ES2710389T3 - Derivado de bifenilo novedoso y método para preparar el mismo - Google Patents

Derivado de bifenilo novedoso y método para preparar el mismo Download PDF

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Chong-Hwan Cho
Sun-Ho Choi
Jung-Sang Park
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Sung-Hak Choi
Min-Jung Lee
Kang-Hun Cho
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Abstract

Un derivado de bifenilo representado por la siguiente fórmula 1, un estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-C6; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, amino sustituido o sin sustituir, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, o -C(O)R6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6; n es 0 o 1; y R6 es hidrógeno o amino.

Description

DESCRIPCION
Derivado de bifenilo novedoso y metodo para preparar el mismo
[Campo tecnico]
La presente invencion se refiere a antagonistas del receptor muscarmico M3 novedosos, y mas particularmente, a derivados de bifenilo novedosos que tienen actividad antagonista del receptor muscarmico M3, o estereoisomeros de los mismos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, a metodos para preparar los mismos, y a una composicion farmaceutica que contienen los mismos como principio activo.
[Tecnica anterior]
Los receptores muscarmicos se encuentran en todas las partes del cuerpo humano, incluyendo el cerebro y las glandulas salivales. Dichos receptores son miembros de receptores acoplados a la protema G, y se dividen adicionalmente en cinco subtipos (M1 a M5). Entre estos subtipos, los receptores M1, M2 y M3 se encuentran ampliamente en tejidos de animales y humanos, y sus propiedades farmacologicas se han dilucidado. El receptor muscarmico M1 se expresa principalmente en la corteza cerebral y esta involucrado en la regulacion de las funciones cognitivas superiores. El receptor M2 se encuentra principalmente en los musculos lisos del corazon y la vejiga, y esta involucrado en la regulacion de la frecuencia cardfaca. Se sabe que el receptor M3 se expresa ampliamente en muchos tejidos perifericos y esta involucrado en la estimulacion del tracto gastrointestinal y el tracto urinario, y la salivacion. Los receptores m 4 y M5 se encuentran en el cerebro, y el receptor M4 esta involucrado principalmente en el movimiento, pero el papel del receptor M5 aun no queda claro.
En general, se encontro que los antagonistas de los receptores muscarmicos son utiles para el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, smdrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmodica, cistitis cronica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad por reflujo gastroesofagico, arritmia cardfaca, y smdromes de hiper-salivacion (Invest. Drugs, 1997, 6 (10), 1395-1411, Drugs Future, 1997, 22 (2) 135-137, Drugs Future, 1996, 21 (11), 1105-1l08, Drugs Future, 1997, 22 (7), 733-737). El documento EP0747355A1 describe derivados de carbamato como antagonistas del receptor muscarmico M3. El documento WO2005/067537 A2 se refiere a derivados de bifenilo y su uso como antagonistas de receptores muscarmicos.
Mientras tanto, se sabe que, entre los receptores muscarmicos, los receptores M2 y M3 son predominantes en la vejiga humana y desempenan un papel en la regulacion de la contraccion de la vejiga. El receptor M2 esta presente en la vejiga en una cantidad que es al menos tres veces mayor a la del receptor M3, y desempena un papel en la inhibicion de la relajacion de la vejiga por el receptor beta en lugar de estar involucrado directamente en la contraccion de la vejiga. Por lo tanto, el receptor M3 parece desempenar el papel mas importante en la contraccion de la vejiga. Por lo tanto, los antagonistas selectivos contra el receptor M3 presentan excelentes efectos inhibidores contra la contraccion de la vejiga muscarmica, pero inhiben la secrecion salival causando sequedad en la boca.
Por consiguiente, los presentes inventores han preparado derivados novedosos que pueden presentar actividad funcional por su union selectiva al receptor muscarmico M3 y han minimizado los efectos secundarios, completando de este modo la presente invencion.
[Divulgacion]
[Problema tecnico]
Un objeto de la presente invencion es proporcionar novedosos derivados de bifenilo o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar metodos para preparar novedosos derivados de bifenilo o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Aun otro objeto de la presente invencion es proporcionar un antagonista del receptor muscarmico M3 que contenga novedosos derivados de bifenilo, estereoisomeros de los mismos o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como principio activo.
[Solucion tecnica]
La presente invencion proporciona novedosos derivados de bifenilo o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona metodos para preparar novedosos derivados de bifenilo o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona antagonistas del receptor muscarmico M3 que contienen novedosos derivados de bifenilo, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como principio activo.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado. Por ejemplo, alquilo C1-C6 es un hidrocarburo alifatico que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y pretende incluir cada uno de metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, isopentilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino "alcoxi" significa un radical en el que el atomo de hidrogeno de un grupo hidroxilo esta sustituido con alquilo. Por ejemplo, alcoxi C1-C6 pretende incluir cada uno de metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, neopentiloxi, isopentiloxi y similares.
Derivados de bifenilo novedosos
La presente invencion proporciona derivados de bifenilo novedosos representados por la siguiente Formula 1, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-C6;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, amino sustituido o sin sustituir, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, o -C(O)R6;
R5 es hidrogeno o alquilo C1-C6;
n es 0 o 1; y
R6 es hidrogeno o amino.
En una realizacion preferida de la presente invencion, R1 en la Formula 1 puede ser hidrogeno o halogeno; R2, R3 y R4 pueden ser cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-C6; y R5 puede ser alquilo C1-C6. En otra realizacion preferida de la presente invencion, R1 en la Formula 1 puede ser hidrogeno; R2, R3 y R4 pueden ser cada uno independientemente hidrogeno o halogeno; R5 puede ser alquilo C1-C6; y n puede ser 0 o 1.
En la presente invencion, las sales farmaceuticamente aceptables son preferiblemente sales de adicion de acidos formadas con acidos libres farmaceuticamente aceptables. Los acidos libres que se pueden usar en la presente invencion incluyen acidos organicos y acidos inorganicos. Los acidos inorganicos incluyen acido clorhfdrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido fosforico, etc., y los acidos organicos incluyen acido citrico, acido acetico, acido lactico, acido maleico, acido cumarico, acido gluconico, acido metanosulfonico, acido glicolico, acido succmico, acido 4-toluenosulfonico, acido trifluoroacetico, acido galacturonico, acido embonico, acido glutamico, acido aspartico, etc. Ademas, los compuestos de Formula 1 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden mostrar polimorfismo, y pueden existir tambien como solvatos (por ejemplo, hidratos, etc.). Ademas, los compuestos de la presente invencion tambien pueden existir como estereoisomeros individuales o mezclas de estereoisomeros.
La presente invencion tambien esta dirigida a derivados de bifenilo novedosos seleccionados del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
1) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
2 ) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
3 ) (3',4',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
4) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
5) (4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
6) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
7) (4'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
8) (3'-cloro-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
9) (3',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
10) (4'-trifluorometoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
11) (4'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
12) (3'-trifluorometil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
13) (4'-trifluorometil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
14) ((3'-fluoro-4'-metil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
15) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
16) (3'-etoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
17) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
18) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
19) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
20 ) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
21) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
22 ) (5-fluoro-3'-metil-[1,1-bifeml]-2-N)carbaiTiato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
23) (4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
24) (3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
25) (4-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
26) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
27) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
28) (4'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
29) (3'-(3-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
30) (4'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
31) (4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
32) (2'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
33) (2'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 3-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
34) (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
35) (2'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
36) (2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
37) (3'-terc-butil-5'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
38) (4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 39) (4'-amino-3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
40) (2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 3-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
41) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
42) (3',4',5-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
43) (3',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
44) (3'-etil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
45) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
46) (3'-amino-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
47) (5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
48) (4'-fluoro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 49) (3'-fluoro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 50) (3',5'-difluoro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 51) (3'-cloro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 52) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
53) (3'-cloro-4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
54) (4'-cloro-3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
55) (3',5'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
56) (3',5'-dicloro-4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 57) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 58) (3'-cloro-5-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 59) (5-fluoro-3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
60) (5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
61) (3'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
62) (3',5'-difluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 63) (3'-cloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
64) (3',5'-dicloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
65) (3'-cloro-4'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 66) (5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
67) (5-cloro-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
68) (5-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
69) (5-cloro-3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
70) (3',5-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
71) (3',5,5'-tricloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
72) (3',5-dicloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 73) (3',5-dicloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
74) (3'-fluoro-4'-formil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
75) (3',5'-difluoro-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
76) (3',5'-dicloro-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
77) (3'-cloro-4'-fluoro-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 78) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo;
79) [l,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (s)-pirrolidin-3-ilmetilo;
80) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-pirrolidm-3-ilmetilo;
81) (3',5'-difluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-pirrolidin-3-ilmetilo;
82) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo;
83) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-pirrolidin-3-ilmetilo;
84) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo;
85) (3',5,5'-trifluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-pirrolidin-3-ilmetilo;
86) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo;
87) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-pirrolidin-3-ilmetilo;
88) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-pirrolidin-3-ilmetilo;
89) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
90) [l,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
91) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
92) (3',5'-difluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
93) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
94) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
95) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
96) (3',5,5'-trifluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
97) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
98) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
99) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
100) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
101) (3'-metil-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
102) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
103) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ("s)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
104) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
105) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (,s)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
106) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ^s^-(1-etilpirrolidin-2-il)metilo;
107) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ^s^-(1-isobutilpirrolidin-2-il)metilo;
108) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^s^-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
109) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
110) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-2-il)metilo;
111) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidm-2-il)metilo;
112) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ("s)-(1-isopropilpirrolidin-2-il)metilo;
113) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (,R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
114) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
115) (3',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
116) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
117) (3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
118) (3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
119) (3',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
120) (3'-cloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
121) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
122) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 123) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 124) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
125) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
126) (3',5'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 127) (4'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
128) (3',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 129) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 130) (3',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
131) (3',5'-dicloro-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
132) (3'-cloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
133) (5-fluoro-3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
134) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 135) (3',5'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo; 136) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
137) (3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
138) (3'-cloro-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 139) (3'-cloro-5-fluoro-5'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 140) (3'-cloro-5-fluoro-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 141) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
142) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
143) (3'-cloro-4',5-dlfluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
144) (2',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
145) (3',5-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
146) (3',5-dicloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (,R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
147) (3'-cloro-4'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 148) (3'-cloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
149) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
150) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-etilpirrolidm-3-il)metilo;
151) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-isopropilpirrolidin-3-il)metilo;
152) (3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
153) (3'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
154) (3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
155) (3'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
156) (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
157) (2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
158) (2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (^)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
159) (3'-cloro-6'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
160) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
161) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
162) (3',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
163) (2',4',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
164) (4'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
165) (3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
166) (3',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
167) (2',4'-dicloro-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
168) (3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
169) (3'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
170) (3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
171) (3',4',5-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
172) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
173) (2',4',5,5'-tetrafluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
174) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
175) (4'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
176) (2',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
177) (3',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
178) (3'-ciano-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
179) (3'-hidroxi-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
180) (5-fluoro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
181) (3'-cloro-4,4',5-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
182) (3'-cloro-4,5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (,R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
183) (2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
184) (2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
185) (2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
186) (5'-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
187) (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
188) (2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
189) (2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
190) (3'-cloro-6'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
191) (3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
192) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
193) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
194) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
195) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
196) (3'-cloro-4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
197) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
198) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
199) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
200) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
201) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
202) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
203) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
204) (4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
205) (3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S^-(1-metilpirrolidin-2-il)metMo;
206) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('SJ-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
207) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
208) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
209) (4'-(terc-butil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
210) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de f'S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
211) (3'-cloro-4',5-difluoro-[l,1 '-bifenil]-2-il)carbamato de f'S)-(l-metilpirrolidin-2-il)metilo;
212) (4'-cloro-3',5-difluoro-[l,1 '-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(l-metilpirrolidin-2-il)metilo;
213) (3'-amino-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
214) (2',5-difluoro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
215) (3'-cloro-5-fluoro-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
216) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
217) (3'-cloro-5-fluoro-5'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
218) (5-fluoro-2',4'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
219) (3'-etoxi-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
220) (5-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
221) (5-fluoro-3',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
222) (5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
223) (3'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
224) (3'-cloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
225) (3',4'-dicloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo; y
226) (3',5'-dicloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo.
Metodos para la preparacion de derivados de bifenilo novedosos
La presente invencion proporciona metodos para preparar los compuestos de formula 1 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos (Metodos de preparacion 1 a 4).
Metodo de preparacion 1
El metodo para preparar los compuestos de formula 1, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la presente invencion puede comprender una etapa de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 2 con un compuesto de la siguiente formula 3 en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato:
Figure imgf000007_0001
en las que R1 a R5 y n son los mismos que se definen en la formula 1.
El reactivo de la smtesis de carbamato comprende preferiblemente un compuesto de azida. Espedficamente, el reactivo de la smtesis de carbamato que se usa en la presente invencion puede ser una mezcla de difenilfosforil azida (DPPA) y trietilamina, una mezcla de anhfdrido propilfosfonico (T3P), trimetilsilil azida (TMSN3) y trietilamina, una mezcla de azida sodica (NaN3), bromuro de tetrabutilamonio y triflato de cinc (II), o similares.
Ademas, la reaccion de la smtesis de carbamato se puede realizar a una temperatura entre 100 °C y 120 °C durante 4 a 12 horas.
Metodo de preparacion 2
Ademas, el metodo para preparar los compuestos de formula 1 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la presente invencion puede comprender las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 2 con un compuesto de la siguiente formula 3a en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato para preparar un compuesto de la siguiente formula 4; eliminar un grupo protector de amina del compuesto de formula 4 para preparar un compuesto de la siguiente formula 1a; e introducir un sustituyente R5 en el compuesto de formula 1a:
Figure imgf000008_0001
en las que R1 a R4 y n son los mismos que se definen en la formula 1, y PG1 es un grupo protector de amina que puede seleccionarse del grupo que consiste en Boc (terc-butiloxicarbonilo), bencilo, terc-butilo, PMB (4­ metoxibencilo), Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonilo), Ts (tosilato), MOM (metoximetilo), THP (tetrahidropiranilo), TBDMS (terc-butildimetilsililo), y TBDPS (terc-butildifenilsililo).
El reactivo de la smtesis de carbamato y las condiciones de reaccion son iguales a como se ha descrito anteriormente para el metodo de preparacion 1.
Ademas, puede usarse paladio-carbono (Pd-C), un acido fuerte tal como acido trifluoroacetico, acido sulfurico, acido bromhndrico o similares; o una base tal como piperidina; nitrato de amonio cerio (IV); fluoruro de tetra-n-butil amonio, o similares, en la reaccion de eliminacion del grupo protector de amina. La reaccion se puede realizar a temperatura ambiente durante 3 a 12 horas.
Ademas, la reaccion de introduccion del sustituyente R5 se puede realizar utilizando una solucion de formaldehido, acido acetico y cinc, o se puede realizar utilizando haluro de alquilo, carbonato de potasio, yoduro de potasio o trietilamina. Se puede usar agua o dimetilformamida como disolvente. La reaccion se puede realizar a temperatura ambiente hasta 120 °C durante 5-12 horas.
Mientras tanto, el compuesto de formula 2 puede prepararse por un metodo que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 5 en presencia de un acido para preparar un compuesto de la siguiente formula 6, que tiene un grupo protector de acido carboxflico introducido en el misma; acoplar el compuesto de formula 6 con un compuesto de la siguiente formula 7 para preparar un compuesto de la siguiente formula 8; y desesterificar el compuesto de formula 8 en presencia de una base:
en las que Ri a R5 y n son los mismos que se definen en la formula 1; X es halogeno; y PG2 es un grupo protector que puede seleccionarse del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4, bencilo, PMB (4-metoxibencilo), THP (tetrahidropiranilo), TBDMS (terc-butildimetilsililo), y TBDPS (terc-butildifenilsililo).
En la reaccion de introduccion del grupo protector de acido carbox^lico, se usa preferiblemente cloruro de tionilo o acido sulfurico como acido, y se puede usar etanol o metanol como disolvente. La reaccion se puede realizar a una temperatura entre 80 °C y 1 O0 °C durante 4 a 24 horas.
Ademas, la base que se usa en la reaccion de acoplamiento se selecciona preferiblemente de carbonato de potasio y carbonato de sodio. Un catalizador que se usa en la reaccion de acoplamiento puede ser tetraquistrifenilfosfina paladio o diclorobistrifenilfosfina paladio, y un disolvente que se usa en la reaccion de acoplamiento puede ser tolueno, una mezcla de tolueno y etanol, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de acetonitrilo y agua, o similares. Ademas, la reaccion de acoplamiento puede realizarse a una temperatura entre 100 °C y 120 °C durante 10 minutos a 12 horas.
Ademas, la base que se usa en la reaccion de desesterificacion se selecciona preferiblemente de entre hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, y un disolvente que se usa en la reaccion de desesterificacion puede ser etanol o una mezcla de etanol y agua. La reaccion de desesterificacion se puede realizar a una temperatura entre 100 °C y 120 °C durante 2 a 12 horas.
Metodo de preparacion 3
Ademas, el metodo para preparar los compuestos de formula 1 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la presente invencion puede comprender las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 5 con un compuesto de la siguiente formula 3 en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato para preparar un compuesto de la siguiente formula 9; y acoplar un compuesto de la siguiente formula 7 con el compuesto de formula 9:
Figure imgf000011_0001
en las que Ri a R5 y n son los mismos que se definen en la formula 1, y X es halogeno.
El reactivo de la smtesis de carbamato y las condiciones de reaccion son iguales a como se ha descrito anteriormente para el metodo de preparacion 1.
Ademas, los reactivos de la reaccion de acoplamiento y las condiciones de reaccion son las mismas que las descritas anteriormente para el metodo de preparacion 2.
Metodo de preparacion 4
Ademas, el metodo para preparar los compuestos de formula 1 o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la presente invencion puede comprender las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 5 con un compuesto de la siguiente formula 3a en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato para preparar un compuesto de la siguiente formula 9a; desproteger el compuesto de formula 9a para obtener un compuesto de la siguiente formula 9b; introducir un sustituyente R5 en el compuesto de la formula 9b para preparar un compuesto de la siguiente formula 9; y acoplar un compuesto de la siguiente formula 7 con el compuesto de formula 9:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
en las que Ri a R5 y n son los mismos que se definen en la formula 1; X es halogeno; y PG1 es igual a como se define en el metodo de preparacion 2.
El reactivo de la smtesis de carbamato y las condiciones de reaccion son como se ha descrito anteriormente para el metodo de preparacion 1.
Ademas, la reaccion de desproteccion, la reaccion de introduccion del sustituyente R5 y la reaccion de acoplamiento son como se han descrito anteriormente para el metodo de preparacion 2.
Composicion farmaceutica que contiene los derivados de bifenilo novedosos
La presente invencion proporciona un antagonista del receptor muscarmico M3 que contiene el compuesto de formula 1, un estereoisomero del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo. En la presente invencion, el antagonista del receptor muscarmico M3 puede ser una composicion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, smdrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmodica, cistitis cronica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad por reflujo gastroesofagico, arritmia cardfaca, y smdromes de hipersalivacion.
En la presente invencion, el antagonista del receptor muscarmico M3 puede contener, ademas del compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, uno o mas principios activos que muestran una funcion equivalente o similar al compuesto de formula 1 o una farmaceuticamente aceptable del mismo.
Para su administracion, la composicion de la presente invencion puede comprender ademas al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable. El vehmulo farmaceuticamente aceptable que se usa en la composicion de la presente invencion puede ser solucion salina fisiologica, agua esteril, solucion de Ringer, solucion salina tamponada, solucion de dextrosa, solucion de maltodextrina, glicerol, etanol, o una mezcla de uno o mas de los mismos. Si es necesario, otros aditivos convencionales tales como antioxidantes, tampones o agentes bacteriostaticos se pueden anadir a la composicion de la presente invencion. Ademas, se pueden anadir adicionalmente diluyentes, dispersantes, tensioactivos, tampones y lubricantes a la composicion para formular formulaciones inyectables tales como soluciones acuosas, suspensiones o emulsiones, pfldoras, capsulas, granulos o comprimidos. Ademas, la composicion de la presente invencion puede formularse preferiblemente dependiendo de enfermedades particulares o sus componentes, usando un metodo adecuado conocido en la tecnica o el metodo descrito en Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA.
Ademas, cuando el antagonista del receptor muscannico M3 de la presente invencion es para administracion oral, el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, puede estar contenido en una cantidad del 1-95% en peso, preferiblemente el 1-70% en peso, basandose en el peso total del antagonista del receptor M3.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede administrarse por via oral o puede administrarse por via parenteral en forma de soluciones inyectables, supositorios, agentes transdermicos, agentes de inhalacion o agentes intravesicales.
La presente invencion tambien proporciona el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o alivio de una enfermedad relacionada con la actividad en el receptor muscannico M3.
El antagonista del receptor muscannico M3 de la presente invencion se puede usar solo o en combinacion con cirugfa, terapia hormonal, terapia farmacologica y un modificador de la respuesta biologica para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con la actividad en el receptor muscannico M3.
Composiciones para su uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor muscannico M3
La presente invencion tambien proporciona una composicion que contiene, como principio activo, el compuesto de formula 1, o un estereoisomero del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad relacionada con el receptor muscannico M3, por ejemplo, una enfermedad seleccionada de enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, smdrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmodica, cistitis cronica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad por reflujo gastroesofagico, arritmia cardfaca, y smdromes de hiper-salivacion.
La composicion que se usa en la prevencion o el tratamiento de acuerdo con la presente invencion incluye la composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
[Efectos ventajosos]
Los derivados de bifenilo de acuerdo con la presente invencion tienen afinidad y selectividad para el receptor muscannico M3 y son menos toxicos. Por lo tanto, estos derivados bifemlicos pueden usarse como agentes para prevenir o tratar diversas enfermedades, particularmente enfermedades del sistema urinario tal como enuresis, polaquiuria nerviosa, vejiga neurogenica, vejiga inestable, cistitis cronica, cistospasmo, incontinencia urinaria, o miccion frecuente, enfermedades respiratorias del sistema respiratorio tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica, bronquitis cronica, asma, o rinitis, y enfermedades digestivas tales como smdrome del intestino irritable, colitis espastica o diverticulitis, en las que esta involucrado el receptor muscannico M3.
En particular, debido a que los derivados bifenilo de la presente invencion tienen una alta selectividad por el receptor muscannico M2 y el receptor muscannico M3 que esta presente en los musculos lisos, los tejidos glandulares, y similares, estos derivados bifemlicos son antagonistas del receptor M3 que tienen menos efectos secundarios y, por lo tanto, son muy utiles como agentes para la prevencion o tratamiento de incontinencia urinaria, miccion frecuente, bronquitis cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, rinitis, y similares.
[Ejemplos]
La presente divulgacion se describira mas detalladamente en lo sucesivo en el presente documento con referencia a los ejemplos de smtesis, ejemplos y ejemplos experimentales adjuntos. Sin embargo, los Ejemplos de acuerdo con la presente invencion pueden modificarse de varias maneras, y el alcance de la presente invencion no debe interpretarse como limitado a los siguientes Ejemplos. Los ejemplos de la presente invencion se proporcionan para que los expertos en la tecnica puedan entender suficientemente la presente invencion.
Ademas, los agentes indicados en lo sucesivo en el presente documento se adquirieron en Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI, a menos que se especifique otra cosa. La 1H RMN utilizada en el presente documento fue Varian 400 MHz, y el horno microondas utilizado en el presente documento fue Monowave 300 de la empresa Anton Paar.
rEiempIo de sintesis 11 Sintesis de acido 4'-fluoro-n .1'-bifenill-2- carboxilico
rEtapa 11 Sintesis de 2-bromobenzoato de etilo
Figure imgf000014_0001
Se disolvio acido 2-bromobenzoico (5 g, 24,87 mmol) en etanol (100 ml). Se anadio acido sulfurico (5 ml) al mismo y se agito a reflujo durante 24 horas. Despues de la finalization de la reaction, el reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida, y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (4,9 g, 86%).
rEtapa 21 Sintesis de 4'-fluoro-ri.1'-bifenin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000014_0002
Se disolvio 2-bromobenzoato de etilo (1 g, 4,37 mmol) preparado en la Etapa 1 en una solution mixta de tolueno (20 ml) y etanol (4 ml), y despues se anadieron a la misma acido 4-fluorofenil boronico (672 mg, 4,80 mmol), carbonato potasico (1,21 g, 8,73 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (504 mg, 0,44 mmol). El reactante se agito a 100 °C durante 6 horas, se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de celite. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (948 mg, 89%).
[Etapa 31 Sintesis de acido 4'-fluoro-H.1'-bifenil1-2-carboxnico
Figure imgf000014_0003
Se disolvio 4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de etilo (948 mg, 3,33 mmol) preparado en la Etapa 2 en etanol (20 ml). Se anadio una solucion 2 N de hidroxido sodico (5,82 ml, 11,64 mmol) al mismo y se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida. El mismo se extrajo con acido clorhidrico 1 N y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro para preparar el compuesto del fitulo (747 mg, 89%).
fEjemplos de sintesis 2-151
Se usaron acido 2-bromobenzoico como material de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 1 para preparar los compuestos de los Ejemplos de sintesis 2-15 de la misma manera que en el Ejemplo de sintesis 1.
T l 1 E m l in i 1-1
Figure imgf000015_0004
TEiemplo de sintesis 161 Sintesis de acido 3'-cloro-5-fluoro-n.1'-bifenill-2-carboxMico
rEtapa 1l 2-Bromo-4-fIuorobenzoato de etilo
Figure imgf000015_0001
Se disolvio acido 2-bromo-4-fluorobenzoico (2,37 g, 10,82 mmol) en etanol (100 ml). Se anadio al mismo cloruro de tionilo (1,57 ml, 21,64 mmol) y se agito a reflujo durante 24 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente despues de la finalizacion de la reaction. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (2,29 g, 87%).
rEtapa 213'-Cloro-5-fluoro-ri.1'-bifenill-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000015_0002
Se disolvio 2-bromo-4-fluorobenzoato de etilo (1,1 g, 4,47 mmol) preparado en la Etapa 1 en tolueno (20 ml). Se anadieron al mismo acido 3-clorofenil boronico (766 mg, 4,90 mmol), carbonato potasico (1,23 g, 8,90 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (520 mg, 0,44 mmol). El reactante se agito a 100 °C durante 6 horas y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (850 mg, 69%).
[Etapa 31 Acido 3'-cloro-5-fluoro-r1.1'-bifenil1-2-carboxfiico
Figure imgf000015_0003
Se disolvio 3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de etilo (850 mg, 3,05 mmol) preparado en la Etapa 2 en etanol (20 ml). Se anadio al mismo una solucion 2 N de hidroxido sodico (4,57 ml, 9,15 mmol) y se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida y se extrajo con acido clor^drico 1 N y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro para preparar el compuesto del trtulo (650 mg, 85%).
TEiemplos de sintesis 17-261
Los materiales de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 2 se usaron para preparar los compuestos de los Ejemplos de sintesis 17-26 de la misma manera que en el Ejemplo de sintesis 16.
T l 2 E m l rn i 1 -2
Figure imgf000016_0002
TEiemplo de sintesis A1 Sintesis de (2-yodofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000016_0001
Se disolvio acido 2-yodobenzoico (1 g, 4,03 mmol) en tolueno (50 ml). Se anadieron al mismo bifenilfosforil azida (1,04 ml, 4,84 mmol) y trietilamina (566 ul, 4,03 mmol). Lo mismo se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se agito a reflujo durante 1 hora. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. Se le anadio 2-(2-hidroxietil)-1-metilpirrolidina (651 ul, 4,84 mmol) y se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida y lo mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (1,16 g, 77%). TEiemplos de sintesis B-E1
Se usaron los materiales de partida de la Tabla 3 en lugar de acido 2-yodobenzoico para preparar los compuestos de los Ejemplos de sintesis B-E de la misma manera que en el Ejemplo de sintesis A.
T l E m l in i A-E
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0005
rEiempIo de sintesis FI Sintesis de (2-bromofeniI)carbamato de ffiM1-metiIpirroIidin-3-iI)metiIo
Figure imgf000017_0001
rEtapa 11 Sintesis de 3-((((2-bromofeniI) carbamoiI)oxi)metiI)pirroIidin-1-carboxiIato de fffl-terc-butilo
Figure imgf000017_0002
Se disolvio acido 2-bromobenzoico (4,5 g, 22,4 mmol) en tolueno (100 ml) y se anadieron al mismo bifenilfosforil azida (5,8 ml, 26,9 mmol) y trietilamina (3,15 ml, 22,4 mmol). Lo mismo se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se agito a reflujo durante 1 hora. El reactante se enfrio a temperatura ambiente, se anadio al mismo 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (5,41 g, 26,9 mmol), y se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del titulo (8,1 g, 91%).
rEtapa 21 Sintesis de (2-bromofeniI)carbamato de (ffl-pirroIidin-3-iImetiIo
Figure imgf000017_0003
Se disolvio 3-((((2-bromofenil) carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (8,1 g, 20,29 mmol) preparado en la Etapa 1 en diclorometano (100 ml). Al mismo se le anadio acido trifluoroacetico (50 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida, y el mismo se extrajo con una solution 2 N de hidroxido sodico y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (3,94 g, 65%).
[Etapa 31 Sintesis de (2-bromofeniI)carbamato de ffiM1-metiIpirroIidin-3-iI)metiIo
Figure imgf000017_0004
Se disolvio (2-bromofenil)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo (3,94 g, 13,13 mmol) preparado en la Etapa 2 en agua (100 ml). Se anadieron secuencialmente al mismo acido acetico (5 ml), una solution de formalde^do (15 ml) y polvo de cinc (1,5 g) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. El reactante se filtro, se neutralizo con una solucion 2 N de hidroxido sodico y se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (3,06 g, 75%).
[Ejemplos de sintesis G-L1
Los materiales de partida y los materiales de reaction de la Tabla 4 se usaron para preparar los compuestos de los Ejemplos de sintesis G-L de la misma manera que en el Ejemplo de sintesis F.
-
Figure imgf000018_0002
rEiempIo de sintesis M1 Sintesis de (2-bromofenil)carbamato de fSM1-metilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000018_0001
Se disolvio acido 2-bromobenzoico (2 g, 9,95 mmol) en tolueno (75 ml), y despues se anadieron al mismo bifenilfosforil azida (2,57 ml, 11,94 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 9,95 mmol). Lo mismo se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se agito a reflujo durante 1 hora. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio al mismo (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (1,42 ml, 11,94 mmol) y se agito a reflujo durante 4 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (1,4 g, 45%).
[Ejemplos de sintesis N-P1
Los materiales de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 5 se usaron para preparar los compuestos de los Ejemplos de sintesis N-P de la misma manera que en el Ejemplo de sintesis M.
T l E m l in i M-P
Figure imgf000019_0001
Ejemplo
T l m l E m l
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
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S6
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Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0002
[Ejemplo 11 Sintesis de (4'-fluoro-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000064_0001
Se disolvio acido 4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (747 mg, 3,46 mmol) (Ejemplo de smtesis 1) en tolueno (20 ml), y despues se anadieron al mismo bifenilfosforil azida (958 ul, 4,15 mmol) y trietilamina (486 ul, 3,46 mmol). Lo mismo se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se agito de nuevo a reflujo durante 1 hora. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio al mismo 2-(2-hidroxietil)-1-metilpirrolidina (558 ul, 4,15 mmol) y se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando a presion reducida, y despues el mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (280 mg, 24%).
rEiemplos 2-161
Se usaron los materiales de partida de la Tabla 7 en lugar de acido 4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (747 mg, 3,46 mmol) (Ejemplo de sintesis 1) para preparar los compuestos de los Ejemplos 2-16 de la misma manera que en el Ejemplo 1.
T l 7 E m l ^ 2-1
Figure imgf000065_0002
TEjempIo 171 Sintesis de (3'-cloro-5-fluoro-ri,1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000065_0001
Se disolvio acido 3'-doro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (300 mg, 1,20 mmol) (Ejemplo de sintesis 16) en tolueno (20 ml), y despues se anadieron al mismo bifenilfosforil azida (310 ul, 1,44 mmol) y trietilamina (202 ul, 1,44 mmol). Lo mismo se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se agito de nuevo a reflujo durante 1 hora. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. Al mismo se le anadio 2-(2-hidroxietil)-1-metilpirrolidina (194 ul, 1,44 mmol) y despues se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando a presion reducida, y despues el mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (93 mg, 21%).
TEjemplos 18-271
Se usaron los materiales de partida de la Tabla 8 en lugar de acido 3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (300 mg, 1,20 mmol) (Ejemplo de sintesis 16) para preparar los compuestos de los Ejemplos 18-27 de la misma manera que en el Ejemplo 17.
T l E m l 1 -27
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000066_0002
TEiempIo 281 Sintesis de (4'-ciano-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000066_0001
Se disolvio (2-yodofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (600 mg, 1,6 mmol) (Ejemplo de smtesis A) en una solution mixta de tolueno (20 ml) y etanol (4 ml). Se anadieron a la misma acido 4-cianofenil boronico (259 mg, 1,76 mmol), carbonato potasico (442 mg, 3,2 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (370 mg, 0,32 mmol). El reactante se agito a 110°C durante 12 horas y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo, y despues la capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (193 mg, 35%).
TEiemplos 29-321
Se usaron (2-yodofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de sintesis A como material de partida y los materiales de reaction de la Tabla 9 para preparar los compuestos de los Ejemplos 29-32 de la misma manera que en el Ejemplo 28.
-
Figure imgf000066_0003
TEiempIo 331 Smtesis de (3'-amino-H.1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000067_0001
Se disolvio (2-yodofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (1,36 g, 3,63 mmol) (Ejemplo de smtesis A) en una solution mixta de acetonitrilo (15 ml) y agua (15 ml). Se anadieron a la misma acido 3-aminofenil boronico (995 mg, 7,26 mmol), carbonato sodico (772 mg, 7,26 mmol) y diclorobis trifenilfosfina paladio (127 mg, 0,18 mmol). El reactante se agito a 110 °C en un horno microondas durante 10 minutos y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (192 mg, 16%). TEiemplos 34-411
Se usaron (2-yodofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de sintesis A como material de partida y los materiales de reaction de la Tabla 10 para preparar los compuestos de los Ejemplos 34-41 de la misma manera que en el Ejemplo 33.
T l 1 E m l 4-41
Figure imgf000067_0003
TEiemplo 421 Sintesis de (3'.4'.5-trifluoro-ri.1'-bifenin-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000067_0002
Se disolvio (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (400 mg, 1,16 mmol) (Ejemplo de smtesis B) en tolueno (20 ml). Se anadieron al mismo acido 3,4-fluorofenil diboronico (280 mg, 1,74 mmol), carbonato potasico (321 mg, 2,32 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (140 mg, 0,12 mmol). El reactante se agito a 120 °C durante 12 horas y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatograffa en columna para preparar el compuesto del tttulo (15 mg, 3%).
TEiemplos 43-461
Se usaron (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de smtesis B como material de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 11 para preparar los compuestos de los Ejemplos 43-46 de la misma manera que en el Ejemplo 42.
T l 111 E m l 4 -4
Figure imgf000068_0001
TEiemplos 47-511
Se usaron (2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de smtesis C como material de partida de (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de smtesis B y los materiales de reaccion de la Tabla 12 para preparar los compuestos de los Ejemplos 47-51 de la misma manera que en el Ejemplo 42.
-
Figure imgf000068_0002
rEiempIo 521 Sintesis de (3'-cloro-5.5'-difluoro-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000069_0001
Se disolvio (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (300 mg, 0,87 mmol) (Ejemplo de smtesis B) en una solucion mixta de acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml). Se anadieron a la misma acido (3-cloro-5-fluorofenil)boronico (303 mg, 1,74 mmol), carbonato sodico (184 mg, 1,74 mmol) y diclorobis trifenilfosfina paladio (31 mg, 0,04 mmol). El reactante se agito a 110 °C en un horno microondas durante 10 minutos y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (51 mg, 15%).
fEiemplos 53-591
Se anadieron (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de sintesis B como material de partida y los materiales de reaction de la Tabla 13 para preparar los compuestos de los Ejemplos 53-59 de la misma manera que en el Ejemplo 52.
T l 1 E m l -
Figure imgf000069_0003
fEiemplos 60-651
Se usaron (2-bromo-4-metoxifenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de sintesis D en lugar de (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de sintesis B como material de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 14 para preparar los compuestos de los Ejemplos 60-65 de la misma manera que en el Ejemplo 52.
T l 14 E m l -
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0002
TEiemplos 66-731
Se usaron (2-bromo-4-clorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de smtesis E en lugar de (2­ bromo-4-fluorofenil)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo del Ejemplo de smtesis B como material de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 15 para preparar los compuestos de los Ejemplos 66-73 de la misma manera que en el Ejemplo 52.
T l 11 E m l -7
Figure imgf000070_0001
TEiempIo 741 Smtesis de (3'-fluoro-4'-formil-n .1'-bifenill-2-il)carbamato de ffl)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Se usaron (2-bromofenil)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo (220 mg, 0,70 mmol) (Ejemplo de smtesis F) y acido 3-fluoro-4-formilfenilbor6nico (237 mg, 1,41 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del tftulo (124 mg, 50%) de la misma manera que en el Ejemplo 52.
rEiempIo 751 Sintesis de (3'.5'-difluoro-5-hidroxi-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Figure imgf000071_0001
Se disolvio (3',5'-difluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (130 mg, 0,33 mmol) (Ejemplo 62) en diclorometano (10 ml). Se anadio al mismo una solucion de tricloruro de boro (diclorometano 1,0 M, 0,99 ml, 0,99 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la finalization de la reaction, el reactante se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (68 mg, 55%).
[Ejemplo 761 Sintesis de (3'.5'-dicloro-5-hidroxi-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo Se uso (3',5'-dicloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (90 mg, 0,21 mmol) (Ejemplo 64) en lugar del Ejemplo 62 para preparar el compuesto del trtulo (10 mg, 12%) de la misma manera que en el Ejemplo 75.
[Ejemplo 771 Sintesis de (3'-cloro-4'-fluoro-5-hidroxi-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo
Se uso (3'-cloro-4'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (140 mg, 0,34 mmol) (Ejemplo 65) en lugar del Ejemplo 62 para preparar el compuesto del trtulo (130 mg, 96%) de la misma manera que en el Ejemplo 75.
[Ejemplo 781 Sintesis de r1.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo
Figure imgf000071_0002
[Etapa 113-(((r1.1'-bifenil1-2-ilcarbamoil)oxi) metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R )-te rc -b u tilo
Figure imgf000071_0003
Se disolvio acido [1,1'-Bifenil]-2-carboxflico (2 g, 10,09 mmol) en tolueno (50 ml), y despues se le anadieron bifenilfosforil azida (2,61 ml, 12,11 mmol) y trietilamina (1,42 ml, 10,09 mmol). Lo mismo se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y despues se agito de nuevo a reflujo durante 1 hora. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio al mismo 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (2,44 g, 12,11 mmol) y se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando a presion reducida, y despues el mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (3 g, 75%).
1H RMN (CDCls) : 58,15-7,97 (s a, 1H), 7,55-7,26 (m, 6H), 7,26-7,05(m, 2H), 6,67-6,52(s a, 1H), 4,19-3,90(m, 2H), 3,57-3,18(m, 2H), 3,13-2,73(s a, 1H), 2,57-2,38(m, 1H), 2,00-1,83(m, 1H), 1,70-1,53(m, 2H) 1,43(s, 9H)
TEtapa 21 Sintesis de H.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo
Figure imgf000072_0001
Se disolvio 3-((([1,1'-bifenil]-2-ilcarbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (3 g, 7,57 mmol) en diclorometano (80 ml). Al mismo se le anadio acido trifluoroacetico (40 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimino concentrando el reactante a presion reducida y el mismo se extrajo con una solution 2 N de hidroxido sodico y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del titulo (1,73 g, 77%).
TEjemplos 79-881
Se usaron materiales de partida y los materiales de reaction de la Tabla 16 para preparar los compuestos de los Ejemplos 79-88 de la misma manera que en el Ejemplo 78.
T l 1 E m l 7 -
Figure imgf000072_0002
TEiempIo 891 Sintesis de H.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de ffiM1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000073_0001
Se disolvio [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo (727 mg, 2,45 mmol) (Ejemplo 78) en agua (50 ml). Al mismo se le anadieron secuencialmente acido acetico (1 ml), una solution de formalde^do (3 ml) y polvo de cinc (300 mg) y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. El reactante se filtro, se neutralizo con hidroxido sodico 2 N y se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del titulo (209 mg, 28%).
TEiemplos 90-991
Se usaron los materiales de partida de la Tabla 17 en lugar de [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo para preparar los compuestos de los Ejemplos 90-99 de la misma manera que en el Ejemplo 89.
T l 17 E m l -
Figure imgf000073_0003
TEiemplo 1001 Sintesis de (3'-metil-n .1'-bifenil1-2-il)carbamato de ffiM1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000073_0002
rEtapa 11 Sintesis de (3'-metil-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fffl-pirrolidin-3-ilmetilo
Figure imgf000074_0001
Se usaron acido 3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (Ejemplo de smtesis 14) y 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo como materiales de partida para preparar el compuesto del tUulo de la misma manera que en el Ejemplo 78.
1H RMN (CDCls) : 5 8,13-7,97(s a, 1H), 7,41-7,28(m, 2H), 7,26-7,02(m, 5H), 6,77-6,62(s a, 1H), 4,13-3,92(m, 2H), 3,09-2,82(m, 3H), 2,72-2,49(m, 2H), 2,47-2,30(m, 4H), 1,97-1,81(m, 1H), 1,50-1,36(m, 1H)
rEtapa 21 Sintesis de (3'-metil-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fffl-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000074_0002
Se uso (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo (600 mg, 1,93 mmol) preparado en la Etapa 1 para preparar el compuesto del trtulo (30 mg, 5%) de la misma manera que en el Ejemplo 89.
[Ejemplo 1011 Sintesis de (3'-metil-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fSM1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000074_0003
[Etapa 11 Sintesis de (3'-metil-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fS)-pirrolidin-3-ilmetilo
Figure imgf000074_0004
Se usaron acido 3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (Ejemplo de smtesis 14) y 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo de la misma manera que en el Ejemplo 78.
1H RMN (CDCls) : 5 8,15-7,99(s a, 1H), 7,45-7,29(m, 2H), 7,27-7,06(m, 5H), 6,74-6,59(s a, 1H), 4,15-3,92(m, 2H), 3,07-2,79(m, 4H), 2,69-2,57(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,07-1,92(s a, 1H) 1,92-1,79(m, 1H), 1,48-1,33(m, 1H)
TEtapa 21 Sintesis de (3'-metil-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fSM1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000075_0001
Se uso (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (SJ-pirrolidin-3-ilmetilo (900 mg, 2,90 mmol) preparado en la Etapa 1 para preparar el compuesto del trtulo (208 mg, 22%) de la misma manera que en el Ejemplo 89.
TEjemplo 1021 Sintesis de n .1'-bifenil1-2-ilcarbamato de ffiM1-etilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000075_0002
Se disolvio [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo (1 g, 3,37 mmol) (Ejemplo 78) en dimetilformamida (20 ml). Se anadieron al mismo secuencialmente carbamato potasico (652 mg, 4,72 mmol), yoduro potasico (112 mg, 0,67 mmol), trietilamina (1,42 ml, 10,11 mmol) y yodoetano (323 ul, 4,04 mmol) y se agitaron a 120 °C durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (142 mg, 13%).
TEjemplos 103-1051
Se usaron los materiales de partida de la Tabla 18 en lugar de [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (RJ-pirrolidin-3-ilmetilo para preparar los compuestos de los Ejemplos 103-105 de la misma manera que en el Ejemplo 102.
T l 1 E m l 1 -1
Figure imgf000075_0004
TEjemplo 1061 Sintesis de r1.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de fSM1-etilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000075_0003
Se usaron [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (S)-pirrolidin-2-ilmetilo (1 g, 3,37 mmol) y 2-yodoetano (323 ul, 4,04 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (385 mg, 35%) de la misma manera que en el Ejemplo 102.
rEiempIo 1071 Sintesis de H.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de fSM1-isobutilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000076_0001
Se usaron [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (S)-pirrolidin-2-ilmetilo (940 mg, 3,17 mmol) y l-yodo-2-metilpropano (438 ul, 3,08 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del tUulo (47 mg, 4%) de la misma manera que en el Ejemplo 102.
fEiemplo 1081 Sintesis de (3'.5-difluoro-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de reM1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000076_0002
Se usaron acido 3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (800 mg, 3,42 mmol) (Ejemplo de sintesis 17) y 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (825 mg, 4,10 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (50 mg, 5%) de la misma manera que en el Ejemplo 78 y el Ejemplo 89.
[Ejemplo 1091 Sintesis de r1.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de ffiM1-metilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000076_0003
[Etapa 11 Sintesis de r1.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de fffl-pirrolidin-2-ilmetilo
Figure imgf000076_0004
Se usaron acido [1,1'-bifenil]-2-carboxflico (821 mg, 4,14 mmol) y 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (1 g, 4,97 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (730 mg, 60%) de la misma manera que en el Ejemplo 78.
1H RMN (CDCls) : 5 8,09-8,08 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,29-7,26(m, 1H), 7,17(m, 1H), 6,92-6,89(m, 1H), 4,15-4,04(m, 2H), 3,12-3,08(m, 1H), 2,99-2,94(m, 2H), 2,74-2,72(m, 1H), 2,51-2,44(m, 1H), 1,98-1,89(m, 1H), 1,51-1,44(m, 1H)
rEtapa 21 Sintesis de H.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de ffiM1-metilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000077_0001
Se uso [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-pirrolidin-2-ilmetilo (730 mg, 2,46 mmol) como material de partida para preparar el compuesto del trtulo (183 mg, 24%) de la misma manera que en el Ejemplo 89.
fEiemplo 1101 Sintesis de (3'-metil-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de ffiM1-metilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000077_0002
Se usaron acido 3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (700 mg, 3,3 mmol) (Ejemplo de sintesis 14) y 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-carboxilato de (R)-terc-butilo (797 mg, 3,96 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (258 mg, 24%) de la misma manera que en el Ejemplo 78 y el Ejemplo 89.
fEiemplo 1111 Sintesis de (5-fluoro-3'-metil-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fflM1-metilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000077_0003
Se usaron acido 5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxflico (1 g, 4,34 mmol) (Ejemplo de sintesis 21) y 2-(hidroximetil)pirrolidin-l-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,05 g, 5,21 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (52 mg, 4%) de la misma manera que en el Ejemplo 78 y el Ejemplo 89.
fEiemplo 1121 Sintesis de r1.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de fSM1-isopropilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000077_0004
fEtapa 11 Sintesis de r1.1'-bifenil1-2-ilcarbamato de fS)-pirrolidin-2-ilmetilo
Figure imgf000077_0005
Se usaron acido [1,1'-bifenil]-2-carboxflico (2,5 g, 12,61 mmol) y 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (3,05 g, 15,14 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (3,06 g, 82%) de la misma manera que en el Ejemplo 78.
1H RMN (CDCls) 5 7,88(m, 1H), 7,48-7,42(m, 1H), 7,15-7,05(m, 4H), 7,04-6,92(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,78-4,76(m, 1H), 3,23-3,21(m, 1H), 2,87-2,73(m, 4H), 2,06-2,05(m, 3H), 2,04-1,67(m, 1H), 1,66-1,54(m, 1H), 1,53-1,35(m, 1H)
TEtapa 21 Sintesis de n .1'-bifenin-2-ilcarbamato de reM1-isopropilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000078_0001
Se usaron [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (S)-pirrolidin-2-ilmetilo (1 g, 3,37 mmol) y 2-yodopropilo (404 ul, 4,04 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (78 mg, 7%) de la misma manera que en el Ejemplo 102.
TEjemplo 1131 Sintesis de (3'-fluoro-H.1'-bifenil1-2-il)carbamato de ffiM1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000078_0002
Se disolvio (2-bromofenil)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo (230 mg, 0,73 mmol) (Ejemplo de sintesis F) en una solution mixta de etanol (5 ml) y agua (5 ml). Se anadieron a la misma acido 3-fluorofenilboronico (123 mg, 0,88 mmol), carbonato potasico (203 mg, 1,47 mmol), di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) y FibreCat™ unido a polimero (30 mg). El reactante se agito a 110 °C durante 12 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (60 mg, 25%).
TEiemplos 114-1151
Se usaron los materiales de reaction de la Tabla 19 en lugar de acido 3-fluorofenilboronico para preparar los compuestos de los Ejemplos 114-115.
T l 1 E m l 114-11
Figure imgf000078_0003
TEiempIo 1161 Sintesis de (3'-fluoro-H.1'-bifenil1-2-il)carbamato de reM1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000079_0001
Se disolvio (2-bromofenil)carbamato de (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo (200 mg, 0,64 mmol) (Ejemplo de smtesis G) en tolueno (10 ml). Se anadieron al mismo acido 3-fluorofenilboronico (179 mg, 1,28 mmol), carbonato potasico (177 mg, 1,28 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (74 mg, 0,064 mmol). El reactante se agito a 110°C durante 12 horas y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (102 mg, 49%).
TEiemplos 117-1291
Se usaron los materiales de partida y los materiales de reaction de la Tabla 20 para preparar los compuestos de los Ejemplos 117-129 de la misma manera que en el Ejemplo 116.
T l 21 E m l 117-12
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0003
________________ ________________
TEiempIo 1301 Sintesis de (3'.4'-dicloro-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fffl-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000080_0001
Se disolvio (2-bromofenil)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo (225 mg, 0,72 mmol) (Ejemplo de smtesis F) en una solucion mixta de etanol (5 ml) y agua (5 ml). Se anadieron a la misma acido 3,4-didorofenilboronico (274 mg, 1,44 mmol), carbonato potasico (199 mg, 1,44 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (83 mg, 0,072 mmol). El reactante se agito a 110°C durante 6 horas y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (151 mg, 56%).
TEiemplos 131-1351
Se usaron los materiales de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 21 para preparar los compuestos de los Ejemplos 131-135 de la misma manera que en el Ejemplo 130.
T l 211 E m l 1 1-1
Figure imgf000080_0002
TEiempIo 1361 Sintesis de (3'-cloro-4'-fluoro-H.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fffl-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000081_0001
Se disolvio (2-bromofenil)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo (250 mg, 0,80 mmol) (Ejemplo de smtesis F) en una solution mixta de acetonitrilo (6 ml) y agua (6 ml). Se anadieron a la misma acido (3-cloro-4-fluorofenil)boronico (279 mg, 1,60 mmol), carbonato sodico (170 mg, 1,60 mmol) y diclorobistrifenilfosfina paladio (28 mg, 0,04 mmol). El reactante se agito en un horno microondas a 110 °C durante 30 minutos y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (23 mg, 70%).
TEiemplos 137-1491
Se usaron los materiales de partida y los materiales de reaction de la Tabla 22 para preparar los compuestos de los Ejemplos 137-149 de la misma manera que en el Ejemplo 136.
T l 221 E m l 1 7-14
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0004
rEiempIo 1501 Sintesis de (3'-cIoro-4'-fIuoro-r1.1'-bifeniI1-2-iI)carbamato de fffl-(1-etiIpirroIidin-3-iI)metiIo
Figure imgf000082_0001
rEtapa 11 Sintesis de 3-((((3'-cIoro-4'-fIuoro-r1.1'-bifeniI1-2-iI) carbamoiI)oxi) metiI)pirroIidin-1-carboxiIato de fffl-terc-butilo
Figure imgf000082_0002
Se usaron 3-((((2-bromofenil)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (4 g, 10,02 mmol) (Ejemplo de smtesis F, Etapa 1) y acido (3-doro-4-fluoro)fenilbor6nico (3,5 g, 20,04 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del tUulo (3,4 g, 76%) de la misma manera que en el Ejemplo 42.
1H RMN (CDCls): 58,01(s, 1H), 7,41-7,35(m, 2H), 7,31-7,22(m, 2H), 7,20-7,13(m, 2H), 6,34(s, 1H), 4 15-4,07(m, 2H), 3,48-3,29(m, 3H), 3,15-2,99(s, 1H), 2,51-2,48(m, 1H), 1,98-1,94(m, 1H), 1,44-1,38(m, 10H)
[Etapa 21 Sintesis de (3'-cIoro-4'-fIuoro-r1.1'-bifeniI1-2-iI)carbamato de fffl-pirroIidin-3-iImetiIo
Figure imgf000082_0003
Se uso acido 3-((((3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamoil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (3,4 g, 7,57 mmol) preparado en la Etapa 1 como un material de partida para preparar el compuesto del trtulo (2,3 g, 87%) de la misma manera que en el Ejemplo 78.
1H RMN (CDCIs) : 5 7,98(s, 1H), 7,41-7,34(m, 2H), 7,23-7,17(m, 2H), 7,16-7,11(m, 2H), 6,55(s, 1H), 4,10-4,01(m, 2H), 3,99-2,86(m, 3H), 2,70-2,66(s, 1H), 2,45-2,39(m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,47-1,41(m, 1H)
rEtapa 31 Sintesis de (3'-cloro-4'-fluoro-ri,1'-bifenil1-2-il)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo
Se disolvio (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo (345 mg, 0,99 mmol) preparado en la Etapa 2 en tetrahidrofurano (20 ml). Se anadieron secuencialmente al mismo trietilamina (150 ul, 1,09 mmol) y bromoetano (118 ul, 1,58 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 dias. El reactante se concentro a presion reducida y se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (74 mg, 20%).
fEiemplo 1511 Sintesis de (3'-cloro-4'-fluoro-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fffl-(1-isopropilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000083_0001
Se disolvio (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-pirrolidin-3-ilmetilo (347 mg, 1,00 mmol) (Ejemplo 150, Etapa 2) en tetrahidrofurano (20 ml). Se anadieron secuencialmente al mismo trietilamina (150 ul, 1,10 mmol) y 2-bromopropano (100 ul, 1,10 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 dias. El reactante se concentro a presion reducida y se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (17 mg, 4%).
fEiemplo 1521 Sintesis de (3'-(hidroximetil)-r1.1'-bifenil1-2-il)carbamato de ^RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000083_0002
Se disolvio (2-bromofenil)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo (395 mg, 1,26 mmol) (Ejemplo de sintesis F) en una solucion mixta de tolueno (15 ml) y etanol (2 ml). Se anadieron a la misma acido 3-(hidroximetil)fenilboronico (211 mg, 1,39 mmol), carbonato potasico (348 mg, 2,52 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (146 mg, 0,13 mmol). El reactante se agito a 110°C durante 12 horas y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del fitulo (126 mg, 29%).
fEiemplos 153-1901
Se usaron los materiales de partida y los materiales de reaction de la Tabla 23 para preparar los compuestos de los Ejemplos 153-190 de la misma manera que en el Ejemplo 152.
T l 2 E m l 1 -1
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0003
TEiempIo 1911 Sintesis de (3',5'-dimetil-H,1'-bifenil1-2-il)carbamato de fffl-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo
Figure imgf000086_0001
Se disolvio (2-bromofenil)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo (220 mg, 0,70 mmol) (Ejemplo de smtesis F) en una solution mixta de etanol (5 ml) y agua (5 ml). Se anadieron a la misma acido 3,5-dimetilboronico (211 mg, 1,41 mmol), carbonato potasico (194 mg, 1,41 mmol), di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) y FibreCat™ unido a poKmero (28 mg). El reactante se agito en un horno microondas a 110 °C durante 30 minutos y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (134 mg, 56%).
fEiemplos 192-1951
Se usaron los materiales de partida y los materiales de reaction de la Tabla 24 para preparar los compuestos de los Ejemplos 192-195 de la misma manera que en el Ejemplo 191.
T l 241 E m l 1 2-1
Figure imgf000086_0002
________________ ________________
rEiempIo 1961 Sintesis de (3'-cIoro-4'.5-difIuoro-r1.1'-bifeniI1-2-iI)carbamato de fffl-(1-etiIpirroIidin-3-iI)metiIo
Figure imgf000087_0001
rEtapa 11 Sintesis de (2-bromo-4-fIuorofeniI)carbamato de ffiM1-etiIpirroIidin-3-iI)metiIo
Figure imgf000087_0002
Se usaron acido 2-bromo-4-fluorobenzoico (3 g, 13,70 mmol) y 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tercbutilo (3,31 g, 16,44 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del trtulo (4,5 g, 79%) de la misma manera que en el Ejemplo de sintesis F.
1H RMN (CDCls) : 5 8,00(s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,05-7,00(m, 1H), 4,21-4,10(m, 2H), 3,06-3,03(m, 1H), 2,90-2,87(m, 1H), 2,84-2,71(m, 5H), 2,17-2,12(m, 1H), 1,76-1,71 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J=7,2Hz)
rEtapa 21 Sintesis de (3'-cIoro-4'.5-difIuoro-r1.1'-bifeniI1-2-iI)carbamato de fffl-(1-etiIpirroIidin-3-iI)metiIo
Figure imgf000087_0003
Se usaron (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo (165 mg, 0,48 mmol) y acido (3-cloro-4-fluorofenil)boronico (167 mg, 0,96 mmol) como materiales de partida para preparar el compuesto del tUulo (143 mg, 76%) de la misma manera que en el Ejemplo 136.
[Ejemplo 1971 Sintesis de r1.1'-bifeniI1-2-iIcarbamato de fSM1-metiIpirroIidin-2-iI)metiIo
Figure imgf000087_0004
Se disolvio acido [1,1'-bifenil]-2-carboxflico (1 g, 5,05 mmol) en tolueno (20 ml). Se anadieron al mismo bifenilfosforil azida (1,4 ml, 6,05 mmol) y trietilamina (0,71 ml, 5,05 mmol). Lo mismo se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, y despues se agito de nuevo a reflujo a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactante se enfrio a temperatura ambiente y se anadio al mismo (S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metanol (0,72 ml, 6,05 mmol), y despues se agito a reflujo durante 12 horas. El reactante se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (458 mg, 29%).
TEiemplos 198-2071
Se usaron los materiales de partida y los materiales de reaction de la Tabla 25 para preparar los compuestos de los Ejemplos 198-207 de la misma manera que en el Ejemplo 197.
T l 21 E m l 1 -2 7
Figure imgf000088_0002
TEiempIo 2081 Sintesis de (5-fluoro-3'.5'-dimetil-ri.1'-bifenil1-2-il)carbamato de fSM1-metilpirrolidin-2-il)metilo
Figure imgf000088_0001
Se disolvio (2-bromo-4-fluorofenil)carbamato de (SJ-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo (200 mg, 0,60 mmol) (Ejemplo de sintesis N) en una solution mixta de acetonitrilo (3 ml) y agua (3 ml). Se anadieron a la misma acido 3,5-dimetilfenilboronico (181 mg, 1,20 mmol), carbonato sodico (95 mg, 0,90 mmol) y dichlorobistrifenilfosfina paladio (2 mg, 0,003 mmol). El reactante se agito en un horno microondas a 150°C durante 10 minutos y se enfrio a temperatura ambiente. El mismo se filtro a traves de celite y el disolvente se elimino concentrando a presion reducida. El mismo se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro. El residuo resultante se purifico con cromatografia en columna para preparar el compuesto del trtulo (98 mg, 46%).
TEiemplos 209-2261
Se usaron materiales de partida y los materiales de reaccion de la Tabla 26 para preparar los compuestos de los Ejemplos 209-226 de la misma manera que en el Ejemplo 208.
T l 21 E m l 2 -22
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
TEiempIo experimental 11 Ensayo de union en el receptor muscarinico M3 humano
Las protemas de la membrana celular (Perkin Elmer) en las que el receptor muscarinico M3 humano se sobreexpreso, [3H]-metil escopolamina, y los compuestos de ensayo en diversas concentraciones se cultivaron en 0,2 ml de tampon Tris-HCl a 25 °C durante 120 minutos. Lo mismo se filtro por succion a traves del filtro de fibra de vidrio (Whatman GF/B), y despues el filtro se lavo 5 veces con 1 ml de tampon Tris-HCl. La radioactividad de [3H]-metil-escopolamina adsorbida en el filtro se midio mediante un contador de centelleo lfquido. La union no espedfica se evaluo bajo la existencia de 5 uM de atropina. La afinidad del compuesto de la presente invencion al receptor muscarmico M3 se calculo como la constante de disociacion (Ki), que se puede calcular a partir de la concentracion (CI50) de los compuestos de ensayo que inhiben el 50% de la union de [3H]-metil escopolamina (es decir, ligando marcado) de acuerdo con Cheng y Prusoff [Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973]. En la siguiente Tabla, los compuestos que tienen una afinidad de union mas fuerte al receptor muscarmico M3 humano tienen una constante de disociacion mas baja (Ki).
T l 27 Afini ni n l r r m rini M h m n
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0002
TEiempIo experimental 21 Ensayo de antagonismo en el receptor muscarinico M3 humano
El ensayo de antagonismo para diversos compuestos de la presente invencion se realizo sobre antagonismo con el receptor M3 humano en celulas Cos-7 que se transfecto con un plasmido que codificaba el receptor muscarinico M3 humano. Los compuestos de ensayo en diversas concentraciones se trataron previamente en las celulas durante 3 minutos, y despues se midieron los cambios de calcio intracelular despues de su tratamiento con carbacol (es decir, agonista del receptor muscarinico). El ensayo FLIPR® Calcium 5 (Molecular Devices) y el dispositivo Flex3 (Molecular Devices) se utilizaron para medir la concentracion de calcio. Las cantidades de calcio antes y despues del tratamiento con carbacol se ajustaron al 0% y el 100% respectivamente. Se calcularon las tasas de inhibicion (%) por los compuestos para el aumento de calcio intracelular por carbacol. La potencia antagonica de los compuestos de ensayo en el receptor muscarinico M3 humano se calculo como la constante inhibidora funcional (Ki), que se puede calcular a partir de la concentracion (CI50) del compuesto que inhibe el 50% de la actividad del carbacol de acuerdo con la ecuacion de Cheng y Prusoff. Los compuestos utilizados en el experimento se identificaron como antagonistas para el receptor muscarinico M3 humano, y un valor de K inferior significa una potencia antagonista superior.
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0002
TEiempIo experimental 31 Experimento sobre las contracciones ritmicas de la vejiga en ratas (in v ivo )
Se anestesio con halotano una rata Sprague-Dawley hembra, se inserto un cateter de polietileno a traves de la uretra, se coloco recto y se fijo. La orina en la vejiga se excreta a traves del cateter masajeando suavemente el abdomen de la rata, y luego se extrae. Se conecto una llave de paso de tres vfas al cateter y se conecto un transductor de presion a un lado de la llave de paso de tres vfas para medir la presion, y se instalo una jeringa en el otro lado para inyectar 37 °C de una solucion salina. La solucion salina se inyecto lentamente hasta que se produjeron contracciones regulares de la vejiga repetidamente. Cuando las contracciones regulares de la vejiga tuvieron lugar de manera estable, los compuestos de ensayo se administraron por via intravenosa a traves de la vena de la cola. El efecto inhibitorio de los compuestos de ensayo se evaluo midiendo el grado de reduccion de la amplitud de las contracciones de la vejiga. Los compuestos de la presente invencion redujeron significativamente la amplitud de las contracciones de la vejiga cuando los compuestos se administraron al menos en 0,3 mg/kg o mas.
T l 21 n r ili nmi l v i n r
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
rEiempIo experimental 41 Ensayo de toxicidad aguda para la administracion oral en ratas
Para confirmar la toxicidad aguda de los compuestos de la presente invencion, se realizo el siguiente experimento. Se prepararon un grupo de dosis baja, un grupo de dosis media y un grupo de dosis alta, en los que los compuestos de los Ejemplos se administraron en 100 mg/kg, 300 mg/kg y 1o0o mg/kg respectivamente. Se preparo una solucion de metilcelulosa (0,5%) y se administro por v^a oral a 3 ratas de cada grupo (es decir, ambos sexos de ratas Sprague-Dawley (SD) de 6 semanas de edad; ratas macho de 142-143 g; ratas hembras de 126,3-127,3 g) en un volumen de 10 ml/kg. La mortalidad, los signos clmicos y el peso y similares se midieron durante 4 dfas, y las dosis letales aproximadas (ALD) descubiertas de los mismos se explicaron en la Tabla 30 a continuacion. Como se muestra en la Tabla 30, la dosis letal aproximada de los compuestos de ensayo fue de 1000 mg/kg o mas, por lo tanto, los compuestos se determinaron como farmacos seguros.
T l 1 D i l l r xim
Figure imgf000094_0002
[Aplicabilidad industrial]
Los nuevos derivados de bifenilo, los estereoisomeros o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la presente invencion actuan como un antagonista del receptor muscarmico M3, y por lo tanto, pueden ser utiles para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, smdrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmodica, cistitis cronica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad por reflujo gastroesofagico, arritmia cardfaca, smdrome de hipersalivacion, enuresis, polaquiuria nerviosa, vejiga neurogenica, vejiga inestable, citospasmo, miccion frecuente, vejiga hiperactiva y urgencia urinaria.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de bifenilo representado por la siguiente formula 1, un estereoisomero del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000095_0001
    en la que
    Ri es hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, o alcoxi C1-C6;
    R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, amino sustituido o sin sustituir, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, alcoxi C1-C6 sustituido o sin sustituir, o -C(O)R6;
    R5 es hidrogeno o alquilo C1-C6;
    n es 0 o 1; y
    R6 es hidrogeno o amino.
    2. El derivado de bifenilo, estereoisomero del mismo o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno, halogeno, hidroxi, alquilo C1-C6 sin sustituir o alcoxi C1-C6.
    3. El derivado de bifenilo, estereoisomero del mismo o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, amino sin sustituir, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-C6 sin sustituir, alcoxi C1-C6 sin sustituir, o -C(O)R6.
    4. El derivado de bifenilo, estereoisomero del mismo o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno o halogeno; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, o alquilo C1-C6; y R5 es alquilo C1-C6.
    5. El derivado de bifenilo, estereoisomero del mismo o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es hidrogeno; R2, R3 y R4 son independientemente hidrogeno o halogeno; R5 es alquilo C1-C6; y n es 0 o 1.
    6. El derivado de bifenilo, estereoisomero del mismo o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el derivado de bifenilo se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
    1) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    2 ) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    3 ) (3',4',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    4) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    5) (4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    6) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    7) (4'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    8) (3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    9) (3',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    10) (4'-trifluorometoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    11) (4'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    12) (3'-trifluorometil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    13) (4'-trifluorometil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    14) ((3'-fluoro-4'-metil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    15) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    16) (3'-etoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    17) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    18) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    19) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    20) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    21) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    22) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    23) (4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    24) (3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    25) (4-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidm-2-il)etilo;
    26) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    27) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    28) (4'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    29) (3'-(3-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    30) (4'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    31) (4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    32) (2'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    33) (2'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 3-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    34) (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    35) (2'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    36) (2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    37) (3'-terc-butil-5'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    38) (4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 39) (4'-amino-3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    40) (2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 3-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    41) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    42) (3',4',5-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    43) (3',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    44) (3'-etil-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    45) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    46) (3'-amino-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    47) (5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    48) (4'-fluoro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 49) (3'-fluoro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 50) (3',5'-difluoro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 51) (3'-cloro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 52) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    53) (3'-doro-4',5-difluoro-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    54) (4'-cloro-3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    55) (3',5'-didoro-5-fluoro-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    56) (3',5'-dicloro-4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 57) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 58) (3'-cloro-5-fluoro-4'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 59) (5-fluoro-3',4'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    60) (5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    61) (3'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    62) (3',5'-difluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 63) (3'-cloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    64) (3',5'-dicloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    65) (3'-cloro-4'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 66) (5-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    67) (5-cloro-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    68) (5-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    69) (5-cloro-3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    70) (3',5-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    71) (3',5,5'-tricloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    72) (3',5-dicloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    73) (3',5-dicloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    74) (3'-fluoro-4'-formil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R/)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    75) (3',5'-difluoro-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 76) (3',5'-dicloro-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    77) (3'-cloro-4'-fluoro-5-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo; 78) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-pimdidin-3-ilmetilo;
    79) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (s)-pirrolidin-3-ilmetilo;
    80) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R/)-pirrolidm-3-ilmetilo;
    81) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de s)-pirrolidin-3-ilmetilo;
    82) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de SJ-pirroiidin-3-ilmetilo;
    83) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('Sj-pirrolidin-3-ilmetilo;
    84) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-pirrolidin-3-ilmetilo;
    85) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S/)-pirrolidin-3-ilmetilo;
    86) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-pirrolidin-3-ilmetilo;
    87) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-pirrolidin-3-ilmetilo;
    88) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de SJ-pirrolidin-2-ilmetilo;
    89) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    90) [l,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    91) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    92) (3',5'-difluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    93) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    94) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    95) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    96) (3',5,5'-trifluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (s)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    97) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    98) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    99) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    100) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    101) (3'-metil-[l,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    102) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
    103) [l,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ^S)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
    104) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
    105) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
    106) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ("S)-(1-etilpirrolidin-2-il)metilo;
    107) [1 ,1 '-bifenil]-2 -ilcarbamato de ('SJ-(1-isobutilpirrolidin-2-il)metilo;
    108) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    109) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    110) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-2-il)metilo;
    111) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidm-2-il)metilo;
    112) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de (^S)-(1-isopropilpirrolidin-2-il)metilo;
    113) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    114) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    115) (3',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    116) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    117) (3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    118) (3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    119) (3',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    120) (3'-cloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    121) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    122) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    123) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    124) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    125) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    126) (3',5'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    127) (4'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    128) (3',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    129) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    130) (3',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    131) (3',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    132) (3'-cloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    133) (5-fluoro-3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    134) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 135) (3',5'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    136) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    137) (3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    138) (3'-cloro-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    139) (3'-cloro-5-fluoro-5'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 140) (3'-cloro-5-fluoro-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 141) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    142) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    143) (3'-cloro-4',5-dlfluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    144) (2',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    145) (3',5-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    146) (3',5-dicloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('Rj-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    147) (3'-cloro-4'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo; 148) (3'-cloro-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    149) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    150) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-etilpirrolidm-3-il)metilo;
    151) (3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-isopropilpirrolidin-3-il)metilo;
    152) (3'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    153) (3'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    154) (3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    155) (3'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    156) (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    157) (2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    158) (2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    159) (3'-cloro-6'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    160) (3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    161) (3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    162) (3',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    163) (2',4',5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    164) (4'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    165) (3'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    166) (3',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    167) (2',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    168) (3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    169) (3'-ciano-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    170) (3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    171) (3',4',5-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    172) (3',5,5'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    173) (2',4',5,5'-tetrafluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    174) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    175) (4'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    176) (2',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    177) (3',4'-dicloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    178) (3'-ciano-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    179) (3'-hidroxi-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    180) (5-fluoro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    181) (3'-cloro-4,4',5-trifluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    182) (3'-cloro-4,5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('Rj-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    183) (2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    184) (2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    185) (2',6'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    186) (5'-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo;
    187) (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (S)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    188) (2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    189) (2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    190) (3'-cloro-6'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    191) (3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    192) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    193) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    194) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (R)-(1-metilpirrolidin-3-il)metilo;
    195) (3'-cloro-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de (RJ-(1-metilpirrolidm-3-il)metilo;
    196) (3'-cloro-4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('RJ-(1-etilpirrolidin-3-il)metilo;
    197) [1,1'-bifenil]-2-ilcarbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    198) (4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    199) (3'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    200) (5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    201) (5-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifeml]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    202) (3',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    203) (4',5-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    204) (4-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    205) (3',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    206) (5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    207) (3'-fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    208) (5-fluoro-3',5'-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    209) (4'-(terc-butil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    210) (3'-cloro-5,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    211) (3'-cloro-4',5-difluoro-[1,1 '-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    212) (4'-cloro-3',5-difluoro-[1,1 '-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    213) (3'-amino-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    214) (2',5-difluoro-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ^S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo; 215) (3'-cloro-5-fluoro-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo; 216) (3'-cloro-5-fluoro-5'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ("S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo; 217) (3'-cloro-5-fluoro-5'-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de f'S^-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    218) (5-fluoro-2',4'-bis(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S^-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    219) (3'-etoxi-5-fluoro-[1,l'-bifenil]-2-il)carbamato de fS^-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    220) (5-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S/)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    221) (5-fluoro-3',5'-dimetoxi-[l, 1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    222) (5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    223) (3'-fluoro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    224) (3'-cloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo;
    225) (3',4'-dicloro-5-metoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)carbamato de ('S)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo; y
    226) (3',5'-dicloro-5-metoxi-[1, 1'-bifenil]-2-il)carbamato de fS)-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo.
    7. Un metodo para preparar un compuesto de la siguiente formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el metodo una etapa de hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 2 con un compuesto de la siguiente formula 3 en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato:
    Figure imgf000099_0001
    en las que R1 a R5 y n son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1.
    8. Un metodo para preparar un compuesto de la siguiente formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el metodo las etapas de:
    hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 2 con un compuesto de la siguiente formula 3a en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato para preparar un compuesto de la siguiente formula 4; eliminar un grupo protector de amina del compuesto de formula 4 para preparar un compuesto de la siguiente formula 1a; y
    introducir un sustituyente R5 en el compuesto de formula 1a:
    Figure imgf000100_0001
    en las que Ri a R5 y n son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1, y PG1 es un grupo protector de amina seleccionado del grupo que consiste en Boc (terc-butiloxicarbonilo), bencilo, terc-butilo, PMB (4 metoxibencilo), Fmoc (fluorenilmetiloxicarbonilo), Ts (tosilato), MOM (metoximetilo), THP (tetrahidropiranilo), TBDMS (terc-butildimetMsililo), y TBDPS (terc-butildifenilsililo).
    9. El metodo de la reivindicacion 7 u 8, en el que el compuesto de formula 2 se prepara por las etapas de:
    hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 5 en presencia de un acido para preparar un compuesto de la siguiente formula 6, que tiene un grupo protector de acido carboxflico introducido en el misma; acoplar el compuesto de formula 6 con un compuesto de la siguiente formula 7 para preparar un compuesto de la siguiente formula 8; y
    desesterificar el compuesto de formula 8 en presencia de una base:
    Figure imgf000101_0001
    en las que Ri a R5 y n son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1; X es halogeno; y PG2 es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4, bencilo, PMB (4-metoxibencilo), t Hp (tetrahidropiranilo), TBDMS (terc-butildimetilsililo), y TBDPS (terc-butildifenilsililo).
    10. Un metodo para preparar un compuesto de la siguiente formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el metodo las etapas de:
    hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 5 con un compuesto de la siguiente formula 3 en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato para preparar un compuesto de la siguiente formula 9; y acoplar un compuesto de la siguiente formula 7 con el compuesto de formula 9:
    Figure imgf000102_0001
    en las que Ri a R5 y n son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1, y X es halogeno.
    11. Un metodo para preparar un compuesto de la siguiente formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el metodo las etapas de:
    hacer reaccionar un compuesto de la siguiente formula 5 con un compuesto de la siguiente formula 3a en presencia de un reactivo de la smtesis de carbamato para preparar un compuesto de la siguiente formula 9a; desproteger el compuesto de formula 9a para preparar un compuesto de la siguiente formula 9b;
    introducir un sustituyente R5 en el compuesto de formula 9b para preparar un compuesto de la siguiente formula 9; y
    acoplar un compuesto de la siguiente formula 7 con el compuesto de formula 9:
    Figure imgf000103_0001
    Figure imgf000104_0001
    en las que Ri a R5 y n son los mismos que se han definido en la reivindicacion 1; X es halogeno; y PG1 es igual que se ha definido en la reivindicacion 8.
    12. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 10 y 11, en el que el reactivo de la smtesis de carbamato comprende un compuesto de azida.
    13. El metodo de la reivindicacion 12, en el que el reactivo de la smtesis de carbamato es una mezcla de difenilfosforil azida (DPPA) y trietilamina, una mezcla de anhndrido propilfosfonico (T3P), trimetilsilil azida (TMSN3) y trietilamina, o una mezcla de azida sodica (NaN3), bromuro de tetrabutilamonio y triflato de cinc (II).
    14. Un antagonista del receptor muscarmico M3 que contiene el compuesto de la reivindicacion 1, un estereoisomero del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo.
    15. El antagonista del receptor muscarmico M3 de la reivindicacion 14 para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, smdrome del intestino irritable, incontinencia urinaria, rinitis, colitis espasmodica, cistitis cronica, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, glaucoma, esquizofrenia, enfermedad por reflujo gastroesofagico, arritmia cardfaca, smdromes de hipersalivacion, enuresis, polaquiuria nerviosa, vejiga neurogenica, vejiga inestable, citospasmo, miccion frecuente, vejiga hiperactiva y urgencia urinaria.
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