EA023638B1 - Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов - Google Patents

Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA023638B1
EA023638B1 EA201301150A EA201301150A EA023638B1 EA 023638 B1 EA023638 B1 EA 023638B1 EA 201301150 A EA201301150 A EA 201301150A EA 201301150 A EA201301150 A EA 201301150A EA 023638 B1 EA023638 B1 EA 023638B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzyl
oxadiazol
carboxylic acid
chloro
tert
Prior art date
Application number
EA201301150A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201301150A1 (ru
Inventor
Марк Капе
Изабэль Берреби-Бертран
Филипп Робер
Жан-Шарль Шварц
Жанн-Мари Лёкомт
Раджаманнар Тхеннати
Ранджан Кумар Пал
Бисваджит Саманта
Мутхукумаран Натараджан Пиллай
Джапан Нитинкумар Десай
Диджикса Чандубхай Рана
Каушик Дханджубхай Праджапати
Сандееп Панкаджбхай Патхак
Бхавеш М. Панчал
Джайрай Д. Арадхие
Original Assignee
Биопроже
Сан Фарма Эдванст Рисерч Компани Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биопроже, Сан Фарма Эдванст Рисерч Компани Лтд. filed Critical Биопроже
Publication of EA201301150A1 publication Critical patent/EA201301150A1/ru
Publication of EA023638B1 publication Critical patent/EA023638B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)действующим в качестве агонистов S1P (сфингозин-1-фосфат) рецепторов, к композициям, содержащим эти соединения, к применениям этих соединений в медицине и к способу их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
АГ
К1
СООН (I), действующим в качестве агонистов §1Р (сфингозин-1-фосфат) рецепторов, к композициям, содержащим эти соединения, к применениям этих соединений в медицине и к способу их получения.
023638 В1
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим в качестве агонистов рецепторов §1Р (сфингозин-1-фосфата), к композициям, содержащим эти соединения, к применению этих соединений в медицине и к способу их получения.
Предшествующий уровень техники
81Р представляет собой биологически активный сфинголипидный метаболит, который непосредственно глубоко вовлечен в медиирование разнообразных иммунологических процессов посредством его воздействия на 81Р рецепторы. §1Р рецептор, исходно определяемый как рецептор гена дифференциации эндотелия (ΕΌΟ), представляет собой семейство пяти родственных О-белок-сопряженных рецепторов, а именно 81Р1/ЕПО1, 81Р2/ЕПО5, 81Р3/ЕПО3, §1Р4/ЕОО6 и 81Р5/ЕПО8. Эти рецепторы имеют широкое распространение в клетках и тканях и являются очень консервативными для человека и видов грызунов.
81Р хранится в тромбоцитах и высвобождается из них при их активировании, но может также синтезироваться в разнообразных типах клеток в ответ на внеклеточные стимулы, подобные факторам роста и цитокинам. Он вовлечен в ряд клеточных функций, включая рост, дифференциацию, миграцию и апоптоз клеток, и таким образом, может играть важную роль при патофизиологических болезненных состояниях, таких как атеросклероз и рак. §1Р оказывает эти разнообразные воздействия на клетки в зависимости от экспрессии конкретных субтипов §1Р рецепторов и его связывания с этими рецепторами.
ΕΌΟ1 рецептор был первым идентифицированным §1Р рецептором, который сначала выделили как орфанный ОРСК (О-белок-сопряженный рецептор) в клетках эндотелия человека, и как было показано позднее, он кодирует §1Р рецептор с высоким сродством. Экспрессия ΕΌΟ1 является доминирующей, включая селезенку, головной мозг, сердце, легкие, адипозные ткани, печень, зобную железу, почки и скелетные мышцы. ΕΌΟ5 впервые выделили как орфанный ген ОРСК из сердечно-сосудистой и нервной системы крысы. Его экспрессирование является широко распространенным; он присутствует в сердце, легких, зобной железе, головном мозге, печени, почках, селезенке, адипозной ткани взрослых мышей и в легких, сердце, желудке, кишечнике и надпочечниках крыс. ΕΌΟ3 выделяют в качестве орфанного гена ОРСК посредством вырожденного клонирования на основе РСК из библиотеки геномной ДНК человека. Подобно ΕΩ65. ΕΩ63 представляет собой §1Р рецептор с высоким сродством. Экспрессирование ΕΩ63 является широко распространенным; он присутствует в селезенке, сердце, легких, зобной железе, почках, яичках, головном мозге и скелетных мышцах у взрослых мышей, и у людей, в сердце, плаценте, почках, печени, поджелудочной железе, скелетных мышцах, легких и головном мозге. В отличие от ΕΩϋΡ ΕΩ65 и ΕΩ63 рецепторов, экспрессия ΕΩ66 ограничена у людей и мышей лимфатическими узлами, селезенкой, легкими и зобной железой. Этот паттерн экспрессии говорит о потенциальной роли ΕΟ66 в иммунной системе. Роли и функции ΕΟ66 ίη νίνο по-прежнему неизвестны. В мозгу крыс, ΕΩ68 в основном экспрессируется в пучках белого вещества и в клетках последовательностей олигодендроцитов, что говорит об их потенциальной роли в созревании и миелинизации олигодендроцитов. Физиологическая роль ΕΩ68 в опубликованных литературных источниках не обнаружена.
Реакции, медиируемые ΕΩ61 рецепторами, играют главную роль в модулировании направленной миграции клеток между лимфатической системой и кровью. Агонисты ΕΩ61 рецепторов вызывают секвестрирование лимфоцитов во вторичных лимфоидных органах, которое связано с клинически полезной иммуносупрессией. Иммуносупрессия является желательной для предотвращения и/или лечения отторжения после трансплантации органа, ткани или клеток и при лечении аутоиммунных расстройств. Агенты, действующие в качестве иммуносупрессантов, как показано, являются полезными при различных аутоиммунных и воспалительных расстройствах, подобных отторжению транспланта, отторжению пересаженных тканей, иммунным расстройствам, аутоиммунным расстройствам, аутоиммунному увеиту, ишемии, ревматоидному артриту, поллинозу, множественному склерозу, сепсису, воспалительному заболеванию пищеварительного тракта, астме, сахарному диабету, атеросклерозу, красной волчанке, миокардиту, мультиорганной недостаточности, гломерулонефриту, атопическому дерматиту, лимфоцитарным лейкозам, лимфоме, болезни Альцгеймера, пневмонии, псориазу, а также расстройствам, связанным с ослабленной целостностью сосудов, раковым заболеваниям, дисрегуляторному ангиогенезу или избыточному неоангиогенезу.
В последнее время ΡΤΥ720 (РшдоНтой), агонист ΕΩ61 рецептора одобрен ΡΌΑ для лечения пациентов с возобновляющейся формой множественного склероза. Однако имеются определенные исследования, которые сообщают, что ΡΤΥ720 имеет отрицательное воздействие в виде бессимптомной брадикардии, которое, как сообщается, связано с неселективным агонизмом по отношению к ΕΩ63 рецептору (ΒίοοΓ§. &Меб. СЬет. Ьей., 2004, 14, 3501).
Таким образом, все еще имеется интерес к разработке агонистов §1Р рецепторов, показывающих селективность к рецептору, по отношению к ΕΩ61 рецептору, конкретно, соединений, которые показывают низкую относительную активность по отношению к ΕΩ63 рецептору, экспрессируемому в тканях сердца. (На1е е1 а1, Вюогд. Меб. СЬет. Ьей. 14, (2004), 3501-3505). Различные агонисты ΕΩ61 описаны в литературных источниках. Например, ^02003105771, Мегск описывает агонисты ΕΩϋΡ которые представляют собой оксадиазольные соединения, замещенные арильной группой в 3- и 5-положениях. Все соединения, описанные в этой заявке, представляют собой либо азетидинил-, либо пирролидинилкарбо- 1 023638 новые кислоты. ГСО 2007132307, ΡΓί/сг. описывает соединения агонисты ΕΌΟ1 рецепторов, имеющие оксадиазольное кольцо, замещенное в 3- и 5-положении арильной группой. Все соединения, описанные в этой заявке, представляют собой аминоциклоалкилкарбоновые кислоты, более конкретно, аминоциклобутаны, замещенные группой карбоновой кислоты. ГСО 2008152149 относится к дикарбоновым кислотам в качестве агонистов ΕΌΟ1.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к определенным новым пиперидинмонокарбоновым кислотам, которые являются эффективными в качестве агонистов для 81Р1 рецепторов человека. Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где
Аг представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила, -О-С1-С6 алкила, фенила;
К1 представляет собой -Χ-(Υ)η, где
-Х- выбирают из -С1-С6 алкила-, -С2-С15 алкенила-, фенила, -С1-С6 алкилфенила, каждый из Υ, идентичный остальным или отличный от них, выбирают из Н, ОН, галогена, -О-С1-С6 алкила, -О-С1-С6 алкилфенила-, -О-С1-С6 алкил-О-С1-С6 алкила, -О-фенила, 5-14-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, 8, -О-фенил(О-С1-С6 алкила), -О-С3-С10 циклоалкила, -С3-С10 циклоалкила, 314-членного гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, 8;
η равно 1-2;
К2 выбирают из Н;
или к одному из его изомеров или солей.
В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где Аг представляет собой дизамещенный фенил, где заместители являются такими, как определено выше для формулы (I).
Если не указано иного, термины, используемые выше или ниже, имеют значения, приписанные им ниже:
Гало, гал или галоген относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Алкил представляет собой алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, имеющую 1-20 атомов углерода в цепи, если не указано иного. Предпочтительные алкильные группы имеют 1-12 атомов углерода, более предпочтительно имеют 1-8 атомов углерода в цепи, наиболее предпочтительно имеют 1-6 атомов углерода в цепи. В особенно предпочтительном варианте осуществления алкильная группа имеет 1-4 атома углерода в цепи. Иллюстративные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, октил, нонил, децил.
Циклоалкил относится к неароматической моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе из 3-10 атомов углерода. Более предпочтительно циклоалкильная группа имеет 4-10 атомов углерода, более предпочтительно 4-8 атомов углерода, а наиболее предпочтительно она имеет 4-6 атомов углерода. Иллюстративный моноциклический циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и тому подобное. Иллюстративный полициклический циклоалкил включает 1-декалин, норборнил, адамант-(1- или 2-)ил.
Арил относится к ароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной кольцевой системе из 6-14 атомов углерода. Более предпочтительно арил относится к нециклическому или бициклическому кольцу, содержащему 6-10 атомов углерода. Иллюстративные арильные группы включают фенил, нафтил, иденил, фенантрил, бифенил. Наиболее предпочтительно арильная группа представляет собой фенил.
Алкенил относится к алифатической углеводородной группе, которая содержит двойную связь углерод-углерод и которая может быть прямой или разветвленной, имеющей 2-15 атомов углерода в цепи, если не указано иного. Предпочтительные алкениловые группы имеют 2-12 атомов углерода в цепи; более предпочтительно примерно 2-8 атомов углерода в цепи, а наиболее предпочтительно имеют 2-4 атомов углерода в цепи. Иллюстративные алкениловые группы включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил.
Алкинил относится к алифатической углеводородной группе, которая содержит тройную связь углерод-углерод и которая может быть прямой или разветвленной, имеющей 2-15 атомов углерода в це- 2 023638 пи, если не указано иного. Предпочтительные алкинильные группы имеют 2-12 атомов углерода в цепи; более предпочтительно имеют 2-8 атомов углерода в цепи, наиболее предпочтительно имеют 2-4 атомов углерода в цепи. Иллюстративные алкинильные группы включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2бутинил, 3-метил-1-бутинил, н-пентинил, 4,4-диметил-2-пентинил, гептинил, октинил и децинил.
Арилалкил относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Термины алкил и арил являются такими, как определено выше.
-О-арилалкил относится к группе, где -О присоединен к алкильной группе, которая является замещенной арильной группой. Термины алкил и арил являются такими, как определено выше. Иллюстративные О-арилалкильные группы включают -О-СН2-фенил.
Термин гетероарил относится к 5-14-, предпочтительно 5-10-членному ароматическому моно-, биили полициклическому кольцу, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, такой как Ν, О, 8. Примеры включают пирролил, пиридил, пиразолил, тиенил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, индолил, хинолинил, пуринил, имидазолил, тиенил, тиазолил, бензотиазолил, фуранил, бензофуранил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, триазоил, тетразолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, карбазолил, бензимидазолил, изоксазолил.
Термины гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический относятся к насыщенным или частично ненасыщенным неароматическим стабильным 3-14-, предпочтительно 5-10-членным моно, биили полициклическим кольцам, где по меньшей мер, один атом кольца представляет собой гетероатом, такой как Ν, О, 8. Как правило, гетероатомы включают, но, не ограничиваясь этим, атомы кислорода, азота, серы, селена и фосфора. Предпочтительные гетероатомы представляют собой атомы кислорода, азота и серы. Пригодные для использования гетероциклы описаны также в НапбЬоок о£ СНспиЦгу апб РЬузюз, 761Ь Ебкюп, СКС Ргезз, 1пс., 1995-1996, радез 2-25 1о 2-26, описание которого тем самым включается в качестве ссылки. Предпочтительные неароматические гетероциклы включают, но, не ограничиваясь этим, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил, диоксанил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, имидазолидинил, пиранил. Предпочтительные насыщенные гетероциклы выбирают из тетрагидрофуранила, диоксоланила, тетрагидропиранила, диоксанила, пирролидинила, пиперидила, морфолинила, имидазолидинила, более предпочтительно, из тетрагидрофуранила, диоксоланила, тетрагидропиранила.
Алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, и тому подобное, также относятся к соответствующему двухвалентному алкилену, циклоалкилену, алкенилену, алкинилену, арилену, и тому подобное, которые образуются посредством удаления двух атомов водорода.
Соединения по настоящему изобретению обладают кислотной группой и основной группой, которые могут образовывать соответствующие соли. Таким образом, настоящее изобретение включает соли соединений формулы (I). Соли могут предпочтительно представлять собой фармацевтически приемлемые соли. Кислотная группа может образовывать соли с основанием. Основание может представлять собой основание органического амина, например, триметиламин, трет-бутиламин, трометамин, меглумин, эполамин, и тому подобное. Кислотная группа может также образовывать соли с неорганическими основаниями, подобными гидроксиду натрия, гидроксиду калия, и тому подобное. Основная группа может образовывать соли с неорганическими кислотами, подобными хлористоводородной кислоте, серной кислоте, бромистоводородной кислоте, сульфаминовой кислоте, фосфорной кислоте, азотной кислоте, и тому подобное, и с органическими кислотами, подобными уксусной кислоте, пропионовой кислоте, янтарной кислоте, винной кислоте, лимонной кислоте, метансульфоновой кислоте, бензолсульфоновой кислоте, глюкороновой кислоте, глутаминовой кислоте, бензойной кислоте, салициловой кислоте, толуолсульфоновой кислоте, щавелевой кислоте, фумаровой кислоте, малеиновой кислоте, и тому подобное. Кроме того, соединения формулы (I) могут образовывать соли четвертичного аммония и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и тому подобное. Списки пригодных для использования солей можно найти в Кетшд1оп'з РЬатшасеийса1 8аепсез, 17ΐ1ι еб., Маск РиЬЬзЫпд Сотрапу, Еаз1оп, РА, 1985, р. 1418 и Р.Н. 81аЬ1, С.О. ХУегтШк НапбЬоок о£ РЬаттасеийса1 заЪз -Ргорегйез, 8е1есйоп апб Изе, ^йеуУСН, 2002, описание которых тем самым включается в качестве ссылки.
Как используется в настоящем документе, термин пациент относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно человек или человеческое дитя, которое страдает от одного или нескольких заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе, или может в принципе страдать от них.
Как используется в настоящем документе, терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным при уменьшении, устранении, лечении или контроле симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний. Термин контроль предназначен для упоминания всех процессов, которые могут представлять собой замедление, прерывание, приостановку или остановку развития заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе, но не должен обязательно указывать на полное устранение всех симптомов заболевания и состояния, и предназначен для включения профилактического лечения и хронического использования.
Как используется в настоящем документе, выражение фармацевтически приемлемый относится к
- 3 023638 тем соединениям, материалам, композициям или дозированным формам, которые являются в рамках значимого медицинского суждения пригодными для контакта с тканями человеческих существ и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблемных осложнений, совместимых с разумным соотношением выгода-риск.
Предпочтительный вариант осуществления соединения формулы (I) представлен соединением формулы (II)
или одним из его изомеров или солей, где
К1 является таким, как определено для соединения формулы (I);
КЗ выбирают из галогена, фенила, С3-С10 циклоалкила, С1-С6 алкила и -О-С1-С6 алкила;
На1 представляет собой атом галогена.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (II), где К1 выбирают из С1-6 алкила, С2-4 алкенила, С2-4 алкинила, арила и арилалкила, которые, каждый, являются необязательно замещенными одной или несколькими группами из ОН, галогена, -О-алкила, -О-арилалкила, -О-алкил-О-алкила, О-арила, гетероарила, -О-арил(О-алкила), -Оциклоалкила, -циклоалкила, гетероциклила.
Более предпочтительно К1 выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, вторичного бутила, третичного бутила, н-пентила, изопентила, н-гексила, изогексила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила, метоксиметила, этоксиметила, метоксиэтила, винила, аллила, метоксиэтоксиметила, этоксиэтоксиметила, этоксиэтоксиэтила, фенила, бензила, бензилоксиметила, бензилоксиэтила, -СН2-[РЬ(о-Р)], -СН2-[РЬ(т-Р)], -СН2-[РЬ(р-Р)], -СН2-[РЬ(о-ОМе)], -СН2-[РЬ(т-ОМе)], -СН2[РЬ(р-ОМе)], метоксибутила, метоксиэтоксиметила, -СН2-[РЬ(о,о-Р2)], -СН2-[РЬ(т-СРЗ)], -СН2-фурила, -СН2-пиридила, (2-метоксифенокси)этила, 4-метокси-бензила, изопропоксиметила, циклопентилоксиметила, тиофен-2-илметила, циклопропилметила, 2-морфолин-4-ил-этила, З-пиперидин-1-ил-пропила, 3пирролидин-1-ил-пропила.
Еще более предпочтительно К1 выбирают из метила, этила, н-пропила, гидроксиметила, метоксиметила, аллила, метоксиэтоксиметила, фенила, бензила, бензилоксиметила, -СН2-[РЬ(о-Р)], -СН2-[РЬ(рР)], -СН2-[РЬ(о-ОМе)], -СН2-[РЬ(р-ОМе)], метоксибутила, метоксиэтоксиметила, -СН2-[РЬ(о,о-Р2)], -СН2[РЬ(т-СРЗ)], -СН2-фурила, -СН2-пиридила, (2-метоксифенокси)этила, 4-метоксибензила, изопропоксиметила, циклопентилоксиметила, тиофен-2-илметила, циклопропилметила, 2-морфолин-4-ил-этила, 3пиперидин-1-ил-пропила, З-пирролидин-1-ил-пропила, где р-Р, о-Р, р-ОМе и о-ОМе обозначают парафтор, орто-фтор, пара-метокси и орто-метокси соответственно.
Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II) выше, где
К1 выбирают из -СН3, -С2Н5, -п-С3Н7, -СН2-О-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН2-О-СН2-СН2-ОСН3, -РЬ, -СН2-О-СН2-РЬ, -СН2-РЬ, -СН2-[РЬ(р-Р)], -СН2-[РЬ(о-Р)], -СН2-[РЬ(р-ОМе)], -СН2-[РЬ(о-ОМе)] или -СН2ОН, метоксибутила, метоксиэтоксиметила, метоксиэтоксиэтила, -СН2-СН2-О-РЬ, -СН(СН3)2, -СН2[РЬ(о,о-Р2)], -СН2-[РЬ(т-СРЗ)], -СН2-фурила, -СН2-пиридила, (2-метоксифенокси)этила, 4-метоксибензила, изопропоксиметила, циклопентилоксиметила, тиофен-2-илметила, циклопропилметила, 2морфолин-4-ил-этила, З-пиперидин-1-ил-пропила, З-пирролидин-1-ил-пропила; и/или
КЗ выбирают из фенила, циклогексила, циклопентила, изобутила, изопропокси;
где р-Р, о-Р, р-ОМе и о-ОМе обозначают пара-фтор, орто-фтор, пара-метокси и орто-метокси соответственно.
Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (II), где когда К1 представляет собой -СНЗ, -С2Н5, -п-СЗН7, -СН2-О-СНЗ, -СН2-СН=СН2, -СН2-О-СН2-СН2ОСНЗ, -РЬ, -СН2-О-СН2-РЬ, -СН2-РЬ, -СН2-[РЬ(р-Р)], -СН2-[РЬ(о-Р)], -СН2-[РЬ(р-ОМе)], -СН2-[РЬ(о-ОМе)], -СН2ОН, метоксибутил, метоксиэтоксиметил, метоксиэтоксиэтил, изопропоксиметил, -СН2-СН2-О-РЬ, -СН(СНЗ)2 -СН2-[РЬ(о,о-Р2)], -СН2-[РЬ(т-СРЗ)], -СН2-фурил, -СН2-пиридил, (2-метоксифенокси)этил, 4метоксибензил, изопропоксиметил, циклопентилоксиметил, тиофен-2-илметил, циклопропилметил, 2морфолин-4-ил-этил, З -пиперидин-1 -ил-пропил, З -пирролидин-1 -ил-пропил, тогда КЗ представляет собой изобутил;
когда К1 представляет собой -СНЗ, -С2Н5, -п-СЗН7, -СН2-О-СНЗ, -СН2-СН=СН2, -СН2-О-СН2-СН2ОСНЗ, -СН2-О-СН2-РЬ, -СН2-пиридил, СН2-[РЬ(ОМе)], -СН2-[РЬ(Р)], -СН2-РЬ или -СН2ОН, тогда КЗ представляет собой -РЬ;
когда К1 представляет собой -СНЗ, -СН2СНЗ, -СН2-О-СНЗ, СН2-[РЬ(ОМе)], тогда КЗ представляет собой -циклогексил;
- 4 023638 когда К1 представляет собой -СН3 или -СН2-О-СН3, тогда КЗ представляет собой циклопентил; когда К1 представляет собой -СН2-СН3, -СН2-СН=СН2, -СН2-О-СН3 или -СН2-О-СН2-СН2-О-СН3, тогда К3 представляет собой изопропокси.
Далее следуют примеры некоторых репрезентативных соединений по настоящему изобретению. Эти примеры предназначены только для целей иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
- {4-(5-(3 -Хлор-4-циклогексил фенил)-[ 1,2,4] -окса диазол-3-ил]бензил} -4метилпиперидин-4-карбоновая кислота
I- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} -4-метилпиперидин4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-циклоиеитилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} -4метоксиметилпиперидин-4-карбоновая кислота ] - {4-[5-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} -4метоксиметилпиперидии-4-карбоновая кислота
- 5 023638
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4этилпиперидин-4-карбоновая кислота
4-Аллил-1 - {4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил) пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} -4пропилпиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил фенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} -4-(2метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил) -4гидроксиметилпиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-4метоксиметилпиперидин-4-карбоновая кислота
4-Аллил-1- {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4пропилпиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(2метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновая кислота
4-Бензилоксиметил-1 - {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} пиперидин-4-карбоновая кислота
4-Бензилоксиметил-1 - {4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4гидроксиметилпиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4фенилпиперидин-4-карбонов кислота
4-Бензил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил)-4-(4-фторбензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[152,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(2-фторбензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота ~ {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-(4-метокси бензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор А-изобутил-фенил)-[ 152,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(2-метокси·
- 6 023638 бензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3 -ил]бензил} -4метоксиметилпиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-этилпиперидин4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(4-Изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-метил-пиперидин4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-феннл)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3 -ил]-бензил }-4-(4-метоксибутил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3 -ил]бензил} -4-(2Метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-(2-феноксиэтил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(2,6дифтор-бензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-изобутилпиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-изопропилпиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5 -(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-(3трифторметил-бензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-фуран-2илметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-пиридин-2илметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)- [ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} -4- [2-(2Метокси-фенокси)-этил]-пипер идин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил )-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-пиридин-3илметил-пиперидин-4-карбоновая кислота {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[ 1,2,4] -оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-пиридин-4илметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изопропокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(4-трет-Бутил-3-хлор-фенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
- 7 023638
1. {4-[5-(3-Хлор-4-пропил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-мстилпиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изопроиокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-беизил}-4-(2метокси-этоксиметил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изопропокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновая кислота
4-Аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-(5-(2-Хлор-бифенил-4-ил)-(1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-пиридин-2илметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-(5-(2-Хлор-бифенил-4-ил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-(4-метоксибензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(2-Хлор-бифенил-4-ил)-[ 1,2,4] -оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-(4-фторбензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} -4-(4метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновая кислота
4-Бензил-1-{4-[5-(2-хлор-бифенил-4-ил)-(1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-циклогексил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4пир идин -2-илмети л-пип ер идин-4- карбоноая кислота
1-{4-[5-{3-Хлор-4-изопропокси-фенил)-(1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4метоксиметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(2-Хлор-бифенил-4-ил)-(1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-пиридин-3илметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(2-этоксиэтоксиметил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4изопропокси метил-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-океадиазол-3-ил]-бензил}-4циклопентилоксимегил-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-тиофен-2илметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[152,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил}-4- 8 023638 циклопропилметил-пиперидин-4-карбоновая кислота
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-океадиазол-3-ил]-бензил}-4-(2морфолин-4-ил-этил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(3пиперидин- 1-ил-пропил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
- {4-[5-(3-Хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(3пирролидин-1 -ил-пропил )-пиперидин-4-карбоновая кислота или один из их изомеров, солей или их сложных эфиров.
Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения:
1-{4-[5-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновую кислоту
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазоя-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновую кислоту
Соль натрия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль аргинина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил} -4-метилпилеридин-4-карбоновой кислоты
Соль калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновую кислоту {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин4-карбоновую кислоту
Соль трет-бутиламина и 1-{4-(5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-х.тор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты,
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-{3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}-4-эгилпиперидин-4-карбоновой кислоты,
Соль трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил} пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-{3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3- 9 023638 ил]бензил}-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3 ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3 ил]бензил}-4-гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-{3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил] бензил} -4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол3-ил]-бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]· бензил}-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]· бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]· оксадиазол-3-ил]-бензил ) пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)· [ 1,2,4]-оксадиазол-3-ил]-бензил} пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил] бензил} -4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 4-бензил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]· оксадиазол-3-ил]бензил} -пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]-бензил} -4-(4-фтор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фснил)-[1.2,4]оксадиазол-3ил]-бензил}-4-(2-фтор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]-бензил}-4-(4-метокси-бензил)-ггиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]-бензил}-4-(2-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты
- 10 023638
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил] бензил}-4-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-океадиазол-3 ил]-бензил}-4-(4-метокси-бутил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4 (2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3 ил]-бензил}-4-{2-фенокси-этил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3· ил]-бензил}-4-(2,6-дифтор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3 ил]-бензил}-4-изобутил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3· ил]-бензил}-4-изопропил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3· ил]-бензил}-4-(3-трифторметил-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3· ил]-бензил}-4-фуран-2-илметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3· ил]-бензил} -4-пиридин-2-илметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3 ил]-бензил}-4-[2-(2-метокси-фенокси)-этил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и ]-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[],2,4]-оксадиазол-3· ил] -бензил} -4-пиридин-3-илметия-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]-бензил} -4-пиридин-4-илметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол3-ил]-бензил}-4-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(4-трет-бутил-3-хлор-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3илфбензил} -4-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-пропил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} -4-метил-пиперид ин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол3-ил]-бензил}-4-(2-метокси-этоксиметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол- 11 023638
3-ил]-бензил}-4-этил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропокси-фенил)-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлор-бифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил] -4-пиридин-2-илметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлор-бифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил] -4-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлор-бифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил} -4-(4-фтор-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]-бензил} -4-(4-метокси-бензил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил] -бензил} -4-этил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 4-бензил-1-{4-[5-(2-хлор-бифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил} -пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол3-ил]-бензил]-4-пиридин-2-илметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол3 -ил]-бензил} -4-метоксиметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлор-бифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-3-илметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]-бензил}-4-(2-этокси-этоксиметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутнл-фенил)-[1,2(4]-оксадиазол-3ил]-бензил}-4-изопропокси метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]-бензил}-4-циклопентилоксиметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил] -бензил} -4-тиофен-2-илметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]-бензил] -4-циклопропилметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты, или один из их изомеров.
В соответствии с другой целью настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I).
Соединения и способы по настоящему изобретению могут быть получены с помощью ряда путей, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут синтезироваться, например, посредством применения либо способов, описанных ниже, либо их вариантов, как ясно специалисту в данной области. Соответствующие модификации и замены будут очевидны и хорошо известны или могут быть легко получены из научной литературы специалистами в данной области.
В частности, такие способы можно найти в К.С. Ьагоск, Сотргекепвйе Огдатс Тгапзйгтайопз, УСН риЬкзкегз, 1989.
Будет очевидно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрично замещенных атомов углерода, и они могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры являются предполагаемыми, если только конкретно не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. В данной области хорошо известно как приготовить и выделить такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров могут быть разделены посредством стандартных методик, включая, но, не ограничиваясь этим, разрешение рацемических
- 12 023638 форм, обычную хроматографию, хроматографию с обращенной фазой и хиральную хроматографию, предпочтительное образование соли, перекристаллизацию, и тому подобное, или либо посредством хирального синтеза из хиральных исходных материалов, либо посредством целенаправленного синтеза целевых хиральных центров.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены посредством разнообразных путей синтеза. Реагенты и исходные материалы являются коммерчески доступными или легко синтезируются с помощью хорошо известных технологий, известных специалистам в данной области. Все заместители, если не указано иного, являются такими, как определено ранее.
В реакциях, описанных ниже, может быть необходимой защита химически активных функциональных групп, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигрупп, когда они являются желательными в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, относительно примеров см. Τ.ν. Огееие апб Р. О. М. νιιΐδ ίη РгоЮсИус Огоирк ίη Огдашс δνηΐΐιοδίδ. ίοΐιη \УПеу апб δοηδ. 1991; 1. Р. V. МсОш1е ίη Рго1есбуе Огоирк ίη Огдашс СЬетЩгу, Р1епит Ргекк, 1973.
Некоторые реакции могут осуществляться в присутствии основания. Нет конкретного ограничения на природу основания, которое должно использоваться в этой реакции, и здесь можно использовать с одинаковым успехом любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, при условии, что оно не имеет отрицательного воздействия на другие части молекулы. Примеры пригодных для использования оснований включают: гидроксид натрия, карбонат калия, триэтиламин, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; соединения алкиллития, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия и этоксид натрия.
Обычно, реакции осуществляют в соответствующем растворителе. Можно использовать разнообразные растворители, при условии, что они не имеют отрицательных воздействий на реакцию или на участвующие в ней реагенты. Примеры пригодных для использования растворителей включают: углеводороды, которые могут представлять собой ароматические, алифатические или циклоалифатические углеводороды, такие как гексан, циклогексан, бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол, и простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир и тетрагидрофуран.
Реакции могут иметь место в широком диапазоне температур. В целом, авторы обнаружили, что удобно осуществлять реакции при температуре от 0 до 150°С (более предпочтительно, примерно от комнатной температуры до 100°С). Время, необходимое для осуществления реакции, может также изменяться в широких пределах, в зависимости от множества факторов, а именно, от температуры реакции и природы реагентов. Однако, при условии, что реакция осуществляется при предпочтительных условиях, приведенных выше, достаточным обычно будет период времени от 3 до 20 ч.
Соединение, полученное таким образом, может извлекаться из реакционной смеси с помощью обычных средств. Например, соединения могут извлекаться посредством отгонки растворителя из реакционной смеси или, если это необходимо, после отгонки растворителя из реакционной смеси, выливания остатка в воду с последующим экстрагированием несмешиваемым с водой органическим растворителем и отгонки растворителя из экстракта. В дополнение к этому, продукт может, по желанию, дополнительно очищаться с помощью хорошо известных методик, таких как перекристаллизация, повторное осаждение, или с помощью разнообразных хроматографических методик, а именно, колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хроматографии.
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, описанных ниже. Промежуточные соединения, используемые в способах, либо являются коммерчески доступными, либо могут синтезироваться в лаборатории из хорошо известных исходных материалов и с помощью хорошо известных способов. Способ получения соединений по настоящему изобретению являются очевидными или легко получаются из литературных источников, например, \УО 2003/105771, νθ 2008152149.
В соответствии с первым вариантом осуществления способ получения соединения формулы (I) включает омыление соединения формулы (III)
где Аг, К.2, К1 являются такими, как определено в формуле (I), и А1к представляет собой алкильную группу, с необязательным последующим образованием желаемой соли присоединения.
Реакцию омыления, как правило, осуществляют в присутствии минерального основания, такого как ЫаОН, КОН, или их смесей, предпочтительно при температуре, находящейся в пределах между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси.
Соль присоединения, как правило, получают посредством взаимодействия образующейся кислоты с
- 13 023638 основанием, соответствующим желаемой соли присоединения. Добавляемое основание может представлять собой органическое основание, включая амины, такие как трет-бутиламин, или неорганические основания, такие как ΝαΟΗ, КОН, и тому подобное.
После добавления основания, соединение формулы (I), как правило, находится в форме карбоксилатной соли, где противоион представляет собой катион, возникающий при добавлении протона к основанию.
Кислотная форма соединения формулы (I) может извлекаться из его соли присоединения основания посредством подкисления указанной соли.
Соединение формулы (III) может быть получено посредством сочетания соединения формулы (IV)
с соответствующим соединением формулы (V)
где Аг, К2, К.1 являются такими, как определено в формуле (I), А1к является таким, как определено как в формуле (III), и ЬС представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, предпочтительно С1, или мезилатную (О-8О2-СН3) группу.
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания. Когда ЬС представляет собой атом галогена, основание может представлять собой карбонат калия для нейтрализации образующейся кислоты.
Когда ЬС представляет собой мезилат, основание может представлять собой органическое основание, предпочтительно, Ν,Ν-диизопропилзтиламин, триэтиламин, или неорганическое основание, предпочтительно, карбонат калия, цезия или натрия.
Предпочтительно, реакцию осуществляют при температуре, находящейся в пределах между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси.
Соединение формулы (IV), где ЬС представляет собой галогенид или мезилат, может быть получено посредством преобразования соединения формулы (VI)
где Аг и К2 являются такими, как определено в формуле (I), в желаемый галогенид или мезилат. Реакция замещения может осуществляться посредством взаимодействия указанного соединения формулы (VI) с обычными галогенирующими агентами, такими как тионил галогенид, гидрогалогенидная кислота Н-На1, фосфор тригалогенид, и тому подобное, предпочтительно, с тионилхлоридом. Альтернативно, мезилатное производное может быть получено посредством взаимодействия указанного соединения (VI) с мезилхлоридом, в присутствии основания, такого как третичный амин, в частности триэтиламин, или неорганического основания, такого как карбонат, бикарбонат.
В соответствии со вторым вариантом осуществления соединение формулы (I) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (VII)
с соединением формулы (VIII)
I Ι^ΟΟΟΗ
Β1 (VIII) где Аг, К2, К1 являются такими, как определено в формуле (I), и
К может представлять собой Н или алкил, с необязательным последующим образованием желаемой соли добавления.
Эту реакцию, как правило, осуществляют в кислотной среде (например, в присутствии уксусной кислоты), с последующим добавлением восстанавливающего агента, такого как натрий цианоборгидрид.
Если желательной является соль присоединения основания и соединения формулы (I), за этой реакцией может следовать добавление основания, как описано выше.
Соединение формулы (VII) может быть получено посредством окисления соединения формулы (VI)
- 14 023638 где Аг и К2 являются такими, как определено в формуле (I). Эта реакция может осуществляться при известных условиях, как правило, используемых для окисления первичного или вторичного спирта, сообразно обстоятельствам. В частности, эта реакция может осуществляться в присутствии пиридиния хлорхромата (РСС).
Соединение формулы (VI), используемое выше в обоих вариантах осуществления, может быть получено посредством:
(а) взаимодействия соединения формулы (IX)
где Аг является таким, как определено в формуле (I) с Ы-гидрокси-4-гидроксиметилбензамидином, необязательно, в присутствии одного или нескольких активирующих агентов и/или связывающих агентов, таких как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ИСС) и Ν-гидроксибензотриазол моногидрат (ΗΟΒΐ), с тем, чтобы получить соединение формулы (VI), где К2 представляет собой Н, а когда желаемым является соединение (VI), где К2 представляет собой алкил, с необязательным последующим (Ь) окислением соединения формулы (VI) (где К2 представляет собой Н) с последующей его реакцией с алкилмагнием галогенидом.
Способ по настоящему изобретению может также включать дополнительную стадию выделения полученных соединений.
Соединения формулы (IX), (VII), (VIII), (V) и ^гидрокси-4-гидроксиметилбензамидин являются коммерчески доступными или могут синтезироваться посредством применения или адаптирования известных процедур.
Соединения формулы (VI)
где Аг и К2 являются такими, как определено в формуле (II), где К2 выбирают из Н, алкила, и Аг представляет собой группу формулы
где На1 представляет собой атом С1 и КЗ выбирают из галогена, арила, циклоалкила, алкила, являются новыми и представляют собой другую цель настоящего изобретения.
В частности, в формуле (X) КЗ выбирают из циклоалкила, такого как циклогексил или циклопентил; алкила, такого как изобутил; или арила, такого как фенил.
Соли по настоящему изобретению могут синтезироваться из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены посредством взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси, и такие способы известны специалистам в данной области.
Настоящее изобретение также относится к изомерам соединений формулы (I). Изомеры могут быть получены посредством разделения соответствующих рацемических соединений с помощью способов, хорошо известных в данной области.
Настоящее изобретение также включает сложные эфиры соединения формулы (I). Они могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области. Например, сложные эфиры могут быть получены посредством реакции кислоты со спиртом, соответствующим желаемому сложному эфиру. Например, соединения формулы (I) с группой -СООН могут взаимодействовать с метанолом с образованием сложного метилового эфира соединения формулы (I). Подобным же образом могут быть получены сложные этиловые, пропиловые, изобутиловые и другие эфиры.
Соединения по настоящему изобретению могут быть пригодными для лечения и/или предотвращения состояний, связанных с 81Ρ1/ΕΌΟ1 рецептором, или состояний, когда желательным является уменьшение количества лимфоцитов, циркулирующих в крови, они включают иммунно опосредуемые заболевания и состояния или воспалительные заболевания и состояния.
Соединения по настоящему изобретению являются пригодными в качестве иммуносупрессорных/иммунодепрессивных агентов. Эти соединения являются пригодными для лечения и/или предотвращения отторжения транспланта, отторжения пересаженных тканей, иммунных расстройств, аутоиммунных заболеваний, аутоиммунного увеита, ишемии, воспалительных и хронических воспалительных состояний, которые включают ревматоидный артрит, астму, поллиноз, псориаз, болезнь Альцгеймера, миокардит, атопический дерматит, лимфоцитарные лейкозы, лимфомы, сепсис, множественный склероз,
- 15 023638 красную волчанку, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, сахарный диабет, гломерулонефрит, атеросклероз, мультиорганную недостаточность, пневмонию, ишемическое реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное пульмонарное заболевание, инфекцию, связанную с воспалением, вирусное воспаление, гепатит, хронический бронхит, гранулематозное заболевание, а также расстройства, связанные с ослаблением целостности сосудов, раком, или другие расстройства. Соединения по настоящему изобретению, как правило, представляют собой селективные агонисты ЕЭС1 рецепторов с очень низким родством к ЕЭС3 рецептору. Селективный агонизм по отношению к ЕЭС1 по сравнению с ЕЭС3 является желательным с учетом брадикардии, вызываемой неселективным агонизмом по отношению ЕЭС3 рецептору. Также соединения по настоящему изобретению имеют низкое сродство к каналу ЬЕКС, благодаря чему они демонстрируют лучший профиль побочных воздействий.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими иммуномодуляторами или иммуносупрессантами, включая адренокортикальные стероиды, циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, ингибиторы кальцийнейрина, антитела, блокирующие рецепторы Ш-2, антитела, подавляющие Т-лимфоциты, анти-ΤΝΡ, микофенолат, ингибиторы тТОК. Указанные комбинации представляют собой другую цель настоящего изобретения.
Типичный диапазон доз для использования в соответствии с настоящим изобретением может составлять от 1 мкг/кг до 0,1 г/кг массы тела в день; предпочтительный диапазон доз может составлять от 3 мкг/кг до 1 мг/кг массы тела в день. Наиболее сильнодействующие соединения могут даже вводиться только два - три раза в неделю при типичных дозах от 10 до 100 мкг/кг. Ежедневная доза для взрослых людей составляет от 0,1 до 10 мг, она может быть оптимизирована.
Дозировка лекарственного средства, которое должно вводиться, зависит от таких параметров, как тип и степень развития заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения и препарат соединения, наполнители, и способ его введения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде фармацевтически приемлемого препарата при смешивании с носителем, наполнителем или разбавителем, в частности, для перорального или парентерального использования. Определенные предпочтительные соединения демонстрируют хорошую пероральную биологическую доступность и, таким образом, хорошо подходят для получения препаратов для перорального использования. Такие препараты могут находиться в форме таблеток, капсул или препаратов для парентерального введения. Твердый носитель может включать одно или несколько веществ, которые могут также действовать в качестве ароматизирующих агентов, смазывающих веществ, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, наполнителей, агентов, обеспечивающих скольжение, добавок для облегчения прессования, связывающих веществ или агентов для разрыхления таблеток; он также может представлять собой инкапсулирующий материал. Жидкие носители могут включать воду, органический растворитель, их смесь или фармацевтически приемлемые масла и жиры. Композиции может быть удобным вводить в виде стандартной дозированной формы, и они могут быть получены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации, например, как описано в КспипдЮп: ТЬе §с1еисе апй Ргасйсе οί РЬагтасу, 20ι1ι ей.; Сеппаго А. К., Ей.; ирртсоИ ^йЬатз & ХУПкйъ: РЫ1айе1рЫа, РА, 2000. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или вспомогательные материалы могут включаться как часть композиции.
Таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки, и тому подобное, могут содержать один или несколько любых из следующих ингредиентов, или соединения сходной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза или смола трагаканта; разбавитель, такой как крахмал или лактоза; разрыхлитель, такой как крахмал и производные целлюлозы; смазывающее вещество, такие как стеарат магния; агент, обеспечивающий скольжение, такой как коллоидный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующий агент, такой как мята перечная или метилсалицилат. Капсулы могут находиться в форме твердой капсулы или мягкой капсулы, которые, как правило, изготавливают из желатиновых смесей, необязательно смешанных с пластификаторами, а также в форме крахмальной капсулы. В дополнение к этому, стандартные дозированные формы могут содержать разнообразные дополнительные материалы, которые модифицируют физическую форму стандартной единичной дозы, например, покрытия из сахара, шеллака или энтеральных агентов. Другие пероральные дозированные формы, сироп или эликсир могут содержать подслащивающие агенты, консерванты, красители, окрашивающие вещества и ароматизаторы. В дополнение к этому, активные соединения могут включаться в быстро растворимые, имеющие модифицированное высвобождение или замедленное высвобождение препараты и составы, и где такие препараты с замедленным высвобождением предпочтительно являются бимодальными.
Предпочтительные препараты включают фармацевтические композиции, в которых соединение по настоящему изобретению приготавливают для перорального или парентерального введения, или более предпочтительно, композиции, в которых соединение по настоящему изобретению приготавливают в виде таблетки. Предпочтительные таблетки содержат лактозу, кукурузный крахмал, силикат магния, натрий кросскармелозу, повидон, стеарат магния или тальк в любом сочетании. Также одним из аспектов настоящего изобретения является то, что соединение по настоящему изобретению может включаться в
- 16 023638 пищевой продукт или жидкость.
Жидкие препараты для введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Жидкие композиции могут также включать связывающие вещества, буферы, консерванты, хелатирующие агенты, подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие агенты, и тому подобное. Неводные растворители включают спирты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, акрилатные сополимеры, растительные масла, такие как оливковое масло и сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают смеси спиртов и воды, гидрогели, буферные среды и солевой раствор. В частности, биологически совместимый, биологически деградируемый лактидный полимер, сополимер лактид/гликолид или сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена могут представлять собой пригодные для использования наполнители для контроля высвобождения активных соединений. Внутривенные носители могут включать жидкость и питательные добавки, электролитные добавки, такие как добавки на основе декстрозы Рингера, и тому подобное. Другие потенциально пригодные для использования парентеральные системы доставки для этих активных соединений включают частицы сополимера этилена-винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы.
Альтернативные режимы введения включают препараты для ингаляций, которые включают такие средства как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, простой полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и деоксихолат, или масляные растворы для введения в форме назальных капель или в виде геля, который должен наноситься интраназально. Препараты для буккального введения включают, например, лепешки или пастилки, и могут также содержать ароматизированную основу, такую как сахароза или смола акации, и другие наполнители, такие как гликохолат. Препараты, пригодные для ректального введения, предпочтительно представлены в виде однодозовых суппозиториев, с носителем на твердой основе, таким как масло какао, и могут включать салицилат. Препараты для местного нанесения на кожу предпочтительно принимают форму мази, крема, примочки, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые можно использовать, включают вазелиновое масло, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты или их сочетания. Препараты, пригодные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей и могут представлять собой липофильные эмульсии или буферные, водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве.
Альтернативные способы введения включают также растворы, мази или другие препараты, приемлемые для офтальмологического введения.
В соответствии с конкретным аспектом, соединение по настоящему изобретению может вводиться с помощью кожного, офтальмологического или дыхательного пути, как описано выше. Эти препараты являются особенно преимущественными, поскольку они обеспечивают локальное лечение, без связанной с этим лимфопении, которая может возникать при системных способах введения.
Другие особенности настоящего изобретения станут очевидны в ходе следующего далее описания иллюстративных вариантов осуществления, которые приводятся для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначаются для его ограничения.
Рассмотренные выше особенности настоящего изобретения приводятся для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначаются для его ограничения.
Осуществление изобретения Получение промежуточных соединений
I) Получение 3-хлор-4-циклогексилбензойной кислоты Стадия (а)
о
Безводный хлорид алюминия (1,65 г, 0,012 моль) добавляют к раствору циклогексилбензола (1 г, 0,006 моль) и ацетилхлорида (0,7 мл, 0,009 моль) в дихлорэтане (10 мл) при температуре -5-0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин, а затем обрабатывают 2 н хлористоводородной кислотой (7 мл). Ее экстрагируют дихлорметаном (2x20 мл) и объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, этилацетат: н-гексан 7:93) с получением 1 -(4-циклогексилфенил)этанона.
Стадия (Ь)
о о
Смесь концентрированной серной кислоты и азотной кислоты (68-72%) (1,7:6, 15 мл) добавляют по каплям в охлажденный раствор 1-(4-циклогексилфенил)этанона (6 г, 0,03 моль) в концентрированной
- 17 023638 серной кислоте (15 мл) при 0-5°С. Реакционной смеси позволяют перемешиваться при этой температуре в течение 30 мин, а затем выливают на измельченный лед. Затем ее экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 230-400 меш, этилацетат:н-гексан, 1:9) с получением 1-(4-циклогексил-3-нитрофенил)этанона.
Хлорид дигидрат олова (15,8 г, 0,07 моль) добавляют к раствору 1-(4-циклогексил-3нитрофенил)этанона (5,8 г, 0,0235 моль) в концентрированной хлористо-водородной кислоте (35 мл) при 0-5°С. Реакционную смесь медленно доводят до 60-65°С и перемешивают при этой температуре в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). рН доводят до 8,0-9,0 с использованием твердого бикарбоната натрия. После промывки водой (1x15 мл) органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищают с помощью колоночной хроматографии (230400 меш; этилацетат:н-гексан, 3:7) с получением 1-(3-амино-4-циклогексилфенил)этанона.
Раствор нитрита натрия (1,2 г, 0,017 моль) в деминерализованной воде (7 мл) добавляют к раствору 1-(3-амино-4-циклогексилфенил)этанона (3,4 г, 0,016 моль) в концентрированной хлористоводородной кислоте (34 мл) при 0-5°С и позволяют перемешиваться в течение 15 мин при этой температуре. Затем его выливают в суспензию хлорида меди (СиС1) (3,1 г, 0,03 моль) в деминерализованной воде (10 мл) при 60-65°С и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2x30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с использованием колоночной хроматографии (230-400 меш; толуол:нгексан, 3: 2) с получением 1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)этанона.
Водный щелочной раствор перманганата калия (2,94 г, 0,0186 моль; в 22 мл 12% водного раствора гидроксида натрия) добавляют к раствору 1-(3-хлор-4-циклогексилфенил)этанона (2,2 г, 0,0093 моль) в диоксане (11 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч. Затем ее фильтруют, и фильтрат промывают простым диэтиловым эфиром (2x10 мл). рН водного слоя доводят до 1-2 посредством использования 6 н хлористоводородной кислоты. Ее экстрагируют этилацетатом (3x15 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с использованием колоночной хроматографии (230-400 меш; этилацетат:нгексан, 1:3) с получением 3-хлор-4-циклогексилбензойной кислоты.
II) Получение 3-хлор-4-циклопентилбензойной кислоты
Это соединение получают таким же путем, как рассмотрено для 3-хлор-4-циклогексилбензойной кислоты (I).
III) Получение 3-хлор-4-изобутилбензойной кислоты
4-Изобутилбензальдегид (7 г, 0,0431 моль) добавляют по каплям к смеси концентрированной сер- 18 023638 ной кислоты и азотной кислоты (68-72%) (9:1, 60 мл) при 0-5°С. Реакционной смеси позволяют перемешиваться при этой температуре в течение 2 ч, затем выливают на измельченный лед. Затем ее экстрагируют этилацетатом (Зх40 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 2З0-400 меш, этилацетат:н-гексан, 1:19) с получением 4-изобутил-З-нитробензальдегида.
4-Изобутил-З-нитробензальдегид (З,З г, 0,0159 моль) добавляют к раствору хлорида олова (8,З7 г, 0,0441 моль) в концентрированной хлористо-водородной кислоте (2З мл) при 0-5°С. Реакционную смесь медленно доводят до 60-65°С и перемешивают при этой температуре в течение З0 мин. Реакционную смесь опять охлаждают до 0-5°С. Во время охлаждения наблюдают образование твердого продукта, который измельчают перед дальнейшей обработкой. Раствор нитрита натрия (1,З6 г, 0,0188 моль) в деминерализованной воде (З мл) добавляют к указанной выше реакционной смеси при 0-50°С, позволяя перемешиваться в течение 10 мин при этой температуре. Затем ее выливают в суспензию хлорида меди (З,6 г, 0,0З46 моль) в деминерализованной воде (5 мл) при 60-65°С и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2хЗ0 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают с использованием колоночной хроматографии (2З0-400 меш; толуол:н-гексан, З:7) с получением З-хлор-4изобутилбензальдегида.
Смесь хлорита натрия (80%, согласно анализу, 1,06 г, 0,0094 моль) и натрия дигидрофосфата дигидрата (З,ЗЗ г, 0,021З моль) в деминерализованной воде (10 мл) добавляют в виде двух одинаковых загрузок (с интервалом один час) к раствору З-хлор-4-изобутилбензальдегида (0,7 г, 0,00З6 моль) в третбутаноле (10 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления, перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 4 часов. Затем ее экстрагируют этилацетатом (2хЗ0 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением З-хлор-4-изобутилбензойной кислоты.
IV) Получение 2-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты
Изобутил нитрит (121 г, 1,17 моль) и хлорид меди (II) (21,2 г, 0,16 моль) добавляют к раствору 4бром-2-хлоранилина (200 г, 0,97 моль) в бензоле (500 мл) при температуре 60-65°С. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5055°С и добавляют к ней водный раствор серной кислоты (92 мл конц. серной кислоты в 45З мл деминерализованной воды). После нагрева с обратным холодильником в течение 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и органической слой отделяют. Его обрабатывают водным раствором мочевины (41 г в 127 мл воды) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Органический слой отделяют, промывают деминерализованной водой (2х 200 мл) и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток фракционно отгоняют с получением 4-бром-2хлорбифенила.
Стадия (Ь)
Несколько кристаллов йода добавляют к тетрагидрофурану (200 мл), содержащему магниевую стружку (2,8 г, 0,117 моль). Смесь нагревают при 60-70°С. Раствор 4-бром-2-хлорбифенила (26 г, 0,097
- 19 023638 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям к реакционной смеси, и нагревают ее с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, а затем охлаждают до -20°С. Газообразный диоксид углерода пропускают через реакционную смесь в течение 45 мин. Реакционную смесь обрабатывают 3 н НС1 (125 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает твердый продукт, который промывают простым диэтиловым эфиром (2x100 мл), а затем сушат с получением 2-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты.
V) Получение сложного этилового эфира 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
п-Бутиллитий (15% раствор в н-гексане; 82 мл, 0,19 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диизопропиламина (28,75 мл, 0,20 моль) в тетрагидрофуране (400 мл) при -70°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 минут. Раствор сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (30 г, 0,12 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) вводят при -70°С. Добавляют гексаметил фосфорамид (45 мл), и реакционной смеси позволяют перемешиваться до тех пор, пока температура не достигнет -45°С. Реакционную смесь опять охлаждают до -70°С, добавляют метилйодид (39,3 мл, 0,60 моль) и перемешивают в течение 1 ч. В реакционную смесь медленно добавляют насыщенный водный раствор аммония хлорида (100 мл) при 0°С и перемешивают в течение 10 мин. Ее экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1x100 мл) и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230400, н-гексан:этилацетат, 9:1) с получением сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия (
Раствор хлористо-водородной кислоты (12 н, 12,5 мл) в диоксане (25 мл) добавляют к сложному 4этиловому эфиру сложного 1-трет-бутилового эфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (7,5 г, 0,028 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия для доведения рН до 8-9. Ее опять концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают дихлорметаном. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют с получением сырого остатка, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, метанол : дихлорметан : аммоний гидроксид, 14:85:1) с получением сложного этилового эфира 4-метилпиперидин-4карбоновой кислоты.
Следующие далее соединения VI - XIV (за исключением IX) могут быть получены, следуя способу, сходному с соединением V.
VI) Сложный этиловый эфир 4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты
VII) Сложный этиловый эфир 4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты ΗΝ''
VIII) Сложный этиловый эфир 4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
IX) Сложный этиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты
-.-''СН,
ΗΝ
Этот материал является коммерчески доступным.
- 20 023638
X) Сложный этиловый эфир 4-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты
XI) Сложный этиловый эфир 4-(4-фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XII) Сложный этиловый эфир 4-(2-фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XIII) Сложный этиловый эфир 4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XIV) Сложный этиловый эфир 4-(2-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XV) Получение сложного этилового эфира 4-аллилпиперидин-4-карбоновой кислоты
н-Бутиллитий (15% раствор в н-гексане; 24,5 мл, 0,057 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диизопропиламина (8,38 мл, 0,059 моль) в тетрагидрофуране (140 мл) при -70°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Раствор сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (8,0 г, 0,0311 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) вводят при -70°С. Добавляют гексаметил фосфорамид (15 мл) и реакционной смеси позволяют перемешиваться до тех пор, пока температура не достигнет -45°С. Реакционную смесь опять охлаждают до -70°С, добавляют аллилбромид (13,5 мл, 0,155 моль) и перемешивают в течение 1 ч. В реакционную смесь медленно добавляют насыщенный водный раствор аммония хлорида (100 мл) при -30°С и перемешивают в течение 10 мин. Ее экстрагируют этилацетатом (3x60 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1x30 мл) и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, н-гексан : этилацетат, 9:1) с получением сложного 4-этилового эфира сложного 1-третбутилового эфира 4-аллилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Раствор хлористо-водородной кислоты (12 н, 4 мл) в диоксане (6 мл) добавляют к сложному 4этиловому эфиру сложного 1-трет-бутилового эфира 4-аллилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (2 г, 0,006 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия для доведения рН до 8-9. Ее опять концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают дихлорметаном. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют с получением сложного этило- 21 023638 вого эфира 4-аллилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
XVI) Получение сложного этилового эфира 4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты
5% Рб/С (0,6 г, влажность 50%) добавляют к перемешиваемому раствору сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-аллилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (2,1 г, 0,007 моль) в этаноле (20 мл). Газообразный водород барботируют через реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают метанолом (3x5 мл). Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением сложного 4-этилового эфира 1-трет-бутилового сложного эфира 4-пропилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Раствор хлористо-водородной кислоты (12 н, 4,2 мл) в диоксане (6,8 мл) добавляют к сложному 4этиловому эфиру сложного 1-трет-бутилового эфира 4-пропилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (2,2 г, 0,0073 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия для доведения рН до 8-9. Ее опять концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают дихлорметаном. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют с получением сложного этилового эфира 4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
XVII) Получение сложного этилового эфира 4-бензилоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
н-Бутиллитий (15% раствор в н-гексане; 9,5 мл, 0,022 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диизопропиламина (3,1 мл, 0,022 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Раствор сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (3 г, 0,012 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) вводят при -70°С. Добавляют гексаметил фосфорамид (4,8 мл) и реакционной смеси позволяют перемешиваться до тех пор, пока температура не достигнет -45°С. Реакционную смесь опять охлаждают до -70°С, добавляют простой бензилхлорметиловый эфир (5 мл, 0,035 моль) и перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляют насыщенный водный раствор аммония хлорида (30 мл) при -30°С и перемешивают в течение 10 мин. Ее экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, толуол:этилацетат, 23:2 с получением сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-бензилоксиметилпиперидин-1,4дикарбоновой кислоты.
Раствор хлористо-водородной кислоты (12 н, 1,5 мл) в диоксане (7,5 мл) добавляют к 4-этиловому сложному эфиру сложному 1-трет-бутиловому эфиру 4-бензилоксиметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,9 г, 0,005 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия для доведения рН до 8-9. Ее опять концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают дихлорметаном. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют с получением сложного этилового эфира 4-бензилоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
- 22 023638
XVIII) Получение сложного этилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
н-Бутиллитий (15% раствор в н-гексане; 9,5 мл, 0,022 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диизопропиламина (3,1 мл, 0,022 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Раствор сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (3 г, 0,012 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) вводят при -70°С. Добавляют гексаметил фосфорамид (4,8 мл) и реакционной смеси позволяют перемешиваться до тех пор, пока температура не достигнет -45°С. Реакционную смесь опять охлаждают до -70°С, добавляют простой бензилхлорметиловый эфир (5 мл, 0,035 моль) и перемешивают в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляют насыщенный водный раствор аммония хлорида (30 мл) при -30°С и перемешивают в течение 10 мин. Ее экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает вязкую жидкость, которую очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, толуол:этилацетат, 23:2 с получением сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-бензилоксиметилпиперидин-1,4дикарбоновой кислоты.
5% Рб/С (1,85 г, влажность 50%) добавляют к раствору сложного 4-этилового эфира сложного 1трет-бутилового эфира 4-бензилоксиметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,85 г, 0,0049 моль) в этаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при положительном давлении газообразного водорода в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают раствором метанола и дихлорметана (1:5, 100 мл). Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 4-этилового сложного эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4гидроксиметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Раствор хлористо-водородной кислоты (12 н, 2,5 мл) в диоксане (4,5 мл) добавляют к сложному 4этиловому эфиру 1-трет-бутилового сложного эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,35 г, 0,0047 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия для доведения рН до 8-9. Ее опять концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают дихлорметаном. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют с получением сложного этилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Следующие далее промежуточные соединения ХГХ-ХХГХ могут быть получены, следуя такой же процедуре, как для промежуточного соединения V.
XIX) Сложный этиловый эфир 4-(4-метоксибутил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XX) Сложный этиловый эфир 4-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XXI) Сложный этиловый эфир 4-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 23 023638
XXII) Сложный этиловый эфир 4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты о
XXIII) Сложный этиловый эфир 4-[2-(2-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
XXIV) Сложный этиловый эфир 4-(4-метилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XXV) Сложный этиловый эфир 4-пиридин-3-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты о
СИ«XXVI) Сложный этиловый эфир 4-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты о
XXVII) Сложный этиловый эфир 4-изопропоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты о
СИX
XXVIII) Сложный этиловый эфир 4-циклопентилоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты ην-
XXIX) Сложный этиловый эфир 4-(2-морфолин-4-ил-этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
XXX) 4-Изобутилпиперидин-4-карбоновая кислота
- 24 023638
Это соединение получают, следуя такому же способу, как для сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты [стадия (а) для промежуточного соединения V].
5% Р4/С (0,З г, влажность 50%) добавляют к раствору сложного 4-этилового эфира сложного 1трет-бутилового эфира 4-(2-метилаллил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,0 г, 0,00З2 моль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при положительном давлении газообразного водорода в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и промывают этанолом (15 мл). Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением сложного 4- этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-изобутилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Раствор гидроксида калия (85%, согласно анализу, 2,69 г, 0,041 моль) и гидроксида натрия (1,94 г, 0,048 моль) в деминерализованной воде (8 мл) добавляют к раствору сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-изобутилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (0,95 г, 0,00З моль) в этаноле (15 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Ее охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении, а затем обрабатывают деминерализованной водой (10 мл). рН доводят до ~З-4 с использованием 2 н НС1 (10 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (2х 15 мл). Объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (2З0-400 меш, этилацетат:н-гексан, 1:З) с получением сложного монотрет-бутилового эфира 4-изобутилпиперидин-1,4дикарбоновой кислоты.
Стадия (ά)
Раствор хлористо-водородной кислоты (12 н, 1,2 мл) в 1,4-диоксане (2,4 мл) добавляют к сложному монотрет-бутиловому эфиру 4-изобутилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (0,7 г, 0,0025 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (0,5 мл) для доведения рН до ~7. Ее опять концентрируют при пониженном давлении с получением сырой 4изобутилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
XXXI) 4-Циклопропилметилпиперидин-4-карбоновая кислота
- 25 023638
Это соединение получают, следуя такой же процедуре, как для сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-метилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты [стадия (а) для промежуточного соединения V].
Порошок гидроксида калия (85%, согласно анализу, 2,16 грамм, 0,0327 моль) и простой 18-краун-6 эфир (350 мг) добавляют к раствору сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4циклопропилметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,2 г, 0,0039 моль) в сухом толуоле (15 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем ее обрабатывают деминерализованной водой (15 мл) при комнатной температуре, и рН доводят до ~3-4 с использованием 2 н НС1 (20 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x15 мл) и объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя дает сложный монотрет-бутиловый эфир 4циклопропилметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Это промежуточное соединение получают, следуя такой же процедуре, как для 4изобутилпиперидин-4-карбоновой кислоты [стадия (й) для промежуточного соединения XXX].
XXXII) 4-Изопропилпиперидин-4-карбоновая кислота
Это промежуточное соединение получают, следуя такой же процедуре, как для 4циклопропилметил-пиперидин-4-карбоновой кислоты (XXXI).
XXXIII) Сложный этиловый эфир 4-тиофен-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Метансульфонилхлорид (6,2 мл, 0,0797 моль) добавляют по каплям к раствору тиофен-2-метанола (7,0 г, 0,0613 моль) и триэтиламина (12,8 мл, 0,0920 моль) в дихлорметане (70 мл) при 0-5°С. Реакционной смеси позволяют перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Деминерализованную воду (25 мл) добавляют к реакционной смеси, и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (1 х 25 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает сложный тиофен-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты.
н-Бутиллитий (15% раствор в н-гексане; 10 мл, 0,023 моль) добавляют к перемешиваемому раствору диизопропиламина (3,5 мл, 0,025 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) при -70°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 минут. Раствор сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (3 г, 0,012 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) вводят при -70°С. Добавляют гексаметилфосфарамид (4,8 мл), и реакционной смеси позволяют перемешиваться до тех пор, пока температура не достигнет -45°С. Реакционную смесь опять охлаждают до -70°С, добавляют сложный тиофен-2-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (5,8 г, 0,030 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивают в течение 45 мин. К реакционной смеси медленно добавляют деминерализованную воду (15 мл) при 0°С и перемешивают в течение 10 мин. Ее экстрагируют этилацетатом (2x15 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (230-400 меш, этилацетат:н-гексан, 15:85) с получением сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-тиофен-2-илметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
- 26 023638
Это промежуточное соединение получают, следуя такой же процедуре, как для сложного этилового эфира 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты [стадия (Ь) для промежуточного соединения V].
XXXIV) Сложный этиловый эфир 4-фуран-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Это промежуточное соединение получают, следуя такой же процедуре, как для сложного этилового эфира 4-тиофен-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (XXXIII).
XXXV) Сложный этиловый эфир 4-(3-пиперидин-1-ил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Это соединение получают, следуя такой же процедуре, как для сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-бензилоксиметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты [стадия (а) для промежуточного соединения (XVIII)].
Это соединение получают, следуя такой же процедуре, как для сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты [стадия (Ь) промежуточного соединения (XVIII)].
Четырехбромистый углерод (1,6 грамм, 0,0048 моль) добавляют к перемешиваемому раствору сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1,4дикарбоновой кислоты (1,27 г, 0,0040 моль) и трифенилфосфина (1,6 г, 0,0060 моль) в дихлорметане (15 мл) при температуре 0-5°С. Реакционной смеси позволяют перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Удаление растворителя дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, этилацетат:н-гексан 3:7) с получением сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-(3-бромпропил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Пиперидин (0,13 мл, 0,00132 моль) добавляют к раствору сложного 4-этилового эфира сложного 1- 27 023638 трет-бутилового эфира 4-(3-бромпропил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (0,1 г, 0,00026 моль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 60-65°С в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают деминерализованной водой (12 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, метанол : дихлорметан, 1:9) с получением сложного 4-этилового эфира сложного 1-трет-бутилового эфира 4-(3-пиперидин-1-ил пропил)пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты.
Это промежуточное соединение получают, следуя такой же процедуре, как для сложного этилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты [стадия (с) для промежуточного соединения (XVIII)].
XXXVI) Сложный этиловый эфир 4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Это промежуточное соединение получают, следуя такой же процедуре, как для сложного этилового эфира 4-(3-пиперидин-1-ил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (XXXV).
Получение соединений по настоящему изобретению Способ получения некоторых репрезентативных соединений по настоящему изобретению рассматривается ниже в настоящем документе. Такие описания предназначаются только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение.
Пример 1. 1-{4-[5-(3-Хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
Ν,Ν'-Дициклогексилкарбодиимид (0,615 г, 0,003 моль) добавляют к раствору 3-хлор-4циклогексилбензойной кислоты (0,475 г, 0,002 моль), Ы-гидрокси-4-гидроксиметилбензамидина (0,45 г, 0,003 моль) и Ν-гидроксибензотриазола моногидрата (0,457 г, 0,003 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 130-135°С в течение 2 ч. Затем ее охлаждают до 0-5°С, фильтруют и промывают дихлорметаном (2x20 мл). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают деминерализованной водой (20 мл). Ее экстрагируют этилацетатом (3x15 мл), и объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, этилацетат:толуол, 15:85) с получением {4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил] фенил}метанола.
Тионилхлорид (0,27 мл, 0,0037 моль) и Ν,Ν-диметилформамид (0,1 мл) добавляют к перемешиваемому раствору {4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]фенил}метанола (0,45 г, 0,0012 моль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 40-45°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до температуры 0-5°С, обрабатывают деминерализованной водой (3 мл) и нейтрализуют 4 н раствором гидроксида натрия при 0-5°С с доведением до рН 8-9. Наконец, ее экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл), и объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 5-(3-хлор-4- 28 023638 циклогексилфенил)-З-(4-хлорметилфенил)-[1,2,4]оксадиазол. Стадия (с)
Карбонат калия (0,16 г, 0,0012 моль) и сложный этиловый эфир 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,21 г, 0,0012 моль) добавляют к раствору 5-(З-хлор-4-циклогексилфенил)-З-(4хлорметилфенил)-[1,2,4]оксадиазола (0,З г, 0,00077 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь нагревают при 65-70°С в течение 2 ч. Удаление растворителя дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 2З0-400 меш, этилацетат:толуол, 1:4) с получением сложного этилового эфира 4-метил-1-{4-[5-(З-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазолЗ-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Раствор гидроксида натрия (0,1 г, 0,002З моль) и гидроксида калия (85%, согласно анализу, 0,1З г, 0,0020 моль) в деминерализованной воде (2 мл) добавляют к раствору сложного этилового эфира 4метил-1-{4-[5-(З-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-З-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,З г, 0,00057 моль) в тетрагидрофуране и этаноле (14 мл, 1:1). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (80°С) в течение 2 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который растворяют в деминерализованной воде (10 мл) и подкисляют до рН ~4-5 с помощью 20% водного раствора уксусной кислоты. Полученный твердый продукт фильтруют, сушат и промывают ацетоном (2х 10 мл). Твердый продукт сушат в вакууме с получением 1-{4-[5-(Зхлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-З-ил]бензил}4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 2. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(З-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-З-ил] бензил} -4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Ν,Ν'-Дициклогексилкарбодиимид (1,07 г, 0,0052 моль) добавляют к раствору З-хлор-4изобутилбензойной кислоты (0,74 г, 0,00З5 моль), ^гидрокси-4-гидроксиметилбензамидина (0,867 г, 0,0052 моль) и Ν-гидроксибензотриазола моногидрата (0,798 г, 0,0052 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь нагревают при 120-125°С в течение 2 ч. Затем ее охлаждают до 0-5°С, фильтруют и промывают дихлорметаном (2х20 мл). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатывают деминерализованной водой (20 мл). Его экстрагируют этилацетатом (2хЗ0 мл), и объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 2З0-400, этилацетат:толуол, 15:85) с получением {4-[5-(З-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-З-ил]фенил}метанола.
Тионилхлорид (З,1 мл, 0,04З моль) и Ν,Ν-диметилформамид (0,2 мл) добавляют к перемешиваемому раствору {4-[5-(З-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-З-ил]фенил}метанола (4,9 г, 0,014З моль) в дихлорметане (З0 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревают при 40-45°С и перемешивают при этой температуре в течение З0 мин. Затем ее охлаждают до температуры 0-5°С, обрабатывают деминерализованной водой (З мл) и нейтрализуют с помощью каустического щёлока для доведения рН до 8-9. Наконец ее экстрагируют дихлорметаном (2х 20 мл) и объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 5-(З-хлор-4-изобутилфенил)-З-(4-хлорметилфенил)[1,2,4]-оксадиазол.
- 29 023638
Карбонат калия (0,29 г, 0,0021 моль) и сложный этиловый эфир 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,36 г, 0,0021 моль) добавляют к раствору 5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-3-(4-хлорметилфенил)[1,2,4]-оксадиазола (0,5 г, 0,0014 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 65-70°С в течение 2 ч. Удаление растворителя дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, толуол:этилацетат 4:1) с получением сложного этилового эфира 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин4-карбоновой кислоты.
Раствор гидроксида натрия (0,22 г, 0,0055 моль) и гидроксида калия (85%, согласно анализу, 0,3 г, 0,0046 моль) в деминерализованной воде (1 мл) добавляют к раствору сложного этилового эфира 1-{4-[5(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,67 г, 0,0014 моль) в (14 мл) смеси тетрагидрофурана и этанола (1:1). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 4 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который обрабатывают деминерализованной водой (20 мл) и подкисляют до рН -4-5 с помощью 20% водного раствора уксусной кислоты (10 мл). Полученный твердый продукт фильтруют, сушат и промывают деминерализованной водой (1x20 мл) и ацетоном (2x5 мл) соответственно. Полученный твердый продукт обрабатывают раствором метанола, дихлорметана и трет-бутиламина (2:7,5:0,5, 20 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Массу твердого продукта очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, метанол : дихлорметан : трет-бутиламин, 1:8,9:0,1) с получением соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил} 4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 3. 1-{4-[5-(3-Хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4карбоновая кислота
Водный раствор 20% уксусной кислоты (1 мл) добавляют к суспензии соли трет-бутиламина и 1-{4[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,00035 моль) в деминерализованной воде (10 мл) с доведением рН раствора до 4-5. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтруют и промывают деминерализованной водой (2x5 мл) и ацетоном (1x5 мл). Наконец ее сушат с получением 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде свободной кислоты.
Пример 4. Соль натрия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Водный раствор гидроксида натрия (0,006 г, 0,00015 моль) добавляют к суспензии 1-{4-[5-(3-хлор4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,065 г, 0,00014 моль) в тетрагидрофуране (5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют при пониженном давлении с получением соли натрия и 1-{4-[5-(3-хлор-4изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Примеры 5 и 6 могут быть получены таким же способом, как рассмотрено для соли натрия (пример 4).
- 30 023638
Пример 5. Соль аргинина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 6. Соль калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 7. 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота
Раствор гидроксида натрия (0,13 г, 0,0033 моль) и гидроксида калия (85%, согласно анализу, 0,22 г, 0,0033 моль) в деминерализованной воде (5 мл) добавляют к раствору сложного этилового эфира 1-{4-[5(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,43 г, 0,0008 моль) в смеси тетрагидрофурана и этанола (1:1), 10 мл. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 3 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который обрабатывают деминерализованной водой (20 мл) и подкисляют до рН ~4-5 с помощью 20% водного раствора уксусной кислоты (10 мл). Полученный твердый продукт фильтруют, сушат и промывают деминерализованной водой (1x20 мл) и ацетоном (2x5 мл) соответственно. Наконец ее сушат при пониженном давлении с получением 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 8. 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4карбоновая кислота
о—N
Пример 8 может быть получен таким способом, как рассмотрено выше для примера 7.
Пример 9. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Карбонат калия (0,28 г, 0,002 моль) и сложный этиловый эфир 4-метоксиметилпиперидин-4карбоновой кислоты (0,4 г, 0,002 моль) добавляют к раствору 5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-3-(4хлорметил-фенил)-[1,2,4]оксадиазола (0,5 г, 0,0013 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь нагревают при 65-70°С в течение 2 ч. Удаление растворителя дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, толуол:этилацетат 4:1) с получением сложного этилового эфира 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Порошок гидроксида калия (85%, согласно анализу, 0,32 г, 0,0049 моль) и простой 18-краун-6 эфир (0,01 г) добавляют к раствору сложного этилового эфира 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,3 г, 0,00056 моль) в сухом толуоле (15 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении, и остаток подкисляют до рН ~4-5 с помощью 20% водного рас- 31 023638 твора уксусной кислоты (10 мл). Преципитировавший твердый продукт фильтруют, сушат и промывают деминерализованной водой (2x10 мл) и ацетоном (2x5 мл). Массу твердого продукта растворяют в растворе метанол : дихлорметан : трет-бутиламин (1:8,9:0,1; 5 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, метанол:дихлорметан:трет-бутиламин, 1:8,9:0,1) с получением 1-{4-[5-(3-хлор-4циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Примеры 10-28 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9. Пример 10. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 11. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 12. Соль трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 13. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 14. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 15. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}-4-гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 16. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 17. Соль трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 18. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты
- 32 023638
Пример 19. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 20. Соль трет-бутиламина и 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 21. Соль трет-бутиламина и 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 22. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4-гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 23. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил} -4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 24. Соль трет-бутиламина и 4-бензил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 25. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(4-фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 26. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(2-фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 33 023638
Пример 27. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил} -4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 28. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(2-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 29. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Порошок гидроксида калия (85%, согласно анализу, 0,394 г, 0,0060 моль) и №метил-^№ диоктилоктан-1-аммоний хлорид (0,02 г) добавляют к раствору сложного этилового эфира 1-{4-[5-(2хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,38 г, 0,00069 моль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и подкисляют с помощью 20% водного раствора уксусной кислоты до рН ~5-6. Преципитировавший твердый продукт фильтруют, сушат и промывают (2x5 мл) ацетоном. Массу твердого продукта очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, метанол:дихлорметан:трет-бутиламин, 1:8,9:0,1) с получением 1-{4[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 30. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3ил]бензил}4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Стадия (а)
Ν,Ν'-Дициклогексилкарбодиимид (4 г, 0,019 моль) добавляют к раствору 2-хлорбифенил-4карбоновой кислоты (3 г, 0,013 моль), ^гидрокси-4-гидроксиметилбензамидина (2,9 г, 0,017 моль) и Νгидроксибензотриазола моногидрата (2,9 г, 0,019 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл). Реакционную смесь нагревают при 120-125°С в течение 3 ч. Затем ее охлаждают до 0-5°С, фильтруют и промывают дихлорметаном (2x15 мл). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают деминерализованной водой (20 мл). Его экстрагируют этилацетатом (2x20 мл) и объединенный экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает сырой остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400, этилацетат:толуол, 1:9) с получением {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-енил}метанола.
- 34 023638
Пиридинийхлорхромат (3,6 г, 0,017 моль) добавляют к раствору {4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}метанола (4,0 г, 0,011 моль) в дихлорметане (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтруют и промывают дихлорметаном (40 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищают с помощью колоночной хроматографии (230; 400 меш: 9,5:0,5 толуол:этилацетат) с получением 4[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензальдегида.
Стадия (с)
Раствор 4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,45 г, 0,00283 моль) в деминерализованной воде (3 мл) добавляют к раствору 4-[5-(2-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензальдегида (0,685 грамм, 0,0019 моль) в метаноле и дихлорметане (1:3, 20 мл). К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (1,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор цианоборгидрида натрия (0,238 г, 0,0038 моль) в метаноле (2 мл) добавляют к реакционной смеси и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении с получением сырого твердого продукта, который обрабатывают деминерализованной водой (10 мл) и фильтруют. Массу твердого продукта растворяют в растворе метанол : дихлорметан : трет-бутиламин (1:8,9:0,1; 15 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, метанол:дихлорметан:трет-бутиламин, 1:8,9:0,1) с получением 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил] -бензил} -4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 31 может быть получен таким же способом, как рассмотрено выше для примера 2.
Пример 31. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 32. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(4-метоксибутил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Водный раствор (0,5 мл) гидроксида калия (0,39 г, 0,0059 моль, 85%, согласно анализу) добавляют к раствору сложного этилового эфира 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}4-(4-метоксибутил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (0,48 г, 0,0008 моль) в смеси тетрагидрофурана (5 мл) и этанола (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 75-80°С в течение 20 ч, охлаждают до комнатной температуры, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают деминерализованной водой (10 мл) и подкисляют до рН -5-5,5 с использованием 20% водного раствора уксусной кислоты (15 мл). Преципитировавший твердый продукт фильтруют, промывают деминерализованной водой (10 мл) и ацетоном (10 мл). Массу твердого продукта растворяют в растворе метанол:дихлорметан:трет-бутиламин (1:8,9:0,1; 5 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 230-400 меш, метанол:дихлорметан:трет-бутиламин, 1:8,9:0,1) с получением 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-метоксибутил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
- 35 023638
Пример 33. Соль калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Сложный этиловый эфир 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}-4-(2метокси-этоксиметил)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (6 г, 0,01052 моль) добавляют к смеси растворителей, содержащей ТГФ (120 мл, 20 объемов) и спирт ректификат (120 мл, 20 объемов). Перемешивают с получением прозрачного раствора при комнатной температуре. Гидроксид калия (4,17 г, 0,06315 моль) загружают в указанную выше реакционную колбу при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при температуре 70-80°С в течение 10-12 ч. Затем ее концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка, который отгоняют вместе с ацетоном (12 мл, 2 объема) и суспендируют в водном растворе ацетона [5% воды, 90 мл, 15 объемов]. Суспензию продукта перемешивают при 30-40°С в течение 30 мин. Охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 1-2 ч. Полученный твердый продукт фильтруют, сушат и промывают водным раствором ацетона [5% воды, 48 мл, 8 объемов]. Продукт сушат отсасыванием в атмосфере азота в течение 30-60 мин и дополнительно сушат в вакууме при 45°С с получением 7 г [М/С: 12%] соли калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4] оксадиазол3-ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Указанный выше продукт выщелачивают с помощью этилацетата и сушат в вакууме с получением 6,8 г соли калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Соль калия [6,15 г] кристаллизуют из метанола с получением 4,5 г чистой соли калия и 1-{4-[5-(3хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Примеры 34-35 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9.
Пример 34. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(2-феноксиэтил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 35. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 36-38 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 30. Пример 36. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-изобутилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 37. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил} -4-изопропилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 38. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 36 023638
Примеры 39-41 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9. Пример 39. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-фуран-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 40. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 41. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутил-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-[2-(2-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 42-43 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9. Пример 42. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-пиридин-3-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 43. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 44-47 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 2. Пример 44. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 45. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(4-трет-бутил-3-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 46. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-пропилфенил)-[ 1,2,4]-оксадиазол-3 -ил] - 37 023638 бензил} -4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 47. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 48-58 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9. Пример 48. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 49. Соль трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 50. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-
Пример 51. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 52. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}4-(4-фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 53. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 38 023638
Пример 54. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 55. Соль трет-бутиламина и 4-бензил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты
Пример 56. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 57. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 58. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-бензил}4-пиридин-3 -илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 59 может быть получен способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 2.
Пример 59. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-{3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-этоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 60 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9. Пример 60. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-изопропоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 61 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 32. Пример 61. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-циклопентилоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
- 39 023638
Примеры 62 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9. Пример 62. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-тиофен-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 63 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 30. Пример 63. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-циклопропилметилпиперидин-4-карбоновой кислоты
Примеры 64-66 могут быть получены способом, сходным с тем, как рассмотрено для примера 9. Пример 64. 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Пример 65. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил} -4-(3 -пиперидин-1 -ил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
Пример 66. Соль трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}-4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
- 40 023638
№ Пр. Структура Μδ (Е5+) Данные ЯМР
1 0—N 494,24 как свободная форма РМК: (СЭС1, + εϋ,Οϋ+ΤΡΑ; 400,13 МГц; М.Д.) 1,25-1,60 (с сливаются в м, 9Н); 1,75-2,02 (ушир. м, 6Н); 2,40 (д, 1=14,64 Гц, 2Н); 2,83-3,07 (ушир. т, 2Н); 3,07-3,19 (ушир. т, 1Н), 3,54-3,68 (ушир. д, 2Н); 4,33 (с, 2Н),7,42-7,62 (м, ЗН); 8,05 (д, 1=7,78 Гц, 1Н) 8,17-8,27 (ушир. д, ЗН) Один обмениваемый протон
3 С1 у-СХ^ Ор^он О—N 468,23 как свободная форма РМК: (СОС13 + СГУООПТА; 400,13 МГц; М.Д.) 0,97 (д, 1=5,99 Гц, 6Н); 1,30 (с, ЗН); 1,741,88 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,12 (ушир. м, 1Н); 2,35 (д, 1=14,49 Гц, 2Н); 2,69-2,77 (ушир. д, 2Н), 2,89-3,01 (ушир. т, 2Н); 3,48-3,59 (ушир. д, 2Н); 4,28 (с, 2Н); 7,48-7,43 (ушир. д, 1Н); 7,54-7,62 (ушир. д, 2Н); 7,99-8,05 (ушир. д, 1Н); 8,18-8,27 (ушир. д, ЗН) Один обмениваемый протон
7 О—N 480,23 Как свободная форма РМК: (СОСЬ + СОзОГНТГА; 500,13 МГц; М.Д.) 1,29 (с, ЗН); 1,57-1,67 (ушир. м, 2Н); 1,721,92 (ушир. м, 6Н); 2,12-2,22 (ушир. м, 2Н); 2,31 (д, 1=14,60 Гц, 2Н); 2,88 (т, 1=12,50 Гц, 2Н) 3,48-3,58 (ушир. м, ЗН); 4,36 (с, 2Н); 7,50 (д, 1=7,15 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=7,95 Гц, 2Н) 8,04 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 8,18-8,26 (ушир. м, ЗН) Один обмениваемый протон
8 С}Х<™ О—N 488,24 Как свободная форма РМК: СОС13+СЦ,ОЕ>+ТРА; 500,13 МГц; δ м.д.) 1,29 (с, ЗН); 1,81-1,90 (ушир. т, 2Н); 2,31 (д, 1=14,40 Гц, 2Н); 2,86-2,95 (ушир. т, 2Н); 3,46-3,53 (ушир. д, 2Н); 4,26 (с, 2Н); 7,437,53 (ушир. м, 5Н); 7,55-7,64 (м, ЗН); 8,16 (дд, 11=7,90 Гц, 12=1,00 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,35 (с, 1=0,90 Гц, 1Н); Один обмениваемый протон
9 ^Агох 0—Ν 'о'' 510,21 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС13+0,0; 500,13 МГц; δ м.д.) 1,28 (с, 9Н); 1,55-1,65 (ушир. м, 4Н); 1,711,80 (ушир. м, 2Н); 1,80-1,89 (ушир. м, 2Н); 2,10-2,18 (ушир. м, 4Н); 2,38-2,46 (ушир. т, 2Н) 2,71-2,77 (ушир. д, 2Н); 3,29 (с, ЗН); 3,41 (с, 2Н); 3,46-3,56 (м, 1Н); 3,63 (с, 2Н); 7,44-7,51 (м, ЗН); 8,01 (д, 1=8,30 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,18 (д, 1=0,90 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
- 41 023638
524,21
481,94
493,94
495,95
542,04 в виде соли трет-бутиламина
РМК: (СОСГ+СЩОО; 500,13 МГц; δ м.д.) 1,29-1,31 (с сливаются в м, ЮН); 1,37-1,54 (м, 4Н); 1,54-1,63 (м, 2Н); 1,78-1,85 (ушир. д, 1Н); 1,91 (т, >13,20 Гц, 4Н); 2,13 (д, >13,45 Гц, 2Н); 2,37 (т, >10,20 Гц, 2Н);
2.74- 2,82 (ушир. д, 2Н); 3,06-3,14 (м, 1Н); 3,30 (с, ЗН); 3,40 (с, 2Н); 3,64 (с, 2Н); 7,467,52. (м, ЗН); 8,05 (дд, Л=8,20 Гц, 12=1,50 Гц, 1Н); 8,10 (д, >8,15 Гц, 2Н); 8,19 (д, >1,35 Гц, 1Н)
Три обмениваемых протона_ в виде соли трет-бутиламина
РМК: (СОС13+СО,ОБ. 500,13 МГц; 6 мд.) 0,85 (т, >7,45 Гц, ЗН); 0,97 (д, >6,60 Гц, 6Н); 1,26 (с, 9Н); 1,42-1,57 (м, 4Н); 2,012,08 (м, 1Н); 2,12 (д, 3=13,40 Гц, 2Н); 2,27 (т, >11,00 Гц, 2Н); 2,71 (д, 1=7,20 Гц, 2Н);
2.75- 2,82 (ушир. д, 2Н); 3,60 (с, 2Н); 7,38 (д, >8,00 Гц, 1Н); 7,48 (д, >8,05 Гц, 2Н); 8,02 (дд, Л=7,90 Гц, 12=1,40 Гц, 1Н); 8,10 (д, .>8,05 Гц, 2Н); 8,20 (д, >1,10 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона_ в виде соли трет-бутиламина
РМК: (СОСЬ+СБзОБ; 500,13 МГц; 5 мд.) 0,97 (д, >6,55 Гц, 6Н); 1,26 (с, 9Н); 1,481,56 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,13 (м, ЗН); 2,242,34 (м, 4Н); 2,70 (д, >7,20 Гц, 2Н); 2,722,79 (ушир. д, 2Н); 3,60 (с, 2Н); 4,98-5,06 (м, 2Н); 5,73-5,83 (м, 1Н); 7,38 (д, >7,95 Гц, 1Н); 7,48 (д, >8,10 Гц, 2Н); 8,01 (дд, Л=7,90 Гц, 12=1,15 Гц, 1Н); 8,10 (д, >8,10 Гц, 2Н); 8,20 (д, >1,25 Гц, 1Н)
Три обмениваемых протона_ в виде соли трет-бутиламина
РМК.: (СОСЬ+СЮзОБ; 500,13 МГц; δ мд.) 0,79 (т, >7,10 Гц, ЗН); 0,89 (д, >6,55 Гц, 6Н); 1,15 (с, 9Н); 1,16-1,24 (ушир. м, 2Н); 1,33-1,45 (ушир. м, 4Н); 1,92-2,00 (м, 1Н); 2,00-2,07 (ушир. д, 2Н); 2,12 (ушир. т, 2Н); 2,63 (д, >7,20 Гц, 2Н); 2,64-2,71 (ушир. д, 2Н); 3,50 (с, 2Н); 7,30 (д, >7,95 Гц, 1Н); 7,39 (д, >7,95 Гц, 2Н); 7,94 (д, 1=7,95 Гц, 1Н); 8,02 (д, >8,00 Гц, 2Н); 8,12 (с, 1Н)
Три обмениваемых протона_ в виде соли трет-бутиламина
РМК: (СБС13; 400,13 МГц; Й мд.)
0,96 (д, 1=6,61 Гц, 6Н); 1,26 (с, 9Н); 1,531,63 (ушир. т, 2Н); 1,98-2,08 (м, 1Н); 2,132,22 (ушир. д, 2Н); 2,35-2,44 (ушир. т, 2Н); 2,69 (д, >7,19 Гц, 2Н); 2,73-2,80 (ушир. д, 2Н); 3,36 (с, ЗН); 3,49 (с, 2Н); 3,42-3,60 (ушир. д, 4Н); 3,62 (с, 2Н); 7,35 (7,97 Гц, 1Н); 7,48 (д, >8,04 Гц, 2Н); 8,00 (дд, Л=7,99 Гц, 12=1,17 Гц, 1Н); 8,09 (д, >8,08 Гц, 2Н); 8,20 (д, > 1,03 Гц, 1Н)
Три обмениваемых протона
- 42 023638
15 γΝΗ- 0—н хе Ан %к 483,96 ί в виде соли трет-бутиламина РМК: (СПСЬ+СЩСЮ+ТРА; 500,13 МГц; М.Д.) 0,97 (ц, >6,60 Гц, 6Н); 1,39 (с, 9Н); 1,841,95 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,11 (м, 1Н>; 2,31 (д, >14,60 Гц, 2Н); 2,71 (д, >7,20 Гц, 2Н); 3,02 (д, >12,60 Гц, 2Н); 3,54 (д, >11,80 Гц, 2Н); 3,66 (с, 2Н); 4,27 (с, 2Н); 7,39 (д, >7,95 Гц, 1Н); 7,58 (д, >8,10 Гц, 2Н); 8,01 (дд, Л=7,95 Гц, 12=1,55 Гц, 1Н); 8,19-8,25 (м,ЗН) Четыре обмениваемых протона
16 С1 ΥΌ γΝΗί χ-Ν^_χ О—N ох К. Ό 1 498,19 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СиОз+СОцОО; 500,13 МГц; 3 м.д.) 0,97 (д, >6,62 Гц, 6Н); 1,29 (с, 9Н); 1,531,63 (ушир. м, 2Н); 1,98-2,09 (м, 1Н); 2,092,17 (ушир. д, 2Н); 2,37 (т, > 10,.67 Гц, 2Н); 2,70 (д, >7,21 Гц, 2Н); 2,74-2,82 (ушир. д, 2Н); 3,30 (с, ЗН); 3,39 (с, 2Н); 3,63 (с, 2Н); 7,38 (д, >7,99 Гц, 1Н); 7,49 (д, >8,10 Гц, 2Н); 8,01 (дд, Л =7,91 Гц, 12=1,36 Гц, 1Н); 8,10 (д, >8,10 Гц, 2Н); 8,20 (д, >1,28 Гц, 1Н) Три обмениваемых протока
17 0- сг О-N XXX е 513,93 в виде соли трет-бутиламина РМК; (СЛСЬ+СЛзОЛ; 500,13 МГц; 3 м.д.) 1,28 (е, 9Н); 1,50-1,58 (ушир. т, 2Н); 2,11 (д, >13,40 Гц, 2Н); 2,26 (д, >7,25 Гц, 2Н); 2,28-2,36 (ушир. т, 2Н); 2,76-2,83 (ушир. д, 2Н); 3,63 (с, 2Н); 4,99-5,07 (м, 2Н); 5,735,82 (м, 1Н); 7,43-7,52 (м, 7Н); 7,55 (д, >8,05 Гц, 1Н); 8,12 (д, >8,15 Гц, 2Н); 8,16 (дд, Л=8,00 Гц, 12- 1,60 Гц, 1Н>; 8,34 (д, >1,50 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
18 о сг Ό ГV 0-N са γΗ· 515,95 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СЛС13+СО3ОЛ; 500,13 МГц; δ м.д.) 0,88 (т, >7,15 Гц. ЗН); 1,25 (с, 9Н); 1,271,34 (м, 2Н); 1,43-1,55 (м, 4Н); 2,13 (д, >13,40 Гц, 2Н); 2,26 (т, >10,90 Гц, 2Н); 2,74-2,82 (ушир. д, 2Н); 3,60 (с, 2Н); 7,437,52 (м, 7Н); 7,55 (д, >7,95 Гц, 1Н); 8,12 (д, >8,00 Гц, 2Н); 8,16 (дд, 11=8,00 Гц, 12=1,45 Гц, 1Н); 8,34 (д, 1=1,25 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
19 ι^Χι АхА сС О .χί Υϊ о—к ХС Υ· '^'он и 561,99 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС1Э; 400,13 МГц; 6 м.д.) 1,31 (с, 9Н); 1,52-1,62 (ушир. т, 2Н); 2,132,22 (ушир. д, 2Н); 2,34-2,45 (ушир. т, 2Н); 2,73-2,82 (ушир. д, 2Н); 3,37 (с, ЗН); 3,48 (с, 2Н); 3,52-3,59 (ушир. с 4Н); 3,62 (с, 2Н); 7,41-7,56 (м, 8Н); 8,09-8,17 (м, ЗН); 8,34 (с, 1Н) Три обмениваемых протона
- 43 023638
20 А >лу у X 594,00 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС13; 500,13 МГц; δ м.д.) 1,21 (с, 9Н); 1,60-1,68 (ушир. т, 2Н); 2,17 (д, 3=13,45 Гц, 2Н); 2,37-2,47 (ушир. т, 2Н); 2,71-2,78 (ушир. д, 2Н); 3,49 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 4,48 (с, 2Н); 7,28-7,32 (м, 5Н); 7,437,50 (м, 7Н); 7,52 (д, >8,00 Гц, 1Н); 8,09 (д, 1=8.20 Гц, 2Н); 8,13 (дд, 31=8,00 Гц, 12= 1,70 Гц, 1Н); 8,32 (д, 1=1,50 Гц, 1Н) Три обмениваемых прогона
0-N У’
21 XI γΝ? О-N У >р (Α- Χ 574,03 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС134СОзОЕ)Ю;О: 500,13 МГц; м.д.) 0,96 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,21 (с, 9Н); 1,571,66 (ушир. т, 2Н); 1,98-2,07 (м, 1Н); 2,15 (д, 3=13,15 Гц, 2Н); 2,38-2,48 (ушир. т, 2Н); 2,66-2,75 (6 тег§е6 в т, 4Н); 3,49 (с, 2Н); 3,61 (с, 2Н); 4,47 (с, 2Н); 7,23-7,31 (м, 5Н); 7,35 (д, 3=8,10 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 7,99 (дд, 13=7,95 Гц, 12=1,15 Гц, ЗН); 8,07 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,19 (д, 1=1,45 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
22 (У* 1 ^УУ 0-N ОХ ун· у^он юн 503,91 в виде соли трет-бутиламина РМК.: СОС1з+СО;ОЕН-ТРА; 500,13 МГц; 5 м.д.) 1,38 (с, 9Н); 1,87-1,97 (ушир. т, 2Н); 2,30 (д, 1=14,55 Гц, 2Н); 2,99 (т, 1=12,50 Гц, 2Н); 3,53 (д, 1=12,05 Гц, 2Н); 3,65 (с, 2Н); 4,26 (с, 2Н); 7,43-7,50 (м, 5Н); 7,56 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,60 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,16 (дд, 11=8,00 Гц, 12=1,35 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,35 (д, 1=1,50 Гц, 1Н) Четыре обмениваемых протона
23 В ΥΥ 0-N СУ >р у. РЬ 530,19 в виде соли трет-бутиламина РМК: СЕНЖ+СОзСГО+ТРА; 500,13 МГц; б м. д.) 0,98 (д, 1=6,65 Гц, 6Н); 1,37 (с, 9Н); 2,012,11 (м, 1Н); 2,18-2,27 (ушир. дт, 2Н); 2,72 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,81 (д, 1=13,90 Гц, 2Н); 3,05 (т, 1=12,90 Гц, 2Н); 3,65-3,72 (ушир. д, 2Н), 4,32 (с, 2Н); 7,33-7,39 (м, 5Н); 7,40 (д, 1=8,05 Гц, 1Н); 7,60 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,03 (дд, 11=7,90 Гц, 12=1,60 Гц, 1Н); 8,20-8,27 (м, ЗН) Три обмениваемых протона
24 в тУ О-N СУ γΝΗί у. ^РЬ 544,22 в виде соли трет-бутиламина РМК: СОС1э+СО3ОО+ТГА; 500,13 МГц; й м.д.) 0,86 (д, 1=6,50 Гц, 6Н); 1,31 (с, 9Н); 1,821,98 (м, ЗН); 2,21-2,27 (ушир. д, 2Н); 2,61 (д, 3=7,15 Гц, 2Н); 2,71-2,84 (с сливаются в м, 4Н); 3,50-3,57 (ушир. д, 2Н); 4,17 (с, 2Н), 6,92-6,98 (ушир. д, 2Н); 7,13-7,17 (ушир. с ЗН); 7,29 (д, 3=7,95 Гц, 1Н); 7,42 (д, 1=7,85 Гц, 2Н); 7,90 (д, 1=7,80 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=3,55 Гц, ЗН) Три обмениваемых протона
- 44 023638
25 Зои-γΟ^Ο1. — φ· 562,17 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СНС1}+СН3ОО ΙΤΓΑ; 500,13 МГц; 6 мл.) 0,98 (д, 1=6,65 Гц, 6Н); 1,40 (с, 9Н); 1,831,93 (ушир. дт, 2Н); 2,02-2,10 (м, 1Н); 2,302,35 (ушир, д, 2Н); 2,74 (д, 1=7,25 Гц, 2Н>; 2,88 (с, 2Н); 2,96 (т, 1=13,05 Гц, 2Н); 3,523,58 (ушир. д, 2Н); 4,28 (с, 2Н); 6,96 (т, 1=8,65 Гц, 2Н); 7,04-7,09 (м, 2Н); 7,42 (д, 1=7,95 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,03 (да, Л=7,85 Гц, 12=1,75 Гц, 1Н); 8,20-8,24 (м, ЗН) Три обмениваемых протона
26 3θφ/ΤΟΑ τ_ϊ ν ρ5ο 562,19 в виде соли трет-бутиламина РМК; (СНС13+С1)3ОВ; 500,13 МГц; 5 мл.) 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,26 (с, 9Н); 1,531,61 (ушир. т, 2Н); 2,01-2,13 (м, ЗН); 2,222,28 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,77-2,84 (ушир. д, 2Н); 2,88 (с, 2Н); 3,57 (с, 2Н); 6,95-7,04 (м, 2Н); 7,13-7,22 (м, 2Н); 7,38 (д, 1=7,95 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,02 (да, 11=7,90 Гц, 12=1,40 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=1,40 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
27 ^,/ГСЖ 574,23 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СГ)С1з+СВзОО+ТРА; 500,13 МГц; 5 м.д.) 0,98 (д, 1=6,45 Гц, 6Н); 1,37 (с, 9Н); 1,821,91 (м, 2Н); 2,03-2,10 (м, 1Н); 2,27-2,34 (ушир. д, 2Н); 2,73 (д, 1=7,10 Гц, 2Н); 2,84 (с, 2Н); 2,88-2,97 (ушир. т, 2Н); 3,47-3,53 (ушир. д, 2Н); 3,78 (с, ЗН); 4,25 (с, 2Н); 6,81 (д, 1=8,35 Гц, 2Н); 7,02 (д, 1=8,25 Гц, 2Н); 7,40-7,44 (ушир. д, 1Н); 7,57 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,03 (д, 1=7,90 Гц, 1Н); 8,20-8,25 (ушир, д, ЗН) Три обмениваемых протона
28 ίΟγγΧΧΟΧ 574,23 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СНС1з+СО3ОО; 500,13 МГц; 5 м.д.) 0,97 (д, 1=6,55 Гц, 6Н); 1,26 (с, 9Н); 1,531,61 (ушир. т, 2Н); 2,01-2,10 (м, ЗН); 2,202,26 (ушир. т, 2Н); 2,70 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,78-2,82 (ушир. д, 2Н); 2,90 (с, 2Н); 3,56 (с, 2Н); 3,76 (с, ЗН); 6,80-6,85 (м, 2Н); 7,107,18 (м, 2Н); 7,37 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,45 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,01 (д, >7,95 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,00 Гц, 2Н); 8,20 (с, 1Н) Три обмениваемых протона
29 г^^О^ы^С^|С^'снг°сн’ У Αι \^νη3 518,17 в виде соли трет-бутиламина РМЕ; (СОС13 + СО3ОН; 400,13 МГц; 8 м.д.) 1,30 (с, 9Н); 1,53-1,64 (ушир. м, 2Н); 2,102,18 (ушир. д, 2Н); 2,33-2,42 (ушир. т, 2Н); 2,74-2,82 (ушир. д, 2Н); 3,31 (с, ЗН); 3,373,43 (ушир. с 2Н); 3,64 (с, 2Н); 7,42-7,53 (м, 7Н); 7,53 (д, 1=10,31 Гц, 1Н); 8,11-8,18 (м, ЗН); 8,34 (д, 1=1,17 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона |
- 45 023638
30 согн С1 γ 502,19 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СЕ>С1Э + Οϋ,ΟΠ+ΤΡΛ; 400,13 МГц; 8 мд.) 0,88 <т, 1=7,34 Гц, ЗН); 1,40 (с, ОН); 1,601,70 (м, 2Н); 1,73-1,85 (ушир. т, 2Н); 2,37 (д, 1=14,65 Гц, 2Н); 2,93 (т, 1=12,51 Гц, 2Н); 3,57 (д, 1=12,32 Гц, 2Н); 4,29 (¢, 2Н); 7,43-7,54 (ушир. м, 4Н); 7,56-7,62 (м, ЗН); 8,23-8,28 (ушир. д, 2Н); 8,34-8,37 (ушир. с 1Н) Тлуо ргоюпб аге шег^ей между 8,1-8,2, Три обмениваемых протона
31 Ср- 0-N 434,18 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС1з + СОзСЮ; 500,13 МГц; 8 м.д.) 0,93 (д, 1=6,50 Гц, 6Н); 1,16 (с, ЗН); 1,28 (с, 9Н); 1,46-1,55 (ушир. м, 2Н); 1,89-1,99 (м, 1Н); 2,09-2,15 (ушир. д, 2Н); 2,31-2,39 (ушир. т, 2Н); 2,58 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,702,78 (ушир. д, 2Н); 3,64 (с, 2Н); 7,34 (д, 1=7,15 Гц, 2Н); 7,48 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,09-8,14 (м, 4Н) Три обмениваемых протона
32 ? 'т н' 0-N х 540,23 в виде соли трет-бутиламина РМК: (€ΌΟ1, + СЭ,ОО; 500,13 МГц; δ мд.) 0,97 (д, 1=6,56 Гц, 6Н); 1,26 (с, 9Н); 1,291,36 (ушир. м, 2Н); 1,41-1,58 (м, 6Н); 2,002,09 (м, 1Н); 2,11-2,18 (ушир. д, 2Н); 2,212,29 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,19 Гц, 2Н); 2,74-2,81 (ушир. д, 2Н); 3,31 (с, ЗН); 3,363,40 (ушир. м, 2Н); 3,59 (с, 2Н); 7,39 (д, 1=8,02 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=8,04 Гц, 2Н); 8,02 (д, 1=6,90 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,04 Гц, 2Н); 8,21 (с, 1Н) Три обмениваемых протона
33 542,04 В виде соли калия: РМК: (СОС1, + СО3СЮ; 500,13 МГц; δ м.д.) 0,96 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,39-1,46 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,09 (м, 1Н); 2,10-2,16 (ушир. д, 2Н); 2,22-2,30 (ушир. т, 2Н); 2,65-2,72 (д сливаются в м, 4Н); 3,35 (с, ЗН); 3,43 (с, 2Н); 3,50-3,56 (м, 6Н); 7,37 (д, 1=7,95 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,01 (дд, 11=7,90 Гц, 12=1,45 Гц, 1Н); 8,09 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=1,40 Гц, 1Н)
- 46 023638
34 ύ ^ΟΗ Ό 574,21 в виде соли трет-бутиламина РМК; (СНСТ, + СОзОО-ТРА; 400,13 МГц; 5 м.д.) 0,96 (д, 1=6,53 Гц, 6Н); 1,41 (с, 9Н); 1,86-1,98 (ушир. т, 2Н); 1,98-2,10 (м, 1Н); 2,13-2,20 (ушир. т, 2Н); 2,50-2,58 (ушир. д, 2Н), 2,71 (д, 1=7,16 Гц, 2Н); 3,06 (т, 1=13,04 Гц, 2Н); 3,60-3,67 (ушир. д, 2Н); 4,02-4,09 (ушир. т, 2Н); 4,33 (с, 2Н); 6,78 (д, 1=8,13 Гц, 2Н); 6,95 (т, 1=7,27 Гц, 1Н); 7,21-7,27 (ушир. т, 2Н); 7,41 (д, 1=8,01 Гц, 1Н); 7,56 (д, 1-7,84 Гц, 2Н); 8,00 (д, 1=7,87 Гц, 1Н); 8,16-8,22 (м, ЗН) Три обмениваемых прогона
35 ι χ^νη3 ΤΧψυΟΧ Ο-“Ν ίό 580,18 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС13 + СОзОГ); 500,13 МГц; 5 мд.) 0,97 (д, 1=6,55 Гц, 6Н); 1,28 (с, 9Н); 1,491,57 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,07 (м, 1Н); 2,122,22 (м, 4Н); 2,70 (д, 1=7,15 Гц, 2Н); 2,802,85 (ушир. д, 2Н); 2,90 (с, 2Н); 3,55 (с, 2Н), 6,83 (т, 1=7,40 Гц, 2Н); 7,11-7,19 (м, 1Н); 7,38 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,44 (д, 1=8,00 Гц, 2Н); 8,01 (дд, Л =7,90 Гц, 12=1,40 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=8,00 Гц, 2Н); 8,20 (с, 1Н) Три обмениваемых прогона
36 Л4Н- ? -Ύ 'ηΧψεα Ο-Ν Α 510,28 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СБС1з + СБ3ОБ; 500,13 МГц; & м.д.) 0,89 (д, 1=6,65 Гц, 6Н); 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,30 (с, 9Н); 1,46 (д, 1=5,85 Гц, 2Н); 1,48-1,56 (м, 2Н); 1,68-1,77 (м, 1Н); 2,002,09 (м, 1Н); 2,12-2,09 (ушир. д, 2Н); 2,272,35 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,75-2,81 (ушир. д, 2Н); 3,61 (с, 2Н); 7,39 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,49 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,02 (дд, 11=7,95 Гц, 12=1,60 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=1,45 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
37 ϊ ν' щял: 0-Ν ϊ1- 496,28 в виде соли трет-бутиламина РМК; (СБС13 + СЩОБ+ТРА; 500,13 МГц; 6 м.д.) 0,94 (д, 1=6,80 Гц, 6Н); 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,43 (с, 9Н); 1,83-1,92 (м, 1Н), 1,95-2,10 (м, ЗН); 2,33 (д, 1=14,25 Гц, 2Н); 2,72 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,83-2,94 (ушир. т, 2Н); 3,57-3,64 (ушир. д, 2Н); 4,29 (с, 2Н); 7,40 (д, 1=8,00 Гц. 1Н); 7,62-7,66 (ушир. д, 2Н); 8,01 (дд, 11=7,95 Гц, 12=1,55 Гц, 1Н); 8,20-8,24 (ушир. м, ЗН) Три обмениваемых протона
- 47 023638
38 ?' %,Μ' СР, 612,20 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СРС1Э + СРзОР+ТГА; 500,13 МГц; 8 м.д) 0,98 (д, 1-6,60 Гц, 6Н); 1,42 (с, 9Н); 1,96-2,10 (м, ЗН); 2,31 (д, 1=14,50 Гц, 2Н); 2,71 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,85 (т, 1=12,25 Гц, 2Н), 2,98 (с, 2Н); 3,59-3,65 (ушир. д, 2Н); 4,26 (с, 2Н); 7,26-7,33 (м, 1Н); 7,35-7,37 (ушир. с 1Н); 7,38-7,44 (м, 2Н); 7,51-7,56 (ушир, д, ЗН); 8,02 (дд, 11=7,90 Гц, 12=1,25 Гц, 1Н); 8,20-8,25 (ушир, д, ЗН) Три обмениваемых протона
39 534,14 в виде соли трет-бутиламина РМК: <СОС13 + СО3ОО; 500,13 МГц; 8 м.д.) 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,26 (с, 9Н); 1,541,62 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,08 (м, 1Н); 2,082,14 (ушир. д, 2Н); 2,27-2,36 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,73-2,79 (ушир. д, 2Н), 2,87 (с, 2Н); 3,38 (с, 2Н); 6,04 (д, 1=3,05 Гц, 1Н); 6,23-6,27 (м, 1Н); 7,27 (д, 1=0,95 Гц, 1Н); 7,38 (д, 1=7,95 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,02 (дц, 11=7,95 Гц, 12=1,55 Гц, 1Н); 8,09 (д, 1=8,15 Гц, 2Н), 8,21 (д, 1=1,30 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
40 С! 545,13 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СТЭС1, + СГ)3ОП; 500,13 МГц; 5 м.д.) 0,97 (д, 1=6,50 Гц, 6Н); 1,27 (с, 9Н); 1,541,62 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,08 (м, 1Н); 2,082,14 (ушир. д, 2Н); 2,29-2,38 (ушир, т, 2Н); 2,70 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,75-2,83 (ушир. д, 2Н), 3,00 (с, 2Н); 3,61 (с, 2Н); 7,14-7,19 (м, 1Н); 7,23 (д, 1=7,80 Гц, 1Н); 7,38 (д, 1=7,95 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 7,62 (дт, 11=7,75 Нз, 12=1,45 Гц, 1Н); 8,01 (дц, 11=7,85 Гц, 12=1,30 Гц, 1Н); 8,09 (д, 1=8,15 Гц, 2Н), 8,20-8,22 (ушир. с 1Н); 8,39-8,42 (ушир. д, 1Н) Три обмениваемых протона
41 с, V τΑ,/χύκ ΌΟ 604,12 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС1з + СР,ОП; 500,13 МГц; 8 м.д.) 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,28 (с, 9Н); 1,561,66 (ушир. м, 2Н); 2,00-2,10 (м, ЗН); 2,162,23 (ушир. д, 2Н); 2,29-2,37 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,74-2,82 (ушир. д, 2Н), 3,61 (с, 2Н); 3,83 (с, ЗН); 4,08 (т, 1=7,65 Гц, 2Н); 6,84-6,92 (м, 4Н); 7,38 (д, 1=7,95 Гц, 1Н); 7,48 (д. 1=8,05 Гц, 2Н); 8,01 (дд, 11=7,90 Гц, 12=1,10 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=1,00 Гц, ΙΗ) Три обмениваемых протона
- 48 023638
42 545,16 в виде соли трет-бутиламина РМК: (Пиридин-д;; 500,13 МГц; 6 м.д.) 0,90 (д, 3=6,60 Гц, 6Н); 1,23 (с, 9Н); 1,721,81 (м, 2Н); 1,92-2,02 (м, 1Н); 2,39-2,51 (ушир. м, 4Н); 2,62 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,812,89 (ушир. м, 2Н); 3,05 (с, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 7,17-7,21 (м, 1Н); 7,36 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 7,64 (д, >8,05 Гц, 2Н); 7,67-7,70 (ушир. д, 1Н); 8,08 (дд, Л=7,95 Гц, 12=1,65 Гц, 1Н); 8,32 (д, 1=1,60 Гц, 1Н); 8,40 (д, 3=8,05 Гц, 2Н); 8,61-8,64 (ушир. м, 1Н); 8,82-8,85 (ушир. д, 1Н) Три обмениваемых протона
43 545,14 в виде соли трет-бутиламина РМК: (Пиридин-д;; 500,13 МГц; <5 м.д.) 0,90 (д, 3=6,65 Гц, 6Н); 1,21 (с, 9Н); 1,721,81 (м, 2Н); 1,92-2,02 (м, 1Н); 2,39-2,47 (ушир. д, 2Н); 2,49 (т, 3=11,10 Гц, 2Н); 2,62 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,82-2,89 (ушир. м, 2Н); 3,04 (с, 2Н); 3,54 (с, 2Н); 7,32 (д, 3=5,80 Гц, 2Н); 7,37 (д, 3=8,00 Гц, 1Н); 7,65 (д, 3=8,05 Гц, 2Н); 8,08 (дд, 31=7,85 Гц, 32=1,50 Гц, 1Н); 8,32 (д, 3=1,45 Гц, 1Н); 8,40 (д, 3=8,00 Гц, 2Н); 8,67 (д, 3=5,70 Гц, 2Н); Три обмениваемых прогона
44 Υχ4 ГГПА Αχ-β 0Η 470,11 в виде соли трет-бутиламина РМК; (СОС13 + СОзСЮ; 500,13 МГц; 3 м.д.) 1,18 (с, ЗН); 1,26 (с, 9Н); 1,45 (д, 3=6,05 Гц, 6Н); 1,47-1,53 (ушир. м, 2Н); 2,09-2,16 (ушир. д, 2Н); 2,27-2,36 (ушир, т, 2Н); 2,682,76 (ушир, д, 2Н); 3,60 (с, 2Н); 4,74 (φιίηΐβΐ, 3=6,10 Гц, 1Н); 7,09 (д, 3=8,80 Гц, 1Н); 7,47 (д, 3=8,10 Гц, 2Н); 8,06-8,12 (м, ЗН); 8,23 (д, 3=2,00 Гц, 1Н); Три обмениваемых протона
45 χ ,ΝΗ, Ή. Ήχμ ΥίΑγ,ΝγΛγ 4χ<^0Η 0-Ν 468,11 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СПС1; + СП.ОО: 500,13 МГц; 3 м.д.) 1,16 (с, ЗН); 1,28 (с, 9Н); 1,46-1,54 (м, 2Н); 1,54 (с, 9Н); 2,08-2,16 (Ушир. д, 2Н); 2,302,38 (ушир. т, 2Н); 2,70-2,77 (ушир. с 2Н); 3,63 (с, 2Н); 7,49 (д, 3=8,15 Гц, 2Н); 7,63 (д, 3=8,35 Гц, 1Н); 8,02 (дд, 31=8,30 Гц, 32=1,75 Гц, 1Н); 8,11 (д, 3=8,05 Гц, 2Н); 8,19 (д, 3=1,80 Гц, 1Н) Три обмениваемых протока
- 49 023638
46 '--,--'·'-. ό ΎΎ 0-Ν ΌΠ 454,12 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СРС13 + СОзСЮ; 200,13 МГц; 5 м.д.) 1,02 (т, 1=7,26 Гц, ЗН); 1,17 (с, ЗН); 1,27 (¢, 9Н); 1,40-1,58 (ушир. м, 2Н); 1,61-1,81 (м, 2Н), 2,03-2,19 (ушир. д, 2Н); 2,23-2,40 (ушир. т, 2Н); 2,62-2,87 (ушир. м, 4Н); 3,61 (с, 2Н); 7,42 (д, 1=8,08 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=8,26 Гц, 2Н); 8,02 (д, 11=7,94 Гц 12=1,72 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=1,68 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
47 ΎΊ йг0^ ^ΌΗ 544,15 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СЦС1; + ΓΠ3Οϋ+ϋ2Ο; 200,13 МГц; 6 м.д.) 1,29 (с, 9Н); 1,45 (д, 1=6,02 Гц, 6Н); 1,50-1,63 (ушир. д, 2Н); 2,06-2,21 (ушир. д, 2Н); 2,28-2,44 (ушир. т, 2Н); 2,63-2,79 (ушир. д, 2Н); 3,35 (с, ЗН); 3,44-3,62 (два синглета сливаются в триплет, 8Н); 4,73 (септет, 1=6,08 Гц, 1Н); 7,08 (д, 1=8,84 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=8,16 Гц, 2Н); 8,02-8,13 (м, ЗН); 8,22 (д, 1=2,10 Гц, 1Н); Три обмениваемых протона
48 Τ' ό ΎΎ ХГС 484,16 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СПС13 + СО3ОО; 200,13 МГц; о м.д.) 0,85 (т, 1=7,32 Гц, ЗН); 1,26 (с, 9Н); 1,43 (д, 1=6.02 Гц, 6Н); 1,49-1,61 (м, 4Н); 2,03-2,20 (ушир. д, 2Н); 2,20-2,36 (ушир. т, 2Н); 2,702,86 (ушир. д, 2Н); 3,60 (с, 2Н); 4,74 (пеипгет, 1=5,92 Гц, 1Н); 7,09 (д, 1=8,74 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=8,16 Гц, 2Н); 8,03-8,13 (м, ЗН); 8,23 (д, 1=2,10 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
49 Υ ό УХ 0-Ν ^ΝΗ, ΧΧΎ -к ο 496,12 в виде соли трет-бутиламина РМК; <СОС13 + СЩСЮ; 200,13 МГц; 6 м.д.) 1,26 (с, 9Н); 1,45 (д, 1=6,04 Гц, 6Н); 1,491,62 (ушир. д, 2Н); 2,03-2,18 (ушир. д, 2Н); 2,23-2,39 (ушир. м, 4Н); 2,71-2,83 (ушир. м, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 4,72 (пентет, 1=6,10 Гц, 1Н); 4,95-5,01 (ушир. с 1Н); 5,01-5,10 (ушир. д, 1Н); 5,66-5,90 (м, 1Н); 7,06 (д, 1=8.90 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=8,24 Гц, 2Н); 8,01-8,13 (м, ЗН); 8,22 (д, 1=2,14 Гц. 1Н); Три обмениваемых протона
50 θΊ С1 и ГУ СГС ζΓ^ΟΗ Ό 565,12 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС13 + СО5ОО; 200,13 МГц; δ м.д.) 1,28 (с, 9Н); 1,50-1,69 (ушир. м, 2Н); 2,012,18 (ушир. д, 2Н); 2,23-2,42 (ушир. т, 2Н); 2,73-2,87 (ушир. д, 2Н); 3, 00 (с, 2Н); 3,61 (с, 2Н); 7,12-7,27 (м, 2Н); 7,42-7,53 (ушир. м, 7Н); 7,55 (д, 1=8,04 Гц, 1Н); 7,63 (дт, 11=7,68 Гц, 12=1,82 Гц, 1Н); 8,07-8,19 (м, ЗН); 8,34 (д, 1=1,64 Гц, 1Н); 8,38-8,44 (ушир.д, 1Н) Три обмениваемых протона
- 50 023638
51 О с. ν' 594,12 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СИСЬ + СО3О1>+ТРА; 500,13 МГц; δ м.д.) 1,42 (с, 9Н); 1,84-1,94 (ушир. т, 2Н); 2,33-2,40 (ушир. д, 2Н); 2,87 (с, 2Н); 2,943,02 (ушир. т, 2Н); 3,57-3,63 (ушир. д, 2Н); 3,80 (с, ЗН); 4,30 (с, ЗН); 6,83 (д, 1=8,50 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,50 Гц, 2Н); 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,54 (м, ЗН); 7,56 (д, 3=8,10 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 8,17 (дд, ,11=8,05 Гц, 12=1,40 Гц, 1Н); 8,23 (ά. 1=8,15 Гц, 2Н); 8,35 (д, 1=1,40 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
1л ХЧ А XX.
52 о С1 и ^хгр 0-N т„ Ό, 582,08 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС1, + СНзОО; 400,13 МГц; δ мд.) 1,18 (с, 9Н); 1,42-1,52 (ушир. т, 2Н); 1,98 (д, 1=13,14 Гц, 2Н); 2,18-2,28 (ушир. т, 2Н); 2,68-2,78 (с сливаются в м, 4Н); 3,52 (с, 2Н); 6,83 (т, 1=8,61 Гц, 2Н); 7,00-7,07 (м, 2Н); 7,34-7,45 (м, 7Н); 7,47 (д, 1=8,01 Гц, 1Н); 8,03 (д, 1=7,99 Гц, 2Н); 8,07 (д, 1=8,58 Гц, 1Н); 8,26 (с, ΙΗ) Три обмениваемых прогона
53 С( л 2у“^ еЛгЛ к X 600,12 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОС13 + СОзОО+ТРА; 400,13 МГц; δ м.д.) 1,25-1,55 (с сливаются в м, 15Н); 1,78-1,97 (м, 6Н); 2,27 (д, 1=14,32 Гц, 2Н); 2,81-2,91 (с сливаются в м, 4Н); 3,07-3,16 (ушир. т, 1Н); 3,49-3,56 (ушир. д, 2Н); 3,77 (с, ЗН); 4,23 (с, 2Н); 6,79 (д, 1=8,37 Гц, 2Н); 7,48 (д, 1=8,17 Гц, 1Н); 7,54 (д, 1=8,03 Гц, 2Н); 8,05 (д, 1=8,03 Гц, 1Н); 8,19-8,25 (с сливаются в д, ЗН) Два протона сливаются между 6,94-7,03. Три обмениваемых прогона
54 о ό ,Игхп 0-N γ» 508,07 в виде соли трет-бутиламина РМК: (Пиридин-ф; 400,13 МГц; δ м.д.) 1,01 (т, 1=7,38 Гц, ЗН); 1,17 (с, 9Н); 1,271,42, (ушир. м, 5Н); 1,60-1,71 (ушир. м, ЗН) 1,71-1,80 (ушир. м, 5Н); 1,80-1,86 (ушир, д, 2Н); 2,42-2,52 (ушир. т, 2Н); 2,78-2,87 (ушир. д, 2Н); 3,03-3,12 (ушир. т, 1Н); 3,53 (с, 2Н); 7,47 (д, 1=8,13 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=7,92 Гц, 2Н); 8,14 (д, 1=8,10 Гц, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,39 (д, 1=8,00 Гц, 2Н) Три обмениваемых протона
- 51 023638
- 52 023638
59 ? V ϊ^'Ύ'1 ' кЛ™ 0-Μ 556,18 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СПС13 + СП,ОП; 500,13 МГц; 6 м.д.) 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,19 (т, 1=7,05 Гц, ЗН); 1,29 (с, 9Н); 1,53-1,62 (ушир. т, 2Н); 2,00-2,10 (м, 1Н); 2,10-2,16 (ушир. д, 2Н); 2,36 (т, 1=10,85 Гц, 2Н); 2,71 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,73-2,80 (ушир, д, 2Н); 3,48 (с, 2Н); 3,53 (ч, 1=7,05 Гц, 2Н); 3,55-3,58 (ушир. с 4Н); 3,62 (с, 2Н); 7,39 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,49 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,02 (д, 1=7,95 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=1,10 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
60 ΐ' V Ύ^Υι ΖΤ^ϊΓΊλ Ή-Κ° о-л Λ 526,18 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СПС13 + СП3ОП; 400,13 МГц; 8 м.д.) 0,97 (д, 1=6,64 Гц, 6Н); 1,10 (д, 1=6,08 Гц, 6Н), 1,27 (с, 9Н); 1,56-1,66 (ушир. м, 2Н); 1,99-2,08 (м, 1Н); 2,07-2,14 (ушир. д, 2Н); 2,30-2,39 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,73-2,80 (ушир. д, 2Н); 3,38 (пентет, 1=1,64 Гц, 1Н); 3,44 (с, 2Н); 3,61 (с, 2Н); 7,38 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=8,24 Гц, 2Н); 8,02 (дд, 11=7,92 Гц, 12=1,72 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,24 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=1,68 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
61 ΐ У у ό 552,17 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СйС13 + СЭ3ОО; 500,13 МГц; 5 м.д.) 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,27 (с, 9Н); 1,441,50 (ушир. м, 2Н); 1,57-1,69 (ушир, м, 8Н); 1,99-2,07 (м, 1Н); 2,07-2,13 (ушир. д, 2Н); 2,32-2,39 (ушир. т, 2Н); 2,70 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 2,72-2,79 (ушир. м, 2Н); 3,40 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н); 3,81-3,86 (ушир. м, 1Н); 7,37 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,01 (дд, 11=7,95 Гц, 12=1,65 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=1,55 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
62 α >^ΝΗ· УУ% 550,11 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СПС1- + СП-00; 500,13 МГц; 8 м.д.) 0,97 (д, 1=6,60 Гц, 6Н); 1,28 (с, 9Н); 1,561,64 (ушир. м, 2Н); 2,05 (септет, 1=6,75 Гц, 1Н); 2,09-2,16 (ушир. д, 2Н); 2,33-2,42 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,25 Гц, 2Н); 2,752,82 (ушир. д, 2Н); 3,14 (с, 2Н); 3,62 (с, 2Н), 6,81 (д, 1=3,35 Гц, 1Н); 6,89 (т, 1=3,65 Гц, 1Н); 7,10 (д, 1=5,25 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,02 (дд, 11=7,95 Гц, 12=1,45 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=1,30 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
- 53 023638
63 ггса о—ΐ а? 508,18 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОСЬ + С^СЮ; 500,13 МГц; δ мд.) 0,01-0,06 (ушир, м, 2Н); 0,38-0,44 (ушир. м, 2Н), 0,64-0,73 (ушир. м, 1Н); 0,97 (д, 1=6,65 Гц, 6Н); 1,28 (с, 9Н); 1,44 (д, 1-6,70 Гц, 2Н); 1,53-1,62 (ушир. т, 2Н); 2,05 (септет, 1= 6,85 Гц, 1Н); 2,17-2,24 (ушир. д, 2Н). 2,27-2,37 (ушир. т, 2Н); 2,71 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,78-2,85 (ушир. д, 2Н); 3,63 (с, 2Н), 7,40 (д, 1=6,50 Гц, 1Н); 7,49 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,02 (да, 11=7,90 Гц, 12=1,65 Гц, 1Н): 8,10 (д, 1=8,10 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=1,60 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
64 о—ν η 0 567,16 как свободная форма РМК: (СОС1Э + СО}ОО+О2О; 500,13 МГц; δ мд.) 0,97 (д, 1=6,65 Гц, 6Н); 1,45-1,53 (ушир, дт, 2Н); 1,77 (т, 1=7,35 Гц, 2Н); 2,04 (септет, 1=6,75 Гц, 1Н); 2,10-2,16 (ушир. д, 2Н), 2,27 (т, 1=10,70 Гц, 2Н); 2,61 (т, 1=7,30 Гц, 2Н); 2,66-2,75 (ушир. б гаег^еб с ш, 8Н), 3,57 (с, 2Н); 3,74-3,80 (ушир. т, 4Н); 7,36 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=8,05 Гц, 2Н); 8,01 (да, 11=7,94 Гц, 12=1,55 Гц, 1Н); 8,10 (д, 1=8,15 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=1,55 Гц, 1Н) Один обмениваемый протон
65 А 579,18 в виде соли трет-бутиламина РМК: (ΟϋΟ13; 400,13 МГц; δ мд.) 0,96 (д, 1=6,64 Гц, 6Н); 1,21 (с, 9Н); 1,32-1,43 (ушир. м, 4Н); 1,60-1,76 (ушир. м, 8Н); 2,04 (септет, 1=6,84 Гц, 1Н); 2,14-2,24 (ушир. м, 8Н); 2,61-2,68 (ушир. м, 2Н); 2,70 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,72-2,79 (ушир. м, 2Н); 3,58 (с, 2Н); 7,36 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,44 (д, 1=8,24 Гц, 2Н); 8,01 (да, 11=7,96 Гц, 12=1,76 Гц, 1Н); 8,08 (д, 1=8,28 Гц, 2Н); 8,20 (д, 1=1,72 Гц, 1Н) Три обмениваемых прогона
66 О-~,Ν 'А 565,23 в виде соли трет-бутиламина РМК: (СОСЬ; 400,13 МГц; δ мд.) 0,96 (д, 1=6,64 Гц, 6Н); 1,20 (с, 9Н); 1,30-1,41 (ушир. м, 4Н); 1,59-1,70 (ушир. м, 2Н); 1,83-1,91 (ушир. с 6Н); 1,98-2,09 (м, 1Н); 2,09-2,20 (ушир, м, 6Н); 2,70 (д, 1=7,20 Гц, 2Н); 2,71-2,83 (м, 4Н); 3,57 (с, 2Н); 7,36 (д, 1=8,00 Гц, 1Н); 7,43 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,01 (да, 11=7,92 Гц, 12=1,68 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,20 Гц, 2Н); 8,21 (д, 1=1,64 Гц, 1Н) Три обмениваемых протона
Биологическая активность
Некоторые из репрезентативных соединений по настоящему изобретению исследуют на эффективность ίη νίίτο и ίη νίνο, как рассмотрено ниже.
а) Анализ связывания 35§-ОТРу§
Связывание ОТР-у-35§ осуществляют с использованием 5 мкг белка клеточных мембран, суспендированных в 50 мМ трис-НС1, рН 7,5, содержащем 10 мМ МдС12, 100 мМ ЫаС1 и 10 мкМ ΟΌΡ. Радиоактивный лиганд представляет собой 0,025 нМ [35δ] ОТР-γ-δ, и неспецифичное связывание определяют в присутствии 10 мкМ нерадиоактивного ОТР-γ-δ. Агонисты §1Р рецепторов могут различаться при анализе связывания [35§]ОТР^-§. Агонисты §1Р и рецепторов повышают специфичное связывание, в то время как обратные агонисты уменьшают его. Максимальное стимулирование, оцениваемое с помощью 81Р, берут в качестве эталона для определения полного или частичного агонизма и для вычисления собственной активности (ка.) соединений.
Типичные результаты, показанные в табл. 1а, показывают, что соединения по настоящему изобретению способны активировать §1Р1 рецепторы с сильнодействием, сходным с аналогичным параметром самого 81Р (то есть при полной собственной активности и при наномолярных концентрациях) без значительного воздействия на 81Р2 и §1Р3 рецепторы.
Табл. 1Ь приводит сводку половинных максимальных эффективных концентраций (ЕС50) для примеров настоящей заявки.
Кроме того, авторы осаждают анализ связывания на клетках ΗΕΚ293-ΕΌΟ-1 на этих мембранах с
- 54 023638 использованием [3Н]дигидро-81Р. С помощью анализа Скатчарда авторы идентифицируют один сайт связывания для [3Н]дигидро-81Р. Как §1Р, так и дигидро-81Р (биологический метаболит §1Р) конкурируют с [3Н]дигидро-81Р на трансфицированных клетках НЕК293 при Ю50 близкой к 5 ± нМ и при максимальной емкости связывания Втах 13 пмоль/мг белка.
b) Оценка лимфопении
Лимфопению оценивают ίη νίνο. Эксперименты осуществляют на невскармливаемых/вскармливаемых домовых мышах и/или на крысах 8ргадие ОаМеу, крысах ХУМаг, собаках Бигль, обезьянах Суюто^к. Соединения вводят перорально в суспензии в 0,5-1% карбоксиметилцеллюлозы в воде (мас./об.). Отбирают кровь у анестезированных/неанестезированных животных (4% изофлуран), и образцы собирают в содержащие ΕΌΤΑ вакуумные пробирки от 1 ч 30 мин до 72 ч после введения для измерения лимфопении.
После 10 мин перемешивания, клетки считают с использованием счетной камеры АВС Vеΐ (§сВ ус! ашта1 Саге) для грызунов и собак или гематологического анализатора ΑΌνΣΑ 120 для обезьян. Фармакодинамическое воздействие измеряют с помощью уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов при лечении исследуемым веществом по сравнению с гематологическими параметрами контрольных животных или по сравнению с этими же животными перед дозированием.
c) Оценка активности на выживаемость при блокаде ЬЕКО
Клетки НЕК293 стабильно трансфицируются геномом ЬЕКО рецептора человека. Анализы связывания осуществляют с использованием 5 мкг клеточных мембран, экспрессирующих канал ЬЕКО, повторно суспендированных в 10 мМ Нерек рН 7,4, 135 мМ №С1, 60 мМ калия ЭБ-аспарагиновой кислоты, 1 мМ ЕОТА, 0,8 мМ МдС12, 10 мМ (Ό+) глюкозы, 0,01% ΒδΑ, при конечном объеме 200 мкл. Для связывания [3Н] ОоГе1Н1бе, объем инкубирования составляет 200 мкл и инкубирование осуществляют 60 мин при комнатной температуре и при непрерывном перемешивании. Неспецифичное связывание оценивают в присутствии 1 мкМ астемизола. Реакцию останавливают посредством фильтрования через 1,2 мкм фильтры Эигароге Βν, предварительно пропитанные в 3% полиэтиленимине, 10 минут при комнатной температуре. Фильтры промывают 2 раза 250 мкл 25 мМ буфера Трис-НС1 рН 7,4 на льду. Радиактивность, связанную на фильтре, измеряют в жидкостном счетчике сцинтилляций с помощью 50 мкл сцинтилляционной жидкости. [3Н] ОоГебНбе используют при концентрациях в диапазоне 5 нМ.
Связывание ЬЕКО, исследуемое посредством использования [3Н] ОоГеНПбе, дает Втах=3,09 пмоль/мг белка и Кб = 4,24 нМ.
Связывание на клеточных мембранах НЕК293 дикого типа не детектируется.
Табл. 1 (табл. 1а и 1Ь) и 2 показывают результаты исследований ίη уйго и ίη νί\Ό некоторых репрезентативных соединений по настоящему изобретению.
Таблица 1. Оценка ίη уйго
Таблица 1а
№ Пр. Структура ЕС50 (нМ) ЬЕК.0 (ОоГеШШе) Κί (мкМ)
ΕϋΟΙ ЕБСЗ ΕϋΟ5
1 αότ, АГрА» О—N <1 >1000 >1000 >10
2 хТ О—N <1 - - >10
7 О—N <1 581 >1000 >10
9 <1 >1000 >1000 >10
- 55 023638
10 °ΛΧσ· 0—Ν 0% <1 610 - >10
11 с, ^ΝΗ= 0—к Ν^Ί ϊ кхф'ОН <1 198 >1000 >10
12 α 0—Ν Άί Αψ^ΟΗ Αΐ* <1 >1000 >1000 >10
13 ϊ χΗΗ> ΥΊη Γ¥~ 0—Ν ΑχΤΌΗ <1 >1000 >1000 >10
14 ίΑν0 ЗА. '-0-'·..-°·. <1 >1000 >1000 >10
15 νΑ» ПГ \_^мнг Τ Η 3γ ο—Ν ΐ ΑΑ^ΟΗ ΌΗ <1 >1000 >1000 >10
Таблица1Ь
Πρ ЕБС1 ЕС50 Πρ ΕϋΟΙ ЕС50 Πρ ΕΏΟΙ ЕС50 Πρ ΕϋΟΙ ЕС50 Πρ ΕϋΟΙ ЕС50
1 <1 2 <1 4 <1 5 <1 6 <1
7 <1 8 <1 9 <1 10 <1 11 <1
12 <1 13 <1 14 <1 15 <1 16 <1
17 <1 18 <1 19 <1 20 <1 21 <1
22 <1 23 <10 24 <10 25 <1 26 <1
27 <1 28 <1 29 <1 30 <1 31 <10
32 <1 33 <1 34 <1 35 <1 36 <10
37 <1 38 <10 39 <10 40 <1 41 <1
42 <1 43 <1 44 <10 45 <10 46 <1
47 <1 48 <10 49 <1 50 <1 51 <1
52 <1 53 <1 54 <1 55 <1 56 <1
57 <10 58 <1 59 <1 60 <1 61 <1
62 <1 63 <1 64 <10 65 <10 66 <10
- 56 023638
Таблица 2. Оценка ίη νί\Ό
№ Пр. Структура Лимфопения у крыс % лимфопения при данной лоте через 24 часа Виды
2 тАс-ХГрУ, О—N 76% (0,3 мг/кг) 3ΏΡ
11 75% (0,3 мг/кг) \УР
12 66% (0,3 мг/кг) \УР
14 72% (0,3 мг/кг) VII
15 хАхгСЯ. Τ ΙΪ 1^ о N ОН 69% (0,3 шрк) ЗБР
ХУЩаг 8Ό: 5>ргадие-Оа\\1еу М: самцы Р: самки
Результаты, приведенные выше, показывают, что соединения по настоящему изобретению являются агонистами §1Р и имеют высокое сродство к ΕΌΟ1 рецепторам человека (ЕС50 < примерно 2 нМ). Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют ЕС50 меньше чем 1 нМ. Соединения по настоящему изобретению обладают примерно 500-кратной селективностью по отношению к рецепторам ΕΌΟ1 по сравнению с ЕЭСЗ рецепторами. Кроме того, соединения по настоящему изобретению имеют примерно 400-кратную селективность по отношению к ΕΌΟ1 рецепторам по сравнению с каналом ЬЕКС и, следовательно, как ожидается, должны демонстрировать лучший профиль побочных воздействий.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению, как обнаружено, демонстрируют лимфопеническую активность ίη νί\Ό. когда вводятся перорально животным моделям. Более предпочтительно, соединения по настоящему изобретению демонстрируют лимфопеническую активность более 50% через 8 ч и не связывают канал ЬЕКС даже при концентрации, достигающей 5 мкМ.
Наиболее предпочтительно, соединения по настоящему изобретению, которые обладают ЕС50 меньше чем 1 нМ, имеют >1000-кратную селективность по отношению
ЕЭС1 рецептору по сравнению с ЕЭСЗ, демонстрируют лимфопеническую активность ίη νί\Ό более 50% через 24 ч и не связываются с ЬЕКС даже при концентрации, достигающей 10 мкМ.
Сравнительные примеры
Таблица ниже показывает, что монозамещенные карбоксилатные производные из \УО 2008/152149 имеют плохую активность ίη νίίΐΌ в качестве агониста для ЕЭС1 рецептора человека и являются неэффективными при индуцировании лимфопении в модели крыс.
- 57 023638
Сравнительные соединения ΕϋΟΙ ЕС50 (нМ) Лимфопения у крыс % лимфопении при 1 мг/кг/пероральная доза
8 час 24 час
1 ΉχΉ,ΟΗ О—N С1Н О 11,7-19,8 18% -54%
Пример XXVIII из ΆΌ2008/Ι 52149
2 ΥΊΠ ΓΤΎΊ О—N с|н О 57,2 -25% -101%
Пример XXXI из 9/02008/152149
3 56,6 -24% -58%
Пример Х1Ь из 9/02008/152149
4 сто. О—N О 13,9 2% -57%
Пример XXXVI из 9/02008/152149
Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению демонстрируют также выдающуюся биологическую доступность. Сравнение с соединением из νθ 2003105771 показано в следующей далее таблице.
Структура Фармакокинетические параметры для домовых мышей после перорального введения (1 мг/кг перорально) (п=4) . .
Стах (нг/мл) АиС(0-48Ь) (нг/мл-час)
Сравнительное соединение 5 ΌΧαΧΆτ·» О—N 0 Пример 1 из 9/02003105771 495 4530
Пример 3 О—-Ν 798 13111
Пример 14 Г в 1 ~ о /| О—Ν Ό^-·' 843 9241
Из значений ΕΌ50 ίη νίνο, ниже, видно, что репрезентативные дизамещенные монокарбоксилатные производные по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную лимфопеническую активность ίη νίνο по сравнению с соответствующими им дикарбоксилатными аналогами, описанными в νθ 2008/152149:
- 58 023638
Εϋ50(ΕϋΟ1) (на мышах)
Пример 8 СТ 0,1 мг/кг
и С1 /хсо2н
ст Р
СА А ''ΥΎΊΛ
Сравнительный пример б на О-N А-ф он о^он 0,4 мг/кг
Пример 3 из ТО 2008/152149
Пример 3 снэ О—N Π+Λ СиА 0,2 мг/кг
С1
Пример 14 С1 Ί О—N ϊΓ'ϊ'ΊΛ I1 к/| °н 0,2 мг/кг
Сравнительный пример 7 О-N О чон 1,8 мг/кг
Пример 1 из ТО 2008/152149
Пример 10 он мг/кг
О—N
ΙϊΆ •ΎΤ X
Сравнительный пример $ ΗΟΙ о-N ч О ^он 10 мг/кг
Пример 37 из ТО 2008/152149
Соединения по настоящему изобретению показывают лучший профиль активности ίη νί\Ό по сравнению с соответствующими им аналогами из УО 2007/132307, как показано ниже:
Ε950(Εϋαΐ)
Соединение по
настоящему ку Г7 Ά 40% при 1 мг/кг
ЧА -ЧС
изобретению
О-N Сг он
Гт он
'С'-/' ιΓν
Сравнительный ’ А Αν и н Неактивно при 1
пример 9 1 || О-N мг/кг
Пример 7 из ТО 2007/132307

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где Аг представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими
    - 59 023638 идентичными или различными группами, выбранными из галогена, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила, -О-С1-С6 алкила, фенила;
    К1 представляет собой ^-(Υ^, где -Х- выбирают из -С1-С6 алкила-, -С2-С15 алкенила-, фенила, -С1-С6 алкилфенила, каждый из Υ, идентичный остальным или отличный от них, выбирают из Н, ОН, галогена, -О-С1-С6 алкила, -О-С1-С6 алкилфенила-, -О-С1-С6 алкил-О-С1-С6 алкила, -О-фенила, 5-14-членного гетероарила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, 8, -О-фенил(О-С1-С6 алкила), -ОС3-С10 циклоалкила, -С3-С10 циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, 8;
    η равно 1-2;
    К2 выбирают из Н;
    или один из его изомеров или солей.
  2. 2. Соединение по п.1, где Аг представляет собой дизамещенную фенильную группу.
  3. 3. Соединение по п. 1 или 2 формулы (II) где К1 является таким, как определено в п.1;
    К3 выбирают из галогена, фенила, С3-С10 циклоалкила, С1-С6 алкила и -О-С1-С6 алкила;
    На1 представляет собой атом галогена.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К1 выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, вторичного бутила, третичного бутила, н-пентила, изопентила, н-гексила, изогексила, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила, метоксиметила, этоксиметила, метоксиэтила, винила, аллила, метоксиэтоксиметила, этоксиэтоксиметила, этоксиэтоксиэтила, фенила, бензила, бензилоксиметила, бензилоксиэтила, -СН2-[РЬ(о-Р)], -СН2-[РЬ(т-Р)], СН2-[РЬ(р-Р)], -Сн2-[РЬ(о-ОМе)], -СН2-[РЬ(т-ОМе)] или -СН2-[РЬ(р-ОМе)], метоксибутила, метоксиэтоксиметила, метоксиэтоксиэтила, -СН2-[РЬ(о,о-Р2)], -СН2-[РЬ(т-СР3)], -СН2-фурила, -СН2-пиридила, (2метоксифенокси)этила, 4-метоксибензила, изопропоксиметила, циклопентилоксиметила, тиофен-2илметила, циклопропилметила, 2-морфолин-4-ил-этила, 3-пиперидин-1-ил-пропила, 3-пирролидин-1-илпропила.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К2 представляет собой Н.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К3 выбирают из фенила, циклогексила, циклопентила, изобутила, изопропокси.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое выбирают из
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-гидроксиметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    4-аллил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой ки- 60 023638 слоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
    4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-гидроксиметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-бензил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-фторбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-фторбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-метоксибензил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-метоксибензил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-метоксибутил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-феноксиэтил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2,6-дифторбензил)пиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-изобутилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-изопропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-фуран-2-илметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-2-илметилпиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[2-(2-метоксифенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-3-илметилпиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-4-илметилпиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(4-трет-бутил-3-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-пропилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоно- 61 023638 вой кислоты;
    4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-метоксибензил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-фторбензил)пиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    4-бензил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метоксиметилпиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-3-илметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-этоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-изопропоксиметилпиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-циклопентилоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-тиофен-2-илметилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-циклопропилметилпиперидин4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2-морфолин-4-ил-этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3-пиперидин-1-ил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3-пирролидин-1-ил-пропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое выбирают из 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты,;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли натрия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты,;
    соли аргинина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты,;
    соли калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин4-карбоновой кислоты,;
    1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3- 62 023638 ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4пропилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4гидроксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 4-бензил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4этоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4метокси-бутил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли калия и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2фенокси-этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2,6дифтор-бензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4изобутил-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4изопропил-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(3трифторметилбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-фуран2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4пиридин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-[2-(2метоксифенокси)этил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4пиридин-3-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4- 63 023638 пиридин-4-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(4-трет-бутил-3-хлорфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-пропилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2метоксиэтоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 4-аллил-1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил] бензил} пиперидин-4 -карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-2илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4-фторбензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(4метоксибензил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4этилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 4-бензил-1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4пиридин-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изопропоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4метоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(2-хлорбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-пиридин-3илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4-(2этокси-этоксиметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4изопропоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4циклопентилоксиметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4тиофен-2-илметилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
    соли трет-бутиламина и 1-{4-[5-(3-хлор-4-изобутилфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензил}-4циклопропилметилпиперидин-4-карбоновой кислоты или одного из их изомеров.
  9. 9. Способ получения соединения по любому из предыдущих пунктов, включающий омыление соединения формулы (III) где Аг, К2, К1 являются такими, как определено в любом из предыдущих пунктов, и
    А1к представляет собой С1-С6 алкильную группу, необязательно, с последующим образованием желаемой соли присоединения.
  10. 10. Способ по п.9, который дополнительно включает стадию получения соединения формулы (III) посредством сочетания соединения формулы (IV) с соответствующим соединением формулы (V) где Аг, К2, К1 являются такими, как определено в любом из пп.1-8,
    А1к является таким, как определено в п.9, и ЬС представляет собой уходящую группу.
  11. 11. Способ по п.10, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы (IV), где ЬС представляет собой галогенид или мезилат, посредством преобразования соединения формулы (VI) где Аг и К2 являются такими, как определено в любом из пп.1-8, в желаемый галогенид или мезилат.
  12. 12. Способ получения соединения по любому из пп.1-8, включающий взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) где Аг, К2, К1 являются такими, как определено в любом из пп.1-8, и
    К может представлять собой алкил в кислотной среде с последующим добавлением восстанавливающего агента, необязательно с последующим образованием желаемой соли присоединения.
    1З. Способ по п.12, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы (VII) посредством окисления соединения формулы (VI)
    АГ (VI) где Аг и К2 являются такими, как определено в любом из пп.1-8.
  13. 14. Способ по п.11 или 1З, дополнительно включающий:
    (a) получение соединения формулы (VI), где К2 представляет собой Н, посредством взаимодействия соединения формулы (IX) .0
    Аг— 0Н (IX) где Аг является таким, как определено в любом из пп.1-8, с ^гидрокси-4гидроксиметилбензамидином, необязательно в присутствии одного или нескольких активирующих агентов и/или агентов сочетания, с необязательным последующим (b) окислением полученного соединения формулы (VI), где К2 представляет собой Н с последующим его взаимодействием с алкилмагнийгалогенидом.
  14. 15. Способ по любому из пп.9-14, дополнительно включающий стадию выделения полученного соединения.
  15. 16. Соединение формулы (VI) г 0Н (VI) где К2 выбирают из Н, С1-С20 алкила и Аг представляет собой группу формулы
    Аг где На1 представляет собой С1 и КЗ выбирают из галогена, С6-С14 арила, СЗ-С10 циклоалкила, С1С20 алкила.
  16. 17. Применение соединения по любому из пп.1-8 при лечении и/или предотвращении отторжения транспланта, иммунных расстройств, аутоиммунных заболеваний, ишемии, воспалительных и хронических воспалительных состояний, которые включают ревматоидный артрит, астму, поллиноз, псориаз, болезнь Альцгеймера, миокардит, атопический дерматит, лимфоцитарные лейкозы, лимфомы, сепсис, множественный склероз, красную волчанку, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, сахарный диабет, гломерулонефрит, атеросклероз, мультиорганную недостаточность, пневмонию, ишемическое реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное пульмонарное заболевание, инфекцию, связанную с воспалением, вирусное воспаление, гепатит, хронический бронхит, гранулематозное заболевание, а также расстройства, связанные с ослаблением целостности сосудов, рак.
    - 65 023638
  17. 18. Применение по п.17, где отторжение транспланта представляет собой отторжение пересаженных гканей.
  18. 19. Применение по п. 17, где аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунный увеит.
  19. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение по любому из пп.1-8 с иммуносупрессантом, выбранным из адренокортикальных стероидов, циклоспорина, азатиоприна, метотрексата, ингибиторов кальцийнейрина, антител, блокирующих рецептор 1Ь-2, антител, подавляющих Τ-лимфоциты и другие иммунные клетки, анти-ΤΝΡ, микофенолата, ингибиторов тТ0К.
  20. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8.
    4ф
EA201301150A 2011-04-12 2012-04-10 Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов EA023638B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11305433A EP2511275A1 (en) 2011-04-12 2011-04-12 Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
PCT/EP2012/056470 WO2012140020A1 (en) 2011-04-12 2012-04-10 Novel piperidinyl monocarboxylic acids as s1p1 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201301150A1 EA201301150A1 (ru) 2014-03-31
EA023638B1 true EA023638B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=43984071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201301150A EA023638B1 (ru) 2011-04-12 2012-04-10 Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9266867B2 (ru)
EP (2) EP2511275A1 (ru)
JP (1) JP6050315B2 (ru)
KR (1) KR101854152B1 (ru)
CN (1) CN103619838B (ru)
AU (1) AU2012241981B2 (ru)
BR (1) BR112013026434B1 (ru)
CA (1) CA2833180C (ru)
CO (1) CO6801772A2 (ru)
DK (1) DK2697219T3 (ru)
EA (1) EA023638B1 (ru)
EC (1) ECSP13012983A (ru)
ES (1) ES2544616T3 (ru)
HU (1) HUE025443T2 (ru)
IL (1) IL228844A (ru)
MA (1) MA35305B1 (ru)
MX (1) MX342926B (ru)
PL (1) PL2697219T3 (ru)
PT (1) PT2697219E (ru)
SG (1) SG194183A1 (ru)
TN (1) TN2013000425A1 (ru)
UA (1) UA110822C2 (ru)
WO (1) WO2012140020A1 (ru)
ZA (1) ZA201307820B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10934282B2 (en) 2016-07-13 2021-03-02 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111807954B (zh) * 2019-04-10 2024-04-05 广东东阳光药业股份有限公司 一种辛波莫德中间体的制备方法
CN113332435B (zh) * 2021-06-18 2022-10-18 广州中医药大学(广州中医药研究院) 鞘氨醇-1-磷酸4受体激动剂及其与真武汤联合在制备治疗慢性肾小球肾炎药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105771A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
WO2008152149A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as s1p1 receptor agonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1470137B1 (en) * 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
CN101490046A (zh) 2006-05-09 2009-07-22 辉瑞产品公司 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物
BRPI0720043A2 (pt) * 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol
ES2622423T3 (es) * 2007-10-04 2017-07-06 Merck Serono S.A. Derivados de oxadiazol
GB0725102D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5578083B2 (ja) * 2008-12-05 2014-08-27 アステラス製薬株式会社 ２ｈ−クロメン化合物及びその誘導体
EP2305660A1 (en) * 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EP2366702A1 (en) * 2010-03-18 2011-09-21 Almirall, S.A. New oxadiazole derivatives
EA026745B8 (ru) * 2011-02-07 2022-01-31 Байоджен Ма Инк. Модуляторы s1p

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105771A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
WO2008152149A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as s1p1 receptor agonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10934282B2 (en) 2016-07-13 2021-03-02 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
RU2771280C2 (ru) * 2016-07-13 2022-04-29 Лео Фарма А/С Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма

Also Published As

Publication number Publication date
MX342926B (es) 2016-10-19
PT2697219E (pt) 2015-07-09
TN2013000425A1 (en) 2015-03-30
UA110822C2 (uk) 2016-02-25
BR112013026434A2 (pt) 2016-12-20
JP6050315B2 (ja) 2016-12-21
NZ617500A (en) 2016-03-31
HUE025443T2 (en) 2016-04-28
US20140099316A1 (en) 2014-04-10
AU2012241981A1 (en) 2013-10-31
AU2012241981B2 (en) 2016-12-15
CO6801772A2 (es) 2013-11-29
CN103619838B (zh) 2016-08-24
KR101854152B1 (ko) 2018-05-04
IL228844A (en) 2016-11-30
EP2511275A1 (en) 2012-10-17
ZA201307820B (en) 2014-11-26
US9266867B2 (en) 2016-02-23
MX2013011984A (es) 2014-06-23
SG194183A1 (en) 2013-12-30
CA2833180A1 (en) 2012-10-18
CA2833180C (en) 2021-09-28
BR112013026434B1 (pt) 2021-12-28
EA201301150A1 (ru) 2014-03-31
ES2544616T3 (es) 2015-09-02
DK2697219T3 (en) 2015-06-15
MA35305B1 (fr) 2014-08-01
JP2014510770A (ja) 2014-05-01
PL2697219T3 (pl) 2015-10-30
WO2012140020A1 (en) 2012-10-18
EP2697219B1 (en) 2015-03-04
EP2697219A1 (en) 2014-02-19
ECSP13012983A (es) 2014-05-31
IL228844A0 (en) 2013-12-31
KR20140041486A (ko) 2014-04-04
CN103619838A (zh) 2014-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6014148B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミド
JP4430941B2 (ja) Ｅｄｇ受容体作動薬
JP4094660B1 (ja) 糖尿病治療剤
TWI466877B (zh) 雙環式化合物及其醫藥用途
EA018826B1 (ru) Производные дикарбоновых кислот в качестве агонистов рецептора s1p1
WO1996033973A1 (fr) Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine
JP2008524154A (ja) Ｃｃケモカイン受容体ｃｃｒ１のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体類及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
JP2002541104A (ja) ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
CN105085429B (zh) 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
CN111164072A (zh) β-羟基杂环胺及其在治疗高糖血症中的用途
CN114929694A (zh) 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂
ES2231439T3 (es) Derivados benzooxazol como inhibidores de tnf y de pde iv.
EA023638B1 (ru) Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов
CN116583501A (zh) 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物
EP3481835A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
EP1257548B1 (en) Benzofuran carboxamides and their therapeutic use
CN113880747A (zh) 一种吲哚衍生物及其应用
NZ617500B2 (en) Novel piperidinyl monocarboxylic acids as s1p1 receptor agonists
JP3282617B2 (ja) 含フッ素１，４−ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JPS60202820A (ja) 抗脂血剤
JP2000169449A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体
JP2008044943A (ja) 糖尿病治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM