KR102490140B1 - 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마의 신규한 헤테로방향족 조절제 - Google Patents

레티노이드-관련 희귀 수용체 감마의 신규한 헤테로방향족 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR102490140B1
KR102490140B1 KR1020197003804A KR20197003804A KR102490140B1 KR 102490140 B1 KR102490140 B1 KR 102490140B1 KR 1020197003804 A KR1020197003804 A KR 1020197003804A KR 20197003804 A KR20197003804 A KR 20197003804A KR 102490140 B1 KR102490140 B1 KR 102490140B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
amino
oxadiazol
carboxylate
Prior art date
Application number
KR1020197003804A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190026872A (ko
Inventor
알란 스투아르트 예시만
파트릭 스테펜 욘슨
크리스토페르 몬손
모르텐 달 쇠렌센
Original Assignee
레오 파마 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레오 파마 에이/에스 filed Critical 레오 파마 에이/에스
Publication of KR20190026872A publication Critical patent/KR20190026872A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102490140B1 publication Critical patent/KR102490140B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019013441748-pct00167

식 중, X는 N 또는 CH이고; R1은 -CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, (5-6원)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬 또는 (5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬이며; R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고; R3은 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고; R4는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)할로알킬이며; R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 또는 -ORa이다. 본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제조용의 중간체에 관한 것이다.

Description

레티노이드-관련 희귀 수용체 감마의 신규한 헤테로방향족 조절제
본 발명은 ROR-감마(RORγ) 조절제인 화합물, 이의 제조용의 중간체, 요법에서 사용하기 위한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물로 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
레티노산-관련 희귀 수용체(Retinoic acid-related orphan receptor: ROR) 유전자 패밀리는, 핵 호르몬 수용체 수퍼-패밀리의 일부이고 세 구성원인 ROR 알파, ROR 베타 및 ROR 감마(RORα, RORβ 및 RORγ)로 이루어진다. 각각의 ROR 유전자는 상이한 아이소폼으로 발현되고; 아이소폼은 조직-특이적 발현의 패턴이 상이하고 독특한 생리학적 과정 및 표적 유전자를 조절할 수 있다. 더욱 구체적으로는, RORγ의 2가지 아이소폼; RORγ1 및 RORγ2(RORγt로 공지됨) 확인되었다. RORγ1은 다수의 조직, 예컨대, 심장, 뇌, 신장, 폐, 간 및 근육에서 발현되는 한편; RORγt는 면역계의 세포로 제한되며, 예컨대, 흉선과 같은 림프 기관에서 발현된다(Jetten, A. M.; Adv. Dev. Biol. (2006), 16, 313-355).
RORγt는 T 헬퍼 17 세포(TH17 세포)의 발달에 중요한 것으로 제시되었다(Ivanov et.a l., Cell (2006), 126, 1121-1133). IL-17, IL-21 및 IL-22를 생산하는 TH17 세포는, 많은 자가면역 및 염증성 장애, 예컨대, 다발성 경화증, 건선 및 류머티스 관절염의 발증에서 중요한 역할을 하며(Betelli, E. et al., Nature Immunol. (2007), 8, 345-350; Fouser, L. et al. Immunol. Rev. (2008), 226, 87-102); 이는 ROR 조절제의 개발이 자가면역 및 염증성 질환에 유익할 수 있는 것을 시사한다(Kojetin, D. et al.; Nature Rev Drug Discovery (2014) 13, 197-215).
최근, 개념의 입증(Proof-of-Concept)은 건선 환자에서 2a상 임상 시험에서 경구 RORγt 저해제(VTP 43742)로 제시되었다.
RORγt를 조절하는 수 개의 다른 화합물이 예를 들어 보고되었다;
WO2014/086894는 '자가면역 및 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마(ROR-감마)의 조절제'를 개시한다.
WO2015/180612, WO2015/180613 및 WO2015/180614는 신규한 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마(ROR-감마) 조절제 및 자가면역 및 염증성 질환의 치료에서의 이의 용도를 개시한다.
따라서, 자가면역 및 염증성 장애의 치료에서 사용하기 위한 RORγ의 활성도를 조절하는 화합물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 신규한 화합물이 ROR-감마에 대한 조절 효과를 발휘하고, 자가면역 또는 염증성 질환, 예컨대, 건선, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 원형 탈모증, 자극성 접촉성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염을 포함하는 접촉성 피부염, 척추관절염; 및 전립선암 및 비소세포 폐암을 포함하는 암을 포함하는 ROR-감마에 의해 매개된 질환을 위한 치료제로서 유용할 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 바람직한 약동학적 특성 및 약력학적 특성, 예컨대, 바람직한 경구 생물학적 이용 가능성, 용해도, 흡수 및 대사 안정성 또는 바람직한 독성 프로파일을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 낮은 청소율을 가질 수 있고, 따라서 이것을 경구 용도에 적합하게 만들 수 있거나; 또는 본 발명의 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 높은 청소율을 가질 수 있고 따라서 이것이 전신 부작용을 저감시키는 한편 국소 항염증성 효능을 유지할 수 있으므로 이것을 국소 용도에 적합하게 만들 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(화학식이라고도 칭함) (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112019013441748-pct00001
식 중, X는 N 또는 CH이고;
R1은 -CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, (5-6원)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬 및 (5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, (5-6-원)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬 및 (5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6은 -OH, -CN, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb -C(O)Rb, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬 및 (5-6원)헤테로아릴로 이루어진 군을 나타내며;
R7은 -OH, -CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C1-C6)알킬-(C3 -C7)사이클로알킬-로 이루어진 군을 나타내고;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내며;
Rb는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타낸다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체(들)와 함께 일반식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 건선을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 유효량의 1종 이상의 일반식 (I)에 따른 화합물을, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 1종 이상의 부형제와 함께, 선택적으로 다른 치료적으로 활성인 화합물과 병용하여 건선을 앓고 있는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에 있어서 본 발명은, 일반식 (I)의 화합물의 제조용의 중간체로서 유용한, 일반식 (II)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019013441748-pct00002
식 중,
R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-CC6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 -OH, -CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬-로 이루어진 군을 나타낸다.
또 다른 양상에 있어서 본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 제조용의 중간체로서 유용한, 일반식 (IX)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure 112019013441748-pct00003
식 중,
R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 -OH, -CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬-로 이루어진 군을 나타낸다.
정의
용어 "알킬"은 하나의 수소 원자가 분지형 또는 선형 탄화수소로부터 제거될 때 얻어지는 라디칼을 나타내도록 의도된다. 상기 알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 예컨대, 1 내지 3개, 예컨대, 2 내지 3개 또는 예컨대 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 이 용어는 하위부류의 노멀 알킬 (n-알킬), 2급 및 3급 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec.-부틸, tert .-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 및 아이소헥실을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 사이클로알킬기을 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, (C3-C7)사이클로알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 "(C1-C6)알킬 라디칼"을 나타내도록 의도된다.
용어 "알킬헤테로아릴"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 헤테로아릴기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "알킬헤테로사이클로알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 헤테로사이클로알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "알킬옥시" 및 "알콕시"는 화학식 -OR의 라디칼(식 중, R은 본 명세서에 나타낸 바와 같은 알킬이고, 여기서 알킬기는 산소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착됨)을 나타내도록 의도되며, 예컨대, 메톡시(-OCH3), 에톡시(-OCH2CH3), n-프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 융합된 탄소환식 고리를 비롯하여, 6 내지 13개의 탄소 원자, 예컨대, 6 내지 9개의 탄소 원자, 예컨대, 6개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄소환식 고리, 특히 5- 또는 6-원 고리의 라디칼을 나타내도록 의도된다. 아릴기가 융합된 탄소환식 고리이면, 아릴기의 모 분자 모이어티에 대한 부착점은 아릴기 내의 방향족을 개재 또는 지방족 탄소 원자를 개재할 수 있다. 아릴의 대표적인 예는 페닐, 나프틸, 인덴일, 인단일, 다이하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 플루오렌일을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "시아이노"는 탄소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 -CN기를 나타내도록 의도된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대, 3 내지 5개의 탄소 원자, 또는 예컨대, 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는, 다환식 라디칼, 예컨대, 이환식 라디칼을 포함하는 포화된 사이클로알칸 탄화수소 라디칼, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타내도록 의도된다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 사이클로알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, (C1-C4)알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 (C3-C7)사이클로알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, (C1-C6)알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 (C3-C7)사이클로알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "할로알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 1개 이상의 할로겐 원자, 예컨대, 플루오로 또는 클로로로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기, 예컨대, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 나타내도록 의도된다.
"(C1-C4)할로알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 1개 이상의 할로겐 원자, 예컨대, 플루오로 또는 클로로로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기, 예컨대, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸을 나타내도록 의도된다.
용어 "할로겐"은, 주기율포의 제7 주족으로부터의 치환기, 예컨대, 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타내도록 의도된다.
용어 "헤테로아릴"은 단환식 헤테로방향족 고리의 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(5-6원)헤테로아릴"은, 1 내지 5개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 예컨대, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 2개의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 포함하는, 즉, 5 또는 6개의 원자의 고리 크기를 갖는 단환식 헤테로방향족 고리의 라디칼을 나타내도록 의도된다. 헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴기 내의 어느 곳에든 함유된 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. (5-6원)헤테로아릴기의 대표적인 예는 퓨란일, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "(5 -원)헤테로아릴"은 1 내지 4개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 예컨대, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 2개의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 고리를 포함하는, 즉, 5개의 원자의 고리 크기를 갖는 단환식 헤테로방향족 고리의 라디칼을 나타내도록 의도된다. 헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴기 내의 어느 곳에든 함유된 탄소 원자 또는 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. (5-원)헤테로아릴기의 대표적인 예는 퓨란일, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, (C1-C4)알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 "(5-6원)헤테로아릴 라디칼"을 나타내도록 의도된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된, 본 명세서에 기재된 바와 같은 사이클로알칸 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(3-7원)헤테로사이클로알킬"은, 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체되고, 3 내지 7개의 원자의 고리 크기를 갖고, 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대, 2 내지 5 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 예컨대, O, N, 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 더 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 사이클로알칸 라디칼; 예컨대, 3개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 헤테로사이클로알킬; 예컨대, 3 내지 5개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 (5-6원)헤테로사이클로알킬, 예컨대, 4개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 (5-원)헤테로사이클로알킬, 예컨대, 4 내지 5개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 (6-원)헤테로사이클로알킬을 나타내도록 의도된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬기 내의 어느 곳에서든 함유된 질소 원자 또는 탄소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. (3-7원)헤테로사이클로알킬기의 대표적인 예는 아제판일, 아제티딘일, 아지리딘일, 다이옥솔란일, 다이옥솔릴, 이미다졸릴딘일, 몰폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 티에탄일을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, (C1-C4)알킬기를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 "(3-7원)헤테로사이클로알킬"을 나타내도록 의도된다.
용어 "탄화수소 라디칼"은 수소 및 탄소 원자만을 함유하는 라디칼을 나타내도록 의도되되, 이는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고, 그리고 분지형 또는 선형 모이어티와 함께 환식 모이어티를 포함할 수 있다. 상기 탄화수소는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 1 내지 8개, 예컨대, 1 내지 6개, 예컨대, 1 내지 4개, 예컨대, 1 내지 3개, 예컨대, 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 이 용어는, 본 명세서에 나타낸 바와 같은, 알킬, 알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킨일 및 아릴을 포함한다.
탄화수소 라디칼(예컨대, 이하에 나타낸 바와 같은, 알킬 및 사이클로알킬) 중의 탄소 원자의 개수는 접두사 "(Ca-Cb)"에 의해 표시되며, 여기서 a는 탄화수소 라디칼 내 탄소의 최소 개수이고 b는 최대 개수이다. 따라서, 예를 들어 (C1-C4)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내도록 의도되고, (C1-C6)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내도록 의도되며, 그리고 (C3-C7)사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 포함하는 사이클로알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "하이드록시알킬"은 1개 이상의 하이드록시로 치환된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기, 예컨대, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필이다.
용어 "옥소"는 이중 결합을 통해서 모 분자 모이어티에 연결된 산소 원자(=O)를 나타내도록 의도된다.
위에서 정의된 용어의 2개 이상이 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 등과 같이 조합하여 사용될 경우, 처음에 언급된 라디칼이 나중에 언급된 라디칼 상의 치환기이고 여기서 모분자 모이어티에 대한 부착점이 나중의 라디칼 상에 있는 것임이 이해되어야 한다.
C(O)기는 카보닐기(C=O)를 나타내도록 의도된다.
치환기가 하나의 기를 형성하도록 독립적으로 선택되는 것으로 기재된다면, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일 또는 상이할 수 있다.
용어 "선택적으로 치환된"은 "비치환된 또는 치환된"을 의미하며, 따라서 본 명세서에 기재된 일반식은 특정의 선택적 치환기(들)를 함유하는 화합물뿐만 아니라 선택적 치환기(들)를 함유하지 않는 화합물도 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 염기성 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물을, 적절한 무기 또는 유기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 폼산, 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-다이설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산, 푸마르산 또는 에틸렌다이아민에스터 아세트산과 반응시킴으로써 제조된 염을 나타내도록 의도된다. 산성 모이어티를 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 적절한 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화은, 암모니아 등, 또는 적절한 비독성 아민, 예컨대, 저급 알킬아민, 하이드록시-저급 알킬아민, 사이클로알킬아민, 또는 벤질아민, 또는 L-아르기닌 또는 L-라이신과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 추가의 예는 문헌[Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19]에 나열되어 있으며, 이 문헌은 참고로 본 명세서에 편입된다.
용어 "ROR 감마" 및 "RORγ"은 RORγ1 및/또는 RORγt를 기술하는데 사용된다.
용어 "용매화물"은, 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물과, 용매, 예컨대, 알코올, 글리세롤 또는 물 간의 상호작용에 의해 형성된 종을 나타내도록 의도되며, 여기서 상기 종은 비정질 또는 비결정질 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 종은 수화물로 지칭된다.
용어 "양성자성 용매"는, 산성 수소를 갖는 용매, 예컨대, 물, 또는 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 나타내도록 의도된다.
용어 "비양성자성 용매"는 산성 수소를 갖지 않는 용매, 예컨대, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 아세톤를 나타내도록 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 병태를 퇴치하기 위한 환자의 관리 및 간호를 의미한다. 이 용어는 질환, 장애 또는 병태의 진행의 지연, 증상 및 합병증의 개선, 완화 또는 경감, 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 치유 또는 제거를 포함하도록 의도된다. 상기 용어는 또한 병태의 예방을 포함할 수 있으며, 여기서 예방은 질환, 병태 또는 장애를 퇴치하기 위한 환자의 관리 및 간호로서 이해되어야 하고, 그리고 증상 또는 합병증의 발병을 방지하기 위하여 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방(예방적) 및 치료(치유적) 치료는 두 가지 개별적인 양상이다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 제공된 모든 정확한 값은 대응하는 대략의 값을 대표하는 것이며, 예컨대, 특정 계측치에 관하여 제공된 정확한 예시적인 값은, 필요한 경우, 또한 "약"으로 수식된 대응하는 개략적인 계측치를 대응하는 것으로 고려될 수 있다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 문헌은, 본 명세서의 어느 곳에서나 이루어진 특정 문헌의 임의의 개별적으로 제공된 편입에 관계없이, 마치 개별 문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참고로 편입되도록 나타낸 것과 같은 정도로 그리고 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 발명의 실시형태
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 X는 N을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 X는 CH를 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 R1은 -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 몰폴린일, 피페리딘일, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴 또는 옥사다이아졸릴을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 R2는 클로로, 메틸 또는 다이플루오로메틸을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 R3은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 R4는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 R5는 페닐, 프로필, 부틸, 에톡시, 아이소-프로필옥시, tert-부틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로프로필 또는 사이클로부틸메틸을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 R6은 -OH, -CN, 플루오로, -NH2, =O, -S(O)2CH3, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸을 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 R7은 플루오로 또는 -OH를 나타낸다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서 일반식 (I)의 화합물은, 하기로 이루어진 리스트로부터 선택된다:
5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-카보나이트릴,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로퓨란-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로퓨란-2-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(1-하이드록시사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
3-[5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]프로판나이트릴,
3-[5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]프로판나이트릴,
1-[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-2,2-다이플루오로-부탄-1-온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(2-플루오로페닐)메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메탄온,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-부탄-1-온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로부틸-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로펜틸-메탄온,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(사이클로프로판카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-다이플루오로사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
2-[5-[5-클로로-3-[[4-(사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
2,2-다이플루오로-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]부탄-1-온,
사이클로프로필-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(2-메틸사이클로프로필)메탄온,
사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
2-사이클로부틸-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]에탄온,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
tert-부틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(3-메틸트라이아졸-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[3-[(5-아이소옥사졸-5-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(1,2,5-티아다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노-2-하이드록시-에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-아미노-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-(사이아노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로피란-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(1-하이드록시사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-[(2S)-4-옥소아제티딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3S)-몰폴린-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 이염산염,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-옥소-4-피페리딜)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-아미노에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(사이아노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
에틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-몰폴린-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 및
tert-부틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
본 명세서에 기재된 2개 이상의 실시형태의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내로 고려된다.
본 발명은, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7이 본 명세서에서 어디엔가 기재된 바와 같이 임의의 조합으로 조합되는 모든 실시형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 유기 용매로부터의 농축에 의해 직접적으로 또는 유기 용매 또는 상기 용매와 예컨대, 물과 같은 유기 또는 무기일 수 있는 공용매의 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화에 의해 결정질 형태로 얻어질 수 있다. 결정은 본질적으로 용매-무함유 형태로 또는 용매화물, 예컨대, 수화물로서 단리될 수 있다. 본 발명은 예컨대 다형체 및 유사다형체 및 또한 이들의 혼합물과 같은 모든 결정질 형태를 포함한다.
달리 표시되지 않는 한, 실시예의 설명에서 용어 "고체"는, 본 발명의 화합물이 비결정질 화합물로서 제조되었음을 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 이성질체 형태, 예컨대, 거울상 이성질체 및 가능하게는 부분입체이성질체의 존재를 발생시키는 비대칭으로 치환된 (카이럴) 탄소 원자를 포함한다. 본 발명은 광학적으로 순수한 형태 또는 이들의 혼합물(예컨대, 라세미 혼합물 또는 부분적으로 정제된 광학 혼합물)의 이러한 모든 이성질체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 절차의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 각종 이성질체 형태는 물리적 분리 방법, 예컨대, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 수법, 예를 들어, 카이랄 정지상을 이용하는 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 산으로 형성될 수 있는 부분입체이성질체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 광학적으로 정제된 화합물은 이어서 상기 정제된 부분입체이성질체 염으로부터 유리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체는 카이럴 정지상을 이용하는 크로마토그래피 수법에 의해 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체이성질체 형태로부터 유도될 수 있지만, 단, 반응은 입체 선택적으로 또는 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망되는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 카이럴 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
일반식 I의 화합물에 있어서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자의 하나 이상은 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 특정 동위원소가 인공적으로 풍부할 수 있다. 본 발명은 일반식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변이체를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소의 상이한 동위원소 형태는 1H, 2H 및 3H를 포함하고, 탄소의 상이한 동위원소 형태는 12C, 13C 및 14C를 포함한다. 중수소(2H)의 풍부화는 예를 들어 생체내 반감기를 증가시킬 수 있거나 또는 용량 요법을 저감시킬 수 있거나, 또는 생물학적 샘풀의 특성규명을 위한 표준품으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 일반식 I 내의 동위원소 풍부한 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상의 방법에 의해 또는 적절한 동위원소 풍부한 시약 및/또는 중간체를 이용해서 본 명세서에서 일반적 절차 및 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서, 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물은 요법에서, 특히 건선의 치료에서 사용하기 위하여 유용하다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서, 위에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 유용하며, 여기서 질환, 장애 또는 병태는 ROR-감마의 변동에 반응한다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에서는, 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체(들)과 함께 1종 이상의 다른 치료적으로 활성인 화합물(들)과 함께 일반식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 자가면역 또는 염증성 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약제의 제조에서 유용하다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 건선의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약제의 제조에서 유용하다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태에 있어서, 일반식 (I)의 화합물은 자가면역 또는 염증성 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 개선하는 방법에서 유용하며, 상기 방법은 상기 질환 중 적어도 하나를 앓고 있는 사람에게, 유효량의 일반식 (I)에 따른 1종 이상의 화합물을, 선택적으로 다른 치료적 활성 화합물과 병용하여, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 1종 이상의 부형제와 함께 투여하는 단계를 포함한다.
인간 치료에 유용한 외에, 본 발명의 화합물은 또한 포유동물, 예컨대, 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이를 포함하는 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물
요법에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 비히클 또는 담체(들)와 함께, 임의로 1종 이상의 치료적 활성 화합물(들)과 함께, 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성일 수 있다는 의미에서 "허용 가능"해야 하고, 이의 수용체에게 유해하지 않아야 한다.
편리하게는, 활성 성분은 제형의 0.0001 내지 50 중량%를 차지한다.
용량 단위의 형태에서, 화합물은 적절한 간격을 두고 하루에 한 번 이상, 그러나 항상 환자의 상태에 의존하여, 그리고 의사가 만든 처방전에 따라서 투여될 수 있다. 편리하게는, 제형의 용량 단위는 0.001㎎ 내지 1000㎎, 바람직하게는 0.01㎎ 내지 250㎎, 예컨대, 50 내지 200㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물의 적합한 용량은, 특히 환자의 연령 및 상태, 치료될 질환의 중증도 및 담당 의사에게 충분히 공지된 기타 인자들에 따라 좌우될 것이다. 화합물은, 상이한 투약 일정에 따라서, 예를 들어, 매일, 매주 또는 매월 간격으로, 경구, 비경구, 국소, 경피 또는 피부내 + 다른 경로로 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 0.001 내지 400 ㎎/체중 kg의 범위이다. 화합물은 거환(bolus)으로서(즉, 전체 1일 용량이 1회 투여됨) 또는 분할 용량으로 1일 2회 이상 투여될 수 있다.
국소 치료의 맥락에서, 환자에게 투여될 수 있고 쉽게 취급하고 포장될 수 있는 단일 용량을 나타내는 "사용 단위(usage unit)"를 지칭하는 것이 더 적합할 수 있으며, 활성 물질 그 자체 또는 활성 물질과 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리적으로 그리고 화학적으로 안정적인 단위 용량으로서 유지된다.
국소 사용과 관련하여 용어 "사용 단위"는, 치료 면적의 제곱 센티미터당 0.001 밀리그램 내지 1㎎, 바람직하게는 0.05 밀리그램 내지 0.5㎎의 당해 활성 성분의 도포로 환자에게 국소 투여될 수 있는 단일의, 즉, 단일 용량을 의미한다.
또한 특정 치료 계획에서, 더 긴 간격으로, 예를 들어, 2일에 한번, 매주 투여되거나, 또는 심지어 더 긴 간격이 유리할 수도 있을 것으로 예상된다.
만약 치료가 또 다른 치료적 활성 화합물의 투여를 포함하면, 상기 화합물의 유용한 용량을 위해 문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., L. L. Brunton (Ed.), McGraw-Hill 2010]을 참고하길 추천한다.
본 발명의 화합물과 1종 이상의 기타 활성 화합물의 투여는 동시에 또는 순차적일 수 있다.
제형은, 예를 들어, 경구(지속성 또는 지효성 방출 포함), 직장, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피, 피부내, 눈, 국소, 피부, 코, 설하 또는 협측 투여에 적합한 형태인 것들을 포함한다.
상기 제형은 편리하게는 용량 단위 형태로 제공될 수 있고, 예컨대, 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed., 2013]에 개시된 바와 같이, 제약 분야에 잘 알려진 방법들 중 어느 것인가에 의해 제조될 수 있지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 모든 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을, 액체 담체, 반고체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들의 조합물과 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라서, 생성물을 원하는 제형으로 성형한다.
경구 및 협측 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 캡슐, 사셰(sachet), 정제, 츄잉검 또는 로젠지로서 개별 단위의 형태일 수 있으며, 이들 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분을; 분말, 과립 또는 펠릿 형태로; 에탄올 또는 글리세롤과 같은 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 겔, 나노- 또는 마이크로에멀션, 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션 또는 다른 분산 시스템의 형태로 함유한다. 오일은 식용 오일, 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 또는 천연 계면활성제 및 증점제, 예컨대, 트래거캔트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카보머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리솔베이트, 솔비탄 지방산 에스터를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 활성 성분은 또한 거환, 연약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
정제는 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분과 압축, 성형 또는 동결 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 결합제 및/또는 충전제, 예컨대, 락토스, 글루코스, 만니톨 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트래거캔트 검, 알긴산나트륨, 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등; 윤활제, 예컨대, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등; 붕해제, 예컨대, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등 또는 분산제, 예를 들어, 폴리솔베이트 80(polysorbate 80)에 의해 선택적으로 혼합된, 자유 유동 형태, 예를 들어, 분말 또는 과립의 활성 성분(들)을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말 활성 성분과 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적합한 담체와의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 동결 건조된 정제는 약물 물질의 용액으로부터 동결-건조기에서 형성될 수 있다. 적합한 충전제가 포함될 수 있다.
직장 투여용 제형은 본 발명의 화합물이 저융점, 수용성 또는 난용성 고체, 예를 들어, 코코아 버터, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스터와 혼합된 좌제의 형태인 반면, 엘릭시르는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게는 활성 성분들의 무균 오일성 또는 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성이며, 예컨대, 등장성 식염수, 등장성 포도당액 또는 완충 용액이다. 또한, 제형은 공용매, 가용화제 및/또는 착화제를 함유할 수 있다. 제형은 편리하게는 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과, 제형에의 살균제 첨가, 제형의 조사(irradiation) 또는 제형의 가열에 의해 편리하게 살균될 수 있다. 예컨대, 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994]에 기재된 리포좀의 제형이 또한 비경구 투여에 적합하다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 멸균 고형 제제, 예컨대, 동결 건조된 분말로 제공될 수 있으며, 이는 사용 직전에 멸균 용매 중에 쉽게 용해된다.
경피 제형은 플라스터(plaster), 패취, 미세바늘, 리포솜 또는 나노미립자 전달 시스템, 또는 피부에 적용되는 기타 피부 제형의 형태일 수 있다.
안과 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있는데, 이는 미세결정질 형태, 예를 들어, 수성 미세결정질 현탁액의 형태일 수 있다. 예컨대, 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989]에 개시된 바와 같이, 리포솜 제형 또는 생분해성 중합체 시스템은 또한 안과 투여용의 활성 성분을 제공하기 위하여 사용될 수 있다.
국소, 예를 들어, 피부, 피부내 또는 안과 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반고체 제제, 예컨대, 도찰제, 로션, 겔, 도포제(applicant), 분무제, 발포물, 필림 형성 시스템, 마이크로니들, 마이크로- 또는 나노-에멀션, 수중유 또는 유중수 에멀션, 예컨대, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예컨대, 점적제를 포함한다.
국소 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 조성물의 0.001 내지 20중량%, 예컨대, 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있지만, 조성물의 약 100%까지의 양으로 존재할 수도 있다.
코 또는 협측 투여에 적합한 제형은 분말, 자가 추진형(self-propelling) 및 분무 제형, 예를 들어, 에어로졸 및 아토마이저(atomiser)를 포함한다. 이러한 제형은, 예컨대, 문헌[Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York]에 더욱 상세히 개시되어 있다.
상기 언급된 성분 이외에, 화학식 I의 화합물의 제형은 1종 이상의 추가의 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 침투 증강제, 용해도 증강제, 예컨대, 메틸 하이드록시벤조에이트(항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.
활성 성분이 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와 함께 염의 형태로 투여될 경우, 바람직한 염은 예를 들어, 특정의 적합한 흡수율을 얻기 위하여, 용이한 수용성(easily water-soluble)이거나 또는 난용성(slightly soluble)이다.
약제학적 조성물은 건선, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 크론병, 원형 탈모증, 접촉성 피부염, 척추관절염; 및 암과 같은 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에서 통상 사용되는 1종 이상의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 많은 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 합성 유기 화학 분야에서 공지된 바업과 함께 이하에 개괄된 반응 및 수법, 또는 당업자가 이해하는 바와 같은 이의 변형을 이용해서 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 이하에 기재된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 반응은 이용된 시약 및 물질에 적절하고 수행되는 변형에 적합한 용매 중에서 수행된다. 또한, 이하에 기재된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차를 포함하는 모든 제안된 반응 조건이 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되는 것이 이해될 것이며, 이러한 조건은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 주어진 부류에 들어가는 모든 화합물이 기재된 방법의 일부에서 요구되는 반응 조건의 일부와 양립될 수 있는 것은 아니다. 반응 조건과 양립하는 치환기에 대한 이러한 규제는 당업자에게 용이하게 명백할 것이고, 대안적인 방법이 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 임의의 중간체는, 필요한 경우, 합성 유기 화학자에게 잘 알려진 표준 방법, 예컨대, 문헌["Purification of Laboratory Chemicals", 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann]에 기재된 방법을 이용해서 정제될 수 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 이들은 당업자에게 잘 알려진 통상의 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
합성 경로
이하의 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5는 위에서 기재된 바와 같다:
X = N일 경우,
Figure 112019013441748-pct00004
반응식 1
화합물 (III)으로서 사용하기에 적합한 산은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 (a): 산(III)이 아미노티오유레아(II)와 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 표준 방법에 의해 수행된다.
커플링은 하기 중 하나를 이용해서 수행될 수 있다:
(i) 적합한 용매 중에서 산(III)의 산 염화물 유도체 + 아미노티오유레아(II)와, 과잉의 염기와, 이어서 가열과 함께 또는 가열 없이 DCM, THF 또는 DMSO 중 WSCDI 또는 DCC에 의한 탈황 고리화; 또는 65℃에서 THF 중 염화토실 및 과잉의 피리딘
(ii) 가열과 함께 또는 가열 없이 DCM, THF 또는 DMSO 중 WSCDI 또는 DCC와 산(III) + 아미노티오유레아(II); 또는 65℃에서 THF 중 염화토실 및 과잉의 피리딘.
전형적으로 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열 없이 DCM 또는 THF 중 산(III)의 산염화물(인-시추(in-situ)로 또는 상업적으로 생성됨), 과잉의 아미노티오유레아(II)와, 선택적으로 과잉의 3급 아민, 예컨대, TEA, 후니그의 염기 또는 NMM, 이어서 1 내지 16시간 동안 가열 없이 DCM 또는 THF 중 WSDCI
(ii) 1 내지 16시간 동안 60℃에서 DMSO 중 또는 가열 없이 THF, DCM 중 산(III), WSCDI 또는 DCC, 아미노티오유레아(II); 1 내지 2시간 동안 65℃에서 THF 중 또는 산(III), 아미노티오유레아(II)와, 과잉의 피리딘 및 염화토실.
바람직한 조건은 다음과 같다: 최대 16시간 동안 실온에서 DCM 중 1.2 당량의 산(III), 1 당량의 아미노티오유레아 (II), 4 당량의 WSCDI.
대안적으로, X = N 또는 CH일 경우:
화합물 (I)은 반응식 1.1에 개괄된 바와 같이 제조될 수 있다
Figure 112019013441748-pct00005
반응식 1.1
화합물 (V)로서 사용하기에 적합한 산은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있다.
단계 (b): 산(V)이 아민(IV)과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 표준 방법에 의해 수행된다.
커플링은 하기 중 하나를 이용해서 수행될 수 있다:
(i) 적합한 용매 중에서 과잉의 염기와, 산(V)의 산 염화물 유도체 + 아민(IV), 또는
(ii) 4 내지 16시간 동안 실온에서 THF 또는 DMF 중 과잉의 NMM, TEA, 후니그의 염기와, 산(V), 아민(IV), HATU; 또는 4 내지 16시간 동안 실온에서 THF, DCM 또는 EtOAc 중 과잉의 NMM, TEA, 후니그의 염기와, 산(V), WSCDI/DCC 및 HOBT/HOAT, 아민(IV).
바람직한 조건은 다음과 같다: 최대 16시간 동안 실온에서 DMF 중 1.0 당량 산(V), 1.0 당량 아민(IV), 1.5 당량 HATU 및 과잉의.
대안적으로, X = N 또는 CH이고 R5 = ORa인 경우:
화합물 (I)은 반응식 1.2에 개괄된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112019013441748-pct00006
반응식 1.2
화합물 (VI)으로서 사용하기에 적합한 알코올은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있다.
LG는 이탈기, 전형적으로 클로로를 나타내고, 화합물 (VII)로서 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수 가능하다.
단계 (c): 알코올(IV)은, 인시추로 반응성 중간체 (IV')로 전환되고, LG가 클로로인 경우, (IV')는 염화카바모일이다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열 없이, 3급 염기의 존재 하에 포스겐, 트라이포스겐, 다이포스겐 또는 CDI와, 적합한 비양성자성 용매 중 알코올(VI).
바람직한 조건은 다음과 같다: 2시간 동안 가열 없이 후니그의 염기(2 당량)와 함께 트라이포스겐(0.4 당량)과, DCM 중 알코올(VI).
단계 (d): 반응성 중간체(VI')가 아민(IV)과 반응한다. 전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열 없이 NMM, 후니그의 염기, TEA와 같은 3급 염기의 존재 하에 아민(IV)과, 적합한 비양성자성 용매 중 반응성 중간체(IV').
바람직한 조건은 다음과 같다: 2시간 동안 저온에서 DCM 중 후니그의 염기(3 당량)와 아민(IV)과 반응성 중간체(VI')(1.3 당량).
X = N 또는 CH인 경우,
Figure 112019013441748-pct00007
반응식 1.2*
PG는 질소용의 적합한 보호기를 나타낸다. 예를 들어, 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts]에 기재된 질소 보호기에 대한 표준 방법론이 사용된다.
당업자라면, 화학식 (IV*)의 화합물이 화합물 (I)과 같은 화학식의 구조(예컨대, R5는 O-tert-부틸 또는 O-벤질)를 가질 수 있지만 이것으로 제한되는 것이 아님을 이해할 것이다.
단계 (a*): 화합물 (IX)의 탈보호는, 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용해서 수행된다.
바람직한 조건은 다음과 같다: PG가 Boc인 경우, 1 내지 16시간 동안 실온에서 1,4-다이옥산 또는 1 내지 2시간 동안 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산의 용액과 같은 적합한 용매 중에서 염화수소이다.
Figure 112019013441748-pct00008
반응식 2
PG는 질소용의 적합한 보호기를 나타낸다. 예를 들어, 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts]에 기재된 질소 보호기에 대한 표준 방법론이 사용된다.
LG는 이탈기, 전형적으로 클로로를 나타내고, 화합물 (VII)로서 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수 가능하다.
단계 (e): 아민(VII)이 티오카보닐 화합물(VIII)과 반응하여 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 표준 방법에 의해 수행된다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열 없이, 선택적으로 염기의 존재 하에, 티오카보닐 다이클로라이드와, 적합한 비양성자성 용매 중 아민(II).
(ii) 1 내지 3시간 동안 가열 없이 비스(2-피리딜옥시)메탄티온 및 DMAP와, 적합한 비양성자성 용매 중 아민(II).
바람직한 조건은 다음과 같다: 1시간 동안 가열 없이 클로로폼 및 수성 탄산수소나트륨 중 아민 및 티오카보닐 다이클로라이드(1 당량).
단계 (f): 아이소티오사이아네이트(IX)가 상업적으로 입수 가능한 하이드라진 조성물, 예컨대, 하이드라진 수화물 또는 하이드라진 염산염과 반응하여, 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 표준 방법에 의해 수행된다.
바람직한 조건은 다음과 같다: 1 내지 16시간 동안 가열 없이 CHCl3 중 하이드라진 수화물(1.05 당량)과 아이소티오사이아네이트.
대안적으로,
화합물 (II)는 하기를 통해서 접근될 수 있다:
단계 (g): 아이소티오사이아네이트(IX)가 상업적으로 입수 가능한 보호된 하이드라진과 반응하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 표준 방법에 의해 수행된다.
바람직한 조건은 다음과 같다: 1 내지 16시간 동안 가열 없이 CHCl3 중 하이드라진 수화물(1.05 당량)과 아이소티오사이아네이트.
단계 (h): 화합물(IX)의 탈보호는 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용해서 수행된다.
PG가 Boc인 경우 바람직한 방법은 1 내지 16시간 동안 실온에서 1,4-다이옥산과 같은 적합한 용매 중에서 염화수소 또는 또는 1 내지 2시간 동안 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산의 용액이다.
Figure 112019013441748-pct00009
반응식 3
단계 (i): 나이트로 화합물(XI)은 환원 조건 하에서 반응하여 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 표준 방법에 의해 수행된다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 4 내지 24시간 동안 가열하면서 수소 기체의 압력 하에 EtOH와 같은 양성자성 용매 중에서 나이트로 화합물(XI) 및 적합한 Pd 촉매.
(ii) 4 내지 24시간 동안 가열 없이 비양성자성 공-용매와 함께 또는 이것 없이 AcOH 중 나이트로 화합물(XI) 및 Zn 또는 Fe.
바람직한 조건은 다음과 같다: 16시간 동안 가열 없이 AcOH 중 나이트로 화합물(XI) 및 Fe 분말(2 당량).
Figure 112019013441748-pct00010
반응식 4
단계 (j): 벤질릭 알코올(XII)이 활성화 시약과 반응하여 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다. LG가 클로로인 경우, (XIII)은 염화벤조일이다. LG가 OSO2CH3인 경우, (XIII)은 메탄설포네이트이다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 또는 가열 없이, TEA 또는 후니그의 염기와 같은 염기와, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 벤질릭 알코올(XII) 및 염화티오닐.
(ii) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 또는 가열 없이 피리딘 중 벤질릭 알코올(XII) 및 염화티오닐.
(iii) 1 내지 24시간 동안 가열 없이 TEA 또는 후니그의 염기와 같은 염기와, 적합한 비양성자성 용매 중 벤질릭 알코올(XII) 및 메탄설포닐 클로라이드.
바람직한 조건은 다음과 같다: 0 내지 5℃에서 DCM 중 벤질릭 알코올(XII), 메탄설포닐 클로라이드(2 당량) 및 TEA(3 당량).
단계 (k): 벤질릭 클로라이드 또는 메탄설포네이트(XIII)를 아민(XV)과 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 제공한다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 또는 가열 없이, 선택적으로 KI와, 적합한 비양성자성 용매 중, 벤질릭 클로라이드(XIII), 아민(XV) 및 TEA, 후니그의 염기, NMM 또는 K2CO3.
(ii) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 또는 가열 없이 적합한 비양성자성 용매 중 벤질릭 메탄설포네이트(XIII), 아민(XV) 및 TEA, 후니그의 염기, NMM 또는 K2CO3.
바람직한 조건은 다음과 같다: 16시간 동안 0 내지 75℃에서 MeCN 중 벤질릭 메탄설포네이트(XIII), 아민(XV), K2CO3(3 당량).
대안적으로
화합물 (II)는 하기를 통해서 접근될 수 있다:
단계 (l): 벤질릭 알코올(XII)이 반응하여 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 또는 가열 없이 적합한 비양성자성 용매 중 벤질릭 알코올(XII) 및 MnO2.
(ii) -78℃에서 DCM 중 벤질릭 알코올(XII), 염화옥살릴, DMSO 및 TEA.
(iii) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 또는 가열 없이 적합한 비양성자성 용매 중 벤질릭 알코올(XII), PCC.
바람직한 조건은 다음과 같다: 3시간 동안 가열 없이 DCM 중 벤질릭 알코올(XII) 및 PCC(1.3 당량).
단계 (m): 알데하이드(XIV)가 아민(XV)과 반응하여 화학식 (XI)의 화합물을 제공한다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열 없이 MeOH와 같은 양성자성 용매 중 알데하이드(XIV), 아민(XV), Ti(OPr-i)4 및 NaBH4.
(ii) DCM 1 내지 24시간 동안 가열 없이 DCM 중 NaHB(OAc)3 와, 알데하이드(XIV), 아민(XV).
바람직한 조건은 다음과 같다: 4시간 동안 가열 없이 DCM 중 알데하이드(XIV), 아민(XV)(1.1 당량) 및 NaHB(OAc)3(2 당량).
Figure 112019013441748-pct00011
반응식 5
LG는 이탈기, 전형적으로 클로로를 나타내고, 화합물 (VII)로서 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수 가능하다.
단계 (c): 알코올(IV)은 반응성 중간체 (IV')로 인시추로 변형되고, LG가 클로로인 경우, (IV')은 염화카바모일이다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열 없이 3급 염기의 존재 하에 포스겐, 트라이포스겐, 다이포스겐 또는 CDI와, 적합한 비양성자성 용매 중 알코올(VI).
바람직한 조건은 다음과 같다: 2시간 동안 가열 없이 후니그의 염기(2 당량)와 트라이포스겐(0.4 당량)과, DCM 중 알코올(VI).
단계 (d): 반응성 중간체(VI')가 아민(XVI)과 반응한다. 전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열 없이 NMM, 후니그의 염기, TEA와 같은 3급 염기의 존재 하에 아민(XVI)과, 적합한 비양성자성 용매 중 반응성 중간체(IV').
바람직한 조건은 다음과 같다: 2시간 동안 저온에서 DCM 중 후니그의 염기(3 당량) 중 아민(XVI)과 반응성 중간체(VI')(1.3 당량).
단계 (n): 카바메이트(XVII)가 반응하여 화학식 (XV)의 화합물을 제공한다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 2시간 동안 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산의 용액 중 카바메이트(XVII).
(ii) 1 내지 16시간 동안 DCM 또는 1,4-다이옥산 중 하나 중 카바메이트(XVII) 및 염화수소.
바람직한 조건은 다음과 같다: 16시간 동안 가열 없이, 1,4-다이옥산 중 카바메이트(XVII) 및 과잉의 HCl.
Figure 112019013441748-pct00012
반응식 6
화합물 (XVIII)로서 사용하기에 적합한 산은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 특히 문헌[Kuntz et al., J. Med. Chem (2016), 59, 1556-1564, Sun et al., PCT 2004073612, Jackson Bioorg Med Chem Lett. (2011), 21, 3227-3231]에 개괄되거나 또는 반응식 7에 정의된 방법을 이용해서 상업적으로 입수 가능한 중간체로부터 제조될 수 있다.
단계 (o): 산(XVIII)이 반응하여 화학식 (XII)의 화합물을 제공한다.
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 3 내지 16시간 동안 가열하면서 THF와 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 산(XVIII) 및 보란.테트라하이드로퓨란 복합체.
(ii) 1 내지 24시간 동안 가열 없이 적합한 비양성자성 용매 중 산(XVIII) 및 LiAlH4.
바람직한 조건은 다음과 같다: 3시간 동안 가열하면서 THF 중 산(XVIII) 및 보란 THF 복합체(3 당량).
Figure 112019013441748-pct00013
반응식 7
단계 (p): 산(XIX)이 반응하여 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 3시간 동안 가열 없이 산(XIX), c.H2SO4 및 c.HNO3.
(ii) 2 내지 16시간 동안 가열 없이 산(XIX), c.H2SO4 및 KNO3.
바람직한 조건은 다음과 같다: 1시간 동안 가열 없이 c.HNO3/c.H2SO4 의 혼합물과, c.H2SO4 중 산(XIX).
단계 (q): 산(XX)이 반응하여 화학식 (XXI)의 화합물을 제공한다
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 2 내지 16시간 동안 가열 없이 MeOH와, 적합한 비양성자성 용매 중 TMSCHN2, 산(XX).
(ii) 3 내지 24시간 동안 가열 없이 적합한 비양성자성 용매 중 산(XX), MeI 및 K2CO3 또는 Na2CO3.
바람직한 조건은 다음과 같다: 0℃에서 3시간 동안 DMF 중 산(XX), MeI(2 당량) 및 K2CO3(3 당량).
단계 (r): 알데하이드(XXI)를 반응시켜 화학식 (XXII)의 화합물을 제공한다
전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 2 내지 24시간 동안 가열 없이 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 알데하이드(XXI) 및 DAST
(ii) 가열하면서 또는 가열 없이, DCM과 같은 적합한 용매, 선택적으로 EtOH와 같은 양성자성 용매 중에서 알데하이드(XXI) 및 데옥시플루오르.
바람직한 조건은 다음과 같다: 16시간 동안 가열 없이 DCM 중 알데하이드(XXI) 및 DAST(2 당량).
단계 (s): 에스터(XXII)가 반응하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다.
화합물(XXII)의 탈보호는 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용해서 수행된다.
바람직한 조건은 다음과 같다: 5시간 동안 가열 없이 수성 THF 중 LiOH와 에스터(XXII).
이하의 반응식은, 이하에 정의된 바와 같은 R1, R2, R3, R4 및 R5를 갖는 화학식 (XXIII)의 화합물의 제조를 예시한다:
X = CH인 경우,
Figure 112019013441748-pct00014
반응식 8
LG는 이탈기, 전형적으로 클로로를 나타내고, 화합물 (XXIV)로서 사용하기에 적합한 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 문헌에 개괄된 방법을 사용해서 상업적으로 입수 가능한 중간체로부터 제조될 수 있다.
단계 (t): 아민(VII)이 옥사졸(XXIV)과 반응하여 화학식 (I')의 화합물을 제공한다
LG가 클로로 또는 브로모인 경우, 전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 0.5 내지 24시간 동안 가열하면서 적합한 용매 중에서 아민(VII), 옥사졸(XXIV).
(ii) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 NaH와 같은 강염기와, 적합한 비양성자성 용매 중에서 아민(VII), 옥사졸(XXIV).
LG가 황인 경우, 전형적인 조건은 다음과 같다:
(i) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 TEA 또는 피리딘과 같은 염기와 아민(VII), 옥사졸(XXIV), POCl3 또는 SOCl2.
(ii) 1 내지 24시간 동안 가열하면서 적합한 용매 중 mcpba 또는 옥손(Oxone)과 아민(VII), 옥사졸(XXIV).
바람직한 조건은 다음과 같다: LG가 클로로인 경우: 마이크로파 조사 하에 30분 동안 IPA 중 아민(VII) 및 옥사졸(XXIV).
일반적 절차, 제조 및 실시예
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 달리 기술되지 않는 한 300MHz에서 기록되었다. 화학적 이동값(δ, ppm 단위)은 내부 테트라메틸실란(δ = 0.00) 표준에 대해서 값을 매겼다. 다중선의 값, 예컨대, 정의된 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q) 또는 다르게는 대략 중점에서의 (m)이 달리 인용되지 않는 한 부여된다. (br)은 넓은 피크를 나타내는 한편, (s)는 단일선을 나타낸다. 모든 NMR 스펙트럼은 다른 용매가 기술되지 않는 한 DMSO-d6 중에서 기록된다.
이용된 유기 용매는 통상 무수이다. 표시된 용매비는 달리 언급되지 않는 한 vol:vol을 지칭한다.
LCMS 방법 1: 키네텍스(KINETEX)-1.7u XB-C18 칼럼, 아세토나이트릴과 함께 수중 0.05% FA
LCMS 방법 2: 액퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18 칼럼, 아세토나이트릴과 함께 수중 0.05% FA
LCMS 방법 3: 엑스브리지(Xbridge) C18 칼럼, 아세토나이트릴과 함께 수중 0.01M NH4CO3
UPLC-MS 방법 4:
칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC HSS T3 1.8㎛, 2.1 x 50 mm.
칼럼 온도: 60℃.
UV: PDA 210 내지 400 nm.
주입 용적: 2㎕.
용리액: A: 0.1% 폼산과 함께 10mM 아세트산암모늄.
B: 0.1% 폼산과 함께 100% 아세토나이트릴.
구배: 시간 A% B% 유량
0.0 95 5 1.2
0.9 5 95 1.2
0.91 5 95 1.3
1.2 5 95 1.3
1.21 5 95 1.2
1.4 95 5 1.2
MS: 음 이온화와 양 이온화 간의 전기분무 전환.
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 워터스(Waters) SQD
UPLC-MS 방법 5:
칼럼: 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8㎛; 2.1 x 50mm
유량: 0.7 ㎖/분
칼럼 온도: 40℃
이동상: A: 10mM 아세트산암모늄 + 0.1% 폼산
B: 100% 아세토나이트릴 + 0.1% 폼산
UV: 240 내지 400㎚
주입 용적: 2㎕
구배: 시간 A% B%
0.0 99% A 1% B
0.5 94% A 6% B
1.0 94% A 6% B
2.6 5% A 95% B
3.8 5% A 95% B
3.81 99% A 1% B
4.8 99% A 1% B
UPLC(유입 방법): XE 메토드(Metode) 7 CM
MS - 방법: PosNeg_50_1000
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 워터스 LCT 프레미어(Premier) XE
UPLC-MS 방법 6:
칼럼: 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8㎛; 2.1 x 50mm
유량: 0.7 ㎖/분
칼럼 온도: 30℃
이동상: A: 10mM 아세트산암모늄 + 0.1% 폼산
B: 100% 아세토나이트릴 + 0.1% 폼산
UV: 240-400 nm
주입 용적: 1㎕
구배: 시간 A% B%
0.0 99% A 1% B
0.5 94% A 6% B
1.0 94% A 6% B
2.6 5% A 95% B
3.8 5% A 95% B
3.81 99% A 1% B
4.8 99% A 1% B
UPLC(유입 방법): XEV 메토드 1 CM
MS - 방법: Pos_50_1000 또는 Neg_50_1000
기기: 워터스 액퀴티 UPLC, 워터스 XEVO G2-XS QTof
염기성 분취 HPLC 조건:
칼럼: 엑스브리지 Prep C18 5㎛ OBD, 19x150 mm
용리액: 폼산 암모늄(50mM)/아세토나이트릴, 10-100% 아세토나이트릴
유량: 30 ㎖/분
산성 분취 HPLC 조건:
칼럼: XTerra® RP-18 5㎛ OBD, 19x150 mm
용리액: 물/아세토나이트릴 중 0.1% 폼산, 10-100% 아세토나이트릴
유량: 30 ㎖/분
약어의 일람
AcOH 아세트산
CDI 1,1'-카보닐다이이미다졸
CHCl3 클로로폼
c.HNO3 농축된 질산
c.H2SO4 농축된 황산
DAST (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오라이드
DCC 다이사이클로헥실카보다이이미드
DCM 다이클로로메탄
데옥시플루오르 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드
DMAP N,N-다이메틸-4-피리딘아민
DMF 다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에탄올
FA 폼산
Fe 철
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1- 일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염화수소
HOAT 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
후니그의 염기 다이아이소프로필에틸아민
IPA 프로판-2-올
K2CO3 탄산칼륨
KI 요오드화칼륨
LiAlH4 리튬 알루미늄 수소화물
LiOH 수소화리튬
mcpba 3-클로로퍼벤조산
MeCN 아세토나이트릴
MeI 아이오도메탄
MeOH 메탄올
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaBH(OAc)3 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NMM 4-메틸몰폴린
옥손 칼륨 퍼옥시모노설페이트
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
Pd 팔라듐
POCl3 오산화인
SOCl2 염화티오닐
TEA 트라이에틸아민
THF 테트라하이드로퓨란
Ti(OPr-i)4 티타늄 아이소프로폭사이드
TMSCHN2 트라이메틸실릴다이아조메탄
TsCl 염화토실
WSCDI 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민
염산염
Zn 아연
Figure 112019013441748-pct00015
반응식 9.1
제조 1: 5-클로로-2-메틸-3-나이트로벤조산
Figure 112019013441748-pct00016
5-클로로-2-메틸벤조산(75.0g, 439 m㏖)을 0℃에서 농축된 황산(525㎖, 7 vol)에 적가하였다. 첨가 완료 후, 농축된 황산(82.5㎖) 중 농축된 질산(41.1g, 978 m㏖, 67%)의 용액을 내부 온도를 0℃로 유지하면서 적가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 석출물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시켜, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (80.0g, 84.4 %, 이성질체의 혼합물로서)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). 이하 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)에서의 피크는 회전이성질체와 관련된다. LCMS 방법 1: m/z 214.03 [M-H+]; RT = 2.49분.
제조 2: (5-클로로-2-메틸-3-나이트로-페닐)메탄올
Figure 112019013441748-pct00017
보란 테트라하이드로퓨란 복합 용액(1.11ℓ, THF 중 1.0M)을 제조 1로부터의 산(80.0g, 371 m㏖)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 3시간 동안 환류에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 가스 방출이 진정될 때까지 메탄올을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(500㎖)에 붓고, 아세트산에틸(2 x 1000㎖)로 추출하였다. 합한 아세트산에틸층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 제공하였다. (75.0g, 100%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.71 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 0.24H), 7.27-7.32 (m, 0.24H), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s, 0.5H), 2.47 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
제조 3: 5-클로로-2-메틸-3-나이트로-벤즈알데하이드
Figure 112019013441748-pct00018
피리디늄 클로로크로메이트(104g, 483 m㏖)를 다이클로로메탄(200㎖) 중 제조 2로부터의 알코올(75.0g, 372 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트(Celite)®를 통해서 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를, 석유 에터 중 0-10% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (39.0g, 52.5%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 10.34 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). LCMS 방법 1: m/z 198.08 [M-H+]; 82.8%; RT = 2.74분.
제조 4: tert-부틸 (2S)-4-[(5-클로로-2-메틸-3-나이트로-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00019
tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(43.1g, 215 m㏖)를 다이클로로메탄(780㎖) 중 제조 3으로부터의 알데하이드(39.0g, 195 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(83.1g, 391 m㏖)를 적가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(200㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 n-펜탄과 배산(trituration)시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (43.0g, 57.3%)
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ =7.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.67 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.88-3.02 (m, 1H), 2.69 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 2.57 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (dd, J=11.3, 3.6 Hz, 1H), 1.98 (td, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 1: m/z 384.66 [M+H+]; RT = 3.47분.
제조 5: tert-부틸 (2S)-4-[(3-아미노-5-클로로-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00020
철 분말(7.29g, 130 m㏖)을 아세트산(250㎖) 중 제조 4로부터의 나이트로 화합물(25.0g, 65.3 m㏖)의 용액에 실온에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 낮은 용적으로 농축시켰다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄(100㎖)으로 희석시키고, 셀라이트®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 pH를 pH 8로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 석유 에터 중 20-30% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (18.0g, 78.1%)
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 6.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.07 (br s, 1H), 3.65 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 2.91 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 2.67 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.56 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94-2.12 (m, 1H), 1.86 (td, J=11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 1: m/z 354.27 [M+H+]; RT = 2.19분.
제조 6: tert-부틸 (2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00021
티오카보닐 다이클로라이드(0.17㎖, 2.12 m㏖)를 클로로폼(70㎖) 및 포화 탄산수소나트륨(70㎖) 중 제조 5로부터의 생성물(750㎎, 2.12 m㏖)의 신속하게 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (839㎎, 100%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.05 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 396.2 [M+H+]; RT = 1.15분.
제조 7: tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00022
클로로폼(4㎖) 중 제조 6으로부터의 티오아이소사이아네이트(839㎎, 2.12 m㏖)를 클로로폼(10㎖) 중 하이드라진 수화물(111㎎, 2.22 m㏖)의 용액에 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. (906㎎, 99%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (1H), 7.23 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.05 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m /z 396.2 [M+H+]; RT = 0.74분.
Figure 112019013441748-pct00023
반응식 9.2
제조 8: 5-클로로-2-메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐린 이염산염
Figure 112019013441748-pct00024
염화수소(1,4-다이옥산 중 4M 용액, 15㎖, 60 m㏖)를 다이클로로메탄(30㎖) 중 제조 5로부터의 피페라진 화합물(3.00g, 8.48 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였으며, 이것은 어떠한 정제도 없이 사용되었다. (2.77g, 100%) LCMS 방법 4: m/z 254.2 [M+H+]; RT = 0.42분.
제조 9: [(2S)-4-[(3-아미노-5-클로로-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온
Figure 112019013441748-pct00025
벤조산(561㎎, 4.59 m㏖)을 아세트산에틸(25㎖) 중 제조 8로부터의 아민(1.50g, 4.59 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물에 트라이에틸아민(3.84㎖, 27.6 m㏖) 및 N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.83g, 4.82 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서, 물로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(2x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-60% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (1.36g, 83.0%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42-7.45 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 2H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.10 (bs, 1H), 2.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 358.3 [M+H+]; RT = 0.42분.
제조 10: [(2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온
Figure 112019013441748-pct00026
제조 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 9(675㎎, 1.89 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (750㎎, 99%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.30 - 7.47 (m, 5H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 400.3 [M+H+]; RT = 1.04분.
제조 11: 1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-페닐]티오유레아
Figure 112019013441748-pct00027
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 10(550㎎, 1.37 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. (490㎎, 82%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (tdd, J = 6.4, 2.8, 1.9 Hz, 5H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.11 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS 방법 4: m/z 432.2 [M+H+]; RT = 0.64분.
Figure 112019013441748-pct00028
반응식 9.3
제조 12: (3S)-1-[(5-클로로-2-메틸-3-나이트로-페닐)메틸]-3-메틸-피페라진 염산염
Figure 112019013441748-pct00029
염화수소(1,4-다이옥산 중 4M 용액, 200㎖)를 0℃에서 1,4-다이옥산(45㎖) 중 제조 4로부터의 피페라진 화합물(15.0g, 39.2 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (12.5g, 100%)
1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ = 7.86-8.17 (m, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.25 (br d, J=6.6 Hz, 3H).
LCMS 방법 1: m/z 284, 17 [M+H+]; RT = 2.04분.
제조 13: 아이소프로필 (2S)-4-[(5-클로로-2-메틸-3-나이트로-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00030
아이소프로필 클로로폼에이트(톨루엔 중 2M 용액, 3.66 m㏖)을 0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 제조 12로부터의 아민(900㎎, 2.81 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.5㎖, 8.44 m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 석유 에터 중 10-20% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. (600㎎, 57.7%)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 1.24 (m, 9H). LCMS 방법 1: m/z 370.62 [M+H+]; RT = 3.18분.
제조 14: 아이소프로필 (2S)-4-[(3-아미노-5-클로로-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00031
제조 5에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 13(3.30g, 8.94 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 갈색 검으로서 제조하였다(2.60g, 85.8%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 6.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.13 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 1: m/z 384. [M+H+]; 98.8%; RT = 2.05분.
제조 15: 아이소프로필 (2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00032
제조 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 14(1.00g, 2.94 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (1.11g, 98.8%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ=7.20 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.92 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.08 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.03 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.5, Hz, 3H)로 중첩된 1.24 (d, J = 4.6, Hz, 6H). LCMS 방법 4: m/z 382.1 [M+H+]; RT = 1.08분.
제조 16: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00033
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 15(1.11g, 2.91 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (869㎎, 72.2%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ =7.59 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.93 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.09 (td, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.13 - 1.88 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.5, Hz, 3H)로 중첩된 1.24 (d, J = 4.6, Hz, 6H). LCMS 방법 4: m/z 414.1 [M+H+]; RT = 0.66분.
Figure 112019013441748-pct00034
반응식 9.4
제조 17: 2,5-다이메틸-3-나이트로-벤조산
Figure 112019013441748-pct00035
제조 1에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 2,5-다이메틸벤조산(40.0g, 266 m㏖)을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다(37.0g, 71.1%, 이성질체의 혼합물).
1H NMR (400MHz, 아세톤- d 6) δ = 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.54(s, 3H), 2.42 (s, 3H).
제조 18: (2,5-다이메틸-3-나이트로-페닐)메탄올
Figure 112019013441748-pct00036
제조 2에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 17(37.0g, 189 m㏖에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 담갈색 고체로서 제조하였다(15.9g, 46.3%, 이성질체의 혼합물). 정제 없이 직접 사용되었다.
제조 19: 2,5-다이메틸-3-나이트로-벤즈알데하이드
Figure 112019013441748-pct00037
제조 3에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 18(12.0g, 66.2 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다(10.5g, 88.4%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
제조 20: tert-부틸 (2S)-4-[(2,5-다이메틸-3-나이트로-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00038
제조 4에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 19(10.5g, 56.6 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 무색 검으로서 제조하였다(11.5g, 54.0%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 2.86-2.99 (m, 1H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 5H), 2.11-2.14 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS 방법 1: m/z 364.91 [M+H+]; RT = 2.86분.
제조 21 : tert-부틸 (2S)-4-[(3-아미노-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00039
제조 5에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 20(11.5g, 31.7 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. (9.90g, 93.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.37 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 1H), 2.67 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 2.57 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.80 (td, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H). LCMS 방법 1: m/z 334.15 [M+H+]; RT = 1.93분.
제조 22: 2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐린 이염산염
Figure 112019013441748-pct00040
제조 12에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 21(400㎎, 1.2 m㏖)에 기재된 화합물을 사용하고 용매로서 1,4-다이옥산을 메탄올로 교체하여, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였고, 이것은 다음 단계에 직접 취하였다. (366㎎, 100%)
LCMS 방법 4: m/z 232.2 [M+H+]; RT = 0.31분.
제조 23: 아이소프로필 (2S)-4-[(3-아미노-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00041
제조 13에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 22(10.0g, 32.6 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제조하였다. (5.60g, 54.0%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.37 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.76 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (br s, 1H), 3.68 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 2.68 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.58 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96-2.05 (m, 4H), 1.82 (td, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 2: m/z 320.38 [M+H+]; RT = 1.24분.
제조 24: 아이소프로필 (2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00042
제조 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 23(3.52g, 11.0 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. (3.98g, 100%) LCMS 방법 4: m/z 362.2 [M+H+]; RT = 1.06분.
제조 25: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00043
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 24(3.98g, 11.0 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (3.17g, 73.2%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ =8.95 (s, 1H), 6.92-7.10 (m, 1H), 4.92 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.07 (td, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.00 (td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 294.2 [M+H+]; RT = 0.50분.
Figure 112019013441748-pct00044
반응식 9.5
제조 26 : tert-부틸 (2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00045
제조 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 21(1.15g, 3.45 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (1.40g, 100%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.97 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.24 (m, 2H), 3.03 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 376.2 [M+H+]; RT = 1.12분.
제조 27: tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00046
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 26(1.40g, 3.45 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (1.50g, 98.7%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.95 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 11.1, 4.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 408.2 [M+H+]; RT = 0.54분.
Figure 112019013441748-pct00047
반응식 9.6
제조 28: 사이클로부틸-[(2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00048
N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(478㎎, 1.26 m㏖)를 다이클로로메탄(3.0㎖) 중 제조 22로부터의 생성물(280㎎, 0.91 m㏖), 사이클로부탄 카복실산(105㎎, 1.05 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.73㎖, 5.24 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사(270㎎)를 클로로폼(10㎖)에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨(10㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 티오카보닐 다이클로라이드(0.069㎖, 0.89 m㏖)를 적가하면서 신속하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (260㎎, 80%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.34-4.47 (m, 0.5H), 3.81-3.86 (m, 0.5H), 3.31-3.39 (m, 2.5H), 3.16-3.26 (m, 1.5H), 2.90 (td, J = 12.9, 3.5 Hz, 0.5H), 2.70 (dd, J = 32.9, 11.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 2H) covering 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (qq, J = 12.4, 6.8, 5.2 Hz, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.86 (tt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 3H). LCMS 방법 4: m/z 358.2 [M+H+]; RT = 1.00분.
제조 29: 1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-페닐]티오유레아
Figure 112019013441748-pct00049
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 28(260㎎, 0.72 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제조하였다. (240㎎, 84.7%)
LCMS 방법 4: m/z 390.2 [M+H+]; RT = 0.46분.
Figure 112019013441748-pct00050
반응식 9.7
제조 30: 5-폼일-2-메틸-벤조산
Figure 112019013441748-pct00051
n-부틸리튬(139㎖, 348 m㏖, 테트라하이드로퓨란 중 2.5M 용액)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(300㎖) 중 5-브로모-2-메틸벤조산(30.0g, 139m㏖)의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 다이메틸폼아마이드(54.0㎖, 697 m㏖)를 적가하고, -78℃에서 더욱 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 염화수소 용액(500㎖, 1M)에 붓고, 아세트산에틸(2 x 1000㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. (12.0g, 52.4%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ =13.16 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). LCMS 방법 2: m/z 164.80 [M+H+]; RT = 1.43분.
제조 31: 5-폼일-2-메틸-3-나이트로-벤조산
Figure 112019013441748-pct00052
제조 1에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 30(42.0g, 256 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. (32.0g, 59.8%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.80 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H). LCMS 방법 1: m/z 208.32 [M-H+]; RT = 1.81분.
제조 32: 메틸 5-폼일-2-메틸-3-나이트로-벤조에이트
Figure 112019013441748-pct00053
탄산칼륨(63.0g, 459 m㏖)을 0℃에서 다이메틸폼아마이드(200㎖) 중 제조 31로부터의 생성물(32.0g, 153 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 나서, 온도를 0℃ 부근으로 유지하면서 요오드화메틸(33.9㎖, 306.2 m㏖)을 적가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 교반하고, 실온에 도달시키고 나서 얼음/물(500㎖)에 붓고, 아세트산에틸(2 x 1000㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. (30.0g, 87.8%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS 방법 2: m/z 222.19 [M-H+]; RT = 2.33분.
제조 33: 메틸 5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-나이트로-벤조에이트
Figure 112019013441748-pct00054
N,N-다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(35.0㎖, 269 m㏖)를 -10℃에서 다이클로로메탄 중 제조 32로부터의 생성물(30.0g, 134 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 포화 탄산수소나트륨 용액(500㎖)으로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(2 x 1000㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(500㎖)로 세척하고 나서, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 석유 에터 중 0-10% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (20.0g, 60.7%)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.87 - 6.52 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
제조 34: 5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-나이트로-벤조산
Figure 112019013441748-pct00055
수소화리튬 수화물(22.7g, 542 m㏖)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(200㎖) 및 물(100㎖) 중 제조 33으로부터의 생성물(19.0g, 77.5 m㏖)의 용액에 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 나서 수성 염화수소 용액(1M)으로 중화시켰다. 석출된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 감압 하에 건조시켜, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (17.0g, 94.9%)
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.95 - 6.50 (m, 1H), 2.74 (s, 3H). LCMS 방법 2: m/z 230.10 [M-H+]; RT = 1.76분.
제조 35: [5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-나이트로-페닐]메탄올
Figure 112019013441748-pct00056
제조 2에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 34(17.0g, 73.6 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다. (16.0g, 100%)
1H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.31 - 6.99 (m, 1H), 5.58 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H). LCMS 방법 2: m/z 215.71 [M-H+]; RT = 1.81분.
제조 36: [5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-나이트로-페닐]메틸 메탄설포네이트
Figure 112019013441748-pct00057
트라이에틸아민(27.0㎖, 193 m㏖)을 0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 제조 35로부터의 생성물(14.0g, 64.5 m㏖)의 용액에 적가하였다. 10분 후에, 메탄설포닐 클로라이드(10.0㎖, 129 m㏖)를 온도를 0℃에서 유지하면서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서, 물(200㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다. 추가의 정제 없이 사용되었다. (18.0g, 94.5%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.86 - 6.52 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
제조 37: 아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-나이트로-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00058
탄산칼륨(10.8g, 79.3 m㏖)을 0℃에서 아세토나이트릴(100㎖) 중 제조 36으로부터의 생성물(7.80g, 26.4 m㏖)의 용액에 나누어서 첨가하였다. 제조 49로부터의 아이소프로필 (2S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 염산염(5.04g, 26.4 m㏖)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200㎖)로 반응 중지시키고, 아세트산에틸(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 석유 에터 중 0-15% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 갈색 검으로서 제공하였다. (8.0g, 79.2%)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.85 - 6.44 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 9H). LCMS 방법 2: m/z 386.37. [M+H+]; RT = 2.93분.
제조 38: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-아미노-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00059
제조 5에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 37(8.0g, 20.7 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 검으로서 제조하였다. (6.40g, 86.0%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 6.98 - 6.57 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 4H), 1.9-1.86 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 9H).LCMS 방법 3: m/z 356.2 [M+H+]; RT = 6.0분.
제조 39: 아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00060
제조 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 38(430㎎, 1.21 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (447㎎, 92.9%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.58 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 4.92 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.09 (td, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H)로 중첩된 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LCMS 방법 4: m/z 398.2 [M+H+]; RT = 1.01분.
제조 40: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00061
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 39(447㎎, 1.12 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (357㎎, 73.9%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.65 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.63 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.93 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.21 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H)로 중첩된 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LCMS 방법 4: m/z 430.2 [M+H+]; RT = 0.62분
Figure 112019013441748-pct00062
반응식 9.8
제조 41: 5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-나이트로-벤즈알데하이드
Figure 112019013441748-pct00063
제조 3에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 35(1.0g, 4.60 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다(500㎎, 50.5%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 10.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.52-6.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H). LCMS 방법 1: m/z 356.2 [M+H+]; RT = 2.51분.
제조 42: tert-부틸 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-나이트로-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00064
제조 4에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 41(600㎎, 2.79 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다(700㎎, 62.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.95-7.27 (m, 1H), 4.08 - 4.10 (m, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.91-3.02 (m, 1H), 2.69 - 2.71 (m, 1H), 2.55 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.14 - 2.18 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS 방법 1: m/z 356.2 [M+H+]; RT = 3.11분.
제조 43: tert-부틸 (2S)-4-[[3-아미노-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00065
제조 5에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 42(7.0g, 17.5 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 점착성 황색 고체로서 제조하였다(5.1g, 79%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 6.80 (s, 1H), 6.77 (s 1H), 6.40-6.64 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 3H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) 2.14-2.17 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 2: m/z 270.2 [M+H+]; RT = 1.57분.
제조 44: 5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐린 이염산염
Figure 112019013441748-pct00066
제조 8에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 43(1.10g, 2.98 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 무색 발포물로서 제조하였다. (1.0g, 100%) LCMS 방법 4: m/z 270.2 [M+H+]; RT = 0.37분.
제조 45: [(2S)-4-[[3-아미노-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로부틸-메탄온
Figure 112019013441748-pct00067
제조 9에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 44(1.10g, 2.98 m㏖)에 기재된 화합물 및 사이클로부탄 카복실산을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (1.03g, 98%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 6.79 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.36 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 0.5H), 3.46 (dd, J = 12.9, 9.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 15.1, 11.3 Hz, 1.5H), 3.17-3.25 (m, 1.5H), 2.87-2.93 (m, 0.5H). 2.76 (s, 0.5H), 2.67-2.72 (m, 0.5H), 2.61 (dd, J = 27.1, 11.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.43 (m, 0.5H), 2.25 - 2.35 (m, 1.5H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 3H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 1.19-1.27 (m, 3H). LCMS 방법 4: m/z 352.2 [M+H+]; RT = 0.58분.
제조 46: 사이클로부틸-[(2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00068
제조 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 45(550㎎, 1.56 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (588㎎, 95%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 7.31 (s, 1H)로 중첩된 7.33 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 0.5H), 3.85 (s, 0.5H), 3.38-3.48 (m, 2.5H), 3.16-3.28 (m, 1.5H), 2.89-2.95 (m, 0.5H), 2.75 (d, 0.5H), 2.68 (d, 0.5H), 2.58 (dd, J = 21.4, 11.2 Hz, 1H), 2.38-2.43 (m, 0.5H)로 중첩된 2.43 (s, 3H), 2.27 - 2.37 (m, 1.5H), 2.06 - 2.33 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.86 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 37.8, 6.8 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 394.2 [M+H+]; RT = 0.95분.
제조 47: 1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]티오유레아
Figure 112019013441748-pct00069
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 46(588㎎, 1.19 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다. (617㎎, 97%)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ = 9.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.64 (t, J = 56.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 0.5H), 4.38 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (s, 0.5H), 3.52 (dd, J = 13.4, 8.5 Hz, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 1.5H), 3.17 - 3.28 (m, 1.5H), 2.93 (td, J = 12.9, 3.5 Hz, 0.5H), 2.71 - 2.80 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 25.7, 11.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.45 (m, 0.5H), 2.33 (s, 3H)로 중첩된 2.27 - 2.35 (m, 1.5H), 1.92 - 2.22 (m, 5H), 1.86 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.17-1.30 (m, 3H). LCMS 방법 4: m/z 426.3 [M+H+]; RT = 0.56분.
Figure 112019013441748-pct00070
반응식 9.9
제조 48: O4-tert-부틸 O1-아이소프로필 (2S)-2-메틸피페라진-1,4-다이카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00071
아이소프로필 클로로폼에이트(39.0㎖, 78.0 m㏖, 톨루엔 중 2M 용액)를 0℃에서 다이클로로메탄(130㎖) 중 다이아이소프로필에틸아민(34.0㎖, 195 m㏖) 및 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(13.0g, 65.0 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 석유 에터 중 20-50% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. (12.0g, 64.5%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.15 - 3.67 (m, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H).
제조 49: 아이소프로필 (2S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00072
제조 8에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 48(12.0g, 41.9 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제조하였다. (9.0g, 96.4%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 9.52 (br s, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 1.27 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 6H).
Figure 112019013441748-pct00073
반응식 9.10
제조 50: 에틸 2-[3-[[(3S)-4-tert-부톡시카보닐-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]옥사졸-5-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00074
에틸 2-클로로옥사졸-5-카복실레이트(372㎎, 2.12 m㏖)를 프로판-2-올(5.0㎖) 중 제조 5로부터의 tert-부틸 (2S)-4-[(3-아미노-5-클로로-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(500㎎, 1.41 m㏖)의 용액에 첨가하고, 160℃에서 30분 동안마이크로파 조사 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 및 얻어진 잔사를 헵탄 중 10-70% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. (130㎎, 18.7%)
LCMS 방법 4: m/z 493.3 [M+H+]; RT = 0.94분.
제조 51: 5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아마이드
Figure 112019013441748-pct00075
옥삼산(7.42㎎, 0.083 m㏖)을 다이클로로메탄(0.6㎖) 중 제조 11로부터의 생성물(30.0㎎, 0.069 m㏖)의 용액에 이어서 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(53.3㎎, 0.278 m㏖)을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 다이메틸폼아마이드(0.7㎖)에 용해시키고, 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 제공하였다(6.0㎎, 18.4%). LCMS 방법 4: m/z 469.2 [M+H+]; RT = 0.63분.
제조 52: (1R)-1-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에탄올 이염산염
Figure 112019013441748-pct00076
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(423㎎, 2.21 m㏖)을 실온에서 다이클로로메탄(10.0㎖) 중 제조 27로부터의 tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(300㎎, 0.74 m㏖) 및 (2R)-2-하이드록시프로판산(66.3㎎, 0.74 m㏖)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 헵탄 중 30-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 카바메이트 중간체를 무색 고체로서 제공하였다. 염화수소(1,4-다이옥산 중 4M, 1.0㎖)를 다이클로로메탄(3.0㎖) 중 tert-부틸 카바메이트 중간체(75㎎, 0.17 m㏖)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔(5㎖)을 첨가하고, 이어서 용매를 감압 하에 제거하여, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (72㎎, 23%)
LCMS 방법 4: m/z 346.2 [M+H+]; RT = 0.36분.
제조 53: (1S)-1-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에탄올 이염산염
Figure 112019013441748-pct00077
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(715㎎, 3.75 m㏖)을 실온에서 다이클로로메탄(10.0㎖) 중 제조 27로부터의 tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(545㎎, 1.34 m㏖) 및 (2S)-2-하이드록시프로판산(120㎎, 1.34 m㏖)의 용액에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-80% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 카바메이트 중간체를 무색 고체로서 제공하였다. 염화수소(1,4-다이옥산 중 4M, 8.0㎖)를 1,4-다이옥산(4.0㎖) 중 이 중간체 재료(280㎎, 0.63m㏖)의 용액에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (263㎎, 47%)
LCMS 방법 4: m/z 346.2 [M+H+]; RT = 0.37분.
제조 54: 2-[5-[5-클로로-2-메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴 이염산염
Figure 112019013441748-pct00078
제조 52에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, (2R)-2-하이드록시프로판산 대신에 2-사이아노아세트산을 그리고 제조 7로부터의 티오세미카바자이드를 사용해서, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제조하였다. (112㎎, 61%)
LCMS 방법 4: m/z 341.2 [M+H+]; RT = 0.36분.
제조 55: 3-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]사이클로부탄올 이염산염
Figure 112019013441748-pct00079
제조 52에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, (2R)-2-하이드록시프로판산 대신에 시스-3-하이드록시사이클로부탄카복실산을 사용해서, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제조하였다. (146㎎, 61%)
LCMS 방법 4: m/z 372.2 [M+H+]; RT = 0.36분.
Figure 112019013441748-pct00080
반응식 9.11
제조 56: (1S)-1-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에탄-1,2-다이올 염산염
Figure 112019013441748-pct00081
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(846㎎, 4.42 m㏖)을 건조 다이클로로메탄(30㎖)에 용해된 제조 27로부터의 생성물(600㎎, 1.47 m㏖) 및 (4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복실산(323㎎, 2.21m㏖)의 용액에 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-40% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 중간체 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. (600㎎, 81.2%) LCMS 방법 4: m/z 502.4 [M+H+]; RT = 0.77분. 염화수소(1,4-다이옥산 중 4M 용액, 2.99㎖, 12 m㏖)를 메탄올(5㎖) 중 중간체의 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 무색 발포물로서 제공하였으며, 이것은 어떠한 정제도 없이 사용되었다. (476㎎, 100%) LCMS 방법 4: m/z 362.3 [M+H+]; RT = 0.33분.
Figure 112019013441748-pct00082
반응식 9.12
제조 57: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-1-tert-부톡시카보닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00083
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(450㎎, 2.34 m㏖)을 다이클로로메탄(15㎖) 중 제조 25로부터의 생성물(264㎎, 0.67 m㏖) 및 (2S)-1-tert-부톡시카보닐피롤리딘-2-카복실산(159㎎, 0.74 m㏖)의 용액에 첨가하고 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 낮은 용적으로 농축시키고, 헵탄 중 0-80% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (292㎎, 78%) LCMS 방법 5: m/z 557.3 [M+H+]; RT = 2.23분.
제조 58: 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00084
염화수소(1,4-다이옥산 중 4M 용액, 2.60㎖, 10.4 m㏖)을 메탄올(4㎖) 중 제조 57로부터의 생성물(290㎎, 0.52 m㏖)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 다이클로로메탄과 포화 수성 NaHCO3 간에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 DMSO에 장입하고 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (224㎎, 94%)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.26 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.95 (td, J 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 10.0, 7.6, 5.7 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J = 11.2, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.81 (dddd, J = 13.9, 12.0, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.17 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 4: m/z 457.4 [M+H+]; RT = 0.45분.
Figure 112019013441748-pct00085
반응식 9.13
제조 59: 사이클로펜틸-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]메탄온 염산염
Figure 112019013441748-pct00086
사이클로펜탄카보닐 클로라이드(12.3㎖, 101 m㏖)를 0℃에서 다이클로로메탄(270㎖) 중 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(18.4g, 92 m㏖) 및 트라이에틸아민(46.1㎖, 243 m㏖)의 용액에 적가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 아세트산에틸(150㎖)에 용해시키고, 10% 시트르산(수성), 포화 NaHCO3(수성)로 계속해서 세척하였다. 유기층을 실리카의 작은 플러그를 통해서 여과시키고 나서 진공 중 농축시켜 조질의 중간체 물질을 남겼다. 이 중간체 물질(27.0g)을 다이클로로메탄에 용해시키고, 제조 8에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제조하였다(21.0g, 95%). LCMS 방법 4: m/z 197.2 [M+H+]; RT = 0.35분.
Figure 112019013441748-pct00087
반응식 9.14
제조 60: 1-(클로로메틸)-2,5-다이메틸-3-나이트로-벤젠
Figure 112019013441748-pct00088
메탄설포닐 클로라이드(3.3㎖, 42 m㏖)를 실온에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 제조 18로부터의 생성물(5.1g, 28 m㏖) 및 트라이에틸아민(7.9㎖, 56 m㏖)의 용액에 첨가하고, 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(25㎖)으로 희석시키고, HCl(0.5M 수성, 5㎖), 포화 NaHCO3(수성, 5㎖), 물 및 염수로 계속해서 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다. (5.6g, 100%).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
제조 61: 사이클로펜틸-[(2S)-4-[(2,5-다이메틸-3-나이트로-페닐)메틸]-2-메틸-2피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00089
탄산칼륨(12g, 84 m㏖)을 다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 제조 60으로부터의 생성물(5.6g, 28 m㏖), 제조 59로부터의 생성물(7.2g, 31 m㏖) 및 요오드화칼륨(0.23g, 1.4 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)과 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하여. Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-40% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(8.43g, 84%). LCMS 방법 4: m/z 360.3 [M+H+]; RT = 0.90분.
제조 62: [(2S)-4-[(3-아미노-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로펜틸-메탄온
Figure 112019013441748-pct00090
철 분말(19.6g, 352 m㏖)을 아세트산(210㎖) 중 제조 61로부터의 생성물(8.43g, 23.4 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 메탄올로 세척하였다. 합한 여과액 및 메탄올 세척액을 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 물(20㎖)에 용해시키고, 4N NaOH(수성)로 pH 12로 염기성화시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 연속해서 세척하고, 이어서 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜, 생성물을 담황색 오일로서 남겼다(7.66g, 99%). LCMS 방법 4: m/z 330.3 [M+H+]; RT = 0.57분.
제조 63: 사이클로펜틸-[(2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00091
제조 6에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 62(6.00, 18.2 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다(6.76g, 99%). LCMS 방법 4: m/z 330.3 [M+H+]; RT = 1.05분.
제조 64: 1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-페닐]티오유레아
Figure 112019013441748-pct00092
제조 7에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 63(6.00, 18.2 m㏖)에 기재된 화합물을 사용해서, 표제의 화합물을 황색 오일로서 제조하였다(6.06g, 82%). LCMS 방법 4: m/z 330.3 [M+H+]; RT = 0.54분.
Figure 112019013441748-pct00093
반응식 9.15
제조 65: tert-부틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-1-벤질옥시카보닐-3-하이드록시-피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00094
실시예 31에 기재된 유사한 절차를 이용하였지만, (2S,3R)-1-벤질옥시카보닐-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산(0.89g, 3.36 m㏖) 및 제조 27로부터의 생성물(1.14g, 2.80 m㏖)을 이용하였다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(0.85g, 49%). LCMS 방법 4: m/z 621.5 [M+H+]; RT = 0.74분.
제조 66: 벤질 (2S,3R)-2-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00095
염화수소(1,4-다이옥산 중 4M 용액, 6.85㎖, 27.3 m㏖)를 메탄올(5㎖) 중 제조 65로부터의 생성물(0.85g, 1.37 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔사를 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (443㎎, 62%) LCMS 방법 4: m/z 521.3 [M+H+]; RT = 0.56분.
예시된 화합물에 대한 일반적인 경로 :
모든 예시된 옥사다이아졸 화합물은 반응식 10.1에 기재된 2가지 일반적인 경로 중 하나를 통해서 접근될 수 있다.
경로 1:
Figure 112019013441748-pct00096
또는,
경로 2:
Figure 112019013441748-pct00097
반응식 10.1
당업자라면, R1 및 R5가, 상기 작용기를 탈보호하기 위하여, 표준 방법론을 필요로 하는 보호된 작용기를 보유할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 보호기의 제거를 위한 이러한 방법론은 예를 들어, 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Fifth edition, Wiley, Ed. P. G. M. Wuts]에서 찾을 수 있다.
예시된 화합물은 이하의 표 1에 나타낸다.
선택된 화합물의 구체적인 제조는 이하의 실시예에 기재되어 있다.
Figure 112019013441748-pct00098
Figure 112019013441748-pct00099
Figure 112019013441748-pct00100
Figure 112019013441748-pct00101
Figure 112019013441748-pct00102
Figure 112019013441748-pct00103
Figure 112019013441748-pct00104
Figure 112019013441748-pct00105
Figure 112019013441748-pct00106
Figure 112019013441748-pct00107
Figure 112019013441748-pct00108
Figure 112019013441748-pct00109
Figure 112019013441748-pct00110
Figure 112019013441748-pct00111
Figure 112019013441748-pct00112
Figure 112019013441748-pct00113
Figure 112019013441748-pct00114
Figure 112019013441748-pct00115
실시예 1: 5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-카보나이트릴
Figure 112019013441748-pct00116
2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.006㎖, 0.043m㏖)을 1,4-다이옥산(0.2㎖) 중 제조 51로부터의 5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복스아마이드(4.0㎎, 0.008 m㏖) 및 피리딘 (0.014㎖, 0.17 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 추가의 분취량의 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.006㎖, 0.043m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 다이메틸폼아마이드(0.7㎖)에 용해시키고, 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 제공하였다(1.7㎎, 39%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (td, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: m/z 450.2 [M+H+]; RT = 2.44분.
실시예 2: [(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온
Figure 112019013441748-pct00117
2-메톡시아세틸 클로라이드(7.91㎎, 0.073 m㏖)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(2.0㎖) 중 제조 11로부터의 생성물(30.0㎎, 0.069 m㏖) 및 트라이에틸아민(7.73㎎, 0.076 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 후, 추가의 분취량의 트라이에틸아민(7.73㎎, 0.076 m㏖) 및 2-메톡시아세틸 클로라이드(7.91㎎, 0.073 m㏖) 둘 다를 첨가하였다. 완결 시 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 중간체를 다이클로로메탄(3.0㎖)에 용해시키고, 이것에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(26.6㎎, 0.139 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 35-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. (7.0㎎, 21%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 7.82 (d,2.2 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 2.8, 2.3 Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 6.5, 3.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.73 (br s, 1H), 2.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
UPLC-MS 방법 5: m/z [M+H+]; RT = 2.2분
실시예 3: [(2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로퓨란-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온
Figure 112019013441748-pct00118
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(14.2㎎, 4 당량)을 다이클로로메탄(0.3㎖) 중 제조 11로부터의 생성물(8.0㎎, ) 및 테트라하이드로퓨란-3-카복실산(2.58㎎, 1.2 당량)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 다이메틸폼아마이드(0.3㎖)에 재용해시키고, 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 제공하였다(0.8㎎, 9%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.59 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 3H), 7.35 (ddd, J = 4.9, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.77 (td, J = 8.0, 6.6 Hz, 1H), 3.65 (ddt, J = 8.8, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.04-3.24 (br s, 1H), 2.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.21 (m, 3H), 2.02 (td, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
UPLC-MS 방법 5: m/z 496.2 [M+H+]; RT = 2.19분.
실시예 19: 사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00119
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(216㎎, 1.13 m㏖)을 다이클로로메탄(8.0㎖) 중 제조 29로부터의 1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-페닐]티오유레아(220㎎, 0.56 m㏖) 및 (2R)-2-하이드록시프로판산(61.0㎎, 0.68 m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고 나서, 자동화 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(21.0㎎, 8.7%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (qd, J = 6.6, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 3.27 (dq, J = 16.9, 8.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 24.2, 11.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 - 1.96 (m, 5H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.75분.
실시예 20: 사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00120
N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(136㎎, 0.36 m㏖)를 다이메틸폼아마이드(4.0㎖) 중 제조 53으로부터의 (1S)-1-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에탄올 염산염(100㎎, 0.24 m㏖), 사이클로부탄카복실산(28.7㎎, 0.29 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.21㎖, 1.20 m㏖)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(2x 50㎖)으로 추출하였다. 추출된 유기층을 합하여, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(25.0㎎, 24.5%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.09 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (ddt, J = 11.1, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.75분.
실시예 21: 2,2-다이플루오로-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]부탄-1-온
Figure 112019013441748-pct00121
N,N,N ',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(8.7㎎, 0.023 m㏖)를 다이메틸폼아마이드(0.5㎖) 중 제조 52로부터의 (1R)-1-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에탄올 염산염(8.0㎎, 0.019 m㏖), 2,2-다이플루오로부탄산(2.37㎎, 0.019 m㏖) 및 트라이에틸아민(11.6㎎, 0.11 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(0.8㎎, 9%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.84 (m, 1H), 4.52 (s, 0.5H), 4.33 (s, 0.5H), 4.14 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 3.28-3.43 (m, 3H), 2.97 (t, J = 12.7 Hz, 0.5H), 2.80 (t, J = 15.3 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 3.5H), 1.94 (dt, J = 28.0, 11.9 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (dd, J = 65.2, 6.6 Hz, 3H), 0.97 (q, J = 7.5 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.99분.
실시예 22: 사이클로프로필-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00122
실시예 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 사이클로프로판카복실산(1.65㎎, 0.19 m㏖)을 사용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(0.8㎎, 10%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.07 (br d, J = 39.4 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.01-2.18 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05-1.30 (m, 3H), 0.68 (br d, J = 9.5 Hz, 4H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.66분.
실시예 23: [(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(2-메틸사이클로프로필)메탄온
Figure 112019013441748-pct00123
실시예 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 2-메틸사이클로프로판카복실산을 사용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(4.5㎎, 54%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.78 (qd, J = 6.6, 5.3 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.04 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 28.7, 13.0, 4.9 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.58-2.69 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80 - 2.20 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.06 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.52 (s, 1H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.74분.
실시예 25: (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00124
실시예 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 3,3-다이플루오로사이클로펜탄카복실산을 사용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(5.7㎎, 63%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (qd, J = 6.6, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 0.5H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.71 (t, J = 15.5 Hz, 0.5H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.14-3.31 (m, 1.5H), 2.71-2.81 (m, 1.5H), 2.62 (d, J = 6.6 Hz 1H), 2.28 - 2.44 (m, 0.5H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.98-2.15 (m, 4H), 1.89 - 1.99 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.63 - 1.75 (m, 0.5H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.09 - 1.25 (m, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.75분.
실시예 26: 2-사이클로부틸-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]에탄온
Figure 112019013441748-pct00125
실시예 21에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 2-사이클로부틸아세트산을 사용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. 3시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(3.5㎎, 42%).
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ= 9.35 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (qd, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 0.5H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.06 (s, 0.5H), 3.62 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.37 (q, 2H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 1.5H), 2.54 - 2.64 (m, 1.5H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 22.9, 7.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.12 (m, 0.5H), 2.01 (s, 2.5H), 1.88-1.94 (m, 0.5H), 1.74-1.85 (m, 2.5H), 1.62 (dq, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 78.2, 6.6 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.83분.
실시예 27: 사이클로부틸-[(2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00126
실시예 19에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 47로부터의 1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]티오유레아(300㎎, 0.2390 m㏖) 및 (2S)-2-하이드록시프로판산을 이용해서, 표제의 화합물을 무색 고체로서 제조하였다(40.0㎎, 15.3%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 6.6, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 0.5H), 4.16 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.90 (s, 0.5H), 3.42-3.49 (m, 2.5H), 3.25-3.34 (m, 1H), 3.10 (m, 0.5H), 2.68-2.80 (m, 1.5H), 2.60 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99-2.22 (m, 5H), 1.89 (qq, J = 17.9, 9.5 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 (dd, J = 55.9, 6.6 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.90분.
실시예 31: tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00127
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염을 다이클로로메탄(1.0㎖) 중 제조 27로부터의 tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(8.55㎎, 0.021 m㏖) 및 2-메틸피라졸-3-카복실산(3.17㎎, 0.025 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후 이 반응 혼합물을 물(0.5㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(2.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이메틸폼아마이드(0.4㎖)에 용해시키고, 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(1.0㎎, 10%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.67 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.91 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.13분.
실시예 33: tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(1,2,5-티아다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00128
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염을 다이클로로메탄(1.0㎖) 중 제조 27로부터의 tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(8.55㎎, 0.021 m㏖) 및 1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(3.25㎎, 0.025 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물을 물(0.5㎖)로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(2.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이메틸폼아마이드(0.4㎖)에 용해시키고, 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(1.94㎎, 19%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.39 (q, J = 19.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.21분.
실시예 34: tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00129
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염을 다이클로로메탄(1.0㎖) 중 제조 27로부터의 tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(8.55㎎, 0.021 m㏖) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(3.20㎎, 0.025 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물을 물(0.5㎖)로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(2.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이메틸폼아마이드(0.4㎖)에 용해시키고 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(1.4㎎, 13%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 2.91 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (dt, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.38분.
실시예 36: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노-2-하이드록시-에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00130
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(73.1㎎, 0.38 m㏖)을 다이클로로메탄(3.0㎖) 중 제조 25로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(50.0㎎, 0.127 m㏖) 및 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-프로판산(28.7㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2.0㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(5.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-90% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 중간체 화합물인 아이소프로필-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(33.0㎎, 0.60 m㏖, 47.5%)를 제공하였다. 염화수소(0.6㎖, 다이옥산 중 4M)를 다이클로로메탄(5.0㎖) 중 중간체 아이소프로필-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트의 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 메탄올로 희석시키고, 메탄올에 이어서, 메탄올성 암모니아(2N)로 용리시키는 1g SCX 칼럼 상에서 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(25.0㎎, 0.056 m㏖, 전체 44%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.77 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 2H), 3.32-3.41 (m, 3H), 2,91-3.00 (m, 1H), 2.71 (ddt, J = 11.0, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.68분.
실시예 38: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00131
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(27.8㎎, 0.15 m㏖)을 다이클로로메탄(1.0㎖) 중 제조 16으로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(15.0㎎, 0.036 m㏖) 및 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)부탄산(7.73㎎, 0.038 m㏖)의 용액에 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄 중 33% 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 중간체 화합물인 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. (15㎎, 73%)
염화수소(0.6㎖, 다이옥산 중 4M)를 다이클로로메탄(1.0㎖) 중 중간체 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(15㎎, 0.026m㏖)의 용액에 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 증발시키고, 얻어진 잔사를 다이클로로메탄/메탄올/ 암모니아(95/5/0.5)로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(7.0㎎, 전체 57%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (dd, J = 13.0, 9.8 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 1.59-1.85 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.91분.
실시예 41: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-아미노-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00132
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(73.1㎎, 0.38 m㏖)을 다이클로로메탄(5.0㎖) 중 제조 25로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(50.0㎎, 0.127 m㏖) 및 (2S,3R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-부탄산(30.6㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 첨가하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2.0㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(5.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-90% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 중간체 화합물인 아이소프로필-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(33.0㎎, 0.058 m㏖, 46.3%)를 제공하였다. 염화수소(0.6㎖, 다이옥산 중 4M)를 다이클로로메탄 중 중간체 아이소프로필-(2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트의 용액에 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 메탄올에 용해시키고, 메탄올에 이어서, 메탄올성 암모니아(2N)로 용리시키는 1g SCX 칼럼 상에서 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(23.0㎎, 전체 40%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ= 9.28 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 3.82 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 15.7 Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.70 (ddt, J = 11.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.68분.
실시예 43: 아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00133
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(78.1㎎, 0.41 m㏖)을 제조 40으로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3(아미노카바모티오일아미노)-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(50.0㎎, 0.116 m㏖) 및 (2S)-2-하이드록시프로판산(12.6㎎, 0.14m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(16.0㎎, 29.4%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H) 4.72-4.88 (m, 2H), 4.12 (q, J = 6.5, 6.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.92-3.06 (m, 1H), 2.71 (ddt, J = 11.2, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.12 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.00분.
실시예 48: 아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00134
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(14.8㎎, 0.077 m㏖)을 다이클로로메탄(0.8㎖) 중 제조 16으로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(8.0㎎, 0.019 m㏖) 및 2-옥소피롤리딘-3-카복실산(3.0㎎, 0.023 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(4.8㎎, 46%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ =9.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.97 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.77 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.54 (s, 29H), 2.51 (s, 6H), 2.47 (ddd, J = 12.5, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.06 (m, 9H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.01분.
실시예 52: 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00135
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(195㎎, 1.02 m㏖)을 다이클로로메탄(10㎖) 중 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.25 m㏖) 및 제조 25로부터의 (5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-카복실산(48.1㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2.0㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(5.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-90% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 이어서 산성 분취 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(20.0㎎, 16.6%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.88 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.96 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J = 11.2, 3.7, 1.9 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.90 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.3, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.82분.
실시예 53: 아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-[(2S)-4-옥소아제티딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00136
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(18.5㎎, 0.097 m㏖)을 다이클로로메탄(0.6㎖) 중 제조 16으로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(10.0㎎, 0.024 m㏖) 및 4-옥소아제티딘-2-카복실산(3.6㎎, 0.031 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(4.9㎎, 42%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.74-4.82 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 2.91-3.07 (m, 1H), 2.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.95 (td, J = 11.5, 3.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.04분.
실시예 55: 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3S)-몰폴린-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 이염산염
Figure 112019013441748-pct00137
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(97.4㎎, 0.51 m㏖)을 다이클로로메탄(3.0㎖) 중 제조 25로부터의 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(50.0㎎, 0.127 m㏖) 및 (3S)-4-tert-부톡시카보닐몰폴린-3-카복실산(38.2㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔사를 헵탄 중 10-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 중간체 화합물 tert-부틸 3-[5-[3-[[(3S)-4-아이소프로폭시카보닐-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]몰폴린-4-카복실레이트(56.0㎎, 0.098 m㏖, 77%)를 제공하였다. 염화수소(1.5㎖, 다이옥산 중 4M)을 다이클로로메탄(5.0㎖) 중 중간체 tert-부틸 3-[5-[3-[[(3S)-4-아이소프로폭시카보닐-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]몰폴린-4-카복실레이트(52.0㎎, 0.091 m㏖)의 용액에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔(3.0㎖)을 첨가하고, 고체를 수집하고 감압 하에 건조시켜, 표제의 화합물을 무색 염으로서 제공하였다. (52.0㎎, 0,091 m㏖, 전체 77%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.80 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.89-4.02 (m, 3H), 3.84 (ddd, J = 12.3, 9.2, 2.8 Hz, 2H), 3.66-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.51 (m, 0.5H), 3.36 (s, 2H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 31.5, 12.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.72분.
실시예 56: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00138
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(219㎎, 1.14 m㏖)을 다이클로로메탄(15㎖) 중 제조 25로부터의 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.38 m㏖) 및 (2R)-2-하이드록시프로판산(41.2㎎, 0.46 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 1시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(16.0㎎, 29.4%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74-4.82 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.83분.
실시예 63: 아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00139
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(14.8㎎, 0.077 m㏖)을 다이클로로메탄(0.8㎖) 중 제조 16으로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(8.0㎎, 0.019 m㏖) 및 (2S)-2-하이드록시프로판산(3.0㎎, 0.023 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(2.6㎎, 12%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.66 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 4.77 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.70 - 3.73 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 6.2, 0.8 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.08분.
실시예 65: 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00140
메탄설포닐 클로라이드(4.57㎎, 0.04 m㏖)를 다이메틸폼아마이드(0.8㎖) 중 제조 58로부터의 피롤리딘 화합물(19.0㎎, 0.04 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.04㎖, 0.21 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 산성 분취 HPLC에 의해 직접 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 제공하였다. (4.3㎎, 24%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.40 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 (dq, J = 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (td, J = 12.9, 3.4 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J = 11.1,3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: m/z 535.3 [M+H+]; RT = 1.95분.
실시예 66: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00141
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(292㎎, 1.52 m㏖)을 다이클로로메탄(5㎖) 중 제조 25로부터의 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(200㎎, 0.51 m㏖) 및 (2S)-2-하이드록시프로판산(50.0㎎, 0.56 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후에, 이 반응 혼합물을 물(2.0㎖)로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(5.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-85% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을을 무색 고체로서 제공하였다. (124㎎, 56.6%) 이하에 나타낸 바와 같은 NMR 및 MS 데이터.
대안적인 제조
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(11.7g, 60.9 m㏖)을 0℃에서 아세토나이트릴 (15㎖) 중 제조 25로부터의 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(6.00g, 15.2 m㏖) 및 (2S)-2-하이드록시프로판산(2.20g, 24.1 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 수소화리튬 용액(91.5㎖, 1.0M)을 이 반응 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(100㎖)에 이어서 아세트산(5.23㎖, 91.5 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 낮은 용적으로 감소시켰다. 수성 잔사를 포화 NaHCO3(수성)로 중화시키고 아세트산에틸(3 x 250㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 20-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 비결정질 고체로서 제공하였다. (3.05g, 46.4%) 이 얻어진 물질(2.58g, 5.98 m㏖)을 다이에틸 에터(25.8㎖, 10 ㎖/g)에 용해시켰다. 이 혼합물을 12시간에 걸쳐서 결정화시켰다. 결정을 수집하고, 진공 중 건조시켜, 표제의 물질을 결정질 고체로서 제공하였다. (2.31g, 융점 120-121℃, 89.5%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.34 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.69-4.78 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.70 (dt, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.43 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.71 (ddt, J = 11.1, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.83분.
실시예 67: 아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00142
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(14.8㎎, 0.077 m㏖)을 다이클로로메탄(0.8㎖) 중 제조 16으로부터의 아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(8.0㎎, 0.019 m㏖) 및 2-옥소피롤리딘-4-카복실산(3.0㎎, 0.023 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 5시간 교반 후, 이 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(2.6㎎, 27%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.62 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.88 (dddd, J = 9.5, 8.3, 6.8, 5.7 Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.2, 0.9 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.99분.
실시예 68: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-아미노에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00143
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(46.4㎎, 0.24 m㏖)을 다이클로로메탄(3.0㎖) 중 제조 25로부터의 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(32.0㎎, 0.08 m㏖) 및 (2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)프로판산(16.9㎎, 0.09 m㏖)의 용액에 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2.0㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(5.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-70% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 중간체 화합물 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(21.0㎎, 0.04 m㏖, 48.7%)를 제공하였다. 염화수소(0.6㎖, 다이옥산 중 4M)를 다이클로로메탄(5.0㎖) 중 중간체 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(21.0㎎, 0.04 m㏖)의 용액에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 메탄올로 희석시키고, 메탄올에 이어서 메탄올성 암모니아(2N)로 용리시키는 1g SCX 칼럼 상에서 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(16.0㎎, 0.037 m㏖, 93.9%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.97 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.98 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.68분.
실시예 69: 2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(사이아노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00144
2,2,2-트라이플루오로에틸 카보노클로리데이트(4.12㎎, 0.025 m㏖)를 다이클로로메탄(0.7㎖) 중 제조 54로부터의 2-[5-[5-클로로-2-메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴 이염산염(10.0㎎, 0.023 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.016㎖, 0.115 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응은 1시간 후에 완결되었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이어서 다이메틸폼아마이드(0.4㎖)로 희석시켰다. 이것에 수소화리튬 용액(0.03㎖, 1N)를 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(0.8㎎, 8%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.75 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 2.00 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.39분.
실시예 70: 2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00145
다이클로로메탄 중 2,2,2-트라이플루오로에틸 카보노클로리데이트(0.15㎖, 0.18M, 0.027 m㏖)의 용액을 다이클로로메탄(0.8㎖) 중 제조 55로부터의 3-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]사이클로부탄올 이염산염(12.0㎎, 0.027 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.03㎖, 0.22 m㏖)의 용역에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하고, 추가의 분취액의 다이클로로메탄 중 2,2,2-트라이플루오로에틸 카보노클로리데이트(0.15㎖, 0.18M, 0.027 m㏖)를 첨가하고 계속 교반하였다. 1시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이어서 다이메틸폼아마이드(0.6㎖)로 희석시키고, 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(1.0㎎, 11%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.64-4.77 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 3.04 (td, J = 10.8, 10.1, 5.7 Hz, 2H), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 11.1, 1.7 Hz, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 3H), 1.94 (td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.96분.
실시예 71: 에틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00146
다이클로로메탄 중 에틸 카보노클로리데이트(0.024㎖, 0.024 m㏖)를 다이클로로메탄(0.7㎖) 중 제조 52 로부터의 (1R)-1-[5-[2,5-다이메틸-3-[[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸]아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]에탄올 이염산염(10.0㎎, 0.024 m㏖) 및 트라이에틸아민(14.5㎎, 0.143 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 이 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 다이메틸폼아마이드(0.6㎖)로 희석시키고, 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(0.5㎎, 5%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.78 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.03 (qq, J = 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 18.9, 7.0 Hz, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.73분.
실시예 72: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00147
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(29.2㎎, 0.15 m㏖)을 건조 다이클로로메탄(5㎖)에 용해된 아이소프로필(2S)-4-[[3(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(20.0㎎, 0.051 m㏖) 및 4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-카복실산 제조 25(8.17㎎, 0.056 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2.0㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(5.0㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 10-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 중간체 화합물인 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(22.0㎎, 0.045 m㏖, 88.8%)을 제공하였다. 염화수소(0.6㎖, 다이옥산 중 4M)를 다이클로로메탄(5.0㎖) 중 중간체 아이소프로필-(2S)-4-[[3-[[5-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트(22.0㎎, 0.045 m㏖, 88.8%)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에용매를 감압 하에 제거하여, 및 잔사를 톨루엔에 용해시키고, 감압 하에 증발시켰다(2 x 20㎖). 조질의 생성물을 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 고체로서 제공하였다(9.0㎎, 39.5%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.77 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.74분.
실시예 74: tert-부틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00148
리튬 알루미늄 수소화물(THF 중 2.3M, 0.026㎖, 0.061 m㏖)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 중 에틸 2-[3-[[(3S)-4-tert-부톡시카보닐-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]옥사졸-5-카복실레이트 제조 50(130㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 1시간 교반 후, 이 혼합물을 물로 반응 중지시키고 아세트산에틸(3x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 제공하였다(4.0㎎, 21.8%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.22 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.19 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.67 (dt, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.93 (t, J = 12.2, 1H), 2.69 (dp, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.92 (td, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 2.21분.
실시예 75: [(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00149
비스(트라이클로로메틸) 카보네이트(150㎎, 0.49 m㏖)를 0℃에서 다이클로로메탄(6.0㎖) 중 (2R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(160㎎, 1.40m㏖) 및 트라이에틸아민(0.17㎖, 1.20 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐서 가온시키고, 완결 시 반응 혼합물을 실온에서 다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 제조 56으로부터의 생성물(476㎎, 1.20 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.67㎖, 12.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 물(40㎖)에 용해시키고, 아세트산에틸(2 x 40㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 무색의 비-결정질 고체로서 제공하였다(140㎎, 23.3%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.35 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 6.6, 5.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.05 (bs, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 6: m/z 502.2 [M+H+]; RT = 1.88분.
실시예 76: 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00150
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(29.2㎎, 0.15 m㏖)을 실온에서 다이클로로메탄 중 제조 25로부터의 생성물(15.0㎎, 0.04 m㏖) 및 (3R)-테트라하이드로퓨란-3-카복실산(6.20㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 1,4-다이옥산(0.5㎖)에 재용해시키고, 수소화리튬 용액(0.2㎖, 1.0M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(16㎎, 91%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 7.39 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (hept, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.6, 7.6 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 10.8, 8.3, 5.8 Hz, 2H), 3.77 (td, J = 7.9, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.62 (ddt, J = 8.9, 7.6, 5.8 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.70 (ddt, J = 11.1, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (ddt, J = 12.4, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.06- 2.10 (m, 1H), 1.89 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.2, 1.1 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: m/z 458.2 [M+H+]; RT = 1.92분.
실시예 77: 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00151
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(1.0g, 5.0 m㏖)을 다이클로로메탄(40㎖) 중 제조 25로부터의 생성물(500㎎, 1.0 m㏖) 및 (2S,3R)-1-tert-부톡시카보닐-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산(300㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헵탄 중 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 합하고 진공 중 농축시켜, 중간체 생성물을 무색 오일로서 남겼다. LCMS 방법 4: m/z 473.4 [M+H+]; RT = 0.68분.
염화수소(1,4-다이옥산 중 4M 용액, 2.27㎖, 9.08 m㏖)를 메탄올(2㎖) 중 이 피페라진 중간체(520㎎, 0.91 m㏖)의 용액에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 헵탄 중 0-100% 아세트산에틸의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획을 혼주시키고, 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 염기성 HPLC(10-100% MeCN)에 의해 재정제시켰다. 맑은 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 무색 비-결정질 고체로서 제공하였다. (208㎎, 48.4%)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.09 (ddd, J = 9.9, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 9.9, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.96 (ddt, J = 12.2, 8.0, 6.0 Hz, 1H), 1.89 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.77 (dddd, J = 12.6, 8.0, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS 방법 5: m/z 473.2 [M+H+]; RT = 1.67분.
실시예 78: 사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온
Figure 112019013441748-pct00152
3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 염산염(1.21g, 6.30 m㏖)을 다이클로로메탄(10㎖) 중 제조 64로부터의 생성물(635㎎, 1.58 m㏖) 및 (2S,3R)-1-tert-부톡시카보닐-3-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산(437㎎, 1.89 m㏖)의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염수(10㎖)로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(40㎖)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 2M AcOH/MeOH에 용해시키고, 10g SCX 카트리지에 장입하였다. 메탄올로 세척하고 나서, 2N NH3/MeOH로 용리시켰다. 관련된 분획을 합하여 진공 중 농축시켰다. 잔사를 아세트산 에틸 중 4% 메탄올성 암모니아 용액 0-20%의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 관련된 분획을 합하여 진공 중 농축시켜, 중간체 물질을 무색 오일로서 남겼다(724㎎, 1.24 m㏖, 78%). LCMS 방법 4: m/z 473.4 [M+H+]; RT = 0.67분.
트라이플루오로아세트산(4.0㎖, 52.2 m㏖)을 아세토나이트릴(4.0㎖) 중 이 중간체(724㎎, 1.24 m㏖)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 2M AcOH/MeOH에 용해시키고, 10g SCX 카트리지에 장입하였다. 메탄올로 세척하고, 이어서 메탄올 중 2N 암모니아로 용리시켰다. 관련된 분획을 합하여 진공 중 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴에 용해시키고, 염기성 분취 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜, 표제의 화합물을 제공하였다(349㎎, 58.2%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 4.35 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H)로 중첩된 4.20 (m, 0.5H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.09 (ddd, J = 10.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.91 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 10.0, 8.2, 6.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H)로 중첩된 2.77 (m, 0.5H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (ddt, J = 12.3, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 1.86 (m, 0.5H), 1.77 (dddd, J = 12.8, 8.1, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.15 (dd, J = 82.7, 6.6 Hz, 3H). ). LCMS 방법 6: m/z 483.3 [M+H+]; RT = 1.63분.
실시예 80: [(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00153
실시예 75에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 66으로부터의 생성물(30.0㎎, 0.06 m㏖) 및 (2R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(24.0㎎, 0.21 m㏖)을 사용해서, 중간체 화합물을 제조하였다. 조질의 중간체 생성물을 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 합하고 진공 중 농축시켜, 중간체 생성물을 무색 발포물로서 남겼다(17.0㎎, 44%). 10% 탄소 상의 팔라듐(4.0㎎, 0.04 m㏖)을 수소 분위기에 하에 에탄올(2㎖) 중 단리된 중간체(17.0㎎, 0.026 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메탄올에 용해시키고, 염기성 HPLC에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 합하여, 진공 중 농축시켜, 표제의 생성물을 무색 비-결정질 고체로서 제공하였다(8.0㎎, 62%).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.23 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H)로 중첩된 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (ddd, J = 10.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 10.0, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 2.74 (ddt, J = 11.2, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (dddd, J = 12.8, 8.1, 6.2, 4.8 Hz, 1H), 1.35 (dd, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 4: RT = 0.71분.
실시예 81: 2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00154
실시예 80에 기재된 절차를 사용하지만, 제조 66으로부터의 생성물(29.0㎎, 0.06 m㏖) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(70.0㎎, 0.7 m㏖)을 사용하고 나서, 탄소 상의 팔라듐에 의한 중간체 탈보호 및 염기성 HPLC 정제를 수행하여, 표제의 화합물을 비-결정질 고체로서 단리시켰다. (4.0㎎, 전체 14%)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.22 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.35 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.09 (ddd, J = 9.8, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 4: RT = 0.68분.
실시예 82: [(1R)-1-메틸프로필] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00155
실시예 80에 기재된 것과 절차를 사용하지만, 제조 66으로부터의 생성물(30.0㎎, 0.06 m㏖) 및 (2R)-부탄-2-올(90.0㎎, 1.21 m㏖)을 사용하고 나서, 탄소 상의 팔라듐에 의한 중간체 탈보호 및 염기성 HPLC 정제를 수행하여, 표제의 화합물을 비-결정질 고체로서 단리시켰다. (4.0㎎, 전체 14%)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.23 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71 (dt, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.09 (ddd, J = 10.1, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (ddd, J = 10.0, 8.2, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 11.1, 1.9 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.89 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.77 (dddd, J = 12.7, 8.1, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.14 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 4: RT = 0.71분.
실시예 83: 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3S)-5-옥소피롤리딘-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
Figure 112019013441748-pct00156
실시예 3에 대해서 기재된 것과 유사한 절차를 사용하지만, 제조 27로부터의 생성물(750㎎, 1.91 m㏖) 및 (3S)-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(295㎎, 2.29 m㏖)을 사용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸 중 0-15% 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔(100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 맑은 분획을 감압 하에 증발시켜 표제의 화합물을 무색 비-결정질 고체(700㎎, 78%)로서 제공하였다. 얻어진 생성물(15㎎)을 아세트산에틸(0.1㎖)에 용해시키자 즉시 결정화되었다. 결정질 물질을 수집하고, 압력 하에 건조시키고 나서, 아세트산에틸(5㎖)에 나머지 생성물(650㎎)을 파종하는데 사용하였다. 석출된 물질을 수집하고, 압력 하에 건조시켜, 표제의 화합물을 결정질 고체로서 제공하였다. (625㎎, 융점 169 내지 170℃, 93%)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 13.0, 2.6 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.95 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 2.70 (dp, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 16.5, 6.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 1.90 (td, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H). UPLC-MS 방법 5: RT = 1.79분.
ROR -감마 결합 검정
이 검정은 방사성-리간드의 치환에 기초하여 인간 RORgt 핵 수용체의 리간드-결합 포켓에 대한 화합물의 결합 친화도를 평가하는데 사용된다. EC50값은 4 파라미터 적합화를 이용해서 산출된다. RORgt에 대한 높은 친화성으로 결합하는 화합물은 낮은 EC50값을 가질 것이다.
검정은 SPA 비드의 표면 상에 고정화된 RORgT 리간드 결합 도메인(LBD) 단백질에 결합하기 위한 미표지된 시험 화합물과 삼중수소-표지된 25-하이드록시콜레스테롤 간의 경쟁을 포함하는 섬광 근접 검정(Scintillation Proximity Assay: SPA)이다. 이들 비드는 방사성 입자에 의해 여기되면 광을 발광하는 신틸런트(scintillant)를 함유하고 이 광은 섬광 계수기를 이용해서 검출된다. 이 검정에서, 삼중수소-표지된 25-하이드록시콜레스테롤은 방사성 추적자로서 사용된다.
DMSO 중 적정된 시험 화합물 및 참조 화합물 400 nL을 에코 액체 핸들링 시스템(Echo liquid handling system)에 의해 384-웰 검정 플레이트로 옮겨지고 나서 5μL의 [3H]-25-하이드록시콜레스테롤(Perkin Elmer) 및 35μL의 이하의 아미노산 서열(HIS-FLG-태그)을 갖는 희석된 RORgT LBD 단백질을 첨가하였다: MAHHHHHHGS DYKDDDDKGS SGASLTEIEH LVQSVCKSYR ETCQLRLEDL LRQRSNIFSR EEVTGYQRKS MWEMWERCAH HLTEAIQYVV EFAKRLSGFM ELCQNDQIVL LKAGAMEVVL VRMCRAYNAD NRTVFFEGKY GGMELFRALG CSELISSIFD FSHSLSALHF SEDEIALYTA LVLINAHRPG LQEKRKVEQL QYNLELAFHH HLCKTHRQSI LAKLPPKGKL RSLCSQHVER LQIFQHLHPI VVQAAFPPLY KELFSTETES PVGLSK(Proteros BioBiostructures GmbH로부터 구입).
사전항온처리 30분 후에, 40μL의 HIS-TAG PVT SPA 비드(Perkin Elmer)를 첨가하였다. 이어서 이 플레이트를 암소에서 실온에서 최소 4시간 동안 항온처리하고 나서, MicroBeta 플레이트 섬광 계수기를 사용해서 SPA 신호를 계측하였다.
최종 검정 조건은 다음과 같았다: 50mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.1% BSA, 4 ㎍/웰의 HIS-TAG PVT SPA 비드, 30 ng/웰의 RORgT LBD(12nM의 최종 농도와 동등), 15nM [3H]-25-하이드록시콜레스테롤, 0.5 % DMSO 및 80 μL/웰의 최종 용적의 다양한 농도의 시험 화합물. EC50값은 4-파라미터 비선형 회귀 곡선-적합화 모델을 이용해서 산출하였다.
예시된 화합물은 ROR-감마 결합 검정에서 시험되었다.
그 결과는 표 2에 나타낸다.
인간 PBMC IL-17A 검정
이 검정은 인간 말초혈액 단핵세포 중 시험 화합물의 IL-17A 저해 잠재성을 측정한다.
말초혈액 단핵세포(PBMC)는 밀도 등급 원심분리(Lymphoprep, Medinor)를 이용해서 인간 버피 코트(buffy coat)로부터 단리시키고, PBS로 2회 세척하고, 나중 사용을 위하여 -150℃에서 동결시켰다.
시험 화합물을 DMSO로 희석시키고, 70 nL의 적정된 시험 화합물 및 참조 화합물을 에코 액체 핸들링 시스템에 의해 384-웰 검정 플레이트에 옮겨 웰 내 0.1% DMSO의 최종 농도를 제공하였다.
PBMC를 해동시키고, 세척하고, 펜(pen)/스트렙(strep), 글루타맥스 및 10% 우태아 혈청이 보충된 RPMI-1640에 현탁시켰다. 세포를 항CD3/항CD28-코팅된 비드(1비드당 1 세포)(Milteney T-세포 확장 키트)와 혼합하고, 그 직후 세포를 130,000c/웰로 플레이트에 피펫팅하였다. 플레이트를 가습 공기/CO2(95%/5%) 중에서 37℃에서 3일 동안 항온처리하였다. 3일째에, 배양 상청액 중 IL-17A의 수준을 알파-LISA 키트(Perkin Elmer)를 이용해서 측정한다. 세포 생존율은 6 uL의 pr 웰 프레스토블루(Prestoblue)ⓒ(Life Technologies)를 첨가하고 2시간 동안 항오처리하고 나서 형광 측정(Ex535/Em615)에 의해 측정하였다. EC50값은 4-파라미터 비선형 회귀 곡선-적합화 모델을 이용해서 산출하였다.
공여체는 IL-17A의 높은 분비를 갖는 PBMC를 선택하기 위하여 사전 선별될 수 있다.
예시된 화합물은 인간 PBMC IL-17A 검정에서 시험되었다.
그 결과는 표 2에 나타낸다.
인간 전혈 IL-17A 검정
이 검정에서 보고된 EC50값은 3일의 항온처리 후 혈액 중 IL-17A 수준을 저해함에 있어서의 시험 화합물의 역가의 척도이다.
시험 화합물을 DMSO로 희석시키고, 80 nL의 적정된 시험 화합물을 에코 액체 핸들링 시스템에 의해 384-웰 검정 플레이트에 옮겨 웰 내 0.1% DMSO의 최종 농도를 제공하였다.
헤파린으로 안정화된 새롭게 채혈한 인간 말초 혈액을 펜/스트렙 및 글루타맥스가 첨가된 X-vivo 15 배지(Lonza)로 1:1 희석시켰다. 300 ng/㎖의 스타필로커커스 엔테로톡신(Staphylococcus enterotoxin) B(Sigma)를 웰당 80 uL로 웰에 피펫팅하기 직전에 희석된 핼액에 첨가하였다. 플레이트를 가습 공기/CO2(95%/5%) 중에서 37℃에서 3일 동안 항온처리하였다. 3일의 항온처리 후에, IL-17A의 수준은 알파-LISA 키트(Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다.
EC50값은 4-파라미터 비선형 회귀 곡선-적합화 모델을 이용해서 산출하였다.
예시된 화합물은 인간 전혈 IL-17A 검정에서 시험되었다.
그 결과는 표 2에 나타낸다.
인간 간 마이크로솜 ( HLM ) 검정
본 발명의 화합물은 인간 간 마이크로솜(HLM) 검정에서 시험되었다.
인산염 완충액(pH 7.4)으로, 0.5μM로 희석시킨 DMSO 중 시험 화합물의 항온처리를 인간 간 마이크로솜(0.5 ㎎/㎖)으로 수행하였다. 항온처리 중의 유기 용매의 퍼센트는 1%였다. 인산염 완충액 중의 인간 간 마이크로솜 현탁액을 NADPH(1mM)과 혼합하고, 37℃로 예열하고 나서 시험 화합물을 첨가하였다. 분취액은 0, 5, 10, 20, 30 및 40분에 취하였고, 반응은 분석적 내부 표준(IS)을 함유하는 냉 아세토나이트릴의 첨가에 의해 종결시켰다.
그 결과는 시험 화합물 결핍의 속도 상수(k)(분-1)로부터 계산된 간 추출률(Eh)(%) 및 겉보기 청소율(Clapp)(㎖/분/kg)로서 표현되었다. 겉보기 청소율은 간으로부터의 화합물 제거의 척도이다.
Figure 112019013441748-pct00157
Figure 112019013441748-pct00158
Figure 112019013441748-pct00159
Figure 112019013441748-pct00160
이하는 본 발명의 추가의 실시형태이다:
실시형태 1. 하기 일반식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
Figure 112019013441748-pct00161
식 중, X는 N 또는 CH를 나타내고;
R1은 -CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, (5-6원)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬 및 (5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, (5-6-원)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬 및 (5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R6은 -OH, -CN, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb , -C(O)Rb, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로((C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬 및 (5-6원)헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -OH, -CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고;
Rb는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내며;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타낸다.
실시형태 2. 실시형태 1에 따른 화합물에 있어서, X는 N을 나타낸다.
실시형태 3. 실시형태 1 내지 2에 따른 화합물에 있어서, R1은 -CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬 및 5-원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R6은 -OH, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, 및 -ORb로 이루어진 군을 나타내고; Rb는 메틸 또는 에틸을 나타내며; Rc 및 Rd 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 (3-7원)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (3-7원)헤테로사이클로알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R6은 -S(O)2Rb를 나타내고, 그리고 Rb는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬은 1개 이상의 -OH로 선택적으로 치환된다.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 (5-6원)헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 (5-6-원)헤테로아릴은 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 (3-7원)헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 상기 (3-7원)헤테로사이클로알킬은 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 아제티딘일 및 피롤리딘을 나타내되, 상기 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 아제티딘일 및 피롤리딘일은 1개 이상의 -OH 또는 =O로 선택적으로 치환된다.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 (C1-C4)알킬 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬 및 피롤리딘일은 1개 이상의 -OH로 선택적으로 치환된다.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 및 피롤리딘일으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 메틸, 에틸, 프로필 및 피롤리딘일은 1개 이상의 -OH로 선택적으로 치환된다.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R1은 -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 몰폴린일, 피페리딘일, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴 또는 옥사다이아졸릴을 나타내되, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 몰폴린일, 피페리딘일, 트라이아졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아다이아졸릴 또는 옥사다이아졸릴은, 1개 이상의 -OH, -S(O)2CH3, -NH2, -CN, =O, 플루오로, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸로 선택적으로 치환된다.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 메틸을 나타낸다.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2 및 R3 둘 다는 메틸을 나타낸다.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2, R3 및 R4 의 각각은 메틸을 나타낸다.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, X는 N을 나타내고, 그리고 R2, R3 및 R4의 각각은 메틸을 나타낸다.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 클로로 또는 다이플루오로메틸을 나타낸다.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R2는 클로로, 메틸 또는 다이플루오로메틸을 나타낸다.
실시형태 21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R3은 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
실시형태 22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R3은 메틸을 나타낸다.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 22에 따른 화합물에 있어서, R4는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R4는 메틸을 나타낸다
실시형태 25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐 및 -ORa은 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R7은 할로겐을 나타내고 그리고 Ra는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 (C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 그리고 R7은 할로겐을 나타낸다.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 (C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬 및 -ORa는 1개 이상의 플루오로로 선택적으로 치한되고, 그리고 Ra는 에틸, 프로필 또는 아이소프로필을 나타낸다.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 페닐을 나타내되; 상기 페닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 페닐을 나타내되; 상기 페닐은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
실시형태 31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 사이클로펜틸을 나타내되; 상기 사이클로펜틸은 1개 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다.
실시형태 32. 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 페닐, 프로필, 부틸, 에톡시, 아이소-프로필옥시, tert-부틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로프로필 또는 사이클로부틸메틸을 나타낸다.
실시형태 33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R5는 페닐, 프로필, 부틸, 에톡시, 아이소-프로필옥시, tert-부틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로프로필 또는 사이클로부틸메틸을 나타내되; 상기 페닐, 프로필, 부틸, 에톡시, 아이소-프로필옥시, tert-부틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸사이클로프로필 또는 사이클로부틸메틸은 1개 이상의 플루오로로 선택적으로 치환된다.
실시형태 34. 실시형태 1 내지 33 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R6은 -OH, -CN, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd , -ORb, (C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로 이루어진 군을 나타낸다.
실시형태 35. 실시형태 1 내지 34 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R6은 -OH, -CN, 플루오로, -NH2, =O, -S(O)2CH3, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸을 나타낸다.
실시형태 36. 실시형태 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R6은 -OH를 나타낸다.
실시형태 37. 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R7은 할로겐을 나타낸다.
실시형태 38. 실시형태 1 내지 37 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R7은 플루오로를 나타낸다.
실시형태 39. 실시형태 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R7은 플루오로 또는 -OH를 나타낸다.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Ra는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
실시형태 41. 실시형태 1 내지 40 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Rb는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
실시형태 42. 실시형태 1 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Rb는 메틸을 나타낸다.
실시형태 43. 실시형태 1 내지 42 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
실시형태 44. 실시형태 1 내지 43 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 메틸을 나타낸다.
실시형태 45. 실시형태 1 내지 44 중 어느 하나에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 (C1-C4)알킬 및 피롤리딘일으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬 및 피롤리딘일은 1개 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고; R2는 할로겐을 나타내거나, 또는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내며; R3은 (C1-C4)알킬을 나타내고; R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 할로겐을 나타내고, Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내고 그리고 X는 N을 나타낸다.
실시형태 46. 실시형태 1 내지 45 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 (C1-C4)알킬 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬 및 피롤리딘일은 1개 이상의 -OH로 선택적으로 치환되고; X는 N을 나타내며; R2, R3 및 R4의 각각은 메틸을 나타내고; 그리고 R5는 (C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, R7은 플루오로를 나타내고, Ra는 에틸, 프로필 또는 아이소프로필을 나타낸다.
실시형태 47. 실시형태 46 중 어느 하나에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R6은 -OH, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, 및 -ORb로 이루어진 군을 나타내고; Rb는 메틸 또는 에틸을 나타내며; Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고; 그리고 R2는 할로겐을 나타내거나, 또는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C1-C4)알킬을 나타내고; R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 할로겐을 나타내고 Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 그리고 X는 N을 나타낸다.
실시형태 48. 실시형태 1 내지 47 중 어느 하나에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R6은 -OH, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, 및 -ORb로 이루어진 군을 나타내고; Rb는 메틸 또는 에틸을 나타내고; Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고; 그리고 R2는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C1-C4)알킬을 나타내고; R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 할로겐을 나타내고, Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내고, 그리고 X는 N을 나타낸다.
실시형태 49. 실시형태 1 내지 48 중 어느 하나에 따른 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R6은 -OH, 할로겐, =O, -NH2 및 -ORb로 이루어진 군을 나타내고; Rb는 메틸 또는 에틸을 나타내고; 그리고 R2는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C1-C4)알킬을 나타내고; R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 할로겐을 나타내고, Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내고 그리고 X는 N을 나타낸다.
실시형태 50. 실시형태 1 내지 49 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 -CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원) 헤테로사이클로알킬 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원) 헤테로사이클로알킬 및 5-원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R6은 -OH, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, 및 -ORb로 이루어진 군을 나타내고; Rb는 (C1-C4)알킬을 나타내고; Rc 및 Rd는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; 그리고 R2는 할로겐을 나타내거나 또는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C1-C4)알킬을 나타내고; R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고; X는 N을 나타내고; R5는 페닐을 나타내고; 상기 페닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R7은 CN, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
실시형태 51. 실시형태 1 내지 50 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 (5-원)헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 (5-원)헤테로아릴은 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고 R2는 할로겐, 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C1-C4)알킬을 나타내고; R4는 (C1-C4)알킬; R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1- C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 할로겐을 나타내고; Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내고 그리고 X는 N을 나타낸다.
실시형태 52. 실시형태 1 내지 51 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 (3-7원)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (3-7원)헤테로사이클로알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R6은 -S(O)2Rb를 나타내고 Rb는 (C1-C4)알킬을 나타내고; 그리고 R2는 할로겐을 나타내거나 또는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C1-C4)알킬을 나타내고; R4는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R7은 할로겐을 나타내고; Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내고 그리고 X는 N을 나타낸다.
실시형태 53. 하기로 이루어진 리스트로부터 선택되는, 실시형태 1 내지 52 중 어느 하나에 따른 화합물:
5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-카보나이트릴,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로퓨란-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로퓨란-2-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(1-하이드록시사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
3-[5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]프로판나이트릴,
3-[5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]프로판나이트릴,
1-[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-2,2-다이플루오로-부탄-1-온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(2-플루오로페닐)메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메탄온,
(2S)-1-[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-부탄-1-온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로부틸-메탄온,
[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로펜틸-메탄온,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(사이클로프로판카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-다이플루오로사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
2-[5-[5-클로로-3-[[4-(사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
2,2-다이플루오로-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]부탄-1-온,
사이클로프로필-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(2-메틸사이클로프로필)메탄온,
사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
2-사이클로부틸-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]에탄온,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
tert-부틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(3-메틸트라이아졸-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[3-[(5-아이소옥사졸-5-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(1,2,5-티아다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노-2-하이드록시-에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-아미노-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-(사이아노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로피란-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(1-하이드록시사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-[(2S)-4-옥소아제티딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3S)-몰폴린-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 이염산염,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-옥소-4-피페리딜)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-아미노에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(사이아노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
에틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-몰폴린-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
[(1R)-1-메틸프로필] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 및
아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3S)-5-옥소피롤리딘-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
실시형태 54.
[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된, 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 55. 실시형태 1 내지 54 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 [(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트이다.
실시형태 56. 이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된, 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 57. 실시형태 1 내지 53 또는 56 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트이다.
실시형태 58. 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된, 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 59. 실시형태 1 내지 53 또는 58 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트이다.
실시형태 60. 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 [(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
실시형태 61. 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
실시형태 62. 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
실시형태 63. 실시형태 1 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
실시형태 64. 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된, 실시형태 1 내지 63 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 65. 실시형태 1 내지 63 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트이다.
실시형태 66. 사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된, 실시형태 1 내지 63 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 67. 실시형태 1 내지 63 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온이다.
실시형태 68. 약제로서 사용하기 위한 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 69. 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 70. 실시형태 69에 따른 화합물에 있어서, 자가면역 또는 염증성 질환은 건선, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 원형 탈모증, 접촉성 피부염, 예컨대, 자극성 접촉성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염, 척추관절염으로부터 선택된다.
실시형태 71. 전립선암 및 비소세포 폐암을 포함하는 암의 치료에서 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물.
실시형태 72. 실시형태 69 내지 70에 따라 사용하기 위한 화합물로서, 자가면역 또는 염증성 질환은 건선이다.
실시형태 73. 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체(들)과 함께 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
실시형태 74. 1종 이상의 치료적으로 활성인 화합물(들)과 함께 실시형태 1 내지 73에 따른 약제학적 조성물.
실시형태 75. 건선을 예방, 치료 또는 개선하는 방법으로서, 해당 방법, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 1종 이상의 부형제와 함께, 선택적으로 다른 치료적으로 활성인 화합물과 병용하여, 유효량의 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 따른 1종 이상의 화합물을 건선을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시형태 76. 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 67 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 ROR감마의 조절에 반응성이다.
실시형태 77. 하기 일반식 (II)에 따른 화합물:
Figure 112019013441748-pct00162
식 중,
R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 및(C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬 및(C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 -OH, -CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬-로 이루어진 군을 나타낸다.
실시형태 78. 실시형태 77에 따른 화합물에 있어서, R2는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 (C1-C4)알킬로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
실시형태 79. 실시형태 77 내지 78에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 리스트로부터 선택된다:
tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-페닐]티오유레아,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-페닐]티오유레아,
아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]티오유레아,
1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-페닐]티오유레아.
실시형태 80. 하기 일반식 (IX)에 따른 화합물:
Figure 112019013441748-pct00163
식 중,
R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R7은 -OH, -CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬-로 이루어진 군을 나타낸다.
실시형태 81. 실시형태 80에 따른 화합물에 있어서,
R2는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 (C1-C4)알킬로부터 선택되며;
R4는 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
실시형태 82. 실시형태 80 내지 81에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 리스트로부터 선택된다:
tert-부틸 (2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
[(2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
아이소프로필 (2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
아이소프로필 (2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
tert-부틸 (2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
사이클로부틸-[(2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
사이클로부틸-[(2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
사이클로펜틸-[(2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온.

Claims (28)

  1. 하기 일반식 (I)에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112020070814646-pct00164

    식 중, X는 N 또는 CH이고;
    R1은 -CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, (5-6원)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬 및 (5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, (5-6-원)헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬 및 (5-6원)헤테로아릴-(C1-C4)알킬은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 할로겐, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 (C3-C7)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬, 페닐, (5-6원)헤테로아릴 및 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R6은 -OH, -CN, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -C(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcS(O)2Rb, -ORb, -C(O)Rb, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원)헤테로사이클로알킬 및 (5-6원)헤테로아릴로 이루어진 군을 나타내고;
    R7은 -OH, -CN, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬-로 이루어진 군을 나타내며;
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고;
    Rb는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내며;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X는 N을 나타내는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 -CN, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원) 헤테로사이클로알킬 및 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (3-7원) 헤테로사이클로알킬 및 5-원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 클로로, 메틸 또는 다이플루오로메틸을 나타내는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3은 메틸을 나타내는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4는 메틸을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 -ORa를 나타내되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 페닐 또는 -ORa는 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R6은 -OH, -CN, 할로겐, =O, -S(O)2Rb, -NRcRd, -ORb, (C1-C4)알킬 또는 하이드록시(C1-C4)알킬을 나타내는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R7은 할로겐을 나타내는, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Ra는 (C1-C6)알킬을 나타내는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Rb는 (C1-C6)알킬을 나타내는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 리스트로부터 선택되는, 화합물:
    5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-카보나이트릴,
    [(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
    [(2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로퓨란-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
    [(2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로퓨란-2-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온
    [(2S)-4-[[5-클로로-3-[(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
    [(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(1-하이드록시사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
    3-[5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]프로판나이트릴,
    3-[5-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]프로판나이트릴,
    1-[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-2,2-다이플루오로-부탄-1-온,
    [(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(2-플루오로페닐)메탄온,
    [(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)메탄온,
    (2S)-1-[(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-2-메틸-부탄-1-온,
    [(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로부틸-메탄온,
    [(2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-사이클로펜틸-메탄온,
    사이클로부틸-[(2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    2-[5-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
    2-[5-[3-[[(3S)-4-(사이클로프로판카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
    2-[5-[3-[[(3S)-4-(3,3-다이플루오로사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
    2-[5-[5-클로로-3-[[4-(사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2-메틸-아닐리노]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아세토나이트릴,
    사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    사이클로부틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    2,2-다이플루오로-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]부탄-1-온,
    사이클로프로필-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    [(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-(2-메틸사이클로프로필)메탄온,
    사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    2-사이클로부틸-1-[(2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]에탄온,
    사이클로부틸-[(2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    tert-부틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(3-메틸트라이아졸-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[3-[(5-아이소옥사졸-5-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(1,2,5-티아다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노-2-하이드록시-에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S,2R)-1-아미노-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-(사이아노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-테트라하이드로피란-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(1-하이드록시사이클로프로필)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-아미노에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(5S)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-[(2S)-4-옥소아제티딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3S)-몰폴린-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 이염산염,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-옥소-4-피페리딜)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-(2-메틸피라졸-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S)-2-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2R)-2-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[[5-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-아미노에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트
    2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(사이아노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[3-[[5-(3-하이드록시사이클로부틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    에틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-클로로-2-메틸-3-[(5-몰폴린-3-일-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[5-클로로-3-[[5-(하이드록시메틸)옥사졸-2-일]아미노]-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    [(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    (3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    [(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    2,2,2-트라이플루오로에틸 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    [(1R)-1-메틸프로필] (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트 및
    아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(3S)-5-옥소피롤리딘-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 [(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸] (2S)-4-[[3-[[5-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 아이소프로필 (2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 아이소프로필 (2S)-4-[[2,5-다이메틸-3-[[5-[(2S)-1-메틸설포닐피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 사이클로펜틸-[(2S)-4-[[3-[[5-[(2S,3R)-3-하이드록시피롤리딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]아미노]-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체(들)와 함께 포함하는, 건선, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 류머티스 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 원형 탈모증, 접촉성 피부염, 척추관절염 또는 암의 치료에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 건선의 치료에서 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  20. 삭제
  21. 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는, 건선을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 하기 일반식 (II)에 따른 화합물:
    Figure 112022069716524-pct00165

    식 중,
    R2는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 (C1-C4)알킬로부터 선택되며;
    R4는 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
    R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타낸다.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 리스트로부터 선택되는, 화합물:
    tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-클로로-2-메틸-페닐]티오유레아,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-클로로-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-2,5-다이메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-페닐]티오유레아,
    아이소프로필 (2S)-4-[[3-(아미노카바모티오일아미노)-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로부탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-5-(다이플루오로메틸)-2-메틸-페닐]티오유레아,
    1-아미노-3-[3-[[(3S)-4-(사이클로펜탄카보닐)-3-메틸-피페라진-1-일]메틸]-2,5-다이메틸-페닐]티오유레아.
  25. 하기 일반식 (IX)에 따른 화합물:
    Figure 112022069716524-pct00166

    식 중,
    R2는 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 (C1-C4)알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 (C1-C4)알킬로부터 선택되며;
    R4는 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
    R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 및 -ORa는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ra는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(C3-C7)사이클로알킬- 또는 (C3-C7)-사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타낸다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 리스트로부터 선택되는, 화합물:
    tert-부틸 (2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    [(2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]-페닐-메탄온,
    아이소프로필 (2S)-4-[(5-클로로-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    아이소프로필 (2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    tert-부틸 (2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    사이클로부틸-[(2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    아이소프로필 (2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-카복실레이트,
    사이클로부틸-[(2S)-4-[[5-(다이플루오로메틸)-3-아이소티오사이아나토-2-메틸-페닐]메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온,
    사이클로펜틸-[(2S)-4-[(3-아이소티오사이아나토-2,5-다이메틸-페닐)메틸]-2-메틸-피페라진-1-일]메탄온.
  27. 삭제
  28. 삭제
KR1020197003804A 2016-07-13 2017-07-11 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마의 신규한 헤테로방향족 조절제 KR102490140B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16020268.5 2016-07-13
EP16020268 2016-07-13
PCT/EP2017/067390 WO2018011201A1 (en) 2016-07-13 2017-07-11 Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190026872A KR20190026872A (ko) 2019-03-13
KR102490140B1 true KR102490140B1 (ko) 2023-01-19

Family

ID=56511303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197003804A KR102490140B1 (ko) 2016-07-13 2017-07-11 레티노이드-관련 희귀 수용체 감마의 신규한 헤테로방향족 조절제

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10662181B2 (ko)
EP (1) EP3484880B1 (ko)
JP (1) JP7016344B2 (ko)
KR (1) KR102490140B1 (ko)
CN (1) CN109476653B (ko)
AU (1) AU2017294969B2 (ko)
BR (1) BR112019000486A2 (ko)
CA (1) CA3030370A1 (ko)
DK (1) DK3484880T3 (ko)
ES (1) ES2834009T3 (ko)
IL (1) IL264141B (ko)
MX (1) MX2019000361A (ko)
MY (1) MY196990A (ko)
PL (1) PL3484880T3 (ko)
PT (1) PT3484880T (ko)
RU (1) RU2771280C2 (ko)
SA (1) SA519400868B1 (ko)
SG (1) SG11201811107WA (ko)
UA (1) UA123330C2 (ko)
WO (1) WO2018011201A1 (ko)
ZA (1) ZA201808436B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018011201A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途
CN112898292A (zh) * 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014086894A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Glaxo Group Limited Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
WO2015180612A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
WO2004073612A2 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Merck & Co. Inc. Estrogen receptor modulators
FR2879381B1 (fr) 2004-12-15 2008-12-26 Thales Sa Systeme de distribution quantique de cle de cryptage a variables continues
KR20080019578A (ko) * 2005-04-04 2008-03-04 에이비 사이언스 치환된 옥사졸 유도체 및 이의 티로신 키나제 억제제로서의용도
EP2511275A1 (en) 2011-04-12 2012-10-17 Bioprojet Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
CA2929194A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanocinnoline derivatives as rorc modulators for the treatment of autoimmune diseases
JP2017516800A (ja) * 2014-05-28 2017-06-22 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規な化合物
MX2016015631A (es) * 2014-05-28 2017-04-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos.
WO2018011201A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014086894A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Glaxo Group Limited Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
WO2015180612A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL264141A (en) 2019-02-28
BR112019000486A2 (pt) 2019-04-24
AU2017294969B2 (en) 2021-03-25
PL3484880T3 (pl) 2021-04-06
CA3030370A1 (en) 2018-01-18
US10662181B2 (en) 2020-05-26
KR20190026872A (ko) 2019-03-13
RU2771280C2 (ru) 2022-04-29
IL264141B (en) 2021-09-30
AU2017294969A1 (en) 2019-01-17
RU2019103883A (ru) 2020-08-13
CN109476653B (zh) 2022-04-22
SG11201811107WA (en) 2019-01-30
SA519400868B1 (ar) 2022-06-13
US10934282B2 (en) 2021-03-02
US20200291010A1 (en) 2020-09-17
US20190284177A1 (en) 2019-09-19
EP3484880A1 (en) 2019-05-22
ES2834009T3 (es) 2021-06-16
JP7016344B2 (ja) 2022-02-04
JP2019521137A (ja) 2019-07-25
WO2018011201A1 (en) 2018-01-18
NZ749301A (en) 2021-03-26
PT3484880T (pt) 2020-12-07
MX2019000361A (es) 2019-05-23
EP3484880B1 (en) 2020-09-02
CN109476653A (zh) 2019-03-15
DK3484880T3 (da) 2020-11-09
ZA201808436B (en) 2020-05-27
UA123330C2 (uk) 2021-03-17
RU2019103883A3 (ko) 2020-09-23
MY196990A (en) 2023-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10513515B2 (en) Ether compounds and uses thereof
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
JP7365059B2 (ja) 縮合チオフェン化合物
ES2299637T3 (es) Derivados de pirrolidina y piperidina como antagonistas de nk1.
JP5016666B2 (ja) ケモカイン受容体のジアゼパン誘導体モジュレーター
EA031223B1 (ru) Соединения, которые ингибируют белок mcl-1
US10934282B2 (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
EP2009005A1 (en) Azolecarboxamide derivative
EP3148963A1 (en) 1 -(cyclopent-2-en-1 -yl)-3-(2-hydroxy-3-(arylsulfonyl)phenyl)urea derivatives as cxcr2 inhibitors
US20150152118A1 (en) Tetrahydroquinazolinone Derivatives as PARP Inhibitors
JP6749399B2 (ja) 局所薬物送達のための非ステロイド性グルココルチコイド受容体モジュレーター
NZ749301B2 (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant