CN103619838A

CN103619838A - 作为s1p1受体激动剂的新的哌啶基单羧酸

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Publication number: CN103619838A
Application number: CN201280022925.5A
Authority: CN
Inventors: 马克·卡佩; 伊莎贝尔·贝雷比-贝特朗; 菲利普·罗伯特; 让-查尔斯·施瓦茨; 让娜-马里·勒孔特; 拉贾马纳尔·泰那提; 兰詹·库马尔·帕尔; 比斯瓦吉特·萨曼塔; 穆图库马兰·纳塔拉詹·皮莱; 雅潘·尼廷库马尔·德赛; 迪吉克萨·昌杜巴伊·拉娜; 考希克·丹茹巴伊·普拉贾帕蒂; 桑迪普·潘卡伊巴伊·帕塔克; 巴韦什·M·潘沙尔; 杰拉杰·D·阿拉德海耶
Original assignee: Bioprojet SC; Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Sun Pharma Advanced Research Co Ltd
Priority date: 2011-04-12
Filing date: 2012-04-10
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2032-04-10
Also published as: EA201301150A1; BR112013026434A2; KR101854152B1; AU2012241981B2; HUE025443T2; JP6050315B2; IL228844A0; WO2012140020A1; PT2697219E; JP2014510770A; TN2013000425A1; UA110822C2; BR112013026434B1; SG194183A1; ECSP13012983A; US20140099316A1; MX342926B; CO6801772A2; EP2511275A1; MA35305B1

Abstract

本发明涉及作为S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受体激动剂的新化合物、包含这些化合物的组合物、这些化合物在医学中的用途以及它们的制备方法。

Description

作为S1P1受体激动剂的新的哌啶基单羧酸

本发明涉及充当S1P(鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate))受体激动剂的新化合物、包含这些化合物的组合物、这些化合物在医学中的用途以及它们的制备方法。

S1P是生物活性的鞘脂类代谢物，其通过作用于S1P受体密切参与介导多种免疫过程。S1P受体最初被称为内皮分化基因(EDG，endothelialdifferentiation gene)受体，它是一族5种相关的G蛋白偶联受体，即S1P1／EDG1、S1P2／EDG5、S1P3／EDG3、S1P4／EDG6以及S1P5/EDG8。这些受体具有广泛的细胞分布和组织分布，并且在人和啮齿类物种中非常保守。

S1P贮存在血小板中并且在其活化后从血小板中释放，但也可以应答于细胞外刺激(例如生长因子和细胞因子)而在广泛种类的细胞类型中合成。S1P参与许多细胞功能，包括细胞生长、分化、迁移和凋亡，因此可以在病理生理疾病状态(例如动脉粥样硬化和癌症)中具有重要作用。S1P依赖于特定S1P受体亚型的表达及其与这些受体的偶联来发挥这些多样的细胞作用。

EDG1受体是第一个被鉴定的S1P受体，其最初在人内皮细胞中作为孤儿GPCR(G蛋白偶联受体)分离，并且后来显示其编码高亲和力的S1P受体。EDG1广泛表达，包括脾、脑、心脏、肺、脂肪组织、肝、胸腺、肾和骨骼肌。EDG5首次作为孤儿GPCR基因从大鼠心血管系统和神经系统分离。EDG5广泛表达，其存在于成年小鼠的心脏、肺、胸腺、脑、肝、肾、脾、脂肪组织中，以及大鼠的肺、心脏、胃、肠和肾上腺中。EDG3通过退化的基于PCR的克隆作为孤儿GPCR基因从人基因组DNA文库中分离。与EDG5一样，EDG3是高亲和力的S1P受体。EDG3广泛表达，其存在于成年小鼠的脾、心脏、肺、胸腺、肾、睾丸、脑和骨骼肌中，以及人的心脏、胎盘、肾、肝、胰腺、骨骼肌、肺和脑中。与EDG1、EDG5和EDG3受体不同，EDG6限于在人和小鼠的淋巴结、脾、肺和胸腺中表达。该表达模式表明EDG6在免疫系统中的潜在作用。EDG6在体内的作用和功能仍然未知。在大鼠的脑中，EDG8主要在白质束(whitematter tract)和少突胶质细胞系(oligodendrocyte lineage)的细胞中表达，这表明其在少突胶质细胞的成熟和髓鞘化(myelination)中的潜在作用。EDG8的生理作用尚未见于公开的文献中。

EDG1受体介导的应答在调节淋巴系统与血之间的细胞运输中起到重要作用。EDG1受体激动剂引起次级淋巴器官中淋巴细胞的隔离(sequestration)，这与临床上有用的免疫抑制相关。期望免疫抑制预防和／或治疗器官、组织或细胞移植后以及在自身免疫性病症治疗中的排斥反应。已经表明充当免疫抑制剂的试剂可用于多种自身免疫性疾病和炎性疾病，例如移植排斥、组织移植物排斥、免疫性疾病、自身免疫性疾病、自身免疫性眼色素层炎(autoimmune uveitis)、缺血、类风湿性关节炎、花粉症(pollinosis)、多发性硬化、脓毒症(sepsis)、炎性肠病、哮喘、糖尿病、动脉粥样硬化、红斑狼疮、心肌炎、多器官衰竭、肾小球性肾炎、特应性皮炎(atopic dermatitis)、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、阿尔茨海默病、肺炎、银屑病以及与血管完整性受损相关的疾病、癌症、失调血管发生(disregulated angiogenesis)或新血管发生过度(excessiveneoangiogenesis)。

近来，FTY720(芬戈莫德，Fingolimod)(EDG1受体激动剂)已被FDA批准用于治疗患有复发型多发性硬化症的患者。但是，某些研究报道FTY720具有无症状性心动过缓(asymptomatic bradycardia)的不良作用，据报道，这是由于对EDG3受体的非选择性激动作用(Bioorg.&Med.Chem.Lett.，2004,14,3501)。

因此，持续感兴趣的是开发对EDG1受体示出受体选择性的S1P受体激动剂，特别是对在心脏组织中表达的EDG3受体示出低相对活性的化合物(Hale等，Bioorg.Med.Chem.Lett.14，(2004)，3501-3505)。在现有技术的参考文献中已经公开了多种EDG1激动剂。例如，转让给Merck的WO2003105771公开了EDG1激动剂，其为3位和5位处被芳基取代的

二唑化合物。该申请中公开的所有化合物均为氮杂环丁烷基羧酸或吡咯烷基羧酸。转让给Pfizer的WO2007132307公开了具有3位和5位处被芳基取代的

二唑环的EDG1受体激动剂化合物。该申请中公开的所有化合物均为氨基环烷基羧酸，更具体地为被羧酸基团取代的氨基环丁烷。WO2008152149涉及作为EDG1激动剂的二羧酸。

本发明涉及某些新的有效作为人S1P1受体激动剂的哌啶单羧酸。本发明涉及式(I)化合物或者其异构体、其盐或酯中的一种：

其中：

Ar是任选地被选自以下的一个或更多个相同或不同的基团所取代的芳基：卤素、烷基、环烷基、-O烷基、芳基，其中所述烷基、环烷基、-O烷基、芳基可以进一步被卤素、OH、O烷基、CN、NH₂、NH烷基、N烷基₂、烷基所取代；

R1代表-X-(Y)_n，

其中：

-X-选自-烷基-、-烯基-、-炔基-、-芳基-、-烷基芳基-；

相同或不同的每个Y选自H、OH、卤素、-O烷基、-O烷基芳基、-O烷基O烷基、-O芳基、杂芳基、-O芳基(O烷基)、-O环烷基、-环烷基、杂环基；

n为1至3；

R2选自H、烷基。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ar是苯基，更优选地，Ar是经二取代的苯基，其中取代基如上式(I)所定义。

除非另有说明，否则上文或下文中使用的术语具有如下归于它们的含义：

“卤素”(“Halo”，“hal”或“halogen”)是指氟、氯、溴或碘原子。

“烷基”表示可以是直链或支链的在链上具有1至20个碳原子的脂肪族烃基，另有说明除外。优选的烷基在链上具有1至12个碳原子，更优选地具有1至8个碳原子，最优选地在链上具有1至6个碳原子。在一个特别优选的实施方案中，烷基在链上具有1至4个碳原子。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。

“环烷基”是指具有3至10个碳原子的非芳族单环或多环烃环系统，更优选地，环烷基具有4至10个碳原子，更优选地具有4至8个碳原子，最优选地具有4至6个碳原子。示例性单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。示例性多环环烷基包括1-十氢化萘基、降莰基(norbornyl)、金刚烷-(1-或2-)基。

“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族单环、双环或三环烃环系统，更优选地，芳基是指含6至10个碳原子的单环或双环。示例性芳基包括苯基、萘基、茚基、菲基、联苯基。最优选地，芳基是苯基。

“烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪族烃基并且可以是在链上具有2至15个碳原子的直链或支链，另有说明除外。优选的烯基在链上具有2至12个碳原子；更优选地在链上具有约2至8个碳原子并且最优选地在链上具有2至4个碳原子。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。

“炔基”是指含有碳-碳三键的脂肪族烃基并且可以是在链上具有2至15个碳原子的直链或支链，另有说明除外。优选的炔基在链上具有2至12个碳原子；更优选地在链上具有2至8个碳原子，最优选地在链上具有2至4个碳原子。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、正戊炔基、4，4-二甲基-2-戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。

“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。术语“烷基”和“芳基”如上所定义。

“-O芳基烷基”是指其中-O与被芳基取代之烷基相连的基团。术语“烷基”和“芳基”如上所定义。示例性“O芳基烷基”包括-O-CH₂-苯基。

术语“杂芳基”是指5至14元、优选5至10元芳族单环、双环或多环，其中环的至少一个成员是杂原子，例如N、O、S。实例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、异

唑基。

术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指饱和或部分不饱和的非芳族的稳定3至14元(优选5至10元)的单环、双环或多环，其中环的至少一个成员是杂原子，例如N、O、S。通常来说，杂原子包括但不限于氧、氮、硫、硒以及磷原子。优选的杂原子是氧、氮和硫。在Handbookof Chemistry and Physics，第76版，CRC Press，Inc.，1995-1996，2-25至2-26页中也公开了合适的杂环，其公开内容通过引用并入本文。优选的非芳族杂环包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基、吡喃基。优选的饱和杂环选自四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基，更优选为四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基。

“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”等也指通过除去两个氢原子形成的对应的二价“亚烷基”、“环亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚芳基”等。

本发明的化合物具有可形成相应盐的酸性基团和碱性基团。因此，本发明包括式(I)化合物的盐。该盐可以优选地为可药用盐。酸性基团可以与碱形成盐。所述碱可以是有机胺碱，例如三甲胺、叔丁胺、氨丁三醇、葡甲胺、吡咯乙醇(epolamine)等。酸性基团也可以与无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)形成盐。碱性基团可以与无机酸及有机酸形成盐，所述无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等。此外，式(I)化合物可以形成季铵盐以及与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)形成盐。合适的盐的列表可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton，PA，1985，1418页和P.H.Stahl，C.G. Wermuth，Handbook of Ph armaceutical salts-Properties,Selection and Use，Wiley-VCH，2002，其公开内容通过引用并入本文。

本文中使用的术语“患者”是指温血动物例如哺乳动物，优选受到或有可能受到本文所述的一种或更多种疾病和病症折磨的人或儿童。

本文中使用的“治疗有效量”是指本发明化合物有效减轻、消除、治疗或控制本文所述疾病和病症之症状的量。术语“控制”意指可以是减缓、中断、抑制或停止本文所述疾病和病症进展的所有方法，但不必然表示完全消除所有疾病和病症症状，并且旨在包括预防性治疗和长期使用。

本文中使用的表述“可药用”是指在有效的医疗诊断范围内适合与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他疑难并发症的具有相当的合理益处／风险比的化合物、物质、组合物或剂型。

式(I)化合物的一个优选实施方案由式(II)化合物或者其异构体、其盐或酯中的一种来表示：

其中：

R1如式(I)中选择；和/或

R3选自：卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、-O-C_1-6烷基、芳基；更优选地，R3选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环戊基、环己基、环庚基、异丙氧基、苯基。最优选地，R3选自苯基、环己基、环戊基、异丁基；和／或

Hal代表卤素，例如F、Cl、Br、I。

本发明的另一个优选实施方案涉及式(II)化合物，其中R1选自：C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、芳基和芳基烷基，各自任选地被OH、卤素、-O烷基、-O芳基烷基、-O烷基O烷基、O芳基、杂芳基、-O芳基(O烷基)、-O环烷基、-环烷基、杂环基中的一个或更多个所取代。

更优选地，R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基乙基、苯基、苄基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、-CH₂-[Ph(o-F)]、-CH₂-[Ph(m-F)]、-CH₂-[Ph(p-F)]、-CH₂-[Ph(o-OMe)]、-CH₂-[Ph(m-OMe)]、-CH₂-[Ph(p-OMe)]、甲氧基丁基、甲氧基乙氧基甲基、-CH₂-[Ph(o，o-F₂)]、-CH₂-[Ph(m-CF₃)]、-CH₂-呋喃基、-CH₂-吡啶基、(2-甲氧基-苯氧基)-乙基、4-甲氧基-苄基、异丙氧基甲基、环戊基氧基甲基、噻吩-2-基甲基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、3-吡咯烷-1-基-丙基。

更优选地，R1选自：甲基、乙基、正丙基、羟甲基、甲氧基甲基、烯丙基、甲氧基乙氧基甲基、苯基、苄基、苄氧基甲基、-CH₂-[Ph(o-F)]、-CH₂-[Ph(p-F)]、-CH₂-[Ph(o-OMe)]、-CH₂-[Ph(p-OMe)]、甲氧基丁基、甲氧基乙氧基甲基、-CH₂-[Ph(o，o-F₂)]、-CH₂-[Ph(m-CF₃)]、-CH₂-呋喃基、-CH₂-吡啶基、(2-甲氧基-苯氧基)-乙基、4-甲氧基-苄基、异丙氧基甲基、环戊基氧基甲基、噻吩-2-基甲基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、3-吡咯烷-1-基-丙基。

其中，p-F、o-F、p-OMe和o-OMe分别代表对位-氟代、邻位-氟代、对位-甲氧基和邻位-甲氧基。

更优选地，本发明涉及上式(I)或(II)的化合物，其中：

R1选自：-CH₃、-C₂H₅、-n-C₃H₇、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH₂-O-CH₂-CH₂-OCH₃、-Ph、-CH₂-O-CH₂-Ph、-CH₂-Ph、-CH₂-[Ph(p-F)]、-CH₂-[Ph(o-F)]、-CH₂-[Ph(p-OMe)]、-CH₂-[Ph(o-OMe)]或-CH₂OH、甲氧基丁基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基、-CH₂-CH₂-O-Ph、-CH(CH₃)₂、-CH₂-[Ph(o，o-F₂)]、-CH₂-[Ph(m-CF₃)]、-CH₂-呋喃基、-CH₂-吡啶基、(2-甲氧基-苯氧基)-乙基、4-甲氧基-苄基、异丙氧基甲基、环戊基氧基甲基、噻吩-2-基甲基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、3-吡咯烷-1-基-丙基；和／或

R3选自苯基、环己基、环戊基、异丁基、异丙氧基；

更优选地，本发明涉及式(I)或式(II)化合物，其中：

当R1是-CH₃、-C₂H₅、-n-C₃H₇、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH₂-O-CH₂-CH₂-OCH₃、-Ph、-CH₂-O-CH₂-Ph、-CH₂-Ph、-CH₂-[Ph(p-F)]、-CH₂-[Ph(o-F)]、-CH₂-[Ph(p-OMe)]、-CH₂-[Ph(o-OMe)]、-CH₂OH、甲氧基丁基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基、异丙氧基甲基、-CH₂-CH₂-O-Ph、-CH(CH₃)₂-CH₂-[Ph(o，o-F₂)]、-CH₂-[Ph(m-CF₃)]、-CH₂-呋喃基、-CH₂-吡啶基、(2-甲氧基-苯氧基)-乙基、4-甲氧基-苄基、异丙氧基甲基、环戊基氧基甲基、噻吩-2-基甲基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、3-吡咯烷-1-基-丙基时，R3是异丁基；

当R1是-CH₃、-C₂H₅、-n-C₃H₇、-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH₂-O-CH₂-CH₂-OCH₃、-CH₂-O-CH₂-Ph、-CH₂-吡啶基、CH₂-[Ph(OMe)]、-CH₂-[Ph(F)]、-CH₂-Ph或-CH₂OH时，R3是-Ph；

当R1是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₃、CH₂-[Ph(OMe)]时，R3是-环己基；

当R1是-CH₃或-CH₂-O-CH₃时，R3是环戊基；

当R1是-CH₂-CH₃、-CH₂-CH=CH₂、-CH₂-O-CH₃或-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₃时，R3是异丙氧基。

以下是本发明的一些有代表性的化合物的实施例。

这些实施例仅用于举例说明的目的，而不应被认为限制本发明。

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

4-烯丙基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-苯基哌啶-4-羧酸

4-苄基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-丁基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2，6-二氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丁基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(4-叔丁基-3-氯-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-丙基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸

4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸

4-苄基-1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙氧基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环戊基氧基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸

或其异构体、其盐或酯中的一种。

本发明的更优选的化合物包括以下化合物或其异构体之一：

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，钠盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，精氨酸盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，钾盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸，叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-烯丙基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-丁基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸钾盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2，6-二氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丁基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(4-叔丁基-3-氯-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-丙基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄基-1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环戊基氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐。

根据另一个目的，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法。

本发明的化合物和方法可以通过本领域技术人员公知的多种方式来制备。可以例如通过应用或调整下述方法或者按照本领域技术人员的理解改变的下述方法来合成所述化合物。所述适当的修改和替代对本领域技术人员而言将是明显的并且是公知的或者易于从科技文献中获得。

特别地，可以在R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations,VCHpublishers,1989中找到这样的方法。

应理解，本发明的化合物可以包含一个或更多个不对称取代的碳原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因此，旨在所有手性的、非对映体的、外消旋形式以及所有几何异构形式的结构，除非特别地指出了特定的立体化学或异构形式。如何制备和分离这样的光学活性形式在本领域中是公知的。例如，可以通过包括但不限于外消旋形式的拆分、正相色谱、反相色谱和手性色谱、优先盐(preferential salt)形成、重结晶等标准技术，或者通过从手性原料进行手性合成，或通过目标手性中心的有意合成(deliberate synthesis)进行手性合成来分离立体异构体的混合物。

本发明的化合物可以通过多种合成路线来制备。反应物和原料是市售的，或者由本领域普通技术人员通过公知的技术容易地合成。所有取代基都如上文所定义，另有说明除外。

在下文描述的反应中可能必须保护反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、巯基(thio)或羧基)，以避免它们不必要地参加反应，期望这些官能团存在于最终产物中。可以根据标准实践使用常规保护基团，例如，参见Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991中的T.W. Greene和P. G. M.Wuts；Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，1973中的J.F. W. McOmie。

一些反应可以在碱的存在下进行。对于用于该反应中的碱的性质没有特别的限制，并且在这种类型的反应中常用的任何碱都可以等同地在此使用，前提是其对分子的其他部分没有不良影响。合适的碱的实例包括：氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、碱金属氢化物(例如氢化钠和氢化钾)、烷基锂化合物(例如甲基锂和丁基锂)以及碱金属醇盐(例如甲醇钠和乙醇钠)。

反应通常在合适的溶剂中进行。可以使用多种溶剂，前提是其对反应或所涉及的反应物没有不良影响。合适的溶剂的实例包括：烃，其可以是芳族的、脂肪族的或脂环族的烃，例如己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如二甲基甲酰胺；醇，例如乙醇和甲醇；以及醚，例如乙醚和四氢呋喃。

所述反应可以在宽的温度范围内发生。一般来说，我们发现在从0℃到150℃(更优选从约室温至100℃)的温度下便于进行所述反应。反应所需时间也可以依赖于许多因素(特别是反应温度和反应物的性质)而广泛地不同。但是，假设所述反应在上述优选的条件下进行，那么3小时至20小时的时间通常是足够的。

可以通过常规方法从反应混合物中回收由此制备的化合物。例如，可以通过从所述反应混合物中蒸馏出溶剂来回收所述化合物，或者如果必要，在从所述反应混合物中蒸馏出溶剂之后，将残余物倒入水中然后用与水不混溶的有机溶剂萃取并从萃取液中蒸馏出所述溶剂。此外，如果需要，可以通过多种公知技术进一步纯化产物，所述公知技术例如重结晶、再沉淀或多种色谱技术，特别是柱色谱或制备型薄层色谱。

特别地，可以由下述方法来制备本发明的化合物。该方法中使用的中间体是市售的或者可以在实验室中由公知原料和方法合成。本发明化合物的制备方法是明显的，或者易于从现有技术参考文献(例如，WO2003／105771、WO2008152149)中获得。

根据第一实施方案，式(I)化合物的制备方法包括使式(III)化合物皂化，任选地随后形成期望的加成盐：

其中，Ar、R2、R1如式(I)中所定义，Alk代表烷基。

皂化反应一般在矿物碱(例如NaOH、KOH或其混合物)的存在下进行，优选地在包含在室温与反应混合物之回流温度之间的温度下进行。

加成盐一般通过使所形成的酸与对应于期望加成盐的碱反应来获得。所添加的碱可以是有机碱或无机碱，所述有机碱包括胺(例如叔丁胺)，所述无机碱例如NaOH、KOH等。

添加碱之后，式(I)化合物一般为羧酸盐的形式，其中反离子是由向碱中添加质子得到的阳离子。

式(I)化合物的酸形式可以通过酸化所述盐来从其碱加成盐中回收。

可以通过使式(IV)化合物与相应的式(V)化合物相偶联来获得式(III)化合物：

其中，Ar、R2、R1如式(I)中所定义，Alk如式(III)中所定义，LG是离去基团(例如卤素原子，优选为Cl)或甲磺酸酯(O-SO2-CH3)基团。

该反应一般在碱的存在下进行。其中LG是卤素原子，碱可以是碳酸钾以中和所形成的酸。

当LG是甲磺酸酯时，碱可以是有机碱(优选为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)或无机碱(优选为碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠)。

优选地，该反应在包含在室温与反应混合物之回流温度之间的温度下进行。

可以通过将式(VI)化合物转化为期望的卤化物或甲磺酸酯来获得式(IV)化合物(其中LG是卤素或甲磺酸酯)：

其中，Ar和R2如式(I)中所定义。

取代反应可以通过使所述式(VI)化合物与常用卤化剂反应来进行，所述卤化剂例如亚硫酰基卤化物、卤化氢酸H-Hal、三卤化磷等，优选为亚硫酰氯。或者，可以通过使所述化合物(VI)与甲磺酰氯在碱的存在下反应来获得甲磺酸酯衍生物，所述碱例如叔胺(特别是三乙胺)或无机碱(例如，碳酸盐、碳酸氢盐)。

根据第二实施方案，可以通过使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应来获得式(I)化合物，任选地随后形成期望的加成盐：

其中，Ar、R2、R1如式(I)中所定义，R可以是H或烷基。

该反应一般在酸性介质(例如在乙酸的存在下)中进行，接着添加还原剂例如氰基硼氢化钠。

如果需要式(I)化合物的碱加成盐，则如上所述，可以在该反应之后添加碱。

可以通过氧化式(VI)化合物来获得式(VII)化合物：

其中，Ar和R2如式(I)中所定义。该反应可以根据可能的情况在一般用于氧化伯醇或仲醇的已知条件下进行。特别地，该反应可以在氯铬酸吡啶

(PCC)的存在下进行。

上述两个实施方案中使用的式(VI)化合物可以通过以下来获得：

(a)任选地在一种或更多种活化剂和/或偶联剂(例如，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑一水合物(HOBt))的存在下，使式(IX)化合物与N-羟基-4-羟甲基苄脒反应以形成其中R2是H的式(VI)化合物：

其中，Ar如式(I)中所定义；

并且当需要其中R2是烷基之化合物(VI)时，任选地在上述反应之后进行：

(b)氧化式(VI)化合物(其中R2是H)，然后使其与烷基卤化镁反应。

本发明方法还可包括分离所得化合物的额外步骤。

式(IX)、(VII)、(VIII)、(V)化合物以及N-羟基-4-羟甲基苄脒是市售的或者可以通过使用或调整已知过程来合成。

式(VI)的化合物是新的并且是本发明的另一个目的，

其中，Ar和R2如式(II)中所定义，其中R2选自H、烷基，并且Ar代表下式的基团：

其中，Hal代表Cl原子，R3选自卤素、芳基、环烷基、烷基。

特别地，在式(X)中，R3选自：环烷基例如环己基或环戊基；烷基例如异丁基；或芳基例如苯基。

本发明的盐可以通过常规化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量之量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备，这样的方法在本领域技术人员的水平内。

本发明还涉及式(I)化合物的异构体。该异构体可以通过用本领域中公知的方法分离相应的外消旋化合物来制备。

本发明还包括式(I)化合物的酯。这些可以通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，所述酯可以通过使酸与期望之酯的醇反应来制备。例如，可以使具有-COOH基团的式(I)化合物与甲醇反应来形成式(I)化合物的甲酯。类似地，可以制备乙酯、丙酯、异丁酯以及其他酯。

本发明的化合物可用于治疗和／或预防与S1P1／EDG1受体相关或者其中血中淋巴细胞循环减少的病症，其包括免疫介导的疾病和病症或炎性疾病和病症。

本发明的化合物适合作为免疫抑制剂(immunosuppressive／immunodepressive agent)。这些化合物适合用于治疗和/或预防移植排斥；组织移植物排斥；免疫紊乱自身免疫疾病；自身免疫性眼色素层炎；缺血；包括以下的炎性和慢性炎性病症：类风湿性关节炎、哮喘、花粉症、银屑病、阿尔茨海默病、心肌炎、特应性皮炎、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、脓毒症、多发性硬化、红斑狼疮、炎性肠病、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化、多器官衰竭、肺炎、缺血再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、与炎症相关的感染、病毒性炎症、肝炎、慢性支气管炎、肉芽肿性疾病以及与血管完整性受损相关的疾病、癌症或其他疾病。本发明的化合物一般是对EDG3受体具有非常低的亲和力的选择性EDG1受体激动剂。考虑到由对EDG3受体的非选择性激动作用引起的心动过缓，期望EDG1的选择性激动作用超过EDG3。本发明的化合物还对hERG通道具有低亲和力，因此，它们表现出较好的副作用谱(side effect profile)。

本发明的化合物可以与其他免疫调节剂或免疫抑制剂组合使用，所述免疫调节剂或免疫抑制剂包括：肾上腺皮质类固醇(adrenocorticalsteroid)、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)、阻断IL-2受体的抗体、T细胞消耗抗体、抗-TNF、霉酚酸酯、mTOR抑制剂。所述组合是本发明的另一个目的。

根据本发明使用的通常剂量范围可以为1μg／kg至0.1g／kg体重／天；优选的剂量范围可以为3μg/kg至1mg／kg体重／天。最强效的化合物甚至可以以10μg／kg至100μg／kg的通常剂量每周仅施用2至3次。成人的日剂量包括0.1mg至10mg，其可以被优化。

待施用的药物剂量取决于例如以下的变量：疾病或紊乱的类型和进展程度、特定患者的整体健康状况、所选化合物的相对生物功效、以及化合物的制剂、赋形剂、及其施用途径。

本发明的化合物可以与载体、赋形剂或稀释剂混合配制成为可药用制剂，特别是用于经口使用或肠胃外使用。某些优选的化合物表现出良好的经口生物利用度，因此良好适于制备用于经口使用的制剂。这样的制剂可以为片剂、胶囊剂或肠胃外制剂形式。固体载体可以包括一种或更多种物质，其还可以充当矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂(compression aid)、粘合剂或片剂崩解剂；其还可以是包封材料。液体载体可以包括水、有机溶剂、二者的混合物或可药用油和脂肪。所述组合物可以方便地以单位剂型施用并且可以通过制药领域中公知的任何方法来制备，例如如在Remington：The Science and Practice ofPharmacy,第20版；Gennaro，A.R.编著；Lippincott Williams&Wilkins：Philadelphia，PA，2000中所描述的。可以包括药物相容性粘合剂和/或辅料物质作为该组合物的一部分。

片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖锭剂(troche)等可以包含一种或更多种任何的下列成分或者相似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素或西黄蓍胶(gum tragacanth)；稀释剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如淀粉和纤维素衍生物；润滑剂例如硬脂酸镁；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或矫味剂例如薄荷(peppermint)或水杨酸甲酯。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊以及淀粉胶囊的形式，其中硬胶囊或软胶囊一般由任选地共混有增塑剂的明胶共混物制得。此外，剂量单位形式可以包含改变所述剂量单位之物理形式的多种其他材料，例如糖衣、虫胶(shellac)或肠溶剂(enteric agent)。其他口服剂型糖浆或酏剂可以包含甜味剂、防腐剂、染料、着色剂和调味剂。此外，所述活性化合物可以被包含在快速溶解、改变释放或持续释放的制备物和制剂中，并且其中这样的持续释放制剂优选为双模态的(bi-modal)。

优选的制剂包括在其中配制有本发明化合物的用于经口或肠胃外施用的药物组合物，或者更优选其中本发明化合物配制为片剂的那些。优选的片剂包含任意组合的乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁或滑石。可以将本发明化合物并入食品或液体中也是本公开内容的一个方面。

用于施用的液体制剂包括灭菌的水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。所述液体组合物也可以包括粘合剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、甜味剂、矫味剂和着色剂等。非水性溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯酸共聚物、植物油(例如橄榄油)和有机酯(例如油酸乙酯)。水性载体包括醇和水的混合物、水凝胶、缓冲介质和盐水。特别地，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯／乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是可用于控制所述活性化合物释放的赋形剂。静脉内载剂可以包括流体和营养补充物(nutrient replenisher)、电解质补充物等，例如基于林格氏葡萄糖(Ringer′s dextrose)的那些。用于这些活性化合物的其他潜在的可用肠胃外递送系统包括亚乙基-乙烯基乙酸酯共聚物颗粒、渗透泵、可移植输注系统和脂质体。

可替代的施用模式包括吸入制剂，其包括例如干粉剂、气雾剂或滴剂的方法。它们可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水性溶液，或以鼻滴剂形式施用的油性溶液，或作为待在鼻内施用的凝胶。用于口腔施用的制剂包括例如锭剂(lozenge)或糖锭(pastille)，并且还可以包含有矫味基础物例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其他赋形剂例如甘胆酸盐。适于直肠施用的制剂优选作为具有固基载体(例如可可脂)的单位剂量栓剂存在，并且可以包含水杨酸盐。用于局部施用于皮肤的制剂优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷剂、气雾剂或油的形式。可用的载体包括凡士林油、羊毛脂、聚乙二醇、醇或其组合。适于经皮施用的制剂可以作为不连续的贴剂(discrete patch)存在，并且可以是溶解于和/或分散于聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。

可替代的施用还包括可用于眼部施用的溶液剂、软膏剂或其他制剂。

根据一个特定方面，本发明的化合物可以通过如上所述的皮肤途径、眼部途径或吸入途径施用。这些制剂特别有利，因为它们确保局部治疗，而没有相关的可伴随全身施用途径发生的淋巴细胞减少症。

在下述示例性实施方案之描述中，本发明的其他特征将变得明显，所述示例性实施方案出于对本发明进行举例说明的目的给出，而不旨在对其进行限制。

本发明的上述特征用于对本发明进行举例说明，而不旨在对其进行限制。

中间体的制备

I)3-氯-4-环己基苯甲酸的制备

步骤(a)

在-5℃至0℃的温度下，向环己苯(1g，0.006mol)和乙酰氯(0.7mL，0.009mol)的二氯乙烷(10mL)溶液中添加无水氯化铝(1.65g，0.012mol)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后用2N盐酸(7mL)处理。用二氯甲烷(2×20mL)萃取，经硫酸钠干燥合并的萃取物。在减压下除去溶剂之后，通过柱色谱(硅胶，230至400目，乙酸乙酯：正己烷7：93)纯化残余物，以得到1-(4-环己基苯基)乙酮。

步骤(b)

在0℃至5℃下，向1-(4-环己基苯基)乙酮(6g，0.03mol)的浓硫酸(15mL)冷溶液中逐滴添加浓的硫酸和硝酸混合物(68-72％)(1.7：6，15mL)。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后倒入碎冰中。之后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，230至400目，乙酸乙酯：正己烷1：9)纯化残余物，以得到1-(4-环己基-3-硝基苯基)乙酮。

步骤(c)

在0℃至5℃下，向1-(4-环己基-3-硝基苯基)乙酮(5.8g，0.0235mol)的浓盐酸(35mL)溶液中添加氯化亚锡二水合物(15.8g，0.07mol)。使反应混合物缓慢达到60℃至65℃，在该温度下搅拌15分钟。冷却至室温之后，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应混合物。使用固体碳酸氢钠将pH调节为8.0至9.0。用水(1×15mL)洗涤之后，经硫酸钠干燥有机层，在减压下浓缩以得到粗产物，通过柱色谱(230至400目，乙酸乙酯：正己烷，3：7)纯化该粗产物，以得到1-(3-氨基-4-环己基苯基)乙酮。

步骤(d)

在0℃至5℃下，向1-(3-氨基-4-环己基苯基)乙酮(3.4g，0.016mol)的浓盐酸(34mL)溶液中添加亚硝酸钠(1.2g，0.017mol)的脱矿质水(7mL)溶液，在该温度下搅拌15分钟，然后在60℃至65℃下倒入氯化亚铜(3.1g，0.03mol)的脱矿质水(10mL)浆液中，并搅拌30分钟。在乙酸乙酯(2×30mL)中萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层，并浓缩以得到粗产物，使用柱色谱(230至400目；甲苯：正己烷，3：2)纯化该粗产物，以得到1-(3-氯-4-环己基-苯基)乙酮。

步骤(e)

向1-(3-氯-4-环己基苯基)乙酮(2.2g，0.0093mol)的二氧六环(11mL)溶液中添加高锰酸钾(2.94g，0.0186mol；在22mL12％氢氧化钠水溶液中)的碱水溶液。将反应混合物在80℃的温度下搅拌2小时。然后过滤，用乙醚(2×10mL)洗涤滤液。使用6N盐酸将水层的pH调节为1至2。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩以得到粗产物，使用柱色谱(230至400目，乙酸乙酯：正己烷，1：3)纯化该粗产物，以得到3-氯-4-环己基苯甲酸。

II)3-氯-4-环戊基苯甲酸的制备

按照与针对3-氯-4-环己基苯甲酸(I)所述相同的方法来制备该化合物。

III)3-氯-4-异丁基苯甲酸的制备

步骤(a)

在0℃至5℃下，向浓的硫酸和硝酸混合物(68％至72％)(9：1，60mL)中逐滴添加4-异丁基苯甲醛(7g，0.0431mol)。将反应混合物在该温度下搅拌2小时，然后倒入碎冰中。之后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶，230至400目，乙酸乙酯：正己烷1：19)纯化残余物，以得到4-异丁基-3-硝基苯甲醛。

步骤(b)

在0℃至5℃下，向氯化亚锡(8.37g，0.0441mol)的浓盐酸(23mL)溶液中添加4-异丁基-3-硝基苯甲醛(3.3g，0.0159mol)。使反应混合物缓慢达到60℃至65℃，在该温度下搅拌30分钟。再将反应混合物冷却至0℃至5℃。在冷却过程中，观察到了固体的形成，在进行进一步处理之前，该固体破碎。在0℃至5℃下，向上述反应混合物中添加亚硝酸钠(1.36g，0.0188mol)的脱矿质水(3mL)溶液，在该温度下搅拌10分钟。然后在60℃至65℃下，将其倒入氯化亚铜(3.6g，0.0346mol)的脱矿质水(5mL)浆液中，搅拌20分钟。在乙酸乙酯(2×30mL)中萃取反应混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩以得到粗产物，使用柱色谱(230至400目；甲苯：正己烷，3：7)纯化该粗产物，以得到3-氯-4-异丁基苯甲醛。

步骤(c)

在室温下，分相同的两批(以1小时间隔)向3-氯-4-异丁基苯甲醛(0.7g，0.0036mol)的叔丁醇(10mL)溶液中添加脱矿质水(10mL)中亚氯酸钠(测定为80％，1.06g，0.0094mol)和磷酸二氢钠二水合物(3.33g，0.0213mol)的混合物。完成添加之后，在室温下连续搅拌4小时。然后，在乙酸乙酯(2×30mL)中萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下浓缩，以得到3-氯-4-异丁基苯甲酸。

IV)2-氯联苯基-4-羧酸的制备

步骤(a)

在60℃至65℃的温度下，向4-溴-2-氯苯胺(200g，0.97mol)的苯(500mL)溶液中添加亚硝酸异丁酯(121g，1.17mol)和氯化亚铜(21.2g，0.16mol)。将反应混合物回流2小时。冷却反应混合物至50℃至55℃的温度，向其中添加硫酸水溶液(92mL浓硫酸在453mL脱矿质水中)。回流1小时之后，冷却反应混合物至室温，分离有机层。用尿素(41g在127mL水中)的水溶液处理并回流1小时。分离有机层，用脱矿质水(2×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂之后，分馏残余物，以得到4-溴-2-氯联苯。

步骤(b)

向含镁屑(magnesium turning)(2.8g，0.117mol)的四氢呋喃(200mL)中添加数个碘晶体。在60℃至70℃加热该混合物。向反应混合物中逐滴添加4-溴-2-氯联苯(26g，0.097mol)的四氢呋喃(50mL)溶液，并回流1小时。使反应混合物达到室温，然后冷却至-20℃。使二氧化碳气体通过反应混合物，保持45分钟。用3N HCl(125mL)处理反应混合物，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂得到固体，用乙醚(2×100mL)洗涤该固体，然后干燥以得到2-氯联苯基-4-羧酸。

V)4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯的制备

步骤(a)

在-70℃于氮气氛下，向二异丙胺(28.75mL，0.20mol)的四氢呋喃(400mL)搅拌溶液中添加正丁基锂(15％溶液在正己烷中；82mL，0.19mol)，搅拌30分钟。在-70℃下引入哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(30g，0.12mol)的四氢呋喃(80mL)溶液。添加六甲基磷酰胺(45mL)，搅拌反应混合物直至温度达到-45℃。再将反应混合物冷却至-70℃，添加甲基碘(39.3mL，0.60mol)，搅拌1小时。在0℃下，向反应混合物中缓慢添加氯化铵的饱和水溶液(100mL)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用盐溶液(1×100mL)洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230至400目，正己烷：乙酸乙酯，9：1)纯化粘性液体，以得到4-甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(b)

向4-甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(7.5g，0.028mol)添加盐酸(12N，12.5mL)的二氧六环(25mL)溶液，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液处理残余物以将pH调节为8至9。再次在减压下浓缩，并用二氯甲烷处理残余物。经硫酸钠干燥之后，除去溶剂以得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲醇：二氯甲烷：氢氧化铵14：85：1)纯化该残余物，以得到4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯。

可以通过与化合物V相类似的方法来制备下列化合物VI至XIV(IX除外)。

VI)4-乙基哌啶-4-羧酸乙酯

VII)4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯

VIII)4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸乙酯

IX)4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯

该材料是市售的。

X)4-苄基-哌啶-4-羧酸乙酯

XI)4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XII)4-(2-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XIII)4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XIV)4-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XV)4-烯丙基哌啶-4-羧酸乙酯的制备

步骤(a)

在-70℃于氮气氛下，向二异丙胺(8.38mL，0.059mol)的四氢呋喃(140mL)搅拌溶液中添加正丁基锂(15％溶液在正己烷中；24.5mL，0.057mol)，搅拌30分钟。在-70℃下引入哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(8.0g，0.0311mol)的四氢呋喃(20mL)溶液。添加六甲基磷酰胺(15mL)，搅拌反应混合物直至温度达到-45℃。再将反应混合物冷却至-70℃，添加烯丙基溴(13.5mL，0.155mol)，搅拌1小时。在-30℃下，向反应混合物中缓慢添加氯化铵的饱和水溶液(100mL)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。用盐溶液(1×30mL)洗涤合并的有机层，并经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230至400目，正己烷：乙酸乙酯，9：1)纯化该粘性液体，以得到4-烯丙基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(b)

向4-烯丙基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(2g，0.006mol)添加盐酸(12N，4mL)的二氧六环(6mL)溶液，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，用碳酸氢钠的水溶液处理残余物，以将pH调节为8至9。再次在减压下浓缩，并用二氯甲烷处理残余物。经硫酸钠干燥之后，除去溶剂以得到4-烯丙基哌啶-4-羧酸乙酯。

XVI)4-丙基哌啶-4-羧酸乙酯的制备

步骤(a)

向4-烯丙基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(2.1g，0.007mol)的乙醇(20mL)搅拌溶液中添加5％Pd／C(0.6g，50％湿润)。在室温下，向反应混合物中鼓入氢气，保持20分钟。将反应混合物过滤通过硅藻土床，用甲醇(3×5mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，以得到4-丙基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(b)

向4-丙基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(2.2g，0.0073mol)添加盐酸(12N，4.2mL)的二氧六环(6.8mL)溶液，并在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液处理残余物，以将pH调节为8至9。再次在减压下浓缩，并用二氯甲烷处理残余物。经硫酸钠干燥之后，除去溶剂以得到4-丙基哌啶-4-羧酸乙酯。

XVII)4-苄氧基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯的制备

步骤(a)

在-70℃于氮气氛下，向二异丙胺(3.1mL，0.022mol)的四氢呋喃(15mL)搅拌溶液中添加正丁基锂(15％溶液在正己烷中；9.5mL，0.022mol)，搅拌30分钟。在-70℃下引入哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(3g，0.012mol)的四氢呋喃(10mL)溶液。添加六甲基磷酰胺(4.8mL)，搅拌反应混合物直至温度达到-45℃。再将反应混合物冷却至-70℃，添加苄基氯甲基醚(5mL，0.035mol)，搅拌1小时。在-30℃下，向反应混合物中缓慢添加饱和的氯化铵水溶液(30mL)，搅拌10分钟。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂得到粘性液体，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲苯：乙酸乙酯，23：2)纯化该粘性液体，以得到4-苄氧基甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(b)

向4-苄氧基甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(1.9g，0.005mol)添加盐酸(12N，1.5mL)的二氧六环(7.5mL)溶液，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，用碳酸氢钠的水溶液处理残余物以将pH调节为8至9。再次在减压下浓缩，并用二氯甲烷处理残余物。经硫酸钠干燥之后，除去溶剂以得到4-苄氧基甲基哌啶-4-羧酸乙酯。

XVIII)4-羟甲基哌啶-4-羧酸乙酯的制备

步骤(a)

步骤(b)

向4-苄氧基甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(1.85g，0.0049mol)的乙醇(20mL)溶液中添加5％Pd／C(1.85g，50％湿润)。在室温于氢气的正压力下，将反应混合物搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，并用甲醇和二氯甲烷溶液(1：5，100mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，以得到4-羟甲基哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(c)

向4-羟甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(1.35g，0.0047mol)添加盐酸(12N，2.5mL)的二氧六环(4.5mL)溶液，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，用碳酸氢钠的水溶液处理残余物以将pH调节为8至9。再次在减压下浓缩，并用二氯甲烷处理残余物。经硫酸钠干燥之后，除去溶剂以得到4-羟甲基哌啶-4-羧酸乙酯。

可以按照与中间体V相同的过程来制备以下中间体XIX至XXIX。

XIX)4-(4-甲氧基-丁基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XX)4-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XXI)4-(2，6-二氟-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XXII)4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯

XXIII)4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-羧酸乙酯

XXIV)4-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XXV)4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯

XXVI)4-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯

XXVII)4-异丙氧基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯

XXVIII)4-环戊基氧基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯

XXIX)4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯

XXX)4-异丁基哌啶-4-羧酸

步骤(a)

按照与4-甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯[中间体V的步骤(a)]相同的方法来制备该化合物。

步骤(b)

向4-(2-甲基烯丙基)哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(1.0g，0.0032mol)的乙醇(10mL)溶液中添加5％Pd／C(0.3g，50％湿润)。在室温于氢气的正压力下，将反应混合物搅拌1小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，用乙醇(15mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，以得到4-异丁基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(c)

向4-异丁基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(0.95g，0.003mol)的乙醇(15mL)溶液中添加氢氧化钾(测定为85％，2.69g，0.041mol)和氢氧化钠(1.94g，0.048mol)的脱矿质水(8mL)溶液。将反应混合物回流48小时。冷却至室温，在减压下浓缩，然后用脱矿质水(10mL)处理。使用2N HCl(10mL)将pH调节为约3至4，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的萃取物。除去溶剂得到粗产物残余物，通过柱色谱(230至400目，乙酸乙酯：正己烷1：3)纯化该粗产物残余物，以得到4-异丁基哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯。

步骤(d)

向4-异丁基哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯(0.7g，0.0025mol)添加盐酸(12N，1.2mL)的二氧六环(2.4mL)溶液，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液(0.5mL)处理残余物，以将pH调节为约7。再次在减压下浓缩，以得到4-异丁基哌啶-4-羧酸。

XXXI)4-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸

步骤(a)

按照与4-甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯[中间体V的步骤(a)]相同的过程制备该化合物。

步骤(b)

向4-环丙基甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(1.2克，0.0039mol)的无水甲苯(15mL)溶液中添加氢氧化钾粉末(测定为85％，2.16克，0.0327mol)和18-冠-6-醚(350mg)。将反应混合物回流30分钟。然后在室温下用脱矿质水(15mL)处理，使用2N HCl(20mL)将pH调节为约3至4。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取水层，并经硫酸钠干燥合并的萃取物。除去溶剂得到4-环丙基甲基哌啶-1,4-二羧酸单叔丁酯。

步骤(c)

按照与4-异丁基哌啶-4-羧酸[中间体XXX的步骤(d)]相同的过程制备该中间体。

XXXII)4-异丙基-哌啶-4-羧酸

按照与4-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸(XXXI)相同的过程制备该中间体。

XXXIII)4-噻吩-2-基甲基哌啶-4-羧酸乙酯

步骤(a)

在0℃至5℃下，向噻吩-2-甲醇(7.0g，0.0613mol)和三乙胺(12.8mL，0.0920mol)的二氯甲烷(70mL)溶液中逐滴添加甲磺酰氯(6.2mL，0.0797mol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加脱矿质水(25mL)，并分离有机层。用二氯甲烷(1×25mL)萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂得到甲磺酸噻吩-2-基甲酯。

在-70℃于氮气氛下，向二异丙胺(3.5mL，0.025mol)的四氢呋喃(25mL)搅拌溶液中添加正丁基锂(15％溶液在正己烷中；10mL，0.023mol)，搅拌30分钟。在-70℃下引入哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(3克，0.012mol)的四氢呋喃(10mL)溶液。添加六甲基磷酰胺(4.8mL)，搅拌反应混合物直至温度达到-45℃。再将反应混合物冷却至-70℃，添加四氢呋喃(10mL)中的甲磺酸噻吩-2-基甲酯(5.8克，0.030mol)，搅拌45分钟。在0℃下，向反应混合物中缓慢添加脱矿质水(15mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂得到粗产物残余物，通过柱色谱(230至400目，乙酸乙酯：正己烷，15：85)纯化该粗产物残余物，以得到4-噻吩-2-基甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(b)

按照与4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯[中间体V的步骤(b)]相同的过程制备该中间体。

XXXIV)4-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-羧酸乙酯

按照与4-噻吩-2-基甲基哌啶-4-羧酸乙酯(XXXIII)相同的过程制备该中间体。

XXXV)4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸乙酯

步骤(a)

按照与4-苄氧基甲基哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯[中间体(XVIII)的步骤(a)]相同的过程制备该化合物。

步骤(b)

按照与4-羟甲基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯[中间体(XVIII)的步骤(b)]相同的过程制备该化合物。

步骤(c)

在0℃至5℃的温度下，向4-(3-羟丙基)哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(1.27克，0.0040mol)和三苯基膦(1.6克，0.0060mol)的二氯甲烷(15mL)搅拌溶液中添加四溴化碳(1.6克，0.0048mol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，乙酸乙酯：正己烷3：7)纯化该粗产物残余物，以得到4-(3-溴丙基)哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(d)

向4-(3-溴丙基)哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯(0.1克，0.00026mol)的四氢呋喃(5mL)溶液中添加哌啶(0.13mL，0.00132mol)。将反应混合物在60℃至65℃加热3小时。然后冷却至室温，用脱矿质水(12mL)处理，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。经硫酸钠干燥合并的萃取物，并在减压下浓缩以得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲醇：二氯甲烷，1：9)纯化该粗产物残余物，以得到4-(3-哌啶-1-基丙基)哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯。

步骤(e)

按照与4-羟甲基哌啶-4-羧酸乙酯[中间体(XVIII)的步骤(c)]相同的过程制备该中间体。

XXXVI)4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸乙酯

按照与4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸乙酯(XXXV)相同的过程制备该中间体。

本发明化合物的制备

在下文中提到了本发明的一些有代表性的化合物的制备方法。这样的公开内容仅用于举例说明的目的，而不应被认为限制本发明。

实施例1：1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

步骤(a)

向3-氯-4-环己基苯甲酸(0.475g，0.002mol)、N-羟基-4-羟甲基苄脒(0.45g，0.003mol)和N-羟基苯并三唑单水合物(0.457g，0.003mol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加N,N’-二环己基碳二亚胺(0.615g，0.003mol)。将反应混合物在130℃至135℃搅拌2小时。然后冷却至0℃至5℃，过滤并用二氯甲烷(2×20mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，用脱矿质水(20mL)处理残余物。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，经硫酸钠干燥合并的萃取物。在减压下除去溶剂以得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，乙酸乙酯：甲苯，15：85)纯化该粗产物残余物，以得到{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苯基}甲醇。

步骤(b)

在0℃下，向{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1,2，4]-二唑-3-基]苯基}甲醇(0.45g，0.0012mol)的二氯甲烷(10mL)搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.27mL，0.0037mol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。在40℃至45℃加热反应混合物，并在该温度下搅拌1小时。然后冷却至0℃至5℃的温度，用脱矿质水(3mL)处理，并在0℃至5℃下用4N氢氧化钠溶液中和以将pH调节为8至9。最后，用二氯甲烷(2×10mL)萃取，经硫酸钠干燥合并的萃取物。在减压下除去溶剂得到5-(3-氯-4-环己基苯基)-3-(4-氯甲基苯基)-[1,2,4]-

二唑。

步骤(c)

向5-(3-氯-4-环己基苯基)-3-(4-氯甲基苯基)-[1,2,4]-

二唑(0.3g，0.00077mol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加碳酸钾(0.16g，0.0012mol)和4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.21g，0.0012mol)。将反应混合物在65℃至70℃加热2小时。除去溶剂得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，乙酸乙酯：甲苯，1：4)纯化该粗产物残余物，以得到4-甲基-1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}哌啶-4-羧酸乙酯。

步骤(d)

向4-甲基-1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2,4]-

二唑-3-基]苄基}哌啶-4-羧酸乙酯(0.3g，0.00057mol)的四氢呋喃和乙醇(14mL，1：1)溶液中添加氢氧化钠(0.1g，0.0023mol)和氢氧化钾(测定为85％，0.13g，0.0020mol)的脱矿质水(2mL)溶液。将反应混合物在回流(80℃)下加热2小时。然后在减压下浓缩以得到粗产物残余物，将该粗产物残余物溶解于脱矿质水(10mL)中并用20％的乙酸水溶液酸化为pH约4至5。过滤所得固体，干燥并用丙酮(2×10mL)洗涤。在真空下干燥固体以得到1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}4-甲基哌啶-4-羧酸。

实施例2：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，叔丁胺盐

步骤(a)

向3-氯-4-异丁基苯甲酸(0.74g，0.0035mol)、N-羟基-4-羟甲基苄脒(0.867g，0.0052mol)和N-羟基苯并三唑单水合物(0.798g，0.0052mol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加N,N’-二环己基碳二亚胺(1.07g，0.0052mol)。将反应混合物在120℃至125℃加热2小时。然后冷却至0℃至5℃，过滤并用二氯甲烷(2×20mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，并用脱矿质水(20mL)处理残余物。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，并经硫酸钠干燥合并的萃取物。在减压下除去溶剂，得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400，乙酸乙酯：甲苯，15：85)纯化该粗产物残余物，以得到{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苯基}甲醇。

步骤(b)

在0℃下，向{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苯基}甲醇(4.9g，0.0143mol)的二氯甲烷(30mL)搅拌溶液中添加亚硫酰氯(3.1mL，0.043mol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)。将反应混合物在40℃至45℃加热，并在该温度下搅拌30分钟。然后冷却至0℃至5℃的温度，用脱矿质水(3mL)处理，并用苛性碱液中和以将pH调节为8至9。最后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，经硫酸钠干燥合并的萃取物。在减压下除去溶剂，得到5-(3-氯-4-异丁基苯基)-3-(4-氯甲基苯基)-[1,2,4]-

二唑。

步骤(c)

向5-(3-氯-4-异丁基苯基)-3-(4-氯甲基苯基)-[1,2,4]-

二唑(0.5g，0.0014mol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加碳酸钾(0.29g，0.0021mol)和4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.36g，0.0021mol)。将反应混合物在65℃至70℃加热2小时。除去溶剂得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲苯：乙酸乙酯4：1)纯化该粗产物残余物，以得到1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯。

步骤(d)

向1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.67g，0.0014mol)的四氢呋喃和乙醇的混合物(1：1)(14mL)溶液中添加氢氧化钠(0.22g，0.0055mol)和氢氧化钾(测定为85％，0.3g，0.0046mol)的脱矿质水(1mL)溶液。将反应混合物在80℃的温度下加热4小时。然后在减压下浓缩以得到粗产物残余物，用脱矿质水(20mL)处理该粗产物残余物，并用20％的乙酸水溶液(10mL)酸化为pH为约4至5。过滤所得固体、干燥并分别用脱矿质水(1×20mL)和丙酮(2×5mL)洗涤。用甲醇、二氯甲烷和叔丁胺(2：7.5：0.5，20mL)溶液处理所得固体，并在减压下浓缩。通过柱色谱(硅胶230至400目，甲醇：二氯甲烷：叔丁胺，1：8.9：0.1)纯化该固体物料，以得到1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐。

实施例3：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

向1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐(0.2g，0.00035mol)的脱矿质水(10mL)浆液中添加20％的乙酸水溶液(1mL)，以将溶液的pH调节为4至5。将该溶液在室温下搅拌30分钟，过滤并用脱矿质水(2×5mL)和丙酮(1×5mL)洗涤。最后，干燥以得到作为游离酸的1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸。

实施例4：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，钠盐

向1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸(0.065g，0.00014mol)的四氢呋喃(5mL)浆液中添加氢氧化钠(0.006g，0.00015mol)水溶液。将该溶液在室温下搅拌30分钟，并在减压下浓缩以得到1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸的钠盐。

可以按照针对钠盐(实施例4)所述的方式制备实施例5和6。

实施例5：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，精氨酸盐

实施例6：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，钾盐

实施例7：1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

向1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.43g，0.0008mol)的四氢呋喃与乙醇(1：1)(10ML)的混合物之溶液中添加氢氧化钠(0.13g，0.0033mol)和氢氧化钾(测定为85％，0.22g，0.0033mol)的脱矿质水(5mL)溶液。将反应混合物在80℃的温度下加热3小时。然后，在减压下浓缩以得到粗产物残余物，用脱矿质水(20mL)处理该粗产物残余物，并用20％的乙酸水溶液(10mL)酸化为pH为约4至5。过滤所得固体，干燥并分别用脱矿质水(1×20mL)和丙酮(2×5mL)洗涤。最后，在减压下干燥以得到1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸。

实施例8：1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4- 羧酸

可以按照实施例7所述的方式制备实施例8。

实施例9：1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

步骤(a)

向5-(3-氯-4-环戊基-苯基)-3-(4-氯甲基-苯基)-[1,2,4]-

二唑(0.5g，0.0013mol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加碳酸钾(0.28g，0.002mol)和4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.4g，0.002mol)。将反应混合物在65℃至70℃加热2小时。除去溶剂得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲苯：乙酸乙酯4：1)纯化该粗产物残余物，以得到1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸乙酯。

步骤(b)

向1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.3g，0.00056mol)的无水甲苯(15mL)溶液中添加氢氧化钾粉末(测定为85％，0.32g，0.0049mol)和18-冠-6-醚(0.01g)。将反应混合物回流3小时。然后在减压下浓缩，用20％的乙酸水溶液(10mL)将残余物酸化为pH为约4至5。过滤所沉淀的固体，干燥并用脱矿质水(2×10mL)和丙酮(2×5mL)洗涤。将固体物料溶解于甲醇：二氯甲烷：叔丁胺(1：8.9：0.1；5mL)的溶液中，在减压下浓缩以得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲醇：二氯甲烷：叔丁胺，1：8.9：0.1)纯化该粗产物残余物，以得到1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸。

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例10至28。

实施例10：1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例11：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例12：4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基} 哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例13：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例14：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例15：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例16：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例17：4-烯丙基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例18：1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-丙基哌啶 -4-羧酸叔丁胺盐

实施例19：1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例20：4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例21：4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3- 基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例22：1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例23：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例24：4-苄基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}- 哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例25：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-(4- 氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例26：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2，4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-(2- 氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例27：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-(4- 甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例28：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2- 甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例29：1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

向1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.38g，0.00069mol)的N，N′-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中添加氢氧化钾粉末(测定为85％，0.394g，0.0060mol)和N-甲基-N,N-二辛基辛-1-氯化铵(0.02g)。将反应混合物在80℃的温度下搅拌2小时。然后冷却至室温，并用20％的乙酸水溶液酸化至pH为约5至6。过滤所沉淀的固体，干燥并用丙酮(2×5mL)洗涤。通过柱色谱(硅胶230至400目，甲醇：二氯甲烷：叔丁胺，1：8.9：0.1)纯化固体物料，以得到1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-羧酸。

实施例30：1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基哌啶 -4-羧酸叔丁胺盐

步骤(a)

向2-氯联苯基-4-羧酸(3g，0.013mol)、N-羟基-4-羟甲基苄脒(2.9g，0.017mol)和N-羟基苯并三唑单水合物(2.9g，0.019mol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中添加N,N’-二环己基碳二亚胺(4g，0.019mol)。将反应混合物在120℃至125℃加热3小时。然后冷却至0℃至5℃，过滤并用二氯甲烷(2×15mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，并用脱矿质水(20mL)处理残余物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，经硫酸钠干燥合并的萃取物。在减压下除去溶剂得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，乙酸乙酯：甲苯，1：9)纯化该粗产物残余物，以得到{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苯基}-甲醇。

步骤(b)

向{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苯基}-甲醇(4.0g，0.011mol)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加氯铬酸吡啶

(3.6g，0.017mol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，过滤并用二氯甲烷(40mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，以得到粗产物，通过柱色谱(230至400目，甲苯：乙酸乙酯9.5：0.5)纯化该粗产物，以得到4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苯甲醛。

步骤(c)

向4-[5-(2-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-二唑-3-基]苯甲醛(0.685克，0.0019mol)的甲醇和二氯甲烷(1：3，20mL)溶液中添加4-乙基哌啶-4-羧酸(0.45g，0.00283mol)的脱矿质水(3mL)溶液。向反应混合物中添加乙酸(1.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加氰基硼氢化钠(0.238克，0.0038mol)的甲醇(2mL)溶液，并在室温下搅拌1.5小时。在减压下从反应混合物中除去溶剂，以得到固体粗产物，用脱矿质水(10mL)处理该固体粗产物并过滤。将固体物料溶解于甲醇：二氯甲烷：叔丁胺(1：8.9：0.1；15mL)溶液中，并在减压下浓缩以得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲醇：二氯甲烷：叔丁胺，1：8.9：0.1)纯化该粗产物残余物，以得到1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1,2,4]-二唑-3-基]-苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸。

可以按照上述实施例2的方式制备实施例31。

实施例31：1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例32：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(4-甲氧基丁基)哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

向1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(4-甲氧基丁基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.48g，0.0008mol)的四氢呋喃(5mL)与乙醇(5mL)的混合物的溶液中添加氢氧化钾(0.39g，0.0059mol，测定为85％的水溶液(0.5mL)。将反应混合物在75℃至80℃加热20小时，冷却至室温，然后在减压下浓缩。用脱矿质水(10mL)处理残余物，并使用20％的乙酸水溶液(15mL)酸化至pH为约5至5.5。过滤所沉淀的固体，用脱矿质水(10mL)和丙酮(10mL)洗涤。将固体物料溶解于甲醇：二氯甲烷：叔丁胺(1：8.9：0.1；5mL)溶液中，并在减压下浓缩以得到粗产物残余物，通过柱色谱(硅胶230至400目，甲醇：二氯甲烷：叔丁胺，1：8.9：0.1)纯化该粗产物残余物，以得到1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(4-甲氧基丁基)哌啶-4-羧酸。

实施例33：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸钾盐

向含有THF(120ml，20体积)和精馏酒精(Rectified Spirit)(120ml，20体积)的溶剂混合物中添加1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸乙酯(6g，0.01052mol)。在室温下搅拌以得到澄清溶液。在室温下，向上述反应烧瓶中填充氢氧化钾(4.17g，0.06315mol)。将反应混合物在70℃至80℃的温度下加热10至12小时。然后在减压下浓缩以得到粗产物残余物，将该粗产物残余物与丙酮(12ml，2体积)共蒸馏，并在丙酮水溶液[5％水，90ml，15体积]中悬浮。将产物浆液在30℃至40℃搅拌30分钟。冷却至0℃至5℃，并搅拌1至2个小时。过滤所得固体，干燥并用丙酮水溶液[5％水，48ml，8体积]洗涤。将产物在氮气下抽吸干燥(suck dried)30至60分钟，并在450℃于真空下进一步干燥以得到7g[M／C：12％]的1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸的钾盐。

用乙酸乙酯沥滤(leach)上述产物，并在真空下干燥以得到6.8g的1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸的钾盐。

从甲醇中结晶钾盐[6.15克]，以得到4.5g纯的1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸的钾盐。

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例34至35。

实施例34：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2- 苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例35：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2,6- 二氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例30所述相似的方式制备实施例36至38。

实施例36：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-异丁基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例37：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例38：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3- 三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例39至41。

实施例39：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-呋喃 -2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例40：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶 -2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例41：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例42至43。

实施例42：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶 -3-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例43：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶 -4-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例2所述相似的方式制备实施例44至47。

实施例44：1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例45：1-{4-[5-(4-叔丁基-3-氯-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基 -哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例46：1-{4-[5-(3-氯-4-丙基-苯基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-甲基- 哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例47：1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例48至58。

实施例48：1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例49：4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]- 苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例50：1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2- 基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例51：1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例52：1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例53：1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例54：1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基- 哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例55：4-苄基-1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例56：1-{4-[5-(3-氯-4-环己基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶 -2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例57：1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例58：1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3- 基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例2所述相似的方式制备实施例59。

实施例59：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2- 乙氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例60。

实施例60：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例32所述相似的方式制备实施例61。

实施例61：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环戊基氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例62。

实施例62：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2,4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-噻吩 -2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例30所述相似的方式制备实施例63。

实施例63：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

可以按照与实施例9所述相似的方式制备实施例64至66。

实施例64：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2- 吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-羧酸

实施例65：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3- 哌啶-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

实施例66：1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1,2,4]- 二唑-3-基]-苄基}-4-(3- 吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

生物活性

按照下述来测试本发明一些有代表性的化合物的体外和体内效力。

a)35S-GTPγS结合测定

使用悬浮在含10mM MgCl₂、100mM NaCl和10μM GDP的50mMtris-HCl(pH7.5)中的5μg细胞膜蛋白质进行GTp-γ-³⁵S结合。放射性配体为0.025nM[³⁵S]GTP-γ-S，并且在10μM非放射性GTP-γ-S的存在下测定非特异性结合。可以在[³⁵S]GTP-γ-S结合测定中鉴别S1P受体的激动剂。S1P和受体激动剂增强特异性结合，而反向激动剂减弱特异性结合。将由S1P引发的最大刺激视为定义完全或部分激动作用以及计算化合物之固有活性(intrinsic activity)(i.a.)的参考。

表1a中所示的典型结果表明本发明的化合物能够以与S1P本身相类似的效力(即，以完全固有活性并且在纳摩尔浓度下)活化S1P1受体，而不显著影响S1P2和S1P3受体。

表1b总结了本申请实施例的半数最大有效浓度(EC50)。

此外，我们使用[3H]二氢S1P在HEK293-EDG-1细胞的这些膜上进行了结合测定。通过斯卡查德分析(Scatchard analysis)，我们鉴定了[3H]二氢S1P的一个结合位点。在转染的HEK293细胞上S1P和二氢S1P(S1P生物代谢物)二者与[3H]二氢S1P竞争，IC50接近于5±nM并且最大结合能力Bmax为13pmol/mg蛋白质。

b)淋巴细胞减少的评定

在体内评定淋巴细胞减少。在非禁食／禁食Swiss小鼠和/或SpragueDawley大鼠、Wistar大鼠、Beagle狗、食蟹猴(Cynomolgus monkey)中进行实验。化合物在羧甲基纤维素0.5％至1％的水悬液(W／V)中经口施用。对经麻醉／未经麻醉的动物(4％异氟烷)采血，从施用后1h30至72小时将样本收集在含EDTA的真空管中用于测量淋巴细胞减少。

搅拌10分钟之后，使用ABC Vet血球计(Scil vet animal Care)对啮齿动物和狗进行细胞计数，或者使用ADVIA120血液分析仪对猴进行细胞计数。与对照动物的血液学参数或者与所针对之动物的给药前血液学参数相比较，通过测试项目处理中循环淋巴细胞的减少来测量药物效应动力学作用(pharmacodynamic effect)。

c)hERG阻断倾向(liability)活性的评价

用人hERG受体基因稳定转染HEK293细胞。使用再悬于终体积为200μL的10mM Hepes(pH7.4)、135mM NaCl、60mM DL-天冬氨酸钾、1mM EGTA、0.8mM MgCl2、10mM(D+)葡萄糖、0.01％BSA中的5μg表达hERG通道之细胞膜进行结合测定。就[³H]多非利特(Dofetilide)结合而言，孵育体积为200μL，并且孵育在室温于连续搅拌下进行60分钟。在1μM阿司咪唑(Astemizole)的存在下评价非特异性结合。通过在室温下经在3％聚乙烯亚胺中预先浸渍10分钟的Durapore BV1.2μm过滤器过滤来终止反应。用250μL的冰冷的25mMTris-HClpH7.4缓冲液将过滤器冲洗2次。在液体闪烁计数器中用50μL的闪烁流体测量过滤器结合的放射性。使用浓度在5nM以内的[³H]多非利特。

通过使用[³H]多非利特研究的hERG结合给出Bmax=3.09皮摩尔／mg蛋白质，并且Kd=4.24nM。

在野生型HEK293细胞膜中未检测到结合。

表1(表1a和1b)和表2示出本发明一些有代表性的化合物的体外和体内测试结果。

表1：体外评价

表1a

表1b

表2：体内评价

W：Wistar SD：Sprague-Dawley M：雄性 F：雌性

上述结果表明本发明化合物是S1P激动剂，并且对人EDG1受体具有高亲和力(EC50≤约2nM)。本发明的更优选的化合物的EC50小于1nM。相对于EDG3受体，本发明化合物对于EDG1受体具有约500倍的选择性。此外，相对于hERG通道，本发明化合物对于EDG1受体具有约400倍的选择性，因此，期望本发明化合物示出更好的副作用谱。

发现当本发明的优选化合物经口施用于动物模型时，其表现出体内淋巴细胞减少活性。更优选地，本发明化合物在8小时时表现出大于50％的淋巴细胞减少活性，并且不与hERG通道结合，即使在高至5μM的浓度下也是如此。

最优选地，相对于EDG3，本发明的化合物(其EC50小于1nM)对于EDG1受体具有＞1000倍的选择性，在24小时时表现出大于50％的体内淋巴细胞减少活性，并且不与hERG结合，即使在高至10μM的浓度下也是如此。

对比实施例：

下表示出WO2008／152149单取代的羧酸衍生物在体外作为人EDG1受体之激动剂活性极低以及在大鼠模型中产生淋巴细胞减少方面无作用。

此外，本发明的优选化合物还表现出优越的生物利用度。与WO2003105771之化合物的比较示于下表中：

从下文的体内ED50值可见，本发明的有代表性的二取代单羧酸衍生物表现出相对于WO2008／152149中公开的其相应的二羧酸酯对应物来说提高的体内淋巴细胞减少活性：

如下面所证明的，本发明化合物示出相对于WO2007／132307的其相应之对应物来说更好的体内活性谱：

Claims

1.式(I)化合物或者其异构体、其盐或酯中的一种：

其中：

Ar是任选地被选自以下的一个或更多个相同或不同的基团所取代的芳基：卤素、烷基、环烷基、-O烷基、芳基，其中所述烷基、环烷基、-O烷基、芳基可以进一步被卤素、OH、O烷基、CN、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂或烷基所取代；

R1代表-X-(Y)_n，

其中：

-X-选自-烷基-、-烯基-、-炔基-、-芳基-、-烷基芳基-，

每个Y相同或不同，选自：H、OH、卤素、-O烷基、-O烷基芳基、-O烷基O烷基、-O芳基、杂芳基、-O芳基(O烷基)、-O环烷基、-环烷基、杂环基；

n为1至3；

R2选自H、烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是二取代的苯基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(II)：

其中：

R1如权利要求1中所定义；

R3选自卤素、芳基、环烷基、烷基和-O烷基；

Hal代表卤素原子。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基乙基、苯基、苄基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、-CH₂-[Ph(o-F)]、-CH₂-[Ph(m-F)]、-CH₂-[Ph(p-F)]、-CH₂-[Ph(o-OMe)]、-CH₂-[Ph(m-OMe)]或-CH₂-[Ph(p-OMe)]、甲氧基丁基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基、-CH₂-[Ph(o,o-F₂)]、-CH₂-[Ph(m-CF₃)]、-CH₂-呋喃基、-CH₂-吡啶基、(2-甲氧基-苯氧基)-乙基、4-甲氧基-苄基、异丙氧基甲基、环戊基氧基甲基、噻吩-2-基甲基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、3-吡咯烷-1-基-丙基。

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是H。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自苯基、环己基、环戊基、异丁基、异丙氧基。

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自以下化合物及其可药用盐或其酯：

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2,4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸

4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

4-烯丙基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-苯基哌啶-4-羧酸

4-苄基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-丁基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(2，6-二氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-异丁基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(4-叔丁基-3-氯-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-丙基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸

4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸

4-苄基-1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙氧基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-环戊基氧基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-4-羧酸。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自以下化合物或者其异构体之一：

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，钠盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，精氨酸盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸，钾盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲基哌啶-4-羧酸

1-{4-[5-(3-氯-4-环戊基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸，叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-烯丙基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-丙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄氧基甲基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-羟甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-乙氧基甲基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-丁基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]苄基}-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶-4-羧酸钾盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(2，6-二氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丁基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-(3-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(4-叔丁基-3-氯-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-丙基-苯基)-[1，2，4]-

二唑3-基]-苄基}-4-甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-烯丙基-1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-氟-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-乙基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

4-苄基-1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-环己基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(2-氯-联苯-4-基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-异丙氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环戊基氧基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-二唑-3-基]-苄基}-4-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐

1-{4-[5-(3-氯-4-异丁基-苯基)-[1，2，4]-

二唑-3-基]-苄基}-4-环丙基甲基-哌啶-4-羧酸叔丁胺盐。

9.制备根据前述权利要求中任一项所述之化合物的方法，其包括使式(III)化合物皂化，任选地随后形成期望的加成盐：

其中，Ar、R2、R1如前述权利要求中任一项所定义，并且Alk代表C1至C6烷基。

10.根据权利要求9所述的方法，其还包括通过将式(IV)化合物与相应的式(V)化合物相偶联来制备所述式(III)化合物的步骤：

其中，Ar、R2、R1如权利要求1至8中的任一项所定义，Alk如权利要求9中所定义，并且LG是离去基团。

11.根据权利要求10所述的方法，其还包括通过将式(VI)化合物转化为期望的卤化物或甲磺酸酯来制备其中LG是卤素或甲磺酸酯的所述式(IV)化合物的步骤：

其中，Ar和R2如权利要求1至8中任一项所定义。

12.制备根据权利要求1至8中任一项所述之化合物的方法，其包括使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，任选地随后形成期望的加成盐：

其中Ar、R2、R1如权利要求1至8中任一项所定义，并且R可以是烷基。

13.根据权利要求12所述的方法，其还包括通过氧化式(VI)化合物来制备所述式(VII)化合物的步骤：

其中，Ar和R2如权利要求1至8中任一项中所定义。

14.根据权利要求11或13所述的方法，其还包括：

(a)通过使式(IX)化合物与N-羟基-4-羟甲基苄脒反应来制备其中R2是H的所述式(VI)化合物，该反应任选地在一种或更多种活化剂和／或偶联剂的存在下进行：

其中，Ar如权利要求1至8中任一项所定义，

任选地随后

(b)氧化所得的式(VI)化合物(其中R2是H)，然后使其与烷基卤化镁反应。

15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法，其还包括分离所述所得化合物的额外步骤。

16.式(VI)化合物：

其中，R2选自H、烷基，并且Ar代表下式的基团

其中，Hal代表Cl原子，并且R3选自卤素、芳基、环烷基、烷基。

17.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用于治疗和／或预防移植排斥；组织移植物排斥；免疫紊乱自身免疫疾病；自身免疫性眼色素层炎；缺血；包括以下的炎性和慢性炎性病症：类风湿性关节炎、哮喘、花粉症、银屑病、阿尔茨海默病、心肌炎、特应性皮炎、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、脓毒症、多发性硬化、红斑狼疮、炎性肠病、糖尿病、肾小球性肾炎、动脉粥样硬化、多器官衰竭、肺炎、缺血再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、与炎症相关的感染、病毒性炎症、肝炎、慢性支气管炎、肉芽肿性疾病；以及与血管完整性受损相关的疾病、癌症或其他疾病。

18.包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物与免疫抑制剂的组合，所述免疫抑制剂包括：肾上腺皮质类固醇、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、钙调神经磷酸酶抑制剂、阻断IL-2受体的抗体、消耗T细胞和其他免疫细胞的抗体、抗-TNF、霉酚酸酯、mTOR抑制剂。