MX2013011984A - Nuevos acidos piperidinil-monocarboxilicos como antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1 (s1p1). - Google Patents

Nuevos acidos piperidinil-monocarboxilicos como antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1 (s1p1).

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Muthukumaran Natarajan Pillai
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Rajamannar Thennati
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Dijixa Chandubhai Rana
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como agonistas de los receptores de S1P (esfingosina-1-fosfato), a composiciones que contienen estos compuesto, al uso de estos compuestos en medicina y su proceso de preparación.

Description

NUEVOS ACIDOS PIPERIDINIL- ONOCARBOXILICOS COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ESFINGOSINA-1-FOSFATO- 1 (SlPl) Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como agonistas en los receptores de SIP (siglas para esfingosina-l-fosf to) , a composiciones que contienen estos compuestos, al uso de estos compuestos en medicina y a su proceso de preparación.
Antecedentes de la Invención SIP es un metabolito esfingolípido bioactivo que está comprendido íntimamente en la mediación de varias respuestas inmunológicas por sus acciones en los receptores de SIP. El receptor de SIP, originalmente llamado receptor del gen de diferenciación endotelial (EDG, por sus siglas en inglés) , es una familia de cinco receptores relacionados acoplados a proteína G, específicamente S1P1/EDG1, S1P2/EDG5, S1P3/EDG3, S1P4/EDG6 y S1P5/EDG8. Estos compuestos tienen amplia distribución celular y tisular y están bien conservados en la especie humana y especies de roedor.
SIP se almacena y libera de plaquetas en su activación, pero también se puede sintetizar por una amplia variedad de tipos celulares en respuesta a estímulos extracelulares tal como factores de crecimiento y citocinas. Está comprendido en varias funciones celulares que incluyen REF. No. : 244424 crecimiento, diferenciación, migración y apoptosis celular y de esta manera puede tener un papel importante en estados de enfermedades patofisiológicas tal como aterosclerosis y cáncer. SIP ejerce estos efectos celulares diversos dependiendo de la expresión de los subtipos de receptores específicos de SIP y su acoplamiento a estos receptores.
El receptor EDG1 fue el primer receptor de SIP identificado que se aisló inicialmente como un GPCR huérfano (receptor acoplado a proteína G) en células endoteliales humanas, y se mostró posteriormente que codifica para un receptor SIP de alta afinidad. La expresión de EDG1 es penetrante, incluyendo bazo, cerebro, corazón, pulmón, tejidos adiposos, hígado, timo, riñon y músculo esquelético. EDG5 se aisló primero como un gen de GPCR huérfano de los sistemas nervioso y cardiovascular de rata. Su expresión es extendida; está presente en corazón, pulmón, timo, cerebro, hígado, riñon, bazo, tejidos adiposos en ratón adulto, y en pulmón, corazón, estómago, intestino y glándulas suprarrenales en ratas. EDG3 se aisló como un gen de GPCR huérfano por clonación a base de PCR degenerativa de una biblioteca de ADN genómicos humano. Igual que EDG5, EDG3 es un receptor de SIP de alta afinidad. La expresión de EDG3 es extendida; está presente en el bazo, corazón, pulmón, timo, riñon, testículos, cerebro y músculo esquelético en ratones adultos, y en humanos, en el corazón, placenta, riñon, hígado, páncreas, músculo esquelético, pulmón y cerebro. Diferente de los receptores EDGl, EDG5 y EDG3, la expresión de EDG6 se restringe en humanos y ratón a nodulo linfático, bazo, pulmón y timo. Este patrón de expresión sugiere papeles potenciales de EDG6 en el sistema inmunitario . Aún se desconocen los papeles y funciones in vivo de EDG6. En el cerebro de rata, EDG8 se expresa predominantemente en tractos de materia blanca y en células de linaje oligodendrocito, sugiriendo sus papeles potenciales en la maduración y mielinación de oligodendrocitos . No se han encontrado los papeles fisiológicos para EDG8 en la literatura publicada.
Las respuestas mediadas por el receptor EDGl juegan un papel esencial en la modulación del tráfico celular entre el sistema linfático y la sangre. Los agonistas del receptor EDGl provocan secuestro de linfocitos en órganos linfoides secundarios que se asocia con inmunosupresión clínicamente útil. La inmunosupresión es deseable para prevenir y/o tratar rechazo después de trasplante de órganos, tejido o células y en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios . Se ha mostrado que los agentes que actúan como inmunosupresores son útiles en una variedad de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios tal como rechazo de trasplante, rechazo de injerto de tejido, trastornos inmunitarios, trastornos autoinmunitarios, uveítis autoinmunitaria, isquemia, artritis reumatoide, polinosis, esclerosis múltiple, sepsis, enfermedad de intestino inflamatorio, asma, diabetes mellitus, aterosclerosis, lupus eritematoso, miocarditis, falla de múltiples órganos, glomerulonefritis , dermatitis atópica, leucemias linfociticas , linfomas, enfermedad de Alzheimer, pneumonía, psoriasis así como trastornos relacionados a integridad vascular deteriorada, cánceres, angiogénesis desregulada o neoangiogénesis excesiva.
Recientemente, FTY720 (Fingolimod) , un agonista del receptor EDGl se ha aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con una forma de recaída de esclerosis múltiple. Sin embargo, hay ciertos estudios que reportan que FTY720 tiene un efecto adverso de bradicardia asintomática, que se reporta que es debido al agonismo no selectivo en el receptor EDG3 (Bioorg. &Med. Chem. Lett, 2004, 14, 3501).
De esta manera, existe un interés continuo en desarrollar agonistas de los receptores S1P que muestren selectividad de receptor en el receptor EDGl, específicamente, compuestos que muestren baja actividad relativa en el receptor EDG3 expresado en tejidos cardíacos (Hale et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, (2004), 3501 -3505) . Se han descrito varios agonistas de EDGl en las referencias de la técnica anterior. Por ejemplo, la WO2003105771 asignada a Merck describe agonistas de EDGl, que fueron compuestos de oxadiazol sustituidos por grupo arilo en las posiciones 3 y 5. Todos los compuestos descritos en esta especificación son ya sea ácidos azetidinil o pirrolidinil-carboxílicos . La WO2007132307 , asignada a Pfizer, describe compuestos agonistas del receptor EDG1 que tienen un anillo de oxadiazol sustituido en la posición 3 y 5 por grupo arilo. Todos los compuestos descritos en esta solicitud fueron ácidos aminocicloalquil-carboxílicos , más específicamente aminociclobutanos sustituidos por un grupo de ácido carboxílico. La WO2008152149 se refiere a ácidos dicarboxílicos como agonistas de EDGl.
Descripción Detallada de la Invención La presente se refiere a ciertos ácidos piperidina-monocarboxilicos novedosos que son efectivos como agonistas de los receptores S1P1 humanos . La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) : (l) en donde : Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo en donde el alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo puede estar adicionalmente sustituido con halógeno, OH, O-alquilo, CN, NH2, NH-alquilo, Na-alquilo2, alquilo; Rl representa -X-(Y)n, donde -X- se selecciona de -alquil-, -alquenil-, alquinil-, -aril-, -alquilaril- , cada Y, idéntico o diferente se selecciona de H, OH, halógeno, -O-alquilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-0-alquilo, -O-arilo, heteroarilo, -O-aril (O-alquilo) , -0-cicloalquilo, -cicloalquilo, heterociclilo; n es 1 a 3 ; R2 se selecciona de H, alquilo,- o uno de sus isómeros, sales o esteres del mismo. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere al compuesto de la fórmula (I) , en donde Ar es un grupo fenilo, más preferentemente Ar es un fenilo disustituido en donde los sustituyentes son como se definen anteriormente para la fórmula (I) .
A menos que se especifique de otro modo, los términos usados anteriormente o posteriormente tienen el significado atribuido a los mismos a continuación: "Halo", "nal" o "halógeno" se refiere a átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo" representa un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena a menos que se especifique de otro modo. Los grupos alquilo preferido tienen de 1 a 12 átomos de carbono, más preferentemente tienen de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena, más preferentemente tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena. En una modalidad particularmente preferida, el grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, iso-butilo, n-butilo, ter-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo .
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono- o poli-ciclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono. De manera más preferente el grupo alquilo tiene de 4 a 10 átomos de carbono, de manera más preferente 4 a 8 átomos de carbono y manera mucho más preferentemente tiene de 4 a 6 átomos de carbono. El cicloalquilo monociclico de ejemplo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. El cicloalquilo multiciclico de ejemplo incluye 1-decalina, norbornilo, adamant- ( 1- o 2-)ilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico, biciclico o triciclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono. De manera más preferente arilo se refiere a un anillo monociclico o biciclico que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo de ejemplo incluyen fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo, bifenilo. De manera más preferente, el grupo arilo es fenilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena a menos que se especifique de otro modo. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; de manera más preferente de aproximadamente 2 a 8 átomos de carbono en la cadena y de manera mucho más preferentemente tienen de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, iso-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena a menos que se especifique de otro modo. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; de manera más preferente tiene de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena, de manera mucho más preferentemente tienen de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3 -metil-l-butinilo, n-pentinilo, 4 , 4 -dimetil-2-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo .
"Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los términos "alquilo" y "arilo" son como se definen anteriormente.
"-O-arilalquilo" se refiere a un grupo en donde -0 se une a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. Los términos "alquilo" y "arilo" son como se define anteriormente. Los grupos "O-arilalquilo" de ejemplo incluyen -0-CH2-Fenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo mono-, bi- o multi-cíclico, aromático, de 5 a 14, preferentemente de 5 a 10 miembros en donde al menos un miembro del anillo es un heteroátomo tal como N, O, S. Los ejemplos incluyen pirrolilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, purinilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, triazoilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, carbazolilo, benzimidazolilo, isoxazolilo .
Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterociclico" se refieren a anillos mono-, bi- o multi-ciclicos, de 3 a 14, preferentemente de 5 a 10 miembros, saturados o parcialmente insaturados, no aromáticos en donde un miembro del anillo es un heteroátomo, tal como N, O, S. Típicamente, los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio y fósforo, los heteroátomos preferibles son oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heterociclos adecuados también se describen en el Handbook of Chemistry and Physics, 76ava Edición, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26, la descripción de lo cual se incorpora en la presente como referencia. El heterociclo no aromático preferido incluye, pero no se limita a oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, imidazolidinilo, piranilo. Los heterociclos saturados preferidos se eligen de tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, imidazolidinilo, de manera más preferente tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo.
"Alquilo", "cicloalquilo" , "alquenilo", "alquinilo", "arilo", etc.. también se refieren a los correspondientes "alquileno", "cicloalquileno" , "alquenileno" , "alquinileno" , "arileno" divalentes, etc., que se forman por la remoción de dos grupos hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención poseen un grupo ácido y un grupo básico que pueden formar las sales correspondientes. De esta manera, la presente invención incluye sales de compuestos de la fórmula (I) . Las sales pueden ser preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. El grupo ácido puede formar sales con bases. La base puede ser una base de amina orgánica, por ejemplo, trimetilamina , ter-butilamma, trometamina, meglumina, epolamina, etc. El grupo ácido también puede formar sales con bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc. El grupo básico puede formar sales con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, etc. y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido glucorónico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, etc. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de amonio cuaternario y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina, etc. La lista de sales adecuadas se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 and P.H. Stahl, C.G. ermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties , Selection and Use, iley-VCH, 2002, las descripciones de los cuales se incorpora de este modo como referencia.
Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, de manera preferente un humano o un niño humano, que está afligido con, o tiene el potencial de ser afligido con una o más enfermedades y condiciones descritas en la presente .
Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva en la reducción, eliminación, tratamiento o control de los síntomas de las enfermedades y condiciones descritas en la presente. El término "control" se propone para que se refiera a todos los procesos en donde puede haber una desaceleración, interrupción, detención o paro del progreso de las enfermedades y condiciones descritas en la presente, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y condición, y se propone que incluya tratamiento profiláctico y uso crónico.
Como se usa en la presente, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, formas de dosis que son adecuados, dentro del alcance del juicio médico razonable, para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problema en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo.
Una modalidad preferida del compuesto de la fórmula (I) se representa por un compuesto de la fórmula (II): (li) o uno de sus isómeros, sales o ésteres del mismo en donde : Rl se selecciona como en la fórmula (I) ; y/o R3 se selecciona de halógeno, Ci~6 alquilo, C3-•jcicloalquilo, -0-Ci_6alquilo, arilo; de manera más preferente R3 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, isopropoxi, fenilo. De manera más preferente R3 se selecciona de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo; y/o Hal representa un halógeno, tal como F, CI, Br, I.
Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere un compuesto de la fórmula (II) en donde Rl se selecciona de Ci-6 alquilo, C2-4 alquenil, C2_4 alquinilo, arilo y arilalquilo cada uno que está opcionalmente sustituido por uno o más de OH, halógeno, -O-alquilo, -O-arilalquilo, -0-alquilalquilo, 0-arilo, heteroarilo, -0-arilo (O-alquilo) , -0-cicloalquilo, -cicloalquilo, heterociclilo .
De manera más preferente Rl se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, vinilo, alilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetílo, etoxietoxietilo, fenilo, bencilo, benciloximetilo, benciloxietilo, -CH2- [Ph (o-F) ] , -CH2- [ Ph (m-F) ] , -CH2-[Ph(p-F) ] , -CH2- [Ph (o-OMe) ] , -CH2- [Ph (m-OMe) ] , -CH2- [Ph (p-OMe) ] , metoxibutilo, metoxietoximetilo, -CH2- [ Ph (o, o-F2) ] , -CH2-[Ph(m-CF3)], -CH2-furilo, -CH2-piridilo, ( 2-metoxi-fenoxi ) -etilo, 4-metoxi-bencilo, isopropoximetilo, ciclopentiloximetilo, tiofen-2-ilmetilo, ciclopropilmetilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 3-piperidin-l-il-propilo, 3-pirrolidin-l-il-propilo .
De manera aún más preferente, Rl se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, hidroximetilo, metoximetilo, alilo, metoxietoximetilo, fenilo, bencilo, benciloximetilo, -CH2-[Ph(o-F)], -CH2- [Ph (p-F) ] , -CH2- [Ph (o-OMe) ] , -CH2- [ Ph (p-OMe )] , metoxibutilo, metoxietoximetilo, -CH2- [ Ph (o, o-F2 ) ] , -CH2-[Ph(m-CF3)], -CH2-furilo, -CH2-piridilo, ( 2-metoxi-fenoxi ) -etilo, 4-metoxi-bencilo, isopropoximetilo, ciclopentiloximetilo, tiofen-2-ilmetilo, ciclopropilmetilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 3-piperidin-l-il-propilo, 3-pirrolidin-1-i1-propilo . en donde, p-F, o-F, p-OMe y o-OMe significa para- fluoro, orto-fluoro, para-metoxi y orto-metoxi respectivamente .
De manera más preferente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II) anterior, en donde: Rl se selecciona de -CH3, -C2H5/ -n-C3H7, -CH2-0-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-0-CH2-CH2-OCH3, -Ph, -CH2-0-CH2-Ph, -CH2-Ph, -CH2- [Ph (p-F) ] , -CH2-[Ph(o-F) ] , -CH2- [ Ph (p-OMe ) ] , -CH2-[Ph(o-OMe) ] o -CH2OH, metoxibutilo, metoxietoximetilo, metoxietoxietilo, -CH2-CH2-0-Ph, -CH(CH3)2, -CH2- [Ph (o, o-F2) ] , -CH2- [Ph (m-CF3) ] , -CH2-furilo, -CH2-piridilo, (2-metoxi-fenoxi) -etilo, 4-metoxi-bencilo, isopropoximetilo, ciclopentilooximetilo, tiofen-2-ilmetilo, ciclopropilometilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 3-piperidin-l -il-propilo, 3-pirrolidin-l-il-propilo ; y/o R3 se selecciona de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, isopropoxi; en donde, p-F, o-F, p-OMe y o-OMe significa para-fluoro, orto-fluoro, para-metoxi y orto-metoxi respectivamente.
De manera aún más preferente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (II), en donde cuando Rl es -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -CH2-0-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-0-CH2-CH2- OCH3, -Ph, -CH2-0-CH2-Ph , -CH2-Ph, -CH2-[Ph(p-F)], -CH2-[Ph(o-F) ] , -CH2- [Ph (p-OMe) ] , -CH2- [ Ph ( o-OMe )] , -CH2OH, metoxibutilo, metoxietoximetilo, metoxietoxietilo, isopropoximetilo, -CH2-CH2-0-Ph, -CH(CH3)2 -CH2- [ Ph (o, o-F2) ] , - CH2- [Ph(m-CF3) ] , -CH2-furilo, -CH2-piridilo, (2-metoxi-fenoxi) -etilo, 4-metoxi-bencilo, isopropoximetilo, ciclopentilooximetilo, tiofen-2-ilmetilo, ciclopropilometilo, 2-morfolin-4-il-etilo, 3-piperidin-l-il-propilo, 3-pirrolidin-l-il-propilo, entonces R3 es isobutilo; cuando Rl es -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -CH2-0-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-0-CH2-CH2-OCH3, -CH2-0-CH2-Ph, -CH2-piridilo, CH2-[Ph(OMe)], -CH2- [Ph (F) ] , -CH2-Ph o -CH2OH entonces R3 es -Ph; cuando Rl es -CH3, -CH2CH3 , -CH2-0-CH3, CH2- [Ph(OMe)], entonces R3 es -ciclohexilo; cuando Rl es -CH3 o -CH2-0-CH3 entonces R3 es ciclopentilo; cuando Rl es -CH2-CH3 , -CH2-CH=CH2 , -CH2-0-CH3 o -CH2-0-CH2-CH2-0-CH3 entonces R3 es isopropoxi.
Los siguientes son ejemplos de algunos de los compuestos representativos de la invención. Estos ejemplos son para propósitos de ilustración únicamente y no se deben considerar como que limiten la invención. ácido l-{4-[5- ( 3-cloro-4-ciclohexilfenil ) - [1,2, 4]-oxadiazol-3-il] bencilo } -4-metilopiperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] bencilo } -4-metilpiperidina-4-carboxilico ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-cloro-4-ciclopentilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencilo } -4-metilpiperidina-4- carboxílico ácido l-{4- [5- (2-clorobifenilo-4-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] bencilo } -4-metilpiperidina-4-carboxilico ácido l-{4-[5- ( 3-cloro-4-ciclopentilofenilo ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencilo} -4-metoximetilpiperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] bencilo } -4-metoximetilpiperidina-4-carboxilico ácido l-{ - [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] bencilo } -4 -etilpiperidina-4 -carboxílico ácido 4-alilo-l-{4-[5- ( 3-cloro-4-isobutilfenil ) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencilo } piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) - [1, 2, 4]-oxadiazol-3-il ] bencilo } -4-propilopiperidina-4-carboxílico ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il ] bencilo } -4 - ( 2-metoxietoximetil ) piperidina-4-carboxílico ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] bencilo } -4-hidroximetilpiperidina-4-carboxílico ácido 1- { 4 - [5- (3-Cloro-4-isobutilfenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencilo } -4-metoximetilpiperidina-4-carboxílico ácido 4-alilo-l- { - [5- (2-clorobifenil-4-il ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo }piperidina-4 -carboxílico ácido l-{4-[5-(2-Clorobifenil-4-il) -[1,2, 4]-oxadiazol-3-íl ] -bencilo } -4-propilopiperidina-4-carboxílico ácido 1- { 4- [5- (2-Clorobifenil-4-il) - [1, 2, 4]-oxadiazol-3-il] -bencilo } -4- (2-metoxietoximetilo) piperidina-4-carboxílico ácido 4-Benciloximetilo-l- { 4- [5- ( 2-clorobifenil-4-il) - [1, 2, ] -oxadiazol-3-il ] -bencilo}piperidina-4-carboxilico ácido 4-Benciloximetilo-l- { - [ 5- ( 3-cloro-4-isobutilofenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (2-Clorobifenil-4-il) - [1,2, 4] -oxadiazol-3-il] -bencilo } -4-hidroximetilpiperidina-4-carboxílico ácido l-{ 4- [5- (3-Cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencilo } -4-fenilopiperidina-4-carboxílico ácido 4-Bencilo-l- { - [ 5- ( 3-cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -piperidina-4-carboxílico ácido l-{ 4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- ( 4-fluoro-bencilo) -piperidína-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -bencilo } -4- (2-fluoro-bencilo ) -piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo} -4- ( 4-metoxi-bencil) -piperidina- -carboxilico ácido 1- { 4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenilo- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo}-4- (2-metoxi-bencil) -piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (2-clorobifenil-4-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] bencilo } -4-metoximetilpiperidina-4 -carboxilico ácido l-{4- [5- (2-Clorobifenilo-4-il) - [1, 2, ] -oxadiazol-3-il ] -bencilo } -4 -etilpiperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4- [5- ( -lsobutilo-fenilo) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } - -meti1-piperidina- -carboxilico ácido l-{ - [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencilo} -4- ( -metoxi-butilo) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- ( 3-cloro-4-isobutilofenil ) - [1, 2, ] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4- ( 2-metoxietoximetilo) piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4 - [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (2-feno i-etil ) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{4 - [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (2, 6-difluoro-bencil ) -piperidina-4-carboxilico ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-isobutilo-piperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-isopropil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- ( 3-trifluorometil-bencilo) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{ - [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-furan-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencilo } -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{4-[5- (3-cloro-4-Í5obutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil} -4- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etil] -piperidina-4-carboxilico ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2, 4 ] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4 - [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-piridin-4-ilmetil-piperidina-4-carboxilico ácido 1- { 4- [ 5- (3-cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-metil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- (4-ter-butil-3-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencilo } - -meti1-piperidina-4-carboxilico ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-propil-fenil)-[l,2,4]- oxadiazol-3-il] -bencilo } -4-metilo-piperidina-4-carboxílico ácido 1- { - [ 5- ( 3-cloro-4-isopropoxi-fenil ) - [ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- (2-metoxi-etoximetil) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4- [5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4-etil-piperidina-4-carboxilico ácido 4-alilo-1- { - [5- (3-cloro-4-isopropoxi fenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -piperidina-4-carboxilico ácido l-{ - [5- (2-cloro-bifenilo-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- (2-cloro-bifenil-4-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencilo } -4- ( 4-metoxi-bencil ) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- (2-cloro-bifenilo-4-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -bencilo } -4- ( 4-fluoro-bencilo) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{ - [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- (4-metoxi-bencil ) -piperidina-4-carboxilico ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } - -eti1-piperidina- -carboxílice- ácido 4-Bencilo-l- { 4- [5- (2-cloro-bifenilo-4-il) [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo } -piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilo-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico ácido 1— { — [ 5— (3-cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metoximetil-piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (2-cloro-bifenilo-4-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil } -4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil)-[l,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- ( 2-etoxi-etoximetil ) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4 - [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-isopropoximetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4 - [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil } -4-ciclopentilooximetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{ - [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil } -4-tiofen-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4 - [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil } -4-ciclopropilometil-piperidina-4-carboxílico ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil)-[l,2,4]- oxadiazol-3-il ] -bencil } -4 - ( 2-morfolin-4-il-etil ) -piperidina-4-carboxilico ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- ( 3-piperidin-l-il-propil) -piperidina-4-carboxílico ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- ( 3-pirrolidin-l-il-propil) -piperidina-4-carboxílico o sus isómeros, sales o ésteres de los mismos.
Los compuestos más preferibles de la invención incluyen lo siguiente: ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) - [1,2,4]-oxadiazol-3-il ] bencilo } -4-metilpiperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4 - [ 5- ( 3-cloro-4-isobutilofenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4-metilpiperidina-4-carboxilico, ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-metilpiperidina-4-carboxilico sal de sodio del ácido 1- { - [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4 -metilpiperidina-4-carboxilico, sal de arginina del ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] encil } -4 -metilpiperidina-4-carboxílico , sal de potasio de 1- { - [5- ( 3-cloro-4- isobutilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencilo } -4-metilpiperidina-4-carboxílico, ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-ciclopentilofenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] bencil }-4-metilpiperidina-4-carboxilico ácido l-{4- [5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il ] bencil } -4-metilpiperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-ciclopentilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4 -metoximetilpiperidina-4 -carboxilico, sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-ciclohexilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4 -metoximetilpiperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4-etilpiperidina- -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 4-alilo-l- { 4- [5- ( 3-cloro-4 -isobutilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil }piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-propilpiperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencilo}-4- (2-metoxietoximetilo) piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamína del ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofeníl) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4-hidroximetilpiperidina-4-carboxilico sal ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-Cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo} -4-metoximetilpiperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 4-alil-l- { - [5- (2-clorobifenilo-4-i1 ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil }piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2- Clorobifenilo-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo} -4-propilpiperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1— {4— [5— <2— Clorobifenilo-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (2-metoxietoximetil ) piperidina- -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 4-benciloximetilo-l-{4- [5- (2-clorobifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencilo } piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 4-Benciloximetilo-l-{ 4- [5- (3-cloro-4 -isobutilofenilo) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ] -bencilo } piperidina- -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-Clorobifenilo-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo} - -hidroximetilpiperidina-4-ca boxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [5- ( 3-Cloro-4- isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-fenilpiperidína-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4-Bencil-l- { 4- [ 5- ( 3-cloro- -isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil} -4- (4-fluoro-bencil ) -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (2-fluoro-bencil ) -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [ 5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo } -4- ( 4-metoxi-bencilo ) -piperidina- -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il] -bencil} -4- (2-metoxi-bencil ) -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-clorobifenilo-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencilo} -4-metoximetilpiperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-Clorobifenilo-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-etilopiperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(4-lsobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4 -metil- piperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-Cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4- (4-metoxi-butil) -piperidina-4-carboxílico sal de potasio del ácido de l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4- (2-metoxietoximetil ) piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- ( 2-fenoxi-etil) -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina amino l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencilo}-4- (2,6-difluoro-bencilo) -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- ( 3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-isobutil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-bu ilamina del ácido l-{ 4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencilo}-4-isopropilo-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencilo}-4 - (3-trifluoro metilo-bencil ) -piperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencilo }-4-furan-2-ilmetil-piperidina- -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo }-4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [ 5- ( 3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] -bencilo} -4- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etil] -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{ 4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-piridin-4-ilmetilo-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (4-ter-Butilo-3-cloro-fenilo) -[1,2, ]-oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metil-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [5- (3-Cloro-4-propil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metil-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil ) - [ 1, 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4- (2-metoxi-etoximetil ) -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-Cloro-4- isopropoxi-fenilo) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil }-4-etil-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4-Alil-l-{4- [5- (3-cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [5- (2-Cloro-bifenil-4-il)-[l,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-pi idin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [5- (2-Cloro-bifenil-4-il) - [1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- ( 4-metoxi-bencil ) -piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4 - [ 5- ( 2-Cloro-bifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (4-fluoro-bencil ) -piperidina- -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [ 5- ( 3-Cloro-4-ciclohexilfenil) - [1,2, 4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4- (4-metoxi-bencilo) -piperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [5- ( 3-Cloro-4-ciclohexilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil }-4-etil-piperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 4-Bencilo-l- { 4- [ 5-( 2-cloro-bifenilo-4-il ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -piperidina-4 -carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [ 5- ( 3-Cloro-4-ciclohe ilo-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-piridin- 2-ilmetilo-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-Cloro-4-isopropoxi-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4-metoximetil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-Cloro-bifenil-4-il) - [1,2, ] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- ( 2-etoxi-etoximetil-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-isopropoximetil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [ 5- ( 3-Cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-ciclopentiloximetiopiperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { - [5- ( 3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-tiofen-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-ciclopropilometil-piperidina-4-carboxilico o uno de sus isómeros .
De acuerdo a un objeto adicional, la presente invención también se refiere al proceso de preparación del compuesto de la fórmula (I).
Los compuestos y procesos de la presente invención se pueden preparar y realizar de varias maneras bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos se pueden sintetizar por aplicación o adaptación de los métodos descritos más adelante, o variaciones de estos como se aprecia por el experto en la técnica. Las modificaciones y sustituciones apropiadas serán fácilmente evidentes y bien conocidas o fácilmente obtenibles de la literatura científica para aquellos expertos en la técnica.
En particular, estos métodos se pueden encontrar en R.C. Larock, Comprehensiva Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. De esta manera, se proponen todas las formas quirales, diastereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas geométricas, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica específica. Es bien conocido en la técnica como preparar y aislar estas formas ópticamente activas. Por ejemplo, se pueden separar las mezclas de estereoisómeros por técnicas normales que incluyen, pero no se limitan a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación preferencial de sal, recristalización y similares, o por síntesis quiral ya sea de materias primas quirales o por síntesis deliberada de centros quirales objetivo.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por una variedad de rutas de síntesis. Los reactivos y materiales de inicio están comercialmente disponibles o se sintetizan fácilmente por técnicas bien conocidas por un experto en la técnica. Todos los sustituyentes , a menos que se indiquen de otro modo, son como se definen anteriormente.
En las reacciones descritas más adelante en la presente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde estos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica normal, ver por ejemplo T.W. Greene y P. G. M. Wuts in Protective Groups en Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991; J. F. . McOmie en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Se pueden llevar a cabo algunas reacciones en la presencia de una base. No hay restricción particular de la naturaleza de la base que se va a usar en esta reacción y se puede usar igualmente aquí cualquier base convencionalmente usada en reacciones de este tipo con la condición que no tenga efecto adverso en otras partes de la molécula. Los ejemplos de bases adecuadas incluye: hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina , hidruros de metales alcalinos, tal como hidruro de sodio e hidruro de potasio; compuestos de alquil-litio, tal como metil-litio butil-litio; y alcóxidos de metales alcalinos, tal como metóxido de sodio y etóxido de sodio.
Usualmente, se llevan a cabo reacciones en un solvente adecuado. Se puede usar una variedad de solventes, con la condición que no tengan efecto adverso en la reacción o en los reactivos comprendidos. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser hidrocarburos aromáticos, alifáticos o cicloalif ticos , tal como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tal como dimetil-formamida; alcoholes tal como etanol y metanol y éteres, tal como éter dietilico y tetrahidrofurano .
Las reacciones pueden tomar lugar sobre un intervalo amplio de temperaturas. En general, se encuentra conveniente lleva a cabo la reacción a una temperatura de 0°C a 150 °C (de manera más preferente de aproximadamente temperatura ambiente a 100°C). El tiempo requerido para la reacción también puede variar de forma amplia, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de reacción y en la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas resumidas anteriormente, usualmente será suficiente un periodo de 3 horas a 20 horas.
El compuesto preparado de esta manera se puede recuperar de la mezcla de reacción por medios convencionales . Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar al destilar el solvente de la mezcla de reacción, o si es necesario después de destilar el solvente de la mezcla de reacción, vertiendo el residuo en agua seguido por extracción con un solvente orgánico inmiscible en agua y destilación del solvente del extracto. Adicionalmente , el producto se puede purificar adicionalmente, si se desea, por varias técnicas bien conocidas, tal como recristalización, re-precipitación o las varias técnicas cromatográficas , notablemente cromatografía en columna o cromatografía preparativa en capa delgada .
En particular, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de los procesos descritos más adelante. Los compuestos intermediarios usados en los procesos están ya sea comercialmente disponibles o se pueden sintetizar a partir de procesos y materias primas bien conocidas. El proceso para preparar los compuestos de la presente invención es evidente o se puede obtener fácilmente de referencias de la técnica anterior, por ejemplo, WO2003/105771 , O2008152149.
De acuerdo a una primera modalidad, el proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) comprende saponificar un compuesto de la fórmula (III): (III) donde Ar, R2, Rl son como se definen en la fórmula (I) y Alk representa un grupo alquilo, opcionalmente seguido por la formación de la sal de adición, deseada.
La reacción de saponificación se lleva a cabo en general en la presencia de una base mineral tal como NaOH, KOH o sus mezclas, preferentemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
La sal de adición se obtiene en general al hacer reaccionar el ácido formado con una base que corresponde a la sal de adición deseada. La base adicionada puede ser orgánica incluyendo aminas, tal como ter-butilamina , o bases inorgánicas tal como NaOH, KOH, etc.
Después de la adición de la base, el compuesto de la fórmula (I) está en general en la forma de la sal de carboxilato, donde el contraión es el catión que resulta de la adición de un protón a la base.
La forma acida del compuesto de la fórmula (I) se puede recuperar de su sal de adición de base al acidificar la sal .
El compuesto de la fórmula (III) se puede obtener al acoplar un compuesto de la (IV) : (IV) Con un compuesto correspondiente de la fórmula (V) : (V) donde Ar, R2, Rl son como se definen en la fórmula (I), Alk se define como en la fórmula (III) y LG es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, de manera preferente Cl o el grupo mesilato (0-SO2-CH3) .
Esta reacción se lleva a cabo en general en la presencia de una base. Donde LG es un átomo de halógeno, la base puede ser carbonato de potasio para neutralizar el ácido formado .
Cuando LG es mesilato, la base puede ser orgánica, preferentemente N, N-diisopropiletilamina, trietilamina o inorgánica, preferentemente carbonato de potasio, cesio o sodio .
De manera preferente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
El compuesto de la fórmula (IV) en donde LG es un haluro o mesilato, se puede obtener al convertir un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) donde Ar y R2 se definen como en la fórmula (I) en el haluro o mesilato deseado.
La reacción de sustitución se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con agentes de halogenación usuales tal como halogenuro de tionilo, hidrohalogenuro ácido H-Hal, trihalogenuro de fósforo, etc., de manera preferente cloruro de tionilo. De manera alternativa, el derivado de mesilato se puede obtener al hacer reaccionar el compuesto (VI) con cloruro de mesilo, en la presencia de una base tal como una amina terciaria, y en particular trietilamina y una base inorgánica tal como carbonato, carbonato ácido.
De acuerdo a una segunda modalidad, el compuesto de la fórmula (I) se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII): (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) donde Ar, R2, Rl se definen como en la fórmula (I) y R puede ser H o alquilo, opcionalmente seguido por formar la sal de adición deseada.
Esta reacción se lleva a cabo en general en un medio ácido (tal como en la presencia de ácido acético) , seguido por la adición de un agente reductor al como cianoborohidruro de sodio.
Si se desea una sal de adición de base del compuesto de la fórmula (I), esta reacción se puede seguir por la adición de una base, como se analiza anteriormente.
El compuesto de la fórmula (VII) se puede obtener oxidar un compuesto de la fórmula (VI) (VI) donde Ar y R2 se definen como en la fórmula (I) . Esta reacción se puede llevar a cabo en condiciones conocidas usadas en general para oxidar alcohol primario o secundario, como pueda ser el caso. En particular, esta reacción se puede llevar a cabo en la presencia de clorocromato de piridinio (PCC) .
El compuesto de la fórmula (VI) usado en ambas modalidades anteriores se puede obtener al (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) : (IX) donde Ar se define como la fórmula (I) con N-hidroxi-4-hidroximetilbenzamidina, opcionalmente en la presencia de uno o más agentes activadores y/o acopladores, tal como N,N- Diciclohexilcarbodiimida (DCC) y monohidrato de N-hidroxibenzotriazol (HOBt), para formar un conjunto de la fórmula (VI) donde R2 es H, y opcionalmente seguido cuando un compuesto (VI) donde R2 es alquilo se desea, al (b) oxidar el compuesto de la fórmula (VI) (en donde R2 es H) seguido por su reacción con haluro de alquilmagnesio .
El proceso de la invención también puede incluir el paso adicional de. aislar los compuestos obtenidos.
Los compuestos de las fórmulas (IX), (VII), (VIII), (V) y N-hidroxi-4-hidroximetilbenzamidina están comercialmente disponibles o se pueden sintetizar al aplicar o adaptar procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula (VI): (VI) en donde Ar y R2 se definen como en la fórmula (II), donde R2 se selecciona .de H, alquilo y Ar representa un grupo de la fórmula : (X) en donde Hal representa un átomo de Cl y R3 se selecciona de halógeno, arilo, cicloalquilo, alquilo son nuevos y son otro objeto de la presente invención.
En particular, en la fórmula (X) R3 se selecciona de cicloalquilo tal como ciclohexilo o ciclopentilo alquilo tal como iso-butilo; o arilo tal como fenilo.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida por métodos químicos convencionales. En general, estas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos y estos métodos están dentro del nivel de una persona experta en la técnica .
La presente invención también se refiere a los isómeros de los compuestos de la fórmula (I) . Los isómeros se pueden preparar por la separación de los compuestos racémicos correspondientes por métodos bien conocidos en la técnica.
La presente invención también incluye ésteres del compuesto de la fórmula (I). Estos se pueden preparar por métodos bien conocidos por una persona experta en la técnica. Por ejemplo, los ésteres se pueden preparar por la reacción de un ácido con alcohol del éster deseado. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) con un grupo -COOH se pueden hacer reaccionar con metanol para formar éster metílico del compuesto de la fórmula (I). De manera similar, se pueden preparar ésteres etílicos, propílicos, isobutílicos y otros.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y/o prevención de condiciones asociadas con el receptor S1P1/EDG1 o donde se desee una disminución de los linfocitos que circulan en la sangre, que incluye enfermedades y condiciones inmuno-mediadas o enfermedades y condiciones inflamatorias.
Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes inmunosupresores/inmunodepresores . Estos compuestos son adecuados para el tratamiento y/o prevención de rechazo de trasplante, rechazo de injerto de tejido, trastornos inmunitarios , enfermedades autoinmunitarias , uveítis autoinmunitaria , isquemia, condiciones inflamatorias y condiciones inflamatorias crónicas que incluyen artritis reumatoide, asma, polinosis, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, miocarditis, dermatitis atópica, leucemias linfocíticas , linfomas, sepsis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, enfermedades inflamatorios del intestino, diabetes mellitus, glomerulonefritis , aterosclerosis , falla de múltiples órganos, pneumonía, isquemia, lesión por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección asociada con inflamación, inflamación viral, hepatitis, bronquitis crónica, enfermedad granulomatosa, así como trastornos relacionados a integridad vascular deteriorada, cáncer u otros trastornos. Los compuestos de la presente invención en general son agonistas selectivos del receptor EDG1 con muy baja afinidad para el receptor EDG3. El agonismo selectivo de EDG1 con respecto a EDG3 es deseable en vista de la bradicardia provocada por el agonismo no selectivo en el receptor EDG3. También, los compuestos de la invención tienen poca afinidad para el canal hERG debido a lo cual exhiben un mejor perfil de efectos secundarios .
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros inmunomoduladores o inmunosupresores incluyendo esteroides adrenocorticales , ciclosporina, azatioprina, metotrexato, inhibidores de calcineurina, anticuerpos bloqueadores del receptor IL-2, anticuerpos agotadores de células T, anti-TNF, micofenolato, inhibidores de mTOR. Estas combinaciones son otro objeto de la presente invención.
Un intervalo típico de dosis para el uso de acuerdo con la invención puede ser de 1 ]iq kg a 0.1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo preferido de dosis puede ser de 3 pg kg a 1 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos más potentes aún se pueden administrar solo dos o tres veces por semana a las dosis típicas de 10 a 100 µg/kg. Las dosis diarias para adultos humanos incluyen 0.1 a 10 mg que se puede optimizar.
La dosis del fármaco que se va a administrar depende de variables tal como el tipo y grado de progreso de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficiencia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la formulación de compuesto, excipiente y su ruta de administración.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en una preparación farmacéuticamente aceptable, al mezclar con un portador, excipiente o un diluyente, en particular para uso oral o parenteral. Ciertos compuestos preferidos presentan buena biodisponibilidad oral y de esta manera son muy adecuados para preparar formulaciones para uso oral. Estas preparaciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas o parenterales . Un portador sólido pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizadores , agentes de suspensión, agentes de relleno, agentes . deslizantes, ayudas para compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de tableta; también pueden ser un material encapsulante . Los portadores líquidos pueden incluir agua, un solvente orgánico, una mezcla de tanto aceites como grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones se pueden administrar convenientemente en la forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R. , Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Los agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición.
Las tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar; un aglutinante tal como celulosa microcristalina, o goma de tragacanto; un diluyente tal como almidón o lactosa; un desintegrante tal como almidón y derivados de celulosa; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta o salicilato de metilo. Las cápsulas pueden estar en la forma de una cápsula dura o una cápsula blanda, que se hacen en general de mezclas de gelatina opcionalmente mezcladas con plastificantes, asi como una cápsula de gelatina. Además, las formas unitarias de dosis pueden contener varios materiales diferentes que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, revestimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos. Otras formas de dosis oral tal como jarabes o elíxires, pueden contener agentes edulcorantes, conservadores, tintes, colorantes y saborizantes . Además, los compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones y formulaciones de disolución rápida, de liberación modificada o de liberación sostenida, y en donde estas formulaciones de liberación sostenida son preferentemente bi-modales.
Las formulaciones preferidas incluyen composiciones farmacéuticas en las cuales se formula un compuesto de la presente invención para administración oral o parenteral, o de manera más preferente aquellas en las cuales un compuesto de la presente invención se formula como una tableta. Las tabletas preferidas contienen lactosa, almidón de maíz, salicilato de magnesio, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, o talco en cualquiera combinación. También es un aspecto de la presente descripción que un compuesto de la presente invención se puede incorporar en un producto alimenticio o en un líquido.
Las preparaciones líquidas para administración incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Las composiciones líquidas también pueden incluir aglutinantes, amortiguadores, conservadores, agentes queladores, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes y similares. Los solventes no acuosos incluyen alcoholes, propilenglicol , polietilenglicol , copolímeros de acrilato, aceites vegetales tal como aceite de oliva, y ésteres orgánicos tal como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, hidrogeles, medios amortiguados y solución salina. En particular, el polímero de láctido biodegradable biocompatible , el copolímero de láctido/glicólido o los copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Los vehículos intravenosos pueden incluir reabastecedores de nutrientes y fluidos, reabastecedores de electrolitros , tal como aquellos a base de dextrosa de Ringer y similares. Otros sistemas de distribución parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas implantables de infusión y liposomas.
Los modos alternativos de administración incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios tal como polvo seco, aerosol o gotas. Puede ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril-éter , glicocoato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para administración en la forma de gotas nasales o como un gel que se va aplicar de manera intranasal. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo, pastillas o grageas y también pueden incluir una base saborizada tal como sacarosa o goma de acacia, y otros excipientes tal como glicolato. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se presentan preferentemente como supositorios de dosis unitaria, con un portador base sólido, tal como manteca de cacao y pueden incluir un salicilato. Las formulaciones para aplicación tópica a la piel toman preferentemente a la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, aerosol, aspersión o aceite. Los portadores que se pueden usar incluyen jalea de petróleo, lanolina, polietilenglicoles , alcoholes o sus combinaciones. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas amortiguadas, disueltas y/o dispersadas en un polímero o en un adhesivo.
Las administraciones alternativas incluyen también soluciones, ungüentos u otras formulaciones aceptables para administración ocular.
De acuerdos a un aspecto particular, el compuesto de la invención se puede administrar por la ruta cutánea, ocular o por inhalación como se analiza anteriormente. Estas formulaciones son particularmente ventajosas puesto que aseguran un tratamiento local, sin linfopenia asociada que puede presentarse con rutas de administración sistémica.
Otras características de la invención llegarán a ser evidentes en el transcurso de la siguiente descripción de las modalidades de ejemplo que se dan para ilustración de la invención y no se propone que limite la misma.
Las características de la invención, mencionadas anteriormente, se dan para ilustración de la invención y no se proponen que sean limitantes de las mismas.
Preparación de Compuestos Intermediarios I) Preparación de ácido 3-cloro-4-ciclohexilbenzoico Paso (a) Se adiciona cloruro de aluminio anhidro (1.65 g, 0.012 mol) a una solución de ciclohexil benceno (1 g, 0.006 mol) y cloruro de acetilo (0.7 mL, 0.009 mol) en dicloroetano (10 mL) a -5°C a 0°C de temperatura. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 30 minutos y luego se trata con ácido clorhídrico 2N (7 mL) . Se extrae con diclorometano (2x20 mL) y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. Después de remover el solvente bajo presión reducida el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilom-hexano 7:93) para obtener 1- (4 -ciclohexilfenil) etanona .
Paso (b) Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado y áci nítrico (68-72 %) (1.7:6, 15 mL) se adiciona gota a gota una solución fría de 1- (4-ciclohexilfenil ) etanona (6 g, 0.03 mol) en ácido sulfúrico concentrado (15 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción se deja agitar a esta temperatura durante 30 minutos y luego se vierte en hielo triturado. Entonces se extrae con acetato de etilo (3x40 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo:n-hexano 1:9) para producir 1- ( 4-ciclohexil-3-nitrofenil) etanona .
Paso (c) Se adiciona dihidrato de cloruro estannoso (15.8 g, 0.07 mol) a una solución de 1- ( 4-ciclohexil-3-nitrofenil ) etanona (5.8 g, 0.0235 mol) en ácido clorhídrico concentrado (35 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción se lleva lentamente a 60-65°C y se agita a esta temperatura durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (3x100 mL) . El pH se ajusta a 8.0 - 9.0 usando bicarbonato de sodio sólido. Después de lavar con agua (1x15 mL) la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para producir el producto crudo, que se purifica por cromatografía en columna (malla 230-400; acetato de etilo: n-hexano, 3:7) para dar 1- (3-amino-4-ciclohexil-fenil) etanona . Paso (d) Se adiciona una solución de nitrito de sodio (1.2 g, 0.017 mol) en agua desmineralizada (7 mL) a una solución de 1- ( 3-amino-4-ciclohexilfenil ) etanona (3.4 g, 0.016 mol) en ácido clorhídrico concentrado (34 mL) a 0-5°C y se deja agitar durante 15 minutos a esta temperatura. Entonces se vierte en una suspensión espesa de cloruro cuproso (3.1 g, 0.03 mol) en agua desmineralizada (10 mL) a 60-65°C y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrae en acetato de etilo (2x30 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener el producto crudo, que se purifica usando cromatografía en columna (malla 230-400; tolueno : n-hexano, 3:2) para producir 1- ( 3-eloro-4-ciclohexil-fenil ) etanona .
Paso (e) Una solución alcalina acuosa de permanganato de potasio (2.94 g, 0.0186 mol; en 22 mL de hidróxido de sodio acuoso al 12 %) se adiciona a la solución de 1- (3-cloro-4-ciclohexilfenil ) etanona (2.2 g, 0.0093 mol) en dioxano (11 mL) . La mezcla de reacción se agita a 80°C de temperatura durante 2 hrs . Entonces se filtra y el filtrado se lava con éter dietilico (2x10 mL) . El pH de la capa acuosa se ajusta a 1-2 usando ácido clorhídrico 6N. Se extrae en acetato de etilo (3x15 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y se concentra para obtener el producto crudo, que se purifica usando cromatografía en columna (malla 230-400; acetato de etilo : n-hexano, 1:3) para producir ácido 3-cloro-4-ciclohexilbenzoico .
II) Preparación de ácido 3-cloro-4 -ciclopentilbenzoico Este compuesto se prepara de la misma manera se menciona para ácido 3-cloro-4-ciclohexilbenzoico (I).
III) Preparación de ácido 3-cloro-4-isobutilbenzoico Paso (a) adiciona gota a gota 4-isobutil-benzaldehído g, 0.0431 mol) a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico (68-72 %) (9:1, 60 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción se deja agitar a esta temperatura durante 2 hrs, luego se vierte en hielo triturado. Entonces se extrae con acetato de etilo (3x40 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo : n-hexano 1:19) para producir 4-isobutil-3-nitrobenzaldehído .
Paso (b) Se adiciona 4-isobutil-3-nitrobenzaldehído (3.3 g, 0.0159 mol) a una solución de cloruro estannoso (8.37 g, 0.0441 mol) en ácido clorhídrico concentrado (23 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción se lleva lentamente a 60-65°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría nuevamente a 0-5°C. Durante el enfriamiento se observa la formación de sólido que se rompe antes del procedimiento adicional. Se adiciona solución de nitrito de sodio (1.36 g, 0.0188 mol) en agua desmineralizada (3 mL) a la mezcla de reacción anterior a 0-5°C, se deja agitar durante 10 minutos a esta temperatura. Entonces se vierte en una suspensión espesa de cloruro cuproso (3.6 g, 0.0346 mol) en agua desmineralizada (5 mL) a 60-65°C y se agita durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrae en acetato de etilo (2x30 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y concentra para obtener el producto crudo, que se purifica usando cromatografía en columna (malla 230-400; tolueno : n-hexano, 3:7) para producir 3-cloro-4-isobutilbenzaldehido .
Paso (c) Una mezcla de clorito de sodio (80 % ensayo, 1.06 g, 0.0094 mol) y dihidrato de fos fatodiácido de sodio (3.33 g, 0.0213 mol) en agua desmineralizada (10 mL) se adiciona en dos lotes iguales (intervalo de una hr) a una solución de 3-cloro-4-isobutilbenzaldehído (0.7 g, 0.0036 mol) en ter-butanol (10 mL) a temperatura ambiente. Después del término de la adición, se continúo durante 4 . hrs la agitación a temperatura ambiente. Entonces se extrae en acetato de etilo (2x30 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio y concentra bajo presión reducida para dar ácido 3-cloro-4-isobutilbenzoico.
IV) Preparación de ácido 2-clorobifenil-4-carboxílico Se adicionan nitrito de isobutilo (121 g, 1.17 mol) y cloruro cúprico (21.2 g, 0.16 mol) a una solución de 4-bromo-2-cloroanilina (200 g, 0.97 mol) en benceno (500 mL) a 60-65°C de temperatura. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 hrs. La mezcla de reacción se enfria a 50-55°C de temperatura y a una solución de ácido sulfúrico acuoso (ácido sulfúrico concentrado de 92 mL en 453 mL de agua desmineralizada) . Después del reflujo durante 1 hr la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se separa la capa orgánica. Se trata con una solución acuosa de urea (41g en 127 mL de agua) y se somete a reflujo durante 1 hr. Se separa la capa orgánica, se lava con agua desmineralizada (2x200 mL) y se seca sobre sulfato de sodio. Después de remover el solvente bajo presión reducida, el residuo se destila fraccionalmente para obtener 4-bromo-2-clorobifenilo.
Paso (b) Se adicionan pocos cristales de yodo a tetrahidrofurano (200 mL) que contiene virutas de magnesio (2.8 g, 0.117 mol). La mezcla se calienta a 60-70°C. Se adiciona gota a gota una solución de 4-bromo-2-clorobifenilo (26 g, 0.097 mol) en tetrahidrofurano (50 mL) a la mezcla de reacción y se somete a reflujo durante lhr. La mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente y luego se enfria a -20°C. Se hace pasar gas de dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 45 minutos. La mezcla de reacción se trata con HC1 3N (125 mL) y se extrae con acetato de etilo (2x200 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un sólido que se lava con éter dietilico (2x100 mL) y luego se seca para dar ácido 2-clorobifenil-4-carboxílico .
V) Preparación de éster etílico del ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico Paso (a) Se adiciona n-butil-litio (solución al 15 % en n-hexano; 82 mL, 0.19 mol) a una solución agitada de diisopropil amina (28.75 mL, 0.20 mol) en tetrahidrofurano (400 mL) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 30 minutos. Una solución de éster 4-etílico, éster ter-butilico del ácido piperidina-l, 4-dicarboxilico (30 g, 0.12 mol) en tetrahidrofurano (80 mL) en introduce a -70°C. Se adiciona hexametil fosforamida (45 mL) y la mezcla de reacción se deja agitar hasta que la temperatura alcanza -45°C. La mezcla de reacción se enfria nuevamente a -70°C, se adiciona yoduro de metilo (39.3 mL, 0.60 mol) y se agita durante 1 hora. Se adiciona lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) a la mezcla de reacción a 0°C y se agita durante 10 minutos. Se extrae con acetato de etilo (3x200 mL) . La capa orgánica combinada se lava con solución de salmuera (1x100 mL) y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un liquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400, n-hexano : acetato de etilo, 9:1) para dar éster 4-etílico, éster 1-ter-butílico del ácido piperidina-l, 4-dicarboxilico .
Paso (b) Una solución de ácido clorhídrico (12N, 12.5 mL) en dioxano (25 mL) se adiciona a éter 4-etílico-éter 1-ter- butilico del ácido 4-metil piperidina-1, 4-dicarboxílico (7.5 g, 0.028 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con solución acuosa de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8 - 9. Se concentra nuevamente bajo presión reducida y el residuo se trata con diclorometano . Después de secar sobre sulfato de sodio el solvente se remueve para obtener el residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano : hidróxido de amonio 14:85:1) para obtener éter etílico del ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico .
Los siguientes compuestos, VI a XIV (excepto IX), se pueden preparar al seguir un proceso similar al compuesto V.
VI) Ester etílico del ácido 4-etilpiperidina-4-carboxílico VII) Ester etílico del ácido 4- (2-metoxietoximetil ) - -4-carboxílico VIII) Ester etílico d metoximetilpiperidina-4-carboxílico IX) Ester etílico del ácido 4-fenil-piperidina-4-carboxílico Este material es comercialmente disponible.
X) Ester etílico del ácido 4-bencil-piperidina-4-carboxílico XI) Ester etílico del á ro-bencil ) -piperidina-4-carboxílico XII) Ester etílico del ácido 4- (2-fluoro-bencil) -piperidina- -carboxílico XIII) Ester etílico del toxi-bencil ) -piperidina- 4-carboxílico XIV) Éster etílico del toxi-bencil) -piperidina- 4-carboxílico XV) Preparación de éster etílico del ácido 4-alilpiperidina-4-carboxílico Paso (a) Se adiciona n-butil-litio (solución al 15 % en -hexano; 24.5 mL, 0.057 mol) a una solución agitada de diisopropil amina (8.38 mL, 0.059 mol) en tetrahidrofurano (140 mL) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 30 minutos. A -70°C se introduce una solución de éter 4 -etílico-éter 1-ter-butílico del ácido piperidina-1 , 4 -dicarboxílico (8.0 g, 0.0311 mol) en tetrahidrofurano (20 mL) . Se adiciona hexametil-fosforamida (15 mL) y la mezcla de reacción se deja agitar hasta que la temperatura alcanza -45°C. La mezcla de reacción se enfría nuevamente a -70°C, se adiciona bromuro de alilo (13.5 mL, 0.155 mol) y se agita durante 1 hora. Se adiciona lentamente solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mL) a la mezcla de reacción a -30 °C y se agita durante 10 minutos. Se extrae con acetato de etilo (3x60 mL) . La capa orgánica combinada se lava con solución de salmuera (1x30 mL) y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un líquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400, n-hexano: acetato de etilo, 9:1) para dar éter 4 -etílico-éter 1-ter-butílico del ácido 4-alil-piperidina-l, 4 -dicarboxílico .
Paso (b) A una solución de ácido clorhídrico (12N, 4 mL) en dioxano (6 mL) se adiciona a éter 4-etilico-éter 1-ter-butilico del ácido 4-alil-piperidina-l , 4-dicarboxilico (2 g, 0.006 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con solución acuosa de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8 - 9. Se concentra nuevamente bajo presión reducida y el residuo se trata con diclorometano . Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se remueve para obtener éster etílico del ácido 4-alilpiperidina-4-carboxílico .
XVI) Preparación de éster etílico del ácido 4-propil-piperidina-4-carboxílico Paso (a) Se adiciona Pd/C al 5 % (0.6 g, 50 % húmedo) a una solución agitada de éter 4-etílico-éter 1-ter-butílico del ácido 4-alilpiperidina-l, 4-dicarboxilico (2.1 g, 0.007 mol) en etanol (20 mL) . Se burbujea gas de hidrógeno a través de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra a través del lecho de celita y se lava con metanol (3x5 mL) . El filtrado combinado se concentra bajo presión reducida para dar éter 4- etílico-éter 1-ter-butílico del ácido 4-propilpiperidina-l, 4-dicarboxílixo .
Paso (b) A una solución de ácido clorhídrico (12N, 4.2 mL) en dioxano (6.8 mL) se adiciona a éter 4-etílico-éter 1-ter-butílico del ácido 4-propilpiperidina-l, 4-dicarboxílico (2.2 g, 0.0073 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con solución acuosa de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8 - 9. Se concentra nuevamente bajo presión reducida y el residuo se trata con diclorometano . Después de secar sobre sulfato de sodio se remueve el solvente para obtener áster etílico del ácido 4-propilpiperidina-4 -carboxílico .
XVII) Preparación de éster etílico del ácido 4-benciloximetil-piperidina-4 -carboxílico Paso (a) Se adiciona n-butil-litio (solución al 15 % en hexano; 9.5 mL, 0.022 mol) a una solución agitada de diisopropil-amina (3.1 mL, 0.022 mol) en tetrahidrofurano (15 mL) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos. Se introduce una solución de éster 4-etilico-éster 1-ter-butilico del ácido piperidina-1 , 4-dicarboxilico (3 g, 0.012 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) a -70°C. Se adiciona hexametil-fosforamida (4.8 mL) y la mezcla de reacción se deja agitar hasta que la temperatura alcanza -45°C. La mezcla de reacción se enfria nuevamente a -70°C, se adiciona éter clorometilico de bencilo (5 mL, 0.035 mol) y se agita durante 1 hora. Se adiciona lentamente solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL) a la mezcla de reacción a -30°C y se agita durante 10 minutos. Se extrae con acetato de etilo (2x20 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un liquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400, tolueno : acetato de etilo, 23:2 para dar éter 4-etílico-éter 1-ter-butílico del ácido 4-benciloximetilpiperidina-l, -dicarboxílico .
Paso (b) Se adiciona una solución de ácido clorhídrico (12N, 1.5 mL) en dioxano (7.5 mL) a éter 4-etílico-éter 1-ter-butílico del ácido 4-benciloximetilpiperidina-l, -dicarboxílico (1.9 g, 0.005 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con solución acuosa de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8 - 9. Nuevamente se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con diclorometano . Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se remueve para obtener éster etílico del ácido 4-benciloximetilpiperidina-4-carboxilico . XVIII) Preparación de éster etílico del ácido 4-hidroximetilpiperidina-4-carboxílico Paso (a) Se adiciona n-btil-litio (solución al 15 % en n-hexano; 9.5 mL, 0.022 mol) a una solución agitada de diisopropil-amina (3.1 mL, 0.022 mol) en tetrahidrofurano (15 mL) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 30 minutos. A -70°C se introduce una solución de éter 4-etílico-éter 1-ter-butí lico del ácido piperidina-1 , - dicarboxílico (3 g, 0.012 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) . Se adiciona hexametil-fosforamida (4.8 mL) y la mezcla de reacción se deja agitar hasta que la temperatura alcanza -45°C. La mezcla de reacción se enfria nuevamente a -70°C, se adiciona éter clorometilico de bencilo (5 mL, 0.035 mol) y se agita durante 1 hora. Se adiciona lentamente solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mL) a la mezcla de reacción a -30°C y se agita durante 10 minutos. Se extrae con acetato de etilo (2x20 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un liquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400, tolueno: acetato de etilo, 23:2 para dar éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-benciloximetilpiperidina-l, 4-dicarboxílico.
Paso (b) Se adiciona Pd al 5 %/C (1.85 g, 50 % húmedo) a una solución de éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-benciloximetilpiperidina-1 , 4-dicarboxílico (1.85 g, 0.0049 mOl) en etanol (20 mL) . La mezcla de reacción se agita bajo la presión positiva de gas hidrógeno durante 16 hrs a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de celita y se lava con una solución de metanol y diclorometano (1:5, 100 mL) . Se concentra el filtrado bajo presión reducida para dar éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-hidroximetilpiperidina-l, 4-dicarboxílico .
Paso (c) A una solución de ácido clorhídrico (12N, 2.5 mL) en dioxano (4.5 mL) se adiciona a éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-hidroximetilpiperidina-l, 4-dicarboxílico (1.35 g, 0.0047 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con solución acuosa de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8 - 9. Nuevamente se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con diclorometano. Después del secado sobre sulfato de sodio, el solvente se remueve para dar éster etílico del ácido 4-hidroximetilpiperidina-4-carboxílico.
Los siguientes compuestos intermediarios XIX a XXIX se pueden preparar siguiendo el mismo procedimiento como aquel del compuesto intermedio V XIX) Ester etílico del ácido 4- (4-metoxi-butil) -piperidina-4-carboxílico XX) Ester etílico del noxi-etil ) -piperidina-4-carboxílico XXI) Ester etílico 4 - ( 2 , 6-difluoro-bencil ) -piperidina- -carboxílic XXII) Ester etílico del in-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico XXIII) Ester etílico del ácido 4 - [ 2- ( 2 -metoxi-fenoxi ) -etil ] -piperidina- -carboxílico XXIV) Ester etílico del metil-bencil) -piperidina- 4-carboxílico XXV) Ester etílico del din-3-ilmetil-piperidina- 4-carboxílico XXVI) Ester etílico del din-4-ilmetil-piperidina-4-carboxílico XXVII) Ester etílico de opropoximetil-piperidina-4-carboxílico XXVIII) Ester etílico del ácido 4-ciclopentiloximetil-piperidina-4-carboxílico XXIX) Ester etílico d 4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperidina-4-carboxílico XXX) Ácido 4-isobutilpiperidina-4-carboxílico Paso (a) Este compuesto se prepara al seguir un proceso igual como aquel de éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-metilpiperidina-l , 4-dicarboxílico [paso (a) del compuesto intermedio V] Paso (b) Se adiciona Pd al 5 %/C (0.3 g, 50 % húmedo) a una solución de éster 4 -etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4- (2-metilalil)piperidina-l, 4 -dicarboxílico (1.0 g, 0.0032 mol) en etanol (10 mL) . La mezcla de reacción se agita bajo la presión positiva de gas hidrógeno durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de lecho de celita y se lava con etanol (15 mL) . El filtrado combinado se concentra bajo presión reducida para obtener éster 4-etllico-éster 1-ter-butílico del ácido 4 -isobutilpiperidina- 1, 4 -dicarboxílico.
Paso (c) A una solución de hidróxido de potasio (85 % ensayo, 2.69 g, 0.041 mol) e hidróxido de sodio (1.94 g, 0.048 mol) en agua desmineralizada (8 mL) se adiciona a una solución de éater 4 -etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-isobutil-piperidina-1, 4 -dicarboxílico (0.95 g, 0.003 mol) en etanol (15 mL) . La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 48 hrs. Se enfría a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida, y luego se trata con agua desmineralizada (10 mL) . El pH se ajusta a -3-4 usando HC1 2N (10 mL) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2x15 mL) . El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (malla 230-400, acetato de etilo :n-hexano 1:3) para dar éster monoterbutílico del ácido 4-isobutilpiperidina-1 , 4-dicarboxílico .
Paso (d) A una solución de ácido clorhídrico (12N, 1.2 mL) en 1,4-dioxano (2.4 mL) se adiciona a éster monoterbutílico del ácido 4-isobutilpiperidina-l, 4-dicarboxílico (0.7 g, 0.0025 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con solución saturada de bicarbonato de sodio (0.5 mL) para ajustar el pH a ~7. Se concentra nuevamente bajo presión reducida para obtener ácido 4-isobutilpiperidina-4-carboxílico c udo .
XXXI) Ácido 4-Ciclopropilmetil-piperina-4-carboxílico Paso (a) Este compuesto se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel de éster 4-etilico-éster 1-ter-butilico del ácido 4-metilpiperidina-l , 4-dicarboxílico [paso (a) del compuesto intermedio V] .
Paso (b) Se adicionan polvo de hidróxido de potasio (85 % ensayo, 2.16 gm, 0.0327 mol) y 18-coraona-6-éter (350 mg) a una solución de éster 4-etilico-éster 1-ter-butilico del ácido 4-ciclopropilmetilpiperidina-1 , 4-dicarboxílico (1.2 gm, 0.0039 mol) en tolueno seco (15 mL) . La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 30 minutos. Entonces se treta con agua desmineralizada (15 mL) a temperatura ambiente y el pH se ajusta a - 3- 4 usando HC1 2N (20 mL) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2x15 mL) y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente da éster monoterbutílico del ácido 4-ciclopropil- metilpiperidina-1 , 4-dicarboxílico .
Paso (c) Este compuesto intermedio se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel de ácido 4-isobutil-piperidina-4-carboxílico [paso (d) de compuesto intermedio XXX] .
XXXII) Ácido 4 -isopropil-piperidina-4 -carboxílico Este compuesto intermedio se prepara siguiendo el mismo procedimiento como a quel de ácido 4-ciclopropilmetil-piperidina-4-carboxílico (XXXI) .
XXXIII) Ester etílico del ácido 4-tiofen-2-ilmetil-piperidina-4 -carboxílico Paso (a) Se adiciona gota a gota cloruro de metanosulfonilo (6.2 mL, 0.0797 mol) a una solución de tiofeno-2-metanol (7.0 g, 0.0613 mol) y trietil-amina (12.8 mL, 0.0920 mol) en diclorometano (70 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se adiciona gua desmineralizada (25 mL) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con diclorometano (1 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente bajo presión reducida da éter tiofen-2-ilmetílico del ácido metanosulfónico .
Se adiciona n-butil-litio (solución al 15 % en n-hexano; 10 mL, 0.023 mol) a una solución agitada de diisopropil-amina (3.5 mL, 0.025 mol) en tetrahidrofurano (25 mL) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita durante 30 minutos. Una solución de éster 4 -etilico-éster 1-ter-butilico del ácido piperdine-1 , -dicarboxilico (3 gm, 0.012 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) se introduce a -70°C. Se adiciona hexametil-fosfaramida (4.8 mL) y la mezcla de reacción se deja agitar hasta que la temperatura alcanza -45°C. La mezcla de reacción se enfria nuevamente a -70°C, se adiciona éster tiofen-2-ilmetilico del ácido metanosulfónico (5.8 gm, 0.030 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) y se agita durante 45 minutos. Se adiciona lentamente agua desmineralizada (15 mL) en la mezcla de reacción a 0°C y se agita durante 10 minutos. Se extrae con acetato de etilo (2x15 mL) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (malla 230-400, acetato de etilo : n-hexano 15:85) para dar éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-tiofen-2-ilmetilpiperidina-1 , -dicarboxílico .
Paso (b) Este compuesto intermedio se prepara al seguir el mismo procedimiento como aquel de éster etílico del ácido 4-metilpiperidina-4-carboxílico [paso (b) del compuesto intermedio V] .
XXXIV) Éster etílico del ácido 4-furan-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico Este compuesto intermedio se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel del éster etílico del ácido 4-tiofen-2-ilmetilpiperidina-4-carboxílico (XXXIII) .
XXXV) Ester etílico del ácido 4- (3-piperidin-l-il-propil) -piperidina-4 -carboxílico Paso (a) Este compuesto se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel de éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4 -benciloximetilpiperidina-1 , 4-dicarboxílico [paso (a) de compuesto intermedio (XVIII)] .
Paso (b) Este compuesto se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel del éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-hidroximetilpiperidina-l, 4 -dicarboxílico [paso (b) de compuesto intermedio (XVIII)].
Paso (c) Se adiciona tetrabromuro de carbono (1.6 gm, 0.0048 mol) a una solución agitada de éster 4-etilico-éster 1-ter-butilico del ácido 4- (3-hidroxipropil) piperidina-1 , 4-dicarboxilico (1.27 gm, 0.0040 mol) y trifenil-fosfina (1.6 gm, 0.0060 mol) en diclorometano (15 mL) a 0-5°C de temperatura. La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La remoción del solvente da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo : n-hexano 3:7) para obtener éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4- ( 3-bromopropil ) iperidina- 1, 4-dicarboxílico .
Paso (d) Se adiciona piperidina (0.13 mL, 0.00132 mol) a una solución de éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4-( 3-bromopropil ) piperidina-1 , 4-dicarboxílico (0.1 gm, 0.00026 mol) en tetrahidrofurano (5 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 60-65°C durante 3 horas. Entonces se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua desmineralizada (12 mL) y se extrae con acetato de etilo (2x20 mL) . El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano, 1:9) para producir éster 4-etílico-éster 1-ter-butílico del ácido 4- ( 3-piperidin-l-ilpropil) piperidina-1, 4-dicarboxílico .
Paso (e) Este compuesto intermedio se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel de éster etílico del ácido 4-hidroximetilpiperidina-4-carboxílico [paso (c) de compuesto intermedio (XVIII) ] .
XXXVI) Éster etílico del ácido 4- ( 3-pirrolidin-l-il-propil ) -piperidina-4-carboxílico Este compuesto intermedio se prepara siguiendo el mismo procedimiento como aquel de éster etílico del ácido 4- ( 3-piperidin-l-il-propil) -piperidina-4-carboxilico (XXXV) . Preparación de Compuestos de la Invención El proceso para la preparación de algunos de los compuestos representativos de la presente invención se menciona a continuación en la presente. Estas descripciones son simplemente para propósitos ilustrativos y no se deben considerar como que limiten la invención.
Ejemplo 1: ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) - [ 1 , 2 , ] -oxadiazol-3-il ] bencil ) -4-metilpiperidina-4-carboxílico Paso (a) Se adiciona N, N' -diciclohexilcarbodiimida (0.615 g, 0.003 mol) a una solución de ácido 3-cloro-4-ciclohexil-benzoico (0.475 g, 0.002 mol), N-hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina (0.45 g, 0.003 mol) y monohidrato de N-hidroxi-benzotriazol (0.457 g, 0.003 mol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) . La mezcla de reacción se agita a 130-135°C durante 2 hrs . Entonces se enfria a 0-5°C, se filtra y se lava con diclorometano (2x20 mL) . El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con agua desmineralizada (20 mL) . Se extrae con acetato de etilo (3x15 mL) y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400, acetato de etilo : tolueno, 15:85) para dar { 4- [5- ( 3-cloro-4-ciclohexilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] fenil } -metanol .
Paso (b) Se adicionaron cloruro de tionilo (0.27 mL, 0.0037 mol) y N, W-dimetilformamida (0.1 mL) a una solución agitada de { - [ 5- ( 3-cloro-4 -ciclohexilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] fenil }metanol (0.45 g, 0.0012 mol) en diclorometano (10 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a 40-45°C y se agita a esta temperatura durante 1 hr. Entonces se enfría a 0-5°C de temperatura, se trata con agua desmineralizada (3 mL) y se neutraliza con solución de hidróxido de sodio 4N a 0-5°C para ajusfar el pH 8-9. Finalmente, se extrae con diclorometano (2x10 mL) y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da 5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -3- (4-clorometilfenil ) -[1,2, 4]-oxadiazol.
Paso (c) Se adicionan carbonato de potasio (0.16 g, 0.0012 mol) y éster etílico del ácido 4 -metilpiperidina-4 -carboxílico (0.21 g, 0.0012 mol) a una solución de 5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -3 - (4 -clorometilfenil) - [1,2,4] -oxa-diazol (0.3 g, 0.00077 mol) en N, iV-dimetilformamida (15 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 65-70°C durante 2 hrs . La remoción del solvente da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo : tolueno, 1:4) para dar éster etílico del ácido 4-metil-l- {4- [5- (3 -cloro-4 -ciclohexilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencil Jpiperidina-4 -carboxílico .
Paso (d) A una solución de hidróxido de sodio (0.1 g, 0.0023 mol) e hidróxido de potasio (85 % ensayo, 0.13 g, 0.0020 mol) en agua desmineralizada (2 mL) se adiciona a una solución de éster etílico del ácido 4 -metil-1- { 4 - [5- (3 -cloro-4 -ciclohexilfenil) - [1,2,4] -oxa-diazol-3-il] bencil}piperidina-4-carboxílico (0.3 g, 0.00057 mol) en tetrahidrofurano y etanol (14 mL, 1:1). La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo (80°C) durante 2 hrs . Entonces se concentra bajo presión reducida para dar un residuo crudo que se disuelve en agua desmineralizada (10 mL) y se acidifica a pH~4-5 con solución acuosa de ácido acético al 20 %. El sólido resultante se filtra, se seca y se lava con acetona (2x10 mL) . El sólido se seca bajo vacio para obtener ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}4-metilpiperidina-4-carboxilico .
Ejemplo 2: Sal de ter-butilamina del ácido l-{ 4- [5- (3-cloro- -isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } - -metil-piperidina-4-carboxilico Paso (a) Se adiciona N, N' -diciclohexilcarbodiimida (1.07 g, 0.0052 mol) a una solución de ácido 3-cloro-4-isobutil-benzoico (0.74 g, 0.0035 mol), i\-hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina (0.867g, 0.0052 mol) y monohidrato de N-hidroxibenzotriazol (0.798 g, 0.0052 mol) en N, N-dimetilformamida (15 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 120-125°C durante 2 hrs. Entonces se enfria a 0-5°C, se filtra y se lava con diclorometano (2x20 mL) . El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con agua desmineralizada (20 mL) . Se extrae con acetato de etilo (2x30 mL) y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400, acetato de etilo : tolueno, 15:85) para dar {4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il ] -fenil }metanol .
Paso (b) Se adicionan cloruro de tionilo (3.1 mL, 0.043 mol) y N, W-dimetilformamida (0.2 mL) a una solución agitada de {4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -fenil }metanol (4.9 g, 0.0143 mol) en diclorometano (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a 40-45°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos. Entonces se enfría a una temperatura de 0-5°C, se trata con agua desmineralizada (3 mL) y se neutraliza con tinte caustico para ajustar el pH a 8-9. Finalmente se extrae con diclorometano (2x20 mL) y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da 5- (3-cloro-4-isobutilfenil ) -3- (4-clorometilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol .
Paso (c) Se adicionaron carbonato de potasio (0.29 g, 0.0021 mol) y éster etílico del ácido 4 -metilpiperidina-4 -carboxílico (0.36 g, 0.0021 mol) a una solución de 5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -3- (4-clorometilfenil) - [1, 2,4] -oxa-diazol (0.5 g, 0.0014 mol) en N, iV-dimetilformamida (10 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 65-70°C durante 2 horas.
La remoción del solvente da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, tolueno : acetato de etilo 4:1) para dar éster etílico del ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -metilpiperidina-4 -carboxílico .
Paso (d) A una solución de hidróxido de sodio (0.22 g, 0.0055 mol) e hidróxido de potasio (85 % ensayo, 0.3 g, 0.0046 mol) en agua desmineralizada (1 mL) se adiciona a una solución de éster etílico del ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutilfenil) - [1, 2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-metilpiperidina-4-carbo-xílico (0.67 g, 0.0014 mol) en (14 mL) de una mezcla de tetrahidrofurano y etanol (1:1). La mezcla de reacción se calienta a 80°C de temperatura durante 4 hrs. Entonces se concentra bajo presión reducida para dar un residuo crudo que se trata con agua desmineralizada (20 mL) y se acidifica a pH~4-5 con solución acuosa de ácido acético al 20 % (10 mL) . El sólido resultante se filtra, se seca y se lava con agua desmineralizada (1x20 mL) y acetona (2x5 mL) respectivamente. El sólido resultante se trata con una solución de metanol, diclorometano y t-butilamina (2:7.5:0.5, 20 mL) y se concentra bajo presión reducida. La masa sólida se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano : t-butil-amina, 1 : 8.9 : 0.1 ) para obtener la sal de t-butil-amina del ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-metilpipe idina-4-carboxílico .
Ejemplo 3: ácido 1- { 4 - [ 5- ( 3-cloro-4-isobutilfenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-metilpiperidina-4-carboxílico Se adiciona una solución acuosa de ácido acético al 20 % (1 mL) a una suspensión espesa de la sal de t-butil-amina del ácido l-{4-[5- (3-cloro-4-isobutilfenil) - [1, 2, ] - oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metilpiperidina-4-carboxilico (0.2 g, 0.00035 mol) en agua desmineralizada (10 mL) para ajustar el pH de la solución a 4-5. La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtra y se lava con agua desmineralizada (2x5 mL) y acetona (1x5 mL) . Finalmente se seca para obtener ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-metil-piperidina-4-carboxilico como ácido libre.
Ejemplo 4: sal sódica del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4-metilpiperidina-4-carboxilico Se adiciona una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.006 g, 0.00015 mol) a una suspensión espesa de ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2, ] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metilpiperidina-4-carboxilico (0.065 g, 0.00014 mol) en tetrahidrofurano (5 mL) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentra bajo presión reducida para obtener la sal sódica del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-cloro-4-isobutilfenil ) -[1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metilpiperidina-4-carbo- xilico .
Los ejemplos 5 y 6 se pueden preparar de la manera como se menciona para la sal sódica (Ejemplo 4) .
Ejemplo 5: sal de arginina del ácido 1- { - [ 5- ( 3-cloro-4- isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] encil } - -metil- piperidina-4-carboxilico Ejemplo 6: sal potásica del ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-cloro-4- isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4- metilpiperidina-4-carboxílico Ejemplo 7: ácido 1- { - [ 5- ( 3-cloro-4-ciclopentilfenil ) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-metilpiperidina-4- carboxilico A una solución de hidróxido de sodio (0.13 g, 0.0033 mol) e hidróxido de potasio (85 % ensayo, 0.22 g, 0.0033 mol) en agua desmineralizada (5 mL) se adiciona a una solución de éster etílico del ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-ciclopentil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4-metilpiperidina-4-carboxílico (0.43 g, 0.0008 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano y etanol (1:1), 10 ML. La mezcla de reacción se calienta a 80°C de temperatura durante 3 hrs . Entonces se concentra bajo presión reducida para dar un residuo crudo que se trata con agua desmineralizada (20 mL) y se acidifica a pH~4-5 con solución de ácido acético al 20 % (10 mL) . El sólido resultante se filtra, se seca y se lava con agua desmineralizada (1x20 mL) y acetona (2x5 mL) respectivamente. Finalmente se seca bajo presión reducida „ para obtener ácido 1- {4 - [5- (3 -cloro-4 -ciclopentilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-metilpiperidina-4 -carboxílico .
Ejemplo 8: Ácido 1- {4- [5- (2 -clorobifenil-4 -il) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3 -il] bencil } -4 -metilpiperidina- -carboxílico El ejemplo 8 se puede preparar de la manera como se menciona anteriormente para el ejemplo 7.
Ejemplo 9: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3 4-ciclopentilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-metoximetilpiperidina-4-carboxilico Paso (a) Se adicionan carbonato de potasio (0.28 g, 0.002 mol) y éter etílico del ácido 4-metoximetilpiperidina-4-carboxílico (0.4 g, 0.002 mol) a una solución de 5-(3-cloro-4-ciclopentil-fenil) -3- ( 4-clorómetil-fenil ) -[1,2,4] oxadia-zol (0.5 g, 0.0013 mol) en N, N-dimetilformamida (15 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 65-70°C durante 2 horas. La remoción del solvente da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, tolueno : acetato de etilo 4:1) para dar el éster etílico del ácido 1- { 4- [5- (3-cloro-4-ciclopentilfenil) -[1,2,4] -oxa-diazol-3-il] bencil } -4-metoximetilpiperidina-4-carboxílico . Paso (b) Se adicionan polvo de hidróxido de potasio (85 % ensayo, 0.32 g, 0.0049 mol) y 18-corona-6-éter (0.01 g) a una solución de éster etílico del ácido 1- { - [ 5- (3-cloro-4-ciclopentilfenil ) - [ 1, 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-metoxi-metilpiperidina-4-carboxílico (0.3 g, 0.00056 mol) en tolueno seco (15 mL) . La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 hrs . Entonces se concentra bajo presión reducida y el residuo se acidifica a pH~ 4-5 con solución acuosa al 20 % de ácido cético (10 mL) . El sólido precipitado se filtra, se seca y se lava con agua desmineralizada (2x10 mL) y acetona (2x5 mL) . La masa sólida se disuelve en una solución de metanol : diclorometano : t-butilamina (1:8.9:0.1; 5 mL) y se concentra bajo presión reducida para obtener el residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano : t-butilamina, 1 : 8.9 : 0.1 ) para dar ácido 1- { 4- [ 5- ( 3-cloro-4-ciclopentilfenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4-metoxi-metilpiperidina-4-carboxílico .
Los ejemplos 10 a 28 se pueden preparar de una manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 10: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro- -ciclohexilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } - -metoximetilpiperidina-4 -carboxílico Ejemplo 11: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] encil } -4 -etilpiperidina-4-carboxílico Ejemplo 12: sal de ter-butil-amina del ácido 4-alil-l- { 4- [5-( 3-cloro-4-isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 13: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-propilpiperidina-4-carboxí lico Ejemplo 14: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4- (2-metoxietoximetil ) piperidina-4-carboxilico Ejemplo 15: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4 -hidroximetilpiperidina-4-carboxilico Ejemplo 16: sal de ter-butil-amina del ácido l-(4-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4-metoximetilpiperidina-4 -carboxilico Ejemplo 17: sal de ter-butil-amina del ácido 4-alil-l-{ 4- [5- (2-clorobifenil-4-il ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil }pipe-ridina-4-carboxilico Ejemplo 18: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2- clorobifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } - -propil- iperidina-4-carboxílico Ejemplo 19: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2-clorobifenil-4-il) -[1,2, ] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (2-metoxietoximetil ) piperidina-4-carboxílico Ejemplo 20: sal de ter-butil-amina del ácido 4-benciloximetil-l-{4- [5- ( 2-clorobifenil-4-il ) -[1,2,4] -oxa-diazol-3-il] -bencil }piperidina-4-carboxilico Ejemplo 21: sal de ter-butil-amina del ácido 4-benciloximetil-l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil }piperidina-4-carboxílico Ejemplo 22: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2-clorobifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-hidroximetilpiperidina-4 -carboxilico Ejemplo 23: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4 -isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4-fenilpiperidina-4-carboxilico Ejemplo 24: sal de ter-butil-amina del ácido 4-bencil-l- { 4-[5- ( 3-cloro-4 -isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil } -piperidina-4 -carboxilico Ejemplo 25: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- (4-fluoro-bencil) -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 26: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- ( 2-fluoro-bencil ) -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 27: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil- enil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- ( -metoxi-bencil ) -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 28: sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- (2-metoxi-bencil) -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 29: Sal de ter-butil-amina del ácido l-(4-[5-(2-clorobifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil } -4-metoxi-metilpiperidina-4-carboxlllco Se adicionaron polvo de hidróxido de potasio (85 % de ensayo, 0.394 g, 0.0060 mol) y cloruro de N-metil-N, N-dioctiloctan-l-amonio (0.02 g) a una solución de éster etílico del ácido 1- { 4- [ 5- (2-clorobifenil-4-il ) - [ 1, 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ] bencil } -4 -metoximetilpiperidina-4-carboxílico (0.38 g, 0.00069 mol) en ?,?'-dimetil formamida (5 mL) . La mezcla de reacción se agita a 80°C de temperatura durante 2 hrs. Entonces se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con solución acuosa de ácido acético al 20 % a pH~5-6. El sólido precipitado se filtra, se seca y se lava con acetona (2x5 mL) . La masa sólida se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano : t-butilamina, 1:8.9:0.1) para dar ácido l-{ - [5- ( 2-clorobifenil-4-il) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ] - bencil } -4-metoximetil-piperidina-4-carboxílico .
Ejemplo 30: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2-clorobifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4 -etil-piperidina-4-carboxilico Paso (a) Se adiciona N, N' -Diciclohexilcarbodiimida (4 g, 0.019 mol) a una solución de ácido 2-clorobifenil-4-carboxílico (3 g, 0.013 mol), N-hidroxi-4-hidroximetil benzamidina (2.9 g, 0.017 mol) y monohidrato de N-hidroxibenzotriazol (2.9 g, 0.019 mol) en N, -dimetil-formamida (40 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 120-125°C durante 3 hrs . Entonces se enfria a 0-5°C, se filtra y se lava con diclorometano (2x15 mL) . El filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata con agua desmineralizada (20 mL) . Se extrae con acetato de etilo (2x20 mL) y el extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente bajo presión reducida da un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400, acetato de etilo : tolueno, 1:9) para dar {4-[5- (2-clorobifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -fenil } - metanol .
Paso (b) Se adicionar clorocromato de piridinio (3.6 g, 0.017 mol) a una solución de {4- [5- (2-clorobifenil-4-il) - [1, 2,4] -oxadiazol-3-il] -fenil} -metanol (4.0 g, 0.011 mol) en diclorometano (40 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtra y se lava con diclorometano (40 mL) . El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un producto crudo que se purifica por cromatografía en columna (malla 230,-400: tolueno : acetato de etilo 9.5:0.5) para producir 4- [5- (2-clorobifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -benzaldehído .
Paso (c) A una solución de ácido 4-etilpiperidina-4- carboxílico (0.45 g, 0.00283 mol) en agua desmineralizada (3 mL) se adiciona a una solución de 4- [5- (2-cloro-4-isobutil- fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] benzaldehído (0.685 gm, 0.0019 mol) en metanol y diclorometano (1:3, 20 mL) . A la mezcla de reacción se adiciona ácido acético (1.1 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se adiciona una solución de cianoborohidruro de sodio (0.238 gm, 0.0038 mol) en metanol (2 mL) y se agita durante 1.5 hrs a temperatura ambiente. Se remueve el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener un sólido crudo que se trata con agua desmineralizada (10 mL) y se filtra. La masa sólida se disuelve en una solución de metanol : diclorometano : t-butilamina (1:8.9:0.1; 15 mL) y se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano : t-butilamina, 1:8.9:0.1) para dar ácido l-{ 4- [5- (2-clorobifenil-4-il) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-etilpiperidina-4-carboxílico .
El Ejemplo 31 se puede preparar de una manera similar como se menciona anteriormente para el Ejemplo 2.
Ejemplo 31: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } - -metil-piperidina-4-carboxílico Ejemplo 32: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3- cloro-4-isobutilfenil- [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil} -4- (4- metoxibutil) piperidina-4 -carboxílico A una solución acuosa (0.5 mL) de hidróxido de potasio (0.39 g, 0.0059 mol, ensayo 85 %) se adiciona a una solución de éster etílico del ácido 1- {4- [5- (3~cloro-4- isobutilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil} -4- (4-metoxi- butil) piperidina-4 -carboxílico (0.48 g, 0.0008 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano (5 mL) y etanol (5 mL) . La mezcla de reacción se calienta a 75-80°C durante 20 hrs , se enfría a temperatura ambiente y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con agua desmineralizada (10 mL) y se acidifica a pH~5-5.5 usando ácido acético acuoso al 20 % (15 mL) . El sólido precipitado se filtra, se lava con agua desmineralizada (10 mL) y acetona (10 mL) . La masa sólida se disuelve en una solución de metanol: diclorometano : -butilamina (1:8.9:0.1; 5 mL) y se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano : t-butilamina, 1:8.9:0.1) para dar ácido 1- {4- [5- (3 -cloro-4-isobutilfenil- [1 , 2 , 4] -oxa- diazol-3-il] bencil } -4- ( 4-metoxibutil) piperidina-4 -carbo-xilico .
Ejemplo 33: Sal potásica del ácido 1- { - [ 5- (3-cloro-4-isobutilfenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] bencil}-4- (2-metoxi-etoximetil) piperidina- -carboxílico Se adiciona éter etílico del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- (2-metoxi-etoximetil ) -piperidina-4 -carboxílico (6g, 0.01052 mol) en una mezcla de solvente que contiene THF (120ml, 20vol) y alcohol rectificado (120ml, 20vol) . Se agita para obtener una solución clara a temperatura ambiente. Se carga hidróxido de potasio (4.17g, 0.06315mol) en el matraz de reacción anterior a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 70-80°C de temperatura durante 10-12hrs. Entonces se concentra bajo presión reducida para dar un residuo crudo que se co-destila con acetona (12 mi, 2vol) y se suspende en acetona acuoso [5 % de agua, 90ml, 15vol] . Se agita la suspensión espesa del producto a 30-40°C durante 30mins. Se enfría a 0-5°C y se agita durante l-2hrs. El sólido resultante se filtra, se seca y se lava con acetona acuosa [5 % de agua, 48ml, 8vol] . Se seca por succión el producto bajo nitrógeno durante 30-60mins y adicionalmente se seca bajo vacio a 450C para producir 7g [ /C: 12 %] de la sal potásica del ácido l-{ 4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil}-4- ( 2-metoxi-etoximetil ) -pipe-ridina-4-carboxilico .
El producto anterior se lixivia con acetato de etilo y se seca bajo vacio para producir 6.8g de sal potásica del ácido l-{ - [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil}-4- (2-metoxietoximetil) -pipe-ridina-4-carboxílico .
La sal potásica [6.15gm] se cristaliza de metano! para producir 4.5g de sal potásica pura del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil)-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil}-4- (2-metoxietoximetil ) -piperidina-4-carboxílico .
Los Ejemplos 34-35 se pueden preparar de una manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 34: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}-4- (2-fenoxi-etil 9) -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 35: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4-(2, 6-difluoro-bencil) -piperidina-4-carboxílico Los Ejemplos 36-38 se pueden preparar de una manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 30.
Ejemplo 36: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}-4-isobutil-piperidina-4-carboxílico Ejemplo 37: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-—4-—isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}-4-isopropil-piperidina-4 -carboxílico Ejemplo 38: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}-4- (3-trifluorometil-bencil ) -piperidina-4-carboxílico Los Ejemplos 39-41 se pueden preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 39: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4-furan-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico Ejemplo 40: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxilico Ejemplo 41: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4- [2-(2-metoxi-fenoxi) -etil] -piperidina-4-carboxilico Los Ejemplos 42-43 se pueden preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 42: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4-carboxilico Ejemplo 43: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-piridin-4-ilmetil-piperidina-4-carboxílico Los Ejemplos 44-47 se pueden preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 2.
Ejemplo 44: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-metil-piperidina-4 -carboxílico Ejemplo 45: Sal de ter-butil-amina del ácido 1- { 4- [ 5- ( 4-ter-buti1-3-cloro-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-metil-piperidina-4-carboxílico Ejemplo 46: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-propil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-metil-piperidina-4 -carboxilico Ejemplo 47: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil ) -[l,2,4]-oxadiazol-3-il] -bencil } -4-( 2-metoxietoximetil ) -piperidina-4-carboxilico Los Ejemplos 48-58 se pueden preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 48: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}-4-etil-piperidina-4-carboxilico Ejemplo 49: Sal de ter-butil-amina del ácido 4-alil-l- { 4- [5-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 50: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2-cloro-bifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico Ejemplo 51: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2-cloro-bifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (4-metoxi-bencil) -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 52 : Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2-cloro-bifenil-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4- (4-fluoro-bencil) -piperidina-4 -carboxilico Ejemplo 53: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-( 4-metoxi-bencil ) -pipe idina- -carboxilico Ejemplo 54: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4~[5-(3-cloro-4-ciclohexilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-etil-piperidina-4-carboxílico Ejemplo 55: Sal de ter-butil-amina del ácido 4-bencil-l- { 4-[5- (2-cloro-bifenil-4 -il) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 56: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-ciclohexil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4 -piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico Ejemplo 57: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4-metoximetil-piperidina-4-carboxilico Ejemplo 58: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(2-cloro-bifenil-4-il ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4-carboxilico El Ejemplo 59 se puede preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 2.
Ejemplo 59: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil}-4- (2-etoxi-etoximetil) -piperidina-4-carboxílico El Ejemplo 60 se puede preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 60: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil ) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-isopropoximetil-piperidina-4 -carboxilico El Ejemplo 61 se puede preparar de manera similar aquella mencionada para el Ejemplo 32.
Ejemplo 61: Sal de ter-butil-amina del ácido l-(4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4 -ciclopentiloximetil-piperidina-4 -carboxilico El Ejemplo 62 se puede preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 62: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-tiofen-2-ilmetil-piperidina-4 -carboxilico El Ejemplo 63 se puede preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 30.
Ejemplo 63: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il ] -bencil } -4-ciclopropilmetil-piperidina-4-carboxilico Los Ejemplos 64-66 se pueden preparar de manera similar como aquella mencionada para el Ejemplo 9.
Ejemplo 64: Ácido l-{ - [5- ( 3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-il ] -bencil} -4- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -piperidina-4-carboxílico Ejemplo 65: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -4- ( 3-piperidin-l-il-propil ) -piperidina-4-carboxilico Ejemplo 66: Sal de ter-butil-amina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil}-4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -piperidina-4-carboxí lico MS Estructura Datos de RMN (ES+) como forma libre PMR: (CDCI3+CD3OD+TFA; 400. 13 MHz; ppm) 0 .97 (d, J=5.99 Hz, 6H) ; 1.30 (s, 3H) ; 1.74-1.88 (br t, 2H); 2.00-2.12 (br m, 1H) ; 2.35 (d, J=14 .49 Hz, 2H) ; 2.69-2.77 (br 468.23 d, 2H) ; 2.89-3.01 (br t, 2H) ; 3.48-3.59 (br d, 2H) ; 4.28 (s, 2H) 7.48- 7.43 (br d, 1H) ; 7 .54- 7.62 (br d, 2H) ; 7 .99- 8.05 (br d, 1H) ; 8 .18- 8.27 (br d, 3H) Un protón intercambiable Algunos de los compuestos representativos de la presente invención se probaron para la eficiencia in vitro e in vivo como se menciona más adelante. a) Ensayo de Inhibición de 35S-GTPyS Se realizó la unión a GTP~7-35S usando 5 µ? de proteina de membranas celulares suspendido en Tris-HCl 50 mM, pH 7.5 que contiene MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM y GDP 10 mM. El radioligando fue 0.025 nM [35S]GTP-y-S y se determinó la unión no especifica en la presencia de 10 mM de GTP-y-S no radiactivo. Se pueden discriminar los agonistas de los receptores de S1P en el ensayo de unión a [35S] GTP-y-S. Los agonistas del receptor S1P mejoran la unión específica, en tanto que los agonistas inversos la reducen. La estimulación máxima producida por S1P se tomó como una referencia para definir agonismo completo o parcial y calcular la actividad intrínseca (i. a.) de los compuestos.
Los resultados típicos mostrados en la tabla la indican que los compuestos de la invención son capaces de activar los receptores S1P1 con una potencia similar aquella de S1P mismo (es decir, con actividad intrínseca completa y a concentraciones nanomolares) sin afectar significativamente los receptores S1P2 y S1P3.
La Tabla Ib resume la concentración media máxima efectiva (EC50) a los Ejemplos de la presente solicitud.
Adicionalmente, se estableció un ensayo de unión en células HEK293-EDG-1 en estas membranas usando [ 3H] dihidroSlP . Por análisis Scatchard se identificó un sitio de unión para [ 3H] dihidroSlP . Tanto S1P como dihidroSlP (un biometabolito de S1P) compiten con [3H] dihidroSlP en células HEK293 transfectadas con una IC50 cercana a 5 ± nM y una capacidad de unión máxima Bmax de 13 pmol/mg de proteína. b) Valoración de Linfopenia Se valoró la linfopenia in vivo. Se realizaron experimentos en ratones Swiss ayunados/no ayunados y/o ratas Sprague Da ley, ratas istar, perros Beagle, monos Cynomolgus . Los compuestos se administraron oralmente en suspensión en carboximetil-celulosa al 0.5-1 % en agua (P/V). Se tomó sangre en el animal anestesiado/no anestesiado (isoflurano al 4 %) y las muestras se recolectaron en tubos de vacio que contienen EDTA de lh30 a 72 horas después de la administración para medición de linfopenia.
Después de 10 minutos de agitación, las células se contaron usando el hemocitómetro ABC Vet (Scil vet animal Care) para roedor y perro o el analizador de hematología ADVIA 120 para monos. Se midió el efecto farmacodinámico por la disminución en circulación de linfocitos por el tratamiento de punto de prueba en comparación con parámetros hematológicos de animales de control o versus pre-dosificación en los mismos animales . c) Evaluación de Actividad para Carga de Bloqueo de hERG Células HEK293 se transíectaron de manera estable con el gen del receptor hERG humano. Se realizaron ensayos de unión usando 5 µ de membranas celulares que expresan el canal hERG resuspendido en Hepes 10 mM pH 7.4, NaCl 135 mM, ácido DL-aspártico potásico 60 mM, EGTA lmM, MgCl2 0.8 mM, (D+) glucosa 10 mM, BSA al 0.01 %, en un volumen final de 200 µ?a. Para la unión a [3H] dofetilida, el volumen de incubación fue 200 pL y se realizó la incubación 60 minutos a temperatura ambiente bajo agitación continua. Se estimó la unión no específica en presencia de Astemizol 1 µ?. La reacción se terminó por filtración a través de filtros Durapore BV 1.2 pre-remoj ados en polietilenoimina al 3 % 10 minutos a temperatura ambiente Los filtros se enjuagaron 2 veces con 250 µ?? de amortiguador Tris-HCl 25 mM pH 7.4 enfriado con hielo. La radiactividad unida a filtro se midió en un contador de ecintilación líquida con 50 µL de fluido de ecintilación. Se uso [3H] Dofetilida en concentraciones en el intervalo de 5 nM.
La unión hERG investigada para el uso de [3H] Dofetilida da una Bmax = 3.09 pmoles/mg de proteína y un Kd = 4.24 nM.
No se detectó la unión en membranas de células HEK293 tipo silvestre.
Las Tablas 1 (Tablas la y Ib) y 2 muestran los resultados en las pruebas in vitro e in vivo de algunos de los compuestos representativos de la presente invención Tabla 1: evaluación in vitro Tabla la: Tabla lb: Tabla 2: evaluación in vivo W: Wistar SD: Sprague-Dawley M: macho F: hembra Los resultados anteriores muestran que los. compuestos de la presente invención son agonistas de S1P y tienen una alta afinidad por los receptores EDG1 humanos (EC50 = aproximadamente 2 nM) . Los compuestos más preferidos de la invención tienen CE50 menor de 1 nM. Los compuestos de la presente invención poseen aproximadamente una selectividad de 500 veces para los receptores EDG1 con respecto a los receptores EDG3. Adicionalmente , los compuestos de la presente invención tienen aproximadamente una selectividad de 400 veces para el receptor EDG1 con respecto al canal hERG y por lo tanto se espera que demuestren un mejor perfil de efecto secundario.
Se encontró que los compuestos preferidos de la presente invención exhiben actividad linfopénica in vivo cuando se administran oralmente a modelos animales. De manera más preferente, los compuestos de la invención exhibieron actividad linfopénica de más de 50 % a las 8 horas y no se unen al canal hERG, aun a una concentración tan alta como 5µ?.
De manera más preferente, los compuestos de la invención que poseen EC50 de menos de 1 nM, tienen una selectividad > 1000 veces para el receptor EDG1 con respecto a EDG3, exhibieron actividad linfopénica in vivo de más de 50 % a las 24 horas y no se unen a hERG aún a una concentración tan alta como 10µ?.
Ejemplos Comparativos: La tabla a continuación muestra que los derivados de carboxilato monosustituido de la WO2008/152149 son pobremente activos in vitro como agonistas en el receptor EDG1 humano e inefectivos en producir linfopenia en modelo de rata Adicionalmente, los compuestos preferidos de la presente invención también muestran una biodisponibilidad sobresaliente. La comparación con un compuesto de WO2003105771 se muestra en la siguiente tabla: Surge de los valores ED50 in vivo posteriores que los derivados representativos de monocarboxilato disustituido de la presente invención exhiben actividad mejorada linfopenia in vivo con respecto a sus contrapartes correspondientes de dicarboxilato descritos en la WO 2008/152149: Los compuestos de la invención muestran un mejor perfil de actividad in vivo con respecto a sus contrapartes correspondientes de WO 2007/132307, como se evidencia a continuación: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula (I) : carac erizado porque : Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo en donde el alquilo, cicloalquilo, -O-alquilo, arilo puede estar adicionalmente sustituido con halógeno, OH, O-alquilo, CN, NH2, NH-alquilo, (alquilo) 2, o alquilo; Rl representa -X-(Y)n, donde -X- se selecciona de -alquil-, -alquenil-, alquinil-, -aril-, -alquilaril- , cada Y, idéntico o diferente se selecciona de H, OH, halógeno, -O-alquilo, -O-alquilarilo, -O-alquil-O-alquilo, -O-arilo, heteroarilo, -O-aril (O-alquilo) , -O-cicloalquilo, -cicloalquilo, heterociclilo ; n es 1 a 3 ; R2 se selecciona de H, alquilo; o uno de sus isómeros, sales o ásteres del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un grupo fenilo disubsituido . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, de la fórmula (II): (II) caracterizado porque: Rl es de conformidad con la reivindicación 1; R3 se selecciona de halógeno, arilo, cicloalquilo, alquilo, y -O-alquilo; Hal representa un átomo de halógeno. . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Rl se selecciona de: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo vinilo, alilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo etoxietoxietilo, fenilo, bencilo, benciloximetilo benciloxietilo, -CH2- [Ph (o-F) ] , -CH2- [Ph (ra-F) ] , -CH2-[Ph(p F) ] , -CH2- [Ph(o-O e) ] , -CH2- [Ph (m-OMe) ] , -CH2- [Ph (p-OMe) ] metoxibutilo, metoxietoximetilo, -CH2- [Ph (o, o-F2) ] , -CH2 [Ph(m-CF3)], -CH2-furilo, -CH2-piridilo, (2-metoxi-fenoxi) etilo, 4-metoxi-bencilo, isopropoximetilo ciclopentiloximetilo, tiofen-2-ilmetilo, ciclopropilmetilo 2-morfolin-4-il-etilo, 3-piperidin-l-il-propilo, 3 pirrolidin-l-il-propilo . 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es H. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 se selecciona de fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, isopropoxi . 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona de: ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3 -il] bencilo} -4 -metilopiperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il] encilo} -4 -metilpiperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-ciclopentilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencilo} -4 -metilpiperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (2-clorobifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencilo} -4-metilpiperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (3 -cloro-4 -ciclopentilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] encilo} -4-metoximetilpiperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3 -cloro-4 -ciclohexilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] bencilo} -4 -metoxiraetilpiperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4 - [5- ( 3 -cloro-4 -isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] bencilo} -4 -etilpiperidina-4 -carboxílico ácido 4-alilo-l- {4- [5- (3-cloro-4-isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencilo}piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3 -cloro-4 - isobutilofenil ) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3 -il] bencilo} -4 -propilopiperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4 - [5- (3 -cloro-4-isobutilofenilo) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol-3 - il] bencilo} -4 - (2 -metoxietoximetil) iperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-ísobutilofenilo) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3 -il] bencilo} -4 -hidroximetilpiperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutilfenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo} -4 -metoximetilpiperidina-4 -carboxílico ácido 4-alilo-l- {4- [5- (2-clorobifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo}piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4 - [5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4 -propilopiperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (2-Clorobifenil-4-il) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4- (2-metoxietoximetilo) piperidina-4 -carboxílico ácido 4-Benciloximetilo-l- {4- [5- (2-clorobifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo}piperidina-4 -carboxílico ácido 4-Benciloximetilo-l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil ) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil } iperidina- -carboxílico ácido l-{4- [5- (2-Clorobifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4 -hidroximetilpiperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutilofenilo) -[1,2,4]-oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4 -fenilopiperidina-4 -carboxílico ácido 4 -Bencilo-1- { 4 - [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencil } -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil} -4- (4 - fluoro-bencilo) -piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo} -4- (2 -fluoro-bencilo) - piperidina- -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [l,2,4]oxadiazol-3-il] -bencilo}-4- (4-metoxi-bencil) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenilo- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4- ( 2 -metoxi-bencil) -piperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (2-clorobifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] encilo} -4 -metoximetilpiperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (2-Clorobifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4 -etilpiperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (4-lsobutilo-fenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4-metil-piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo} -4- (4-metoxi-butilo) -piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencil} -4- (2-metoxietoximetilo) piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2 , 4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (2-fenoxi-etil) -piperidina-4 -carboxílico ácido l-{4 - [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (2, 6-difluoro-bencil) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -isobutilo-piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil } -4 -isopropil-piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (3 -trifluorometil-bencilo) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil} -4-furan-2-ilmetil-piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etil] -piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil } -4 -piridin-3 - ilmetil-piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -piridin-4 -ilmetil-piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isopropoxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -metil-piperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (4-ter-butil-3-cloro-fenil) - [1, 2, 4] - oxadiazol-3-il] -bencilo} -4-metil-piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-propil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4 -metilo-piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4 - [5 - (3 -cloro-4 -isopropoxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4- (2-metoxi-etoximetil) -piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3 -Cloro-4- isopropoxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -etil-piperidina-4 -carboxílico ácido 4-alilo-l- {4- [5- (3-cloro-4-isopropoxi-fenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (2-cloro-bifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -piridin-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico ácido l-{4- [5- (2-cloro-bifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4- (4 -metoxi-bencil ) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (2-cloro-bifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo} -4- (4 -fluoro-bencilo) -piperidina-4 -carboxílico ácido l-{4 - [5- (3-cloro-4-ciclohexilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (4-metoxi-bencil) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- { 4 - [5 - (3 -cloro-4 -ciclohexilfenil ) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -etil-piperidina-4 -carboxílico ácido 4-Bencilo-l- {4- [5- ( 2-cloro-bifenilo-4 - il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo} -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-ciclohexilo-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -piridin-2 -ilmetil-piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isopropoxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4 -metoximetil-piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (2-cloro-bifenilo-4 -il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (2-etoxi-etoximetil) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2 , 4] -oxadiazol-3 - il] -bencil} -4 - isopropoximetil-piperidina-4 -carboxílico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol -3 -il] -bencil} -4 -ciclopentilooximetil-piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -tiofen-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4-ciclopropilometil-piperidina-4- carboxílico ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (3-piperidin-l-il-propil) -piperidina-4 -carboxílico ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (3-pirrolidin-l-il-propil) -piperidina-4 -carboxílico o sus isómeros, sales o esteres de los mismos . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona de: ácido 1- {4- [5- (3 -cloro-4 -ciclohexilfenil) - [1, 2 , 4] -oxadiazol-3 -il] bencilo} -4 -metilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencil } -4 -metilpiperidina-4 -carboxílico, ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) - [1,2,4] -oxadiazol -3 -il] bencil } -4 -metilpiperidina-4 -carboxílico sal de sodio del ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil} -4-metilpiperidina-4-carboxílico, sal de arginina del ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4- isobutilofenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencil } -4 -metilpiperidina- -carboxílico, sal de potasio de l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencílo} -4-metilpiperidina-4 -carboxílico, ácido 1- {4- [5- (3-cloro-4-ciclopentilofenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] encil} -4-metilpiperidina-4-carboxílico ácido 1- {4- [5- (2-Clorobifenil-4-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3 -il] bencil } -4 -metilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-ciclopentilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] bencil} -4-metoximetilpiperidina-4 -carboxílico, sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4 -ciclohexilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil} -4-metoximetilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(3-cloro-4-isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil} -4-etilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4-alilo-l- {4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil }piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil} -4-propilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4 - [5- (3 -cloro-4 -isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencilo} -4 - (2-metoxietoximetilo) iperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4 - [5- (3 -cloro- -isobutilofenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] bencil} -4 -hidroximetilpiperidina-4 -carboxílico sal ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutilofenilo) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4 -metoximetilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4-alil-l- {4- [5- (2-clorobifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol- -il] -bencil }piperidina- -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-Clorobifenilo-4-il) - [1, 2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencilo}-4-propilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-Clorobifenilo-4-il) - [1, 2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil}-4- (2-metoxietoximetil) piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4 -benciloximetilo-l-{4-[5- (2-clorobifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol- 3 - il] -bencilo}piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4 -Benciloximetilo-1- {4- [5- (3 -cloro-4 -isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo}piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2- Clorobifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo}-4-hidroximetilpiperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-fenilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4-Bencil-l- {4- [5- (3 -cloro-4 -isobutilfenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3 -il] encil} -piperidina- -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(3-Cloro-4 -isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -bencil } -4- (4-fluoro-bencil ) -piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil} -4- (2-fluoro-bencil ) -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo} -4- (4-metoxi-bencilo) -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil- fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3 - il] -bencil } -4 - ( 2 -metoxi-bencil) -piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-clorobifenilo-4 -il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] encilo} -4-metoximetilpiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-Clorobifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- etilopiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(4-lsobutil-fenil) - [1, 2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-metil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4- (4-metoxi-butil) -piperidina-4-carboxílico sal de potasio del ácido de 1- {4- [5- (3-cloro-4-isobutilofenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] bencil } -4 - (2-metoxietoximetil) piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4 - [5- (3 -Cloro- -isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}-4- (2-fenoxi-etil) -piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina amino 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3- il] -bencilo} -4 - (2,6-difluoro-bencilo) -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido. l-{4- [5- (3-cloro-4-isobutil-fenil) - [1, 2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-isobutil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4 - [5- (3 -Cloro-4 -isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencilo} -4 -isopropilo-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencilo} -4 - (3 -trifluoro metilo-bencil) -piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencilo} -4-furan-2-ilmetil-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencilo} -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencilo} -4- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etil] -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4-piridin-3-ilmetil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil} -4-piridin-4 -ilmetilo-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3- il] -bencil} -4-metil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (4-ter-Butilo-3 -cloro- fenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4 -metil-piperidina- -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-propil- fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil } -4-metil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4- isopropoxi-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil} -4- (2-metoxi-etoximetil) -piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isopropoxi- fenilo) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil } -4-etil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4-Alil-l- {4- [5- (3-cloro-4 -isopropoxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (2-Cloro-bifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil} -4-piridin-2-ilmetil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (2-Cloro-bifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (4-metoxi-bencil) -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (2-Cloro-bifenil-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4- (4-fluoro-bencil) -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-ciclohexilfenil ) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 - ( -metoxi-bencilo) -piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4 - [5- ( 3 -Cloro-4 -ciclohexilfenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4-etil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 4-Bencilo-l- {4- [5-(2-cloro-bifenilo-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil}- piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-ciclohexilo-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil } -4-piridin-2-ilmetilo-piperidina-4-carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isopropoxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil} -4 -metoximetil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4-[5-(2-Cloro-bifenil-4 -il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil } -4 -piridin-3 -ilmetil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -bencil}-4- (2-etoxi-etoximetil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4 - [5- (3 -Cloro-4 -isobutil- enil) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -bencil } -4 -isopropoximetil-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- { 4 - [5- (3 -Cloro-4 -isobutil- fenil ) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil } - -ciclopen iloximetiopiperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido l-{4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil } -4-tiofen-2-ilmeti1-piperidina-4 -carboxílico sal de ter-butilamina del ácido 1- {4- [5- (3-Cloro-4-isobutil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol-3 - il] -bencil } -4 -ciclopropilometil-piperidina-4 -carboxílico o uno de sus isómeros . 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende saponificar un compuesto de la fórmula (III) (III) donde Ar, R2 , Rl son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores) y Alk representa un grupo alquilo C1-C6, opcionalmente seguido por la formación de la sal de adición deseada. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende el paso de preparar el compuesto de la fórmula (III) al acoplar un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) con un compuesto correspondiente de la fórmula (V) (V) donde Ar, R2, Rl son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, Alk se define en la reivindicación 9, y LG es un grupo saliente. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende además el paso de preparar el compuesto de la fórmula (IV) en donde LG es un haluro o mesilato, al convertir un compuesto del a fórmula (VI) : (VI) donde Ar y R2 son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el haluro o mesilato deseado. 12. El proceso de preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) : (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) donde Ar, R2, Rl son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R puede ser alquilo, opcionalmente seguido por formar la sal de adición deseada. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además el paso de preparar el compuesto de la fórmula (VII) al oxidar un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) donde Ar y R2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 1 . El proceso de conformidad con la reivindicación 11 o 13, caracterizado porque comprende además: (a) preparar el compuesto de la fórmula (VI) R2 es H al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) : (IX) donde Ar de conformidad con de las reivindicaciones 1 a 8, con N-hidroxi-4 -hidroximetilbenzamidina, opcionalmente en la presencia de uno o más agentes activadores y/o acopladores, opcionalmente seguido por (b) oxidar el compuesto obtenido de la fórmula (VI) (en donde R2 es H) seguido por su reacción con haluro de alquilmagnesio . 15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizado porque comprende además el paso adicional de aislar el compuesto obtenido. 16. Un compuesto de la fórmula (VI) : (Vi) caracterizado porque R2 se selecciona de H, alquilo y Ar representa un grupo de la fórmula: (X) en donde Hal representa un átomo de Cl y R3 se selecciona de halógeno, arilo, cicloalquilo, alquilo. 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usarse en el tratamiento y/o prevención de de rechazo de trasplante, rechazo de injerto de tejido, trastornos inmunitarios , enfermedades autoinmunitarias , uveítis autoinmunitaria, isquemia, condiciones inflamatorias y condiciones inflamatorias crónicas que incluyen artritis reumatoide, asma, polinosis, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, miocarditis, dermatitis atópica, leucemias linfocíticas , linfornas, sepsis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, enfermedades inflamatorios del intestino, diabetes mellitus, glomerulonefritis , aterosclerosis, falla de múltiples órganos, pneumonía, isquemia, lesión por reperfusión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección asociada con inflamación, inflamación viral, hepatitis, bronquitis crónica, enfermedad granulomatosa, así como trastornos relacionados a integridad vascular deteriorada, cáncer u otros trastornos. 18. La combinación caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 8, con un inmunosupresor que incluye esteroides adrenocorticales , ciclosporina, azatioprina, metotrexato, inhibidores de calcineurina, anticuerpos bloqueadores del receptor de IL-2, anticuerpos agotadores de células y otras células inmunitarias , anto-TNF, micofenolato, inhibidores de mMTOR.
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