ol derivatives as sphingosine-1phosphate receptors modulators
WO2015073140A1 (en) 1,3,4-alkenyl oxadiazole amino acid derivatives as sphingosine-1-phosphate receptors&#39; modulators
WO2014078197A1 (en) 2-thio-1,3,4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
EP2646028B1 (en) Novel alkene derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
WO2015108577A1 (en) Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
WO2014127152A1 (en) Substituted pyrazole azetidines as sphingosine receptor modulators
WO2014127149A1 (en) Substituted 4,5-dihydropyrazole-1,2,4-oxadiazole derivatives as sphingosine receptor modulators
US20140235588A1 (en) Substituted 1h-pyrazol-1,2,4-oxadiazole derivatives as sphingosine receptor modulators