JP2022551176A - 置換窒素複素環化合物およびその麻酔作用 - Google Patents

置換窒素複素環化合物およびその麻酔作用 Download PDF

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Abstract

本発明は置換窒素複素環化合物およびその麻酔作用を公開したものである。具体的に、式Iで表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体を提供する。本発明に提供される置換窒素複素環化合物は中枢神経系に対して良い阻害作用を有し、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有し、てんかん重積状態を抑えられる；当該置換窒素複素環化合物は優れた麻酔活性を維持する同時に、作用発現が迅速で、快速に回復できる特徴を有する；また、当該置換窒素複素環化合物は副腎皮質機能に対する阻害効果がほとんどなく、副作用が小さく、本分野の技術難題を解決した。本発明は臨床において鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物のスクリーニングおよび/または製造に新たな選択を提供する。TIFF2022551176000428.tif60170

Description

本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に、新規な構造の置換窒素複素環化合物、および鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における当該化合物の応用に関する。
複素環化合物とは、環を構成する原子に炭素以外の原子（N、O、およびS原子を含むがこれらに限定されない）を含む環式有機化合物をいう。複素環化合物は自然界に幅広く存在しており、生物学に関わる重要な化合物の多は複数環化合物であり、核酸、抗生物質、ホルモン、色素、アルカロイドなどが挙げられる。複素環式化合物の構造が多種多様で、よく見られるのは、フランとその誘導体、チオフェンとその誘導体、ピリジンとその誘導体、ピロールとその誘導体、ベンゾフランとその誘導体、ベンゾチオフェンとその誘導体などである。複素環式化合物の構造が多種多様であるため、薬物、殺菌剤、プロテアーゼ阻害剤などの多くの分野で広く使用されている。
研究によると、特殊な構造を持つ複素環式化合物は、鎮静と麻酔作用を持っている。中国特許出願CN111153851Aでは、第四級アンモニウム塩複素環式化合物およびその製造方法および使用が開示された。このタイプの複素環式化合物の麻酔作用発現が速く、単回投与後、長時間の局所麻酔効果があり、感覚神経ブロック時間が運動神経ブロック時間より長く、長時間作用型局所麻酔作用と選択的局所麻酔の作用を兼ね備えている。ただし、大手術が必要な患者の場合、患者の中枢神経系を阻害し、意識を失うために全身麻酔を使用する必要がある。
エトミダートは、5員複素環を含むイミダゾール誘導体として、鎮静、催眠、麻酔の効果があり、麻酔導入に一般的に使用されている薬剤の1つであり、臨床では30年以上応用されている。その薬理学的特性は際立っている：麻酔誘導が迅速で、単回注射または持続注入時の呼吸への影響は少なく、血行動態が安定している（BrJ Anaesth. 1976; 48（3）: 213-6. PubMed: 1259887; Arch Int Pharmacodyn Ther.1975; 214（1）: 92 -132. PubMed: 1156027; Acad Emerg Med.2006; 13（4）:378-83. PubMed: 1653 1603）。エトミダートはエステル置換複素環式化合物として、その構造式は下記の通り。
Figure 2022551176000002
しかし、臨床応用に伴って、エトミダートの欠点も顕在化され、その応用も制限された。例えば、その回復品質は副腎皮質の機能を阻害することによって重症患者の生存率を低下させる可能性のあるため、もう一つの全身麻酔薬であるプロポフォールよりもわずかに劣っている（Lancet. 1983; 1（8339）: 1434. PubMed: 6134189; Crit Care.2007; 11（3）: 145. PubMed: 17610749; Anesthesiology. 2011; 114（3）; 695-707. PubMed: 21263301）；（Cochrane Database Syst Rev.2015; 1: CD010225. PubMed: 25568981）。その後の報告では、エトミダートの単回注射でも、副腎皮質機能が6～8時間阻害され、入院患者の死亡率が増加したことが示された（Klin Wochenschr. 1984, 62 （21）: 1014-7. PubMed: 6096626）（Crit Care Med.2012; 40（11）: 2945-53. PubMed: 22971586; Anesth Analg.2013; 117（6）: 1329-37. PubMed: 24257383）;文献では、エトミダートは副腎皮質ホルモンの合成経路における重要な酵素（11β-ヒドロキシラーゼ）を阻害することによって副腎皮質機能を阻害できることを示唆した（N Engl J Med.1984; 310（22）: 1415-21. PubMed: 6325910; J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59（6）: 1143-7. PubMed: 6092411）。さらなる研究によると、阻害効果は主に、エトミダートの分子構造のイミダゾール環における塩基性窒素が11β-ヒドロキシラーゼのヘム鉄と結合することにより、当該酵素の活性を阻害したことが明らかになった（J Comput Aided Mol Des. 2007; 21（8）: 455-71. PubMed: 48126）。しかし実際には、イミダゾール環を含むすべての複素環式化合物が、副腎皮質の機能を阻害できるわけではない。例えば、エトミダート代謝物エトミダート酸、シクロプロピル1メトキシカルボニルメトミダート（CPMM）など（Anesthesiology.2016; 125（5）: 943-951. PubMed: 27541316）。
従って、副腎皮質ホルモンの合成を阻害することなく、優れた全身麻酔活性を保持できる新しい化合物を設計することは、非常に重要な臨床的重要性と幅広い応用が期待できる。
上記問題を解決するために、本発明は新規な構造の置換窒素複素環化合物を提供し、また、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における置換窒素複素環化合物の応用を提供する。
本発明は、式Iで表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体を提供する。
Figure 2022551176000003
R1はそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、-SO2R31、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC1-8アルコキシ基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。
ここで、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。R32はそれぞれ独立して水素、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
前記R1、R31、R32に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
nは0～5の整数である。
R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
K1はNまたはCRk1から選ばれ、K2はNからCRk2から選ばれる。
Figure 2022551176000004
 K3はCRk3で、Rは
Figure 2022551176000005
 から選ばれるか、またはK3はCRk0で、RはRk3で、Rk0は
Figure 2022551176000006
 から選ばれる
Rk1、Rk2、Rk3はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基、N（R3k）2から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-N（R3k）2であり、R3kはHまたはC1-8アルキル基である
XはO、SまたはNR30から選ばれ、ここで、R30は水素またはC1-8アルキル基から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
L1とL2はA環の同性体または異性体原子に連結できる。
mは0～4の整数である。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～8員飽和炭素環、3～8員不飽和炭素環、3～8員飽和複素環または3～8員不飽和複素環から選ばれる。
R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000007
 、置換または無置換のC1.8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、-L33-R36または=R39から選ばれる。
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる。
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC（0）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、-L31-COO-L32、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルキル基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1－8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、または-S-C1－8アルキル基。
L31は置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれる。L32は置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれる。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
R0はLC3RC4、LC1XCLC2RC5から選ばれる。
LC3はなし、置換または無置換のC1～4アルキレン基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基における置換基はC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
RC4は置換または無置換のC2～6アルケニル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基、COR4dから選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してLC4R4eから選ばれる。R4dはC1～6アルキル基から選ばれ、LC4はなし、置換または無置換のC1～4アルキレン基から選ばれ、R4eはC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
LC1は置換または無置換のC1～3アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～5アルキル基から選ばれる。
XCはOまたはSである。
LC2はなし、置換または無置換のC1～3アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～4アルキル基、C1～4アルコキシ基、L2aR5gから選ばれる。L2aはなし、C1～2アルキレン基から選ばれ、R5gはハロゲン、C1～4アルコキシ基から選ばれる。
RC5は水素、ハロゲン、C1～5アルキル基、C2～4アルケニル基、C2～4アルキニル基、COR4d、C3～6ジアルケニル基、C1～5アルコキシ基、1つまたは複数のR5cで置換される3～6員飽和または不飽和複素環基、1つまたは複数のR5cで置換される3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。R4dはC1～6アルキル基から選ばれ、R5cはハロゲン、=R5d、L1aR5e、C3～6ジアルケニル基から選ばれる。R5dはCH2、OまたはSで、L1aはC1～3アルキレン基で、R5eはC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基である。
MDはCOまたはCRD6RD7から選ばれ、RD6は水素、XDbRD4bから選ばれ、RD7は水素、XDeRD4cから選ばれる。
XDは0またはSである。XDbはOまたはSである。XDcはOまたはSである。
Raは置換または無置換のC1～6アルキル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換のC2～6アルケニル基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してC3～6ジアルケニル基、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
RD4b、RD4cはそれぞれ独立して置換または無置換のC1～6アルキル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換のC2～6アルケニル基、CORDf、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれ、前記置換基はそれぞれ独立してC3～6ジアルケニル基、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。RDfはC1～5アルキル基から選ばれる。
あるいは、MDがCRD6RD7で、RD6がXDbRD4bである場合に、RD4bとRaと連結して置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環を形成し、前記飽和または不飽和複素環における置換基はハロゲン置換または無ハロゲン置換のC1～6アルキル基、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC2～6アルキニル基、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC2～6アルケニル基、CORDfから選ばれる。RD7は水素、XDcRD4cから選ばれ、XDeはOまたはSで、RD4cは置換または無置換のC1～6アルキル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換のC2～6アルケニル基、CORDf、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれ、前記置換基はそれぞれ独立してC3～6ジアルケニル基、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。RDfはC1～5アルキル基から選ばれる。
さらに、前記化合物の構造は式A-Iの通りである。
Figure 2022551176000008
 R1はそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、-CN、-NC2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、-SO2R31、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。
ここで、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。R32はそれぞれ独立して水素、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
前記R1、R31、R32に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
nは0～5の整数である。
R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
R3およびR4は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
XはO、SまたはNR30から選ばれ、ここで、R30は水素、重水素またはC1-8アルキル基から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
L1とL2はA環の同性体または異性体原子に連結できる。mは0～4の整数である。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～8員飽和炭素環、3～8員不飽和炭素環、3～8員飽和複素環または3～8員不飽和複素環から選ばれる。
R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000009
 、置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33,-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、-L33-R36または=R39から選ばれる。
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる。
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、-L31-COO-L32、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルキル基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1－8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基または-S-C1－8アルキル基。
L31は置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれる。L32は置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれる。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
好ましくは、
前記R1はそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれる。
ここで、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれる。R32はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル基から選ばれる。
あるいは、nは0～2の整数である。
あるいは、R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
さらに、前記化合物の構造は式A-IIの通りである。
Figure 2022551176000010
 R3およびR4は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～6員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
XはOまたはSから選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-5シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～5員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
L1とL2はA環の同性体または異性体原子に連結できる。
mは0～4の整数である。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環から選ばれる。
R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000011
 、置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33,-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、-L33-R36または=R39から選ばれる。
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる。
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルキル基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
R3およびR4は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基からさらに選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～6員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-5シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～5員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
mは0～4の整数である。
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環から選ばれる。
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000012
 、置換または無置換のC1-6アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-6アルケニル基、置換または無置換のC2-6アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、=R39から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-4アルキル基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-4アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
好ましくは、
前記R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-2アルキル基から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-2アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-3アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-3アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-3アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
mは0～3の整数である。
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環または3～6員飽和複素環から選ばれる。
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000013
 、置換または無置換のC1-4アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、=R39から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-3アルキル基、C3-6員シクロアルキル基、3～6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換のC1-3アルコキシ基から選ばれる。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、C3-6員シクロアルキル基、3～6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-2アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
さらに好ましくは、
前記R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のメチル基から選ばれる。
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である
mは0～2の整数である。
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環または3～6員飽和複素環から選ばれる。
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000014
 、置換または無置換のC1-3アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-3アルケニル基、置換または無置換のC2-3アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、=R39から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、アセチル基、C1-3アルキル基から選ばれる。
R34はR33、重水素、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
前記R5に記載の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-2アルキル基、3～5員複素環基、-S-CH3、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
さらに、前記化合物の構造は式A-IIの通りである。
Figure 2022551176000015
 式A-IIでは、
A環は3～6員飽和炭素環である。
XはOまたはSから選ばれる。mは0～2の整数である。
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のメチル基から選ばれ、好ましくは、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、F、Cl、CF3から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C23アルケニル基、C23アルキニル基である。
L1とL2はA環の同性体または異性体原子に連結できる。
R5は水素、重水素、C1-2アルキル基、アレニル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33,-C（O）R34、ハロゲン、=R39から選ばれる。
R33はC1-3アルキル基から選ばれる。
R34はR33、重水素、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
R5に記載の置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、CH2から選ばれる。
あるいは、式A-IIでは、
A環は3～6員飽和複素環である。好ましくは、A環は
Figure 2022551176000016
 で、MはOまたはSである。
Xは0またはSから選ばれる。mは0～2の整数である。
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のメチル基から選ばれ、好ましくは、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、F、Cl、CF3から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
R5は水素、重水素、C1-2アルキル基、アレニル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33,-C（O）R34、ハロゲン、=R39から選ばれる。
R33はC1-3アルキル基から選ばれる。
R34はR33、重水素、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
R5に記載の置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、CH2から選ばれる。
あるいは、式A-IIでは、
A環は5～6員不飽和炭素環である。好ましくは、A環は
Figure 2022551176000017
 である。
XはOまたはSから選ばれる。mは0～1の整数である。
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のメチル基から選ばれ、好ましくは、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、F、Cl、CF3から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
R5は-C（O）R34から選ばれ、R34は重水素、R33、C1-2アルコキシ基から選ばれ、R33は水素、C1-2アルキル基から選ばれる。
あるいは、式A-IIでは、
A環はなしである。
XはOまたはSから選ばれる。mは0～1の整数である。
R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のメチル基から選ばれ、好ましくは、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、重水素、F、Cl、CF3から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
R5は水素、重水素、C1-4アルキル基、アレニル基、
Figure 2022551176000018
 、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R34から選ばれる。
R33はC1-3アルキル基から選ばれる。
R34は重水素、R33、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
R5に記載の置換基は二置換シクロペンタノン基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はO、S、CH2から選ばれる。
さらに、前記化合物の構造は式B-Iの通りである。
Figure 2022551176000019
 R1はそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、-SO2R31、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。
ここで、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。R32はそれぞれ独立して水素、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
前記R1、R31、R32に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
nは0～5の整数である。
R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
R4a及びR4bの中で、1つはR4、もう一つは
Figure 2022551176000020
 である。
ここで、R4は水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基、N（R3）2から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C38シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-8アルキル基である。
XはO、SまたはNR30から選ばれ、ここで、R30は水素またはC1-8アルキル基から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
L1とL2はA環の同性体または異性体原子に連結できる。
mは0～4の整数である。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～8員飽和炭素環、3～8員不飽和炭素環、3～8員飽和複素環または3～8員不飽和複素環から選ばれる。
R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000021
 、置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、-L33-R36または=R39から選ばれる。
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる。
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、-L31-COO-L32、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルキル基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基または-S-C1－8アルキル基。
L31は置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれる。L32は置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれる。前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
好ましくは、
前記R1はそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれる。
ここで、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれる。R32はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル基から選ばれる。
あるいは、nは0～2の整数である。
あるいは、R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
さらに、前記化合物は式B-II-1または式B-II-2の通りである。
Figure 2022551176000022
 R4は水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基、N（R3）2から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～6員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-4アルキル基である。
XはOまたはSから選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-5シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～5員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
L1とL2はA環の同性体または異性体原子に連結できる。
mは0～4の整数である。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環から選ばれる。
R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000023
 、置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33,-SR33,-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、-L33-R36または=R39から選ばれる。
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる。
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選ばれる。
R34は重水素またはR33から選ばれ、R33は水素、メチルスルホニル基、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルキル基、C3-8員複素環基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8員シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
R4は水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基、N（R3）2からさらに選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～6員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-4アルキル基である。
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-5シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～5員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
mは0～4の整数である。
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環から選ばれる。
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000024
 、置換または無置換のC1-6アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-6アルケニル基、置換または無置換のC2-6アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、=R39から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-4アルキル基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-4アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
好ましくは、
前記R4は水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-2アルキル基、N（R3）2から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-2アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-4アルキル基である。
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-3アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-3アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-3アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
mは0～3の整数である。
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環または3～6員飽和複素環から選ばれる。
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000025
 、置換または無置換のC1-4アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、=R39から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、置換または無置換の下記基から選ばれる：C1-3アルキル基、C3-6員シクロアルキル基、3～6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基。
R34はR33、重水素、置換または無置換のC1-3アルコキシ基から選ばれる。
前記R5、R33、R34に記載の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、C3-6員シクロアルキル基、3～6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-2アルキル基、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
さらに好ましくは、
前記R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のメチル基、-N（R3）2から選ばれ、R3はHまたはC1-2アルキル基である。
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立してなし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
mは0～2の整数である。
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環または3～6員飽和複素環から選ばれる。
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレニル基、
Figure 2022551176000026
 、置換または無置換のC1-3アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3－8員シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または無置換のC2-3アルケニル基、置換または無置換のC2-3アルキニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、=R39から選ばれる。
R33は水素、メチルスルホニル基、アセチル基、C1-3アルキル基から選ばれる。
R34はR33、重水素、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
前記R5に記載の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-2アルキル基、3～5員複素環基、S-CH3、二置換環状カルボニル基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれる。
R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選ばれ、R40は水素、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれる。R41はR40または重水素から選ばれる。
さらに、前記化合物は式B-II-1または式B-II-2の通りである。
Figure 2022551176000027
 ここで、
A環は3～6員飽和炭素環である。
XはOまたはSから選ばれる。mは0～2の整数である。
R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無未ハロゲン置換のメチル基、N（R3）2から選ばれ、R3はHまたはC1-2であり、好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
L1とL2はA環の同性体または異性体原子に連結できる。
R5は水素、重水素、C1-2アルキル基、アレニル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33,-SR33、-C（O）R34、ハロゲン、=R39から選ばれる。
R33はC1-3アルキル基から選ばれる。
R34はR33、重水素、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
R5に記載の置換基はR39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はO、S、CH2から選ばれる。
あるいは、ここで、
A環は3～6員飽和複素環である。好ましくは、A環は
Figure 2022551176000028
 で、MはOまたはSである。
XはOまたはSから選ばれる。mは0～2の整数である。
R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無未ハロゲン置換のメチル基、N（R3）2から選ばれ、R3はHまたはC1-2アルキル基である。好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
R5は水素、重水素、C1-2アルキル基、アレニル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33,-SR33、-C（O）R34、ハロゲン、=R39から選ばれる。
R33はC1-3アルキル基から選ばれる。
R34はR33、重水素、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
R5に記載の置換基はR39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はO、S、CH2から選ばれる。
あるいは、ここで、
A環は5～6員不飽和炭素環である。好ましくは、A環は
Figure 2022551176000029
 である。
XはOまたはSから選ばれる。mは0～1の整数である。
R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無未ハロゲン置換のメチル基、N（R3）2から選ばれ、R3はHまたはC1-2アルキル基である。好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
R5は-C（O）R34から選ばれ、R34は重水素、R33、C1-2アルコキシ基から選ばれ、R33は水素、C1-2アルキル基から選ばれる。
あるいは、ここで、
A環はなしである。
XはOまたはSから選ばれる。mは0～1の整数である。
R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン置換または無未ハロゲン置換のメチル基、-N（R3）2から選ばれ、R3はHまたはC1-2アルキル基である。好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立してなし、1～2つの置換基で置換されたまたは無置換のメチレン基から選ばれる。前記置換基は重水素、C1-4アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基である。
R5は水素、重水素、C1-4アルキル基、1～3つのハロゲンで置換されたC1-4アルキル基、アレニル基、
Figure 2022551176000030
 、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-SR33、-C（O）R34から選ばれる。
R33はC1-3アルキル基から選ばれる。
R34は重水素、R33、C1-3アルコキシ基から選ばれる。
R5に記載の置換基は二置換シクロペンタノン基、=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はO、S、CH2から選ばれる。
さらに、前記化合物の構造は式C-Iの通りである。
Figure 2022551176000031
 ここで、nは0～3の整数から選ばれる。
R1はハロゲン、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基から選ばれる。
R2はハロゲン、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基から選ばれる。
Y1はNまたはCRC5aから選ばれ、Y2はNからCRC5bから選ばれる。
RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～5アルキル基から選ばれる。
R0はLC3RC4、LC1XCLC2RC5から選ばれる。
LC3はなし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基における置換基はC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
RC4は置換または無置換のC2～6アルケニル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基、COR4dから選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してLC4R4eから選ばれる。R4dはC1～6アルキル基から選ばれ、LC4はなし、置換または無置換のC1～4アルキレン基から選ばれ、R4eはC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
LC1は置換または無置換のC1～3アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～5アルキル基から選ばれる。
XCはOまたはSである。
LC2はなし、置換または無置換のC1-3アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、L2aR5gから選ばれる。L2aはなし、C1～2アルキレン基から選ばれ、R5gはハロゲン、C1～4アルコキシ基から選ばれる。
RC5は水素、ハロゲン、C1～5アルキル基、C2～4アルケニル基、C2～4アルキニル基、COR4d、C3～6ジアルケニル基、C1～5アルコキシ基、1つまたは複数のR5eで置換される3～6員飽和または不飽和複素環基、1つまたは複数のR5eで置換される3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。R4dはC1～6アルキル基から選ばれ、R5cはハロゲン、=R5d、L1aR5e、C3～6ジアルケニル基から選ばれる。R5dはCH2、OまたはSで、L1aはC1～3アルキレン基で、R5eはC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基である。
さらに、前記化合物の構造は式C-IIの通りである。
Figure 2022551176000032
 式C-IIでは、RC4aは置換または無置換のC2～6アルケニル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
Y1はNまたはCRC5aから選ばれ、Y2はNまたはCRC5bから選ばれる。好ましくは、Y1とY2は同時にNではない。
RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～5アルキル基から選ばれる。
あるいは、前記化合物の構造は式C-III-aまたは式C-III-bの通りである。
Figure 2022551176000033
 ここで、XCはOまたはSである。
LC1は置換または無置換のC1～3アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、LC1はメチレン基である。
LC2はなし、置換または無置換のC1～2アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～3アルキル基から選ばれる。
C環は3～4員飽和複素環基、3～4員飽和シクロアルキル基である。
m1は0、1、2から選ばれる。R5cはハロゲン、=R5d、L1aR5e、アレニル基から選ばれる。R5dはCH2で、L1aはC1～3アルキレン基で、R5eはC1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基である。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
あるいは、前記化合物の構造は式C-III-cまたは式CIII-dの通りである。
Figure 2022551176000034
 ここで、XCはOまたはSである。
LC1は置換または無置換のC1～3アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、LC1はC1～2アルキレン基から選ばれる。
LC2はなし、置換または無置換のC1～2アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、L2aR5gから選ばれる。L2aはなし、C1～2アルキレン基から選ばれ、R5gはハロゲン、C1～4アルコキシ基から選ばれる。
R5fは水素、ハロゲン、C1～4アルキル基、C2～3アルケニル基、C2～3アルキニル基、COR4d、丙ジアルケニル基、C1～4アルコキシ基から選ばれる。R4dはC1～4アルキル基から選ばれる。
RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
あるいは、前記化合物の構造は式C-IVの通りである。
Figure 2022551176000035
 式C-IVでは、LC3は置換または無置換のC1～4アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
R4cは置換または無置換のC2～6アルケニル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換の3～6員飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和シクロアルキル基、COR4dから選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してLC4R4eから選ばれる。R4dはC1～5アルキル基から選ばれ、LC4はなし、C1～3アルキレン基から選ばれ、R4eはC1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
Y1はNまたはCRC5aから選ばれ、Y2はNまたはCRC5bから選ばれる。好ましくは、Y1とY2は同時にNではない。
RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～5アルキル基から選ばれる。
さらに、前記式C-IIで表される化合物の構造は式C-II-aまたは式C-II-bの通りである。
Figure 2022551176000036
 ここで、RC4aは置換または無置換のC2～3アルケニル基、置換または無置換のC2～3アルキニル基、置換または無置換の3～4員飽和酸素複素環基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してC1～3アルキル基から選ばれる。
RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
あるいは、前記C-IVで表される化合物の構造は式C-IV-aまたは式C-IV-bの通りである。
Figure 2022551176000037
 ここで、LC3は置換または無置換のC1～3アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選ばれる。
R4cは置換または無置換のC2～4アルケニル基、置換または無置換のC2～4アルキニル基、置換または無置換の4員飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してLC4R4eから選ばれる。R4dはC1～3アルキル基から選ばれ、LC4はなし、C1～2アルキレン基から選ばれ、R4eはC1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選ばれる。
RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
さらに、前記化合物の構造は式D-Iの通りである。
Figure 2022551176000038
 ここで、nは0～3の整数から選ばれる。
R1はハロゲン、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基から選ばれる。
R2はハロゲン、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基から選ばれる。
Y1はNまたはCRD5aから選ばれ、Y2はNからCRD5bから選ばれる。
RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～5アルキル基から選ばれる。
MDはCOまたはCRD6RD7から選ばれ、RD6は水素、XDbRD4bから選ばれ、R7は水素、XDcRD4cから選ばれる。
XDはOまたはSである。XDbはOまたはSである。XDcはOまたはSである。
Raは置換または無置換のC1～6アルキル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換のC2～6アルケニル基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してC3～6ジアルケニル基、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
RD4b、RD4cはそれぞれ独立して置換または無置換のC1～6アルキル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換のC2～6アルケニル基、CORDf、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してC3～6ジアルケニル基、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。RDfはC1～5アルキル基から選ばれる。
あるいは、MDがCRD6RD7で、RD6がXDbRD4bである場合に、RD4bとRaと連結して置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環を形成し、前記飽和または不飽和複素環における置換基はハロゲン置換または無ハロゲン置換のC1～6アルキル基、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC2～6アルキニル基、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC2～6アルケニル基、CORDfから選ばれる。RD7は水素、XDcRD4cから選ばれ、XDcはOまたはSで、RD4cは置換または無置換のC1～6アルキル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換のC2～6アルケニル基、CORDf、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれ、前記置換基はそれぞれ独立してC3～6ジアルケニル基、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。RDfはC1～5アルキル基から選ばれる。
さらに、前記化合物の構造は式D-IIの通りである。
Figure 2022551176000039
 式D-IIでは、XDはOまたはSである。
Raは置換または無置換のC1～6アルキル基、置換または無置換のC2～6アルキニル基、置換または無置換のC2～6アルケニル基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してC3～6ジアルケニル基、C1～5アルキル基、C1～5アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
Y1はNまたはCRD5aから選ばれ、Y2はNからCRD5bから選ばれる。
RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～5アルキル基から選ばれる。
あるいは、前記化合物の構造は式D-IIIの通りである。
Figure 2022551176000040
 ここで、RD7は水素またはXDcRD4cから選ばれる。
XD、XDb、XDcはそれぞれ独立してOまたはSから選ばれる。
Ra、RD4b、RD4cはそれぞれ独立してC1～6アルキル基、C2～6アルキニル基、C2～6アルケニル基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和複素環基、置換または無置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してC1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれる。
Y1はNまたはCRD5aから選ばれ、Y2はNからCRD5bから選ばれる。
RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～5アルキル基から選ばれる。
あるいは、前記化合物の構造は式D-IVの通りである。
Figure 2022551176000041
 式D-IVでは、RD7は水素、XDcRD4cから選ばれる。
XDb、XD、XD4cはそれぞれ独立してOまたはSから選ばれる。
RD4cはC1～6アルキル基、C2～6アルキニル基、C2～6アルケニル基、CORDfから選ばれる。RDfはC1～5アルキル基から選ばれる。
Rd1およびRe1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC1～6アルキル基、C2～6アルキニル基、C2～6アルケニル基、CORDfから選ばれる。RDfはC1～5アルキル基から選ばれる。
Rd2およびRe2はそれぞれ独立してなし、水素、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC1～6アルキル基、C2～6アルキニル基、C2～6アルケニル基、CORDfから選ばれる。RDfはC1～5アルキル基から選ばれる。
Figure 2022551176000042
 は単結合または二重結合である。
Figure 2022551176000043
 が二重結合である場合に、Rd2およびRe2はなしである。
Y1はNまたはCRD5aから選ばれ、Y2はNからCRD5bから選ばれる。
RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～5アルキル基から選ばれる。
さらに、式D-IIで表される化合物の構造は式D-II-1、式D-II-2、式D-II-3または式D-II-4の通りである。
Figure 2022551176000044
 ここで、XDはOまたはSで、好ましくはOである。
Raは置換または無置換のC1～5アルキル基、置換または無置換のC2～4アルキニル基、置換または無置換のC2～4アルケニル基、置換または無置換の4員飽和複素環基、置換または無置換の4員飽和シクロアルキル基から選ばれる。前記置換基はそれぞれ独立してアレニル基、C1～3アルキル基、C1～3アルコキシ基から選ばれる。
RD5a、RC5b、RD3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素である。
あるいは、式D-IIIで表される化合物の構造は式D-III-1、式D-III-2、式D-III-3または式D-III-4の通りである。
Figure 2022551176000045
 ここで、RD7は水素またはXDcRD4cから選ばれる。
XD、XDb、XDcはそれぞれ独立してOまたはSから選ばれる。
Ra、RD4b、RD4cはそれぞれ独立してC1～5アルキル基、C2～4アルキニル基、C2～3アルケニル基、4員飽和シクロアルキル基から選ばれる。
RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素である。
あるいは、式D-IVで表される化合物の構造はD-IV-1、式D-IV-2、式D-IV-3または式D-IV-4の通りである。
Figure 2022551176000046
 ここで、RD7は水素、XDcRD4cから選ばれる。
XDb、XD、XD4cはそれぞれ独立してOまたはSから選ばれる。
RD4cはC1～5アルキル基、C2～4アルキニル基、C2～3アルケニル基から選ばれる。
Rd1およびRe1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC1～5アルキル基、CORDfから選ばれる。RDfはC1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲン置換のC1～5アルキル基はCF3である。
Rd2およびRe2はそれぞれ独立してなし、水素、ハロゲン置換または無ハロゲン置換のC1～5アルキル基、CORDfから選ばれる。RDfはC1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲン置換のC1～5アルキル基はCF3である。
Figure 2022551176000047
 は単結合または二重結合である。
Figure 2022551176000048
 が二重結合である場合に、Rd2およびRe2はなしである。
RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1～3アルキル基から選ばれる。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素である。
さらに、前記化合物は下記いずれかの化合物である。
Figure 2022551176000049
Figure 2022551176000050
Figure 2022551176000051
Figure 2022551176000052
Figure 2022551176000053
Figure 2022551176000054
Figure 2022551176000055
Figure 2022551176000056
Figure 2022551176000057
Figure 2022551176000058
Figure 2022551176000059
Figure 2022551176000060
Figure 2022551176000061
Figure 2022551176000062
Figure 2022551176000063
Figure 2022551176000064
Figure 2022551176000065
Figure 2022551176000066
Figure 2022551176000067
Figure 2022551176000068
Figure 2022551176000069
Figure 2022551176000070
Figure 2022551176000071
Figure 2022551176000072
Figure 2022551176000073
Figure 2022551176000074
Figure 2022551176000075
本発明は、上記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物に、薬学的に許容される補助剤を加えてなる製剤である薬物を提供する。
本発明は、鎮静、催眠、麻酔、ならびに/あるいはてんかん重積状態を抑えるために使用可能な薬物の製造における、上記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物の使用を提供する。
本発明に記載の「鎮静を有する薬物」とは、有効に睡眠を補助し、かつ有効に睡眠を改善する薬物である。つまり、不眠の人体に対する深刻な危害を防ぎ、不眠症を治療し、睡眠の品質を向上させることができる。
本発明に記載の「催眠を有する薬物」とは、眠気を誘導し、睡眠を促進する薬物である。つまり、中枢神経系に抑制作用を有し、低投与量でも鎮静を起こし、過剰量では全身麻酔になる。
本発明に記載の「麻酔を有する薬物」とは、薬物によって中枢神経および（または）末梢神経系の可逆的な機能の抑制が生じ、このような抑制の特徴は主に感覚、特に痛覚の喪失であることである。
好ましくは、前記麻酔は全身麻酔である。
本発明に記載の「全身麻酔」とは、全麻とも略され、麻酔薬が体内に入った後の中枢神経系に対する一時的な抑制で、臨床所見は意識喪失、全身痛覚喪失、記憶喪失、反射抑制および骨格筋弛緩である。
てんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における、前記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物の使用。
本発明に記載の「てんかん重積状態」とは、てんかんの連続発作の間、意識が完全に回復しないうちに頻繁に再発するか、あるいは発作が30分間以上持続して自ら止まらないことである。てんかん発作が長時間続き、すぐに治療しないと、高熱、循環不全またはニューロンの興奮毒性損傷によって不可逆な脳損傷が生じ、障害率と病死率が高いため、てんかん状態は内科でよく見られる急症である。
また、本発明は、上記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体に、薬学的に許容される補助剤を加えてなる製剤である薬物を提供する。
本発明で提供される化合物および誘導体は、IUPAC（国際純正・応用化学連合）またはCAS（ケミカル・アブストラクツ・サービス、Columbus、OH）の命名システムによって命名することができる。
本発明で使用される用語の定義について：別途に説明しない限り、本明細書における基または用語について提供される元の定義は明細書全体の当該基または用語に適用される。本明細書で具体的に定義されていない用語について、公開内容および前後文から、当業者はそれらの定義を与えることができる。
「置換」とは、分子における1つ以上の水素原子がほかの異なる原子または分子で置き換えられることで、当該分子における1つ以上同性体または異性体原子が置き換えられることを含む。
本発明で記載された化合物の構造とはいずれも安定して存在できる構造である。
「重水素」とは、水素（H）の同位体で、デューテリウムとも呼ばれ、元素記号は通常Dまたは2Hである。
本発明における置換基「-C（O）R32」のの構造式は、
Figure 2022551176000076
 である。
本発明における置換基「-CO2R32」のの構造式は、
Figure 2022551176000077
 である。
本発明における置換基「-CON（R32）2」のの構造式は、
Figure 2022551176000078
 である。
本発明における置換基「-N（R32）2」のの構造式は、
Figure 2022551176000079
 である。
本発明における置換基「-OC（O）R32」のの構造式は、
Figure 2022551176000080
 である。
本発明における置換基「-SO2R32」のの構造式は、
Figure 2022551176000081
 である。
本発明における置換基「-C（S）R34」のの構造式は、
Figure 2022551176000082
 である。
本発明における置換基「-S（O）R34」のの構造式は、
Figure 2022551176000083
 である。
炭化水素基における炭素原子の含有量の最小値と最大値は、接頭辞で表され、たとえば、接頭辞（Ca～Cb）アルキル基は任意の「a」から「b」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。そのため、たとえば、C1～C8アルキル基とは、1～8個の炭素原子を含むアルキル基である。C1～C8アルキル基とは、1個～8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖である。
「アルキル基」とはアルカン分子から1個の水素原子が減ってなる炭化水素基で、たとえば、メチル基-CH3、エチル基-CH3CH2などが挙げられる。
“アルキレン基”とはアルカン分子から2個の水素原子が減ってなる炭化水素基で、たとえば、メチレン基-CH2-、エチレン基-CH2CH2-などが挙げられる。「C1-8アルキレン基」とは、1個～8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖である。
「置換または無置換のC1-8アルキル基」とは、C1-8アルキル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよいということである。
本発明に記載の化合物のA環が
Figure 2022551176000084
 である場合、
Figure 2022551176000085
 はA環がそれぞれL1およびL2に結合する部位を示す。同じく、本発明に記載の化合物のA環が
Figure 2022551176000086
 である場合、
Figure 2022551176000087
 はA環がそれぞれL1およびL2に結合する箇所を示す。
本発明に記載の「A環はなしである」とは、L1およびL2は化学結合によって直接に結合することである。
本発明に記載の「A環は3～6員飽和炭素環」における「3～6員飽和炭素環」とは、3～6個の炭素原子からなる炭素環で、ここで、当該炭素環に二重結合がない。
本発明に記載の「A環は3～6員不飽和炭素環」における「3～6員不飽和炭素環」とは、3～6個の炭素原子からなる炭素環で、ここで、当該炭素環に二重結合が含まれる。
本発明に記載の「A環は3～6員飽和複素環」における「3～6員飽和複素環」とは、二重結合のない飽和の複素環で、ここで、当該複素環には、少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものがあり、残りの環原子は炭素である。
本発明に記載の「A環は3～6員不飽和複素環」における「3～6員不飽和炭素環」とは、二重結合のある飽和の複素環で、ここで、当該複素環には、少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものがあり、残りの環原子は炭素である。
「アルキニル基」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基である。前記のアルキニル基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。アルキニル基の前に炭素原子数の限定がある（例えば、C2-8アルキニル基）場合、たとえば、用語「C2-8アルキニル基」とは、2～8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。
「アルケニル基」とは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基である。前記のアルケニル基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。アルケニル基の前に炭素原子数の限定がある（例えば、C2-8アルケニル基）場合、たとえば、用語「C2-8アルケニル基」とは、2～8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基である。
「ジアルケニル基」とは、少なくとも2個の炭素-炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基である。前記のジアルケニル基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。ジアルケニル基の前に炭素原子数の限定がある場合、例えば、「C3～6ジアルケニル基」とは、3-6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のジアルケニル基である。例えば。「アレニル基」の構造は
Figure 2022551176000088
 である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
共役のπ電子系を有する、全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）基で、たとえばフェニル基やナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環はほかの環状基に縮合してもよいが（飽和および不飽和の環を含む）、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有せず、同時に母体と連結する部位は共役のπ電子系を有する環における炭素原子でなければならない。アリール基は置換のものでも無置換のものでもよい。
「ヘテロアリール基」とは1個または複数個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基をいう。ここでいうヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。たとえば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられる。前記ヘテロアリール環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は任意に置換のものまたは無置換のものでもよい。
「シクロアルキル基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基で、環状炭化水素は単環でも多環でもよい。たとえば、「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数が3～8のシクロアルキル基である。
「複素環基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基で、環状炭化水素は単環でも多環でもよく、かつ少なくとも1個の複素環原子（O、SまたはNを含むがこれらに限定されない）を持っている。たとえば、「3～8員複素環基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基で、環状炭化水素は単環でも多環でもよく、かつ少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものを持つシクロアルキル基で、残りの環原子は炭素である。
「C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体」とは、C1-4アルキル基、ハロゲンまたは重水素で置換されたC1-4アルキル基である。その他お「またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体」に関するものは類似する定義を有する。
本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子（キラル中心）は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど）、多価アルコール（たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（たとえばツイン（R））、湿潤剤（たとえばドデシル硫酸ナトリウム）、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸および有機酸で形成した塩で、対象（たとえば、ヒト）の組織との接触に適し、不適度な副作用が生じない塩である。中でも、好適な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含むが、これらに限定されない。また、好適な有機酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸（1,5）、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノスルホン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される溶媒で形成される溶媒和物で、中でも、前記薬学的に許容される溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレンを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される立体異性体」とは、本発明の化合物に係るキラル炭素原子は、R配置でもよく、S配置でもよく、またはこれらの組み合わせでもよい。
本発明の化合物またはその組成物および使用方法：
本発明の化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物は、鎮静、催眠および/または全身麻酔を実施するために使用することができる。本発明の化合物は、てんかん重積状態などを抑えることに有用である。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。
本発明の化合物または薬物組成物の使用様態は、胃内、腸内、胃腸外（静脈内、筋肉内または皮下）投与、経口投与および様々な局所投与を含むが、これらに限定されない。
胃腸外（静脈内、筋肉内または皮下）注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、（a）フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、（b）バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、（c）保湿剤、たとえば、グリセリン、（d）崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、（e）溶液遅延剤、たとえばパラフィン、（f）吸収促進剤、たとえば、第四アミン化合物、（g）湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、（h）吸着剤、たとえば、カオリン、また（i）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物（たとえばヒト）に使用し、使用の際の用量は薬学上で安全でかつ効果があるとされる投与量である。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物（たとえばヒト）に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1～2000mg、好ましくは5～500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明に記載の「室温」は、25±5℃である。
本発明に記載の「一晩」は、12±1時間である。
本発明に記載の「1NのHCl」は、1mol/LのHClである。
実験結果によると、本発明に提供される置換窒素複素環化合物は中枢神経系に対して良い阻害作用を有し、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有し、てんかん重積状態を抑えられる；当該置換窒素複素環化合物は優れた麻酔活性を維持する同時に、作用発現が迅速で、快速に回復できる特徴を有する；また、当該置換窒素複素環化合物は副腎皮質機能に対する阻害効果がほとんどなく、副作用が小さいく、本分野の技術難題を解決した。本発明は臨床において鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物のスクリーニングおよび/または製造に新たな選択を提供する。
もちろん、本発明の上記内容から、本分野の通常の技術知識および通常の手段により、本発明の上記基本の技術思想から逸脱しない前提において、ほかの様々な様態の改変、代替または変更を行ってもよい。
以下、実施例という形の具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の主旨の範囲は以下の実例に限定されると理解されることはない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術はいずれも本発明の範囲に属する。
本発明の化合物の副腎皮質機能に対する影響。*は0.9%NaCl群と比較した統計的有意性を示す。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物A3：133s（2.22min）；化合物A4：174s（2.90min）；化合物A8：139s（2.32min）；化合物A12：80s（1.34min）；化合物A24：126s（2.10min）；化合物A30：93s（1.55min）；化合物A34：94.2s（1.57min）；化合物A54：72s（1.20min）；化合物A76：203s（3.39min）；化合物A83：187s（3.12min）；化合物A90：278s（4.63min）；化合物A92：116s（1.93min）。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物A3：133s（2.22min）；化合物A4：174s（2.90min）；化合物A8：139s（2.32min）；化合物A12：80s（1.34min）；化合物A24：126s（2.10min）；化合物A30：93s（1.55min）；化合物A34：94.2s（1.57min）；化合物A54：72s（1.20min）；化合物A76：203s（3.39min）；化合物A83：187s（3.12min）；化合物A90：278s（4.63min）；化合物A92：116s（1.93min）。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物A3：133s（2.22min）；化合物A4：174s（2.90min）；化合物A8：139s（2.32min）；化合物A12：80s（1.34min）；化合物A24：126s（2.10min）；化合物A30：93s（1.55min）；化合物A34：94.2s（1.57min）；化合物A54：72s（1.20min）；化合物A76：203s（3.39min）；化合物A83：187s（3.12min）；化合物A90：278s（4.63min）；化合物A92：116s（1.93min）。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物A3：133s（2.22min）；化合物A4：174s（2.90min）；化合物A8：139s（2.32min）；化合物A12：80s（1.34min）；化合物A24：126s（2.10min）；化合物A30：93s（1.55min）；化合物A34：94.2s（1.57min）；化合物A54：72s（1.20min）；化合物A76：203s（3.39min）；化合物A83：187s（3.12min）；化合物A90：278s（4.63min）；化合物A92：116s（1.93min）。 本発明の化合物の副腎皮質機能に対する影響。*は0.9%NaCl群と比較した統計的有意性を示す。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物Bl：120.6s（2.01min）；化合物B6：133s（2.22min）；化合物B8：139s（2.32min）；化合物B10：80s（1.34min）；化合物B18：186s（3.10min）；化合物B21：251s（4.19min）;化合物B36：214s（3.57min）；化合物B51：132s（2.20min）；化合物B80：203s（3.39min）；化合物B99：127s（2.12min）；化合物B108：100s（1.63min）；化合物B127：116s（1.93min）。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物Bl：120.6s（2.01min）；化合物B6：133s（2.22min）；化合物B8：139s（2.32min）；化合物B10：80s（1.34min）；化合物B18：186s（3.10min）；化合物B21：251s（4.19min）;化合物B36：214s（3.57min）；化合物B51：132s（2.20min）；化合物B80：203s（3.39min）；化合物B99：127s（2.12min）；化合物B108：100s（1.63min）；化合物B127：116s（1.93min）。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物Bl：120.6s（2.01min）；化合物B6：133s（2.22min）；化合物B8：139s（2.32min）；化合物B10：80s（1.34min）；化合物B18：186s（3.10min）；化合物B21：251s（4.19min）；化合物B36：214s（3.57min）；化合物B51：132s（2.20min）；化合物B80：203s（3.39min）；化合物B99：127s（2.12min）；化合物B108：100s（1.63min）；化合物B127：116s（1.93min）。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。備考：（1）すべての試験動物はいずれも投与終了後1min内で立ち直り反射がなくなった。（2）図における横座標の0minは投与終了を表す。（3）各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s（10.75min）；ETO：440s（7.33min）；化合物Bl：120.6s（2.01min）；化合物B6：133s（2.22min）；化合物B8：139s（2.32min）；化合物B10：80s（1.34min）；化合物B18：186s（3.10min）；化合物B21：251s（4.19min）；化合物B36：214s（3.57min）；化合物B51：132s（2.20min）；化合物B80：203s（3.39min）；化合物B99：127s（2.12min）；化合物B108：100s（1.63min）；化合物B127：116s（1.93min）。 図11は本発明の化合物のinvitro副腎皮質に対する影響である。 図12は本発明の化合物のラット副腎皮質機能に対する影響である。備考：*は0.9%NaCl群と比較した統計的有意性を示す。 図13は本発明の化合物のラット循環機能（MAP）に対する影響である。 図14は本発明の化合物のラット循環機能（MAP，%）に対する影響である。 図15は本発明の化合物のラット循環機能（HR）に対する影響である。 図16は本発明の化合物のラット循環機能（HR，%）に対する影響である。 図17は本発明の化合物のinvitro副腎皮質に対する影響である。 図18は本発明の化合物のラット副腎皮質機能に対する影響である。備考：*は0.9%NaCl群と比較した統計的有意性を示す。 図19は本発明の化合物のラット循環機能（MAP）に対する影響である。 図20は本発明の化合物のラット循環機能（MAP，%）に対する影響である。 図21は本発明の化合物のラット循環機能（HR）に対する影響である。 図22は本発明の化合物のラット循環機能（HR，%）に対する影響である。
発明の実施形態
本発明の具体的な実施形態で使用された原料、装置はいずれも既知の製品で、市販品として購入された。
化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）および/または質量分析（MS）によって確認された。NMRのシフト（δ）は10-6（ppm）の単位で示す。NMRの測定は、核磁気共鳴装置（Bruker Avance III 400）が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（d6-DMSO）または重水素化クロロホルム（CDCl3）で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
LCMSの測定は、（Agilent LCMS 1260-6110）（ESI），カラム：Waters X-Bridge C18（50 mm x 4.6 mm x 3.5μm）が使用された。カラム温度：40℃；流速：2.0 mL/min；移動相：3分間内で95％[water + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]から0%[water + 0.05% TFA]および100% [CH3CN + 0.05 % TFA]の勾配にし、この条件下において1分間維持し、さらに0.05分間内で95％[water + 0.05% TFA]および5% [CH3CN + 0.05% TFA]の勾配にし、さらにこの条件を0.7分間維持した。
１）薬材と試薬
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台新諾化工有限公司のHSGF254シリカゲルプレートが使用され、厚さは1 mmである。
薄層クロマトグラフィー（TLC）は煙台江友シリカゲル開発有限公司の製品が使用され、その規格は0.2±0.03
mmである。
カラムクロマトグラフィーは一般的に乳山市太陽乾燥剤有限公司（山東、威海）の100～200メッシュまたは200～300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
２）主な装置
JA2003N電子天秤（上海佑科儀器儀表有限公司）。
98-2マグネチックスターラー（上海司楽儀器有限公司）。
接触電圧レギュレータ（浙江天正電器株式有限公司）。
温調計（上海禄霖電器有限公司）。
ZF-2スリーウェイUV装置（上海安亭電子儀器厰）。
R-201ロータリーエバポレーター（上海市申順生物科技有限公司）。
W201D高温水浴器（上海市申順生物科技有限公司）。
SHB-III循環水式真空ポンプ（鄭州匯成科工貿有限公司）。
SHB-B95移動式水ポンプ（鄭州匯成科工貿有限公司）。
低温冷却循環ポンプ（鞏義市予華儀器有限公司）。
回転式真空ポンプ（臨海市永昊真空設備有限公司）。
紫外線高圧水銀灯（北京天脈恒輝光源電器有限公司）。
共通の操作A：
室温において、R-1-（1-フェニルエチル）-1H-ピラゾール-5-カルボン酸及び関連誘導体であるカルボン酸またはR-1-（1-フェニルエチル）-1H-トリアゾール-5カルボン酸および関連誘導体であるカルボン酸（1eq）、DCC（1.5eq）およびDMAP（1.5eq）をジクロロメタンに溶解させ、室温で5分間撹拌し、さらに注射器でアルコールまたはチオール（1eq）をゆっくり反応系に入れ、室温で一晩撹拌する。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、減圧で濃縮して溶媒を除去し、メチル-t-ブチルエーテルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、ケーキをメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な製品を得る。
以下は本発明の4群（A、B、C、D）の目的化合物の具体的な製造方法である。
A群化合物の製造実施例は下記の通り。
実施例1本発明の化合物A1および化合物A2の製造
Figure 2022551176000089
 0℃の氷水浴において、S-フェネチルアルコール（2.3 g, 18.8 mmol）を1H-ピラゾール-5カルボン酸エチル（2.0 g, 14.3 mmol）およびPPh3（5.6 g, 21.4 mmol）のTHF（50 mL）溶液に入れ、次に1 mmol/minの速度でDEAD （3.7 g, 21.2 mmol）のTHF（10 mL）溶液を反応系に滴下し、滴下完了後にゆっくり室温まで昇温し、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水（50 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3x15 mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～ 1/10）によって精製し、TLC （酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/2）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、目的化合物A1（610 mg，収率18%）および目的化合物 A2（91mg，収率3%）を得た。
化合物Al：ESI[M + H]+= 245.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（d, J= 1.9 Hz, 1H）, 7.33 - 7.27（m, 4H）, 7.25 - 7.18（m, 1H）, 6.86（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.59（q, / = 7.1 Hz, 1H）, 4.42 - 4.16（m, 2H）,1.92（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.33（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A2：ESI[M + H]+= 245.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.28（m, 4H）, 7.25 - 7.20（m, 2H）, 6.81（d, J =2.4 Hz, 1H）, 5.68（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.41（q, J = 7.1 Hz, 2H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.40（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
実施例2本発明の化合物A3 ～化合物A48の製造
Figure 2022551176000090
１．化合物Aの製造
Figure 2022551176000091
 室温においてNaOH（3.1 g, 77.5 mmol）を化合物A1（9.5 g, 38.9 mmol）のEtOH/H2O（25 mL, 1/1/1）溶液に一括に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、反応液を濃縮し、反応系に水（20 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4-5に調節した後、ジクロロメタン（3x15 mL）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体化合物A（6.7 g，収率80%）を得た。ESI[M + H]+= 217.1
lH NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.39 -7.16（m, 5H）, 7.00（d, J = 2.0Hz, 1H）, 6.56（q, J = 7.0Hz, 1H）, 1.93（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
２．目的化合物A3～化合物A48の製造
Figure 2022551176000092
 化合物A3 ～化合物A48の製造は、化合物A（100 mg, 0.41 mmol）および相応のアルコール（0.61 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）、Rf= 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的化合物を得た。
化合物A3：104 mg，ESI[M + H]+= 271.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（d, J= 1.8 Hz, 1H）, 7.33-7.27（m, 4H）, 7.25-7.19 （m, 1H）, 6.90（d, J = 1.9 Hz, 1H）, 6.59（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.18-3.94（m, 2H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.26-1.09（m, 1H）, 0.66-0.48（m, 2H）, 0.40-0.21（m, 2H）.
化合物A4：28 mg，ESI[M + H]+= 271.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.56（s, 1H）, 7.31-7.27（m, 4H）, 7.25-7.20（m, 1H）,6.87（s, 1H）, 6.67-6.51（m, 1H）, 5.20-5.05（m, 1H）, 2.49-2.31（m, 2H）, 2.22-2.2（m, 2H）, 1.91（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.88-1.78（m, 1H）, 1.75-1.59（m, 1H）.
化合物A5：65 mg，ESI[M + H]+= 273.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.33-7.20（m, 5H）, 6.95（d, J= 1.9 Hz, 1H）, 6.50（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.64-5.52（m, 1H）, 4.99-4.87（m, 2H）, 4.76-4.62（m, 2H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A6：46 mg，ESI[M + H]+= 289.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.58（d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.36-7.16（m, 5H）, 6.88（d, J= 1.9 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.77（p, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.65-3.45（m, 2H）, 3.43-3.22（m, 2H）, 1.91（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A7：83 mg，ESI[M + H]+= 273.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.54（s, 1H）, 7.33-7.27（m, 4H）, 7.25-7.19（m, 1H）, 6.77（s, 1H）, 6.59（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 1.92（d,J = 7.0Hz, 3H）, 1.52（s, 9H）.
化合物A8：36 mg，ESI[M + H]+= 315.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.63（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.32-7.16（m, 5H）, 7.01（d, J= 1.8 Hz, 1H）, 6.41（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.96（dd, J = 24.8, 7.7 Hz, 2H）, 4.77（dd, J =21.8, 7.7 Hz, 2H）, 2.19（s, 3H）, 1.92（d, J = 7.0 Hz, 3H）.
化合物A9：27 mg，ESI[M + H]+= 299.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（s, 1H）, 7.35-7.14（m, 5H）, 7.00（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 6.54（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 1.91（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.89（s, 3H）, 1.60-1.45（m, 2H）, 1.38-1.10（m, 2H）.
化合物A10：113 mg，ESI[M + H]+=311.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.59（s, 1H）, 7.34-7.17（m, 5H）, 6.91（d, J = 1.4 Hz, 1H）, 6.53（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.16-4.43（m, 4H）, 1.93（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.89（s, 3H）.
化合物A11：69 mg，ESI[M + H]+= 283.0
1H NMR（400 MHz, CD Cl3）δ 7.57（s, 1H）, 7.36-7.17（m, 5H）, 6.95-6.83（m, 1H）,6.68-6.50（m, 1H）, 5.67-5.42（m, 1H）, 1.92（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.84（dd, J = 12.9, 2.1 Hz, 3H）, 1.52（t, J = 6.6 Hz, 3H）.
化合物A12：52 mg，ESI[M + H]+= 297.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.54（s, 1H）, 7.37-7.14（m, 5H）, 6.79（s, 1H）, 6.63（q, J = 6.9Hz, 1H）, 1.92（d,J = 7.0Hz, 3H）, 1.84（s, 3H）, 1.71（s, 3H）, 1.69（s, 3H）.
化合物A13：86 mg，ESI[M + H]+= 283.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（s, 1H）, 7.33-7.19（m, 5H）, 6.87（t, 1H）, 6.66-6.50（m, 1H）, 5.60-5.47（m, 1H）, 5.39-5.25（m, 1H）, 4.97-4.72（m, 2H）, 1.92（d, J = 7.1Hz, 3H）, 1.45-1.38（m, 3H）.
化合物A14：21 mg，ESI[M + H]+= 297.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J= 1.7 Hz, 1H）, 7.37-7.16（m, 5H）, 6.98-6.87（m, 1H）, 6.62-6.49（m, 1H）, 6.17-5.55（m, 1H）, 5.45-4.69（m, 2H）, 2.06-1.85（m, 6H）, 1.82-1.59（m, 3H）.
化合物A15：79 mg，ESI[M + H]+= 295.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（t, J = 1.7 Hz, 1H）,7.35-7.18（m, 5H）, 6.97-6.84（m, 1H）, 6.66-6.48（m, 1H）,5.89-5.60（m, 3H）, 5.59-5.34（m, 1H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.57（t,J =6.5Hz, 3H）.
化合物 A16：66 mg，ESI[M + H]+= 309.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.54（s, 1H）, 7.36-7.18（m, 5H）, 6.80（s, 1H）, 6.62（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.91-5.75（m, 1H）, 5.68-5.58（m, 1H）, 5.53-5.44（m, 1H）, 1.92（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.76（s, 3H）, 1.73（s, 3H）.
化合物 A17：90 mg，ESI[M + H]+= 339.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（d, J= 1.5 Hz, 1H）, 7.32-7.18（m, 5H）, 6.95（d, J = 1.3 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 6.9 Hz, 1H）, 2.43-2.22（m, 4H）, 2.07（s, 3H）, 1.94（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.81-1.71（m, 2H）, 1.72-1.63（m, 2H）.
化合物 A18：56 mg，ESI[M + H]+= 325.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（d, J= 1.3 Hz, 1H）, 7.34-7.20（m, 5H）, 6.95（d, J = 1.2 Hz, 1H）, 6.48（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 2.51-2.31（m, 7H）, 1.94（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.88-1.76（m, 2H）.
化合物 A19：8 mg，ESI[M + H]+= 325.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.67-7.58（m, 1H）, 7.36-7.27（m, 4H）, 7.25-7.20（m, 1H）, 7.02-6.92（m, 1H）, 6.55-6.45（m, 1H）, 2.89-2.69（m, 2H）, 2.67-2.57（m, 1H）, 2.42-2.29（m, 2H）, 2.19（s, 1H）, 2.05-1.90（m, 6H）.
化合物 A20：61 mg，ESI[M + H]+= 341.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（s, 1H）, 7.34-7.19（m, 5H）, 7.02（s, 1H）, 6.57-6.47（m, 1H）, 3.55（s, 3H）, 2.76-2.63（m, 4H）, 2.07-1.95（m, 2H）, 1.94（d, J = 7.0 Hz, 3H）.
化合物 A21：94 mg，ESI[M + H]+= 287.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.56（s, 1H）, 7.34-7.27（m, 4H）, 7.25-7.18（m, 1H）,6.85（s, 1H）, 6.60（q, J = 6.5 Hz, 1H）, 5.01-4.76（m, 1H）, 1.93（d, J = 6.9 Hz, 3H）,1.69-1.55（m, 4H）, 0.90（t, J = 7.4 Hz, 3H）, 0.85（t, J = 7.4 Hz, 3H）.
化合物A22：102 mg，ESI[M + H]+= 297.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.34-7.19（m, 5H）, 6.92（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.52（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.03-4.70（m, 4H）, 2.79（s, 1H）, 1.93（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A23：105.3 mg，ESI[M + H]+= 269.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（d, J= 1.9 Hz, 1H）, 7.35-7.19（m, 5H）, 6.92（d, J = 1.9 Hz, 1H）, 6.57（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.96-4.63（m, 2H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.86（t,J = 2.4Hz, 3H）.
化合物A24：95.6 mg，ESI[M + H]+= 311.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.58（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.35-7.20（m, 5H）, 6.89（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.49（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.65（t, J = 6.6 Hz, 1H）, 5.05-4.70（m, 6H）,1.92（d,J =7.1 Hz, 3H）.
化合物A25：79 mg，ESI[M + H]+= 301.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 1.4 Hz, 1H）, 7.35-7.17（m, 5H）, 6.94（d, J= 1.3 Hz, 1H）, 6.52（q, J= 7.1 Hz, 1H）,4.80-4.74（m, 1H）, 3.65-3.55（m, 1H）,3.24（s, 3H）, 2.88-2.74（m, 2H）, 2.15-2.03（m, 2H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A26：23 mg，ESI[M + H ]+= 297.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.35-7.18（m, 5H）, 6.91（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.88-4.70（m, 2H）, 4.36-4.15（m, 2H）, 2.89-2.74（m, 2H）, 2.75-2.39（m, 3H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A27：85 mg，ESI[M + H]+= 257.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.39-7.16（m, 5H）, 6.89（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.50（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 6.08-5.80（m, 1H）, 5.52-5.19（m, 1H）, 4.98-4.58（m, 1H）, 1.92（d, J = 7.0 Hz, 3H）.
化合物A28：27 mg，ESI[M + H]+= 337.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.59（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.38-7.19（m, 5H）, 6.90（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.61（s, 1H）, 4.98-4.86（m, 2H）, 2.38-2.25（m, 2H）, 2.13（t, J = 5.7 Hz, 2H）, 1.93（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.65-1.48（m, 6H）.
化合物A29：112 mg，ESI[M + H]+= 285.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.35-7.18（m, 5H）, 6.91（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.52（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.88-5.72（m, 1H）, 5.45-5.17（m, 3H）,1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.80-1.71（m, 2H）, 1.05-0.82（m, 3H）.
化合物A30：75 mg，ESI[M + H]+= 287.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.37-7.15（m, 5H）, 6.90（d, J= 1.8 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.86-4.77（m, 2H）, 4.60-4.49（m, 2H）,1.91（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.75（s, 3H）.
化合物A31：84 mg，ESI[M + H]+= 287.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.38-7.15（m, 5H）, 6.92（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.52（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.29-4.20（m, 1H）, 2.59-2.42（m, 2H）, 2.27-2.00（m, 4H）, 2.06（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.90（d, J = 7.0 Hz, 3H）.
化合物A32：103 mg，ESI[M + H]+= 259.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.39-7.14（m, 5H）, 6.90（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.50（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.27-5.17（m, 1H）, 1.91（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.36（d, J = 6.2 Hz, 3H）, 1.32（d, J = 6.3 Hz, 3H）.
化合物A33：83 mg，ESI[M + H]+= 257.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.59（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.38-7.14（m, 5H）, 6.89（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.52（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.35-4.25（m, 1H）, 1.90（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 0.90-0.70（m, 4H）.
化合物A34：31 mg，ESI[M + H]+= 299.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.38-7.15（m, 5H）, 6.89（d, J = 2.1Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 6.27-6.23（m, 1H）, 5.36-5.30（m, 2H）, 4.94-4.77（m, 4H）, 1.92（d, J = 6.9 Hz, 3H）.
化合物A35：84 mg，ESI[M + H]+= 337.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.37-7.14（m, 5H）, 6.90（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.52（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 2.18-1.92（m, 4H）, 1.91（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.86（s, 3H）, 1.69-1.24（m, 6H）.
化合物A36：51 mg，ESI[M + H]+= 313.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 7.34-7.15（m, 5H）, 6.92（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.95-5.64（m, 2H）, 5.02-4.77（m, 3H）,4.72（d, J= 8.0 Hz, 1H）, 1.90-1.82（m, 3H）, 1.75-1.57（m, 3H）.
化合物A37：76 mg，ESI[M + H]+= 317.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J= 1.8 Hz, 1H）, 7.35-7.16（m, 5H）, 6.90（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.50（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.45-4.39（m, 2H）, 4.35-4.30（m, 2H）, 3.34（s, 2H）, 1.90（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.33（s, 3H）.
化合物A38：99 mg，ESI[M + H]+= 301.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.38-7.15（m, 5H）, 6.91（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.50（q, J=7.1Hz, 1H）, 4.51（dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 2H）, 4.42（dd,J = 6.1, 1.5 Hz, 2H）, 4.39-4.30（m, 2H）, 1.91（d,J =7.1 Hz, 3H）, 1.35（s, 3H）.
化合物A39：101 mg，ESI[M + H]+= 317.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.35-7.15（m, 5H）, 6.89（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.49（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.25（q, J = 10.9 Hz, 2H）, 3.07（d, J = 9.4 Hz, 2H）, 2.94（dd, J = 9.4, 1.1 Hz, 2H）, 1.89（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.33（s, 3H）.
化合物A40：82 mg，ESI[M + H]+= 301.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.37-7.15（m, 5H）, 6.90（d, J = 2.0Hz, 1H）, 6.50（q,J = 7.1 Hz, 1H）,1.91（s, 3H）, 1.88（d,J =7.1 Hz, 3H）, 1.53（s, 3H）, 1.46（s, 3H）.
化合物A41：38 mg，ESI[M + H]+= 317.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.59（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.38-7.13（m, 5H）, 6.92（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.51（q,J = 7.1Hz, 1H）, 2.13（s, 3H）, 1.89（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.55（s, 3H）, 1.46（s, 3H）.
化合物A42：70 mg，ESI[M + H]+= 329.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.37-7.14（m, 5H）, 6.90（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.52（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.82-4.71（m, 1H）, 3.80-3.69（m, 1H）, 3.65-3.54（m, 1H）, 2.89-2.74（m, 2H）, 2.20-2.07（m, 2H）, 1.86（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.15（d,J =6.1 Hz, 6H）.
化合物A43：15mg，ESI[M + H]+= 425.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.35-7.15（m, 5H）, 6.91（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.52（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 6.15-5.80（m, 1H）, 3.87-3.13（m, 4H）, 2.58-2.35（m, 1H）, 2.18-1.11（m, 18H）.
化合物A44：22 mg，ESI[M + H]+= 359.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.38-7.13（m, 5H）, 6.91（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）,5.09-4.94（m, 1H）, 3.50-3.36（m, 4H）,2.82-2.65（m, 2H）, 2.35-2.20（m, 2H）, 1.90（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.19（q, J = 7.0 Hz, 6H）.
化合物A45：54 mg，ESI[M + H]+= 327.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（d, J= 1.6 Hz, 1H）, 7.35-7.18（m, 5H）, 6.94（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.65-4.49（m, 1H）, 4.34-4.15（m, 1H）,2.82-2.64（m, 1H）, 2.50-1.93（m, 5H）, 1.90（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.78-1.35（m, 3H）.
化合物A46：95 mg，ESI[M + H]+= 355.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（d, J= 1.8 Hz, 1H）, 7.38-7.15（m, 5H）, 6.92（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 3.51（s, 3H）, 2.48-2.35（m, 2H）, 2.35-2.20（m, 2H）, 1.90（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.81-1.75（m, 2H）, 1.73-1.65（m, 2H）.
化合物A47：76 mg，ESI[M + H]+= 325.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.09（s, 1H）, 7.61（d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.36-7.15（m, 5H）, 6.91（d, J = 1.8 Hz, 1H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.67-2.63（m, 2H）, 2.46（t, J = 6.6 Hz, 2H）, 1.91（d,J =7.1 Hz, 3H）, 1.88-1.84（m, 2H）, 1.80-1.72（m, 2H）.
化合物A48：85 mg，ESI[M + H]+= 357.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.59（d, J = 1.6 Hz, 1H）, 7.37-7.15（m, 5H）, 6.90（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.50（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 3.55（s, 3H）, 2.28-2.05（m, 2H）, 1.94-1.76（m, 5H）, 1.74-1.20（m, 6H）.
実施例3本発明の化合物A49および化合物A50の製造
Figure 2022551176000093
１．Ethyl 3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate（49-2）の製造
Figure 2022551176000094
 室温において、49-1（50g，318.3mmol）をエタノール（300mL）に溶解させ、0℃の氷水浴において塩化チオニル（49 g, 412 mmol）を滴下し、次に85℃で10時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、これをジクロロメタン（30mL）に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調節してから、ジクロロメタン（3x30mL）で抽出し、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体化合物49-2（58.7g，収率99.6%）を得た。ESI[M + H]+= 186.1
２．Ethyl 3-amino-l//-pyrazole-5-carboxylate（49-3）の製造
Figure 2022551176000095
 室温において、49-2（58.7g，317mmol）および10%湿式パラジウム炭素（6 g）をEtOH（200mL）に溶解させ、水素ガスで反応系を3回置換した後、水素ガス下で18時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、吸引ろ過し、ケーキをエタノール（3x30mL）で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮し、粗製品を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）によって分離し、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体化合物49-3（43.5 g，収率88%）を得た。ESI[M + H]+= 156.1
３．Ethyl 3-fluoro-1H-pyrazole-5-carboxylate（49-4）の製造
Figure 2022551176000096
 -10℃氷塩浴において、49-3 （43.5 g, 280 mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2（20.3g, 294mmol）水溶液（30mL）を入れ、水銀ランプ（302 nm）の照射下で12時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1NのNaOH水溶液でpH = 7に調節し、水層を酢酸エチル（3x50 mL）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、粗製品を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/1）によって分離し、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体化合物49-4（3.4 g，収率8%）を得た。
４．目的化合物A49および化合物A50の製造
Figure 2022551176000097
 0℃の氷水浴において、S-フェネチルアルコール（3.4 g，27.8 mmol）を49-4（3.4g，21.5 mmol）および PPh3（8.4 g，32.0mmol）のTHF（50mL）溶液に入れ、次に0.5 mmol/minの速度でDEAD （5.6g，32.2mmol）のTHF（15mL）溶液を反応系に滴下し、滴下完了後にゆっくり室温まで昇温し、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水（30mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3x15mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～ 1/10）によって精製し、TLC （酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、目的化合物A49（4.2 g，収率74%）および目的化合物 A50（400 mg，収率7%）を得た。
化合物 A49：ESI[M + H]+= 263.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.35 - 7.21（m, 5H）, 6.56 - 6.47（m, 1H）, 6.33（d, J = 6.3 Hz, 1H）, 4.41-4.17（m, 2H）, 1.85（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.33（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物 A50：ESI[M + H]+= 263.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.27（m, 5H）, 6.26（d, J = 5.6 Hz, 1H）, 5.58（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 4.40（q, J=7.1Hz, 2H）, 1.95（d, J = 7.2 Hz, 3H）, 1.39（t, J=7.1Hz, 3H）.
実施例4本発明の化合物A51 ～化合物A69の製造
Figure 2022551176000098
１．化合物Bの製造
Figure 2022551176000099
 室温においてNaOH（1.3 g, 32.5 mmol）を化合物A49（4.2 g, 16.0 mmol）のEtOH/H2O（20 mL, 1/1/1）溶液に一括に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、反応液を濃縮し、反応系に水（20 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4-5に調節した後、ジクロロメタン（3x15 mL）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体化合物B（2.8 g，収率75%）を得た。ESI[M + H]+= 234.9
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.14（m, 6H）, 6.55 - 6.36（m, 2H）, 1.87（d, J =7.0Hz, 3H）.
２．目的化合物A51～化合物A69の製造
Figure 2022551176000100
 化合物A51 ～化合物A69の製造は、化合物B（100 mg, 0.43 mmol）および相応のアルコール（0.64 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）、Rf= 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的化合物を得た。
化合物A51：84 mg，ESI[M + H]+= 287.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.21（m, 5H）, 6.54 - 6.44（m, 1H）, 6.39（d, J =6.3Hz, 1H）, 4.91-4.71（m, 2H）, 1.87（d,J = 2.4 Hz, 3H）, 1.85（d,J = 7.2 Hz, 3H）.
化合物A52：89 mg，ESI[M + H]+= 329.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.58 - 7.14（m, 5H）, 6.49 - 6.39（m, 1H）, 6.37（d, J =6.3Hz, 1H）, 5.64（t,J = 6.6 Hz, 1H）, 5.08-4.70（m, 6H）, 1.85（d,J = 7.0 Hz, 3H）.
化合物A53：32 mg，ESI[M + H]+= 315.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.19（m, 6H）, 6.48 - 6.41（m, 1H）, 6.40（d, J =6.3Hz, 1H）, 5.09-4.59（m, 4H）, 2.81（s, 1H）, 1.86（d,J =7.0Hz, 3H）.
化合物A54：84 mg，ESI[M + H]+= 373.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40 - 7.18（m, 5H）, 6.52 - 6.43（m, 1H）, 6.41（d, J =6.3Hz, 1H）, 3.46（s, 3H）, 2.51-2.37（m, 2H）, 2.34-2.21（m, 2H）, 1.87（d,J = 7.0 Hz, 3H）, 1.82 - 1.73（m, 2H）, 1.73 - 1.64（m, 2H）.
化合物A55：88 mg，ESI[M + H]+= 319.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.21（m, 5H）, 6.52 - 6.42（m, 1H）, 6.34（d, J =6.3Hz, 1H）, 4.80（p,J =7.3 Hz, 1H）, 3.63（p,J = 6.9 Hz, 1H）, 3.26（s, 3H）, 2.95 -2.73（m, 2H）, 2.17 - 2.02（m, 2H）, 1.84（d,J = 7.0 Hz, 3H）.
化合物A56：39 mg，ESI[M + H]+= 305.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.35 - 7.21（m, 5H）, 6.48 - 6.38（m, 1H）, 6.33（d, J =6.3Hz, 1H）, 4.80（dd,J = 24.7, 7.3 Hz, 2H）, 4.55（t,J = 6.7 Hz, 2H）, 1.85（d,J = 7.0 Hz, 3H）, 1.75（s, 3H）.
化合物A57：70 mg，ESI[M + H]+= 291.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.20（m, 5H）, 6.58 - 6.45（m, 1H）, 6.23（d, J =6.3Hz, 1H）, 1.84（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.52（s, 9H）.
化合物A58：99 mg，ESI[M + H]+= 289.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.18（m, 5H）, 6.50 - 6.41（m, 1H）, 6.35（d,J =6.3Hz, 1H）, 4.20 - 3.95（m, 2H）, 1.85（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.27 - 1.00（m, 1H）, 0.68 -0.48（m, 2H）, 0.45 - 0.20（m, 2H）.
化合物A59：86 mg，ESI[M + H]+= 289.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.19（m, 5H）, 6.50 - 6.40（m, 1H）, 6.32（d, J =6.3Hz, 1H）, 5.19 - 5.04（m, 1H）, 2.47 - 2.30（m, 2H）, 2.25 - 2.01（m, 2H）, 1.86（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.86- 1.59（m, 2H）.
化合物A60：62 mg，ESI[M + H]+= 307.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.18（m, 5H）, 6.48 - 6.37（m, 1H）, 6.28（d, J =6.3Hz, 1H）, 5.75（p,J = 8.0 Hz, 1H）, 3.61-3.20（m, 4H）, 1.87（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A61：51 mg，ESI[M + H]+= 327.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.16（m, 5H）, 6.50 - 6.37（m, 1H）, 6.30（d,J =6.3Hz, 1H）, 5.92 - 5.74（m, 1H）, 5.70 - 5.59（m, 1H）, 5.55 - 5.40（m, 1H）, 1.88（d, J =7.0 Hz, 3H）, 1.77（s, 3H）, 1.74（s, 3H）.
化合物A62：47 mg，ESI[M + H]+= 315.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45 -7.16（m, 5H）, 6.49 - 6.38（m, 1H）, 6.29（d, J =6.3Hz, 1H）, 1.89（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.85（s, 3H）, 1.72（s, 3H）, 1.68（s, 3H）.
化合物A63：39 mg，ESI[M + H]+= 315.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.48 - 7.16（m, 5H）, 6.50 - 6.38（m, 1H）, 6.32（d, J =6.3Hz, 1H）, 5.87 - 5.51（m, 1H）, 5.23 - 4.68（m, 2H）, 2.12 - 1.85（m, 6H）, 1.80 - 1.59（m, 3H）.
化合物A64：50 mg，ESI[M + H]+= 333.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.47 - 7.16（m, 5H）, 6.48 - 6.38（m, 1H）, 6.29（d, J =6.3Hz, 1H）, 5.05 - 4.90（m, 2H）, 4.81 - 4.70（m, 2H）, 2.21（s, 3H）, 1.88（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A65：27 mg，ESI[M + H]+= 317.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.50 - 7.15（m, 5H）, 6.55 - 6.41（m, 1H）, 6.30（d,J =6.3Hz, 1H）, 6.26-6.18（m, 1H）, 5.35-5.21（m, 2H）, 4.97-4.71（m, 4H）, 1.88（d,J =7.0 Hz, 3H）.
化合物A66：49 mg，ESI[M + H]+= 355.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.49 - 7.18（m, 5H）, 6.50 - 6.41（m, 1H）, 6.33（d, J =6.3Hz, 1H）, 2.21 - 1.90（m, 4H）, 1.89（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.85（s, 3H）, 1.70 - 1.29（m, 6H）.
化合物A67：93 mg，ESI[M + H]+= 375.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.50 - 7.17（m, 5H）, 6.48 - 6.45（m, 1H）, 6.28（d, J =6.3Hz, 1H）, 3.54（s, 3H）, 2.30 - 2.05（m, 2H）, 1.96- 1.20（m, 11H）.
化合物A68：58 mg，ESI[M + H]+= 357.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.47 - 7.15（m, 5H）, 6.50 - 6.42（m, 1H）, 6.31（d, J =6.3Hz, 1H）, 2.45-2.21（m, 4H）, 2.09（s, 3H）, 1.89（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.80- 1.561（m, 4H）.
化合物A69：32 mg，ESI[M + H]+= 343.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.50 - 7.17（m, 5H）, 6.49 - 6.44（m, 1H）, 6.27（d, J =6.3Hz, 1H）, 2.50-2.31（m, 7H）, 1.89（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.88- 1.74（m, 2H）.
実施例5本発明の化合物A70および化合物A71の製造
Figure 2022551176000101
１．Ethyl 4-nitro-lH-pyrazole-5-carboxylate（70-2）の製造
Figure 2022551176000102
 室温において、70-1（50 g，318.3mmol）をエタノール（300mL）に溶解させ、0℃の氷浴において塩化チオニル（49 g，412 mmol）を滴下し、次に85℃で10時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、これをジクロロメタン（30mL）に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液でpH = 8に調節してから、ジクロロメタン（3x30mL）で抽出し、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、乾燥、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体化合物70-2（54.8g，収率93%）を得た。ESI[M + H]+=186.1
２．Ethyl 4-amino-1H-pyrazole-5-carboxylate（70-3）の製造
Figure 2022551176000103
 室温において、70-2（54.8 g，296 mmol）および10%湿式パラジウム炭素（5 g）をEtOH（200mL）に溶解させ、水素ガスで反応系を3回置換した後、水素ガス下で18時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、吸引ろ過し、ケーキをエタノール（3x30 mL）で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮し、粗製品を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）によって分離し、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf =0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体化合物70-3（41.1g，収率89%）を得た。ESI[M + H]+= 156.1
３．Ethyl 4-fluoro-1H-pyrazole-5-carboxy 1 ate（70-4）の製造
Figure 2022551176000104
 -10℃氷塩浴において、70-3（35 g， 226 mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2（16.4g，238mmol）水溶液（30mL）を入れ、水銀ランプ（302nm）の照射下で12時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1 NのNaOH水溶液でpH = 7に調節し、水層を酢酸エチル（3x50mL）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、粗製品を得、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/1）によって分離し、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体化合物70-4（6 g，収率17%）を得た。
４．目的化合物A70および化合物A71の製造
Figure 2022551176000105
 0℃の氷水浴において、S-フェネチルアルコール（6.0 g，49.1mmol）を70-4（6 g，37.9mmol）および PPh3（14.9 g，56.8mmol）のTHF（50 mL）溶液に入れ、次に0.5mmol/minの速度でDEAD（9.9 g，56.8 mmol）のTHF（15mL）溶液を反応系に滴下し、滴下完了後にゆっくり室温まで昇温し、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水（30mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3x15mL）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～ 1/10）によって精製し、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的化合物A70（5.9g，収率59%）および目的化合物 A71（1.5 g，収率15%）を得た。
化合物A70：ESI[M + H]+= 263.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.35 - 7.20（m, 5H）, 6.46（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 4.53 - 4.09（m, 2H）, 1.88（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.34（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A71：ESI[M + H]+= 263.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.29（m, 3H）, 7.27 - 7.23（m, 2H）, 7.21（d, J = 4.8 Hz, 1H）, 5.55（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.43（q, J = 7.1 Hz, 2H）, 1.89（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.40（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
実施例6本発明の化合物A72～化合物A90の製造
Figure 2022551176000106
１．化合物Cの製造
Figure 2022551176000107
 室温においてNaOH（1.8 g, 45.0 mmol）を化合物A70（5.9 g, 22.5 mmol）のEtOH/H2O（20 mL, 1/1/1）溶液に一括に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、反応液を濃縮し、反応系に水（20 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4-5に調節した後、ジクロロメタン（3x15 mL）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体化合物C（3.8 g，収率72%）を得た。ESI[M + H]+= 235.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.50（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.36 - 7.20（m, 5H）, 6.43（q,J = 7.0Hz, 1H）, 1.89（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
２．目的化合物A72～化合物A90
Figure 2022551176000108
 化合物A72 ～化合物A90の製造は、化合物C（100 mg, 0.43 mmol）および相応のアルコール（0.64 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的化合物を得た。
化合物A72：40 mg，ESI[M + H]+= 287.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.33 - 7.20（m, 5H）, 6.44（q,J = 6.9Hz, 1H）, 4.92-4.71（m, 2H）, 1.90- 1.85（m, 6H）.
化合物A73：52 mg，ESI[M + H]+= 329.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.35 - 7.18（m, 5H）, 6.37（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 5.63（t,J=6.6Hz, 1H）, 5.03 - 4.95（m, 1H）, 4.95 -4.87（m, 2H）,4.85-4.74（m, 3H）, 1.88（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物A74：76 mg，ESI[M + H]+= 315.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.34 - 7.18（m, 5H）, 6.43（q,J =7.1Hz, 1H）, 5.05-4.72（m, 4H）, 2.80（s, 1H）, 1.89（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物A75：109 mg，ESI[M + H]+= 373.2
1H NMR（400 MHz, CDCb）5 7.43（d,J = 4.5Hz, 1H）, 7.35-7.16（m, 5H）, 6.41（q,J = 7.0Hz, 1H）, 3.50（s, 3H）, 2.48 - 2.19（m, 4H）, 1.88（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.82- 1.63（m, 4H）.
化合物A76：57 mg，ESI[M + H]+= 319.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.35 - 7.16（m, 5H）, 6.41（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.84 - 4.72（m, 1H）, 3.68 - 3.54（m, 1H）, 3.24（s, 3H）, 2.93 - 2.70（m, 2H）, 2.19-2.01（m, 2H）, 1.87（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物A77：76 mg，ESI[M + H]+= 347.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.38 - 7.14（m, 5H）, 6.36（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.84 - 4.68（m, 1H）, 3.78 - 3.52（m, 2H）, 2.84 - 2.71（m, 2H）, 2.24 -2.0（m, 2H）, 1.87（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.17（d, J= 6.1 Hz, 6H ）.
化合物A78：31 mg，ESI[M + H]+= 291.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.35 - 7.14（m, 5H）, 6.41（q,J =7.1Hz, 1H）, 1.89（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.53（s, 9H）.
化合物A79：105 mg，ESI[M + H]+= 289.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.37 - 7.16（m, 5H）, 6.45（q, J=7.0 Hz, 1H）, 4.20 - 3.94（m, 2H）, 1.90（d,J=7.1 Hz, 3H）, 1.24 - 1.01（m, 1H）,0.64 - 0.20（m, 4H）.
化合物A80：92 mg，ESI[M + H]+= 289.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.36 - 7.12（m, 5H）, 6.39（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.18 - 5.07（m, 1H）, 2.45 - 2.05（m, 4H）, 1.87（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.86- 1.58（m, 2H）.
化合物A81：67 mg，ESI[M + H]+= 307.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.39 - 7.15（m, 5H）, 6.42（q, J =7.1Hz, 1H）, 5.80- 5.73（m, 1H）, 3.69 - 3.19（m, 4H）, 1.88（d,J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物A82：25 mg，ESI[M + H]+= 327.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.37 - 7.18（m, 5H）, 6.45（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 5.90 - 5.40（m, 3H）, 1.88（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.78（s, 3H）, 1.75（s, 3H）.
化合物A83：61 mg，ESI[M + H]+= 315.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.38-7.16（m, 5H）, 6.40（q,J = 7.1Hz, 1H）, 1.89（d,J = 7.1Hz, 3H）, 1.86（s, 3H）, 1.74（s, 3H）, 1.69（s, 3H）.
化合物A84：16 mg，ESI[M + H]+= 315.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.35 - 7.15（m, 5H）, 6.41（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 5.77 - 5.50（m, 1H）, 5.34 - 4.64（m, 2H）, 2.08 - 1.84（m, 6H）, 1.78 - 1.55（m, 3H）.
化合物A85：82 mg，ESI[M + H]+= 305.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.38 - 7.15（m, 5H）, 6.38（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.89 - 4.74（m, 2H）, 4.61 - 4.44（m, 2H）, 1.86（d, J = 7.1 Hz, 3H）,1.74（s, 3H）.
化合物A86：59 mg，ESI[M + H]+= 333.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.47（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.36 - 7.15（m, 5H）, 6.42（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.01 - 4.91（m, 2H）, 4.85 - 4.66（m, 2H）, 2.24（s, 3H）, 1.89（d, J =7.1Hz, 3H）.
化合物A87：33 mg，ESI[M + H]+= 317.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.39 - 7.15（m, 5H）, 6.38（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 6.29 - 6.17（m, 1H）, 5.36 - 5.20（m, 2H）, 4.94 - 4.56（m, 4H）, 1.88（d,J=7.0Hz, 3H）.
化合物A88：79 mg，ESI[M + H]+= 355.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.40 - 7.16（m, 5H）, 6.41（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.21 - 1.92（m, 4H）, 1.88（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.86（s, 3H）, 1.72 -1.24（m, 6H）.
化合物A89：101 mg，ESI[M + H]+= 375.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41（d, J= 4.5 Hz, 1H）, 7.36 - 7.15（m, 5H）, 6.37（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 3.52（s, 3H）, 2.33-2.01（m, 2H）, 1.94- 1.22（m, 11H）.
化合物A90：49 mg，ESI[M + H]+= 343.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40（d, J = 4.5 Hz, 1H）, 7.35 - 7.12（m, 5H）, 6.39（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.51-2.28（m, 7H）, 1.88（d,J=7.1Hz, 3H）, 1.84- 1.70（m, 2H）.
化合物A91～化合物A114の製造方法は、化合物A1、化合物A49と化合物A70に類似し、3,4-ジフルオロ-1H-ピラゾール-5カルボン酸エチルエステル、4-クロロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチルエステルまたは4-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5カルボン酸エチルエステルでPPh3とDEADにてS-フェニルエタノールと反応させて中間体を得、さらにNaOHを加水分解させて相応するカルボン酸を得た。カルボン酸は、共通の操作Aの方法によって、一連のアルコールとDCC縮合させて、精製して目的の化合物を得た。
化合物A91：89 mg，ESI[M + H]+= 305.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.35 - 7.18（m, 5H）, 6.52 - 6.44（m, 1H）, 4.90 - 4.69（m, 2H）, 1.88（d, J = 2.2 Hz, 3H）, 1.88（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A92：20 mg，ESI[M + H]+= 347.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.35 - 7.20（m, 5H）, 6.53 - 6.41（m, 1H）, 5.67（t, J =6.5Hz, 1H）, 5.05 -4.64（m, 6H）, 1.86（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物A93：77 mg，ESI[M + H]+= 391.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.34 - 7.21（m, 5H）, 6.51 - 6.40（m, 1H）, 3.55（s, 3H）, 2.50-2.17（m, 4H）, 1.85（d, J= 7.0 Hz, 3H）, 1.81 - 1.60（m, 4H）.
化合物A94：60 mg，ESI[M + H]+= 337.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.21（m, 5H）, 6.54 - 6.38（m, 1H）, 4.87 - 4.76（m, 1H）, 3.70 - 3.55（m, 1H）, 3.27（s, 3H）, 2.97 - 2.73（m, 2H）, 2.20 - 2.03（m, 2H）,1.84（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物A95：26 mg，ESI[M + H]+= 345.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.34 - 7.20（m, 5H）, 6.51 - 6.34（m, 1H）, 6.00 - 5.77（m, 1H）, 5.68 - 5.41（m, 2H）, 1.88（d, J= 7.0 Hz, 3H）, 1.78（s, 3H）, 1.74（s, 3H）.
化合物A96：20 mg，ESI[M + H]+= 333.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.35 - 7.23（m, 5H）, 6.50 - 6.33（m, 1H）, 1.87（d, J =7.1Hz, 3H）, 1.84（s, 3H）, 1.74（s, 3H）, 1.65（s, 3H）.
化合物A97：76 mg，ESI[M + H]+= 373.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.34 - 7.21（m, 5H）, 6.51 - 6.32（m, 1H）, 2.25 - 1.92（m, 4H）, 1.86（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.84（s, 3H）, 1.72 - 1.24（m, 6H）.
化合物A98：64 mg，ESI[M + H]+= 361.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.20（m, 5H）, 6.49 - 6.37（m, 1H）, 2.53 - 2.30（m, 7H）, 1.86（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.86- 1.74（m, 2H）.
化合物A99：20 mg，ESI[M + H]+= 337.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（s, 1H）, 7.35 - 7.20（m, 5H）, 6.48（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.97-4.69（m, 2H）, 1.92-1.81（m, 6H）.
化合物A100：35 mg，ESI[M + H]+= 379.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.64（s, 1H）, 7.37 - 7.23（m, 5H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz,1H）, 5.64（t, J= 6.7 Hz, 1H）, 5.05 -4.72（m, 6H）, 1.87（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物A101：35 mg，ESI[M + H]+= 423.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.66（s, 1H）, 7.35 - 7.21（m, 5H）, 6.47（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 3.52（s, 3H）, 2.50-2.16（m, 4H）, 1.84（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.80- 1.58（m, 4H）.
化合物A102：72 mg，ESI[M + H]+= 369.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.60（s, 1H）, 7.34 - 7.20（m, 5H）, 6.51（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.85 - 4.70（m, 1H）, 3.70 - 3.52（m, 1H）, 3.22（s, 3H）, 2.91 - 2.68（m, 2H）, 2.22 -2.01（m, 2H）, 1.85（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物A103：28 mg，ESI[M + H]+= 377.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.64（s, 1H）, 7.35-7.19（m, 5H）, 6.47（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.88 - 5.40（m, 3H）, 1.86（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.77（s, 3H）, 1.75（s, 3H）.
化合物A104：62 mg，ESI[M + H]+= 365.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（s, 1H）, 7.36 - 7.23（m, 5H）, 6.52（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 1.87（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.85（s, 3H）, 1.73（s, 3H）, 1.68（s, 3H）.
化合物A105：35 mg，ESI[M + H]+= 405.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.63（s, 1H）, 7.36 - 7.20（m, 5H）, 6.50（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.20- 1.89（m, 4H）, 1.86（d,J=7.1 Hz, 3H）, 1.85（s, 3H）, 1.70-1.21（m, 6H）.
化合物A106：43 mg，ESI[M + H]+= 393.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.66（s, 1H）, 7.38-7.19（m, 5H）, 6.48（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.50-2.20（m, 7H）, 1.87（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.85- 1.66（m, 2H）.
化合物A107：109 mg，ESI[M + H]+= 303.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44（s, 1H）, 7.35 - 7.20（m, 5H）, 6.46（q, J=6.9 Hz, 1H）, 4.88-4.70（m, 2H）, 1.89- 1.83（m, 6H）.
化合物A108：19 mg，ESI[M + H]+= 345.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44（s, 1H）, 7.36-7.17（m, 5H）, 6.40（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 5.64（t, J= 6.5 Hz, 1H）, 5.00-4.70（m, 6H）, 1.86（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物A109：77 mg，ESI[M + H]+= 389.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（s, 1H）, 7.34-7.15（m, 5H）, 6.45（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 3.52（s, 3H）, 2.45 - 2.15（m, 4H）, 1.84（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.80- 1.52（m, 4H）.
化合物 A110：109 mg，ESI[M + H]+= 335.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43（s, 1H）, 7.35-7.11（m, 5H）, 6.46（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.85 - 4.70（m, 1H）, 3.69 - 3.51（m, 1H）, 3.22（s, 3H）, 2.91 - 2.65（m, 2H）, 2.20 -2.01（m, 2H）, 1.85（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物A111：26 mg，ESI[M + H]+= 343.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46（s, 1H）, 7.37 - 7.15（m, 5H）, 6.48（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 5.91-5.45（m, 3H）, 1.86（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.77（s, 3H）, 1.75（s, 3H）.
化合物A112：53 mg，ESI[M + H]+= 331.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（s, 1H）, 7.35-7.16（m, 5H）, 6.46（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 1.88（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.85（s, 3H）, 1.74（s, 3H）, 1.67（s, 3H）.
化合物A113：29 mg，ESI[M + H]+= 371.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.45（s, 1H）, 7.38-7.15（m, 5H）, 6.48（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.25-1.91（m, 4H）, 1.87（d,J=7.1 Hz, 3H）, 1.85（s, 3H）, 1.78-1.21（m, 6H）.
化合物A114：45 mg，ESI[M + H]+= 359.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44（s, 1H）, 7.37 - 7.12（m, 5H）, 6.50（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.55 -2.24（m, 7H）, 1.86（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.83 - 1.65（m, 2H）.
B組の化合物の製造実施例は以下の通りである。
実施例1本発明の化合物B1と化合物B2の製造
Figure 2022551176000109
１．(R)-(l-Azidoethyl)benzene(1-2)の製造
Figure 2022551176000110
 0℃の氷水浴において、1-1（20 g, 164 mmol）とPPh3（85.9 g, 328 mmol）をTHF（300 mL）に溶解させ、DEAD（57.1 g, 328 mmol）のTHF（50 mL）溶液を滴下し、10 mmol/minの速度で体系に滴下し、DPPA（54.1 g, 197 mmol）を6 mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（150 mL）を反応系に入れ、ノルマルヘキサン（3x50 mL）で抽出し、三つの層に分離して上層部を収集し、上層部の有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/100 ～1/50）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、化合物1-2（20 g、収率83%）を得た。
２．目的の化合物B1と化合物B2
Figure 2022551176000111
 室温において、1-2（4.8 g, 32.6 mmol）とプロピオン酸エチル（6.4 g, 65.2 mmol）をトルエン（100mL）に溶解させ、還流させながら2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（30 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3x50 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物B1（1.3 g、収率16%）と目的の化合物B2（4.0 g、収率50%）を得た。
化合物B1：ESI[M + H]+= 246.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.17（s, 1H）, 7.42 - 7.29（m, 5H）, 6.58（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.45 -4.26（m, 2H）, 2.08（d, J=7.1 Hz, 3H）, 1.37（t, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物B2：ESI[M + H]+ = 246.3
1H NMR（400 MHz, CDCh）5 7.97（s, 1H）, 7.46 - 7.36（m, 3H）, 7.35 - 7.29（m, 2H）, 5.91（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.42（q, J= 7.1 Hz, 2H）, 2.03（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.41（t, J= 7.1 Hz, 3H）.
実施例2本発明の化合物B3～化合物B32の製造
Figure 2022551176000112
１．化合物Aの製造
Figure 2022551176000113
 室温において、LiOH.H2O（220 mg, 5.24 mmol）を一括で化合物B1（643 mg, 2.62mmol）のMeOH/THF/H2O（3 mL,1/1/1）溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を濃縮して、体系に水（10 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、ジクロロメタン(3×15 mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物A（545 mg、収率96％）を得た。ESI[M + H]+= 218.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.25（s, 1H）, 7.38 - 7.30（m, 5H）, 6.58 - 6.52（m, 1H）, 2.10（d,J=7.0Hz, 3H）.
２．目的の化合物B3～化合物B32
Figure 2022551176000114
 化合物B3 ～化合物B32の製造は、化合物A（100 mg, 0.46 mmol）および相応するアルコール（0.69 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的の化合物を得た。
化合物B3：21 mg，ESI[M + H]+= 312.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.19（s, 1H）, 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.48（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.64（t,J= 6.6 Hz, 1H）, 5.04 - 4.75（m, 6H）, 2.09（d,J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物B4：82 mg，ESI[M + H]+= 342.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.18（s, 1H）, 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.46（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 3.57（s, 3H）, 2.82-2.55（m, 4H）, 2.05 - 1.88（m, 2H）, 2.07（d,J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物B5：77 mg，ESI[M + H]+= 296.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.16（s, 1H）, 7.39 - 7.28（m, 5H）, 6.47（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.87 - 5.60（m, 3H）, 5.59 - 5.23（m, 1H）, 2.07（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.66（t, J =6.0Hz, 3H）.
化合物B6：105 mg，ESI[M + H]+= 272.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.16（s, 1H）, 7.41 - 7.29（m, 5H）, 6.56（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 5.17（p,J= 7.5 Hz, 1H）, 2.51 -2.34（m, 2H）, 2.25-2.11（m, 2H）, 2.08（d,J =7.1Hz, 3H）, 1.94- 1.82（m, 1H）, 1.77- 1.63（m, 1H）.
化合物 B7：96 mg，ESI[M + H]+= 272.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.19（s, 1H）, 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.58（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.21 - 4.04（m, 2H）, 2.09（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.26 - 1.14（m, 1H）, 0.69 - 0.58（m, 2H）, 0.42 - 0.28（m, 2H）.
化合物B8：46 mg，ESI[M + H]+= 302.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.17（s, 1H）, 7.40 - 7.30（m, 5H）, 6.54（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.89 - 4.80（m, 1H）, 3.70 - 3.61（m, 1H）, 3.28（s, 3H）, 2.95 - 2.78（m, 2H）, 2.18 -2.10（m, 2H）, 2.08（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物B9：33 mg，ESI[M + H]+= 298.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.97（s, 1H）, 7.46 - 7.36（m, 3H）, 7.35 - 7.29（m, 2H）,5.91（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.85 - 4.73（m, 2H）, 4.35 - 4.18（m, 2H）, 2.89 - 2.71（m,2H）, 2.74 - 2.29（m, 3H）, 2.03（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物B10：85 mg，ESI[M + H]+= 258.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.19（s, 1H）, 7.40 - 7.29（m, 5H）, 6.57（q, J = 7.3 Hz, 1H）, 6.05 - 5.90（m, 1H）, 5.44 - 5.28（m, 2H）, 4.87 - 4.71（m, 2H）, 2.09（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物B11：20 mg，ESI[M + H]+= 338.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.24（s, 1H）, 7.41 - 7.29（m, 5H）, 6.55（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 5.60（s, 1H）, 4.93（d, J = 3.8 Hz, 2H）, 2.35 - 2.18（m, 2H）, 2.17 - 2.03（m, 5H）,1.62- 1.49（m, 4H）, 1.46 - 1.33（m, 2H）.
化合物B12： 39 mg，ESI[M + H]+= 274.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.08（s, 1H）, 7.40 - 7.30（m,5H）, 6.59（q, J = 6.7 Hz, 1H）, 2.08（d,J= 7.0 Hz, 3H）, 1.55（s, 9H）.
化合物B13： 94 mg，ESI[M + H]+= 286.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.17（s, 1H）, 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.58（q, J = 7.5 Hz, 1H）, 5.89 - 5.74（m, 1H）, 5.41 - 5.17（m, 3H）, 2.13 - 2.03（m, 3H）, 1.77 - 1.67（m, 2H）, 1.00-0.87（m, 3H）.
化合物B14： 55 mg，ESI[M + H]+= 288.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.16（s, 1H）, 7.41 - 7.29（m, 5H）, 6.48（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 4.81（dd, J = 27.0, 7.3 Hz, 2H）, 4.57（t, J = 6.6 Hz, 2H）, 2.09（d, J=7.1Hz, 3H）,1.77（s, 3H）.
化合物B15： 15 mg，ESI[M + H]+= 340.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.24（s, 1H）, 7.37 - 7.30（m, 5H）, 6.50（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 2.45 - 2.38（m, 2H）, 2.36 - 2.28（m, 2H）, 2.12（d,J= 7.0 Hz, 3H）, 2.06（s, 3H）,1.83- 1.76（m, 2H）, 1.75 - 1.68（m, 2H）.
化合物B16： 15 mg，ESI[M + H]+= 288.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.19（s, 1H）, 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.42（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 4.29 - 4.21（m, 1H）, 2.59 - 2.44（m, 2H）, 2.25 - 2.07（m, 4H）, 2.06（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物B17： 86 mg，ESI[M + H]+= 260.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.14（s, 1H）, 7.43 - 7.29（m, 5H）, 6.58（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 5.29-5.13（m, 1H）, 2.08（d,J=7.1Hz, 3H）, 1.35（d,J= 6.2 Hz, 3H）, 1.32（d,J =6.3 Hz, 3H）.
化合物B18： 98 mg，ESI[M + H]+= 258.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.10（s, 1H）, 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.55（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 4.36 - 4.25（m, 1H）, 2.08（d, J =7.1Hz, 3H）, 0.92 - 0.70（m, 4H）.
化合物B19： 102 mg，ESI[M + H]+= 300.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.12（s, 1H）, 7.43 - 7.28（m, 5H）, 6.54（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 6.24 - 6.13（m, 1H）, 5.37 - 5.14（m, 2H）, 4.97 - 4.61（m, 4H）, 2.08（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物B20： 56 mg，ESI[M + H]+= 338.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.11（s, 1H）, 7.41 - 7.25（m, 5H）, 6.56（q, J =7.1 Hz, 1H）, 2.17-2.02（m, 5H）, 2.01 - 1.90（m, 2H）, 1.87（s, 3H）, 1.69 - 1.25（m, 6H）.
化合物B21： 49 mg，ESI[M + H]+= 314.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.13（s, 1H）, 7.44 - 7.28（m, 5H）, 6.52（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 5.97 - 5.61（m, 2H）, 5.03 - 4.71（m, 3H）, 4.71（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 2.08（d, J =7.1Hz, 3H）, 1.73 - 1.60（m, 3H）.
化合物B22： 34 mg，ESI[M + H]+= 318.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.12（s, 1H）, 7.43 - 7.28（m, 5H）, 6.53（q,J = 7.1 Hz,1H）, 4.41-4.33（m, 4H）, 3.33（s, 2H）, 2.08（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.31（s, 3H）.
化合物B23： 75 mg，ESI[M + H]+= 302.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.11（s, 1H）, 7.42 - 7.29（m, 5H）, 6.53（q, >7 = 7.1 Hz, 1H）, 4.52 - 4.32（m, 6H）, 2.08（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.31（s, 3H）.
化合物B24： 29 mg，ESI[M + H]+= 302.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.12（s, 1H）, 7.43 - 7.28（m, 5H）, 6.55（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 2.08（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 2.03（s, 3H）, 1.49（s, 3H）, 1.45（s, 3H）.
化合物B25： 54 mg，ESI[M + H]+= 318.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.13（s, 1H）, 7.45 - 7.29（m, 5H）, 6.53（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 2.12（s, 3H）, 2.05（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.55（s, 3H）, 1.44（s, 3H）.
化合物B26： 45 mg，ESI[M + H]+= 330.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.12（s, 1H）, 7.43 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 4.76（t, J = 7.4 Hz, 1H）, 3.74（t, J = 7.0 Hz, 1H）, 3.64 - 3.58（m, 1H）, 2.89 -2.72（m, 2H）, 2.21 - 2.07（m, 2H）, 2.10（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.15（d,J= 8.0 Hz, 6H）.
化合物B27： 34 mg，ESI[M + H]+= 360.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.11（s, 1H）, 7.41 - 7.27（m, 5H）, 6.54（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 5.07 - 4.95（m, 1H）, 3.49 - 3.36（m, 4H）, 2.81 - 2.66（m, 2H）, 2.32 - 2.22（m, 2H）, 2.08（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.20（q, J = 7.0 Hz, 6H）.
化合物B28： 17 mg，ESI[M + H]+= 426.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.10（s, 1H）, 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.55（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 6.14 - 5.81（m, 1H）, 3.85 - 3.62（m, 1H）, 3.59 - 3.13（m, 3H）, 2.55 - 2.39（m, 1H）, 2.18 - 1.92（m, 7H）, 1.91 - 1.83（m, 3H）, 1.82 - 1.41（m, 2H）, 1.28 - 1.14（m, 4H）, 1.08-0.88（m, 2H）.
化合物B29： 38 mg，ESI[M + H]+= 328.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.12（s, 1H）, 7.44 - 7.29（m, 5H）, 6.55（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.63 - 4.49（m, 1H）, 4.32 - 4.16（m, 1H）, 2.80 - 2.61（m, 1H）, 2.50 - 2.01（m, 7H）, 1.98-1.91（m, 1H）, 1.77-1.31（m, 3H）.
化合物B30： 78 mg，ESI[M + H]+= 356.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.11（s, 1H）, 7.43 - 7.29（m, 5H）, 6.55（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 3.50（s, 3H）, 2.48 - 2.23（m, 4H）, 2.08（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.81-1.63（m, 4H）.
化合物B31： 46 mg，ESI[M + H]+= 326.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.10（s, 1H）, 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.55（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 2.67 - 2.64（m, 2H）, 2.46 - 2.44（m, 2H）, 2.08（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.88-1.71（m, 4H）, 1.81 - 1.72（m, 2H）.
化合物B32： 47 mg，ESI[M + H]+= 318.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.10（s, 1H）, 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.55（q,J = 7.1 Hz, 1H）, 4.23 - 4.20（m, 2H）, 3.09 - 3.07（m, 2H）, 2.94 - 2.91（m, 2H）, 2.08（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.33（s, 3H）.
実施例3本発明の化合物B33と化合物B34の製造
Figure 2022551176000115
 室温において、1-2（5.1 g, 34.7 mmol）と33-1（8.1 g, 69.8 mmol）をトルエン（50mL）に溶解させ、還流させながら14時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物B33（890 mg、収率10%）と目的の化合物B34（1.2 g、収率13%）を得た。
化合物B33：ESI[M + H]+= 264.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.21（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 4.45 - 4.26（m, 2H）, 2.02（d,J=7.1 Hz, 3H）, 1.37（t,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物B34：ESI[M + H]+= 264.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.23（m, 5H）, 6.54 - 6.51（m, 1H）, 4.41 - 4.21（m, 2H）, 2.03（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.33（t,J= 7.1 Hz, 3H）.
実施例4本発明の化合物B35～化合物B64の製造
Figure 2022551176000116
１．化合物Bの製造
Figure 2022551176000117
 室温において、LiOH.H2O（223 mg, 5.32 mmol）を一括で化合物B33（700 mg, 2.66mmol）のMeOH/THF/H2O（3 mL,1/1/1）溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を濃縮し体系に水（10 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、ジクロロメタン(3×15 mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物B（586 mg、収率94%）を得た。ESI[M + H]+= 236.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.14（m, 5H）, 6.55 - 6.49（m, 1H）, 2.03（d, J =7.1Hz, 3H）.
２．目的の化合物B35～化合物B64の製造
Figure 2022551176000118
 化合物B35～化合物B64の製造は、化合物B（100 mg, 0.43 mmol）および相応するアルコール（0.64 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的の化合物を得た。
化合物B35：36 mg，ESI[M + H]+= 330.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 5.63（t, J =6.4Hz, 1H）, 5.03 - 4.75（m, 6H）, 2.02（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物B36：52 mg，ESI[M + H]+= 360.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.28（m, 5H）, 6.55 - 6.52（m, 1H）, 3.58（s, 3H）, 2.82-2.55（m, 4H）, 2.05 - 1.88（m, 5H）.
化合物B37：48 mg，ESI[M + H]+= 314.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.51（m, 1H）,5.87 - 5.69（m, 3H）, 5.61 - 5.54（m, 1H）, 2.04（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.65（t,J= 5.9 Hz, 3H）.
化合物B38：66 mg，ESI[M + H]+= 290.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.27（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 5.20 - 5.01（m, 1H）, 2.51 - 2.34（m, 2H）, 2.24 - 2.08（m, 2H）, 2.02（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.93 -1.62（m, 2H）, 1.77 - 1.63（m, 1H）.
化合物B39：67 mg，ESI[M + H]+= 290.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 - 7.28（m, 5H）, 6.58 - 6.53（m, 1H）, 4.21 - 4.04（m, 2H）, 2.01（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.26-1.14（m, 1H）, 0.68-0.28（m, 4H）.
化合物B40：88 mg，ESI[M + H]+= 320.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.27（m, 5H）, 6.56 - 6.52（m, 1H）, 4.88 - 4.80（m, 1H）, 3.70 - 3.60（m, 1H）, 3.29（s, 3H）, 2.94 - 2.78（m, 2H）, 2.17 - 2.10（m, 2H）,2.3（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物B41：38 mg，ESI[M + H]+= 316.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.26（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）,4.85 - 4.74（m, 2H）, 4.35 - 4.17（m, 2H）, 2.85 - 2.75（m, 2H）, 2.74 - 2.59（m, 1H）, 2.53 - 2.39（m, 2H）, 2.01（d,J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物B42：45 mg，ESI[M + H]+= 276.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 6.05 - 5.90（m, 1H）, 5.44 - 5.28（m, 2H）, 4.87-4.71（m, 2H）, 2.04（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物B43：25 mg，ESI[M + H]+= 356.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44 - 7.29（m, 5H）, 6.56 - 6.52（m, 1H）, 5.61（s, 1H）,4.91（d, J = 3.8 Hz, 2H）, 2.35 - 2.18（m, 2H）, 2.17 - 2.02（m, 5H）, 1.62 - 1.33（m, 6H）.
化合物B44：47 mg，ESI[M + H]+= 292.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.28（m, 5H）, 6.55 - 6.51（m, 1H）, 2.02（d, J =7.1Hz, 3H）, 1.55（s, 9H）.
化合物B45：39 mg，ESI[M + H]+= 304.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.28（m, 5H）, 6.55 - 6.53（m, 1H）, 5.88 - 5.73（m, 1H）, 5.40 - 5.17（m, 3H）, 2.01（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.77 - 1.67（m, 2H）, 1.03 - 0.81（m, 3H）.
化合物B46：67 mg，ESI[M + H]+= 306.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 4.87 - 4.70（m, 2H）, 4.60 - 4.41（m, 2H）, 2.02（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.77（s, 3H）.
化合物B47：74 mg，ESI[M + H]+= 358.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.44 - 7.29（m, 5H）, 6.58 - 6.54（m, 1H）, 2.45 - 2.38（m, 2H）, 2.36 - 2.28（m, 2H）, 2.06（s, 3H）, 2.01（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.83 - 1.63（m, 4H）.
化合物B48：46 mg，ESI[M + H]+= 306.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.27（m, 5H）, 6.56 - 6.53（m, 1H）, 4.28 - 4.21（m, 1H）, 2.56 - 2.44（m, 2H）, 2.25 - 2.08（m, 4H）, 2.01（d, J = 7.0 Hz, 3H）.
化合物B49：75 mg，ESI[M + H]+= 278.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 5.29 - 5.13（m, 1H）, 2.02（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.36（d,J= 6.3 Hz, 3H）, 1.33（d,J= 6.3 Hz, 3H）.
化合物B50：42 mg，ESI[M + H]+= 276.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 - 7.26（m, 5H）, 6.58 - 6.54（m, 1H）, 4.36 - 4.25（m, 1H）, 2.02（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 0.92 - 0.70（m, 4H）.
化合物 B51：28 mg，ESI[M + H]+= 318.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 6.24 - 6.13（m, 1H）, 5.22 - 5.14（m, 2H）, 4.79-4.63（m, 4H）, 2.03（d,J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B52：92 mg，ESI[M + H]+= 356.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40 - 7.28（m, 5H）, 6.56 - 6.53（m, 1H）, 2.16 - 2.02（m, 5H）, 2.01 - 1.90（m, 2H）, 1.86（s, 3H）, 1.69 - 1.25（m, 6H）.
化合物 B53：46 mg，ESI[M + H]+= 332.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 5.95 - 5.64（m, 2H）, 5.02-4.72（m, 4H）, 2.02（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.73 - 1.60（m, 3H）.
化合物 B54：47 mg，ESI[M + H]+= 336.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 - 7.25（m, 5H）, 6.55 - 6.51（m, 1H）, 4.41 - 4.30（m, 4H）, 3.33（s, 2H）, 2.02（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.31（s, 3H）.
化合物 B55：56 mg，ESI[M + H]+= 320.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 4.52 - 4.31（m, 6H）, 2.02（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.36（s, 3H）,
化合物 B56：24 mg，ESI[M + H]+= 320.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.28（m, 5H）, 6.58 - 6.53（m, 1H）, 2.04（d, J =7.1Hz, 3H）, 1.98（s, 3H）, 1.54（s, 3H）, 1.47（s, 3H）.
化合物 B57：16 mg，ESI[M + H]+= 336.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.27（m, 5H）, 6.57 - 6.52（m, 1H）, 2.15（s, 3H）,2.1（d,J= 7.0 Hz, 3H）, 1.57（s, 3H）, 1.48（s, 3H）.
化合物 B58：60 mg，ESI[M + H]+= 348.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 - 7.29（m, 5H）, 6.56 - 6.52（m, 1H）, 4.85 - 4.69（m, 1H）, 3.82 - 3.521（m, 2H）, 2.90 - 2.76（m, 2H）, 2.22 - 2.08（m, 2H）, 2.10（d,J =7.1Hz, 3H）, 1.18（d,J= 6.1 Hz, 6H）.
化合物 B59：31 mg，ESI[M + H]+= 378.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.26（m, 5H）, 6.57 - 6.51（m, 1H）, 5.08 - 4.95（m, 1H）, 3.48 - 3.34（m, 4H）, 2.81 - 2.62（m, 2H）, 2.32 - 2.22（m, 2H）, 2.01（d, J =7.1Hz, 3H）, 1.20（q,J= 7.0 Hz, 6H）.
化合物 B60： 35 mg，ESI[M + H]+= 444.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43 - 7.27（m, 5H）, 6.59 - 6.54（m, 1H）, 6.15 - 5.80（m, 1H）, 3.87-3.13（m, 4H）, 2.58-2.35（m, 1H）, 2.18 - 0.88（m, 18H）.
化合物 B61： 42 mg，ESI[M + H]+= 346.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 4.65 - 4.11（m, 2H）, 2.82-2.64（m, 1H）, 2.50 - 1.90（m, 8H）, 1.78-1.31（m, 3H）.
化合物 B62： 86 mg，ESI[M + H]+= 374.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.27（m, 5H）, 6.57 - 6.53（m, 1H）, 3.55（s, 3H）, 2.49-2.19（m, 4H）, 2.01（d,J=7.1 Hz, 3H）, 1.82-1.61（m, 4H）.
化合物 B63： 88 mg，ESI[M + H]+= 344.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.11（s, 1H）, 7.43 - 7.29（m, 5H）, 6.58 - 6.53（m, 1H）, 2.67-2.61（m, 2H）, 2.46-2.40（m, 2H）, 2.01（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.89-1.85（m, 2H）, 1.81-1.70（m, 2H）.
化合物 B64： 88 mg，ESI[M + H]+= 336.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.28（m, 5H）, 6.58 - 6.53（m, 1H）, 4.23 - 4.20（m, 2H）, 3.09 - 3.05（m, 2H）, 2.99 - 2.85（m, 2H）, 2.01（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.33（s, 3H）.
実施例5 本発明の化合物B65と化合物B66の製造
Figure 2022551176000119
１．Ethyl 3-chloropropiolate（65-1）の製造
Figure 2022551176000120
 室温において、プロピオン酸エチル（9.0 g, 91.7 mmol）および次亜塩素酸tert-ブチル（10 g, 92.1 mmo）をtert-ブタノール（100 mL）に溶解させ、f-BuOK（2.0 g, 17.8 mmol）を計2回分けて5分間で反応系に入れた後、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品65-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
２．目的の化合物B65と化合物B66
Figure 2022551176000121
 室温において、前の工程で得た粗製品65-1と1-2（3.2 g, 21.7 mmol）をトルエン（100mL）に溶解させ、還流させながら14時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（30 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3x30 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物B65（620 mg、収率10%）と目的の化合物B66（3.2g、収率53%）を得た。
化合物 B65：ESI[M + H]+ = 280.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.43 - 4.33（m, 2H）, 2.07（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.38（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B66：ESI[M + H]+ = 280.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40 - 7.29（m, 5H）, 5.76（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.45（q, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.11（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.43（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
実施例6 本発明の化合物B67～化合物B98の製造
Figure 2022551176000122
１．化合物Cの製造
Figure 2022551176000123
 室温において、LiOH.H2O（156 mg, 3.72 mmol）を一括で化合物B65（520 mg, 1.86mmol）のMeOH/THF/H2O（3 mL,1/1/1）溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を濃縮して、体系に水（10 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、ジクロロメタン(3×15 mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物C（445 mg、収率95%）を得た。ESI[M + Na]+= 274.1, [M + H - 105]+= 148.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q, J= 7.1Hz, 1H）, 2.08（d,J = 7.0Hz, 3H）.
２．目的の化合物B67～化合物B98の製造
Figure 2022551176000124
 化合物B67 ～化合物B98の製造は、化合物C（80 mg, 0.32 mmol）および相応するアルコール（0.48 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的の化合物を得た。
化合物 B67： 47 mg，ESI[M + H]+= 346.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.51（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 5.64（t, J =6.6 Hz, 1H）, 5.04-4.75（m, 6H）, 2.09（d,J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B68： 82 mg，ESI[M + H]+= 376.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）,3.56（s, 3H）, 2.82-2.55（m, 4H）, 2.07（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 2.05 - 1.88（m, 2H）.
化合物 B69： 28 mg，ESI[M + H]+= 330.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.28（m, 5H）, 6.53（q,J= 7.1 Hz, 1H）,5.86 -5.68（m, 3H）, 5.61 - 5.54（m, 1H）, 2.08（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.66（t, J= 5.9 Hz, 3H）.
化合物 B70： 28 mg，ESI[M + H]+= 306.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.26（m, 5H）, 6.50（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 5.23 -5.14（m, 1H）, 2.51 - 2.37（m, 2H）, 2.26 - 2.13（m, 2H）, 2.06（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.95 -1.85（m, 1H）, 1.77 - 1.66（m, 1H）.
化合物 B71： 80 mg，ESI[M + H]+= 306.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.25（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.20 -4.3（m, 2H）, 2.08（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.27-1.14（m, 1H）, 0.69 - 0.25（m, 4H）.
化合物 B72： 54 mg，ESI[M + H]+= 336.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.30（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.88 -4.80（m, 1H）, 3.71 - 3.61（m, 1H）, 3.27（s, 3H）, 2.96 - 2.78（m, 2H）, 2.18 - 2.10（m, 2H）, 2.07（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物 B73： 29 mg，ESI[M + H]+= 332.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ8 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.53（q, 7= 7.1 Hz, 1H）, 4.85 -4.73（m, 2H）, 4.35 - 4.18（m, 2H）, 2.89 - 2.75（m, 2H）, 2.74 - 2.59（m, 1H）, 2.53 -2.39（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B74： 22 mg，ESI[M + H]+= 292.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40 - 7.29（m, 5H）, 6.50（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 6.03 -5.91（m, 1H）, 5.48 - 5.30（m, 2H）, 4.88-4.75（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B75： 66 mg，ESI[M + H]+= 372.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.27（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 5.63（s, 1H）, 4.99 - 4.86（m, 2H）, 2.36 - 2.18（m, 2H）, 2.15 - 2.03（m, 5H）, 1.61 - 1.431（m,6H）.
化合物 B76： 23 mg，ESI[M + H]+= 308.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.26（m, 5H）, 6.53（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 2.07（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.56（s, 9H）.
化合物 B77： 33 mg，ESI[M + H]+= 320.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.28（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 5.89 -5.75（m, 1H）, 5.42 - 5.17（m, 3H）, 2.14 - 2.03（m, 3H）, 1.78 - 1.67（m, 2H）, 1.01 - 0.87（m, 3H）.
化合物 B78： 46 mg，ESI[M + H]+= 322.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.26（m, 5H）, 6.50（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.82 -4.80（m, 2H）, 4.59 - 4.56（m, 2H）, 2.08（d, J=7.1Hz, 3H）, 1.77（s, 3H）.
化合物 B79： 89 mg，ESI[M + H]+= 374.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q, J= 7.1 Hz, 1H）,2.46 -2.21（m, 4H）, 2.07（d,J=7.0Hz, 3H）, 2.05（s, 3H）, 1.84-1.61（m, 4H）.
化合物 B80： 35 mg，ESI[M + H]+= 322.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.38（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 4.27 -4.20（m, 1H）, 2.59 - 2.44（m, 2H）, 2.23 - 2.06（m, 4H）, 2.04（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B81： 27 mg，ESI[M + H]+= 294.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.30（m, 5H）, 6.50（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 5.27 -5.17（m, 1H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.36（d, J = 6.2 Hz, 3H）, 1.32（d, J = 6.3 Hz, 3H）.
化合物 B82： 55 mg，ESI[M + H]+= 292.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.36 - 4.25（m, 1H）, 2.08（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 0.94 - 0.58（m, 4H）.
化合物 B83： 24 mg，ESI[M + H]+= 294.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.30（m, 5H）, 6.53（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.34 - 4.23（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.82 - 1.72（m, 2H）, 1.02（t, J = 7.4 Hz, 3H）.
化合物 B84： 39 mg，ESI[M + H]+= 296.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.30（m, 5H）, 6.40（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 3.06（q, J = 7.4 Hz, 2H）, 2.05（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.31（t,J= 7.4 Hz, 3H）.
化合物 B85： 54 mg，ESI[M + H]+= 334.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 6.25 -6.13（m, 1H）, 5.22 - 5.14（m, 2H）, 4.79-4.63（m, 4H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B86： 67 mg，ESI[M + H]+= 372.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 2.17 -1.90（m, 7H）, 1.88（s, 3H）, 1.69-1.21（m, 6H）.
化合物 B87： 77 mg，ESI[M + H]+= 348.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.28（m, 5H）, 6.53（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 5.96 - 5.64（m, 2H）, 5.05 - 4.77（m, 3H）, 4.74（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 2.08（d,J= 7.1 Hz, 3H）,1.73- 1.60（m, 3H）.
化合物 B88： 42 mg，ESI[M + H]+= 352.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.29（m, 5H）, 6.51（q, J= 7.1 Hz, 1H）,4.41 -4.33（m, 4H）, 3.33（s, 2H）, 2.06（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.32（s, 3H）.
化合物 B89： 68 mg，ESI[M + H]+= 336.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.52 -4.32（m, 6H）, 2.08（d,J=7.1 Hz, 3H）, 1.32（s, 3H）.
化合物 B90： 24 mg，ESI[M + H]+= 336.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.27（m, 5H）, 6.50（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 2.04（d,J= 7.1 Hz, 3H）.2.00（s, 3H）, 1.49（s, 3H）, 1.45（s, 3H）.
化合物 B91： 16 mg，ESI[M + H]+= 352.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.28（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 2.12（s, 3H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.56（s, 3H）, 1.47（s, 3H）.
化合物 B92： 35 mg，ESI[M + H]+= 364.1
1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.39 - 7.27（m, 5H）, 6.53（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.76（t, J =7.4 Hz, 1H）, 3.75（t,J= 7.0 Hz, 1H）, 3.64 - 3.58（m, 1H）, 2.88 - 2.72（m, 2H）, 2.21 -2.07（m, 2H）, 2.08（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.15（d, J= 8.0 Hz, 6H）.
化合物 B93： 28 mg，ESI[M + H]+= 394.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.28（m, 5H）, 6.55（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 5.07 -4.95（m, 1H）, 3.48 - 3.36（m, 4H）, 2.83 - 2.66（m, 2H）, 2.33 - 2.22（m, 2H）, 2.07（d,J= 7.1 Hz, 3H）, 1.20（q,J= 7.0 Hz, 6H）.
化合物 B94： 26 mg，ESI[M + H]+= 460.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.51（q,J= 7.1 Hz, 1H）,6.15 -5.81（m, 1H）, 3.86 - 3.62（m, 1H）, 3.58 - 3.13（m, 3H）, 2.55 - 2.39（m, 1H）, 2.19 -1.92（m, 7H）, 1.90 - 1.83（m, 3H）, 1.82 - 1.42（m, 2H）, 1.28 - 1.14（m, 4H）, 1.09 - 0.88（m, 2H）.
化合物 B95： 29 mg，ESI[M + H]+= 362.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.54（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.64 -4.49（m, 1H）, 4.33 - 4.16（m, 1H）, 2.80 - 2.64（m, 1H）, 2.51 - 2.26（m, 2H）, 2.24 -2.3（m, 5H）, 1.99 - 1.91（m, 1H）, 1.76 - 1.25（m, 3H）.
化合物 B96： 88 mg，ESI[M + H]+= 390.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.28（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）,3.51（s, 3H）, 2.48-2.21（m, 4H）, 2.07（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 1.82 - 1.63（m, 4H）.
化合物 B97： 48 mg，ESI[M + H]+= 360.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.18（t, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q, J =7.1 Hz, 1H）, 2.68 - 2.64（m, 2H）, 2.47 - 2.44（m, 2H）, 2.06（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.89-1.85（m, 2H）, 1.81 - 1.72（m, 2H）.
化合物 B98： 28 mg，ESI[M + H]+= 352.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.23 -4.20（m, 2H）, 3.09 - 3.07（m, 2H）, 2.96 - 2.90（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.35（s, 3H）.
実施例7 本発明の化合物B99と化合物B100の製造
Figure 2022551176000125
１．Ethy1 3-bromopropiolate (99-1)の製造
Figure 2022551176000126
 室温において、プロピオン酸エチル（12.0 g, 122 mmol）、NBS（26.2 g, 147 mmo）およびAgNO3（10.4 g, 61 mmol）をアセトン（400 mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品99-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
２．目的の化合物B99および化合物B100の製造
Figure 2022551176000127
 室温において、前の工程で得た粗製品99-1と1-2（7.1 g, 48.2 mmol）をトルエン（100mL）に溶解させ、還流させながら14時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（30 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3x50 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物B99（2.3 g、収率15%）と目的の化合物B100（6.0 g、収率38%）を得た。
化合物 B99：ESI[M + H]+ = 324.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40 - 7.29（m, 5H）, 6.53（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.45 - 4.31（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.39（t, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B100：ESI[M + H]+ = 324.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40 - 7.29（m, 5H）, 5.80（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.45（q, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.12（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.44（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
実施例8 本発明の化合物B101～化合物B126の製造
Figure 2022551176000128
１．化合物Ｄの製造
Figure 2022551176000129
 室温において、LiOH.H2O（337 mg, 8.0 mmol）を一括で化合物B100（1.3 g, 4.0 mmol）のMeOH/THF/H2O（15 mL,1/1/1）溶液に入れ、室温で5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を濃縮して、体系に水（10 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、ジクロロメタン(3×15 mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体D（445 mg、収率95%）を得た。ESI[M + H - 105]+= 191.0
1H NMR（400 MHz, CD3CO）δ 7.48 - 7.13（m, 5H）, 6.76 - 6.65（m, 1H）, 2.00（d, J =5.5 Hz, 3H）.
２．目的の化合物B101～化合物B126の製造
Figure 2022551176000130
 化合物B101 ～化合物B126の製造は、化合物Ｄ（100 mg, 0.34 mmol）および相応するアルコール（0.51 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的の化合物を得た。
化合物 B101: 16.8 mg,ESI[M + H]+= 390.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.39 - 7.24(m, 5H), 6.44(q, J= 7.1 Hz, 1H), 5.60(t, J=6.6 Hz, 1H), 5.09-4.76(m, 6H), 2.07(d, J= 7.1 Hz, 3H).
化合物 B102: 80 mg,ESI[M + H]+= 420.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.40 - 7.28(m, 5H), 6.41(q,J= 7.1 Hz, 1H),3.57(s, 3H), 2.82-2.55(m, 4H), 2.12(d,J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.88(m, 2H).
化合物 B103: 66 mg,ESI[M + H]+= 374.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.40 - 7.29(m, 5H), 6.42(q,J= 7.1 Hz, 1H),5.88 -5.69(m, 3H), 5.60 - 5.54(m, 1H), 2.11(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.65(t, J= 5.9 Hz, 3H).
化合物 B104: 62 mg,ESI[M + H]+= 246.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.38 - 7.29(m, 5H), 6.51(q, J= 7.1 Hz, 1H), 5.24 -5.14(m, 1H), 2.54-2.37(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 2.06(d,J= 7.1 Hz, 3H), 1.96 -1.85(m, 1H), 1.78 - 1.66(m,lH).
化合物 B105: 55 mg,ESI[M + H]+= 350.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.39 - 7.29(m, 5H), 6.53(q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.10(m, 2H), 2.07(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.27-1.17(m, 1H), 0.69 - 0.59(m, 2H), 0.41 -0.32(m, 2H).
化合物 B106: 56 mg,ESI[M + H]+= 380.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.41 - 7.28(m, 5H), 6.51(q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.80(m, 1H), 3.71 - 3.61(m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.96 - 2.78(m, 2H), 2.18 - 2.02(m, 5H).
化合物 B107: 33 mg,ESI[M + H]+= 376.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.41 - 7.29(m, 5H), 6.49(q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.86 -4.73(m, 2H), 4.36 - 4.18(m, 2H), 2.89 - 2.76(m, 2H), 2.74 - 2.59(m, 1H), 2.54 -2.39(m, 2H), 2.06(d, J= 7.1 Hz, 3H).
化合物 B108: 63 mg,ESI[M + H]+= 336.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.38 - 7.29(m, 5H), 6.52(q, J= 7.1 Hz, 1H), 6.04 -5.91(m, 1H), 5.50 -5.30(m, 2H), 4.89 - 4.74(m, 2H), 2.07(d,J= 7.1 Hz, 3H).
化合物 B109: 51 mg,ESI[M + H]+= 416.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.42 - 7.29(m, 5H), 6.48(q, J= 7.1 Hz, 1H),5.61(s, 1H), 4.92(d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.18(m, 2H), 2.17 - 2.02(m, 5H), 1.63 - 1.49(m, 4H), 1.46- 1.33(m, 2H).
化合物 B110: 66 mg,ESI[M + H]+= 352.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.37 - 7.30(m, 5H), 6.52(q,J= 7.1 Hz, 1H), 2.06(d,J= 7.1 Hz, 3H), 1.56(s, 9H).
化合物 B111: 56 mg,ESI[M + H]+= 364.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.40 - 7.28(m, 5H), 6.51(q,J= 7.1 Hz, 1H), 5.89 -5.72(m, 1H), 5.41 - 5.16(m, 3H), 2.15 - 2.02(m, 3H), 1.77 - 1.68(m, 2H), 1.00 - 0.66(m, 3H).
化合物 B112: 46 mg,ESI[M + H]+= 366.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.40 - 7.29(m, 5H), 6.49(q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.82 -4.79(m, 2H), 4.59 - 4.56(m, 2H), 2.10(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.77(s, 3H).
化合物 B113: 79 mg,ESI[M + H]+= 418.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.42 - 7.29(m, 5H), 6.50(q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.46 -2.38(m, 2H), 2.35 - 2.27(m, 2H), 2.06(d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 1.84 - 1.76(m, 2H), 1.75 - 1.68(m, 2H).
化合物 B114: 35 mg,ESI[M + H]+= 366.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.37 - 7.25(m, 5H), 6.35(q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 -4.20(m, 1H), 2.59 - 2.42(m, 2H), 2.23 - 2.05(m, 4H), 2.04(d, J=7.1 Hz, 3H).
化合物 B115: 57 mg,ESI[M + H]+= 338.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.37 - 7.29(m, 5H), 6.52(q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.19(m, 1H), 2.07(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.37(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.33(d, J = 6.3 Hz, 3H).
化合物 B116: 67 mg,ESI[M + H]+= 336.0
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.39 - 7.29(m, 5H), 6.51(q,J= 7.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.29(m, 1H), 2.07(d, J= 7.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.80(m, 4H).
化合物 B117: 39 mg,ESI[M + H]+= 310.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.41 - 7.29(m, 5H), 6.52(q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.07(d, J=7.1 Hz, 3H).
化合物 B118: 238 mg,ESI[M + H]+= 324.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.38 - 7.29(m, 5H), 6.53(q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.45 -4.31(m, 2H), 2.07(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.39(t, J= 7.1 Hz, 3H).
化合物 B119: 63 mg,ESI[M + H]+= 338.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.40 - 7.30(m, 5H), 6.55(q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 -4.22(m, 2H), 2.07(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.72(m, 2H), 1.03(t,J= 7.4 Hz, 3H).
化合物 B120: 82 mg,ESI[M + H]+= 340.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.37 - 7.29(m, 5H), 6.37(q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.09 -3.1(m, 2H), 2.05(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.30(t, J= 7.4 Hz, 3H).
化合物 B121: 99 mg,ESI[M + H]+= 394.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.39 - 7.29(m, 5H), 6.47(q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.08(d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.71 - 1.60(m, 2H), 1.35 - 1.21(m, 2H).
化合物 B122: 194 mg,ESI[M + H]+= 558.0
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.37 - 7.30(m, 5H), 6.56(q, J = 7.2 Hz, OH), 5.16(s, OH), 2.10(d, J=7.1 Hz, 1H).
化合物 B123: 32 mg,ESI[M + H]+= 322.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.40 - 7.31(m, 5H), 6.51(q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16(dd, J= 13.8, 2.1 Hz, 1H), 4.82(dd, J= 6.1, 2.1 Hz, 1H), 2.08(d, J= 7.1 Hz, 3H).
化合物 B124: 26 mg,ESI[M + H]+= 320.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.40 - 7.29(m, 5H), 6.52(q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.55(s, 1H), 2.12(d, J= 7.1 Hz, 3H).
化合物 B125: 48 mg,ESI[M + H]+= 370.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.41 - 7.29(m, 5H), 6.48(q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.51 -4.34(m, 2H), 2.80(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 2.10(d, J= 7.1 Hz, 3H).
化合物 B126: 37 mg,ESI[M + H]+= 386.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.41 - 7.29(m, 5H), 6.51(q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.38 -2.95(m, 2H), 2.78-2.59(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.11(d, J= 7.1 Hz, 3H).
実施例9 本発明の化合物B127と化合物B128の製造
Figure 2022551176000131
１．Ethyl 3-bromopropiolate（127-1）の製造
Figure 2022551176000132
 室温において、プロピオン酸エチル（12.0 g, 122 mmol）、NIS（33.1 g, 147 mmo）およびAgNO3（10.4 g, 61 mmol）をアセトン（400 mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品127-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
２．目的の化合物B127および目的の化合物B128の製造
Figure 2022551176000133
 室温において、前の工程で得た粗製品127-1と1-2（4.5 g, 30.6 mmol）をトルエン（100mL）に溶解させ、還流させながら14時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（30 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3x50 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物B127（4.5g、収率40%）と目的の化合物B128（4.9g、収率43%）を得た。
化合物 B127：ESI[M + H]+ = 372.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.55（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.46 - 4.30（m, 2H）, 2.06（d,J=7.1 Hz, 3H）, 1.41（t,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物 B128：ESI[M + H]+ = 372.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.42 - 7.29（m, 5H）, 5.83（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 4.46（q, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.13（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.45（t, J= 7.1 Hz, 3H）.
実施例10 本発明の化合物B129～化合物B144の製造
Figure 2022551176000134
１．化合物Eの製造
Figure 2022551176000135
 室温において、LiOH.H2O（906 mg, 21.6 mmol）を一括で化合物B127（4.0 g, 10.8 mmol）のMeOH/THF/H2O（30 mL,1/1/1）溶液に入れ、室温で5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を濃縮して、体系に水（10 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、ジクロロメタン(3×10 mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体E（3.0g、収率81%）を得た。ESI[M + H]+= 344.0, [M + H-105]+= 240.1
1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 7.39 - 7.22（m, 5H）, 6.74 - 6.64（m, 1H）, 1.99（d, J =6.0 Hz, 3H）.
２．目的の化合物B129～化合物B144の製造
Figure 2022551176000136
 化合物B129 ～化合物B144の製造は、化合物E（100 mg, 0.34 mmol）および相応するアルコール（0.51 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的の化合物を得た。
化合物 B129： 37 mg，ESI[M + H]+= 438.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46 - 7.29（m, 5H）, 6.46（q, J = 7.3 Hz, 1H）, 5.61（t, J =6.9 Hz, 1H）, 5.10 - 4.69（m, 6H）, 2.07（d, J = 7.6 Hz, 3H）.
化合物 B130： 82 mg，ESI[M + H]+= 468.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.46 - 7.29（m, 5H）, 6.46（q,J= 7.1 Hz, 1H）,3.57（s, 3H）, 2.82-2.55（m, 4H）, 2.07（d,J = 7.1 Hz, 3H）, 2.05 - 1.88（m, 2H）.
化合物 B131： 49 mg，ESI[M + H]+= 422.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.30（m, 5H）, 6.59 - 6.49（m, 1H）,5.87 - 5.69（m, 3H）, 5.61 - 5.54（m, 1H）, 2.07（d,J= 6.9 Hz, 3H）, 1.65（t,J= 5.9 Hz, 3H）.
化合物 B132： 68 mg，ESI[M + H]+= 398.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.40 - 7.29（m, 5H）, 6.53（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 5.26 -5.15（m, 1H）, 2.53 -2.37（m, 2H）, 2.31-2.18（m, 2H）, 2.05（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.98 -1.85（m, 1H）, 1.80- 1.65（m, 1H）.
化合物 B133： 72 mg，ESI[M + H]+= 398.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.62 - 6.50（m, 1H）, 4.25 - 4.09（m, 2H）, 2.07（d, J = 6.2 Hz, 3H）, 1.28 - 1.19（m, 1H）, 0.72 - 0.60（m, 2H）, 0.44 - 0.33（m, 2H）.
化合物 B134： 33 mg，ESI[M + H]+= 428.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.52（q,J= 7.1 Hz, 1H）, 4.92 -4.82（m, 1H）, 3.71 - 3.62（m, 1H）, 3.29（s, 3H）, 2.95 - 2.79（m, 2H）, 2.26 - 2.15（m, 2H）, 2.06（d,J=7.1 Hz, 3H）.
化合物 B135： 72 mg，ESI[M + H]+= 424.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.28（m, 5H）, 6.53（q, J= 7.1 Hz, 1H）,4.86 -4.73（m, 2H）, 4.36 - 4.18（m, 2H）, 2.90 - 2.77（m, 2H）, 2.74 - 2.56（m, 1H）, 2.53 -2.39（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B136： 66 mg，ESI[M + H]+= 384.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 6.54（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 6.06 -5.94（m, 1H）, 5.49 - 5.41（m, 1H）, 5.38 - 5.31（m, 1H）, 4.89 - 4.75（m, 2H）, 2.06（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B137： 21 mg，ESI[M + H]+= 464.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.30（m, 5H）, 6.53（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 5.57（s, 1H）, 4.96 - 4.90（m, 2H）, 2.35 - 2.21（m, 2H）, 2.16 - 2.10（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.56 - 1.49（m, 2H）, 1.49 - 1.37（m, 2H）.
化合物 B138： 17 mg，ESI[M + H]+= 400.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.53（q, J = 6.9 Hz, 1H）, 2.05（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.57（s, 9H）.
化合物 B139： 80 mg，ESI[M + H]+= 412.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.30（m, 5H）, 6.61 - 6.52（m, 1H）, 5.91 - 5.75（m, 1H）, 5.45 - 5.17（m, 3H）, 2.11 - 1.99（m, 3H）, 1.88 - 1.70（m, 2H）, 1.03 - 0.90（m, 3H）.
化合物 B140： 28 mg，ESI[M + H]+= 414.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.23（m, 5H）, 6.45（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.93 -4.79（m, 2H）, 4.63 - 4.52（m, 2H）, 2.07（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.75（s, 3H）.
化合物 B141： 51 mg，ESI[M + H]+= 466.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.22（m, 5H）, 6.50（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 2.55 -2.15（m, 4H）, 2.09（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 2.00（s, 3H）, 1.87 - 1.67（m, 4H）.
化合物 B142： 72 mg，ESI[M + H]+= 414.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.36 - 7.24（m, 5H）, 6.29（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.31 -4.17（m, 1H）, 2.59 - 2.42（m, 2H）, 2.23 - 2.05（m, 4H）, 2.04（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 B143： 76 mg，ESI[M + H]+= 386.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.37 - 7.29（m, 5H）, 6.54（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 5.29 -5.18（m, 1H）, 2.06（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.39（d, J= 6.3 Hz, 3H）, 1.35（d, J= 6.3 Hz, 3H）.
化合物 B144： 102 mg，ESI[M + H]+= 384.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.29（m, 5H）, 6.53（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.42 -4.34（m, 1H）, 2.06（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 0.94 - 0.78（m, 4H）.
実施例11 本発明の化合物B145と化合物B146の製造
Figure 2022551176000137
 室温において、1-2（200 mg, 1.36 mmol）と127-1（452 mg, 2.72 mmol）をトルエン（2mL）に溶解させ、還流させながら14時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）、Rf= 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的の化合物B145（230 mg、収率54%）と目的の化合物B146（192 mg、収率45%）を得た。
化合物 B145：ESI[M + H]+ = 314.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.31（m, 5H）, 6.52（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.47 -4.31（m, 2H）, 2.11（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.36（t, J= 7.2 Hz, 3H）.
化合物B146：ESI[M + Na]+ = 336.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.29（m, 5H）, 5.90（q,J= 7.0 Hz, 1H）, 4.46（q, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.13（d,J = 7.0 Hz, 3H）, 1.42（t,J= 7.1 Hz, 3H）.
実施例12 本発明の化合物B147の製造
Figure 2022551176000138
 室温において、化合物B128（200 mg, 0.54 mmol）、 18-crown-6（29 mg, 0.11 mmol）およびAgF（69 mg, 0.54 mmol）をDMF（2 mL）に溶解させ、160℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/1）、Rf= 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の目的の化合物B147（20 mg、収率13%）を得た。ESI[M + H]+= 289.3
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.29（m, 5H）, 5.79（q, J = 7.2 Hz, 1H）, 4.44（q, J = 7.1 Hz, 2H）, 2.66（s, 6H）, 2.02（d, J = 7.2 Hz, 3H）, 1.45（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
C組の化合物の製造実施例は以下の通りである。
実施例1 本発明の化合物C1～C7の製造
Figure 2022551176000139
１．化合物A-1の製造
Figure 2022551176000140
0℃の氷水浴において、(S)-1-phenylethan-1-ol（8.38 g, 68.6 mmol）をethyl lH-pyrazole-5-carboxylate（7.4 g, 52.8 mmol）およびPPh3（20.8 g, 79.3 mmol）のTHF（50 mL）溶液に入れ、DEAD（13.8 g, 79.2 mmol）のTHF（15 mL）溶液を2 mmol/minの速度で体系に滴下し、 滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（100 mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/2）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、化合物A-1（9.5、収率73.7%）を得た。ESI[M + H]+= 245.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（d, J= 1.9 Hz, 1H）, 7.33 - 7.27（m, 4H）, 7.25 -7.18（m, 1H）, 6.86（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.59（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.42 - 4.16（m, 2H）,1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.33（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
２．化合物A-2の製造
Figure 2022551176000141
 室温において、NaOH（3.1 g, 77.5 mmol）を一括で化合物A-1（9.5 g, 38.9 mmol）のEtOH/H2O（25 mL,l/l；）溶液に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O（20 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2Cl2（3x15 mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物A-2（6.7g、収率80%）を得た。ESI[M + H]+= 217.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.39-7.16（m, 5H）, 7.00（d, J = 2.0Hz, 1H）, 6.56（q, J = 7.0Hz, 1H）, 1.93（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
３．化合物A-3の製造
Figure 2022551176000142
 室温において、化合物A-2（3.5 g, 16.2 mmol）、N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride （2.4 g, 24.6 mmol）、DIEA （3.2 g, 24.8 mmol）およびHATU （9.2 g, 24.2 mmol）をDMF（100 mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水（100 mL）を反応系に入れ、EtOAc（15mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/1）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物A-3（4.1 g、収率64%）を得た。ESI[M + H]+ = 260.2。
４．化合物A-4の製造
Figure 2022551176000143
 室温において、化合物A-3（4.1 g, 15.8 mmol）を無水THF（20 mL）に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr（23.7 mL, 1 mol/L in THF, 23.7 mmol）を2 mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させ、室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物A-4（3.1g、収率92%）を得た。ESI[M + H]+ = 215.1。
５．化合物Aの製造
Figure 2022551176000144
 室温において、化合物 A-4（3.1 g, 14.5 mmol）, PhI（OAc）2（7.0 g, 21.7 mmol）をMeOH（50 mL）に溶解させ、氷塩浴で-10℃以下に降温させ、 KOH（9.8 g, 175 mol）を分けて30分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（100 mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A（3.6 g、収率90%）を得た。ESI[M + H]+ = 277.1。
６．目的の化合物C1の製造
Figure 2022551176000145
 0℃の氷水浴において、NaH（26.0 mg, 60% in mineral oil, 0.65 mmol）を一括で化合物A（150 mg, 0.54 mmol）の無水DMF（25 mL）に入れ、0℃で30分間撹拌した。注射器で1-ブロモ-2-ブチン（108 mg, 0.81 mmol）をゆっくり体系に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（10 mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品1-1（171 mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 329.1。
室温において、PTSA.H2O（99 mg, 0.52 mmol）を粗製品の化合物1-1（171 mg）のacetone（5 mL）溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（10 mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x5 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品（171 mg）を得、分取TLCによって精製して（（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）、Rf= 0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物C1（88 mg、2工程収率58%）を得た。ESI[M + H]+= 283.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.59（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 7.35 - 7.27（m, 3H）, 7.26 -7.19 （m, 2H）, 6.91（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.60（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.59（q, J = 16.6 Hz, 2H）, 4.25（q, J = 2.3 Hz, 2H）, 1.91（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.83（t, J = 2.3 Hz, 3H）.
７．目的の化合物C2～C7の製造
Figure 2022551176000146
 目的の化合物C2～C7の製造方法は、目的の化合物C1に類似し、中間体の化合物Aと相応するハロゲンを使用し、NaHの条件において反応して中間体の化合物2-1～7-1を形成し、PTSA.H2Oで保護を除去して相応する目的の化合物C2～C7を得た。
化合物 C2： 91 mg，ESI[M + H]+= 259.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.58（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 7.35 - 7.18（m, 5H）, 6.89（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 6.61（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.59 - 4.33（m, 2H）, 3.65 - 3.42（m, 2H）,1.91（d, J=7.1 Hz, 3H）, 1.25（t, J=7.0Hz, 3H）.
化合物 C3： 39 mg，ESI[M + H]+= 299.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 7.37 - 7.19（m, 5H）, 6.89（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 6.62（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.59 - 4.33（m, 2H）, 3.48（d, J = 6.9 Hz, 2H）, 2.71 - 2.56（m, 1H）, 2.12 - 2.01（m, 2H）, 1.98 - 1.84（m, 5H）, 1.79 - 1.69（m, 2H）.
化合物 C4： 37 mg，ESI[M + H]+= 335.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.56（d, J=2.1 Hz, 1H）, 7.35 - 7.18（m, 5H）, 6.87（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 6.63（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.59 - 4.33（m, 2H）, 4.28 - 4.14（m, 2H）,2.75- 2.58（m, 2H）, 2.58 - 2.29（m, 3H）, 1.92（d, J= 7.1 Hz, 3H）.
化合物 C5： 23 mg，ESI[M + H]+= 297.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.58（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 7.35 - 7.18（m, 5H）, 6.89（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 6.61（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.60 - 4.41（m, 3H）, 1.88（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.86- 1.84（m, 6H）.
化合物 C6： 48 mg，ESI[M + H]+= 313.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.56（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 7.37 - 7.18（m, 5H）, 6.88（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 6.62（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.58 - 4.33（m, 2H）, 3.42（t, J = 6.9 Hz, 2H）,2.43- 2.29（m, 1H）, 2.11 - 1.96（m, 2H）, 1.91（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.90 - 1.85（m, 1H）, 1.81 - 1.77（m, 1H）, 1.76 - 1.69（m, 2H）, 1.68 - 1.58（m, 2H）.
化合物 C7： 46 mg，ESI[M + H]+= 269.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.57（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 7.36 - 7.18（m, 5H）, 6.85（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 6.64（q, J= 7.1 Hz, 1H）, 4.56 - 4.31（m, 2H）, 4.28（d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例2 本発明の化合物C8の製造
Figure 2022551176000147
 室温において、化合物C7（100 mg, 0.37 mmol）および硫酸水銀/硫酸/シリカゲル（200 mg）をCH2C12（5 mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、NaHCO3溶液で反応系を中和し、CH2Cl2（3x5mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/3）、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C8（69 mg、収率65%）を得た。ESI[M + H]+= 287.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.55（d, J= 2.1 Hz, 1H）, 7.35 - 7.18（m, 5H）, 6.86（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.60（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 4.57 -4.33（m, 2H）, 4.21（s, 2H）, 2.15（s, 3H）, 1.91（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
実施例3 本発明の化合物C9～C10の製造
Figure 2022551176000148
１．化合物9-1の製造
Figure 2022551176000149
 室温において、CuBr2（4.17 g, 18.7 mmol）をA-4（2.0 g, 9.3 mmol）のEtOH（50mL）体系に入れ、反応系を60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を室温に降温した。水（50 mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）在1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物9-1（2.2 g、収率81%）を得た。ESI[M + H]+= 293.0
２．目的の化合物C9～C10の製造
Figure 2022551176000150
 0℃の氷水浴において、NaSEt（631 mg, 7.5 mmol）を化合物9-1（2.2 g, 7.5 mmol）のDMF（30 mL）溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（10 mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x5 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10～1/3）、Rf= 0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物C9（1.26 g、収率61%）を得た。ESI[M + H]+= 275.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.61（d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.34 - 7.20（m, 5H）, 6.88（d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.59（q, J = 7.0 Hz, 1H）, 3.60（s, 2H）, 2.49 - 2.35（m, 2H）, 1.94（d, J= 7.1 Hz, 3H）, 1.18 （t, J = 7.4Hz, 3H）.
目的の化合物C10の製造方法は、目的の化合物C9と類似し、化合物9-1およびシクロブチルメタンチオレートナトリウムを反応させ、目的の化合物C10 （87 mg、收率43%）を得た。ESI[M + H]+ =315.2
1H NMR （400 MHz, CDCl3）δ 7.62 （d, J = 1.9 Hz, 1H）, 7.37 - 7.25 （m, 5H）, 6.88 （d, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.58 （q, J = 7.0 Hz, 1H）, 3.61 （s, 2H）, 2.71 - 2.56 （m, 1H）, 2.48 - 2.36 （m, 2H）, 2.12 - 2.01 （m, 2H）, 1.98 - 1.84 （m, 5H）, 1.79 - 1.69 （m, 2H）.
実施例4 本発明の化合物C11～C13の製造
Figure 2022551176000151
１．化合物11-1の製造
Figure 2022551176000152
 室温において、 A-1（854 mg, 3.5 mmol）を無水THF（20 mL）に溶解させ、氷塩浴で0℃以下に降温させ、 LAH（133 mg, 3.5 mmol）を2回に分けて10分間で反応系に入れた後、0℃で継続して2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、0℃において、硫酸ナトリウム十水和物（1.12 g,3.5 mmol）を反応系にゆっくり入れ、吸引ろ過し、THF（3x10 mL）でケーキを洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品11-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+= 203.1
２．化合物11-2
Figure 2022551176000153
 室温において、活性MnO2（12.2 g, 140 mmol）を前の工程に得た粗製品11-1のCH2Cl2（100 mL）溶液に一括で入れ、反応系を還流させながら3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、吸引ろ過し、CH2Cl2（300 mL）でケーキを洗浄し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）＝1/20～1/5）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物11-2（451 mg、2工程収率64%）を得た。ESI[M + H]+= 201.1
３．化合物11-3の製造
Figure 2022551176000154
 室温において、11-2（451 mg, 2.25 mmol）を無水THF（10 mL）に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷塩浴で-15℃に降温させた。反応温度を-15℃に維持させ、注射器で1-臭化プロピニルマグネシウム（3.4 mL, 0.5 mol/L in THF, 2.70 mmol）を0.5 mmol/minの速度で体系に滴下し、ゆっくり室温に昇温させ、2時間継続して撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和塩化アンモニウム溶液（50 mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品11-3を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
４．目的の化合物C11の製造
Figure 2022551176000155
 室温において、活性MnO2（7.8 g, 90 mmol）を前の工程に得た粗製品11-3のdioxane（50 mL）溶液に一括で入れ、反応系を80℃でさせながら2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を室温に降温させ、吸引ろ過し、CH2Cl2（300 mL）でケーキを洗浄し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）＝1/20～1/5）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物C11（365 mg、2工程収率68%）を得た。ESI[M + H]+= 239.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.55（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 7.34 - 7.18（m, 5H）, 6.88（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.63（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 2.09（s, 3H）, 1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
５．目的の化合物C12
Figure 2022551176000156
 室温において、化合物C11（300 mg, 1.26 mmol）およびリンデラ触媒（15 mg）をTHF（lOmL）に溶解させ、水素ガスで反応系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/3）、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、目的の化合物C12（217 mg、収率72%）を得た。ESI[M + H]+= 241.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.56（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 7.36 - 7.18（m, 5H）, 6.85（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.68（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 6.73 - 6.53（m, 1H）, 6.45 - 6.30（m, 1H）,2.15（dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 3H）, 1.89（d, J = 7.1 Hz, 3H）.
６．目的の化合物C13
Figure 2022551176000157
 室温において、m-CPBA（162 mg, 0.94 mmol）を0.5 mmol/minの速度で化合物C12（150 mg, 0.62 mmol）のCH2Cl2（5 mL）溶液に分けて入れた後、ゆっくり室温に昇温させ、1時間継続して撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水（10 mL）を反応系に入れ、CH2Cl2（3x5 mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/3）、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、目的の化合物C13（89 mg、収率37%）を得た。ESI[M + H]+= 257.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.54（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 7.35 - 7.18（m, 5H）, 6.89（d, J = 2.1 Hz, 1H）, 6.63（q, J = 7.1 Hz, 1H）, 3.42 - 3.28（m, 1H）, 2.92 - 2.80（m, 1H）,
1.92（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.19-1.15（m, 3H）.
実施例5 本発明の目的の化合物C14～C15の製造
Figure 2022551176000158
１．化合物B-1の製造
Figure 2022551176000159
 室温において、3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（50 g, 318.3 mmol）をEtOH（300 mL）に溶解させ、0℃の氷水浴においてSOCl2（49g, 412mmol）を滴下した後、還流させながら8時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、濃縮液をCH2C12（30mL）に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液でpHを8～9に調整した後、CH2C12（3x30 mL）で抽出し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物B-1（58.7g、収率99.6%）を得た。ESI[M + H]+= 186.1
２．化合物B-2の製造
Figure 2022551176000160
 室温において、B-1（58.7 g, 317 mmol）および10%ウェットパラジウム炭素（6 g）をEtOH（200 mL）に溶解させ、水素ガスで体系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で18時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、EtOH（3x30 mL）でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）＝1/10～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/1）でモニタリングし、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物B-2（43.5 g、収率88%）を得た。ESI[M + H]+= 156.1
３．化合物B-3の製造
Figure 2022551176000161
 -10℃の氷塩浴において、B-2（43.5 g, 280 mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2（20.3 g, 294 mmol）水溶液（30 mL）を入れ、高圧水銀灯（302 nm）の照射下で12時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1 NのNaOH水溶液でpHを8～9に調整し、水層をEtOAc（3x50 mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/1）でモニタリングし、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物B-3（3.4 g、収率8%）を得た。
４．化合物B-4の製造
Figure 2022551176000162
 0℃の氷水浴において、（S）-1-phenylethan-1-ol（3.4 g, 27.8 mmol）を B-3（3.4 g, 21.5 mmol）およびPPh3（8.4 g, 32.0 mmol）のTHF（50 mL）溶液に入れ、DEAD（5.6 g, 32.2 mmol）のTHF（15 mL）溶液を0.5 mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（30mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x15 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/2）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、化合物B-4（4.2 g、収率74%）を得た。ESI[M + H]+= 263.1
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.35 - 7.21（m, 5H）, 6.56 - 6.47（m, 1H）, 6.33（d, J =6.3Hz, 1H）, 4.41-4.17（m, 2H）, 1.85（d, J = 7.1 Hz, 3H）, 1.33（t, J = 7.1 Hz, 3H）.
５．化合物B-5の製造
Figure 2022551176000163
 室温において、NaOH（1.3 g, 32.5 mmol）を一括で化合物B-4（4.2 g, 16.0 mmol）のEtOH/H2O（20 mL,l/l；）溶液に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O（20 mL）を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2C12（3x15 mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物B-5（2.8 g、収率75%）を得た。ESI[M + H]+= 234.9
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.41 - 7.14（m, 6H）, 6.55 - 6.36（m, 2H）, 1.87（d, J =7.0Hz, 3H）.
６．化合物B-6の製造
Figure 2022551176000164
 室温において、化合物B-5（2.0 g, 8.5 mmol）、N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride （1.2 g, 12.3 mmol）、DIEA （1.7 g, 13.2 mmol）およびHATU （4.7 g, 12.4 mmol）をDMF（30 mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O（100 mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/10 ～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/1）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物B-6（1.8g、収率76%）を得た。ESI[M + H]+ = 278.1。
７．化合物B-7の製造
Figure 2022551176000165
 室温において、化合物B-6（1.8 g, 6.5 mmol）を無水THF（20 mL）に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr（13 mL, 1 mol/L in THF, 13.0 mmol）を2 mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（50 mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20 mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物B-7（1.2g、収率79%）を得た。ESI[M + H]+ = 233.1。
８．化合物Bの製造
Figure 2022551176000166
 室温において、化合物 B-7（1.2 g, 5.2 mmol）, PhI（OAc）2（2.5 g, 7.8 mmol）をMeOH（30 mL）に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、 KOH（3.5 g, 62.4 mol）を分けて30分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（100 mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20 mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/20 ～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/5）でモニタリングし、Rf= 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B（1.3g、収率85%）を得た。ESI[M + H]+ = 295.2。
９．目的の化合物C14～C15の製造
Figure 2022551176000167
 化合物C14および化合物C15の製造方法は、実施例1の化合物C1に類似し、化合物Bと相応する臭素化合物を使用し、NaHの条件において反応して中間体の化合物14-1および15-1を形成し、PTSA.H2Oで保護を除去して相応する目的の化合物C14およびC15を得た。
化合物 C14： 85 mg，ESI[M + H]+= 301.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.19（m, 5H）, 6.55 - 6.45（m, 1H）, 6.41（d, J =6.2Hz, 1H）, 4.51（q, J = 16.6 Hz, 2H）, 4.24（q, J = 2.3 Hz, 2H）, 1.84（d, J = 7.0 Hz, 3H）, 1.83（d, J = 2.3 Hz, 3H）.
化合物 C15： 34 mg，ESI[M + H]+= 287.2
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.39 - 7.20（m, 5H）, 6.55 - 6.44（m, 1H）, 6.40（d, J =6.2Hz, 1H）, 4.54（q, J = 16.6 Hz, 2H）, 4.32 - 4.25（m, 2H）, 2.43（t, J = 2.4 Hz, 1H）,1.85（d, J =7.0Hz, 3H）.
実施例6 本発明の化合物C16の製造
Figure 2022551176000168
 室温において、化合物C15（66 mg, 0.23 mmol）および硫酸水銀/硫酸/シリカゲル（200 mg）をCH2C12（5 mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、NaHCO3溶液で反応系を中和し、CH2Cl2（3x5mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）= 1/3）、Rf= 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C16（33 mg、収率47%）を得た。ESI[M + H]+= 305.0
1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.38 - 7.18（m, 5H）, 6.52 - 6.43（m, 1H）, 6.38（d, J =6.2Hz, 1H）, 4.54（q, J = 16.7 Hz, 2H）, 4.23 - 4.08（m, 2H）, 2.15（s, 3H）, 1.84（d, J =7.0Hz, 3H）.
実施例7 本発明の化合物C17～C24の製造
Figure 2022551176000169
１．化合物C-1の製造
Figure 2022551176000170
 室温において、4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（50g, 318.3mmol）をEtOH（300mL）に溶解させ、0℃の氷水浴においてSOCl2（49g, 412mmol）を滴下した後、還流させながら8時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、CH2C12(30mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液でpHを8～9に調整し、CH2C12(3×30mL)で抽出し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体の化合物C-1(54.8g、収率93%）を得た。ESI[M+H]+=186.1
２．化合物C-2の製造
Figure 2022551176000171
 室温において、C-1(54.8g, 296mmol)および10%ウェットパラジウム炭素(5g)をEtOH(200mL)に溶解させ、水素ガスで体系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で18時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、EtOH(3×30mL)でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)＝1/10～1/1)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物C-2（41.1g、収率89%)を得た。ESI[M+H]+=156.1
３．化合物C-3の製造
Figure 2022551176000172
 -10℃の氷塩浴において、C-2（35g, 226mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2(16.4g, 238mmol)水溶液(30mL)を入れ、高圧水銀灯(302nm）の照射下で12時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1NのNaOH水溶液でpHを8～9に調整し、水層をEtOAc（3x50mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物C-3（6g、収率17%）を得た。
４．化合物C-4の製造
Figure 2022551176000173
 0℃の氷水浴において、(S)-1-phenylethan-1-ol(6.0g, 37.9mmol)をC-3(3.4g, 37.9mmol)およびPPh3(14.9g, 56.8mmol)のTHF(50mL)溶液に入れ、DEAD（9.9g, 56.8mmol）のTHF(15mL)溶液を0.5mmol/minの速度で体系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（30mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x15mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物C-4（5.9g、収率59%）を得た。ESI[M+H]+=263.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 4.53-4.09(m, 2H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H).
５．化合物C-5の製造
Figure 2022551176000174
 室温において、NaOH(3.1, 77.5mmol）を一括で化合物C-4(9.5, 38.9mmol)のEt0H/H2O(25mL, 1/1)溶液に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮し、H2O(20mL)を体系に入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整し、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、白色固体の化合物C-5（6.7g、収率80%）を得た。ESI[M+H]+=217.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)57.62(d, J=2.0Hz, 1H), 7.39-7.16(m, 5H), 7.00(d, J=2.0Hz, 1H), 6.56(q, J=7.0Hz, 1H), 1.93(d, J=7.1Hz, 3H).
６．化合物C-6の製造
Figure 2022551176000175
 室温において、化合物C-5(2.0g, 8.5mmol)、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(1.2g, 12.3mmol)、DIEA(1.7g, 13.2mmol)およびHATU(4.7g, 12.4mmol)をDMF(30mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水（100mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C-6（1.8g、収率76%）を得た。ESI[M+H]+=278.1。
７．化合物C-7の製造
Figure 2022551176000176
 室温において、化合物C-6(1.8g, 6.5mmol)を無水THF(20mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(13mL, 1mol/LinTHF, 13.0mmol)を2mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C-7（1.2g、収率79%）を得た。ESI[M+H]+=233.1。
８．化合物Cの製造
Figure 2022551176000177
 室温において、化合物C-7(1.2g, 5.2mmol), PhI(OAc)2(2.5g, 7.8mmol)をMeOH(30mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(3.5g, 62.4mol)を分けて30分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（100mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C（1.3g、収率85%）を得た。ESI[M+H]+=295.2。
９．目的の化合物C17～C24の製造
Figure 2022551176000178
 目的の化合物C17～24の製造方法は、実施例1の目的の化合物C1に類似し、中間体の化合物Cと相応するハロゲンを使用し、NaHの条件において反応して中間体の化合物17-1～24-1を形成し、PTSA.H2Oで保護を除去して相応する目的の化合物C17～C24を得た。
化合物C17：29mg, ESI[M+H]+=301.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 4.54(q, J=16.7Hz, 2H), 4.25(q, J=2.3Hz, 2H), 1.90(d, J=1AHz, 3H), 1.83(t, J=2.3Hz, 3H).
化合物C18：22mg, ESI[M+H]+=317.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43(d, J=4.5Hz, 1H), 7.34-7.20(m, 5H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.54(q, J=16.7Hz, 2H), 3.48(d, J=6.9Hz, 2H), 2.71-2.56(m, 1H), 2.12-2.01(m, 2H), 1.98-1.84(m, 5H), 1.79-1.69(m, 2H).
化合物C19：26mg, ESI[M+H]+=263.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=4.5Hz, 1H), 7.33-7.20(m, 5H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 4.53(q, J=16.7Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C20：66mg, ESI[M+H]+=277.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.46(d, J=4.5Hz, 1H), 7.37-7.22(m, 5H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 4.52(q, J=16.7Hz, 2H), 3.65-3.42(m, 2H), 1.89(d, J=7.1Hz, 3H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H).
化合物C21：36mg, ESI[M+H]+=287.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 4.53(q, J=16.7Hz, 2H), 4.32-4.25(m, 2H), 2.43(t, J=2.4Hz, 1H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C22：54mg, ESI[M+H]+=319.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.42(d, J=4.5Hz, 1H), 7.32-7.20(m, 5H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 5.01-4.76(m, 1H), 4.52(q, J=16.7Hz, 2H), 3.21(p, J=5.8Hz, 1H), 1.86(d, J=7.1Hz, 3H), 1.60-1.46(m, 4H), 0.93-0.78(m, 6H).
化合物C23：36mg, ESI[M+H]+=331.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 4.54(q, J=16.7Hz, 2H), 3.42(t, J=6.9Hz, 2H), 2.43-2.29(m, 1H), 2.11-1.96(m, 2H), 1.90-1.85(m, 4H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.67-1.58(m, 2H).
化合物C24：29mg，ESI[M+H]+=303.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43(d, J=4.5Hz, 1H), 7.34-7.20(m, 5H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 4.53(q, /=16.7Hz, 2H), 4.18-3.94(m, 2H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H), 1.26-1.09(m, 1H), 0.66-0.48(m, 2H), 0.40-0.21(m, 2H).
実施例8本発明の化合物C25の製造
Figure 2022551176000179
 室温において、化合物C21（100mg, 0.35mmol)および硫酸水銀/硫酸/シリカゲル(200mg)をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、NaHCO3溶液で反応系を中和し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、目的の化合物C25（65mg、収率61%）を得た。ESI[M+H]+=305.1
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.46 (d, J=4.5Hz, 1H) , 7.37-7.23(m, 5H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 4.55(q, J=16.7Hz, 2H), 4.21(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例9本発明の化合物C26～C49の製造
Figure 2022551176000180
１．化合物D-1の製造
Figure 2022551176000181
 室温において、LiOH.H2O(6.9g, 164.4mmol)をethyl(R)-1-(1-phenylethyl)-lH-imidazole-5-carboxylate(20.0g, 81.9mmol)のMeOH/THF/H2O(80mL, 1/1/1.5)溶液に一括で入れ、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、H2O(50mL)を濃縮液に入れ、0℃で1Nの塩酸でpHを4～5に調整し、固体を析出し、吸引ろ過し、水でケーキを洗浄し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、フラスコに移行し、真空で乾燥した。母液をCH2Cl2(5×30mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して純製品D-1を得た。2回合併してD-1（15g、収率85%）を得た。ESI[M+H]+=217.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.73(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.39-7.27(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.55(q, J=7.1Hz, 1H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H).
２．化合物D-2の製造
Figure 2022551176000182
 室温において、化合物D-1(13g, 60mmol)、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(11.7g, 120mmol)、DIEA(15.5g, 120mmol)およびHATU(45.6g, 120mmol)をDMF(200mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水（500mL）を反応系に入れ、EtOAc（4x50mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物D-2（13g、収率84%）を得た。ESI[M+H]+=260.1。
３．化合物D-3の製造
Figure 2022551176000183
 室温において、化合物D-2(13g, 50.1mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(100.2mL, 1mol/LinTHF, 100.2mmol)を5mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x50mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物D-3（9.1g、収率85%）を得た。ESI[M+H]+=215.1。
４．化合物Ｄの製造
Figure 2022551176000184
 室温において、化合物D-3(9g, 42mmol), PhI(OAc)2(20.3g, 63mmol)をMeOH(100mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(28.3g, 504mol)を分けて50分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（200mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x50mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/5）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D（7.4g、収率64%）を得た。ESI[M+H]+=277.2。
５．目的の化合物C26～C49の製造
Figure 2022551176000185
 目的の化合物C26～C49の製造方法は、実施例1の化合物C1に類似し、化合物Dと相応するハロゲンを使用し、NaHの条件において反応して中間体の化合物26-1～49-1を形成し、PTSA.H2Oで保護を除去して相応する目的の化合物C26～C49を得た。
化合物C26：37mg, ESI[M+H]+=269.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.38-7.28(m, 3H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.80(s, 3H).
化合物C27：70mg, ESI[M+H]+=283.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.96(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 4.54(q, J=15.8Hz, 2H), 4.23(q, J=2.3Hz, 2H), 1.86-1.84(m, 6H).
化合物C28：16mg, ESI[M+H]+=285.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.02(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, 6.6Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.97(p, J=7.1Hz, 1H), 2.26-2.12(m, 2H), 2.05-1.90(m, 2H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.77-1.64(m, 1H), 1.55-1.39(m, 1H).
化合物C29：23mg, ESI[M+H]+=299.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.24-7.14(m, 2H), 6.45(q, J=6.5Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 3.45(p, J=9.3Hz, 2H), 2.68-2.51(m, 1H), 2.10-2.01(m, 2H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.85(d, J=6.9Hz, 3H), 1.78-1.66(m, 2H).
化合物C30：38mg, ESI[M+H]+=335.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.01(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.38-7.28(m, 3H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.28-4.14(m, 2H), 2.75-2.58(m, 2H), 2.58-2.29(m, 3H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C31：26mg, ESI[M+H]+=297.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.98(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.23-7.14(m, 2H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 5.23-5.09(m, 1H), 4.92(s, 2H), 3.18-2.97(m, 2H), 2.93-2.78(m, 2H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C32：17mg, ESI[M+H]+=329.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.33(s, 3H), 1.98-1.86(m, 6H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C33：78mg, ESI[M+H]+=245.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)57.93(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.37-7.27(m, 3H), 7.23-7.16(m, 2H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 4.51-4.29(m, 2H), 3.43(s, 3H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C34：73mg, ESI[M+H]+=259.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.97(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.20(d, J=6.9Hz, 2H), 6.44(q, /=7.1Hz, 1H), 4.54-4.33(m, 2H), 3.56(qd, J=7.0，1.1Hz, 2H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H), 1.25(t, J=7.0Hz, 3H).
化合物C35：35mg, ESI[M+H]+=269.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.94(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.37-7.27(m, 3H), 7.24-7.16(m, 2H), 6.42(q, J=7.2Hz, 1H), 4.57(q, J=15.8Hz, 2H), 4.28(d, J=2.4Hz, 2H), 2.45(t, J=2.4Hz, 1H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C36：55mg, ESI[M+H]+=301.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.07(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.41-7.28(m, 3H), 7.24-7.16(m, 2H), 6.47(q, J=7.1Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 3.21(p, J=5.8Hz, 1H), 1.86(d, J=7.1Hz, 3H), 1.60-1.46(m, 4H), 0.93-0.78(m, 6H).
化合物C37：23mg，ESI[M+H]+=283.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.01(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.22-7.15(m, 2H), 6.42(q, J=6.6Hz, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.33(s, 2H), 2.49(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H), 1.57(dd, J=6.7, 3.8Hz, 3H).
化合物C38：24mg, ESI[M+H]+=325.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=6.6Hz, 1H), 5.61(t, J=6.9Hz, 1H), 5.10-4.69(m, 6H), 4.33(s, 2H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C39：26mg, ESI[M+H]+=297.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.02(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.26-7.16(m, 2H), 6.47(q, J=6.6Hz, 1H), 5.39-5.25(m, 1H), 4.97-4.72(m, 3H), 4.33(s, 2H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H), 1.45-1.38(m, 3H).
化合物C40：70mg, ESI[M+H]+=313.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.98(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.22-7.16(m, 2H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 3.40(t, J=6.9Hz, 2H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.90-1.76(m, 5H), 1.71(q, J=7.0Hz, 2H), 1.66-1.55(m, 2H).
化合物C41：11mg，ESI[M+H]+=297.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=6.6Hz, 1H), 4.51-4.42(m, 1H), 4.33(s, 2H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.84(dd, J=12.9, 2.1Hz, 3H), 1.52(t, J=6.6Hz, 3H).
化合物C42：20mg, ESI[M+H]+=305.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.01(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40-7.28(m, 3H), 7.25-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 5.23-5.12(m, 1H), 4.33(s, 2H), 3.33(s, 6H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C43：18mg, ESI[M+H]+=341.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.02(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.27(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 4.31(s, 2H), 3.48(s, 4H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C44：32mg, ESI[M+H]+=333.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.03(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.41-7.30(m, 3H), 7.26-7.17(m, 2H), 6.47(q, J=7.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.51-3.46(m, 4H), 3.31(s, 6H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C45：195mg, ESI[M+H]+=287.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.05(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.36-7.24(m, 3H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.44-4.24(m, 2H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H), 1.23(s, 9H).
化合物C46：66mg, ESI[M+H]+=285.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.03(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40-7.27(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 3.43-3.23(m, 2H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H), 1.13-1.01(m, 1H), 0.58-0.48(m, 2H), 0.24-0.13(m, 2H).
化合物C47：19mg, ESI[M+H]+=299.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.51-3.46(m, 1H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.19-1.00(m, 4H), 0.63-0.43(m, 2H), 0.26-0.09(m, 2H).
化合物C48：35mg, ESI[M+H]+=271.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.02(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.41-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.42-3.34(m, 1H), 0.67-0.45(m, 4H), 1.88(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C49：35mg, ESI[M+H]+=301.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.82-3.76(m, 2H), 1.88(d, J=7.0Hz, 3H), 1.01(s, 9H).
実施例10本発明の化合物C50～C51の製造
Figure 2022551176000186
 目的の化合物C50～C51の製造方法は、実施例2の化合物C8に類似し、化合物C37と化合物C35を使用し、それぞれ硫酸水銀/硫酸/シリカゲルを反応させ、分取TLCによって精製して得た。
化合物C50：32mg, ESI[M+H]+=301.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.31-4.25(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.33-1.21(m, 3H),
化合物C51：150mg，ESI[M+H]+=287.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.17(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.42-7.31(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 6.51-6.42(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.21(s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.89(d, J=6.4Hz, 3H).
実施例11本発明の化合物C52～C53の製造
Figure 2022551176000187
 目的の化合物C52～C53の製造方法は、実施例3の化合物C9に類似する。
化合物D-3をCuBr2と反応させ、化合物52-1を形成し、52-1をsodium3-methylenecyclobutane-1-thiolateまたはsodium acetateと反応させ、目的の化合物C52～C53を得た。
化合物C52：35mg, ESI[M+H]+=313.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, 7=7.1Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.43-2.39(m, 2H), 2.21-2.15(m, 2H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C53：18mg, ESI[M+H]+=273..1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.88(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.42-7.27(m, 3H), 7.25-7.16(m, 2H), 6.39(q, J=7.1Hz, 1H), 5.08(dd, J=69.5, 15.8Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例12本発明の化合物C54～C56の製造
Figure 2022551176000188
 目的の化合物C54～C56の製造方法は、実施例4の目的の化合物C11～C13に類似する。
エトミダートは水素化アルミニウムリチウムで還元させ、活性MnO2と酸化させ、化合物54-2を得、化合物54-2を1-臭化プロピニルマグネシウムと反応させ、化合物54-3を形成し、活性MnO2で酸化させ、目的の化合物C54を得た。化合物C54は、リンデラ触媒で還元させ、目的の化合物C55を得た。化合物C55は、m-クロロペルオキシ安息香酸と酸化させ、目的の化合物C56を得た。
化合物C54：57mg, ESI[M+H]+=239.4
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.99(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40-7.27(m, 3H), 7.25-7.15(m, 2H), 6.41(q, J=7.0Hz, 1H), 2.09(s, 3H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C55：95mg, ESI[M+H]+=241.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.82(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.40-7.30(m, 3H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.73-6.53(m, 2H), 6.44-6.30(m, 1H), 2.15(dd, J=7.3, 1.7Hz, 3H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C56：13mg, ESI[M+H]+=257.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.13(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.23-7.13(m, 2H), 6.51-6.32(m, 1H), 3.63(d, J=12.7Hz, 1H), 3.23-3.09(m, 1H), 1.84(d, J=5.3Hz, 3H), 1.44(d, J=4.8Hz, 3H).
実施例13本発明の化合物C57～C67の製造
Figure 2022551176000189
１．化合物57-1の製造
Figure 2022551176000190
 室温において、亜鉛粉(245mg, 3.75mmol)、ヨウ素(190mg, 0.75mmol）を無水THF(15mL)に溶解させ、窒素ガスで反応系を2回置換し、化合物54-2(150mg、0.75mmol)および1-bromobut-2-yne(120mg, 0.90mmol）のTHF(5mL)溶液を注射器で1mL/minの速度で体系に滴下した後、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（10mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品57-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
２．目的の化合物C57の製造
Figure 2022551176000191
 室温において、活性MnO2(2.6g, 30mmol)を前の工程に得た粗製品の化合物57-1のCH2Cl2(50mL)溶液に一括で入れ、反応系を還流させながら2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、吸引ろ過し、CH2Cl2(30mL)でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、化合物C57（12mg、2工程収率6.3%）を得た。ESI[M+H]+=253.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.84(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.40-7.28(m, 3H), 7.22-7.12(m, 2H), 6.32(q, J=7.1Hz, 1H), 5.19-5.05(m, 2H), 1.91(t, J=3.0Hz, 3H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
３．目的の化合物C58～C67の製造
Figure 2022551176000192
 目的の化合物C58～C67の製造方法は、目的の化合物C57に類似する。
化合物54-2を相応する亜鉛試薬またはグリニャール試薬と反応させ、中間体化合物58-1～67-1を得、活性MnO2で酸化させ、目的の化合物C58～C67を得た。
化合物C58：15mg, ESI[M+H]+=317.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.01(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 3.43-3.31(m, 4H), 3.33(s, 6H), 2.43-2.31(m, 2H), 2.14-2.03(m, 1H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C59：35mg, ESI[M+H]+=313.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.01(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.26-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 3.33(s, 3H), 2.31-2.17(m, 2H), 1.94-1.83(m, 9H).
化合物C60：16mg, ESI[M+H]+=327.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 3.33(s, 3H), 2.31-2.17(m, 2H), 1.94-1.83(m, 9H), 1.65-1.46(m, 2H).
化合物C61：15mg, ESI[M+H]+=259.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.02(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 3.68-3.57(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.58-2.47(m, 2H), 1.84(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C62：14mg, ESI[M+H]+=287.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.15-4.03(m, 2H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.84(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C63：15mg, ESI[M+H]+=267.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.95(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.41(q, J=7.1Hz, 1H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.35-2.28(m, 2H), 1.84(d, J=7.0Hz, 3H), 1.82(t, J=3.0Hz, 3H).
化合物C64：18mg, ESI[M+H]+=267.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.00(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.44(t, J=2.4Hz, 1H), 2.43-2.36(m, 2H), 1.84(d, J=7.0Hz, 3H), 1.82-1.75(m, 2H).
化合物C65：22mg, ESI[M+H]+=285.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.01(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.45-2.41(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.98-1.79(m, 5H).
化合物C66：23mg, ESI[M+H]+=297.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.02(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.25-7.15(m, 2H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.56-2.31(m, 2H), 1.98-1.79(m, 6H).
化合物C67：22mg, ESI[M+H]+=257.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.04(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.43-7.28(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 4.89-4.71(m, 1H), 3.98-3.84(m, 3H), 3.59-3.54(m, 1H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
実施例14本発明の化合物C68～C83の製造
Figure 2022551176000193
１．化合物E-1の製造
Figure 2022551176000194
 室温において、4-amino-1H-imidazole-5-carboxamide(3.0g, 23.8mmol)、EtOH(30mL)およびメタンスルホン酸(6mL)を順に200mLの密封管に入れ、120℃で10時間反応させた。反応液を濃縮した後、飽和NaHCO3水溶液でpHを8～9に調整し、EtOAc(3×150mL)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体のE-1（3.0g，収率81％）を得た。
２．化合物E-2の製造
Figure 2022551176000195
 -10℃の氷塩浴において、E-1（250mg, 1.61mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2(117mg, 1.69mmol)水溶液(0.15mL)を入れ、高圧水銀灯(302nm）の照射下で2時間反応させた。完全に反応したら、0℃の氷水浴において1NのNaOH水溶液でpHを8～9に調整し、水層をEtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物E-2（100mg、収率39%）を得た。
３．化合物E-3の製造
Figure 2022551176000196
 0℃の氷水浴において、(S)-1-phenylethan-l-ol(134mg, 1.1mmol)をE-2(158mg, 1.1mmol)およびPPh3(346mg, 1.32mmol)のTHF(10mL)溶液に入れ、DEAD（230mg, 1.32mmol）のTHF(1mL)溶液を0.5mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、5時間撹拌した。反応液を濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/3）、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E-3（70mg、収率27%)を得た。ESI[M+H]+=263.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.42-7.28(m, 4H), 7.23-7.16(m, 2H), 6.28(q, J=7.1Hz, 1H), 4.39-4.17(m, 2H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H), 1.32(t, J=7.1Hz, 3H).
４．化合物E-4の製造
Figure 2022551176000197
 室温において、NaOH(21.6mg, 0.54mmol)をE-3(70mg, 0.27mmol)のEtOH/H2O(l0mL, 1/1)溶液に入れ、室温で5時間反応させた。完全に反応したら、濃縮して降温させ、1NHC1でpHを4～5に調整し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、濃縮して灰色固体の化合物E-4（58mg，総収率93％）を得た。ESI[M+H]+=235.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43-7.28(m, 4H), 7.24-7.16(m, 2H), 6.24(q, J=7.0Hz, 1H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
５．化合物E-5の製造
Figure 2022551176000198
 室温において、化合物E-4(4.4g, 18.8mmol)、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.8g, 28.7mmol)、DIEA(3.7g, 28.6mmol)およびHATU(10.9g, 28.7mmol)をDMF(50mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水（100mL）を反応系に入れ、EtOAc（4x30mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物E-5（4.7g、収率90%）を得た。ESI[M+H]+=278.1。
６．化合物E-6の製造
Figure 2022551176000199
 室温において、化合物E-5(4.7g, 16.9mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(33.9mL, 1mol/LinTHF, 33.9mmol)を3mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物E-6（3.9g、収率99%）を得た。ESI[M+H]+=233.1。
７．化合物Eの製造
Figure 2022551176000200
 室温において、化合物E-6(3.9g, 16.8mmol)、PhI(OAc)2(8.1g, 25.1mmol)をMeOH(30mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(11.3g, 201.4mol)を分けて50分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（200mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x50mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/5）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E（684g、収率14%）を得た。ESI[M+H]+=295.2。
８．目的の化合物C68～C83の製造
Figure 2022551176000201
 目的の化合物C68～C83の製造方法は、実施例1の目的の化合物C1に類似し、中間化合物Eと相応するハロゲンを使用し、NaHの条件において反応して中間体の化合物68-1～83-1を形成し、PTSA.H2Oで保護を除去して相応する目的の化合物C68～C83を得た。
化合物C68：30mg, ESI[M+H]+=331.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41(s, 1H), 7.36-7.11(m, 5H), 6.40(q, J=7.1Hz, 1H), 3.38(s, 2H), 3.34(s, 3H), 2.35-2.14(m, 2H), 1.97-1.81(m, 9H).
化合物C69：59mg, ESI[M+H]+=301.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.40(d, J=1.1Hz, 1H), 7.38-7.28(m, 3H), 7.25-7.21(m, 2H), 6.37(d, J=7.0Hz, 1H), 4.57(qd, J=17.1, 2.3Hz, 2H), 4.25(q, J=2.3Hz, 2H), 1.86-1.81(m, 6H).
化合物C70：52mg, ESI[M+H]+=317.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.37(q, J=7.0Hz, 1H), 4.52-4.32(m, 2H), 3.45(p, J=9.3Hz, 2H), 2.68-2.51(m, 1H), 2.10-2.01(m, 2H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H), 1.78-1.66(m, 2H).
化合物C71：64mg, ESI[M+H]+=263.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.42(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.38(q, J=7.0Hz, 1H), 4.52-4.32(m, 2H), 3.44(s, 3H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C72：56mg, ESI[M+H]+=277.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38(s, 1H), 7.37-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.39(q, J=6.9Hz, 1H), 4.60-4.36(m, 2H), 3.58(q, J=7.0Hz, 2H), 1.83(d, J=7.0Hz, 3H), 1.26(t, J=7.0Hz, 3H).
化合物C73：60mg, ESI[M+H]+=287.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41(d, J=1.2Hz, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.36(q, J=7.0Hz, 1H), 4.69-4.51(m, 2H), 4.30(d, J=2.3Hz, 2H), 2.45(t, J=2.4Hz, 1H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C74：29mg, ESI[M+H]+=331.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41-7.28(m, 4H), 7.26-7.19(m, 2H), 6.39(q, J=7.1Hz, 1H), 4.52-4.35(m, 2H), 3.42(t, J=6.9Hz, 2H), 2.43-2.29(m, 1H), 2.11-1.97(m, 2H), 1.91-1.84(m, 1H), 1.82(d, J=7.0Hz, 3H), 1.81-1.77(m, 1H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.68-1.58(m, 2H).
化合物C75：19mg, ESI[M+H]+=351.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43(s, 1H), 7.38-7.28(m, 3H), 7.27-7.18(m, 2H), 6.38(q, J=7.0Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.72-3.68(m, 1H), 3.51-3.46(m, 4H), 3.31(s, 6H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物C76：108mg，ESI[M+H]+=303.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44-7.27(m, 4H), 7.26-7.20(m, 2H), 6.39(q, J=7.0Hz, 1H), 4.70-4.33(m, 2H), 3.36(d, J=7.0Hz, 2H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H), 1.19-1.00(m, 1H), 0.63-0.43(m, 2H), 0.26-0.09(m, 2H).
化合物C77：39mg, ESI[M+H]+=343.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(s, 1H), 7.39-7.29(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.39(q, J=7.0Hz, 1H), 5.61(t, J=6.9Hz, 1H), 5.11-4.69(m, 6H), 4.35(s, 2H), 1.86(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C78：22mg, ESI[M+H]+=319.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37(s, 1H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.27-7.18(m, 2H), 6.54-6.25(m, 1H), 4.60-4.24(m, 2H), 3.20(p, J=5.8Hz, 1H), 1.82(d, J=7.0Hz, 3H), 1.55-1.47(m, 4H), 0.98-0.79(m, 6H).
化合物C79：29mg, ESI[M+H]+=291.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)57.42(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.38(q, J=7.0Hz, 1H), 4.52-4.32(m, 2H), 3.31-3.19(m, 1H), 1.82(d, J=7.1Hz, 3H), 1.41-1.27(m, 6H).
化合物C80：32mg, ESI[M+H]+=305.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43(s, 1H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.36(q, J=7.0Hz, 1H), 4.52-4.32(m, 2H), 3.52-3.38(m, 2H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H), 1.81-1.67(m, 1H), 1.01-0.88(m, 6H).
化合物C81：39mg, ESI[M+H]+=319.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(s, 1H), 7.38-7.28(m, 3H), 7.27-7.18(m, 2H), 6.38(q, J=7.0Hz, 1H), 4.52-4.32(m, 2H), 3.51-3.39(m, 2H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H), 1.80-1.69(m, 1H), 1.69-1.39(m, 2H), 1.01-0.90(m, 6H).
化合物C82：24mg, ESI[M+H]+=305.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43(s, 1H), 7.37-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.39(q, J=7.0Hz, 1H), 5.11-4.69(m, 5H), 4.51-4.32(m, 2H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物C83：32mg, ESI[M+H]+=319.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.36(q, J=7.0Hz, 1H), 4.52-4.32(m, 6H), 3.47-3.37(m, 2H), 2.96-2.88(m, 1H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例15本発明の化合物C84の製造
Figure 2022551176000202
 室温において、化合物C73（100mg, 0.35mmol)および硫酸水銀/硫酸/シリカゲル(200mg)をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、NaHCO3溶液で反応系を中和し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C84（53mg、収率50%）を得た。ESI[M+H]+=305.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.25-7.19(m, 2H), 6.41-6.20(m, 1H), 4.58(q, J=17.5Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 2.18(s, 3H), 1.83(d, J=6.8Hz, 3H).
実施例16本発明の化合物C85の製造
Figure 2022551176000203
１．化合物85-1の製造
Figure 2022551176000204
 室温において、CuBr2(1.9g, 8.5mmol)をE-6(1.0g, 4.3mmol)のEtOH(50mL）体系に入れ、反応系を60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、水（30mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/5）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物85-1（703mg、収率53%）を得た。ESI[M+H]+=311.1
２．目的の化合物C85の製造
Figure 2022551176000205
 0℃の氷水浴において、NaSEt(49mg, 0.58mmol)を化合物85-1(150mg, 0.48mmol)のDMF(5mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（10mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）でモニタリングし、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C85（73mg、収率52%）を得た。ESI[M+H]+=293.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41(s, 1H), 7.37-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.35(q, J=7.0Hz, 1H), 3.75-3.64(m, 2H), 2.51-2.44(m, 2H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H), 1.21-1.14(m, 3H).
D組の化合物の製造実施例は以下の通りである。
実施例1本発明の化合物D1の製造
方法A：
Figure 2022551176000206
１．化合物A-1の製造
Figure 2022551176000207
 0℃の氷水浴において、(S)-l-phenylethan-l-ol(8.38g, 68.6mmol)をethyl1H-pyrazole-5-carboxylate(7.4g, 52.8mmol)およびPPh3(20.8g, 79.3mmol)のTHF(50mL)溶液に入れ、DEAD（13.8g, 79.2mmol）のTHF(150mL)溶液を2mmol/minの速度で体系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（100mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A-1（9.5g、収率74%）を得た。ESI[M+H]+=245.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.57(d, J=1.9Hz, 1H), 7.33-7.27(m, 4H), 7.25-7.18(m, 1H), 6.86(d, J=2.0Hz, 1H), 6.59(q, J=7.1Hz, 1H), 4.42-4.16(m, 2H), 1.92(d, J=7.1Hz, 3H), 1.33(t, J=7.1Hz, 3H).
２．化合物A-2の製造
Figure 2022551176000208
 室温において、NaOH(3.1g, 77.5mmol）のH2O(12mL）溶液を一括で化合物A-1(9.5g, 38.9mmol)のEtOH(12mL)溶液に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮し、H2O(20mL)を体系に入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整し、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、白色固体の化合物A-2（6.7g、収率80%）を得た。ESI[M+H]+=217.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.62(d, J=2.0Hz, 1H), 7.39-7.16(m, 5H), 7.00(d, J=2.0Hz, 1H), 6.56(q, J=7.0Hz, 1H), 1.93(d, J=7.1Hz, 3H).
３．化合物A-3の製造
Figure 2022551176000209
 室温において、化合物A-2(3.5g, 16.2)、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.4g, 24.6mmol)、DIEA(3.2g, 24.8mmol)およびHATU(9.2g, 24.2mmol)をDMF(100mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O（100mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物A-3（4.1g、収率64%）を得た。ESI[M+H]+=260.2
４．化合物A-4の製造
Figure 2022551176000210
 室温において、化合物A-3(4.1g, 15.8mmol)を無水THF(20mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(23.7mL, 1mol/LinTHF, 23.7mmol)を2mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物A-4（3.1g、収率92%）を得た。ESI[M+H]+=215.1
５．化合物A-6の製造
Figure 2022551176000211
 室温において、CuBr2(4.17g, 18.7mmol)をA-4(2.0g, 9.3mmol)のEtOH(50mL）体系に入れ、反応系を60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O（50mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A-6（2.2g、収率81%）を得た。ESI[M+H]+=293.0
６．化合物A-7の製造
Figure 2022551176000212
 0℃の氷水浴において、NaSEt(631mg, 7.5mmol)を化合物A-6(2.2g, 7.5mmol)のDMF(30mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷H2O（10mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）でモニタリングし、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A-7（1.26g、収率61%）を得た。ESI[M+H]+=275.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.61(d, J=1.9Hz, 1H), 7.34-7.20(m, 5H), 6.88(d, J=2.0Hz, 1H), 6.59(q, J=7.0Hz, 1H), 3.60(s, 2H), 2.49-2.35(m, 2H), 1.94(d, J=7.1Hz, 3H), 1.18(t, J=7.4Hz, 3H).
７．化合物A-8の製造
Figure 2022551176000213
 0℃の氷水浴において、SO2Cl2(1.24g, 9.18mmol)を化合物A-7(1.26g, 4.59mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品の化合物A-8(1.4g)を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
８．目的の化合物D1の製造
方法A：
Figure 2022551176000214
 室温において、化合物A-4(3.1g, 14.5mmol), PhI(OAc)2(7.0g, 21.7mmol)をMeOH(50mL)に溶解させ、氷塩で浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(9.8g, 175mmol)を分けて30分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（100mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D1（196mg、収率4%）を得た。Rf=0.2～0.3の画分を収集し、化合物A-5（3.6g、収率87%）を得た。
方法B：
Figure 2022551176000215
 室温において、粗製品の化合物A-8(150mg, 0.44mmol)、Na2CO3(70mg, 0.66mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、0℃の氷水浴において、飽和NaHCCh水溶液（10mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D1（89mg、収率66%）を得た。ESI[M+H]+=305.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.64(d, J=2.1Hz, 0.2H), 7.60(d, J=2.1Hz, 0.8H), 7.35-7.11(m, 6H), 6.78-5.98(m, 1H), 3.92(s, 0.7H), 3.49(s, 1.3H), 3.13(s, 7H), 1.99-1.87(m, 3H).
実施例2本発明の化合物D2～D10の製造
Figure 2022551176000216
１．目的の化合物D2の製造
Figure 2022551176000217
 室温において、粗製品の化合物A-8(1.4g, 4.08mmol)、Na3CO3(865mg, 8.16mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（20mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/8）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D（1.3g、収率95%）を得た。ESI[M+H]+=335.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.62(d, J=2.0Hz, 1H), 7.34-7.16(m, 6H), 6.61-6.50(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.31-2.17(m, 1H), 2.14-2.01(m, 1H), 1.96(d, J=7.0Hz, 3H), 0.99(t, J=7.5Hz, 3H).
２．目的の化合物D3の製造
方法A：
Figure 2022551176000218
 室温において、化合物A-4(1.0g, 4.67mmol), PhI(OAc)2(2.3g, 7.14mmol）をMeOH/EtOH(10mL, v/v=1/1)混合溶剤に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(3.14g, 56mmol)を分けて30分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（50mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/8）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D3（89mg、収率6%）および無色油状の目的の化合物D9（28mg、収率1.8%）を得た。
方法B：
室温において、化合物D2(100mg, 0.30mmol)、Hg(OAc)2(143mg, 0.45mmol)をEtOH(2mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（10mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D3（39mg、収率41%）を得た。ESI[M+H]+=319.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.66(s, 1H), 7.35-7.30(m, 5H), 7.29-7.26(m, 1H), 6.54(d, J=7.1Hz, 1H), 4.43-4.40(m, 2H), 3.95(s, 1H), 3.78-3.71(m, 1.5H), 3.52(s, 3.5H), 1.95(d, J=7.0Hz, 3H), 1.42(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.27(t, J=7.0Hz, 1.5H).
３．目的の化合物D4～D8の製造
Figure 2022551176000219
 目的の化合物D4～D8の製造方法は、化合物D3の方法Bに類似し、化合物D2と相応するアルコールを原料として使用し、Hg(OAc)2の条件において、室温で一晩撹拌し、分取TLCによって精製して得た。
化合物D4：34mg, ESI[M+H]+=333.1
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.37-7.30(m, 5H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.35-5.30(m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.52(s, 5H), 1.95(d, J=7.0Hz, 3H), 1.55(d, J=6.5Hz, 1H), 1.46-1.40(m, 3H), 1.25(t, J=10.2Hz, 2H).
化合物D5：28mg, ESI[M+H]+=361.0
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.68(d, J=2.0Hz, 1H), 7.38-7.32(m, 4H), 7.29-7.22(m, 1H), 6.57(dd, J=14.4, 7.3Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 3.95(s, 1H), 3.51(s, 5H), 1.92(dd, J=7.0, 3.5Hz, 3H), 1.65-1.62(m, 2.5H), 1.60-1.55(m, 1.5H), 1.50-1.45(m, 1.5H), 1.40-1.35(m,, 3.5H), 1.25-1.20(m,, 1H).
化合物D6：27mg, ESI[M+H]+=361.1
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.66(s, 1H), 7.32-7.19(m, 6H), 6.59-6.52(m, 1H), 4.04(s, 1.5H), 3.95(s, 1H), 3.52(s, 4.5H), 3.32(s, 1H), 1.95(d, J=7.0Hz, 3H), 1.02(s, 5.5H), 0.94(s, 3.5H).
化合物D7：41mg, ESI[M+H]+=331.1
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.72-7.44(m, 2H), 7.39-7.30(m, 4H), 7.26-7.16(m, 1H), 6.65-6.49(m, 1H), 6.17-5.89(m, 1H), 5.51-4.83(m, 2H), 4.21-4.18(m, 1.5H), 3.94(s, 1.5H), 3.45(m, 3H), 3.26-3.09(m, 2H), 2.06-1.87(m, 3H).
化合物D8：48mg, ESI[M+H]+=343.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.75-7.46(m, 2H), 7.38-7.32(m, 3H), 7.28-7.19(m, 2H), 6.66-6.47(m, 1H), 4.22-4.18(m, 1.5H), 3.96(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1.5H), 2.04-1.82(m, 6H).
４．目的の化合物D9の製造
Figure 2022551176000220
 室温において、化合物A-4(1.0g, 4.67mmol)、PhI(OAc)2(2.3g, 7.14mmol）をMeOH/EtOH(10mL, v/v=1/1)の混合溶剤に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(3.14g, 56mmol)を分けて30分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（50mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/8）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D3（89mg、収率6%）および無色油状の目的の化合物D9（28mg、収率1.8%）を得た。
方法B：
室温において、粗製品の化合物A-8(1.4g, 4.08mmol)、Na2CO3(865mg, 8.16mmol)をEtOH(10mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（20mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/8）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物9-1（1.0g、収率68%）を得た。ESI[M+H]+=363.1
室温において、化合物9-1(100mg, 0.28mmol)、Hg(OAc)2(131mg, 0.41mmol)をMeOH(2mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（10mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D9（27mg、収率29%）を得た。ESI[M+H]+=333.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.63(s, 1H), 7.31-7.27(m, 5H), 7.26-7.24(m, 1H), 6.52(d, J=7.1Hz, 2H), 4.43-4.40(m, 2H), 3.95(s, 1H), 3.77-3.71(m, 1.5H), 3.54(s, 2.5H), 1.94(d, J=7.0Hz, 3H), 1.44-1.40(m, 3H), 1.28-1.24(m, 3H).
５．目的の化合物D10の製造
Figure 2022551176000221
 目的の化合物D10の製造方法は、実施例1の目的の化合物D1の方法AとBに類似し、化合物A-4とA-8をそれぞれ原料として使用して製造した。
方法Bを使用し、化合物D10：34mg、収率34%を得た。ESI[M+H]+=347.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.61(s, 1H), 7.30-7.26(m, 5H), 7.24-7.22(m, 1H), 6.50(d, J=7.1Hz, 2H), 4.42-4.40(m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.75-3.70(m, 1.5H), 3.52(s, 2.5H), 1.92(d, J=7.0Hz, 3H), 1.43-1.41(m, 4.5H), 1.25-1.22(m, 4.5H).
実施例3本発明の化合物D11～D12の製造
Figure 2022551176000222
１．目的の化合物D11の製造
Figure 2022551176000223
 室温において、PTSA.H2O(1.2g, 6.31mmol）を化合物D1（600mg, 1.97mmol）のアセトン（15mL）溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（10mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x15mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na10SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物D11（305mg、収率60%）を得た。ESI[M+H]+=259.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.67(d, J=2.1Hz, 1H), 7.44-7.16(m, 6H), 6.54(q, J=7.0Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 1.95(d, J=7.0Hz, 3H).
２．目的の化合物D12の製造
Figure 2022551176000224
 室温において、Li0H.H2O(81mg, 1.93mmol)を一括で化合物D11(250mg, 0.97mmol)のMeOH/THF/H2O(7mL，1/1/1.5)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を1Nの塩酸でpHを4～5に調整し、EtOAc(3×5mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、化合物12-1（162mg、収率68%）を得た。ESI[M+H]+=245.0
室温において、12-1(150mg, 0.61mmol)および2, 2-dimethylpropan-1-ol(162mg, 1.84mmol)をクロロホルム（5mL）に溶解させ、1mL注射器で濃塩酸を5滴入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物D12（74mg、収率39%）を得た。ESI[M+H]+=315.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.69(d, J=2.1Hz, 1H), 7.46-7.18(m, 6H), 6.55(q, J=7.0Hz, 1H), 4.23(s, 2H), 1.94(d, J=7.0Hz, 3H), 1.23(s, 9H).
実施例4本発明の化合物D13～D16の製造
Figure 2022551176000225
１．目的の化合物D13およびD14の製造
Figure 2022551176000226
 A-4(214mg, 1.0mmol)、1, 2-diphenyldiselane(1.56g, 5.0mmol)およびammoniumpersulfate(3.42g, 15.0mmol)をMeOHまたはEtOH(10mL)に溶解させ、還流させながら12時間撹拌した。H2Oによるモニタリングで完全に反応したら、H2O（30mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/30）、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物D13および化合物D14を得た。
化合物D13：91mg, 収率33%，ESI[M+H]+=275.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.64(s, 1H), 7.30-7.26(m, 5H), 7.26-7.23(m, 1H), 6.51(d, J=7.1Hz, 2H), 5.08(s, 1H), 3.35(s, 3H), 3.30(s, 3H), 1.92(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D14：138mg，収率46%，ESI[M+H]+=303.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.63(s, 1H), 7.31-7.26(m, 5H), 7.25-7.23(m, 1H), 6.49(d, J=7.1Hz, 2H), 5.04(s, 1H), 3.50-3.46(m, 4H), 1.92(d, J=7.0Hz, 3H), 1.19-1.15(m, 6H).
２．目的の化合物D15の製造
Figure 2022551176000227
 室温において、A-4(400mg, 1.87mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、氷水浴で反応系を0℃に降温させ、注射器でBr2(597mg, 3.74mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液をゆっくり反応系に入れ、室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品の化合物15-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
室温において、NaSEt(472mg, 5.61mmol)を粗製品の化合物15-1(1.87mmol)のEtOH(30mL)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（10mL）を反応系に入れ、EtOAc(3×5mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物D15（46mg、2工程収率7.4%）を得た。ESI[M+H]+=335.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)57.62(s, 1H), 7.30-7.24(m, 5H), 7.22-7.20(m, 1H), 6.45(d, J=7.1Hz, 2H), 5.13(s, 1H), 2.79-2.40(m, 4H), 1.90(d, J=7.0Hz, 3H), 1.16-1.13(m, 6H).
３．目的の化合物D16の製造
Figure 2022551176000228
 室温において、PTSA.H2O(4.1g, 21.6mmol）を化合物A-5（3.0g, 10.9mmol）のアセトン（50mL）溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（50mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x15mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/5）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物16-1（1.7g、収率68%）を得た。ESI[M+H]+=231.1室温において、活性MnO2(26.6g, 91%，278mmol)を一括で16-1(1.6g, 6.9mmol)のジオキサン(150mL)溶液に入れ、反応系を還流させながら8時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、吸引ろ過し、ジクロロメタン(300mL)でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)＝1/20～1/5)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物16-2（1.2g、収率76%)を得た。ESI[M+H]+=229.1
室温において、acetylacetone(1.5g, 15.0mmol）および4-methylbenzenesulfonylazide(2.9g, 14.7mmol)をMeCN(100mL)溶液に溶解させ、氷水浴で反応系を0℃に降温させて維持し、注射器でDBU(6.9g, 45mmol)をゆっくり滴下し、10分間内で入れ終わり、室温で3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル（v/v=1/1)で撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)＝1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物16-3（1.3g、収率29%)を得た。
室温において、16-2（500mg, 2.2mmol）および16-3（277mg, 2.2mmol）をbenzene(5mL)溶液に溶解させ、80℃で10時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/3）、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物D16（79mg、収率11%）を得た。ESI[M+H]+=327.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.65(s, 1H), 7.32-7.29(m, 5H), 7.25-7.22(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.44(d, J=7.1Hz, 1H), 2.21(s, 6H), 1.91(d, J=7.0Hz, 3H).
実施例5本発明の目的の化合物D17の製造
方法A：
Figure 2022551176000229
方法B：
Figure 2022551176000230
１．化合物B-1の製造
Figure 2022551176000231
 室温において、3-nitro1H-pyrazole-5-carboxylicacid(50g, 318.3mmol)をEtOH（300mL）に溶解させ、0℃の氷水浴においてSOCl2（49g, 412mmol）を滴下した後、還流させながら8時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、CH2Cl2(30mL)に溶解させ、飽和NaHCCh水溶液でpHを7～8に調整し、CH2Cl2（3×30mL）で抽出し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、白色固体の化合物B-1（58.7g、収率99.6%）を得た。ESI[M+H]+=186.1
２．化合物B-2の製造
Figure 2022551176000232
 室温において、B-1(58.7g, 317mmol)および10%ウェットパラジウム炭素(6g)をEtOH(200mL)に溶解させ、水素ガスで体系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で18時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、EtOH(3×30mL)でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)＝1/20～1/1)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物B-2（43.5g、収率88%)を得た。ESI[M+H]+=156.1
３．化合物B-3の製造
Figure 2022551176000233
 -10℃の氷塩浴において、B-2（43.5, 280mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2(20.3, 294mmol)のH2O(30mL)溶液を入れ、高圧水銀灯(302nm）の照射下で12時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1NのNaOH水溶液でpHを7～8に調整し、水層をEtOAc（3x50mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物B-3（3.4g、収率8%）を得た。
４．化合物B-4の製造
Figure 2022551176000234
 0℃の氷水浴において、(S)-l-phenylethan-l-ol(3.4g, 27.8mmol)をB-3(3.4g, 21.5mmol)およびPPh3(8.4g, 32.0mmol)のTHF(50mL)溶液に入れ、DEAD（5.6g, 32.2mmol）のTHF(15mL)溶液を1mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（100mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x15mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物B-4（4.2g、2工程収率74%）を得た。ESI[M+H]+=263.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.21(m, 5H), 6.56-6.47(m, 1H), 6.33(d, J=6.3Hz, 1H), 4.41-4.17(m, 2H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H), 1.33(t, J=7.1Hz, 3H)
５．化合物B-5の製造
Figure 2022551176000235
 室温において、NaOH(1.3g, 32.5mmol）のH2O(10mL）溶液を一括で化合物B-4(4.2g, 16.0mmol)のEtOH(10mL)溶液に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮し、H2O(20mL)を体系に入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整し、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮し、白色固体の化合物B-5（2.8g、収率75%）を得た。ESI[M+H]+=234.9
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41-7.14(m, 6H), 6.55-6.36(m, 2H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H).
６．化合物B-6の製造
Figure 2022551176000236
 室温において、化合物B-5(2.0g, 8.5mmol)、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(1.2g, 120mmol)、DIEA(1.7g, 13.2mmol)およびHATU(4.7g, 12.4mmol)をDMF(30mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O（100mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物B-6（1.8g、収率76%）を得た。ESI[M+H]+=278.1..
７．化合物B-7の製造
Figure 2022551176000237
 室温において、化合物B-6(1.8g, 6.5mmol)を無水THF(20mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(13mL, 1mol/LinTHF, 13.0mmol)を2mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（50mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物B-7（1.2g、収率79%）を得た。ESI[M+H]+=233.1。
８．化合物B-9の製造
Figure 2022551176000238
 室温において、CuBr2(4.5g, 20mmol)をB-7(2.3g, 10mmol)のEtOH(50mL）体系に入れ、反応系を60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、H2O（50mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B-9（2.3g、収率74%）を得た。ESI[M+H]+=311.0
９．化合物B-10の製造
Figure 2022551176000239
 0℃の氷水浴において、NaSEt(595mg, 7.07mmol)を化合物B-9(2.2g, 7.07mmol)のDMF(30mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水（10mL）を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）でモニタリングし、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、化合物B-10（1.1g、収率53%）を得た。ESI[M+H]+=293.0
１０．化合物B-11の製造
Figure 2022551176000240
 0℃の氷水浴において、SO2Cl2(923mg, 6.84mmol)を化合物B-10(1.0g, 3.42mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品の化合物B-11(1.2g)を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
１１．目的の化合物D17の製造
方法A：
Figure 2022551176000241
 室温において、化合物B-7(1g, 4.3mmol), PhI(OAc)2(2.1g, 6.5mmol)をMeOH(20mL)に溶解させ、氷塩で浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(2.9g, 52mmol)を分けて30分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（50mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/8）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D17（36mg、収率2.6%）を得た。
方法B：
Figure 2022551176000242
 室温において、粗製品の化合物B-11(200mg, 0.55mmol)、Ag2CO3(229mg, 0.83mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、室温で10時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、0℃の氷水浴において、飽和NaHCCh水溶液（10mL）をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D17（67mg、収率38%）を得た。ESI[M+H]+=323.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.21(m, 5H), 6.79(d, J=6.2Hz, 1H), 6.47-6.37(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.50(s, 6H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H).
実施例6本発明の目的の化合物D18～D28の製造
１．目的の化合物D18の製造
Figure 2022551176000243
 目的の化合物D18の製造方法は、実施例2の目的の化合物D10の方法AとBに類似し、化合物B-7とB-11をそれぞれ原料として使用して製造した。
化合物D18：43mg，ESI[M+H]+=365.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.20(m, 5H), 6.75(d, J=6.2Hz, 1H), 6.47-6.39(m, 1H), 4.42-4.40(m, 1H), 3.93(s, 1H), 3.75-3.70(m, 1.5H), 3.53(s, 2.5H), 1.88(d, J=7.0Hz, 3H), 1.43-1.40(m, 4.5H), 1.25-1.22(m, 4.5H).
２．目的の化合物D19～D24の製造
目的の化合物D19～D24の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D10の製造方法に類似する。
化合物D19：26mg, ESI[M+H]+=321.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.25(m, 5H), 6.77(d, J=6.2Hz, 1H), 6.49-6.38(m, 1H), 4.07-3.78(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D20：16mg, ESI[M+H]+=361.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.21(m, 5H), 6.79(d, J=6.2Hz, 1H), 6.47-6.37(m, 1H), 4.23-4.16(m, 1.5H), 3.95(s, 2H), 3.47(m, 3H), 3.27-3.08(m, 1.5H), 2.03-1.82(m, 6H).
化合物D21：22mg，ESI[M+H]+=359.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.21(m, 5H), 6.79(d, J=6.2Hz, 1H), 6.47-6.37(m, 1H), 4.07-3.78(m, 6H), 2.03-1.82(m, 6H).
化合物D22：54mg, ESI[M+H]+=379.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.32-7.21(m, 5H), 6.75(d, J=6.2Hz, 1H), 6.45-6.34(m, 1H), 4.03(s, 1.5H), 3.95(s, 1H), 3.53(s, 4.5H), 3.31(s, 1H), 1.93(d, J=7.0Hz, 3H), 1.01(s, 5.5H), 0.94(s, 3.5H).
化合物D23：36mg, ESI[M+H]+=377.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.25(m, 5H), 6.75(d, J=6.2Hz, 1H), 6.48-6.38(m, 1H), 4.07-3.78(m, 5H), 3.30(s, 1H), 1.92(d, J=7.0Hz, 3H), 1.03(s, 5.5H), 0.95(s, 3.5H).
化合物D24：29mg, ESI[M+H]+=351.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.21(m, 5H), 6.79(d, J=6.2Hz, 1H), 6.46-6.37(m, 1H), 4.44-4.40(m, 2H), 3.96(s, 1H), 3.77-3.72(m, 1.5H), 3.54(s, 2.5H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.45-1.41(m, 3H), 1.27-1.24(m, 3H).
３．目的の化合物D25～D28の製造
Figure 2022551176000244
 目的の化合物D25～D27の製造方法は、実施例4の化合物D13～D15の方法AとBに類似し、B-7を原料として使用して製造した。
化合物D25：12mg, ESI[M+H]+=293.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.32-7.19(m, 5H), 6.61(d, J=6.2Hz, 1H), 6.50-6.39(m, 1H), 4.87(s, 1H), 3.37(s, 3H), 3.33(s, 3H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D26：37mg, ESI[M+H]+=321.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.20(m, 5H), 6.75(d, J=6.2Hz, 1H), 6.47-6.39(m, 1H), 5.02(s, 1H), 3.70-3.61(m, 4H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H), 1.23(t, J=7.0Hz, 6H).
化合物D27：34mg, ESI[M+H]+=353.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.21(m, 5H), 6.77(d, J=6.2Hz, 1H), 6.48-6.38(m, 1H), 5.23(s, 1H), 2.78-2.46(m, 4H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.25(t, J=7.1Hz, 6H).
室温において、10gの硫黄を三つ口フラスコに入れ、窒素ガスで反応系を3回置換し、体系を還流するまで加熱してから、perfluorobut-2-yne(1.44g, 8.9mmol)を5分間でゆっくり体系に入れた同時に、窒素ガスで製品を体系から吹き出し、冷却して28-1(1.0g，収率50%)を得た。
28-1(905mg, 4.0mmol)および乾燥した塩素ガス25.13g(284mg, 4.0mmol)を液体窒素で-190℃に冷却させ、-70℃で約30h撹拌した。粗製品を減圧で蒸留し、冷却して28-2(501mg、収率42%)を得た。
0℃の氷水浴において、28-2(297mg, 1.0mmol)を化合物B-7(232mg, 1.0mmol)に入れ、室温で1時間撹拌した。粗製品を分取TLCによって精製して(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=1/5)またはRf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D28(27mg、収率6%)を得た。ESI[M+H]+=457.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.22(m, 5H), 6.75(d, J=6.2Hz, 1H), 6.47-6.34(m, 1H), 5.50(s, 1H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H).
実施例7本発明の化合物D29～D41の製造
方法A:
Figure 2022551176000245
１．化合物C-1の製造
Figure 2022551176000246
 室温において、4-nitro-lH-pyrazole-5-carboxylicacid(50g, 318.3mmol)をEtOH(300mL)に溶解させ、0℃の氷水浴においてSOCl2(49g, 412mmol)を滴下した後、還流させながら8時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、CH2C12(30mL）に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液でpHを7～8に調整した後、CH2Cl2(3x30mL）で抽出し、飽和食塩水(50mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体の化合物C-1（54.8g、収率93%)を得た。ESI[M+H]+=186.1
２．化合物C-2の製造
Figure 2022551176000247
 室温において、C-1（54.8g, 296mmol）および10%ウェットパラジウム炭素(5g)をEtOH(200mL)に溶解させ、水素ガスで体系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で18時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、EtOH（3x30mL）でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）＝1/20～1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/1）でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物C-2（41.1g、収率89%）を得た。ESI[M+H]+=156.1
３．化合物C-3の製造
Figure 2022551176000248
 -10℃の氷塩浴において、C-2（35g, 226mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2(16.4g, 238mmol）のH2O(30mL)溶液を入れ、高圧水銀灯(302nm）の照射下で12時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1NのNaOH水溶液でpHを7～8に調整し、水層をEtOAc(3x50mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(50mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/5)、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、灰色固体の化合物C-3（6g、収率17%)を得た。
４．化合物C-4の製造
Figure 2022551176000249
 0℃の氷水浴において、(S)-l-phenylethan-l-ol(6.0g, 49.1mmol)をC-3(6g, 37.9mmol)およびPPh3(14.9g, 56.8mmol)のTHF(50mL)溶液に入れ、DEAD（9.9g, 56.8mmol）のTHF(15mL)溶液を1.5mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(30mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x15mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物C-4（5.9g、収率59%)を得た。ESI[M+H]+=263.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.46(q, J=7.1Hz, 1H), 4.53-4.09(m, 2H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H).
５．化合物C-5の製造
Figure 2022551176000250
 室温において、NaOH(3.1g, 77.5mmol）のH2O(12mL）溶液を一括で化合物C-4(9.5g, 38.9mmol)のEtOH(12mL)溶液に入れ、60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O(20mL)を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物C-5(6.7g、収率80%)を得た。ESI[M+H]+=217.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.62(d, J=2.0Hz, 1H), 7.39-7.16(m, 5H), 7.00(d, J=2.0Hz, 1H), 6.56(q, J=7.0Hz, 1H), 1.93(d, J=7.1Hz, 3H).
６．化合物C-6の製造
Figure 2022551176000251
 室温において、化合物C-5(2.0g, 8.5mmol）、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(1.2g, 12.3mmol)、DIEA(1.7g, 13.2mmol)およびHATU(4.7g, 12.4mmol)をDMF(30mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/3)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C-6（1.8g、収率76%)を得た。ESI[M+H]+=278.1。
７．化合物C-7の製造
Figure 2022551176000252
 室温において、化合物C-6(1.8g, 6.5mmol)を無水THF(20mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(13mL, 1mol/LinTHF, 13.0mmol)を2mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C-7（1.2g、収率79%)を得た。ESI[M+H]+=233.1。
８．化合物C-8の製造
Figure 2022551176000253
 室温において、CuBr2（3.8g, 17.0mmol）をC-7（2.0g, 8.6mmol）のEtOH（50mL）体系に入れ、反応系を60℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、H2O(50mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x10mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物C-8（1.6g、収率60%)を得た。ESI[M+H]+=311.0
９．化合物C-9の製造
Figure 2022551176000254
 0℃の氷水浴において、NaSEt(405mg, 4.82mmol)を化合物C-8(1.5g, 4.82mmol)のDMF(20mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水(10mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物C-9（723mg、収率51%)を得た。ESI[M+H]+=293.0
１０．化合物C-10の製造
Figure 2022551176000255
 0℃の氷水浴において、SO2Cl2(646mg, 4.79mmol)を化合物C-9(700mg, 2.39mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品の化合物C-10(720mg)を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
１１．目的の化合物D29の製造
方法A:
Figure 2022551176000256
 室温において、化合物C-7(500mg, 2.15mmol), PhI(OAc)2(1.04g, 3.23mmol)をMeOH(20mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(1.45g, 25.84mmol)を分けて10分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(100mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/8)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物D29（19mg、収率2.7%)を得た。
方法B：
Figure 2022551176000257
 室温において、粗製品の化合物C-10(100mg, 0.28mmol)、Ag2CO3(115mg, 0.42mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、室温で10時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、0℃の氷水浴において、飽和NaHCO3水溶液(10mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D29（47mg、収率52%）を得た。ESI[M+H]+=323.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.48(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.34(q, J=7.0Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.49(s, 6H), 1.89(d, J=7.1Hz, 3H).
１２．目的の化合物D30～D41の製造
目的の化合物D30～D36の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D16に類似する。
目的の化合物D37～D39の製造方法は、実施例4の化合物D13～D15の方法AとBに類似し、C-7を原料として使用して製造した。
目的の化合物D40の製造方法は、実施例6の化合物D28に類似し、C-7を原料として使用して製造した。
目的の化合物D41の製造方法は、本実施例の化合物D29に類似し、ethyl3, 4-difluoro-1H-pyrazole-5-carboxylateを原料として使用して製造した。
化合物D30：38mg, ESI[M+H]+=321.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.46(d, J=4.5Hz, 1H), 7.34-7.21(m, 5H), 6.33(q, J=7.0Hz, 1H), 4.07-3.78(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D31：26mg, ESI[M+H]+=361.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.21(m, 5H), 6.32(q, J=7.0Hz, 1H), 4.22-4.16(m, 1.5H), 3.94(s, 2H), 3.47(m, 3H), 3.28-3.08(m, 1.5H), 2.02-1.82(m, 6H).
化合物D32：17mg, ESI[M+H]+=359.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.33(q, J=7.0Hz, 1H), 4.08-3.78(m, 6H), 2.02-1.82(m, 6H).
化合物D33：25mg, ESI[M+H]+=379.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.47(d, J=4.5Hz, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 6.34(q, J=7.0Hz, 1H), 4.03(s, 1.5H), 3.95(s, 1H), 3.53(s, 4.5H), 3.32(s, 1H), 1.88(d, J=7.0Hz, 3H), 1.04(s, 5.5H), 0.96(s, 3.5H).
化合物D34：27mg, ESI[M+H]+=377.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.22(m, 5H), 6.34(q, J=7.0Hz, 1H), 4.05-3.78(m, 5H), 3.31(s, 1H), 1.89(d, J=7.0Hz, 3H), 1.03(s, 5.5H), 0.95(s, 3.5H).
化合物D35：31mg, ESI[M+H]+=351.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.49(d, J=4.5Hz, 1H), 7.34-7.20(m, 5H), 6.32(q, J=7.0Hz, 1H), 4.45-4.40(m, 2H), 3.94(s, 1H), 3.78-3.72(m, 1.5H), 3.53(s, 2.5H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46-1.41(m, 3H), 1.28-1.24(m, 3H).
化合物D36：14mg, ESI[M+H]+=365.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.47(d, J=4.5Hz, 1H), 7.36-7.20(m, 5H), 6.33(q, J=7.0Hz, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.73-3.70(m, 1.5H), 3.52(s, 2.5H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.45-1.40(m, 4.5H), 1.28-1.22(m, 4.5H).
化合物D37：23mg, ESI[M+H]+=293.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.48(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.34(q, J=7.0Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 3.37(s, 3H), 3.33(s, 3H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D38：24mg, ESI[M+H]+=321.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.49(d, J=4.5Hz, 1H), 7.36-7.20(m, 5H), 6.35(q, J=7.0Hz, 1H), 5.01(s, 1H), 3.72-3.61(m, 4H), 1.87(d, J=7.0Hz, 3H), 1.21-1.15(m, 6H).
化合物D39：26mg, ESI[M+H]+=353.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=4.5Hz, 1H), 7.35-7.23(m, 5H), 6.31(q, J=7.0Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 2.79-2.56(m, 4H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.25-1.14(m, 6H).
化合物D40：16mg, ESI[M+H]+=457.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.47(d, J=4.5Hz, 1H), 7.36-7.20(m, 5H), 6.32(q, J=7.0Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 1.84(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D41：11mg, ESI[M+H]+=341.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.20(m, 5H), 6.24(q, J=7.0Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.39(s, 6H), 1.81(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例8本発明の化合物D42～D52の製造
目的の化合物D42の製造：
方法A：
Figure 2022551176000258
方法B：
Figure 2022551176000259
１．化合物D-1の製造
Figure 2022551176000260
 0℃の氷水浴において、(S)-l-phenylethan-l-ol(20g, 164mmol)およびPPh3(85.9g, 328mmol)をTHF(300mL)に溶解させ、DEAD(57.1g, 328mmol)のTHF(50mL)溶液を10mmol/minの速度で反応系に滴下し、DPPA(54.1g, 197mmol)を6mmol/minの速度で体系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(150mL)を反応系に入れ、n-ヘキサン（3x50mL)で抽出し、上層部を収集し、有機相を合併して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/100～1/50)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物D-1（20g、収率83%)を得た。
２．化合物D-2の製造
Figure 2022551176000261
 室温において、D-1(4.8g, 32.6mmol)とプロピオン酸エチル(6.4g, 65.2mmol)をトルエン(100mL)に溶解させ、還流させながら2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(30mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x50mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/1)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物D-2（1.3g、収率16%)を得た。ESI[M+H]+=246.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.17(s, 1H), 7.42-7.29(m, 5H), 6.58(q, J=7.1Hz, 1H), 4.45-4.26(m, 2H), 2.08(d, J=7.1Hz, 3H), 1.37(t, J=7.1Hz, 3H).
３．化合物D-3の製造
Figure 2022551176000262
 室温において、LiOH.H2O(220mg, 5.24mmol)を一括で化合物D-2(643mg, 2.62mmol)のMeOH/THF/H2O(3.5mL, 1/1/1.5)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O(10mL)を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物D-3(545mg、収率96%)を得た。ESI[M+H]+=218.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.25(s, 1H), 7.38-7.30(m, 5H), 6.58-6.52(m, 1H), 2.10(d, J=7.0Hz, 3H).
４．化合物D-4の製造
Figure 2022551176000263
 室温において、化合物D-3(4.0g, 18.4mmol）、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.7g, 27.7mmol)、DIEA(3.6g, 27.9mmol)およびHATU(10.5g, 27.6mmol)をDMF(80mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/3)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物D-4（3.8g、収率79%)を得た。ESI[M+H]+=261.1。
５．化合物D-5の製造
Figure 2022551176000264
 室温において、化合物D-4(3.7g, 14.2mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(28mL, 1mol/LinTHF, 28.0mmol)を1.5mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物D-5（2.3g、収率75%)を得た。ESI[M+H]+=216.1。
６．化合物D-7の製造
Figure 2022551176000265
 室温において、Br2（2.2g, 13.8mmol）をD-5（2.0g, 9.3mmol）水性臭化水素酸(5mL, 40%)のdioxane（20mL）溶液に入れ、反応系を50℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、氷水（30mL）および飽和NaHCO3水溶液(10mL)を反応系に入れ、EtOAc(3×10mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品D-7を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
７．化合物D-8の製造
Figure 2022551176000266
 0℃の氷水浴において、NaSEt(942mg, 11.2mmol)を粗製品の化合物D-7(論理量の9.3mmolに従って計算)のDMF(20mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水(10mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物D-8（478mg、2工程収率19%)を得た。ESI[M+H]+=276.0
８．化合物D-9の製造
Figure 2022551176000267
 0℃の氷水浴において、SO2Cl2(393mg, 2.91mmol)を化合物D-8(400mg, 1.45mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品の化合物D-9(439mg)を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
９．目的の化合物D42の製造
方法A：
Figure 2022551176000268
 室温において、化合物D-5(200mg, 0.93mmol), PhI(OAc)2(359mg, 1.11mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(626mg, 11.2mmol)を分けて5分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(10mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル(v/v)=1/8)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物D42（7.3mg、収率2.6%)を得た。
方法B：
Figure 2022551176000269
 室温において、粗製品の化合物D-9(150mg, 0.44mmol)、Ag2CO3(179mg, 0.65mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、室温で10時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、0℃の氷水浴において、飽和NaHCO3水溶液(10mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D42（28mg、収率21%）を得た。ESI[M+H]+=306.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.68(s, 0.61H), 8.51(s, 0.39H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.55-6.46(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.49(s, 3.5H), 3.13(s, 3.5H), 2.13-2.03(m, 3H).
１０．目的の化合物D43～D52の製造
Figure 2022551176000270
 目的の化合物D43～D49の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D10の製造方法に、目的の化合物D50～D52の製造方法は、実施例4の目的の化合物D14～D16に類似する。
化合物D43：18mg, ESI[M+H]+=336.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.69(s, 0.61H), 8.52(s, 0.39H), 7.34-7.29(m, 3H), 7.27-7.18(m, 2H), 6.55-6.46(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.31-2.17(m, 1H), 2.14-2.01(m, 4H), 0.99(t, J=7.5Hz, 3H).
化合物D44：32mg, ESI[M+H]+=320.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.68(s, 0.61H), 8.51(s, 0.39H), 7.37-7.28(m, 3H), 7.27-7.18(m, 2H), 6.56-6.46(m, 1H), 4.43-4.40(m, 2H), 3.94(s, 1H), 3.78-3.71(m, 1.5H), 3.53(s, 3.5H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.44(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.27(t, J=7.0Hz, 1.5H).
化合物D45：22mg, ESI[M+H]+=334.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.66(s, 0.61H), 8.50(s, 0.39H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.55-6.46(m, 1H), 5.35-5.30(m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.52(s, 5H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.55(d, J=6.5Hz, 1H), 1.46-1.40(m, 3H), 1.25(t, J=10.2Hz, 2H).
化合物D46：16mg, ESI[M+H]+=362.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.67(s, 0.61H), 8.51(s, 0.39H), 7.36-7.26(m, 3H), 7.25-7.18(m, 2H), 6.55-6.45(m, 1H), 4.05(s, 1.5H), 3.95(s, 1H), 3.52(s, 4.5H), 3.32(s, 1H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.02(s, 5.5H), 0.94(s, 3.5H).
化合物D47：19mg, ESI[M+H]+=332.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.65(s, 0.61H), 8.49(s, 0.39H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.56-6.46(m, 1H), 6.17-5.89(m, 1H), 5.53-4.83(m, 2H), 4.23-4.18(m, 1.5H), 3.94(s, 1.5H), 3.44(m, 3H), 3.24-3.09(m, 2H), 2.13-2.03(m, 3H).
化合物D48：35mg, ESI[M+H]+=344.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.67(s, 0.61H), 8.51(s, 0.39H), 7.38-7.29(m, 3H), 7.26-7.19(m, 2H), 6.55-6.46(m, 1H), 4.24-4.18(m, 1.5H), 3.95(s, 2H), 3.49(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1.5H), 2.05-1.82(m, 6H).
化合物D49：33mg, ESI[M+H]+=348.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.63(s, 0.61H), 8.50(s, 0.39H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.24-7.18(m, 2H), 6.55-6.46(m, 1H), 4.44-4.40(m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.75-3.70(m, 1.5H), 3.54(s, 2.5H), 2.15-2.05(m, 3H), 1.43-1.41(m, 4.5H), 1.27-1.22(m, 4.5H).
化合物D50：24mg, ESI[M+H]+=304.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.64(s, 0.61H), 8.52(s, 0.39H), 7.37-7.28(m, 3H), 7.24-7.18(m, 2H), 6.57-6.46(m, 1H), 5.12(s, 1H), 3.74-3.46(m, 4H), 2.13-2.03(m, 3H), 1.23(t, J=6.9Hz, 6H).
化合物D51：17mg, ESI[M+H]+=336.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.68(s, 0.61H), 8.52(s, 0.39H), 7.35-7.27(m, 3H), 7.24-7.18(m, 2H), 6.55-6.47(m, 1H), 5.23(s, 1H), 2.78-2.39(m, 4H), 2.14-2.03(m, 3H), 1.27(t, J=7.0Hz, 6H).
化合物D52：20mg, ESI[M+H]+=328.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.66(s, 0.61H), 8.50(s, 0.39H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.57-6.49(m, 1H), 2.25(s, 6H), 2.13-2.03(m, 3H).
実施例9本発明の化合物D53～D62の製造
目的の化合物D53の製造
方法A：
Figure 2022551176000271
方法B：
Figure 2022551176000272
１．化合物E-1の製造
Figure 2022551176000273
 室温において、(R)-(l-azidoethyl)benzene(5.1g, 34.7mmol)およびethyl3-fluoropropiolate(8.1g, 69.8mmol)をトルエン(50mL)に溶解させ、還流させながら12時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/1)、TLC(酢酸エチルエチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物E-1（890mg、収率10%）を得た。ESI[M+H]+=264.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.42-7.21(m, 5H), 6.57-6.53(m, 1H), 4.45-4.26(m, 2H), 2.02(d, J=7.1Hz, 3H), 1.37(t, J=7.1Hz, 3H).
２．化合物E-2の製造
Figure 2022551176000274
 室温において、LiOH.H2O（223mg, 5.32mmol）を一括で化合物E-1（700mg, 2.66mmol）のMeOH/THF/H2O（3mL, 1/1/1）溶液に入れ、室温で3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O(10mL)を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物E-2(586mg、収率94%)を得た。ESI[M+H]+=236.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.41-7.14(m, 5H), 6.55-6.49(m, 1H), 2.03(d, J=7.1Hz, 3H).
３．化合物E-3の製造
Figure 2022551176000275
 室温において、化合物E-2(4.0g, 17.01mmol）、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.5g, 25.63mmol)、DIEA(3.3g, 25.51mmol)およびHATU(9.7g, 27.6mmol)をDMF(80mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/3)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物E-3（3.1g、収率65%)を得た。ESI[M+H]+=279.0。
４．化合物E-4の製造
Figure 2022551176000276
 室温において、化合物E-3(2.6g, 9.34mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(18.7mL, 1mol/LinTHF, 18.7mmol)を1.5mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物E-4（1.4g、収率64%)を得た。ESI[M+H]+=234.0。
５．化合物E-6の製造
Figure 2022551176000277
 室温において、Br2（1.4g, 8.76mmol）をE-4（1.0g, 4.29mmol）および水性臭化水素酸(5mL, 40%)のジオキサン（20mL）溶液に入れ、反応系を50℃で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、室温に降温させ、氷水（30mL）および飽和NaHCCh水溶液(10mL)を反応系に入れ、EtOAc(3×10mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（10mL）で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品E-6を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
６．化合物E-7の製造
Figure 2022551176000278
 0℃の氷水浴において、NaSEt(433mg, 5.15mmol)を粗製品の化合物E-6(論理量の4.29mmolに従って計算)のDMF(10mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水(10mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/10～1/3）、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、目的の化合物E-7（286mg、2工程収率23%)を得た。ESI[M+H]+=294.0
７．化合物E-8の製造
Figure 2022551176000279
 0℃の氷水浴において、SO2Cl2(184mg, 1.36mmol)を化合物E-7(200mg, 0.68mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品の化合物E-8(205mg)を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
８．目的の化合物D53の製造
方法A：
Figure 2022551176000280
 室温において、化合物E-4(300mg, 1.29mmol), PhI(OAc)2(621mg, 1.93mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(869mg, 15.49mmol)を分けて5分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(10mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D53（17mg、収率4%）を得た。
方法B：
Figure 2022551176000281
 室温において、粗製品の化合物E-7(150mg, 0.41mmol)、Ag2CO3(171mg, 0.62mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、室温で10時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、0℃の氷水浴において、飽和NaHCO3水溶液(10mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D53（31mg、収率23%）を得た。ESI[M+H]+=324.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 3.92(s, 0.7H), 3.49(s, 1.3H), 3.13(s, 7H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H).
９．目的の化合物D54～D62の製造
目的の化合物D54～D59の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D10の製造方法に、目的の化合物D60～D62の製造方法は、実施例4の目的の化合物D14～D16に類似する。
化合物D54：42mg, ESI[M+H]+=354.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.39-7.28(m, 5H), 6.51(q, J=7.1Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.33-2.17(m, 1H), 2.15-2.01(m, 4H), 0.99(t, J=7.5Hz, 3H).
化合物D55：31mg, ESI[M+H]+=338.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 4.43-4.40(m, 2H), 3.95(s, 1H), 3.78-3.71(m, 1.5H), 3.52(s, 3.5H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.42(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.27(t, J=7.0Hz, 1.5H).
化合物D56：12mg，ESI[M+H]+=352.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.28(m, 5H), 6.53(q, J=7.1Hz, 1H), 5.35-5.30(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.51(s, 5H), 2.06(d, J=7.1Hz, 3H), 1.56(d, J=6.5Hz, 1H), 1.47-1.40(m, 3H), 1.24(t, J=10.2Hz, 2H).
化合物D57：21mg, ESI[M+H]+=366.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.27(m, 5H), 6.50(q, J=7.1Hz, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.74-3.70(m, 1.5H), 3.50(s, 2.5H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.40(m, 4.5H), 1.25-1.21(m, 4.5H).
化合物D58：12mg, ESI[M+H]+=350.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 6.17-5.89(m, 1H), 5.51-4.83(m, 2H), 4.21-4.18(m, 1.5H), 3.94(s, 1.5H), 3.46(m, 3H), 3.26-3.09(m, 2H), 2.08(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D59：35mg, ESI[M+H]+=362.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.29(m, 5H), 6.50(q, J=7.1Hz, 1H), 4.22-4.18(m, 1.5H), 3.96(s, 2H), 3.49(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1.5H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H)，2.05-1.82(m, 3H).
化合物D60：24mg, ESI[M+H]+=322.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.28(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 5.17(s, 1H), 3.80-3.55(m, 4H), 2.05(d, J=7.1Hz, 3H), 1.28-1.15(m, 6H).
化合物D61：34mg，ESI[M+H]+=354.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.30(m, 5H), 6.53(q, J=7.1Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 2.79-2.47(m, 4H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.27-1.13(m, 6H).
化合物D62：21mg, ESI[M+H]+=346.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.68(s, 1H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 2.27(s, 6H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例10本発明の化合物D63～D72の製造
目的の化合物D63の製造
方法A：
Figure 2022551176000282
方法B：
Figure 2022551176000283
目的の化合物D64～67の製造：
Figure 2022551176000284
目的の化合物D68の製造
方法A：
Figure 2022551176000285
方法B：
Figure 2022551176000286
目的の化合物D69～72の製造：
Figure 2022551176000287
１．化合物F-1の製造
Figure 2022551176000288
 室温において、プロピオン酸エチル（9.0g, 91.7mmol)および次亜塩素酸tert-ブチル（10g, 92.1mmol)をtert-ブタノール(100mL)に溶解させ、t-BuOK(2.0g, 17.8mmol)を計2回分けて5分間で反応系に入れた後、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品F-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
２．化合物F-2の製造
Figure 2022551176000289
 室温において、前の工程で得た粗製品F-1とD-1(3.2g, 21.7mmol)をトルエン(100mL)に溶解させ、還流させながら14時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(30mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x30mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/1)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物F-2（620mg、収率10%)を得た。ESI[M+H]+=280.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 4.43-4.33(m, 2H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.38(t, J=7.1Hz, 3H).
３．化合物F-3の製造
Figure 2022551176000290
 室温において、LiOH.H2O（156mg, 3.72mmol）を一括で化合物F-2（520mg, 1.86mmol）のMeOH/THF/H2O（3mL, 1/1/1）溶液に入れ、室温で3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O(10mL)を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物F-3(445mg、収率95%)を得た。ESI[M+Na]+=274.1, [M+H-105]+=148.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.39-7.29(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 2.08(d, J=7.0Hz, 3H).
４．目的の化合物D63～D67の製造
目的の化合物F-4～F-9の製造方法は、実施例8の中間体化合物D-4～D-9に類似する。
目的の化合物D63～D67の製造方法は、実施例8の目的の化合物D42～D48に類似する。
化合物D63：30mg, ESI[M+H]+=340.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.29(m, 5H), 6.51(q, J=7.1Hz, 1H), 3.91(s, 0.7H), 3.48(s, 1.3H), 3.12(s, 7H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D64：18mg, ESI[M+H]+=354.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.28(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 4.42-4.40(m, 2H), 3.94(s, 1H), 3.77-3.71(m, 1.5H), 3.51(s, 3.5H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.42(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.28(t, J=7.0Hz, 1.5H).
化合物D65：12mg, ESI[M+H]+=368.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.29(m, 5H), 6.53(q, J=7.1Hz, 1H), 5.36-5.30(m, 1H), 3.91(s, 1H), 3.53(s, 5H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.54(d, J=6.5Hz, 1H), 1.45-1.40(m, 3H), 1.24(t, J=10.2Hz, 2H).
化合物D66：10mg, ESI[M+H]+=380.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 5.24-5.14(m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.77-3.71(m, 1.5H), 3.51(s, 3.5H), 2.54-2.37(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.78-1.66(m, lH).
化合物D67：24mg, ESI[M+H]+=366.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.29(m, 5H), 6.52(q, J=7.1Hz, 1H), 6.17-5.89(m, 1H), 5.52-4.82(m, 2H), 4.22-4.18(m, 1.5H), 3.92(s, 1.5H), 3.45(m, 3H), 3.27-3.09(m, 2H), 2.07(d, /=7.1Hz, 3H).
５．化合物G-1の製造
Figure 2022551176000291
 室温において、プロピオン酸エチル(12.0g, 122mmol)、NBS(26.2g, 147mmol)およびAgNO3(10.4g, 61mmol)をアセトン(400mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗製品G-1を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
６．化合物G-2の製造
Figure 2022551176000292
 室温において、前の工程で得た粗製品G-1とD-1(7.1g, 48.2mmol)をトルエン(100mL)に溶解させ、還流させながら14時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(30mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x50mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/1)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物G-2（2.3g、収率15%)を得た。ESI[M+H]+=324.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.40-7.29(m, 5H), 6.53(q, J=7.1Hz, 1H), 4.45-4.31(m, 2H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.39(t, J=7.1Hz, 3H).
７．化合物G-3の製造
Figure 2022551176000293
 室温において、LiOH.H2O（337mg, 8.0mmol）を一括で化合物G-2（1.3g, 4.0mmol）のMeOH/THF/H2O（15mL, 1/1/1）溶液に入れ、室温で3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O(10mL)を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2Cl2(3×15mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体G-3(445mg、収率95%)を得た。ESI[M+H-105]+=191.0
1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.48-7.13(m, 5H), 6.76-6.65(m, 1H), 2.00(d, J=5.5Hz, 3H).
８．目的の化合物D68～D72の製造
目的の化合物G-4～G-9の製造方法は、実施例8の中間体化合物D-4～D-9に類似する。
目的の化合物D68～D72の製造方法は、実施例8の目的の化合物D42～D48に類似する。
化合物D68：22mg, ESI[M+H]+=384.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.39-7.29(m, 5H), 6.51(q, J=7.1Hz, 1H), 3.92(s, 0.7H), 3.49(s, 1.3H), 3.13(s, 7H), 2.06(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D69：54mg, ESI[M+H]+=398.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.27(m, 5H), 6.51(q, J=7.1Hz, 1H), 4.41-4.38(m, 2H), 3.92(s, 1H), 3.76-3.71(m, 1.5H), 3.52(s, 3.5H), 2.06(d, J=7.1Hz, 3H), 1.42(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.25(t, J=7.0Hz, 1.5H).
化合物D70：16mg, ESI[M+H]+=412.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.51(q, J=7.1Hz, 1H), 5.35-5.30(m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.52(s, 5H), 2.06(d, J=7.1Hz, 3H), 1.55(d, J=6.5Hz, 1H), 1.46-1.40(m, 3H), 1.25(t, J=10.2Hz, 2H).
化合物D71：18mg, ESI[M+H]+=424.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.29(m, 5H), 6.50(q, J=7.1Hz, 1H), 5.25-5.14(m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.78-3.71(m, 1.5H), 3.51(s, 3.5H), 2.52-2.37(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 2.07(d, J=7.1Hz, 3H), 1.97-1.86(m, 1H), 1.78-1.64(m, 1H).
化合物D72：22mg, ESI[M+H]+=410.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.29(m, 5H), 6.51(q, J=7.1Hz, 1H), 6.17-5.89(m, 1H), 5.51-4.83(m, 2H), 4.24-4.18(m, 1.5H), 3.94(s, 1.5H), 3.45(m, 3H), 3.28-3.09(m, 2H), 2.06(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例11本発明の化合物D73～D92の製造
Figure 2022551176000294
Figure 2022551176000295
１．目的の化合物D77製造
Figure 2022551176000296
 室温において、LiOH.H2O（6.9g, 164.4mmol）を一括でethyl(R)-1-(1-phenylethyl)-l//-imidazole-5-carboxylate(20.0g, 81.9mmol)のMeOH/MeOH/H2O（80mL, 1/1/1.5）溶液に入れ、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、H2O(50mL)を濃縮液に入れ、0℃で1Nの塩酸でpHを4～5に調整し、固体を析出し、吸引ろ過し、水でケーキを洗浄し、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、フラスコに移行し、真空で乾燥して純製品を得た。母液をCH2Cl2(5×30mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄して純製品H-1を得た。2工程で白色固体の化合物H-1(15g、収率85%）を得た。ESI[M+H]+=217.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.73(brs, 1H), 7.89(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.39-7.27(m, 3H), 7.26-7.18(m, 2H), 6.55(q, J=7.1Hz, 1H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H).
室温において、化合物H-1(13g, 60mmol）、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(11.7g, 120mmol)、DIEA(15.5g, 120mmol)およびHATU(45.6g, 120mmol)をDMF(200mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（4x20mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/3)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物H-2（13g、収率84%)を得た。ESI[M+H]+=260.1。
室温において、化合物H-2(13g, 50.1mmol)を無水THF(100mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(100.2mL, 1mol/LinTHF, 100.2mmol)を5mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x50mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物H-3（9.1g、収率85%)を得た。ESI[M+H]+=215.1。
室温において、化合物H-3(22g, 0.10mol), PhI(OAc)2(49.6g, 0.15mol)をMeOH(300mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(67.3g, 1.2mol)を分けて60分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(500mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x50mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/5)、305.0(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/3)でモニタリングし、Rf=0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物H-4（15g、収率17%)、ESI[M+H]+=277.1および目的の化合物D77(5.1g、収率17%)、ESI[M+H]+=305.0を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.28(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.40(q, J=6.9Hz, 1H), 3.15(s, 9H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H).
２．目的の化合物D73、D74およびD75の製造
Figure 2022551176000297
 0℃の氷水浴において、NaH(18mg, 60%inmineraloil, 0.45mmol）をゆっくりH-4(100mg, 0.36mmol)のDMF(5mL）に入れた後、0℃で30分間継続して撹拌した。注射器で1-bromobut-2-yne(72mg, 0.54mmol)をゆっくり体系に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D73（65mg、収率51%）を得た。ESI[M+H-28]+=357.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.74(s, 1H), 7.40-7.28(m, 3H), 7.22-7.11(m, 3H), 6.04(q, J=7.0Hz, 1H), 4.03-3.81(m, 2H), 3.80-3.52(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H), 1.80(t, J=2.3Hz, 3H).
目的の化合物D74およびD75の製造方法は、目的の化合物D73に類似する。H-4を使用し、それぞれ化合物3-bromoprop-1-yneおよび3-bromoprop-1-eneと反応させて得た。
化合物D74：85mg, ESI[M+H]+=343.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.76(s, 1H), 7.41-7.11(m, 6H), 6.40(q, J=7.1Hz, 1H), 4.00-3.50(m, 4H), 3.28(s, 3H), 3.21(s, 3H), 2.45(t, J=2.4Hz, 1H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D75：51mg, ESI[M+H]+=345.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.74(s, 1H), 7.45-7.11(m, 6H), 6.41(q, J=7.0Hz, 1H), 6.15-5.91(m, 1H), 5.50-4.81(m, 2H), 4.00-3.50(m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
３．目的の化合物D76、D78およびD79の製造
Figure 2022551176000298
 室温において、化合物H-3(1.0g, 4.67mmol), PhI(OAc)2(2.3g, 7.14mmol)をMeOH(20mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(3.1g, 55.25mmol)を分けて20分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(50mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x10mL）で抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D76（64mg、収率4%）を得た。ESI[M+H]+=347.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.34(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.13-7.06(m, 2H), 6.41(q, J=7.1Hz, 1H), 3.49-3.20(m, 6H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H), 1.14(t, J=7.1Hz, 9H).
前述の溶剤の代わりにMeOH/EtOH(20mL, v/v=1/1)を使用し、同時に分離し、目的の化合物D78および目的の化合物D79を得た。
化合物D78：57mg、収率3.8%、ESI[M+H]+=319.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.31(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.41-7.19(m, 3H), 7.17-7.07(m, 2H), 6.41(q, J=6.9Hz, 1H), 3.44-3.32(m, 1H), 3.30-3.23(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.13(s, 3H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H).
化合物D79：18mg、収率1.2%、ESI[M+H]+=333.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.34(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.42-7.27(m, 3H), 7.17-7.08(m, 2H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 3.46-3.32(m, 3H), 3.22(s, 3H), 3.20-3.09(m, 1H), 1.89(d, J=7.1Hz, 3H), 1.17(t, J=7.1Hz, 3H), 1.10(t, J=7.1Hz, 3H).
４．目的の化合物D80の製造
Figure 2022551176000299
 室温において、PTSA.H2O（9.4g, 49.4mmol）を粗製品の化合物D79(5.0g, 16.4mmol)のアセトン（50mL）溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水(50mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x20mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/5)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物D80（2.5g、収率59%)を得た。ESI[M+H]+=259.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.42(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 6.39(q, J=6.8Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 1.90(d, J=7.0Hz, 3H).
５．目的の化合物D81～D86の製造
Figure 2022551176000300
 室温において、LiOH.H2O(488mg, 11.6mmol)を一括で化合物D80(1.5g, 5.8mmol)のTHF/MeOH/H2O(14mL, 1/1/1.5)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を濃縮して、体系にH2O(10mL)を入れ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、CH2Cl2(8×15mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して灰色固体の化合物H-6(1.1g、収率78%)を得た。ESI[M+H]+=245.0
化合物H-6(244mg, 1mmol)およびEtOHはDCC、DMAP条件において縮合させて、目的の化合物D81(86mg、収率32%)を得た。ESI[M+H]+=273.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.29(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40-7.28(m, 3H), 7.25-7.15(m, 2H), 6.36(q, J=7.0Hz, 1H), 4.39(q, J=7.1Hz, 2H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H), 1.40(t, J=7.1Hz, 3H).
化合物H-6(244mg, 1mmol)および相応するアルコールは、触媒量の濃塩酸条件において反応させ、目的の化合物D82、D83およびD86を得た。
化合物D82：84mg、収率27%、ESI[M+H]+=315.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.27(d, J=6.7Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 7.25-7.16(m, 2H), 6.37(q, J=7.0Hz, 1H), 4.38-4.12(m, 2H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H), 1.80-1.69(m, 1H), 1.69-1.39(m, 2H), 1.01-0.90(m, 6H).
化合物D83：73mg、収率23%、ESI[M+H]+=315.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.25(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.38(q, J=7.0Hz, 1H), 5.00(p, J=6.3Hz, 1H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H), 1.78-1.60(m, 4H), 1.01-0.89(m, 6H).
化合物D86：133mg、収率42%、ESI[M+H]+=315.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.25(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.44-7.29(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 6.39(q, J=7.1Hz, 1H), 4.11-3.98(m, 2H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H), 1.01(s, 9H).
化合物H-6(100mg, 0.41mmol)および塩化オキサリルは、触媒量のDMF条件において反応させ、相応する塩化アセチルを得、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品および相応するアルコールは、CH2Cl2を溶剤として反応させ、目的の化合物D84およびD85を得た。
化合物D84：11mg、収率9%、ESI[M+H]+=297.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.94(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 7.24-7.12(m, 2H), 6.42(q, J=6.9Hz, 1H), 4.65(q, J=17.7Hz, 2H), 2.01-1.84(m, 6H).
化合物D85：16mg、収率12%、ESI[M+H]+=339.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.22(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.40(q, J=6.9Hz, 1H), 5.64(t, J=6.6Hz, 1H), 5.05-4.86(m, 3H), 4.86-4.69(m, 3H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H).
６．目的の化合物D87、D88およびD90の製造
Figure 2022551176000301
 目的の化合物D87、D88およびD90の製造方法は、実施例4の化合物D13、D14およびD15に類似する。H-3とMeOHまたはEtOHは、1, 2-diphenyldiselaneおよびammoniumpersulfate条件において反応させ、目的の化合物D87およびD88を得た。H-3は、臭素化させ、NaSEtと反応させて化合物D90を得た。
化合物D87：63mg, ESI[M+H]+=275.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.16(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.39-7.28(m, 3H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.41(q, J=7.1Hz, 1H), 4.93(s, 1H), 3.39(s, 3H), 3.35(s, 3H), 1.87(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D88：168mg，ESI[M+H]+=303.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.17(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.36-7.27(m, 3H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.40(q, J=7.1Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 3.70-3.46(m, 4H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H), 1.20(d, J=7.1, 1.0Hz, 6H).
化合物D90：21mg, ESI[M+H]+=335.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.19(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.40(q, J=6.9Hz, 1H), 5.23(s, 1H), 2.79-2.39(m, 4H), 1.86(d, J=7.1Hz, 3H), 1.19(t, J=7.0Hz, 6H).
７．目的の化合物D89、D91およびD92の製造
Figure 2022551176000302
 室温において、PTSA.H2O（826mg, 4.34mmol）を粗製品の化合物H-4(400mg, 1.45mmol)のアセトン（10mL）溶液に入れ、室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷水(10mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x5mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し(酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/5）、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、目的の化合物H-5（250mg、収率75%)を得た。ESI[M+H]+=231.0
H-5は、酢酸銅で酸化させ、化合物H-7を得、エチレングリコールまたはピナコールと還流させる条件において、目的の化合物D89およびD91を得た。
化合物D89：42mg, ESI[M+H]+=273.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.21(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 6.41(q, J=6.9Hz, 1H), 5.01(p, J=6.3Hz, 1H), 4.06-3.76(m, 4H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D91：12mg, ESI[M+H]+=329.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.18(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.41(q, J=6.9Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H), 1.20(s, 12H).
化合物D92の製造方法は、実施例4の化合物D16に類似する。
化合物D92：24mg, ESI[M+H]+=327.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.28(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.40(q, J=6.9Hz, 1H), 2.21(s, 6H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例12本発明の化合物D93～D107の製造
Figure 2022551176000303
Figure 2022551176000304
１．Ethyl4-amino-lH-imidazole-5-carboxylate(I-1)の製造
Figure 2022551176000305
 室温において、4-amino-1H-imidazole-5-carboxamide(3.0g, 23.8mmol)、EtOH(30mL)およびメタンスルホン酸(6mL)を順に200mLの密封管に入れ、120℃で10時間反応させた。反応液を濃縮した後、飽和NaHCO3水溶液でpHを7～8に調整し、EtOAc(3×150mL)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体の1-1（3.0g，収率81％）を得た。
２．Ethyl4-fluoro-1H-imidazole-5-carboxylate(I-2)の製造
Figure 2022551176000306
 -10℃の氷塩浴において、I-1（250mg, 1.61mmol）を40%のHBF4に溶解させ、NaNO2(117mg, 1.69mmol）の水(0.15mL)溶液を入れ、高圧水銀灯(302nm）の照射下で2時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1NのNaOH水溶液でpHを7～8に調整し、水層をEtOAc(3x50mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(10mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/1)、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物I-2（100mg、収率39%)を得た。
３．(R)-Ethyl4-fluoro-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate(I-3)の製造
Figure 2022551176000307
 0℃の氷水浴において、(S)-1-phenylethan-1-ol(134mg, 1.1mmol)を1-2(158mg, 1.1mmol)およびPPh3(346mg, 1.32mmol)のTHF(10mL)溶液に入れ、1DEAD(230mg, 1.32mmol)のTHF(1mL)溶液を0.5mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、5時間撹拌した。反応液を濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/3）、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物I-3（70mg、収率27%)を得た。ESI[M+H]+=263.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.42-7.28(m, 4H), 7.23-7.16(m, 2H), 6.28(q, J=7.1Hz, 1H), 4.39-4.17(m, 2H), 1.84(d, J=7.1Hz, 3H), 1.32(t, J=7.1Hz, 3H).
４．(R)-4-Fluoro-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylicacid(I-4)の製造
Figure 2022551176000308
 室温において、NaOH(21.6mg, 0.54mmol）のH2O(5mL）溶液を一括で化合物I-3(70mg, 0.27mmol)のEtOH(5mL)溶液に入れ、室温で5時間撹拌した。完全に反応したら、濃縮して降温させ、1NのHC1でpHを4～5に調整し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、濃縮して灰色固体の化合物I-4（58mg、総収率93％）を得た。ESI[M+H]+=235.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43-7.28(m, 4H), 7.24-7.16(m, 2H), 6.24(q, J=7.0Hz, 1H), 1.85(d, J=7.1Hz, 3H).
５．化合物I-5の製造
Figure 2022551176000309
 室温において、化合物I-4(4.4g, 18.8mmol）、N, O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.8g, 28.7mmol)、DIEA(3.7g, 28.6mmol)およびHATU(10.9g, 28.7mmol)をDMF(50mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、H2O(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（4x30mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/10～1/3)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/1)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物I-5（4.7g、収率90%)を得た。ESI[M+H]+=278.1。
６．化合物I-6の製造
Figure 2022551176000310
 室温において、化合物I-5(4.7g, 16.9mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、MeMgBr(33.9mL, 1mol/LinTHF, 33.9mmol)を3mmol/minの速度で体系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を氷水浴で0℃に降温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x20mL）で抽出し、有機相を合併して無水Na2SO4で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/5)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物I-6（3.9g、収率99%)を得た。ESI[M+H]+=233.1。
７．目的の化合物D93および中間体I-7の製造
Figure 2022551176000311
 室温において、化合物I-6(3.9g, 16.8mmol), PhI(OAc)2(8.1g, 25.1mmol)をMeOH(30mL)に溶解させ、氷塩浴で反応系を-10℃以下に降温させ、KOH(11.3g, 201.4mol)を分けて50分間で反応系に入れた後、-10℃で継続して3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(100mL)をゆっくり反応系に入れ、EtOAc（3x50mL)で抽出し、有機相を合併して無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/5)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/3)でモニタリングし、Rf=0.3～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物I-7（684mg、収率14%)、ESI[M+H]+=295.2および目的の化合物D93(52mg、収率0.96%)を得た。ESI[M+H]+=323.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=1.5Hz, 1H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.49(s, 6H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
８．目的の化合物D94～D107の製造
Figure 2022551176000312
 目的の化合物D94～D100の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D10に類似する。
目的の化合物D101～D105の製造方法は、実施例4の目的の化合物D13～D16に類似する。
目的の化合物D106～D107の製造方法は、実施例11の目的の化合物D84およびD86に類似する。
化合物D94：19mg, ESI[M+H]+=351.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=1.5Hz, 1H), 7.41-7.30(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 4.45-4.40(m, 2H), 3.94(s, 1H), 3.76-3.72(m, 1.5H), 3.54(s, 2.5H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.43-1.41(m, 3H), 1.27-1.24(m, 3H).
化合物D95：12mg, ESI[M+H]+=365.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.47(d, J=1.5Hz, 1H), 7.45-7.30(m, 3H), 7.27-7.23(m, 2H), 6.25(q, /=7.0Hz, 1H), 4.42-4.41(m, 1H), 3.93(s, 1H), 3.75-3.72(m, 1.5H), 3.51(s, 2.5H), 1.88(d, J=7.0Hz, 3H), 1.43-1.40(m, 4.5H), 1.25-1.20(m, 4.5H).
化合物D96：22mg, ESI[M+H]+=321.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)57.45(d, /=1.5Hz, 1H), 7.42-7.31(m, 3H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 4.07-3.78(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D97：32mg, ESI[M+H]+=361.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.46(d, J=1.5Hz, 1H), 7.44-7.33(m, 3H), 7.30-7.24(m, 2H), 6.24(q, J=7.0Hz, 1H), 4.22-4.18(m, 1.5H), 3.97(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.28-3.09(m, 1.5H), 2.05-1.82(m, 6H).
化合物D98：42mg, ESI[M+H]+=359.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=1.5Hz, 1H), 7.41-7.30(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 4.04-3.78(m, 6H), 2.03-1.82(m, 6H).
化合物D99：18mg, ESI[M+H]+=379.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.46(d, J=1.5Hz, 1H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.27-7.23(m, 2H), 6.22(q, J=7.0Hz, 1H), 4.03(s, 1.5H), 3.95(s, 1H), 3.54(s, 4.5H), 3.30(s, 1H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H), 1.05(s, 5.5H), 0.94(s, 3.5H).
化合物D100：16mg, ESI[M+H]+=377.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=1.5Hz, 1H), 7.43-7.32(m, 3H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.24(q, J=7.0Hz, 1H), 4.07-3.78(m, 5H), 3.31(s, 1H), 1.85(d, J=Hz, 3H), 1.03(s, 5.5H), 0.96(s, 3.5H).
化合物D101：46mg, ESI[M+H]+=321.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.42(s, 1H), 7.37-7.28(m, 3H), 7.24-7.17(m, 2H), 6.34(q, J=6.9Hz, 1H), 5.28(d, J=1.8Hz, 1H), 3.88-3.24(m, 4H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H).
化合物D102：27mg, ESI[M+H]+=293.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.48(d, J=1.5Hz, 1H), 7.44-7.30(m, 3H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 3.36(s, 3H), 3.32(s, 3H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D103：31mg, ESI[M+H]+=349.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.47(d, J=1.5Hz, 1H), 7.43-7.30(m, 3H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.27(q, J=7.0Hz, 1H), 5.00(s, 1H), 3.98-3.90(m, 2H), 1.87(d, J=Hz, 3H), 1.18-1.15(m, 12H).
化合物D104：28mg, ESI[M+H]+=353.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.45(d, J=1.5Hz, 1H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 5.35(d, J=1.8Hz, 1H), 2.78-2.39(m, 4H), 1.85(d, J=7.0Hz, 3H), 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 1.20(t, J=7.1Hz, 3H).
化合物D105：37mg, ESI[M+H]+=345.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.44(d, J=1.5Hz, 1H), 7.41-7.30(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 2.23(s, 6H), 1.86(d, J=7.0Hz, 3H).
化合物D106：28mg, ESI[M+H]+=315.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.46(d, J=1.5Hz, 1H), 7.44-7.30(m, 3H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.23(q, J=7.0Hz, 1H), 4.65(q, J=17.7Hz, 2H), 2.01-1.84(m, 6H).
化合物D107：35mg, ESI[M+H]+=333.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.43(d, J=1.5Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 3H), 7.29-7.23(m, 2H), 6.21(q, J=7.0Hz, 1H), 4.11-3.99(m, 2H), 1.88(d, J=7.1Hz, 3H), 1.00(s, 9H).
実施例13本発明の化合物D108の製造
Figure 2022551176000313
１．化合物108-1の製造
Figure 2022551176000314
 室温において、ethyl(R)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate(5.0g, 20.5mmol)、NCS(3.3g, 24.7mmol)をアセトニトリル(50mL)溶液に溶解させ、還流させながら3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を室温に降温させ、H2O(100mL)を入れ、EtOAc（3x20mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/200～1/50)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/30)でモニタリングし、収集して化合物108-1（1.56g、収率39%)を得た。ESI[M+H]+=279.0, 175.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.72(s, 1H), 7.38-7.27(m, 3H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.73(q, J=7.1Hz, 1H), 4.29(q, J=7.1Hz, 2H), 1.98(d, J=7.2Hz, 3H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H).
２．目的の化合物D108の製造
Figure 2022551176000315
 中間体化合物108-2～108-4の製造方法は、実施例12の中間体化合物I-4、I-5、I-6に類似する。目的の化合物D108の製造方法は、実施例12のの目的化合物D93に類似し、化合物108-4を原料として使用した。
4.6gの化合物108-1を原料とし、最終的に目的の化合物108(38mg、4工程の総収率0.68%)を得た。ESI[M+H]+=339.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.23(s, 0.48H), 8.22(s, 0.56H), 7.40-7.27(m, 3H), 7.22-7.10(m, 2H), 6.73-6.62(m, 0.50H), 6.62-6.52(m, 0.48H), 3.94(s, 1H), 3.49(s, 3H), 3.22(s, 5H), 2.02(d, J=7.1Hz, 1.5H), 1.98(d, J=12Hz, 1.5H).
実施例14本発明の化合物D118～119の製造
Figure 2022551176000316
１．化合物J-1の製造
Figure 2022551176000317
 室温において、(S)-1-phenylethan-1-ol(1.7g, 14.1mmol)、2-（トリクロロアセチル）ピロール(3.0g, 14.1mmol)およびPPh3(4.5g, 17.0mmol)を乾燥したTHF(20mL)に溶解させ、体系を窒素ガスで保護し、氷水浴で0℃に降温させた。DEAD(0.44mL, 17.0mmol)を1mmol/minの速度で体系に滴下し、室温で5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で反応させて終止した。反応系は、EtOAc（3x15mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/100～1/15)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/15)でモニタリングし、Rf=0.6～0.7の画分を収集し、無色油状の化合物J-1（2.66g、収率60%)を得た。
２．化合物J-2の製造
Figure 2022551176000318
 室温において、J-1(2.3g, 7.3mmol)およびK2CO3(4.0g, 29.2mmol)をMeOH(20mL)に溶解させ、室温で10分間反応した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、MeOH(10mL)でケーキを洗浄し、ろ液を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
３．化合物J-3の製造
Figure 2022551176000319
 室温において、NaOH(584mg, 29.2mmol)のH2O(10mL)溶液を一括で前の工程の反応のJ-2のMeOH溶液に入れ、60℃で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、降温させ、濃塩酸で反応系のpHを4～5に酸化させ、CH2Cl2（3x15mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/2)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.3～0.4の画分を収集し、灰色固体の化合物J-3（1.2g、2工程の収率76%)を得た。ESI[M+H]+=216.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.27(m, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.18-7.10(m, J=5.7, 2.7, 1.1Hz, 1H), 7.06-7.02(m, J=2.5, 1.9Hz, OH), 6.56(q, J=7.0Hz, OH), 6.21(dd, J=3.9, 2.7Hz, OH), 1.81(d, J=7.1Hz, 2H).
４．目的の化合物D109～D118の製造
目的の化合物D109のの製造方法は、実施例1の目的の化合物D1の製造方法に類似する。
目的の化合物D110～D116の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D8の製造方法に、目的の化合物D117の製造方法は、実施例3の目的の化合物D11の製造方法に、目的の化合物D118の製造方法は、実施例4の目的の化合物D16の製造方法に類似する。
化合物D109：82mg, ESI[M+H]+=304.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.15(d, J=7.3Hz, 2H), 7.00(d, J=3.0Hz, 2H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 3.92(s, 0.7H), 3.49(s, 1.3H), 3.13(s, 7H), 1.80(d, J=7.1Hz, 3H).4、目的の化合物D112～120の製造
化合物D110：34mg, ESI[M+H]+=334.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.15(d, J=Hz, 2H), 7.00(d, J=3.0Hz, 2H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.31-2.17(m, 1H), 2.14-2.01(m, 1H), 1.80(d, J=7.1Hz, 3H), 0.99(t, J=7.5Hz, 3H).
化合物D111：22mg, ESI[M+H]+=318.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.28(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.12(d, J=7.3Hz, 2H), 7.00(d, J=3.0Hz, 2H), 6.63(q, J=7.0Hz, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 4.43-4.40(m, 2H), 3.95(s, 1H), 3.78-3.71(m, 1.5H), 3.50(s, 3.5H), 1.80(d, J=7.1Hz, 3H), 1.42(t, J=7.1Hz, 1.5H), 1.28(t, J=7.0Hz, 1.5H).
化合物D112：42mg, ESI[M+H]+=332.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.30-7.26(m, 2H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.14(d, J=7.3Hz, 2H), 7.00(d, J=3.0Hz, 2H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 5.35-5.30(m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.52(s, 5H), 1.80(d, J=7.1Hz, 3H), 1.55(d, J=6.5Hz, 1H), 1.45-1.40(m, 3H), 1.25(t, J=10.2Hz, 2H).
化合物D113：22mg, ESI[M+H]+=360.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.32-7.27(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.13(d, J=7.3Hz, 2H), 7.00(d, J=3.0Hz, 2H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 4.87(s, 1H), 3.95(s, 1H), 3.51(s, 5H), 1.80(d, J=7.1Hz, 3H), 1.65-1.62(m, 2.5H), 1.60-1.55(m, 1.5H), 1.50-1.45(m, 1.5H), 1.40-1.35(m, 3.5H), 1.24-1.20(m, 1H).
化合物D114：22mg, ESI[M+H]+=360.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.27(m, 2H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.15(d, J=7.3Hz, 2H), 7.02(d, J=3.0Hz, 2H), 6.62(q, J=7.0Hz, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 4.04(s, 1.5H), 3.95(s, 1H), 3.52(s, 4.5H), 3.32(s, 1H), 1.82(d, J=7.1Hz, 3H), 1.02(s, 5.5H), 0.94(s, 3.5H).
化合物D115：32mg, ESI[M+H]+=330.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.27(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.15(d, J=7.3Hz, 2H), 7.01(d, J=3.0Hz, 2H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.20-5.89(m, 2H), 5.51-4.83(m, 2H), 4.21-4.18(m, 1.5H), 3.92(s, 1.5H), 3.45(m, 3H), 3.26-3.09(m, 2H), 1.80(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D116：42mg, ESI[M+H]+=342.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.27(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.15(d, J=7.3Hz, 2H), 7.05(d, J=3.0Hz, 2H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.21-6.15(m, 1H), 4.22-4.18(m, 1.5H), 3.96(s, 2H), 3.49(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1.5H), 2.04-1.82(m, 3H), 1.81(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D117：122mg，ESI[M+H]+=258.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.17(d, J=7.3Hz, 2H), 7.04(d, J=3.0Hz, 2H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.25-6.19(m, 1H), 3.94(s, 3H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D118：28mg, ESI[M+H]+=326.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.29(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.15(d, J=7.3Hz, 2H), 7.06(d, J=3.0Hz, 2H), 6.70(s, 1H), 6.61(q, J=7.0Hz, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 2.24(s, 6H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例15本発明の化合物D119～D129の製造
Figure 2022551176000320
１．化合物K-1の製造
Figure 2022551176000321
 0℃の氷水浴において、(S)-1-phenylethan-1-ol(5.8g, 47.5mmol)をethyl3-fluoro-1//-pyrrole-2-carboxylate(5.0g, 31.8mmol)およびPPh3(12.5g, 47.7mmol)のTHF(50mL)溶液に入れ、DEAD(8.3g, 47.7mmol)のTHF(100mL)溶液を2mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x50mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物K-1（7.0g、収率84%)を得た。ESI[M+H]+=262.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.21(m, 3H), 7.12(d, J=7.2Hz, 2H), 6.76(dd, J=5.1, 3.3Hz, 1H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 5.93(d, J=3.2Hz, 1H), 4.37-4.11(m, 2H), 1.76(d, J=7.1Hz, 3H), 1.31(t, J=7.1Hz, 3H).
１．目的の化合物D119～129の製造
目的の化合物D119の製造方法は、実施例1の目的の化合物D1に類似する。
目的の化合物D120～D125の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D10に類似する。
目的の化合物D126～D129の製造方法は、実施例4の目的の化合物D13～D16に類似する。
化合物D119：111mg，ESI[M+H]+=322.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.28(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 5.94(d, J=3.2Hz, 1H), 3.92(s, 0.7H), 3.49(s, 1.3H), 3.13(s, 7H), 1.76(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D120：27mg, ESI[M+H]+=358.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.33-7.28(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.44(q, J=7.1Hz, 1H), 5.94(d, J=3.2Hz, 1H), 4.07-3.78(m, 6H), 2.03-1.82(m, 3H), 1.74(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D121：33mg, ESI[M+H]+=320.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.28(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.19-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.41(q, J=7.1Hz, 1H), 5.94(d, J=3.2Hz, 1H), 4.07-3.78(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.78(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D122：34mg, ESI[M+H]+=360.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.41(q, J=7.1Hz, 1H), 5.94(d, J=3.2Hz, 1H), 4.23-4.16(m, 1.5H), 3.95(s, 2H), 3.47(m, 3H), 3.27-3.08(m, 1.5H), 2.03-1.82(m, 3H), 1.73(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D123：31mg, ESI[M+H]+=352.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.30-7.27(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.45(q, J=7.1Hz, 1H), 5.94(d, J=3.2Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.31-2.17(m, 1H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.74(d, J=7.1Hz, 3H), 0.99(t, J=7.5Hz, 3H).
化合物D124：28mg, ESI[M+H]+=350.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.40(q, J=7.1Hz, 1H), 5.92(d, J=3.2Hz, 1H), 4.43-4.40(m, 2H), 3.95(s, 1H), 3.77-3.71(m, 1.5H), 3.51(s, 2.5H), 1.78(d, J=7.1Hz, 3H), 1.44-1.40(m, 3H), 1.28-1.24(m, 3H).
化合物D125：11mg, ESI[M+H]+=364.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.44(q, J=l.＼Hz, 1H), 5.94(d, J=3.2Hz, 1H), 4.42-4.40(m, 1H), 3.94(s, 1H), 3.75-3.70(m, 1.5H), 3.52(s, 2.5H), 1.74(d, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.41(m, 4.5H), 1.25-1.22(m, 4.5H).
化合物D126：27mg, ESI[M+H]+=320.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.28(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.16-7.08(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.42(q, J=7.1Hz, 1H), 5.92(d, J=3.2Hz, 1H), 5.25(s, 1H), 3.70-3.46(m, 4H), 1.76(d, J=7.1Hz, 3H), 1.17-1.15(m, 6H).
化合物D127：22mg, ESI[M+H]+=292.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.27(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.41(q, J=7.1Hz, 1H), 5.92(d, J=3.2Hz, 1H), 5.05(s, 1H), 3.35(s, 3H), 3.31(s, 3H), 1.75(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D128：34mg, ESI[M+H]+=352.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.28(m, 2H), 7.26-7.21(m, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 5.92(d, J=3.2Hz, 1H), 5.36(s, 1H), 2.80-2.39(m, 4H), 1.76(d, J=7.1Hz, 3H), 1.27-1.13(m, 6H).
化合物D129：33mg, ESI[M+H]+=344.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.31-7.26(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.83-6.76(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.43(q, J=7.1Hz, 1H), 5.91(d, J=3.2Hz, 1H), 2.20(s, 6H), 1.77(d, J=7.1Hz, 3H).
実施例16本発明の化合物D130～D134の製造
Figure 2022551176000322
２．化合物L-1の製造
Figure 2022551176000323
 0℃の氷水浴において、(S)-1-phenylethan-1-ol(6.9g, 56.5mmol)をethyl1//-pyrrole-2-carboxy1ate(5.0g, 35.9mmol)およびPPh3(14.8g, 56.4mmol)のTHF(50mL)溶液に入れ、DEAD(9.8g, 56.3mmol)のTHF(20mL)溶液を2mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x50mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物L-1（4.0g、収率46%)を得た。ESI[M+H]+=244.3
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.29(m, 2H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 7.07-6.99(m, 1H), 6.63(q, J=7.1Hz, 1H), 6.25-6.17(m, 1H), 4.36-4.16(m, 2H), 1.83(d, J=7.1Hz, 3H), 1.33(t, J=7.1Hz, 3H).
２．化合物L-2の製造
Figure 2022551176000324
 室温において、L-1(2.0g, 8.2mmol)およびSelectfluor(6.4g, 18.1mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x10mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物L-2（410mg、収率19%)を得た。ESI[M+H]+=262.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.29(m, 2H), 7.26-7.20(m, 3H), 6.89(dd, J=5.9, 4.4Hz, 1H), 6.80(q, J=7.1Hz, 1H), 5.60-5.52(m, 1H), 4.33-4.19(m, 2H), 1.89(dd, J=7.3, 2.3Hz, 3H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H).
３．目的の化合物D130～D134の製造
目的の化合物D130の製造方法は、実施例1の目的の化合物D1に類似する。
目的の化合物D131～D132の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D10に類似する。
目的の化合物D133～D134の製造方法は、実施例4の目的の化合物D14およびD16に類似する。
化合物D130：32mg, ESI[M+H]+=322.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.22(m, 5H), 6.94(dd, J=6.0, 4.3Hz, 1H), 6.80(q, J=7.3Hz, 1H), 5.59-5.53(m, 1H), 3.92(s, 0.7H), 3.49(s, 1.3H), 3.13(s, 7H), 1.91-1.87(m, 3H).
化合物D131：41mg, ESI[M+H]+=320.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.25(m, 5H), 6.93(dd, J=6.0, 4.3Hz, 1H), 6.82(q, J=7.3Hz, 1H), 5.59-5.54(m, 1H), 4.07-3.78(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.91-1.85(m, 3H).
化合物D132：37mg，ESI[M+H]+=360.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.24(m, 5H), 6.92(dd, J=6.0, 4.3Hz, 1H), 6.83(q, J=7.3Hz, 1H), 5.59-5.53(m, 1H), 4.22-4.18(m, 1.5H), 3.94(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1.5H), 2.04-1.82(m, 6H).
化合物D133：22mg, ESI[M+H]+=320.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.22(m, 5H), 6.93(dd, J=6.0, 4.3Hz, 1H), 6.81(q, J=7.3Hz, 1H), 5.58-5.53(m, 1H), 5.24(s, 1H), 3.76-3.42(m, 4H), 1.91-1.86(m, 3H), 1.25-1.11(m, 6H).
化合物D134：32mg, ESI[M+H]+=344.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.37-7.24(m, 5H), 6.94(dd, J=6.0, 4.3Hz, 1H), 6.83(q, J=13Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.57-5.53(m, 1H), 2.27(s, 6H), 1.92-1.86(m, 3H).
実施例17本発明の化合物D135～D144の製造
Figure 2022551176000325
１．化合物M-1の製造
Figure 2022551176000326
 室温において、3, 4-difluoro-1H-pyrrole-2-carboxylicacid(1.0g, 6.8mmol)、DCC(2.1g, 10.2mmol)およびDMAP(1.3g, 10.6mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌し、注射器でEtOH(470mg, 10.2mmol)をゆっくり反応系に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮することにより、溶剤を除去し、メチルtert-ブチルエーテルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、メチルtert-ブチルエーテルでケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）＝1/20～1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル（v/v）=1/2）でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物M-1（800mg、収率67%）を得た。ESI[M+H]+=176.1
２．化合物M-2の製造
Figure 2022551176000327
 0℃の氷水浴において、(S)-1-phenylethan-1-ol(6.9g, 56.5mmol)をM-1(800mg, 35.9mmol)およびPPh3(14.8g, 56.4mmol)のTHF(50mL)溶液に入れ、DEAD（9.8g, 56.3mmol）のTHF(20mL)溶液を2mmol/minの速度で反応系に滴下した後、ゆっくり室温に昇温させ、一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水(100mL)を反応系に入れ、EtOAc（3x50mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2S04で乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/20～1/10)、TLC(酢酸エチル/石油エーテル（v/v)=1/2)でモニタリングし、Rf=0.5～0.6の画分を収集し、化合物M-2（1.0g、収率46%)を得た。ESI[M+H]+=280.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)57.38-7.28(m, 3H), 7.17-7.12(m, 2H), 6.63(dd, J=2.2Hz, 1H), 6.53-6.46(m, 1H), 4.33-4.23(m, 2H), 1.72(d, J=7.1Hz, 3H), 1.32(t, J=7.1Hz, 3H).
３．目的の化合物D135～144の製造
目的の化合物D135の製造方法は、実施例1の目的の化合物D1に類似する。
目的の化合物D136～D141の製造方法は、実施例2の目的の化合物D2～D10に類似する。
目的の化合物D142～D144の製造方法は、実施例4の目的の化合物D13～D16に類似する。
化合物D135：27mg, ESI[M+H]+=340.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.28(m, 3H), 7.17-7.12(m, 2H), 6.63(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.53-6.46(m, 1H), 3.92(s, 0.7H), 3.49(s, 1.3H), 3.13(s, 7H), 1.72(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D136：28mg, ESI[M+H]+=378.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.28(m, 3H), 7.17-7.12(m, 2H), 6.60(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.53-6.46(m, 1H), 4.22-4.18(m, 1.5H), 3.96(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.28-3.08(m, 1.5H), 2.04-1.82(m, 3H), 1.70(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D137：40mg, ESI[M+H]+=370.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.28(m, 3H), 7.16-7.12(m, 2H), 6.63(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.52-6.46(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.25(s, 3H), 2.33-2.17(m, 1H), 2.14-2.01(m, 1H), 1.75(d, J=7.1Hz, 3H), 0.99(t, J=7.5Hz, 3H).
化合物D138：22mg, ESI[M+H]+=368.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.28(m, 3H), 7.17-7.12(m, 2H), 6.61(dd, J=4.7，2.2Hz, 1H), 6.52-6.42(m, 1H), 4.43-4.40(m, 2H), 3.93(s, 1H), 3.74-3.71(m, 1.5H), 3.54(s, 2.5H), 1.72(d, J=7.1Hz, 3H), 1.44-1.41(m, 3H), 1.29-1.24(m, 3H).
化合物D139：32mg, ESI[M+H]+=382.1
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.34-7.28(m, 3H), 7.15-7.10(m, 2H), 6.63(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.51-6.46(m, 1H), 4.42-4.40(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.75-3.70(m, 1.5H), 3.52(s, 2.5H), 1.73(d, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.41(m, 4.5H), 1.26-1.22(m, 4.5H).
化合物D140：42mg, ESI[M+H]+=338.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.28(m, 3H), 7.16-7.12(m, 2H), 6.61(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.52-6.46(m, 1H), 4.07-3.78(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.71(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D141：23mg, ESI[M+H]+=376.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.35-7.28(m, 3H), 7.15-7.12(m, 2H), 6.63(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.53-6.46(m, 1H), 4.07-3.78(m, 6H), 2.03-1.82(m, 3H), 1.71(d, J=7.1Hz, 3H).
化合物D142：34mg, ESI[M+H]+=338.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.39-7.29(m, 3H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.63(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.53-6.46(m, 1H), 5.24(s, 1H), 3.80-3.46(m, 4H), 1.71(d, J=7.1Hz, 3H), 1.29-1.15(m, 6H).
化合物D143：31mg, ESI[M+H]+=370.0
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.38-7.28(m, 3H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.62(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.54-6.46(m, 1H), 5.45(s, 1H), 2.88-2.39(m, 4H), 1.72(d, J=7.1Hz, 3H), 1.26-1.13(m, 6H).
化合物D144：62mg, ESI[M+H]+=362.2
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.36-7.28(m, 3H), 7.17-7.10(m, 2H), 6.71(s, 1H), 6.61(dd, J=4.7, 2.2Hz, 1H), 6.53-6.44(m, 1H), 2.28(s, 6H), 1.75(d, J=7.1Hz, 3H).
以下、実験例の形で本発明の有益な効果を説明する。
実験例1 本発明のグループAの化合物の全身麻酔効果を評価するために判断指標としてラットの立ち直り反射の消失を使用した
体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。シーケンシャル法（Up-and-down method）を使用して、立ち直り反射の消失を判断指標とする本発明の化合物の全身麻酔の50%有効量（ED50）を測定した。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/秒であった。ラットで30秒間続いた立ち直り反射の消失（LORR）を全身麻酔効果が生じた指標として使用した。結果を表1に示した。
結果は、本発明の化合物が、対照エトミダートおよびCPMMと同様に正確かつ一過性の全身麻酔効果を生み出すことができることを示した。そして、本発明の化合物は、エトミダートおよびCPMMと同等またはそれ以上の効力を示した。
Figure 2022551176000328
Figure 2022551176000329
実験例2 ラットにおける立ち直り反射消失の2ED50用量により本発明のグループAの化合物の薬理学的効果を比較した
体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=8）。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。試験は、ラットの立ち直り反射の消失を引き起こした2ED50用量を使用して実施された。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/sであった。立ち直り反射の消失（LORR）の時間は、麻酔効果が始まる時間として記録された。その結果を表2に示した。
結果、本発明の化合物は、対照エトミダートおよびＣＰＭＭと同様に迅速な作用発現と迅速な回復という特徴を示した。薬理作用の持続時間は、全身麻酔の迅速な導入に必要な時間と、診断検査、短時間の侵襲的検査または手術に必要な時間を満たすことができる。実験では、本発明の化合物の副作用の種類および発生率は、対照のエトミダートおよびCPMMよりも少なかった。
Figure 2022551176000330
Figure 2022551176000331
Figure 2022551176000332
実験例3 インビトロ細胞試験で副腎皮質機能に対する本発明のグループAの化合物の影響を測定した
H295R細胞株を細胞培養用に選択し、培養された細胞を培養細胞を、ビヒクルDMSO、エトミダート、CPMM、エトミダート酸、エトミダートの代謝産物、および本発明の化合物と共にインキュベートし、次に、培養細胞の上清中に、細胞から分泌されたコルチゾールおよびコルチコステロンをＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で測定し、本発明の化合物が副腎皮質の機能を阻害するかどうかを判断した。
結果は、本発明の化合物が設計要件を満たし（表３を参照）、試験において副腎皮質機能を阻害しなかったことを示した。
Figure 2022551176000333
Figure 2022551176000334
実験例4 体試験で副腎皮質機能に対する本発明のグループAの化合物の影響を測定した
シーケンシャル法（Up-and-downmethod）により、ラットの立ち直り反射の消失を麻酔指標とする本発明の化合物のED50を測定し、2ED50用量（n=8）を投与し、投与前後のラットの血清コルチコステロンの変化を測定し、血清コルチコステロン濃度（ng/ml）を代表的な指標として使用して、ラットの副腎皮質の機能に対する本発明の化合物の影響を判断した。
主な試験装置は次のとおりであった。
多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペット（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、22G静脈内留置針（ドイツ、BECTONDICKINSON製造）、1mlマイクロインジェクション針（ドイツBD会社）、タイマー。
投薬プロセス：試験は統一的に午前中に開始された。8:00から8:30はテスト準備段階であった。ラットを固定具に入れ、尾静脈を露出させ、22G留置針をラットの尾静脈に挿入し、併用ヘパリンを留置した。（投与と採血はいずれもこのチャネルを通じて行われた。採血前にヘパリンを排出し、毎回の採血量は約0.4mlであった。）
（１）デキサメタゾン阻害：留置針を留置した後、デキサメタゾン（0.5mg/kg）の静脈内注射を行った。
（２）デキサメタゾン投与2時間後、初回採血を行った（S1）。
（３）採血後、デキサメタゾン（0.2mg/kg）＋化合物（2ED50用量）を注射し、すべての薬剤または化合物を0.6mlに固定し、0.1ml/sの均一速度で投与した。15分後、外因性ACTH（25ug/kg）を注射した。
（４）ACTH投与30分後に再度採血した（S2）。
（５）採血後、室温で30ー60分放置した後、3500rpmで10分間遠心分離し、上澄みを取り、再度15000rpmで5分間遠心分離し、-20°で冷蔵庫で保存した。
データ収集：サンプリング後2ー3日以内に、ラットの血清コルチコステロンの濃度を高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（HPLC-MS/MS）で測定した。
結果、本発明の化合物は対照生理食塩水（0.9％NaCl）およびプロポフォール（PRO）と同様に副腎皮質ホルモンの合成をほとんど阻害しない一方で、対照エトミダート（ET）は副腎皮質機能に明らかな効果を示した。（図1を参照）。
実験例5 小動物の埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムを使用してラットの循環機能に対する本発明のグループA化合物の影響を測定した。
シーケンシャル法（Up-and-down method）により、ラットの立ち直り反射の消失を麻酔指標とする本発明の化合物のED50を測定し、2ED50用量（n=6）を投与し、DSI （Data Science International，Inc.）小動物の埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムを利用して、投与中および投与後30分以内のラットの心拍数および血圧の変化を観察し、代表的な指標として平均動脈圧（MAP）と心拍数（HR）を使用して、ラットの循環機能に対する本発明の化合物の影響を判断した。
主な試験装置は次のとおりであった。
DSI（Data Science International、Inc.）小動物埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムには、インプラント（モデルHD-S21、DSI会社、米国）、受信ボード（モデルRPC-1、DSI会社、米国）、信号変換装置（モデルDEM、DSI会社、米国）、灌流接着剤（モデル、DSI会社、米国）、フィブリン膜（DSI会社、米国）などが含まれている。
小動物用人工呼吸器（モデル：HX-101E、メーカー：成都泰盟科技有限責任公司）;電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）。
まず、動物モデルを確立し、左心室カテーテル、腹部大動脈カテーテルを配置し、ECGリードを配置した。手術後少なくとも1週間後、信号を収集してテストを開始できる。
投与プロセス：ラットを固定具に入れ、尾静脈を露出させ、20Gの留置針をラットの尾静脈に挿入し、0.2 mLのヘパリンを与え、事前に薬剤を吸引した延長チューブと接続し、接着テープを貼って延長チューブを尾静脈に固定し、ラットを固定具から取り出してケージに戻し、信号受信機に一緒に置いた。データ収集開始後、30分間の静かな順応後、計算された用量の2ED50を投与し、薬物を均一な速度で投与し、投与後、ラットの薬理効果、副作用、行動能力などを観察し、記録した。
データ収集：データ収集用のパラメータのソフトウェア設定を完了した後、インプラントの電源をオンにしてデータ収集を開始した。この実験では、実験データの記録頻度を15秒に1回に設定した。データ収集はラットへの投与前後30分間記録を継続した。データ収集が終了すると、実験は停止された。
結果、本発明の化合物が対照エトミダートと同様に循環機能に対してほとんど阻害効果を有さなかったのに対し、対照プロポフォールは循環系機能に対して明らかな阻害を示した（図2、図3、図4、図5を参照）
小動物用人工呼吸器（モデル：HX-101E、メーカー：成都泰盟科技有限責任公司）;電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）。
まず、動物モデルを確立し、左心室カテーテル、腹部大動脈カテーテルを配置し、ECGリードを配置した。手術後少なくとも1週間後、信号を収集してテストを開始できる。
投与プロセス：ラットを固定具に入れ、尾静脈を露出させ、20Gの留置針をラットの尾静脈に挿入し、0.2mLのヘパリンを与え、事前に薬剤を吸引した延長チューブと接続し、接着テープを貼って延長チューブを尾静脈に固定し、ラットを固定具から取り出してケージに戻し、信号受信機に一緒に置いた。データ収集開始後、30分間の静かな順応後、計算された用量の2ED50を投与し、薬物を均一な速度で投与し、投与後、ラットの薬理効果、副作用、行動能力などを観察し、記録した。
データ収集：データ収集用のパラメータのソフトウェア設定を完了した後、インプラントの電源をオンにしてデータ収集を開始した。この実験では、実験データの記録頻度を15秒に1回に設定した。データ収集はラットへの投与前後30分間記録を継続した。データ収集が終了すると、実験は停止された。
結果、本発明の化合物が対照エトミダートと同様に循環機能に対してほとんど阻害効果を有さなかったのに対し、対照プロポフォールは循環系機能に対して明らかな阻害を示した（図2、図3、図4、図5を参照）
実験例6 ラットにおける連続注入に対する本発明のグループA化合物の薬理学的効果。
体重が250～300gの成体雄SDラットを持続注入実験用に選択した。本発明の化合物および対照薬物エトミダートおよびＣＰＭＭを試験前に脂肪エマルジョンに調製し、ラットの尾静脈から２倍のＭＩＲ（最小注入速度）で連続的に注入し、立ち直り反射が消失してから立ち直り反射消失を1時間維持させ、注入を停止した後の実験動物の覚醒時間と完全回復時間を記録した。結果は表4の通りである。
結果は、2倍ＭＩＲの条件下で本発明の化合物を１時間連続注入した後、その回復時間は、2ED50の単回静脈内投与後の回復時間と比較すると、有意な延長がなく、回復時間がエトミダートよりも有意に短かったことを示した。その副作用の種類と発生率も、エトミダートやCPMMよりも大幅に優れた。
Figure 2022551176000335
実験例7 本発明のグループB化合物の全身麻酔効果を評価するために判断指標としてラットの立ち直り反射の消失を使用した。
体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。シーケンシャル法（Up-and-down method）を使用して、立ち直り反射の消失を判断指標とする本発明化合物の全身麻酔の有効量の半分（ED50）を測定した。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/秒であった。ラットで30秒間続いた立ち直り反射の消失（LORR）を全身麻酔効果が生じた指標として使用した。結果を表5に示した。
結果は、本発明の化合物が、対照エトミダートおよびＣＰＭＭと同様に正確かつ一過性の全身麻酔効果を生み出すことができることを示した。そして、本発明の化合物は、エトミダートおよびＣＰＭＭと同等またはそれ以上の効力を示した。
Figure 2022551176000336
Figure 2022551176000337
実験例8 ラットにおける立ち直り反射消失の2ED50用量により本発明のグループBの化合物の薬理学的効果を比較した
体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=8）。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。試験は、ラットの立ち直り反射の消失を引き起こした2ED50用量を使用して実施された。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/sであった。立ち直り反射の消失（LORR）の時間は、麻酔効果が始まる時間として記録された。結果を表6に示した。
結果、本発明の化合物は、対照エトミダートおよびＣＰＭＭと同様に迅速な効果発現と迅速な回復という特徴を示した。薬理作用の持続時間は、全身麻酔の迅速な導入に必要な時間と、診断検査、短時間の侵襲的検査または手術に必要な時間を満たすことができる。実験では、本発明の化合物の副作用の種類および発生率は、対照のエトミダートおよびCPMMよりも少なかった。
Figure 2022551176000338
Figure 2022551176000339
Figure 2022551176000340
実験例9 インビトロ細胞試験で副腎皮質機能に対する本発明のグループBの化合物の影響を測定した
H295R細胞株を細胞培養用に選択し、培養された細胞を培養細胞を、ビヒクルDMSO、エトミダート、CPMM、エトミダート酸、エトミダートの代謝産物、および本発明の化合物と共にインキュベートし、次に、培養細胞の上清中に、細胞から分泌されたコルチゾールおよびコルチコステロンをＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で測定し、本発明の化合物が副腎皮質の機能を阻害するかどうかを判断した。
結果は、本発明の化合物が設計要件を満たし（表7を参照）、試験において副腎皮質機能を阻害しなかったことを示した。
Figure 2022551176000341
Figure 2022551176000342
Figure 2022551176000343
実験例10 体試験で副腎皮質機能に対する本発明のグループBの化合物の影響を測定した
シーケンシャル法（Up-and-down method）により、ラットの立ち直り反射の消失を麻酔指標とする本発明の化合物のED50を測定し、2ED50用量（n=8）を投与し、投与前後のラットの血清コルチコステロンの変化を測定し、血清コルチコステロン濃度（ng/ml）を代表的な指標として使用して、ラットの副腎皮質の機能に対する本発明の化合物の影響を判断した。
主な試験装置は次のとおりであった。
多機能イオンメーター（METTLER TOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペット（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、22G静脈内留置針（ドイツ、BECTON DICKINSON製造）、1mlマイクロインジェクション針（ドイツBD会社）、タイマー。
投薬プロセス：試験は統一的に午前中に開始された。8:00から8:30はテスト準備段階であった。ラットを固定具に入れ、尾静脈を露出させ、22G留置針をラットの尾静脈に挿入し、併用ヘパリンを留置した。（投与と採血はいずれもこのチャネルを通じて行われた。採血前にヘパリンを排出し、毎回の採血量は約0.4mlであった。）
（３）デキサメタゾン阻害：留置針を留置した後、デキサメタゾン（0.5mg/kg）の静脈内注射を行った。
（４）デキサメタゾン投与2時間後、初回採血を行った（S1）。
（３）採血後、デキサメタゾン（0.2mg/kg）＋化合物（2ED50用量）を注射し、すべての薬剤または化合物を0.6mlに固定し、0.1ml/sの均一速度で投与した。15分後、外因性ACTH（25ug/kg）を注射した。
（４）ACTH投与30分後に再度採血した（S2）。
（５）採血後、室温で30ー60分放置した後、3500rpmで10分間遠心分離し、上澄みを取り、再度15000rpmで5分間遠心分離し、-20°で冷蔵庫で保存した。
データ収集：サンプリング後2ー3日以内に、ラットの血清コルチコステロンの濃度を高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（HPLC-MS/MS）で測定した。
結果、本発明の化合物は対照生理食塩水（0.9％NaCl）およびプロポフォール（PRO）と同様に副腎皮質ホルモンの合成をほとんど阻害しA環はなし一方で、対照エトミダート（ET）は副腎皮質機能に明らかな効果を示した。（図6を参照）。
実験例11小動物の埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムを使用してラットの循環機能に対する本発明のグループB化合物の影響を測定した。
シーケンシャル法（Up-and-down method）により、ラットの立ち直り反射の消失を麻酔指標とする本発明の化合物のED50を測定し、2ED50用量（n=6）を投与し、DSI（Data Science International，Inc.）小動物の埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムを利用して、投与中および投与後30分以内のラットの心拍数および血圧の変化を観察し、代表的な指標として平均動脈圧（MAP）と心拍数（HR）を使用して、ラットの循環機能に対する本発明の化合物の影響を判断した。
主な試験装置は次のとおりであった。
DSI（Data Science International、Inc.）小動物埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムには、インプラント（モデルHD-S21、DSI会社、米国）、受信ボード（モデルRPC-1、DSI会社、米国）、信号変換装置（モデルDEM、 DSI会社、米国）、灌流接着剤（モデル、DSI会社、米国）、フィブリン膜（DSI会社、米国）などが含まれている。
小動物用人工呼吸器（モデル：HX-101E、メーカー：成都泰盟科技有限責任公司）;電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）。
まず、動物モデルを確立し、左心室カテーテル、腹部大動脈カテーテルを配置し、ECGリードを配置した。手術後少なくとも1週間後、信号を収集してテストを開始できる。
投与プロセス：ラットを固定具に入れ、尾静脈を露出させ、20Gの留置針をラットの尾静脈に挿入し、0.2mLのヘパリンを与え、事前に薬剤を吸引した延長チューブと接続し、接着テープを貼って延長チューブを尾静脈に固定し、ラットを固定具から取り出してケージに戻し、信号受信機に一緒に置いた。データ収集開始後、30分間の静かな順応後、計算された用量の2ED50を投与し、薬物を均一な速度で投与し、投与後、ラットの薬理効果、副作用、行動能力などを観察し、記録した。
データ収集：データ収集用のパラメータのソフトウェア設定を完了した後、インプラントの電源をオンにしてデータ収集を開始した。この実験では、実験データの記録頻度を15秒に1回に設定した。データ収集はラットへの投与前後30分間記録を継続した。データ収集が終了すると、実験は停止された。
結果、本発明の化合物が対照エトミダート、CPMMと同様に循環機能に対してほとんど阻害効果を有さなかったのに対し、対照プロポフォールは循環系機能に対して明らかな阻害を示した（図7、図8、図9、図10を参照）
実験例12ラットにおける連続注入に対する本発明のグループB化合物の薬理学的効果。
体重が250～300gの成体雄SDラットを持続注入実験用に選択した。本発明の化合物および対照薬物エトミダートおよびＣＰＭＭを試験前に脂肪エマルジョンに調製し、ラットの尾静脈から２倍のＭＩＲ（最小注入速度）で連続的に注入し、立ち直り反射が消失してから立ち直り反射消失を1時間維持させ、注入を停止した後の実験動物の覚醒時間と完全回復時間を記録した。結果は表8の通りである。
結果は、2倍ＭＩＲの条件下で本発明の化合物を１時間連続注入した後、その回復時間は、2ED50の単回静脈内投与後の回復時間と比較すると、有意な延長がなく、回復時間がエトミダートよりも有意に短かったことを示した。その副作用の種類と発生率も、エトミダートやCPMMよりも大幅に優れた。
Figure 2022551176000344
実験例13 本発明のグループＣの化合物は、ラットにおいて正確な全身麻酔を生み出すことができる
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）、タイマー。
試験方法：はシーケンシャル法（Up-and-down method）を使用して、本発明の化合物が
全身麻酔効果を生み出す50%有効量（ED50）を測定した。体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/秒であった。
評価指標：麻酔の終点指標：ラットの前足の立ち直り反射の消失（LORR）を麻酔の終点指標として使用した。全身麻酔効果：全身麻酔の指標として、ラットの前足の立ち直り反射が30秒間消失したことを使用した。麻酔回復指数：ラット前足の立ち直り反射の回復を麻酔回復の指標として使用した。
実験結果（表9）：
本発明の化合物は対照エトミダート、ＣＰＭＭと同様に、明確な一過性の全身麻酔効果を生み出すことができ、本発明の化合物は、エトミダート、ＣＰＭＭと同等またはそれ以上の力価を示した。
Figure 2022551176000345
Figure 2022551176000346
実験例14 本発明のグループＣの化合物はすべて、同等の用量（２ＥＤ50）で急速な開始および迅速な回復の薬理学的効果を示した。
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）、タイマー。
実験方法：体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=8）。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。試験は、ラットの立ち直り反射の消失を引き起こした2ED50用量を使用して実施された。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/sであった。
評価指標：作用発現時間：薬物注射の完了からラットの前足の立ち直り反射の消失までの時間。麻酔持続時間：ラットの前足の立ち直り反射の消失からラットの前足の立ち直り反射の回復までの時間。麻酔回復時間：ラットの前足の立ち直り反射が消失してから完全に回復するまでの時間。
実験結果（表10、表11）：
本発明の化合物は、対照エトミダートおよびＣＰＭＭと同様に迅速な作用発現と迅速な回復という特徴を示した。薬理作用の持続時間は、全身麻酔の迅速な導入に必要な時間と、診断検査、短時間の侵襲的検査または手術に必要な時間を満たすことができる。実験では、本発明の化合物の副作用の種類および発生率は、ほとんど対照のエトミダートおよびCPMMよりも少なかった。
Figure 2022551176000347
Figure 2022551176000348
実験例15 本発明のグループＣ化合物は、インビトロ細胞試験において副腎皮質機能に対してほとんど阻害効果を示さなかった
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、遠心分離機（モデル：AllegraX-12、メーカー：米国、BECKMANCOULTER）。
実験方法：ヒト副腎皮質癌細胞株H295R（NCI-H295R）を使用して、インビトロでステロイド合成を阻害するさまざまな化合物の能力を評価した。培養細胞に溶媒DMSO、エトミダート、CPMM、エトミダート酸、エトミダートの代謝物、および本発明の化合物を添加してインキュベーションし、インキュベーション濃度および濃度勾配は、0.1nM、1nM、10nM、50nM、100nM、300nM、1000nM、10000nMであった。続いて、本発明の化合物が副腎皮質機能に対して阻害効果を有するかどうかを判断するために、高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（HPLC-MS/MS）を使用して、細胞から分泌されるコルチゾールおよびコルチコステロンを測定した。
評価指標：EC50（コルチゾール）：培地中のコルチコステロン濃度を50％低下させるために必要な薬物濃度。EC50（コルチコステロン）：培地中のコルチゾール濃度を50％低下させるために必要な薬物濃度。
実験結果（図11）：
本発明の化合物は設計要件を満たし、試験における各化合物のEC50値は、エトミダートよりも有意に大きく、CPMMよりもわずかに大きいか、または有意に大きかった。結果は、本発明の化合物が、インビトロでの副腎皮質ホルモンの合成に対してほとんど阻害効果を有さないことを示している。
実験例16 本発明のグループＣ化合物は、ラットの副腎皮質機能に対して阻害効果を有さなかった。
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、遠心分離機（モデル：AllegraX-12、メーカー：米国、BECKMANCOULTER）、電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）、タイマー。
実験方法：体重が250～350gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=8）。試験は統一的に午前中に開始された。ラットの尾静脈に留置針を留置した後、デキサメタゾン（0.5mg/kg）を投与した。2時間後、最初の採血が行われた（S1）。採血後、デキサメタゾン（0.2mg/kg）および実施例の化合物の2ED50用量、対照薬のエトミダートとプロポフォールを注射し、ブランクの対照群には等量の0.9％生理食塩水を与えた。すべての化合物または薬物を0.6mlの容量に固定し、0.1ml/sの均一速度で投与した。外因性ACTH（25ug/kg）を15分後に注射し、ACTH投与（S2）の30分後に再び採血した。採血後、室温で30ー60分放置した後、3500rpmで10分間遠心分離し、上澄みを取り、再度15000rpmで5分間遠心分離し、-20°で冷蔵庫で保存した。サンプリング後2ー3日以内に、本発明の化合物が副腎皮質機能を阻害する効果があるかどうかを判断するように、ラットの血清コルチコステロン濃度を（HPLC-MS/MS）で測定した。
評価指標：投与前後のラットの血清コルチコステロン濃度の変化。
実験結果（表12、図12）：
外因性ACTH刺激を与えた後、本発明の化合物群は、対照群の生理食塩水（0.9％NaCl）、プロポフォール（PRO）と同様に、ラットの血清コルチコステロン濃度は有意に増加したが、エトミダート（ET）群では、血清コルチコステロンは変化せず、下降傾向を示した。結果は、本発明の化合物がラットの副腎皮質機能に対してほとんど阻害効果を有さないことを示した。
Figure 2022551176000349
実験例17 ラットの循環機能に対する本発明のグループC化合物の影響が僅かであった
機器：DSI（Data Science International，Inc.）小動物埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムには、インプラント（モデルHD-S21、DSI会社、米国）、受信ボード（モデルRPC-1DSI会社、米国）、信号変換装置（モデルDEM、DSI会社、米国）、灌流接着剤（モデル、DSI会社、米国）、フィブリン膜（DSI会社、米国）などが含まれている。小動物用人工呼吸器（モデル：HX-101E、メーカー：成都泰盟科技有限責任公司）;電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）
実験方法：小動物の埋め込み型生理学的信号遠隔測定システム（Data Science International、DSI）を使用してラットの循環機能を監視した。体重が250～350gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=6）。まず、動物モデルを確立し、左心室カテーテル、腹部大動脈カテーテルを配置し、ECGリードを配置した。手術後少なくとも1週間後、信号を収集してテストを開始できる。試験開始時、ラットの尾静脈に留置針を配置した後、延長チューブを接続し、飼育ケージと一緒に信号受信機にラットを配置してデータ収集を開始した。３０分後、実施例における化合物の２ＥＤ50用量、対照薬物エトミダートおよびプロポフィン酸がそれぞれ投与された。すべての化合物または薬物を0.6mlの容量に固定し、0.1ml/sの均一速度で投与した。薬物注射後、ラットの薬理学的効果、副作用および行動能力を観察し、記録した。
データ収集：データ収集用のパラメータのソフトウェア設定を完了した後、インプラントの電源をオンにしてデータ収集を開始した。この実験では、実験データの記録頻度を15秒に1回に設定し、ラット投与前後いずれも15分間連続してデータを記録した。データ収集が終了すると、実験は停止された。
評価指標：投与中および投与後15分以内にラットの血圧や心拍数などのデータを収集し、ラットの循環機能に対する本発明の化合物の効果を、平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）などの指標によって判断した。
実験結果（図13、図14、図15、図16）:
本発明の化合物は、対照エトミダートと同様に投与後に循環機能に対してわずかな抑制効果を有したが、ベースライン近くまで急速に増加した一方、対照プロポフォールが循環系機能に対して有意な抑制効果を示した。
実験例18 本発明のグループＣの化合物は、ラットに１時間連続注入した後でも急速に回復することができる
機器：マイクロシリンジポンプ（モデル：SN-50F6、メーカー：深セン聖諾医療機器有限公司）、多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、タイマー。
実験方法：体重が250～350gの成体雄SDラットを持続注入実験用に選択した。本発明の化合物、対照薬物エトミダートおよびＣＰＭＭを、ラットの尾静脈から２倍のＭＩＲ（最小注入速度）で連続的に注入し、立ち直り反射が消失してから立ち直り反射消失を1時間維持させ、注入を停止した後の実験動物の覚醒時間と完全回復時間を記録した。
評価指標：持続注入の開始からラットの鎮静の消失までの時間。１時間の持続注入後、注入の停止からラットの前足の立ち直り反射の回復までの時間。１時間の持続注入後、注入の停止からラットの完全な回復までの時間。
実験結果（表13）：
2倍ＭＩＲの用量で本発明の化合物を１時間連続注入した後、その回復時間は、2ED50の単回静脈内投与後の回復時間と比較すると、有意な延長がなく、回復時間がエトミダートよりも短いか、相当であった。その副作用の種類と発生率も、エトミダートやCPMMよりも少なかった。
Figure 2022551176000350
実験例19 本のグループDの化合物は、ラットにおいて正確かつ一過性の全身麻酔を生み出すことができる
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）、タイマー。
試験方法：はシーケンシャル法（Up-and-down method）を使用して、本発明の化合物が
全身麻酔効果を生み出す50%有効量（ED50）を測定した。体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/秒であった。
評価指標：麻酔の終点指標：ラットの前足の立ち直り反射の消失（LORR）を麻酔の終点指標として使用した。全身麻酔効果：全身麻酔の指標として、ラットの前足の立ち直り反射が30秒間消失したことを使用した。麻酔回復指数：ラット前足の立ち直り反射の回復を麻酔回復の指標として使用した。
実験結果（表14）：
本発明の化合物が、対照エトミダートおよびＣＰＭＭと同様に正確かつ一過性の全身麻酔効果を生み出すことができる。そして、本発明の化合物は、エトミダートおよびＣＰＭＭと同等またはそれ以上の効力を示した。
Figure 2022551176000351
実験例20 本発明のグループDの化合物はすべて、同等の用量（２ＥＤ50）で急速な開始および迅速な回復の薬理学的効果を示した。
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）、タイマー。
実験方法：体重が250～300gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=8）。上記実施例における化合物と対照薬であるエトミダートおよびCPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、ブランクの対照群に等量のDMSOを与えた。試験は、ラットの立ち直り反射の消失を引き起こした2ED50用量を使用して実施された。試験中、薬物はラットの尾静脈から投与され、各ラットの投与量は0.6mlであり、投与速度は0.1ml/sであった。
評価指標：作用発現時間：薬物注射の完了からラットの前足の立ち直り反射の消失までの時間。麻酔持続時間：ラットの前足の立ち直り反射の消失からラットの前足の立ち直り反射の回復までの時間。麻酔回復時間：ラットの前足の立ち直り反射が消失してから完全に回復するまでの時間。
実験結果（表15、表16）：
本発明の化合物は、対照エトミダートおよびＣＰＭＭと同様に迅速な作用発現と迅速な回復という特徴を示した。薬理作用の持続時間は、全身麻酔の迅速な導入に必要な時間と、診断検査、短時間の侵襲的検査または手術に必要な時間を満たすことができる。実験では、本発明の化合物の副作用の種類および発生率は、ほとんど対照のエトミダートおよびCPMMよりも少なかった。
Figure 2022551176000352
Figure 2022551176000353
実験例21 本発明のグループD化合物は、インビトロ細胞試験において副腎皮質機能に対してほとんど阻害効果を示さなかった
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、遠心分離機（モデル：AllegraX-12、メーカー：米国、BECKMANCOULTER）。
実験方法：ヒト副腎皮質癌細胞株H295R（NCI-H295R）を使用して、インビトロでステロイド合成を阻害するさまざまな化合物の能力を評価した。培養細胞に溶媒DMSO、エトミダート、CPMM、エトミダート酸、エトミダートの代謝物、および本発明の化合物を添加してインキュベーションし、インキュベーション濃度および濃度勾配は、0.1nM、1nM、10nM、50nM、100nM、300nM、1000nM、10000nMであった。続いて、本発明の化合物が副腎皮質機能に対して阻害効果を有するかどうかを判断するために、高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（HPLC-MS/MS）を使用して、細胞から分泌されるコルチゾールおよびコルチコステロンを測定した。
評価指標：EC50（コルチゾール）：培地中のコルチコステロン濃度を50％低下させるために必要な薬物濃度。EC50（コルチコステロン）：培地中のコルチゾール濃度を50％低下させるために必要な薬物濃度
実験結果（図17）:
本発明の化合物は設計要件を満たし、試験における各化合物のEC50値は、エトミダートよりも有意に大きく、CPMMよりもわずかに大きいか、または有意に大きかった。結果は、本発明の化合物が、インビトロでの副腎皮質ホルモンの合成に対してほとんど阻害効果を有さないことを示している。
実験例22 本発明のグループD化合物は、ラットの副腎皮質機能に対して阻害効果を有さなかった。
機器：多機能イオンメーター（METTLERTOLEDO、モデル：SevenMulti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000ul、200ul、100ul、10ul）、遠心分離機（モデル：AllegraX-12、メーカー：米国、BECKMAN COULTER）、電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）、タイマー。
実験方法：体重が250～350gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=8）。試験は統一的に午前中に開始された。ラットの尾静脈に留置針を留置した後、デキサメタゾン（0.5mg/kg）を投与した。2時間後、最初の採血が行われた（S1）。採血後、デキサメタゾン（0.2mg/kg）および実施例の化合物の2ED50用量、対照薬のエトミダートとプロポフォールを注射し、ブランクの対照群には等量の0.9％生理食塩水を与えた。すべての化合物または薬物を0.6mlの容量に固定し、0.1ml/sの均一速度で投与した。外因性ACTH（25ug/kg）を15分後に注射し、ACTH投与（S2）の30分後に再び採血した。採血後、室温で30ー60分放置した後、3500rpmで10分間遠心分離し、上澄みを取り、再度15000rpmで5分間遠心分離し、-20°で冷蔵庫で保存した。サンプリング後2ー3日以内に、本発明の化合物が副腎皮質機能を阻害する効果があるかどうかを判断するように、ラットの血清コルチコステロン濃度を（HPLC-MS/MS）で測定した。
評価指標：投与前後のラットの血清コルチコステロン濃度の変化。
実験結果（表17、図18）：
外因性ACTH刺激を与えた後、本発明の化合物群は、対照群の生理食塩水（0.9％NaCl）、プロポフォール（PRO）と同様に、ラットの血清コルチコステロン濃度は有意に増加したが、エトミダート（ET）群では、血清コルチコステロンは変化せず、下降傾向を示した。結果は、本発明の化合物がラットの副腎皮質機能に対してほとんど阻害効果を有さないことを示した。
Figure 2022551176000354
実験例23 ラットの循環機能に対する本発明のグループD化合物の影響がわずかであった
機器：DSI（Data Science International，Inc.）小動物埋め込み型生理学的信号遠隔測定システムには、インプラント（モデルHD-S21、DSI会社、米国）、受信ボード（モデルRPC-1DSI会社、米国）、信号変換装置（モデルDEM、DSI会社、米国）、灌流接着剤（モデル、DSI会社、米国）、フィブリン膜（DSI会社、米国）などが含まれている。小動物用人工呼吸器（モデル：HX-101E、メーカー：成都泰盟科技有限責任公司）;電子天びん（モデル：ME215S、メーカー：ドイツSartorius会社）
実験方法：小動物の埋め込み型生理学的信号遠隔測定システム（Data Science International、DSI）を使用してラットの循環機能を監視した。体重が250～350gの成体雄SDラットを実験用に選択した（n=6）。まず、動物モデルを確立し、左心室カテーテル、腹部大動脈カテーテルを配置し、ECGリードを配置した。手術後少なくとも1週間後、信号を収集してテストを開始できる。試験開始時、ラットの尾静脈に留置針を配置した後、延長チューブを接続し、飼育ケージと一緒に信号受信機にラットを配置してデータ収集を開始した。３０分後、実施例における化合物の２ＥＤ50用量、対照薬物エトミダートおよびプロポフィン酸がそれぞれ投与された。すべての化合物または薬物を0.6mlの容量に固定し、0.1ml/sの均一速度で投与した。薬物注射後、ラットの薬理学的効果、副作用および行動能力を観察し、記録した。
データ収集：データ収集用のパラメータのソフトウェア設定を完了した後、インプラントの電源をオンにしてデータ収集を開始した。この実験では、実験データの記録頻度を15秒に1回に設定し、ラット投与前後いずれも15分間連続してデータを記録した。データ収集が終了すると、実験は停止された。
評価指標：投与中および投与後15分以内にラットの心拍数や血圧などのデータを収集し、ラットの循環機能に対する本発明の化合物の効果を判断するように、平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）を代表的な指標として使用した。
実験結果（図19、図20、図21、図22）：
本発明の化合物は、対照エトミダートと同様に投与後に循環機能に対してわずかな抑制効果を有したが、ベースライン近くまで急速に増加した一方、対照プロポフォールが循環系機能に対して有意な抑制効果を示した。
実験例24 本発明のグループDの化合物は、ラットに１時間連続注入した後でも急速に回復することができる
機器：マイクロシリンジポンプ（モデル：SN-50F6、メーカー：深セン聖諾医療機器有限公司）、多機能イオンメーター（METTLER TOLEDO、モデル：SevenMμlti）、ピペットガン（Eppendorf、仕様：1000μl，200μl，100μl，10μl）、タイマー。
実験方法：体重が250-350gの成体雄SDラットを持続注入実験用に選択した。本発明の化合物、対照薬物エトミダートおよびＣＰＭＭを、ラットの尾静脈から２倍のＭＩＲ（最小注入速度）で連続的に注入し、立ち直り反射が消失してから立ち直り反射消失を1時間維持させ、注入を停止した後の実験動物の覚醒時間と完全回復時間を記録した。
評価指標：持続注入の開始からラットの前足の立ち直り反射消失までの時間。１時間の持続注入後、注入の停止からラットの前足の立ち直り反射の回復までの時間。１時間の持続注入後、注入の停止からラットの完全な回復までの時間。
結果は表18の通りである。
2倍ＭＩＲの用量で本発明の化合物を１時間連続注入した後、その回復時間は、2ED50の単回静脈内投与後の回復時間と比較すると、有意な延長がなく、回復時間がエトミダートよりも短いか、相当であった。その副作用の種類と発生率も、エトミダートやCPMMよりも少なかった。
Figure 2022551176000355
以上をまとめると、本発明は、新しい構造を有する置換窒素複素環式化合物を開示した。この置換窒素複素環式化合物は中枢神経系に対して優れた抑制効果があり、鎮静、催眠および/または全身麻酔効果を生み出すことができ、てんかんの状態を制御することができる。この置換窒素複素環式化合物は優れた麻酔活性を維持すると同時に、迅速な作用発現および迅速な回復という特徴を有する。同時に、この置換窒素複素環式化合物は、副腎皮質機能に対する阻害効果がほとんどなく、副作用が小さいため、当技術分野の技術的問題を解決した。本発明は、鎮静剤、催眠剤および／または全身麻酔薬ならびにてんかん重積状態を制御するための薬剤の臨床スクリーニングおよび／または調製のための新しい選択肢を提供している。

Claims (18)

  1. 式Iで表されている化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体：
    Figure 2022551176000356
     R1は、重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、-SO2R31、置換または非置換3～8員複素環式基、置換または非置換C1-8アルキル、置換または非置換C1-8アルコキシ、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニルからそれぞれ独立して選択される。
    そのうち、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニルから選択される。R32は水素、置換または非置換C1-8アルキル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換の3～8員複素環式基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    上記のR1、R31、R32に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
    nは0から5までの整数である。
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
    K1はNまたはCRk1から選択され、K2はNまたはCRk2から選択される。
    K3はCRk3であり、Rは
    Figure 2022551176000357
     またはから選択され、K3はCRk0であり、RはRk3であり、Rk0はから選択される
    Figure 2022551176000358
     Rk1、Rk2、Rk3はそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換C1-8アルキル、N（R3k）2から独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル、またはハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-N（R3k）2であり、R3kはHまたはC1-8アルキルである。
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ30から選択され、そのうち、Ｒ30は、水素またはＣ1-8アルキルから選択される。
    L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-8アルキレンから独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-8アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    L1とL2は、Ａ環の同位体または同位体原子に接続できる。
    mは0から4までの整数である。
    A環はなしであり、または、A環は3～8員の飽和炭素環、3～8員の不飽和炭素環、3～8員の飽和複素環、または3～8員の不飽和複素環から選択される。
    R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000359
     置換または非置換C1-8アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、複素環式基、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-s（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、ニトロ、-L33-R36或=R39から選択される。
    L33はC1-4アルキレンから選択される。
    R36はシアノ、ニトロ、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、-L31-COO-L32、置換または非置換の次のグループから選択される：C1-8アルキル、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換の次の基から選択される：C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、または-S-C1-8アルキル。
    L31は置換または非置換C1-8アルキレンから選択され、L32は置換または非置換C1-8アルキルから選択される。
    上記のR5、R33、R34に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-S-C1-4アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
    R0はLC3RC4、LC1XCLC2RC5から選択される。
    LC3はなし、置換または非置換のC1～4アルキレンから選択され、前記C1～4アルキレンの置換基は、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択される。
    RC4は、置換または非置換C2～6アルケニル、置換または非置換C2～6アルキニル、置換または非置換3～6員飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換3～6飽和または不飽和シクロアルキル、COR4dから選択される。前記置換基はそれぞれLC4R4eから独立して選択される。R4dはC1～6アルキルから選択され、LC4はなし、置換または非置換C1～4アルキレンから選択され、R4eはC1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択される。
    ＬC1は、置換または非置換のＣ1～3アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～5アルキルから選択される。
    XCはOまたはSである。
    LC2は、なし、置換、または非置換のC1～3アルキレン基から選択され、前記置換基は、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、L2aR5gから選択され、L2aはなし、C1～2アルキレンから選択され、R5gはハロゲン、C1～4アルコキシから選択される。
    RC5は、水素、ハロゲン、C1～5アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、COR4d、C3～6ジエニル、C1～5アルコキシ、1つまたは複数のR5cで置換された3～6員の飽和または不飽和複素環式基、1つまたは複数のR5cで置換された3～6員の飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。Ｒ4dはC1～6アルキルから選択される。R5cはハロゲン、=R5d、LlaR5e、C3～6ジエニルから選択される。R5dはCH2、OまたはSであり、LlaはC1～3アルキレン、R5eC1～5アルキル、C1～5アルコキシである。
    MDはCOまたはCRD6RD7から選択される。RD6は水素xDbRD4bから選択される。RD7は水素、XDcRD4cから選択される。
    XDはOまたはSである。XDbはOまたはSである。XDcはOまたはSである。
    Ｒaは、置換または非置換のＣ1～6アルキル、置換または非置換のＣ2～6アルキニル、置換または非置換のＣ2～6アルケニル、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。前記置換基はそれぞれ、C3～6ジエニル、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。
    RD4b、RD4Cはそれぞれ、置換または非置換のＣ1～6アルキル、置換または非置換のＣ2～6アルキニル、置換または非置換C2～6アルケニル、CORDf、置換または非置換の3～6員の飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから独立して選択される。前記置換基は、それぞれC3～6ジエニル、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。RDfはC1～5アルキルから選択される。
    または、MDがCRD6RD7で、RD6がXD6RD4bの場合、RD4bはRaと接続され、置換または非置換の3～6員の飽和または不飽和複素環を形成し、前記飽和または不飽和複素環の置換基は、ハロゲン化または非ハロゲン化C1～6アルキル、ハロゲン化または非ハロゲン化C2～6アルキニル、ハロゲン化または非ハロゲン化C2～6アルキル、CORDfから選択される。RD7は水素、XDcRD4cから選択される。XDcはOまたはSであり、RD4cは、置換または非置換のC1～6アルキル、置換または非置換C2～6アルキニル、置換または非置換C2～6アルケニル、CORDf、置換または非置換の3～6員の飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。前記置換基は、C3～6ジエニル、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。RDfはC1-5アルキルから選択される。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物の構造は式A-Iに示されている：
    Figure 2022551176000360
     R1は、重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、-SO2R31、置換または非置換3～8員複素環式基、置換または非置換C1-8ルキル、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニルからそれぞれ独立して選択される。
    そのうち、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニルから選択される。R32は水素、置換または非置換C1-8アルキル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換の3～8員複素環式基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    上記のR1、R31、R32に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
    nは0から5までの整数である。
    R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
    R3およびR4はそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-8アルキルから独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル、またはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ30から選択され、そのうち、Ｒ30は、水素、重水素またはＣ1-8アルキルから選択される。
    L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-8アルキレン基から独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-8アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    L1とL2は、Ａ環の同位体または同位体原子に接続できる。
    mは0から4までの整数である。
    A環はなしであり、または、A環は3～8員の飽和炭素環、3～8員の不飽和炭素環、3～8員の飽和複素環、または3～8員の不飽和複素環から選択される。
    R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000361
     置換または非置換C1-8アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-Ｓ（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、ニトロ、-L33-R36或=R39から選択される。
    L33はC1-4アルキレンから選択される。
    R36はシアノ、ニトロ、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、-L31-COO-L32、置換または非置換の次のグループから選択される：C1-8アルキル、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換の次の基から選択される：C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルまたは-S-C1-8アルキル。
    L31は置換または非置換C1-8アルキレンから選択され、L32は置換または非置換C1-8アルキルから選択される。
    上記のR5、R33、R34に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-S-C1-4アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
    好ましくは：
    上記のR1は、重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニからそれぞれ独立して選択される。
    そのうち、R31は重水素、R32、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルからそれぞれ独立して選択される。R32は水素、C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
    または、nは0から2までの整数である。
    または、R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル、またはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
  3. 請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物はA-IIに示されている：
    Figure 2022551176000362
     R3およびR4はそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-4アルキルから独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-6シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～6員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    XはOまたはSから選択される。
    L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-4アルキレン基から独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-5シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～5員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    L1とL2は、Ａ環の同位体または同位体原子に接続できる。
    mは0から4までの整数である。
    A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環、3～6員の飽和複素環、または3～6員の不飽和複素環から選択される。
    R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000363
     置換または非置換C1-8アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-Ｓ（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、ニトロ、-L33-R33或=R39から選択される。
    L33はC1-4アルキレンから選択される。
    R36はシアノ、ニトロ、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、置換または非置換の次の基から選択される：C1-8アルキル、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換の次の基から選択される。C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル。
    上記のR5、R33、R34に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-S-C1-4アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
  4. 請求項3に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：
    R3およびR4はそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換のC1-4アルキルから独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-6シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～6員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    または、L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-4アルキレン基から独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-5シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～5員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    mは0から4までの整数である。
    または、A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環、3～6員の飽和複素環、または3～6員の不飽和複素環から選択される。
    または、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000364
     置換または非置換C1-6アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-Ｓ（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、=R39から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、置換または非置換の次の基から選択される。C1-4アルキル、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換の次の基から選択される。C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル。
    上記のR5、R33、R34に記載の置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-8員シクロ、3～8員複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-S-C1-4アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
    好ましくは：
    上記のR3おはよびR4は、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換C1-2アルキルからそれぞれ独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-2アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-2アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    または、L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-3アルキレンから独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル、またはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-3アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-3アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-3アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    mは0から3までの整数である。
    または、A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環または3～6員の飽和複素環から選択される。
    または、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000365
     、置換または非置換C1-4アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C2-4アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、=R39から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、置換または非置換の次の基から選択される。C1-3アルキル、C3-6員のシクロアルキル、3～6員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換のC1-3アルコキシから選択される。
    上記のR5、R33、R34に記載の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6員シクロ、3～6員複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-S-C1-2アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
    より好ましくは：
    上記のR3およびR4はそれぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチルから独立して選択される。
    または、L1およびL2はそれぞれ、なし、置換、または非置換のC1-2アルキレンから独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-2アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    mは0から2までの整数である。
    または、A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環または3～6員の飽和複素環から選択される。
    または、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000366
     、置換または非置換C1-3アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-3アルケニル、置換または非置換C2-3アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、=R39から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、アセチル、C1-3アルキルから選択される
    R34は、R33、重水素、C1-3アルコキシから選択される。
    上記R5に記載されている置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-2アルキル、3～5員複素環式基、-S-CH3、二置換環状ケトン基、=R39、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから選択される。
    R39は、O、S、NR40またはC（R41）2から選択される。R40は、水素、ハロゲン、C1-3アルキルから選択される。R41はR40または重水素から選択される。
  5. 請求項2～4のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物はA-IIに示されている：
    Figure 2022551176000367
     式A-IIにおいて：
    A環は、3～6員の飽和炭素環である。
    XはOまたはSから選択される。mは0から2までの整数である。
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチルから独立して選択され、好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3から独立して選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    L1とL2は、Ａ環の同位体または同位体原子に接続できる。
    R5は、水素、重水素、C1-2アルキル、アレン基、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C2-4アルキニル、-OR33、-C（O）R34、ハロゲン、=R39から選択される。
    R33はC1-3アルキルから選択される。
    R34は、R33、重水素、C1-3アルコキシから選択される。
    R5に記載されている前記置換基は、=R39、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、CH2から選択される。
    または、式A-IIにおいて：
    A環は3～6員の飽和複素環であり、好ましくは、A環は
    Figure 2022551176000368
     であり、MはOまたはSである。
    XはOまたはSから選択される。mは0から2までの整数である。
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチルから独立して選択され、好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3から独立して選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    R5は、水素、重水素、C1-2アルキル、アレン基、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C2-4アルキニル、-OR33、-C（O）BAハロゲン、=R39から選択される。
    R33はC1-3アルキルから選択される。
    R34は、R33、重水素、C1-3アルコキシから選択される。
    R5に記載されている前記置換基は、=R39、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、CH2から選択される。
    または、式A-IIにおいて：
    A環は5～6員の不飽和炭素環であり、好ましくは、A環は
    Figure 2022551176000369
     である。
    XはOまたはSから選択される。mは0から1までの整数である。
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチルから独立して選択され、好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3から独立して選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    R5は-C（O）R34から選択され、R34は重水素、R33、C1-2アルコキシから選択され、R33は水素、C1-2アルキルから選択される。
    または、式A-IIにおいて：
    A環はなしである。
    XはOまたはSから選択される。mは0から1までの整数である。
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチルから独立して選択され、好ましくは、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、重水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3から独立して選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、アレン基、
    Figure 2022551176000370
     、置換または非置換C2-4アルキニル、-OR33、-C（O）R34から選択される。
    R33はC1-3アルキルから選択される。
    R34は、重水素、R33、C1-3アルコキシから選択される。
    R5に記載されている置換基は、二置換シクロペンタノン、=R39、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルから選択され、R39はO、S、CH2から選択される。
  6. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物の構造は式B-Iに示されている：
    Figure 2022551176000371
     R1は、重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、-SO2R31、置換または非置換3～8員複素環式基、置換または非置換C1-8ルキル、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニルからそれぞれ独立して選択される。
    そのうち、R31はそれぞれ独立して重水素、R32、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニルから選択される。R32は水素、置換または非置換C1-8アルキル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換の3～8員複素環式基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    上記のR1、R31、R32に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
    nは0から5までの整数である。
    R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
    R4aとR4bのうち、1つはR4であり、もう1つは
    Figure 2022551176000372
     である。そのうち、Ｒ4は水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換C1-8アルキル、N（R3）2から選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル、またはハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-8アルキルである。
    Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ30から選択され、そのうち、Ｒ30は、水素またはＣ1-8アルキルから選択される。
    L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-8アルキレン基から独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-8アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-8アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-8アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    L1とL2は、Ａ環の同位体または同位体原子に接続できる。
    mは0から4までの整数である。
    A環はなしであり、または、A環は3～8員の飽和炭素環、3～8員の不飽和炭素環、3～8員の飽和複素環、または3～8員の不飽和複素環から選択される。
    R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000373
     置換または非置換C1-8アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-Ｓ（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、ニトロ、-L33-R36或=R39から選択される。
    L33はC1-4アルキレンから選択される。
    R36はシアノ、ニトロ、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、-L31-COO-L32、置換または非置換の次のグループから選択される：C1-8アルキル、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換の次の基から選択される：C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、または-S-C1-8アルキル。
    L31は置換または非置換C1-8アルキレンから選択され、L32は置換または非置換C1-8アルキルから選択される。
    上記のR5、R33、R34に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-S-C1-4アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
    好ましくは：
    上記のR1は、重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R31、-CO2R31、-CON（R32）2、-N（R32）2、-OC（O）R31、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニからそれぞれ独立して選択される。
    そのうち、R31は重水素、R32、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルからそれぞれ独立して選択される。水素、C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択される。
    または、nは0から2までの整数である。
    または、R2は、水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル、またはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択される。
  7. 請求項6に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物はB-II-1またはB-II-2に示されている：
    Figure 2022551176000374
     R4は、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換C1-4アルキル、N（R3）2から選択される。置換基は、重水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-6シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～6員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-4アルキルである。
    XはOまたはSから選択される。
    L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-4アルキレン基から独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-5シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～5員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    L1とL2は、Ａ環の同位体または同位体原子に接続できる。
    mは0から4までの整数である。
    A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環、3～6員の飽和複素環、または3～6員の不飽和複素環から選択される。
    R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000375
     置換または非置換C1-8アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-Ｓ（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-8アルケニル、置換または非置換C2-8アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、ニトロ、-L33-R36或=R39から選択される。
    L33はC1-4アルキレンから選択される。
    R36はシアノ、ニトロ、-OC（O）R34、-C（O）R34、-S（O）R34、-C（O）N（R33）2から選択される。
    R34は重水素またはR33から選択され、R33は水素、メチルスルホニル、置換または非置換の次のグループから選択される。C1-8アルキル、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換の次の基から選択される：C1-8アルコキシ、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル。
    上記のR5、R33、R34に記載されている置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-8員のシクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～8員の複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-S-C1-4アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
  8. 請求項7に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：
    R4は、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換C1-4アルキル、N（R3）2から選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化合物、C1-4アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-6シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～6員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-4アルキルである。
    または、L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-4アルキレン基から独立して選択される。前記置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-4アルコキシそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-4アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C3-5シクロアルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、3～5員複素環式基またはそのハロゲン化または重水素化化合物、アリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、ヘテロアリールまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    mは0から4までの整数である。
    または、A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環、3～6員の飽和複素環、または3～6員の不飽和複素環から選択される。
    または、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000376
     、置換または非置換C1-6アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、=R39から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、置換または非置換の次の基から選択される。C1-4アルキル、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換の次の基から選択される：C1-4アルコキシ、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル。
    上記のR5、R33、R34に記載の置換基は、重水素、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-8員シクロ、3～8員複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-S-C1-4アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
    好ましくは：
    上記のR4は、水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換C1-2アルキル、N（R3）2から選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-2アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化合物、C1-2アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、-N（R3）2であり、R3はHまたはC1-4アルキルである。
    または、L1およびL2はそれぞれ、なし、置換または非置換のC1-3アルキレンから独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル、またはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-3アルケニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C2-3アルキニルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物、C1-3アルコキシまたはそのハロゲン化または重水素化化合物である。
    mは0から3までの整数である。
    または、A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環または3～6員の飽和複素環から選択される。
    または、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000377
     、置換または非置換C1-4アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34、-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C2-4アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、=R39から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、置換または非置換の次の基から選択される。C1-3アルキル、C3-6員のシクロアルキル、3～6員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール。
    R34は、R33、重水素、置換または非置換のC1-3アルコキシから選択される。
    上記のR5、R33、R34に記載の置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ、C1-2アルキル、C1-2アルコキシ、C3-6員シクロ、3～6員複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-S-C1-2アルキル、二置換環状ケトン、=R39、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、NR40またはC（R41）2から選択され、R40は水素、ハロゲン、C1-3アルキルまたはそのハロゲン化または重水素化化合物から選択され、R41はR40または重水素から選択される。
    より好ましくは：
    上記のR4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチル、-N（R3）2から選択され、R3はHまたはC1-2アルキルである。
    または、L1およびL2はそれぞれ、なし、置換、または非置換のC1-2アルキレンから独立して選択される。前記置換基は、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    mは0から2までの整数である。
    または、A環はなしであり、または、A環は3～6員の飽和炭素環、3～6員の不飽和炭素環または3～6員の飽和複素環から選択される。
    または、R5は水素、重水素、ハロゲン、アレン基、
    Figure 2022551176000378
     、置換または非置換C1-3アルキル、-OR33、-SR33、-OC（O）R34、C3-8員のシクロアルキル、3～8員の複素環式基、アリール、ヘテロアリール、-N（R33）2、-C（O）R34、-C（S）R34、-S（O）R34>-CON（R33）2、-SO2R34、置換または非置換C2-3アルケニル、置換または非置換C2-3アルキニル、シアノ、イソシアノ、イソチオシアノ、=R39から選択される。
    R33は、水素、メチルスルホニル、アセチル、C1-3アルキルから選択される
    R34は、R33、重水素、C1-3アルコキシから選択される。
    上記R5に記載されている置換基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-2アルキル、3～5員複素環式基、-S-CH3、二置換環状ケトン基、=R39、C2-4アルケニルまたはC2-4アルキニルから選択される。
    R39は、O、S、NR40またはC（R41）2から選択される。R40は、水素、ハロゲン、C1-3アルキルから選択される。R41はR40または重水素から選択される。
  9. 請求項6～8のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物はB-II-1またはB-II-2に示されている：
    Figure 2022551176000379
     そのうち、
    A環は、3～6員の飽和炭素環である。
    XはOまたはSから選択される。mは0から2までの整数である。
    R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチル、N（R3）2から選択され、R3はHまたはC1-2アルキルである。好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    L1とL2は、Ａ環の同位体または同位体原子に接続できる。
    R5は、水素、重水素、C1-2アルキル、アレン基、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C2-4アルキニル、-ORA-SR33、-C（O）R34、ハロゲン、=R39から選択される。
    R33はC1-3アルキルから選択される。
    R34は、R33、重水素、C1-3アルコキシから選択される。
    R5に記載されている置換基は、=R39、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、CH2から選択される。
    または、そのうち：
    A環は3～6員の飽和複素環であり、好ましくは、A環は
    Figure 2022551176000380
     であり、MはOまたはSである。
    XはOまたはSから選択される。mは0から2までの整数である。
    R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチル、N（R3）2から選択され、R3はHまたはC1-2アルキルである。好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    R5は、水素、重水素、C1-2アルキル、アレン基、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C2-4アルキニル、-OR33、-SR33、-C（O）R34、ハロゲン、=R39から選択される。
    R33はC1-3アルキルから選択される。
    R34は、R33、重水素、C1-3アルコキシから選択される。
    R5に記載されている置換基は、=R39、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルから選択される。
    R39はO、S、CH2から選択される。
    または、そのうち：
    A環は5～6員の不飽和炭素環であり、好ましくは、A環は
    Figure 2022551176000381
     である。
    XはOまたはSから選択される。mは0から1までの整数である。
    R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチル、N（R3）2から選択され、R3はHまたはC1-2アルキルである。好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    R5は-C（O）R34から選択され、R34は重水素、R33、C1-2アルコキシから選択され、R33は水素、C1-2アルキルから選択される。
    または、そのうち：
    A環はなしである。
    XはOまたはSから選択される。mは0から1までの整数である。
    R4は水素、重水素、ハロゲン、ハロゲン化または非ハロゲン化メチル、-N（R3）2から選択され、R3はHまたはC1-2アルキルである。好ましくは、R4は水素、重水素、F、Cl、Br、I、CF3、-N（CH3）2から選択される。
    L1とL2は、それぞれなし、1から2の置換基で置換または非置換されたメチレンから独立して選択される。前記置換基は重水素、C1-4アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニルである。
    R5は、水素、重水素、C1-4アルキル、1から3のハロゲンで置換されたC1-4アルキル、アレン基、
    Figure 2022551176000382
     、置換または非置換C2-4アルケニル、置換または非置換C2-4アルキニル、-OR33、-SR33、-C（O）R34から選択される。
    R33はC1-3アルキルから選択される。
    R34は、重水素、R33、C1-3アルコキシから選択される。
    R5に記載されている前記置換基は、二置換シクロペンタノン、=R39、C2-4アルケニル、またはC2-4アルキニルから選択され、R39はO、S、CH2から選択される。
  10. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物の構造は式C-Iに示されている：
    Figure 2022551176000383
     そのうち、nは0から3までの整数でから選択される。
    R1は、ハロゲン、C1-5アルキル、C1-5アルコキシから選択される。
    R2は、ハロゲン、C1～5アルキル、C1～5アルコキシから選択される。
    Ｙ1はNまたはCRC5aから選択され、Ｙ2はNまたはCRC5bから選択される。
    RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～5アルキルから独立して選択される。
    R0はLC3RC4、LC1XCLC2RC5から選択される。
    LC3はなし、置換または非置換のC1～4アルキレンから選択され、前記C1～4アルキレンの置換基は、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択される。
    RC4は、置換または非置換C2～6アルケニル、置換または非置換C2～6アルキニル、置換または非置換3～6員飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換3～6飽和または不飽和シクロアルキル、COR4dから選択される。前記置換基はそれぞれLC4R4eから独立して選択される。R4dはC1～6アルキルから選択され、LC4はなし、置換または非置換C1～4アルキレンから選択され、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択される。
    ＬC1は、置換または非置換のＣ1～3アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～5アルキルから選択される。
    XCはOまたはSである。
    LC2は、なし、置換、または非置換のC1～3アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、L2aR5gから選択され、L2aはなし、C1～2アルキレンから選択され、R5gはハロゲン、C1～4アルコキシから選択される。
    RC5は、水素、ハロゲン、C1～5アルキル、C2～4アルケニル、C2～4アルキニル、COR4d、C3～6ジエニル、C1～5アルコキシ、1つまたは複数のR5cで置換された3～6員の飽和または不飽和複素環式基、1つまたは複数のR5cで置換された3～6員の飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。Ｒ4dはC1-6アルキルから選択される。R5cはハロゲン、=R5d、LlaR5e、C3～6ジエニルから選択される。R5dはCH2、OまたはSであり、LlaはC1～3アルキレン、R5eC1～5アルキル、C1～5アルコキシである。
  11. 請求項10に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物の構造はC-IIに示されている：
    Figure 2022551176000384
     式C-IIにおいて、RC4aは、置換または非置換C2～6アルケニル、置換または非置換C2～6アルキニル、置換または非置換3～6員飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換C2～6アルキニル、置換または非置換C2～6アルキニル非置換3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。前記置換基は、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。
    Ｙ1はNまたはCRC5aから選択され、Ｙ2はNまたはCRC5bから選択される。好ましくは、Ｙ1およびＹ2は同時にＮではない。
    RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～5アルキルから独立して選択される。
    または、前記化合物の構造は式C-III-aまたは式C-III-bの通りである。
    Figure 2022551176000385
     そのうち、XCはOまたはSである。
    ＬC1は、置換または非置換のＣ1～3アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～3アルキルから選択される。好ましくは、ＬC1はメチレンである。
    ＬC2は、なし、置換または非置換のＣ1～2アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～3アルキルから選択される。
    Ｃ環は、3～4員の飽和複素環式基、3～4員の飽和シクロアルキルである。
    mlは0、1、2から選択される。R5cは、ハロゲン、=R5d、LlaR5e、アレン基から選択される。R5dはCH2であり、LlaはC1～3アルキレンであり、R5eはC1～3アルキル、C1～3アルコキシである。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
    RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～3アルキルから独立して選択される。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
    または、前記化合物の構造は式C-III-cまたは式C-III-dの通りである。
    Figure 2022551176000386
     そのうち、XCはOまたはSである。
    ＬC1は、置換または非置換のＣ1～3アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～3アルキルから選択される。好ましくは、ＬC1はC1～2アルキレンから選択される。
    LC2は、なし、置換、または非置換のC1～2アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～4アルキル、C1～4アルコキシ、L2aR5gから選択され、L2aはなし、C1～2アルキレンから選択され、R5gはハロゲン、C1～4アルコキシから選択される。
    R5fは水素、ハロゲン、C1～4アルキル、C2～3アルケニル、C2～3アルキニル、COR4d、アレン基、C1～4アルコキシから選択され、R4dはC1～4アルキルから選択される。
    RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～3アルキルから独立して選択される。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
    または、前記化合物の構造は式C-IVの通りである。
    Figure 2022551176000387
     式C-IVにおいて、LC3は置換または非置換のC1～4アルキレンから選択され、前記置換基は、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択される。
    R4cは、置換または非置換C2～6アルケニル、置換または非置換C2～6アルキニル、置換または非置換3～6員飽和シクロアルキル、置換または非置換3～6飽和複素環式基、COR4dから選択される。前記置換基はそれぞれLC4R4eから独立して選択される。R4dはC1～5アルキルから選択され、なしまたはC1～3アルキレンから選択され、R4eはC1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから選択される。
    Ｙ1はNまたはCRC5aから選択され、Ｙ2はNまたはCRC5bから選択される。好ましくは、Ｙ1およびＹ2は同時にＮではない。
    RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～5アルキルから独立して選択される。
  12. 請求項11に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容さ式C-III-aまたはれる塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記式C-IIに示された化合物の構造はC-II-aまたは式C-II-bの通りである：
    Figure 2022551176000388
     そのうち、RC4aは、置換または非置換C2～3アルケニル、置換または非置換C2～3アルキニル、置換または非置換3～4員飽和酸素複素環式基から選択される。前記置換基はそれぞれ、C1～3アルキルから独立して選択される。
    RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～3アルキルから独立して選択される。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
    または、前記式C-IVに示された化合物の構造は式C-IV-aまたは式C-IV-bの通りである。
    Figure 2022551176000389
     そのうち、LC3は置換または非置換のＣ1～3アルキレンから選択され、前記置換基は、Ｃ1～3アルキル、Ｃ1～3アルコキシから選択される。
    R4cは、置換または非置換C2～4アルケニル、置換または非置換C2～4アルキニル、置換または非置換4員飽和シクロアルキル、COR4dから選択される。前記置換基はそれぞれLC4R4eから独立して選択される。R4dはC1～3アルキルから選択され、LC4は、なしまたはC1～2アルキレンから選択され、C1～3アルキル、C1～3アルコキシから選択される。
    RC5a、RC5b、RC3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～3アルキルから独立して選択される。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素である。
  13. 請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物の構造は式D-Iに示されている：
    Figure 2022551176000390
     そのうち、nは0から3までの整数でから選択される。
    R1は、ハロゲン、C1～5アルキル、C1～5アルコキシから選択される。
    R2は、ハロゲン、C1～5アルキル、C1～5アルコキシから選択される。
    Ｙ1はNまたはCRD5aから選択され、Ｙ2はNまたはCRD5bから選択される。
    RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～5アルキルから独立して選択される。
    MDはCOまたはCRD6RD7から選択される。RD6は水素、xDbRD4bから選択される。R7は水素、XDcRD4cから選択される。
    XDはOまたはSである。XDbはOまたはSである。XDCはOまたはSである。
    Ｒaは、置換または非置換のＣ1～6アルキル、置換または非置換のＣ2～6アルキニル、置換または非置換のＣ2～6アルケニル、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。前記置換基はそれぞれ、C3～6ジエニル、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。
    RD4b、RD4Cはそれぞれ、置換または非置換のＣ1～6アルキル、置換または非置換のＣ2～6アルキニル、置換または非置換C2～6アルケニル、CORDf、置換または非置換の3～6員の飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから独立して選択される。前記置換基は、それぞれC3～6ジエニル、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。RDfはC1～5アルキルから選択される。
    または、MDがCRD6RD7で、RD6がXDbRD4bの場合、RD4bはRaと接続され、置換または非置換の3～6員の飽和または不飽和複素環を形成し、前記飽和または不飽和複素環の置換基は、ハロゲン化または非ハロゲン化C1～6アルキル、ハロゲン化または非ハロゲン化C2～6アルキニル、ハロゲン化または非ハロゲン化C2～6アルキル、CORDfから選択される。RD7は水素、XDcRD4Cから選択される。XDcはOまたはSであり、RD4Cは、置換または非置換のC1～6アルキル、置換または非置換C2～6アルキニル、置換または非置換C2～6アルケニル、CORDf、置換または非置換の3～6員の飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。前記置換基は、C3～6ジエニル、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。RDfはC1-5アルキルから選択される。
  14. 請求項13に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次ことを特徴とする：前記化合物の構造はD-IIに示されている：
    Figure 2022551176000391
     式においてD-II、XDはOまたはSである。
    Ｒaは、置換または非置換のＣ1～6アルキル、置換または非置換のＣ2～6アルキニル、置換または非置換のＣ2～6アルケニル、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換の3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから選択される。前記置換基はそれぞれ、C3～6ジエニル、C1～5アルキル、C1～5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。
    Ｙ1はNまたはCRD5aから選択され、Ｙ2はNまたはCRD5bから選択される。
    RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～5アルキルから独立して選択される。
    または、前記化合物の構造は式D-IIIの通りである。
    Figure 2022551176000392
     そのうち、RD7は水素またはXDcRD4cから選択される。
    XD、XDb、XDcはそれぞれOまたはSから独立して選択される。
    Ra、RD4b、RD4Cはそれぞれ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルキニル、Ｃ2～6アルケニル、置換または非置換3～6員飽和または不飽和複素環式基、置換または非置換3～6員飽和または不飽和シクロアルキルから独立して選択される。前記置換基はそれぞれ、C1～3アルキル、C1～3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシルから独立して選択される。
    Ｙ1はNまたはCRD5aから選択され、Ｙ2はNまたはCRD5bから選択される。
    RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～5アルキルから独立して選択される。
    または、前記化合物の構造は式D-IVの通りである。
    Figure 2022551176000393
     式D-IVにおいて、RD7は水素、XDcRD4cから選択される。
    XDb、XD、XD4CはそれぞれOまたはSから独立して選択される。
    RD4CはC1～6アルキル、C2～6アルキニル、C2～6アルケニル、CORDfから選択される。RDfはC1～5アルキルから選択される。
    Rd1およびRelはそれぞれ、水素、ハロゲン化または非ハロゲン化C1～6アルキル、C2～6アルキニル、C2～6アルケニル、CORDfから独立して選択され、RDfはC1～5アルキルから選択される。
    Rd2およびRe2はそれぞれ、なし、水素、ハロゲン化または非ハロゲン化C1～6アルキル、C2～6アルキニル、C2～6アルケニル、CORDfから独立して選択され、RDfはC1～5アルキルから選択される。
    Figure 2022551176000394
     は単結合または二重結合である。
    Figure 2022551176000395
     が二重結合の場合、Rd2とRe2はなしである。
    Ｙ1はNまたはCRD5aから選択され、Ｙ2はNまたはCRD5bから選択される。
    RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～5アルキルから独立して選択される。
  15. 請求項14に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容さ式C-III-aまたはれる塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：式D-IIに示された化合物の構造はD-II-1、式D-II-2、式D-II-3または式D-II-4通りである：
    Figure 2022551176000396
     そのうち、XDはOまたはSであり、好ましくはOである。
    Ｒaは、置換または非置換のＣ1～5アルキル、置換または非置換のＣ2～4アルキニル、置換または非置換のＣ2～4アルケニル、置換または非置換の4員飽和酸素複素環式基、置換または非置換の4員飽和シクロアルキルから選択される。前記置換基はそれぞれ、アレン基、C1～3アルキル、C1～3アルコキシから独立して選択される。
    RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～3アルキルから独立して選択される。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素である。
    または、式D-IIIに示された化合物の構造ははD-III-1式D-III-2、式D-III-3または式D-III-4の通りである。
    Figure 2022551176000397
     そのうち、RD7は水素またはXDCRD4Cから選択される。
    XD、XDb、XDcはそれぞれOまたはSから独立して選択される。
    Ra、RD4b、RD4Cはそれぞれ、C1～5アルキル、C2～4アルキニル、C2～3アルケニル、4員飽和シクロアルキルから独立して選択される。
    RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～3アルキルから独立して選択される。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素である。
    または、式D-IVに示された化合物の構造ははD-IV-1、式D-IV-2、式D-IV-3または式D-IV-4の通りである。
    Figure 2022551176000398
     そのうち、RD7は水素、XDCRD4Cから選択される。
    XDb、XD、XDcはそれぞれOまたはSから独立して選択される。
    RD4CはC1～5アルキル、C2～4アルキニル、C2～3アルケニルから選択される。
    Rd1およびRelはそれぞれ、水素、ハロゲン化または非ハロゲン化C1～5アルキル、CORDfから独立して選択される。RDfはC1～3アルキルから選択される。好ましくは、前記ハロゲン化C1～5アルキルはCF3である。
    Rd2およびRe2はそれぞれ、なし、水素、ハロゲン化または非ハロゲン化C1～5アルキル、CORDfから独立して選択される。RDfはC1～3アルキルから選択される。好ましくは、前記ハロゲン化C1～5アルキルはCF3である。
    Figure 2022551176000399
     は単結合または二重結合である。
    Figure 2022551176000400
     が二重結合の場合、Rd2とRe2はなしである。
    RD5a、RD5b、RD3はそれぞれ水素、ハロゲン、C1～3アルキルから独立して選択される。好ましくは、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素である。
  16. 請求項1～15のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体により、次のことを特徴とする：前記化合物は次の化合物のいずれか1つである：
    Figure 2022551176000401
    Figure 2022551176000402
    Figure 2022551176000403
    Figure 2022551176000404
    Figure 2022551176000405
    Figure 2022551176000406
    Figure 2022551176000407
    Figure 2022551176000408
    Figure 2022551176000409
    Figure 2022551176000410
    Figure 2022551176000411
    Figure 2022551176000412
    Figure 2022551176000413
    Figure 2022551176000414
    Figure 2022551176000415
    Figure 2022551176000416
    Figure 2022551176000417
    Figure 2022551176000418
    Figure 2022551176000419
    Figure 2022551176000420
    Figure 2022551176000421
    Figure 2022551176000422
    Figure 2022551176000423
    Figure 2022551176000424
    Figure 2022551176000425
    Figure 2022551176000426
    Figure 2022551176000427
  17. 医薬品であって、請求項1～16のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素化誘導体、またはその組成物、および製薬上許容される賦形剤から調製された製剤であることを特徴とする。
  18. 請求項1～16のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝産物、またはその重水素化誘導体、またはその組成物の、てんかん重積状態の制御に有用な鎮静剤、催眠剤、麻酔剤、および/または医薬品の製造における用途。
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