RU2771280C2 - Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма - Google Patents
Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма Download PDFInfo
- Publication number
- RU2771280C2 RU2771280C2 RU2019103883A RU2019103883A RU2771280C2 RU 2771280 C2 RU2771280 C2 RU 2771280C2 RU 2019103883 A RU2019103883 A RU 2019103883A RU 2019103883 A RU2019103883 A RU 2019103883A RU 2771280 C2 RU2771280 C2 RU 2771280C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- oxadiazol
- amino
- carboxylate
- methylpiperazine
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 35
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 title description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 title description 3
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 title description 3
- 239000011607 retinol Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 374
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 125
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 125
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 101
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 80
- -1 ORb Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 102000001691 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108010029279 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Proteins 0.000 claims abstract 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 15
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 15
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- COKODZBQPJTMFF-AVRDEDQJSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-[(2S)-1-methylsulfonylpyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)[C@H]1N(CCC1)S(=O)(=O)C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C COKODZBQPJTMFF-AVRDEDQJSA-N 0.000 claims description 9
- JMIYDRXFCQCEHG-DQLDELGASA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hydroxypyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@H]3NCC[C@H]3O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C JMIYDRXFCQCEHG-DQLDELGASA-N 0.000 claims description 8
- QXGONAQURCASKK-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2S)-4-[[3-(aminocarbamothioylamino)-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NNC(=S)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C QXGONAQURCASKK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 8
- DABOASYLZNNPFB-KRWDZBQOSA-N 3-[5-[3-[[(3S)-4-benzoyl-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-5-chloro-2-methylanilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]propanenitrile Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(Cl)=CC(NC3=NN=C(CCC#N)O3)=C2C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DABOASYLZNNPFB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 7
- FUMBNFDBZHIUOJ-JOQOYGCGSA-N [(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H](OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](O)CO)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C)C(F)(F)F FUMBNFDBZHIUOJ-JOQOYGCGSA-N 0.000 claims description 7
- JEHBNVKPSCXXKL-IMRHEYAYSA-N cyclopentyl-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hydroxypyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC1=C(C(=CC(=C1)C)NC=1OC(=NN=1)[C@H]1NCC[C@H]1O)C)C JEHBNVKPSCXXKL-IMRHEYAYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- XTGWVPSXEYNGCC-CTDRKSARSA-N (3,3-difluorocyclopentyl)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@@H](O)C1=NN=C(NC2=CC(C)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3CCC(F)(F)C3)=C2C)O1 XTGWVPSXEYNGCC-CTDRKSARSA-N 0.000 claims description 5
- GXOMIMNKSRGWNQ-LBPRGKRZSA-N 2,2,2-trifluoroethyl (2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(cyanomethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(Nc3nnc(CC#N)o3)c2C)CCN1C(=O)OCC(F)(F)F GXOMIMNKSRGWNQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- NQELWGRPNURCAI-FUHWJXTLSA-N 2-cyclobutyl-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H](O)C1=NN=C(NC2=CC(C)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)CC3CCC3)=C2C)O1 NQELWGRPNURCAI-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims description 5
- XVQMDUHTQOSZBT-HNNXBMFYSA-N 5-[3-[[(3S)-4-benzoyl-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-5-chloro-2-methylanilino]-1,3,4-oxadiazole-2-carbonitrile Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(Cl)=CC(NC3=NN=C(O3)C#N)=C2C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 XVQMDUHTQOSZBT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- DRLXFDXNTCQRTG-DOTOQJQBSA-N CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](C)N)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](C)N)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C DRLXFDXNTCQRTG-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 5
- ZWNALKBUDJFOMP-HNNXBMFYSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C1=NON=C1C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C1=NON=C1C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C ZWNALKBUDJFOMP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- UDTXZXZRUNFMDT-KRWDZBQOSA-N C[C@H]1CN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)C3=CC=NN3C)=CC(C)=C2)CCN1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)C3=CC=NN3C)=CC(C)=C2)CCN1C(=O)OC(C)(C)C UDTXZXZRUNFMDT-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- AGHMARWFECHZGR-NXVRBGIVSA-N C[C@H]1CN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)C3CC(O)C3)=CC(C)=C2)CCN1C(=O)OCC(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)C3CC(O)C3)=CC(C)=C2)CCN1C(=O)OCC(F)(F)F AGHMARWFECHZGR-NXVRBGIVSA-N 0.000 claims description 5
- FLOBKZOSZMMMEO-LBAUFKAWSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1CNC(C1)=O Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1CNC(C1)=O FLOBKZOSZMMMEO-LBAUFKAWSA-N 0.000 claims description 5
- ZJJGIJFXIHQVSG-UGSOOPFHSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)[C@H]1NC(C1)=O Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)[C@H]1NC(C1)=O ZJJGIJFXIHQVSG-UGSOOPFHSA-N 0.000 claims description 5
- RDVWSIOSFXXREI-HLCARVAJSA-N [(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-(2-methylcyclopropyl)methanone Chemical compound C[C@@H](O)C1=NN=C(NC2=CC(C)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3CC3C)=C2C)O1 RDVWSIOSFXXREI-HLCARVAJSA-N 0.000 claims description 5
- DXTBTOILPXYRCG-INIZCTEOSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(methoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound COCC1=NN=C(NC2=CC(Cl)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3=CC=CC=C3)=C2C)O1 DXTBTOILPXYRCG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 5
- ALTSKQBCTUCAMS-DOTOQJQBSA-N cyclobutyl-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@@H](O)c1nnc(Nc2cc(C)cc(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3CCC3)c2C)o1 ALTSKQBCTUCAMS-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 5
- ALTSKQBCTUCAMS-RDJZCZTQSA-N cyclobutyl-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H](O)c1nnc(Nc2cc(C)cc(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3CCC3)c2C)o1 ALTSKQBCTUCAMS-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 5
- OBBVLTCDLRGWQK-ZFWWWQNUSA-N cyclobutyl-[(2S)-4-[[5-(difluoromethyl)-3-[[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H](O)C1=NN=C(NC2=CC(=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3CCC3)=C2C)C(F)F)O1 OBBVLTCDLRGWQK-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 5
- GPUZIQWTOMEBPE-GOEBONIOSA-N cyclopropyl-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@@H](O)C1=NN=C(NC2=CC(C)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3CC3)=C2C)O1 GPUZIQWTOMEBPE-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 5
- KCNKWWMMGHYZQL-GOEBONIOSA-N ethyl (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](C)O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C KCNKWWMMGHYZQL-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- AFNDJVRZVOCPHX-PKOBYXMFSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-[(3R)-oxolan-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H]3CCOC3)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C AFNDJVRZVOCPHX-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 5
- ZEIUWLLGEMLTLP-BGESAIIZSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-[(3S)-morpholin-3-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)[C@@H]1COCCN1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C ZEIUWLLGEMLTLP-BGESAIIZSA-N 0.000 claims description 5
- MLMOQQAPEXLMGD-DOTOQJQBSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](C)O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C MLMOQQAPEXLMGD-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 5
- DKQOFRDPGNTDRB-KXBFYZLASA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)[C@@H](O)CO)c2C)C[C@@H]1C DKQOFRDPGNTDRB-KXBFYZLASA-N 0.000 claims description 5
- ZSQGOJKRJSHHJQ-YJBOKZPZSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-amino-2-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](N)CO)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C ZSQGOJKRJSHHJQ-YJBOKZPZSA-N 0.000 claims description 5
- XRDRIFUYHQDHDG-KSSFIOAISA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-aminopropyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-5-chloro-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H](N)C1=NN=C(NC2=CC(Cl)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)OC(C)C)=C2C)O1 XRDRIFUYHQDHDG-KSSFIOAISA-N 0.000 claims description 5
- IWIZNWPQNKSPEN-VPWXQRGCSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-amino-2-hydroxypropyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C IWIZNWPQNKSPEN-VPWXQRGCSA-N 0.000 claims description 5
- QBPLONMKHIGQOK-ZFWWWQNUSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[5-(difluoromethyl)-3-[[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@H](C)O)=CC(=C2)C(F)F)C[C@@H]1C QBPLONMKHIGQOK-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 5
- PSWQZBXZWKKGDG-PIVQAISJSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[5-chloro-2-methyl-3-[[5-(2-oxopyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(Cl)cc(Nc3nnc(o3)C3CCNC3=O)c2C)C[C@@H]1C PSWQZBXZWKKGDG-PIVQAISJSA-N 0.000 claims description 5
- DHDJWRHTCNZWJK-ZFWWWQNUSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(Cl)cc(Nc3nnc(o3)[C@H](C)O)c2C)C[C@@H]1C DHDJWRHTCNZWJK-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- TWPTXAIGDGEQAK-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)-c3cnsn3)c2C)CCN1C(=O)OC(C)(C)C TWPTXAIGDGEQAK-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- MNZYLPLBKIBDHC-GJZGRUSLSA-N (2S)-1-[(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(methoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-2-methylbutan-1-one Chemical compound CC[C@H](C)C(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(COC)O3)=CC(Cl)=C2)C[C@@H]1C MNZYLPLBKIBDHC-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 4
- YDAYSMPNFNAUGJ-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(methoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-2,2-difluorobutan-1-one Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(C(CC)(F)F)=O)C)C)NC=1OC(=NN=1)COC YDAYSMPNFNAUGJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- WTOFFCKWFOWGTH-AWEZNQCLSA-N 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(cyclobutanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-2,5-dimethylphenyl]thiourea Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(C)=CC(NC(=S)NN)=C2C)CCN1C(=O)C1CCC1 WTOFFCKWFOWGTH-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- RFBYSDZNNOTMSY-LBPRGKRZSA-N 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(cyclobutanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-5-(difluoromethyl)-2-methylphenyl]thiourea Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(=CC(NC(=S)NN)=C2C)C(F)F)CCN1C(=O)C1CCC1 RFBYSDZNNOTMSY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- LTLAXDXHSZEKBG-KYNGSXCRSA-N 2,2,2-trifluoroethyl (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hydroxypyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)[C@H]3NCC[C@H]3O)c2C)CCN1C(=O)OCC(F)(F)F LTLAXDXHSZEKBG-KYNGSXCRSA-N 0.000 claims description 4
- HLFRVNLSGARUJE-GOEBONIOSA-N 2,2-difluoro-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]butan-1-one Chemical compound CCC(F)(F)C(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](C)O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C HLFRVNLSGARUJE-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 4
- UYSFBTOGDDGJOL-INIZCTEOSA-N 2-[5-[3-[[(3S)-4-(cyclobutanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-2,5-dimethylanilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetonitrile Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(C)=CC(NC3=NN=C(CC#N)O3)=C2C)CCN1C(=O)C1CCC1 UYSFBTOGDDGJOL-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- BIWBTJDRACTUIL-HNNXBMFYSA-N 2-[5-[3-[[(3S)-4-(cyclopropanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-2,5-dimethylanilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetonitrile Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(C)=CC(NC3=NN=C(CC#N)O3)=C2C)CCN1C(=O)C1CC1 BIWBTJDRACTUIL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- BNSNKDKRBORANQ-INIZCTEOSA-N C(#N)CC1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C Chemical compound C(#N)CC1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C BNSNKDKRBORANQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- RHEQFQVPBCBXDC-HNNXBMFYSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C RHEQFQVPBCBXDC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- ILBZEXKOBWOFSS-HNNXBMFYSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C1=NON=C1C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C1=NON=C1C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C ILBZEXKOBWOFSS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- ZNDPIDZQWMFFKE-KKFHFHRHSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C1CC(NCC1)=O)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C1CC(NCC1)=O)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C ZNDPIDZQWMFFKE-KKFHFHRHSA-N 0.000 claims description 4
- ZOXPOIBJHCRXGA-HNAYVOBHSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C[C@H](C(F)(F)F)O)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C[C@H](C(F)(F)F)O)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C ZOXPOIBJHCRXGA-HNAYVOBHSA-N 0.000 claims description 4
- OGIOWXYZOKSIMV-WMZOPIPTSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)[C@@H]1CNC(C1)=O)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)[C@@H]1CNC(C1)=O)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C OGIOWXYZOKSIMV-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 4
- PWUJKHBLCBHWFM-HNNXBMFYSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1(CC1)CO Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1(CC1)CO PWUJKHBLCBHWFM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- FALNIVBDMQAXDG-AWEZNQCLSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1COC1 Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1COC1 FALNIVBDMQAXDG-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- DHDJWRHTCNZWJK-DZGCQCFKSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)[C@@H](C)O Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)[C@@H](C)O DHDJWRHTCNZWJK-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- QBPLONMKHIGQOK-DZGCQCFKSA-N FC(C=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)[C@@H](C)O)F Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)[C@@H](C)O)F QBPLONMKHIGQOK-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 4
- DRLXFDXNTCQRTG-RDJZCZTQSA-N N[C@@H](C)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C Chemical compound N[C@@H](C)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C DRLXFDXNTCQRTG-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 4
- JOIPUHKWVSESDE-VQSBYGRUSA-N OC1CC(C1)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C Chemical compound OC1CC(C1)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C JOIPUHKWVSESDE-VQSBYGRUSA-N 0.000 claims description 4
- BKTGMZMPWVNQDU-VQSBYGRUSA-N OC1CC(C1)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C Chemical compound OC1CC(C1)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C BKTGMZMPWVNQDU-VQSBYGRUSA-N 0.000 claims description 4
- SUEZFSUGFQUKKL-RDJZCZTQSA-N O[C@@H](C)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C Chemical compound O[C@@H](C)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C SUEZFSUGFQUKKL-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 4
- NEJWXLSEFAULRN-JXFKEZNVSA-N O[C@@H](CC)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C Chemical compound O[C@@H](CC)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C NEJWXLSEFAULRN-JXFKEZNVSA-N 0.000 claims description 4
- LTJJUURCOGQCKT-DLBZAZTESA-N O[C@@H](CC1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)C Chemical compound O[C@@H](CC1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)C LTJJUURCOGQCKT-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 4
- LTJJUURCOGQCKT-IRXDYDNUSA-N O[C@H](CC1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)C Chemical compound O[C@H](CC1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)C LTJJUURCOGQCKT-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- VLKJRKZMGVMREK-DVRVPYBTSA-N [(2R)-butan-2-yl] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hydroxypyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H](C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@H]3NCC[C@H]3O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C VLKJRKZMGVMREK-DVRVPYBTSA-N 0.000 claims description 4
- JTOXLDYEHDIVMP-NVHKAFQKSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-2-methyl-3-[[5-(oxolan-2-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1=CC=CC=C1)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1OCCC1 JTOXLDYEHDIVMP-NVHKAFQKSA-N 0.000 claims description 4
- MIWLSUNXYFHDCK-INIZCTEOSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-3-[(5-cyclopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC=CC=C1C(=O)N1CCN(CC2=C(C(=CC(Cl)=C2)NC=2OC(C3CC3)=NN=2)C)C[C@@H]1C MIWLSUNXYFHDCK-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- XPRGSKXMUPCAAM-INIZCTEOSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(1-hydroxycyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1=CC=CC=C1)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1(CC1)O XPRGSKXMUPCAAM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- QADPFMONVOBBPB-HNNXBMFYSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(methoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1=C(C=CC=C1)F)C)C)NC=1OC(=NN=1)COC QADPFMONVOBBPB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- RWOLHGIUYLAMRD-LBAUFKAWSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(methoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-(3,3-difluorocyclopentyl)methanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1CC(CC1)(F)F)C)C)NC=1OC(=NN=1)COC RWOLHGIUYLAMRD-LBAUFKAWSA-N 0.000 claims description 4
- NTIIVQAMNZDRFV-AWEZNQCLSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(methoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-cyclobutylmethanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1CCC1)C)C)NC=1OC(=NN=1)COC NTIIVQAMNZDRFV-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- IFCZIYQDTJYMMT-HNNXBMFYSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(methoxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-cyclopentylmethanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1CCCC1)C)C)NC=1OC(=NN=1)COC IFCZIYQDTJYMMT-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- QYEUUJRZLRSNMR-FUHWJXTLSA-N cyclopentyl-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@@H](O)C1=NN=C(NC2=CC(C)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)C3CCCC3)=C2C)O1 QYEUUJRZLRSNMR-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims description 4
- OGIOWXYZOKSIMV-ATNAJCNCSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-(5-oxopyrrolidin-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)C3CNC(=O)C3)c2C)C[C@@H]1C OGIOWXYZOKSIMV-ATNAJCNCSA-N 0.000 claims description 4
- AGSJVFPEVLUDPK-KXBFYZLASA-N propan-2-yl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-[(5S)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H]3CNC(=O)O3)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C AGSJVFPEVLUDPK-KXBFYZLASA-N 0.000 claims description 4
- MLMOQQAPEXLMGD-RDJZCZTQSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@H](C)O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C MLMOQQAPEXLMGD-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 4
- CFQISSCXZGRDSS-OOJLDXBWSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[5-chloro-2-methyl-3-[(5-morpholin-3-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1NCCOC1 CFQISSCXZGRDSS-OOJLDXBWSA-N 0.000 claims description 4
- CGNYBQIOHLCSOK-WHUIICBVSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[5-chloro-2-methyl-3-[[5-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)C(O)C(F)(F)F)=CC(Cl)=C2)C[C@@H]1C CGNYBQIOHLCSOK-WHUIICBVSA-N 0.000 claims description 4
- ODUXBSQBHCWJMZ-AWEZNQCLSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(1-hydroxycyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(Cl)cc(Nc3nnc(o3)C3(O)CC3)c2C)C[C@@H]1C ODUXBSQBHCWJMZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- DKFWSGJOQMLWLA-INIZCTEOSA-N tert-butyl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-(1,2-oxazol-5-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)-c3ccno3)c2C)CCN1C(=O)OC(C)(C)C DKFWSGJOQMLWLA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- JNWYDNAWHWIIJY-INIZCTEOSA-N tert-butyl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-(3-methyltriazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)-c3cnnn3C)c2C)CCN1C(=O)OC(C)(C)C JNWYDNAWHWIIJY-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- LZKLYMHDCCFMKS-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2S)-4-[[5-chloro-3-[[5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(Nc3ncc(CO)o3)c2C)CCN1C(=O)OC(C)(C)C LZKLYMHDCCFMKS-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- JAMUHSBHDLDKLO-UIHVBFFZSA-N (3,3-difluorocyclopentyl)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hydroxypyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@H]3NCC[C@H]3O)=CC(C)=C2)CCN1C(=O)C1CCC(F)(F)C1 JAMUHSBHDLDKLO-UIHVBFFZSA-N 0.000 claims description 3
- APARGZWEPRAMQK-HNNXBMFYSA-N 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(cyclopentanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-2,5-dimethylphenyl]thiourea Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(C)=CC(NC(=S)NN)=C2C)CCN1C(=O)C1CCCC1 APARGZWEPRAMQK-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- FKAAEHBQOULXIN-AWEZNQCLSA-N 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-benzoyl-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-5-chloro-2-methylphenyl]thiourea Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(Cl)=CC(NC(=S)NN)=C2C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 FKAAEHBQOULXIN-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- RWEMDUKGTRTUIC-KRWDZBQOSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C=1N(N=CC=1)C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)C=1N(N=CC=1)C)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C RWEMDUKGTRTUIC-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- HHRYBTBZBGBQJS-ZDUSSCGKSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)N=C=S Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C)N=C=S HHRYBTBZBGBQJS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- LOLGIJLJRXKJJV-ASFAAARLSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1CC(C1)O Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1CC(C1)O LOLGIJLJRXKJJV-ASFAAARLSA-N 0.000 claims description 3
- HBODYPUAXYSASF-ATNAJCNCSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1COCCC1 Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)NC=1OC(=NN=1)C1COCCC1 HBODYPUAXYSASF-ATNAJCNCSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- YXXYPUCNBKXNHS-NBPAUJCUSA-N [(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hydroxypyrrolidin-2-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H](OC(=O)N1CCN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)[C@H]3NCC[C@H]3O)c2C)C[C@@H]1C)C(F)(F)F YXXYPUCNBKXNHS-NBPAUJCUSA-N 0.000 claims description 3
- ISQPKJIYQCLQDP-HNNXBMFYSA-N [(2S)-4-[(5-chloro-3-isothiocyanato-2-methylphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1=CC=CC=C1)C)C)N=C=S ISQPKJIYQCLQDP-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- DBTLLDVMBMQFIG-DIMJTDRSSA-N [(2S)-4-[[5-chloro-2-methyl-3-[[5-(oxolan-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(Nc3nnc(o3)C3CCOC3)c2C)CCN1C(=O)c1ccccc1 DBTLLDVMBMQFIG-DIMJTDRSSA-N 0.000 claims description 3
- QMDWZXLRDHAFMV-ZDUSSCGKSA-N cyclobutyl-[(2S)-4-[[5-(difluoromethyl)-3-isothiocyanato-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CCC1)C(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC1=C(C(=CC(=C1)C(F)F)N=C=S)C)C QMDWZXLRDHAFMV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- HDAHIGFIZKZXFN-INIZCTEOSA-N cyclopentyl-[(2S)-4-[(3-isothiocyanato-2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CCCC1)C(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC1=C(C(=CC(=C1)C)N=C=S)C)C HDAHIGFIZKZXFN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- DNTPWCHZVMYCMA-HNNXBMFYSA-N propan-2-yl (2S)-4-[(3-isothiocyanato-2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(=CC(C)=C2)N=C=S)C[C@@H]1C DNTPWCHZVMYCMA-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- PLMOYWPJKDRMQA-ZDUSSCGKSA-N propan-2-yl (2S)-4-[(5-chloro-3-isothiocyanato-2-methylphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(Cl)cc(N=C=S)c2C)C[C@@H]1C PLMOYWPJKDRMQA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- ZBYNGBMQNFPIII-HNNXBMFYSA-N tert-butyl (2S)-4-[(3-isothiocyanato-2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(N=C=S)c2C)CCN1C(=O)OC(C)(C)C ZBYNGBMQNFPIII-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- RKYRXFNAIZQVHH-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2S)-4-[[3-(aminocarbamothioylamino)-5-chloro-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NNC(=S)NC=1C(=C(C=C(C=1)Cl)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C RKYRXFNAIZQVHH-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- FQKPJZCKXJNZME-HNNXBMFYSA-N cyclobutyl-[(2S)-4-[(3-isothiocyanato-2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1(CCC1)C(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC1=C(C(=CC(=C1)C)N=C=S)C)C FQKPJZCKXJNZME-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 292
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 204
- 238000000034 method Methods 0.000 description 189
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 83
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 80
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 44
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 40
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 37
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 27
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 12
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 11
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 9
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- FFXAACWZSJWQCI-NSHDSACASA-N (2S)-4-[[3-(aminocarbamothioylamino)-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(NC(=S)NN)c2C)CCN1C(O)=O FFXAACWZSJWQCI-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- VNRSCHRDEABYGG-LBPRGKRZSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-(aminocarbamothioylamino)-5-chloro-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NNC(=S)NC=1C(=C(C=C(C=1)Cl)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C VNRSCHRDEABYGG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 4
- UJZBSAONPRVEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl carbonochloridate Chemical compound FC(F)(F)COC(Cl)=O UJZBSAONPRVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBBKYHKWQNKEHA-ATNAJCNCSA-N 2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-difluorocyclopentanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-2,5-dimethylanilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetonitrile Chemical compound FC1(CC(CC1)C(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC=1C(=C(NC2=NN=C(O2)CC#N)C=C(C=1)C)C)C)F JBBKYHKWQNKEHA-ATNAJCNCSA-N 0.000 description 3
- YZUBVZJZLJVNMR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[5-chloro-3-[[4-(cyclopentanecarbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-2-methylanilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(NC2=NN=C(O2)CC#N)C=1)C)CN1CC(N(CC1)C(=O)C1CCCC1)C YZUBVZJZLJVNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 108091008779 RORγ1 Proteins 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- XAEXSWVTEJHRMH-UHFFFAOYSA-N chloropyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=C(Cl)S1 XAEXSWVTEJHRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Chemical class 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- VXQXCZHWUPUONT-AWEZNQCLSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-(aminocarbamothioylamino)-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NNC(=S)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C VXQXCZHWUPUONT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- GILIYJDBJZWGBG-UWTATZPHSA-N (2r)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)C(F)(F)F GILIYJDBJZWGBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- JLDHXHPQMBNKMC-RQJHMYQMSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](O)[C@H]1C(O)=O JLDHXHPQMBNKMC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(O)=O)=C1 XZRHNAFEYMSXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVHFIDRRMFSBAZ-IDMXKUIJSA-N 2-[5-[5-chloro-2-methyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetonitrile dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(Nc3nnc(CC#N)o3)c2C)CCN1 GVHFIDRRMFSBAZ-IDMXKUIJSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 25epsilon-Hydroxycholesterin Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCCC(C)(C)O)C)C1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OUTUZEBQXNEVGY-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;4-(dimethylamino)-1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O.O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 OUTUZEBQXNEVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPPWVHFFMZBOV-AWEZNQCLSA-N 5-[3-[[(3S)-4-benzoyl-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]-5-chloro-2-methylanilino]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CN(CC2=CC(Cl)=CC(NC3=NN=C(O3)C(N)=O)=C2C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 XIPPWVHFFMZBOV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 2
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- DILGPYNFSJEPNN-HNNXBMFYSA-N ethyl 2-[5-chloro-2-methyl-3-[[(3S)-3-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC=1C(=C(NC=2OC(=CN=2)C(=O)OCC)C=C(C=1)Cl)C)C DILGPYNFSJEPNN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJDWMFAYGXVPGG-AZUAARDMSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[2,5-dimethyl-3-[[5-[(1R)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C LJDWMFAYGXVPGG-AZUAARDMSA-N 0.000 description 2
- YALBTDXODZRJNW-AVRDEDQJSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-2-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C YALBTDXODZRJNW-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 2
- NATHKMCJSJMSSV-NOXFTYBFSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-2-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(CC2=C(C)C(NC3=NN=C(O3)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)O)=CC(C)=C2)C[C@@H]1C NATHKMCJSJMSSV-NOXFTYBFSA-N 0.000 description 2
- DGWWYGYFSCVNMY-UWJYYQICSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[5-chloro-2-methyl-3-[[5-[(1S)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]phenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=C(NC2=CC(Cl)=CC(CN3CCN([C@@H](C)C3)C(=O)OC(C)C)=C2C)O1 DGWWYGYFSCVNMY-UWJYYQICSA-N 0.000 description 2
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- BVWJUKIAFKMHFI-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-4-[(3-amino-5-chloro-2-methylphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)CN1CC1=CC(Cl)=CC(N)=C1C BVWJUKIAFKMHFI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- WYAXXDLZTXNGHH-CIKMBUIBSA-N (1R)-1-[5-[2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](O)c1nnc(Nc2cc(C)cc(CN3CCN[C@@H](C)C3)c2C)o1 WYAXXDLZTXNGHH-CIKMBUIBSA-N 0.000 description 1
- ZFAMCTGLYZAVHV-DSHXVJGRSA-N (1R)-1-[5-[2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanol hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](O)c1nnc(Nc2cc(C)cc(CN3CCN[C@@H](C)C3)c2C)o1 ZFAMCTGLYZAVHV-DSHXVJGRSA-N 0.000 description 1
- FWHJDVJZYFNXLI-MIRNQTQTSA-N (1S)-1-[5-[2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethane-1,2-diol hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)[C@@H](O)CO)c2C)CCN1 FWHJDVJZYFNXLI-MIRNQTQTSA-N 0.000 description 1
- WYAXXDLZTXNGHH-FORAGAHYSA-N (1S)-1-[5-[2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](O)c1nnc(Nc2cc(C)cc(CN3CCN[C@@H](C)C3)c2C)o1 WYAXXDLZTXNGHH-FORAGAHYSA-N 0.000 description 1
- ZFAMCTGLYZAVHV-KYSPHBLOSA-N (1S)-1-[5-[2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanol hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](O)c1nnc(Nc2cc(C)cc(CN3CCN[C@@H](C)C3)c2C)o1 ZFAMCTGLYZAVHV-KYSPHBLOSA-N 0.000 description 1
- FJNSWFUWMAXJQL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethyl-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])C)CO FJNSWFUWMAXJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKMQWTVAAMITHR-DGPROHSZSA-N (2R)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@@H](C)O.CC[C@@H](C)O GKMQWTVAAMITHR-DGPROHSZSA-N 0.000 description 1
- DWAOLYHNJDELAC-KSSFIOAISA-N (2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)[C@@H]3COC(C)(C)O3)c2C)CCN1C(O)=O DWAOLYHNJDELAC-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- PNFVIPIQXAIUAY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PXVPQILKAQMLKV-MNOVXSKESA-N (2s,3r)-3-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1[C@H](O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PXVPQILKAQMLKV-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- BMIHPLXNGMMEQF-FVGYRXGTSA-N (3S)-1-[(5-chloro-2-methyl-3-nitrophenyl)methyl]-3-methylpiperazine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(c2C)[N+]([O-])=O)CCN1 BMIHPLXNGMMEQF-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OZPFVBLDYBXHAF-BYPYZUCNSA-N (4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](C(O)=O)O1 OZPFVBLDYBXHAF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IHPWWVPOLYUYMG-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methyl-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=C(CO)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O IHPWWVPOLYUYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQXXMKOWPDMLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,5-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(CCl)=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 SWQXXMKOWPDMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC=C1C(O)=O JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CC)(CC)CN ZSUSGBQRHRZDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSKRVZFWQPJID-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutanoic acid Chemical compound CCC(F)(F)C(O)=O SBSKRVZFWQPJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNIHIOBEIEHGC-NSHDSACASA-N 2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]aniline Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(N)c2C)CCN1 DLNIHIOBEIEHGC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SNIIADHYLUSXJJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 SNIIADHYLUSXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGZFDGAQVAGHA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 CXGZFDGAQVAGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRMJJJRCOMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC1 FQRMJJJRCOMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CC1C(O)=O AYEGPMGNMOIHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIWDPMBWOTICQ-UHFFFAOYSA-M 2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CNCCN1C([O-])=O MMIWDPMBWOTICQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPQCENXKIPSQSA-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNC1=O HPQCENXKIPSQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 25-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 1
- DXLZFZGHXIZHFB-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(F)(F)C1 DXLZFZGHXIZHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNDQYLRMZMESS-RXDLPCGJSA-N 3-[5-[2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]cyclobutan-1-ol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(Nc3nnc(o3)C3CC(O)C3)c2C)CCN1 SKNDQYLRMZMESS-RXDLPCGJSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHGVMYLGGANKU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CC(C(O)=O)C1 ZSHGVMYLGGANKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIAHHRZVGJYQW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NON=C1C(O)=O GAIAHHRZVGJYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPMLLKKKHCTBN-UHFFFAOYSA-N 4-oxoazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)N1 YSPMLLKKKHCTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNWHRWXOJZKFF-WWPIYYJJSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]aniline dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CN(Cc2cc(cc(N)c2C)C(F)F)CCN1 RXNWHRWXOJZKFF-WWPIYYJJSA-N 0.000 description 1
- HYJDERBGUYBFNV-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C=O)C=1)C)[N+](=O)[O-])F HYJDERBGUYBFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJQYIHGQQBOPM-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C(=O)O)C=1)C)[N+](=O)[O-])F VQJQYIHGQQBOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O SEENCYZQHCUTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFRKJGCIBTPLU-WWPIYYJJSA-N 5-chloro-2-methyl-3-[[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]methyl]aniline dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(N)c2C)CCN1 JKFRKJGCIBTPLU-WWPIYYJJSA-N 0.000 description 1
- GOCFEBVPKXFWEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O GOCFEBVPKXFWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLZRIXXMKXDEO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O KSLZRIXXMKXDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAPESWNZDOAFU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O CSAPESWNZDOAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHBHBYBKMCACQ-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound C(=O)C=1C=C(C(=C(C(=O)O)C=1)C)[N+](=O)[O-] KQHBHBYBKMCACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVVDVVGJOWHJMU-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1C(O)=O MVVDVVGJOWHJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVHQYZRBCSHAI-UHFFFAOYSA-N 5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC(=O)C1 GZVHQYZRBCSHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCZPFBOWQUMHPT-RDPSFJRHSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CCC1)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C MCZPFBOWQUMHPT-RDPSFJRHSA-N 0.000 description 1
- UVJBOEFNTDJZRH-ZGOJTZKKSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@@H]([C@@H](CC1)O)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@@H]([C@@H](CC1)O)C1=NN=C(O1)NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C UVJBOEFNTDJZRH-ZGOJTZKKSA-N 0.000 description 1
- HQNDWDLYAWNDAR-PXNSSMCTSA-N CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)[C@H]1NCCC1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1NC=1OC(=NN=1)[C@H]1NCCC1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C HQNDWDLYAWNDAR-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- ZJKRJNQXQVRMJM-OWAUWMPXSA-N CC1=C(NC2=NN=C(O2)[C@H]2N(CC[C@H]2O)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=C(C=C1CN1C[C@@H](NCC1)C)C Chemical compound CC1=C(NC2=NN=C(O2)[C@H]2N(CC[C@H]2O)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=C(C=C1CN1C[C@@H](NCC1)C)C ZJKRJNQXQVRMJM-OWAUWMPXSA-N 0.000 description 1
- IOLLUAHELLCBQZ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCC1=C(C(=CC(=C1)C(F)F)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=C(C(=CC(=C1)C(F)F)[N+](=O)[O-])C IOLLUAHELLCBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODNWRXDLLTKEQ-AWEZNQCLSA-N C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(c2C)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(C)cc(c2C)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)OC(C)(C)C OODNWRXDLLTKEQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DLEUXLJMIZVCEQ-LBPRGKRZSA-N C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(c2C)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Cl)cc(c2C)[N+]([O-])=O)CCN1C(=O)OC(C)(C)C DLEUXLJMIZVCEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JPHGWFLLNNVVLD-LBPRGKRZSA-N ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C)[N+](=O)[O-] JPHGWFLLNNVVLD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204425 Enterotoxin type B Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LCFDYXXRCFJCFO-LBPRGKRZSA-N N(=O)(=O)C1=C(C)C(CN2CCN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C2)C)=CC(C(F)F)=C1 Chemical compound N(=O)(=O)C1=C(C)C(CN2CCN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C2)C)=CC(C(F)F)=C1 LCFDYXXRCFJCFO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091008731 RAR-related orphan receptors α Proteins 0.000 description 1
- 108091008730 RAR-related orphan receptors β Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKWUZAOLUGQRJT-HNNXBMFYSA-N [(2S)-4-[(3-amino-2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-cyclopentylmethanone Chemical compound NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1CCCC1)C)C FKWUZAOLUGQRJT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YSHRHNPOPCJRGV-AWEZNQCLSA-N [(2S)-4-[(3-amino-5-chloro-2-methylphenyl)methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1C(=C(C=C(C=1)Cl)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1=CC=CC=C1)C)C YSHRHNPOPCJRGV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KGJDCZZEDDJMSS-LBPRGKRZSA-N [(2S)-4-[[3-amino-5-(difluoromethyl)-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazin-1-yl]-cyclobutylmethanone Chemical compound NC=1C(=C(C=C(C=1)C(F)F)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)C1CCC1)C)C KGJDCZZEDDJMSS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HFZKGLCBDVXJMY-UHFFFAOYSA-N [5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-nitrophenyl]methanol Chemical compound Cc1c(CO)cc(cc1[N+]([O-])=O)C(F)F HFZKGLCBDVXJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229950005434 chloropyrilene Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RUYNTLUDGSFPFZ-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1[CH]CC1 RUYNTLUDGSFPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZHIPXUCQKPER-FVGYRXGTSA-N cyclopentyl-[(2S)-2-methylpiperazin-1-yl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CNCCN1C(=O)C1CCCC1 DXZHIPXUCQKPER-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yloxymethanethione Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=S)OC1=CC=CC=N1 IKYOVSVBLHGFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCO AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZFLDTEIDAGWEEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(Cl)O1 ZFLDTEIDAGWEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000755 favorable toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- CEPYXJVDFNNGEX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C=1)C)[N+](=O)[O-])F CEPYXJVDFNNGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOOATLTXMULRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound C(=O)C=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C=1)C)[N+](=O)[O-] KIOOATLTXMULRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Chemical class 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- OFGHTMBHKKIDSH-QRPNPIFTSA-N propan-2-yl (2S)-2-methylpiperazine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1N(CCNC1)C(=O)OC(C)C OFGHTMBHKKIDSH-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- VENPQDGNXRCNTQ-AWEZNQCLSA-N propan-2-yl (2S)-4-[(3-amino-2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(C)cc(N)c2C)C[C@@H]1C VENPQDGNXRCNTQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BKYQBQBHFHRWPH-LBPRGKRZSA-N propan-2-yl (2S)-4-[(3-amino-5-chloro-2-methylphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCN(Cc2cc(Cl)cc(N)c2C)C[C@@H]1C BKYQBQBHFHRWPH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GIBVKLFMLHEWGI-LBPRGKRZSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-(aminocarbamothioylamino)-5-(difluoromethyl)-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NNC(=S)NC=1C(=C(C=C(C=1)C(F)F)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)C)C)C GIBVKLFMLHEWGI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JRSOCIBAEYAGQS-UWJYYQICSA-N propan-2-yl (2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino]-2,5-dimethylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC1=C(C(=CC(=C1)C)NC=1OC(=NN=1)[C@H]1OC(OC1)(C)C)C)C JRSOCIBAEYAGQS-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- UGBJIKLMXYATRX-QMMMGPOBSA-N propan-2-yl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCNC[C@@H]1C UGBJIKLMXYATRX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M silver;hydroxide Chemical compound [OH-].[Ag+] UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ZMUIKCYQEZXDDD-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (2S)-4-[(3-amino-2,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound NC=1C(=C(C=C(C=1)C)CN1C[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C)C ZMUIKCYQEZXDDD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- CDVUWIOSQNTGHM-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2S)-4-[[3-amino-5-(difluoromethyl)-2-methylphenyl]methyl]-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(cc(N)c2C)C(F)F)CCN1C(=O)OC(C)(C)C CDVUWIOSQNTGHM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C DATRVIMZZZVHMP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CKPSRIFZUCYEGH-QHELBMECSA-N tert-butyl 3-[5-[2,5-dimethyl-3-[[(3S)-3-methyl-4-propan-2-yloxycarbonylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C(C)(C)OC(=O)N1[C@H](CN(CC1)CC=1C(=C(NC2=NN=C(O2)C2N(CCOC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C=1)C)C)C CKPSRIFZUCYEGH-QHELBMECSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле (I), где Х представляет собой N, СН; R1 выбран из группы, включающей -CN, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, (5-членный)гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-членный)гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R6; R2 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена; R3 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил; R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa необязательно замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; R6 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -C(O)Rb, (C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, ORb, (С3-С6)циклоалкил; R7 представляет собой группу, включающую галоген, (C1-C4)алкил; Ra представляет собой (C1-C6)алкил; Rb представляет собой (C1-C6)алкил; каждый Rc и Rd независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил; или его фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к соединениям общей формулы (II) и (IХ), где R2 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)алкил, где указанный (C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена; R3 выбран из (C1-C4)алкила; R4 выбран из группы (C1-C4)алкила; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена; Ra выбран из (C1-C6)алкила. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей модулирующим эффектом ROR-гамма, содержащей эффективное количество соединения формулы (I), вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(ями). Технический результат – гетероароматические соединения для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, где заболевание, расстройство или состояние является чувствительным к модуляции ROR-гамма. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 83 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются модуляторами ROR-гамма (RORγ), к промежуточным соединениям для их получения, к указанным соединениям для применения в терапии и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний с помощью данных соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Семейство генов орфанных рецепторов, связанных с ретиноевой кислотой (ROR) представляет собой часть надсемейства ядерных гормональных рецепторов и состоит из трех членов: ROR альфа, ROR бета и ROR гамма (RORα, RORβ и RORγ). Каждый из генов ROR экспрессируется в различных изоформах; изоформы различаются по профилю ткань-специфической экспрессии и могут регулировать определенные физиологические процессы и целевые гены. Конкретнее, различают две изоформы RORγ: RORγ1 и RORγ2 (известная как RORγt). RORγ1 экспрессируется в разнообразных тканях, таких как сердце, мозг, почка, легкое, печень и мышца; тогда как RORγt ограничен клетками иммунной системы и экспрессируется в лимфоидных органах, таких как вилочковая железа (Jetten, A. M.; Adv. Dev. Biol. (2006), 16, 313-355).
Показано, что RORγt играет важнейшую роль в развитии клеток Т-хелпера 17 (клеток TH17) (Ivanov et.a l., Cell (2006), 126, 1121-1133). Клетки TH17, которые продуцируют IL-17, IL-21 и IL-22, играют важную роль в развитии многих аутоиммунных и воспалительных расстройств, таких как рассеянный склероз, псориаз и ревматоидный артрит. (Betelli, E. et al., Nature Immunol. (2007), 8, 345-350; Fouser, L. et al. Immunol. Rev. (2008), 226, 87-102); предполагают, что развитие модуляторов RORγ может быть полезным для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (Kojetin, D. et al.; Nature Rev Drug Discovery (2014) 13, 197-215).
Недавно было продемонстрировано доказательство концепции с помощью орального ингибитора RORγt (VTP 43742) в фазе 2a клинического исследования у пациентов, страдающих псориазом.
Сообщается о нескольких других соединениях, модулирующих RORγt, например;
WO2014/086894 раскрывает информацию о «Модуляторах ретинол-связанного орфанного рецептора гамма (ROR-гамма) для применения в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний».
WO2015/180612, WO2015/180613 и WO2015/180614 раскрывают информацию о новых модуляторах ретинол-связанного орфанного рецептора гамма (ROR-гамма) и их применении в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Таким образом, желательным является создание соединений, которые модулируют активность RORγ, для применения в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретатели неожиданно обнаружили, что новые соединения настоящего изобретения демонстрируют модулирующий эффект на ROR-гамма и могут быть полезны как терапевтические агенты при заболеваниях, обусловленных активностью ROR-гамма, включая аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как псориаз, псориатический артрит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, очаговая алопеция, контактный дерматит, включая раздражающий контактный дерматит и аллергический контактный дерматит, спондилоартрит; и различные формы рака, включая рак простаты и немелкоклеточный рак легких.
Соединения настоящего изобретения могут иметь благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические свойства, такие как благоприятная биодоступность при пероральном введении, растворимость, абсорбция и метаболическая стабильность или благоприятный профиль токсичности.
Соединения настоящего изобретения могут иметь низкий клиренс в микросомах печени человека, что, таким образом, делает их подходящими для перорального применения; или соединения настоящего изобретения могут иметь высокий клиренс в микросомах печени человека, что, таким образом, делает их подходящими для местного применения, поскольку они могут иметь сниженные системные побочные эффекты, в то же время сохраняя местную противовоспалительную эффективность.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле (I)
где Х представляет собой N или CH;
R1 выбран из группы, включающей -CN, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C4)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C1-C4)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C1-C4)алкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C4)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C1-C4)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6;
R2 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
R3 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галоалкил и (C3-C7)циклоалкил;
R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и (C1-C4)галогеналкил;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7;
R6 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb -C(O)Rb, (C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, галогено(C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и (5-6-членный)гетероарил;
R7 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил-;
Ra представляет собой (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил- или (C3-C7)-циклоалкил(C1-C6)алкил;
Rb представляет собой (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) для применения в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из соединения, соответствующего общей формуле (I), вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(-ями).
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения или облегчения псориаза, способу, включающему введение лицу, страдающему от псориаза, эффективного количества одного или большего числа соединений, соответствующих общей формуле (I), необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или большим числом вспомогательных веществ, необязательно, в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле (II), которое является полезным в качестве промежуточного соединения для получения соединения общей формулы (I),
где
R2 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
R3 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил и (C3-C7)циклоалкил;
R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и (C1-C4)галогеналкил;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7;
R7 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил-.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему общей формуле (IХ), которое является полезным в качестве промежуточного соединения для получения соединения общей формулы (I),
где
R2 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
R3 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил и (C3-C7)циклоалкил;
R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и (C1-C4)галогеналкил;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7;
R7 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил-.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Термин «алкил» предназначен для указания радикала, который получают при удалении одного атома водорода из молекулы разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил включает 1-6, предпочтительно 1-4, в том числе 1-3, в том числе 2-3 или в том числе 1-2 атома углерода. Термин включает подклассы нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.
Термин «алкилциклоалкил» предназначен для указания алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «(C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил» предназначен для указания (C1-C6)алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C3-C7)циклоалкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «алкилгетероарил» предназначен для указания алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через гетероарильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «алкилгетероциклоалкил» предназначен для указания алкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через гетероциклоалкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термины «алкилокси» и «алкокси» предназначены для указания радикала формулы -OR, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем документе, где алкильная группа соединена с исходным молекулярным фрагментом через атом кислорода, например метокси (-OCH3), этокси (-OCH2CH3), н-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.
Термин «арил» предназначен для указания радикала ароматических карбоциклических колец, включающих 6-13 атомов углерода, в том числе 6-9 атомов углерода, в том числе 6 атомов углерода, в частности 5- или 6-членные кольца, включая конденсированные карбоциклические кольца с по меньше мере одним ароматическим кольцом. Если арильная группа представляет собой конденсированное карбоциклическое кольцо, точкой присоединения арильной группы к исходному молекулярному фрагменту может быть ароматический или алифатический атом углерода в составе арильной группы. Типичные примеры арила включают, без ограничений, фенил, нафтил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил
Термин «циано» предназначен для указания группы -CN, соединенной с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода.
Термин ʺциклоалкилʺ предназначен для указания насыщенного циклоалканового углеводородного радикала, включая полициклические радикалы, такие как бициклические радикалы, включающие 3-7 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода, в том числе 3-5 атомов углерода или в том числе 3-4 атома углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин «циклоалкилалкил» предназначен для указания циклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «(C3-C7)циклоалкил-(C1-C4)алкил» предназначен для указания (C3-C7)циклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C1-C4)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «(C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил» предназначен для указания (C3-C7)циклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C1-C6)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «галогеноалкил» предназначен для указания алкильной группы, как определено в настоящем документе, замещенной одним или большим числом атомов галогена, как определено в настоящем документе, например, фторо или хлоро, в том числе дифторметил или трифторметил.
«(C1-C4)галогеноалкил» предназначен для указания (C1-C4)алкильной группы, как определено в настоящем документе, замещенной одним или большим числом атомов галогена, как определено в настоящем документе, например, фторо или хлоро, в том числе дифторметил или трифторметил.
Термин «галоген» предназначен для указания заместителя из 7-й главной группы периодической таблицы, в том числе фторо, хлоро и бромо.
Термин «гетероарил» предназначен для указания радикалов моноциклических гетероароматических колец.
Термин «(5-6-членный)гетероарил» предназначен для указания радикалов моноциклических гетероароматических колец, включающих 5- или 6-членные кольца, т.е. имеющие размер кольца в 5 или 6 атомов, которые содержат от 1-5 атомов углерода и от 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, в том числе 1 гетероатом, в том числе 1-2 гетероатома, в том числе 1-3 гетероатома, в том числе 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероарильной группы. Типичные примеры (5-6-членных)гетероарильных групп включают, без ограничений, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин «(5-членный)гетероарил» предназначен для указания радикалов моноциклических гетероароматических колец, включающих 5-членные кольца, т.е. имеющие размер кольца в 5 атомов, которые содержат от 1 до4 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, в том числе 1 гетероатом, в том числе 1-2 гетероатома, в том числе 1-3 гетероатома, в том числе 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал может быть соединен с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероарильной группы. Типичные примеры (5 членных)гетероарильных групп включают, без ограничений, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.
Термин «гетероарилалкил» предназначен для указания гетероарильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «(5-6-членный)гетероарил-C1-C4алкил» предназначен для указания (5-6-членного)гетероарильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C1-C4)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «гетероциклоалкил» предназначен для указания циклоалканового радикала, как описано в настоящем документе, где один или большее число атомов углерода заменены гетероатомами.
Термин «(3-7-членный)гетероциклоалкил» предназначен для указания циклоалканового радикала, как описано в настоящем документе, где один или большее число атомов углерода заменены гетероатомами, имеющего размер кольца в 3-7 атомов, содержащего 1-6 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атомов углерода, дополнительно содержащего 1-6 гетероатомов, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, N или S, в том числе 1 гетероатом или в том числе 1-2 гетероатома, выбранных из O, N или S; такой как 4-членный гетероциклоалкил, содержащий 3 атома углерода и 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы; такой как (5-6-членный)гетероциклоалкил, содержащий 3-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, такой как (5-членный)гетероциклоалкил, включающий 4 атома углерода и 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, такой как (6-членный)гетероциклоалкил, включающий 4-5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы. Гетероциклоалкильный радикал может быть соединен с исходным молекулярным фрагментом через атом углерода или атом азота, содержащийся в любом месте в составе гетероциклоалкильной группы. Типичные примеры (3-7 членных)гетероциклоалкильных групп включают, без ограничений, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тиетанил.
Термин «гетероциклоалкилалкил» предназначен для указания гетероциклоалкильного радикала, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «(3-7-членный)гетероциклоалкил-(C1-C4)алкил» предназначен для указания (3-7-членного)гетероциклоалкила, соединенного с исходным молекулярным фрагментом через (C1-C4)алкильную группу, как определено в настоящем документе.
Термин «углеводородный радикал» предназначен для указания радикала, содержащего только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или большее число двойных и/или тройных углерод-углеродных связей, и он может содержать циклические фрагменты в комбинации с разветвленными или линейными фрагментами. Указанный углеводород содержит 1-10 атомов углерода и предпочтительно содержит 1-8, например, 1-6, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Данный термин включает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкинил и арил, как указано в настоящем документе.
Число атомов углерода в углеводородном радикале (например, алкил и циклоалкил, как указано ниже) указывается приставкой «(Ca-Cb)», где «a» представляет собой минимальное число и «b» представляет собой максимальное число атомов углерода в углеводородном радикале. Таким образом, например, (C1-C4)алкил предназначен для указания алкильного радикала, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, (C1-C6)алкил предназначен для указания алкильного радикала, содержащего от 1 до 6 атомов углерода и (C3-C7)циклоалкил предназначен для указания циклоалкильного радикала, содержащего от 3 до 7 кольцевых атомов углерода.
Термин «гидроксиалкил» предназначен для указания алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или большим числом гидрокси, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.
Термин «оксо» предназначен для указания атома кислорода, который связан с исходным молекулярным фрагментом через двойную связь (=O).
Когда два или большее число определенных выше терминов используются в комбинации, такой как арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и т.п., следует понимать, что первый из упомянутых радикалов является заместителем на втором из упомянутых радикалов, где точка присоединения к исходному молекулярному фрагменту находится на втором радикале.
Группа С(О) предназначена для обозначения карбонильной группы (С=О).
Если заместители описаны как независимо выбранные из группы, каждый заместитель выбирают независимо от другого. Каждый заместитель может, таким образом, быть таким же, как прочие заместители, или отличным от прочих заместителей.
Термин «необязательно замещенный» означает «незамещенный или замещенный» и, таким образом, общие формулы, описанные в настоящем документе, охватывают соединения, содержащие указанный необязательный заместитель(-ли), а также соединения, которые не содержат необязательного заместителя(-лей).
Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для указания солей, полученных путем реакции соединения формулы I, которое содержит основной фрагмент, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромоводородная, йодоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспаргиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, сульфаминовая, фумаровая и этилендиаминтетрауксусная кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащие кислотный фрагмент, можно также получить путем реакции с подходящим основанием, таким как натрия гидроксид, калия гидроксид, магния гидроксид, кальция гидроксид, серебра гидроксид, аммиак или т.п., или подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, гидрокси-низшие алкиламины, циклоалкиламины или бензиламины, или L-аргинин или L-лизин. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, который включен в настоящий документ посредством ссылки.
Термины «ROR гамма» и «RORγ» применяются для описания RORγ1 и/или RORγt
Термин «сольват» предназначен для указания частиц, образованных путем взаимодействия между соединением, например, соединением формулы I и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные частицы находятся в аморфной или кристаллической форме. Когда растворителем является вода, указанные частицы называют гидратами.
Термин «протонный растворитель» предназначен для указания растворителя, который имеет кислотный атом водорода, такого как вода или такого как спирты, например, метанол, этанол или изопропанол.
Термин «апротонный растворитель» предназначен для указания растворителя, который не имеет кислотного атома водорода, такого как, например, дихлорметан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон.
Термин «лечение», в контексте настоящего документа, означает управление и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Данный термин предназначен для включения задержки развития заболевания, расстройства или состояния; облегчения, смягчения или освобождения от симптомов и осложнений, и/или излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния. Данный термин также включает предотвращение состояния, где под предотвращением следует понимать управление и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством и включает введение активных соединений для предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентивное) и терапевтическое (излечивающее) лечения представляют собой два отдельных аспекта.
Если не указано иное, все точные значения, приведенные в настоящем документе, являются типичными для соответствующих приблизительных значений, например, можно считать, что точные значения, приведенные в качестве примера в отношении к конкретному измерению, также обеспечивают соответствующее приблизительное измерение, модифицированное с помощью слова «около», где применимо.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, процитированные в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно указана включенной посредством ссылки, без учета какого-либо отдельно приведенного включения конкретных документов, выполненного в других местах настоящего документа.
Варианты осуществления настоящего изобретения
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения Х представляет собой N.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения Х представляет собой СН.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой -CN, метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, оксазолидинил, морфолинил, пиперидинил, триазолил, пирразолил, изоксазолил, тиадиазолил или оксадиазолил.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой хлоро, метил или дифторметил.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой метил.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой метил.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R5 представляет собой фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R6 представляет собой -OH, -CN, фторо, -NH2, =O, -S(O)2CH3, метил, метокси или гидроксиметил.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой фторо или -OH.
В одном или более вариантах осуществления соединение общей формулы (I) выбрано из списка, включающего:
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2,2-дифторбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-фторфенил)метанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(3,3-дифторциклопентил)метанон,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2-метилбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[5-хлоро-3-[[4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он,
циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(3-метилтриазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[(5-изоксазол-5-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидропиран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-оксо-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-морфолин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат и
трет-бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Любая комбинация двух или большего числа вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, считается относящейся к объему настоящего изобретения.
Настоящее изобретение включает все варианты осуществления, где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 объединены в любой комбинации, как описано в любом месте настоящего документа.
Соединения формулы I могут быть получены в кристаллической форме либо напрямую путем концентрирования из органического растворителя, либо путем кристаллизации или рекристаллизации из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы могут быть выделены в форме, преимущественно свободной от растворителя или как сольват, такой как гидрат. Настоящее изобретение включает все кристаллические формы, такие как полиморфы и псевдополиморфы, а также их смеси.
Если не указано иное, термин «твердый» в описании примеров означает, что соединение настоящего изобретения получили в виде некристаллического соединения.
Соединения формулы I содержат асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обусловливают существование изомерных форм, например, энантиомеров и, возможно, диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, либо в оптически чистой форме, либо в виде их смесей (например, рацемические смеси или частично очищенные оптические смеси). Чистые стереоизомерные формы соединения и промежуточных соединений настоящего изобретения могут быть получены с применением методик, известных в данной области техники. Различные изомерные формы могут быть разделены с помощью физических методов разделения, таких как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например, жидкостная хроматография при высоком давлении с использованием хиральных неподвижных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей, которые могут образовываться с оптически активными кислотами. Впоследствии, оптически очищенные соединения могут быть высвобождены из указанных очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры также могут быть разделены путем образования диастереомерных производных. В альтернативном варианте, энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографических методик, с использованием хиральных неподвижных фаз. Чистые стереоизомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифически. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано с помощью стереоселективных или стереоспецифичесих способов получения. Данные способы преимущественно будут использовать хиральные чистые исходные материалы.
В соединениях общей Формулы I атомы могут демонстрировать их природные изотопные составы, или один или большее число атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, встречающихся в природе. Предполагается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные вариации соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода включают 1H, 2H и 3H, и различные изотопные формы углерода включают 12C, 13C и 14C. Обогащение дейтерием (2H) может, например, повысить значение периода полураспада in-vivo или снизить режим дозировки, или может обеспечить соединение, полезное в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно обогащенные соединения в пределах общей формулы I можно получить с помощью традиционных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных описанным в общих методиках и примерах в данном документе, с использованием подходящих изотопно обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I), как описано выше, являются полезными в терапии и, в особенности, для применения в лечении псориаза.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I), как описано выше, являются полезными в лечении заболевания, расстройства или состояния, когда данные заболевание, расстройство или состояние являются чувствительными к модуляции ROR-гамма.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, включающая соединение, соответствующее общей формуле (I), вместе с одним или большим числом терапевтически активных соединений, вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем(-ями).
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) являются полезными в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения аутоиммунных, или воспалительных заболеваний.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) являются полезными в производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения псориаза.
В одном или более вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения общей формулы (I) являются полезными в способе предотвращения, лечения или облегчения аутоиммунных или воспалительных заболеваний, или состояний, способ включает введение лицу, страдающему от по меньшей мере одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или большего числа соединений, соответствующих общей формуле (I), необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или большим числом вспомогательных веществ, необязательно, в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Кроме того, будучи полезными для лечения людей, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения
Для использования в лечении, соединения настоящего изобретения обычно находятся в форме фармацевтических композиций. Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение общей формулы (I), необязательно, вместе с одним или большим числом терапевтически активных соединений, вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, основой или носителем(ями). Вспомогательное вещество должно быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не нести вреда для реципиента.
Условно, активный ингредиент включает от 0,0001-50% по массе состава.
В форме единиц дозирования, соединение можно вводить один или больше раз в день через подходящие интервалы, всегда, однако, в зависимости от состояния пациента и в соответствии с рецептом, выданным практикующим врачом. Условно, единица дозирования состава содержит между 0,001 мг и 1000 мг, предпочтительно между 0,01 мг и 250 мг, в том числе 50-200 мг соединения формулы I.
Подходящая дозировка соединения настоящего изобретения будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, лечение которого предполагается, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение можно вводить пероральным, парентеральным, местным, трансдермальным или интрадермальным+другими способами введения, в соответствии с различными режимами дозирования, например, ежедневно, еженедельно или с месячными интервалами. Обычно, однократная доза будет находиться в диапазоне от 0,001 до 400 мг/кг массы тела. Данное соединение также можно вводить в виде болюса (т.е., полная суточная доза вводится за один раз) или дробной дозы два или больше раз в день.
В контексте местного лечения, более подходящим может быть термин «единица применения», что означает однократную дозу, которую можно ввести пациенту, и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь физически и химически стабильной единицей дозирования, включающей активный материал сам по себе или его смесь с твердыми, полутвердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Термин «единица применения» в отношении местного применения означает единичную, т.е. однократную дозу, которую можно ввести пациенту местным путем нанесения на квадратный сантиметр зоны лечения от 0,001 микрограмма до 1 мг и предпочтительно от 0,05 микрограмма до 0,5 мг рассматриваемого активного ингредиента.
Также предусматривается, что в некоторых режимах лечения благотворным может быть введение с более длительными интервалами, например, через день, каждую неделю или даже с еще более длительными интервалами.
Если лечение включает введение еще одного терапевтически активного соединения, рекомендуется проконсультироваться с Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., L. L. Brunton (Ed.), McGraw-Hill 2010, для получения полезных дозировок данных соединений.
Введение соединения настоящего изобретения с одним или большим числом других активных соединений может осуществляться одновременно или последовательно.
Данные составы включают, например, составы в форме, подходящей для перорального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), трансдермального, интрадермального, офтальмологического, местного, назального, подъязычного или буккального введения.
Составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме и могут быть приготовлены, без ограничений, с помощью любых способов, известных в фармацевтике, например, как раскрывается в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., 2013. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или большего числа вспомогательных ингредиентов. В общем случае, составы готовят путем однородного и неразрывного объединения активного ингредиента с жидким носителем, полужидким носителем или мелкораздробленным твердым носителем, или их комбинациями, и затем, при необходимости, придания продукту желаемого состава.
Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального или буккального введения, могут быть в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки, жевательная резинка или пастилки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в форме порошка, гранул или пеллет; в форме раствора или суспензии в водосодержащей жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в форме геля, нано- или микроэмульсии, эмульсии «масло в воде», эмульсии «вода в масле» или других систем распределения. Масла могут быть съедобными маслами, такими как, например, без ограничений, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие средства для водных суспензий включают синтетические или природные поверхностно-активные вещества и увеличители вязкости, такие как, без ограничений, трагакант, альгинат, акация, декстран, натрия карбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры, поливинилпирролидон, полисорбаты, эфиры сорбита и жирных кислот. Активные ингредиенты также можно вводить в форме болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть создана путем прессования, формования или лиофилизации активного ингредиента, необязательно, с одним или большим числом вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования, в подходящей машине, активного ингредиента(-ов) в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы; необязательно, со связывающим веществом и/или наполнителем, таким как, например, лактоза, глюкоза, маннитол, крахмал, желатин, гуммиарабик, трагакантовая камедь, натрия альгинат, кальция фосфаты, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п.; смазывающим веществом, таким как, например, натрия олеат, натрия стеарат, магния стеарат, натрия бензоат, натрия ацетат, натрия хлорид или т.п.; разрыхляющим средством, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, натрия кроскармеллоза, натрия крахмалгликолят, кросповидон или т.п., или диспергирующим средством, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки могут быть созданы путем формования в подходящей машине смеси измельченного активного ингредиента и подходящего носителя, увлажненной инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки могут быть образованы в лиофилизаторе из раствора лекарственного средства. Может быть включен подходящий наполнитель.
Составы для ректального введения могут быть в форме суппозиториев, в которых соединение настоящего изобретения смешано с твердыми веществами с низкой температурой плавления, растворимыми или нерастворимыми в воде, такими как кокосовое масло, гидрогенизированное растительное масло, полиэтиленгликоль или сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, тогда как настои могут быть приготовлены с применением миристилпальмитата.
Составы, подходящие для парентерельного введения, условно содержат стерильные масляные или водные препараты активных ингредиентов, которые, предпочтительно, изотоничны крови реципиента, например, изотонический физиологический раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Дополнительно, состав может содержать сорастворитель, солюбилизирующее средство и/или комплексообразующее средство. Состав можно условно стерилизовать путем, например, фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, добавления в состав стерилизующего средства, облучения состава или нагревания состава. Липосомальные составы, как раскрывается в, например, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994, также пригодны для парентерального введения.
В качестве альтернативного варианта, соединения формулы I могут быть представлены в виде стерильных твердых препаратов, например, лиофилизированного порошка, который легко растворяется в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Трансдермальные составы могут быть в форме пластыря, накладки, микроигл, липосомальных или в форме наночастиц систем доставки или других составов для наружного применения, наносимых на кожу.
Составы, пригодные для офтальмологического введения, могут быть в форме стерильного водного препарата активных ингредиентов, которые могут быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы, например, как раскрывается в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989, также могут применяться для представления активного ингредиента для офтальмологического введения.
Составы, пригодные для местного введения, такого как дермальное, интрадермальное или офтальмологическое, включают жидкие или полутвердые препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, средства для нанесения, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро- или наноэмульсии, эмульсии «масло в воде» или «вода в масле», такие как кремы, бальзамы или пасты; или растворы, или суспензии, такие как капли.
Для местного введения, соединение формулы I может обычно присутствовать в количестве от 0,001 до 20% от массы композиции, в том числе от 0,01% до около 10%, но также может присутствовать в количестве до около 100% композиции.
Составы, подходящие для назального или буккального введения, включают порошок, самораспространяющиеся и спреевые составы, такие как аэрозоли и распылители. Информация о таких составах более подробно раскрывается в, например, Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York.
В дополнение к вышеуказанным ингредиентам, составы соединения формулы I могут включать один или большее число дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, ароматизаторы, красители, поверхностно-активные средства, загустители, средства, улучшающие проникновение; средства, улучшающие растворимость, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и т.п.
Когда активный ингредиент вводят в форме солей фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, предпочтительные соли являются, например, легкорастворимыми в воде или слаборастворимыми в воде, для достижения конкретной и подходящей скорости абсорбции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или большее число активных компонентов, традиционно применяемых в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как псориаз, псориатический артрит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, очаговая алопеция, контактный дерматит, спондилоантрит и раки.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Соединения настоящего изобретения можно получить большим количеством способов, хорошо известных специалистам в области синтеза. Соединения формулы I можно получить, например, с применением реакций и методик, описанных ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариаций, признанных специалистами в данной области техники. Предпочтительные способы включают, без ограничений, способы описанные ниже. Реакции протекают в растворителях, подходящих для используемых реагентов и материалов, и пригодных для осуществляемых превращений. Также, в синтетических способах, описанных ниже, следует понимать, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и подготовительных процедур, выбраны как стандартные условия для данной реакции, что должно быть ясно специалисту в данной области техники. Не все соединения, принадлежащие к определенному классу, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакции, требуемыми в некоторых из описанных способов. Такие ограничения по заместителям, которые совместимы с условиями реакции, будут очевидны специалисту в данной области техники и могут применяться альтернативные способы. Соединения настоящего изобретения или любые промежуточные соединения можно очистить, при необходимости, с применением стандартных способов, хорошо известных специалисту в области органического синтеза, например, способов, описанных в Purification of Laboratory Chemicals, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann. Исходными материалами являются либо известные соединения, коммерчески доступные или их можно получить стандартными способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Путь синтезирования
Следующие схемы иллюстрируют получение соединений формулы (I), в каждом из которых R1, R2, R3, R4, R5 представляют собой, как описано выше:
Когда X =N,
Схема 1
Кислоты, пригодные для применения в качестве соединения (III), коммерчески доступны, они хорошо известны в литературе или могут быть получены с помощью стандартных способов.
Этап (а): Кислота (III) вступает в реакцию с аминотиомочевиной (II) с образованием соединения формулы (I). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Реакцию сочетания можно осуществить с применением любого из;
(i) Производное хлорангидрида кислоты (III)+аминотиомочевина (II) с избытком основания в подходящем растворителе, затем десульфирующая циклизация с WSCDI или ДГК в ДХМ, ТГФ или ДМСО с нагреванием или без него; или тозилхлорид и избыток пиридина в ТГФ при 65°C
(ii) Кислота (III)+аминотиомочевина (II), с WSCDI или ДГК в ДХМ, ТГФ или ДМСО с нагреванием или без него; или тозилхлорид и избыток пиридина в ТГФ при 65 oC.
Обычно условия являются следующими:
(i) Хлорангидрид кислоты (III) (полученный in-situ или коммерческим путем), избыток аминотиомочевины (II), необязательно, с избытком третичного амина, такого как ТЭА, основание Хюнига или NMM, в ДХМ или ТГФ, без нагревания в течение от 1 до 24 часов, затем WSDCI в ДХМ или ТГФ без нагревания в течение от 1 до 16 часов
(ii) кислота (III), WSCDI или ДГК, аминотиомочевина (II), в ТГФ, ДХМ без нагревания или в ДМСО при 60°C в течение от 1 до 16 часов; или, кислота (III), аминотиомочевина (II), с избытком пиридина и тозилхлорида в ТГФ при 65°C в течение 1-2 часов.
Предпочтительными являются условия: 1,2 экв. кислоты (III), 1 экв. аминотиомочевины (II), 4 экв. WSCDI в ДХМ при комнатной температуре в течение до 16 часов.
Альтернативно, когда X=N или CH:
Соединение (I) может быть получено как описано в схеме 1.1
Схема 1.1
Кислоты, пригодные для применения в качестве соединения (V), коммерчески доступны или известны в литературе.
Этап (b): Кислота (V) вступает в реакцию с амином (IV) с образованием соединения формулы (I). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Реакцию сочетания можно осуществить с применением любого из;
(i) Производное хлорангидрида кислоты (V)+амин (IV), с избытком основания в подходящем растворителе или
(ii) кислота (V), амин (IV), ГАТУ с избытком NMM, ТЭА, основания Хюнига в THF или DMF при комнатной температуре в течение от 4 до 16 часов; или кислота (V), WSCDI /ДГК и ГОБТ /ГОАТ, амин (IV) с избытком NMM, ТЭА, основания Хюнига в ТГФ, ДХМ или этилацетате (EtOAc), при комнатной температуре в течение от 4 до 16 часов.
Предпочтительными являются условия: 1,0 экв. кислоты (V), 1,0 экв. амина (IV), 1.5 экв. ГАТУ и избыток в ДМФ при комнатной температуре в течение до 16 часов.
В альтернативном варианте, если X= N или CH и R5=ORa:
Соединение (I) можно получить как описано в схеме 1.2
Схема 1.2
Спирты, пригодные для применения в качестве соединения (VI), коммерчески доступны, или известны в литературе.
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро, соединения, пригодные для применения в качестве соединения (VII), известные в литературе или коммерчески доступные.
Этап (c): Спирт (IV) трансформируется in situ в реакционноспособное промежуточное соединение (IV'), если LG представляет собой хлоро, то (IV') представляет собой карбамоилхлорид.
Типичными условиями являются,
(i) Спирт (VI) в подходящем апротонном растворителе с фосгеном, трифосгеном, дифосгеном или КДИ в присутствии третичного основания, без нагревания, в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Спирт (VI) в ДХМ с трифосгеном (0,4 экв.) с основанием Хюнига (2 экв.), без нагревания в течение 2 часов.
Этап (d): Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') вступает в реакцию с амином (IV). Типичными условиями являются,
(i) Реакционноспособное промежуточное соединение (IV') в подходящем апротонном растворителе с амином (IV) в присутствии третичного основания, такого как NMM, основание Хюнига, ТЭА, без нагревания в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') (1,3 экв.) с амином (IV) в с основанием Хюнига (3 экв.) в ДХМ при низкой температуре в течение 2 часов.
Когда X=N или CH,
Схема 1.2*
PG представляет собой подходящую защитную группу для азота. Применяется стандартная методология для защитных групп для азота, описанная, например, в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения формулы (IV*) могут иметь, без ограничений, структуры идентичной формулы, как и соединение (I). (например, R5 представляет собой O-трет-бутил или O-бензил)
Этап (а*): Снятие защитной группы с соединения (IX) выполняют с применением стандартной методологии, как описывается в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Предпочтительными являются условия: когда PG представляет собой Boc представляет собой хлороводород в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан при комнатной температуре в течение 1-16 часов, или раствор трихлоруксусной кислоты в дихлорметане в течение 1-2 часов.
Схема 2
PG представляет собой подходящую защитную группу для азота. Применяется стандартная методология для защитных групп для азота, такая, как приведенная в учебных пособиях, например, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро, соединения, пригодные для применения в качестве соединения (VII), известные в литературе или коммерчески доступные.
Этап (e): Амин (VII) вступает в реакцию с соединениями тиокарбонила (VIII) с образованием соединений формулы (IX). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Типичными условиями являются,
(i) Амин (II) в подходящем апротонном растворителе с тиокарбонилдихлоридом, необязательно, в присутствии основания, без нагревания, в течение 1-24 часов.
(ii) Амин (II) в подходящем апротонном растворителе с бис(2-пиридилокси)метантионом и ДМАП, без нагревания, в течение 1-3 часов.
Предпочтительными условиями являются: Амин и тиокарбонилдихлорид (1 экв.) в хлороформе и водном растворе натрия гидрокарбоната, без нагревания, в течение 1 часа.
Этап (f): Изотиоцианат (IX) вступает в реакцию с коммерчески доступными композициями гидразина, такими как гидразина гидрат или гидразина гидрохлорид, с образованием соединений формулы (II). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Предпочтительными условиями являются: Изотиоцианат с гидразин гидратом (1,05 экв.) в CHCl3, без нагревания, в течение 1-16 часов.
Альтернативно,
Соединение (II) можно получить путем
Этап (g): Изотиоцианат (IX) вступает в реакцию с коммерчески доступным защищенным гидразином с образованием соединений формулы (II). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Предпочтительными условиями являются: Изотиоцианат с гидразин гидратом (1,05 экв.) в CHCl3, без нагревания, в течение 1-16 часов.
Этап (h): Снятие защитной группы с соединения (IX) выполняют с применением стандартной методологии, как описывается в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Когда PG представляет собой Boc, предпочтительным способом является хлороводород в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан при комнатной температуре в течение 1-16 часов, или раствор трихлоруксусной кислоты в дихлорметане в течение 1-2 часов.
Схема 3
Этап (i): Нитросоединение (XI) вступает в реакцию в восстанавливающих условиях с образованием соединений формулы (VII). Реакция осуществляется с помощью стандартных способов.
Типичными условиями являются,
(i) Нитросоединение (XI) и подходящий палладиевый катализатор в протонном растворителе, таком как EtOH под давлением газообразного водорода, с нагреванием в течение 4-24 часов.
(ii) Нитросоединение (XI) и Zn или Fe в AcOH, с или без апротонного сорастворителя, без нагревания, в течение 4-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Нитросоединение (XI) и порошок Fe (2 экв.) в AcOH без нагревания, в течение 16 часов.
Схема 4
Этап (j): Бензиловый спирт (XII) вступает в реакцию с активирующим реагентом с образованием соединений формулы (XIII). Если LG представляет собой хлоро, тогда (XIII) представляет собой бензилхлорид. Если LG представляет собой OSO2CH3, тогда (XIII) представляет собой метансульфонат.
Типичными условиями являются,
(i) Бензиловый спирт (XII) и тионилхлорид в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, с основанием, таким как ТЭА или основание Хюнига, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
(ii) Бензиловый спирт (XII) и тионилхлорид в пиридине, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
(iii) Бензиловый спирт (XII) и метансульфонилхлорид в подходящем апротонном растворителе, с основанием, таким как TЭА или основание Хюнига, без нагревания, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Бензиловый спирт (XII), метансульфонилхлорид (2 экв.) и TЭА (3 экв.) в ДХМ при 0-5 oC.
Этап (k): Бензилхлорид или метансульфонат (XIII) вступает в реакцию с амином (XV) с образованием соединений формулы (XI).
Типичными условиями являются,
(i) Бензилхлорид (XIII), амин (XV) и ТЭА, основание Хюнига, NMM или K2CO3 в подходящем апротонном растворителе, необязательно, с KI, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
(ii) Бензилметансульфонат (XIII), амин (XV) и TЭA, основание Хюнига, NMM или K2CO3 в подходящем апротонном растворителе, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Бензилметансульфонат (XIII), амин (XV), K2CO3 (3 экв.) в MeCN от 0 до 75°C в течение 16 часов.
Альтернативно
Соединение (II) можно получить путем
Этап (l): Бензиловый спирт (XII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XIV).
Типичными условиями являются,
(i) Бензиловый спирт (XII) и MnO2 в подходящем апротонном растворителе, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
(ii) Бензиловый спирт (XII), оксалилхлорид, ДМСO и TЭА в ДХМ при -78 oC.
(iii) Бензиловый спирт (XII), ПХХ в подходящем апротонном растворителе, с нагреванием или без него, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Бензиловый спирт (XII) и ПХХ (1,3 экв.) в ДХМ, без нагревания, в течение 3 часов.
Этап (m): Альдегид (XIV) вступает в реакцию с амином (XV) с образованием соединений формулы (XI).
Типичными условиями являются,
(i) Альдегид (XIV), амин (XV), Ti(OPr-i)4 и NaBH4 в протонном растворителе, таком как MeOH, без нагревания, в течение 1-24 часов.
(ii) Альдегид (XIV), амин (XV) с NaHB(OAc)3 в DCM, без нагревания, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Альдегид (XIV), амин (XV) (1,1 экв.) и NaHB(OAc)3 (2 экв.) в DCM, без нагревания, в течение 4 часов.
Схема 5
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро, соединения, пригодные для применения в качестве соединения (VII), известные в литературе или коммерчески доступные.
Этап (c): Спирт (IV) трансформируется in situ в реакционноспособное промежуточное соединение (IV'), если LG представляет собой хлоро, то (IV') представляет собой карбамоилхлорид.
Типичными условиями являются,
(i) Спирт (VI) в подходящем апротонном растворителе с фосгеном, трифосгеном, дифосгеном или КДИ в присутствии третичного основания, без нагревания, в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Спирт (VI) в ДХМ с трифосгеном (0,4 экв.) с основанием Хюнига (2 экв.), без нагревания в течение 2 часов.
Этап (d): Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') вступает в реакцию с амином (XVI). Типичными условиями являются,
(i) Реакционноспособное промежуточное соединение (IV') в подходящем апротонном растворителе с амином (XVI) в присутствии третичного основания, такого как NMM, основание Хюнига, TЭA, без нагревания, в течение от 1 до 24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Реакционноспособное промежуточное соединение (VI') (1,3 экв.) с амином (XVI) с основанием Хюнига (3 экв.) в ДХM при низкой температуре в течение 2 часов.
Этап (n): Карбамат (XVII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XV)
Типичными условиями являются,
(i) Карбамат (XVII) в растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане, в течение 1-2 часов.
(ii) Карбамат (XVII) и хлороводород, либо в ДХМ, либо в 1,4-диоксане, в течение 1-16 часов.
Предпочтительными условиями являются: Карбамат (XVII) и избыток HCl в 1,4-диоксане, без нагревания, в течение 16 часов.
Схема 6
Кислоты, пригодные для применения в качестве соединений (XVIII), являются коммерчески доступными, известны в литературе или могут быть получены из коммерчески доступных промежуточных соединений, с применением способов, описанных, среди прочего, в Kuntz et al., J. Med. Chem (2016), 59, 1556-1564, Sun et al., PCT 2004073612, Jackson Bioorg Med Chem Lett. (2011), 21, 3227-3231, или определенных как в Схеме 7.
Этап (o): Кислота (XVIII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XII).
Типичными условиями являются,
(i) Кислота (XVIII) и комплекс борана и тетрагидрофурана в подходящем апротонном растворителе, таком как TГФ, с нагреванием, в течение 3-16 часов.
(ii) Кислота (XVIII) и LiAlH4 в подходящем апротонном растворителе, без нагревания, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Кислота (XVIII) и комплекс борана и TГФ (3 экв.) в ТГФ, с нагреванием, в течение 3 часов.
Схема 7
Этап (p): Кислота (XIX) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XX).
Типичными условиями являются,
(i) Кислота (XIX), к. H2SO4 и к. HNO3, без нагревания, в течение 1-3 часов.
(ii) Кислота (XIX), к. H2SO4 и KNO3, с нагреванием, в течение 2-16 часов.
Предпочтительными условиями являются: Кислота (XIX) в к. H2SO4 со смесью к. HNO3/к. H2SO4, без нагревания, в течение 1 часа.
Этап (q): Кислота (XX) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XXI).
Типичными условиями являются,
(i) Кислота (XX), TMSCHN2 в подходящем апротонном растворителе, с MeOH и без нагревания, в течение 2-16 часов.
(ii) Кислота (XX), MeI и K2CO3 или Na2CO3 в подходящем апротонном растворителе, без нагревания, в течение 3-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: Кислота (XX), MeI (2 экв.) и K2CO3 (3 экв.) в ДМФ при 0 °C, в течение 3 часов.
Этап (r): Альдегид (XXI) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XXII).
Типичными условиями являются,
(i) Альдегид (XXI) и ДАСТ в подходящем растворителе, таком как ДХM, без нагревания, в течение 2-24 часов.
(ii) Альдегид (XXI) и Дезоксифтор в подходящем растворителе, таком как ДХМ, необязательно, с протонным растворителем, таким как EtOH, с нагреванием или без него.
Предпочтительными условиями являются: Альдегид (XXI) и ДАСТ (2 экв.) в ДХМ, без нагревания, в течение 16 часов.
Этап (s): Сложный эфир (XXII) вступает в реакцию с образованием соединений формулы (XVIII).
Снятие защитной группы с соединения (XXII) выполняют с применением стандартной методологии, как описывается в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Предпочтительными условиями являются: Сложный эфир (XXII) с LiOH в водном ТГФ, без нагревания, в течение 5 часов.
Следующая схема иллюстрирует получение соединений формулы (XXIII) с R1, R2, R3, R4 и R5 как определено выше:
Когда X=CH,
Схема 8
LG представляет собой уходящую группу, обычно хлоро; соединения, пригодные для применения в качестве соединений (XXIV), известны в литературе или являются коммерчески доступными, или могут быть получены из коммерчески доступных промежуточных соединений с применением способов, описанных в литературе.
Этап (t): Амин (VII) вступает в реакцию с оксазолом (XXIV) с образованием соединений формулы (I').
Когда LG представляет собой хлоро или бромо, типичными условиями являются,
(i) Амин (VII), оксазол (XXIV) в подходящем растворителе, с нагреванием, в течение 0,5-24 часов.
(ii) Амин (VII), оксазол (XXIV) в подходящем апротонном растворителе, с сильным основанием, таким как NaH, с нагреванием, в течение 1-24 часов.
Когда LG представляет собой серу, типичными условиями являются,
(i) Амин (VII), оксазол (XXIV), POCl3 или SOCl2 с основанием, таким как ТЭА или пиридин, с нагреванием, в течение 1-24 часов.
(ii) Амин (VII), оксазол (XXIV) с мхпбк или Оксоном в подходящем растворителе, с нагреванием, в течение 1-24 часов.
Предпочтительными условиями являются: LG представляет собой хлоро: Амин (VII) и оксазол (XXIV) в ИПС, с микроволновым облучением в течение 30 мин.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ, ПРИГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕРЫ
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) на ядрах 1H записывали при 300 МГц, если не указано иное. Значения химического сдвига (δ, в ppm) приведены в отношении к внутренним стандартам тетраметилсилана (δ=0,00). Если диапазон не указывается, значение мультиплета, определенного как дублет (d), триплет (t), квартет (q)) или не (m), приводится в приблизительной срединной точке. (шир.) означает широкий пик, тогда как (s) означает синглет. Все спектры ЯМР записаны в ДМСО-d6, если не указан другой растворитель.
Применявшиеся органические растворители обычно были безводными. Указанные соотношения растворителей относятся к об.:об., если не отмечено иное.
ЖХ-МС, Способ 1: Колонка KINETEX-1,7 мкм, XB-C18, 0,05% МК в воде с ацетонитрилом.
ЖХ-МС, Способ 2: Колонка ACQUITY UPLC BEH C18, 0,05% МК в воде с ацетонитрилом.
ЖХ-МС, Способ 3: Колонка Xbridge C18, 0,01M NH4CO3 в воде с ацетонитрилом.
СВЭЖХ-МС, Способ 4:
Колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Температура колонки: 60 oC.
УФ: Детектор с фотодиодной матрицей, 210-400 нм.
Объем вводимой пробы: 2 мкл.
Элюенты: A: 10 мМ Аммония ацетата с 0,1% муравьиной кислотой.
B: 100% Ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой.
Градиент: Время A% B% Скорость потока
0,0 95 5 1,2
0,9 5 95 1,2
0,91 5 95 1,3
1,2 5 95 1,3
1,21 5 95 1,2
1,4 95 5 1,2
МС: Ионизация электрораспылением, попеременно переключающаяся с положительной на отрицательную.
Приборы: Waters Aquity UPLC, Waters SQD
СВЭЖХ-МС, Способ 5:
Колонка: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Скорость потока: 0,7 мл/мин
Температура колонки: 40 °C
Подвижные фазы: A: 10 мМ Аммония ацетат+0,1% муравьиной кислоты
B: 100% Ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты
УФ: 240-400 нм.
Объем вводимой пробы: 2 мкл
Градиент: Время A% B%
0,0 99% A 1% B
0,5 94% A 6% B
1,0 94% A 6% B
2,6 5% A 95% B
3,8 5% A 95% B
3,81 99% A 1% B
4,8 99% A 1% B
СВЭЖХ (входной способ): XE Способ 7 CM
МС - способ: ПолОтр_50_1000
Приборы: Waters Acquity UPLC, Waters LCT Premier XE
СВЭЖХ-МС, Способ 6:
Колонка: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 2,1×50 мм.
Скорость потока: 0,7 мл/мин
Температура колонки: 30 °C
Подвижные фазы: A: 10 мМ Аммония ацетат+0,1% муравьиной кислоты
B: 100% Ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты
УФ: 240-400 нм.
Объем вводимой пробы: 1 мкл
Градиент: Время A% B%
0,0 99% A 1% B
0,5 94% A 6% B
1,0 94% A 6% B
2,6 5% A 95% B
3,8 5% A 95% B
3,81 99% A 1% B
4,8 99% A 1% B
СВЭЖХ (входной способ): XEV Способ 1 CM
МС - способ: Пол_50_1000 или Отр_50_1000
Приборы: Waters Acquity UPLC, Waters XEVO G2-XS QTof
Условия основной препаративной ВЭЖХ:
Колонка: XBridge Prep C18, 5 мкм OBD, 19×150 мм
Элюенты: Аммония формиат (50 мМ)/ацетонитрил, 10-100% ацетонитрила
Скорость потока: 30 мл/мин
Условия кислотной препаративной ВЭЖХ:
Колонка: XTerra® RP-18, 5 мкм OBD, 19×150 мм
Элюенты: 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил, 10-100% ацетонитрила
Скорость потока: 30 мл/мин
Перечень сокращений
AcOH уксусная кислота
КДИ 1,1'-карбонилдиимидазол
CHCl3 хлороформ
к.HNO3 концентрированная азотная кислота
к.H2SO4 концентрированная серная кислота
ДАСТ (диэтиламино)серы трифторид
ДГК дициклогексилкарбодиимид
ДХМ дихлорметан
Дезоксифтор бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид
ДМАП N,N-диметил-4-пиридинамин
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
FA Муравьиная кислота
Fe железо
ГАТУ N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат
HCl хлороводород
ГОАТ 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ГОБТ 1-гидроксибензотриазол
основание Хюнига диизопропилэтиламин
ИПС пропан-2-ол
K2CO3 калия карбонат
KI калия йодид
LiAlH4 лития алюмогидрид
LiOH лития гидроксид
мХПБК 3-хлорпербензойная кислота
MeCN ацетонитрил
MeI йодометан
MeOH метанол
NaBH4 натрия борогидрид
NaBH(OAc)3 триацетоксиборгидрид натрия
Na2CO3 натрия карбонат
NaH натрия гидрид
NMM 4-метилморфолин
Оксон калия пероксимоносульфат
ПХХ пиридиния хлорохромат
Pd палладий
POCl3 фосфороксихлорид
SOCl2 тионилхлорид
TЭA триэтиламин
ТГФ тетрагидрофуран
Ti(OPr-i)4 титана изопропоксид
TMSCHN2 триметилсилилдиазометан
TsCl тозилхлорид
WSCDI 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметил-пропан-1-амина гидрохлорид
Zn цинк
Схема 9.1
Получение 1: 5-хлоро-2-метил-3-нитробензойная кислота
5-хлоро-2-метилбензойную кислоту (75,0 г, 439 ммоль) по порциям добавили к конц. серной кислоте (525 мл, 7 об) при 0 °C. После завершения добавления, по каплям добавили раствор конц. азотной кислоты (41,1 г, 978 ммоль, 67%) в конц. серную кислоту (82,5 мл), поддерживая внутреннюю температуру на уровне 0 °C. По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут при 0 °C. Смесь прилили ко льду/воде и отфильтровали осадок, промыли водой, высушили и профильтровали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (80,0 г, 84,4%, в виде смеси изомеров)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, CDCl3): δ=8,18 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Гц, 1H), 2,66 (s, 3H). Пики при 7,55 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Гц, 1H), 2,57 (s, 3H) относятся к региоизомеру. ЖХ-МС, способ 1: m/z 214,03 [M-H+]; RT=2,49 мин.
Получение 2: (5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метанол
Раствор комплекса борана и тетрагидрофурана (1,11 л, 1,0 M в ТГФ) по каплям добавили к раствору кислоты из Получения 1 (80,0 г, 371 ммоль) при 0 °C. По завершении добавления реакционную смесь нагрели до комнатной температуры, после чего перемешивали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры. По каплям добавляли метанол до завершения выделения газа. Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь прилили к воде (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×1000 мл). Объединенные слои этилацетата осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. (75,0 г, 100%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, CDCl3): δ=7,71 (шир. д., J=6,8 Гц, 2H), 7,34-7,40 (m, 0,24H), 7,27-7,32 (m, 0,24H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 0,5H), 2,47 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).
Получение 3: 5-хлоро-2-метил-3-нитробензальдегид
Пиридиния хлорохромат (104 г, 483 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору спирта из Получения 2 (75,0 г, 372 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего профильтровали через материал марки Celite®. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-10% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (39,0 г, 52,5%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, CDCl3): δ=10,34 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,97 (d, J= 2,4 Гц, 1H), 2,75 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 198,08 [M-H+]; 82,8%; RT=2,74 мин.
Получение 4: трет-бутил-(2S)-4-[(5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
трет-бутил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (43,1 г, 215 ммоль) добавили к раствору альдегида из Получения 3 (39,0 г, 195 ммоль) в дихлорметане (780 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего по порциям добавили натрия триацетоксиборгидрид (83,1 г, 391 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь осторожно погасили водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Органический слой осушили над натрия сульфатом и сконцентрировали при пониженном давлении. Измельчение неочищенного продукта с н-пентаном привело к получению соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (43,0 г, 57,3%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d 6): δ =7,92 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,67 (шир. д., J=13,1 Гц, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,88-3,02 (m, 1H), 2,69 (шир. д., J=11,1 Гц, 1H), 2,57 (шир. д., J=11,3 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (dd, J=11,3, 3,6 Гц, 1H), 1,98 (td, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 384,66 [M+H+]; RT=3,47 мин.
Получение 5: трет-бутил-(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Порошок железа (7,29 г, 130 ммоль) по порциям добавили к раствору нитросоединения из Получения 4 (25,0 г, 65,3 ммоль) в уксусной кислоте (250 мл), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем сконцентрировали до низкого объема при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавили в дихлорметане (100 мл) и профильтровали через прокладку с материалом марки Celite®. Фильтрат сконцентрировали и довели рН насыщенным раствором натрия гидрокарбоната до рН 8. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 20-30% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (18,0 г, 78,1%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, ДМСО-d 6): δ=6,59 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,07 (шир. s, 1H), 3,65 (шир. d, J=13,1 Гц, 1H), 3,21-3,31 (m, 2H), 2,91 (шир. t, J=11,4 Гц, 1H), 2,67 (шир. d, J=11,0 Гц, 1H), 2,56 (шир. d, J=11,3 Гц, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,94-2,12 (m, 1H), 1,86 (td, J=11,6, 3,4 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 354,27 [M+H+]; RT=2,19 мин.
Получение 6: трет-бутил(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Тиокарбонилдихлорид (0,17 мл, 2,12 ммоль) по каплям при интенсивном перемешивании добавили к смеси продукта из Получения 5 (750 мг, 2,12 ммоль) в хлороформе (70 мл) и насыщенному раствору натрия гидрокарбоната (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (839 мг, 100%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=7,20 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,16 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,80 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,05 (td, J=12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,67 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,54 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (dd, J=11,1, 3,9 Гц, 1H), 2,01 (d, J=3,5 Гц, 1H), 1,46 (d, J=0,6 Гц, 9H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 396,2 [M+H+]; RT=1,15 мин.
Получение 7: трет-бутил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Тиоизоцианат из Получения 6 (839 мг, 2,12 ммоль) в хлороформе (4 мл) добавляли к раствору гидразин гидрата (111 мг, 2,22 ммоль) в хлороформе (10 мл) в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. (9,6 мг, 99%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=8,97 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (1H), 7,23 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,80 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,05 (td, J=12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,71 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,57 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (d, J=3,9 Гц, 1H), 2,01 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 396,2 [M+H+]; RT=0,74 мин.
Схема 9.2
Получение 8: 5-хлоро-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилина дигидрохлорид
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 15 мл, 60 ммоль) добавили к раствору соединения пиперазина из Получения 5 (3,00 г, 8,48 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали без очистки. (2,77 г, 100%) ЖХ-МС, способ 4: m/z 254,2 [M+H+]; RT=0,42 мин.
Получение 9: [(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
Бензойную кислоту (561 мг, 4,59 ммоль) добавили к раствору амина из Получения 8 (1,50 г, 4,59 ммоль) в этилацетате (25 мл). К данной смеси добавили триэтиламин (3,84 мл, 27,6 ммоль) и N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (1,83 г, 4,82 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-60% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (1,36 г, 83,0%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d6) δ=7,42-7,45 (m, 3H), 7,32-7,35 (m, 2H), 6,59 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,10 (bs, 1H), 2,71 (d, J=10,1 Гц, 1H), 2,61 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,12 (dd, J=11,3, 3,8 Гц, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,22 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 358,3 [M+H+]; RT=0,42 мин.
Получение 10: [(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
С применением методики, сходной с описанной в Получении 6, но с применением соединения, описанного в Получении 9 (675 мг, 1,89 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (750 мг, 99%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=7,30-7,47 (m, 5H), 7,09-7,23 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,24 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,35 (s, 4H), 2,11 (d, J=13,6 Гц, 1H), 1,33 (d, J=6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 400,3 [M+H+]; RT=1,04 мин.
Получение 11: 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метилфенил]тиомочевина
С применением методики, сходной с описанной в Получении 7, но с применением соединения, описанного в Получении 10 (550 мг, 1,37 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (490 мг, 82%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=8,97 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (tdd, J=6,4, 2,8, 1,9 Гц, 5H), 7,20 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,06 (d, J=15,7 Гц, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,23 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,63 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,24 (s, 4H), 2,11 (d, J=11,9 Гц, 1H), 1,32 (d, J=6,7 Гц, 2H). ЖХ-МС, Способ 4: m/z 432,2 [M+H+]; RT=0,64 мин.
Схема 9.3
Получение 12: (3S)-1-[(5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метил]-3-метилпиперазина гидрохлорид
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 200 мл) добавили к раствору соединения пиперазина из Получения 4 (15,0 г, 39,2 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) при 0 °C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (12,5 г, 100%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d 6) δ=7,86-8,17 (m, 2H), 5,46 (шир. s, 2H), 4,10 (шир s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,25 (шир. s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,25 (шир. d, J=6,6 Гц, 3H).
ЖХ-МС, способ 1: m/z 284,17 [M+H+]; RT=2,04 мин.
Получение 13: изопропил(2S)-4-[(5-хлоро-2-метил-3-нитрофенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Изопропилхлороформиат (2M раствор в толуоле, 3,66 ммоль) по каплям добавили к раствору амина из Получения 12 (900 мг, 2,81 ммоль) и диизопропилэтиламине (1,5 мл, 8,44 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-20% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. (600 мг, 57,7%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=7,69 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,53 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,92-4,96 (m, 1H), 4,28-4,31 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,21-2,31 (m, 1H), 2,01-2,15 (m, 1H), 1,24 (m, 9H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 370,62 [M+H+]; RT=3,18 мин.
Получение 14: изопропил(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 5, но с применением соединения, описанного в Получении 13 (3,30 г, 8,94 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы коричневого цвета (2,60 г, 85,8%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, ДМСО-d 6): δ=6,59 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,47 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,11 (шир. s, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,86-3,04 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,1 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 384 [M+H+]; 98,8%; RT=2,05 мин.
Получение 15: изопропил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 6, но с применением соединения, описанного в Получении 14 (1,00 г, 2,94 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,11 г, 98,8%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=7,20 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,92 (h, J=6,2 Гц, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,08 (td, J=12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,68 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,55 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,28-2,13 (m, 1H), 2,03 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,24 (d, J=4,6, Гц, 6H) перекрывающий 1,22 (d, J=6,5, Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 382,1 [M+H+]; RT=1,08 мин.
Получение 16: изопропил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 7, но с применением соединения, описанного в Получении 15 (1,11 г, 2,91 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (869 мг, 72,2%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ =7,59 (шир. s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,93 (p, J=6,2 Гц, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,85 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,09 (td, J=12,9, 3,4 Гц, 1H), 2,72 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,58 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,13-1,88 (m, 1H), 1,24 (d, J=4,6, Гц, 6H) перекрывающий 1,22 (d, J=6,5, Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 414,1 [M+H+]; RT=0,66 мин.
Схема 9.4
Получение 17: 2,5-диметил-3-нитробензойная кислота
С применением методики, сходной с описанной в Получении 1, но с применением 2,5-диметилбензойной кислоты (40,0 г, 266 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (37,0 г, 71,1%, смесь изомеров).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, ацетон-d 6): δ=7,89 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 2,54(s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Получение 18: (2,5-диметил-3-нитрофенил)метанол
С применением методики, сходной с описанной в Получении 2, но с применением кислоты из Получения 17 (37,0 г, 189 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (15,9 г, 46,3%, смесь изомеров). Использовали напрямую без очистки.
Получили 19: 2,5-диметил-3-нитробензальдегид
С применением методики, сходной с описанной в Получении 3, но с применением соединения, описанного в Получении 18 (12,0 г, 66,2 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (10,5 г, 88,4%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=10,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Получение 20: трет-бутил(2S)-4-[(2,5-диметил-3-нитрофенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 4, но с применением соединения из Получения 19 (10,5 г, 56,6 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной смолы (11,5 г, 54,0%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ=7,57 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,09 (шир. s, 1H), 3,64-3,67 (m, 1H), 3,40-3,53 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 1H), 2,67-2,69 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 5H), 2,11-2,14 ( m, 1H), 1,86-2,00 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, J=6,6 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 364,91 [M+H+]; RT=2,86 мин.
Получение 21: трет-бутил(2S)-4-[(3-амино-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 5, но с применением соединения, описанного для Получения 20 (11,5 г, 31,7 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (9,90 г, 93,8%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ=6,37 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,64 (шир. s, 2H), 4,06 (шир. s, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,81-2,99 (m, 1H), 2,67 (шир. d, J=10,8 Гц, 1H), 2,57 (шир. d, J=11,2 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 4H), 1,80 (td, J=11,6, 3,2 Гц, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 334,15 [M+H+]; RT=1,93 мин.
Получение 22: 2,5-диметилметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилина дигидрохлорид
С применением методики, сходной с описанной в Получении 12, но с применением соединения, описанного в Получении 21 (400 мг, 1,2 ммоль), заменив 1,4-диоксан матанолом в качестве растворителя, получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета, которое напрямую направили в следующий этап. (366 мг, 100%)
ЖХ-МС, способ 4: m/z 232,2 [M+H+]; RT=0,31 мин.
Получение 23: изопропил(2S)-4-[(3-амино-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 13, но с применением соединения, описанного в Получении 22 (10,0 г, 32,6 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла коричневого цвета. (5,60 г, 54,0%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (500 МГц, ДМСО-d 6 ): δ=6,37 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,76 (quin, J=6,2 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (шир. s, 1H), 3,68 (шир. d, J=12,8 Гц, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,87-2,98 (m, 1H), 2,68 (шир. d, J=11,0 Гц, 1H), 2,58 (шир. d, J=11,3 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,96-2,05 (m, 4H), 1,82 (td, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,3 Гц, 6H), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 2: m/z 320,38 [M+H+]; RT=1,24 мин.
Получение 24: изопропил(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 6, но с применением соединения, описанного в Получении 23 (3,52 г, 11,0 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета, и напрямую использовали в следующем этапе. (3,98 г, 100%) ЖХ-МС, способ 4: m/z 362,2 [M+H+]; RT=1,06 мин.
Получение 25: изопропил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 7, но с применением соединения, описанного в Получении 24 (3,98 г, 11,0 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (3,17 г, 73,2%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, CDCl3): δ =8,95 (s, 1H), 6,92-7,10 (m, 1H), 4,92 (p, J=6,2 Гц, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,84 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,07 (td, J=12,8, 3,5 Гц, 1H), 2,72 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,58 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,00 (td, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,24 (dd, J=6,2, 1,6 Гц, 6H), 1,21 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 294,2 [M+H+]; RT=0,50 мин.
Схема 9.5
Получение 26: трет-бутил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 6, но с применением соединения, описанного в Получении 21 (1,15 г, 3,45 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,40 г, 100%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=6,97 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,78 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,44-3,24 (m, 2H), 3,03 (td, J=12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,66 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,54 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (d, J=0,8 Гц, 3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 376,2 [M+H+]; RT=1,12 мин.
Получение 27: трет-бутил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 7, но с применением соединения, описанного в Получении 26 (1,40 г, 3,45 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,50 г, 98,7%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,95 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,66 (d, J=13,0 Гц, 1H), 2,92 (t, J=12,1 Гц, 1H), 2,70 (d, J=11,5 Гц, 1H), 2,59 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (dd, J=11,1, 4,0 Гц, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 408,2 [M+H+]; RT=0,54 мин.
Схема 9.6
Получение 28: циклобутил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)етил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (478 мг, 1,26 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 22 (280 мг, 0,91 ммоль), циклобутанкарбоновой кислоты (105 мг, 1,05 ммоль) и триэтиламина (0,73 мл, 5,24 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом, профильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (270 мг) растворили в хлороформе (10 мл) и добавили насыщенный раствор натрия гидрокарбоната (10 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали, добавляя по каплям тиокарбонилдихлорид (0,069 мл, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, перед тем как экстрагировать дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушили над магния сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (260 мг, 80%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, CDCl3): δ=6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,71 (s, 0,5H), 4,34-4,47 (m, 0,5H), 3,81-3,86 (m, 0,5H), 3,31-3,39 (m, 2,5H), 3,16-3,26 (m, 1,5H), 2,90 (td, J=12,9, 3,5 Гц, 0,5H), 2,70 (dd, J=32,9, 11,1 Гц, 1H), 2,59 (t, J=12,1 Гц, 1H), 2,46-2,26 (m, 2H) накрывающий 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (qq, J=12,4, 6,8, 5,2 Гц, 3H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,86 (tt, J=12,4, 6,1 Гц, 1H), 1,31-1,14 (m, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 358,2 [M+H+]; RT=1,00 мин.
Получение 29: 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевина
С применением методики, сходной с описанной для Получения 7, но с применением соединения, описанного в Получения 28 (260 мг, 0,72 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (240 мг, 84,7%)
ЖХ-МС, способ 4: m/z 390,2 [M+H+]; RT=0,46 мин.
Схема 9.7
Получение 30: 5-формил-2-метилбензойная кислота
н-Бутиллитий (139 мл, 348 ммоль, 2,5M раствор в тетрагидрофуране) по каплям добавили к раствору 5-бромо-2-метилбензойной кислоты (30,0 г, 139 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) при -78 °C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего по каплям добавляли диметилформамид (54,0 мл, 697 ммоль) и продолжили перемешивание в течение дополнительного 1 часа при -78 °C. Затем реакционную смесь прилили к водному раствору хлороводорода (500 мл, 1M) и экстрагировали этилацетатом (2×1000 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали в следующем этапе без очистки. (12,0 г, 52,4%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (500 МГц, ДМСО-d 6 ): δ =13,16 (шир. s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,34 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=1,8, 7,9 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1H), 2,62 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 2: m/z 164,80 [M+H+]; RT=1,43 мин.
Получение 31: 5-формил-2-метил-3-нитробензойная кислота
С применением методики, сходной с описанной для Получения 1, но с применением соединения, описанного в Получении 30 (42,0 г, 256 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (32,0 г, 59,8%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d 6 ): δ=13,80 (шир. s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,2 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 208,32 [M-H+]; RT=1,81 мин.
Получение 32: метил-5-формил-2-метил-3-нитробензоат
Калия карбонат (63,0 г, 459 ммоль) по порциям добавили к раствору продукта из Получения 31 (32,0 г, 153 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут перед добавлением по каплям метилйодида (33,9 мл, 306,2 ммоль), поддерживая температуру в районе 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и позволили достичь комнатной температуры перед тем как прилить ко льду/воде (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×1000 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла коричневого цвета, которое использовали в следующем этапе без очистки. (30,0 г, 87,8%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=10,05 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 2: m/z 222,19 [M-H+]; RT=2,33 мин.
Получение 33: метил-5-(дифторметил)-2-метил-3-нитробензоат
N,N-Диэтиламиносеры трифторид (35,0 мл, 269 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 32 (30,0 г, 134 ммоль) в дихлорметане при -10 °C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором натрия гидрокарбоната (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×1000 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором (500 мл), затем осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-10% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (20,0 г, 60,7%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, CDCl3): δ=8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,87-6,52 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).
Получение 34: 5-(дифторметил)-2-метил-3-нитробензойная кислота
Лития гидроксида моногидрат (22,7 г, 542 ммоль) по каплям добавили к раствору продукта из Получения 33 (19,0 г, 77,5 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и воде (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, после чего нейтрализовали водным раствором хлороводорода (1M). Собрали осажденное твердое вещество, промыли водой и высушили при пониженном давлении с получением вещества, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (17,0 г, 94,9%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=8,30 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,95-6,50 (m, 1H), 2,74 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 2: m/z 230,10 [M-H+]; RT=1.76 мин.
Получение 35: [5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метанол
С применением методики, сходной с описанной в Получении 2, но с применением соединения, описанного в Получении 34 (17,0 г, 73,6 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (16,0 г, 100%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (500 МГц, ДМСО-d 6 ): δ=7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,31-6,99 (m, 1H), 5,58 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,64 (d, J=5,3 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 2: m/z 215,71 [M-H+]; RT=1,81 мин.
Получение 36: [5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метилметансульфонат
Триэтиламин (27,0 мл, 193 ммоль) по каплям добавили к раствору продукта из Получения 35 (14,0 г, 64,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0 °C. Через 10 мин по каплям добавили метансульфонилхлорид (10,0 мл, 129 ммоль), поддерживая температуру на уровне 0 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавили водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла коричневого цвета. Использовали без дополнительной очистки. (18,0 г, 94,5%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, CDCl3): δ=7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,86-6,52 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Получение 37: изопропил(2S)-4-[(5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Калия карбонат (10,8 г, 79,3 ммоль) по порциям добавили к раствору продукта из Получения 36 (7,80 г, 26,4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) при 0 °C. Изопропил-(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата гидрохлорид из Получение 49 (5,04 г, 26,4 ммоль) по порциям добавили при 0 °C. Реакционную смесь нагрели до 75°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенные органические слои осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-15% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде смолы коричневого цвета. (8,0 г, 79,2%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (500 МГц, CDCl3): δ=7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,85-6,44 (m, 1H), 4,94-4,92 (m, 1H), 4,28 (шир. s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,12-2,10 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 9H). ЖХ-МС, способ 2: m/z 386,37. [M+H+]; RT=2,93 мин.
Получение 38: изопропил(2S)-4-[(3-амино-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 5, но с применением соединения, описанного в Получении 37 (8,0 г, 20,7 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде смолы желтого цвета. (6,40 г, 86,0%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ=6,98-6,57 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,11 (шир. s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 4H), 1,9-1,86 (m, 1H), 1,19-1,08 (m, 9H). ЖХ-МС, способ 3: m/z 356,2 [M+H+]; RT=6,0 мин.
Получение 39: изопропил(2S)-4-[(5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Получении 6, но с применением соединения, описанного в Получении 38 (430 мг, 1,21 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (447 мг, 92,9%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,58 (t, J=56,3 Гц, 1H), 4,92 (h, J=6,2 Гц, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (d, J=13,3 Гц, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,09 (td, J=12,7, 3,5 Гц, 1H), 2,68 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,54 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (dd, J=11,1, 3,9 Гц, 1H), 2,05 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,24 (d, J=6,1 Гц, 6H) перекрывающийся с 1,22 (d, J=6,1 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 398,2 [M+H+]; RT=1,01 мин.
Получение 40: изопропил(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 7, но с применением соединения, описанного в Получении 39 (447 мг, 1,12 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (357 мг, 73,9%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=7,65 (шир. s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,63 (t, J=56,6 Гц, 1H), 4,93 (гепт., J=6,2 Гц, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,86 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,09 (td, J=12,8, 3,4 Гц, 1H), 2,72 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,58 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,33 (d, J=1,4 Гц, 3H), 2,21 (dd, J=11,2, 3,9 Гц, 1H), 2,13-1,94 (m, 1H), 1,24 (d, J=6,1 Гц, 6H) перекрывающийся с 1,22 (d, J=6,1 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 430,2 [M+H+]; RT=0,62 мин.
Схема 9.8
Получение 41: 5-(дифторметил)-2-метил-3-нитробензальдегид
С применением методики, сходной с описанной для Получения 3, но с применением соединения, описанного в Получении 35 (1,0 г, 4,60 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (500 мг, 50,5%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=10,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,52-6,98 (m, 1H), 2,83 (s, 3H). ЖХ-МС, способ 1: m/z 356,2 [M+H+]; RT=2,51 мин.
Получение 42: трет-бутил-(2S)-4-[(5-(дифторметил)-2-метил-3-нитрофенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 4, но с применением соединения, описанного в Получении 41 (600 мг, 2,79 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (700 мг, 62,8%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, ДМСО-d 6 ): δ=7,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,95-7,27 (m, 1H), 4,08-4,10 (m, 1H), 3,67-3,70 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,91-3,02 (m, 1H), 2,69-2,71 (m, 1H), 2,55-2,58 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3H); ЖХ-МС, способ 1: m/z 356,2 [M+H+]; RT=3,11 мин.
Получение 43: трет-бутил(2S)-4-[(3-амино-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 5, но с применением соединения, описанного в Получении 42 (7,0 г, 17,5 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде тягучего твердого вещества желтого цвета (5,1 г, 79%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=6,80 (s, 1H), 6,77 (s 1H), 6,40-6,64 (m, 1H), 4,18-4,20 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 3H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 1H), 2,68-2,70 (m, 1H), 2,55-2,58 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) 2,14-2,17 (m, 1H), 1,95-2,00 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,19 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 2: m/z 270,2 [M+H+]; RT=1,57 мин.
Получение 44: 5-(дифторметил)-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилина дигидрохлорид
С применением методики, сходной с описанной для Получения 8, но с применением соединения, описанного в Получении 43 (1,10 г, 2,98 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветной пены. (1,0 г, 100%) ЖХ-МС, способ 4: m/z 270,2 [M+H+]; RT=0,37 мин.
Получение 45: [(2S)-4-[[3-амино-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон
С применением методики, сходной с описанной для Получения 9, но с применением соединения, описанного в Получении 44 (1,10 г, 2,98 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (1,03 г, 98%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, CDCl3): δ=6,79 (s, 1H), 6,77 (d, J=1,4 Гц, 1H), 6,52 (t, J=56,8 Гц, 1H), 4,71 (s, 0,5H), 4,36 (d, J=13,4 Гц, 0,5H), 3,83 (s, 0,5H), 3,46 (dd, J=12,9, 9,7 Гц, 1H), 3,35 (dd, J=15,1, 11,3 Гц, 1,5H), 3,17-3,25 (m, 1,5H), 2,87-2,93 (m, 0.5H). 2,76 (s, 0,5H), 2,67-2,72 (m, 0,5H), 2,61 (dd, J=27,1, 11,2 Гц, 1H), 2,38-2,43 (m, 0,5H), 2,25-2,35 (m, 1,5H), 2,19 (s, 3H), 2,05-2,17 (m, 3H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 1H), 1,19-1,27 (m, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 352,2 [M+H+]; RT=0,58 мин.
Получение 46: циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
С применением методики, сходной с описанной для Получения 6, но с применением соединения, описанного в Получении 45 (550 мг, 1,56 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (588 мг, 95%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, CDCl3): δ=7,33 (s, 1H), перекрывающийся с 7,31 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,74 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,36-4,41 (m, 0,5H), 3,85 (s, 0,5H), 3,38-3,48 (m, 2,5H), 3,16-3,28 (m, 1,5H), 2,89-2,95 (m, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,68 (d, 0,5H), 2,58 (dd, J=21,4, 11,2 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), перекрывающийся с 2,38-2,43 (m, 0,5H), 2,27-2,37 (m, 1,5H), 2,06-2,33 (m, 3H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,86 (d, J=10,1 Гц, 1H), 1,25 (dd, J=37,8, 6,8 Гц, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 394,2 [M+H+]; RT=0,95 мин.
Получение 47: 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-(дифторметил)-2-метилфенил]тиомочевина
С применением методики, сходной с описанной для Получения 7, но с применением соединения, описанного в Получении 46 (588 мг, 1,19 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета. (617 мг, 97%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, CDCl3): δ=9,05 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,64 (t, J=56,6 Гц, 1H), 4,72 (s, 0,5H), 4,38 (d, J=13,4 Гц, 0.5H), 4,03 (s, 2H), 3,84 (s, 0,5H), 3,52 (dd, J=13,4, 8,5 Гц, 1H), 3,36-3,44 (m, 1,5H), 3,17-3,28 (m, 1,5H), 2,93 (td, J=12,9, 3,5 Гц, 0,5H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,62 (dd, J=25,7, 11,2 Гц, 1H), 2,38-2,45 (m, 0,5H), 2,27-2,35 (m, 1,5H), перекрывающий 2,33 (s, 3H), 1,92-2,22 (m, 5H), 1,86 (t, J=10,0 Гц, 1H), 1,17-1,30 (m, 3H). ЖХ-МС, способ 4: m/z 426,3 [M+H+]; RT=0,56 мин.
Схема 9.9
Получение 48: (4-трет-бутил)-1-изопропил(2S)-2-метилпиперазин-1,4-дикарбоксилат
Изопропилхлороформиат (39,0 мл, 78,0 ммоль, 2M раствор в толуоле) по каплям добавили к раствору диизопропилэтиламина (34,0 мл, 195 ммоль) и трет-бутил-(3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (13,0 г, 65,0 ммоль) в дихлорметане (130 мл) при 0 °C. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Смесь разбавили водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 20-50% этилацетата в петролейном эфире. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. (12,0 г, 64,5%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (400 МГц, CDCl3): δ=4,96-4,93 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,15-3,67 (m, 3H), 3,16-2,94 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, J=6,7 Гц, 3H).
Получение 49: изопропил(2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 8, но с применением соединения, описанного в Получении 48 (12,0 г, 41,9 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (9,0 г, 96,4%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,52 (шир. s, 2H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,92-2,75 (m, 1H), 1,27 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,2 Гц, 6H).
Схема 9.10
Получение 50: этил-2-[3-[[(3S)-4-трет-бутоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]оксазол-5-карбоксилат
Этил-2-хлороксазол-5-карбоксилат (372 мг, 2,12 ммоль) добавили к раствору трет-бутил-(2S)-4-[(3-амино-5-хлоро-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 5 (500 мг, 1,41 ммоль) в пропан-2-оле (5,0 мл) и перемешивали при облучении микроволнами при 160°C в течение 30 мин. При пониженном давлении удалили растворитель и полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-70% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. (130 мг, 18,7%)
ЖХ-МС, способ 4: m/z 493,3 [M+H+]; RT=0,94 мин.
Получение 51: 5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
Оксаминовую кислоту (7,42 мг, 0,083 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 11 (30,0 мг, 0,069 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл), после чего добавили 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (53,3 мг, 0,278 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до завершения. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, после чего растворили в диметилформамиде (0,7 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (6,0 мг, 18,4%). ЖХ-МС, способ 4: m/z 469,2 [M+H+]; RT=0,63 мин.
Получение 52: (1R)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола дигидрохлорид
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (423 мг, 2,21 ммоль) добавили к раствору трет-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 27 (300 мг, 0,74 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (66,3 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 30-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения трет-бутилкарбамата в виде бесцветного твердого вещества. Хлороводород (4M в 1,4-диоксане, 1,0 мл) добавили к раствору промежуточного соединения трет-бутилкарбамата (75 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавили толуол (5 мл), после чего удалили растворитель при пониженном давлении с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (72 мг, 23%)
ЖХ-МС, способ 4: m/z 346,2 [M+H+]; RT=0,36 мин.
Получение 53: (1S)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола дигидрохлорид
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (715 мг, 3,75 ммоль) добавили к раствору трет-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 27 (545 мг, 1,34 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (120 мг, 1,34 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Объединенный органический слой осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-80% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения трет-бутилкарбамата в виде бесцветного твердого вещества. Хлороводород (4M в 1,4-диоксане, 8,0 мл) добавили к раствору данного промежуточного материала (280 мг, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Удалили растворитель при пониженном давлении с образованием соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (263 мг, 47%)
ЖХ-МС, способ 4: m/z 346,2 [M+H+]; RT=0,37 мин.
Получение 54: 2-[5-[5-хлоро-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрила дигидрохлорид
С применением методики, сходной с описанной для Получения 52, но с применением 2-цианоуксусной кислоты вместо (2R)-2-гидроксипропановой кислоты и тиосемикарбазида из Получения 7, получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (112 мг, 61%)
ЖХ-МС, способ 4: m/z 341,2 [M+H+]; RT=0,36 мин.
Получение 55: 3-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклобутанола дигидрохлорид
С применением методики, сходной с описанной для Получения 52, но с применением цис-3-гидроксициклобутанкарбоновой кислоты вместо (2R)-2-гидроксипропановой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (146 мг, 61%)
ЖХ-МС, способ 4: m/z 372,2 [M+H+]; RT=0,36 мин.
Схема 9.11
Получение 56: (1S)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этан-1,2-диола гидрохлорид
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (846 мг,
4,42 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 27 (600 мг, 1,47 ммоль) и растворили (4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты (323 мг, 2,21
ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12
ч. Реакционную смесь погасили водой (30 мл) и экстрагировали
дихлорметаном (30 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при
пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии
на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-40% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного продукта в виде бесцветного масла. (600 мг, 81,2%), ЖХ-МС, способ 4: m/z 502,4 [M+H+]; RT=0,77 мин. Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 2,99 мл, 12 ммоль) добавили к раствору промежуточного соединения в метаноле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены, которую использовали без очистки. (476 мг, 100%) ЖХ-МС способ 4: m/z 362,3 [M+H+]; RT=0,33 мин.
Схема 9.12
Получение 57: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (450 мг,
2,34 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 25 (264 мг, 0,67 ммоль) и (2S)-1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-карбоновой кислоты (159 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Смесь сконцентрировали до низкого объема и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-80% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции объединили и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (292 мг, 78%) ЖХ-МС, способ 5: m/z 557,3 [M+H+]; RT=2,23 мин.
Получение 58: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-пирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 2,60 мл, 10,4 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 57 (290 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и затем распределили между дихлорметаном и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой промыли высококонцентрированным солевым раствором, осушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали досуха. Остаток растворили в ДМСО и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединили и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (224 мг, 94%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,26 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,83 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,2 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=8,1, 5,9 Гц, 1H), 4,12 (t, J=5,7 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (td, J 12,9, 3,4 Гц, 1H), 2,88 (ddd, J=10,0, 7,6, 5,7 Гц, 1H), 2,83 (dt, J=9,9, 6,9 Гц, 1H), 2,71 (ddt, J=11,2, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 2,60 (dt, J=11,2, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,81 (dddd, J=13,9, 12,0, 7,7, 5,9 Гц, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,17 (dd, J=6,3, 0,9 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС способ 4: m/z 457,4 [M+H+]; RT=0,45 мин.
Схема 9.13
Получение 59: циклопентил-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]метанона гидрохлорид
Циклопентанкарбонилхлорид (12,3 мл, 101 ммоль) по каплям добавили к раствору трет-бутил-(3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (18,4 г, 92 ммоль) и триэтиламина (46,1 мл, 243 ммоль) в дихлорметане (270 мл) при 0oC. По завершении добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь сконцентрировали досуха и остаток растворили в этилацетате (150 мл), и последовательно промыли с помощью 10% лимонной кислоты (водн.), насыщенного NaHCO3 (водн.). Органический слой профильтровали через небольшой тампон с кремнеземом, затем сконцентрировали in vacuo с получением неочищенного промежуточного материала. Данный промежуточный материал (27,0 г) растворили в дихлорметане и с применением методики, сходной с описанной для Получения 8, получили соединение, указанное в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (21,0 г, 95%). ЖХ-МС способ 4: m/z 197,2 [M+H+]; RT=0,35 мин.
Схема 9.14
Препарат 60: 1-(хлорметил)-2,5-диметил-3-нитробензол
Метансульфонилхлорид (3,3 мл, 42 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 18 (5,1 г, 28 ммоль) и триэтиламина (7,9 мл, 56 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 72 ч. Данную смесь разбавили дихлорметаном (25 мл) и последовательно промыли с помощью HCl (0,5 M водн., 5 мл), насыщенного NaHCO3 (водн., 5 мл), воды и высококонцентрированного солевого раствора. Органический слой осушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали in vacuo с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета. (5,6 г, 100%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, CDCl3) δ: 7,57 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=1,8 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Получение 61: циклопентил-[(2S)-4-[(2,5-диметил-3-нитрофенил)метил]-2-метил-2-пиперазин-1-ил]метанона
Калия карбонат (12 г, 84 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 60 (5,6 г, 28 ммоль), продукта из Получения 59 (7,2 г, 31 ммоль) и калия йодида (0,23 г, 1,4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали досуха in vacuo. Остаток распределили между дихлорметаном (50 мл) и водой (10 мл). Собрали органический слой, осушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали досуха. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-40% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде масла желтого цвета (8,43 г, 84%). ЖХ-МС, способ 4: m/z 360,3 [M+H+]; RT=0,90 мин.
Получение 62: [(2S)-4-[(3-амино-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон
Порошок железа (19,6 г, 352 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 61 (8,43 г, 23,4 ммоль) в уксусной кислоте (210 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь профильтровали через тампон с материалом марки Celite®, промывая тампон метанолом. Объединенный фильтрат и промывочный матанол сконцентрировали досуха. Неочищенный остаток растворили в воде (20 мл) и подщелочили до pH 12 с помощью 4н NaOH (водн.). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные экстракты последовательно промыли с помощью насыщенного NaHCO3 (водн.) и высококонцентрированного солевого раствора, затем осушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали in vacuo с получением продукта в виде масла бледно-желтого цвета (7,66 г, 99%). ЖХ-МС способ 4: m/z 330,3 [M+H+]; RT=0,57 мин.
Препарат 63: циклопентил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
С применением методики, сходной с описанной для Получения 6, но с применением соединения, описанного в Получении 62 (6,00, 18,2 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета (6,76 г, 99%). ЖХ-МС способ 4: m/z 330,3 [M+H+]; RT=1,05 мин.
Получение 64: 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевина
С применением методики, сходной с описанной для Получения 7, но с применением соединения, описанного в Получении 63 (6,00, 18,2 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке, в виде масла желтого цвета (6,06 г, 82%). ЖХ-МС, способ 4: m/z 330,3 [M+H+]; RT=0,54 мин.
Схема 9.15
Получение 65: трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-1-бензилоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной для Получения 31, но с применением (2S,3R)-1-бензилоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (0,89 г, 3,36 ммоль) и продукта из Получения 27 (1,14 г, 2,80 ммоль). Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (0,85 г, 49%). ЖХ-МС способ 4: m/z 621,5 [M+H+]; RT=0,74 мин.
Получение 66: бензил-(2S,3R)-2-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 6,85 мл, 27,3 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 65 (0,85 г, 1,37 ммоль) в метаноле (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и затем перегоняли методом азеотропной перегонки с толуолом. Остаток очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (443 мг, 62%) ЖХ-МС способ 4: m/z 521,3 [M+H+]; RT=0,56 мин.
Общие пути для получения соединений, приведенных в качестве примеров:
К получению всех соединений оксадиазола, приведенных в качестве примеров, можно прийти с применением любого из двух общих путей, описанных в схеме 10.1.
Путь 1:
или,
Путь 2:
Схема 10.1
Специалистам в данной области техники будет понятно, что R1 и R5 могут нести защищенные функциональные группы, которые требуют дополнительной стандартной методологии для снятия защитных групп с указанных функциональных групп. Такую методологию для удаления данных защитных групп можно найти, например, в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
Соединения, приведенные в качестве примеров, показаны ниже в таблице 1.
Конкретное получение выбранных соединений описывается ниже в примерах.
Таблица 1
Пример | Структура | Название | Масса иона | RТ |
1 | 5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил | 450,16 | 2,44 | |
2 | [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон | 469,19 | 2,21 | |
3 | [(2S)-4-[[5-[хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон | 495,20 | 2,19 | |
4 | [(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон | 495,20 | 2,29 | |
5 | [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон | 465,19 | 2,31 | |
6 | [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон | 481,19 | 2,10 | |
7 | 3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил, | 478,19 | 2,17 | |
8 | 1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2,2-дифторбутан-1-он | 471,18 | 2,44 | |
9 | [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-фторфенил)метанон | 487,18 | 2,27 | |
10 | [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(3,3-дифторциклопентил)метанон | 497,20 | 2,24 | |
11 | (2S)-1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2-метилбутан-1-он | 449,22 | 2,17 | |
12 | [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон | 447,20 | 2,11 | |
13 | [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон | 461,22 | 2,23 | |
14 | циклобутил-[(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 398,25 | 1,80 | |
15 | 2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил | 422,24 | 1,82 | |
16 | 2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил | 408,22 | 1,72 | |
17 | 2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил | 472,24 | 1,94 | |
18 | 2-[5-[5-хлоро-3-[[4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил | 456,20 | 2,22 | |
19 | циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 428,26 | 1,75 | |
20 | циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 428,26 | 1,75 | |
21 | 2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он | 451,24 | 1,99 | |
22 | циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 413,24 | 1,66 | |
23 | [(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон | 428,27 | 1,74 | |
24 | циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 442,28 | 1,82 | |
25 | (3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 478,25 | 1,85 | |
26 | 2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон | 442,28 | 1,83 | |
27 | циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 464,25 | 1,90 | |
28 | трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 446,26 | 1,90 | |
29 | трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 471,28 | 1,91 | |
30 | трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(3-метилтриазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 483,27 | 2,06 | |
31 | трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 482,28 | 2,13 | |
32 | трет-бутил-(2S)-4-[[3-[(5-изоксазол-5-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 469,25 | 2,14 | |
33 | трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 486,22 | 2,21 | |
34 | трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 484,26 | 2,38 | |
35 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 402,24 | 1,89 | |
36 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 446,26 | 1,65 | |
37 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 457,27 | 1,84 | |
38 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 465,23 | 1,91 | |
39 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 452,21 | 2,06 | |
40 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 463,20 | 2,17 | |
41 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 461,29 | 1,68 | |
42 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 426,24 | 1,93 | |
43 | изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 468,23 | 2,00 | |
44 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 491,23 | 2,35 | |
45 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 463,20 | 2,11 | |
46 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 477,21 | 2,13 | |
47 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 505,17 | 2,35 | |
48 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 490,21 | 2,01 | |
49 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 431,27 | 1,68 | |
50 | изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 468,23 | 2,00 | |
51 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 471,27 | 1,78 | |
52 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 473,25 | 1,82 | |
53 | изопропил(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 476,19 | 2,04 | |
54 | изопропил(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 470,25 | 2,29 | |
55 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид | 473,28 | 1,72 | |
56 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 432,26 | 1,83 | |
57 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 500,25 | 2,00 | |
58 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-оксо-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 485,29 | 1,79 | |
59 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 468,27 | 2,05 | |
60 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 446,28 | 1,83 | |
61 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 446,28 | 1,83 | |
62 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 446,28 | 1,89 | |
63 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 451,20 | 2,08 | |
64 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 477,21 | 2,07 | |
65 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 534,26 | 1,95 | |
66 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 432,26 | 1,83 | |
67 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 490,21 | 1,99 | |
68 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 431,27 | 1,68 | |
69 | 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 486,14 | 2,39 | |
70 | 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 497,22 | 1,96 | |
71 | этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 417,24 | 1,73 | |
72 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 448,25 | 1,74 | |
73 | изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-морфолин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 492,22 | 1,90 | |
74 | трет-бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 2,21 | ||
75 | [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 502,2 | 1,88a | |
76 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-тетрагидрофуран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 458,2 | 1,92 | |
77 | изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 473,2 | 1,67 | |
78 | циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 483,3 | 1,63a | |
79 | (3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон | 519,3 | 0,55b | |
80 | [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 527,4 | 0,71b | |
81 | 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 513,2 | 0,68b | |
82 | [(1R)-1-метилпропил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 487,4 | 0,71b | |
83 | изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-5-оксопирролидин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат | 471,1 | 1,79 |
RT относится к СВЭЖХ-МС, способ 5, кроме a) СВЭЖХ-МС, способ 6 или b) СВЭЖХ-МС, способ 4
Пример 1: 5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил
2,2,2-Трифторуксусный ангидрид (0,006 мл, 0,043 ммоль) добавили к раствору 5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамида из Получения 51 (4,0 мг, 0,008 ммоль) и пиридина (0,014 мл, 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (0,2 мл). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре добавили дополнительную аликвоту 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (0,006 мл, 0,043 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего сконцентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный материал растворили в диметилформамиде (0,7 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (1,7 мг, 39%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=7,70 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J=2,3 Гц, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,02 (td, J=11,6, 3,4 Гц, 1H), 1,23 (d, J=6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z 450,2 [M+H+]; RT=2,44 мин.
Пример 2: [(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
2-Метоксиацетилхлорид (7,91 мг, 0,073 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 11 (30,0 мг, 0,069 ммоль) и триэтиламина (7,73 мг, 0,076 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при 0 °C. После 16 ч при комнатной температуре добавили дополнительные аликвоты триэтиламина (7,73 мг, 0,076 ммоль) и 2-метоксиацетилхлорида (7,91 мг, 0,073 ммоль). После завершения реакционную смесь профильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное промежуточное соединение растворили в дихлорметане (3,0 мл) и к полученному раствору добавили 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (26,6 мг, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 35-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (7,0 мг, 21%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d6): δ 9,72 (s, 1H), 7,82 (d,2,2 Гц, 1H), 7,44 (q, J=2,8, 2,3 Гц, 3H), 7,35 (dd, J=6,5, 3,2 Гц, 2H), 7,11 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,73 (шир. s, 1H), 2,62 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (dd, J=11,2, 3,8 Гц, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,23 (d, J=6,3 Гц, 3H).
СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z [M+H+]; RT=2,2 мин.
Пример 3: [(2S)-4-[[5-[хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,2 мг, 4 экв.) добавили к раствору продукта из Получения 11 (8,0 мг, ) и тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (2,58 мг, 1,2 экв.) в дихлорметане (0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, затем растворили вновь в диметилформамиде (0,3 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (0,8 мг, 9%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,59 (s, 1H), 7,84 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,43-7,45 (m, 3H), 7,35 (ddd, J=4,9, 3,7, 1,8 Гц, 2H), 7,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=8,6, 7,7 Гц, 1H), 3,83-3,89 (m, 2H), 3,77 (td, J=8,0, 6,6 Гц, 1H), 3,65 (ddt, J=8,8, 7,5, 5,7 Гц, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,04-3,24 (шир. s, 1H), 2,73 (d, J=14,6 Гц, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,08-2,21 (m, 3H), 2,02 (td, J=11,6, 3,3 Гц, 1H), 1,23 (d, J=6,7 Гц, 3H).
СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z 496,2 [M+H+]; RT=2,19 мин.
Пример 19: циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (216 мг, 1,13 ммоль) добавили к раствору 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевины из Получения 29 (220 мг, 0,56 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (61,0 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметане (8,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и затем очистили с помощью автоматизированной хроматографии на силикагеле. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества почти белого цвета (21,0 мг, 8,7%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,78 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,79 (qd, J=6,6, 5,3 Гц, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,46-3,32 (m, 3H), 3,27 (dq, J=16,9, 8,2 Гц, 1H), 3,08 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,71 (dd, J=24,2, 11,7 Гц, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20-1,96 (m, 5H), 1,95-1,76 (m, 2H), 1,72 (d, J=9,6 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,18 (d, J=6,5 Гц, 1H), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 2H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,75 мин.
Пример 20: циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (136 мг, 0,36 ммоль) добавили к раствору (1S)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола гидрохлорида из Получения 53 (100 мг, 0,24 ммоль), циклобутанкарбоновой кислоты (28,7 мг, 0,29 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,20 ммоль) в диметилформамиде (4,0 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные экстракционные органические слои осушили над натрия сульфатом и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (25,0 мг, 24,5%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,85-4.70 (m, 1H), 4.09 (q, J=5,9 Гц, 1H), 3,66 (dt, J=13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,39 (d, J=13,0 Гц, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,69 (ddt, J=11,1, 3,5, 1,9 Гц, 1H), 2,59 (dt, J=11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,88 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,12 (d, J=6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,75 мин.
Пример 21: 2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он
N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (8,7 мг, 0,023 ммоль) добавили к раствору (1R)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола гидрохлорида из Получения 52 (8,0 мг, 0,019 ммоль), 2,2-дифторбутановой кислоты (2,37 мг, 0,019 ммоль) и триэтилэтиламина (11,6 мг, 0,11 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,8 мг, 9%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,74-4,84 (m, 1H), 4,52 (s, 0,5H), 4,33 (s, 0,5H), 4,14 (d, J=13,5 Гц, 0,5H), 3,88 (d, J=13,7 Гц, 0,5H), 3,28-3,43 (m, 3H), 2,97 (t, J=12,7 Гц, 0,5H), 2,80 (t, J=15,3 Гц, 1H), 2,68 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03-2,18 (m, 3,5H), 1,94 (dt, J=28,0, 11,9 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,23 (dd, J=65,2, 6,6 Гц, 3H), 0,97 (q, J=7,5 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,99 мин.
Пример 22: циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
С применением методики, сходной с описанной для Примера 21, но с применением циклопропанкарбоновой кислоты (1,65 мг, 0,19 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,8 мг, 10%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,35 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 4,49 (шир. s, 1H), 4,07 (шир. d, J=39,4 Гц, 1H), 3,39 (q, J=13,0 Гц, 2H), 2,76 (d, J=10,8 Гц, 1H), 2,62-2,57 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01-2,18 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 2H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,05-1,30 (m, 3H), 0,68 (шир. d, J=9,5 Гц, 4H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,66 мин.
Пример 23: [(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон
С применением методики, сходной с описанной для Примера 21, но с применением 2-метилциклопропанкарбоновой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (4,5 мг, 54%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,35 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,78 (qd, J=6,6, 5,3 Гц, 1H), 4,40-4,50 (m, 1H), 4,04 (d, J=47,1 Гц 1H), 3,39 (ddd, J=28,7, 13,0, 4,9 Гц 2H), 2,75 (d, J=10,7 Гц 1H), 2,58-2,69 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,80-2,20 (m, 2H), 1,65 (s, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц 3H), 1,07-1,28 (m, 4H), 1,06 (d, J=3,5 Гц 3H), 0,52 (s, 1H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,74мин.
Пример 25: (3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
С применением методики, сходной с описанной для Примера 21, но с применением 3,3-дифторциклопентанкарбоновой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (5,7, 63%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,35 (s, 1H), 7,39(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц 1H), 4,79 (qd, J=6,6, 5,4 Гц 1H), 4,53 (s, 0,5H), 4,14-4,21 (m, 1H), 3,71 (t, J=15,5 Гц 0,5H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,14-3,31 (m, 1,5H), 2,71-2,81 (m, 1,5H), 2,62 (d, J=6,6 Гц, 1H), 2,28-2,44 (m, 0,5H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,98-2,15 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 0,5H), 1,44 (d, J=6,6 Гц 3H), 1,09-1,25 (m, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,75 мин.
Пример 26: 2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон
С применением методики, сходной с описанной для Примера 21, но с применением 2-циклобутилуксусной кислоты, получили соединение, указанное в заголовке. После 3 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (3,5 мг, 42%).
Спектр ЯМР на ядрах 1 H (600 МГц, ДМСО-d6): δ= 9,35 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,79 (qd, J=6,6, 5,5 Гц, 1H), 4,50 (s, 0,5H), 4,13 (d, J=13,3 Гц, 0,5H), 4,06 (s, 0,5H), 3,62 (d, J=13,2 Гц, 0,5H), 3,37 (q, 2H), 3,16 (t, J=12,6 Гц, 1H), 2,72 (d, J=11,2 Гц, 1,5H), 2,54-2,64 (m, 1,5H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,32 (dt, J=22,9, 7,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06-2,12 (m, 0,5H), 2,01 (s, 2,5H), 1,88-1,94 (m, 0,5H), 1,74-1,85 (m, 2,5H), 1,62 (dq, J=12,0, 8,5 Гц, 2H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,13 (dd, J=78,2, 6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,83мин.
Пример 27: циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
С применением методики, сходной с описанной для Получения 19, но с применением 1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-(дифторметил)-2-метилфенил]тиомочевины из Получения 47 (300 мг, 0,2390 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты, получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (40,0 мг, 15,3%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,61 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (t, J=56,0 Гц, 1H), 5,83 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,81 (td, J=6,6, 5,5 Гц, 1H), 4,51 (s, 0,5H), 4,16 (d, J=13,0 Гц, 0,5H), 3,90 (s, 0,5H), 3,42-3,49 (m, 2,5H), 3,25-3,34 (m, 1H), 3,10 (m, 0,5H), 2,68-2,80 (m, 1,5H), 2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,99-2,22 (m, 5H), 1,89 (qq, J=17,9, 9,5 Гц, 2H), 1,73 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1H), 1,45 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (dd, J=55,9, 6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,90 мин.
Пример 31: трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид
добавили к раствору трет-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 27 (8,55 мг, 0,021 ммоль) и 2-метилпиразол-3-карбоновой кислоты (3,17 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (0,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в диметилформамиде (0,4 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,0 мг, 10%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,68 (s, 1H), 7,60 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,74 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,09 (s, 1H), 3,67 (d, J=13,2 Гц, 2H), 3,36-3,47 (m, 2H), 2,91 (t, J=13,4 Гц, 1H), 2,70 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,60 (dd, J=11,5, 2,2 Гц, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,4, 3,8 Гц, 1H), 1,89 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, J=6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,13 мин.
Пример 33: трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид добавили к раствору трет-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 27 (8,55 мг, 0,021 ммоль) и 1,2,5-тиодиазол-3-карбоновой кислоты (3,25 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (0,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в диметилформамиде (0,4 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,94 мг, 19%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,95 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,39 (q, J=19,7 Гц, 2H), 2,93 (t, J=12,6 Гц, 1H), 2,71 (d, J=11,7 Гц, 1H), 2,60 (dt, J=11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (d, J=17,0 Гц, 1H), 2,09 (dd, J=11,4, 4,0 Гц, 2H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,21 мин.
Пример 34: трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид добавили к раствору трет-бутил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 27 (8,55 мг, 0,021 ммоль) и 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты (3,20 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (0,5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в диметилформамиде (0,4 мл) и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,4 мг, 13%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=10,07 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,67 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,36-3,44 (m, 2H), 2,91 (t, J=13,1 Гц, 1H), 2,70 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (dt, J=11,5, 2,0 Гц, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,12 (d, J=6,7 Гц 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,38 мин.
Пример 36: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (73,1 мг, 0,38 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 25 (50,0 мг, 0,127 ммоль) и (2S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипропановой кислоты (28,7 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-90% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (33,0 мг, 0,60 ммоль, 47,5%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в дихлорметане (5,0 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Суспензию разбавили метанолом и очистили на колонке 1г SCX, элюируя метанолом, затем метанольным аммиаком (2н). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (25,0 мг, 0,056 ммоль, общий выход 44%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,30 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,83 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,77 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 (t, J=5,9 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=12,9, 2,6 Гц, 1H), 3,63 (dd, J=5,9, 2,4 Гц, 2H), 3,32-3,41 (m, 3H), 2,91-3,00 (m, 1H), 2,71 (ddt, J=11,0, 3,3, 1,8 Гц, 1H), 2,60 (dt, J=11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,17 (dd, J=6,2, 1,1 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,68 мин.
Пример 38: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (27,8 мг, 0,15 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 16 (15,0 мг, 0,036 ммоль) и (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-бутановой кислоты (7,73 мг, 0,038 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь очистили с помощью силикагеля (100-200 меш) колоночной хроматографией, элюируя с помощью 33% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата. (15 мг, 73%)
Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (15 мг, 0,026 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и полученный осадок очистили с помощью силикагеля (100-200 меш) колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак (95/5/0,5). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (7,0 мг, общий выход 57%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d6): δ=9,56 (s, 1H), 7,83 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,1 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,86 (t, J=6,8 Гц, 1H), 3,71 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (dd, J=13,0, 9,8 Гц, 1H), 2,71 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,58 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dd, J=11,3, 3,8 Гц, 1H), 1,95 (td, J=11,4, 3,2 Гц, 1H), 1,59-1,85 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, J=6,7 Гц, 3H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,91 мин.
Пример 41: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (73,1 мг, 0,38 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 25 (50,0 мг, 0,127 ммоль) и (2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксибутановой кислоты (30,6 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-90% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (33,0 мг, 0,058 ммоль, 46,3%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в дихлорметане и перемешивали в течение 12 ч. Суспензию разбавили метанолом и очистили на колонке 1г SCX, элюируя метанолом, затем метанольным аммиаком (2н). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (23,0 мг, общий выход 40%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ= 9,28 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,83 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,77 (гепт., J=6,2 Гц, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 3,82 (q, J=6,1 Гц, 1H), 3,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,36 (q, J=15,7 Гц, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,70 (ddt, J=11,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (dt, J=11,4, 1,8 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,4, 3,8 Гц, 1H), 1,89 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, J=6,3, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,09 (d, J=6,2 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,68 мин.
Пример 43: изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (78,1 мг, 0,41 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3(аминокарбамотиоиламино)-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата Получения 40 (50,0 мг, 0,116 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (12,6 мг, 0,14 ммоль). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (16,0 мг, 29,4%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,63 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 (t, J=56,0 Гц, 1H), 5,83 (d, J=5,4 Гц, 1H) 4,72-4,88 (m, 2H), 4,12 (q, J=6,5, 6,0 Гц, 1H), 3,72 (dt, J=13,1, 2,7 Гц, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,92-3,06 (m, 1H), 2,71 (ddt, J=11,2, 3,5, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (dt, J=11,4, 2,0 Гц, 1H), 2,31 (d, J=1,5 Гц, 3H), 2,12 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,97 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,45 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,00 мин.
Пример 48: изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 16 (8,0 мг, 0,019 ммоль) и 2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (4,8 мг, 46%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ =9,67 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,97 (t, J=9,3 Гц, 1H), 3,59-3,77 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (t, J=12,5 Гц, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,54 (s, 29H), 2,51 (s, 6H), 2,47 (ddd, J=12,5, 7,8, 3,1 Гц, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,11 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,95 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,26-1,06 (m, 9H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,01 мин.
Пример 52: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (195 мг, 1,02 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,25 ммоль) и
5S)-2-оксооксазолидин-5-карбоновой кислоты из Получения 25 (48,1 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-90% этилацетата в гептане, затем с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (20,0 мг, 16,6%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,61 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,88 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5,78 (dd, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,2 Гц, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,88 (t, J=9,3 Гц, 1H), 3,81 (dd, J=9,3, 5,8 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,96 (td, J=12,9, 3,3 Гц, 1H), 2,71 (ddt, J=11,2, 3,7, 1,9 Гц, 1H), 2,59 (dt, J=11,4, 1,8 Гц, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,90 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, J=6,3, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,82 мин.
Пример 53: изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (18,5 мг, 0,097 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 16 (10,0 мг, 0,024 ммоль) и 4-оксоазетидин-2-карбоновой кислоты (3,6 мг, 0,031 ммоль) в дихлорметане (0,6 мл). После 2 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (4,9 мг, 42%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, ДМСО-d6): δ=8,56 (s, 1H), 7,83 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,70 (шир. s, 1H), 4,74-4,82 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,71 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,36-3,44 (m, 3H), 3,15 (dd, J=14,8, 2,5 Гц, 1H), 2,91-3,07 (m, 1H), 2,71 (d, J=11,1 Гц, 1H), 2,58 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,02-2,17 (m, 1H), 1,95 (td, J=11,5, 3,3 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,14 (d, J=6,6 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,04 мин.
Пример 55: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (97,4 мг, 0,51 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 25 (50,0 мг, 0,127 ммоль) и (3S)-4-трет-бутоксикарбоилморфолин-3-карбоновой кислоты (38,2 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, трет-бутил 3-[5-[3-[[(3S)-4-изопропиоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]морфолин-4-карбоксилата (56,0 мг, 0,098 ммоль, 77%). Хлороводород (1,5 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения трет-бутил 3-[5-[3-[[(3S)-4-изопропоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]морфолин-4-карбоксилата (52,0 мг, 0,091 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Добавили толуол (3,0 мл), после чего собрали и высушили твердое вещество при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной соли. (52,0 мг, 0,091 ммоль, общий выход 77%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=10,59 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,88 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,80 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,23 (dd, J=12,4, 3,6 Гц, 1H), 3,89-4,02 (m, 3H), 3,84 (ddd, J=12,3, 9,2, 2,8 Гц, 2H), 3,66-3,72 (m, 0,5H), 3,45-3,51 (m, 0,5H), 3,36 (s, 2H), 3,23 (d, J=12,0 Гц, 2H), 3,13 (dd, J=31,5, 12,5 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,32 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,20 (d, J=6,3 Гц, 6H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,72 мин.
Пример 56: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (219 мг, 1,14 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 25 (150 мг, 0,38 ммоль) и (2R)-2-гидроксипропановой кислоты (41,2 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (15 мл). После 1 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (16,0 мг, 29,4%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,78 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,74-4,82 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,70 (d, J=12,9 Гц, 1H), 3,37 (q, J=15,4 Гц, 2H), 2,95 (t, J=12,2 Гц, 1H), 2,69-2,72 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (d, J=8,2 Гц, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,17 (dd, J=6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,83мин.
Пример 63: изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 16 (8,0 мг, 0,019 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (2,6 мг, 12%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,66 (s, 1H), 7,83 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,84 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,80-4,85 (m, 1H), 4,77 (h, J=6,3 Гц, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,70-3,73 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (t, J=12,4 Гц, 1H), 2,71 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,59 (dt, J=13,1, 2,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dd, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,95 (td, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,46 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,17 (dd, J=6,2, 0,8 Гц, 6H), 1,14 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,08 мин.
Пример 65: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Метансульфонилхлорид (4,57 мг, 0,04 ммоль) добавили к раствору соединения пирролидина из Получения 58 (19,0 мг, 0,04 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,04 мл, 0,21 ммоль) в диметилформамиде (0,8 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь напрямую очистили с помощью кислотной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке. (4,3 г, 24%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,40 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,03 (dd, J=8,2, 4,0 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,2 Гц, 1H), 4,12 (dq, J=10,7, 6,2 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=13,1, 2,7 Гц, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (td, J=12,9, 3,4 Гц, 1H), 2,71 (ddt, J=11,1, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 2,60 (dt, J=11,2, 1,8 Гц, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, J=6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, способ 5: m/z 535,3 [M+H+]; RT=1,95 мин.
Пример 66: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (292 мг, 1,52 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 25 (200 мг, 0,51 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (50,0 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После 3 ч перемешивания реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-85% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. (124 мг, 56,6%), данные ЯМР и МС - как показано ниже.
Альтернативный способ получения
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (11,7 г, 60,9 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 25 (6,00 г, 15,2 ммоль) и (2S)-2-гидроксипропановой кислоты (2,20 г, 24,1 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавили раствор лития гидроксида (91,5 мл, 1,0 M) к реакционной смеси и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавили воду (100 мл), а затем уксусную кислоту (5,23 мл, 91,5 ммоль). Смесь выпарили до низкого объема in vacuo. Водный остаток нейтрализовали насыщенным NaHCO3 (водн.) и экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным солевым раствором, осушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 20-100% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (3,05 г, 46,4%) Данный полученный материал (2,58 г, 5,98 ммоль) растворили в диэтиловом эфире (25,8 мл, 10 мл/г). Смесь оставили кристаллизоваться в течение 12 ч. Кристаллы собрали и высушили in vacuo с получением материала, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества. (2,31 г, температура плавления 120-121 °C, 89,5%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,34 (s, 1H), 7,38 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,69-4,78 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,70 (dt, J=13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 1H), 2,71 (ddt, J=11,1, 3,6, 1,9 Гц, 1H), 2,60 (dt, J=11,2, 2,0 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,3, 3,8 Гц, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,17 (dd, J=6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,83мин.
Пример 67: изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) добавили к раствору изопропил-(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 16 (8,0 мг, 0,019 ммоль) и 2-оксопирролидин-4-карбоновой кислоты (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). После 5 ч перемешивания реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (2,6 мг, 27%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,62 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88 (dddd, J=9,5, 8,3, 6,8, 5,7 Гц, 1H), 3,69-3,73 (m, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,98 (t, J=12,4 Гц, 1H), 2,71 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,56-2,66 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dd, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,95 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, J=6,2, 0,9 Гц, 6H), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,99 мин.
Пример 68: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (46,4 мг, 0,24 ммоль) добавили к раствору (2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата из Получения 25 (32,0 мг, 0,08 ммоль) и (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (16,9 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-70% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения, изопропил(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (21,0 мг, 0,04 ммоль, 48,7%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-(трет-бутоксикарбониламино)этил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата в дихлорметане (21,0 мг, 0,04 ммоль) (5,0 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Суспензию разбавили метанолом и очистили на колонке 1г SCX, элюируя метанолом, затем метанольным аммиаком (2н). Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (16,0 мг, 0,037 ммоль, 93,9%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (300 МГц, CDCl3): δ=7,53 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,97-7,04 (m, 1H), 6,75 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,04 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,77-4,97 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,76 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,98 (td, J=12,7, 3,4 Гц, 1H), 2,64 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,50 (dt, J=11,0, 1,8 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (dd, J=11,2, 3,9 Гц, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,68 мин.
Пример 69: 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторэтилхлороформиат (4,12 мг, 0,025 ммоль) добавили к раствору 2-[5-[5-хлоро-2-метил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрила дигидрохлорида из Получения 54 (10,0 мг, 0,023 ммоль) и триэтиламина (0,016 мл, 0,115 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл). Реакция завершилась через 1 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении, затем разбавили диметилформамидом (0,4 мл). К данной смеси добавили раствор лития гидроксида (0,03 мл, 1н) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,8 мг, 8%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,81 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,14 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,65-4,76 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,73 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3.44 (s, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,75 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,61-2,64 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (dd, J=11,5, 3,9 Гц, 1H), 2,00 (td, J=11,8, 3,5 Гц, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,39 мин.
Пример 70: 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор 2,2,2-трифторэтилхлороформиата в дихлорметане (0,15 мл, 0,18 М, 0,027 ммоль) добавили к раствору 3-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилин]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]циклобутанола дигидрохлорида из Получения 55 (12,0 мг, 0,027 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл). Итоговую смесь перемешивали в течение 30 мин, добавили дополнительную аликвоту 2,2,2-трифторэтилхлороформиата в дихлорметане (0,15 мл, 0,18 M, 0,027 ммоль) и продолжили перемешивание. Через 1 ч реакционную смесь выпарили при пониженном давлении, после чего разбавили диметилформамидом (0,6 мл) и очистили основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,0 мг, 11%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,31 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,64-4,77 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 3,72 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,38 (q, J=12,8 Гц, 2H), 3,04 (td, J=10,8, 10,1, 5,7 Гц, 2H), 2,73-2,76 (m, 1H), 2,63 (dt, J=11,1, 1,7 Гц, 1H), 2,54-2,61(m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06-2,13 (m, 3H), 1,94 (td, J=11,7, 3,6 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,96 мин.
Пример 71: этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Раствор этилхлороформиата в дихлорметане (0,024 мл, 0,024 ммоль) добавили к раствору (1R)-1-[5-[2,5-диметил-3-[[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]анилин]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этанола дигидрохлорида из Получения 52 (10,0 мг, 0,024 ммоль) и триэтиламина (14,5 мг, 0,143 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл). Через 2 ч реакционную смесь выпарили при пониженном давлении, после чего разбавили диметилформамидом (0,6 мл) и очистили основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (0,5 мг, 5%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=7,38 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,78 (q, J=6,6 Гц, 1H), 4,10-4,15 (m, 1H), 4,03 (qq, J=10,8, 7,1 Гц, 2H), 3,71 (d, J=13,0 Гц, 1H), 2,93-3,02 (m, 1H), 2,71 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,99 (dt, J=18,9, 7,0 Гц, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,17 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,73 мин.
Пример 72: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (29,2 мг, 0,15 ммоль) добавили к раствору изопропил(2S)-4-[[3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (20,0 мг, 0,051 ммоль) и 4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоновой кислоты из Получения 25 (8,17 мг, 0,056 ммоль) растворили в сухом дихлорметане (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили водой (2,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5,0 мл). Органический слой собрали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 10-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением промежуточного соединения изопропил
(2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (22,0 мг, 0,045 ммоль, 88,8%). Хлороводород (0,6 мл, 4M в диоксане) добавили к раствору промежуточного соединения изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (22,0 мг, 0,045 ммоль, 88,8%) в дихлорметане (5,0 мл). Через 1 ч удалили растворитель при пониженном давлении и остаток растворили в толуоле, и выпарили при пониженном давлении (2×20 мл). Неочищенный продукт очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества (9,0 мг, 39,5%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=7,39 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,77 (h, J=6,3 Гц, 1H), 4,61 (t, J=6,7 Гц, 1H), 4,12 (dt, J=11,5, 4,6 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,65 (d, J=6,6 Гц, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,60 (dt, J=11,2, 1,9 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,74мин.
Пример 74: трет-бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Лития алюмогидрид (2,3 M в ТГФ, 0,026 мл, 0,061 ммоль) добавили к раствору этил-2-[3-[[(3S)-4-трет-бутоксикарбонил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]оксазол-5-карбоксилата из Получения 50 (130 мг, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране при 0 oC. После перемешивания в течение 1 ч, смесь погасили водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Органическую фазу промыли высококонцентрированным солевым раствором и водой, осушили над магния сульфатом и выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (4,0 мг, 21,8%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,22 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,19 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,37 (d, J=4,7 Гц, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,67 (dt, J=13,1, 2,7 Гц, 1H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,93 (t, J=12,2, 1H), 2,69 (dp, J=11,2, 1,9 Гц, 1H), 2,58 (dt, J=11,3, 1,9 Гц, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,92 (td, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=2,21 мин.
Пример 75: [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
Бис(трихлорметил)карбонат (150 мг, 0,49 ммоль) добавили к раствору (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (160 мг, 1,40 ммоль) и триэтиламина (0,17 мл, 1,20 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл) при 0oC. По завершении добавления, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч, после чего всю реакционную смесь добавили к раствору продукта из Получения 56 (476 мг, 1,20 ммоль) и триэтиламина (1,67 мл, 12,0 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем удалили растворитель in vacuo. Остаток растворили в воде (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные органические слои осушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали in vacuo. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в гептане. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества (140 мг, 23,3%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,91 (d, J=5,2 Гц, 1H), 5,33 (p, J=6,7 Гц, 1H), 4,96 (t, J=6,0 Гц, 1H), 4,61 (td, J=6,6, 5,2 Гц, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,70 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,65 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,33-3,45 (m, 2H), 3,05 (bs, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,64 (d, J=11,4 Гц, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (d, J=11,5 Гц, 1H), 1,89-1,97 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС способ 6: m/z 502,2 [M+H+]; RT=1,88 мин.
Пример 76: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (29,2 мг,
0,15 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 25 (15,0 мг, 0,04 ммоль) и (3R)-тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (6,20 мг, 0,05 ммоль) в дихлорметане при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа и упаривали досуха in vacuo. Остаток вновь растворили в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавили раствор лития гидроксида (0,2 мл, 1,0 M). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (16 мг, 91%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,39 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,77 (гепт., J=6,2 Гц, 1H), 4,11 (гепт., J=8,9, 6,6 Гц, 1H), 3,97 (dd, J=8,6, 7,6 Гц, 1H), 3,84 (ddd, J=10,8, 8,3, 5,8 Гц, 2H), 3,77 (td, J=7,9, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=12,9, 2,6 Гц, 1H), 3,62 (ddt, J=8,9, 7,6, 5,8 Гц, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,70 (ddt, J=11,1, 3,4, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (dt, J=11,2, 1,8 Гц, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (ddt, J=12,4, 7,7, 6,2 Гц, 1H), 2,06- 2,10 (m, 1H), 1,89 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, J=6,2, 1,1 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС способ 5: m/z 458,2 [M+H+]; RT=1,92 мин.
Пример 77: изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (1,0 г,
5,0 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 25 (500 мг, 1,0 ммоль) и (2S,3R)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выпарили досуха in vacuo. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в смеси гептанов. Чистые фракции объединили и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного продукта в виде бесцветного масла. ЖХ-МС способ 4: m/z 473,4 [M+H+]; RT=0,68 мин.
Хлороводород (4M раствор в 1,4-диоксане, 2,27 мл, 9,08 ммоль) добавили к раствору данного промежуточного соединения пиперазина (520 мг, 0,91 ммоль) в метаноле (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-100% этилацетата в смеси гептанов. Фракции объединили и сконцентрировали in vacuo, и полученный остаток очистили с помощью основной ВЭЖХ (10-100% MeCN). Чистые фракции объединили и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (208 мг, 48,4%)
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,98 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 4,35 (p, J=5,4 Гц, 1H), 4,17 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,12 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,09 (ddd, J=9,9, 8,1, 5,8 Гц, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,82 (ddd, J=9,9, 8,1, 6,3 Гц, 1H), 2,71 (d, J=10,6 Гц, 1H), 2,60 (dt, J=11,2, 1,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 1,96 (ddt, J=12,2, 8,0, 6,0 Гц, 1H), 1,89 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,77 (dddd, J=12,6, 8,0, 6,3, 4,9 Гц, 1H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6H), 1,13 (d, J=6,7 Гц, 3H). ЖХ-МС способ 5: m/z 473,2 [M+H+]; RT=1,67 мин.
Пример 78: циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон
3-(Этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина гидрохлорид (1,21 г,
6,30 ммоль) добавили к раствору продукта из Получения 64 (635 мг, 1,58 ммоль) и (2S,3R)-1-трет-бутоксикарбонил-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (437 мг, 1,89 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили высококонцентрированным водным раствором соли (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл). Органический слой осушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали in vacuo. Остаток растворили в 2M AcOH/MeOH и нанесли на картридж 10 г SCX. Промыли метанолом, затем элюировали с помощью 2н NH3/MeOH. Подходящие фракции объединили и сконцентрировали in vacuo. Остаток повторно очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-20% 4% раствора метанольного аммиака в этилацетата. Чистые фракции объединили и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного материала в виде бесцветного масла (724 мг, 1,24 ммоль, 78%). ЖХ-МС способ 4: m/z 473,4 [M+H+]; RT=0,67 мин.
Трифторуксусную кислоту (4,0 мл, 52,2 ммоль) добавили к раствору данного промежуточного соединения (724 мг, 1,24 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем сконцентрировали досуха. Остаток растворили в 2M AcOH/MeOH и нанесли на картридж 10 г SCX. Промыли метанолом, затем элюировали с помощью 2н раствора аммиака в метаноле. Подходящие фракции объединили и сконцентрировали in vacuo. Остаток растворили в ацетонитриле и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (349 мг, 58,2%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,99 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,54 (d, J=7,4 Гц, 0,5H), 4,35 (p, J=5,3 Гц, 1H), 4,20 (m, 0,5H), перекрывающий 4,17 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,73 (d, J=13,3 Гц, 0,5H), 3,16 (t, J=12,6 Гц, 0,5H), 3,09 (ddd, J=10,0, 8,1, 5,7 Гц, 1H), 2,91 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,83 (ddd, J=10,0, 8,2, 6,3 Гц, 1H), 2,77 (m, 0,5H), перекрывающий 2,73 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,96 (ddt, J=12,3, 8,2, 6,0 Гц, 1H), 1,86 (m, 0,5H), 1,77 (dddd, J=12,8, 8,1, 6,3, 4,9 Гц, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,57 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,15 (dd, J=82,7, 6,6 Гц, 3H). ). ЖХ-МС способ 6: m/z 483,3 [M+H+]; RT=1,63 мин.
Пример 80: [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Примере 75, но с применением продукта из Получения 66 (30,0 мг, 0,06 ммоль) и (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (24,0 мг, 0,21 ммоль), получили промежуточное соединение. Неочищенный промежуточный продукт очистили с помощью основной ВЭЖХ. Чистые фракции объединили и сконцентрировали in vacuo с получением промежуточного материала в виде бесцветной пены (17,0 мг, 44%). 10% палладиевой черни (4,0 мг, 0,04 ммоль) добавили к раствору выделенного промежуточного соединения (17,0 мг, 0,026 ммоль) в этаноле (2 мл) в атмосфере водорода, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь профильтровали через тампон с материалом марки Celite® и сконцентрировали in vacuo. Полученный остаток растворили в метаноле и очистили с помощью основной препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединили и сконцентрировали in vacuo с получением продукта, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества (8,0 мг, 62%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,23 (s, 1H), 7,41 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,82 (d, J=1,7 Гц, 1H), 5,33 (гепт., J=6,8 Гц, 1H), 4,98 (d, J=4,9 Гц, 1H), 4,35 (p, J=5,3 Гц, 1H), 4,17 (d, J=5,7 Гц, 1H), перекрывающий 4,14 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,70 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,41 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (ddd, J=10,0, 8,1, 5,7 Гц, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,82 (ddd, J=10,0, 8,1, 6,3 Гц, 1H), 2,74 (ddt, J=11,2, 3,5, 1,8 Гц, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (dd, J=12,0, 4,0 Гц, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,77 (dddd, J=12,8, 8,1, 6,2, 4,8 Гц, 1H), 1,35 (dd, J=6,6 Гц, 3H), 1,16 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 4: RT=0,71 мин.
Пример 81: 2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, описанной в Примере 80, с применением продукта из Получения 66 (29,0 мг, 0,06 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (70,0 мг, 0,7 ммоль), с последующим снятием защитной группы с промежуточного соединения с помощью палладиевой черни и основной ВЭЖХ-очистки, соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (4,0 мг, общий выход 14%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,22 (s, 1H), 7,41 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,82 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,97 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,35 (p, J=5,4 Гц, 1H), 4,17 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,72 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,38 (d, J=4,9 Гц, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (ddd, J=9,8, 8,0, 5,6 Гц, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,64 (d, J=11,3 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (dd, J=11,4, 3,8 Гц, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 4: RT=0,68 мин.
Пример 82: [(1R)-1-метилпропил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, описанной в Примере 80, с применением продукта из Получения 66 (30,0 мг, 0,06 ммоль) и (2R)-бутан-2-ола (90,0 мг, 1,21 ммоль), с последующим снятием защитной группы с промежуточного соединения с помощью палладиевой черни и основной ВЭЖХ-очистки, соединение, указанное в заголовке, выделили в виде бесцветного некристаллического твердого вещества. (4,0 мг, общий выход 14%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,23 (s, 1H), 7,41 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,82 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,98 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,61 (гепт., J=6,2 Гц, 1H), 4,35 (p, J=5,3 Гц, 1H), 4,17 (d, J=5,8 Гц, 1H), 4,14 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,71 (dt, J=13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,09 (ddd, J=10,1, 8,1, 5,8 Гц, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (ddd, J=10,0, 8,2, 6,3 Гц, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,60 (dt, J=11,1, 1,9 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,89 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,77 (dddd, J=12,7, 8,1, 6,3, 4,9 Гц, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,14 (m, 6H), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 4: RT=0,71 мин.
Пример 83: изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-5-оксопирролидин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
С применением методики, сходной с описанной в Примере 3, но с применением продукта из Получения 27 (750,0 мг, 1,91 ммоль) и (3S)-5-оксопиррлидин-3-карбоновой кислоты (295 мг, 2,29 ммоль), получили соединение, указанное в заголовке. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя с градиентом 0-15% метанола в этилацетате. Чистые фракции выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного некристаллического твердого вещества (700 мг, 78%). Полученный продукт (15 мг) растворили в этилацетате (0,1 мл), который немедленно кристаллизовался. Кристаллический материал собрали и высушили под давлением, перед применением в качестве затравки для оставшегося продукта (650 мг) в этилацетате (5 мл). Материал, выпавший в осадок, собрали и высушили под давлением, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества. (625 мг, температура плавления 169-170 °C, 93%).
Спектр ЯМР на ядрах 1H (600 МГц, ДМСО-d6): δ=9,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,84 (d, J=1,7 Гц, 1H), 4,77 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (dt, J=13,0, 2,6 Гц, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,45 (dd, J=9,7, 5,7 Гц, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (td, J=12,9, 3,3 Гц, 1H), 2,70 (dp, J=11,2, 1,8 Гц, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,46 (dd, J=16,5, 6,7 Гц, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,08 (dd, J=11,3, 3,9 Гц, 1H), 1,90 (td, J=11,7, 3,5 Гц, 1H), 1,17 (dd, J=6,2, 1,0 Гц, 6H), 1,12 (d, J=6,7 Гц, 3H). СВЭЖХ-МС, Способ 5: RT=1,79 мин.
Анализ связывания ROR-гамма
Данный анализ применяют для оценки способности соединений к связыванию с лиганд-связывающим карманом ядерного рецептора RORgt человека, на основании смещения радиолиганда. Значения EC50 вычисляют с применением четырехпараметрической подгонки. Соединения, обладающие высокой способностью к связыванию с RORgt, будут иметь низкие значения EC50.
Данный анализ представляет собой сцинтилляционный анализ сближения (SPA), который включает конкуренцию между немеченным испытуемым соединением и 25-гидроксихолестерином, меченным тритием, при связывании с лиганд-связывающим доменом RORgT (LBD) белка, обездвиженного на поверхности гранул SPA. Данные гранулы содержат сцинтиллятор, который испускает свет при возбуждении радиоактивной частицей, и данный свет детектируют с применением сцинтилляционного счетчика. В данном анализе, 25-гидроксихолестирин, меченный тритием, применяется в качестве радиоактивной метки.
400 нл титрованного испытуемого и эталонного соединений в ДМСО перенесли с помощью системы дозирования жидкостей марки Echo в 384-луночный планшет для анализа, после чего добавили 5 мкл [3H]-25-гидроксихолестирина (Perkin Elmer) и 35 мкл разбавленного RORgT LBD белка со следующей последовательностью аминокислот (HIS-FLG-tag): MAHHHHHHGS DYKDDDDKGS SGASLTEIEH LVQSVCKSYR ETCQLRLEDL LRQRSNIFSR EEVTGYQRKS MWEMWERCAH HLTEAIQYVV EFAKRLSGFM ELCQNDQIVL LKAGAMEVVL VRMCRAYNAD NRTVFFEGKY GGMELFRALG CSELISSIFD FSHSLSALHF SEDEIALYTA LVLINAHRPG LQEKRKVEQL QYNLELAFHH HLCKTHRQSI LAKLPPKGKL RSLCSQHVER LQIFQHLHPI VVQAAFPPLY KELFSTETES PVGLSK (приобретенного у компании Proteros Biostructures GmbH).
После 30 мин преинкубирования, добавили 40 мкл гранул HIS-TAG PVT SPA (Perkin Elmer). Затем планшеты инкубировали в течение не менее чем 4 часов при комнатной температуре в темноте, перед измерением сигнала SPA с применением планшетного сцинтилляционного счетчика MicroBeta.
Условия итогового анализа следующие: 50 мM HEPES pH 7,4, 150 ммоль NaCl, 5 ммоль MgCl2, 0,1% BSA, 4 мкг/лунка гранул HIS-TAG PVT SPA, 30 нг/лунка RORgT LBD (что равняется итоговой концентрации 12 нM), 15 нM [3H]-25-гидроксихолестирина, 0,5% ДМСО и различные концентрации испытуемого соединения в общем объеме 80 мкл/лунка. Значения EC50 вычисляли с применением 4-параметрической нелинейной регрессионной модели подбора кривой.
Соединения, приведенные в качестве примеров, испытывали в анализе связывания ROR-гамма.
Результаты проиллюстрированы в таблице 2.
Анализ PBMC IL-17A человека
Данный анализ измеряет ингибиторный потенциал IL-17A испытуемых соединений в периферических мононуклеарных клетках человека.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделили из лейкоцитарных пленок человека с применением центрифугирования в градиенте плотности, дважды промыли в PBS и заморозили при -150°C для дальнейшего применения.
Испытуемые соединения разбавили в ДМСО и 70 нл титрованного испытуемого и эталонного соединений перенесли с помощью системы дозирования жидкостей марки Echo в 384-луночный планшет для анализа с получением итоговой концентрации 0,1% ДМСО в лунках.
PBMC разморозили, промыли и суспендировали в среде RPMI-1640, обогащенной смесью пенициллин/стрептомицин; глутамаксом и 10% телячьей сывороткой. Клетки смешали с антиCD3/антиCD28-покрытыми гранулами (1 клетка на одну гранулу) (набор для наращивания Т-клеток Milteney), непосредственно после чего клетки пипетировали в планшет с 130 000 кл/лунка. Планшет инкубировали в течение 3 дней в смеси увлажненный воздух/CO2 (95%/5%). В день 3 уровень IL-17A в надосадочной жидкости культуры измеряют с помощью набора alpha-LISA (Perkin Elmer). Жизнеспособность клеток измеряли путем добавления реагента Prestoblue© (Life Technologies), 6 мкл/лунка, и инкубирования в течение 2 часов, с последующим измерением флуоресценции (Ex535/Em615). Значения EC50 вычисляли с применением 4-параметрической нелинейной регрессионной модели подбора кривой.
Доноры могут быть предварительно скринированы для отбора РВМС с высокой секрецией IL-17A.
Соединения, приведенные в качестве примеров, испытывали в анализе PBMC IL-17A человека.
Результаты проиллюстрированы в таблице 2.
Анализ IL-17A цельной крови человека
Значение EC50, регистрируемое в данном анализе, представляет собой меру активности данного соединения в ингибировании уровней IL-17A в крови после трех дней инкубирования.
Испытуемые соединения разбавили в ДМСО и 80 нл титрованного соединения перенесли с помощью системы дозирования жидкостей марки Echo в 384-луночный планшет для анализа с получением итоговой концентрации 0,1% ДМСО в лунках.
Свежеотобранную периферическую кровь человека, стабилизированную гепарином, разбавили 1:1 с помощью среды X-vivo 15 (Lonza), добавили смесь пенициллин/стрептомицин и глутамакс. Стафилококковый энтеротоксин типа B (Sigma) при 300 нг/мл, добавили к разбавленной крови непосредственно перед пипетированием в лунки, 80 мкл/лунка. Планшеты инкубировали в течение 3 дней при 37°C в смеси увлажненный воздух/CO2 (95%/5%). После 3 дней инкубирования, измеряли уровень IL-17A с применением набора alpha-LISA (Perkin Elmer).
Значения EC50 вычисляли с применением 4-параметрической нелинейной регрессионной модели подбора кривой.
Соединения, приведенные в качестве примеров, испытывали в анализе IL-17A цельной крови человека.
Результаты проиллюстрированы в таблице 2.
Анализ микросом печени человека (HLM)
Соединения настоящего изобретения испытывали в анализе микросом печени человека (HLM)
Испытуемые соединения инкубировали с микросомами печени человека (0,5 мг/мл) в ДМСО, разбавленном фосфатным буферным раствором, pH 7,4, при 0,5 мкм. Процентная доля органического растворителя в инкубируемых образцах составляла 1%. Суспензию микросом печени человека в фосфатном буферном растворе смешивали с NADPH (1 ммоль) и предварительно нагревали до 37°C перед добавлением испытуемого соединения. Отбирали аликвоты в 0, 5, 10, 20, 30 и 40 минут, и реакции прекращали путем добавления холодного ацетонитрила, содержащего аналитический внутренний стандарт (IS).
Результаты выражали в форме наблюдаемого клиренса (Clapp) (мл/мин/кг) и коэффициента экстракции печенью (Eh) (%) вычисляемых из константы скорости элиминации (k) (мин-1) истощения испытуемого соединения. Наблюдаемый клиренс представляет собой меру элиминации соединения из печени.
Таблица 2
Пример | Связывание ROR-гамма (нМ) | PBMC IL-17a человека (нM) | IL-17A цельной крови человека (нM) |
1 | 40,2 | 3,030 | НИ |
2 | 29 | 137 | 454 |
3 | 22,3 | 51,1 | 204 |
4 | 29,9 | 34,7 | 428 |
5 | 22,6 | 69,7 | 385 |
6 | 31,7 | 234 | 504 |
7 | 33 | 49,8 | 219 |
8 | 69 | 251 | 497 |
9 | 23,5 | 99,3 | 254 |
10 | 45,4 | 173 | 296 |
11 | 28,1 | 92,6 | 132 |
12 | 40,4 | 128 | 302 |
13 | 14,7 | 48,9 | 112 |
14 | 61,1 | 185 | 372 |
15 | 63,8 | 101 | 421 |
16 | 223 | 237 | 206 |
17 | 54,5 | 230 | 131 |
18 | 21,2 | 69,8 | 203 |
19 | 92,3 | 117 | 216 |
20 | 113 | 189 | 259 |
21 | 71,7 | 180 | 251 |
22 | 169 | 254 | 355 |
23 | 125 | 368 | 238 |
24 | 38,6 | 35,9 | 112 |
25 | 159 | 258 | 191 |
26 | 58,2 | 91,3 | 119 |
27 | 95,9 | 425 | 457 |
28 | 35,5 | 107 | НИ |
29 | 37,8 | 117 | 422 |
30 | 31,2 | 93,6 | 239 |
31 | 32,4 | 63,5 | 231 |
32 | 26,4 | 101 | 392 |
33 | 23,3 | 45,2 | 126 |
34 | 24,6 | 24,8 | 83,7 |
35 | 33,9 | 106 | 499 |
36 | 84,1 | 366 | 451 |
37 | 40,8 | 43,7 | 426 |
38 | 49,7 | 58,5 | 403 |
39 | 29,2 | 38,2 | 377 |
40 | 21,2 | 212 | 365 |
41 | 91,1 | 215 | 373 |
42 | 48 | 34,2 | 359 |
43 | 53,9 | 63,5 | 332 |
44 | 22,7 | 26 | 330 |
45 | 42 | 39,9 | 330 |
46 | 37,1 | 103 | 322 |
47 | 26,6 | 63,2 | 307 |
48 | 37,2 | 191 | 296 |
49 | 90,5 | 218 | 275 |
50 | 31,6 | 86,5 | 272 |
51 | 64,4 | 216 | 266 |
52 | 42,1 | 134 | 256 |
53 | 68,2 | 93,9 | 247 |
54 | 16,3 | 28,1 | 176 |
55 | 39 | 62,3 | 36,8 |
56 | 36,5 | 51,9 | 92,2 |
57 | 23,8 | 46,5 | 96,7 |
58 | 54,4 | 373 | 215 |
59 | 25,7 | 123 | 211 |
60 | 38,3 | 106 | 195 |
61 | 42,3 | 106 | 101 |
62 | 20,7 | 67,6 | 103 |
63 | 34,8 | 62,1 | 187 |
64 | 50,6 | 131 | 191 |
65 | 47,9 | 58,7 | 107 |
66 | 54,8 | 77,6 | 140 |
67 | 62,2 | 47,2 | 597 |
68 | 103 | 182 | 552 |
69 | 70 | 308 | НИ |
70 | 52,2 | 78,5 | 227 |
71 | 62 | 223 | 307 |
72 | 81,6 | 262 | 258 |
73 | 55,9 | 59,8 | 270 |
74 | 71,8 | 408 | 946 |
75 | 32,4 | 52,9 | 158 |
76 | 25,6 | 60,5 | 112 |
77 | 61,2 | 180 | 368 |
78 | 72,5 | 95,9 | 157 |
79 | 274 | 1 220 | 3 530 |
80 | 22,3 | 70 | НИ |
81 | 110 | 1 520 | НИ |
82 | 32 | 46 | НИ |
83 | 67 | 123 | 240 |
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения следующие:
Вариант осуществления 1. Соединение, соответствующее общей формуле (I)
где Х представляет собой N или CH;
R1 выбран из группы, включающей -CN, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C4)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C1-C4)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C1-C4)алкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-6-членный)гетероарил, (C3-C7)циклоалкил(C1-C4)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил-(C1-C4)алкил и (5-6-членный)гетероарил-(C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6;
R2 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
R3 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил и (C3-C7)циклоалкил;
R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и (C1-C4)галогеналкил;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7;
R6 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb -C(O)Rb, (C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, галогено(C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и (5-6-членный)гетероарил;
R7 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил-;
Ra представляет собой (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил- или (C3-C7)-циклоалкил(C1-C6)алкил;
Rb представляет собой (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил или (C3-C7)циклоалкил;
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, где Х представляет собой N.
Вариант осуществления 3. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-2, где R1 выбран из группы, включающей -CN, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6.
Вариант осуществления 4. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6; где R6 представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd и -ORb; Rb представляет собой метил или этил; Rc и Rd независимо представляет собой атом водорода, метил или этил.
Вариант осуществления 5. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-4, где R1 выбран из группы, включающей (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6; где R6 представляет собой -S(O)2Rb и Rb представляет собой (C1-C4)алкил.
Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил, где указанный (C1-C4)алкил независимо замещен одной или большим числом -OH.
Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6, где R1 выбран из группы, включающей (5-6-членный)гетероарил, где указанный (5-6-членный)гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)алкила.
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-7, где R1 выбран из группы, включающей (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)алкила.
Вариант осуществления 9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, где R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, оксетанил, азетидинил и пирролидинил, где указанный циклопропил, циклобутил, оксетанил, азетидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH или =O.
Вариант осуществления 10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и пирролидинил, где указанный (C1-C4)алкил и пирролидинил независимо замещен одной или большим числом -OH.
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-10, где R1 выбран из группы, включающей метил, этил, пропил и пирролидинил, где указанный метил, этил, пропил и пирролидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH.
Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-11, где R1 представляет собой -CN, метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, оксазолидинил, морфолинил, пиперидинил, триазолил, пирразолил, изоксазолил, тиадиазолил или оксадиазолил, где указанный метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, оксазолидинил, морфолинил, пиперидинил, триазолил, пирразолил, изоксазолил, тиадиазолил или оксадиазолил необязательно замещен одной или большим числом -OH, -S(O)2CH3, -NH2, -CN, =O, фторо, метил, метокси или гидроксиметил,
Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, где R2 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)алкил, где указанный (C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена.
Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-13, где R2 представляет собой (C1-C4)алкил.
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-14, где R2 представляет собой метил.
Вариант осуществления 16. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-15, где R2 и R3 оба представляют собой метил.
Вариант осуществления 17. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-16, где каждый из R2, R3 и R4 представляет собой метил.
Вариант осуществления 18. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-17, где Х представляет собой N и каждый из R2, R3 и R4 представляет собой метил.
Вариант осуществления 19. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-18, где R2 представляет собой хлоро или дифторметил.
Вариант осуществления 20. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-19, где R2 представляет собой хлоро, метил или дифторметил.
Вариант осуществления 21. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-20, где R3 представляет собой (C1-C4)алкил.
Вариант осуществления 22. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-21, где R3 представляет собой метил.
Вариант осуществления 23. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-22, где R4 представляет собой (C1-C4)алкил.
Вариант осуществления 24. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-23, где R4 представляет собой метил.
Вариант осуществления 25. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-24, где R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, фенил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, фенил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7.
Вариант осуществления 26. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-25, где R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляет собой галоген и Ra представляет собой (C1-C6)алкил.
Вариант осуществления 27. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-26, где R5 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C6)алкил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где Ra представляет собой (C1-C6)алкил и R7 представляет собой галоген.
Вариант осуществления 28. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-27, где R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одной или большим числом фторо, и где Ra представляет собой этил, пропил или изопропил.
Вариант осуществления 29. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-28, где R5 представляет собой фенил; где указанный фенил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7.
Вариант осуществления 30. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-29, где R5 представляет собой фенил; где указанный фенил, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов.
Вариант осуществления 31. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-30, где R5 представляет собой циклопентил; где указанный циклопентил, необязательно, замещен одним или большим числом фтора.
Вариант осуществления 32. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-31, где R5 представляет собой фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил.
Вариант осуществления 33. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-32, где R5 представляет собой фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил; где указанный фенил, пропил, бутил, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, метилциклопропил или циклобутилметил, необязательно, замещен одним или большим числом фтора.
Вариант осуществления 34. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-33, где R6 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -ORb, (C1-C4)алкил и гидрокси(C1-C4)алкил.
Вариант осуществления 35. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-34, где R6 представляет собой -OH, -CN, фторо, -NH2, =O, -S(O)2CH3, метил, метокси или гидроксиметил.
Вариант осуществления 36. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-35, где R6 представляет собой -OH.
Вариант осуществления 37. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-36, где R7 представляет собой галоген.
Вариант осуществления 38. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-37, где R7 представляет собой фтор.
Вариант осуществления 39. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-38, где R7 представляет собой фтор или -OH.
Вариант осуществления 40. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-39, где Ra представляет собой (C1-C6)алкил необязательно замещенный одним или большим числом галогенов.
Вариант осуществления 41. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-40, где Rb представляет собой (C1-C6)алкил.
Вариант осуществления 42. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-41, где Rb представляет собой метил.
Вариант осуществления 43. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-42, где каждый из Rc и Rd' независимо представляет собой H или (C1-C6) алкил.
Вариант осуществления 44. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-43, где каждый из Rc и Rd независимо представляет собой Н или метил.
Вариант осуществления 45. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-44, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и пирролидинил, где указанный (C1-C4)алкил и пирролидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH; и где R2 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R3 представляет собой (C1-C4)алкил; R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляет собой галоген и Ra представляет собой (C1-C6)алкил и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 46. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-45, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и пирролидинил, где указанный (C1-C4)алкил и пирролидинил, необязательно, замещен одной или большим числом -OH; где X представляет собой N; где каждый из R2, R3 и R4 представляет собой метил; и где R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил и -ORa, указанный (C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7, и где R7 представляет собой фтор, и Ra представляет собой этил, пропил или изопропил, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 47. Соединение по любому из вариантов осуществления 46, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6; где R6 представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd и -ORb; Rb представляет собой метил или этил; Rc и Rd независимо представляет собой водород, метил или этил; и где R2 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогеном; R3 представляет собой (C1-C4)алкил; R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляют собой галоген и Ra представляет собой (C1-C6)алкил, и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 48. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-47, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6; где R6 представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd и -ORb; Rb представляет собой метил или этил; Rc и Rd независимо представляет собой водород, метил или этил; и где R2 представляет собой (C1-C4)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R3 представляет собой (C1-C4)алкил; R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляют собой галоген и Ra представляет собой (C1-C6)алкил, и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 49. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-48, где R1 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6; где R6 представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O,-NH2 и -ORb; Rb представляет собой метил или этил; и где R2 представляет собой (C1-C4)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R3 представляет собой (C1-C4)алкил; R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляет собой галоген, и Ra представляет собой (C1-C6)алкил и X представляет собой N; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 50. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-49, где R1 выбран из группы, включающей -CN, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный) гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный) гетероциклоалкил и 5-членный гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6; R6 представляет собой группу, включающую -OH, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd и -ORb; Rb представляет собой (C1-C4)алкил; Rc и Rd независимо представляет собой H или (C1-C6)алкил; и где R2 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R3 представляет собой (C1-C4)алкил; R4 представляет собой (C1-C4)алкил; X представляет собой N; R5 представляет собой фенил; где указанный фенил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляет собой CN, галоген или (C1-C4)алкил; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 51. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-50, где R1 выбран из (5-членного)гетероарила, где указанный (5-членный)гетероарил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)алкила; и где R2 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R3 представляет собой (C1-C4)алкил; R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоакил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоакил-(C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляет собой галоген; Ra представляет собой (C1-C6)алкил, и где X представляет собой N, или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 52. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-51, где R1 выбран из группы, включающей (3-7-членный)гетероциклоалкил, где указанный (3-7-членный)гетероциклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R6; где R6 представляет собой -S(O)2Rb, и Rb представляет собой (C1-C4)алкил; и где R2 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил, который, необязательно, замещен одним или большим числом галогенов; R3 представляет собой (C1-C4)алкил; R4 представляет собой (C1-C4)алкил; R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7; где R7 представляет собой галоген; Ra представляет собой (C1-C6)алкил и где X представляет собой N, или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 53. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-52, выбранное из списка, включающего
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2,2-дифторбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-фторфенил)метанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(3,3-дифторциклопентил)метанон,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2-метилбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[5-хлоро-3-[[4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он,
циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(3-метилтриазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[(5-изоксазол-5-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-тетрагидропиран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-((2S)-4-оксоазетидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата дигидрохлорид,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-оксо-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(3-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлоро-2-метил-3-[(5-морфолин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[5-хлоро-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(1R)-1-метилпропил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат и
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-5-оксопирролидин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 54. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, выбранное из
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата,
или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.
Вариант осуществления 55. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-54, где указанное соединение представляет собой [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
Вариант осуществления 56. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, выбранное из изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата,
или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 57. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53 или 56, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
Вариант осуществления 58. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, выбранное из изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата,
или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 59. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53 или 58, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
Вариант осуществления 60. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой [(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 61. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 62. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 63. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-53, где указанное соединение представляет собой циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-метанон или его фармацевтически приемлемые соли.
Вариант осуществления 64. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, выбранное из изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилата или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 65. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
Вариант осуществления 66. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, выбранное из циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-илметанона или его фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.
Вариант осуществления 67. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-63, где указанное соединение представляет собой циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-метанон.
Вариант осуществления 68. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант осуществления 69. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в лечении аутоиммунных или воспалительных заболеваний.
Вариант осуществления 70. Соединение для применения в соответствии с вариантом осуществления 69, где аутоиммунные или воспалительные заболевания выбраны из псориаза, псориатического артрита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита, очаговой алопеции, контактного дерматита, включая раздражающий контактный дерматит и аллергический контактный дерматит, спондилоартрит.
Вариант осуществления 71. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в лечении различных форм рака, включая рак простаты и немелкоклеточный рак легких.
Вариант осуществления 72. Соединение для применения в соответствии с вариантами осуществления 69-70,
где аутоиммунные или воспалительные заболевания представляют собой псориаз.
Вариант осуществления 73. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-67, вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(-ями).
Вариант осуществления 74. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 1-73, вместе с одним или большим числом терапевтически активных соединений.
Вариант осуществления 75. Способ предотвращения, лечения или облегчения псориаза, способ, включающий введение лицу, страдающему от псориаза, эффективного количества одного или большего числа соединений по любому из вариантов осуществления 1-67, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или одним или большим числом вспомогательных веществ, необязательно, в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.
Вариант осуществления 76. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-67 для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, где заболевание, расстройство или состояние является чувствительным к модуляции ROR-гамма.
Вариант осуществления 77. Соединение в соответствии с общей формулой (II)
где
R2 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
R3 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил и (C3-C7)циклоалкил;
R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и (C1-C4)галогеналкил;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7;
R7 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил-.
Вариант осуществления 78. Соединение по варианту осуществления 77, где R2 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)алкил, где указанный (C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
R3 выбран из (C1-C4)алкила;
R4 выбран из группы (C1-C4)алкила;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
Вариант осуществления 79. Соединение по вариантам осуществления 77-78, где указанное соединение выбрано из списка, включающего
трет-бутил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метилфенил]тиомочевину,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевину,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-(дифторметил)-2-метилфенил]тиомочевину,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевину.
Вариант осуществления 80. Соединение в соответствии с общей формулой (IХ)
где
R2 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из -OH и галогена;
R3 выбран из группы, включающей галоген, циано, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил и (C3-C7)циклоалкил;
R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил и (C1-C4)галогеналкил;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa; где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил, (C3-C7)циклоалкил-(C1-C6)алкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, фенил, (5-6-членный)гетероарил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7;
R7 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C7)циклоалкил и (C1-C6)алкил-(C3-C7)циклоалкил-.
Вариант осуществления 81. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 80, где
R2 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)алкил, где указанный (C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
R3 выбран из (C1-C4)алкила;
R4 выбран из группы (C1-C4)алкила;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
Вариант осуществления 82. Соединение в соответствии с вариантами осуществления 80-81, где указанное соединение выбрано из списка, включающего
трет-бутил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
изопропил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклобутил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
изопропил-(2S)-4-[(5-(дифторметил)-3-изоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон.
Claims (148)
1. Соединение, соответствующее общей формуле (I)
где Х представляет собой N, СН;
R1 выбран из группы, включающей -CN, (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, (5-членный)гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных их азота, кислорода, серы, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, (3-7-членный)гетероциклоалкил, (5-членный)гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R6;
R2 выбран из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, где указанный (C1-C4)алкил и (C3-C7)циклоалкил, необязательно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена;
R3 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил;
R4 выбран из группы, включающей (C1-C4)алкил;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa необязательно замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из R7;
R6 представляет собой группу, включающую -OH, -CN, галоген, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -C(O)Rb, (C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, ORb, (С3-С6)циклоалкил;
R7 представляет собой группу, включающую галоген, (C1-C4)алкил;
Ra представляет собой (C1-C6)алкил;
Rb представляет собой (C1-C6)алкил;
каждый Rc и Rd независимо представляет собой H, (C1-C6)алкил;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой хлор, метил или дифторметил.
3. Соединение по п. 1 или 2, где R3 представляет собой метил.
4. Соединение по любому пп. 1-3, где R4 представляет собой метил.
5. Соединение по любому пп. 1-4, где R7 представляет собой метил, галоген.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где Ra представляет собой (C1-C6)алкил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где Rb представляет собой (C1-C6)алкил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, выбранное из списка, включающего
5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлор-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-карбонитрил,
[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[(5-тетрагидрофуран-2-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлор-3-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлор-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
3-[5-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлор-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропаннитрил,
1-[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2,2-дифторбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-фторфенил)метанон,
[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(3,3-дифторциклопентил)метанон,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-2-метилбутан-1-он,
[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклобутилметанон,
[(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-циклопентилметанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(циклопропанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-дифторциклопенталкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
2-[5-[5-хлор-3-[[4-(циклопенталкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2-метиланилино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетонитрил,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2,2-дифтор-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]бутан-1-он,
циклопропил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-(2-метилциклопропил)метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
2-циклобутил-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]этанон,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(3-метилтриазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[3-[(5-изоксазол-5-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-амино-2-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-5-хлор-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[[5-(оксетан-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-амино-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[(5-тетрагидропиран-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(1-гидроксициклопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[[5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[[5-(2-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(5S)-2-оксооксазолидин-5-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[[5-[(2S)-4-оксоазетидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-морфолин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат дигидрохлорид,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-оксо-4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-(2-метилпиразол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксипропил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[[5-(5-оксопирролидин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-аминоэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(цианометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-(3-гидроксициклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
этил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[5-хлор-2-метил-3-[(5-морфолин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[[5-хлор-3-[[5-(гидроксиметил)оксазол-2-ил]амино]-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
(3,3-дифторциклопентил)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
2,2,2-трифторэтил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(1R)-1-метилпропил]-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат и
изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(3S)-5-оксопирролидин-3-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
или их фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по любому из пп. 1-8, где указанное соединение представляет собой изопропил-(2S)-4-[[2,5-диметил-3-[[5-[(2S)-1-метилсульфонилпирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]фенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединение по любому из пп. 1-8, где указанное соединение представляет собой циклопентил-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-гидроксипирролидин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино]-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон или его фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего модулирующим эффектом ROR-гамма.
13. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в лечении аутоиммунных или воспалительных заболеваний, где аутоиммунное или воспалительное заболевание выбирают из псориаза, псориатического артрита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, болезни Крона, язвенного колита, очаговой алопеции, контактного дерматита и спондилоартрита.
14. Соединение по п. 13 для применения в лечении псориаза, обусловленного активностью ROR-гамма.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующим эффектом ROR-гамма, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 вместе с фармацевтически приемлемой основой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем(ями).
16. Соединение по любому из пп. 1-11 для применения в лечении заболевания, расстройства или состояния, где заболевание, расстройство или состояние является чувствительным к модуляции ROR-гамма.
17. Соединение общей формулы (II)
где R2 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)алкил, где указанный (C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена;
R3 выбран из (C1-C4)алкила;
R4 выбран из группы (C1-C4)алкила;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
Ra выбран из (C1-C6)алкила.
18. Соединение по п. 17, где указанное соединение выбрано из списка, включающего
трет-бутил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-бензоил-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-хлоро-2-метилфенил]тиомочевину,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-хлоро-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-2,5-диметилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевину,
изопропил-(2S)-4-[(3-(аминокарбамотиоиламино)-5-(дифторметил)-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклобутанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-5-(дифторметил)-2-метилфенил]тиомочевину,
1-амино-3-[3-[[(3S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил]метил]-2,5-диметилфенил]тиомочевину.
19. Соединение общей формулы (IХ)
где R2 выбран из группы, включающей галоген и (C1-C4)алкил, где указанный (C1-C4)алкил, необязательно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена;
R3 выбран из (C1-C4)алкила;
R4 выбран из группы (C1-C4)алкила;
R5 выбран из группы, включающей (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, где указанный (C1-C6)алкил, (C3-C7)циклоалкил, фенил и -ORa, необязательно, замещен одним или большим числом заместителей, независимо выбранных из галогена;
Ra выбран из (C1-C6)алкила.
20. Соединение по п.19, где указанное соединение выбрано из списка, включающего
трет-бутил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
[(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]-фенилметанон,
изопропил-(2S)-4-[(5-хлоро-3-изотиоцианато-2-метилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
изопропил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклобутил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
изопропил-(2S)-4-[(5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-карбоксилат,
циклобутил-[(2S)-4-[[5-(дифторметил)-3-изотиоцианато-2-метилфенил]метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон,
циклопентил-[(2S)-4-[(3-изотиоцианато-2,5-диметилфенил)метил]-2-метилпиперазин-1-ил]метанон.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16020268.5 | 2016-07-13 | ||
EP16020268 | 2016-07-13 | ||
PCT/EP2017/067390 WO2018011201A1 (en) | 2016-07-13 | 2017-07-11 | Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019103883A RU2019103883A (ru) | 2020-08-13 |
RU2019103883A3 RU2019103883A3 (ru) | 2020-09-23 |
RU2771280C2 true RU2771280C2 (ru) | 2022-04-29 |
Family
ID=56511303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019103883A RU2771280C2 (ru) | 2016-07-13 | 2017-07-11 | Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10662181B2 (ru) |
EP (1) | EP3484880B1 (ru) |
JP (1) | JP7016344B2 (ru) |
KR (1) | KR102490140B1 (ru) |
CN (1) | CN109476653B (ru) |
AU (1) | AU2017294969B2 (ru) |
BR (1) | BR112019000486A2 (ru) |
CA (1) | CA3030370A1 (ru) |
DK (1) | DK3484880T3 (ru) |
ES (1) | ES2834009T3 (ru) |
IL (1) | IL264141B (ru) |
MX (1) | MX2019000361A (ru) |
MY (1) | MY196990A (ru) |
PL (1) | PL3484880T3 (ru) |
PT (1) | PT3484880T (ru) |
RU (1) | RU2771280C2 (ru) |
SA (1) | SA519400868B1 (ru) |
SG (1) | SG11201811107WA (ru) |
UA (1) | UA123330C2 (ru) |
WO (1) | WO2018011201A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201808436B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2834009T3 (es) * | 2016-07-13 | 2021-06-16 | Leo Pharma As | Moduladores heteroaromáticos del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides |
CN111825654A (zh) * | 2019-04-19 | 2020-10-27 | 北京酷瓴生物技术有限公司 | 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途 |
CN112898292A (zh) * | 2019-12-03 | 2021-06-04 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 新型极光激酶抑制剂及其用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1542415A3 (ru) * | 1983-06-16 | 1990-02-07 | Берингер Ингельгейм Лтд (Фирма) | Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой |
RU2445308C2 (ru) * | 2005-04-04 | 2012-03-20 | Аб Сьянс | Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы |
WO2014086894A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Glaxo Group Limited | Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
WO2015180612A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2015180614A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2015180613A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
EA023638B1 (ru) * | 2011-04-12 | 2016-06-30 | Биопроже | Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004073612A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Merck & Co. Inc. | Estrogen receptor modulators |
FR2879381B1 (fr) | 2004-12-15 | 2008-12-26 | Thales Sa | Systeme de distribution quantique de cle de cryptage a variables continues |
MX2016005128A (es) * | 2013-11-05 | 2016-07-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de 5,6,7,8-tetahidro-5,8-metanocinolina como moduladores del receptor huerfano y relacionado con acido retinoico (rorc) para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. |
ES2834009T3 (es) * | 2016-07-13 | 2021-06-16 | Leo Pharma As | Moduladores heteroaromáticos del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides |
-
2017
- 2017-07-11 ES ES17737284T patent/ES2834009T3/es active Active
- 2017-07-11 MX MX2019000361A patent/MX2019000361A/es unknown
- 2017-07-11 CN CN201780043425.2A patent/CN109476653B/zh active Active
- 2017-07-11 WO PCT/EP2017/067390 patent/WO2018011201A1/en unknown
- 2017-07-11 DK DK17737284.4T patent/DK3484880T3/da active
- 2017-07-11 JP JP2019501569A patent/JP7016344B2/ja active Active
- 2017-07-11 KR KR1020197003804A patent/KR102490140B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-11 PL PL17737284T patent/PL3484880T3/pl unknown
- 2017-07-11 MY MYPI2018002824A patent/MY196990A/en unknown
- 2017-07-11 UA UAA201901406A patent/UA123330C2/uk unknown
- 2017-07-11 US US16/317,655 patent/US10662181B2/en active Active
- 2017-07-11 EP EP17737284.4A patent/EP3484880B1/en active Active
- 2017-07-11 BR BR112019000486-6A patent/BR112019000486A2/pt active Search and Examination
- 2017-07-11 RU RU2019103883A patent/RU2771280C2/ru active
- 2017-07-11 PT PT177372844T patent/PT3484880T/pt unknown
- 2017-07-11 CA CA3030370A patent/CA3030370A1/en active Pending
- 2017-07-11 SG SG11201811107WA patent/SG11201811107WA/en unknown
- 2017-07-11 AU AU2017294969A patent/AU2017294969B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-13 ZA ZA2018/08436A patent/ZA201808436B/en unknown
-
2019
- 2019-01-08 IL IL264141A patent/IL264141B/en unknown
- 2019-01-13 SA SA519400868A patent/SA519400868B1/ar unknown
-
2020
- 2020-05-15 US US16/874,961 patent/US10934282B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1542415A3 (ru) * | 1983-06-16 | 1990-02-07 | Берингер Ингельгейм Лтд (Фирма) | Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой |
RU2445308C2 (ru) * | 2005-04-04 | 2012-03-20 | Аб Сьянс | Замещенные производные оксазола и их применение в качестве ингибиторов тирозинкиназы |
EA023638B1 (ru) * | 2011-04-12 | 2016-06-30 | Биопроже | Производные 1-{4-(5-арил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)бензил}пиперидин-4-илкарбоновой кислоты в качестве агонистов s1p1 рецепторов |
WO2014086894A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Glaxo Group Limited | Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
WO2015180612A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2015180614A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
WO2015180613A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Novel compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109476653B (zh) | 2022-04-22 |
EP3484880A1 (en) | 2019-05-22 |
PT3484880T (pt) | 2020-12-07 |
ES2834009T3 (es) | 2021-06-16 |
EP3484880B1 (en) | 2020-09-02 |
PL3484880T3 (pl) | 2021-04-06 |
NZ749301A (en) | 2021-03-26 |
RU2019103883A (ru) | 2020-08-13 |
DK3484880T3 (da) | 2020-11-09 |
US10934282B2 (en) | 2021-03-02 |
SG11201811107WA (en) | 2019-01-30 |
ZA201808436B (en) | 2020-05-27 |
US20190284177A1 (en) | 2019-09-19 |
WO2018011201A1 (en) | 2018-01-18 |
MY196990A (en) | 2023-05-17 |
AU2017294969B2 (en) | 2021-03-25 |
RU2019103883A3 (ru) | 2020-09-23 |
US10662181B2 (en) | 2020-05-26 |
US20200291010A1 (en) | 2020-09-17 |
CN109476653A (zh) | 2019-03-15 |
MX2019000361A (es) | 2019-05-23 |
IL264141A (en) | 2019-02-28 |
KR102490140B1 (ko) | 2023-01-19 |
AU2017294969A1 (en) | 2019-01-17 |
CA3030370A1 (en) | 2018-01-18 |
SA519400868B1 (ar) | 2022-06-13 |
KR20190026872A (ko) | 2019-03-13 |
BR112019000486A2 (pt) | 2019-04-24 |
JP7016344B2 (ja) | 2022-02-04 |
UA123330C2 (uk) | 2021-03-17 |
IL264141B (en) | 2021-09-30 |
JP2019521137A (ja) | 2019-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10513515B2 (en) | Ether compounds and uses thereof | |
EP3022202B1 (en) | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core | |
CA2829188C (en) | Dispiropyrrolidine derivatives | |
JP5016666B2 (ja) | ケモカイン受容体のジアゼパン誘導体モジュレーター | |
EA031223B1 (ru) | Соединения, которые ингибируют белок mcl-1 | |
US10934282B2 (en) | Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma | |
WO2013053051A1 (en) | Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same | |
SK8442000A3 (en) | Hetorocyclic compounds, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition comprising the same and their use | |
JP2008201787A (ja) | ピペリジン置換体 | |
JP2024516633A (ja) | オレキシン-2受容体アゴニスト活性を有する置換されるアミド大環状化合物 | |
JP5389917B2 (ja) | ケモカインレセプターのジアゼパン及びピペラジン誘導体モデュレーター | |
US10494363B2 (en) | Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery | |
WO2022130352A1 (en) | Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia | |
NZ749301B2 (en) | Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma | |
WO2012115097A1 (ja) | グリシントランスポーター阻害物質 | |
NZ614321B2 (en) | Glycine transporter-inhibiting substances |