JP6109425B2 - 新規なビフェニル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規なビフェニル誘導体及びその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、新規なムスカリンＭ３受容体拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）に係り、さらに詳しくは、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬の活性を有する新規なビフェニル誘導体、その異性体、薬学的に許容される塩または水和物、その製造方法、及びそれを有効成分として含む薬学的組成物に関する。
ムスカリン受容体は、ヒトの脳から唾液腺に至るまで全身にわたって様々に存在し、この受容体は、Ｇ−タンパク質共役受容体の構成員であって、Ｍ１からＭ５までの５つのサブタイプに細分化される。その中でも、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３受容体は、動物及びヒトの組織に広く存在し、その薬理上の特徴が解明されている。ムスカリンＭ１受容体は、大脳皮質に主に発現し、高度の認知機能の調節に関与する。Ｍ２受容体は、心臓及び膀胱平滑筋に主に存在し、心拍の調節に関与する。Ｍ３受容体は、多くの末梢組織に広く発現し、胃腸管及び尿路管の刺激や唾液の分泌に関与することが知られている。Ｍ４及びＭ５受容体は脳に存在し、主にＭ４受容体は運動に関与するが、Ｍ５受容体の役割については殆ど知られていない。
一般に、ムスカリン受容体拮抗薬は、様々な疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、痙攣性大腸炎（ｓｐａｓｍｏｄｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ）、慢性膀胱炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｙｓｔｉｔｉｓ）、アルツハイマー病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、逆流性食道炎（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓不整脈（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、唾液分泌亢進症（ｈｙｐｅｒ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）などの治療に有用であると明らかになった(Invest. Drugs, 1997, 6(10), 1395-1411, Drugs Future, 1997, 22(2)135-137, Drugs Future, 1996, 21(11), 1105-1108, Drugs Future, 1997, 22(7), 733-737)。
一方、ヒトの膀胱内にはムスカリン受容体サブタイプのうちのＭ２とＭ３が優勢に存在し、これらは膀胱の収縮メカニズムを調節する役割を果たしていると知られている。Ｍ２受容体は膀胱でＭ３受容体よりも３倍以上多い量が存在するが、これは直接膀胱の収縮に関与するよりもβ受容体を介して膀胱の弛緩を抑制する役割を果たす。よって、膀胱の収縮に最も主導的な役割を果たす受容体はＭ３受容体と見なされている。したがって、ムスカリン性Ｍ３受容体の選択的拮抗薬が膀胱収縮に対して優れた抑制効果を示すが、これと同時に、これは唾液腺の分泌を抑制することにより口腔乾燥症を誘発する。
そこで、本発明者は、ムスカリンＭ３受容体に選択的に結合して作用的活性を示し、副作用を最小化させることができる新規な誘導体を製造することにより、本発明を完成した
本発明は、新規なビフェニル誘導体または薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
また、本発明は、新規なビフェニル誘導体または薬学的に許容される塩の製造方法を提供することを目的とする。
さらにまた、本発明は、新規なビフェニル誘導体、薬学的に許容される塩または水和物を有効成分として含有するムスカリンＭ３受容体拮抗薬を提供することを目的とする。
本発明は、新規なビフェニル誘導体または薬学的に許容される塩を提供する。
また、本発明は、新規なビフェニル誘導体または薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
また、本発明は、新規なビフェニル誘導体、薬学的に許容される塩または水和物を有効成分として含有するムスカリンＭ３受容体拮抗薬を提供する。
本明細書では、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルは、１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素であって、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどをすべて含む。
また、用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、ヒドロキシ基の水素原子がアルキルで置換されたラジカルを意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシなどをすべて含む。
新規なビフェニル誘導体
本発明は、下記化学式１で表示される新規なビフェニル誘導体、その薬学的に許容される塩を提供する。
［化学式１］
前記化学式１において、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ６は水素またはアミノである。
また、本発明の好適な実施態様によれば、前記化学式１において、Ｒ１は水素またはハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキルであってもよい。
また、本発明の他の好適な実施態様によれば、前記化学式１において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素またはハロゲンであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、ｎは０または１であってもよい。
本発明において、薬学的に許容される塩は、許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては無機酸と有機酸を使用することができ、無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としてはクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、クマリン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、またはアスパラギン酸などを使用することができる。
また、前記化学式１の化合物または薬学的に許容される塩は、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示すことができ、また、溶媒和物（例えば、水和物など）として存在することができる。そして、各化合物は個別の立体異性体またはその混合物を含む。
また、本発明は、下記の化合物よりなる群から選ばれる、新規なビフェニル誘導体に関するものである。
１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４’，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（（３’−フルオロ−４’−メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−（３−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
３９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−アミノ−３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−エチル−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−アミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
４９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−クロロ−３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−フルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
５９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
６９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５，５’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジクロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
７８）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
７９）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
８０）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８１）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８２）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８３）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８４）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８５）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８６）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８７）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８８）（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
８９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
９０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
９１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９８）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
９９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１００）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１０１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１０２）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
１０３）（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
１０４）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１０５）（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１０６）（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
１０７）（Ｓ）−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
１０８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１０９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
１１０）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１２）（Ｓ）−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
１１３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１１９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１２９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３０）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３６）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３８）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１３９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４０）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４６）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１４９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５０）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５１）（Ｒ）−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５６）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５８）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１５９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−６’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’ ，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１６９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−シアノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１７９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−ヒドロキシ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−４，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’，６’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１８９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−６’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９６）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
１９８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
１９９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２００）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２０９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−クロロ−３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−アミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−２’，４’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２１９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−エトキシ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
２２６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート。
新規なビフェニル誘導体の製造方法
本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法（製造方法１〜４）を提供する。
製造方法１
本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法は、下記化学式２の化合物と下記化学式３の化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させる段階を含むことができる。
［化学式２］
［化学式３］
前記化学式２及び３において、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは化学式１で定義したとおりである。
前記カルバメート製造試薬はアジド化合物を含むことが好ましい。具体的には、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）とトリエチルアミンとの混合液、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）とトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）とトリエチルアミンとの混合液、アジ化ナトリウム（ＮａＮ３）とテトラブチルアンモニウムブロミドと亜鉛トリフラート（Ｚｉ（II）ｔｒｉｆｌａｔｅ）との混合液などを使用することができる。
また、前記カルバメート製造反応は１００〜１２０℃の範囲で４〜１２時間行うことができる。
製造方法２
また、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法は、下記化学式２の化合物と下記化学式３ａの化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させて下記化学式４の化合物を製造する段階；前記化学式４の化合物のアミン保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を除去して下記化学式１ａの化合物を製造する段階；及び下記化学式１ａの化合物にＲ５置換基を導入する段階を含むことができる。
［化学式２］
［化学式３ａ］
［化学式４］
［化学式１ａ］
前記化学式２、３ａ、４及び１ａにおいて、Ｒ１〜Ｒ４及びｎは化学式１で定義したとおりであり、ＰＧ１は、アミン保護基であって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐｍｂ（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、Ｆｍｏｃ（Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、Ｔｓ（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ＭＯＭ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、ＴＨＰ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、及びＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）などよりなる群から選択できる。
前記カルバメート製造試薬及び反応条件は製造方法１と同様である。
また、前記アミン保護基除去反応は、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、トリフルオロ酢酸、硫酸、臭素酸などの強酸、ピペリジンなどの塩基、硝酸アンモニウムセリウム（IV）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどを使用することができる。反応は常温で３〜１２時間行うことができる。
また、Ｒ５置換基導入反応は、ホルムアルデヒド溶液、酢酸及び亜鉛を使用するか、或いはハロゲン化アルキル、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、トリエチルアミンを使用することができ、溶媒は水またはジメチルホルムアミドなどを使用することができる。反応は常温〜１２０℃で５〜１２時間行うことができる。
一方、前記化学式２の化合物は、化学式５の化合物を酸の存在下で反応させ、カルボン酸保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）が導入された化学式６の化合物を製造する段階；化学式６の化合物と化学式７の化合物とをカップリングさせて化学式８の化合物を製造する段階；及び化学式８の化合物を塩基の存在下で脱エステル化する段階を含む方法で製造できる。
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
［化学式８］
前記化学式５〜８において、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは化学式１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ベンジル、ｐｍｂ（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ＴＨＰ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）などよりなる群から選択できる保護基である。
前記カルボン酸保護基導入反応において、酸は塩化チオニルまたは硫酸を使用することが好ましく、溶媒はエタノールまたはメタノールを使用することができ、前記反応は８０℃〜１００℃の範囲で４〜２４時間行うことができる。
また、前記カップリング反応において、塩基は炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムの中から選択されることが好ましく、触媒はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムなどを使用することができ、溶媒はトルエン、トルエンとエタノールとの混合溶液、エタノールと水との混合溶液、アセトニトリルと水との混合溶液などを使用することができる。反応温度は１００℃〜１２０℃とし、反応時間は１０分〜１２時間とすることができる。
また、前記脱エステル化反応において、塩基は水素化ナトリウム及び水素化カリウムの中から選択することが好ましく、溶媒はエタノール、またはエタノールと水の混合溶液などを使用することができ、反応温度は１００℃〜１２０℃とし、反応時間は２〜１２時間とすることができる。
製造方法３
また、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法は、下記化学式５の化合物と下記化学式３の化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させて下記化学式９の化合物を製造する段階；及び前記化学式９の化合物に下記化学式７の化合物をカップリングする段階を含むことができる。
［化学式５］
［化学式３］
［化学式９］
［化学式７］
前記化学式３、５、７及び９において、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは化学式１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。
前記カルバメート製造試薬及び反応条件は製造方法１と同様である。
また、前記カップリング反応の試薬及び反応条件は製造方法２と同様である。
製造方法４
また、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法は、下記化学式５の化合物と下記化学式３ａの化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させて下記化学式９ａの化合物を製造する段階；前記化学式９ａの化合物を脱保護化して下記化学式９ｂの化合物を製造する段階；前記化学式９ｂの化合物にＲ５置換基を導入して下記化学式９の化合物を製造する段階；及び前記化学式９の化合物に下記化学式７の化合物をカップリングする段階を含むことができる。
［化学式５］
［化学式３ａ］
［化学式９ａ］
［化学式９ｂ］
［化学式９］
［化学式７］
前記化学式３ａ、５、７、９、９ａ及び９ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは化学式１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ１は製造方法２で定義したとおりである。
前記カルバメート製造試薬及び反応条件は製造方法１と同様である。
また、前記脱保護化反応、Ｒ５置換基導入反応及びカップリング反応は製造方法２と同様である。
新規なビフェニル誘導体を含む薬学的組成物
本発明は、化学式１の化合物、その異性体、薬学的に許容される塩または水和物を有効成分として含有するムスカリンＭ３受容体拮抗薬を提供する。
本発明において、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬は、慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ
ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、痙攣性大腸炎（ｓｐａｓｍｏｄｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ）、慢性膀胱炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｙｓｔｉｔｉｓ）、アルツハイマー病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、逆流性食道炎（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓不整脈（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、及び唾液分泌亢進症（ｈｙｐｅｒ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）から選択される疾患の予防または治療用組成物であることができる。
本発明において、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬は、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩に加えて、同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
また、本発明は、投与のために、上述した有効成分以外に、さらに薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含んで製造され、薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分から選ばれた１成分以上を混合して使用することができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤をさらに添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。さらに、当該分野の適正な方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患に応じてまたは成分に応じて好ましく製剤化することができる。
また、本発明のムスカリンＭ３受容体拮抗薬が経口投与用である場合、本発明の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、製剤中に１〜９５重量％含有でき、好ましくは１〜７０重量％含有できる。
本発明において、薬学的組成物は、経口投与するか、或いは注射剤、坐剤、経皮剤、吸入剤または膀胱内注入剤として非経口投与することができる。
本発明は、また、本発明の化学式１の化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含有するムスカリンＭ３受容体拮抗薬を、ムスカリンＭ３受容体拮抗効果を要するヒトを含む哺乳類に投与して、ムスカリンＭ３受容体効果関連疾患を治療または緩和させる方法を提供する。
本発明のムスカリンＭ３受容体拮抗薬は、ムスカリンＭ３受容体効果関連疾患の予防及び治療のために単独で、または手術、ホルモン療法、薬物療法及び生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
ムスカリンＭ３受容体拮抗作用に関連する疾患の予防または治療方法
また、本発明は、化学式１の化合物、その異性体、薬学的に許容される塩または水和物を有効成分として含有する組成物を、これを必要とする対象体に投与する段階を含む、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用に関連する疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、痙攣性大腸炎（ｓｐａｓｍｏｄｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ）、慢性膀胱炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｙｓｔｉｔｉｓ）、アルツハイマー病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、逆流性食道炎（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓不整脈（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、及び唾液分泌亢進症（ｈｙｐｅｒ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）から選択される疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明の予防または治療方法に使用される前記組成物は、本明細書に記載された薬学的組成物を含む。
また、本発明の予防または治療方法を必要とする前記対象体は哺乳類、特にヒトを含む。
本発明に係るビフェニル誘導体は、ムスカリンＭ３受容体に対する親和性及び選択性を有し、毒性が低くてＭ３受容体の関与する各種疾患、特に、夜尿症、神経性頻尿、神経因性膀胱、不安定膀胱、慢性膀胱炎、膀胱痙攣、尿失禁、頻尿などの泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息及び鼻炎などの呼吸器疾患、過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎または憩室症などの消化器疾患の予防剤または治療剤として有用に利用できる。
特に、本発明のビフェニル誘導体は、Ｍ２受容体、及び平滑筋及び腺組織などに存在するＭ３受容体に対する選択性が高いため副作用が少ないＭ３受容体拮抗薬であって、尿失禁、頻尿、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎などの予防剤または治療剤としてその有用性が高い。
以下、本発明の理解を助けるために好適な合成例、実施例及び実験例を提示する。しかし、下記の合成例、実施例及び実験例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
以下で使用された試薬は、特に記載がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｋｏｒｅａ，Ａｃｒｏｓ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩなどから購入したものであり、１Ｈ ＮＭＲはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚを使用し、Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｏｖｅｎはＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ社のＭｏｎｏｗａｖｅ ３００を使用した。
［合成例１］４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の合成
［段階１］エチル−２−ブロモベンゾエートの合成
２−ブロモ安息香酸（５ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、硫酸（５ｍＬ）を加え、２４時間還流撹拌した。反応が終結した後、反応物の温度を常温に冷やし、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４．９ｇ、８６％）を得た。
［段階２］エチル４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレートの合成
段階１で製造されたエチル−２−ブロモベンゾエート（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、４−フルオロフェニルボロン酸（６７２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で６時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（９４８ｍｇ、８９％）を得た。
［段階３］４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の合成
段階２で製造されたエチル４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（９４８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５．８２ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、１Ｎ−塩酸溶液とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮して表題化合物（７４７ｍｇ、８９％）を得た。
［合成例２〜１５］
出発物質として２−ブロモ安息香酸と表１の反応物質を用いて合成例１と同様の方法で合成例２〜１５の化合物を製造した。
［合成例１６］３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸の合成
［段階１］エチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２．３７ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かした後、塩化チオニル（１．５７ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流撹拌した。反応が終結した後、反応物の温度を常温に冷やし、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．２９ｇ、８７％）を得た。
［段階２］エチル３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート
段階１で製造されたエチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした後、３−クロロフェニルボロン酸（７６６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で６時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８５０ｍｇ、６９％）を得た。
［段階３］３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
段階２で製造されたエチル３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした後、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（４．５７ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、１Ｎ−塩酸溶液とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮して表題化合物（６５０ｍｇ、８５％）を得た。
［合成例１７〜２６］
表２の出発物質及び反応物質を用いて合成例１６と同様の方法で合成例１７〜２６の化合物を製造した。
［合成例Ａ］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ヨードフェニル）カルバメートの合成
２−ヨード安息香酸（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かした後、ビフェニルホスホリルアジド（１．０４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５６６μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３０分間攪拌した後、さらに１時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピロリジン（６５１μＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．１６ｇ、７７％）を得た。
［合成例Ｂ〜Ｅ］
２−ヨード安息香酸の代わりに表３の出発物質を用いて合成例Ａと同様の方法で合成例Ｂ〜Ｅの化合物を製造した。
［合成例Ｆ］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメートの合成
［段階１］（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
２−ブロモ安息香酸（４．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かした後、ビフェニルホスホリルアジド（５．８ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３０分間攪拌した後、さらに１時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．４１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８．１ｇ、９１％）を得た。
［段階２］（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（２−ブロモフェニル）カルバメートの合成
段階１で製造された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．１ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加え、常温で２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮して溶媒を除去し、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．９４ｇ、６５％）を得た。
［段階３］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメートの合成
段階２で製造された（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（３．９４ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶かした後、酢酸（５ｍＬ）、ホルムアルデヒド溶液（１５ｍＬ）、亜鉛粉末（１．５ｇ）を順次加え、常温で１２時間攪拌した。反応物を濾過し、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で中和した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．０６ｇ、７５％）を得た。
［合成例Ｇ〜Ｌ］
表４の出発物質及び反応物質を用いて合成例Ｆと同様の方法で合成例Ｇ〜Ｌの化合物を製造した。
［合成例Ｍ］（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメートの合成
２−ブロモ安息香酸（２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に溶かした後、ビフェニルホスホリルアジド（２．５７ｍＬ、１１．９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３０分間攪拌した後、さらに１時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（１．４２ｍＬ、１１．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．４ｇ、４５％）を得た。
［合成例Ｎ〜Ｐ］
表５の出発物質及び反応物質を用いて合成例Ｍと同様の方法で合成例Ｎ〜Ｐの化合物を製造した。
実施例
［実施例１］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（７４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）（合成例１）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした後、ビフェニルホスホリルアジド（９５８μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４８６μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３０分攪拌した後、さらに１時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピロリジン（５５８μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２８０ｍｇ、２４％）を得た。
［実施例２〜１６］
４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（７４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）（合成例１）の代わりに、表７の出発物質を用いて実施例１と同様の方法で実施例２〜１６の化合物を製造した。
［実施例１７］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）（合成例１６）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした後、ビフェニルホスホリルアジド（３１０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０２μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３０分攪拌した後、さらに１時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピロリジン（１９４μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（９３ｍｇ、２１％）を得た。
［実施例１８〜２７］
３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）（合成例１６）の代わりに、表８の出発物質を用いて実施例１７と同様の方法で実施例１８〜２７の化合物を製造した。
［実施例２８］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ヨードフェニル）カルバメート（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（合成例Ａ）をトルエン（２０ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、４−シアノフェニルボロン酸（２５９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１９３ｍｇ、３５％）を得た。
［実施例２９〜３２］
出発物質として合成例Ａの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ヨードフェニル）カルバメートと表９の反応物質を用いて実施例２８と同様の方法で実施例２９〜３２の化合物を製造した。
［実施例３３］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ヨードフェニル）カルバメート（１．３６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）（合成例Ａ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、３−アミノフェニルボロン酸（９９５ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７７２ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロウェーブオーブン（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｏｖｅｎ）を用いて１１０℃で１０分攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１９２ｍｇ、１６％）を得た。
［実施例３４〜４１］
出発物質として合成例Ａの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ヨードフェニル）カルバメートと表１０の反応物質を用いて実施例３３と同様の方法で実施例３４〜４１の化合物を製造した。
［実施例４２］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（合成例Ｂ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした後、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１２時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１５ｍｇ、３％）を得た。
［実施例４３〜４６］
出発物質として合成例Ｂの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートと表１１の反応物質を用いて実施例４２と同様の方法で実施例４３〜４６の化合物を製造した。
［実施例４７〜５１］
出発物質として合成例Ｂの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートの代わりに合成例Ｃの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメートと表１２の反応物質を用いて実施例４２と同様の方法で実施例４７〜５１の化合物を製造した。
［実施例５２］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）（合成例Ｂ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（３０３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロウェーブオーブン（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｏｖｅｎ）を用いて１１０℃で１０分攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（５１ｍｇ、１５％）を得た。
［実施例５３〜５９］
出発物質として合成例Ｂの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートと表１３の反応物質を用いて実施例５２と同様の方法で実施例５３〜５９の化合物を製造した。
［実施例６０〜６５］
出発物質として合成例Ｂの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートの代わりに合成例Ｄの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）カルバメートと表１４の 反応物質を用いて実施例５２と同様の方法で実施例６０〜６５の化合物を製造した。
［実施例６６〜７３］
出発物質として合成例Ｂの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートの代わりに合成例Ｅの２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２−ブロモ−４−クロロフェニル）カルバメートと表１５の反応物質を用いて実施例５２と同様の方法で実施例６６〜７３の化合物を製造した。
［実施例７４］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（合成例Ｆ）と３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（２３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２と同様の方法で表題化合物（１２４ｍｇ、５０％）を得た。
［実施例７５］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例６２）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした後、ボロントリクロリド溶液（１．０Ｍジクロロメタン、０．９９ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、常温で２時間撹拌した。反応が終結した後、反応物を水とジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６８ｍｇ、５５％）を得た。
［実施例７６］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
実施例６２の代わりに２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（実施例６４）を用いて実施例７５と同様の方法で表題化合物（１０ｍｇ、１２％）を得た。
［実施例７７］２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
実施例６２の代わりに２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例６５）を用いて実施例７５と同様の方法で表題化合物（１３０ｍｇ、９６％）を得た。
［実施例７８］（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
［段階１］（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かした後、ビフェニルホスホリルアジド（２．６１ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３０分攪拌した後、さらに１時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３ｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５−７．９７（ｂｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．２６（ｍ， ６Ｈ）， ７．２６−７．０５（ｍ， ２Ｈ）， ６．６７−６．５２（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１９−３．９０（ｍ， ２Ｈ）， ３．５７−３．１８（ｍ， ２Ｈ）， ３．１３−２．７３（ｂｓ， １Ｈ）， ２．５７−２．３８（ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．８３（ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．５３（ｍ， ２Ｈ） １．４３（ｓ， ９Ｈ）
［段階２］（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加え、常温で２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮して溶媒を除去し、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．７３ｇ、７７％）を得た。
［実施例７９〜８８］
表１６の出発物質及び反応物質を用いて実施例７８と同様の方法で実施例７９〜８８の化合物を製造した。
［実施例８９］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート（７２７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）（実施例７８）を水（５０ｍＬ）に溶かした後、酢酸（１ｍＬ）、ホルムアルデヒド溶液（３ｍＬ）、亜鉛粉末（３００ｍｇ）を順次加え、常温で１２時間攪拌した。反応物を濾過し、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で中和した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２０９ｍｇ、２８％）を得た。
［実施例９０〜９９］
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの代わりに表１７の出発物質を用いて実施例８９と同様の方法で実施例９０〜９９の化合物を製造した。
［実施例１００］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
［段階１］（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（合成例１４）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて実施例７８と同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１３−７．９７（ｂｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．２８（ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．０２（ｍ， ５Ｈ）， ６．７７−６．６２（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１３−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０９−２．８２（ｍ， ３Ｈ）， ２．７２−２．４９（ｍ， ２Ｈ）， ２．４７−２．３０（ｍ， ４Ｈ）， １．９７−１．８１（ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３６（ｍ， １Ｈ）
［段階２］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
段階１で製造された（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いて実施例８９と同様の方法で表題化合物（３０ｍｇ、５％）を得た。
［実施例１０１］（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
［段階１］（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（合成例１４）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて実施例７８と同様の方法で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５−７．９９（ｂｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７，２７−７．０６（ｍ， ５Ｈ）， ６．７４−６．５９（ｂｓ， １Ｈ）， ４．１５−３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．０７−２．７９（ｍ， ４Ｈ）， ２．６９−２．５７（ｍ， １Ｈ）， ２．３９（ｓ， ３Ｈ）， ２．０７−１．９２（ｂｓ， １Ｈ） １．９２−１．７９（ｍ， １Ｈ）， １．４８−１．３３（ｍ， １Ｈ）
［段階２］（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
段階１で製造された（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（９００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を用いて実施例８９と同様の方法で表題化合物（２０８ｍｇ、２２％）を得た。
［実施例１０２］（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）（実施例７８）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした後、カルバミン酸カリウム（６５２ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３２３μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を順次加え、１２０℃で１２時間攪拌した。反応物の温度を常温に下げ、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１４２ｍｇ、１３％）を得た。
［実施例１０３〜１０５］
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの代わりに表１８の出発物質を用いて実施例１０２と同様の方法で実施例１０３〜１０５の化合物を製造した。
［実施例１０６］（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
出発物質として（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と２−ヨードエタン（３２３μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０２と同様の方法で表題化合物（３８５ｍｇ、３５％）を得た。
［実施例１０７］（Ｓ）−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
出発物質として（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート（９４０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）と１−ヨード−２−メチルプロパン（４３８μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０２と同様の方法で表題化合物（４７ｍｇ、４％）を得た。
［実施例１０８］（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（８００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）（合成例１７）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（８２５ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例７８及び実施例８９と同様の方法で表題化合物（５０ｍｇ、５％）を得た。
［実施例１０９］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
［段階１］（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
出発物質として［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（８２１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例７８と同様の方法で表題化合物（７３０ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０９−８．０８（ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４７（ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．１７（ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．８９（ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．０４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１２−３．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９４（ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．７２（ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．４４（ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．８９（ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４４（ｍ， １Ｈ）
［段階２］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
出発物質として（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート（７３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例８９と同様の方法で表題化合物（１８３ｍｇ、２４％）を得た。
［実施例１１０］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）（合成例１４）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７９７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７８及び実施例８９と同様の方法で表題化合物（２５８ｍｇ、２４％）を得た。
［実施例１１１］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）（合成例２１）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例７８及び実施例８９と同様の方法で表題化合物（５２ｍｇ、４％）を得た。
［実施例１１２］（Ｓ）−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
［段階１］（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
出発物質として［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（２．５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例７８と同様の方法で表題化合物（３．０６ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．８８（ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．０５（ｍ， ４Ｈ）， ７．０４−６．９２（ｍ， １Ｈ）， ６．４０（ｓ， １Ｈ）， ４．７８−４．７６（ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．８７−２．７３（ｍ， ４Ｈ）， ２．０６−２．０５（ｍ， ３Ｈ）， ２．０４−１．６７（ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．５４（ｍ， １Ｈ）， １．５３−１．３５（ｍ， １Ｈ）
［段階２］（Ｓ）−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
出発物質として（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロピル（４０４μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１０２と同様の方法で表題化合物（７８ｍｇ、７％）を得た。
［実施例１１３］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（合成例Ｆ）をエタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、３−フルオロフェニルボロン酸（１２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジ（アセテート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）、Ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂｏｕｎｄ ＦｉｂｒｅＣａｔＴＭ（３０ｍｇ）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水とジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（６０ｍｇ、２５％）を得た。
［実施例１１４〜１１５］
反応物質として３−フルオロフェニルボロン酸の代わりに表１９の反応物質を用いて実施例１１４〜１１５の化合物を製造した。
［実施例１１６］（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（合成例Ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした後、３−フルオロフェニルボロン酸（１７９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水とジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１０２ｍｇ、４９％）を得た。
［実施例１１７〜１２９］
出発物質及び反応物質として表２０の物質を用いて実施例１１６と同様の方法で実施例１１７〜１２９の化合物を製造した。
［実施例１３０］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（２２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（合成例Ｆ）をエタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（２７４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で６時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水とジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１５１ｍｇ、５６％）を得た。
［実施例１３１〜１３５］
出発物質及び反応物質として表２１の物質を用いて実施例１３０と同様の方法で実施例１３１〜１３５の化合物を製造した。
［実施例１３６］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）（合成例Ｆ）をアセトニトリル（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２７９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロウェーブオーブン（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｏｖｅｎ）を用いて１１０℃で３０分攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水とジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２３ｍｇ、７０％）を得た。
［実施例１３７〜１４９］
出発物質及び反応物質として表２２の物質を用いて実施例１３６と同様の方法で実施例１３７〜１４９の化合物を製造した。
［実施例１５０］（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
［段階１］（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
出発物質として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−ブロモフェニル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）（合成例Ｆ、段階１）と（３−クロロ−４−フルオロ）フェニルボロン酸（３．５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例４２と同様の方法で表題化合物（３．４ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１３（ｍ， ２Ｈ）， ６．３４（ｓ， １Ｈ）， ４．１５−４．０７（ｍ， ２Ｈ）， ３．４８−３．２９（ｍ， ３Ｈ）， ３．１５−２．９９（ｓ， １Ｈ）， ２．５１−２．４８（ｍ， １Ｈ）， １．９８−１．９４（ｍ， １Ｈ）， １．４４−１．３８（ｍ， １０Ｈ）
［段階２］（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として、段階１で製造された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバモイル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７８と同様の方法で表題化合物（２．３ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ４．１０−４．０１（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９−２．８６（ｍ， ３Ｈ）， ２．７０−２．６６（ｓ， １Ｈ）， ２．４５−２．３９（ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４７−１．４１（ｍ， １Ｈ）
［段階３］（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
段階２で製造された（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（３４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１１８μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応物を減圧濃縮した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（７４ｍｇ、２０％）を得た。
［実施例１５１］（Ｒ）−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート（３４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（実施例１５０、段階２）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（１００μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３日間撹拌した。反応物を減圧濃縮した後、水とジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７ｍｇ、４％）を得た。
［実施例１５２］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（３９５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）（合成例Ｆ）をトルエン（１５ｍＬ）とエタノール（２ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（２１１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水とジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１２６ｍｇ、２９％）を得た。
［実施例１５３〜１９０］
出発物質及び反応物質として表２３の物質を用いて実施例１５２と同様の方法で実施例１５３〜１９０の化合物を製造した。
［実施例１９１］（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモフェニル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（合成例Ｆ）をエタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（２１１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ジ（アセテート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）、Ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂｏｕｎｄ ＦｉｂｒｅＣａｔＴＭ（２８ｍｇ）を加えた。反応物をマイクロウェーブオーブン（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｏｖｅｎ）を用いて１１０℃で３０分攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水とジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１３４ｍｇ、５６％）を得た。
［実施例１９２〜１９５］
出発物質及び反応物質として表２４の物質を用いて実施例１９１と同様の方法で実施例１９２〜１９５の化合物を製造した。
［実施例１９６］（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
［段階１］（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメートの合成
出発物質として２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を用いて合成例Ｆと同様の方法で表題化合物（４．５ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．００（ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．２４（ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．００（ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．０６−３．０３（ｍ， １Ｈ）， ２．９０−２．８７（ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．７１（ｍ， ５Ｈ）， ２．１７−２．１２（ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．７１（ｍ， １Ｈ）， １．２４（ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）
［段階２］（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
出発物質として（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１６７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３６と同様の方法で表題化合物（１４３ｍｇ、７６％）を得た。
［実施例１９７］（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメートの合成
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした後、ビフェニルホスホリルアジド（１．４ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。常温で３０分攪拌した後、さらに１時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（０．７２ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２時間還流撹拌した。反応物の温度を常温に下げ、減圧濃縮して溶媒を除去した後、水と酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４５８ｍｇ、２９％）を得た。
［実施例１９８〜２０７］
出発物質及び反応物質として表２５の物質を用いて実施例１９７と同様の方法で実施例１９８〜２０７の化合物を製造した。
［実施例２０８］（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメートの合成
（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（合成例Ｎ）をアセトニトリル（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶液に溶かした後、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（１８１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロウェーブオーブン（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｏｖｅｎ）を用いて１５０℃で１０分攪拌した後、温度を常温に下げ、セライト濾過の後、減圧濃縮して溶媒を除去した。水と酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（９８ｍｇ、４６％）を得た。
［実施例２０９〜２２６］
出発物質及び反応物質として表２６の物質を用いて実施例２０８と同様の方法で実施例２０９〜２２６の化合物を製造した。
［実験例１］ヒトのムスカリンＭ３受容体結合試験
ヒトのムスカリン性Ｍ３受容体が過剰発現した細胞膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、［３Ｈ］−メチルスコポラミン（ｍｅｔｈｙｌ ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、及び様々な濃度の被試験化合物を０．２ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中に２５℃で１２０分間培養し、ガラスフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）で吸引濾過した後、１ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液でフィルターを５回洗浄する。フィルターに吸着した［３Ｈ］−メチルスコポラミンの放射能を液体シンチレーションカウンターで測定する。非特異性結合は、５μＭのアトロピンの存在下で評価する。本発明の化合物のムスカリンＭ３受容体に対する親和性は、ＣｈｅｎｇとＰｒｏｓｏｆｆ［参照：Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973］に基づいて、標識リガンドである［３Ｈ］−メチルスコポラミンの結合を５０％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ５０）から算出する解離定数（Ｋｉ）として求める。下記の表に示した解離定数（Ｋｉ）が低い値であるほど、ヒトのムスカリンＭ３受容体に対する結合能が強い化合物を意味する。
［実験例２］ヒトのムスカリンＭ３受容体拮抗作用試験
本発明の様々な異なる化合物は、ヒトのムスカリン性Ｍ３受容体がコードされたプラスミドで形質移入（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ）されたＣｏｓ−７細胞でＭ３受容体に対する拮抗作用の評価試験を行う。様々な濃度の被験化合物を、前記細胞に３分間前処理した後、ムスカリン受容体効能剤であるカルバコール（ｃａｒｂａｃｈｏｌ）を処置して細胞内カルシウムの変化量を測定する。カルシウム濃度は、ＦＬＩＰＲ(R) Ｃａｌｃｉｕｍ ５ ａｓｓａｙ法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）とＦｌｅｘ３機器（Ｍｅｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用する。カルバコールのみの処置前と後のカルシウム量をそれぞれ０％と１００％にして、カルバコールによる細胞内カルシウムの増加に対して化合物による抑制率（％）を計算する。被験化合物のヒトムスカリンＭ３受容体に対する拮抗作用の効能は、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの式に基づいて、カルバコールの活性を５０％抑制する化合物の濃度（ＩＣ５０）から算出する機能的抑制定数（Ｋ ｉ ）として示す。試験に使用された化合物は、ヒトのムスカリンＭ３受容体の拮抗薬として判明し、Ｋ ｉ が低ければ低いほど拮抗作用に優れた化合物を意味する。
［実験例３］ラットの律動的膀胱収縮に対する試験（生体内）
雌ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラットをハロタン麻酔してまっすぐに寝かせて尿道を介してポリエチレンカテーテルを挿管して固定させる。腹部を優しくマッサージし、膀胱の中にある尿をカテーテルを介して排出して除去する。カテーテルに三方活栓（ｔｈｒｅｅ−ｗａｙ ｓｔｏｐｃｏｃｋ）を連結して、一方には圧力を測定するために圧力トランスデューサを連結し、もう一方には３７℃の生理食塩水を注入するために注射器を設置する。徐々に生理食塩水を規則的な膀胱収縮が繰り返し起こるまで注入させる。規則的な膀胱収縮が安定的に発生すると、尾静脈を介して試験化合物を投与する。試験化合物の抑制効果は膀胱収縮の振幅減少程度を測定して評価する。本発明の化合物は、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ以上の投与量で膀胱収縮の振幅を有意に減少させた。
［実験例４］ラットに対する経口投与急性毒性試験
本発明に係る化合物の急性毒性を調べるために、下記のとおり実験を行った。実施例に係る化合物の低用量群１００ｍｇ／ｋｇ、中用量群３００ｍｇ／ｋｇ及び高用量群１０００ｍｇ／ｋｇから０．５％メチルセルロース液（Ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製し、群別に６週齢の雌雄ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（雄１４２ｇ〜１４３ｇ、雌１２６．３ｇ〜１２７．３ｇ）各３匹に１０ｍＬ／ｋｇで経口投与し、４日間死亡率、臨床症状、体重などを観察して概算致死量（ＡＬＤ、Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ Ｌｅｔｈａｌ Ｄｏｓｅ）を調査し、その結果を表３０に示した。表の急性毒性試験の結果から分かるように、試験に使用された化合物の概算致死量は１０００ｍｇ／ｋｇ以上であるため、安全な薬物として判断される。
本発明に係る化合物、化学式１で表示される新規なビフェニル誘導体、その異性体またはその薬学的に許容される塩は、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用によって、慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、痙攣性大腸炎（ｓｐａｓｍｏｄｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ）、慢性膀胱炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｙｓｔｉｔｉｓ）、アルツハイマー病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、逆流性食道炎（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓不整脈（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、及び唾液分泌亢進症（ｈｙｐｅｒ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）よりなる群から選ばれる疾患の予防または治療に有用に適用可能である。

Claims (15)

  1. 下記化学式１で表示される新規なビフェニル誘導体、その異性体またはその薬学的に許容される塩：
    ［化学式１］

    前記化学式１において、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル、またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシであり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、無置換のアミノ、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルで置換されたアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、無置換のＣ１〜Ｃ６のアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ６のアルキル、無置換のＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６のアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、
    Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、
    ｎは０または１であり、
    Ｒ６は水素またはアミノである。
  2. Ｒ１は水素またはハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキルである、請求項１に記載の新規なビフェニル誘導体、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素またはハロゲンであり、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、ｎは０または１である、請求項１に記載の新規なビフェニル誘導体、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. 下記化合物よりなる群から選ばれるものである、請求項１に記載の新規なビフェニル誘導体、その異性体またはその薬学的に許容される塩：
    １）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４’，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    ７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（（３’−フルオロ−４’−メチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−（３−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ３９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−アミノ−３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−エチル−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−アミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ４９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（４’−クロロ−３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−フルオロ−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ５９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−フルオロ−３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６８）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ６９）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７０）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７１）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５，５’−トリクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７２）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジクロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’，５’−ジクロロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７７）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ７８）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    ７９）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    ８０）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８１）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８２）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８３）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８４）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８５）（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８６）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８７）（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８８）（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ８９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    ９０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    ９１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９８）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ９９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １００）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １０１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １０２）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    １０３）（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    １０４）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １０５）（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １０６）（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    １０７）（Ｓ）−（１−イソブチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    １０８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １０９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    １１０）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１２）（Ｓ）−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    １１３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １１９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １２９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３０）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３６）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３８）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １３９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４０）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４６）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １４９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５０）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５１）（Ｒ）−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−カルバモイル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５６）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５７）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５８）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（２’，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １５９）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−６’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １６９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−シアノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’，５，５’−テトラフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−シアノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １７９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−ヒドロキシ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−４，４’，５−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８３）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８４）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８５）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（２’，６’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８６）２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル（５’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １８９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−６’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９１）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９２）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９３）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９４）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９５）（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９６）（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルバメート；
    １９８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    １９９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２００）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２０９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（４’−クロロ−３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−アミノ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（２’，５−ジフルオロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１７）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１８）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−２’，４’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２１９）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−エトキシ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２２０）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’，４’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２２１）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−フルオロ−３’，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２２２）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２２３）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２２４）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；
    ２２５）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，４’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート；及び
    ２２６）（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル（３’，５’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルバメート。
  5. 下記化学式２の化合物と下記化学式３の化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させる段階を含む、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    ［化学式２］

    ［化学式３］

    ［化学式１］

    前記化学式１、２及び３において、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは請求項１で定義したとおりである。
  6. 下記化学式２の化合物と下記化学式３ａの化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させて下記化学式４の化合物を製造する段階；
    前記化学式４の化合物のアミン保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を除去して下記化学式１ａの化合物を製造する段階；及び
    前記化学式１ａの化合物にＲ５置換基を導入する段階を含んでなる、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    ［化学式２］

    ［化学式３ａ］

    ［化学式４］

    ［化学式１ａ］

    ［化学式１］

    前記化学式１、１ａ、２、３ａ及び４において、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは請求項１で定義したとおりであり、ＰＧ１は、アミン保護基であって、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐｍｂ（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、Ｆｍｏｃ（Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、Ｔｓ（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ＭＯＭ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、ＴＨＰ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、及びＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）よりなる群から選択される。
  7. 前記化学式２の化合物は、
    下記化学式５の化合物を酸の存在下で反応させ、カルボン酸保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）が導入された下記化学式６の化合物を製造する段階；
    前記化学式６の化合物と下記化学式７の化合物とをカップリングさせて下記化学式８の化合物を製造する段階；及び
    下記化学式８の化合物を塩基の存在下で脱エステル化する段階によって製造されることを特徴とする、請求項５または６に記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    ［化学式５］

    ［化学式６］

    ［化学式７］

    ［化学式８］

    前記化学式５〜８において、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは請求項１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ２は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、ベンジル、ｐｍｂ（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ＴＨＰ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ）、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）、及びＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）よりなる群から選択される保護基である。
  8. 下記化学式５の化合物と下記化学式３の化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させて下記化学式９の化合物を製造する段階；及び
    前記化学式９の化合物に下記化学式７の化合物をカップリングする段階を含む、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    ［化学式５］

    ［化学式３］

    ［化学式９］

    ［化学式７］

    ［化学式１］

    前記化学式１、３、５、７及び９において、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは請求項１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンである。
  9. 下記化学式５の化合物と下記化学式３ａの化合物とをカルバメート製造試薬の存在下で反応させて下記化学式９ａの化合物を製造する段階；
    下記化学式９ａの化合物を脱保護化して下記化学式９ｂの化合物を製造する段階；
    前記化学式９ｂの化合物にＲ５置換基を導入して下記化学式９の化合物を製造する段階；及び
    前記化学式９の化合物に下記化学式７の化合物をカップリングする段階を含む、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法：
    ［化学式５］

    ［化学式３ａ］

    ［化学式９ａ］

    ［化学式９ｂ］

    ［化学式９］

    ［化学式７］

    ［化学式１］

    前記化学式１、３ａ、５、７、９、９ａ及び９ｂにおいて、Ｒ１〜Ｒ５及びｎは請求項１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ１は請求項６で定義したとおりである。
  10. 前記カルバメート製造試薬はアジド化合物を含むことを特徴とする、請求項５、６、８及び９のいずれか一項に記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  11. 前記カルバメート製造試薬は、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）とトリエチルアミンとの混合液、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）とトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）とトリエチルアミンとの混合液、またはアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）とテトラブチルアンモニウムブロミドと亜鉛トリフラート（Ｚｉ（II）ｔｒｉｆｌａｔｅ）との混合液であることを特徴とする、請求項１０に記載の化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  12. 請求項１の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬。
  13. 慢性閉塞性肺疾患（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、尿失禁（ｕｒｉｎａｒｙ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、痙攣性大腸炎（ｓｐａｓｍｏｄｉｃ ｃｏｌｉｔｉｓ）、慢性膀胱炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｙｓｔｉｔｉｓ）、アルツハイマー病（ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、老人性痴呆（ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、緑内障（ｇｌａｕｃｏｍａ）、統合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、逆流性食道炎（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓不整脈（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ）、唾液分泌亢進症（ｈｙｐｅｒ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、夜尿症、神経性頻尿、神経因性膀胱、不安定膀胱、膀胱痙攣、頻尿、過活動膀胱、及び尿意逼迫よりなる群から選ばれる疾患を予防または治療するための、請求項１２に記載のムスカリンＭ３受容体拮抗薬。
  14. 請求項１の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む組成物を、これを必要とするヒトを除く哺乳類に投与することにより、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用関連疾患を予防または治療する方法。
  15. ムスカリンＭ３受容体拮抗作用関連疾患の予防または治療用薬剤の製造のための請求項１の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
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