ES2834009T3 - Moduladores heteroaromáticos del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en donde X representa N o CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en -CN, (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), (C3-C7)cicloalquilo(C1-C4)alquilo, heterociclo de (3-7 miembros)(C1-C4)alquilo y heteroarilo (de 5-6 miembros) (C1-C4)alquilo, en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3- C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), (C3-C7)ciclo(C1- C4)alquilo, heterociclo de (3-7 miembros)(C1-C4)alquilo y heteroarilo (de 5-6 miembros) (C1-C4)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo, en donde dicho (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH y halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)haloalquilo y (C3- C7)cicloalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C4)alquilo y (C1-C4)haloalquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3- C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa; en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7; R6 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, - NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb, -C(O)Rb, (C1-C4)alquilo, hidroxi(C1-C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, (C3- C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros) y heteroarilo (de 5-6 miembros); R7 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, (C1-C4)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo y (C1- C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo-; Ra representa (C1-C6)alquilo, (C3-C7 cicloalquilo), (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo (C1- C6)alquilo; Rb representa (C1-C6)alquilo o (C3-C7)cicloalquilo; Rc y Rd representa cada uno independientemente H, (C1-C6)alquilo o (C3-C7)cicloalquilo; o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores heteroaromáticos del receptor gamma huérfano relacionado con retinoides
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta invención se refiere a compuestos que son moduladores de ROR-gamma (RORy) a intermedios para la preparación de los mismos, a dichos compuestos para uso en terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a métodos de tratamiento de enfermedades con dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La familia de genes de receptor huérfano relacionado con ácido retinoico (ROR) es parte del receptor de la superfamilia de hormona nuclear y consta de tres miembros ROR alfa, ROR beta y ROR gamma (RORa, RORp y RORy). Cada gen ROR se expresa en diferentes isoformas; las isoformas difieren en su patrón de expresión específica de tejido y pueden regular distintos procesos fisiológicos y genes diana. Más específicamente, se han identificado dos isoformas de RORy ; RORy1 y RORy2 (conocido como RORYt). RORy1 se expresa en múltiples tejidos, tales como corazón, cerebro, riñón, pulmón, hígado y músculo; mientras que RORYt está restringido a las células del sistema inmunológico y se expresa en órganos linfoides, como el timo (Jetten, AM; Adv. Dev. Biol. (2006), 16, 313-355).
[0003] RORYt ha demostrado ser crucial para el desarrollo de células T auxiliares 17 (células Th17) (Ivanov et. aI., Cell (2006), 126, 1121-1133). Las células Th17, que producen IL-17, IL-21 e IL-22, tienen un papel esencial en el desarrollo de muchos trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, como la esclerosis múltiple, la psoriasis y la artritis reumatoide. (Betelli, E. et al., Nature Immunol. (2007), 8, 345-350; Fouser, L. et al. Immunol. Rev. (2008), 226, 87­ 102); lo que sugiere que el desarrollo de moduladores de RORy puede ser beneficioso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Kojetin, D. et al.; Nature Rev Drug Discovery (2014) 13, 197-215).
[0004] Recientemente, se demostró que la prueba de concepto con un inhibidor oral de RORYt (VTP 43742) en un ensayo clínico de Fase 2a en pacientes con psoriasis.
[0005] Varios otros compuestos que modulan RORYt se han reportado, por ejemplo; el documento WO2014/086894 describe “Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ROR-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases”.
[0006] Los documentos WO2015/180612, WO2015/180613 y WO2015/180614 describen nuevos moduladores de receptores gamma (ROR-gamma) huérfanos relacionados con retinoides y su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
[0007] Por lo tanto, es deseable proporcionar compuestos que modulan la actividad de RORy para su uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0008] Los inventores han encontrado sorprendentemente que los nuevos compuestos de la presente invención exhiben el efecto modulador en ROR-gamma y pueden ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades mediadas por ROR-gamma, incluyendo autoinmunes enfermedades o inflamatorias tales como psoriasis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alopecia areata, dermatitis de contacto, incluyendo dermatitis de contacto irritativa y dermatitis de contacto alérgica, espondiloartritis; y cánceres, incluidos el cáncer de próstata y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
[0009] Los compuestos de la presente invención pueden tener propiedades favorables farmacocinéticas y farmacodinámicas tales como biodisponibilidad favorable oral, solubilidad, absorción y estabilidad metabólica o un perfil de toxicidad favorable.
[0010] Los compuestos de la presente invención puede tener una baja holgura en microsomas de hígado humano lo que los hace adecuados para uso oral; o los compuestos de la presente invención pueden tener un alto aclaramiento en microsomas hepáticos humanos, lo que los hace adecuados para uso tópico, ya que pueden tener efectos secundarios sistémicos reducidos mientras conservan la eficacia antiinflamatoria tópica.
[0011] Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
en donde X representa N o CH;
Ri se selecciona del grupo que consiste en -CN, alquilo (C1-C6), (C3-C7)cicloalquilo, (3-7 miembros) heterocicloalquilo, (5-6 miembros) heteroarilo, (C3-C7)cicloalquilo alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C1-C4) (3-7 miembros)alquilo (C1-C4) y (5-6 miembros) heteroarilo (C1-C4)alquilo, en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), (C3-C7)cicloalquilo alquilo (C1-C4), heterocicloalquilo (C1-C4) (3-7 miembros)alquilo (C1-C4) y heteroarilo (C1-C4) (5-6 miembros)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y (C3-C7)cicloalquilo, en donde dicho alquilo (C1-C4) y (C3-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH y halógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo (C1-C4)alquilo, (C1-C4) haloalquilo y (C3-C7)cicloalquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C4)alquilo y (C1-C4) haloalquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa; en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; R6 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, - NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb -C(O)Rb, (C1-C4)alquilo, hidroxi(C1-C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros) y heteroarilo (de 5-6 miembros);
R7 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, (C1-C4)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo y (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo-;
Ra representa (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo- o (C3-C7)-cicloalquilo(C1-C6)alquilo;
Rb representa (C1-C6)alquilo o (C3-C7)cicloalquilo;
Rc y Rd representa cada uno independientemente H, (C1-C6)alquilo o (C3-C7)cicloalquilo; o sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
[0012] En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) para uso como un medicamento.
[0013] En aún otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
[0014] En aún otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente farmacéuticamente aceptable o vehículo(s).
[0015] En aún otro aspecto, la invención se refiere a un método para prevenir, tratar o mejorar la psoriasis, el método comprende administrar a una persona que padece psoriasis una cantidad eficaz de uno o más compuestos según la fórmula general (I), opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable o uno o más excipientes, opcionalmente en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos.
[0016] Un aspecto de la descripción es un compuesto según la fórmula general (II), que es útil como intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula general (I),
Figure imgf000004_0001
en donde
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo, en donde dicho (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH y halógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquiloalquilo, (C1-C4)haloalquilo y (C3-C7)cicloalquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C4)alquilo y (C1-C4)haloalquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa; en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; R7 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, (C1-C4)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo y (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo-.
[0017] En aún otro aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto según la fórmula general (IX), que es útil como intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula general (I),
Figure imgf000004_0002
en donde
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo, en donde dicho (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH y halógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquiloalquilo, (C1-C4)haloalquilo y (C3-C7)cicloalquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C4)alquilo y (C1-C4)haloalquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa; en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; R7 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, (C1-C4)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo y (C1C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo-.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
[0018] El término "alquilo" pretende indicar un radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno se retira de un hidrocarburo ramificado o lineal. Dicho alquilo comprende 1-6, preferiblemente 1-4, tal como 1-3, tal como 2-3 o tal como 1 -2 átomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario y terciario, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo.
[0019] El término "alquilcicloalquilo" pretende indicar un radical alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo cicloalquilo, como se define aquí.
[0020] El término "(C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo" pretende indicar un radical de "(C1-C6)alquilo anclado al resto molecular padre a través de un grupo (C3-C7 cicloalquilo), como se define aquí.
[0021] El término "heteroarilo" pretende indicar un radical alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo heteroarilo, como se define aquí.
[0022] El término "alquilheterocicloalquilo" pretende indicar un radical alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo heterocicloalquilo, como se define aquí.
[0023] Los términos "alquiloxi" y "alcoxi" pretenden indicar un radical de la fórmula -OR, en donde R es alquilo como se indica en el presente documento, en donde el grupo alquilo está unido al resto molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi (-OCH3), etoxi (-OCH2CH3), n-propoxi, isopropoxi, butoxi, ferc-butoxi y similares.
[0024] El término "arilo" pretende indicar un radical de anillos carbocíclicos aromáticos que comprenden 6-13 átomos de carbono, tales como 6-9 átomos de carbono, tales como 6 átomos de carbono, en particular anillos de 5 o 6 miembros, incluidos anillos carbocíclicos condensados con al menos un anillo aromático. Si el grupo arilo es un anillo carbocíclico condensado, el punto de unión del grupo arilo al resto molecular original puede ser a través de un átomo de carbono aromático o alifático dentro del grupo arilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo.
[0025] El término "ciano" pretende indicar un grupo -CN unido al resto molecular parental a través del átomo de carbono.
[0026] El término "cicloalquilo" pretende indicar un radical hidrocarburo de cicloalcano saturado, incluyendo radicales policíclicos tales como radicales bicíclicos, que comprende 3-7 átomos de carbono, preferiblemente 3-6 átomos de carbono, tales como 3-5 átomos de carbono o como 3-4 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
[0027] El término "cicloalquilalquilo" pretende indicar un radical cicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en este documento.
[0028] El término "(C3-C7)cicloalquilo(C1-C4)alquilo" se pretende que indique un radical (C3-C7)cicloalquilo anclado al resto molecular padre a través de un grupo (C1-C4)alquilo, como se define en este documento.
[0029] El término "(C3-C7)cicloalquilo (C1-C6)alquilo" se pretende que indique un radical (C3-C7)cicloalquilo anclado al resto molecular padre a través de un grupo (C1-C6)alquilo, como se define aquí.
[0030] El término "haloalquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se define aquí sustituido con uno o más de átomos de halógeno tal como se define en el presente documento, por ejemplo fluoro o cloro, como difluorometilo o trifluorometilo.
[0031] "Halo(C1-C4)alquilo" pretende indicar un grupo (C1-C4)alquilo como se define aquí sustituido con uno o más átomos de halógeno como se define aquí, por ejemplo, flúor o cloro, tal como difluorometilo o trifluorometilo.
[0032] El término "halógeno" pretende indicar un sustituyente del 7° grupo principal de la tabla periódica, tales como fluoro, cloro y bromo.
[0033] El término "heteroarilo" pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos.
[0034] El término "heteroarilo (de 5-6 miembros)" pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos, que comprende anillos de 5 ó 6 miembros, es decir, que tiene un tamaño de anillo de 5 o 6 átomos, que contienen de 1-5 átomos de carbono y de 1-5 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, tales como 1 heteroátomo, tales como 1 -2 heteroátomos, tales como 1 -3 heteroátomos, tales como 1 -4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. El radical heteroarilo puede estar conectado al resto molecular de origen a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heteroarilo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo (de 5-6 miembros) incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolilo triazolilo.
[0035] El término "heteroarilo (de 5 miembros)" pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos, que comprende anillos de 5 miembros, es decir, que tiene un tamaño de anillo de 5 átomos, que contienen de 1-4 átomos de carbono y a partir de 1-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, tales como 1 heteroátomo, tales como 1 -2 heteroátomos, tales como 1 -3 heteroátomos, tales como 1 -4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. El radical heteroarilo puede estar conectado al resto molecular de origen a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heteroarilo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo (de 5 miembros) incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo.
[0036] El término "heteroarilalquilo" se pretende indicar un radical heteroarilo anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en este documento.
[0037] El término "heteroarilo (de 5-6 miembros) (C1-C4)alquilo" se pretende que indique a "radical de heteroarilo (de 5-6 miembros) unido al resto molecular parental a través de un grupo (C1-C4)alquilo, como se define aquí.
[0038] El término "heterocicloalquilo" se pretende indicar un radical cicloalcano tal como se describe en el presente documento, en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos.
[0039] El término "heterocicloalquilo (de 3-7 miembros)" pretende indicar un radical tal como se describe en el presente documento cicloalcano, en donde uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos, que tiene un tamaño de anillo de 3-7 átomos, que comprenden 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, 2-5 o 2-4 átomos de carbono, que además comprenden 1-6 heteroátomos, preferiblemente 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados entre O, N o S, como 1 heteroátomo o tales como 1-2 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; tales como heterocicloalquilo de 4 miembros que comprende 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; tales como (5-6 miembros) heterocicloalquilo que comprende 3-5 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, como heterocicloalquilo (5 miembros) que comprende 4 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, como heterocicloalquilo (de 6 miembros) que comprende 4-5 átomos de carbono y 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El radical heterocicloalquilo puede estar conectado al resto molecular original a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heterocicloalquilo. Los ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo (de 3 a 7 miembros) incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, dioxolanilo, dioxolilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinil tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tietanilo.
[0040] El término "heterocicloalquilalquilo" pretende indicar un radical de heterocicloalquilo anclado al radical molecular de origen a través un grupo alquilo, como se define aquí.
[0041] El término "heterocicloalquilo (de 3-7 miembros)-(C1-C4)alquilo" se pretende que indique un "heterocicloalquilo (de 3-7 miembros) anclado al radical molecular de origen a través de un grupo (C1-C4)alquilo, como se define aquí.
[0042] El término "radical hidrocarbonado" pretende indicar un radical que contiene solamente átomos de hidrógeno y de carbono, que puede contener uno o más dobles y/o triples enlaces carbono-carbono, y que puede comprender restos cíclicos en combinación con restos ramificados o lineales. Dicho hidrocarburo comprende 1-10 átomos de carbono, y preferiblemente comprende 1-8, por ejemplo, 1-6, por ejemplo, 1-4, por ejemplo, 1-3, por ejemplo, 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquinilo y arilo, como se indica en el presente documento.
[0043] El número de átomos de carbono en un radical hidrocarbonado (por ejemplo, alquilo y cicloalquilo, como se indica abajo) se indica por el prefijo "(Ca-Cb)", en donde a es el número mínimo y b es el número máximo de carbonos en el radical hidrocarburo. Así, por ejemplo, se entiende (C1-C4)alquilo para indicar un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, (C1-C6)alquilo pretende indicar un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y (C3-C7)cicloalquilo pretende indicar un cicloalquilo radical que comprende de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo.
[0044] El término "hidroxialquilo" pretende indicar un grupo alquilo como se ha definido anteriormente sustituido con uno o más hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo.
[0045] El término "oxo" pretende indicar un átomo de oxígeno que está conectado a la porción molecular matriz mediante un doble enlace (=O).
[0046] Cuando dos o más de los anteriores términos definidos se utilizan en combinación, tal como arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y similares, debe entenderse que el primer radical mencionado es un sustituyente en el último radical mencionado, donde el punto de unión al resto molecular de origen está en el último radical.
[0047] El grupo C(O) está destinado a representar un grupo carbonilo (C=O)
[0048] Si los sustituyentes se describen como seleccionados independientemente de un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del otro. Por tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente del otro o de los otros sustituyentes.
[0049] El término "opcionalmente sustituido" significa "no sustituido o sustituido", y por tanto las fórmulas generales descritas en este documento abarcan compuestos que contienen el sustituyente opcional especificado, así como compuestos que no contienen el sustituyente opcional.
[0050] El término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar sales preparadas por reacción de un compuesto de fórmula I, que comprende un resto básico, con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galáctico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, ácido metanosulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etano-1,2-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfámico, fumárico y etilendiaminotetraacético. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I que comprenden un resto ácido también se pueden preparar por reacción con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de plata, amoniaco o similares, o aminas no tóxicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores, hidroxi-alquilaminas inferiores, cicloalquilaminas o bencilaminas, o L-arginina o L-lisina. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, SM; J. Pharm. Sci.; (1977), 66 (1), 1-19.
[0051] Los términos "ROR gamma" y "RORy" se utilizan para describir RORy1 y/o RORYt. El término "solvato" pretende indicar una especie formada por la interacción entre un compuesto, por ejemplo un compuesto de fórmula I, y un disolvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en donde dichas especies están en forma amorfa o cristalina. Cuando el agua es el disolvente, dicha especie se denomina hidrato.
[0052] El término "disolvente prótico" pretende indicar un disolvente que tiene un hidrógeno ácido, tal como agua, o tal como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol.
[0053] El término "disolvente aprótico" pretende indicar un disolvente que no tiene un hidrógeno ácido, tal como por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o acetona.
[0054] El término "tratamiento" como se usa en este documento significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término pretende incluir el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, la mejora, o alivio de síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El término también puede incluir la prevención de la afección, en donde la prevención debe entenderse como el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos separados.
[0055] A menos que se indique lo contrario, todos los valores exactos proporcionados en este documento son representativos de valores aproximados correspondientes, por ejemplo valores exactos proporcionados a modo de ejemplo con respecto a una medición en particular pueden ser considerados para proporcionar también una medición aproximada correspondiente, modificada por "aproximadamente" cuando sea apropiado.
Las realizaciones de la invención
[0056] En una o más realizaciones de la invención X representa N.
[0057] En una o más realizaciones de la invención X representa CH.
[0058] En una o más realizaciones de la invención R1 representa -CN, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo.
[0059] En una o más realizaciones de la invención R2 representa cloro, metilo o difluorometilo.
[0060] En una o más realizaciones de la invención R3 representa metilo.
[0061] En una o más realizaciones de la invención R4 representa metilo.
[0062] En una o más realizaciones de la invención R5 representa fenilo, propilo, butilo, etoxi, iso-propiloxi, tercbutiloxi, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopropilo o ciclobutilmetilo.
[0063] En una o más realizaciones de la invención R6 representa -OH, -CN, fluoro, -NH2, =O, -S(O)2CH3, metilo, metoxi o hidroximetilo.
[0064] En una o más realizaciones de la invención R7 representa flúor o -OH.
[0065] En una o más realizaciones de la invención el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la lista que consiste en
5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-carbonitrilo,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-tetrahidrofuran-3-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-tetrahidrofuran-2-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-ilo]-fenilo-metanona
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[(5-ciclopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(1-hidroxiciclopropilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
3-[5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]propanonitrilo,
3-[5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]propanonitrilo,
1- [(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -ilo]-2,2-difluoro-butan-1 -ona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-(2-fluorofenilo)metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-(3,3-difluorociclopentilo)metanona,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -ilo]-2-metilo-butan-1 -ona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-ciclobutil-metano,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-ciclopentilo-metanona,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
2- [5-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(ciclopropanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-difluorociclopentanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4- oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
2-[5-[5-cloro-3-[[4-(ciclopentanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -ilo]metanona,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -ilo]metanona,
2,2-difluoro-1 -[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -ilo]butan-1-ona,
ciclopropilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -ilo]-(2-metilciclopropilo)metanona,
ciclopentilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
(3,3-difluorociclopentilo)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
2-ciclobutilo-1 -[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]etanona,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1S)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
terc-butilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[3-[[5-(3-hidroxiciclobutil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(3-metiltriazol-4-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(2-metilpirazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[3-[(5-isoxazol-5-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(1,2,5-tiadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -amino-2-hidroxi-etilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -aminopropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(oxetan-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S, 2R)-1 -amino-2-hidroxi-propilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-(cianometilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-tetrahidropiran-3-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(1-hidroxiciclopropilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-[1-(hidroximetilo)ciclopropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(2-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -aminoetilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(5-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(5S)-2-oxooxazolidina-5-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-[(2S)-4-oxoazetidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(3S)-morfolin-3-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo] dihidrocloruro de metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(2-oxo-4-piperidilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(2-metilpirazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(2S)-1 -metilsulfonilpirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(5-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -aminoetilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato
2.2.2- trifluoroetilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(cianometilo)-1,3,4-oxadiazol-2-yI]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
2.2.2- trifluoroetilo (2S)-4-[[3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
etilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1,2-dihidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-morfolina-3-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-carboxilato y
terc-butilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(hidroximetilo)oxazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato
o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0066] Cualquier combinación de dos o más formas de realización descritas en este documento se considera dentro del alcance de la presente invención.
[0067] La presente invención incluye todas las realizaciones en las que R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se combinan en cualquier combinación como en cualquier lugar descrito en este documento.
[0068] Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse en forma cristalina, bien directamente por la concentración de un disolvente orgánico o por cristalización o recristalización en un disolvente orgánico o una mezcla de dicho disolvente y un co-disolvente que puede ser orgánico o inorgánico, tal como agua. Los cristales pueden aislarse en forma esencialmente libre de disolvente o como solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las formas cristalinas, tales como polimorfos y pseudopolimorfos, y también mezclas de los mismos.
Si no se indica nada más, el término "sólido" en la descripción de los ejemplos significa que el compuesto de la invención se preparó como un compuesto no cristalino.
[0069] Los compuestos de fórmula I comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos (quirales) que dan lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo enantiómeros y posiblemente diastereómeros. La presente invención se refiere a todos estos isómeros, ya sea en forma ópticamente pura o como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas o mezclas ópticas parcialmente purificadas). Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Las diversas formas isoméricas pueden separarse mediante métodos de separación física tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión utilizando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas que pueden formarse con ácidos ópticamente activos. Los compuestos ópticamente purificados se pueden liberar posteriormente de dichas sales diastereoméricas purificadas. Los enantiómeros también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoméricos. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoisoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoselectiva o estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida puros quirales.
[0070] En los compuestos de Fórmula general I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos puede ser enriquecido artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula general I. Por ejemplo, diferentes formas isotópicas de hidrógeno incluyen 1H, 2H y 3H y diferentes formas isotópicas de carbono incluyen 12C, 13C y 14C. El enriquecimiento de deuterio (2H) puede, por ejemplo, aumentar la semivida in vivo o reducir los regímenes de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la fórmula general I pueden prepararse mediante técnicas convencionales bien conocidas por un experto en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los procedimientos generales y ejemplos aquí usando reactivos y/o intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados.
[0071] En una o más realizaciones de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) como se define anteriormente son útiles en la terapia y en particular para uso en el tratamiento de psoriasis.
[0072] En una o más realizaciones de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) como se define anteriormente son útiles en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, cuya enfermedad, trastorno o afección está sensible a la modulación de ROR-gamma.
[0073] En una o más formas de realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula general (I) junto con uno o más otro(s) compuesto(s) terapéuticamente activo(s) junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0074] En una o más realizaciones de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) son útiles en la fabricación de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
[0075] En una o más realizaciones de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) son útiles en la fabricación de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de la psoriasis.
[0076] En una o más realizaciones de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) son útiles en un método para prevenir, tratar o mejorar enfermedades o condiciones autoinmunes o inflamatorias, comprendiendo el método administrar a una persona que padece al menos una de dichas enfermedades una cantidad eficaz de uno o más compuestos según la fórmula general (I), opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o uno o más excipientes, opcionalmente en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos.
[0077] Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles para el tratamiento veterinario de animales, incluyendo mamíferos tales como caballos, ganado vacuno, ovejas, cerdos, perros y gatos.
Composiciones farmacéuticas de la invención
[0078] Para su uso en terapia, los compuestos de la presente invención son típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, opcionalmente junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos, junto con un excipiente, vehículo o portador farmacéuticamente aceptable. El excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor del mismo.
[0079] Convenientemente, el ingrediente comprende activos de 0,0001 a 50% en peso de la formulación.
[0080] En la forma de una unidad de dosificación, el compuesto se puede administrar una o más veces al día en intervalos apropiados, siempre dependiendo, sin embargo, en el estado del paciente, y de acuerdo con la prescripción hecha por el facultativo médico. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación contienen entre 0. 001 mg y 1.000 mg, preferiblemente entre 0,01 mg y 250 mg, tal como de 50-200 mg de un compuesto de fórmula 1.
[0081] Una dosis adecuada del compuesto de la invención se dependen, entre otras cosas, de la edad y el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por el médico en ejercicio. El compuesto puede administrarse por vía oral, parenteral, tópica, transdérmica o interdérmica otras vías de acuerdo con diferentes programas de dosificación, por ejemplo, diaria, semanal o con intervalos mensuales. En general, una dosis única estará en el intervalo de 0,001 a 400 mg/kg de peso corporal. El compuesto se puede administrar como un bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra de una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día.
[0082] En el contexto del tratamiento tópico, puede ser más apropiado para referirse a una "unidad de uso", que denota una única dosis que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede manejarse y embalado fácilmente, permaneciendo como una Dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el material activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos, semisólidos o líquidos.
[0083] El término "unidad de uso" en relación con el uso tópico significa una dosis única, es decir, unitaria, capaz de ser administrada por vía tópica a un paciente en una aplicación por centímetro cuadrado de la zona de tratamiento de 0,001 microgramos a 1 mg y preferiblemente de 0,05 microgramos a 0,5 mg del principio activo en cuestión.
[0084] También se prevé que en ciertos regímenes de tratamiento, la administración con intervalos más largos, por ejemplo, cada dos días, cada semana, o incluso con intervalos más largos puede ser beneficioso.
[0085] Si el tratamiento implica la administración de otro compuesto terapéuticamente activo se recomienda consultar Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Ed., LL Brunton (Ed.), McGraw-Hill 2010, para dosificaciones útiles de dichos compuestos.
[0086] La administración de un compuesto de la presente invención con uno o más otros compuestos activos puede ser secuencial o concomitante.
[0087] Las formulaciones incluyen, por ejemplo aquellas en una forma adecuada para administración oral, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, intradérmica, por vía oftálmica, nasal, administración, sublingual o bucal.
[0088] Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por, pero no restringidas a cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo como se describe en Remington, The Science y Practice of Pharmacy, 22a ed., 2013. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido, un vehículo semisólido o un vehículo sólido finamente dividido o combinaciones de estos y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
[0089] Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral y bucal pueden estar en forma de unidades discretas como cápsulas, sobres, comprimidos, goma de mascar o pastillas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo, gránulos o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, como etanol o glicerol; o en forma de gel, nano o microemulsión, emulsión de aceite en agua, emulsión de agua en aceite u otros sistemas de distribución. Los aceites pueden ser aceites comestibles, como por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen tensioactivos sintéticos o naturales y agentes viscosificantes tales como, entre otros, tragacanto, alginato, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona, ésteres de polivinilpirrolidona. Los ingredientes activos también se pueden administrar en forma de bolo, electuario o pasta.
[0090] Un comprimido se puede preparar mediante la compresión, moldeo o liofilizar el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente o ingredientes activos en una forma fluida, como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante y/o relleno, como por ejemplo, lactosa, glucosa, manitol. almidón, gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, alginato de sodio, fosfatos de calcio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilietilcelulosa glicol, ceras o similares; un lubricante como, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, crospovidona o similares o un agente dispersante, como polisorbato 80. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos liofilizados se pueden formar en un liofilizador a partir de una solución del fármaco. Puede incluirse un relleno adecuado.
[0091] Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua, de bajo punto de fusión, tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar usando palmitato de miristilo.
[0092] Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden convenientemente una preparación acuosa o aceitosa estéril de los ingredientes activos, que preferiblemente es isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución tampón. Además, la formulación puede contener codisolvente, agente solubilizante y/o agentes complejantes. La formulación puede esterilizarse convenientemente mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Las formulaciones liposómicas descritas, por ejemplo, en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, también son adecuadas para la administración parenteral.
[0093] Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden presentar como una solución estéril, preparación sólida, por ejemplo, un polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.
[0094] Las formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de emplasto, parche, microagujas, sistemas de liberación liposomales o nanoparticulados u otras formulaciones cutáneas aplicadas a la piel.
[0095] Las formulaciones adecuadas para la administración oftálmica pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. También se pueden usar formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables, por ejemplo, como se describe en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica.
[0096] Las formulaciones adecuadas para administración tópica, tales como dérmica, intradérmica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semisólidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicantes, aerosoles, espumas, sistemas filmógenos, microagujas, micro o nano emulsiones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones como gotas.
[0097] Para la administración tópica, el compuesto de fórmula I puede típicamente estar presente en una cantidad de 0,001 a 20% en peso de la composición, tal como 0,01% a aproximadamente 10%, pero también puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 100% de la composición.
[0098] Las formulaciones adecuadas para la administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, autopropulsadas y en aerosol, tales como aerosoles y atomizadores. Tales formulaciones se describen con mayor detalle en, por ejemplo, Modern Pharmaceutics, 2a ed., GS Banker y CT Rhodes (Eds.), Páginas 427-432, Marcel Dekker, Nueva York; Modern Pharmaceutics, 3a ed., GS Banker y CT Rhodes (Eds.), Páginas 618-619 y 718-721, Marcel Dekker, Nueva York y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick y JC Boylan (Eds), páginas 191-221, Marcel Dekker, Nueva York.
[0099] Además de los ingredientes anteriormente mencionados, las formulaciones de un compuesto de la fórmula I pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, colorante, agentes activos de superficie, espesantes, agentes de penetración mejora, solubilidad agentes potenciadores de conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluidos antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
[0100] Cuando el ingrediente activo se administra en la forma de sales con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables o bases, las sales preferidas son, por ejemplo fácilmente solubles en agua o ligeramente soluble en agua, con el fin de obtener una tasa de absorción determinada y apropiada.
[0101] La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más de otros componentes activos convencionalmente utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias tales como psoriasis, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, la alopecia areata, dermatitis de contacto, espondiloartritis; y cánceres.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
[0102] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de maneras bien conocidas para los expertos en la técnica de síntesis. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas descritas a continuación junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los descritos a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes adecuados a los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se están efectuando. Además, en los métodos sintéticos que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se eligen como condiciones estándar para esa reacción, que deberían ser fácilmente reconocidas por un experto en la técnica. No todos los compuestos que pertenecen a una clase determinada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y se pueden utilizar métodos alternativos. Los compuestos de la presente invención o cualquier intermedio pueden purificarse si se requiere usando métodos estándar bien conocidos por un químico organista sintético, por ejemplo, métodos descritos en "Purification of Laboratory Chemicals", 6a ed.
2009, W. Amarego y C. Chai, Butterworth-Heinemann. Los materiales de partida son compuestos conocidos, disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante métodos sintéticos rutinarios bien conocidos por un experto en la técnica.
Rutas sintéticas
[0103] Los siguientes esquemas ilustran la preparación de compuestos de la fórmula (I), a través de la cual Ri, R2, R3, R4, R5 son como se describió anteriormente:
Cuando X = N,
Figure imgf000014_0001
[0104] Los ácidos adecuados para su uso como compuestos (III) están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse mediante métodos estándar.
[0105] El paso (a): ácido (III) se hace reaccionar con aminotiourea (II) para dar el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo mediante métodos estándar.
El acoplamiento se puede realizar utilizando cualquiera de los dos;
(i) El derivado de cloruro de ácido del ácido (III) aminotiourea (II), con un exceso de base en un disolvente adecuado, luego ciclación desulfurativa con WSCDI o DCC en DCM, THF o DMSO con o sin calentamiento; 0 cloruro de tosilo y piridina en exceso en THF a 65°C
(ii) El ácido (III) aminotiourea (II), con WSCDI o DCC en DCM, THF o DMSO con o sin calentamiento; o cloruro de tosilo y piridina en exceso en THF a 65°C.
[0106] Típicamente, las condiciones son las siguientes:
(i) cloruro de ácido de ácido (III) (generado in-situ o comercial), un exceso de aminotiourea (II), opcionalmente con un exceso de amina terciaria tal como TEA, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentar durante 1 a 24 horas, luego WSDCI en DCM o THF sin calentar durante 1 a 16 horas
(ii) ácido (III), WSCDI o DCC, aminotiourea (II), en THF, DCM sin calentar o en DMSO a 60°C durante 1 a 16 horas; o ácido (III), aminotiourea (II), con un exceso de piridina y cloruro de tosilo en THF a 65°C durante 1­ 2 horas.
[0107] Las condiciones preferidas son: 1,2 eq. ácido (III), 1 eq. aminotiourea (II), 4 eq. WSCDI en DCM a temperatura ambiente hasta por 16 horas.
[0108] Alternativamente, cuando X = N o CH:
el compuesto (I) se puede preparar como se describe en el esquema 1,1
Figure imgf000014_0002
[0109] Ácidos adecuados para su uso como compuesto (V) están disponibles comercialmente o son conocidos en la literatura.
[0110] El paso (B): ácido (V) se hace reaccionar con amina (IV) para dar el compuesto de fórmula (I). Esta reacción se lleva a cabo mediante métodos estándar.
[0111] El acoplamiento se puede realizar usando cualquiera de los dos;
(i) El derivado de cloruro de ácido del ácido (V) amina (IV), con un exceso de base en un disolvente adecuado, o
(ii) ácido (V), amina (IV), HATU con un exceso de NMM, TEA, Base de Hünig en THF o DMF a temperatura ambiente durante 4 a 16 horas; o ácido (V), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, amina (IV), con un exceso de NMM, TEA, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante 4 a 16 horas.
[0112] Las condiciones preferidas son: 1,0 eq. ácido (V), 1,0 eq. amina (IV), 1,5 eq. HATU y un exceso de DMF a temperatura ambiente hasta por 16 horas.
[0113] Como alternativa, cuando X = N o CH y R5 = ORa:
El compuesto (I) se puede preparar como se indica en el esquema 1.2
Figure imgf000015_0001
[0114] Los alcoholes adecuados para uso como compuesto (VI) están comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura. LG representa un grupo saliente, típicamente cloro, los compuestos adecuados para su uso como compuesto (VII) son conocidos en la bibliografía o están disponibles comercialmente.
[0115] El paso (c): El alcohol (IV) se transforma in situ en el intermedio reactivo (IV’), si LG es cloro entonces (IV') es un cloruro de carbamoílo.
Las condiciones típicas son,
(i) El alcohol (VI) en un disolvente aprótico adecuado con fosgeno, trifosgeno, difosgeno o CDI en presencia de una base terciaria, sin calentar durante 1 a 24 h.
[0116] Las condiciones preferidas son: El alcohol (VI) en DCM con trifosgeno (0,4 eq) con base de Hunig, sin calentar durante 2 h.
[0117] El paso (d): El intermedio reactivo (VI’) se hace reaccionar con la amina (IV). Las condiciones típicas son, (i) El intermedio reactivo (IV’) en un disolvente aprótico adecuado con amina (IV) en presencia de una base terciaria como NMM, base de Hunig, TEA sin calentar durante 1 a 24 h.
[0118] Las condiciones preferidas son: El intermedio reactivo (VI’) (1,3 eq.) con la amina (IV) con base de Hunig (3 eq) en DCM a temperatura baja durante 2 horas.
Cuando X = N o CH,
Figure imgf000015_0002
[0119] PG representa un grupo protector adecuado para nitrógeno. Se utiliza una metodología estándar para los grupos protectores de nitrógeno, descritos, por ejemplo, en ''Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", quinta edición, Wiley, Ed. PGM Wuts.
[0120] Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (IV*) pueden tener, pero no se limitan a, estructuras de la misma fórmula que el compuesto (I). (por ejemplo, R5 es O-terc-butilo o O-bencilo)
[0121] El paso (a*): La desprotección del compuesto (IX) se lleva a cabo usando la metodología convencional, como se describe en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Ed. PGM Wuts.
[0122] Las condiciones preferidas son: cuando PG es Boc el es cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 1-16 horas, o una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano durante 1-2 horas.
Figure imgf000016_0001
[0123] PG representa un grupo protector adecuado para nitrógeno. Se utiliza una metodología estándar para los grupos protectores de nitrógeno, como la que se encuentra en los libros de texto, por ejemplo, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, quinta edición, Wiley, Ed. PGM Wuts. LG representa un grupo saliente, típicamente cloro, los compuestos adecuados para su uso como compuesto (VII) son conocidos en la bibliografía o están disponibles comercialmente.
[0124] El paso (e): La amina (VII) se hace reaccionar con tiocarbonilo compuestos (VIII) para dar compuestos de fórmula (IX). Esta reacción se lleva a cabo mediante métodos estándar. Las condiciones típicas son,
(i) Amina (II) en un disolvente aprótico adecuado con dicloruro de tiocarbonilo, opcionalmente en presencia de base, sin calentar durante 1-24 h.
(ii) Amina (II) en un disolvente aprótico adecuado con bis (2-piridiloxi)metanotiona y DMAP, sin calentar durante 1-3 horas.
Las condiciones preferidas son: La amina y dicloruro de tiocarbonilo (1 eq) en cloroformo e hidrogenocarbonato de sodio acuoso sin calentar durante 1 hora.
[0125] El paso (f): isotiocianato (IX) se hace reaccionar con composiciones de hidrazina comercialmente disponibles, tales como hidrato de hidrazina o hidrocloruro de hidrazina, para dar compuestos de fórmula (II). Esta reacción se lleva a cabo mediante métodos estándar. Las condiciones preferidas son: isotiocianato con hidrato de hidrazina (1,05 eq) en CHCl3, sin calentar para 1-16 h.
[0126] Alternativamente, el Compuesto (II) se puede acceder a través del paso (g): isotiocianato (IX) se hace reaccionar con hidrazina protegido disponible en el mercado para dar compuestos de fórmula (II). Esta reacción se lleva a cabo mediante métodos estándar. Las condiciones preferidas son: isotiocianato con hidrato de hidrazina (1,05 eq) en CHCh, sin calentar durante 1-16 h.
[0127] El paso (h): La desprotección del compuesto (IX) se lleva a cabo usando la metodología convencional, como se describe en "de Greene Protective Groups in Organic Synthesis" Quinta edición, Wiley, Ed. PGM Wuts.
Cuando PG es Boc, el método preferido es cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado como 1,4-dioxano a temperatura ambiente durante 1 -16 horas, o una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano durante 1 -2 horas.
Figure imgf000017_0001
[0128] El paso (i): el compuesto de nitro (XI) se hace reaccionar en condiciones reductoras para dar compuestos de fórmula (VII). Esta reacción se lleva a cabo mediante métodos estándar.
[0129] Las condiciones típicas son,
(i) compuesto de nitro (XI) y un catalizador de Pd apropiado en un disolvente tal prótico como EtOH bajo una presión de hidrógeno gas, con calentamiento durante 4-24 h.
(ii) compuesto de nitro (XI) y Zn o Fe en AcOH con o sin codisolvente aprótico sin calentar durante 4-24 horas.
[0130] Las condiciones preferidas son: compuesto nitro (XI) y polvo de Fe (2 eq) en AcOH sin calentar durante 16 h.
Figure imgf000017_0002
[0131] El paso (j): Alcohol bencílico (XII) se hace reaccionar con un reactivo activante para dar compuestos de la fórmula (XIII). Si LG es un cloro, entonces (XIII) es un cloruro de bencilo. Si LG es OSO2CH3, entonces (XIII) es un metanosulfonato.
[0132] Las condiciones típicas son,
(i) Alcohol bencílico (XII) y cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal como THF o DMF, con una base tal como TEA o base de Hunig con o sin calentamiento durante 1- 24 h.
(ii) Alcohol bencílico (XII) y cloruro de tionilo en piridina con o sin calentamiento durante 1 a 24 h.
(iii) Alcohol bencílico (XII) y cloruro de metanosulfonilo en un disolvente aprótico adecuado con una base como TEA o base de Hunig sin calentar durante 1 a 24 h.
[0133] Las condiciones preferidas son: alcohol bencílico (XII), cloruro de metanosulfonilo (2 eq) y TEA (3 eq) en DCM a 0-5°C.
[0134] El paso (k): cloruro de bencilo o metanosulfonato de (XIII) se hace reaccionar con la amina (XV) para dar compuestos de la fórmula (XI).
[0135] Las condiciones típicas son,
(i) cloruro de bencilo (XIII), amina (XV) y TEA, base de Hunig, NMM o K2CO3 en un disolvente aprótico adecuado, opcionalmente con KI, con o sin calentamiento durante 1-24 h.
(ii) metanosulfonato bencílico (XIII), amina (XV) y TEA, base de Hunig, NMM o K2CO3 en un disolvente aprótico adecuado con o sin calentamiento durante 1-24 h.
[0136] Las condiciones preferidas son: metanosulfonato bencílico de (XIII), amina (XV), K2CO3 (3 eq) en MeCN 0-75°C durante 16 h.
[0137] Alternativamente
el compuesto (II) se puede acceder a través de
el paso (i): alcohol bencílico (XII) se hace reaccionar para dar compuestos de la fórmula (XIV). Las condiciones típicas son,
(i) Alcohol bencílico (XII) y MnO2 en un disolvente aprótico adecuado con o sin calentamiento durante 1-24 h. (ii) Alcohol bencílico (XII), cloruro de oxalilo, DMSO y TEA en DCM a -78°C.
(iii) Alcohol bencílico (XII), PCC en un disolvente aprótico adecuado con o sin calentamiento durante 1-24 h.
[0138] Las condiciones preferidas son: alcohol bencílico (XII) y PCC (1,3 eq) en DCM sin calentar durante 3 h.
[0139] El paso (m): aldehído (XIV) se hace reaccionar con la amina (XV) para dar compuestos de fórmula (XI). Las condiciones típicas son,
(i) Aldehído (XIV), amina (XV), Ti(OPr-/)4 y NaBH4 en un disolvente prótico tal como MeOH sin calentar durante 1-24 h.
(ii) Aldehído (XIV), amina (XV) con NaHB(OAc)3 en DCM sin calentar durante 1-24 h.
[0140] Las condiciones preferidas son: aldehído (XIV), amina (XV) (1,1 eq) y NaHB(OAc)3 (2 eq) en DCM sin calentar durante 4 h.
Figure imgf000018_0001
[0141] LG representa un grupo saliente, típicamente cloro, los compuestos adecuados para uso como compuesto (VII) son conocidos en la bibliografía o comercialmente disponible.
[0142] El paso (c): El alcohol (IV) se transforma in situ en el intermedio reactivo (IV’), si LG es cloro entonces (IV') es un cloruro de carbamoílo.
[0143] Las condiciones típicas son,
(i) El alcohol (VI) en un disolvente aprótico adecuado con fosgeno, trifosgeno, difosgeno o CDI en presencia de una base terciaria, sin calentar de 1 a 24 h.
[0144] Las condiciones preferidas son: El alcohol (VI) en DCM con trifosgeno (0,4 eq) con base de Hunig (2 eq), sin calentar durante 2 h.
[0145] El paso (d): El intermedio reactivo (VI’) se hace reaccionar con la amina (XVI). Las condiciones típicas son, (i) El intermedio reactivo (IV’) en un disolvente aprótico adecuado con amina (XVI) en presencia de una base terciaria como NMM, base de Hunig, TEA sin calentar durante 1 a 24 h.
[0146] Las condiciones preferidas son: El intermedio reactivo (VI’) (1,3 eq.) con la amina (XVI) con base de Hunig (3 eq) en DCM a temperatura baja durante 2 horas.
[0147] El paso (n): carbamato (XVII) se hace reaccionar para dar compuestos de la fórmula (XV)
Las condiciones típicas son,
(i) Carbamato de (XVII) en una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano durante 1-2 horas. (ii) Carbamato (XVII) y cloruro de hidrógeno en DCM o 1,4-dioxano durante 1-16 h.
[0148] Las condiciones preferidas son: carbamato (XVII) y un exceso de HCl en 1,4-dioxano, sin calentar durante 16 h.
Figure imgf000019_0001
[0149] Los ácidos adecuados para su uso como compuestos (XVIII) están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse a partir de intermedios disponibles comercialmente usando métodos descritos, entre otros, en Kuntz et al., J. Med. Chem (2016), 59, 1556-1564, Sun y col., PCT 2004073612, Jackson Bioorg Med Chem Lett. (2011), 21,3227-3231, o definidos como en el Esquema 7.
[0150] El paso (o): Ácido (XVIII) se hace reaccionar para dar compuestos de la fórmula (XII). Las condiciones típicas son,
(i) Ácido (XVIII) y complejo de borano-tetrahidrofurano en un disolvente aprótico adecuado tal como THF con calentamiento durante 3-16 horas.
(ii) Ácido (XVIII) y LiAlH4 en un disolvente aprótico adecuado sin calentar durante 1 -24 h.
[0151] Las condiciones preferidas son: ácido (XVIII) y complejo de borano THF (3 eq) en THF con calor durante 3 horas.
Figure imgf000020_0001
[0152] El paso (p): Ácido (XIX) se hace reaccionar para dar compuestos de fórmula (XX) Las condiciones típicas son, (i) Ácido (XIX), c.H2SO4 y c.HNO3 sin calentar durante 1 -3 horas.
(ii) Ácido (XIX), c.H2SO4 y KNO3 con calentamiento durante 2-16 h.
[0153] Las condiciones preferidas son: ácido (XIX) en c.H2SO4 con mezcla de c.HNO3/CH2SO4 sin calentar durante 1 h.
[0154] El paso (q): Ácido (XX) se hace reaccionar para dar compuestos de fórmula (XXI) Las condiciones típicas son, (i) Ácido (XX), TMSCHN2 en un disolvente aprótico adecuado con MeOH y sin calentamiento durante 2-16 horas
(ii) Ácido (XX), MeI y K2CO3 o Na2CO3 en un disolvente aprótico adecuado sin calentar durante 3 a 24 horas.
[0155] Las condiciones preferidas son: ácido (XX), MeI (2 eq) y K2CO3 (3 eq) en DMF a 0°C durante 3 horas. Paso (r): Se hace reaccionar el aldehído (XXI) para dar compuestos de fórmula (XXII) Las condiciones típicas son, (i)
(i) Aldehído (XXI) y DAST en un disolvente adecuado como DCM sin calentar durante 2-24 horas
(ii) Aldehído (XXI) y desoxifluor en un disolvente adecuado como DCM, opcionalmente con disolvente prótico como EtOH, con o sin calentamiento.
[0156] Las condiciones preferidas son: aldehído (XXI) y DAST (2 eq) en DCM sin calentar durante 16 h.
[0157] Paso (s): Ester (XXII) se hace reaccionar para dar compuestos de fórmula (XVIII).
[0158] La desprotección del compuesto (XXII) se lleva a cabo usando la metodología convencional, como se describe en "Protective Groups de Greene in Organic Synthesis" Quinta edición, Wiley, Ed. PGM Wuts.
[0159] Las condiciones preferidas son: Ester (XXII) con LiOH en THF acuoso sin calentar durante 5 h.
[0160] El siguiente esquema ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (XXIII) con R1 , R2, R3, R4 y R5 como se ha definido anteriormente:
Cuando X = CH,
Figure imgf000021_0001
[0161] LG representa un grupo saliente, típicamente cloro, los compuestos adecuados para uso como compuesto (XXIV) son conocidos en la bibliografía o comercialmente disponibles, o se puede preparar a partir de intermedios disponibles en el mercado usando métodos descritos en la literatura.
[0162] El paso (t): La amina (VII) se hace reaccionar con oxazol (XXIV) para dar compuestos de fórmula (I’) Cuando LG es cloro o bromo, las condiciones típicas son,
(i) Amina (VII), oxazol (XXIV) en un disolvente adecuado con calentamiento durante 0,5-24 h.
(ii) Amina (VII), oxazol (XXIV) en un disolvente aprótico adecuado, con una base fuerte como NaH, con calentamiento durante 1-24 h.
[0163] Cuando LG es azufre, las condiciones típicas son,
(i) Amina (VII), oxazol (XXIV), POCh o SOCl 2 con dicha base como TEA o piridina con calentamiento durante 1-24 h.
(ii) Amina (VII), oxazol (XXIV) con mcpba u Oxone en un disolvente adecuado con calentamiento durante 1­ 24 h.
[0164] Las condiciones preferidas son: LG es cloro: La amina (VII) y oxazol (XXIV) en IPA con irradiación de microondas durante 30 min.
PROCEDIMIENTOS GENERALES, PREPARACIONES Y EJEMPLOS
[0165] Espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) se registraron a 300 MHz a menos que se especifique lo contrario. Los valores de desplazamiento químico (5, en ppm) se indican en relación con los patrones internos de tetrametilsilano (5 = 0,00). El valor de un multiplete, ya sea doblete definido (d), triplete (t), cuarteto (q)) o no (m) en el punto medio aproximado se da a menos que se cite un intervalo. (br) indica un pico ancho, mientras que (s) indica un singlete. Todos los espectros de RMN se registraron en DMSO-d6 a menos que se confirma otro disolvente.
[0166] Los disolventes orgánicos usados eran generalmente anhidro. Las proporciones de disolvente indicadas se refieren a volumen:volumen a menos que se indique lo contrario.
LCMS Método 1: Columna KINETEX-1.7u XB-C18 , 0,05% FA en agua con acetonitrilo
LCMS Método 2: Columna ACQUITY UPLC BEH C 18, 0,05% FA en agua con acetonitrilo
LCMS Método 3: Columna Xbridge C18, 0,01M NH4CO3 en agua con acetonitrilo
UPLC-MS Método 4: Columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 gm, 2,1 x 50 mm.
Temperatura de la columna: 60°C.
UV: PDA 210-400 nm.
Volumen de inyección: 2 gl.
Eluyentes: A: acetato de amonio 10 mM con ácido fórmico al 0,1%.
B: Acetonitrilo al 100% con ácido fórmico al 0,1%.
Gradiente: Tiempo A% B% Flujo
0 , 0 95 5 1,2
0,9 5 95 1,2
0,91 5 95 1,3
1,2 5 95 1,3
1,21 5 95 1,2
1 4 95 5 12
MS: Conmutación por electropulverización entre ionización positiva y negativa.
Instrumentos: Waters Aquity UPLC, Waters SQD
UPLC-MS Método 5:
Columna: Acquity UPLC HSS T3 1,8 |um; 2,1 x 50 mm
Flujo: 0,7 ml/min
Temp de columna: 40°C
Fases móviles: A: Acetato de amonio 10 mM ácido fórmico al 0,1%
B : Acetonitrilo al 100% ácido fórmico al 0,1%
UV: 240-400 nm
Volumen de inyección: 2 |ul
Gradiente: Tiempo A% B%
0,0 99% A 1% B
0,5 94% A 6% B
1,0 94% A 6% B
2,6 5% A 95% B
3,8 5% A 95% B
3,81 99% A 1% B
4,8 99% A 1% B
UPLC (método de entrada): XE Metode 7 CM
MS - método: PosNeg_50_1000
Instrumentos: Waters Acquity UPLC, Waters LCT Premier XE
UPLC-MS Método 6:
Columna: Acquity UPLC HSS T3 1,8 |um; 2,1 x 50 mm
Flujo: 0,7 ml/min
Temp. de columna: 30°C
Fases móviles: A: Acetato de amonio 10 mM ácido fórmico al 0,1%
B: Acetonitrilo al 100% ácido fórmico al 0,1%
UV: 240-400 nm
Volumen de inyección: 1 |ul
Gradiente: Tiempo A% B%
0,0 99% A 1% B
0,5 94% A 6% B
1,0 94% A 6% B
2,6 5% A 95% B
3,8 5% A 95% B
3,81 99% A 1% B
4,8 99% A 1% B
UPLC (método de entrada): XEV Método 1 CM
MS - método: Pos_50_1000 o Neg_50_1000
Instruments: Waters Acquity UPLC, Waters XEVO G2-XS QTof
Condiciones básicas de HPLC preparativa:
[0167]
Columna: XBridge Prep C18 5 |um OBD, 19x150 mm
Eluyentes: formiato de amonio (50 mM)/acetonitrilo, 10-100% acetonitrilo Flujo: 30 ml/min
Condiciones de HPLC preparativa ácida:
[0168]
Columna: XTerra® RP-185 |um OBD, 19x150 mm
Eluyentes: ácido fórmico al 0,1% en agua/acetonitrilo, acetonitrilo al 10-100% Flujo: 30 ml/min
Lista de abreviaturas
[0169]
AcOH ácido acético
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
CHCI3 cloroformo
C.HNO3 ácido nítrico concentrado
CH2SO4 ácido sulfúrico concentrado
DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre
DCC diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano
Desoxifluor trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro
DMAP N,N-dimetilo-4-piridinamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
FA Ácido fórmico
Fe hierro
HATU N,N,N',N'-tetrametilo-O-(1 H-benzotriazol-1 -ilo)hexafluorofosfato de uronio HCl cloruro de hidrógeno
HOAT 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT 1 -hidroxibenzotriazol
Base de Hunig diisopropiletilamina
IPA propan-2-ol
K2CO3 carbonato de potasio
KI yoduro de potasio
LiAlH4 hidruro de litio y aluminio
LiOH hidróxido de litio
mcpba ácido 3-cloroperbenzoico
MeCN acetonitrilo
MeI yodometano
MeOH metanol
NaBH4 borohidruro de sodio
NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaH hidruro de sodio
NMM 4-metilmorfolina
Oxona peroximonosulfato de potasio
PCC clorocromato de piridinio
Pd paladio
POCl3 oxicloruro de fósforo
SOCl2 cloruro de tionilo
TEA trietilamina
THF tetrahidrofurano
Ti(OPr-i)4 isopropóxido de titanio
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
TsCI cloruro de tosilo
WSCDI 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1 -clorhidrato de amina Zn zinc
Figure imgf000023_0001
Preparación 1 : Ácido 5-cloro-2-metilo-3-nitrobenzoico
[0170]
Figure imgf000024_0001
[0171] Se añadió ácido 5-cloro-2-metilbenzoico (75,0 g, 439 mmol) en porciones a ácido sulfúrico conc. (525 ml, 7 vol) a 0°C. Después de completar la adición, una solución de ácido nítrico conc. (41,1 g, 978 mmol, 67%) en ácido sulfúrico conc. (82,5 ml) se añadió gota a gota manteniendo la temperatura interna a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a 0°C. La mezcla se vertió sobre hielo/agua y el precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó y se filtró para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino. (80,0 g, 84,4%, como una mezcla de isómeros) 1H RMN (400 MHz, CDCL) 5 = 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3 H). Los picos a 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 2,57 (s, 3 h ) se relacionan con el regioisómero. Método 1 de LCMS: m/z 214,03 [M-H+]; t R = 2,49 min.
Preparación 2: (5-cloro-2-metilo-3-nitrofenilo)metanol
[0172]
Figure imgf000024_0002
[0173] Solución de complejo de borano tetrahidrofurano (1,11 L, 1,0 M en THF) se añadió gota a gota a una solución del ácido de la Preparación 1 (80,0 g, 371 mmol) a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió metanol gota a gota hasta que disminuyó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido de color marrón pálido. (75,0 g, 100%)
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 = 7,71 (bRd, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,34-7,40 (m, 0,24 H), 7,27-7,32 (m, 0,24 H), 4,77 (s, 2 H), 4,58 (s, 0,5 H), 2,47 (s, 1 H), 2,33 (s, 3 H).
Preparación 3: 5-cloro-2-metilo-3-nitro-benzaldehído
[0174]
Figure imgf000024_0003
[0175] Clorocromato de piridinio (104 g, 483 mmol) se añadió lentamente a una solución agitada de alcohol a partir de la Preparación 2 (75,0 g, 372 mmol) en diclorometano (200 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se filtró a través de Celite®. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-10% en éter de petróleo. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (39,0 g, 52,5%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 = 10,34 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,75 (s, 3 H). Método 1 de LCMS: m/z 198,08 [M-H+]; 82,8%; TA = 2,74 min.
Preparación 4: tero-butilo (2S)-4-[(5-cloro-2-metilo-3-nitro-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de metilo
[0176]
Figure imgf000025_0001
[0177] utilo (2S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (43,1 g, 215 mmol) se añadió a una solución de aldehído de la Preparación 3 (39,0 g, 195 mmol) en diclorometano (780 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (83,1 g, 391 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La trituración del producto crudo con n-pentano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. (43,0 g, 57,3%) 1H Rm N (300 MHz, DMSO-afe) 5 = 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,67 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,88-3,02 (m, 1H), 2,69 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,57 (br d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,15 (dd, J = 11,3, 3,6 Hz, 1 H), 1,98 (td, J = 11,7, 3,4 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 1 de LCMS: m/z 384,66 [M+H+]; TR = 3,47 min.
Preparación 5: ferc-butilo (2S)-4-[(3-amino-5-cloro-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de metilo
[0178]
Figure imgf000025_0002
[0179] Se añadió polvo de hierro (7,29 g, 130 mmol) a una solución del compuesto nitro de la Preparación 4 (25,0 g, 65,3 mmol) en ácido acético (250 ml), en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y luego se concentró hasta un volumen bajo a presión reducida. El producto crudo se diluyó en diclorometano (100 ml) y se filtró a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró y el pH se ajustó a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20-30% en éter de petróleo. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (18,0 g, 78,1%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 6,59 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,07 (br s, 1H), 3,65 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,21 -3,31 (m, 2H), 2,91 (br t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,67 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,56 (br d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,94-2,12 (m, 1 H), 1,86 (td, J = 11,6, 3,4 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 1 de LCMS: m/z 354,27 [M+H+]; TR = 2,19 min.
Preparación 6: ferc-butilo (2S)-4-[(5-cloro-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0180]
Figure imgf000025_0003
[0181] Dicloruro de tiocarbonilo (0,17 mL, 2,12 mmol) gota a gota a una mezcla rápidamente agitada del producto de la Preparación 5 (750 mg, 2,12 mmol) en cloroformo (70 mL) e hidrogenocarbonato de sodio saturado (70 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. (839 mg, 100%) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 = 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,80 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,36 (s, 2 H), 3,05 (td, J = 12,7, 3,4 Hz, 1 H), 2,67 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,54 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,20 (dd, J = 11,1, 3,9 Hz, 1 H), 2,01 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 0,6 Hz, 9 H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 396,2 [M+H+]; T r = 1,15 min.
Preparación 7: ferc-butilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0182]
Figure imgf000026_0001
[0183] El tioisocianato de la Preparación 6 (839 mg, 2,12 mmol), en cloroformo (4 ml) se añadió a una solución de hidrato de hidrazina (111 mg, 2,22 mmol) en cloroformo (10 ml) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. (906 mg, 99%)
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 = 8,97 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,26 (1 H), 7,23 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,01 (s, 2H), 3,80 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,05 (td, J = 12,7, 3,4 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2,01 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 1,46 (s, 9 H), 1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de l CMs : m/z 396,2 [M+H+]; t R = 0,74 min.
Figure imgf000026_0002
Preparación 8: Dihidrocloruro de 5-cloro-2-metilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilina
[0184]
Figure imgf000026_0003
[0185] Cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1,4-dioxano, 15 mL, 60 mmol) a una solución del compuesto de piperazina de la Preparación 5 (3,00 g, 8,48 mmol) en diclorometano (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido incoloro que se usó sin ninguna purificación. (2,77 g, 100%) Método 4 de LCMS: m/z 254,2 [M+H+]; TR = 0,42 min.
Preparación 9: [(2S)-4-[(3-amino-5-cloro-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-fenilo-metanona
[0186]
Figure imgf000027_0001
[0187] Se añadió ácido benzoico (561 mg, 4,59 mmol) a una solución de la amina de la Preparación 8 (1,50 g, 4,59 mmol) en acetato de etilo (25 ml). A esta mezcla se le añadió trietilamina (3,84 ml, 27,6 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetrametilo-O-(1H -benzotriazol-1-ilo)uronio (1,83 g, 4,82 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-60% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (1,36 g, 83,0%)
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,42-7,45 (m, 3H), 7,32-7,35 (m, 2H), 6,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,10 (br s, 1 H), 2,71 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 2,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,12 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,95 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 358,3 [M+H+]; TR = 0,42 min.
Preparación 10: [(2S)-4-[(5-cloro-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-fenilo-metanona
[0188]
Figure imgf000027_0002
[0189] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 6, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 9 (675 mg, 1,89 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. (750 mg, 99%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 = 7,30 - 7,47 (m, 5 H), 7,09 - 7,23 (m, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 3,24 (s, 1 H), 2,73 (s, 1 H), 2,58 (s, 1 H), 2,35 (s, 4 H), 2,11 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 400,3 [M+H+]; TR = 1,04 min.
Preparación 11: 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-fenilo] tiourea
[0190]
Figure imgf000027_0003
[0191] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 7, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 10 (550 mg, 1,37 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino. (490 mg, 82%) 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 = 8,97 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (tdd, J = 6,4, 2,8, 1,9 Hz, 5H), 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 15,7 Hz, 2 H), 3,43 (s, 2 H), 3,23 (s, 1 H), 2,76 (s, 1 H), 2,63 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,24 (s, 4 H), 2,11 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 2 H). Método 4 de LCMS: m/z 432,2 [M+H+]; TR = 0,64 min.
Figure imgf000028_0001
Preparación 12: Hidrocloruro de (3S)-1-[(5-cloro-2-metilo-3-nitrofenilo)metilo]-3-metilpiperazina
[0192]
Figure imgf000028_0002
[0193] El cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1,4-dioxano, 200 ml) se añadió a una solución del compuesto de piperazina de la Preparación 4 (15,0 g, 39,2 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de concentrarse a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. (12,5 g, 100%)
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 = 7,86-8,17 (m, 2H), 5,46 (br s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,25 (br s, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 1,25 (br d, J = 6,6 Hz, 3 H). Método LCMS 1: m/z 284, 17 [m +H+]; TR = 2,04 min.
Preparación 13: (2S)-4-[(5-cloro-2-metilo-3-nitrofenilo)metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato de isopropilo
[0194]
Figure imgf000028_0003
[0195] Cloroformiato de isopropilo (solución 2 M en tolueno, 3,66 mmol) a una solución de la amina de la Preparación 12 (900 mg, 2,81 mmol) y diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,44 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-20% en éter de petróleo. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (600 mg, 57,7%)
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 = 7,69 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 4,92-4,96 (m, 1 H), 4,28-4,31 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,21 - 2,31 (m, 1 H), 2,01 - 2,15 (m, 1 H), 1,24 (m, 9 H). Método 1 de LCMS: m/z 370,62 [M+H+]; TR = 3,18 min.
Preparación 14: Isopropilo (2S)-4-[(3-amino-5-cloro-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de metilo
[0196]
Figure imgf000029_0001
[0197] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 5 pero utilizando el compuesto nitro de la Preparación 13 (3,30 g, 8,94 mmol), el compuesto del título se preparó como una goma marrón (2,60 g, 85,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 = 6,59 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,11 (br s, 1H), 3,65-3.69 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,86-3.04 (m, 1H), 2,65-2.69 (m, 1H), 2,53-2,57 (m, 1 H), 1,98­ 2,15 (m, 4 H), 1,82-1,89 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método LCMS 1: m/z 384. [M+H+]; 98,8%; RT = 2,05 min.
Preparación 15: Isopropilo (2S)-4-[(5-cloro-3-isotiocianato-2-metilfenilo)metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato
[0198]
Figure imgf000029_0002
[0199] Usando un procedimiento similar al descrito para Preparación 6, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 14 (1,00 g, 2,94 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. (1,11 g, 98,8%) 1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 = 7,20 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,92 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,86 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,37 (s, 2 H), 3,08 (td, J = 12,7, 3,4 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,55 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,28 -2,13 (m, 1 H), 2,03 (td, J = 11,6, 3,5 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 4,6, Hz, 6 H) superpuesto 1,22 (d, J = 6,5, Hz, 3H). Método 4 de Lc MS: m/z 382,1 [M+H+]; Tr = 1,08 min.
Preparación 16: Isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0200]
Figure imgf000029_0003
[0201] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 7, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 15 (1,11 g, 2,91 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. (869 mg, 72,2%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 = 7,59 (br s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 4,93 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,04 (s, 2H), 3,85 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,09 (td, J = 12,9, 3,4 Hz, 1 H), 2,72 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,58 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,25 (s, 4 H), 2,13 - 1,88 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 4,6, Hz, 6 H) superpuesto a 1,22 (d, J = 6,5, Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 414,1 [M+H+]; TR = 0,66 min.
Figure imgf000030_0001
Preparación 17: Ácido 2,5-dimetilo-3-nitro-benzoico
[0202]
Figure imgf000030_0002
[0203] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1, pero utilizando ácido 2,5-dimetilbenzoico (40,0 g, 266 mmol), el compuesto de título se preparó como un sólido blanquecino (37,0 g, 71,1%, mezcla de isómeros). 1H RMN (400 MHz, acetona-cfe) 5 = 7,89 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Preparación 18: (2,5-dimetilo-3-nitro-fenilo)metanol
[0204]
Figure imgf000030_0003
[0205] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero usando el ácido de la Preparación 17 (37,0 g, 189 mmol), el compuesto del título se preparó como un sólido de color pardo pálido (15,9 g, 46,3%, mezcla de isómeros). Usado directamente sin purificación.
Preparación 19: 2,5-dimetilo-3-nitro-benzaldehído
[0206]
Figure imgf000030_0004
[0207] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 3, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 18 (12,0 g, 66,2 mmol), el compuesto del título se preparó como un sólido blanquecino (10,5 g, 88,4%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 = 10,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Preparación 20: ferc-butilo (2S)-4-[(2,5-dimetilo-3-nitro-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0208]
Figure imgf000031_0001
[0209] Usando un procedimiento similar al que se descrito para la Preparación 4, pero usando el compuesto de la Preparación 19 (10,5 g, 56,6 mmol), se preparó el compuesto del título como una goma incolora (11,5 g, 54,0%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 = 7,57 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 4,09 (br s, 1 H), 3,64-3,67 (m, 1 H), 3,40-3,53 (m, 2H), 2,86­ 2.99 (m, 1H), 2,67-2.69 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 5H), 2,11-2,14 (m, 1H), 1,86-2.00 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Método 1 de LCMS: m/z 364,91 [M+H+]; TR = 2,86 min.
Preparación 21 : ferc-butilo (2S)-4-[(3-amino-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0210]
Figure imgf000031_0002
[0211] Usando un procedimiento similar al que se descrito para la Preparación 5, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 20 (11,5 g, 31,7 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino. (9,90 g, 93,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 6,37 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,64 (br s, 2 H), 4,06 (br s, 1 H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,81-2,99 (m, 1H), 2,67 (an d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,57 (an d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,96-2,05 (m, 4 H), 1,80 (td, J = 11,6, 3,2 Hz, 1 H), 1,38 (s, 9 H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Método 1 de LCMS: m/z 334,15 [M+H+]; TR = 1,93 min.
Preparación 22: Dihidrocloruro de 2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilina
[0212]
Figure imgf000031_0003
[0213] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 12, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 21 (400 mg, 1,2 mmol) y reemplazando 1,4-dioxano con metanol como disolvente, el compuesto del título se preparó como un color blanquecino sólido llevado directamente al siguiente paso. (366 mg, 100%) Método 4 de LCMS: m/z 232,2 [M+H+]; TR = 0,31 min.
Preparación 23: Isopropilo (2S)-4-[(3-amino-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0214]
Figure imgf000032_0001
[0215] Utilizando un procedimiento similar al descrito para Preparación 13, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 22 (10,0 g, 32,6 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite marrón. (5,60 g, 54,0%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 = 6,37 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 4,76 (quin, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (br s, 1H), 3,68 (br d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,87-2.98 (m, 1H), 2,68 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,58 (br d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,96-2,05 (m, 4 H), 1,82 (td, J = 11,7, 3,4 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 2 de Lc Ms : m/z 320,38 [M+H+]; TR = 1,24 min.
Preparación 24: Isopropilo (2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0216]
Figure imgf000032_0002
[0217] Utilizando un procedimiento similar al descrito para Preparación 6, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 23 (3,52 g, 11,0 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo y se utilizó directamente en el paso siguiente. (3,98 g, 100%) Método 4 de LCMS: m/z 362,2 [M+H+]; TR = 1,06 min.
Preparación 25: Isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0218]
Figure imgf000032_0003
[0219] Utilizando un procedimiento similar al descrito para Preparación 7, pero usando el co a Preparación 24 (3,98 g, 11,0 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarill RMN (600 MHz, CDCla) 5 = 8,95 (s, 1 H), 6,92-7,10 (m, 1 H), 4,92 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,24 (s, H), 3,84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,07 (td, J = 12,8, 3,5 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,5 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,22 - 2,10 (m, 1 H), 2,00 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,24 (dd, J = 6,2
Figure imgf000032_0004
1,21 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 294,2 [M+H+]; TR = 0,50 min.
Figure imgf000032_0005
Preparación 26 : ferc-butilo (2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0220]
Figure imgf000033_0001
[0221] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 6, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 21 (1,15 g, 3,45 mmol), el compuesto del título se preparó como un aceite amarillo. (1,40 g, 100%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 = 6,97 (m, 2 H), 4,19 (s, 1 H), 3,78 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,44 - 3,24 (m, 2H), 3,03 (td, J = 12,7, 3,4 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,54 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 2,21 -2,09 (m, 1 H), 2,03 - 1,90 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 376,2 [M+H+]; TR = 1,12 min.
Preparación 27 : ferc-butilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0222]
Figure imgf000033_0002
[0223] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 7, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 26 (1,40 g, 3,45 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. (1,50 g, 98,7%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 = 8,95 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,66 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 2,92 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,70 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,59 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,06 (dd, J = 11,1,4,0 Hz, 1 H), 1,95 - 1,81 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 408,2 [M+H+]; TR = 0,54 min.
Figure imgf000033_0003
Preparación 28: ciclobutilo-[(2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0224]
Figure imgf000034_0001
[0225] Hexafluorofosfato de N,W,W',W'-tetrametilo-O-(1H-benzotriazol-1-ilo)uronio (478 mg, 1,26 mmol) se añadió a una solución del producto de la Preparación 22 (280 mg, 0,91 mmol), ácido carboxílico de ciclobutano (105 mg, 1,05 mmol) y trietilamina (0,73 ml, 5,24 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido (270 mg) se disolvió en cloroformo (10 ml) y se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 ml). La mezcla resultante se agitó rápidamente mientras se añadía gota a gota dicloruro de tiocarbonilo (0,069 ml, 0,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de extraerse con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (260 mg, 80%)
1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 = 6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,71 (s, 0,5H), 4,34-4,47 (m, 0,5H), 3,81-3,86 (m, 0,5 H), 3,31-3,39 (m, 2,5 H), 3,16-3,26 (m, 1,5 H), 2,90 (td, J = 12,9, 3,5 Hz, 0,5 H), 2,70 (dd, J = 32,9, 11,1 Hz, 1 H), 2,59 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,46 - 2,26 (m, 2 H) cubriendo 2,35 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,12 (qq, J = 12,4, 6,8, 5,2 Hz, 3 H), 2,02 - 1,90 (m, 2 H), 1,86 (tt, J = 12,4, 6,1 Hz, 1 H), 1,31 - 1,14 (m, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 358,2 [M+H+]; TR = 1,00 min.
Preparación 29: 1 -amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1 -ilo]metilo]-2,5-dimetilofenilo]tiourea
[0226]
Figure imgf000034_0002
[0227] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 7, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 28 (260 mg, 0,72 mmol), el compuesto del título fue preparado como un sólido incoloro. (240 mg, 84,7%) LCMS Método 4: m/z 390,2 [M+H+]; TR = 0,46 min.
Figure imgf000035_0001
Preparación 30: Ácido 5-formilo-2-metilbenzoico
[0228]
Figure imgf000035_0002
n-butil-litio (139 ml, 348 mmol, solución 2,5M en tetrahidrofurano) se añadió gota a gota a una solución de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (30,0 g, 139 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) a -782C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y luego se añadió gota a gota dimetilformamida (54,0 ml, 697 mmol) y se continuó agitando durante 1 hora más a -78°C. Después, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (500 ml, 1 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. (12,0 g, 52,4%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-afej: 5 = 13,16 (br s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,8, 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 2,62 (s, 3 H). Método 2 de LCMS: m/z 164,80 [M+H+]; TR = 1,43 min.
Preparación 31: Ácido 5-formilo-2-metilo-3-nitro-benzoico
[0229]
Figure imgf000035_0003
[0230] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 1, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 30 (42,0 g, 256 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino. (32,0 g, 59,8%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 = 13,80 (br s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,61 (s, 3 H). Método 1 de LCMS: m/z 208,32 [M-H+]; TR = 1,81 min.
Preparación 32: 5-formilo-2-metilo-3-nitro-benzoato
[0231]
Figure imgf000036_0001
[0232] Carbonato de potasio (63,0 g, 459 mmol) se añadió en porciones a una solución del producto de la Preparación 3 l (32,0 g, 153 mmol) en dimetilformamida (200 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de añadir gota a gota yoduro de metilo (33,9 ml, 306,2 mmol) manteniendo la temperatura alrededor de 0°C. La reacción se agitó durante 3 h y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente antes de verterse sobre hielo/agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación. (30,0 g, 87,8%) 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 10,05 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,73 (s, 3 H). Método 2 de l Cm S: m/z 222,19 [M-H+]; TR = 2,33 min.
Preparación 33: metilo 5-(difluorometilo)-2-metilo-3-nitro-benzoato
[0233]
Figure imgf000036_0002
[0234] W,W-Dietilaminosuflur trifluoruro (35,0 ml, 269 mmol) se añadió a una solución del producto de la Preparación 32 (30,0 g, 134 mmol) en diclorometano a -10°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (500 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (500 ml), luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-10% en éter de petróleo. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (20,0 g, 60,7%) 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 = 8,15 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 6,87 - 6,52 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H).
Preparación 34: Ácido 5-(difluorometilo)-2-metilo-3-nitro-benzoico
[0235]
Figure imgf000036_0003
[0236] Hidrato de hidróxido de litio (22,7 g, 542 mmol) a una solución del producto de la Preparación 33 (19,0 g, 77,5 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y agua (100 ml) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, luego se neutralizó con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 M). El sólido precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. (17,0 g, 94,9%) 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 8,30 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 6,95 - 6,50 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H). LCMS Método 2: m/z 230,10 [M-H+]; TR = 1,76 min.
Preparación 35: [5-(difluorometilo)-2-metilo-3-nitrofenilo]metanol
[0237]
Figure imgf000037_0001
[0238] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 2, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 34 (17,0 g, 73,6 mmol), el compuesto del título se preparó como un sólido blanquecino. (16,0 g, 100%) 1H RMN (500 MHz, DMSO-dsj: 5 = 7,97 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,31 - 6,99 (m, 1 H), 5,58 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H). Método 2 de LCMS: m/z 215,71 [M-H+]; TR = 1,81 min.
Preparación 36: Metanosulfonato de [5-(difluorometilo)-2-metilo-3-nitro-fenilo]metilo
[0239]
Figure imgf000037_0002
[0240] Se añadió trietilamina (27,0 ml, 193 mmol) se añadió gota a gota a una solución del producto de la Preparación 35 (14,0 g, 64,5 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C. Después de 10 min, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (10,0 ml, 129 mmol) manteniendo la temperatura a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, luego se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite marrón. Usado sin más purificación. (18,0 g, 94,5%) 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 = 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,86 - 6,52 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,14 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H).
Preparación 37: Isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-2-metilo-3-nitrofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato [0241]
Figure imgf000037_0003
[0242] Se añadió en porciones carbonato potásico (10,8 g, 79,3 mmol) a una solución del producto de la Preparación 36 (7,80 g, 26,4 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a 0°C. Se añadió en porciones hidrocloruro de isopropilo (2S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de la Preparación 49 (5,04 g, 26,4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 75°C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-15% en éter de petróleo. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como una goma marrón. (8,0 g, 79,2%) 1H r Mn (500 MHz, CDCta): 5 = 7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,85 - 6,44 (m, 1H), 4,94-4,92 (m, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (m, 1H), 2,12-2,10 (m, 1H), 1,27 - 1,22 (m, 9H). Método LCMS 2: m/z 386,37.
[M+H+]; TR = 2,93 min.
Preparación 38: Isopropilo (2S)-4-[[3-amino-5-(difluorometilo)-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0243]
Figure imgf000038_0001
[0244] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 5, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 37 (8,0 g, 20,7 mmol), se preparó el compuesto del título como una goma amarilla. (6,40 g, 86,0%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-dsj: 5 = 6,98 - 6,57 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,11 (br s, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 4H), 1,9 -1,86 (m, 1H), 1,19 - 1,08 (m, 9H). Método 3 de LCMS: m/z 356,2 [M+H+]; TR = 6,0 min.
Preparación 39: Isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0245]
Figure imgf000038_0002
[0246] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 6, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 38 (430 mg, 1,21 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. (447 mg, 92,9%) 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,58 (t, J = 56,3 Hz, 1H), 4,92 (h, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,44 (s, 2 H), 3,09 (td, J = 12,7, 3,5 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,54 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,22 (dd, J = 11,1,3,9 Hz, 1 H), 2,05 (td, J = 11,6, 3,5 Hz, 1 H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 6 H) superpuestos con 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 398,2 [M+H+]; TR = 1,01 min.
Preparación 40: Isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-(difluorometilo)-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato
[0247]
Figure imgf000038_0003
[0248] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 7, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 39 (447 mg, 1,12 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. (357 mg, 73,9%) 1H RMN (300 MHz,, CDCla) 5 = 7,65 (br s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,63 (t, J = 56,6 Hz, 1H), 4,93 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,09 (td, J = 12,8, 3,4 Hz, 1 H), 2,72 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,58 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,33 (d, J = 1,4 Hz, 3 H), 2,21 (dd, J = 11,2, 3,9 Hz, 1 H), 2,13 - 1,94 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 6 H) superpuestos con 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 430,2 [M+H+]; TR = 0,62 min
Figure imgf000039_0001
Preparación 41: 5-(difluorometilo)-2-metilo-3-nitro-benzaldehído
[0249]
Figure imgf000039_0002
[0250] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 3, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 35 (1,0 g, 4,60 mmol), el compuesto del título se preparó como un sólido blanquecino (500 mg, 50,5%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 = 10,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 6,52-6,98 (m, 1H), 2,83 (s, 3H). Método 1 de LCMS: m/z 356,2 [M+H+]; TR = 2,51 min.
Preparación 42: terc-butilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-2-metilo-3-nitrofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato [0251]
Figure imgf000039_0003
[0252] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 4, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 41 (600 mg, 2,79 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino. (700 mg, 62,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dsj: 5 = 7,99 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 6,95-7,27 (m, 1 H), 4,08 - 4,10 (m, 1 H), 3,67 -3,70 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,91-3.02 (m, 1H), 2,69 - 2,71 (m, 1H), 2,55 - 2,58 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,14 - 2,18 (m, 1 H), 1,98-2,04 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); Método 1 de LCMS: m/z 356,2 [M+H+]; TR = 3,11 min. Preparación 43: ferc-butilo (2S)-4-[[3-amino-5-(difluorometilo)-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0253]
Figure imgf000039_0004
[0254] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 5, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 42 (7,0 g, 17,5 mmol), se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo pegajoso (5,1 g, 79%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 = 6,80 (s, 1H), 6,77 (s 1H), 6,40-6,64 (m, 1H), 4,18 - 4,20 (m, 1H), 3,76-3,80 (m, 3H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 1H), 2,68-2,70 (m, 1H), 2,55-2,58 (m, 1H), 2,20 (s, 3H) 2,14-2,17 (m, 1 H), 1,95-2,00 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 2 de LCMS: m/z 270,2 [M+H+]; TR = 1,57 min.
Preparación 44: Dihidrocloruro de 5-(difluorometilo)-2-metilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilina
[0255]
Figure imgf000040_0001
[0256] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 8, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 43 (1,10 g, 2,98 mmol), se preparó el compuesto del título como una espuma incolora. (1,0 g, 100%) LCMS Método 4: m/z270,2 [M+H+]; T r = 0,37 min.
Preparación 45: [(2S)-4-[[3-amino-5-(difluorometilo)-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-ciclobutilmetanona
[0257]
Figure imgf000040_0002
[0258] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 9, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 44 (1,10 g, 2,98 mmol) y ácido ciclobutano carboxílico, el compuesto del título se preparó como un aceite amarillo. (1,03 g, 98%) 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 = 6,79 (s, 1H), 6,77 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 56,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 0,5 H), 4,36 (d, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 3,83 (s, 0,5 H), 3,46 (dd, J = 12,9, 9,7 Hz, 1 H), 3,35 (dd, J = 15,1, 11,3 Hz, 1,5 H), 3,17-3,25 (m, 1,5 H), 2,87-2,93 (m, 0,5 H). 2,76 (s, 0,5 H), 2,67-2,72 (m, 0,5 H), 2,61 (dd, J = 27,1, 11,2 Hz, 1 H), 2,38 - 2,43 (m, 0,5 H), 2,25 - 2,35 (m, 1,5 H), 2,19 (s, 3 H), 2,05 - 2,17 (m, 3 H), 1,90 - 2,01 (m, 2 H), 1,81 - 1,89 (m, 1 H), 1,19-1,27 (m, 3 h ). Método 4 de Lc MS: m/z 352,2 [M+H+]; TR = 0,58 min.
Preparación 46: ciclobutilo-[(2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0259]
Figure imgf000040_0003
[0260] Utilizando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 6, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 45 (550 mg, 1,56 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo. (588 mg, 95%) 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 7,33 (s, 1H) superpuesto con 7,31 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,36­ 4,41 (m, 0,5 H), 3,85 (s, 0,5 H), 3,38-3,48 (m, 2,5 H), 3,16-3,28 (m, 1,5 H), 2,89-2,95 (m, 0,5 H), 2,75 (d, 0,5 H), 2,68 (d, 0,5 H), 2,58 (dd, J = 21,4, 11,2 Hz, 1 H), 2,43 (s, 3 H) superpuesto con 2,38-2,43 (m, 0,5 H), 2,27 - 2,37 (m, 1,5 H), 2,06 - 2,33 (m, 3 H), 1,92-2,03 (m, 2 H), 1,86 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 1,25 (dd, J = 37,8, 6,8 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 394,2 [M+H+]; TR = 0,95 min.
Preparación 47: 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-(difluorometilo)-2-metilo-fenilo]tiourea
[0261]
Figure imgf000041_0001
[0262] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 7, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 46 (588 mg, 1,19 mmol), el compuesto del título se preparó como un aceite amarillo. (617 mg, 97%) 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 = 9,05 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,64 (t, J = 56,6 Hz, 1 H), 4,72 (s, 0,5 H), 4,38 (d, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 4,03 (s, 2 H), 3,84 (s, 0,5 H), 3,52 (dd, J = 13,4, 8,5 Hz, 1 H), 3,36 - 3,44 (m, 1,5 H), 3,17 - 3,28 (m, 1,5 H), 2,93 (td, J = 12,9, 3,5 Hz, 0,5 H), 2,71 - 2,80 (m, 1 H), 2,62 (dd, J = 25,7, 11,2 Hz, 1 H), 2,38 - 2,45 (m, 0,5 H), 2,27 - 2,35 (m, 1,5 H) superpuesto 2,33 (s, 3 H), 1,92 - 2,22 (m, 5 H)), 1,86 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,17­ 1,30 (m, 3 H). Método 4 de Lc Ms : m/z 426,3 [M+H+]; TR = 0,56 min.
Figure imgf000041_0002
Esquema 9.9
Preparación 48: O4- tero-butilo O1-isopropilo (2S)-2-metilpiperazina-1,4-dicarboxilato
[0263]
Figure imgf000041_0003
[0264] Cloroformiato de isopropilo (39,0 ml, 78,0 mmol, solución 2 M en tolueno) se añadió gota a gota a una solución de diisopropiletilamina (34,0 ml, 195 mmol) y terc-butilo (3S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (13,0 g, 65,0 mmol) en diclorometano (130 ml) a 0°C. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20-50% en éter de petróleo. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (12,0 g, 64,5%) 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 = 4,96-4,93 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,15 - 3,67 (m, 3H), 3,16 - 2,94 (m, 2 H), 2,81 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
Preparación 49: Isopropilo (2S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato
[0265]
Figure imgf000041_0004
[0266] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 8, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 48 (12,0 g, 41,9 mmol), el compuesto de título se preparó como un sólido incoloro. (9,0 g, 96,4%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 = 9,52 (br s, 2H), 4,85 - 4,73 (m, 1H), 4,38 - 4,24 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,26 - 3,12 (m, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 2,92 - 2,75 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 6 H).
Figure imgf000042_0001
Preparación 50: etilo 2-[3-[[(3S)-4-ferc-butoxicarbonil-3-metilo-piperazina-1 -ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]oxazol-5-carboxilato
[0267]
Figure imgf000042_0002
[0268] Se añadió etilo 2-chlorooxazole-5-carboxilato (372 mg, 2,12 mmol) a una solución de ferc-butilo (2S)-4-[(3-amino-5-cloro-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de la Preparación 5 (500 mg, 1,41 mmol) en propan-2-ol (5,0 ml) y se agitó bajo irradiación de microondas a 160°C durante 30 min. El solvente se eliminó bajo presión y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-70% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. (130 mg, 18,7%) LCMS Método 4: m/z 493,3 [M+H+]; TR = 0,94 min.
Preparación 51: 5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1 -ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
[0269]
Figure imgf000042_0003
[0270] Se añadió ácido oxámico (7,42 mg, 0,083 mmol) a una solución del producto de la Preparación 11 (30,0 mg, 0,069 mmol) en diclorometano (0,6 ml) seguido de hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (53,3 mg, 0,278 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h hasta que se completó. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego se disolvió en dimetilformamida (0,7 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (6,0 mg, 18,4%). Método 4 de LCMS: m/z 469,2 [M+H+]; Tr = 0,63 min.
Preparación 52: Dihidrocloruro de (1R)-1-[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]etanol
[0271]
Figure imgf000043_0001
[0272] 3-(Etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1 -amina (423 mg, 2,21 mmol) se añadió a una solución de tercbutilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 27 (300 mg, 0,74 mmol) y ácido (2R)-2-hidroxipropanoico (66,3 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30-100% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el intermedio de carbamato de terc-butilo como un sólido incoloro. Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 1,0 ml) a una solución del intermedio carbamato de terc-butilo (75 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió tolueno (5 ml) y luego se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (72 mg, 23%) LCMS Método 4: m/z 346,2 [M+H+]; TR = 0,36 min.
Preparación 53: Dihidrocloruro de (1S)-1-[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]etanol
[0273]
Figure imgf000043_0002
[0274] 3-(Etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1 -amina (715 mg, 3,75 mmol) se añadió a una solución de tercbutilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 27 (545 mg, 1,34 mmol) y ácido (2S)-2-hidroxipropanoico (120 mg, 1,34 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-80% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el intermedio de carbamato de tercbutilo como un sólido incoloro. Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 8,0 ml) a una solución de este material intermedio (280 mg, 0,63 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (263 mg, 47%) LCMS Método 4: m/z 346,2 [M+H+]; TR = 0,37 min.
Preparación 54: Dihidrocloruro de 2-[5-[5-cloro-2-metilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo
[0275]
Figure imgf000043_0003
[0276] usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 52, pero usando ácido 2-cianoacético en lugar de (2R)-ácido 2-hidroxipropanoico y la tiosemicarbazida de Preparación 7 el compuesto del título se preparó como un sólido incoloro. (112 mg, 61%) LCMS Método 4: m/z 341,2 [M+H+]; TR = 0,36 min.
Preparación 55: Dihidrocloruro de 3-[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]ciclobutanol
[0277]
Figure imgf000044_0001
[0278] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 52, pero usando ácido cis-3-hidroxiciclobutanocarboxílico en lugar de ácido (2R)-2-hidroxipropanoico, el compuesto del título se preparó como un sólido incoloro. (146 mg, 61%) LCMS Método 4: m/z 372,2 [M+H+]; TR = 0,36 min.
Figure imgf000044_0002
Preparación 56: Hidrocloruro de (1S)-1-[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]etano-1,2-diol
[0279]
Figure imgf000044_0003
[0280] 3-(Etiliminometilenoamino)-W,W-dimetilo-propan-1-amina (846 mg, 4,42 mmol) se añadió a una solución del producto de la Preparación 27 (600 mg, 1,47 mmol) y ácido (4S)-2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carboxílico (323 mg, 2,21 mmol) disuelto en diclorometano seco (30 ml) y agitado a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100­ 200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-40% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el producto intermedio como un aceite incoloro. (600 mg, 81,2%) LCMS Método 4: m/z 502,4 [M+H+]; TR = 0,77 min. Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1,4-dioxano, 2,99 ml, 12 mmol) a una solución del intermedio en metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título como una espuma incolora que se usó sin purificación alguna. (476 mg, 100%) Método 4 de Cl Em : m/z 362,3 [M+H+]; TR = 0,33 min.
Figure imgf000044_0004
Preparación 57: Isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-1 -terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0281]
Figure imgf000045_0001
[0282] Se añadió hidrocloruro de 3-(Etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (450 mg, 2,34 mmol) a una solución del producto de la Preparación 25 (264 mg, 0,67 mmol) y ácido (2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico (159 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla se concentró a un volumen bajo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-80% en heptanos. Las fracciones limpias se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (292 mg, 78%) LCMS Método 5: m/z 557,3 [M+H+]; TR = 2,23 min.
Preparación 58: Isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(2S)-pirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0283]
Figure imgf000045_0002
[0284] El cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1,4-dioxano, 2,60 ml, 10,4 mmol) se añadió a una solución del producto de la Preparación 57 (290 mg, 0,52 mmol) en metanol (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se repartió entre diclorometano y solución acuosa saturada de NaHCO 3. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (224 mg, 94%) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d 6) 5: 9,26 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 8,1, 5,9 Hz, 1 H), 4,12 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,70 (dt, J = 13,1,2,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,95 (td, J 12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 10.0, 7.6, 5,7 Hz, 1H), 2,83 (dt, J = 9,9, 6,9 Hz, 1 H), 2,71 (ddt, J = 11,2, 3,6, 1,9 Hz, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,2, 1,9 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,81 (dddd, J = 13,9, 12,0, 7,7, 5,9 Hz, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de LCMS: m/z 457,4 [M+H+]; t R = 0,45 min.
Figure imgf000045_0003
Preparación 59: hidrocloruro de ciclopentilo-[(2S)-2-metilpiperazina-1-ilo]metanona
[0285]
Figure imgf000045_0004
[0286] Cloruro de ciclopentanocarbonilo (12,3 ml, 101 mmol) se añadió gota a gota a una solución de terc-butilo (3S)-3-metilpiperazina-l-carboxilato (18,4 g, 92 mmol) y trietilamina (46,1 ml, 243 mmol) en diclorometano (270 ml) a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10% (aq), saturada de NaHCO3 (aq). La capa orgánica se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y luego se concentró al vacío para dejar el material intermedio crudo. Este material intermedio (27,0 g) se disolvió en diclorometano y, usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 8, se preparó el compuesto del título como un sólido blanquecino (21,0 g, 95%). Método 4 de Lc Ms : m/z 197,2 [M+H+]; TR = 0,35 min.
Figure imgf000046_0001
Preparación 60: 1-(clorometilo)-2,5-dimetilo-3-nitro-benceno
[0287]
Figure imgf000046_0002
[0288] Cloruro de metanosulfonilo (3,3 ml, 42 mmol) se añadió a una solución del producto de la Preparación 18 (5,1 g, 28 mmol) y trietilamina (7,9 mL, 56 mmol) en diclorometano (25 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó sucesivamente con HCl (0,5 M ac, 5 ml), solución saturada de NaHCO3 (ac, 5 ml), agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino. (5,6 g, 100%). 1H RMN (600 MHz, CDCh) 5: 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,39 (s, 3 H).
Preparación 61: ciclopentilo-[(2S)-4-[(2,5-dimetilo-3-nitrofenilo)metilo]-2-metilo-2piperazina-1 -ilo]metanona
[0289]
Figure imgf000046_0003
[0290] Se añadió carbonato de potasio (12 g, 84 mmol) a una solución del producto de la Preparación 60 (5,6 g, 28 mmol), producto de la Preparación 59 (7,2 g, 31 mmol)) y yoduro de potasio (0,23 g, 1,4 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró a sequedad al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-40% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (8,43 g, 84%). Método 4 de LCMS: m/z 360,3 [M+H+]; TR = 0,90 min.
Preparación 62: [(2S)-4-[(3-amino-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-ciclopentilmetanona
[0291]
Figure imgf000047_0001
[0292] Polvo de hierro (19,6 g, 352 mmol) se añadió a una solución del producto de la Preparación 61 (8,43 g, 23,4 mmol) en ácido acético (210 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando la almohadilla con metanol. El filtrado combinado y los lavados con metanol se concentraron hasta sequedad. El residuo crudo se disolvió en agua (20 ml) y se basificó a pH 12 con 4N NaOH (ac.). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con NaHCO3 (ac.) saturado y salmuera, luego se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dejar el producto como un aceite amarillo pálido (7,66 g, 99%). Método l Cm S 4: m/z 330,3 [M+H+]; TR = 0,57 min.
Preparación 63: ciclopentilo-[(2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0293]
Figure imgf000047_0002
[0294] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 6, pero usando el compuesto descrito en la Preparación 62 (6,00, 18,2 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo (6,76 g, 99%). Método LCMS 4: m/z 330,3 [M+H+]; TR = 1,05 min.
Preparación 64: 1 -amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclopentanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1 -ilo]metilo]-2,5-dimetilofenilo]tiourea
[0295]
Figure imgf000047_0003
[0296] Usando un procedimiento similar al descrito para la Preparación 7, pero utilizando el compuesto descrito en la Preparación 63 (6,00, 18,2 mmol), se preparó el compuesto del título como un aceite amarillo (6,06 g, 82%). Método LCMS 4: m/z 330,3 [M+H+]; TR = 0,54 min.
Figure imgf000048_0001
Preparación 65 : ferc-butilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-1 -benciloxicarbonilo-3-hidroxi-pirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0297]
Figure imgf000048_0002
[0298] Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 31, pero utilizando ácido (2S,3R)-1-benciloxicarbonilo-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (0,89 g, 3,36 mmol) y producto de la Preparación 27 (1,14 g, 2,80 mmol). El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,85 g, 49%). Método 4 de LCMS: m/z 621,5 [M+H+]; TR = 0,74 min.
Preparación 66: bencilo (2S,3R)-2-[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1 -ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]-3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxilato
[0299]
Figure imgf000048_0003
[0300] Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1,4-dioxano, 6,85 ml, 27,3 mmol) a una solución del producto de la Preparación 65 (0,85 g, 1,37 mmol) en metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. (443 mg, 62%) l Cm S Método 4: m/z 521,3 [M+H+]; TR = 0,56 min.
Rutas generales a compuestos ejemplificados:
[0301] Se puede acceder a todos los compuestos de oxadiazol ejemplificados a través de cualquiera de las dos rutas generales descritas en el Esquema 10,1.
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000049_0001
o,
Ruta 2:
Figure imgf000049_0002
Esquema 10.1
[0302] Los expertos en la técnica reconocerán que R1 y R5 pueden portar grupos funcionales protegidos que requieren una metodología estándar adicional para desproteger dicha funcionalidad. Tal metodología para la eliminación de estos grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", quinta edición, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts.
[0303] Los compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 1 a continuación.
[0304] La preparación específica de los compuestos seleccionados se describe en los Ejemplos de abajo.
Tabla 1
Figure imgf000049_0003
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000050_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000051_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000052_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000053_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000054_0001
(Continuación)
Figure imgf000055_0001
(Continuación)
Figure imgf000056_0001
(Continuación)
Figure imgf000057_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000058_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000059_0001
(Continuación)
Figure imgf000060_0001
(Continuación)
Figure imgf000061_0002
Ejemplo 1: 5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1 -ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]1,3,4-oxadiazol-2-carbonitrilo
[0305]
Figure imgf000061_0001
[0306] 2,2,2-trifluoroacético anhídrido (0,006 ml, 0,043mmol) se añadió a una solución de 5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de la Preparación 51 (4,0 mg, 0,008 mmol) y piridina (0,014 ml, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (0,2 ml). Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente se añadió una alícuota adicional de anhídrido 2,2,2-trifluoracético (0,006 ml, 0,043 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y luego se concentró a presión reducida. Después, el material crudo se disolvió en dimetilformamida (0,7 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (1,7 mg, 39%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 7,70 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,40 (m, 3 H), 7,40 - 7,30 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,42 (s, 2 H), 2,74 (s, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 2,21 - 2,14 (m, 1 H), 2,02 (td, J = 11,6, 3,4 Hz, 1 H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: m/z 450,2 [M+H+]; TR = 2,44 min.
Ejemplo 2: [(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -ilo]-fenilo-metanona
[0307]
Figure imgf000062_0001
[0308] se añadió cloruro de 2-metoxiacetilo (7,91 mg, 0,073 mmol) a una solución del producto de la Preparación 11 (30,0 mg, 0,069 mmol) y trietilamina (7,73 mg, 0,076 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) a 0°C. Después de 16 h a temperatura ambiente, una alícuota adicional de trietilamina (7,73 mg, 0,076 mmol) y cloruro de 2-metoxiacetilo (7,91 mg, 0,073 mmol). Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El intermedio bruto se disolvió en diclorometano (3,0 ml) y a esto se le añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilopropan-1-amina (26,6 mg, 0,139 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 35-100% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (7,0 mg, 21%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,72 (s, 1H), 7,82 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (q, J = 2,8, 2,3 Hz, 3H), 7,35 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,73 (br s, 1H), 2,62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: m/z [M+H+]; TR = 2,2 min
Ejemplo 3: [(2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-tetrahidrofuran-3-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-ilometilpiperazina-1]-fenilo-metanona
[0309]
Figure imgf000062_0002
[0310] se añadió 3-(Etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (14,2mg, 4 eq) a una solución del producto de la Preparación 11 (8,0 mg) y ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (2,58 mg, 1,2 eq) en diclorometano (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, luego se volvió a disolver en dimetilformamida (0,3 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,8 mg, 9%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,59 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,43 - 7,45 (m, 3 H), 7,35 (ddd, J = 4,9, 3,7, 1,8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 8.6, 7,7 Hz, 1H), 3,83 - 3,89 (m, 2H), 3,77 (td, J = 8,0, 6,6 Hz, 1 H), 3,65 (ddt, J = 8,8, 7,5, 5,7 Hz, 1 H), 3,44 (s, 2 H), 3,04-3,24 (br s, 1 H), 2,73 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 2,59 - 2,64 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,08-2,21 (m, 3H), 2,02 (td, J = 11.6, 3,3 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de Up Lc -Ms : m/z 496,2 [M+H+]; T r = 2,19 min.
Ejemplo 19: ciclobutilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0311]
Figure imgf000062_0003
[0312] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (216 mg, 1,13 mmol) a una solución de 1 -amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1 -ilo]metilo]-2,5-dimetilo-fenilo]tiourea de la Preparación 29 (220 mg, 0,56 mmol) y ácido (2R)-2-hidroxipropanoico (61,0 mg, 0,68 mmol) en diclorometano (8,0 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1,5 hy luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice automatizada. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (21,0 mg, 8,7%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,34 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,78 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,79 (qd, J = 6,6, 5,3 Hz, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,46 - 3,32 (m, 3 H), 3,27 (dq, J = 16,9, 8,2 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,71 (dd, J = 24,2, 11,7 Hz, 2 H), 2,60 (s, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,20 -1,96 (m, 5 H), 1,95 - 1,76 (m, 2 H), 1,72 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 2H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,75 min.
Ejemplo 20: ciclobutilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0313]
Figure imgf000063_0001
[0314] Se añadió N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametilo-0-(1H-benzotriazol-1-ilo)uronio (136 mg, 0,36 mmol) a una solución de hidrocloruro de (1S)-1-[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]etanol de la Preparación 53 (100 mg, 0,24 mmol), ácido ciclobutanocarboxílico (28,7 mg, 0,29 mmol) y diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,20 mmol) en dimetilformamida (4,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas extraídas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se evaporaron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (25,0 mg, 24,5%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,34 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,85 - 4,70 (m, 1 H), 4,09 (q, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,66 (dt, J = 13,1, 2,6 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 2,97 - 2,85 (m, 1 H), 2,69 (ddt, J = 11,1, 3,5, 1,9 Hz, 1 H), 2,59 (dt, J = 11,3, 1,9 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,07 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,88 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,75 min.
Ejemplo 21: 2,2-difluoro-1 -[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -ilo]butan-1 -ona
[0315]
Figure imgf000063_0002
[0316] Se añadió hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilo-O-(1H-benzotriazol-1-ilo)uronio (8,7 mg, 0,023 mmol) a una solución de (1 R)-1 -[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1 -ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]etanol de la Preparación 52 (8,0 mg, 0,019 mmol), ácido 2,2-difluorobutanoico (2,37 mg, 0,019 mmol) y trietilamina (11,6 mg, 0,11 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml). Después de 3 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,8 mg, 9%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,35 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,74 - 4,84 (m, 1 H), 4,52 (s, 0,5 H), 4,33 (s, 0,5 H), 4,14 (d, J = 13,5 Hz, 0,5 H), 3,88 (d, J = 13,7 Hz, 0,5 H), 3,28-3,43 (m, 3 H), 2,97 (t, J = 12,7 Hz, 0,5 H), 2,80 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,03-2,18 (m, 3,5 H), 1,94 (dt, J = 28,0, 11,9 Hz, 1 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,23 (dd, J = 65,2, 6,6 Hz, 3 H), 0,97 (q, J = 7,5 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,99 min.
Ejemplo 22: ciclopropilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0317]
Figure imgf000064_0001
[0318] Utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 21, pero usando ácido ciclopropanocarboxilico (1,65 mg, 0,19 mmol) se preparó el compuesto del título. Después de 3 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,8 mg, 10%). 1H r Mn (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,35 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,74-4,82 (m, 1H), 4,49 (br s, 1 H), 4,07 (br d, J = 39,4 Hz, 1 H), 3,39 (q, J = 13,0 Hz, 2 H), 2,76 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,62 - 2,57 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,01-2,18 (m, 1 H), 1,84-1,97 (m, 2 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,05-1,30 (m, 3H), 0,68 (bRd, J = 9,5 Hz, 4H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,66 min.
Ejemplo 23: [(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-ilo]-(2-metilciclopropilo)metanona
[0319]
Figure imgf000064_0002
[0320] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 21, pero se preparó el compuesto del título usando ácido 2-metilciclopropanocarboxílico. Después de 3 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (4,5 mg, 54%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,35 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,78 (qd, J = 6,6, 5,3 Hz, 1 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 47,1 Hz, 1 H), 3,39 (ddd, J = 28,7, 13,0, 4,9 Hz, 2 H), 2,75 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,58-2,69 (s, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,80 - 2,20 (m, 2 H), 1,65 (s, 1 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,07-1,28 (m, 4 H), 1,06 (d, J = 3,5 Hz, 3 H), 0,52 (s, 1 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,74 min.
Ejemplo 25: (3,3-difluorociclopentilo)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0321]
Figure imgf000064_0003
[0322] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 21, pero usando ácido 3,3-difluorociclopentanocarboxílico, el compuesto del título fue preparado. Después de 3 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (5,7 mg, 63%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,35 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,79 (qd, J = 6,6, 5,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 0,5 H), 4,14-4,21 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 15,5 Hz, 0,5 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 3,14 -3,31 (m, 1,5 H), 2,71 -2,81 (m, 1,5 H), 2,62 (d, J = 6,6 Hz 1 H), 2,28 - 2,44 (m, 0,5 H), 2,25 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H), 1,98-2,15 (m, 4H), 1,89 -1,99 (m, 1H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,63 -1,75 (m, 0,5H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,09 -1,25 (m, 3H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,75 min.
Ejemplo 26: 2-ciclobutilo-1 -[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]etanona
[0323]
Figure imgf000065_0001
[0324] Utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 21, pero usando ácido 2-ciclobutilacético se preparó el compuesto del título. Después de 3 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (3,5 mg, 42%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,35 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,79 (qd, J = 6,6, 5,5 Hz, 1 H), 4,50 (s, 0,5 H), 4,13 (d, J = 13,3 Hz, 0,5 H), 4,06 (s, 0,5 H), 3,62 (d, J = 13,2 Hz, 0,5 H), 3,37 (q, 2 H), 3,16 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,72 (d, J = 11,2 Hz, 1,5 H), 2,54 - 2,64 (m, 1,5 H), 2,37-2,46 (m, 1 H), 2,32 (dt, J = 22,9, 7,9 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,06-2,12 (m, 0,5 H), 2,01 (s, 2,5H), 1,88-1,94 (m, 0,5H), 1,74-1,85 (m, 2,5H), 1.62 (dq, J = 12,0, 8,5 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1,13 (dd, J = 78,2, 6,6 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,83 min.
Ejemplo 27: ciclobutilo-[(2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0325]
Figure imgf000065_0002
[0326] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 19, pero usando 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-(difluorometilo)-2-metilo-fenilo]tiourea de la Preparación 47 (300 mg, 0,2390 mmol) y ácido (2S)-2-hidroxipropanoico, el compuesto del título se preparó como un sólido incoloro (40,0 mg, 15,3%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,61 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,00 (t, J = 56,0 Hz, 1 H), 5,83 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,81 (td, J = 6,6, 5,5 Hz, 1 H), 4,51 (s, 0,5 H), 4,16 (d, J = 13,0 Hz, 0,5 H), 3,90 (s, 0,5 H), 3,42-3,49 (m, 2,5H), 3,25-3,34 (m, 1H), 3,10 (m, 0,5H), 2,68-2,80 (m, 1,5H), 2,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H)), 1,99-2,22 (m, 5 H), 1,89 (qq, J = 17,9, 9,5 Hz, 2 H), 1,73 (dd, J = 12,1,7,4 Hz, 1 H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,15 (dd, J = 55,9, 6,6 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,90 min.
Ejemplo 31 : ferc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(2-metilpirazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0327]
Figure imgf000065_0003
[0328] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropano-1-amina a una solución de terc-butilo de (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de la Preparación 27 (8,55 mg, 0,021 mmol) y ácido 2-metilpirazol-3-carboxílico (3,17 mg, 0,025 mmol) en diclorometano (1,0 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,5 ml) y se extrajo con diclorometano (2,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilformamida (0,4 ml) y se purificó por HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,0 mg, 10%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,68 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,15 (s, 3 H), 4,09 (s, 1 H), 3,67 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,36-3,47 (m, 2 H), 2,91 (t, J = 13,4 Hz, 1 H), 2,70 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,60 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 1 H), 1,89 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2,13 min.
Ejemplo 33 : ferc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(1,2,5-tiadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0329]
Figure imgf000066_0001
[0330] Hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1 -amina se añadió a una solución de terc-butilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato de la Preparación 27 (8,55 mg, 0,021 mmol) y ácido 1,2,5-tiadiazol-3-carboxílico (3,25 mg, 0,025 mmol) en diclorometano (1,0 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,5 ml) y se extrajo con diclorometano (2,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilformamida (0,4 ml) y se purificó por HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,94 mg, 19%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,95 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,62 - 3,72 (m, 1 H), 3,39 (q, J = 19,7 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,3, 1,9 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,22 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 2,09 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 2 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2,21 min.
Ejemplo 34 : ferc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0331]
Figure imgf000066_0002
[0332] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-W,W-dimetilo-propan-1-amina a una solución de terc-butilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato de la Preparación 27 (8,55 mg, 0,021 mmol) y ácido 4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-carboxílico (3,20 mg, 0,025 mmol) en diclorometano (1,0 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (0,5 ml) y se extrajo con diclorometano (2,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilformamida (0,4 ml) y se purificó por HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,4 mg, 13%). 1H Rm N (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,07 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,67 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,36-3,44 (m, 2H), 2,91 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (dt, J = 11,5, 2,0 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,09 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2,38 min.
Ejemplo 36: Isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -amino-2-hidroxi-etilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0333]
Figure imgf000067_0001
[0334] Hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (73,1 mg, 0,38 mmol) se añadió a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 25 (50,0 mg, 0,127 mmol) y ácido (2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoico (28,7 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2,0 ml) y se extrajo con diclorometano (5,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-90% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto intermedio, isopropilo-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-etilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato (33,0 mg, 0,60 mmol, 47,5%). Se añadió cloruro de hidrógeno (0,6 ml, 4 M en dioxano) a una solución de isopropilo-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(tercbutoxicarbonilamino)-2-hidroxi-etilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato en diclorometano (5,0 ml) y se agitó durante 1 h. La suspensión se diluyó con metanol y se purificó en una columna SCX de 1 g, eluyendo con metanol y luego con amoniaco metanólico (2 N). Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (25,0 mg, 0,056 mmol, 44% en total).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,30 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,70 (dt, J = 12,9, 2,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 5,9, 2,4 Hz, 2 H), 3,32-3,41 (m, 3 H), 2,91-3,00 (m, 1 H), 2,71 (ddt, J = 11,0, 3,3, 1,8 Hz, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,3, 1,9 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 1,1 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,68 min.
Ejemplo 38: Isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -aminopropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0335]
Figure imgf000067_0002
[0336] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (27,8 mg, 0,15 mmol) a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 16 (15,0 mg, 0,036 mmol) y ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (7,73 mg, 0,038 mmol) en diclorometano (1,0 ml) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con acetato de etilo al 33% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto intermedio, isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)propilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-5-cloro-2-metilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato. (15 mg, 73%) Se añadió cloruro de hidrógeno (0,6 ml, 4 M en dioxano) a una solución de isopropilo intermedio (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -(tercbutoxicarbonilamino)propilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-5-cloro-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato (15 mg, 0,026 mmol) en diclorometano (1,0 ml) y se agitó durante 5 h. La reacción se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con diclorometano/metanol/amoniaco (95/5/0,5). Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (7,0 mg, 57% en total). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,56 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,42 (s, 2 H), 2,98 (dd, J = 13,0, 9,8 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,58 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,11 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1 H), 1,95 (td, J = 11,4, 3,2 Hz, 1 H), 1,59-1,85 (m, 2 H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). Método 5 de UPl C-Ms : TR = 1,91 min.
Ejemplo 41: Isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S,2R)-1 -amino-2-hidroxi-propilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0337]
Figure imgf000068_0001
[0338] Hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (73,1 mg, 0,38 mmol) se añadió a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 25 (50,0 mg, 0,127 mmol) y ácido (2S,3R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutanoico (30,6 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2,0 ml) y se extrajo con diclorometano (5,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-90% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto intermedio, isopropilo-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-propilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato (33,0 mg, 0,058 mmol, 46,3%). Se añadió cloruro de hidrógeno (0,6 ml, 4 M en dioxano) a una solución del intermedio isopropilo-(2S)-4-[[3-[[5-[(S, 2R)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-propilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-carboxilato en diclorometano y se agitó durante 12 h. La suspensión se diluyó con metanol y se purificó en una columna SCX de 1 g, eluyendo con metanol y luego con amoniaco metanólico (2 N). Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (23,0 mg, 40% en total). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,28 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,93 (s, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 3,82 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,70 (dt, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 3,36 (q, J = 15,7 Hz, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,70 (ddt, J = 11,1,3,4, 1,8 Hz, 1H), 2,59 (dt, J = 11,4, 1,8 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 1 H), 1,89 (td, J = 11,6, 3,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,3, 1,0 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,68 min.
Ejemplo 43: Isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2 metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0339]
Figure imgf000068_0002
[0340] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (78,1 mg, 0,41 mmol) a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3(aminocarbamotioilamino)-5-(difluorometilo)-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1- carboxilato Preparación 40 (50,0 mg, 0,116 mmol) y ácido (2S)-2-hidroxipropanoico (12,6 mg, 0,14 mmol). Después de 5 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (16,0 mg, 29,4%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,63 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,00 (t, J = 56,0 Hz, 1 H), 5,83 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 4,72-4,88 (m, 2 H), 4,12 (q, J = 6,5, 6,0 Hz, 1 H), 3,72 (dt, J = 13,1,2,7 Hz, 1 H), 3,47 (s, 2 H), 2,92-3,06 (m, 1 H), 2,71 (ddt, J = 11,2, 3,5, 1,8 Hz, 1 H), 2,59 (dt, J = 11,4, 2,0 Hz, 1 H), 2,31 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 2,12 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,97 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2,00 min.
Ejemplo 48: Isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(2-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2- metilo-piperazina-1-carboxilato
[0341]
Figure imgf000069_0001
[0342] Hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (14,8 mg, 0,077 mmol) a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 16 (8,0 mg, 0,019 mmol) y ácido 2-oxopirrolidina-3-carboxílico (3,0 mg, 0,023 mmol) en diclorometano (0,8 ml). Después de 5 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (4,8 mg, 46%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,67 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,97 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,59 - 3,77 (m, 1 H), 3,42 (s, 2 H), 2,98 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 2H), 2,54 (s, 29H), 2,51 (s, 6H), 2,47 (ddd, J = 12,5, 7,8, 3,1 Hz, 1H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 1,95 (td, J = 11.6, 3,5 Hz, 1H), 1,26 - 1.06 (m, 9H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2,01 min.
Ejemplo 52: Isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(5S)-2-oxooxazolidina-5-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0343]
Figure imgf000069_0002
[0344] Se añadió hidrocloruro de 3-(Etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (195 mg, 1,02 mmol) a una solución de (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,25 mmol) y ácido (5S)-2-oxooxazolidina-5-carboxílico de la Preparación 25 (48,1 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2,0 ml) y se extrajo con diclorometano (5,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-90% en heptano, luego mediante HPLC preparativa ácida para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (20,0 mg, 16,6%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,61 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,78 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1H), 4,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,88 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 9,3, 5,8 Hz, 1H), 3,70 (dt, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H), 2,96 (td, J = 12,9, 3,3 Hz, 1H), 2,71 (ddt, J = 11,2, 3,7, 1,9 Hz, 1 H), 2,59 (dt, J = 11,4, 1,8 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,03-2,13 (m, 1 H), 1,90 (td, J = 11,6, 3,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,3, 1,0 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,82 min.
Ejemplo 53: Isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-[(2S)-4-oxoazetidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0345]
Figure imgf000069_0003
[0346] 3-(Etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (18,5 mg, 0,097 mmol) añadido a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 16 (10,0 mg, 0,024 mmol) y ácido 4-oxoazetidina-2-carboxílico (3,6 mg, 0,031 mmol) en diclorometano (0,6 ml). Después de 2 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (4,9 mg, 42%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,56 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,70 (br s, 1 H), 4,74-4,82 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,71 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,36-3,44 (m, 3H), 3,15 (dd, J = 14,8, 2,5 Hz, 1H), 2,91 -3,07 (m, 1H), 2,71 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,02-2,17 (m, 1H)), 1,95 (td, J = 11,5, 3,3 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2,04 min.
Ejemplo 55: isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(3S)-morfolin-3-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-dihidrocloruro de carboxilato
[0347]
Figure imgf000070_0001
[0348] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1 -amina (97,4 mg, 0,51 mmol) a una solución de (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de la Preparación 25 (50,0 mg, 0,127 mmol) y ácido (3S)-4-terc-butoxicarboilmorfolina-3-carboxílico (38,2 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-100% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto intermedio terc-butilo 3-[5-[3-[[(3S)-4-isopropoxicarbonilo-3-metilo-piperazina-1 -ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]morfolin-4-carboxilato (56,0 mg, 0,098 mmol, 77%). Se añadió cloruro de hidrógeno (1,5 ml, 4 M en dioxano) a una solución de terc-butilo intermedio 3-[5-[3-[[(3S)-4-isopropoxicarbonilo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]morfolin-4-carboxilato (52,0 mg, 0,091 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y se agitó durante 3 h. Se añadió tolueno (3,0 ml) y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como una sal incolora. (52,0 mg, 0,091 mmol, 77% en total).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 10,59 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,80 (hept, J = 6,3 Hz, 1H), 4,30-4,45 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 3,89-4.02 (m, 3H), 3,84 (ddd, J = 12,3, 9,2, 2,8 Hz, 2H), 3,66-3,72 (m, 0,5H), 3,45-3,51 (m, 0,5H), 3,36 (s, 2H), 3,23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 31,5, 12,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). Método 5 de UPLC-MS: t R = 1,72 min.
Ejemplo 56: isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0349]
Figure imgf000070_0002
[0350] 3-(Etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (219 mg, 1,14 mmol) se añadió a una solución de (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 25 (150 mg, 0,38 mmol) y (2R)-2-ácido hidroxipropanoico (41,2 mg, 0,46 mmol) en diclorometano (15 ml). Después de 1 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (16,0 mg, 29,4%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,34 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,78 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,74-4,82 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,70 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,37 (q, J = 15,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,69- 2,72 (m, 1 H), 2,58-2,62 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 1,0 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,83 min.
Ejemplo 63: isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0351]
Figure imgf000071_0001
[0352] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (14,8 mg, 0,077 mmol) a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 16 (8,0 mg, 0,019 mmol) y ácido (2S)-2-hidroxipropanoico (3,0 mg, 0,023 mmol) en diclorometano (0,8 ml). Después de 5 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (2,6 mg, 12%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,66 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 5,84 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,80 - 4,85 (m, 1 H), 4,77 (h, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,70 - 3,73 (m, 1 H), 3,42 (s, 2 H), 2,98 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,59 (dt, J = 13,1,2,7 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,11 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1 H), 1,95 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 6 ,6 Hz, 3 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 0,8 Hz, 6 H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2 ,08 min.
Ejemplo 65: isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(2S)-1 -metilsulfonilpirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2 -metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0353]
Figure imgf000071_0002
[0354] Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,57 mg, 0,04 mmol) a una solución de compuesto de pirrolidina de la Preparación 58 (19,0 mg, 0,04 mmol) y diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,21 mmol) en dimetilformamida (0,8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC preparativa ácida. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título. (4,3 mg, 24%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 = 9,40 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,12 (dq, J = 10,7, 6,2 Hz, 1 H), 3,70 (dt, J = 13,1,2,7 Hz, 1 H), 3,40 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (td, J = 12,9, 3,4 Hz, 1H), 2,71 (ddt, J = 11,1,3.6, 1,9 Hz, 1H), 2,60 (dt, J = 11,2, 1,8 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 1,0 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de u Pl C-MS: m/z 535,3 [M+H+]; t R = 1 ,95 min.
Ejemplo 66 : isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0355]
Figure imgf000071_0003
[0356] Hidrocloruro de 3-(Etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1 -amina (292 mg, 1,52 mmol) se añadió a una solución de (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de la Preparación 25 (200 mg, 0,51 mmol) y (2S)-2-ácido hidroxipropanoico (50,0 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (5 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó con agua (2,0 ml) y se extrajo con diclorometano (5,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-85% en heptanos. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. (124 mg, 56,6%) Datos de RMN y EM como se muestra a continuación.
Preparación alternativa
[0357] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (11,7 g, 60,9 mmol) a una solución de (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de la Preparación 25 (6,00 g, 15,2 mmol) y ácido (2S)-2-hidroxipropanoico (2,20 g, 24,1 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió una solución de hidróxido de litio (91,5 ml, 1,0 M) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió agua (100 ml) seguida de ácido acético (5,23 ml, 91,5 mmol). La mezcla se redujo a un volumen bajo al vacío. El residuo acuoso se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 (ac) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20-100% en heptanos. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro no cristalino. (3,05 g, 46,4%) Este material obtenido (2,58 g, 5,98 mmol) se disolvió en éter dietílico (25,8 ml, 10 ml/g). Se dejó cristalizar la mezcla durante 12 h. Los cristales se recogieron y se secaron al vacío para dar el material del título como un sólido cristalino. (2,31 g, punto de fusión 120­ 121 °C, 89,5%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,34 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,69-4,78 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,70 (dt, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,43 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 1 H), 2,71 (ddt, J = 11,1,3,6, 1,9 Hz, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,2, 2,0 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 1,0 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,83 min.
Ejemplo 67: isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(5-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0358]
Figure imgf000072_0001
[0359] Hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (14,8 mg, 0,077 mmol) a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato de la Preparación 16 (8,0 mg, 0,019 mmol) y ácido 2-oxopirrolidina-4-carboxílico (3,0 mg, 0,023 mmol) en diclorometano (0,8 ml). Después de 5 h de agitación, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (2,6 mg, 27%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,62 (s, 1 H), 7,81-7,85 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,88 (dddd, J = 9,5, 8,3, 6,8, 5,7 Hz, 1 H), 3,69-3,73 (m, 1 H), 3,63 - 3,67 (m, 1 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 3,42 (s, 2 H), 2,98 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,56 - 2,66 (m, 3 H), 2,24 (s, 3 H)), 2,11 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1 H), 1,95 (td, J = 11,6, 3,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 0,9 Hz, 6 H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,99 min.
Ejemplo 68 : isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -aminoetilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0360]
Figure imgf000073_0001
[0361] Se añadió hidrocloruro de 3-(Etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (46,4 mg, 0,24 mmol) a una solución de (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato de la Preparación 25 (32,0 mg, 0,08 mmol) y ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (16,9 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2,0 ml) y se extrajo con diclorometano (5,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-70% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto intermedio isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -(terc-butoxicarbonilamino)etilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato (21,0 mg, 0,04 mmol, 48,7%). Se añadió cloruro de hidrógeno (0,6 ml, 4 M en dioxano) a una solución del intermedio isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-(terc-butoxicarbonilamino)etilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato (21,0 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (5,0 ml) y se agitó durante 2 h. La suspensión resultante se diluyó con metanol y se purificó en una columna SCX de 1 g, eluyendo con metanol seguido de amoniaco metanólico (2 N). Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (16,0 mg, 0,037 mmol, 93,9%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 = 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,97-7,04 (m, 1H), 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,77 - 4,97 (m, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3,76 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,32 (s, 2 H), 2,98 (td, J = 12,7, 3,4 Hz, 1 H), 2,64 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,50 (dt, J = 11,0, 1,8 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,09 (dd, J = 11,2, 3,9 Hz, 1 H), 1,85 -1,96 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,68 min.
Ejemplo 69: 2,2,2-trifluoroetilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(cianometilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0362]
Figure imgf000073_0002
[0363] Se añadió carbonocloridato de 2,2,2-trifluoroetilo (4,12 mg, 0,025 mmol) a una solución de hidrocloruro de 2-[5-[5-cloro-2-metilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1 -ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo de la Preparación 54 (10,0 mg, 0,023 mmol) y trietilamina (0,016 ml, 0,115 mmol) en diclorometano (0,7 ml). La reacción se completó después de 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y luego se diluyó con dimetilformamida (0,4 ml). A esto se le añadió una solución de hidróxido de litio (0,03 ml, 1 N) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,8 mg, 8%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,81 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,65-4,76 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,73 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,75 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,61-2,64 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,16 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 1 H), 2,00 (td, J = 11,8, 3,5 Hz, 1 H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). Método 5 de Up Lc -MS: TR = 2,39 min.
Ejemplo 70: 2,2,2-trifluoroetilo (2S)-4-[[3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0364]
Figure imgf000074_0001
[0365] Una solución de carbonocloridato de 2,2,2-trifluoroetilo en diclorometano (0,15 ml, 0,18 M, 0,027 mmol) se añadió a una solución de dihidrocloruro de 3-[5-[2,5-dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]ciclobutanol de la Preparación 55 (12,0 mg, 0,027 mmol) y trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) en diclorometano (0,8 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min, se añadió una alícuota adicional de carbonocloridato de 2,2,2-trifluoroetilo en diclorometano (0,15 ml, 0,18 M, 0,027 mmol) y se continuó agitando. Después de 1 h, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, luego se diluyó con dimetilformamida (0,6 ml) y se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1,0 mg, 11%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-Ó6J 5 = 9,23 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,31 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,64-4,77 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,38 (q, J = 12,8 Hz, 2H), 3,04 (td, J = 10,8, 10,1,5,7 Hz, 2H), 2,73-2,76 (m, 1H), 2,63 (dt, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,54-2,61 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06-2,13 (m, 3 H), 1,94 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,96 min.
Ejemplo 71: etilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato
[0366]
Figure imgf000074_0002
[0367] Se añadió carbonocloridato de etilo en diclorometano (0,024 ml, 0,024 mmol) a una solución de (1 R)-1 -[5-[2,5-dihidrocloruro de dimetilo-3-[[(3S)-3-metilpiperazina-1 -ilo]metilo]anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]etanol de la Preparación 52 (10,0 mg, 0,024 mmol) y trietilamina (14,5 mg, 0,143 mmol) en diclorometano (0,7 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y luego se diluyó con dimetilformamida (0,6 ml) y se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,5 mg, 5%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 4,78 (q, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,10-4,15 (m, 1 H), 4,03 (qq, J = 10,8, 7,1 Hz, 2 H), 3,71 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 2,93-3,02 (m, 1 H), 2,71 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,56 - 2,66 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,99 (dt, J = 18,9, 7,0 Hz, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,73 min.
Ejemplo 72: isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1,2-dihidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
[0368]
Figure imgf000074_0003
[0369] Se añadió hidrocloruro de 3-(Etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (29,2 mg, 0,15 mmol) a una solución de isopropilo (2S)-4-[[3(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato (20,0 mg, 0,051 mmol) y ácido 4S)-2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carboxílico Preparación 25 (8,17 mg, 0,056 mmol) disuelto en diclorometano seco (5 ml) y agitado a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (2,0 ml) y se extrajo con diclorometano (5,0 ml). La capa orgánica se recogió y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10-100% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto intermedio isopropilo
[0370] (2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-dimetilo-1,3-dioxolan-4-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato (22,0 mg, 0,045 mmol, 88,8%). Se añadió cloruro de hidrógeno (0,6 ml, 4 M en dioxano) a una solución del intermedio isopropilo-(2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-dimetilo-1,3-dioxolan -4-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato (22,0 mg, 0,045 mmol, 88,8%) en diclorometano (5,0 ml). Después de 1 h, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se disolvió en tolueno y se evaporó a presión reducida (2 x 20 ml). El producto bruto se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (9,0 mg, 39,5%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 4,77 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,12 (dt, J = 11,5, 4,6 Hz, 1H), 3,70 (dt, J = 13,1,2,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,93-2,98 (m, 1H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,60 (dt, J = 11,2, 1,9 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,02-2,12 (m, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,74 min.
Ejemplo 74: ferc-butilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(hidroximetilo)oxazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato
[0371]
Figure imgf000075_0001
[0372] Hidruro de litio y aluminio (2,3 M en THF, 0,026 ml, 0,061 mmol) se añadió a una solución de acetato de 2-[3-[[(3S)-4-terc-butoxicarbonilo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]oxazol-5-carboxilato Preparación 50 (130 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano a 0°C. Después de 1 h de agitación, la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (4,0 mg, 21,8%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 5 = 9,22 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 5,19 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 3,67 (dt, J = 13,1,2,7 Hz, 1 H), 3,44 - 3,36 (m, 2 H), 2,93 (t, J = 12,2, 1 H), 2,69 (dp, J = 11,2, 1,9 Hz, 1 H), 2,58 (dt, J = 11,3, 1,9 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,09 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,92 (td, J = 11,6, 3,5 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 2,21 min.
Ejemplo 75: [(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metilo-etilo] (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1,2-dihidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0373]
Figure imgf000075_0002
[0374] Se añadió bis(triclorometilo) carbonato (150 mg, 0,49 mmol) a una solución de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (160 mg, 1,40 mmol) y trietilamina (0,17 mmol). mL, 1,20 mmol) en diclorometano (6,0 mL) a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 4 h, después de lo cual se añadió la mezcla de reacción completa a una solución del producto de la Preparación 56 (476 mg, 1,20 mmol) y trietilamina (1,67 ml, 12,0 mmol) en dimetilformamida (20 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 18 h y luego el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en heptano. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro no cristalino (140 mg, 23,3%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,35 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,91 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,33 (p, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,61 (td, J = 6,6, 5,2 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,70 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,33-3,45 (m, 2 H), 3,05 (br s, 1 H), 2,72-2,77 (m, 1 H), 2,64 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,13 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 1,89-1,97 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 6 de UPLC-MS: m/z 502,2 [M+H+]; TR = 1,88 min.
Ejemplo 76: isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0375]
Figure imgf000076_0001
[0376] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilo-propan-1 -amina (29,2 mg, 0,15 mmol) a una solución de producto de la Preparación 25 (15,0 mg, 0,04 mmol) y ácido (3R)-tetrahidrofuran-3-carboxílico (6,20 mg, 0,05 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo se volvió a disolver en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se añadió una solución de hidróxido de litio (0,2 ml, 1,0 M). La mezcla se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (16 mg, 91%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5: 7,39 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,77 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,11 (hept, J = 8,9, 6,6 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 8,6, 7,6 Hz, 1 H), 3,84 (ddd, J = 10,8, 8,3, 5,8 Hz, 2 H), 3,77 (td, J = 7,9, 6,6 Hz, 1 H), 3,70 (dt, J = 12,9, 2,6 Hz, 1 H), 3,62 (ddt, J = 8,9, 7,6, 5,8 Hz, 1 H), 3,34-3,41 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 2,70 (ddt, J = 11,1,3,4, 1,8 Hz, 1 H), 2,59 (dt, J = 11,2, 1,8 Hz, 1 H), 2,25-2,31 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,15 (ddt, J = 12,4, 7,7, 6,2 Hz, 1 H), 2,06-2,10 (m, 1 H), 1,89 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 1,1 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: m/z 458,2 [M+H+]; TR = 1,92 min.
Ejemplo 77: isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0377]
Figure imgf000076_0002
[0378] Se añadió hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (1,0 g, 5,0 mmol) a una solución del producto de la Preparación 25 (500 mg, 1,0 mmol) y ácido (2S,3R)-1-terc-butoxicarbonilo-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (300 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a sequedad al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en heptanos. Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto intermedio como un aceite incoloro. Método 4 de LCMS: m/z 473,4 [M+H+]; TR = 0,68 min.
[0379] Se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4 M en 1,4-dioxano, 2,27 ml, 9,08 mmol) a una solución de este intermedio de piperazina (520 mg, 0,91 mmol) en metanol (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en heptanos. Las fracciones se agruparon y concentraron al vacío y el residuo obtenido se volvió a purificar mediante HPLC básica (MeCN al 10-100%). Las fracciones limpias se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro no cristalino. (208 mg, 48,4%) 1H RMN (600 MHz, DMSO-cte) 5: 9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,98 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,35 (p, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,17 (C, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,12 (C, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,69 (m, 1H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,09 (ddd, J = 9,9, 8,1,5,8 Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,82 (ddd, J = 9,9, 8,1, 6,3 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,2, 1,7 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,4, 3,9 Hz, 1 H), 1,96 (ddt, J = 12,2, 8,0, 6,0 Hz, 1 H), 1,89 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,77 (dddd, J = 12,6, 8,0, 6,3, 4,9 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de LCMS: m/z 473,2 [M+H+]; TR = 1,67 min.
Ejemplo 78: ciclopentilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona
[0380]
Figure imgf000077_0001
[0381] Hidrocloruro de 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilo-propan-1-amina (1,21 g, 6,30 mmol) a una solución del producto de la Preparación 64 (635 mg, 1,58 mmol) y ácido (2S,3R)-1-terc-butoxicarbonilo-3-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (437 mg, 1,89 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera acuosa (10 ml) y se extrajo con diclorometano (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 2M AcOH/MeOH y se cargó en un cartucho SCX de 10 g. Se lavó con metanol y luego se eluyó con 2N NH3/MeOH. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se volvió a purificar mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de 0-20% de una solución de amoniaco metanólico al 4% en acetato de etilo. Las fracciones relevantes se combinaron y concentraron al vacío para dejar el material intermedio como un aceite incoloro (724 mg, 1,24 mmol, 78%). Método 4 de LCMS: m/z 473,4 [M+H+]; TR = 0,67 min.
[0382] Se añadió ácido trifluoroacético (4,0 ml, 52,2 mmol) a una solución de este intermedio (724 mg, 1,24 mmol) en acetonitrilo (4,0 ml) y se agitó durante 1H, después se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en 2M AcOH/MeOH y se cargó en un cartucho SCX de 10 g. Se lavó con metanol y luego se eluyó con amoniaco 2N en metanol. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó mediante HPLC preparativa básica. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (349 mg, 58,2%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5: 9,23 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,99 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 7,4 Hz, 0,5 H), 4,35 (p, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,20 (m, 0,5 H) superpuesto 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 13,3 Hz, 0,5 H), 3,16 (t, J = 12,6 Hz, 0,5 H), 3,09 (ddd, J = 10,0, 8,1,5,7 Hz, 1 H), 2,91 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,83 (ddd, J = 10,0, 8,2, 6,3 Hz, 1 H), 2,77 (m, 0,5 H) superpuesto 2,73 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,04 (m, 1 H), 1,96 (ddt, J = 12,3, 8,2, 6,0 Hz, 1 H), 1,86 (m, 0,5 H), 1,77 (dddd, J = 12,8, 8,1, 6,3, 4,9 Hz, 1 H), 1,70 (m, 2 H), 1,57 (m, 3 H), 1,50 (m, 2 H), 1,15 (dd, J = 82,7, 6,6 Hz, 3 H).). Método 6 de LCMS: m/z 483,3 [M+H+]; TR = 1,63 min.
Ejemplo 80: [(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metilo-etilo] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0383]
Figure imgf000077_0002
[0384] Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 75, pero usando el producto de la Preparación 66 (30,0 mg, 0,06 mmol) y (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (24,0 mg, 0,21 mmol), se preparó el compuesto intermedio. El producto intermedio bruto se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el producto intermedio como una espuma incolora (17,0 mg, 44%). Se añadió paladio al 10% sobre carbono (4,0 mg, 0,04 mmol) a una solución del intermedio aislado (17,0 mg, 0,026 mmol) en etanol (2 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. temperatura. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC básica. Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron a vacío para dejar el producto del título como un sólido incoloro no cristalino (8,0 mg, 62%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,23 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 5,33 (hept, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,35 (p, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 1 H) superpuesto 4,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (ddd, J = 10,0, 8,1, 5,7 Hz, 1H), 3,05 (m, 1 H), 2,82 (ddd, J = 10,0, 8,1, 6,3 Hz, 1 H), 2,74 (ddt, J = 11,2, 3,5, 1,8 Hz, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,77 (dddd, J = 12,8, 8,1,6,2, 4,8 Hz, 1H), 1,35 (dd, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3 h ). Método 4 de UPLC-m S: TR = 0,71 min.
Ejemplo 81: 2,2,2-trif luoroetilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0385]
Figure imgf000078_0001
[0386] Usando un procedimiento como se describe en el Ejemplo 80, usando el producto de la Preparación 66 (29,0 mg, 0,06 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanol (70,0 mg, 0,7 mmol), seguido de la desprotección intermedia con paladio sobre carbono y purificación por HPLC básica, el compuesto del título se aisló como un sólido incoloro no cristalino. (4,0 mg, 14% en total) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,22 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,68 (m, 2 H), 4,35 (p, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,36 (m, 2 H), 3,09 (ddd, J = 9,8, 8,0, 5,6 Hz, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 2,64 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,12 (dd, J = 11,4, 3,8 Hz, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,77 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 4 de UPl C-m S: TR = 0,68 min.
Ejemplo 82: [(1 R)-1 -metilpropilo] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0387]
Figure imgf000078_0002
[0388] Usando un procedimiento como se describe en el Ejemplo 80, usando el producto de la Preparación 66 (30,0 mg, 0,06 mmol) y (2R)-butan-2-ol (90,0 mg, 1,21 mmol), seguido de la desprotección intermedia con paladio sobre carbono y purificación por HPLC básica, el compuesto del título se aisló como un sólido incoloro no cristalino. (4,0 mg, 14% en total) 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,23 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,61 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,35 (p, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,71 (dt, J = 13,0, 2,7 Hz, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,09 (ddd, J = 10,1, 8,1,5,8 Hz, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,82 (ddd, J = 10,0, 8,2, 6,3 Hz, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,60 (dt, J = 11,1, 1,9 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,89 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,77 (dddd, J = 12,7, 8,1,6,3, 4,9 Hz, 1 H), 1,51 (m, 2 H), 1,14 (m, 6 H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). Método 4 de UPLC-MS: TR = 0,71 min.
Ejemplo 83: isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(3S)-5-oxopirrolidina-3-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato
[0389]
Figure imgf000079_0001
[0390] Usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 3, pero con el producto de la Preparación 27 (750 mg, 1,91 mmol) y ácido (3S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico (295 mg, 2,29 mmol) se preparó el compuesto del título. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100-200 mesh) eluyendo con un gradiente de metanol al 0-15% en acetato de etilo. Las fracciones limpias se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido incoloro no cristalino (700 mg, 78%). El producto obtenido (15 mg) se disolvió en acetato de etilo (0,1 ml) que cristalizó inmediatamente. El material cristalino se recogió y se secó a presión, antes de usarse para sembrar el producto restante (650 mg) en acetato de etilo (5 ml). El material precipitado se recogió y se secó a presión para dar el compuesto del título como un sólido cristalino. (625 mg, punto de fusión 169-170°C, 93%)
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,33 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,77 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,70 (dt, J = 13,0, 2,6 Hz, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,45 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 2,95 (td, J = 12,9, 3,3 Hz, 1 H), 2,70 (dp, J = 11,2, 1,8 Hz, 1 H), 2,59 (m, 2 H), 2,46 (dd, J = 16,5, 6,7 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1 H), 1,90 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1 H), 1,17 (dd, J = 6,2, 1,0 Hz, 6 H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Método 5 de UPLC-MS: TR = 1,79 min.
Ensayo de unión de ROR-gamma
[0391] Este ensayo se usa para evaluar la afinidad de unión de compuestos al bolsillo de unión a ligando del receptor nuclear RORgt humano basado en el desplazamiento de un radio-ligando. Los valores CE50 se calculan utilizando una de cuatro parámetros de ajuste. Compuestos de unión con alta afinidad a RORgt tendrán bajos valores CE50.
[0392] El ensayo es un ensayo de centelleo de proximidad (SPA) que implica la competencia entre un compuesto de prueba no marcado y 25-hidroxicolesterol marcado con tritio para unirse proteína de dominio de unión de ligando RORgT (LBD) inmovilizada en la superficie de cuentas SPA. Estas cuentas contienen un centelleo que emite luz si se excita con una partícula radiactiva, y esta luz se detecta mediante un contador de centelleo. En este ensayo, se usa 25-hidroxicolesterol marcado con tritio como radiotrazador.
[0393] 400 nL de compuestos de ensayo y referencia titrados en DMSO fueron transferidos por el sistema de manipulación de líquidos Echo a una placa de 384 pocillos de ensayo seguido por la adición de 5 pl [3H]-25-hidroxicolesterol (Perkin Elmer) y 35 pl de proteína RORgT LBD diluida con la siguiente secuencia de aminoácidos (HIS-FLG-etiqueta): MAHHHHHHGS DYKDDDDKGS SGASLTEIEH LVQSVCKSYR ETCQLRLEDL LRQRSNIFSR EEVTGYQRKS MWEMWERCAH HLTEAIQYVV EFAKRLSGFM ELCQNDQIVL LKAGAMEVVL VRMCRAYNAD NRTVFFEGKY GGMELFRALG CSELISSIFD FSHSLSALHF SEDEIALYTA LVLINAHRPG LQEKRKVEQL QYNLELAFHH HLCKTHRQSI LAKLPPKGKL RSLCSQHVER LQIFQHLHPI VVQAAFPPLY KELFSTETES PVGLSK
(adquirido de Proteros Biostructures GmbH).
Después de 30 min de preincubación, se añadieron 40 pl de cuentas HIS-TAG PVT SPA (Perkin Elmer). A continuación, las placas se incubaron durante un mínimo de 4 horas a temperatura ambiente en la oscuridad antes de medir la señal de SPA usando un contador de centelleo de placas MicroBeta. Las condiciones finales del ensayo fueron: HEPES 50 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, MgCl25 mM, b Sa al 0,1%, cuentas SPA HIS-TAG PVT de 4 pg/pocillo, 30 ng/pocillo RORgT l Bd (igual a una concentración final de 12 nM), [3H]-25- hidroxicolesterol 15 nM, DMSO al 0,5% y concentraciones variables del compuesto de ensayo en un volumen total de 80 pl/pocillo. Los valores CE50 se calcularon mediante un modelo de ajuste de curvas de regresión no lineal de 4 parámetros. Los compuestos ejemplificados se probaron en el ensayo de unión ROR-gamma. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Ensayo de IL-17A PBMC humano
[0394] Este ensayo mide la potencial inhibidora de IL-17A de compuestos de ensayo en células mononucleares periféricas humanas.
[0395] Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de capas leucocíticas humanas usando centrifugación de grado de densidad (Lymphoprep, Medinor), se lavaron dos veces en PBS y se congelaron a -150°C para uso posterior.
[0396] Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO y se transfirieron 70 nL de los compuestos de prueba y de referencia titulados mediante el sistema de manipulación de líquidos Echo a una placa de ensayo de 384 pocillos para dar una concentración final de DMSO al 0,1% en los pocilios.
[0397] Los PBMC se descongelaron, se lavaron y se suspendieron en RPMI-1640 suplementado con penicilina/estreptomicina, glutamax y suero de ternera bovino al 10%. Las células se mezclaron con perlas recubiertas con antiCD3/antiCD28 (1 célula por una perla) (kit de expansión Milteney Tcell), e inmediatamente después las células se pipetearon a la placa a 130.000 c/pocillo. La placa se incubó durante 3 días en aire humidificado/CO2 (95%/5%). El día 3 se midió el nivel de IL-17A en el sobrenadante del cultivo usando el kit alpha-LISA (Perkin Elmer). La viabilidad celular se midió añadiendo 6 uL por pocillo Prestoblue© (Life Technologies) e incubando durante 2 horas seguido de medición fluorescente (Ex535/Em615). Los valores CE50 se calcularon utilizando un modelo de ajuste de curva de regresión no lineal de 4 parámetros. Los donantes pueden ser evaluados previamente para seleccionar PBMC con una alta secreción de IL-17A. Los compuestos ejemplificados se probaron en el ensayo de IL-17A de PBMC humana.
[0398] Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Ensayo de IL-17A de sangre entera humana
[0399] El valor CE50 informado de este ensayo es una medida de la potencia del compuesto ensayado en la inhibición de niveles de IL-17A en la sangre después de tres días de incubación.
[0400] Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO y el sistema de manipulación de líquidos Echo transfirió 80 nL de compuesto valorado a una placa de ensayo de 384 pocillos para dar una concentración final de DMSO al 0,1% en los pocillos.
[0401] La sangre periférica humana recién extraída estabilizada con heparina se diluyó 1:1 con medio X-vivo 15 (Lonza) añadido pen/strep y glutamax. Se añadió enterotoxina B de Staphylococcus (Sigma) a 300 ng/ml a la sangre diluida justo antes de pipetear en los pocillos, 80 uL por pocillo. Las placas se incubaron durante 3 días a 37°C en aire humidificado/CO2 (95%/5%). Después de 3 días de incubación, se midió el nivel de IL-17A usando un kit alfa-LISA (Perkin Elmer).
[0402] Los valores CE50 se calcularon usando un modelo de ajuste de curvas de regresión de 4 parámetros no lineal.
[0403] Los compuestos ejemplificados se ensayaron en el ensayo de IL-17A de sangre completa humana. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Ensayo de microsomas de hígado humano (HLM)
[0404] Los compuestos de la invención se ensayaron en el ensayo de microsomas de hígado humano (HLM). Se llevaron a cabo incubaciones de los compuestos de prueba en DMSO, diluido con tampón fosfato, pH 7,4, a 0,5 gm con microsomas de hígado humano (0,5 mg/ml). El porcentaje de disolvente orgánico en las incubaciones fue del 1%. La suspensión microsomal de hígado humano en tampón fosfato se mezcló con NADPH (1 mM) y se precalentó a 37°C antes de añadir el compuesto de prueba. Se tomaron alícuotas a los 0, 5, 10, 20, 30 y 40 minutos, y las reacciones se terminaron mediante la adición de acetonitrilo frío que contenía estándar interno analítico (IS).
[0405] Los resultados se expresaron como aclaramiento aparente (Clapp) (ml/min/kg) y la relación de extracción hepática (Eh) (%) calculado a partir de la constante de velocidad de eliminación (k) (min-1) de agotamiento de compuesto de ensayo. El aclaramiento aparente es una medida de la eliminación de compuestos del hígado.
Tabla 2
Figure imgf000080_0001
(Continuación)
Figure imgf000081_0001
(Continuación)
Figure imgf000082_0001

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I)
Figure imgf000083_0001
en donde X representa N o CH;
R1 se selecciona del grupo que consiste en -CN, (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), (C3-C7)cicloalquilo(C1-C4)alquilo, heterociclo de (3-7 miembros)(C1-C4)alquilo y heteroarilo (de 5-6 miembros) (C1-C4)alquilo, en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), heteroarilo (de 5-6 miembros), (C3-C7)ciclo(C1-C4)alquilo, heterociclo de (3-7 miembros)(C1-C4)alquilo y heteroarilo (de 5-6 miembros) (C1-C4)alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo, en donde dicho (C1-C4)alquilo y (C3-C7)cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH y halógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)haloalquilo y (C3-C7)cicloalquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C4)alquilo y (C1-C4)haloalquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa; en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros), fenilo, heteroarilo (de 5-6 miembros) y -ORa está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; R6 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, - NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb, -C(O)Rb, (C1-C4)alquilo, hidroxi(C1-C4)alquilo, halo(C1-C4)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros) y heteroarilo (de 5-6 miembros);
R7 representa el grupo que consiste en -OH, -CN, halógeno, (C1-C4)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo y (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo-;
Ra representa (C1-C6)alquilo, (C3-C7 cicloalquilo), (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo o (C3-C7)cicloalquilo (C1-C6)alquilo;
Rb representa (C1-C6)alquilo o (C3-C7)cicloalquilo;
Rc y Rd representa cada uno independientemente H, (C1-C6)alquilo o (C3-C7)cicloalquilo;
o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X representa N.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en -CN, (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros) y de 5 miembros en donde dicho heteroarilo (C1-Cs)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, heterocicloalquilo (de 3-7 miembros) y de 5 miembros heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 representa cloro, metilo o difluorometilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R3 representa metilo.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R4 representa metilo.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R5 representa (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, fenilo o -ORa; en donde dicho (C1-C6)alquilo, (C3-C7)cicloalquilo, (C1-C6)alquilo-(C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquilo-(C1-C6)alquilo, fenilo o -ORa está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R6 representa -OH, -CN, halógeno, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -ORb, (C1-C4)alquilo o hidroxi(C1-C4)alquilo.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde R7 representa halógeno.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde R un representa (C1-C6)alquilo.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde Rb representa (C1-C6)alquilo.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11, en donde Rc y Rd representa cada uno independientemente H o (C1-C6)alquilo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 seleccionado de la lista que consiste en
5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-carbonitrilo,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-tetrahidrofuran-3-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-tetrahidrofuran-2-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-ilo]-fenilo-metanona
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[(5-ciclopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(1-hidroxiciclopropilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-ilo]-fenilo-metanona,
3-[5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilpiperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]propan enitrilo,
3-[5-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]propanonitrilo,
1- [(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -ilo]-2,2-difluoro-butan-1 -ona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-(2-fluorofenilo)metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-(3,3-difluorociclopentilo)metanona,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -ilo]-2-metilo-butan-1 -ona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-ciclobutilo-metanona,
[(2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(metoximetilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-ciclopentilo-metanona,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
2- [5-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(ciclopropanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-difluorociclopentanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
2-[5-[5-cloro-3-[[4-(ciclopentanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2-metilo-anilino]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]acetonitrilo,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo-2-metilopiperazina-1 -ilo]metanona,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo-2-metilopiperazina-1 -ilo]metanona,
2,2-d ifluoro-1 -[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -ilo]butan-1-ona,
ciclopropilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -ilo]-(2-metilciclopropilo)metanona,
ciclopentilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
(3,3-difluorociclopentilo)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
2-ciclobutilo-1 -[(2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]etanona,
ciclobutilo-[(2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1S)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
terc-butilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(3-metiltriazol-4-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(2-metilpirazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[3-[(5-isoxazol-5-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1- carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(1,2,5-tiadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
terc-butilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo-2- metilo-piperazina-1-carboxilato,
(2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]isopropilo]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -amino-2-hidroxi-etilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -aminopropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(oxetan-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S,2R)-1 -amino-2-hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofennil]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-(cianometilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-tetrahidropiran-3-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(1-hidroxiciclopropilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-[1-(hidroximetilo)ciclopropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(2-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -aminoetilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(5-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(5S)-2-oxooxazolidina-5-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-[(2S)-4-oxoazetidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(3S)-morfolina-3-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-dihidrocloruro de carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(2-oxo-4-piperidilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-(2-metilpirazol-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxipropilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(2S)-1-metilsulfonilpirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1 -hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[[5-(5-oxopirrolidina-3-ilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1 -aminoetilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato
2.2.2- trifluoroetilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(cianometilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
2.2.2- trifluoroetilo (2S)-4-[[3-[[5-(3-hidroxiciclobutilo)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
etilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 R)-1-hidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1,2-dihidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[5-cloro-2-metilo-3-[(5-morfolina-3-ilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
ferc-butilo (2S)-4-[[5-cloro-3-[[5-(hidroximetilo)oxazol-2-ilo]amino]-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metilo-etilo] (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1,2-dihidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(3R)-tetrahidrofurano-3-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
ciclopentilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilofenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
(3,3-d ifluorociclopentilo)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
[(1 R)-2,2,2-trifluoro-1 -metilo-etilo] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
2.2.2- trifluoroetilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato,
[(1 R)-1 -metilpropilo] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-xadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1 -carboxilato e
isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(3S)-5-oxopirrolidina-3-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1 -carboxilato,
o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho compuesto es [(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-metilo-etilo] (2S)-4-[[3-[[5-[(1 S)-1,2-dihidroxietilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1carboxilato, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho compuesto es isopropilo (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilopiperazina-1-carboxilato, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho compuesto es isopropilo (2S)-4-[[2,5-dimetilo-3-[[5-[(2S)-1-metilsulfonilpirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]fenilo]metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho compuesto es ciclopentilo-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-hidroxipirrolidina-2-ilo]-1,3,4-oxadiazol-2-ilo]amino]-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso como medicamento.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes o inflamatorias.
20. El compuesto para su uso según la reivindicación 19, en donde la enfermedad es la psoriasis.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -17 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 junto con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos.
23. Un compuesto seleccionado de la lista que consiste en
ferc-butilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
1-amino-3-[3-[[(3S)-4-benzoílo-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-cloro-2-metilfenilo]tiourea,
isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-cloro-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato, ferc-butilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-2,5-dimetilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato, 1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-fenilo]tiourea, isopropilo (2S)-4-[[3-(aminocarbamotioilamino)-5-(difluorometilo)-2-metilfenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclobutanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-5-(difluorometilo)-2-metilofenilo]tiourea,
1-amino-3-[3-[[(3S)-4-(ciclopentanocarbonilo)-3-metilo-piperazina-1-ilo]metilo]-2,5-dimetilo-fenilo]tiourea.
24. Un compuesto seleccionado de la lista que consiste en
ferc-butilo (2S)-4-[(5-cloro-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato,
[(2S)-4-[(5-cloro-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]-fenilo-metanona, isopropilo (2S)-4-[(5-cloro-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo)metilo]-2-metilpiperazina-1-carboxilato, isopropilo (2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato,
ferc-butilo (2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato, ciclobutilo-[(2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona, isopropilo (2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-carboxilato, ciclobutilo-[(2S)-4-[[5-(difluorometilo)-3-isotiocianato-2-metilo-fenilo]metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona,
ciclopentilo-[(2S)-4-[(3-isotiocianato-2,5-dimetilo-fenilo)metilo]-2-metilo-piperazina-1-ilo]metanona.
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