JP2024505709A - フェニルジヒドロピリミジン系化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。該フェニルジヒドロピリミジン系化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を有し、ＨＢＶ感染を治療及び／又は予防する薬物の製造に有用である。JPEG2024505709000364.jpg4646
Description
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年２月５日に提出された出願番号が２０２１１０１６４８５９．６の中国特許出願、２０２１年４月２日に提出された出願番号が２０２１１０３６０５００．６の中国特許出願、２０２１年５月８日に提出された出願番号が２０２１１０５００２１９．８の中国特許出願、及び２０２１年６月２３日に提出された出願番号が２０２１１０６９７３１４．１の中国特許出願の優先権を主張しており、それらの中国特許出願の全内容は引用により本明細書に組み込まれている。
本願は、２０２１年２月５日に提出された出願番号が２０２１１０１６４８５９．６の中国特許出願、２０２１年４月２日に提出された出願番号が２０２１１０３６０５００．６の中国特許出願、２０２１年５月８日に提出された出願番号が２０２１１０５００２１９．８の中国特許出願、及び２０２１年６月２３日に提出された出願番号が２０２１１０６９７３１４．１の中国特許出願の優先権を主張しており、それらの中国特許出願の全内容は引用により本明細書に組み込まれている。
本発明は、フェニルジヒドロピリミジン系化合物及びその使用に関する。
慢性Ｂ型肝炎は、人間の健康を厳重に脅かす疾患であり、肝硬変や肝癌の発生を招く主な原因である。慢性Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染して引き起こしたものであり、世界保健機関（ＷＨＯ）の統計によると、世界中、２．５７億人がＢ型肝炎ウイルスに感染し（Ｂ型肝炎表面抗原は少なくとも６ケ月陽性）、毎年７８万人以上がＢ型肝炎による各種の疾患で死亡した。中国もＢ型肝炎の発病率が高い国であり、約９０００万のＢ型肝炎ウイルスキャリアがあり、その中の２８００万は慢性Ｂ型肝炎患者である。
現在、臨床で慢性Ｂ型肝炎を治療する薬物は主にヌクレオシド／核酸類似物とインターフェロンの２種類があり、しかし、この２種類の薬物は、人体内のすべてのウイルスを除去して慢性Ｂ型肝炎を治癒する目的を実現することができず、患者は、長期的又は一生服薬する必要があり、しかも、長期服薬しても、患者の肝癌の発症率は依然として高いレベルのままである。
本発明が解決しようとする技術的課題は、ＨＢＶ感染を治療及び予防する薬物の構造が単一であるという従来技術の欠陥を解決するために、優れた抗ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）活性を有し、ＨＢＶ感染を治療及び／又は予防する薬物の製造に有用であるフェニルジヒドロピリミジン系化合物及びその使用を提供することである。
本発明は、下記の技術形態によって上記の技術的課題を解決する。
本発明は、式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、メチル又はエチルであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
環Ａは５～６員ヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリール中、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は、１、２又は３であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ３－ＯＨであり、
ｎ３は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、
であり、
Ｒ５、Ｒ６のうちの一方は、独立して、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、
であり、他方は、Ｈ、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎ１は、１、２、３又は４であり、ｎ２は、０、１又は２であり、
Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ９がＨである場合、Ｒ１０は、１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨであり、置換基は、複数の場合、同じであるか、又は異なり、
又は、Ｒ９が－ＣＯＯＨである場合、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎ３は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、又は、任意の２つのＲ１１結合は、それらに結合した炭素と共にＣ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。）
Ｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、メチル又はエチルであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
環Ａは５～６員ヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリール中、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は、１、２又は３であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ３－ＯＨであり、
ｎ３は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、
Ｒ５、Ｒ６のうちの一方は、独立して、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、
ｎ１は、１、２、３又は４であり、ｎ２は、０、１又は２であり、
Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ９がＨである場合、Ｒ１０は、１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨであり、置換基は、複数の場合、同じであるか、又は異なり、
又は、Ｒ９が－ＣＯＯＨである場合、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎ３は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、又は、任意の２つのＲ１１結合は、それらに結合した炭素と共にＣ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。）
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩中の一部の基は、以下のように定義され、言及されていない基は、本願のいずれかの形態に記載の通り（以下、略して「本発明の特定の形態において」）である。
本発明の特定の形態では、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物の互変異性体は、下記構造の通りである。
本発明の特定の形態では、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記構造の通りである。
本発明の特定の形態では、Ｒ１は、独立して、ジヒドロピリミジン環のo-位、ｍ－位又はｐ－位に位置する。
本発明の特定の形態では、Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、例えば、フッ素、又は塩素である。
本発明の特定の形態では、Ｒ１がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル、例えば、メチルである。
本発明の特定の形態では、環Ａが５～６員ヘテロアリールである場合、前記５～６員ヘテロアリールは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、例えば、
であり、ａ端は、ピリミジン環連結との位置を表し、
また、例えば、
である。
本発明の特定の形態では、Ｒ３が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記ハロゲン及びＣ１～４ハロアルキル中のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、例えば、フッ素、又は塩素である。
本発明の特定の形態では、Ｒ３が、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル中のＣ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル、例えば、メチルである。
本発明の特定の形態では、Ｒ３が、独立して、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記ハロの数は１、２、３個、例えば、３個であり、例えば、トリフルオロメチルである。
本発明の特定の形態では、Ｒ３が、独立して、Ｃ３～６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、例えば、シクロプロピルである。
本発明の特定の形態では、Ｒ５、Ｒ６のうちの一方が、独立して、Ｃ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル、例えば、メチルである。
本発明の特定の形態では、Ｒ７、Ｒ８が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、例えば、フッ素、又は塩素である。
本発明の特定の形態では、Ｒ１０が１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨである場合、前記被１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ、及び－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ中のＣ１～５アルキレンは、メチレン、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－である。
本発明の特定の形態では、Ｒ１０がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル、例えば、ｔ－ブチルである。
本発明の特定の形態では、Ｒ１１が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、例えば、フッ素、又は塩素である。
本発明の特定の形態では、Ｒ１１がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル、例えば、メチルである。
本発明の特定の形態では、任意の２つのＲ１１結合が、それらに結合した炭素と共にＣ３～６シクロアルキルを形成する場合、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、例えば、シクロプロピルである。
本発明の特定の形態では、Ｒ１２が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、例えば、フッ素、又は塩素である。
本発明の特定の形態では、Ｒ１２がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチル、例えば、メチルである。
本発明の特定の形態では、Ｍは、ＣＨである。
本発明の特定の形態では、Ｒ１は、Ｆ又はメチルである。
本発明の特定の形態では、ｎは、１又は２である。
本発明の特定の形態では、
は、
である。
本発明の特定の形態では、Ｗは、Ｏである。
本発明の特定の形態では、Ｒ２－Ｗ－は、エチル－Ｏ－、メチル－Ｏ－、メチル－Ｓ－、例えば、エチル－Ｏ－である。
本発明の特定の形態では、Ｘは、Ｈである。
本発明の特定の形態では、ｍは、０、１又は２であり、例えば、０又は１であり、また、例えば、０である。
本発明の特定の形態では、Ｒ３は、Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、－（ＣＨ２）－ＯＨである。
本発明の特定の形態では、
は、
例えば、
である。
本発明の特定の形態では、
は、
又は
例えば、
又は
である。
本発明の特定の形態では、ｎ１は、１又は２である。
本発明の特定の形態では、ｎ２は、０である。
本発明の特定の形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ、－ＣＯＯＨである。
本発明の特定の形態では、Ｒ６は、独立して、Ｈ、メチル、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、
例えば、Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨである。
本発明の特定の形態では、Ｒ５は、独立して、－ＣＯＯＨであり、Ｒ６は、独立して、Ｈ又はメチルであり、又は、Ｒ５は、独立して、Ｈであり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、
であり、
例えば、Ｒ５は、独立して、－ＣＯＯＨであり、Ｒ６は、独立して、Ｈであり、又は、Ｒ５は、独立して、Ｈであり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨである。
例えば、Ｒ５は、独立して、－ＣＯＯＨであり、Ｒ６は、独立して、Ｈであり、又は、Ｒ５は、独立して、Ｈであり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨである。
本発明の特定の形態では、Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆである。
本発明の特定の形態では、
は、
である。
本発明の特定の形態では、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、メチル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、
である。
本発明の特定の形態では、
は、
例えば、
である。
本発明の特定の形態では、Ｒ１０が１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨである場合、
であってもよい。
本発明の特定の形態では、Ｒ１０が－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨである場合、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＯＯＨであってもよい。
本発明の特定の形態では、
は、
例えば、
例えば、
又は
である。
本発明の特定の形態では、ｎ３は、０、１又は２、例えば、２である。
本発明の特定の形態では、Ｒ１１は、Ｆであり、又は、２個のＲ１１結合は、それらに結合した炭素と共に
（スピロ環で連結されたシクロプロピル）を形成してもよい。
本発明の特定の形態では、
は、
例えば、
また、例えば、
である。
本発明の特定の形態では、Ｒは、
又は
である。
本発明の特定の形態では、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチル又はメチルであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
は、
であり、
Ｒは、
であり、
Ｒ５は、独立して、Ｈであり、Ｒ６は、独立して、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨであり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチル又はメチルであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、
Ｒ５は、独立して、Ｈであり、Ｒ６は、独立して、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨであり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。
本発明の特定の形態では、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、Ｈであり、
Ｒ１は、独立して、Ｆであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチルであり、
Ｗは、Ｏであり、
は、
であり、
Ｒは、
であり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、Ｈであり、
Ｒ１は、独立して、Ｆであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチルであり、
Ｗは、Ｏであり、
Ｒは、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。
本発明の特定の形態では、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記のいずれかの構造である。
本発明の特定の形態では、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記のいずれかの構造である。
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。
よって、本明細書を通じて、当業者は、本発明の実施例における前記化合物を含むが、これらに限定されない、安定的な式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供するように、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩中の前記基及びその置換基を選択することができる。
本発明の前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩は、化学分野における公知の方法と類似の方法を含む方法によって合成することができ、そのステップ及び条件は、当該分野における類似の反応のステップ及び条件、特に本明細書の説明に従って参照することができる。出発原料は通常、Ａｌｄｒｉｃｈ社などの商業的なソースからのものであり、又は当業者に周知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓのオンラインデータベースから得られる）を用いて容易に製造することができる。
本発明では、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、製造された前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物を、本分野の常法により、周辺修飾して得る他の前記式Ｉで示される複素環式化合物であってもよい。
一般に、本発明の化合物は、更なる説明がない限り、本発明に記載された方法によって製造することができ、ここで、置換基の定義は式Ｉで示される。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明の内容をさらに例示的に説明するために使用される。
式Ｉのような化合物を製造するために必要な原料又は試薬は、市販されているか、又は当業者に知られている合成方法により製造されてもよい。本発明の化合物としては、以下の実験部分に記載の方法により、遊離塩基又はその酸付加塩を製造することができる。薬学的に許容される塩という用語は、本明細書で定義される、母体化合物のすべての薬学的活性を有する薬学的に許容される塩を指す。薬学的に許容される塩は、有機塩基の適切な有機溶媒中に対応する酸を加えて、従来の方法に従って処理することにより製造することができる。
形成される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、及び酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エチルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はトリメチル酢酸などの有機酸との塩が含まれる。
式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、１つ又は複数のキラル炭素原子を有していてもよいので、純粋なエナンチオマー、ラセミ体や混合異性体などの光学的に純粋な異性体を単離により得ることができる。純粋な単一異性体は、キラル結晶化による塩形成、又はキラル分取カラムを用いて分離するなど、当該分野の分離方法により得ることができる。
本特許に記載されている合成経路で使用される化学物質は、溶媒、試薬、触媒、及び保護基、脱保護基を含み、保護基はｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を含む。上記方法は、本明細書に具体的に記載されたステップの前又は後に、目的化合物を得るために適切な保護基を付加又は除去するステップをさらに含んでもよい。また、様々な合成ステップは、最終的な目的の生成物を得るために交互に又は順次に行われてもよい。
本発明は、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、（１種又は複数種の）医薬補助剤（例えば、賦形剤又は担体）と、を含む、医薬組成物を提供する。例えば、このような医薬組成物は、別の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数種含んでもよい。前記医薬組成物において、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用量は治療有効量であってもよい。
本発明はまた、ＨＢＶ阻害物の製造における、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記使用において、前記ＨＢＶ阻害物は、哺乳動物の生体内にも、生体外にも投与されてもよく、主に実験用途に用いられ、例えば、標準サンプル又は対照サンプルとして比較に用いられたり、本分野の常法に従って、ＨＢＶの阻害効果を迅速に検出するキットに製造されたりする。
本発明はまた、ＨＢＶ阻害物の製造における、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記使用において、前記ＨＢＶ阻害物は、哺乳動物の生体内にも、生体外にも投与されてもよく、主に実験用途に用いられ、例えば、標準サンプル又は対照サンプルとして比較に用いられたり、本分野の常法に従って、ＨＢＶの阻害効果を迅速に検出するキットに製造されたりする。
本発明はまた、薬物の製造における、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記薬物は、ＨＢＶ感染を予防及び／又は治療するための薬物である、使用を提供する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶ感染を予防及び／又は治療する方法であって、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の有効治療量を患者に投与することを含む、方法に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶ感染を治療及び／又は予防する薬物であって、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を含む、薬物に関する。
本発明の化合物、医薬組成物は、局所的又は全身的に、例えば、直腸又は経口投与のような腸内投与のため、又は哺乳動物（特にヒト）への非経口投与のために投与することができる。直腸投与のための例示的な組み合わせは、例えば、常温では固体であるが直腸腔内で溶解及び／又は溶解して薬物を放出する、カカオバター、合成グリセリド又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含むことができる坐剤を含む。本発明の化合物はまた、例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病巣内、頭蓋内、腫瘍内、皮内及び皮下内注射、又は注入など、吸入式、注射又は輸液によって、非経口的に投与してもよい。
本発明の前記化合物、医薬組成物は、局所的又は全身的に、例えば、直腸又は経口投与のような腸内投与のため、又は哺乳動物（特にヒト）への非経口投与のために投与することができ、活性成分として、本発明に係る化合物、その互変異性体又はその薬学的に許容される塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体のような薬学的に許容される賦形剤と、を含む。活性成分の治療有効量は、文脈によって定義され、哺乳動物の種類、体重、年齢、個体状態、個体の薬物動態パラメータ、治療すべき疾患、及び投与方式にも依存しており、本発明の化合物は、経口薬のような腸内投与のために、様々な剤形に製造してもよい。
本発明の前記化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は、従来の実験によって容易に決定することができ、最も効率的で便利な投与経路及び最適な製剤も従来の実験によって決定することができる。
前記医薬補助剤は、薬物を生産する分野で広く採用されているものであってもよい。補助剤は、主に、安全で安定かつ機能的な医薬組成物を提供するために使用され、また、被験体に投与された後に活性成分を所望の速度で溶出させるか、又は被験体に組成物が投与された後に有効成分の効果的な吸収を促進する方法を提供することができる。前記医薬補助剤は、不活性充填剤であってもよく、又は該組成物の全体的なｐＨを安定化するか、組成物の活性成分の分解を防止するなどの何らかの機能を提供することができる。前記医薬補助剤は、粘着剤、懸濁助剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動助剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解抑制剤、増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤、及び甘味剤のうちの１種又は複数種を含んでもよい。
薬学的に許容される補助剤として使用され得る物質には、イオン交換剤、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清タンパク質などの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリコン、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸脂質、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロック重合体、ラノリン、ラクトース、ブドウ糖やショ糖などの糖；コーンスターチやジャガイモのスターチなどのでんぷん；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；ガム粉；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターや座剤ワックスなどの補助剤；落花生油、綿子油、紅花油、麻油、オリーブ油、コーン油や大豆油などの油；プロピレングリコールやポリエチレングリコールなどのジオール系化合物；エチルオレイン酸エステルやエチルラウリン酸エステルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張塩；リンガー溶液；エタノール、リン酸緩衝液、及びラウリン硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなどの非毒性の適切な潤滑剤、着色剤、放出剤、コーティング材、甘味剤、矯味剤と香料、防腐剤、及び抗酸化剤などの物質が含まれているが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、開示されている内容に従って、当業者に知られている任意の方法を使用して製造することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、微細化、カプセル化、包理や凍結乾燥プロセスである。
本発明の化合物の医薬剤形は、速放性、制御放出性、徐放性、又は標的薬物放出系の形態で提供され得る。例えば、一般的な剤形は、溶液及び懸濁液、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲル及びパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠剤、ソフトシェル又はハードシェルカプセル、座剤、胚珠、インプラント、非晶質又は結晶性粉末、エアゾール及び凍結乾燥製剤を含む。使用する投与経路によっては、注射器や針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケータや専用フラスコ（Ｓｐｅｃｉａｌｆｌａｓｋ）など、薬物を投薬又は投与するために特別な装置が必要になる場合がある。医薬剤形は、しばしば、薬物、賦形剤、及び容器／密封システムから構成される。薬物の製造、安定性、投与及び安全性を改善又は促進するために、１種又は複数種の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に添加することができ、所望の薬物放出曲線を得る方法を提供することができる。したがって、薬物に添加される賦形剤の種類は、薬物の物理的及び化学的特性、投与経路及び製造ステップなどの種々の要因に依存してもよい。当該分野には、医薬賦形剤が存在し、様々な薬局方に記載されているものを含む（米国薬局方(U.S. Pharmacopeia, USP)、日本薬局方(Japanese Pharmacopoeia, JP)、欧州薬局方(European Pharmacopoeia, EP)、英国薬局方(British pharmacopoeia, BP)、米国食品医薬品局(the U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov)医薬品評価研究センター(Centerfor Drug Evaluation and Research, CEDR)の出版物『不活性成分ガイド』(Inactive Ingredient Guide, 1996)；AshとAsh著の『医薬品添加物ハンドブック』(Hand book of Pharmaceutical Additives, 2002,シナプスインフォメーション リソース株式会社(Synapse Information Resources, Inc., Endicott NY；etc.)を参照）。
本発明の化合物の医薬剤形は、従来の混合、ふるい分け、溶解、溶融、造粒、糖衣錠剤の製造、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、粉砕、乳化、（ナノ／ミクロンオーダー）カプセル化、包理、又は凍結乾燥プロセスなど、当業者に知られているいずれかの方法によって製造することができる。上記のように、本発明の組成物は、医薬用途のための製剤への活性分子の加工を促進する１種以上の生理学的に許容される不活性成分を含んでもよい。
前記医薬組成物及び剤形は、活性成分として、本発明の化合物の１種又は複数、又はその薬学的に許容される塩の１種又は複数を含んでもよい。薬学的に許容される担体は、固体又は液体であり得る。固形の形態の製剤は、散剤、錠剤、丸薬、錠剤、カプセル剤、座剤、及び分散可能な顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、粘着剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料の１種又は複数種の物質であってもよい。散剤の場合、担体は、一般に、細粒化された活性成分との混合物である細粒化された固体である。錠剤の場合、活性成分は、通常、必要な粘着能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物の製剤は、カプセル化材料を担体として含み、担体を有するか又は有しない活性成分が、それに結合された担体によって包囲されているカプセルを提供することができる。
経口投与に適した他の形態は、エマルション、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液を含む液体形態の製剤、又は使用直前に液体形態にすることを意図した固形形態の製剤を含む。エマルションは、プロピレングリコール水溶液などの溶液中で製造してもよく、レシチン、脱水ソルビタンモノオレイン酸エステルやアラビアガムなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を添加することにより製造することができる。水性懸濁液は、天然又は合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその他の一般的な懸濁剤などの粘着剤を用いて、微粒子の活性成分を水に分散させることにより製造することができる。固形形態の製剤は、溶液剤、懸濁剤及びエマルジョンを含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工甘味剤及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、無菌の水性又は油性懸濁液として、無菌の注射可能又は輸液可能な注射剤製剤の形態とすることができる。この懸濁液は、当該分野に知られている技術に従って、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、トウェイン８０）及び懸濁剤を使用して製造することができる。無菌の注射可能又は輸液可能な製剤はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能又は輸液可能な溶液又は懸濁液であってもよい。医薬組成物は、例えば、１,３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。本発明の医薬組成物において使用することができる許容可能な媒体及び溶媒の他の例としては、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれるが、これらに限定されない。さらに、無菌不揮発性油は溶媒又は懸濁媒体として一般的に使用される。この目的のために、合成グリセリンモノエステル又はグリセリンジエステルを含む任意の温和な不揮発性油を使用することができる。オレイン酸及びグリセリン誘導体などの脂肪酸は、注射剤を製造するために使用することができ、また、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそのポリオキシエチル化された形態も同様に使用することができる。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有していてもよい。非経口的に使用するための溶液はまた、適切な安定化剤を含んでもよく、必要に応じて緩衝物質を含んでもよい。好適な安定化剤は、硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸、クエン酸、及びそれらの塩、ならびにＥＤＴＡナトリウム塩の単独又は組み合わせなどの抗酸化剤を含む。非経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸又はｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロブタノールなどの防腐剤を含んでもよい。
治療有効量は、まず、当該分野でよく知られている様々な方法を用いて推定することができる。動物研究のための初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づいてもよい。ヒト個体に適した用量範囲は、例えば、動物研究及び細胞培養アッセイから得られたデータを用いて決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は経口投与用薬剤として製造することができる。
薬剤（例えば、本発明の化合物）の有効量、治療有効量又は用量とは、個々の症状の改善又は生存延長をもたらす薬剤又は化合物の量を指す。前記分子の毒性及び治療効果は、例えばＬＤ５０（集団の５０％を死亡させる量）とＥＤ５０（集団の５０％の治療に有効な用量）を測定することにより、細胞培養物又は実験動物において標準的な医薬プロトコルにより測定することができる。毒性作用と治療作用の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０と表現できる。治療指標が高い薬剤が好ましい。
有効量又は治療有効量とは、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって探索された組織、系統、動物又は人間の生物学的又は医学的反応を引き起こす化合物又は医薬組成物の量である。用量は、好ましくは、毒性が非常に小さいか又は毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。用量は、使用する剤形及び／又は使用する投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。適切な製剤、投与経路、用量及び投与間隔は、当業者に知られている方法に従って、個体の状態の特異性を考慮して選択されるべきである。
用量及び間隔時間は、所望の効果を得るのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）を提供するために個別に調整されてもよい。各化合物のＭＥＣは異なるが、例えばインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）データや動物実験から推定することができる。ＭＥＣを得るのに必要な用量は、個人の特徴と投与経路によって決まる。局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と無関係であることがある。
投与される薬剤又は組成物の量は、治療する個体の性別、年齢及び体重、病状の重症度、投与方法、及び処方する医師の判断を含む種々の要因に依存し得る。
必要に応じて、本発明の組成物は、１つ又は複数の単位剤形（活性成分を含む）を含むパッケージ又は分配装置で提供してもよい。例えば、前記パッケージ又は装置は、金属又はプラスチック箔（例えば発泡パッケージ）、又はバイアルのようなガラス及びゴム栓を含んでもよい。パッケージ又は分配装置には、投薬明細書を添付することができる。適合性医薬担体中に配合された本発明の化合物を含む組成物を製造し、適切な容器に入れ、特定の病態を治療する旨のラベルを付加することも可能である。
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、保護を請求する主題が属する分野の標準的意味を有する。特定の用語に複数の定義が存在する場合は、本明細書に記載の定義が優先される。
基の定義
基の定義
別段の記載がない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用すべきである。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表のＣＡＳ版、及び『化学と物理ハンドブック』の第７５版、１９９４と一致している。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999、及び「March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007」に記載されている説明を参照することができ、その全内容は参照によって本明細書に組み込まれている。
本明細書において、基及びその置換基は、安定な構造部分及び化合物を提供するために当業者によって選択され得る。置換基は、左から右に表記された従来の化学式で記載されている場合、構造式を右から左に表記したときに得られる化学的に等価な置換基も同様に含まれる。
本明細書で定義されているいくつかの化学基の前には、その基中に存在する炭素原子の総数が簡略化された記号で示されている。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルとは、合計炭素数１、２、３、４、５又は６の下記で定義されるアルキルをいう。簡略化された記号中の炭素原子の総数は、前記置換基中に存在し得る炭素を含まない。
本明細書では、０～４、１～４、１～３等の置換基に定義された数値範囲は、当該範囲内の整数を示し、例えば、１～６は１、２、３、４、５、６である。
上記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、以下の用語は、特に明記されていない限り、以下に示す意味を有する。
「含む」という用語は、本発明に指定された内容を含むが、他の態様の内容を排除するものではないというオープンな表現である。
「置換された」という用語は、特定の原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１つ又は複数の水素原子が重水素及び水素のバリアントを含む置換基で置換されたことを意味する。
一般に、「置換された」という用語は、与えられた構造中の１つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを意味する。さらに、該基が１つ又は複数の前記置換基で置換されている場合、前記置換基同士が互いに独立しており、すなわち、前記１つ又は複数の置換基は互いに異なっていてもよいし、同一であってもよい。他の記載がない限り、置換基は、置換基のそれぞれの置換可能な位置で置換されてもよい。与えられた構造式中の１つ又は複数の位置が特定の基から選択される１つ又は複数の置換基で置換され得る場合、置換基はそれぞれの位置において同一又は異なって置換され得る。
本明細書の各部において、本発明で開示された化合物の置換基は、基の種類又は範囲に応じて開示されている。特に、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれの独立した二次的な組み合わせを含む。例えば、「Ｃ１～Ｃ６」アルキル又は「Ｃ１～６Ｃアルキル」とは、特に独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを指し、「Ｃ１～４アルキル」とは、特に独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル（すなわち、ｎ－プロピルとイソプロピルを含むプロピル）、Ｃ４アルキル（すなわち、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含むブチル）を指す。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、特にＦ又はＣｌを指す。
本願では、基又は他の基の一部として、「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を意味し、これは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルである。一般式はＣｎＨ２ｎ＋１である。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～６アルキル」とは、アルキル部分が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むものである。ある実施形態では、前記「アルキル」とは、Ｃ１～Ｃ６アルキルを意味する。ある実施形態では、前記「アルキル」とは、Ｃ１～Ｃ４アルキルを意味する。
１～６個の炭素原子を含む低級アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル塩基、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなる飽和単環又は多環炭素環置換基を意味し、これらは任意の適当な炭素原子を介して単結合により分子の残りの部分に連結され得る。多環である場合、縮合環連結、架橋環連結、スピロ環連結（すなわち、炭素原子上の２つのジェミナル水素がアルキレンで置換されている）の縮合環系、架橋環系、スピロ環系であってもよい。ある態様では、典型的な単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
本願では、基又は他の基の一部として、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、４～１６員の単環式又は二環式の芳香族環系（例えば、６個又は１０個の共有ｐ電子を循環配列中に有する）に提供される１～３個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される）とを有する基（「４～１６員ヘテロアリール」）を意味する。１つ又は複数の窒素原子を含むヘテロアリール基において、連結点は、原子価が許す限り、炭素原子又は窒素原子であってもよい。
いくつかの実施例では、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１種又は複数種であり、ヘテロ原子数が１～３個の４～６員ヘテロアリールは、好ましくは５～６員ヘテロアリールである。
例示的な５－員ヘテロアリール基は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサトリアゾリル又はテトラゾリルを含むが、これらに限定されない。例示的な６員ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル又はテトラジニルを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」という用語は、分子内の特定の断片又は官能基を意味する。化学部分は、通常、分子に埋め込まれた、又は付加された化学的実体であると考えられる。
挙げられた置換基は、どの原子を介して化学構造の一般式に含まれるが具体的には言及びされていない化合物と結合しているかが記載されていない場合、任意の原子を介して結合していてもよい。置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
本発明の各部において、連結置換基が記載される。この構造が連結基を必要とすることが明らかな場合、その基について列挙されたマルクーシュ変数は連結基として理解されるべきである。例えば、この構造が連結基を必要とし、変数のマルクーシュ基の定義に「アルキル」又は「アリール」が挙げられている場合、この「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結されるアルキレン基又はアリーレン基を表すことが理解されるべきである。
いくつかの具体的な構造において、アルキル基が連結基として明確に表されている場合、そのアルキル基は連結されるアルキレン基を表し、例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」中のＣ１～Ｃ６アルキルはＣ１～Ｃ６アルキレンと解すべきである。
「アルキレン」という用語は、飽和直鎖又は分岐炭化水素基から２つの水素原子を取り除いた飽和２価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン｛－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－｝、イソプロピレン｛－ＣＨ（ＣＨ）３）ＣＨ２－又は－Ｃ（ＣＨ３）２－）が含まれる。
別段の定めがない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、保護を請求する主題が属する分野の標準的意味を有する。用語に複数の定義が存在する場合は、本論文の定義が優先される。
本発明で使用される「１種」などの単数形は、別段の規定がない限り、複数形を含むことが理解されるべきである。さらに、「含む」という用語は、クローズではなくオープンな限定を意味し、すなわち、本発明に示された内容を含むが、他の態様の内容を排除するものではない。
特に断らない限り、本発明は質量分析、元素分析の従来の方法を採用しており、各ステップ及び条件は当該分野の従来の操作ステップ及び条件を参照することができる。
別段の指定がない限り、本発明は、分析化学、有機合成化学及び光学の標準的な名称、並びに標準的な実験室のステップ及び技術を採用する。化学合成、化学分析、発光デバイスの性能検出に標準技術が使われる場合もある。
また、なお、他の方法で明示的に指摘されない限り、本発明で採用された表現方式「…独立して」は、広義に理解されるべきであり、記載された個々の個体が相互に独立しており、独立して同一又は異なる特定の基礎であり得ることを意味する。より詳細には、「…独立して」と記載することは、同一の記号間で表現される特定の選択肢が、異なる基において相互に影響を及びぼさないことを意味してもよく、同じ記号間で表現された特定の選択肢が、同じ基において互いに影響を及びぼさないことを意味してもよい。
当業者は、当該分野で使用される慣例によれば、本願に記載されている基の構造式で使用される
は、対応する基がこの部位を介して化合物中の他のフラグメント及び基と連結されていることを意味することを理解することができる。
は、対応する基がこの部位を介して化合物中の他のフラグメント及び基と連結されていることを意味することを理解することができる。
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全かつ無毒であり、生物学的及び他の態様では望ましくない、薬物の組合せを製造するために使用され得る状況をいい、獣用及びヒト用の医薬使用の両方について許容される状況を含む。
「賦形剤」という用語は、薬学的に許容される化学物質を意味し、例えば、薬の投与を助けるために薬学分野の当業者に知られている試薬を意味する。医薬成分を製造するために使用することができる化合物であって、一般に安全で無毒であり、生物学的及び他の態様では望ましくない化合物であって、獣用及びヒト用の薬物に許容される賦形剤を含む。一般的な賦形剤は、粘着剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤を含む。
「有効治療量」という用語は、疾患状態を治療するために被験体に投与された場合に、疾患状態のこのような治療を達成するのに十分な使用される化合物の量を意味する。「有効治療量」は、化合物、治療される疾患の状態、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、投与経路及び方式、主治医又は獣医の判断などにより変化する。
本特許で使用される「治療」又は「治療中」とは、臨床的な結果を含む有益又は望ましい結果を得ることを意味する。有益な又は望ましい臨床結果には、１つ又は複数の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（例えば悪化しない）、疾患の伝播の予防、疾患の進行の遅延又は低減、疾患状態の改善又は緩和、及び検出可能な場合又は検出不可能な場合を問わず、一部又はすべての改善が含まれるが、これらに限定されるものではない。該用語は、治療なしの予想生存期間に比べて延長した生存期間を指すこともある。
哺乳動物という用語は、ヒト、又は霊長類、農場動物、愛玩動物又は実験動物などの哺乳動物を意味する。これらの動物の例としては、サル、雌牛、羊、馬、豚、犬、猫、ウサギ、マウスやラットなどがある。哺乳動物としては、ヒトは好ましい。
当業者の常識に反しないように、上記の各好適な条件は、任意に組み合わせて、本発明の各好適な例を得ることができる。
本発明に使用される試薬及び原料は、いずれも市販されている。
本発明の積極的な進歩効果は、本願によるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は優れた抗ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）活性を有し、ＨＢＶ感染を治療及び／又は予防する医物薬の製造に有用であることである。
以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明を前記実施例の範囲に限定するものではない。以下の実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常の方法や条件に基づいて、又は商品の取扱書に基づいて選択する。
実施例１
実施例１
室温で、化合物の２－アルキニル－４－フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６０ｍＬ）に、チアゾールカルボキサミジン塩酸塩（５．５ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（６．８ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．０ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝３３％～１００％）により分離して精製し、黒色固体（８．０ｇ、６４％）を得た後、エチルエーテルで２ｈかけてスラリー化し、ろ過後、ろ過ケーキを収集して、乾燥させて黄色固体純品０２３１１９Ａ２（４．０ｇ、３２．１％ 収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値３７０．１、実測値３７０．１。
０２３１１９Ａ２ＲＡＣをキラル高速液体クロマトグラフィーにより精製して分離し（キラル分析方法：ＳＦＣ：ＩＥ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ２５０ｍｍＬ＊４．６ｍｍ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：５ｕｍ）－ＣＯ２－ＡＣＮ－６５－３５；ＣＯ２ Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：１．９５（ｇ／ｍｉｎ）；Ｃｏ－Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：１．０５（ｍｌ／ｍｉｎ）；Ｔ：４０ｏＣ；波長：２５４ｎｍ；溶離時間：７ｍｉｎ）、０２３１１９Ａ２Ｐ１（１．４ｇ）ＲＴ＝２．４５ｍｉｎと０２３１１９Ａ２Ｐ２（１．４ｇ）ＲＴ＝３．６８ｍｉｎの２つの異性体を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ３７０．１、実測値 ３７０．１。
023119A2P1 1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.84 (brs, 1H), 7.97(d,J = 2.8 Hz,1H),7.89(d,J = 2.4 Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.22(dt,J1 = 8.8 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),6.04(s,1H),4.41(s,1H),3.92(q,J = 7.2 Hz,2H),2.44(s,3H),1.04(t,J = 7.2 Hz,3H)。
ステップ２：０２３１１９Ａ３の合成
室温で、化合物０２３１１９Ａ２（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３３７．７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、１０℃で１０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、淡黄色のコロイド状物０２３１１９Ａ３（４００ｍｇ、４７．１％ 収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値４４８．０、実測値４４８．０。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.83(d, J = 3.2 Hz,1H),7.51-7.46 (m, 1H),7.40(dd,J 1= 8.8Hz,J 2= 5.2 Hz,1H),7.20(dd,J 1= 8.8Hz,J 2= 2.8 Hz,1H),7.06-7.01 m,1H),6.17(s,1H),4.89 (s,1H),4.89-4.63(m, 1H),4.11(q, J = 7.2 Hz,2H ), 3.46-3.43(m, 1H), 1.15(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
ステップ３：ＳＺ－０２３０８９ＲＡＣの合成
室温で、化合物０２３１１９Ａ３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０２９Ａ９（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、特許ＣＮ１０８７１８５２７Ａを参照して製造）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体化合ＳＺ－０２３０８９ＲＡＣ（３０ｍｇ、２２．２％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）と２０％アセトニトリルから５０％水（０．０５％トリフルオロ酢酸含有）と５０％アセトニトリルで勾配溶離して、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ。２１４ｎｍ。純度９８．６８１％、Ｒｔ＝３．８７７ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ６０９．４、実測値 ６０９．４。
1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ 7.93-7.94(m,1H),7.72-7.73(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.19-7.22(q,J = 9.2 Hz,2.8 Hz,1H),7.06-7.11(m,1H),6.19(s,1H),4.01-4.06(m,3H),3.75-3.88(m,4H),3.47-3.57(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.07-3.27(m,3H),2.88-2.98(m,1H),2.72-2.82(m,1H),2.12-2.32(m,2H),1.18-1.19(m,6H),1.13(t,J = 7.2 Hz,3H)。
ＳＺ－０２３０８９ＲＡＣの合成を参照して、０２３１１９Ａ２Ｐ１を原料として、黄色固体化合物ＳＺ－０２３０８９（３１ｍｇ、２２．４％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と１０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８、５０＊４．６ｍｍ。２１４ｎｍ純度９９．５９％、Ｒｔ＝３．０５５ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ６０９．２、実測値 ６０９．１。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.64-9.51 (brs, 1H), 8.03(d,J = 3.2 Hz,1H),7.93(d,J = 3.2 Hz,1H),7.38(dd,J1 = 8.8 Hz,J2= 6.0 Hz,1H),7.32(dd,J1 = 9.6 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),7.19(dt,J1 = 8.8 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),6.08(s,1H),4.47(s,1H),3.93(q,J = 7.2 Hz,2H),3.92-3.81(m,2H),3.71-3.60(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.32-3.14(m,2H),3.01-2.93(m,2H),2.84-2.78(m,2H),2.16-2.11(m,1H), 2.01(t,J = 10.8 Hz,1H), 1.07(s,6H),1.05(t,J = 7.2 Hz,3H)。
実施例２
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と２０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ。２１４ｎｍ。純度９８．９０％、Ｒｔ＝３．２９７ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ５７３．１、実測値 ５７３．１。
1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ 7.94(d,J = 3.2 Hz,1H),7.71-7.72(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.08-7.11(m,1H),6.19(d,J = 4.4 Hz,1H),4.44-4.49(m,0.5H),4.20(s,1H),3.99-4.05(m,2H),3.89-3.93(m,0.5H),3.81-3.82(m,1H),3.45-3.48(m,1H),2.63-2.70(m,2H),2.36-2.52(m,4H),2.17-2.20(m,2H),1.67-1.73(m,1H),1.37-1.39(m,1H),1.12-1.16(m,3H)。
ＳＺ－０２３０８９ＲＡＣ及びＳＺ－０２３０９１ＲＡＣの合成を参照して、０２３１１９Ａ２Ｐ１を原料として、黄色固体ＳＺ－０２３０９１（３９ｍｇ、３１％）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と２０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８、５０＊４．６ｍｍ、純度９９．０９％、Ｒｔ＝３．２９５ｍｉｎ
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値５７３．２、 実測値５７３．１。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J 1= 8.8 Hz, J 2= 6.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J 1= 9.6 Hz, J 2= 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 3H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.38-2.07 (m, 6H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。
実施例３
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と２０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ。２１４ｎｍ。純度９５．９０％、Ｒｔ＝２．８４８ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ５２５．０、実測値 ５２５．０。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.50(br s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.43-7.19 (m,3H),6.73-6.63 (m,1H),6.09-6.07(m,1H),5.98-5.88(m,1H),5.80-5.78( m,1H),4.51-4.46 (m,1H),4.32-4.22(m,1H),3.97-3.81(m,5H),3.67-3.61(m,1H),3.04-2.65(m,2H),2.38-2.06(m,2H),1.03(t,J = 7.6 Hz,3H)。
ＳＺ－０２３０８９ＲＡＣ及びＳＺ－０２３０９３ＲＡＣの合成を参照して、０２３１１９Ａ２Ｐ１を原料として、黄色固体化合ＳＺ－０２３０９３（３３ｍｇ、２８．２％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２０％アセトニトリルから５０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ 、５ｕｍ ４．６＊５０ｍｍ。２１４ｎｍ純度９６．００％、Ｒｔ＝４．１１０ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ５２５．２、実測値 ５２５．３。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.68-9.48(br s,1H),8.02(dd,J1 = 6.4 Hz,J2= 3.2 Hz,1H),7.93(dd,J1 = 6.0 Hz,J2= 3.2 Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.32(dd,J1 = 9.6 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),7.21(dt,J1 = 8.4 Hz,J2= 2.0 Hz,1H),6.69(dd,J1 = 16.0 Hz,J2= 4.0 Hz,1H),6.09(s,1H),5.92(dd,J1 = 16.0 Hz,J2= 2.0 Hz,1H), 4.47 (s, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.95(q,J = 7.2 Hz,2H),3.92-3.85(m,3H),3.68(t,J = 9.6 Hz,1H),2.93(d,J = 11.2 Hz, 1H),2.83(d,J = 11.6 Hz, 1H),2.38-2.35(m,1H),2.07(t,J = 10.4 Hz,1H),1.05(t,J = 7.2 Hz,3H)。
実施例４
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８５％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と１５％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ。２１４ｎｍ。純度９９．３０％、Ｒｔ＝３．１４８ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ５２７．２、実測値 ５２７．２。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.60(br s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.97-7.96(m,1H),743-7.33(m,2H),7.27-7.23(m,1H),6.12(s,1H),4.51(s,1H),4.51-3.84(m,5H),3.60-3.53(m,3H),2.89-2.63 (m,2H),2.35-2.28(m,3H),2.27-2.11 (m,1H),1.70-1.64 (m,2H),1.09(t,J = 9.6 Hz,3H)。
ＳＺ－０２３０８９ＲＡＣ及びＳＺ－０２３０９５ＲＡＣの合成を参照して、０２３１１９Ａ２Ｐ１を原料として、黄色固体化合ＳＺ－０２３０９５（３７ｍｇ、３１．３％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析 移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と１０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｋｉｎｅｔｅｘ ５ ｕｍ ＥＶＯ Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ。２１４ｎｍ純度９９．８０％、Ｒｔ＝３．０１２ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ５２７．１、実測値 ５２７．１。
1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ 7.94(d,J=3.2 Hz,1H),7.72(d,J=3.2 Hz,1H),7.42(dd,J1 = 8.8 Hz,J2= 5.6 Hz,1H),7.21(dd,J1 = 9.2 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),7.09(dt,J1 = 8.4 Hz,J2= 2.8 Hz,1H), 6.21(s,1H),4.03(q,J=7.2 Hz,2H),3.83-3.96(m,3H),3.83(s,1H),3.80-3.74(m,1H),3.68-3.66(m,1H),2.86-2.79(m,2H),2.55-2.48 (m, 1H) , 2.45-2.35(m,2H),2.10-2.15(m,1H),1.72-1.77(m,2H),1.13(t,J=7.2 Hz,3H)。
実施例５
ＳＺ－０２３１１５ＲＡＣ製品２７ｍｇを、ＳＺ－０２３１１５－Ｐ１（８ｍｇ）ＲＴ＝７．８１ｍｉｎとＳＺ－０２３１１５－Ｐ２（８ｍｇ）ＲＴ＝９．８０ｍｉｎの２つの異性体にキラル分割した（キラル分析方法：ＩＥ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ２５０ｍｍＬ＊４．６ｍｍ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：５ｕｍ）－Ｈｅｘ－ＥｔＯＨ－ＤＥＡ－７５－２５－０．２；Ｆｌｏｗ：１ｍｌ／ｍｉｎ；Ｔ：４０ｏＣ；波長：２３０ｎｍ；溶離時間：３０ｍｉｎ）。
ＳＺ－０２３１１５－Ｐ１
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と１０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８； ｃｏｌｕｍｎ ４．６＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ。２１４ｎｍ。純度９９．８０％、Ｒｔ＝２．９９３ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ４５５．１、実測値 ４５５．１。1H NMR(CD3OD,400 MHz) δ 7.84(d,J = 3.2 Hz,1H),7.63(d,J = 3.2 Hz,1H),7.30(dd,J = 8.4 Hz,5.6 Hz,1H),7.10(dd,J =9.6 Hz,2.8 Hz,1H),7.00-6.95 (m,1H),6.09(s,1H),3.95-3.88(m,3H),3.75-3.69(m,6H),2.51-2.49(m,4H),1.03(t,J = 7.2 Hz,3H)。
ＳＺ－０２３１１５－Ｐ２
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と１０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８； ｃｏｌｕｍｎ ４．６＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ．２１４ｎｍ純度９９．８３％、Ｒｔ＝２．９９６ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ４５５．１、実測値 ４５５．０。1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ 7.84(d,J = 3.2 Hz,1H),7.63(d,J = 3.2 Hz,1H),7.30(dd,J = 8.4 Hz,5.6 Hz,1H),7.11(dd,J =9.6 Hz,2.8 Hz,1H),7.00-6.96 (m,1H),6.09(s,1H),3.95-3.88(m,3H),3.74-3.69(m,6H),2.51-2.49(m,4H),1.03(t,J = 7.2 Hz,3H)。
実施例６
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５％アセトニトリルから５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と９５％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕｍ ４．６＊５０ｍｍ。２１４ｎｍ 純度９６．９５％、Ｒｔ＝４．２３１ｍｉｎ。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値 ４５６．２、 実測値 ４５６．２。1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ 8.01(d,J = 3.2 Hz,1H), 7.92(d,J = 3.2 Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.64(dd,J 1= 8.4 Hz,J 2= 2.8 Hz,1H),7.08(td,J 1= 8.4 Hz,J 2= 2.8 Hz,1H),6.11(s,1H),4.65(d,J = 16.0 Hz,1H),4.57(d,J = 16.0 Hz,1H),4.12(q,J = 7.2 Hz,2H),4.10-4.04(m,4H),3.70-3.47(m,4H),1.18(t,J = 7.2 Hz,3H)。
実施例７
室温で、２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（２３．８ｇ、１１７．２４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に、トリメチルシリルアセチレン（３５ｇ、３５１．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３．７ｇ、２３４．４８ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（２．３ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素保護下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、その後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％～１０％）により分離して精製し、茶色油状物０２３０８３Ａ１（２３．１ｇ、８９％）を得た。1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.6 Hz,1H),7.43-7.38 (m,1H),7.34-7.27 (m,1H),0.30 (s, 9H)。
ステップ２：０２３０８３Ａ２の合成
室温で、３－フルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド０２３０８３Ａ１（２３．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮させて溶媒を除去した。残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０％）により分離して精製し、黄色固体２－アルキニル－３－フルオロベンズアルデヒド０２３０８３Ａ２（１３ｇ、８３％）を得た。1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 10.48 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.6 Hz,1H),7.49-7.44 (m,1H),7.38-7.33 (m,1H),3.69 (s, 1H)。
ステップ３：０２３０８３Ａ３ＲＡＣの合成
室温で、化合物の２－アルキニル－３－フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、２－チアゾールカルボキサミド塩酸塩（５．５ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（４．４ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム （３．０ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２５％～３０％）により分離して精製し、黒色油状物０２３０８３Ａ３ＲＡＣ（６．８ｇ、５４％）を得た。その後、粗製品６．８ｇをエチルエーテルで２時間かけてスラリー化し、ろ過後、ろ過ケーキを収集して、乾燥し、純品０２３０８３Ａ３ＲＡＣ（３．７ｇ）を得た。その後、純品０２３０８３Ａ３ＲＡＣ ３．７ｇをキラル高速液体クロマトグラフィーにより精製して分離し（キラル分析方法：ＳＦＣ：ＩＧ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ２５０ｍｍＬ＊４．６ｍｍ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：５ｕｍ）－Ｈｅｘ－ＥｔＯＨ－ＤＥＡ－８５－１５－０．２； Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：１．００（ｍｌ／ｍｉｎ）；Ｔ：３０ｏＣ；波長：２５４ ｎｍ；溶離時間：１５ｍｉｎ）、（＋）－０２３０８３Ａ３Ｐ１（１．６ｇ）、ＲＴ＝８．７２ｍｉｎと（－）－０２３０８３Ａ３Ｐ２（１．５ｇ）ＲＴ＝１０．４４ｍｉｎの２つの異性体を得た。LCMS(ESI)m/z=370.1 [M+H]+。
ステップ４：０２３０８３Ａ４Ｐ１及び０２３０８３Ａ４Ｐ２の合成
室温で、化合物（＋）－０２３０８３Ａ３Ｐ１（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：８）により分離して精製し、黄色油状物０２３０８３Ａ４Ｐ１（３６５ｍｇ、６０．１％）を得た。LCMS(ESI)m/z=448.1 [M+H]+。
室温で、化合物（－）－０２３０８３Ａ３Ｐ２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：８）により分離して精製し、黄色油状物０２３０８３Ａ４Ｐ２（３６０ｍｇ、５９．７％）を得た。LCMS(ESI)m/z=448.1 [M+H]+。
ステップ５：ＳＺ－０２３０８４Ａ及びＳＺ－０２３０８４Ｂの合成
室温で、化合物０２３０８３Ａ４Ｐ１（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及び０２３０２９Ａ９（８０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取して分離し精製し、黄色固体ＳＺ－０２３０８４Ａ（３１ｍｇ、２２．８％）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２０％アセトニトリルから４０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ、純度９７．４１％、Ｒｔ＝３．４６０ｍｉｎ；LCMS(ESI)m/z=609.3 [M+H]+。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 4H), 3.89-3.75 (m, 3H), 3.55 (t, J = 8.8 Hz , 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.77(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。
室温で、化合物０２３０８３Ａ４Ｐ２（６６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０２９Ａ９（３５．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体化合物ＳＺ－０２３０８４Ｂ（２６．８ｍｇ、３０％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と１０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ。２１４ｎｍ純度９７．７５％、Ｒｔ＝３．９８８ｍｉｎ。LCMS(ESI)m/z=609.3 [M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.62-9.58 (brs, 1H), 8.03(d,J = 3.2 Hz,1H),7.94(d,J = 3.2 Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7. 23-7.17(m,2H),6.09(s, 1H),4.65(s,1H),3.96-3.81(m,4H),3.72-3.61(m,2H),3.31-3.14(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.68-2.62(m,1H), 2.16-2.10(m,1H), 2.05-1.99(m,1H), 1.07(s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (t,J = 7.2 Hz, 9H)。
実施例８
室温で、化合物０２３０８３Ａ４Ｐ２（６６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０３０Ａ１１Ａ（３０．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体化合ＳＺ－０２３０８５Ｂ（１８．５ｍｇ、２２％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２０％アセトニトリルから３０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と７０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ。 ２１４ｎｍ純度９４．８４％、Ｒｔ＝３．７５３ｍｉｎ。LCMS(ESI)m/z=573.2 [M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.74 (brs, 1H), 7.98(d,J = 3.2 Hz,1H),7.93(d,J = 3.2 Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.25-7.16(m,2H),6.09(s,1H),4.64(s,1H),4.19(d,J = 16.8 Hz,1H),4.06(d,J = 17.6 Hz,1H),3.94(q,J = 7.2 Hz,2H),3.46-3.45(m,2H),2.34-2.31(m,4H),2.21-2.17(m,2H),1.55-1.51(m,1H),1.31-1.24(m,2H),1.05(t,J = 7.2 Hz,3H)。
実施例９
室温で、化合物０２３０８３Ａ４Ｐ２（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び０２３０６０Ａ５（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取して分離し精製し、黄色固体ＳＺ－０２３０８８Ｂ（２０．３ｍｇ、２６．７％）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、７５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２５％アセトニトリルから５０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、 ５０＊４．６ｍｍ、純度９７．０６％（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）、Ｒｔ＝３．５０４ｍｉｎ；LCMS(ESI)m/z=525.2 [M+H]+。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.58 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.71 (dd, J1=15.6 Hz, J2=4.0 Hz, 0.8H), 6.10-6.07 (m, 1H), 5.92 (dd, J1=15.6 Hz, J2=1.6 Hz, 0.8H), 5.82-5.79 (m, 0.2H), 5.04-5.01 (m, 0.2H), 4.65 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 0.8H), 3.98-3.90 (m, 5H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.94 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.2Hz, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。
実施例１０
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ。 ２１４ｎｍ純度９９．７２％、Ｒｔ＝４．１５９ｍｉｎ。LCMS(ESI)m/z=527.3 [M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.63-9.60 (brs, 1H), 8.02(d,J = 2.8 Hz,1H),7.94-7.93(m,1H),7.40(dd,J1 = 6.0 Hz,J2= 8.0 Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.09(s,1H),4.66(s,1H),3.97-3.89(m,3H),3.84-3.78(m,2H),3.56-3.40(m,2H),2.87(d,J = 11.2 Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.44-2.30(m,4H),2.17-2.12(m,1H),1.73-1.68(m,2H),,1.05(t,J = 7.2 Hz,3H)。
室温で、化合物０２３０８３Ａ４Ｐ２（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０６０Ｂ３（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体ＳＺ－０２３０９０Ｂ（４３ｍｇ、５６．６％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２０％アセトニトリルから５０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と５０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ。 ２１４ｎｍ純度９９．２６％、Ｒｔ＝３．７１７ｍｉｎ。LCMS(ESI)m/z=527.2 [M+H]+。
1H NMR(CD3OD,400 MHz):δ 7.94(d,J = 3.2 Hz,1H),7.72(d,J = 3.2 Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.22(d,J = 7.2 Hz,1H),7.04(t,J = 8.4 Hz,1H),6.21(s,1H),4.05-3.91(m,5H),3.80-3.66(m,2H),2.86-2.80(m,2H),2.50-2.35(m,3H),2.17-2.12(m,1H),1.74(q,J = 7.2 Hz,2H),1.13(t,J = 7.2 Hz,3H)。
実施例１１
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.24 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 5H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。
室温で、化合物０２３０８３Ａ４Ｐ２（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物（Ｓ）－モルホリン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体ＳＺ－０２３０９７Ｂ（３１ｍｇ、４３％収率）を得た。
液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と１０％アセトニトリルから４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ。 ２１４ｎｍ純度９７．７２％、Ｒｔ＝３．６４９ｍｉｎ。LCMS(ESI)m/z=499.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 9.57 (brs, 1H), 8.00(d,J = 3.2 Hz,1H),7.93(d,J = 3.2 Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.09(s,1H),4.67(s,1H),3.97-3.92(m,4H),3.88(s, 2H), 3.60-3.54(m,1H),2.87(d,J = 6.0 Hz,1H),2.70-2.67(m,2H),2.43-2.32(m,2H),1.05(t,J = 7.2 Hz,3H)。
実施例１２
室温で、２－ブロモ－４,５－ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に、トリメチルシリルアセチレン（６．６４ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７９３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（４２２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素保護下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて、その後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離して精製し、茶色油状物０２３１２９Ａ１（２３．１ｇ、８９％）を得た。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):δ 10.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (m,2H),0.24 (s, 9H)。
ステップ２：０２３１２９Ａ２の合成
室温で、４,５－ジフルオロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド０２３１２９Ａ１（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に、２－チアゾールカルボキサミド塩酸塩（９０２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（７１５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（６１５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝ １：７）により分離して精製し、黄色油状物０２３１２９Ａ２（１．７５ｇ、７５．７％）を得た。LCMS(ESI)m/z=460.1 [M+H]+。
ステップ３：０２３１２９Ａ３の合成
室温で、０２３１２９Ａ２（１．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮させて溶媒を除去した。残留物水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝ １：６）により分離して精製し、淡黄色固体０２３１２９Ａ３（１．４ｇ、９５％）を得た。LCMS(ESI)m/z=388.1 [M+H]+。
1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ 7.81 (d,J = 3.2 Hz,1H),7.44 (d,J = 3.2 Hz,1H),7.33-7.28 (m,1H),7.18-7.14 (m,1H),6.20 (s, 1H),4.05 (q,J = 7.2 Hz,2H),3.30 (s, 1H), 2.50 (s, 3H),1.15 (t,J = 7.2 Hz,3H)
このラセミ体純品０２３１２９Ａ３（５００ｍｇ）をキラル高速液体クロマトグラフィーにより精製して分離し（キラル分析方法：ＳＦＣ：ＩＢ Ｎ５ （ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ２５０ｍｍＬ＊４．６ｍｍ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：５ｕｍ）－ Ｈｅｘ－ＥｔＯＨ－９０－１０－３０ｍｉｎ； Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：１．００（ｍｌ／ｍｉｎ）； Ｔ：３０ｏＣ；波長：２５４ ｎｍ；溶離時間：３０ｍｉｎ）、（－）－０２３１２９Ａ３Ｐ１（２００ｍｇ）ＲＴ＝９．４９０ｍｉｎと（＋）－０２３１２９Ａ３Ｐ２（２００ｍｇ）ＲＴ＝１１．９２４ｍｉｎの２つの立体異性体を得た。
ステップ４：０２３１２９Ａ４Ｐ１の合成
室温で、化合物（－）－０２３１２９Ａ３Ｐ１（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：７）により分離して精製し、黄色油状物０２３１２９Ａ４Ｐ１（７０ｍｇ、５８．３％）を得た。LCMS(ESI)m/z=466.1 [M+H]+。
ステップ５：ＳＺ－０２３１２９の合成
室温で、化合物０２３１２９Ａ４Ｐ１（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び０２３０２９Ａ９（５４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取して分離し精製し、黄色固体ＳＺ－０２３１２９（３０ｍｇ、３２％）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、９５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５％アセトニトリルから５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と９５％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、 ５０＊４．６ｍｍ、純度９９．８５％、Ｒｔ＝３．４０８ｍｉｎ； LCMS(ESI)m/z=627.3[M+H]+。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 7.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 3H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.48 (t, J = 8.8 Hz , 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.18 (td, J1=12.8 Hz, J2=3.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J1=10.0 Hz, J2=4.4 Hz, 1H) , 2.90 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.33 (td, J1=11.6 Hz, J2=3.2 Hz, 1H), 2.14 (t, J=10.8 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 。
実施例１３
室温で、２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に、トリメチルシリルアセチレン（３６．０ｇ、３６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．６ｇ、１８４．５ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（４．３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化第一銅（２．３４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素保護下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて、有機層を分離して、酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝５％～１０％）により分離して精製し、淡黄色固体０２３１１９Ｂ１ （２２ｇ、８０％）を得た。
ステップ２：０２３１１９Ｂ２の合成
室温で、０２３１１９Ｂ１（２２．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．８ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液をろ過し、溶媒を濃縮除去した。残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０％）により分離して精製し、黄色固体０２３１１９Ｂ２（１４．５ｇ、９６％）を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.34 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.59-7.47(m, 1H), 4.88(s, 1H)．
ステップ３：０２３１１９Ｂ３の合成
室温で、化合物０２３１１９Ｂ２（１４ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、２－チアゾールカルボキサミジン塩酸塩（１５．６ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）、０２３００１Ａ１（１９．２３ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（８．６ｇ、１０４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を水に入れて、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２５％～３０％）により分離して精製し、淡黄色油状物０２３１１９Ｂ３ＲＡＣ ２２ｇを得た。その後、エチルエーテルで２時間かけてスラリー化し、ろ過後、ろ過ケーキを収集して、乾燥し、純品０２３１１９Ｂ３（６．２ｇ、１５％）を得た。（［ａ］＝－１５４．６、ｃ＝０．３ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ、Ｔ＝１９．７ｏＣ）。LCMS(ESI)m/z =442.1(M+H)+。
ステップ４：０２３１４７Ａ１の合成
室温で、化合物０２３１１９Ｂ３（３．０ｇ、６．７８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、４－ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１．８ｇ、８．１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：８）により分離して精製し、淡黄色固体０２３１４７Ａ１（３．７ｇ、１００％）を得た。LCMS(ESI)m/z=542.1(M+H)+。
ステップ５：０２３１４１Ａ１の合成
室温で、０２３１４７Ａ１（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５０９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、残留物に水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０％）により分離して精製し、淡黄色固体０２３１４１Ａ１（８２０ｍｇ、９５％）を得た。
LCMS(ESI)m/z=456.1(M+H)+。
ステップ６：０２３１４１Ａ２の合成
０２３１４１Ａ１（７８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を真空で濃縮除去し、残留物に水を加えて、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、濃縮し、淡黄色固体０２３１４１Ａ２（５００ｍｇ、８２％）を得た。LCMS(ESI)m/z=356.1(M+H)+。
ステップ７：０２３１４１Ａ３の合成
室温で、化合物０２３１４１Ａ２（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌し、０２３１４１Ａ３溶液を得た。この反応液を処理せずに次のステップに用いた。LCMS(ESI)m/z=434.0(M+H)+。
ステップ８：ＳＺ－０２３１４１の合成
該溶液に０２３０６５Ａ５（１７２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を直接加えて、室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、溶媒を真空で濃縮除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取して分離し精製し、黄色固体ＳＺ－０２３１４１（２２．４ｍｇ、１０％）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、７５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２５％アセトニトリルから５０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、 ５０＊４．６ｍｍ、純度９３．７％、Ｒｔ＝３．２１２ｍｉｎ； LCMS(ESI) m/z=511.2(M+H)+ 。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.62 (s, 1H), 8.01 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.71 (dd, J1 = 16.0 Hz , J2 = 4.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.92 (dd, J1 = 16.0 Hz , J2 = 1.6 Hz, 1H),4.47 (s, 1H),4.23-4.21(m, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.93(d, J = 11.2 Hz, 1H),2.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.07 (t, J = 10.8 Hz, 1H)。
実施例１４
室温で、化合物０２３１４７Ａ４（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を３回窒素置換し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を加え、Ｎ２保護下、３８℃で２０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、淡黄色コロイド状物０２３１４７Ａ５（３００ｍｇ、８７．８％ 収率）を得た。LCMS(ESI)m/z=437.0(M+H)+。
ステップ２：ＳＺ－０２３１４３の合成
室温で、化合物０２３１４７Ａ５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０６０Ａ５（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体化合物ＳＺ－０２３１４３（１８ｍｇ、４．１％ 収率）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と１５％アセトニトリルから４０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕｍ５０＊４．６ｍｍ。２１４ｎｍ純度９７．４５％、Ｒｔ＝３．６２７ｍｉｎ。
LCMS(ESI)m/z=514.2(M+H)+。
1H NMR(CD3OD,400 MHz):7.94(d,J = 3.2 Hz,1H),7.74(d,J = 3.2 Hz,1H),7.40(dd,J1 = 8.8 Hz,J2= 5.6 Hz,1H),7.21(dd,J1 = 9.2 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),7.08(td,J1 = 8.8 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),6.79(dd,J1 = 15.6 Hz,J2= 4.0 Hz,1H),6.19(s,1H),6.03(dd,J1 = 15.6 Hz,J2= 4.0 Hz,1H),4.38-4.34(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.92-3.83(m,3H),2.94-2.86(m,2H),2.56-2.54(m,1H),2.19(t,J = 10.4 Hz,1H)。
実施例１５
室温で、化合物０２３１４１Ａ２（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌し、得た０２３１４１Ａ３反応液をそのまま次のステップに用いた。
ステップ２：ＳＺ－０２３１４５
上記の溶液に０２３０２９Ａ９（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、溶媒を真空で濃縮除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取して分離し精製し、黄色固体ＳＺ－０２３１４５（３１．７ｍｇ、１２％）を得た。［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、７５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２５％アセトニトリルから５０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ、純度９９．４％、Ｒｔ＝３．１３９ｍｉｎ
LCMS(ESI)m/z=595.3(M+H)+。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.63 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.20 (td,J1 = 8.8 Hz,J2= 2.8 Hz,1H), 6.07 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.39-3.14 (m, 3H),3.17-2.77 (m, 4H), 2.17-2.16 (m, 1H), 2.02(d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 3H),1.04 (s, 3H)。
実施例１６
０２３１４７Ａ１（９００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（６６４ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に滴下した。３０℃で一晩反応させ、溶媒としてのメタノールを回転蒸発により除去し、残りの水相をエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出し、残りの水相を２Ｎ塩酸溶液でｐＨ ５に調整し、酢酸エチル（２＊２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、オレンジ色の固体０２３１４７Ａ２ ６００ｍｇを得て、そのまま次のステップに用いた。LCMS(ESI)m/z= 442.2(M+H)+。
ステップ２：０２３１４７Ａ３の合成
０２３１４７Ａ２を４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（４０ｍＬ）に加え、一晩撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）により分離して精製し、淡黄色固体０２３１４７Ａ３（４００ｍｇ、８６％ 収率）を得た。LCMS(ESI) m/z= 342.1(M+H)+。
ステップ３：０２３１４７Ａ４の合成
室温で、化合物０２３１４７Ａ３（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、重水素化メタノール（４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、次に、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１４３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で６０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、黄色固体０２３１４７Ａ４（２００ｍｇ、４８％ 収率）を得た。LCMS(ESI) m/z=359.1(M+H)+。
ステップ４：０２３１４７Ａ５の合成
室温で、化合物０２３１４７Ａ４（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液中で、３回窒素置換し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を加え、Ｎ２保護下、３８℃で２０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、淡黄色コロイド状物０２３１４７Ａ５（１５０ｍｇ、８７．８％ 収率）を得た。LCMS(ESI) m/z=437.0(M+H)+。
ステップ５：ＳＺ－０２３１４７の合成
室温で、化合物０２３１４７Ａ５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０２９Ａ９（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体化合物ＳＺ－０２３１４７（６６ｍｇ、３２．２％ 収率）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と１５％アセトニトリルから４０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ 、５ｕｍ ５０＊４．６ｍｍ。２１４ｎｍ純度９９．２３％、Ｒｔ＝３．６５３ｍｉｎ。LCMS(ESI)m/z=598.3(M+H)+。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz):9.63(brs,1H),8.02(d,J = 3.2 Hz,1H),7.93(d,J = 3.2 Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.20(td,J1 = 8.4 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),6.07(s,1H),4.47(s,1H),3.94-3.81(m,2H),3.72-3.68(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.26-3.23(m,1H),3.16-3.12(m,1H),3.01-2.94(m,2H),2.83-2.76(m,2H),2.14(td,J1 = 11.2 Hz,J2= 3.2 Hz,1H),2.02(t,J = 11.2 Hz,1H),1.05(s,6H)。
実施例１７
室温で、化合物０２３１４７Ａ３（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、重水素化エタノール（３１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、次に、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（１２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で６０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、黄色固体０２３１４９Ａ１（７０ｍｇ、３９．９％ 収率）を得た。LCMS(ESI)m/z=375.2(M+H)+。
ステップ２：０２３１４９Ａ２の合成
室温で、化合物０２３１４９Ａ１（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を加え、Ｎ２保護下、３８℃で２０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、淡黄色固体０２３１４９Ａ２（６０ｍｇ、６９．６％ 収率）を得た。LCMS(ESI)m/z=453.0(M+H)+。
ステップ３：ＳＺ－０２３１４９の合成
室温で、化合物０２３１４９Ａ２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０２９Ａ９（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体化合物ＳＺ－０２３１４９（２０ｍｇ、２４．５％ 収率）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２０％アセトニトリルから３０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と７０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ 、５ｕｍ ５０＊４．６ｍｍ。２１４ｎｍ純度９４．７２％、Ｒｔ＝３．２８７ｍｉｎ。
LCMS(ESI)m/z=614.3(M+H)+。
1H NMR(CD3OD,400 MHz):7.94(d,J = 3.2 Hz,1H),7.73(d,J = 3.2 Hz,1H),7.41(dd,J1 = 8.8 Hz,J2= 2.0 Hz,1H),7.20(dd,J1 = 9.2 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),7.08(td,J1 = 8.4 Hz,J2= 2.8 Hz,1H),6.19(s,1H),4.06-4.01(m,1H),3.87-3.80 (m,4H),3.51-3.47(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.35-2.29(m,1H),2.15(t,J = 10.8 Hz,1H),1.16(s,6H)。
実施例１８
４－クロロ－２－ブロモベンズアルデヒド（４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３．２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（２５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、窒素保護下、室温で撹拌した。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、分液し、有機相を分離して減圧濃縮し、中圧分取クロマトグラフィーにより０２３３６６Ａ１（４．２ｇ、９７．０％）を得た。LCMS(ESI)m/z=236 [M+H]+。
ステップ２：０２３３６６Ａ２の合成
０２３３６６Ａ１（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２－チアゾールカルボキサミジン塩酸塩（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（０．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、エタノール２０ｍｌを、８０℃で一晩放置した。溶媒を蒸発除去し、中圧分取クロマトグラフィーにより０２３３６６Ａ２（１．６ｇ、８２．６％）を得た。LCMS(ESI)m/z= 457 [M+H]+。
ステップ３：０２３３６６Ａ３の合成
０２３３６６Ａ２（１．２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）を、室温で撹拌し、反応終了後、溶媒を蒸発除去し、水（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機相を分離して乾固まで蒸発し、０２３３６６Ａ３（１ｇ、９８．９％）を得た。LCMS(ESI)m/z=385 [M+H]+。
ステップ４：０２３３６６Ａ４の合成
０２３３６６Ａ３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、室温でＮＢＳ（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応終了後、水を加えてクエンチングし、ＤＣＭで抽出し、溶媒を蒸発除去し、粗品０２３３６６Ａ４（１２０ｍｇ、９９．０％）を得た。LCMS(ESI)m/z=463 [M+H]+。
ステップ５：ＳＺ－０２３３６６の合成
０２３３６６Ａ４（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、０２３０２９Ａ９（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（５ｍｌ）の混合液を室温で撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発除去し、高圧分取クロマトグラフィーにより精製し、ＳＺ－０２３３６６（６ｍｇ、純度９８．０％）を得た。LCMS(ESI) m/z=624.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (dd, J = 3.2, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.25(s,1H), 4.10-4.05(m, 3H), 3.91-3.80(m, 4H), 3.62-3.41(m,2H), 3.25-3.11(m, 2H), 3.02-2.76(m, 2H), 2.38-2.16(m, 2H), 1.22 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例１９
実施例２０
実施例２１
実施例２２
実施例２３
実施例２４
実施例２５
実施例２６
実施例２７
実施例２８
室温で、化合物２－アルキニル－３－フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、２－チアゾールカルボキサミジン塩酸塩（２．２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、キラルエステル（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を冷却し、溶媒を濃縮除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ＊２）で抽出し、水（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、乾固まで濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２５％～３０％）により分離して精製し、黄色半油状物０２３０８４Ａ１ＲＡＣ（１．３ｇ、収率２２．０％）を得た。０２３０８４Ａ１ＲＡＣをエチルエーテルで２回スラリー化した後、ろ過し、黄色固体（－）－０２３０８４Ａ１Ｐ２ （３５０ｍｇ、ｅｅ＞９８％）を得た。LCMS(ESI)m/z=442.1[M+H]+ 。
ステップ２：０２３１３３Ａ１の合成
室温で、化合物（－）－０２３０８４Ａ１Ｐ２（３００．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２９６．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒としての酢酸エチルを濃縮除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：８）により分離して精製し、黄色固体０２３１３３Ａ１ （３５０ｍｇ、９５．１％）を得た。LCMS(ESI)m/z=542.1[M+H]+
ステップ３：０２３１３３Ａ２の合成
室温で、化合物０２３１３３Ａ１（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２８８ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、２５℃で４時間反応させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、分離後、水相に希塩酸（２Ｎ）をゆっくりと加え、ｐＨ≒５に調整し、酢酸エチルで抽出した後、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体０２３１３３Ａ２（２４０ｍｇ、７５．５％収率）を得た。LCMS(ESI)m/z=442.2 [M+H]+。
ステップ４：０２３１３３Ａ３の合成
室温で、化合物０２３１３３Ａ２（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、塩化水素／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、２５℃で３時間反応させた。溶媒を濃縮除去し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加え、分離後、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体０２３１３３Ａ３（１６０ｍｇ、８６．２％ 収率）を得た。LCMS(ESI)m/z=342.2 [M+H]+
ステップ５：０２３１３３Ａ４の合成
室温で、化合物０２３１３３Ａ３（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、重水素化エタノール（３１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加え、次に、Ｎ,Ｎ－ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で６０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、黄色固体０２３１３３Ａ４（１３８ｍｇ、７８．６％ 収率）を得た。
LCMS(ESI)m/z=375.2 [M+H]+。
ステップ６：０２３１３３Ａ５の合成
室温で、化合物０２３１３３Ａ４（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を加え、Ｎ２保護下、３０℃で２０分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）により分離して精製し、淡黄色固体０２３１３３Ａ５（６０ｍｇ、６９．６％ 収率）を得た。LCMS(ESI)m/z=453.0 [M+H]+。
ステップ７：ＳＺ－０２３１３３の合成
室温で、化合物０２３１３３Ａ５（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、化合物０２３０２９Ａ９（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌して反応させた。反応液を濃縮させて溶媒を除去した。得られた残留物を分取型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体化合物ＳＺ－０２３１３３（２０ｍｇ、２４．５％ 収率）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２０％アセトニトリルから４０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と６０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、５ｕｍ ５０＊４．６ｍｍ。２１４ｎｍ純度９９．０３％、Ｒｔ＝３．４８５ｍｉｎ。LCMS(ESI)m/z=614.3 [M+H]+。1H NMR(CD3OD,400 MHz):7.94(d,J = 3.2 Hz,1H),7.73(d,J = 3.2 Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23(d,J = 6.8 Hz,1H),7.05(td,J1 = 9.2 Hz,J2 = 1.2 Hz,1H),6.21(s,1H),4.06-4.00(m,2H),3.88-3.81 (m,3H),3.49(t,J = 9.2 Hz,1H),3.40-3.37(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.34-2.31(m,1H),2.16(t,J = 11.2 Hz,1H),1.18(s,6H)。
実施例２９
室温で、０２３１４７Ａ１（１．０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、９．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素保護下、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水（５０ｍＬ）及びエチルエーテル（５０ｍＬ）を注入し、有機層を分離した。水層を２Ｎ塩酸溶液でｐＨ ５．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を併せて、溶媒を濃縮除去し、淡黄色固体０２３１４７Ａ２ （８００ｍｇ、１００％）を得た。
LCMS(ESI)m/z=442.1 [M+H]+。
ステップ２：０２３１５１Ａ１の合成
室温で、０２３１４７Ａ２（７５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２５９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、溶媒を除去した。得た残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液の半分にメチルメルカプチドナトリウム（１．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、得た反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を併せて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝４：１）により分離して精製し、黄色固体０２３１５１Ａ１（１８０ｍｇ、４５％）を得た。
LCMS(ESI)m/z=472.1 [M+H]+。
ステップ３：０２３１５１Ａ２の合成
室温で、化合物０２３１５１Ａ１（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の塩化水素／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液から溶媒を除去した、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、淡黄色固体０２３１５１Ａ２（１２０ｍｇ、９２％）を得た。LCMS(ESI)m/z=372.1 [M+H]+。
ステップ４：０２３１５１Ａ３の合成
室温で、化合物０２３１５１Ａ１（９０ｍｇ、０．０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＮ－ブロモスクシンイミド（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌し、０２３１５１Ａ３溶液を得た。この反応液を処理せずに次のステップに用いた。LCMS(ESI)m/z=450.0 /452.0[M+H]+。
ステップ５：ＳＺ－０２３１５１の合成
０２３１５１Ａ３溶液に０２３０２９Ａ９（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を直接加えて、室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、溶媒を真空で濃縮除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取して分離し精製し、黄色固体ＳＺ－０２３１５１（２．０ｍｇ、１．２％）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、８０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と２０％アセトニトリルから３０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）と７０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ、純度８６．７％、Ｒｔ＝３．１２８ｍｉｎ；LCMS(ESI)m/z=611.3 [M+H]+ 。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 12.22(br s,1H),9.89 (s,1H),8.03 (d,J = 4.0 Hz,1H),7.95(d,J = 3.2 Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.24-7.19(m,1H),6.29(s,1H),4.57(s,1H),3.95-3.89(m,2H),3.73-3.62(m,2H),3.28-3.14(m,3H),3.01-2.93(m,2H),2.92-2.76(m,4H),2.22-2.19(m,4H),2.16-2.07(m,1H),1.24(s,6H)。
実施例３０
室温で、０２３１４７Ａ２（７５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２５９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、溶媒を除去した。得た残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液の半分にナトリウムエタンチオラート（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、得た反応液を室温で１０分間撹拌した。反応液（１００ｍＬ）に水を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を併せて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝４：１）により分離して精製し、黄色固体０２３１６３Ａ１（１８０ｍｇ、収率４５％）を得た。
LCMS(ESI)m/z=486.1 [M+H]+。
ステップ２：０２３１６３Ａ２の合成
室温で、化合物０２３１６３Ａ１（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の塩化水素／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液から溶媒を除去した、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、淡黄色固体０２３１６３Ａ２（１３０ｍｇ、収率８８％）を得た。LCMS(ESI)m/z=386.1 [M+H]+。
ステップ３：０２３１６３Ａ３の合成
室温で、化合物０２３１６３Ａ２（９０ｍｇ、０．０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＮ－ブロモスクシンイミド（６２．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌し、０２３１６３Ａ３溶液を得た。この反応液を処理せずに次のステップに用いた。
LCMS(ESI)m/z=464.0 /466.0[M+H]+。
ステップ４：ＳＺ－０２３１６３の合成
０２３１６３Ａ３溶液に０２３０２９Ａ９（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を直接加えて、室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、溶媒を真空で濃縮除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取して分離し精製し、黄色固体ＳＺ－０２３１６３（２．０ｍｇ、１．０％）を得た。液体クロマトグラフィー質量分析［移動相：４０℃のカラム温度、１分間あたり１．５ｍＬの流速で、７５％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と２５％アセトニトリルから５０％水（０．０２％酢酸アンモニウム含有）と５０％アセトニトリルで勾配溶離し、６分間保持した。カラム温度：ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ、 ５０＊４．６ｍｍ、純度９０．５％、Ｒｔ＝４．３０４ｍｉｎ；LCMS(ESI)m/z=625.3 [M+H]+ 。
1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 12.33(br s,1H),9.89(s,1H),8.03 (d, J = 3.2 Hz,1H), 7.95(d,J = 3.2 Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.24-7.19 (m,1H), 6.26(s,1H), 4.57(s,1H),3.94(d,J = 4.0 Hz,2H),3.73-3.63(m,2H)3.69-3.35(m,1H),3.38-3.14(m,2H),3.00-2.92(m, 2H),2.86-2.70(m,4H),2.22-2.16(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.09-1.06(m,9H)。
実施例３１
実施例３２
実施例３３
０２３０６０Ａ３（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（５ｍｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキシド（５２．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、カリウムｔ－ブトキシド（２２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応終了後、ＥＡ ５０ｍｌを加え、水（３＊２０ｍｌ）で洗浄し、１９２Ａ２粗品（６０ｍｇ、１００％）を得て、直接乾固まで蒸発し、使用に備えた。LCMS(ESI) m/z 299 [M+H]+
ステップ２：１９２Ａ３の合成
１９２Ａ２（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、室温で４Ｎ 塩化水素ジオキサン溶液（５ｍｌ）を滴下し、反応終了後、溶媒を蒸発除去し、石油エーテル（２＊５ｍｌ）で洗浄し、残留油状物を乾固まで蒸発し、１９２Ａ３（２５ｍｇ、６２．５％）を得て、そのまま次のステップに用いた。LCMS(ESI) m/z 199 [M+H]+。
ステップ３０２３３４２Ａ１の合成
０２３００１Ａ４（３３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）にジオキサン１０ｍｌ、水１０ｍｌ、１９２Ａ３（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応完了後、溶媒を蒸発除去し、そのまま次のステップに用いた。
ステップ４ＳＺ－０２３３４２の合成
上記で得た粗品にエタノール（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）、及び水酸化リチウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、溶媒を蒸発除去し、ＳＺ－０２３３４２（８ｍｇ、２．０％）を製造した。LCMS(ESI)m/z 539.2 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.97(dd, J=6.0, 3.2Hz, 1H), 7.77(dd, J=5.4, 3.1 Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.7, 5.7Hz, 1H), 7.25(d, 1H), 7.12(td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.25(d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.11-3.70(m, 7H), 3.20-3.11(m,1H), 2.98-2.81(m, 2H), 2.54-2.46(m, 1H), 2.26(t, J = 10.7 Hz , 1H), 1.19(td, J = 7.1, 4.6 Hz, 3H)。
生物学的試験の実施例
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株を用いた化合物のインビトロにおける抗ＨＢＶ活性と細胞毒性の評価実験
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株を用いた化合物のインビトロにおける抗ＨＢＶ活性と細胞毒性の評価実験
化合物の準備及び細胞培養：試験化合物の相対的分子量と質量に応じた体積のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ－Ｄ２６５０）を使用して、試験化合物を２０ｍＭストック液に製造して、使用に備えた。
顕微鏡下で培養フラスコ中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞（中国科学院武漢ウイルス研究所）の成長状態を観察し、パンクレアチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５３０００６２）で細胞を消化し、細胞培養液（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１３３００３２；２％ウシ胎児血清ＦＢＳ、ＨｙＣｌｏｎｅ－ＳＶ３００８７．０３、１００ Ｕ／Ｍｌペニシリン、Ｈｙｃｌｏｎｅ－ＳＶ３００１０、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、Ｈｙｃｌｏｎｅ－ＳＶ３００１０、１％非必須アミノ酸、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１１４０－０５０、２ ｍＭ Ｌ－グルタミン、Ｇｉｂｃｏ－３５０５０－０６１）を使用して細胞を再懸濁させた。Ｖｉ－Ｃｅｌｌ細胞計で計数し、播種した細胞数及びウェルごとに必要な細胞数に応じて、細胞懸濁液の体積と濃度を調整し、９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ－３５９９）の細胞播種密度は６０，０００細胞／ウェル、１００μＬ／ウェルであった。細胞を播種した細胞プレートを５％ＣＯ２、３７°Ｃのインキュベーターに置き、一晩培養した。
実験において、試験化合物の開始濃度を１００μＭ、参照化合物であるエンテカビル（ＥＴＶ、薬明康徳社）の開始濃度を２０ｎＭとし、３倍勾配希釈し、９つの濃度点を設定した。９６ウェルＶ底プレートを取り、対応する試験化合物と参照化合物ＥＴＶを希釈して２００×化合物ソースプレートを取得した。滅菌２ｍＬディープウェルプレートに細胞培養液２９７μＬを加え、２００×化合物ソースプレート中の化合物３μＬを対応するディープウェルプレートに入れ、１００倍希釈し、ピペットチップでピペッティングしてよく混合し、２×化合物プレートを得た。残りの２００×化合物ソースプレートをシールフィルムで密封し、化合物交換時に使用するまで窒素キャビネットに保管した。前日に置いた細胞プレートを取り出し、希釈した２×化合物１００μＬを対応する細胞ウェルに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％になった。細胞プレート内の化合物分布の例を以下に示す＊。
細胞プレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養インキュベーターに再度入れて３日間培養した後、細胞培養プレート中の培地を除去し、各ウェルに細胞培養液１００μＬを加えた。窒素キャビネット内で製造した２００×化合物ソースプレートを取り出し、滅菌２ｍＬディープウェルプレートに細胞培養液２９７μＬを加え、２００×化合物ソースプレート内の化合物３μＬを対応するディープウェルプレートに採取し、１００倍希釈し、ピペットチップでピペッティングしてよく混合し、２×化合物プレートを得た。培地１００μＬを含む細胞ウェルに、希釈した２×化合物１００μＬを加え、ＤＭＳＯ最終濃度を０．５％とした。細胞プレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞インキュベーターに再度入れて、３日間培養した。
インキュベーター内の９６ウェル細胞プレートを取り出し、３，０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ａｌｌｅｇｒａ－Ｘ１５Ｒ）にかけ、その後のＨＢＶ ＤＮＡ抽出のために細胞上清を収集した。細胞プレートの各ウェルに細胞培養液５０μＬを加え、次に、各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７５７３）５０μＬを加え、プレートを暗所で１０ｍｉｎ振盪させ、細胞を溶解し、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ２）を使用して各ウェルの発光値を検出した。
ＨＢＶ ＤＮＡ抽出：ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ （Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）を使用して細胞上清中のＨＢＶ ＤＮＡを抽出した。特定の操作はキットの取扱書を参照した。細胞上清の量は１５０μＬとし、最終ＤＮＡ溶離体積は１８０μＬとした。
ｑＰＣＲ検出：下記の表に示すように所望のｑＰＣＲの反応混合液を製造した。
３８４ウェルｑＰＣＲプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ－４３０９８４９）の各ウェルに反応混合物８μＬを加えた。５ｎｇ／μＬのｐＡＡＶＨＢＶ１．３プラスミド（上海薬明康徳新薬開発有限公司研究サービス部生物部により構築、蘇州金唯智生物科技有限公司により製造）を６０倍に希釈して１×１０７コピー／μＬを得た（分子量推定によれば、プラスミドは７０２７ｂｐの塩基を持ち、単一塩基の平均分子量は６７０、５ｎｇはおよそ６×１０８に相当）、これを標準品の最高点とし、次に、１０コピー／μＬに１０倍連続希釈し（２０μＬ＋１８０μＬ）、合計７点とした。サンプルＤＮＡ又はＨＢＶ ＤＮＡ標準品２μＬを各ウェルに加え、ＰＣＲ系を１０μＬとした。ＰＣＲ反応条件は次のとおりである。９５℃で１０分間加熱し、次に、９５℃で１５秒間変性し、６０℃で１分間伸長し、合計４０サイクルとした。ｑＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ６）又はｑＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， ７９００ＨＴ）を上記のパラメータに従って実行した。
データ分析
顕微鏡下で培養フラスコ中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞（中国科学院武漢ウイルス研究所）の成長状態を観察し、パンクレアチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－２５３０００６２）で細胞を消化し、細胞培養液（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１３３００３２；２％ウシ胎児血清ＦＢＳ、ＨｙＣｌｏｎｅ－ＳＶ３００８７．０３、１００ Ｕ／Ｍｌペニシリン、Ｈｙｃｌｏｎｅ－ＳＶ３００１０、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、Ｈｙｃｌｏｎｅ－ＳＶ３００１０、１％非必須アミノ酸、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１１１４０－０５０、２ ｍＭ Ｌ－グルタミン、Ｇｉｂｃｏ－３５０５０－０６１）を使用して細胞を再懸濁させた。Ｖｉ－Ｃｅｌｌ細胞計で計数し、播種した細胞数及びウェルごとに必要な細胞数に応じて、細胞懸濁液の体積と濃度を調整し、９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ－３５９９）の細胞播種密度は６０，０００細胞／ウェル、１００μＬ／ウェルであった。細胞を播種した細胞プレートを５％ＣＯ２、３７°Ｃのインキュベーターに置き、一晩培養した。
実験において、試験化合物の開始濃度を１００μＭ、参照化合物であるエンテカビル（ＥＴＶ、薬明康徳社）の開始濃度を２０ｎＭとし、３倍勾配希釈し、９つの濃度点を設定した。９６ウェルＶ底プレートを取り、対応する試験化合物と参照化合物ＥＴＶを希釈して２００×化合物ソースプレートを取得した。滅菌２ｍＬディープウェルプレートに細胞培養液２９７μＬを加え、２００×化合物ソースプレート中の化合物３μＬを対応するディープウェルプレートに入れ、１００倍希釈し、ピペットチップでピペッティングしてよく混合し、２×化合物プレートを得た。残りの２００×化合物ソースプレートをシールフィルムで密封し、化合物交換時に使用するまで窒素キャビネットに保管した。前日に置いた細胞プレートを取り出し、希釈した２×化合物１００μＬを対応する細胞ウェルに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％になった。細胞プレート内の化合物分布の例を以下に示す＊。
インキュベーター内の９６ウェル細胞プレートを取り出し、３，０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ａｌｌｅｇｒａ－Ｘ１５Ｒ）にかけ、その後のＨＢＶ ＤＮＡ抽出のために細胞上清を収集した。細胞プレートの各ウェルに細胞培養液５０μＬを加え、次に、各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７５７３）５０μＬを加え、プレートを暗所で１０ｍｉｎ振盪させ、細胞を溶解し、マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ２）を使用して各ウェルの発光値を検出した。
ＨＢＶ ＤＮＡ抽出：ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ （Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）を使用して細胞上清中のＨＢＶ ＤＮＡを抽出した。特定の操作はキットの取扱書を参照した。細胞上清の量は１５０μＬとし、最終ＤＮＡ溶離体積は１８０μＬとした。
ｑＰＣＲ検出：下記の表に示すように所望のｑＰＣＲの反応混合液を製造した。
データ分析
細胞生存率のパーセンテージは、次の式を使用して算出した。細胞生存率（％）＝（サンプル中の化学発光値－培地対照群の化学発光値）／（ＤＭＳＯ対照群の化学発光値－培地対照群の化学発光値）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアを使用して、化合物の５０％細胞毒性濃度Ｃ５０値を算出した。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogCC50-X)*HillSlope))
Y: Cell viability.
X: Log [compound concentrations]
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogCC50-X)*HillSlope))
Y: Cell viability.
X: Log [compound concentrations]
ｑ－ＰＣＲによる化合物のインビトロにおける抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）活性の検出
標準品のＣｔ値と標準品の濃度に応じて、線形回帰により検量線を得、検量線からサンプルのＣｔ値によりサンプル中のＨＢＶ ＤＮＡのコピー数を算出した。
化合物の阻害率を計算する式は次のとおりである。阻害率パーセンテージ（％）＝（１－（サンプル中のＨＢＶ ＤＮＡコピー数／ＤＭＳＯ対照群中のＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６により「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」方程式を利用して化合物のＥＣ５０値を算出した。
Y = Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
Y: Efficacy/Inhibition activity.
X: Log [compound concentrations]
生物学的テストの結果
標準品のＣｔ値と標準品の濃度に応じて、線形回帰により検量線を得、検量線からサンプルのＣｔ値によりサンプル中のＨＢＶ ＤＮＡのコピー数を算出した。
化合物の阻害率を計算する式は次のとおりである。阻害率パーセンテージ（％）＝（１－（サンプル中のＨＢＶ ＤＮＡコピー数／ＤＭＳＯ対照群中のＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６により「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」方程式を利用して化合物のＥＣ５０値を算出した。
Y = Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
Y: Efficacy/Inhibition activity.
X: Log [compound concentrations]
生物学的テストの結果
Claims (17)
- 式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
Ｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、メチル又はエチルであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
環Ａは５～６員ヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は、１、２又は３であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ３－ＯＨであり、
ｎ３は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒは、
Ｒ５、Ｒ６のうちの一方は、独立して、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、
ｎ１は、１、２、３又は４であり、
ｎ２は、０、１又は２であり、
Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ９がＨである場合、Ｒ１０は、１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨであり、置換基は、複数の場合、同じであるか、又は異なり、
又は、Ｒ９が－ＣＯＯＨである場合、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１～４アルキルであり、
ｎ３は、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、又は、任意の２つのＲ１１結合は、それらに結合した炭素と共にＣ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルであり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。） - 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物の互変異性体は
及び／又は、前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物の構造は、
及び／又は、Ｒ１は、独立して、ジヒドロピリミジン環のｏ－位、ｍ－位又はｐ－位に位置し、
及び／又は、Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒ１がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
及び／又は、環Ａが５～６員ヘテロアリールである場合、前記５～６員ヘテロアリールは、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジルであり、
及び／又は、Ｒ３が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記ハロゲン及びＣ１～４ハロアルキル中のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒ３が、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル中のＣ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
及び／又は、Ｒ３が、独立して、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記ハロの数は１、２、３個であり、
及び／又は、Ｒ３が、独立して、Ｃ３～６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、
及び／又は、Ｒ５、Ｒ６のうちの一方が、独立して、Ｃ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
及び／又は、Ｒ７、Ｒ８が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒ１０が１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨである場合、前記１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ及び－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ中のＣ１～５アルキレンは、メチレン、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－であり、
及び／又は、Ｒ１０がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
及び／又は、Ｒ１１が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒ１１がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
及び／又は、任意の２つのＲ１１結合が、それらに結合した炭素と共にＣ３～６シクロアルキルを形成する場合、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、
及び／又は、Ｒ１２が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、
及び／又は、Ｒ１２がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
及び／又は、
及び／又は、
及び／又は、ｎ３は、０、１又は２であり、
及び／又は、
及び／又は、
及び／又は、
- 、
Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、又は塩素であり、
及び／又は、Ｒ１がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルはメチルであり、
及び／又は、環Ａが５～６員ヘテロアリールである場合、前記５～６員ヘテロアリールは、
及び／又は、Ｒ３が独立してハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記ハロゲン及びＣ１～４ハロアルキル中のハロゲンは、フッ素、又は塩素であり、
及び／又は、Ｒ３が、独立して、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４ハロアルキル中のＣ１～４アルキルは、メチルであり、
及び／又は、Ｒ３が独立してＣ１～４ハロアルキルである場合、前記ハロの数は３個であり、
及び／又は、Ｒ３が独立してＣ１～４ハロアルキルである場合、前記Ｃ１～４ハロアルキルは、トリフルオロメチルであり、
及び／又は、Ｒ３が独立してＣ３～６シクロアルキルである場合、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピルであり、
及び／又は、Ｒ５、Ｒ６のうちの一方が独立してＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチルであり、
及び／又は、Ｒ７、Ｒ８が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、又は塩素であり、
及び／又は、Ｒ１０が１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨである場合、前記被１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ及び－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨ中のＣ１～５アルキレンは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－であり、
及び／又は、Ｒ１０がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、ｔ－ブチルであり、
及び／又は、Ｒ１１が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、又は塩素であり、
及び／又は、Ｒ１１がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、又はｔ－ブチルであり、
及び／又は、任意の２つのＲ１１結合がそれらに結合した炭素と共にＣ３～６シクロアルキルを形成する場合、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピルであり、
及び／又は、Ｒ１２が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、又は塩素であり、
及び／又は、Ｒ１２がＣ１～４アルキルである場合、前記Ｃ１～４アルキルは、メチルであり、
及び／又は、Ｒ５が独立して－ＣＯＯＨである場合、Ｒ６は、独立して、Ｈ又はメチルであり、又は、Ｒ５が独立してＨである場合、Ｒ６は、独立して、－（ＣＨ２）ｎ１ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨ、
及び／又は、
及び／又は、Ｍは、ＣＨであり、
及び／又は、ｍは、０、１又は２であり、
及び／又は、ｎは、１又は２であり、
及び／又は、ｎ１は、１又は２であり、
及び／又は、ｎ２は、０であり、
及び／又は、ｎ３は、２であり、
及び／又は、
- Ｒ１は、Ｆ又はメチルであり、
及び／又は、Ｗは、Ｏであり、
及び／又は、Ｘは、Ｈであり、
及び／又は、Ｒ３は、Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、－（ＣＨ２）－ＯＨであり、
及び／又は、Ｒ５、Ｒ６は、独立して、Ｈ、メチル、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、
及び／又は、Ｒ７、Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｆであり、
及び／又は、Ｒ１０が１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨである場合、前記１つ又は複数のＲ１２で置換されたフェニル－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨは、
及び／又は、Ｒ１０が－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨである場合、前記－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨは、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＯＯＨであり、
及び／又は、Ｒ１１は、Ｆであり、又は、２つのＲ１１結合は、それらに結合した炭素と共に
-
及び／又は、Ｒ２－Ｗ－は、エチル－Ｏ－、メチル－Ｏ－、メチル－Ｓ－、例えば、エチル－Ｏ－であり、
及び／又は、
及び／又は、
及び／又は、
及び／又は、
- 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記形態から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
形態１、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチル又はメチルであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、
Ｒ５は、独立して、Ｈであり、Ｒ６は、独立して、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨであり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。
形態２、
Ｘは、Ｈであり、
Ｒ１は、独立して、Ｆであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチルであり、
Ｗは、Ｏであり、
Ｒは、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。 - 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記形態から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
形態１、
Ｍは、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチル又はメチルであり、
Ｗは、Ｏ又はＳであり、
Ｒは、
Ｒ５は、独立して、Ｈであり、Ｒ６は、独立して、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）ｎ２ＣＯＯＨであり、
ｎ２は、０又は１であり、
Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、－Ｃ１～５アルキレン－ＣＯＯＨであり、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。
形態２、
Ｍは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｈであり、
Ｒ１は、独立して、Ｆであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチルであり、
Ｗは、Ｏであり、
Ｒは、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。 - 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記の形態から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
Ｍは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｈであり、
Ｒ１は、独立して、Ｆであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２は、エチルであり、
Ｗは、Ｏであり、
Ｒは、
「＊」付きの炭素原子は、キラル炭素原子である場合、Ｓ配置、Ｒ配置又はそれらの混合物であることを示す。 - 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記構造から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記構造から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記構造から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 前記式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物は、下記構造から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩と、医薬補助剤と、を含む、医薬組成物。
- 請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の、ＨＢＶ阻害物の製造における使用。
- 薬物の製造における請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の、使用であって、前記薬物は、ＨＢＶ感染を予防及び／又は治療するための薬物である、使用。
- ＨＢＶ感染を予防及び／又は治療する方法であって、
請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩の有効治療量を患者に投与する、方法。 - ＨＢＶ感染を予防及び／又は治療するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の式Ｉで示されるフェニルジヒドロピリミジン系化合物、その互変異性体、又はその薬学的に許容される塩。
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