JP2022548104A - ピリジン窒素酸化物及びその製造方法と使用 - Google Patents

ピリジン窒素酸化物及びその製造方法と使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、薬物化学分野に属する。本発明は、ピリジン窒素酸化物及びその製造方法と使用を開示し、具体的には、本発明は、一連の新規構造を有するナトリウムイオンチャネルの遮断薬、及びその製造方法と使用に関する。その構造は、以下の一般式（Ｉ）で示されるとおりである。これらの化合物又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩及び医薬組成物は、ナトリウムイオンチャネル（ＮａＶ）によって介在される関連疾患の治療又は／及び予防に用いられることができる。【化１】TIFF2022548104000079.tif54170

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１９年０９月１２日に出願された出願番号ＣＮ２０１９１０８６３７１８．６、２０１９年１１月１１日に出願された出願番号ＣＮ２０１９１１０９４７８２．９、２０２０年０６月１１日に出願された出願番号ＣＮ２０２０１０５３１３８１．１、２０２０年０９月０４日に出願された出願番号ＣＮ２０２０１０９２３３１１．０に基づいたものであり、その優先権を主張する。
［技術分野］
本発明は、薬物化学分野に属する。具体的には、本発明は、新規な化合物又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物に関し、それらは全新構造を有する電位開口型ナトリウムイオンチャネル（Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌｓ、ＮａＶ）遮断薬である。
［背景技術］
疼痛は臨床上最もよく見られる症状の１つであり、呼吸、脈拍、血圧及び体温に次いで５番目の生命兆候として、患者の生活品質に厳しく影響している。統計によると、鎮痛薬の全世界市場は２０１８年に約３６０億ドルに達し、２０２３年までに５６０億ドルに達すると予想される。そのうち、急性中重度は主にオピオイド薬物に依存し、鎮痛薬の市場シェアの三分の二前後を占め、将来は２．５％の複合年間成長率で安定して成長すると予想される。神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ）と関節炎疼痛を主とする慢性疼痛患者の数は年々増加し、１８％前後の市場複合年間成長率を呈することが予想され、今後１０年間の全世界の疼痛市場の持続的成長を駆動する主な推進力である。
神経因性疼痛は末梢身体感覚神経系の損傷又は疾患による慢性疼痛であり、その症状は自発性疼痛及び正常無害刺激に対する異痛症を含む。神経因性疼痛を誘発する一般的な病因には、糖尿病、帯状疱疹、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、癌、ＨＩＶ感染、腰又は頸神経根性神経病変と創傷或いは術後神経損害などが含まれる。骨関節炎は変性型関節炎とも呼ばれ、様々な要素による骨関節軟骨の退化であり、関節骨表面の凸凹を招くことができ、そして骨棘を形成する可能性があり、臨床表現は主に関節疼痛と関節硬直で現れる。長期疼痛は患者の睡眠、仕事と生活能力に影響するだけでなく、抑うつ又は焦慮などの感情障害の発症率を増加させるため、患者の家庭及び社会に重い経済負担をもたらす。
国際疼痛学会神経因性疼痛特別グループ（ＮｅｕＰＳＩＧ）が発表したデータによると、神経因性疼痛の罹患率は約３．３％～８．２％である。これによれば、中国国内だけで少なくとも５千万以上の患者がいると推定されている。２０１７年、米国、日本及びＥＵの５大市場（フランス、ドイツ、イタリア、スペイン及びイギリス）は計３０５０万例の神経因性疼痛患者があり、そして年々上昇傾向を呈している。神経因性疼痛は最も治療しにくい疾患の１つであり、現在多くの治療方案は依然として満足できる効果を達成できない。ある報告によると、薬物治療を通じて痛みを速かに止めることができる外来患者はわずか１４．９％であり、即ち約８５％の疼痛患者は効果的な薬物治療を速かに得ていないため、一部の患者は手術介入性治療を求めざるを得ない。現在、臨床的に神経因性疼痛治療に用いられる第一選択薬は主にカルシウムイオンチャネル調節剤（例えばプレガバリン、ガバペンチン）、三環系抗うつ薬と５－ヒドロキシトリプタミン、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えばデュロキセチン、ヴェンラファキシンなどの抗痙攣、抗うつの薬物）である。これらの薬の治療効果は限られており、様々な副作用を伴う。デュロキセチ
ンは神経因性疼痛治療の第一選択薬の１つであり、主な副作用は胃腸反応、吐き気、傾眠、口腔乾燥、多汗及び目眩などを含み、それによる休薬率は１５％～２０％に達する。抗てんかん薬ガバペンチンとプレガバリンは神経因性疼痛を治療する主な薬物であり、目眩、傾眠、末梢性浮腫、体重増加、虚弱、頭痛及び口腔乾燥などの多くの副作用を引き起こす。近年、プレガバリンはごく少数一部の患者に薬物使用に関連する自殺観念と自傷行為が出現することを発見した。
骨関節炎患者の数は膨大であり、現在、全世界の骨関節炎患者は４億を超えると予想され、中国の患者数はすでに１億を超えている。骨関節炎の疼痛に対して、現在も有効な治療法はない。臨床的には理学療法、薬物療法及び手術治療がある。理学療法には、熱療法、水治療、超音波及びマッサージなど含まれ、また、補助用具により関節圧を減少させて疼痛を緩和するが、効果は限られており、大部分は依然として薬物に依存する治療が必要である。これらの薬物はいずれも異なる程度の副作用が存在する。非ステロイド性抗炎症薬は軽中度疼痛にのみ適用され、胃腸副作用と心脳血管上のリスクがある。オピオイド系鎮痛薬は重度疼痛に用いられるが、顕著な吐き気嘔吐、便秘、薬物依存などの副作用があり、長期連用には適さない。そのため、新規標的を標的する新規機序及び安全かつ有効な鎮痛薬物を研究開発し、納得できない臨床需要を満たすことは、重要な経済的意義及び社会的意義がある。
近年の研究成果は次第にナトリウムイオンチャネルサブタイプ１．８（ＮａＶ１．８）が痛覚の発生と伝達の面で重要な役割を果たしていることが示された。ＮａＶ１．８は電位開口型ナトリウムイオンチャネルであり、主に感覚ニューロンを含む求心性感覚ニューロンに発現し、ナトリウムイオンの細胞への出入りを制御することにより、傷害性感覚ニューロンの興奮性、動作電位の放出と持続の維持及び痛覚感受性の調節などの面で重要な役割を果たしている。ＮａＶ１．８活性化突然変異患者には小線維神経病変（主に痛覚伝達を担当するＡδ繊維と無髄繊維Ｃ型繊維損傷）による発作性疼痛が出現した。慢性炎症と糖尿病などの疾患はＮａＶ１．８発現増加又は性質変化を引き起こし、それによって感覚ニューロンを感作障害し、様々な疼痛を引き起こす。しかし、ＮａＶ１．８ノックアウトマウスは痛覚には敏感ではない。
Ｎａｖ１．８の慢性疼痛における地位の確立に伴い、この標的に基づく薬物研究も日増しに燃え盛んでおり、現在、国際的に小分子遮断薬は第ＩＩ相試験にあり、他の複数の小分子遮断薬及び抗体は臨床前に開発され、国内にはこの標的に対する新薬研究開発がまだない。研究開発の先端にあるのは米国ヴァーテックス（Ｖｅｒｔｅｘ）会社の小分子ＮａＶ１．８遮断薬ＶＸ－１５０であり、現在すでに変形性関節炎、急性疼痛及び小線維神経病変による疼痛の患者において第ＩＩ相試験を行い、そして、全ての３つの研究は陽性結果を得て、ＮａＶ１．８活性を阻害することで神経因性疼痛を含む様々な疼痛を緩和できることが表明された。現在、ＶＸ－１５０は米国ＦＤＡ突破的治療法の認定を得て、中度ないし重度の疼痛を治療するために用いられ、ＮａＶ１．８が鎮痛の潜在力のある標的であることが再証明された。また、ＮａＶ１．８遮断薬の作用機序及び第ＩＩ相試験から分かるように、その適応は広く、神経因性疼痛、骨関節炎疼痛及び急性損傷疼痛などの様々な疼痛を含み、かつ安全性は相対的に高く、耽溺性もなく、非ステロイド性抗炎症薬の胃腸副作用及び心脳血管方面の副作用もなく、他の鎮痛薬と併用し、治療効果を増強し、副作用を低減することができる。
近年、ナトリウムイオンチャネルサブタイプ１．８（ＮａＶ１．８）が咳に対して一定の制御作用があることが研究により示され、ＮａＶ１．８遮断薬は咳を治療する潜在力のある薬物となる可能性がある。
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
本発明者らは、繰り返し実験的研究により、非常に高いナトリウムイオンチャネル１．８（ＮａＶ１．８）遮断活性を有する以下の一連の一般式（I）で示される新規構造の小分子化合物を合理的に設計及び合成した。これらの化合物又はその立体異性体、ラセミ体、幾何異性体、互変異性体、プロドラッグ、水和物、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩及び医薬組成物は、ＮａＶ１．８によって媒介される関連疾患の治療又は／及び予防に使用できる。
本発明の化合物は、高ＮａＶ１．８遮断活性を有し、疼痛などの疾患の治療のために新たな治療選択を提供する。
［課題を解決するための手段］
本発明は、式（I）で示される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2022548104000002
ここで、
Ｔ１はＮ又はＣ（Ｒ７）から選ばれ、
Ｔ２はＮ又はＣ（Ｒ８）から選ばれ、
Ｔ３はＮ又はＣ（Ｒ９）から選ばれ、
Ｔ４はＮ又はＣ（Ｒ１０）から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ビニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ビニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－又は５～６員ヘテロア
リール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
かつ、Ｔ３がＮから選ばれる場合、Ｒ１はＨから選ばれず、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＦ５、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－又は３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
Ｌ１はＣ（＝Ｏ）、ＮＨ及び
Figure 2022548104000003
から選ばれ、
Ｌ２はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨ２から選ばれ、前記ＣＨは任意に１又は２個のＲにより置換され、ＮＨは任意にＲにより置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、又は、Ｒ１１、Ｒ１２は一緒に結合されて、３～６員環を形成し、
Ｒ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
ｎは１、２又は３から選ばれ、
Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2022548104000004
Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基又はＣ１－６アルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲ’により置換され、
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選ばれ、
上記３～６員ヘテロシクロアルキル基又は５～６員ヘテロアリール基は－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの態様では、上記ＲはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2022548104000005
、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、
Figure 2022548104000006
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＦ５、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、ビニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－及びイミダゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、ビニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－又はイミダゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＦ５、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３ＣＦ２、ＯＣＦ３、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ、
Figure 2022548104000007
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構成単位
Figure 2022548104000008
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＦ５、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキ
ル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－又は３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＦ５、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ（Ｆ２）ＣＨ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、
Figure 2022548104000009
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構成単位
Figure 2022548104000010
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記構成単位
Figure 2022548104000011
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、
Figure 2022548104000012
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１１とＲ１２は一緒に結合されてシクロプロピル基、オキセタニル基、アゼチジニル基及びシクロペンタノニル基を形成し、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ１はＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣＨＦ２、ＣＨＣＦ３、
Figure 2022548104000013
から選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、上記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022548104000014
 から選ばれ、
ここで、
Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ２、Ｔ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｔ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｒは上記で定義される通りであり、
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲにより置換される。
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＭｅから選ばれ、他の変数は本明細書によって定義される通りである。
本発明は、
Figure 2022548104000015
Figure 2022548104000016
Figure 2022548104000017
Figure 2022548104000018
Figure 2022548104000019
Figure 2022548104000020
Figure 2022548104000021
から選ばれる化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、医薬組成物をさらに開示する。本発明のいくつかの態様では、上記医薬組成物は、上述した化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。
本発明のいくつかの態様では、上記医薬組成物は、薬学的に許容されるベクター又は賦形剤をさらに含む。
本発明のさらなる態様では、本発明は、個体の電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための薬物の製造における、上述した化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩又は上述した医薬組成物の使用をさらに開示する。
本発明のいくつかの態様では、上記電位開口型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖｌ．８である。
本発明のさらなる態様では、本発明は、個体の疼痛、咳を治療及び／又は予防するか、又はその重篤度を軽減するための薬物の製造における、上述した化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩又は上述した医薬組成物の使用をさらに開示する。
本発明のいくつかの態様では、上記疼痛は、慢性疼痛、腸痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌疼痛、原発性疼痛、手術後疼痛、内臓疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁及び不整脈から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記腸痛は、炎症性腸疾患疼痛、クローン病疼痛及び間質性膀胱炎疼痛から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記神経因性疼痛は、疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、痛ＨＩＶ関連性感覚神経病変、三叉神経痛、口火傷症候群、肢切断手術後疼痛、幻痛、痛性神経腫、外傷性神経腫、Ｍｏｒｔｏ神経腫、神経挫滅損傷、脊柱管狭窄、手根管症候群、神経根痛、坐骨神経痛、神経剥離傷、腕剥離傷、複合性局所疼痛症候群、薬物療法による神経痛、癌化学療法による神経痛、抗レトロウィルス療法による神経痛、脊髄損傷後疼痛、原発性小線維神経病変、原発性感覚神経病変及び三叉自律神経性頭痛から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記筋骨格痛は、骨関節炎疼痛、背部痛、寒冷痛、火傷疼痛及び歯痛から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記炎症性疼痛は、リウマチ性関節炎疼痛及び外陰痛から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記原発性疼痛は、線維筋痛から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、１つ又は複数の他の治療薬は、前記化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩又は前記医薬組成物の投与と同時に、前に又は後に投与される。
本発明のさらなる態様では、本発明は、被験者の疼痛を治療又は軽減する方法をさらに提案する。本発明のいくつかの態様では、前記方法は、治療有効量の上述した化合物、そ
の光学異性体及びその薬学的に許容される塩又は上述した医薬組成物を前記被験者に投与することを含む。本発明のいくつかの態様では、上記被験者の疼痛は本明細書によって定義される通りである。
本発明のさらなる態様では、本発明は、被験者の電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法をさらに提案する。本発明のいくつかの態様では、前記方法は、治療有効量の上述した化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩又は上述した医薬組成物を前記被験者に投与することを含む。本発明のいくつかの態様では、上記電位開口型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖｌ．８である。
［定義］
文脈に別段の説明がない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び記号は、以下に説明される意味を有する。
２つの文字又は記号の間にない短横（「－」）は、置換基の結合部位を表す。例えばＣ１－６アルキル基カルボニル基－は、カルボニル基を介して分子の残り部分に結合したＣ１－６アルキル基を指す。しかしながら、置換基の結合部位が当業者にとって明らかである場合、例えば、ハロゲン置換基、「－」を省略してもよい。
基原子価に破線
Figure 2022548104000022
が付けている場合、例えば、
Figure 2022548104000023
では、波線はその基と分子の他の部分との結合点を表す。
本明細書で用いられる用語「水素」は、基－Ｈを指す。
本明細書で用いられる用語「重水素」は、基－Ｄを指す。
本明細書に記載される用語「ヒドロキシ基」は、基－ＯＨを指す。
本明細書で用いられる用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指す。
本明細書で用いられる用語「シアノ基」は、基－ＣＮを指す。
別段の定めがない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれかの具体的な場合を含み、例えばＣ１－１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちのいずれか１つの範囲も含み、例えばＣ１－１２は、Ｃ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２及びＣ９－１２などを含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３－１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちのいずれか１つの範囲も含み、例えば、３－１２員環は、３－６員環、３－９員環、５－６員環、５－７員環、６－７員環、６－８員環及び６－１０員環などを含む。
別段の定めがない限り、環上の原子の数は、一般に、環の員数として定義され、例えば、「３－６員環」とは３－６個の原子を周回配列する「環」を指す。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－６アルキル基」は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は側鎖の飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記Ｃ１－６アルキル基は、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６及びＣ５アルキル基などを含み、一価（例えば、ＣＨ３）、二価（－ＣＨ２－）又は多価（例えば、次
Figure 2022548104000024
）であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の実例は、ＣＨ３、
Figure 2022548104000025
などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－３アルキル基」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は側鎖の飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記Ｃ１－３アルキル基は、Ｃ１－２とＣ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、ＣＨ３）、二価（－ＣＨ２－）又は多価（例えば、次
Figure 2022548104000026
）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の実例は、ＣＨ３、
Figure 2022548104000027
などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－６アルコキシ基」は、１つの酸素原子を介して分子の残り部分に結合された１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－６アルコキシ基は、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１－６アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ノルマルプロポキシ基とイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基とｔ－ブトキシ基を含む）、ペントキシ基（ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基とネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシルオキシ基などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ基」は、１つの酸素原子を介して分
子の残り部分に結合された１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシ基は、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１－３アルコキシ基の実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ノルマルプロポキシ基とイソプロポキシ基を含む）などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－６アルキルアミノ基」は、アミノ基を介して分子の残り部分に結合された１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－６アルキルアミノ基は、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ１－６アルキルアミノ基の実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－３アルキルアミノ基」は、アミノ基を介して分子の残り部分に結合された１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルキルアミノ基は、Ｃ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ１－３アルキルアミノ基の実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－６アルキルチオ基」は、硫黄原子を介して分子の残り部分に結合された１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－６アルキルチオ基は、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルチオ基などを含む。Ｃ１－６アルキルチオ基の実例は、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「Ｃ１－３アルキルチオ基」は、硫黄原子を介して分子の残り部分に結合された１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルキルチオ基は、Ｃ１－３、Ｃ１－２及びＣ３アルキルチオ基などを含む。Ｃ１－３アルキルチオ基の実例は、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル基」は、３～６個の炭素原子からなる単環と二環系である飽和環状炭化水素基を表し、前記Ｃ３－６シクロアルキル基は、Ｃ３－５、Ｃ４－５及びＣ５－６シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「３－６員ヘテロシクロアルキル基」自体又は他の用語との組み合わせは、３～６個の環状原子からなる飽和環式基をそれぞれ表し、その１、２、３又は４個の環状原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りは、炭素原子であり、ここで、窒素原子は、任意に４級アンモニウム化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。単環及び二環系を含み、ここで、二環系は、スピロ環、並列環及び架橋環を含む。なお、「３－６員ヘテロシクロアルキル基」の場合、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との結合位置を占めることができる。前記３－６員ヘテロシクロアルキル基は、４－６員、５－６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。３－６員ヘテロシクロアルキル基の実例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジン基、イミダゾリジン基、テトラヒドロチエニル基（
テトラヒドロチオフェン－２－イル基とテトラヒドロチオフェン－３－イル基などを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン－２－イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジン基（１－ピペリジン基、２－ピペリジン基及び３－ピペリジン基などを含む）、ピペラジン基（１－ピペラジン基及び２－ピペラジン基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基及び４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアン基、イソオキサゾール基、イソチアゾリジン基、１，２－オキサジン基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジン基又はホモピペリジン基などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、用語「３－６員環」自体又は他の用語との組み合わせは、３～６個の環状原子からなる飽和単環式基又は不飽和単環式基をそれぞれ表し、即ち、純炭素環を含んでもよいし、ヘテロ原子を有する環を含んでもよい。ここで、３－６は、環を形成する原子の個数を指す。「３－６員環」の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、シクロペンタノニル基、シクロヘキサノン基などを含むが、それらに限らない。
別段の定めがない限り、本発明の「５－６員ヘテロアリール環」という用語と「５－６員ヘテロアリール基」という用語は、区別なく使用することができ、用語「５－６員ヘテロアリール基」は、５～６個の環状原子からなる共役π電子系を有する単環式基を表し、その１、２、３又は４個の環状原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りは、炭素原子である。ここで、窒素原子は、任意に４級アンモニウム化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５－６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に結合されてもよい。前記５－６員ヘテロアリール基は、５員及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５－６員ヘテロアリール基の実例は、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾール基（２－ピラゾール基及び３－ピラゾール基などを含む）、イミダゾール基（Ｎ－イミダゾール基、２－イミダゾール基、４－イミダゾール基及び５－イミダゾール基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基及び５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾール基（２－チアゾール基、４－チアゾール基及び５－チアゾール基などを含む）、フラン基（２－フラン基及び３－フラン基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２－ピリミジニル基及び４－ピリミジニル基などを含む）を含むが、それらに限らない。
それに応じて、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール環」は、上記で定義されたヘテロアリール基の環を指す。
本明細書で用いられるように、「アリール基」、「芳香族」は、π電子数が４ｎ＋２に等しく、ｎが零であるか、又は任意の最大６の正の整数であるヒュッケル則（Ｈｕｃｋｅｌ’ｓ ｒｕｌｅ）に従う。
本明細書で用いられる用語「カルボニル基」は、基-Ｃ（Ｏ）-を指し、－ＣＯ－として表すことができる。
本明細書で用いられる用語「アミノ基」は、基-ＮＨ２を指す。
本明細書で用いられる用語「任意」は、後述するイベントが発生してもよく、又は発生
しなくてもよく、そして、該説明は前記イベントが発生した場合と、前記イベントが発生しない場合とを含む。例えば、「任意に置換されたアルキル基」は、非置換アルキル基及び置換アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書のように定義される。当業者であれば、１つ又は複数の置換基を含む任意の基の場合、前記基は、空間的に非現実的で、化学的に不正確で、合成的に不可能であるか、及び／又は内在的に不安定な置換形を含まないことを理解すべきであろう。
本明細書で用いられる用語「置換された」又は「……により置換される」は、所定の原子又は基上の１つ又は複数の水素原子が置換され、例えば、所定の置換基からなる群から選ばれる１つ又は複数の置換基により置換されるが、条件がこの所定原子の正常原子価を超えないことである。置換基がオキソ（即ち＝Ｏ）である場合、単一原子上の２つの水素原子は酸素により置換される。このような組み合わせは、置換基及び／又は変数の組み合わせが化学的に正確かつ安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。化学的に正確かつ安定な化合物は、化合物が反応混合物から分離され、化合物の化学構造を決定することができ、そして、少なくとも実際効用を有する製剤として製剤化することができるように、十分に安定していることを意味する。例えば、置換基が明示的に列挙されない場合、本明細書で用いられる用語「により置換される」又は「置換される」は、所定の原子又は基上の１つ又は複数の水素原子が、独立して１つ又は複数、例えば１、２、３又は４個の置換基により置換され、前記置換基は、独立して、重水素（Ｄ）、ハロゲン、－ＯＨ、チオール基、シアノ基、－ＣＤ３、アルキル基（好ましくはＣ１－６アルキル基）、アルコキシ基（好ましくはＣ１－６アルコキシ基）、ハロアルキル基（好ましくはハロＣ１－６アルキル基）、ハロアルコキシ基（好ましくはハロＣ１－６アルコキシ基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂと－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂと－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基（ここで、ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル基、ハロＣ１－４アルキル基から選ばれる）、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、シクロアルキル基（好ましくは３～８員シクロアルキル基）、ヘテロシクロ基（好ましくは３～８員ヘテロシクロ基）、アリール基、ヘテロアリール基、アリール－Ｃ１－６アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル－、－ＯＣ１－６アルキルフェニル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ（好ましくは－Ｃ１－４アルキル－ＯＨ）、－Ｃ１－６アルキル－ＳＨ、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－２、－Ｃ１－６アルキル－ＮＨ２（好ましくは－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ２）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２（好ましくは－Ｎ（Ｃ１－３アルキル基）２）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）（好ましくは－ＮＨ（Ｃ１－３アルキル基））、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基フェニル基）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基フェニル基）、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル基）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（フェニル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）－５～７員ヘテロアリール基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基フェニル基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６ハロアルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル基）、アルキル基スルホニル基（例えば－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル基）、アルキル基スルフィニル基（－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル基）、－Ｓ（Ｏ）２－フェニル基、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキル基、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（フェニル基）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（フェニル基）及び－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１－６ハロアルキル基）から選ばれ、ここで、上述したアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール基、ヘテロシクロ基及びヘテロアリール基は、それぞれ任意に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクロ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４ハロアルキル基－、－ＯＣ１－４アルキル基、－Ｃ１－４アルキル基－ＯＨ、－Ｃ１－４アルキル基－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基、－ＯＣ１－４ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基、－
ＣＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＣＯＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２（フェニル基）、－ＳＯ２（Ｃ１－６ハロアルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ（フェニル基）、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＳＯ２（フェニル基）及び－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６ハロアルキル基）から選ばれる１つ又は複数の置換基によりさらに置換される。１つの原子又は基が複数の置換基により置換される場合、前記置換基は同じであってもよく、異なってもよい。
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造において１回以上出現する場合、各々の場合での定義は独立している。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲにより置換される場合、前記基は、最高２つのＲにより任意に置換されることができ、そして、各々の場合でのＲは独立したオプションを有する。なお、置換基及び／又はその変形の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許容される。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、無毒性、生物学的に許容可能であり、個体への投与に適したものを指す。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）化合物の無毒性、生物学的に許容可能であり、個体への投与に適した酸付加塩又は塩基付加塩を指し、式（Ｉ）化合物と無機酸との酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩など、及び式（Ｉ）化合物と有機酸との酸付加塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩及び式ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０－４である）のアルカンジカルボン酸との塩などを含むが、それらに限らない。「薬学的に許容される塩」は、酸性基を有する式（Ｉ）化合物と薬学的に許容される陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムとの塩基付加塩も含む。
なお、本明細書に記載の化合物が酸付加塩の形態で得られる場合、その遊離塩基形態は、該酸付加塩の溶液を塩基化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基形態である場合、その酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩は、アルカリ性化合物から酸付加塩を製造する従来の操作に従って、遊離塩基を適切な溶媒に溶解し、そして該溶液を酸で処理することによって得ることができる。当業者であれば、過剰な実験を必要とせずに、無毒性の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために利用可能な様々な合成方法を決定することができる。
当業者であれば、いくつかの式（Ｉ）化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含んでもよく、そのため、２つ又はそれ以上の立体異性体が存在することを理解すべきであろう。そのため、本発明の化合物は、単一の立体異性体（例えば、鏡像異性体、非鏡像異性体）及びそれらの任意の割合の混合物、例えばラセミ体の形態で存在してもよく、適当な場合では、その互変異性体及び幾何異性体の形態で存在してもよい。
本明細書で用いられる用語「立体異性体」は、同じ化学構成を有するが、原子又は基の空間配列が異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体、非鏡像異性体、配座異性体などを含む。
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体」は、化合物が相互に重畳できない鏡像である２つの立体異性体を指す。
本明細書で用いられる用語「非鏡像異性体」は、２つ又はそれ以上のキラル中心を有し
、そして、その分子が相互に鏡像ではない立体異性体を指す。非鏡像異性体は、異なる物理性質、例えば、融点、沸騰点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。非鏡像異性体の混合物は、高解像度分析方法、例えば電気泳動とクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣで分離することができる。
立体化学定義と慣行は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒに従って編集してもよい（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）
ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；とＥｌｉｅｌ，Ｅ．とＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）。多くの有機化合物は、光学的活性形態で存在し、即ち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物を記述する時に、接頭辞ＤとＬ又はＲとＳは、そのキラル中心に関する分子の絶対構成を表すために用いられる。接頭辞ｄとｌ又は（＋）と（－）は、化合物の回転面偏光の記号を表すために用いられ、ここで、（－）又はｌは、該化合物が左回転であることを表す。（＋）又はｄの接頭辞を有する化合物は、右回転である。所定の化学構造の場合、それらが相互に鏡像であることを除いて、これらの立体異性体は、同じであるものである。特定の立体異性体は、鏡像異性体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物は、通常、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物は、化学反応又は方法において立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることができるラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる。用語「ラセミ混合物」と「ラセミ体」は、光学的活性を有さない２種類の鏡像異性体の等モル混合物を指す。
ラセミ混合物は、その自体の形態で使用されるか、又は単一異性体に分割して使用されてもよい。分割することにより、立体化学的に純粋な化合物を得ることができ、又は１つ又は複数の異性体を富化する混合物を得ることができる。異性体を分離する方法は、公知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ．Ｌ．とＥｌｉｅｌ Ｅ．Ｌ．，「Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第６卷、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１参照）であり、物理方法、例えばキラル吸着剤を用いたクロマトグラフィー法を含む。キラル前駆体からキラル形態の単一異性体を得ることができる。又は、キラル酸（例えば、１０－カンフルスルホン酸、ショウノウ酸、α－臭化ショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン－５－カルボキシ酸などの単一鏡像異性体）と非鏡像異性体塩を形成することにより、混合物から化学的に分離して単一異性体を得ることができ、上述した塩を分別結晶化し、その後、分割された塩基のうちの１つ又は２つを遊離させ、任意にこのプロセスを繰り返す。それによって、別の異性体を実質的に含まない１つ又は２つの異性体、即ち、光学純度が重量で計算され、例えば少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％の所望の立体異性体を得る。又は、当業者に知られているように、ラセミ体をキラル化合物（補助物質）に共有結合させて非鏡像異性体を得ることができる。
本明細書で用いられる用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低エネルギー阻害によって相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）は、プロトン移動を介して行われる相互変換、例えばケトン－エノールとイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の組換えを介して行われる相互変換を含む。
本明細書で用いられる用語「治療」は、疾患又は前記疾患の症状を有する個体に、１つ又は複数の医薬物質、特に本明細書に記載された式（Ｉ）化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を投与して、前記疾患又は前記疾患の症状を治癒、緩和、軽減、変化、治療、改善、改良又は影響することを指す。本明細書で用いられる用語「予防」は、１つ又は複数の医薬物質、特に本明細書に記載された式（Ｉ）化合物及び／又はその薬学的に許容
される塩を前記疾患に罹患しやすい体質を有する個体に投与して、個体が該疾患に罹患することを防止することを指す。化学反応に関する場合、用語「処理」、「接触」と「反応」は、示された生成物及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ又はそれ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを指す。示された生成物及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接由来するとは限らない可能性があり、即ち、混合物には生成された１つ又は複数の中間体が存在する可能性があり、これらの中間体により最終的に示された生成物及び／又は所望の生成物の形成をもたらすことが理解されるべきである。
本明細書で用いられる用語「有効量」は、一般に、個体に有益な効果をもたらすのに十分な量を指す。本発明の化合物の有効量は、従来方法（例えば、モデリング、投与量増加研究、又は臨床試験）と従来の影響因子（例えば、投与方法、化合物の薬物動態、疾患の重症度及び疾患経過、個体の既往歴、個体の健康状態、薬物に対する個体の応答度など）とを組み合わせて決定することができる。
本明細書で用いられる具体的に定義されていない技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味をもつ。
実施例
以下、具体的な実施例を結び付けながら、本発明についてさらに詳細に説明する。理解すべきことは、これらの具体的な実施例は、単に本発明を解釈するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことである。以下の実施例、例えば、具体的な条件が明記されていない実験方法では、一般に、このような反応の一般的な条件に従って、又は製造業者によって提案された条件に従う。特に断らない限り、百分率及び部数は、重量パーセント及び重量部である。特に断らない限り、液体の比は体積比である。
以下の実施例で用いられる実験材料と試薬は、特に断らない限り、いずれも市販されているものである。
以下の実施例では、１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムは、Ｂｌｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を用いて記録されたものであり、１３Ｃ－ＮＭＲスペクトラムは、Ｂｌｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を用いて記録されたものであり、化学シフトは、δ（ｐｐｍ）で表され、質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０（ＥＳＩ）型又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０（ＥＳＩ型）又はＡｇｉｌｅｎｔ ６２１５（ＥＳＩ）型質量分析計を用いて記録されたものであり、逆相分取ＨＰＬＣ分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０紫外線誘導の全自動純化システム（Ｘｔｉｍａｔｅ （登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ ２１．２＊２５０ｍｍ １０μｍカラム）又はＧｉｌｓｏｎ ＧＸ２８１紫外線誘導の全自動純化システム（ｘＢｒｉｄｇｅ （登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤＴＭ １９＊２５０ｍｍ １０μｍカラム）又はＷａｔｅｒｓ ＱＤａ誘導の全自動純化システム（ＳｕｎＦｉｒｅ （登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ２９＊２５０ｍｍ １０μｍカラム）を用いて行われることである。
ここで、化学式又は英文字略語で表される試薬の日本語名称は、以下の通りである。
Ａｑは水溶液を表し、Ａｒはアルゴンガスを表し、ＢＨ３はボランを表し、ｂｒはブロードピークを表し、Ｂ２Ｐｉｎ２はビス（ピナコラト）ジボロンを表し、℃は摂氏温度を表し、ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノールを表し、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表し、ｃｏｎｃ．は濃を表し、（ＣＯＣｌ）２は塩化オキサリルを表し、Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムを表し、ＣｕＩはヨウ化銅を表し、ｄは二重ピークを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、Ｄｉｏｘａｎｅ又は１，４－ｄｉｏｘａｎｅはジオキサンを表し、ＤＩＰ
ＥＡ又はＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＭＦはジメチルカルボキサミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥＡ又はＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥＳＩはエレクトロスプレイイオン化を表し、ｇはグラムを表し、ｈは時間を表し、Ｈ２Ｏは水を表し、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ基）メチレン基］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－酸化物ヘキサフルオロリン酸塩を表し、ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィ法を表し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し、ＫＯＡｃは酢酸カリウムを表し、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析を表し、ＬｉＯＨは水酸化リチウムを表し、ｍは多重ピークを表し、ｍ／ｚは質量電荷比を表し、ＭｅＣＮ、ＡＣＮ又はＣＨ３ＣＮはアセトニトリルを表し、ｍ－ＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸を表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ｍｉｎは分を表し、ｍｇはミリグラムを表し、ｍＬはミリリットルを表し、ｍｍｏｌはミリモルを表し、Ｎ２は窒素ガスを表し、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムを表し、ＮａＣｌは塩化ナトリウムを表し、ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを表し、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表し、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを表し、ＮＭＰはＮ－メチル－２－ピロリドンを表し、ＰＢｒ３は三臭化リンを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドを表し、ＰＥは石油エステルを表し、ｒ．ｔ．又はＲＴは室温を表し、ｓは単一ピークを表し、ＳＯＣｌ２はジクロロスルホキシドを表し、ｔは三重ピークを表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｔｏｌｕｅｎｅ又はｔｏｌ．はトルエンを表す。
実施例Ａ１の合成
Figure 2022548104000028
ステップ１、中間体３の合成
化合物１（２．２ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、０℃下でＨＡＴＵ（５．２３ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌した後、化合物２（１．０９ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、ＤＩＥＡ（１．７８ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、反応液を室温下で２ｈ攪拌し、ＬＣ－ＭＳにより反応完了を示し、反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、固体析出し、ろ過し、ろ過ケーキを目標化合物とし、乾燥して、２．２ｇ、白色固体である化合物３を得た。收率は７３％であった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２、中間体５の合成
化合物３（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、溶液に化合物４（３３３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７３０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃下で一夜攪拌し、ＬＣ－ＭＳにより反応完了を示し、反応液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、粗生成物を順相カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０－１００％）で精製して、５００ｍｇ、黄色固体である化合物５を得た。收率は７２．８％であった。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３、実施例Ａ１の合成
化合物５（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（１３３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温下で１ｈ攪拌し、ＬＣ－ＭＳにより反応完了を示した。飽和のＮａＨＣＯ３を加えてＰＨを弱塩基性に調整し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物（アセトニトリルは水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）において５～９５％である）を調製し、化合物Ａ１を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ - ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ａ１の合成と同様に、次の表１に示すように、以下の実施例Ａ２～Ａ４０を合成した。

Figure 2022548104000029
Figure 2022548104000030
Figure 2022548104000031
Figure 2022548104000032
Figure 2022548104000033
Figure 2022548104000034
Figure 2022548104000035
Figure 2022548104000036
実施例Ａ４１の合成
Figure 2022548104000037
ステップ１、中間体８の合成
化合物６（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加え、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、化合物７（３９１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気で１００℃下で１．５ｈ攪拌し、ＬＣ－ＭＳにより原料反応完了を示し、室温まで冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをＥＡ（３０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を合併してスピン乾燥し、順相カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０－１００％）で精製して、３００ｍｇ、白色固体である化合物８を得た。收率は４５％であった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２、中間体９の合成
化合物８（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、０℃まで氷浴冷却し、３滴ＤＭＦを加え、塩化オキサリル（２４５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加後、室温で１ｈ攪拌し、サンプリングし、メタノールを加えてクエンチングし、ＴＬＣ検出により原料反応完了を確認し、反応液をスピン乾燥した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、０℃まで氷浴冷却し、ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、化合物２（６８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ攪拌し、メタノール（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、スピン乾燥し、順相カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０－１００％）で精製して、７０ｍｇ、白色固体である化合物９を得た。收率は、３０％であった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３、実施例Ａ４１の合成
化合物９（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４ｈ攪拌し、ＬＣＭＳ検出により原料反応完了を確認し、飽和のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、分液し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和のＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、スピン乾燥して（アセトニトリルは水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）において５～９５％である）化合物Ａ４１を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ - ８．６８ （ｔ，
Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ - ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ - ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ - ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ - ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ -７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ - ６．６７
（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例Ａ１とＡ４１の合成と同様に、次の表２に示すように、以下の実施例Ａ４２～Ａ１１４を合成した。

Figure 2022548104000038
Figure 2022548104000039
Figure 2022548104000040
Figure 2022548104000041
Figure 2022548104000042
Figure 2022548104000043
Figure 2022548104000044
Figure 2022548104000045
Figure 2022548104000046
Figure 2022548104000047
Figure 2022548104000048
Figure 2022548104000049
Figure 2022548104000050
Figure 2022548104000051
Figure 2022548104000052
実施例Ａ１１４の合成
Figure 2022548104000053
ステップ１、中間体１１の合成
将化合物１０（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、窒素ガス雰囲気氷水浴下で１Ｍのテトラヒドロフランボラン錯体化合物（６５ｍＬ）を滴加し、室温で３ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応完了を示した後、メタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチング反応し、反応液を濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、（５０ｍＬ）水洗し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過濃縮した後、４．４６ｇ、白色固体である化合物１１を得た。收率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４０ - ７．２９
（ｍ， １Ｈ）， ７．０３ - ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２、中間体１２の合成
化合物１１（４．４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に加え、窒素ガス雰囲気氷水浴下でＰＢｒ３（３．６ｍＬ）を滴加し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応完了を示した後、反応液を氷水に流し込み、ＤＣＭで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、順相カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０－１００％）で精製して、５．６ｇ、无色液体である化合物１２を得た。收率は８８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１ - ７．４０
（ｍ， １Ｈ）， ７．１５ - ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３、中間体１４の合成
化合物１３（２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９８ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．０９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）（Ｃｌ）２（０．２６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ三つ口フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換した後、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を溶媒として加え、油浴８５ｏＣで４ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応完了を示した後、反応液を氷水に流し込み、ＥＡで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、順相カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０－１００％）で精製して１．８ｇ、化合物１４を得た。收率は７７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， １２Ｈ）．
ステップ４、中間体１５の合成
化合物１４（３５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、化合物１２（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）（Ｃｌ）２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ三つ口フラスコに入れ、窒素ガスで３回置換した後、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶媒を加え、油浴１００℃で２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応完了を示した後、反応液を氷水に流し込み、ＥＡで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、順相カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０－１００％）で精製して、２００ｍｇ、無色油状物である化合物１５を得た。收率は６２％であった。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５、中間体１６の合成
化合物１５（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）との混合溶媒に加え、氷水浴下で一水和水酸化リチウム（８２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えてから、水（２ｍＬ）を加えた。室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応完了を示した後、反応液を氷水に流し込み、ＰＨ値を希塩酸で３～４に調整し、ＥＡで抽出し（１０ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過濃縮した後、１５０ｍｇ、白色固体である生成物１６を得た。收率は９８％であった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３１１（Ｍ－Ｈ）－。
ステップ６、中間体１７の合成
化合物１６（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、氷水浴下で０．２ｍＬ塩化オキサリルを滴加してから、２滴ＤＭＦを滴加して触媒化し、室温で２ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応完了を示した後、反応液を直接濃縮乾燥して１６０ｍｇ生成物を得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴加してから、化合物２（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、室温で２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応完了を示した後、反応液を氷水に流し込み、ＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、粗生成物を順相カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０－１００％）で精製して、６３ｍｇ、白色固体である化合物１７を得た。收率は３３％であった。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ７、実施例Ａ１１４の合成
化合物１７（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、０℃下でｍ－ＣＰＢＡ（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２ｈ反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応完了を示した後、反応液を氷水に流し込み、飽和のＮａＨＣＯ３を加えてＰＨを弱塩基性に調整し、ＤＣＭで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を合併し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過濃縮した後、粗生成物を得、（アセトニトリルは水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）において５～９５％である）調製して生成物Ａ１１４を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ - ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４，
６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ - ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ），
２．１６ （ｓ， ３Ｈ）．
効果実施例：
一、ナトリウムイオンチャネル１．８（ＮａＶ１．８）に対する本発明化合物の遮断活性
１．試験方法：パッチクランプ分析技術による化合物の電位開口型ナトリウムイオンチャネル（ＮａＶ）１．１～１．８サブタイプ電流に対する影響を測定した。
２．投与製剤の調製と分析
２．１投与製剤ストック溶液の調製方法
対照：ストック溶液として適切体積のＤＭＳＯを秤量した。
被験化合物：適切質量の化合物（実際量＝理論濃度＊体積×分子量／純度）を秤量し、式により必要なＤＭＳＯの体積を算出し、最終的に必要なＤＭＳＯの質量に換算した。その後、粉末を秤量したＤＭＳＯで溶解した。最終的なＤＭＳＯ使用量に基づいて、実際のストック溶液濃度を算出し、一般的に、実際のストック溶液濃度は理論濃度とやや異なる。
２．２投与製剤希釈標準溶液調製方法及び濃度
ＮａＶチャネル電流試験の前に、対照と被験化合物ストック溶液を１０ｍＬ細胞外液に希釈して希釈標準溶液とし、そして２０ｍｉｎ超音波を行った。
３．実験系
３．１．細胞培養
１）Ｎａｖ１．８チャネルを安定的に発現するＣＨＯ細胞系の詳細な情報は、ＳＣＮ１０Ａ：ＮＭ＿００６５１４である。
２）細胞は、１０％ウシ胎児血清及び１０μｇ／ｍＬ Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、２００μｇ／ｍＬ Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂ及び１００μｇ／ｍＬ Ｚｅｏｃｉｎを含有するＨＡＭ’Ｓ／Ｆ－１２培地にて培養し、培養温度は３７℃、二酸化炭素濃度は５％であった。
３）細胞継代：古い培地を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、その後、０．２５％－Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ溶液を１ｍＬ加え、３７℃で１．５ｍｉｎインキュベートした。細胞が皿底から脱離すると、３７℃で事前加熱された完全培地を５ｍＬ加えた。細胞懸濁液を吸引管で軽く吹き付けて凝集した細胞を分離させた。細胞懸濁液を無菌の遠沈管に移し、１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離して細胞を収集した。増殖又は維持培養し、細胞を６
センチメートルの細胞培養皿に接種し、各細胞培養皿に接種した細胞量は２．５＊１０５ｃｅｌｌｓ（最終体積：５ｍＬ）であった。
４）細胞の電気生理活性を維持するために、細胞密度は８０％以下でなければならない。
５）パッチクランプ検測、実験の前に、細胞を０．２５％－Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡで分離し、孔当たり８＊１０３細胞の密度で予め放置されたカバーガラスの２４ウェルプレート（最終体積：５００μＬ）に接種し、テトラサイクリンを加え、翌日、実験検出を行った。
３．２．電気生理溶液
１）細胞外液：１４０ｍＭ ＮａＣｌ、３．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．２５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、ｐＨ＝７．４（ＮａＯＨ）。
２）細胞内液：５０ｍＭ ＣｓＣｌ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ ＥＧＴＡ、６０ｍＭ ＣｓＦ、ｐＨ＝７．２（ＣｓＯＨ）。
４．試験方法
４．１．測定器具を表３に示す。
Figure 2022548104000054
４．２．パッチクランプ検測
全細胞パッチクランプがＮａｖチャネル電流を記録する電圧刺激スキームは、以下の通りである。まず、細胞の膜電位を－１３０ｍＶにクランピングし、その後、１０ｍｖのステップ間隔で電圧を－４０ｍＶ又は－２０ｍＶにステップして８ｓ持続した。クランピング電圧は－１２０ｍＶに維持し、２０秒ごとにデータ収集を繰り返した。その内向き電流のピーク振幅を測定し、その半不活化電圧を決定した。
細胞クランプ電位を－１２０ｍＶに設定した。ナトリウム電流の休止と半不活化阻害は、ダブルパルスモードにより測定した。ダブルパルスモードは、２つの５０ｍｓ持続的な０ｍＶ脱分極テストパルス（ＴＰ１及びＴＰ２）によって達成された。２つの脱分極パルスの間の条件電圧は、半不活化電圧付近（持続８ｓ）に設定した。２番目の脱分極パルスを与える前に、細胞膜電位を－１２０ｍｖにクランピングし、非ラベル化合物、かつ不活性状態にあるチャネルが回復するように２０ｍｓ持続した。データ収集を２０ｓの間隔で
繰り返し、２つのテストパルスにおける電流ピーク値を測定した。
実験データは、ＥＰＣ－１０増幅器（ＨＥＫＡ）により収集され、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡ）ソフトウェア（ソフトウェアバージョン：ｖ２ｘ７３．２）に格納された。
毛細ガラス管（ＢＦ１５０－８６－１０、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を微小電極作製機（Ｐ９７、Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で延伸して記録電極とした。倒立型顕微鏡（ＩＸ７１）で微小電極操作機（ＭＰ２８５）を操作して記録電極を細胞に接触させ、負圧吸引を与え、ＧΩ封着を形成した。ＧΩ封着を形成した後、迅速容量補償を行い、その後、負圧を続けて与え、細胞膜を吸引破壊し、全細胞記録パターンを形成した。そして、低速容量の補償を行い、膜容量及び直列抵抗を記録し、リーク補償を与えなかった。
全細胞に記録されたＮａｖチャネル電流が安定した後、薬剤投与を開始し、各薬物濃度を５分（又は電流安定）に作用させた後、次の濃度を検出し、各被験化合物ごとに複数の濃度を検出した。細胞を敷いたカバーガラスを倒立型顕微鏡における記録浴槽に置き、被験化合物及び化合物を含まない外液を、重力灌流の方法を用いて低濃度から高濃度まで順次記録セルを流れて細胞に作用し、記録過程において真空ポンプを用いて液体交換を行った。各細胞が化合物を含まない外液で検出された電流を自己の対照群とした。複数の細胞を独立に繰り返し検出した。電気生理実験は、いずれも室温で行った。
４．３．データ分析
上記方程式を用いて、用量依存性効果に対して非線形フィッティングし、ここで、ｃは薬物濃度を表し、ＩＣ５０は半数阻害濃度であり、ｈはヒル係数を表した。曲線フィッティング及びＩＣ５０の算出は、ＩＧＯＲソフトウェア（ソフトウェアバージョン：６．０．１．０）を用いて完了した。
本実施例では、ＮａＶｌ．８に対する本発明の一部化合物の半数遮断活性（ＩＣ５０）を測定した結果を表４に示し、ＮａＶ１．８に対する一部化合物の１００ｎＭの遮断率を表５に示す。
Figure 2022548104000055
Figure 2022548104000056
測定結果から分かるように、本開示の化合物は、ＮａＶ１．８チャネル活性に対して有意な遮断効果を有する。
二、本発明化合物の薬物動態実験結果
本実験例は、ラットに対して単回静脈内注射又は強制経口投与によるインビボ薬物動態評価を行った。
実験方法と条件：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット、動物はいずれも一晩絶食し、それぞれ、被測定化合物１ｍｇ／Ｋｇ（静脈注射、溶媒５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％Ｓａｌｉｎｅ）と１０ｍｇ／Ｋｇ（強制経口投与）を単回投与し、薬剤投与後の５、１５、３０ｍｉｎ、１、２、４、６、８及び２４ｈｒで顎下静脈採血し、各検体は約０．２０ｍＬ採集し、ヘパリンナトリウムで抗凝固し、採集後、氷上に置き、１時間以内、血漿を遠心分離して測定に備える。血漿中の薬物血中濃度の測定は液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用い、測定された濃度は薬物動態パラメータを算出するために用いられる。結果を表６と表７に示す。
Figure 2022548104000057
Figure 2022548104000058
測定結果から分かるように、本開示の化合物は、ラット内での薬物動態吸収が良好であり、薬物動態優勢を有する。
本発明に言及された全ての文献は、各文献が単独で参照として引用されるように、本明細書で参照として引用される。更に、当業者であれば、本発明の上述した教示内容を読んだ後、本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができ、これらの等価形態は、いずれも本明細書に添付の特許請求の範囲によって確定される保護範囲に属することを十分に理解されたい。

Claims (20)

  1. 式（I）で示される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022548104000059
     （式中、
    Ｔ１はＮ又はＣ（Ｒ７）から選ばれ、
    Ｔ２はＮ又はＣ（Ｒ８）から選ばれ、
    Ｔ３はＮ又はＣ（Ｒ９）から選ばれ、
    Ｔ４はＮ又はＣ（Ｒ１０）から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＦ５、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ビニル基－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－及び５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ビニル－Ｃ１－６アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－、５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－又は５～６員ヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－は任意に、１、２又は３個のＲにより置換され、
    かつ、Ｔ３がＮから選ばれる場合、Ｒ１はＨから選ばれず、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＦ５、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－又は３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
    Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又は
    Ｃ１－６アルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
    Ｌ１はＣ（＝Ｏ）、ＮＨ及び
    Figure 2022548104000060
     から選ばれ、
    Ｌ２はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨ２から選ばれ、前記ＣＨ２は任意に１又は２個のＲにより置換され、ＮＨは任意にＲにより置換され、
    Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、又は、Ｒ１１、Ｒ１２は一緒に結合されて、３～６員環を形成し、
    Ｒ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
    ｎは１、２又は３から選ばれ、
    Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
    Figure 2022548104000061
     Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基又はＣ１－６アルキルアミノ基は任意に１、２又は３個のＲ’により置換され、
    Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選ばれ、
    上記３～６員ヘテロシクロアルキル基又は５～６員ヘテロアリール基は－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから独立して選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
  2. ＲはＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2022548104000062
     Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、
    Figure 2022548104000063
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＦ５、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、ビニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｎ
    Ｈ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－及びイミダゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、ビニル－Ｃ１－３アルキル－、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－、３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、フェニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、イミダゾール－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、ピリジル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピリミジニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チエニル－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、チアゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、ピラゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－又はイミダゾール－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－は、任意に１、２又は３個のＲにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＦ５、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ、
    Figure 2022548104000064
     から選ばれる、請求項３に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  5. 構成単位
    Figure 2022548104000065
     から選ばれる、請求項１又は４に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＦ５、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－及び３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミ
    ノ基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－又は３～６員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－は任意に１、２又は３個のＲにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＦ５、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ（Ｆ２）ＣＨ３、ＣＤ３、ＯＣＤ３、
    Figure 2022548104000066
     から選ばれる、請求項６に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  8. 構成単位
    Figure 2022548104000067
     から選ばれる、請求項１又は７に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  9. 構成単位
    Figure 2022548104000068
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、
    Figure 2022548104000069
     から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１１とＲ１２は一緒に結合されてシクロプロピル基、オキセタニル基、アゼチジニル基及びシクロペンタノニル基を形成する、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  12. Ｌ１はＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＣＨＦ２、ＣＨＣＦ３、
    Figure 2022548104000070
     から選ばれる、請求項１０又は１１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
  13. Figure 2022548104000071
     から選ばれる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。
    （式中、
    Ｔ１は請求項１又は９に定義される通りであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｔ２、Ｔ３は請求項１、３、４又は５に定義される通りであり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｔ４は請求項１、６、７又は８に定義される通りであり、
    Ｌ１は請求項１、１０、１１又は１２に定義される通りであり、
    Ｌ２は請求項１に定義される通りであり、
    Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、
    Ｒは請求項１又は２に定義される通りである。）
  14. 下記の式から選ばれる化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。

    Figure 2022548104000072
    Figure 2022548104000073
    Figure 2022548104000074
    Figure 2022548104000075
    Figure 2022548104000076
    Figure 2022548104000077
    Figure 2022548104000078
  15. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  16. 前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項１５に記
    載の医薬組成物。
  17. 個体の電位開口型ナトリウムチャネルを阻害するための薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩又は請求項１５又は１６に記載の医薬組成物の使用。
  18. 前記電位開口型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖｌ．８である、請求項１７に記載の使用。
  19. 個体の疼痛、咳を治療及び／又は予防するか、又はその重篤度を軽減するための薬物の製造における、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩又は請求項１５又は１６に記載の医薬組成物の使用。
  20. 前記疼痛は、慢性疼痛、腸痛、神経因性疼痛、筋骨格痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌疼痛、原発性疼痛、手術後疼痛、内臓疼痛、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、失禁及び不整脈から選ばれる、請求項１９に記載の使用。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202300147A (zh) * 2021-03-11 2023-01-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 吡啶氮氧化合物晶型及其應用
CN117794919A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺类似物作为钠通道调节剂
CA3221960A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio
KR20240031299A (ko) 2021-06-04 2024-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-디플루오로-2-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-5-(트리플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보닐]아미노]피리딘-2-카르복사미드를 포함하는 고체 투여 형태 및 투여 요법
CA3221788A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
CA3221938A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
IL313670A (en) 2021-12-30 2024-08-01 Biomea Fusion Inc Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3
WO2023186102A1 (zh) * 2022-04-02 2023-10-05 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Nav1.8抑制剂及其用途
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
TW202404969A (zh) 2022-04-22 2024-02-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療疼痛之雜芳基化合物
TW202348229A (zh) * 2022-06-02 2023-12-16 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 吡啶氮氧化合物的製備方法
TW202413335A (zh) * 2022-06-22 2024-04-01 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 Ｎａｖ１．８抑制劑
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
WO2024153856A1 (en) 2023-01-18 2024-07-25 Orion Corporation Process for the preparation of 3-(4,5-dichloro-2-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)benzamido)pyridine 1-oxide

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
US8067638B2 (en) * 2005-06-21 2011-11-29 Mitsui Chemicals, Inc. Amide derivative and insecticide containing the same
MX2008013194A (es) * 2006-04-11 2008-12-01 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de canales de sodio regulados por voltaje.
JP2010047480A (ja) * 2006-12-19 2010-03-04 Mitsui Chemicals Inc 虫害の予防方法
US8389734B2 (en) * 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
CA2702101A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
KR20130119964A (ko) * 2010-12-22 2013-11-01 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 피리딘
ES2620379T3 (es) * 2013-01-31 2017-06-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. Quinolina y quinoxalina amidas como moduladores de canales de sodio
UY35288A (es) * 2013-01-31 2014-08-29 Vertex Pharma Piridonamidas como moduladores de canales de sodio
SG11201505954RA (en) * 2013-01-31 2015-08-28 Vertex Pharma Amides as modulators of sodium channels
SG11201604477SA (en) * 2013-12-13 2016-07-28 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
JOP20200001A1 (ar) * 2017-07-11 2022-10-30 Vertex Pharma كاربوكسأميدات بوصفها معدلات لقنوات الصوديوم
EP3820866A4 (en) * 2018-07-09 2022-04-06 Lieber Institute, Inc. PYRIDINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS TO INHIBIT NAV1.8

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