CN113549013A - N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及N‑环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物和制备方法，及其作为MEK抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。本发明的提供一种通式所示的N‑环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；本发明所述MEK抑制剂具有特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过实验结果显示，本课题组合成的N‑环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物具有开发靶向抗肿瘤药物的前景。

Description

N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的 应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物和制备方法，及其作为MEK抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路参与了真核细胞的增殖、分化、凋亡等多种细胞过程。Ras/Raf/MEK/ERK信号通路是MAPK通路家族的一员，在调节细胞外刺激如生长因子和细胞因子对细胞反应起核心作用。Ras/Raf/MEK/ERK信号通路作为肿瘤细胞中最常被解除调控的信号通路之一，与重要的肿瘤适应症有关。由于MEK是已知的信号转导中唯一的Ras和Raf下游激酶，并催化其唯一已知底物ERK1和ERK2的磷酸化，因此MEK已成为非常有吸引力的抗癌化疗靶点。
近年来，大量的研究报道了多种MEK抑制剂，但因各种各样的获得性耐药机制存在，MEK抑制剂治疗一段时间后疗效降低甚至无效。MEK抑制剂根据是否直接竞争ATP结合位点分为ATP竞争型与ATP非竞争性抑制剂由于ATP竞争性抑制剂直接竞争ATP结合位点，对于不同靶点均有不同程度的抑制作用，而且ATP竞争抑制剂结构相差不大，容易存在交叉作用导致抑制作用不单一，副作用较大。研究热点主要是ATP非竞争性抑制剂，其结构具有高度特异性。目前，仅有两种MEK1/2抑制剂被FDA批准，即Trametinib(2013年)和Cobimetinib(2015年)，用于晚期黑色素瘤的治疗。此外，Selumetinib被FDA授予孤儿药称号，用于治疗分化性甲状腺癌)。由于二芳胺类抑制剂的构效关系已经被广泛研究，可用的MEK1抑制剂的多样性仍然有限，MEK1抑制剂与新型支架的设计和发现已成为药物化学家的兴趣所在。长期以来，药物合成研究领域一直关注新型支架的MEK抑制剂发现。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种新型N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其作为MEK靶点抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；
Figure BDA0003186154070000021
所述R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、烯烃基或炔烃基。
所述X选自H、C1-C6烷基。
本发明通式(I)所示的N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物，选自：
Figure BDA0003186154070000022
按照本发明的式I化合物，均可按照下列合成路线的方法进行合成，以咪唑-4-甲酸乙酯为原料，首先在碱性条件下与取代的溴苄进行亲核取代反应得到中间体2，再在碱性条件下发生水解反应得到中间体3，最后与O-环丙基甲基羟胺盐酸盐在缩合剂HATU下发生缩合反应得到目标化合物。
Figure BDA0003186154070000031
合成路线试剂和条件:(a)K2CO3,Toluene,0℃；(b)NaOH,MeOH/H2O；(c)HATU,DIEA,DMF,r.t.
本发明所述的N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物可以作为抗肿瘤药物，具体为作为MEK靶点抑制剂。
本发明显著技术效果。
MEK靶点抑制剂药物的研究与开发是目前抗肿瘤药物的主要研究热点之一。这类药的发现为肿瘤患者的治疗带来了新的希望。有较高的特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明实验结果显示，本课题组合成的N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物具有开发靶向抗肿瘤药物的前景。
具体实施方式
下述实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。原料一般可以从商业来源获得或者使用本领域技术人员所熟知的方法来制备，或根据本发明所述的方法制备。未经特殊说明，所用试剂均为分析纯或化学纯。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1。
Figure BDA0003186154070000041
步骤1:中间体2的合成
将咪唑-4-甲酸乙酯(1.50g,10.70mmol)和溴苄(1.83g,10.70mmol)溶于25mL甲苯中，然后加入四丁基溴化铵(0.63g,2.14mmol)和6mL 5％的氢氧化钠，在室温条件下反应10h。TLC检测反应完成，减压浓缩，蒸出甲苯。然后加入40mL水，30mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，再经硅胶柱层析纯化，得1.98g中间体2，收率80.34％。
步骤2：中间体3的合成
将中间体2(1.50g,6.51mmol)溶于15m L甲醇中，然后加入5mL2N的氢氧化钠室温搅拌4h。TLC检测反应完成，减压蒸出甲醇，用1N的盐酸调节pH至5-6，析出白色固体，抽滤得1.16g中间体3，收率88.1％。
步骤3：实施例1的合成
将中间体3(1.0g,4.95mmol)溶于DMF中，再加入EDCI(1.04g,5.44mmol)和HOBt(0.74g,5.44mmol)。在室温条件下搅拌1h后加入O-环丙基甲基羟胺盐酸盐(0.61g,4.95mmol)和DIEA(1.90g,14.84mmol)，升温至60℃反应8h。TLC检测反应完成，将反应温度降至室温，反应液倒入50mL水中，析出大量固体，抽滤，将粗品经硅胶柱层析纯化得0.83g白色固体，收率61.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),7.98(s,1H),7.34–7.27(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(s,1H),5.35(s,2H),3.64(d,J＝7.1Hz,2H),1.06-1.01(m,1H),0.49-0.45(m,2H),0.22-0.12(m,2H).ESI-MS m/z:272.1[M+H]+.
实施例2。
Figure BDA0003186154070000051
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.96(s,1H),7.15–7.11(m,4H),6.89(s,1H),5.40(s,2H),3.66(d,J＝7.4Hz,2H),1.07-1.00(m,1H),0.48-0.43(m,2H),0.23-0.12(m,2H).ESI-MS m/z:290.1[M+H]+.
实施例3。
Figure BDA0003186154070000052
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.94(s,1H),7.60–7.55(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91(s,1H),5.40(s,2H),3.74(d,J＝7.1Hz,2H),1.07-1.01(m,1H),0.49-0.42(m,2H),0.23-0.10(m,2H).ESI-MS m/z:290.1[M+H]+.
实施例4。
Figure BDA0003186154070000053
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.95(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(s,1H),5.34(s,2H),3.68(d,J＝7.2Hz,2H),1.08-1.02(m,1H),0.49-0.44(m,2H),0.22-0.16(m,2H).ESI-MS m/z:306.1[M+H]+.
实施例5。：
Figure BDA0003186154070000061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.95(s,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(s,1H),5.38(s,2H),3.69(d,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.07-1.01(m,1H),0.52-0.45(m,2H),0.24-0.16(m,2H).ESI-MS m/z:286.1[M+H]+.
实施例6。
Figure BDA0003186154070000062
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.94(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),6.88–6.84(m,3H),5.35(s,2H),3.81(s,3H),3.64(d,J＝7.1Hz,2H),1.06-1.00(m,1H),0.49-0.42(m,2H),0.22-0.13(m,2H).ESI-MS m/z:302.1[M+H]+.
实施例7。
Figure BDA0003186154070000063
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.96(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.24–7.20(m,3H),6.88(s,1H),5.86(q,J＝7.1Hz,1H),3.64(d,J＝7.1Hz,2H),1.81(d,J＝7.1Hz,3H),1.07-1.01(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.20-0.11(m,2H).ESI-MS m/z:386.1[M+H]+.
实施例8。
Figure BDA0003186154070000071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.99(s,1H),7.18–7.13(m,4H),6.88(s,1H),5.84(q,J＝7.1Hz,1H),3.66(d,J＝7.1Hz,2H),1.80(d,J＝7.1Hz,3H),1.08-1.01(m,1H),0.49-0.44(m,2H),0.22-0.16(m,2H).ESI-MS m/z:304.1[M+H]+.
实施例9。
Figure BDA0003186154070000072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.98(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(s,1H),5.86(q,J＝7.1Hz,1H),3.64(d,J＝7.1Hz,2H),1.81(d,J＝7.1Hz,3H),1.06-1.00(m,1H),0.49-0.43(m,2H),0.22-0.17(m,2H).ESI-MS m/z:320.1[M+H]+.
本发明部分产物的药理研究
1.化合物对MEK1的抑制活性：利用Z＇-LYTETM激酶测试方法测试化合物对MEK1激酶活性的影响。在384孔板中进行，反应体系为50mM HEPES pH7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA,0.01％BRIJ-35,0.2nM MEK1,114.8nMERK2组成。待测化合物依次稀释成8个浓度。混合均匀后室温条件下反应10min，然后加入45μM ATP和1.5μM Ser/Thr3 peptide启动反应，继续在室温下孵化1h。最后加入终止液终止反应。最后，利用酶标仪进行荧光值测定。
表1实施例化合物在对MEK1抑制活性。
Figure BDA0003186154070000073
Figure BDA0003186154070000081
2.细胞增殖抑制实验(MTT assay)：肿瘤细胞选择A375和HT-29细胞，培养上述细胞至对数生长期，使用胰蛋白酶消化处理贴壁细胞，收集细胞至含10％胎牛血清的DMEM培养基中。离心细胞悬液(1000×rpm)，将细胞稀释至2.5-5.0×103个/mL，每孔加入2.0-3.0×103个细胞，37℃培养24h。加入2μL不同浓度药物溶液，37℃培养，分别于不同的时间点加入10μL MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐]溶液。37℃温育4h，弃去培养基，每孔加入200μL DMSO，以溶解残留的甲臜结晶，15min后，在490nm处记录吸光值。
表2化合物1-9对肿瘤细胞抑制活性的IC50。
Figure BDA0003186154070000082

Claims (3)

1.N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下：
Figure FDA0003186154060000011
其中，所述R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、烯烃基或炔烃基；所述X选自H、C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物，所述的衍生物选自：
Figure FDA0003186154060000012
3.如权利要求1-2任一所述的N-环丙基甲氧基咪唑酰胺类衍生物可以作为抗肿瘤药物。
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