KR20150014673A - 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 바이페닐 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 신규한 바이페닐 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무스카린 M3 수용체 길항제로서 작용함으로써, 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease), 천식(asthma), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 요실금(urinary incontinence), 비염(rhinitis), 경련성 대장염(spasmodic colitis), 만성 방광염(chronic cystitis), 알츠하이머병(alzheimer? disease), 노인성 치매(senile dementia), 녹내장(glaucoma), 조현병(schizophrenia), 역류성 식도염(gastroesophogeal reflux disease), 심장 부정맥(cardiac arrhythmia), 타액분비항진증(hyper salivation syndromes)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법{Novel Biphenyl Derivatives and the Method for Preparing the same}
본 발명은 신규한 무스카린 M3 수용체 길항제(antagonist)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 무스카린 M3 수용체 길항제의 활성을 갖는 신규한 바이페닐 유도체, 그 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
무스카린 수용체는 사람의 뇌에서부터 침샘에 이르기까지 전신에 다양하게 존재하며, 이 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체의 구성원으로서, M1에서 M5까지 5개의 아형으로 세분화된다. 이들 중 M1, M2 및 M3 수용체는 동물 및 인간 조직에서 광범위하게 존재하며, 그 약리상 특징이 규명되어 있다. 무스카린 M1 수용체는 대뇌 피질에서 주로 발현되고, 고도의 인지 기능을 조절하는데 관여한다. M2 수용체는 심장 및 방광 평활근에서 주로 존재하며 심박 조절에 관여한다. M3 수용체는 많은 말초 조직에서 광범위하게 발현되며, 위장관 및 요로관 자극, 타액 분비에 관여하는 것으로 알려져 있다. M4 및 M5 수용체는 뇌에 존재하며 주로 M4 수용체는 운동에 관여하지만, M5 수용체의 역할에 대해서는 거의 알려진 바가 없다.
일반적으로, 무스카린 수용체 길항제들은 다양한 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease), 천식(asthma), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 요실금(urinary incontinence), 비염(rhinitis), 경련성 대장염(spasmodic colitis), 만성 방광염(chronic cystitis), 알츠하이머병(alzheimer? disease), 노인성 치매(senile dementia), 녹내장(glaucoma), 조현병(schizophrenia), 역류성 식도염(gastroesophogeal reflux disease), 심장 부정맥(cardiac arrhythmia), 타액분비항진증(hyper salivation syndromes) 등의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다 (Invest. Drugs, 1997, 6 (10), 1395-1411, Drugs Future, 1997, 22 (2) 135-137, Drugs Future, 1996, 21 (11), 1105-1108, Drugs Future, 1997, 22 (7), 733-737).
한편, 사람의 방광 내에는 무스카린 수용체 아형 중 M2 와 M3가 우세하게 존재하며 이들은 방광수축 기전을 조절하는 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있다. M2 수용체는 방광에서 M3 수용체보다 3배 이상 많은 양이 존재하지만 이는 직접 방광수축에 관여하기 보다 베타수용체를 통해 방광이완을 억제하는 역할을 함으로써 방광수축에 가장 주도적인 역할을 수행하는 수용체는 M3 수용체로 간주되고 있다. 따라서 M3 수용체의 선택적 길항제가 무스카린성 방광 수축에 대해 우수한 억제 효과를 나타내게 되나 이와 동시에 이는 침샘 분비를 억제함으로써 입마름증을 유발하게 된다.
이에 본 발명자는 무스카린 M3 수용체에 선택적으로 결합하여 작용적 활성을 나타내며, 부작용을 최소화시킬 수 있는 신규한 유도체들을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
Invest. Drugs, 1997, 6 (10), 1395-1411 Drugs Future, 1997, 22 (2) 135-137 Drugs Future, 1996, 21 (11), 1105-1108 Drugs Future, 1997, 22 (7), 733-737
본 발명은 신규한 바이페닐 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 바이페닐 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 바이페닐 유도체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 무스카린 M3 수용체 길항제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 신규한 바이페닐 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규한 바이페닐 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규한 바이페닐 유도체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 무스카린 M3 수용체 길항제를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "알킬(alkyl)"은 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어 C1~C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 "알콕시(alkoxy)"는 히드록시기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1~C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
신규한 바이페닐 유도체
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 바이페닐 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, 또는 C1~C6의 알콕시이고,
R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알콕시, 또는 -C(O)R6이고,
R5는 수소 또는 C1~C6의 알킬이고,
n은 0 또는 1이며,
R6는 수소 또는 아미노이다.
또한, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1은 수소 또는 할로겐이고, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1~C6의 알킬이고, R5는 C1~C6의 알킬일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1은 수소이고, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R5는 C1~C6의 알킬이며, n은 0 또는 1일 수 있다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가 염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔셀폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 다형 (polymorphism)을 나타낼 수 있고, 또한 용매화물 (예컨대, 수화물 등)로서 존재할 수 있다. 그리고 각 화합물들은 개별 입체 이성질체 또는 그 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화합물로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 신규한 바이페닐 유도체에 관한 것이다.
1) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
2) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3', 5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
3) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',4',5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
4) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
5) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
6) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
7) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
8) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
9) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
10) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-트리플루오로메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
11) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-니트로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
12) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-트리플루오로메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
13) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-트리플루오로메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
14) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 ((3'-플루오로-4'-메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
15) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
16) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
17) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
18) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
19) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
20) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
21) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
22) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
23) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
24) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',4-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
25) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
26) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
27) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
28) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
29) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-(3-히드록시프로필)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
30) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
31) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
32) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
33) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
34) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
35) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
36) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
37) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-tert-부틸-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
38) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
39) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-아미노-3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
40) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
41) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
42) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',4',5-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
43) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
44) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-에틸-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
45) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
46) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-아미노-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
47) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
48) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
49) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
50) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
51) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
52) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
53) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
54) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-클로로-3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
55) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
56) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
57) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
58) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-플루오로-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
59) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-3',4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
60) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
61) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
62) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
63) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
64) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
65) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
66) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
67) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
68) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
69) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
70) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
71) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5,5'-트리클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
72) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
73) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
74) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-4'-포밀-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
75) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디플루오로-5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
76) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
77) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4'-플루오로-5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
78) (R)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
79) (S)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
80) (R)-피롤리딘-3-일메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
81) (S)-피롤리딘-3-일메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
82) (S)-피롤린딘-3-일메틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
83) (S)-피롤린딘-3-일메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
84) (R)-피롤린딘-3-일메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
85) (S)-피롤린딘-3-일메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
86) (R)-피롤리딘-3-일메틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
87) (R)-피롤리딘-3-일메틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
88) (S)-피롤리딘-2-일메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
89) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
90) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
91) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
92) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
93) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
94) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
95) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
96) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
97) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
98) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
99) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
100) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
101) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
102) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
103) (S)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
104) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
105) (S)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
106) (S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
107) (S)-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
108) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
109) (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
110) (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
111) (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
112) (S)-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
113) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
114) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
115) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
116) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
117) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
118) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
119) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
120) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
121) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
122) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
123) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
124) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
125) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
126) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
127) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
128) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
129) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
130) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
131) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
132) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
133) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
134) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
135) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
136) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
137) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
138) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
139) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
140) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
141) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
142) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
143) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
144) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
145) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
146) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트
147) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
148) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
149) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
150) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
151) (R)-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
152) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-(히드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
153) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
154) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
155) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-시아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
156) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
157) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
158) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2',3'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
159) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-6'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
160) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
161) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
162) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
163) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4',5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
164) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
165) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
166) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
167) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
168) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
169) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-시아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
170) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
171) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4',5-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
172) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
173) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4',5,5'-테트라플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
174) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
175) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
176) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
177) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
178) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-시아노-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
179) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-히드록시-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
180) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
181) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-4,4',5-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
182) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4,5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
183) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
184) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2',3'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
185) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2',6'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
186) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5'-클로로-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
187) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
188) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
189) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',3'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
190) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-6'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
191) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
192) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
193) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
194) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
195) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
196) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
197) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
198) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
199) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
200) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
201) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
202) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
203) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
204) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
205) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
206) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
207) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
208) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
209) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-(tert-부틸)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
210) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
211) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
212) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-클로로-3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
213) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-아미노-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
214) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',5-디플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
215) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
216) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
217) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
218) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-2',4'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
219) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-에톡시-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
220) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3',4'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
221) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
222) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
223) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
224) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
225) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
226) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',5'-디클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트.
신규한 바이페닐 유도체의 제조방법
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법(제조방법 1 내지 4)을 제공한다.
제조방법 1
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 화학식 2 및 3에서, R1~R5 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 카바메이트 제조시약은 아지드 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 다이페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 및 트리에틸아민의 혼합액, 프로필포스포닉 언히드리드(T3P)와 트리메틸실릴 아지드 (TMSN3) 및 트리에틸아민의 혼합액, 소듐 아지드(NaN3), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 징크 트리플레이트 (Zi(II) triflate)의 혼합액 등이 사용될 수 있다.
또한, 상기 카바메이트 제조 반응은 100 ~ 120℃의 범위에서 4 ~ 12시간 동안 수행될 수 있다.
제조방법 2
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은, 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3a의 화합물을 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 4의 화합물의 아민 보호기 (Protecting Group)를 제거하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계; 및 하기 화학식 1a의 화합물에 R5 치환기를 도입하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00004
[화학식 3a]
Figure pat00005
[화학식 4]
Figure pat00006
[화학식 1a]
Figure pat00007
상기 화학식 2, 3a, 4 및 화학식 1a에서 R1~R4 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, PG1은 아민 보호기로서 Boc(tert-butyloxycarbonyl), 벤질, tert-부틸, pmb(4-methoxybenzyl), Fmoc(Fluorenylmethyloxycarbonyl), Ts(tosylate), MOM(methoxymethyl), THP(tetrahydropyranyl), TBDMS(tert-butyldimethylsilyl), 및 TBDPS(tert-butyldimethylsilyl) 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 카바메이트 제조 시약 및 반응조건은 제조방법 1과 동일하다.
또한, 상기 아민 보호기 제거 반응은 트리플루오로 아세틱 애시드, 팔라듐-탄소(Pd-C), 황산, 브롬산 등의 강산, 피페리딘 등의 염기, 암모늄 세륨(IV) 니트레이트, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 등이 사용될 수 있다. 반응은 상온에서 3 내지 12시간 동안 진행할 수 있다.
또한, R5 치환기를 도입 반응은 포름알데히드 용액 및 아세트산, 아연을 사용하거나 알킬 할라이드, 포타슘카보네이트, 포타슘아이오다이드, 트리에틸아민을 사용할 수 있으며, 용매는 물 또는 디메틸포름아이드 등을 사용할 수 있다. 반응은 상온 내지 120℃에서 5~12 시간 동안 진행할 수 있다.
한편, 상기 화학식 2의 화합물은, 화학식 5의 화합물을 산 존재 하에 반응시켜 카르복실산 보호기 (Protecting Group)가 도입된 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 커플링시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 8의 화합물을 염기 존재 하에 탈에스테르화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00008
[화학식 6]
Figure pat00009
[화학식 7]
Figure pat00010
[화학식 8]
Figure pat00011
상기 화학식 5 내지 8에서 R1~R5 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐이고, PG2는 C1~C4의 알킬기, 벤질, pmb(4-methoxybenzyl), THP(tetrahydropyranyl), TBDMS(tert-butyldimethylsilyl), TBDPS(tert-butyldimethylsilyl) 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 보호기이다.
상기 카르복실산 보호기 도입 반응에서, 산은 싸이오닐 클로라이드 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하며, 용매는 에탄올 또는 메탄올을 사용할 수 있고, 상기 반응은 80℃ 내지 100℃의 범위에서 4 내지 24시간 동안 진행할 수 있다.
또한, 상기 커플링 반응에서 염기는 포타슘카보네이트 또는 소듐카보네이트 중에서 선택되는 것이 바람직하며, 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 또는 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐 등을 사용할 수 있고, 용매는 톨루엔, 톨루엔과 에탄올의 혼합용액, 에탄올과 물의 혼합용액, 아세토니트릴과 물의 혼합용액 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 100℃ 내지 120℃, 반응 시간은 10분 내지 12시간 동안 진행할 수 있다.
또한, 상기 탈에스테르화 반응에서, 염기는 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 용매는 에탄올 또는 에탄올과 물의 혼합용액 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 100℃ 내지 120℃, 반응 시간은 2 내지 12시간 동안 진행할 수 있다.
제조방법 3
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은, 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 9의 화합물에 하기 화학식 7의 화합물을 커플링하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00012
[화학식 3]
Figure pat00013
[화학식 9]
Figure pat00014
[화학식 7]
Figure pat00015
상기 화학식 3, 5, 7, 9에서 R1~R5 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐이다.
상기 카바메이트 제조 시약 및 반응조건은 제조방법 1과 동일하다.
또한, 상기 커플링 반응의 시약 및 반응조건은 제조방법 2와 동일하다.
제조방법 4
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은, 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 3a의 화합물과 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 9a의 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 9a의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 9b 화합물을 제조하는 단계; 상기 화학식 9b의 화합물에 R5 치환기를 도입하여 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 9의 화합물에 하기 화학식 7의 화합물을 커플링하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pat00016
[화학식 3a]
Figure pat00017
[화학식 9a]
Figure pat00018
[화학식 9b]
Figure pat00019
[화학식 9]
Figure pat00020
[화학식 7]
Figure pat00021
상기 화학식 3a, 5, 7, 9, 9a 및 9b에서 R1~R5 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐이고, PG1은 제조방법 2에서 정의한 바와 같다.
상기 카바메이트 제조 시약 및 반응조건은 제조방법 1과 동일하다.
또한, 상기 탈보호화 반응, R5 치환기를 도입 반응 및 커플링 반응은 제조방법 2와 동일하다.
신규한 바이페닐 유도체를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 유효성분으로 함유하는 무스카린 M3 수용체 길항제를 제공한다.
본 발명에서, 무스카린 M3 수용체 길항제는 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease), 천식(asthma), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 요실금(urinary incontinence), 비염(rhinitis), 경련성 대장염(spasmodic colitis), 만성 방광염(chronic cystitis), 알츠하이머병(alzheimer? disease), 노인성 치매(senile dementia), 녹내장(glaucoma), 조현병(schizophrenia), 역류성 식도염(gastroesophogeal reflux disease), 심장 부정맥(cardiac arrhythmia), 타액분비항진증(hyper salivation syndromes에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명에서, 무스카린 M3 수용체 길항제는 본 발명의 화학식1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조되며, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화 할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington? Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
또한, 본 발명의 무스카린 M3 수용체 길항제가 경구투여용인 경우, 본 발명의 화학식1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제제 내 1 내지 95중량%으로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 1내지 70중량% 함유될 수 있다.
본 발명에서 약제학적 조성물은 경구 투여하거나 주사제, 좌제, 경피제, 흡입제 또는 방광내 주입 형태로 비경구 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 무스카린 M3 수용체 길항제를 무스카린 M3 수용체 길항효과를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여하여 무스카린 M3 수용체 효과 저하로 인한 질환을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 무스카린 M3 수용체 길항제는 무스카린 M3 수용체 효과 저하로 인한 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 바이페닐 유도체들은 무스카린 M3 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 가지며, 독성이 낮아 M3 수용체가 관여하는 각종 질환, 특히 야뇨증, 신경성 빈뇨, 신경 원인성 방광, 불안정 방광, 만성 방광염, 방광 연축, 요실금, 빈뇨 등의 비뇨기 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염, 천식과 비염 등의 호흡기 질환, 과민성 대장 증후군, 연축성 대장염 또는 게실염 등의 소화기 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하게 이용될 수 있다.
특히, 본 발명의 바이페닐 유도체들은 M2 수용체 및 평활근 및 선 조직 등에 존재하는 M3 수용체에 대한 선택성이 높기 때문에 부작용이 적은 M3 수용체 길항제이므로 요실금, 빈뇨, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 비염 등의 예방제 또는 치료제로서 그 유용성이 높다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 합성예, 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 합성예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한 Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI 등으로부터 구입 한 것이며, 1H NMR은 Varian 400MHz, Microwave oven은 Anton Paar사의 Monowave 300을 사용하였다.
[ 합성예 1] 4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2- 카복실릭 애시드의 합성
[단계 1] 에틸-2- 브로모벤조에이트의 합성
Figure pat00022
2-브로모벤조익 애시드(5g, 24.87mmol)를 에탄올(100mL)에 녹인 후, 황산(5mL)을 가하고 24시간 동안 환류교반하였다. 반응이 종결된 후 반응물의 온도를 상온으로 식히고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(4.9g, 86%)을 얻었다.
[단계 2] 에틸 4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2- 카복실레이트의 합성
Figure pat00023
단계 1에서 제조된 에틸-2-브로모벤조에이트(1g, 4.37mmol)를 톨루엔(20mL)과 에탄올(4mL) 혼합용액에 녹인 후 4-플루오로페닐 보로닉애시드(672mg, 4.80mmol), 포타슘카보네이트(1.21g, 8.73mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(504mg, 0.44mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 6시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(948mg, 89%)을 얻었다.
[단계 3] 4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2- 카복실릭 애시드의 합성
Figure pat00024
단계 2에서 제조된 에틸 4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실레이트(948mg, 3.33mmol)를 에탄올(20mL)에 녹인 후 2N-수산화나트륨 용액(5.82mL, 11.64mmol)을 가하고 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 1N-염산 용액과 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 표제화합물(747mg, 89%)을 얻었다.
[ 합성예 2 - 15]
출발물질로 2-브로모벤조익 애시드와 [표 1]의 반응물질을 사용하여 합성예 1과 동일한 방법으로 합성예 2 내지 15의 화합물을 제조하였다.
[표 1] 합성예 1-15
Figure pat00025
[ 합성예 16] 3'- 클로로 -5- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2- 카복실릭 애시드의 합성
[단계 1] 에틸 2- 브로모 -4- 플루오로벤조에이트
Figure pat00026
2-브로모-4-플루오로벤조익 애시드(2.37g, 10.82mmol)을 에탄올(100mL)에 녹인 후, 싸이오닐클로라이드(1.57mL, 21.64mmol)을 가하고 24시간 동안 환류교반하였다. 반응이 종결된 후 반응물의 온도를 상온으로 식히고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(2.29g, 87%)을 얻었다.
[단계 2] 에틸 3'- 클로로 -5- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2- 카복실레이트
Figure pat00027
단계 1에서 제조된 에틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(1.1g, 4.47mmol)을 톨루엔(20mL)에 녹인 후 3-클로로페닐 보로닉애시드(766mg, 4.90mmol), 포타슘카보네이트(1.23g, 8.90mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(520mg, 0.44mmol)을 가하였다. 반응물을 100℃에서 6시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(850mg, 69%)을 얻었다.
[단계 3] 3'- 클로로 -5- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2- 카복실릭 애시드
Figure pat00028
단계 2에서 제조된 에틸 3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실레이트(850mg, 3.05mmol)을 에탄올(20mL)에 녹인 후 2N-수산화나트륨 용액(4.57mL, 9.15mmol)을 가하고 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 1N-염산 용액과 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 표제화합물(650mg, 85%)을 얻었다.
[ 합성예 17 - 26]
[표 2]의 출발물질 및 반응물질을 사용하여 합성예 16과 동일한 방법으로 합성예 17 내지 26의 화합물을 제조하였다.
[표 2] 합성예 16-26
Figure pat00029
[ 합성예 A] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (2- 아이오도페닐 ) 카바메이트의 합성
Figure pat00030
2-아이오도벤조익 애시드(1g, 4.03mmol)를 톨루엔(50mL)에 녹인 후 바이페닐포스포릴 아지드(1.04mL, 4.84mmol)와 트리에틸아민(566uL, 4.03mmol)을 가하였다. 상온에서 30분간 교반 한 후 다시 1시간 동안 환류교반 하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 2-(2-히드록시에틸)-1-메틸피롤리딘(651uL, 4.84mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.16g, 77%)을 얻었다.
[ 합성예 B - E]
2-아이오도벤조익 애시드 대신 [표 3]의 출발물질을 사용하여 합성예 A와 동일한 방법으로 합성예 B 내지 E의 화합물을 제조하였다.
[표 3] 합성예 A-E
Figure pat00031
[ 합성예 F] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (2- 브로모페닐 ) 카바메이트의 합성
Figure pat00032
[단계 1] (R)- tert -부틸 3-((((2- 브로모페닐 ) 카바모일 ) 옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-카 복실레이트 의 합성
Figure pat00033
2-브로모벤조익 애시드(4.5g, 22.4mmol)를 톨루엔(100mL)에 녹인 후 바이페닐포스포릴 아지드(5.8mL, 26.9mmol)와 트리에틸아민(3.15mL, 22.4mmol)을 가하였다. 상온에서 30분간 교반 한 후 다시 1시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(5.41g, 26.9mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(8.1g, 91%)을 얻었다.
[단계 2] ((R)- 피롤리딘 -3- 일메틸 (2- 브로모페닐 ) 카바메이트의 합성
Figure pat00034
단계 1에서 제조된 (R)-tert-부틸 3-((((2-브로모페닐)카바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(8.1g, 20.29mmol)를 디클로로메탄(100mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세틱 애시드(50mL)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 용매를 제거하고 2N-소듐히드록시드 용액과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(3.94g, 65%)을 얻었다.
[단계 3] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (2- 브로모페닐 ) 카바메이트의 합성
Figure pat00035
단계 2에서 제조된 (R)-피롤리딘-3-일메틸 (2-브로모페닐)카바메이트(3.94g, 13.13mmol)를 물(100mL)에 녹인 후, 아세틱애시드(5mL), 포름알데히드 용액(15mL), 징크 파우더(1.5g)를 순차적으로 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과한 후 2N-소듐히드록시드 용액으로 중화한 후 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(3.06g, 75%)을 얻었다.
[ 합성예 G - L]
[표 4]의 출발물질 및 반응물질을 사용하여 합성예 F와 동일한 방법으로 합성예 G 내지 L의 화합물을 제조하였다.
[표 4] 합성예 F-L
Figure pat00036
[ 합성예 M] (S)-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 (2- 브로모페닐 ) 카바메이트의 합성
Figure pat00037
2-브로모벤조익 애시드(2g, 9.95mmol)를 톨루엔(75mL)에 녹인 후 바이페닐포스포릴 아지드(2.57mL, 11.94mmol)와 트리에틸아민(1.4mL, 9.95mmol)을 가하였다. 상온에서 30분간 교반 한 후 다시 1시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(1.42mL, 11.94mmol)을 가한 후 4시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.4g, 45%)을 얻었다.
[ 합성예 N - P]
[표 5]의 출발물질 및 반응물질을 사용하여 합성예 M와 동일한 방법으로 합성예 N 내지 P의 화합물을 제조하였다.
[표 5] 합성예 M-P
Figure pat00038
실시예
[표 6] 실시예 화합물
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
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Figure pat00085
Figure pat00086
Figure pat00087
[ 실시예 1] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이 트의 합성
Figure pat00088
4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(747mg, 3.46mmol)(합성예1)를 톨루엔(20mL)에 녹인 후 바이페닐포스포릴 아지드(958uL, 4.15mmol)와 트리에틸아민(486uL, 3.46mmol)을 가하였다. 상온에서 30분간 교반 한 후 다시 1시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 2-(2-히드록시에틸)-1-메틸피롤리딘(558uL, 4.15mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(280mg, 24%)을 얻었다.
[ 실시예 2-16]
4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(747mg, 3.46mmol)(합성예1) 대신 [표 7]의 출발물질을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2 내지 16의 화합물을 제조하였다.
[표 7] 실시예 2-16
Figure pat00089
Figure pat00090
[ 실시예 17] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (3'- 클로로 -5- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00091
3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(300mg, 1.20mmol)(합성예 16)을 톨루엔(20mL)에 녹인 후 바이페닐포스포릴 아지드(310uL, 1.44mmol)와 트리에틸아민(202uL, 1.44mmol)을 가하였다. 상온에서 30분간 교반 한 후 다시 1시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 2-(2-히드록시에틸)-1-메틸피롤리딘(194uL, 1.44mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(93mg, 21%)을 얻었다.
[ 실시예 18-27]
3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(300mg, 1.20mmol)(합성예 16) 대신 [표 7]의 출발물질을 사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 실시예 18 내지 27의 화합물을 제조하였다.
[표 8] 실시예 18-27
Figure pat00092
Figure pat00093
[ 실시예 28] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (4'- 시아노 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이 트의 합성
Figure pat00094
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-아이오도페닐)카바메이트(600mg, 1.6mmol)(합성예 A)를 톨루엔(20mL)과 에탄올(4mL) 혼합용액에 녹인 후 4-시아노페닐 보로닉애시드(259mg, 1.76mmol), 포타슘카보네이트(442mg, 3.2mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(370mg, 0.32mmol)을 가하였다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(193mg, 35%)을 얻었다.
[ 실시예 29-32]
출발물질로 합성예 A의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-아이오도페닐)카바메이트와 [표 9]의 반응물질을 사용하여 실시예 28과 동일한 방법으로 실시예 29 내지 32의 화합물을 제조하였다.
[표 9] 실시예 29-32
Figure pat00095
[ 실시예 33] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (3'-아미노-[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이 트의 합성
Figure pat00096
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-아이오도페닐)카바메이트(1.36g, 3.63mmol)(합성예 A)를 아세토니트릴(15mL)과 물(15mL)의 혼합용액에 녹인 후 3-아미노페닐 보로닉애시드(995mg, 7.26mmol), 소듐카보네이트(772mg, 7.26mmol), 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐(127mg, 0.18mmol)을 가하였다. 반응물을 Microwave oven에서 110℃로 10분간 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(192mg, 16%)을 얻었다.
[ 실시예 34-41]
출발물질로 합성예 A의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-아이오도페닐)카바메이트와 [표 10]의 반응물질을 사용하여 실시예 33와 동일한 방법으로 실시예 34 내지 41의 화합물을 제조하였다.
[표 10] 실시예 34-41
Figure pat00097
[ 실시예 42] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (3',4',5- 트리플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00098
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트(400mg, 1.16mmol)(합성예 B)를 톨루엔(20mL)에 녹인 후 3,4-디플루오로페닐 보로닉애시드(280mg, 1.74mmol), 포타슘카보네이트(321mg, 2.32mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(140mg, 0.12mmol)을 가하였다. 반응물을 120℃에서 12시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(15mg, 3%)을 얻었다.
[ 실시예 43-46]
출발물질로 합성예 B의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트와 [표 11]의 반응물질을 사용하여 실시예 42와 동일한 방법으로 실시예 43 내지 46의 화합물을 제조하였다.
[표 11] 실시예 43-46
Figure pat00099
[ 실시예 47-51]
출발물질로 합성예 B의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 합성예 C의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)카바메이트와 [표 12]의 반응물질을 사용하여 실시예 42와 동일한 방법으로 실시예 47 내지 51의 화합물을 제조하였다.
[표 12] 실시예 47-51
Figure pat00100
[ 실시예 52] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (3'- 클로로 -5,5'- 디플루오로 -[1,1'- 바이페 닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00101
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트(300mg, 0.87mmol)(합성예 B)를 아세토니트릴(10mL)과 물(10mL)의 혼합용액에 녹인 후 (3-클로로-5-플루오로페닐)보로닉애시드(303mg, 1.74mmol), 소듐카보네이트(184mg, 1.74mmol), 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐(31mg, 0.04mmol)을 가하였다. 반응물을 Microwave oven에서 110oC로 10분간 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(51mg, 15%)을 얻었다.
[ 실시예 53-59]
출발물질로 합성예 B의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트와 [표 13]의 반응물질을 사용하여 실시예 52과 동일한 방법으로 실시예 53 내지 59의 화합물을 제조하였다.
[표 13] 실시예 53-59
Figure pat00102
[ 실시예 60-65]
출발물질로 합성예 B의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 합성예 D의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-메톡시페닐)카바메이트와 [표 14]의 반응물질을 사용하여 실시예 52과 동일한 방법으로 실시예 60 내지 65의 화합물을 제조하였다.
[표 14] 실시예 60-65
Figure pat00103
[ 실시예 66-73]
출발물질로 합성예 B의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트 대신 합성예 E의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2-브로모-4-클로로페닐)카바메이트와 [표 15]의 반응물질을 사용하여 실시예 52와 동일한 방법으로 실시예 66 내지 73의 화합물을 제조하였다.
[표 15] 실시예 66-73
Figure pat00104
Figure pat00105
[ 실시예 74] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 플루오로 -4'- 포밀 -[1,1'- 바 이페닐]-2-일) 카바메이트의 합성
출발물질로 (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모페닐)카바메이트(220mg, 0.70mmol)(합성예 F)와 3-플루오로-4-포밀페닐보로닉 애시드(237mg, 1.41mmol)을 사용하여 실시예 52와 같은 방법으로 표제화합물(124mg, 50%)을 얻었다.
[ 실시예 75] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (3',5'- 디플루오로 -5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00106
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트(130mg, 0.33mmol)(실시예 62)를 디클로로메탄 (10ml)에 녹인 후 보론 트리클로라이드 용액(1.0M 디클로로메탄, 0.99ml, 0.99mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응물을 물과 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(68mg, 55%)을 얻었다.
[ 실시예 76] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (3',5'- 디클로로 -5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일) 카바메이트의 합성
실시예 62 대신 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트 (90mg, 0.21mmol)(실시예 64)를 사용하여 실시예 75와 동일한 방법으로 표제화합물(10mg, 12%)을 얻었다.
[ 실시예 77] 2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸 (3'- 클로로 -4'- 플루오로 -5-히드록시-[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
실시예 62 대신 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트(140mg, 0.34mmol)(실시예 65)를 사용하여 실시예 75와 동일한 방법으로 표제화합물 (130mg, 96%)을 얻었다.
[ 실시예 78] (R)- 피롤린딘 -3- 일메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00107
[단계 1] (R)- tert -부틸 3-((([1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바모일 ) 옥시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure pat00108
[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(2g, 10.09mmol)를 톨루엔(50mL)에 녹인 후 바이페닐포스포릴 아지드(2.61mL, 12.11mmol)과 트리에틸아민(1.42mL, 10.09mmol)을 가하였다. 상온에서 30분간 교반한 후 다시 1시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2.44g, 12.11mmol)를 가한 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(3g, 75%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.15-7.97(bs, 1H), 7.55-7.26(m, 6H), 7.26-7.05(m, 2H), 6.67-6.52(bs, 1H), 4.19-3.90(m, 2H), 3.57-3.18(m, 2H), 3.13-2.73(bs, 1H), 2.57-2.38(m, 1H), 2.00-1.83(m, 1H), 1.70-1.53(m, 2H) 1.43(s, 9H)
[단계 2] (R)- 피롤린딘 -3- 일메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00109
(R)-tert-부틸 3-((([1,1'-바이페닐]-2-일카바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3g, 7.57mmol)를 디클로로메탄(80mL)에 녹인 후, 트리플루오로아세틱 애시드(40mL)를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하여 용매를 제거하고 2N-소듐히드록시드 용액과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.73g, 77%)을 얻었다.
[ 실시예 79-88]
[표 16]의 출발물질 및 반응물질을 사용하여 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 79 내지 88의 화합물을 제조하였다.
[표 16] 실시예 79-88
Figure pat00110
Figure pat00111
[ 실시예 89] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00112
(R)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트(727mg, 2.45mmol)(실시예 78)를 물(50mL)에 녹인 후, 아세틱애시드(1mL), 포름알데히드 용액(3mL), 징크 파우더 (300mg)를 순차적으로 가하고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과한 후 2N-소듐히드록시드 용액으로 중화한 후 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(209mg, 28%)을 얻었다.
[ 실시예 90-99]
(R)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트 대신 [표 17]의 출발물질을 사용하여 실시예 89와 동일한 방법으로 실시예 90 내지 99의 화합물을 제조하였다.
[표 17] 실시예 90-99
Figure pat00113
[ 실시예 100] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00114
[단계 1] (R)- 피롤리딘 -3- 일메틸 (3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00115
출발물질로 3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(합성예 14)와 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 78과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.13-7.97(bs, 1H), 7.41-7.28(m, 2H), 7.26-7.02(m, 5H), 6.77-6.62(bs, 1H), 4.13-3.92(m, 2H), 3.09-2.82(m, 3H), 2.72-2.49(m, 2H), 2.47-2.30(m, 4H), 1.97-1.81(m, 1H), 1.50-1.36(m, 1H)
[단계 2] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00116
단계 1에서 제조된 (R)-피롤리딘-3-일메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트(600mg, 1.93mmol)를 사용하여 실시예 89와 같은 방법으로 표제화합물(30mg, 5%)을 얻었다.
[ 실시예 101] (S)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00117
[단계 1] (S)- 피롤리딘 -3- 일메틸 (3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00118
출발물질로 3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(합성예 14)와 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 78과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.15-7.99(bs, 1H), 7.45-7.29(m, 2H), 7,27-7.06(m, 5H), 6.74-6.59(bs, 1H), 4.15-3.92(m, 2H), 3.07-2.79(m, 4H), 2.69-2.57(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.07-1.92(bs, 1H) 1.92-1.79(m, 1H), 1.48-1.33(m, 1H)
[단계 2] (S)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00119
단계 1에서 제조된 (S)-피롤리딘-3-일메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트(900mg, 2.90mmol)를 사용하여 실시예 89와 같은 방법으로 표제화합물(208mg, 22%)을 얻었다.
[ 실시예 102] (R)-(1- 에틸피롤리딘 -3-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00120
(R)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트(1g, 3.37mmol)(실시예 78)를 디메틸포름아미드(20mL)에 녹인 후, 포타슘카바메이트(652mg, 4.72mmol), 포타슘아이오다이드(112mg, 0.67mmol), 트리에틸아민(1.42mL, 10.11mmol), 아이오도에탄(323uL, 4.04mmol)을 순차적으로 가하고, 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(142mg, 13%)을 얻었다.
[ 실시예 103-105]
(R)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트 대신 [표 18]의 출발물질을 사용하여 실시예 102와 동일한 방법으로 실시예 103-105의 화합물을 제조하였다.
[표 18] 실시예 103-105
Figure pat00121
[ 실시예 106] (S)-(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00122
출발물질로 (S)-피롤리딘-2-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트(1g, 3.37mmol)와 2-아이오도에탄(323uL, 4.04mmol)을 사용하여 실시예 102와 같은 방법으로 표제화합물(385mg, 35%)을 얻었다.
[ 실시예 107] (S)-(1- 이소부틸피롤리딘 -2-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00123
출발물질로 (S)-피롤리딘-2-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트(940mg, 3.17mmol)와 1-아이오도-2-메틸프로판(438uL, 3.08mmol)을 사용하여 실시예 102와 같은 방법으로 표제화합물(47mg, 4%)을 얻었다.
[ 실시예 108] (S)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3',5- 디플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00124
출발물질로 3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(800mg, 3.42mmol) (합성예 17)와 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(825mg, 4.10mmol)를 사용하여 실시예 78 및 실시예 89와 같은 방법으로 표제화합물(50mg, 5%)을 얻었다.
[ 실시예 109] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00125
[단계 1] (R)- 피롤리딘 -2- 일메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00126
출발물질로 [1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(821mg, 4.14mmol)와 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1g, 4.97mmol)를 사용하여 실시예 78과 같은 방법으로 표제화합물(730mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.09-8.08(m, 1H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.17(m, 1H), 6.92-6.89(m, 1H), 4.15-4.04(m, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.99-2.94(m, 2H), 2.74-2.72(m, 1H), 2.51-2.44(m, 1H), 1.98-1.89(m, 1H), 1.51-1.44(m, 1H)
[단계 2] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00127
출발물질로 (R)-피롤리딘-2-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트(730mg, 2.46mmol)를 사용하여 실시예 89와 같은 방법으로 표제화합물 (183mg, 24%)을 얻었다.
[ 실시예 110] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 (3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00128
출발물질로 3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(700mg, 3.3mmol)(합성예 14)와 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(797mg, 3.96mmol)를 사용하여 실시예 78 및 실시예 89와 같은 방법으로 표제화합물(258mg, 24%)을 얻었다.
[ 실시예 111] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 (5- 플루오로 -3'- 메틸 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00129
출발물질로 5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(1g, 4.34mmol)(합성예 21)와 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.05g, 5.21mmol)를 사용하여 실시예 78 및 실시예 89와 같은 방법으로 표제화합물(52mg, 4%)을 얻었다.
[ 실시예 112] (S)-(1- 이소프로필피롤리딘 -2-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00130
[단계 1] (S)- 피롤리딘 -2- 일메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00131
출발물질로 [1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(2.5g, 12.61mmol)와 (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.05g, 15.14mmol)을 사용하여 실시예 78과 같은 방법으로 표제화합물(3.06g, 82%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.88(m, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.15-7.05(m, 4H), 7.04-6.92(m, 1H), 6.40(s, 1H), 4.78-4.76(m, 1H), 3.23-3.21(m, 1H), 2.87-2.73(m, 4H), 2.06-2.05(m, 3H), 2.04-1.67(m, 1H), 1.66-1.54(m, 1H), 1.53-1.35(m, 1H)
[단계 2] (S)-(1- 이소프로필피롤리딘 -2-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00132
출발물질로 (S)-피롤리딘-2-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트(1g, 3.37mmol)와 2-아이오도프로필(404uL, 4.04mmol)을 사용하여 실시예 102와 같은 방법으로 표제화합물(78mg, 7%)을 얻었다.
[ 실시예 113] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00133
(R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모페닐)카바메이트(230mg, 0.73mmol)(합성예 F)를 에탄올(5mL)과 물(5mL) 혼합용액에 녹인 후 3-플루오로페닐보로닉 애시드(123mg, 0.88mmol), 포타슘카보네이트(203mg, 1.47mmol), 디(아세테이토)디씨클로헥시페닐포스핀팔라듐(II), Polymer-bound FibreCatTM(30mg)을 가하였다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 디클로로메탄로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(60mg, 25%)을 얻었다.
[ 실시예 114-115]
반응물질로 3-플루오로페닐보로닉 애시드 대신 [표 19]를 사용하여 실시예 114-115의 화합물을 제조하였다.
[표 19] 실시예 114-115
Figure pat00134
[ 실시예 116] (S)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바 메이트의 합성
Figure pat00135
(S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모페닐)카바메이트(200mg, 0.64mmol)(합성예 G)를 톨루엔 (10mL)에 녹인 후 3-플루오로페닐보로닉 애시드(179mg, 1.28mmol), 포타슘카보네이트(177mg, 1.28mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(74mg, 0.064mmol)을 가하였다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 디클로로메탄로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(102mg, 49%)을 얻었다.
[ 실시예 117-129]
출발물질 및 반응물질로 [표 20]를 사용하여 실시예 116과 동일한 방법으로 실시예 117-129의 화합물을 제조하였다.
[표 20] 실시예 117-129
Figure pat00136
Figure pat00137
[ 실시예 130] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3',4'- 디클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)카바메이트의 합성
Figure pat00138
(R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모페닐)카바메이트(225mg, 0.72mmol)(합성예 F)를 에탄올(5mL)과 물(5mL)의 혼합용액에 녹인 후 3,4-디클로로페닐보로닉 애시드(274mg, 1.44mmol), 포타슘카보네이트(199mg, 1.44mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐83mg, 0.072mmol)을 가하였다. 반응물을 110℃에서 6시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 디클로로메탄로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(151mg, 56%)을 얻었다.
[ 실시예 131-135]
출발물질 및 반응물질로 [표 21]를 사용하여 실시예 130과 동일한 방법으로 실시예 131-135의 화합물을 제조하였다.
[표 21] 실시예 131-135
Figure pat00139
Figure pat00140
[ 실시예 136] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 클로로 -4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페 닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00141
(R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모페닐)카바메이트(250mg, 0.80mmol)(합성예 F)를 아세토니트릴(6mL)과 물(6mL)의 혼합용액에 녹인 후 (3-클로로-4-플루오로페닐)보로닉애시드(279mg, 1.60mmol), 소듐카보네이트(170mg, 1.60mmol), 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐(28mg, 0.04mmol)을 가하였다. 반응물을 Microwave oven에서 110℃로 30분간 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(23mg, 70%)을 얻었다.
[ 실시예 137-149]
출발물질 및 반응물질로 [표 22]를 사용하여 실시예 136와 동일한 방법으로 실시예 137-149의 화합물을 제조하였다.
[표 22] 실시예 137-149
Figure pat00142
Figure pat00143
[ 실시예 150] (R)-(1- 에틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 클로로 -4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페 닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00144
[단계 1] (R)- tert -부틸 3-((((3'- 클로로 -4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바모일 )옥시) 메틸 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트의 합성
Figure pat00145
출발물질로 (R)-tert-부틸 3-((((2-브로모페닐)카바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(4g, 10.02mmol)(합성예 F, 단계 1)와 (3-클로로-4-플루오로)페닐보로닉 애시드(3.5g, 20.04mmol)를 사용하여 실시예 42와 같은 방법으로 표제화합물(3.4g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.01(s, 1H), 7.41-7.35(m, 2H), 7.31-7.22(m, 2H), 7.20-7.13(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.15-4.07(m, 2H), 3.48-3.29(m, 3H), 3.15-2.99(s, 1H), 2.51-2.48(m, 1H), 1.98-1.94(m, 1H), 1.44-1.38(m, 10H)
[단계 2] (R)- 피롤리딘 -3- 일메틸 (3'- 클로로 -4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00146
출발물질로 단계 1에서 제조된 (R)-tert-부틸 3-((((3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.4g, 7.57mmol)을 사용하여 실시예 78과 같은 방법으로 표제화합물(2.3g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.98(s, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.55(s, 1H), 4.10-4.01(m, 2H), 3.99-2.86(m, 3H), 2.70-2.66(s, 1H), 2.45-2.39(m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.47-1.41(m, 1H)
[단계 3] (R)- 피롤리딘 -3- 일메틸 (3'- 클로로 -4'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
단계 2에서 제조된 (R)-피롤리딘-3-일메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트(345mg, 0.99mmol)를 테트라히드로퓨란(20mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(150uL, 1.09mmol), 브로모에탄(118uL, 1.58mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(74mg, 20%)을 얻었다.
[ 실시예 151] (R)-(1- 이소프로필피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 클로로 -4'- 플루오로 -[1,1'-바이페닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00147
(R)-피롤리딘-3-일메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트 (347mg, 1.00mmol)(실시예 150, 단계 2)를 테트라히드로퓨란(20mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(150uL, 1.10mmol), 2-브로모프로판(100uL, 1.10mmol)을 순차적으로 가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후, 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(17mg, 4%)을 얻었다.
[ 실시예 152] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'-( 히드록시메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00148
(R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모페닐)카바메이트 (395mg, 1.26mmol)(합성예 F)를 톨루엔(15mL)과 에탄올(2mL) 혼합용액에 녹인 후 3-(히드록시메틸)페닐 보로닉애시드(211mg, 1.39mmol), 포타슘카보네이트 (348mg, 2.52mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(146mg, 0.13mmol)을 가하였다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(126mg, 29%)을 얻었다.
[ 실시예 153-190]
출발물질 및 반응물질로 [표 23]를 사용하여 실시예 152과 동일한 방법으로 실시예 153-190의 화합물을 제조하였다.
[표 23] 실시예 153-190
Figure pat00149
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
[ 실시예 191] (R)-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3',5'-디메틸-[1,1'- 바이페닐 ]-2-일) 카 바메이트의 합성
Figure pat00155
(R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모페닐)카바메이트(220mg, 0.70mmol)(합성예 F)를 에탄올(5mL)과 물(5mL)의 혼합용액에 녹인 후 3,5-디메틸페닐보로닉 애시드(211mg, 1.41mmol), 포타슘카보네이트(194mg, 1.41mmol), 디(아세테이토)디씨클로헥시페닐포스핀팔라듐(II), Polymer-bound FibreCatTM(28mg)을 가하였다. 반응물을 Microwave oven에서 110℃로 30분간 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 디클로로메탄로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(134mg, 56%)을 얻었다.
[ 실시예 192-195]
출발물질 및 반응물질로 [표 24]를 사용하여 실시예 191과 동일한 방법으로 실시예 192-195의 화합물을 제조하였다.
[표 24] 실시예 192-195
Figure pat00156
[ 실시예 196] (R)-(1- 에틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 클로로 -4',5- 디플루오로 -[1,1'- 바이 페닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00157
[단계 1] (R)-(1- 에틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 카바메이트의 합성
Figure pat00158
출발물질로 2-브로모-4-플루오로벤조익 애시드(3g, 13.70mmol)와 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(3.31g, 16.44mmol)를 사용하여 합성예 F와 같은 방법으로 표제화합물(4.5g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.00(s, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 4.21-4.10(m, 2H), 3.06-3.03(m, 1H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.84-2.71(m, 5H), 2.17-2.12(m, 1H), 1.76-1.71(m, 1H), 1.24(t, 3H, J=7.2)
[단계 2] (R)-(1- 에틸피롤리딘 -3-일) 메틸 (3'- 클로로 -4',5- 디플루오로 -[1,1'-바이페닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00159
출발물질로 (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트(165mg, 0.48mmol)와 (3-클로로-4-플루오로페닐)보로닉 애시드(167mg, 0.96mmol)를 사용하여 실시예 136과 같은 방법으로 표제화합물(143mg, 76%)을 얻었다.
[ 실시예 197] (S)-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 [1,1'- 바이페닐 ]-2- 일카바메이트의 합성
Figure pat00160
[1,1'-바이페닐]-2-카복실릭 애시드(1g, 5.05mmol)를 톨루엔(20mL)에 녹인 후 바이페닐포스포릴 아지드(1.4mL, 6.05mmol)과 트리에틸아민(0.71mL, 5.05mmol)을 가하였다. 상온에서 30분간 교반한 후 다시 1시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(0.72mL, 6.05mmol)을 가한 후 12시간 동안 환류교반하였다. 반응물의 온도를 상온으로 낮추고, 감압 농축하여 용매를 제거한 후 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(458mg, 29%)을 얻었다.
[ 실시예 198-207]
출발물질 및 반응물질로 [표 25]를 사용하여 실시예 197과 동일한 방법으로 실시예 198-207의 화합물을 제조하였다.
[표 25] 실시예 198-207
Figure pat00161
Figure pat00162
[ 실시예 208] (S)-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 메틸 (5- 플루오로 -3', 5'-디메틸-[1,1'- 바이페 닐]-2-일) 카바메이트의 합성
Figure pat00163
(S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2-브로모-4-플루오로페닐)카바메이트(200mg, 0.60mmol)(합성예 N)를 아세토니트릴(3mL)과 물(3mL)의 혼합용액에 녹인 후 3,5-디메틸페닐보로닉 애시드(181mg, 1.20mmol), 소듐카보네이트(95mg, 0.90mmol), 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐(2mg, 0.003mmol)을 가하였다. 반응물을 Microwave oven에서 150℃로 10분간 교반한 후 온도를 상온으로 낮추고, 셀라이트 여과 후 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 물과 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(98mg, 46%)을 얻었다.
[ 실시예 209-226]
출발물질 및 반응물질로 [표 26]의 물질을 사용하여 실시예 208과 동일한 방법으로 실시예 209-226의 화합물을 제조하였다.
[표 26] 실시예 209-226
Figure pat00164
Figure pat00165
Figure pat00166
[ 실험예 1] 인체 무스카린 M3 수용체 결합 시험
인체 무스카린성 M3 수용체가 과발현된 세포막 단백질(Perkin Elmer), [3H]-메틸스코폴아민(methyl scopolamine) 및 여러 농도의 피시험 화합물을 0.2ml의 Tris-HCl 완충액 속에 25℃에서 120분간 배양하고, 유리 필터(Whatman GF/B)로 흡인 여과한 다음, 1ml의 Tris-HCl 완충액으로 필터를 5회 세척한다. 필터에 흡착된 [3H]-메틸스코폴아민의 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 측정한다. 비특이성 결합은 5uM의 아트로핀 존재 하에 평가한다. 본 발명 화합물의 무스카린 M3 수용체에 대한 친화성은 쳉과 프루스프 [참조: Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973]에 따라 표지 리간드인 [3H]-메틸스코폴아민의 결합을 50% 억제하는 피험 화합물의 농도(IC50)로부터 산출하는 해리 상수 (Ki)로써 구한다. 하기 표에 제시한 해리 상수 (Ki)가 낮은 값일수록 인체 무스카린 M3 수용체에 대한 결합능이 강한 화합물을 의미한다.
[표 27] 인체 무스카린 M3 수용체 결합능
Figure pat00167
Figure pat00168
Figure pat00169
Figure pat00170
[ 실험예 2] 인체 무스카린 M3 수용체 길항 작용 시험
본 발명의 여러 다른 화합물들은 인체 무스카린성 M3 수용체로 코드된 플라스미드로 형질이입(形質移入:transfected)된 Cos-7 세포에서 M3 수용체에 대한 길항 작용 평가 시험을 수행한다. 여러 농도의 피험 화합물을 상기 세포에 3분간 전처리한 다음, 무스카린 수용체 효능제인 카르바콜(carbachol)을 처치하여 세포내 칼슘 변화량을 측정한다. 칼슘 농도는 FLIPR® Calcium 5 assay법(Molecular devices)과 Flex3 기기(Melecular devices)를 사용한다. 카르바콜만 처치 전과 후의 칼슘양을 각각 0%와 100%로 하여, 카르바콜에 의한 세포 내 칼슘 증가에 대하여 화합물에 의한 억제율(%)을 계산한다. 피험 화합물들의 인체 무스카린 M3 수용체에 대한 길항작용의 효능은 쳉과 프루스프의 식에 따라 카르바콜의 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도(IC50)로부터 산출하는 기능적 결합 상수(Kb)로써 나타낸다. 시험에 사용된 화합물은 인체 무스카린 M3 수용체의 길항제로 판명되었으며 Kb가 낮을수록 길항 작용이 우수한 화합물을 의미한다.
[표 28] 인체 무스카린 M3 수용체 길항능
Figure pat00171
Figure pat00172
[ 실험예 3] 래트의 율동적 방광 수축에 대한 시험(생체 내)
암컷 Sprague Dawley계 래트를 할로탄 마취를 하고 반듯하게 눕혀놓은 요도를 통해 폴리에틸렌 카테터를 삽관하고 고정시킨다. 복부를 부드럽게 맛사지하여 방광 안에 있는 뇨를 카테터를 통해 배출하여 제거한다. 카테터에 쓰리웨이 스탑콕을 연결하여 한쪽에는 압력을 측정하기 위해 압력트랜스듀서를 연결하고 한쪽에는 37℃의 생리식염수을 주입하기 위해 주사기를 설치한다. 서서히 생리식염수를 규칙적인 방광수축이 반복적으로 일어날 때까지 주입시킨다. 규칙적인 방광수축이 안정적으로 발생하면 꼬리정맥을 통해 시험화합물을 투여한다. 시험화합물의 억제 효과는 방광 수축의 진폭감소정도를 측정하여 평가된다. 본 발명의 화합물들은 적어도 0.3mg/kg 이상의 투여량에서 방광 수축의 진폭을 유의적으로 감소시켰다.
[표 29] 래트 율동적 방광 수축능
Figure pat00173
Figure pat00174
[ 실험예 4] 래트에 대한 경구투여 급성독성 시험
본 발명에 의한 화합물의 급성독성을 알아보기 위하여 하기와 같이 실험을 수행하였다. 실시예 화합물 저용량군 100mg/kg, 중용량군 300mg/kg 및 고용량군 1000mg/kg에 0.5% Methyl cellulose solution을 조제하여 군별로 6주령의 암수 Sprague-Dawley (SD) 래트(수컷 142g~143g, 암컷 126.3g~127.3g) 각 3마리에 10mL/kg으로 경구투여하고, 4일간 사망률, 임상증상, 체중 등을 관찰하여 개략치사량 (ALD, Approximate Lethal Dose)을 조사하여 그 결과를 [표 30]에 나타내었다. 표의 급성독성시험 결과에서 알 수 있듯이 시험에 사용된 화합물의 개략치사량이 1000mg/kg 이상이므로 안전한 약물로 판단된다.
[표 30] 개략치사량
Figure pat00175

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 바이페닐 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00176

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, 또는 C1~C6의 알콕시이고,
    R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C6의 알콕시, 또는 -C(O)R6이고,
    R5는 수소 또는 C1~C6의 알킬이고,
    n은 0 또는 1이며,
    R6는 수소 또는 아미노이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 할로겐이고, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1~C6의 알킬이고, R5는 C1~C6의 알킬인 신규한 바이페닐 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 수소이고, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R5는 C1~C6의 알킬이며, n은 0 또는 1인, 신규한 바이페닐 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 신규한 바이페닐 유도체, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    1) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    2) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3', 5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    3) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3', 4', 5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    4) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    5) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    6) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    7) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    8) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    9) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    10) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-트리플루오로메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    11) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-니트로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    12) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-트리플루오로메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    13) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-트리플루오로메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    14) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 ((3'-플루오로-4'-메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    15) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    16) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-에톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    17) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    18) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    19) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    20) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    21) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    22) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    23) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    24) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',4-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    25) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    26) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    27) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    28) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-시아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    29) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-(3-히드록시프로필)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    30) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    31) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-(tert-부틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    32) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    33) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    34) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    35) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    36) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    37) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-tert-부틸-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    38) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    39) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-아미노-3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    40) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    41) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    42) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',4',5-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    43) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    44) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-에틸-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    45) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    46) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-아미노-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    47) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    48) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    49) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    50) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    51) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    52) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    53) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    54) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (4'-클로로-3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    55) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    56) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    57) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    58) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-플루오로-4'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    59) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-플루오로-3',4'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    60) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    61) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    62) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    63) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    64) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    65) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    66) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    67) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    68) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    69) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5-클로로-3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    70) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    71) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5,5'-트리클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    72) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    73) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5-디클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    74) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-4'-포밀-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    75) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디플루오로-5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    76) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3',5'-디클로로-5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    77) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (3'-클로로-4'-플루오로-5-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    78) (R)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    79) (S)-피롤린딘-3-일메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    80) (R)-피롤리딘-3-일메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    81) (S)-피롤리딘-3-일메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    82) (S)-피롤린딘-3-일메틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    83) (S)-피롤린딘-3-일메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    84) (R)-피롤린딘-3-일메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    85) (S)-피롤린딘-3-일메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    86) (R)-피롤리딘-3-일메틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    87) (R)-피롤리딘-3-일메틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    88) (S)-피롤리딘-2-일메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    89) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    90) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    91) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    92) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    93) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    94) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    95) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    96) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    97) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    98) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    99) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    100) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    101) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    102) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    103) (S)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    104) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    105) (S)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    106) (S)-(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    107) (S)-(1-이소부틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    108) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    109) (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    110) (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    111) (R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    112) (S)-(1-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    113) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    114) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    115) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    116) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    117) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    118) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    119) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    120) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    121) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    122) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    123) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    124) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    125) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    126) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    127) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    128) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    129) (S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    130) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    131) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    132) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    133) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    134) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    135) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    136) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    137) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    138) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    139) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    140) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    141) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    142) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    143) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    144) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    145) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    146) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트
    147) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    148) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    149) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    150) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    151) (R)-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    152) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-(히드록시메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    153) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-카바모일-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    154) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    155) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-시아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    156) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    157) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    158) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (2',3'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    159) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-6'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    160) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    161) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    162) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    163) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4',5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    164) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    165) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    166) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    167) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    168) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    169) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-시아노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    170) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-아미노-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    171) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4',5-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    172) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',5,5'-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    173) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4',5,5'-테트라플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    174) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    175) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    176) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    177) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    178) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-시아노-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    179) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-히드록시-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    180) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    181) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-4,4',5-트리플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    182) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4,5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    183) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    184) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2',3'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    185) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (2',6'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    186) 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸 (5'-클로로-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    187) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    188) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    189) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',3'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    190) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-6'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    191) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    192) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    193) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    194) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    195) (R)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    196) (R)-(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    197) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 [1,1'-바이페닐]-2-일카바메이트;
    198) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    199) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    200) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    201) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3'-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    202) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    203) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    204) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    205) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    206) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    207) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-플루오로-5-메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    208) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메틸-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    209) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-(tert-부틸)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    210) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5,5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    211) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-4',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    212) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (4'-클로로-3',5-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    213) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-아미노-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    214) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2',5-디플루오로-3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    215) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    216) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-히드록시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    217) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-플루오로-5'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    218) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-2',4'-비스(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    219) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-에톡시-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    220) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3',4'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    221) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-플루오로-3',5'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    222) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    223) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-플루오로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    224) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3'-클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    225) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3',4'-디클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트;
    226) (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (3', 5'-디클로로-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)카바메이트.
  5. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00177

    [화학식 3]
    Figure pat00178

    [화학식 1]
    Figure pat00179

    상기 화학식 1, 2 및 3에서, R1~R5 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3a의 화합물을 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 4의 화합물의 아민 보호기 (Protecting Group)를 제거하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 1a의 화합물에 R5 치환기를 도입하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pat00180

    [화학식 3a]
    Figure pat00181

    [화학식 4]
    Figure pat00182

    [화학식 1a]
    Figure pat00183

    [화학식 1]
    Figure pat00184

    상기 화학식 1, 1a, 2, 3a 및 4에서 R1~R5 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, PG1은 아민 보호기로서 Boc(tert-butyloxycarbonyl), 벤질, tert-부틸, pmb(4-methoxybenzyl), Fmoc(Fluorenylmethyloxycarbonyl), Ts(tosylate), MOM(methoxymethyl), THP(tetrahydropyranyl), TBDMS(tert-butyldimethylsilyl), TBDPS(tert-butyldimethylsilyl)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은,
    하기 화학식 5의 화합물을 산 존재 하에 반응시켜 카르복실산 보호기 (Protecting Group)가 도입된 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 8의 화합물을 염기 존재 하에 탈에스테르화하는 단계를 통하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00185

    [화학식 6]
    Figure pat00186

    [화학식 7]
    Figure pat00187

    [화학식 8]
    Figure pat00188

    상기 화학식 5 내지 8에서, R1~R5 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐이고, PG2는 C1~C4의 알킬기, 벤질, pmb(4-methoxybenzyl), THP(tetrahydropyranyl), TBDMS(tert-butyldimethylsilyl), TBDPS(tert-butyldimethylsilyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호기이다.
  8. 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 9의 화합물에 하기 화학식 7의 화합물을 커플링하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure pat00189

    [화학식 3]
    Figure pat00190

    [화학식 9]
    Figure pat00191

    [화학식 7]
    Figure pat00192

    [화학식 1]
    Figure pat00193

    상기 화학식 1, 3, 5, 7 및 9에서 R1~R5 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐이다.
  9. 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 3a의 화합물과 카바메이트 제조시약 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 9a의 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 9a의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 9b 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 9b의 화합물에 R5 치환기를 도입하여 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 9의 화합물에 하기 화학식 7의 화합물을 커플링하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00194

    [화학식 3a]
    Figure pat00195

    [화학식 9a]
    Figure pat00196

    [화학식 9b]
    Figure pat00197

    [화학식 9]
    Figure pat00198

    [화학식 7]
    Figure pat00199

    [화학식 1]
    Figure pat00200

    상기 화학식 1, 3a, 5, 7, 9, 9a 및 9b에서 R1~R5 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐이고, PG1은 제6항에서 정의한 바와 같다.
  10. 제5항, 제6항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카바메이트 제조시약은 아지드 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 카바메이트 제조시약은 다이페닐포스포릴 아지드 (DPPA) 및 트리에틸아민의 혼합액, 프로필포스포닉 언히드리드(T3P)와 트리메틸실릴 아지드 (TMSN3) 및 트리에틸아민의 혼합액, 소듐 아지드(NaN3), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 징크 트리플레이트 (Zi(II) triflate)의 혼합액인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  12. 제1항의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 무스카린 M3 수용체 길항제.
  13. 제12항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic obstructive pulmonary disease), 천식(asthma), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 요실금(urinary incontinence), 비염(rhinitis), 경련성 대장염(spasmodic colitis), 만성 방광염(chronic cystitis), 알츠하이머병(alzheimer? disease), 노인성 치매(senile dementia), 녹내장(glaucoma), 조현병(schizophrenia), 역류성 식도염(gastroesophogeal reflux disease), 심장 부정맥(cardiac arrhythmia), 타액분비항진증(hyper salivation syndromes)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 무스카린 M3 수용체 길항제.
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