SU1542415A3 - Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой - Google Patents

Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой Download PDF

Info

Publication number
SU1542415A3
SU1542415A3 SU843752788A SU3752788A SU1542415A3 SU 1542415 A3 SU1542415 A3 SU 1542415A3 SU 843752788 A SU843752788 A SU 843752788A SU 3752788 A SU3752788 A SU 3752788A SU 1542415 A3 SU1542415 A3 SU 1542415A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
chlorobenzyl
propyl
piperazin
urea
Prior art date
Application number
SU843752788A
Other languages
English (en)
Inventor
Девлин Джон
Харгрейв Карл
Барсумян Эдвард
Поссанца Генус
Original Assignee
Берингер Ингельгейм Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельгейм Лтд (Фирма) filed Critical Берингер Ингельгейм Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1542415A3 publication Critical patent/SU1542415A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к способу получени  содержащих пиперазин соединений, пригодных дл  лечени  воспалений и иммунологических и аллергических заболеваний, в частности к способу получени  пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины общей формулы, 1, указанной в описании, или их солей с сол ной кислотой. Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы П, указанной в описании подвергают взаимодействию с соединением другой формулы в среде низкокип щего органического растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли сол ной кислоты.

Description

X
«ivO4 ™
Ч- ICHiV
где R, R,,
R«
-водород, трифторметил;
-водород, галоид, метил, метокси, метилтио, три- фторметил, этоксикарбо- нил, пиано;
-С,- С(а-алкил, аллил, цик- логексил, фенил, незамещенный или замещенный гагде R, R, n, p, m имеют указанные
значени ,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
R3 - N С X,
где R и X имеют указанные значени , в среде низкокип щего органического растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли сол ной кислоты.
ел
Јъ
ьэ
Ј
Ед
СМ
Изобретение относитс  к способу получени  содержащих пиперазин динений, пригодных дл  лечени  воспалений и иммунологических и аллергических заболеваний, в частности к способу,получени  пиперазинилсодер- жащих производных мочевины или тио- мочевины общей формулы
Riv
R
1542415
шминкл Ъ.
O(CH2:V N-(CHiV-NH-C-NHR 2«Нив
где R, - водород, трифторметил; R. - водород, галоид, метил, метокси, метилтио, три- фторметил, этоксика бо- нил, циано;
R- - С( - („-алкил, аллил, цик- логексил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом , низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом , низшим алкокси- карбонилом, гидроксилом, цианогруппой, нитрогруп- пой, низшей алкилтиогруп- пой, сульфамилом или кар- бамилом;
X - кислород или сера; п Ь - 3; m О, 1; Р - 2 - 4, или их солей с сол ной кислотойс
Целью изобретени   вл етс  получение новых пиперазинилсодержащих соединений указанной общей формулы с улучшенными, противоаллергическими и задерживающими воспаление свойствами .
Пример 1. Дигидрохлорид -Гз-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилЯ-З-циклогексилмочевинЫс Раствор 2,0 г (7,5 ммоль) 1-(3- -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе- разинаи,6г (12,8 ммоль) циклогек силизоцианата в 5 мл тетрагидрофу- рана размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре Реакционную смесь под пониженным давлением упаривают и оставшеес  масло раствор ют в 10 мл этанола. Сырой продукт добавлением воды осаждают в качестве белого твердого вещества , которое собирают фильтрацией и дважды перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 1,62 г (56%) 1 -Ј}- Q4- (4-хлорбензил)пиперазин-1 - -ил п ропшг} -3-циклогексилмоч евины в виде белого кристаллического твердого вещества. Т„ пл.„ 109 - 112°С.
Продукт раствор ют в 20 мл мети- ленхлорида и осаждают в виде дигид- рохлорида путем добавлени  избыточной сол ной кислоты. После перекрис1542415
таллизации из воды целевой продукт получают в виде бесцветных кристал0 лов с т. пл. 184 - 187°С.
Пример 2„ Дигидрохлорид 1-Гз-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-метилмочевины.
Раствор 2,68 г (10 ммоль) 1-(35 -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе- разина и 0,57 г (10 ммоль) метилизо- цианата в 10 мл хлористого метилена размешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную0 смесь под пониженным давлением упаривают и остаток подвергают хроматографии на содержащей силикагель колонне с использованием в качестве элюента смеси метанола, гидроокиси
5 алюмини  и хлористого метилена. Затем 1,0 г (31%) получаемого продукта раствор ют в 20 мл смеси хло- ристпго метилена и простого эфира (соотношение 1:1). Раствор обрабао тывают безводным хлорист-ам водородом . Получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов. Т0 пл. 193 - 207°С.
Пример 3. Полугидрат дигид , рохлорида 1-{з- 4-(4-хлорбензил)пи- перазин-1 -игГ пропилЯ-3-н-бутилмоче- вины.
Раствор 2,67 г 10 ммоль (3- -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе0 разина в 50 мл хлористого метилена и 1,09 г (11 ммоль) н-бутилизоциана- та в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток обраба5 тывают эфирным хлористым водородом. Перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 3,2 г (71%) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.
222 - 223°С.
Пример 4. Дигидрохлорид 1 (4-хлорбензил)пиперазин-1- -илупропилЯ -3-н-гексилмоч евины.
Поступают описанным в примере 3 образом, примен   3,77 г (10 ммоль)
5 тригидрохлорида 1-(3-аминрпропил)- -4-(4-хлорбензил)-пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,41 г (10 ммоль)
51
н-гексилизоцианата. Перекристаллизацией из этанола получают 4,00 г (83%) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов,, Т. пл. 214-215°С,
Пример 5 „ Дигидрохлорид 1-ГЗ- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил -пропилЯ-3-н-октилмочевины.
Поступают описанным в примере 3 образом, примен   3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,55 г (10 ммоль) н-октилизоцианата. Перекристаллизо- вывают из смеси метанола, этанола и воды Получают 3,1 г (62%) указанного соединени  в виде белых кристаллов Т. пл. 229-230°С.
Пример 6. Моногидрат ди- гидрохлорида 1 -| 3-Ј4-(4-фторбен- зил)пиперазин-1 -ил пропилЯ-3-цикло- г ек с илмоч ев ины.
Раствор 2,0 г (8 ммоль) 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-фторбензил)пипера- зина и 1,0 г (8 ммоль) циклогексил- изоцианата в 20 мл хлористого метилена в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток смешивают с 20 мл простого эфира Эфирный раствор фильтруют, фильтрат подвергают хроматографии на колонне , содержащей 300 г силикагел , с использованием указанного растворител . Содержащие продукт фракции элю- ируют смесью метиленхлорида, метанола и гидроокиси аммони  (соотношение 45:5:1). Упариванием получают 2,6 г (85%) (4-фторбензил)пипера- зин-1-ил пропшА-3-циклогексилмоче- вины в виде светло-желтого масла„ Продукт раствор ют в простом эфире, осаждают эфирным хлористым водородом и перекристаллизовывают из этанола . Получают 2,96 г (выход 80%) указанного соединени „ Т. пл0 203 - 206° С.
Пример 7 „ Дигидрохлорид 1-Јз-(4-бензилпиперазин-1-ил)про- пил -3-циклогексилмочевины.
Раствор 2 г (12,9 ммоль) 1-(3- -аминопропил)-4-бензилпиперазина и 1,6 г (12,9 ммоль) циклогексил- изоцианата в 50 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и сырой продукт в качестве дигидрохлорида осаж424156
дают из простого эфира описанным в примере 6 образом„ Перекристаллизовывают из этанола и получают 3,62 г (выход 65%) указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т, пл. 202 - 213°С.
Пример 8. (4-Бензил- пиперазин-1 -ил)пропил -3-фенилмоче10 вина-. ,
Раствор 3, 0 г (1 2, 9 ммоль) 1-(3-аминопропил )-4-бензилпиперазина и 1,54 г (12,9 ммоль) фенилизоцианата в 20 мл хлористого метилена переме 5 шивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь под пониженным давлением сгущают и остаток кристаллизуют с помощью водного ацетона. Получают 2,77 г (61%) це2Q левого соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т„ пл. 45 - 47 °С.
Пример 9. 1-{з- 4-(4-Хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -З-фе- нилмоч ев ин а.
25 Раствор 2,0 г (7.5 ммоль) 1-(3- -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе- разина и 1,6 г (13,4 ммоль) фенилизоцианата в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 30 мин при
30 комнатной температуре,, Прибавл ют 5 мл этанола, реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и под пониженным давлением осушают. Остаток кристаллизуют с помощью водного этанола . Получают 2,7 г сырого продукта„ Путем перекристаллизации из указанного растворител  получают 0,62-г (выход 21%) указанного соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.
35
135 - 137UC.
Пример 10. Гидрохлорир 1-Јз- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилЯ-3-(4-хлорфенил)мочевины. Повтор ют пример 3, примен  
2,67 г (10 ммоль) 1-(З-аминопропил)- -4-(4-хлорбенэил)пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,54 г (10 ммоль) 4-хлорфеншшзоцианата. Перекристаллизацией из метанола по-
лучают 1,1 г (25%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 241°С.
Пример 11„ Моногидрат ди- гидрохлорида 1 (4-хлорбензил) пиперазин-1 -илртропшп -3-(4-метил- фенил)моч евины.,
Поступают описанным в примере 3 образом, примен   2,67 г (10 ммоль)
7.
1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,33 г (10 ммоль) 4-толил- изоцианата. Перекристаллизацией из смеси метанола и метиленхлорида получают 0,81 г (17%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов Т. пл. 131 - 132°С„
Пример 12 „ Гидрохлорид 1- з-Ј4-(4-хлорбензил)пипера;8йн-1- -шЛ пропил -3-(4-метоксифенил)моче- вины.
Поступают описанным в примере 3 образом, примен   0 5,09 г (19 ммол 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 2,83 г (19 ммоль) 4-метокси- фенилизоцианата. Перекристаллизацией из смеси метанола и хлористого метилена получают 3,57 г (45%) целевого соединени  в виде оранжево-белых кристаллов, т„ пл. 237 - 238°С.
Пример 13. Гидрохлорид 1 { 3-Г4-(4-хлорбензил)пиперазин -1 - -илТпропшт -3-( 4-этоксикарбонилфе- ншОмочевиньи
Поступают описанным в примере 3 образом, примен   7,54 г (20 ммоль) 1 -(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена , 50 мл тетрагидрофурана, 8,4 мл (60 ммоль) триэтиламина и 3,8 г (20 ммоль) 4-этоксикарбонилфенилизо- цианата. Перекристаллизацией из метанола получают 3,11 г (34%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов о Т. пл 233 - 234°С.
Пример 14. Моногидрат ди- гидрохлорида 1-Јз- 4-(4-хлорбензил)- пиперазин-1 -шГ)пропил13-(4-фторфе- нил)мочевины
Поступают описанным в примере 3 образом, примен   3,77 г 10 ммоль) тригидрохлорида 1 -(3-амино пропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл хлористого метилена, 10 мл тетрагидрофурана , 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,37 г 10 ммоль) 4-фтор фенилизоцианата. После перекристаллизации из смеси метанола и хлористого метилена получают 3,75 г (76%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т пл0 225 - 228°С
П р и-м е р 15 Дигидрохлорид 1 -Гз- JV( 4-хлорбензил пиперазин-1 - -ил пропил 3-(4-нитрофенил)мочевины
Поступают описанным в примере 3 образом, примен   3,77 г (10 ммоль)
10
424158
тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,64 г (10 ммоль) 4- -нитрофенилизоцианата,, После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 2,79 г (55%) целевого продукта в виде желто-белых кристаллов . Т. пло 230 - 231 С (разложение ).
Пример 16. Дигидрохлорид 1-Гз- 4-(4-хлорбензил)гомопиперазин- -1-ил пропил -3-циклогексилмочевины. .сРаствор 2,16 г (7,7 ммоль) 1-(3-аминопропил )-4-(4-хлорбензил)гомо- пиперазина в 30 мл хлористого метилена и 1,05 г (8,5 ммоль) циклогек- силизоцианата в течение 1 ч переме-
0 шивают при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают под пониженным давлением Полученное масло подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель (хлористый ме25 тилен, метанол и гидроокись аммони  в соотношении 97:2,5:0,5). Получают 1 (4-хлорбензил)гомопипе- разин-1-ил пропнлЯ-3-циклогексилмоче- вину в виде бесцветного масла. Это
30 масло раствор ют в простом эфире и осаждают эфирным хлористым водородом Получают 2,25 г (61%) целевого соединени  в виде белого кристаллического твердого вещества. Т0 пл. 167 - 175°С (разложение).
Пример 17. Дигидрохлорид
1 -Јз-Ј4-(.4-хлорбензил)гомопиперазин-1 -ил пропил -3-фенилмочбвинЫо
1,03 г (3,7 ммоль) 1-(3-амино40 пропил)-4-(4-хлорбензил)гомопипера- зина описанным в примере 16 образом в течение 2 ч подвергают воздействию с 0,55 г (4,6 ммоль) фенилизоцианата в 15 мл хлористого мети45 лена. Сырой продукт выдел ют, очищают на силикагеле и перевод т аналогичным методом в гидрохлорид Получают 1,23 г (83%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов.
Т. пл. 125 - 135°С.
Пример 18. (4-Хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3- -циклог ек с илмоч ев ина.
5,36 г (20 ммоль) 1-(3-аминопро- пил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина в течение 2 ч описанным в примере 16 ббразом подвергают реакции с 2,82 г (20 ммоль) циклогексилизоцианата в 35 мл хлористого метилена. Сырой
91
продукт вьщел ют и аналогичным способом подвергают хроматографии на силикагеле. После перекристаллизации из этанола получают 2,98т (36%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т„ пл. 127 - 128°С,
Пример 19о (4-Хлор- бензил)пиперазин-1-шЛ пропилV-3-фе- нилтиомочевина.
5,36 г (20 ммоль) 1-(3-аминопро- пил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина описанным в примере 16 способом подвергают взаимодействию с 2,82 г (21 ммоль) фенилизотиоцианата Сырой продукт аналогично выдел ют и подвергают хроматографии на силикаге- ле. После кристаллизации из этанола получают 2,39 г (30%) беловатого кристаллического твердого вещества. Т. пл. 155 - 156°С.
Пример 20„ Полугидрат ди- гидрохлорида 1- З-f4-(4-хлорбензил) пипераэин-1 -ил |пропшД-3-н-гексил- тиомочевинЫо
Раствор 1,57 г (10 ммоль) н-гек- силизотиодианата в 100 мл хлористого метилена медленно прибавл ют в раствор 3,77 г(10 ммоль) тригидрохло- рида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлор- бензил)пиперазина в 100 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником , промывают водным-бикарбонатом натри , сушат сульфатом натри , фильтруют и соль осаждают эфирной хлористоводородной кислотой После перекристаллизации из этанола получают 0,80 г (16%) целевого соеди нени  в виде беловатого порошка. ,Т. пл. 182 - 186°С0
Пример 21. Дигидрохлорид -(4-хлорбензил)пиперазин-1- -шт) пропил |-3 -б ензилмоч евины.
Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,33 г (10 ммоль) бензшшзоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперази- на, 250 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтилам ина. Получают 3,65 г (77%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 203 - 206°С,
Пример 22. Дигидрохлорид )-Гз-Ј4-(4-хлорфенэтил)пиперазин- -1-ил пропил -3-н-гексилмочевины.
Q
«j 0
5
0 о
5
Q
5
5
15Ю
Раствор 1,27 г (10 ммоль) н-гек-. силизоцианата в 25 мл хлористого метилена прибавл ют в раствор 2,82 г (10 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4- -хлорфенил)пиперазина в 50 мл хлористого метилена. Полученную смесь в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником и сгущают в вакууме. Получают желтое масло, которое подвергают хроматографии на колонне с силй- кагелем (хлористый метилен, метанол и гидроокись аммони  в соотношении 45:5:1) После осаждени  дигидро- хлефида и перекристаллизации из этанола получают 0,91 г (19%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов Т0 пл. 230 - 233°С.
Пример 23. Моногидрат ди- гидрохлорида 1-{3-С4-(4-хлорбензил) пиперазин-1 -шЛпропщД-3-(4-цианофе- нил мочевины.
Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,44 г (10 ммоль) 4-цианофенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 75 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина . После перекристаллизации из смеси метанола и этанола получают 3,87 г (77%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов„ Т0 пл. 236 - 238°С.
Пример 24 0 Дигидрохлорид 1-Гз-Ј4-Ј3-(4-хлорфенил)пропил1липе- разин-1 -ил пропшН-З-н-гексилмоче- в ины.
АО 35 г. (35 ммоль) триэтиламина медленно прибавл ют к смеси 39 г (0,3 моль) гидрохлорида хлорпропил- амина, 38,2 г (0,3 моль) н-гексил- изоцианата и 500 мл хлористого метилена . Полученный раствор в течение 1 ч перемешивают и затем растворитель удал ют в вакууме о Остаток обрабатывают простым эфиром и бесцветное твердое вещество отфильтровывают . Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магни  и сгущают. Получают 57,0 г (86%) чистой 1-(3- -хлорпропил)-3-н-гексилмочевины в виде бесцветных кристаллов. Т, пл 48 - 50°С.
Б. Смесь 2,21 г (10 ммоль) 1-(3- -хлорпропил)пропилпиперазина, 1 ,01 г (10 ммоль) триэтиламина и 25 мл спирта в течение 18 ч нагревают с обрат ным холодильником. Охлажденную реак-
11
ционную Смесь разбавл ют простым эфиром, промывают водой сушат сульфатом натри  и сгущают в вакууме. Полученное желтое в зкое масло очищают на колонне с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 93:7). Осаждением эфирной хлористоводородной кислотной получают 1,6 г (38%) целевого соединени  в
виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 213 - 216°С.
Пример 25. Дигидрохлорид дигидрата 1-{3- 4-(4-хлорбензил)пип разин-1-йл пропил1-3-(4-ацетилфе-
нил )моч евины.
Раствор 1,61 г (10 ммоль) 4-аце- тилфенилизоцианата в 1 00 мл хлористого метилена добавл ют к раствору 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида
1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтил- амнна. Полученную смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодиль- ником промывают водным бикарбонатом натри , сушат сульфатом натри  и продукт осаждают эфирной хлористоводородной кислотой. После перекристаллизации из этанола получают 4,13 г (82%) целевого соединени  в виде белого порошка. Т. пл. 197°С (с медленным разложением).
Пример 26. Дигидрохлорид 1 - 3-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1 - -ил пропилЯ-3-(4-этоксифенил)моче- вкны.
Поступают описанным в примере 25 .образом, причем используют 1,63 г (10 ммоль) 4-этоксифенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 16 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтил- амина. .После перекристаллизации из этанола получают 3,42 г (68%) целевого соединени  в виде бесцвет- ных кристаллов. Т0 пл, 225 - 227°С.
Пример 27. Дигидрохлорид моногидрата (4-хлорбензил) пиперазин-1 -шЛпропшгт-З- 4-(метил- тио)фенил мочевины.
Поступают описанным в примере 25 способом, причем используют J0,0 г (60,5 ммоль) 4-(метилтио)фенилизо- цианата, 22,8 г (60,5 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4- -(4-хлорбензил)пиперазина, 400 мл хлористого метилена и 25,8 мл
5
Q
5 о
g
0
5
1512
(85 ммоль) триэтиламина . После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 27,3 г (89%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов Т. пл. 212 - 214 С„
П р и м е р 28. Дигидрохлорид моногидрата 1-|3-(|4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил пропил}-3-Ј4-(метил- тио)фенил мочевины.
Поступают описанным в примере 25 образом, примен   1,54 г (10 ммоль) 2-хлорфенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина J 50 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола получают 2,63 г (53%) целевого соединени  в виде бес светных кристаллов . Т. пл. 222 - 224°С.
Пример 29. Дигидрохлорид 1 -Гз-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилЯ-3-(2,6-дихлорфенил)мрче- вины.
(
Поступают описанным в примере 25 образом, примен   1,88 г (10 ммоль ) 2,6-дихлорфенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-ами- нопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперази- на, 50 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола получают 2,75 г (52%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов . Т. пл. 246 - 248°С.
Пример 30. Дигидрохлорид 1-Гз- 4-(4-хлорбензил)пиперизин-1- -ил пропил}-3-(н-додецил)мочевины.
Поступают описанным в примере 25 образом, примен   2,11 г (10 ммоль) н-додецилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)- -4-(4-хлорбензил)пиперазина, 100 мл хлористого метилена и 3,03 г (30 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из воды получают 3,21 г (58%) целевого соединени  в виде бесцветных кр-исталлов. Т. пл. 215 - 222°С0
Пример 31. Дигидрохлорид (4-хлорб ензил) пиле раз ин-2- -ил пропил j-3-( 4-карбамилфенил )моче- вины.
Раствор 10,0 г ( 19,9 ммоль) моногидрата дигидрохлорида 1-{3- 4-(4- -хлорбензил)пиперазин-1 -шУ пропил 13
-3-(4-цианофенил)мочевины, I 20 мл лед ной уксусной кислоты и 80 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 30 мин нагревают при 80°С. Смесь наливают на лед и подщелачивают водной гидроокисью кали . Продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом натри  и осаждают соль эфирной хлористоводородной кислотой. Несколько раз перекристаллизовывают из этанола и получают 3,54 г (38%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 224 - 226°С.
Пример 32. Дигидрохлорид 1-|3-Ј4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-трет-бутилфенил) мочевины.
Раствор 4,22 г (20 ммоль) 3-иод- пропилизоцианата в 25 мл простого эфира добавл ют в„раствор 2,98 г (20 ммоль) 4-трет-бутиланилина в 25 мл простого эфира. Полученный раствор в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. После удалени  растворител  прибавл ют 4,18 (20 ммоль) 4-хлорбензилпиперазина в 50 мл этанола. Полученный раствор в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником. К смеси прибавл ют водный бикарбонат натри  и затем продукт экстрагируют хлористым метиленом , сушат сульфатом натри  и осавдают соль эфирной хлористоводородной кислотой. После неоднократной перекристаллизации этанолом получают 3,73 г (33%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 240 - 241°С.
Аналогично примерам 1-32 получают следующие соединени :
гидрохлорид 1- 3-Ј4-(4-хлорбен- зил)пиперазин-1-ил пропил -3-(4-кар боксифенил)мочевины, т. шт.,244- 246°С, выход 48% (l);
дигидрохлорид 1-((3-трифтор метил-4-хлорбензил)пиперазин-1 пропилj-3-н-гексилмочевины, т. пл. 216-219°С, выход 35% (ll);
моногидрат дигидрохлорида 1- з- 4-Ј3- (4-хлорфенил)пропил1пипера- Ъин-1-ил пропилу-3-(4-цианофенил)мо- чевины, т. пл. 219-221°С, выход 29% (III);
дигидрохлорид (4-хлорбензил )пиперазин-1-шт пропил 3-аллил- мочевины, т. пл. 232-234°С, выход 50% (IV);
4241514
дигидрохлорид 1 -|3-Г4-(4-хлорбен-.- зил)пиперазин-1 ил пропил -3-(3-эток- сикарбонилфенил)мочевины, т„ пл. 240- 5- 243°С, выход 34% (V);
дигидрохлорид 1-Гз- 4-(4-хлорбен- зил)пиперазин- -шЛпропилЯЗ-(3 ок- си-4-этокеикарбонилфенил)мочевины, т. пл. 245-247°С, выход 21% (VI); 10 моногидрат дигидрохлорида 1-|3- (4-цианобензил)пиперазин-1 -шГ)- пропил -3- (4-цианфенил) мочевины, т„ пл. 220-223°С, выход 26% (VII); дигидрохлорид 1-|3- Ч-(4-хлор- 15 бензил)пипера-зин-1-ил пропил -3- -(4-сульфмилфенил)мочевины, т. пл. 245-246°С, выход 31% (VIII);
дигидрохлорид 1- 3-Ј4-(4-циано- бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3-(4- 20 -этоксикарбонилфенил) мочевины, т. пл. 241-245°С, выход. 46%-(IX);
дигидрохлорид 1-{3-Ј4-(4-меток- сибензил)пиперазин-1-ил пропил 3- -(4-этоксикарбонилфенил мочевины,- 25 т„ пл. 215-218°С, выход 43% (х);
моногидрат дигидрохлорида (4-метилтиобензил)пиперазин-1- -ил1пропил 1-3-(4-этоксикарбонилфе- нил/мочевины, т. пл 200-222 С, выход 39% (XI);
моногидрат гидрохлорида 1-|3- (4-метилбензил)пипераэин-1 пропилЯ-3-(4-этоксикарбонилфенил) 35 мочевины, т. пл, 226-229 С, выход 37% (XII);
моногидрат дигидрохлорида -Ј4-(3-трифторметилбензил)пипера- зин-1-ил пропил -3-(4-этоксикарбо- 40 нилфенил)мочевины, т. пл. 240-243°С, выход 22% (XIII);
моногидрат дигидрохлорида - 4-(4-этоксикарбонилбензил)пипе- разин-1 -ил пропил -3-(4-этоксикар- 4 бонилфенил ) мочевины, т. пл. 235- 237°С, выход 26% (XIV);
дигидрохлорид 1-{2- 4-(4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил)пропил-3-(4- -цианфенил)мочевины, т пл, 217- 50 219°С, выход 35% (XV);
гемигидрат дигидрохлорвда 1-Г4- (4-хлорбензил)пиперазин-1 бутилj-3-(4-этоксикарбонилфенил)мо- 55 чевины, т. пл. 227-228°С, выход 39% -(XVI);
моногидрат дигидрохлорида 1-|3- (4-хлорбензил)пиперазин-1 -ил пропил|-3-(4-метоксикарбонил)мочеви-
151
ны, т. пл. 205-208°С, выход 25% (XVII);
моногидрат дигидрохлорида 1-(4- (4-хлорбензил)пиперазин-1-игГ бу- тил|-3-(4-цианофенил)мочевины, т. пл. 203-212°С, выход 42% (XVIII);
моногидрат дигидрохлорида 1-{з- (4-хлорбензил)пиперазин-1-илД- пропил}-3-(4-оксифёнил)моч евины,
т. пл. 224-228°С, выход 40% (XIX);
дигидрохлорид (4-хлрр- бензил Шиперазин-1 -ил пропилЯ-3- -(4-изопропоксикарбонилфенил)моче вины, т. пл. 230-232°С, выход 31%
(XX);
моногидрат дигидрохлорида 1-{2- . (4-хлорбензил)пиперазин-1-ил - этил -3-(4-этоксикарбонил)мочевины, т. пло 218-219°С, выход 36% (XXl);
моногидрат дигидрохлорида 1;-Ј}- (4-хлорбензил)пиперазин-1 -илД- пропшт -3-(4-н-бутоксикарбонилфенил) мочевины, т„ пл. 205-207°С, выход 32% (XXII); .
гемигидрат дигидрохлорида 1-{з- (3-хлорбензил пиперазин-1-ил - пропил | -3-(4-этоксикарбонилфенил- мочевины, т„ пл, 230-232 С, выход 29% (XXIII).
Более высока  активность новых пиперазинилсрдержащих соединений по сравнению с приведенным известным соединением подтверждаетс  результатами опыта по определению концен- трации, обеспечивающей 50%-ное торможение (КТ) выделени  гистамина из лейкоцитов человека.
Результаты сведены в таблицу.
16
Продолжение таблицы
Новые соединени  имеют ту же токсичность , что и известное соединение , Т0е0 100 мг/кг (орально, мышь). Результаты/таблицы свидетельствуют о более высокой противоаллергической активности данных соединений. Опыт по определению торможени  выделени  гистамина из лейкоцитов человека в пробирке.
К 1,0 мл суспензии лейкоцитов человека (2-Ю6 клеток) в буферной системе Трис-АСМ, добавл ют 0,05 мл антигена (античеловеческого иммуно-
17154241518
глобулина Е) и 0,2 мл воды, содержа-удал ют из надосадочной жидкости пущей активное вещество в различныхтем осаждени  0,2 мл 8%-ной надхлор- концентраци х. Реакционную смесь кислоты. Выделение гистамина иэ- кубируют при 37°С в течение 60 мин,мер ют флуорометрией и его процент- после чего центрифугируют и надоса-ное торможение вычисл ют по следую- дочную жидкость собирают. Протеинщей формуле:
контрольна  среда - СЈеда с активным веществом контрольна  среда
При этом концентрацию активного ве-редел ют интерпол цией по диаграмме
щества, обеспечивающую 50%-ное тормо- процентного торможени  и логаритма жение выделени  гистамина (KTgo), on- концентрации активного вещества.

Claims (5)

  1. или их солей с соляной кислотой, отличающийс я тем, что, соединение общей формулы β · Wm где R<, R^, η, ρ, m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    R3 - N = С = X, где R3 и X имеют указанные значения, в среде низкокипящего органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном ввде или в виде соли соляной кислоты.Изобретение относится к способу получения содержащих пиперазин сое-? динений, пригодных для лечения воспалений и иммунологических и аллергиSU 1542415 АЗ ческих заболеваний, в частности к способу)получения пиперазинилсодер жащих производных мочевины или тио· мочевины общей формулы где R{ - водород, трифторметил;
    R^ - водород, галоид, метил, Метокси, метилтио, трифторметил, этоксика/бонил, циано;
    R3 - С( - С<2-алкил, аллил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим алкоксилом, карбоксилом, низшим алкоксикарбонилом, гвдроксилом, цианогруппой, нитрогруппой, низшей алкилтиогруппой, сульфамидом или карбамилом;
    X - кислород или сера;
    n = 1 - 3; m = 0., 1; р = 2 - 4, или их солей с соляной кислотой»
    Целью изобретения является получение новых пиперазинилсодержащих соединений указанной общей формулы с улучшенными, противоаллергическими и задерживающими воспаление свойствами.
    Пример 1. Дигидрохлорвд 1 ~[3-(4-(4-хлорбензип)пиперазин-1-ил]пропил]-3-циклогексипмочевины.
    Раствор 2,0 г (7,5 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина и 1,6 г (12,8 ммоль) циклогексилизоцианата в 5 мл тетрагвдрофурана размешивают в течение 30 мин при комнатной температуре» Реакционную смесь под пониженным давлением упаривают и оставшееся масло растворяют в 10 мл этанола» Сырой продукт добавлением воды осаждают в качестве белого твердого вещества, которое собирают фильтрацией и дважды перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 1,62 г (56%) 1 ~(з~ р4-,( 4-хлорбензил )пиперазин-1 -ил]п'ропил] -3-циклогексилмочевины в виде белого кристаллического твердого вещества. Т» пл.» 109 - 1 12°С.
    Продукт растворяют в 20 мл метиленхлорвда и осаждают в виде дигидрохлорвда путем добавления избыточной соляной кислоты. После перекрис<
    таллизации из воды целевой продукт получают в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 184 - 187°С,
    Пример 2» Дигидрохлорвд
    1-£з-£4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-метилмочев ины.
    Раствор 2,68 г (10 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина и 0,57 г (10 ммоль) метилизоцианата в 10 мл хлористого метиле на размешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную
    20 смесь под пониженным давлением упаривают и остаток подвергают хроматографии на содержащей силикагель колонне с использованием в качестве элюента смеси метанола, гидроокиси
    25 алюминия и хлористого метилена. Затем 1,0 г (31%) получаемого продукта растворяют в 20 мл смеси хлористого метилена и простого эфира (соотношение 1:1). Раствор обраба3Q тывают безводным хлорист«лм водородом. Получают целевой продукт в ввде бесцветных кристаллов. Т. пл. 193 207°С.
    Пример 3. Полугвдрат дигвд35 рохлорвда 1- 3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-н-бутилмочевины.
    Раствор 2,67 г 10 ммоль ‘1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пипе4Q разина в 50 мл хлористого метилена и 1,09 г (11 ммоль) н-бутилизоцианата в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток обраба45 тывают эфирным хлористым водородом. Перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и метанола. Получают 3,2 г (71%) целевого продукта в ввде бесцветных кристаллов. Т. пл.
    . 222 - 223°С.
    Пример 4. Дигидрохлорвд
    1-£3-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1 -ил]пропил]-3-н-гексилмочевины.
    •Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г (10 ммоль)
    55 тригвдрохлорвда 1 -(З-аминрпроПил)';-4-(4-хлорбензил)-пиперазина, 50 мл тетрагвдрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,41 г (10 ммоль) н-г ексилизоцианата. Перек ристаллизацией из этанола получают 4,00 г (832) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов о Т. пл/ 214-215°С.
    П р и м е р 5<, Дигидрохлорид 1-£з-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-пропил]-3-н-окт илмочев ины,
    Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77-г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,55 г (10 ммоль) н-октилизоцианата. Перекристаллизовывают из смеси метанола, этанола и воды» Получают 3,1 г (622) указанного соединения в вцце белых кристаллов» Т. пл. 229-230°С.
    Пример 6. Моногидрат дигидрохлорцца 1-£3~£4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил] пропил] -3-циклог ек с илмоч ев ины.
    Раствор 2,0 г (8 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-фторбензил)пипеРазина и 1,0 г (8 ммоль) циклогексилизоцианата в 20 мл хлористого метилена в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток смешивают с 20 мл простого эфира» Эфирный раствор фильтруют, фильтрат подвергают хроматографии на колонне, содержащей 300 г силикагеля, с использованием указанного растворителя. Содержащие продукт фракции элюируют смесью метиленхлорвда, метанола и гидроокиси аммония (соотношение 45:5:1). Упариванием получают 2,6 г (852) 1-{з-£4-(4-фторбензил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-циклогексилмочевины в виде светло-желтого масла» Продукт растворяют в простом эфире, осаждают эфирным хлористым водородом й перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,96 г (выход 802) указанного соединения» Т. пл» 203 206° С.
    Пример 7» Дигидрохлорид 1-(3-(4-бензилпиперазин-1-ил)пропил]-3-цик лог екс илмоч ев ины.
    Раствор 2 г (12,9 ммоль) *1-(3-аминопропил)-4-бензилпиперазина и 1,6 г (12,9 ммоль) циклогексилизоцианата в 50 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и сырой продукт в качестве дигидрохлорида осаж50
    1542415 6 дают из простого эфира описанным в примере 6 образом» Перекристаллизовывают из этанола и получают 3,62 г (выход 652) указанного соединения в виде бесцветных кристаллов. Т» пл. 202 - 213°С.·
    Пример 8. 1 -[3-(4-Бензилпиперазин-1-ип)пропил]-3-фенилмочевина.
    Раствор 3,0 г (12, 9 ммоль) 1~(3-аминопропил)-4-бензилпиперазина и
    1,54 г (12,9 ммоль) фенилизоцианата в 20 мл хлористого метилена перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь под пониженным давлением сгущают и остаток кристаллизуют с помощью водного ацетона. Получают 2,77 г (612) целевого соединения в виде бесцветных . кристаллов» Т» пл, 45 - 47°C.
    Пример 9. 1-£з-{4-(4-Хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-фенилмочевина.
    Раствор 2,0 г (7.5 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина и 1,6 г (13,4 ммоль) фенилизоцианата в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре» Прибавляют 5 мл этанола, реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и под пониженным давлением осушают. Остаток кристаллизуют с помощью водного этанола. Получают 2,7 г сырого продукта» Путем перекристаллизации из указанного растворителя получают 0,62-г (выход 212) указанного соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 135 - 137°С.
    Пример 10. Гидрохлорид.
    1 -£з-[(4-(4-хлорбензил )пипераз.ин-1 -ил] п р оп ил]-3 - (4-х л о рф е н ил) м оч ев ины.
    Повторяют пример 3, применяя 2,67 г (10 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,54 г (10 ммоль) 4-хлорфенилизоцианата. Перекристаллизацией из метанола получают 1,1 г (252) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 241°С.
    Пример 11» Моногидрат дигццрохлорида 1-£з-(4-(4-хлорбензйл) пиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-метилфенил)мочевины»
    Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 2,67 г (10 ммоль)
    1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 1,33 г (10 ммоль) 4-толилизоцианата. Перекристаллизацией из смеси метанола и метиленхлорцца получают 0,81 г (17%) целевого соединения в вцце бесцветных кристаллов. Т. пл. 131 - 132°С.
    П р и М: е р 12. Гицрохлорцц 1-[з-£4-(4-хлорбензил)пипераЗйн-1 -ил]пропил^-3-(4-метоксифенил)мочевины.
    Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 0 5,09 г (19 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 2,83 г (19 ммоль) 4-метоксифенилизоцианата. Перекристаллизацией из смеси метанола и хлористого метилена получают 3,57 г (45%) целевого соединения в вцце оранжево-белых кристаллов, т. пл. 237 - 238°С.
    Пример 13. Гидрохлорцц 1~{3-[4-(4-хлорбензил)пиперазин -1 -ил]пропил^-3-(4-этоксикарбонилфенил)мочевины.
    Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 7,54 г (20 ммоль) 1 -(З-амщюпропил )-4-( 4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена, 50 мл теурагидрофурана, 8,4 мл (60 ммоль) триэтиламина и 3,8 г (20 ммоль) 4-этоксикарбонилфенилизоцианата. Перекристаллизацией из метанола получают 3,11 г (34%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 233 - 234°С.
    Пример 14. Моногидрат дигидрохлорида 1-£з-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил^3-(4~фторфенил)мочевины.
    Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г £10 ммоль) тригидрохлорида 1 -£3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 50 мл клористого метилена, 10 мл тетрагидрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,37 г £10 ммоль) 4-фторфенилизоцианата. После перекристаллизации из смеси метанола и хлористого метилена получают 3,75 г (76%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 225 - 228°С.
    П р им е р 15. Дигидрохлорид 1 -{З- рг.( 4-хлорбензил]1пиперазин-1 -ил]пропил^З-(4-нитрофенил)мочевины.
    Поступают описанным в примере 3 образом, применяя 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина, 50 мл тетрагццрофурана, 4,2 мл (30 ммоль) триэтиламина и 1,64 г (10 ммоль) 4-нитрофенилизоцианата. После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 2,79 г (55%) целевого продукта в виде желто-белых кристаллов. Т. пл. 230 - 231*С (разложение).
    Пример 16. Дигвдрохлорцц 1-£3-£4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1-ил]пропил^-3-циклогексилмочевины.
    Раствор 2,16 г (7,7 ммоль) 1-(3-аминоп роп ил)-4-(4-хло рб ен з ил)гомопиперазина в 30 мл хлористого метилена и 1,05 г (8,5 ммоль) циклогексилизоцианата в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают под пониженным давлением. Полученное масло подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель (хлористый метилен, метанол и гидроокись аммония в соотношении 97:2,5:0,5). Получают 1-[3-[4-(4-хлорбензил)гомопиперазин-1-ил]пропил^-3-циклогексилмочевину в виде бесцветного масла. Это масло растворяют в простом эфире и осаждают эфирным хлористым водородом. Получают 2,25 г (61%) целевого соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Т. пл, 167 - 175°С (разложение).
    Пример 17. Дигидрохлорцц 1 - [з-£4-(.4-хлорбензил) гомопиперазин-1-wij пропил^-3-фенилмоч евины.
    1,03 г (3,7 ммоль) 1-(3~аминопроПил )-4-(4-хлорбензил)гомопиперазина описанным в примере 16 образом в течение 2 ч подвергают воздействию с 0,55 г (4,6 ммоль) фенилизоцианата в 15 мл хлористого метилена. Сырой продукт вщцеляют, очищают на силикагеле и переводят аналогичным методом в гидрохлоридо Получают 1,23 г (83%) целевого соединения в ваде бесцветных кристаллов. Т. пл. 125 - 135°С.
    П р и м е р 1 бензил)пиперазин-1-ил]пропил -циклогексилмочевина.
    '5,36 г (20 ммоль) 1—(3 -аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина в течение 2 ч описанным в примере 16 ббразом подвергают реакции с 2,82 г (20 ммоль) циклогексилизоцианата в 35 мл хлористого метилена. Сырой
    18. 1-[з-£4-(4-Хлор-. Λ-39 продукт выделяют и аналогичным способом подвергают хроматографии на силикагеле. После перекристаллизации из этанола получают 2,98 г (36%)· целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т„ пл, 127 - 128°С.
    Пример 19. 1-£3-(4~(4-Хлорбензил)пиперазин-1-ил] пропил^-3-фенилтиомочевина.
    5,36 г (20 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина описанным в примере 16 способом подвергают взаимодействию с 2,82 г (21 ммоль) фенилизотиоцианата. Сырой продукт аналогично выделяют и подвергают хроматографии на силикагеле. После кристаллизации из этанола получают 2,39 г (30%) беловатого кристаллического твердого вещества. Т. пл. 155 - 156°С.
    Пример 20. Полугидрат дигидрохлорида 1-^3-^4-(4-хлорбензил) пиперазин-1 -ил]пропил^-3-н-гексилтиомочевины.
    Раствор 1,57 г (10 ммоль) н-гекс'илизотиоцианата в 100 мл хлористого метилена медленно прибавляют в раствор 3,77 г'(10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина в 100 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником, промывают водным· бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и соль осаждают эфирной хлористоводороднрй кислотой. После перекристаллизации из этанола получают 0,80 г (16%) целевого соединения в виде беловатого порошка. ,Т. пл. 182 - 186°С.
    Пример 21. Дигидрохлорид 1-£з-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1 -ил] пропил^-3-б ензилмоч ев ины.
    Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,33 г (10 ммоль) бензилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина, 250 мл хлористого метилена и
    4,3 мл (3 Г ммоль) триэтиламСина. Получают 3,65 г (77%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, Т. пл. 203 - 206°С.
    i ~
    Пример 22. Дигидрохлорид |-[3-С4 -(4-хлорфенэтил)пиперазин-1-ил] пропил]-3-н-гексилмочевины.
    Раствор 1,27 г (10 ммоль) н-гек-< силизоцианата в 25 мл хлористого метилена прибавляют в раствор 2,82 г (10 ммоль) 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорфенил)пиперазина в 50 мл хлористого метилена. Полученную смесь в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником и сгущают в вакууме. Получают желтое масло, которое подвергают хроматографии на колонне с силикагелем (хлористый метилен, метанол и гидроокись аммония в соотношении 45:5:1). После осаждения дигвдрохлорида и перекристаллизации из этанола получают 0,91 г (19%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 230 - 233°С.
    Пример 23. Моногидрат дигидрохлорида 1 -[3-[4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил]пропил]-3~(4-цианофенил] мочевины.
    Поступают описанным в примере 20 образом, причем используют 1,44.г. (10 ммоль) 4-цианофенилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 75 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из смеси метанола и этанола получают
    3,87 г (77%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 236 - 238°С.
    Пример 24. Дигидрохлорид 1-£з-[4-£3-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-ил]пропил]-3-н-гексилмочев ины.
    А. 35 г. (35 ммоль) триэтиламина медленно прибавляют к смеси 39 г (0,3 моль) гидрохлорида хлорпропиламина, 38,2 г (0,3 моль) н-гексилизоцианата и 500 мл хлористого метилена. Полученный раствор в течение .1 ч перемешивают и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают простым эфиром.и бесцветное твердое вещество отфильтровывают. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния и сгущают. Получают 57,0 г (86%) чистой 1-(3-хлорпропил)-3-н-гексилмочевины в виде бесцветных кристаллов..Т. пл. 48 - 50°С.
    Б. Смесь 2,21 г (10 ммоль) 1-(3-хлорпропил)пропилпиперазина, 1,01 г· (10 ммоль) триэтиламина и 25 мл спирта в течение 18 ч нагревают с обратным холодильником. Охлажденную реак11 ционную Смесь разбавляют простым эфиром, промывают водой сушат сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Полученное желтое вязкое масло очищают на колонне с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 93:7). Осаждением эфирной хлористоводородной кислотной получают 1,6 г (38%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 21 3 - 216°С.
    Пример 25. Дигидрохлорид дигидрата 1~{з-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-йл^пропил]-3-(4-ацетилфенил )моч ев ины.
    Раствор 1,61 г (10 ммоль) 4-ацетил1»енилизоцианата в 100 мл хлористого метилена добавляют к раствору 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопроп ил)-4-(4-хло рб енз ил) пиперазина, 50 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. Полученную смесь в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником^ промывают водным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и продукт осаждают эфирной хлористоводородной кислотой. После перекристаллизации из этанола получают 4,13 г (82%) целевого соединения в виде белого порошка, Т. пл. 7197°С (с медленным разложением).
    Пример 26. ДигидрохЛорид 1 -^3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил^пропил^-З^ 4-этоксифенил)мочевины.
    Поступают описанным в примере 25 .образом, причем используют 1,63 г (10 ммоль) 4-этокси()енилизоцианата, 3,77 г (10 ммоль) тригвдрохлорвда 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил) пиперазина, 16 мл хлористого метилена и 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. .После перекристаллизации из этанола получают 3,42 г (68%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл, 225 - 227°C.
    Пример 27. Дигидрохлорид моногидрата 1-{з-[4-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил]пропил^-3- 4-(метилтио)фенил мочевины.
    Поступают описанным в примере 25 способом, причем используют 10,0 г (60,5 ммоль) 4-(метилтио)фенилизоцианата, 22,8 г (60,5 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина, 400 мл хлористого метилена и 25,8 мл (185 ммоль) триэтиламина . После перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 27,3 г (89%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 212 - 214°С<>
    Π р и м’е р 28. Дигидрохлорид моногидрата 1-{з-[4-( 4-хлорбензил) пиперазин-1-ил]пропил)-3-(4-(метил10 тио)фенил]мочевины.
    Поступают описанным в примере 25 образом, применяя 1,54 г (10 ммоль).
  2. 2-хлорфенилизоцианата,
  3. 3,77 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-ами15 нопропил)-4-(4-хлорбензил)пиперазина I 50 мл хлористого метилена и
  4. 4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола получают 2,63 г (53%) целевого сое20 динения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 222 - 224°С.
    Пример 29. Дигидрохлорцц
    1 -(4-(4-(4-хпорбензип)пиперазинт1-ил],пропил^-3-( 2, 6-дихлорфенил)моче25 вины.
    Поступают описанным в примере 25 образом, применяя 1,88 г (10 ммолт») 2,6-дихлорфенилизоцианата, 3,77 г 30 (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил )-4-( 4-хлорбензил )пиперази• на, 50 мл хлористого метилена и
    4,3 мл (31 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из метанола 35 получают 2,7'5 г (52%) целевого соединения в виде бесцветных кристал- . лов, Т. пл. 246 - 248 °C,,
    Пример 30. Дигидрохлорид
    1 -(4-(4-(4-хлорбензил)пиперизин-140 -ил]пропил^г-3-(н-додецил)мочевины.
    Поступают описанным в примере 25 образом, применяя 2,11 г (10 ммоль) н-додецилизоцианата, 3,7 7 г (10 ммоль) тригидрохлорида 1-(3-аминопропил)45 -4-(4~хлорбензил)пиперазина, 100 мл хлористого метилена и 3,03 г (30 ммоль) триэтиламина. После перекристаллизации из воды получают 3,21 г (58%) целевого соединения в виде 50 бесцветных кристаллов. Т. пл. 215 222°С<,
    Пример 31. Дигидрохлорид
    1-[3-{4-(4-хлорбензил)пиперазин-255 -ил]пропил?[-3-(4-карбамилфенил)мочевины.
    Раствор 10,0 г (19,9 ммоль) моногидрата дигицрохлорвда 1-[з-[^4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил^13 15
    -3-(4-цианофенил)мочевины, 1 20 мл ледяной уксусной кислоты и 80 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 30 мин нагревают при 80°С. Смесь наливают на лед и подщелачивают водной гидроокисью калия. Продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом натрия и осаждают соль эфирной хлористоводородной кислотой. Несколько раз перекристаллизовывают из. этанола и получают 3,54 г (38%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 224 - 226°С.
    Пример 32, Дигидрохлорид 1-](3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-трет-бутилфенил) мочевины.
    Раствор 4,22 г (20 ммоль) 3-иодпропилизоцианата в 25 мл простого эфира добавляют в раствор 2,98 г (20 ммоль) 4-трет-бутиланилина в 25 мл простого эфира. Полученный раствор в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя прибавляют 4,18 г (20 ммоль) 4-хлорбензилпиперазина в 50 мл этанола. Полученный раствор в течение 24 ч нагревают с обратным . холодильником. К смеси прибавляют водный бикарбонат натрия и затем продукт экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом натрия и осаждают соль эфирной хлористоводородной кислотой. После неоднократной перекристаллизации этанолом получают 3,73 г (33%) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 240 - 241°С.
    Аналогично примерам 1-32 получают следующие соединения:
    гидрохлорид 1 - [3-[]4-( 4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-карбоксифенил )моч евины, т. пл..244246°С, выход 48% (l);
    дигццрохлорвд 1-[3-[4-(3-три})Торметил-4-хлорбензил)Ьиперазин-1-ил]пропил]-3-н-гексилмочевины, т. пл. 216-219°С, выход 35% (il);
    моногццрат дигидрохлорцца 1-[з~[4-[3-(4-хлорфенил)пропил]пипера• дин-1 -ил]пропил]-3-( 4-цианофенил)мочевины, т. пл. 219-221°С, выход 29% (III);
    дигидрохлорид 1-(3-(4-(4-хлорбенз ил) п ип е ра з ин-1 -ил] п роп ил] 3 -алл илмочевины, т. пл. 232-234°С, выход 50% (IV);
  5. 5'
    15 i4 дигидрохлорид 1-(3-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1 -ил] пропил}-3-( 3-этоксикарбонилфенил)мочевины, ”т« пл. 240· 243°С, выход 34% (v);
    дигидрохлорид 1-(3-[(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]пропил]3-(3 окси-4-этоксикарбонилфенил)мочевины,
    т. пл. 245-247°С, выход 21% (VI);
    моногидрат дигццрохлорвда 1-(з-((4-( 4-цианобензил)пиперазин-1 -ил]пропил]-3- (4-цианфенил)мочевины, То пл. 220-223°С, выход 26% (VII);
    дигидрохлорид 1-(З-(4-(4-хлорбензгиОпипера^ин-! -ил] пропил]-3-(4-сульфмилфенил)мочевины, т. пл. 245-246°С, выход 31% (VIII);
    дигидрохлорид 1-{з-{(4-(4-цианобензил)пиперазйн-1-ил]пропил]~3-(4-этоксикарбонилфенил) мочевины, т. пл. 241-245°С, выход.46%~(1Х);
    дигидрохлорид 1 --((3-((4-( 4-меток— сибензил)пиперазин-1-ил]пропил]3-(4-этоксикарбонилфенил]мочевины,- ’ т» пл. 215-218°С, выход 43% (х);
    моногидрат дигидрохлорцца 1-£3.-((4-(4-метилтиобензил)пиперазин-1-ил] п р оп ил]-3 - (4 - эток с ик а рб онилф енил)мочевины, т. пл» 200-222°С, выход 39% (Xi);
    моногидрат гидрохлорида 1-{3— - (4-(4-метилбензил)пиперазин-1 -ил]пропил]-3-(4-этоксикарбонилфенил) 1 мочевины, т. пл. 226-229°С, выход 37% (XII);
    моногидрат дигидрохлорида 1-[3-((4-( 3-трифторметилбензил)пиперазин-1 -ил]]пропил]-3-( 4-этоксикарбонилфенил)мочевины, т. пл. 240-243 С, выход 22% (XIIl);
    моногидрат дигидрохлорида 1-(3-(4-(4-этоксикарбонилбензил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-этоксйкарбонилфенил ) мочевины, т. пл, 235237°С, выход 26% (XTV);
    дигидрохлорид 1-(^2-(4-( 4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)пропил-3-(4-цианфенил)мочевины, т» пл» 217— 219°С, выход 35% (XV);
    гемигидрат дигвдрохлорида 1-(-4-((4-( 4-хлорбензил)пиперазин-1 -ил]бутил]-3-(4-этоксикарбонилфенил)мо, чевины, т. пл. 227-228°С, выход
    39% /XVI);
    моногидрат дигидрохлорида 1-(з-((4-( 4-хлорбензил )пиперазин-1 -илДпропил|-3-(4-метоксикарбонил)мочеви55 ны, т. пл. 205-208°C, выход 25% (XVII);
    моногидрат дигвдрохлорида 1-^4 -(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил^буTHnj-3-(4-цианофенил)мочевины, т. пл. 203-212°С, выход 42% (XVIII);
    моногидрат дигидрохлорида 1-[з-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-илДпропил^-Зт(4-оксифёнил)мочевины, т. пл. 224-228°С, выход 40% (Х1Х);
    .дигидрохлорид 1 -{3~С4-(4-хлррί бензии)пиперазин-1-ил]пропилу-3-(4-изопропоксикарбонилфенил'мочевины, т. пл, 230-232°С, выход 31% : (XX); ' г моногидрат дигццрохлорвда 1-{2- .
    -(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил}этил} -3-(,4-этоксикарбонил)мочевины, j т. пл» 218-219*0, выход 36% (XXl);
    моногидрат дигццрохлорица 1-(3-[4-( 4-хлорбензил)пиперазин-1-ил)]пропил^-3-(4-н-бутоксикарбонилфенил )· мочевины, т» пл, 205-207°С, выход 32% (XXII); · гемигидрат дигвдрохлорида 1-{з-(/-(З-хлорбензил пиперазин-1 -ил2пропил^ -3-(4-этокс икарбонилфенйлмочевины, т» пл. 23О-232°С, выход 29% (XXIII).
    Более высокая активность новых пиперазинилсодержащих соединений по сравнению с приведенным известным соединением подтверждается результатами опыта по определению концентрации, обеспечивающей 50%-ное торможение (KTjq) выделения гистамина из лейкоцитов человека.
    Результаты сведены в таблицу.
    Соединение КТ50, j*M, В про- бирке 2. По примеру 1 50 2 300 3 50 4 8 5 16 6 50 7 240 8 400 9 ’ 78 10 30 1 1 37 12 80 13 190
    Продолжение таблицы
    1 1 ... 1 1 1 1 1 1 | a 1 1 1 1 14 20 15 30 16 ИЗ 17 115 18 26 19 37 21 112 22 16 23 81 ’ 24 10 25 115 26 35 27 50 28 >100 29 29 30 40 31 150 I 300 II 320 III 20 IV 120 V 59 VII >100 X 55 XI 210 XVII 35 XV 41 XVIII 27 XIX 370 XX ' 140 XXI 59 XXII 32- . XVI 27 XII 64 XXIII 34 Цианнаризин (известное) 1000
    Новые соединения имеют ту же токсичность, что и известное соединение, т.е» >100 мг/кг (орально, мышь).
    Результаты, таблицы свидетельствуют о более высокой противоаллергической активности данных* соединений. Опыт по определению торможения вьделения гистамина из лейкоцитов 55 человека в пробирке.
    К 1,0 мл суспензии лейкоцитов’ .человека (2-Ю6 клеток) в буферной системе Трис-АСМ, добавляют 0,05 мл антигена (античеловеческого иммуно17 глобулина Е) и 0,2 мл воды, содержащей активное вещество в различных концентрациях. Реакционную смесь инкубируют при 37°С в течение 60 мин, после чего центрифугируют и надосадочную жидкость собирают. Протеин удаляют из надосадочной жидкости пу· тем осаждения 0,2 мл 8%—ной надхлор· ной кислоты. Выделение гистамина из меряют флуорометрией и его процентное торможение вычисляют по следую щей формуле:. .
    контрольная среда - среда с активным веществом контрольная среда
    При этом концентрацию активного вещества, обеспечивающую 50%—ное торможение выделения гистамина (КТ^), оп ределяют интерполяцией по диаграмме процентного торможения и логарйтма концентрации активного вещества.
SU843752788A 1983-06-16 1984-06-15 Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой SU1542415A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50483783A 1983-06-16 1983-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1542415A3 true SU1542415A3 (ru) 1990-02-07

Family

ID=24007953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843752788A SU1542415A3 (ru) 1983-06-16 1984-06-15 Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой
SU853860255A SU1387877A3 (ru) 1983-06-16 1985-02-28 Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853860255A SU1387877A3 (ru) 1983-06-16 1985-02-28 Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0129207B1 (ru)
JP (1) JPS6075469A (ru)
KR (1) KR890000175B1 (ru)
AR (1) AR242377A1 (ru)
AT (1) ATE33023T1 (ru)
AU (1) AU565041B2 (ru)
CA (1) CA1219260A (ru)
CS (1) CS244821B2 (ru)
DD (1) DD223710A5 (ru)
DE (1) DE3469896D1 (ru)
DK (1) DK160554C (ru)
ES (3) ES8506651A1 (ru)
FI (1) FI76327C (ru)
GR (1) GR82367B (ru)
HU (1) HU192409B (ru)
IE (1) IE59034B1 (ru)
IL (1) IL72123A (ru)
NO (1) NO161618C (ru)
NZ (1) NZ208535A (ru)
PH (1) PH24059A (ru)
PL (2) PL146314B1 (ru)
PT (1) PT78729B (ru)
SU (2) SU1542415A3 (ru)
YU (2) YU104584A (ru)
ZA (1) ZA844527B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010096011A1 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine h3 receptor
US9012452B2 (en) 2010-02-18 2015-04-21 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
US9029381B2 (en) 2007-08-22 2015-05-12 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
US10934282B2 (en) 2016-07-13 2021-03-02 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661481A (en) * 1983-06-16 1987-04-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2722250B2 (ja) * 1989-05-30 1998-03-04 興和株式会社 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
JPH0525145A (ja) * 1991-07-15 1993-02-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd アレルギー性疾患治療剤
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
ITRM20060090A1 (it) * 2006-02-22 2007-08-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rompps Chemic-Lexikon. 7-е издо 1972, m. 1, c. 652. *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029381B2 (en) 2007-08-22 2015-05-12 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
WO2010096011A1 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine h3 receptor
US8993577B2 (en) 2009-02-20 2015-03-31 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
US9012452B2 (en) 2010-02-18 2015-04-21 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
US10934282B2 (en) 2016-07-13 2021-03-02 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
RU2771280C2 (ru) * 2016-07-13 2022-04-29 Лео Фарма А/С Гетероароматические модуляторы ретинол-связанного орфанного рецептора гамма

Also Published As

Publication number Publication date
IE59034B1 (en) 1993-12-15
HU192409B (en) 1987-06-29
EP0129207A3 (en) 1985-07-31
DE3469896D1 (en) 1988-04-21
IE841499L (en) 1984-12-16
ES533448A0 (es) 1985-08-01
NO842417L (no) 1984-12-17
NO161618B (no) 1989-05-29
HUT34464A (en) 1985-03-28
AR242377A1 (es) 1993-03-31
NZ208535A (en) 1987-02-20
EP0129207A2 (en) 1984-12-27
PT78729B (en) 1986-10-21
FI76327C (fi) 1988-10-10
JPS6075469A (ja) 1985-04-27
DD223710A5 (de) 1985-06-19
DK294084A (da) 1984-12-17
FI842408A (fi) 1984-12-17
PL146314B1 (en) 1989-01-31
CA1219260A (en) 1987-03-17
EP0129207B1 (en) 1988-03-16
PL147413B1 (en) 1989-05-31
PT78729A (en) 1984-07-01
GR82367B (ru) 1984-12-13
PH24059A (en) 1990-03-05
ZA844527B (en) 1986-02-26
ES8506651A1 (es) 1985-08-01
FI76327B (fi) 1988-06-30
PL248207A1 (en) 1985-08-13
PL252851A1 (en) 1986-07-01
DK160554B (da) 1991-03-25
CS244821B2 (en) 1986-08-14
ES8601928A1 (es) 1985-11-01
ES8600255A1 (es) 1985-09-16
ES537662A0 (es) 1985-09-16
KR850000422A (ko) 1985-02-27
ATE33023T1 (de) 1988-04-15
DK294084D0 (da) 1984-06-15
FI842408A0 (fi) 1984-06-14
NO161618C (no) 1989-09-06
IL72123A0 (en) 1984-10-31
YU150186A (en) 1987-06-30
SU1387877A3 (ru) 1988-04-07
DK160554C (da) 1991-09-09
AU565041B2 (en) 1987-09-03
JPH0469147B2 (ru) 1992-11-05
IL72123A (en) 1987-09-16
AU2940484A (en) 1984-12-20
KR890000175B1 (ko) 1989-03-09
ES537661A0 (es) 1985-11-01
YU104584A (en) 1986-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1542415A3 (ru) Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой
RU2080321C1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена
CS200545B2 (en) Method of producing derivatives of guanidine
DK145297B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-derivater eller tautomere eller basesalte deraf
KR100758775B1 (ko) 5원환 화합물
DE69828276T2 (de) Neue cyclische Diaminverbindungen und Heilmittel das diese enthält
JPH0251425B2 (ru)
NZ586087A (en) Anthelmintic agents and their use
US5302720A (en) Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents
HU179492B (en) Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives
US4496571A (en) Histamine H2-antagonists
HU205922B (en) Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4057632A (en) Method of treatment using tetrazole-5-carboxamide derivatives
US4464374A (en) Substituted guanidine derivatives, processes, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
US4795755A (en) Heterocyclic derivatives
US4451463A (en) Alcohol derivatives
FI63937B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
US4649145A (en) Thiazole derivatives
US4705787A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4539400A (en) Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
US4261994A (en) 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
DE2429195A1 (de) 2-amino-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu thiazole
JP2003201271A (ja) 脂質モジュレーター
US5246927A (en) Benzazole derivatives, processes for their preparation containing such compounds and the use thereof