Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych fenyioalkilo-/piperazy- nylo albo homopiperazynylo/-propylomoczników albo -tiomoczników oraz ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te nadaja sie do 5 leczenia schorzen immunologicznych, zapalnych i uczuleniowych.Ogloszeniowy opis patentowy RFN nr 2 727 469 (1978) (Chem. Abs., 90, 186989r (1979) przedstawia miedzy innymi 3-podstawione-l- fenylopiperazyny- io lopropylomoczniki, które sa przydatne jako pólpro¬ dukty do syntezy 1-fenylopiperazynylopropylheksa- hydropirymidynodionów, które z kolei nadaja sie jako substancje antagonistyczne wobec serotoniny oraz jako srodki hamujace agregacje trombocy- 15 tów.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe podstawione fenyloalkilo-Cpiperazynylo albo homo- piperazynylo)-propylomoczniki albo -tiomoczniki odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym Ri, 20 R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdora¬ zowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilotio, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, atom chlorowca, grupe cyja- 25 nowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, albo gru¬ pe trichlorowcometylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, grupe cy- kloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe allilowa, grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona W przez nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkanoilowa, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, nizsza grupe alkoksyetoksy- karbonylowa, grupe cyjanowa, nitrowa, nizsza gru¬ pe alkilotio, grupe karbamoilowa, albo podstawio¬ ne przez grupe sulfoamoilowa, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, m oznacza liczbe 0 albo 1, p liczbe 3, zas X oznacza atom tlenu lub siarki.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie nie¬ toksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kwa¬ sami.Uzywane tu okreslenie „nizsza grupa alkilowa" albo sama, albo w polaczeniu oznacza prosta lub rozgaleziona nasycona grupe weglowodorowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobu- tylowa albo tert- butylowa.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluo¬ ru, chloru, bromu i jodu. Okreslenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza prosta lub rozgaleziona na¬ sycona alifatyczna grupe eterowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad grupa metoksylowa, etoksylo- wa, propoksylowa i butoksylowa- Okreslenie „niz¬ sza grupa alkanoilowa" oznacza reszte acylowa po¬ chodzaca od prostego lub rozgalezionego nasyco¬ nego kwasu karboksylowego, taka jak grupa for- mylowa, acetylowa lub propionylowa. 147 413* Okreslenie „nizsza grupa alkanoiloksylowa" ozna¬ cza nizsza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach weg¬ la przylaczona do atomu tlenu, jak grupe aceto- ksylpwa ..l propionyloksylowa. Okreslenie „nizsza ;grupa alkoksykarbonylowa" oznacza zestryfikowa- ;na grupe karboksyfowa o wzorze R5-OCO-, w któ¬ rym R5 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alki- lowa_jcul~-4 atomach wegla, jak grupa metoksy- karbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbo- nylowa, butoksykarbonylowa.Okreslenie „di-(niskoalkilo)-aminoetyl" oznacza grupe o wzorze (R7)2NCH2CH2, w której R7 oznacza grupe metylowa lub etylowa.Okreslenie „nizsza grupa alkilotio" oznacza czesc alkilowa, prosty lub rozgaleziony alkil o 1—4 ato¬ mach wegla.Dla specjalisty danej dziedziny zrozumiale jest, ze grupy reprezentowane przez Hi, R2 i R8 we wzorze ogólnym 1 moga byc jednakowe albo róz¬ ne, i moga byc podstawione w kazdej dowolnej pozycji pierscienia fenylowego. Jednakze korzystne sa te zwiazki, w których jedna z grup reprezento¬ wanych przez Ri, R2 i R8 znajduje sie w pozycji para. Korzystne sa takze zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, R8 grupe inna niz wodór, a Ri grupe inna niz wodór podstawiona w pozycji para. Najkorzystniejsze sa zwiazki, w których R2 i R3 oznaczaja kazdy atom wodoru, a Ri oznacza grupe inna niz wodór pod¬ stawiona w pozycji para.Najbardziej korzystne sa zwiazki, w których R2 i R3 oznaczaja kazdy atom wodoru, a Ri oznacza atom chloru, korzystnie podstawiony w pozycji para. Jezeli R4 we wzorze ogólnym 1 oznacza pod¬ stawiona grupe fenylowa, pierscien fenylowy moze zawierac jeden lub dwa podstawniki umieszczone w dowolnej pozycji pierscienia fenylowego, z wy¬ jatkiem, gdy R4 oznacza grupe fenylowa podsta¬ wiona przez nizsza grupe alkoksykarbonylowa lub karboksylowa. Wymienione podstawniki nie moga znajdowac sie w pozycji orto pierscienia fenylo¬ wego.Oczywiste jest dla specjalisty danej dziedziny, ze gdy we, wzorze ogólnym 1 m oznacza liczbe 0, zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa piperazynami o wzorze ogólnym la, w którym Ri, R2, Rs, R4, X, n oraz p maja znaczenie podane wyzej. Jezeli we wzorze ogólnym 1 m oznacza liczbe 1, zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa homopiperazynami o wzo¬ rze Ib, w którym Ri, R2, Rs, R4. X, n oraz p maja znaczenia podane wyzej. Wyrózniaja sie zwiazki piperazynowe o wzorze ogólnym la.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie na¬ stepujacych zwiazków o wzorze ogólnym 1 albo ich nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli: a) zwiazki o wzorze ogólnym la lub Ib, w któ¬ rych Ri, R2, R8 niezaleznie od siebie oznaczaja kaz- dorozowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, albo grupe trichlorowcometylowa, R4 oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, gru- 413 4 pe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe fe¬ nylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylo- 5 wa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, cyjanowa, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, p oznacza liczbe 3, zas X oznacza atom tlenu lub siarki; b) zwiazki o wzorze ogólnym la lub Ib, w któ¬ rych Ri oznacza atom chloru, R2 i R3 kazdorazowo atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, grupe cykloalki¬ lowa o 3—8 atomach wegla, grupe allilowa, grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, atom chlorowca, nizsza gru¬ pe alkoksylowa, karboksylowa, nizsza grupe alko¬ ksykarbonylowa, cyjanowa, nizsza grupe alkilotio, karbamoilowa, albo przez grupe sulfamoilowa: n oznacza liczbe 1, p oznacza liczbe 3, zas X ozna^ cza atom tlenu lub siarki: 20 c) zwiazki o wzorze ogólnym 2a albo 2b, w któ¬ rych Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdo¬ razowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilotio, grupe hydroksylowa, nizsza grupe 25 alkoksylowa, nizsza grupe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, atom chlorowca, g£ipe cyja¬ nowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, grupe trichlorowcometylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, grupe alli- 30 Iowa, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, grupe ^hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkanoilo, nizsza gru¬ pe alkoksylowa, grupe karboksylowa, nizsza grupe 35 alkoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkilotio, karbamoilowa, albo przez grupe sulfamoi¬ lowa, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, p oznacza liczbe 3, zas X oznacza atom tlenu albo siarki; d) zwiazki o wzorze ogólnym 2a i 2b, w któ- 40 rych Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja kaz¬ dorazowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilotio, hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, atom chlorowca, cyjanowa, niz- 45 sza grupe alkoksykarbonylowa, albo grupe trichlo¬ rowcometylowa-, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, grupe cykloalki¬ lowa o 3—8 atomach wegla, grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez niska grupe 50 alkilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkanoilowa, nizsza grupe alkoksylo¬ wa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylo¬ wa, cyjanowa, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, p oznacza liczbe 3, a X oznacza atom tlenu albo 55 siarki; e) zwiazki o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w któ¬ rych Ri oznacza atom chloru, R2 atom wodoru, R4 atom wodoru, grupe aTKilowa o 1—12 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, 60 grupe allilowa, grupe fenylowa albo grupe feny¬ lowa podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza gru¬ pe alkanoilowa, nizsza grupe alkoksylowa, karbo¬ ksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, cyjano- 65 wa, nizsza grupe alkilotio, karbamoilowa, albo147 5 przez sulfamoilowa, n oznacza liczbe 1, p oznacza liczbe 3, a X oznacza atom tlenu albo siarki; f) zwiazki o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w któ¬ rych Rt oznacza atom chloru, R2 oznacza atom wo¬ doru, E4 oznacza grupe fenylowa podstawiona przez atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, gru¬ pe hydroksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, cyjanowa, nizsza grupe alki- lotio, karbamoilowa, albo przez grupe sulfamoilo¬ wa, n oznacza liczbe 1, p oznacza liczbe 3, a X oznacza atom tlenu; g) zwiazki o wzorze ogólnym za lub 2b, w któ¬ rych R2 oznacza atom wodoru, R3 atom chloru, R4 grupe fenylowa podstawiona przez grupe kar¬ boksylowa albo przez nizsza grupe alkoksykarbo¬ nylowa, n oznacza liczbe 1, p liczbe 3, a X atom tlenu- Sposród zwiazków opisanych wyzej wyrózniaja sie zwiazki, w których X oznacza atom tlenu.Korzystne sa zwiazki, dla których n oznacza licz¬ be 1. Jezeli w opisanych wyzej zwiazkach R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, korzystnie lancuch grupy alkilowej wykazuje dlugosc 1—6 atomów wegla.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3, p, n oraz m maja znaczenia podane wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R4 oraz X maja podane wyzej znaczenie.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika. Stosuje sie apro- toriowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak toluen albo inne rozpuszczalniki weglowodorowe, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosul- fotlenek albo dimetyloformamid. Temperatura reakcji zalezy od zwiazku wyjsciowego oraz od uzytego do reakcji rozpuszczalnika i zwykle znaj¬ duje sie miedzy temperatura pokojowa i tempera¬ tura wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny reakcyjnej.Czas reakcji zalezy od temperatury i moze wy¬ nosic kilka minut do wielu godzin. Korzystne jest, ale niekonieczne prowadzenie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwas, jak trietyloaminy albo weglanu metalu alkalicznego. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadowe i dlatego tworza sole ad¬ dycyjne z nieorganicznymi albo organicznymi kwa¬ sami.Przykladami nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych sa sole utworzone z kwasem chlorowcowodorowym, zwlaszcza z kwa¬ sem chlorowodorowym albo bromowodorowym, kwasem azotowym, i siarkowym, ortofosforowym, cytrynowym, maleinowym, fumarowym, propiono- wym, maslowym, octowym, bursztynowym, meta- nosulfonowym, benzosulfonowym, p-toluenosulfo- nowym lub podobnymi. Zwiazki wyjsciowe _sa znane albo mozna je wytwarzac znanymi meio- dami.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, z wyjatkiem zwiazków, w których R4 oznacza nizsza grupe alkilowa o 7—12 atomach wegla, hamuja in vitro wywolany 413 6 histamina skurcz wyodrebnionego jelita kretego swinki morskiej i sa przydatne u zwierzat cieplo- krwistych do przeciwstawienia sie dzialaniu hista¬ miny przy histaminowym (HO receptorze. 5 Wobec tego zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki przeciwhistaminowe do lecze¬ nia schorzen uczuleniowych, na przyklad uczule¬ niowego niezytu nosa, naczynioruchowego niezytu nosa, uczuleniowego zapalenia spojówki, kataru io siennego, pokrzywki i uczulenia na pokarmy.Pewne zwiazki o wzorze ogólnym 1 nie wywoluja ubocznego dzialania na osrodkowy uklad nerwowy, jak uspokojenie, normalnie polaczone z terapia przeciwhistaminowa. 15 Szczególnie l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-piperazy- nylo/-propylo]-3^(4-karboksyfenylo)-mocznik (tt 244-h246°C) oraz l-[3-/4-{4-chlorobenzylo)-l-pipera- zynylo/-propylo]-3-(4-etoksykarbonylofenylo)-mocz- nik (tt 233—234°C) nie wywieraja wplywu istotne- 20 go na osrodkowy uklad nerwowy przy badaniu na wzorcowym profilu neurofarmakologicznym na my¬ szach- Z wyjatkiem zwiazków, w których R4 oznacza grupe fenylowa podstawiona przez grupe karbo¬ ksylowa, zwiazki o wzorze ogólnym 1 hamuja in vitro powodowane przez antygen IgE uwalnianie histaminy z ludzkich obwodowych leukocytów krwi (zasadochlonnych) oraz z otrzewnych komó¬ rek tucznych szczura i stosuje sie je u zwierzat cieplokrwistych do hamowania wywolanego anty¬ genem komórkowego uwalniania histaminy i/albo innych mediatorów uczuleniowej reakcji.Uwalnianie mediatorów przez komórki zasado- 35 chlonne i komórki tuczne pociaga za soba wiele uczuleniowych i zapalnych dolegliwosci, takich jak uczuleniowa astma, uczuleniowy niezyt nosa, uczu¬ leniowe zapalenie spojówki, katar sienny, pokrzyw¬ ka, uczulenie na pokarmy i podobne. 40 Dla celów farmaceutycznych zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku podaje sie zwierzetom cieplokrwistym miej¬ scowo, doustnie, pozajelitowo albo droga oddecho¬ wa, jako czynne skladniki powszechnie stosowa- 45 nych preparatów farmaceutycznych, to znaczy pre¬ paratów zawierajacych obojetny nosnik farmaceu¬ tyczny i skuteczna ilosc skladnika czynnego- Wy¬ róznia sie stosowanie doustne i miejscowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 do podawania dou- 50 stnego preparuje sie na postac syropów, tabletek, kapsulek, pigulek i podobnych. Korzystnie prepa¬ raty wystepuja w postaci dawek jednostkowych albo w postaci, z której pacjent sam pobiera poje¬ dyncza dawke. Do sporzadzania preparatów w po- 55 staci tabletek, pudru albo pastylek mozna stosowac kazdy farmaceutyczny nosnik odpowiedni do pre¬ parowania stalych zestawów. Przykladami takich nosników sa rózne: skrobia, laktoza, glukoza, sa¬ charoza, celuloza, fosforan diwapniowy i kreda. Pre- 60 paraty zawierajace substancje czynna moga wyste¬ powac takze w postaci odpowiednich do polykania kapsulek, np. kapsulek zelatynowych, albo w po¬ staci cieklego roztworu lub zawiesiny. Odpowied¬ nimi cieklymi nosnikami farmaceutycznymi sa « alkohol etylowy, gliceryna, roztwór soli, glikol pro-147 413 pylenowy albo roztwór sorbitu, który moze byc polaczony ze srodkami smakowymi lub barwiacy¬ mi na postac syropów.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna podawac takze inaczej niz doustnie. Zgodnie z normalnym postepowaniem farmaceutycznym, substancje czyn¬ ne mozna preparowac przykladowo na postacie do podawania odbytniczego, jako czopki, albo w po¬ staci odpowiedniego do wstrzykiwania wodnego lub niewodnego roztworu, zawiesiny albo emulsji w farmaceutycznie dopuszczalnej cieczy, takiej jak sterylna apyrogenna woda albo dopuszczalny poza- jelitowo olej albo mieszanina cieczy, które moga zawierac srodki bakteriostatyczne, przeciwutlenia- cze, srodki konserwujace, bufory albo inne sub¬ stancje rozpuszczalne dla uczynienia roztworu izo- tonicznym z krwia, srodki zageszczajace, rozpra¬ szajace albo farmaceutycznie dopuszczalne inne do¬ datki. Takie postacie moga wystepowac jako daw¬ ki jednostkowe, jak ampulki, albo bedace do dys¬ pozycji przyrzadów do wstrzykiwania, albo jako wielodawkowe ampulki, jak butelki, z których mozna pobierac odpowiednia dawke, albo w po¬ staci stalej lub stezonej, które mozna uzywac do sporzadzania preparatu do wstrzykiwania.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna podawac takze droga oddechowa jako aerozol albo roztwór do rozpylacza, albo jako mikrorozdrobniony pro¬ szek do wdmuchiwania, sam albo w polaczeniu z obojetnym nosnikiem, takim jak laktoza. W ta¬ kim przypadku czastki skladników czynnych maja odpowiednie srednice, a mianowicie mniejsze niz 20 |im, korzystnie mniejsze niz 10 ym.Do preparatów mozna wlaczyc male ilosci innych srodków przeciwuczuleniowych i przeciwastmatycz- nych srodków rozszerzajacych oskrzela, takich jak na przyklad sympatykomimetyczne aminy, jak izo- prenalina, izoetaryna, metaproterenol, salbutamol, fenyloefryna, fenoterol i efedryna; pochodne ksan- tyny, jak teofilina i aminofilina, oraz kortykoste- rydy, takie jak prednisolon i stymulatory nadner- czowe, jak kortykotropina.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga wystepowac takze w postaci masci, kremu, plynnego pudru, zelu, aerozolu albo roztworu do stosowania miej¬ scowego do skóry, nosa, lub oczu. Poza tym moz¬ na preparowac postac do pedzlowania skóry. Roz¬ twory do stosowania miejscowego do oczu i do nosa moga zawierac dprócz zwiazku o wTzorze ogól¬ nym 1 odpowiednie bufory, regulatory napiecia, srodki zabezpieczajace przed dzialaniem mikrobów, przeciwutleniacze i srodki zwiekszajace lepkosc w wodnym nosniku.Przykladami srodków stosowanych do zwieksza¬ nia lepkosci jest polialkohol winylowy, pochodne celulozy, poliwinylopirolidon, polisorbaty albo gli¬ ceryna- Srodkami zabezpieczajacymi przed mikrobami moga byc chlorek benzalkoniowy, timersal, chloro- butanol albo alkohol fenyloetylowy. Preparaty do stosowania miejscowego do oczu moga wystepo¬ wac w postaci masci w odpowiedniej obojetnej podstawie, skladajacej sie z oleju mineralnego, wa¬ zeliny, "glikolu polietylenowego albo pochodnych 8 srodków zabezpieczajacych 10 15 20 25 30 35 40 45 50 lanoliny, poza tym przed mikrobami.W kazdym z ukladowych preparatów odpowied¬ nia dawka jednostkowa zawiera skladnik czynny w ilosci 1—500 mg. Korzystna jest dawka jednost¬ kowa zawierajaca 1—200 mg substancji czynnej.Skuteczna dawka zwiazków o wzorze ogólnym 1, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku zalezy od uzytego poszczególnego zwiazku, od charakteru i ostroznosci leczonego schorzenia, od stanu pa¬ cjenta oraz od czestosci i sposobu podawania.Ogólnie, ukladowe dozowanie znajduje sie w gra¬ nicach od okolo 1 do okolo 200 mg dziennie, dla pacjenta o ciezarze ciala okolo 70—80 kg. Ko¬ rzystna dawka dzienna znajduje sie w granicach od okolo 1 do okolo 100 mg. Preparaty do stoso¬ wania miejscowego zawieraja 0,001—1,0%, korzyst¬ nie 0,1—0,1% skladnika czynnego.Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku miesza sie w zwykly sposób z farmaceutycznie odpowiednimi nosnikami i srodkami zapachowymi, smakowymi oraz zabarwiajacymi i formuje, przykladowo na tabletki albo kapsulki, albo z dodatkiem odpo¬ wiednich substancji pomocniczych rozprasza sie lub rozpuszcza w wodzie albo w oleju, przykladowo oleju kukurydzianym.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna podawac doustnie i pozajelitowo w postaci cieklej albo sta¬ lej. Jako srodowisko do wstrzykiwania korzystnie stosuje sie wode, zawierajaca srodki stabilizujace, srodki zwiekszajace rozpuszczalnosc i/albo bufory powszechnie stosowane do roztworów do wstrzy¬ kiwania.Dodatki tego typu obejmuja przykladowo bufory winianowe, cytrynianowe i octanowe, etanol, gli¬ kol propylenowy, glikol polietylenowy, substancje kompleksujace, jak kwas wersenowy, przeciwutle¬ niacze, jak wodorosiarczan sodu, pirosiarczyn sodu i kwas askorbinowy, wysokaczasteczkowe polime¬ ry, jak ciekly politlenek etylenu do regulowania lepkosci i polioksyetylenowe pochodne bezwodnika sorbitu. Mozna ewentualnie dodawac srodki kon¬ serwujace, jak kwas benzoesowy, 4-hydroksyben- zoesan metylu lub propylu, chlorek benzalkoniowy albo inne czwartorzedowe zwiazki amoniowe.Jako stale nosniki mozna stosowac przykladowo skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloze, mikrokry¬ staliczna celuloze, talk, krzemionke, dwuzasadowy fosforan wapnia i wysokoczasteczkowe polimery, jak glikol polietylenowy. Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawie¬ rac substancje zapachowe i/albo slodzace.Do stosowania miejscowego zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna preparowac w postaci proszków albo masci i w tym celu miesza sie je, na przy¬ klad ze sproszkowanymi, tolerowanymi fizjologicz¬ nie rozcienczalnikami albo powszechnie stosowa¬ nymi podstawami masci.Hamowanie in vitro uwalniania histaminy z ludz¬ kich leukocytów (zasadochlonnych) oraz z otrzew¬ nowych komórek tucznych szczurów przez zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug9 wynalazku, przedstawione jest za pomoca poniz¬ szych biochemicznych sposobów badania: A. Sposób oznaczania hamowania uwalniania hi¬ staminy in vitro z ludzkich leukocytów (zasado- chlonnych) 5 1. Oddzielenie leukocytów: zastosowano tu mo¬ dyfikacje metody L- Lichtenstein i A. Csler, J. Exp. Med. 120, 507 (1964). Heparynizowana krew ludzka (60—100 ml) zmieszano w polipropyleno¬ wych probówkach wirówkowych z 20 ml roztwo- ™ ru soli (0,2%) zawierajacego 0,6 g dekstrozy i 1,2 g dekstranu. Mieszanine utrzymywano w temperatu¬ rze otoczenia przez 60—90 minut, aby nastapilo oddzielenie erytrocytów z ustalej cieczy bogatej w plytki leukocytów. Ustala ciecz oddzielono i od- 15 wirowano przez 8 minut przez 110 X g w niskiej temperaturze. Plytki leukocytów przemyto 2 razy buforem Tris A*) nastepnie rozproszono w 150— 180 ml buforu Tris**) przy 1—2 X 10° komó¬ rek/ml. 20 2. Mieszanina reakcyjna: reakcje prowadzono w plastykowych probówkach 12 X 75 mm o calko¬ witej objetosci 1,25 ml. Mieszanina reakcyjna za¬ wierala 0,05 ml pobranego z królika antygenu ludzkiego IgE, 0,2 ml badanego zwiazku w wodzie 25 w stezeniach 10—1000 n*noli i 1,0 ml zawiesiny leu¬ kocytów. Mieszanine reakcyjna inkubowano, wstrzasajac, w temperaturze 37°C w lazni wodnej, przez 60 minut.Po zakonczeniu reakcji odwirowano probówki 30 i zebrano ustale ciecze, z których usunieto bialko przez wytracenie 0,2 ml 8% kwasu nadchlorowego. 3. Oznaczanie histaminy: uwolniona histamine zmierzono za pomoca automatycznej metody fluo- rometrycznej W. Siraganian i W. Hook w rozdzia- 35 le 102 Manual of Clinical Immunology, 2. wydanie wydane przez R- Rose i H. Friedman, opubliko¬ wane przez American Society for Microbiology.D..C. 1980.Procentowe hamowanie uwalniania histaminy 40 obliczono, jak nastepuje: Próba kontrolna — Próba badana ' Próba"kontrolnT " X !l0° Stezenie, które powoduje 50% hamowanie (IC50) uwalniania histaminy, interpolowego z naniesione¬ go procentowego hamowania odwrotnosci logaryt- rnu stezania leku.Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy I. 50 B. Sposób oznaczania hamowania uwalniania hi¬ staminy z otrzewnowych komórek tucznych szczura 1. Zebranie otrzewnowych komórek tucznych: Po usmierceniu szczurów eterem wstrzyknieto do otrzewnej 20 ml pozywki podstawowej (MEM) za- £5 wierajacej heparyne w ilosci 20 jednostek/ml.Masowano brzuchy przez minute i zbierano plu¬ czacy plyn. Komórki otrzewnowe odwirowano w niskiej temperaturze przez 8 minut przy 1800 obrotach/minute. Przemyto je 2 razy bufo- 63 *) wymienione wyzej bufory sa dobrze znane i dostepne w handlu. Tris A stanowi 2-amino-2- -hydroksymetylo-1,3-propanodio!.**) Tris ACM stanowi ten sam zwiazek z dodat¬ kiem CaCl2, 2H20 i MgCl2, 6H20. 413 10 rem Tris A, a potem komórki rozproszono w bu¬ forze Tris ACM przy 2 — 4 X 106 komórek/ml. 2. Mieszanina reakcyjna: reakcje prowadzono w plastikowych probówkach 12 X 75 mm o calko¬ witej objetosci 1,25 ml. Mieszanina reakcyjna sklada sie z 0,5 ml (10—1000 |xg) pobranego z owcy antygenu szczura IgE albo bialka jaja, 0,2 ml badanego zwiazku w wodzie przy stezeniach 10—100 punoli, 0,5 ml roztworu fosfatydyloseryny (20—60 \Lg na kazda probówke) i 0,5 ml zawiesiny komórek. Mieszanine reakcyjna inkubowano, wstrzasajac, przez 60 minut w temperaturze 37°C na lazni wodnej. Po zakonczeniu reakcji odwiro¬ wano probówki i zebrano ustale ciecze, z których usunieto bialko za pomoca 0,2 ml 8% kwasu nad¬ chlorowego. 3. Oznaczanie histaminy: uwalnianie histaminy mierzono za pomoca automatycznej metody fluoro- metrycznej Siraganian, supra- Stezenie, które powoduje 50% hamowanie (IC50) uwalniania histaminy obliczono, jak w czesci A.Uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicy II.Tablica I Badany zwiazek (nr przykladu) I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII 1 XXIV J xxv XXVI Hamowanie IC50 (pimoli) \ y 50 300 50 8 16 50 240 400 78 30 37 80 190 20 30 13 15 26 37 X 112 16 81 120 115 35 X interferencja w sposobie badania Antagonistyczny wplyw zwiazków o wzorze ogólnym 1 na dzialanie histaminy na skurcz wyo¬ drebnionego jelita kretego swinki morskiej ozna-147 413 11 Tablica 12 II Badany zwiazek (nr przykladu) I IV V IX Hamowanie IC5o dimoli) 108 110 210 1000 C*ono metoda G. Poasanza, A. Bauen, i P. Stewart, Int. Arch, Allergy Appl. Immutnol. 49, 289 (1975).StópicA hamowania oznaczano jako róznice mie^ dzy s-kttfczern wywolanym przez satfna histamine (stezenie koncowe 0,2 |xg/ml) i skurczem w obec¬ nosci histaminy i badanego zwiazku. Aktywnosc hamowania badanego zwiazku wyrazono jako ste¬ zenie zwiazku, które powoduje 50% zmniejszenie reakcji kurczenia (IC«0).Otrzymane wyniki przedstawione sa w tablicy III.Tablica III 1 Badany zwiazek (nr przykladu) I II III IV V VI VII VIII IX X XI XII :tflii XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI xxv XXVI I XXVII Hamowanie IC50 (^moli) 0,015 0,63 0,07 0,05 0,75 0,11 0,32 0,21 0,05 0,15 0,065 0,015 0,11 0,06 0,018 0,15 0,55 o,n 0,10 0,08 0,23 0,17 0,02 — 1 Jako skladnik czynny w preparatach farmaceu¬ tycznych mozna zastosowac kazdy zwiazek o wzoj rze ogólnym 1 albo jego nietoksyczna, dopuszczalna farmakologicznie sól addycyjna z kwasem. Podob¬ nie ilosc czynnego skladnika w przedstawionych przykladach moze zmieniac sie dla osiagniecia dawki jednostkowej w podanym wyzej zakresie, 10 15 20 25 30 135 40 45 50 a ilosc i charakter obojetnego farmaceutycznie nos¬ nika moze zmieniac sie do spelniania okreslonych wymagan.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wynalazku i umozliwiaja specjaliscie danej dzie¬ dziny pelniejsze zrozumienie.Przyklad I. Wytwarzanie dichlorowodorku l-[3^/4-(4-chlorObenzylo)-l-piperazynylo/-propylo]- -3-cykloheksylomocznika Roztwór 2,0 g (7,5 mmoli) H3-aminopropylo)-4- -(-4-chlorobenzylo)*piperazyny i 1,6 g (12,8 mmoli) izocyjanianu cykloheksylu w 5 ml tetrahydrofura- nu miesza sie przez 30 minut w temperaturze po¬ kojowej. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc roz^ puszcza w 10 ml etanolu. Przez dodanie wody wy¬ traca sie surowy produkt w postaci bialego ciala stalego, które odsacza sie i przekrystalizowuje 2 razy z cykloheksanu.Otrzymuje sie 1,62 g, czyli 56% Wydajnosci teo¬ retycznej, l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-piperazynylo)- -propylo]-3-cykloheksylomocznika w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 109^112°C. Produkt ten w 20 ml chlorku metyle¬ nu zadaje sie nadmiarem bezwodnego chlorowo¬ doru i otrzymuje sie dichlorowódorek. Po przekry- stalizowaniu z wody otrzymuje sie zwiazek wy¬ mieniony W tytule w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 184^-187°C.Przyklad II. Wytwarzanie dichlorowodorku l^[3./4-{4-chlorobenzylo)-l^piperazynylo/-pifopylo]- *3^metylomocznika Roztwór 2,68 g (10 mmoli) l-(3-amiinopropylo)-4- -<4-chlorobenzylo)-piperazyny i 0,57 g <10 mmoli) izocyjanianu metylu W slO ml chlorku metylenu miesza sie pfzez noc w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej* szonym cisnieniem, a pozostalosc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego (25,4X599,6 mm) stosujac jako eluent stopniowany uklad metanol- -wodorotlenek amonu (3—6%) z chlorkiem mety¬ lenu.Otrzymuje sie produkt w ilosci 1,0 g, czyli 31% wydajnosci teoretycznej, który rozpuszcza sie w 20 ml mieszaniny 1 :1 chlorku metylenu i eteru, a nastepnie traktuje bezwodnym chlorowodorem.Wytraca sie zwiazek wymieniony w tytule w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 193—207°C (rozklad).Przyklad III- Wytwarzanie hemihydratu di¬ chlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l^piperazy- nylo/-propyló]-3-n-butylo mocznika Roztwór 2,67 g (10 mmoli) M3-aminopropylo)-4- -(4-chlorooenzylo)-fiperazyny w 50 ml chlorku me¬ tylenu ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatu¬ ry wrzenia pod chlodnica zwrotna z 1,09 g (11 mmoli) izocyjanianu n-butylu.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc traktuje eterowym roztworem chlorowodoru. Po przekrystalizowaniu osadu z ukladu chlorek metylenu/metanol otrzy¬ muje sie zwiazek wymieniony w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 222—223°C; wydajnosc 3,2 g czyli 71% wydajnosci teoretycznej.147 413 15 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie III, stosujac 7,54 g (20 mmoli) trichlorowodorku l-(3- -aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)-piperazyny, 50 ml chlorku metylenu, 50 ml tetrahydrofuranu, 8,4 ml (60 mmoli) trietyloaminy i 3,8 g (20 mmoli) 5 izocyjanianu 4-etoksykarbonylofenylu. Po prze¬ krystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 3,11 g, czyli 34% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymie¬ nionego w tytule w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 233^234°C. 10 Przyklad XIV. Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-pipera- zynylo/-propylo]-3-(4-fluorofenylo)-mocznika Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie III, stosujac 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3- 15 -aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)-piperazyny, 50 ml chlorku metylenu, 10 ml tetrahydrofuranu, 4,2 ml (30 mmoli) trietyloaminy i 1,37 g (10 mmoli) izo¬ cyjanianu 4-fluorofenylu. Po przekrystalizowaniu z ukladu metanol/chlorek metylenu otrzymuje sie 20 3,75 g, czyli 76% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 225—228°C.Przyklad XV. Wytwarzanie dichlorowodorku l-[3-/4-<4-chlorob"enzylo)-l-piperazynylo/-propylo]- 25 -3-(4-nitrofenylo)-mocznika Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie III, stosujac 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3- -aminopropylo)-4^(4-chlorobenzylo)-piperazyny, 50 ml tetrahydrofuranu, 4,2 ml (30 mmoli) trietyloaminy 30 i 1,64 g (10 mmoli) izocyjanianu 4-nitrofenylu.Po przekrystalizowaniu z ukladu metanol/woda otrzymuje sie 2,79 g, czyli 55% wydajnosci teore¬ tycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci zóltobialych krysztalów "o temperaturze topnienia 05 230—231°C (rozklad).Przyklad XVI. Wytwarzanie dichlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-homopdperazynylo/-pro- pylo]-3-cykloheksylomocznika Roztwór 2,16 g (7,7 mmoli) l-(3-aminopropylo)- 40 -4-(4-chlorobenzylo)-homopiperazyny w 30 ml chlor¬ ku metylenu mieszcza sie z 1,05 g (8,5 mmoli) izo¬ cyjanianu cykloheksylu przez godzine w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania ole- 45 ju, który chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym (chlorek metylenu/metanoi/wodorotlenek amonu: 97/2,5/0,5) i tak otrzymuje l-[3-/4-<4- -chlorobenzylo)-l-homopiperazynylo/-propylo]-3- -cykloheksylomocznik w postaci bezbarwnego ole- 50 ju. Olej ten rozpuszcza sie w eterze i eterowym roztworem chlorowodorku wytraca zwiazek wymie¬ niony w tytule w postaci bialej substancji krysta¬ licznej o temperaturze topnienia 167—175°C (roz¬ klad). Wydajnosc 2,25 g, czyli 61% wydajnosci teo- 55 retycznej.Przyklad XVII. Wytwarzanie dichlorowodorku l-[3-(4-chlorobenzylo)-l-homopiperazynylo/-propy- lo]-3-fenylomocznika W sposób opisany w przykladzie XVI, 1,03 g 60 (3,7 mmoli) l-(3-aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)- -homopiperazyny poddaje sia reakcji z 0,55 g (4,6 mmoli) izocyjanianu fenylu w 15 ml chlorku me¬ tylenu, przez 2 godziny. Wyodrebnia sie surowy produkt, oczyszcza go na zelu krzemionkowym •» 16 i przeksztalca w chlorowodorek w analogiczny sposób. Otrzymuje sie 1,23 g, czyli 83% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 125—135°C.Przyklad XVIII. Wytwarzanie l-[3-/4-(4-chlo- robenzylo)-l-piperazynylo/-propylo]-3-cykloheksylo- tiomocznika 5,36 g (20 mmoli) l-(3-aminopropylo)-4-(4-chloro- benzylo)-piperazyny poddaje sie reakcji przez 2 go¬ dziny w sposób opisany w przykladzie XVI z 2,82 g (20 mmoli) izocyjanianu cykloheksylu w 35 ml chlorku metylenu. Surowy produkt wyodrebnia sie i oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym w analogiczny sposób. Po przekrystalizowa¬ niu otrzymuje sie 2,98 g, czyli 36% wydajnosci teo¬ retycznej, zwiazku wymienionego w tytule w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 127—128°C. c^r*.;'~" "-*-¦¦.'¦¦ Przyklad g^^ robenzylo)-l-pjj|pazynylo/-propylo]-3-fenylotio- mocznika M' W sposójpopisany w przykladzie XVI poddaje sie reakc^ 5,36 g (20 mmoli) l-(3-aminoprópylo)- -4-(4-chldrobenzylo)-piperazyny z 2,82 g (21 mmoli) izocyjanpf«u fenylu w 35 ml chlorku metylenu.Wyodrebniacie surowy produkt, który chromato- grafuje sie w analogiczny sposób na zelu krzemion^ kowym.Produkt krystalizuje sie z etanolu i tak otrzy¬ muje sie 2,39 g, czyli 30% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci prawie bialej substancji krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 155—156°C Przyklad XX. - Wytwarzanie hemihydratu di¬ chlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-piperazy- nylo/-propylo]-3-n-heksylotiomocznika Roztwór 1,57 g (10 mmoli) izotiocyjanianu n-hek- sylu w 100 ml chlorku metylenu dodaje sie powoli do roztworu 3,77 g (10 mmoli) l-(3-aminopropylo)- -4-(4-chlorobenzylo)-piperazyny w postaci trichlo¬ rowodorku w 100 ml chlorku metylenu i 4,3 ml (31 mmoli) trietyloaminy. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, przemywa wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu, suszy siarczanem sodu, saczy i wytraca sól roztworem chlorowodoru.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 0,80 g, czyli 16% wydajnosci teoretycznej zwiazku wymienionego w tytule w postaci prawie bialego proszku o temperaturze topnienia 182—186°C.Przyklad XXI. Wytwarzanie dichlorowodorku 1-[3- /4-(4-chlorobenzylo)-l-piperazynylo/-propylo]- -3-benzylomocznika Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie XX, stosujac 1,33 g (10 mmoli) izocyjanianu benzylu, 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3- -aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)-paiperazyny, 250 ml chlorku metylenu i 4,3 ml (31 mmoli) trietylo¬ aminy.Otrzymuje sie 3,65 g, czyli 77% wydajnosci teo¬ retycznej zwiazku wymienionego w tytule w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 203—206°C.147 415 17 18 Przyklad XXII. Wytwarzanie dichlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-piperazynylo/-propylo]- -3-n-heksylomocznika Roztwór 1,27 g (10 mmoli) izocyjanianu n-heksy- lu w 25 ml chlorku metylenu dodaje sie do roz- 5 tworu 2,82 g (10 mmoli) l-(3-aminopropylo)-4-(4- chlorofenetylo)-piperazyny w 50 ml chlorku mety¬ lenu. Otrzymana mieszanina utrzymuje sie przez 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. io Otrzymany zólty olej chromatografuje sie na zelu krzemionkowym (chlorek metylenu/metanol/wodo¬ rotlenek amonu: 45/5/1). Wytraca sie jako dichlo- rowodorek, który po przekrystalizowaniu daje zwiazek wymieniony w tytule w postaci bezbarw- 15 nych krysztalów o temperaturze topnienia 230— 2$3°C. Wydajnosc: 0,91 g, czyli 19% wydajnosci teo¬ retycznej.. Przyklad XXIII. Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-pipera- 20 zynylo/-propylo]-3-(4-cyjanofenylo)-mocznlka Postepuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie XX, stosujac 1,44 g (10 mmoli) izocyjanianu 4-cyjanofenylu, 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3-aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)-piperazyny, 25 75 ml chlorku metylenu i 4,3 ml (31 mmoli) triety¬ loaminy. Po przekrystalizowaniu z ukladu meta¬ nol/etanol otrzymuje sie 3,87 g, czyli 77% wydaj¬ nosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze 30 topnienia 236—238°C.Przyklad XXIV. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku l-[3-/4-(3-trifluorometylo-4-chlorobenzylo)-l- -piperazynylo/-propylo]-3-n-heksylomocznika a) Mieszanine 11,0 g (50 mmoli) l-{3-chloropro- 35 pylo)-3-n-heksylomocznika, 43,0 g (500 mmoli) pi¬ perazyny i 250 ml etanolu utrzymuje sie przez 2 godziny" w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a stala pozostalosc rozpuszcza 40 w wodzie. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu, zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym. Tak otrzymuje sie 6,7 g, czyli 39% wydajnosci teoretycznej, l-(3-piperazynylopropylo)- 45 -3-n-heksylomocznika w postaci jasnozóltego oleju. b) Mieszanine l-(3-piperazynylopropylo)-3-n-hek- sylomocznika w ilosci 2,7 g (10 mmoli), 2,29 g (10 mmoli) chlorku 3-trifluorometylo-4-chlorobenzylu, 1,01 g (10 mmoli) trietyloaminy i 30 ml etanolu 50 utrzymuje sie przez 3 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje wody.Produkt ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy 55 siarczanem sodu i zateza. Do oleistej pozostalosci dodaje sie eterowy roztwór chlorowodoru i wy¬ tracony osad przekrystalizowuje z alkoholu. Tak otrzymuje sie 3,1 g, czyli 58% wydajnosci teore¬ tycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci 60 bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 216—219°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie dichlorowodorku l-[3-/4^(4-chlorobenzylo)-l-piperazynylo/-propylo]- -3-allilomocznika •* Roztwór 2,0 g (20 mmoli) trietyloaminy w chlor¬ ku metylenu wkrapla sie do mieszaniny 7,54 g (20 mmoli) trichlorowodorku lH(3-aminopropylo)-4- (4-chlorobenzylo)-piperazyny i 1,66 g (20 mmoli) izocyjanianu allilu w chlorku metylenu.Po zakonczeniu dodawania mieszanine przemywa sie woda i usuwa rozpuszczalnik. Pozostaly poma¬ ranczowy olej oczyszcza sie na kolumnie z zelu krzemionkowego (chlorek metylenu/metanol: 9/1), wytraca eterowym roztworem chlorowodoru i prze¬ krystalizowuje z ukladu etanol/woda. Tak otrzy¬ muje sie 2,1 g, czyli 25% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 232—234°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie dihydratu dichlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-pipera- zynylo/-propylo]-3-(4-acetylofenylo)-mocznika Roztwór 1,61 g (10 mmoli) izocyjanianu 4-acety- lofenylu w 100 ml chlorek metylenu dodaje sie do roztworu 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3- -aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)-piperazyny i 4,3 ml (31 mmoli) trietyloaminy w 50 ml chlorku metylenu. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, przemywa wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodu, suszy siarczanem sodu i wytraca produkt eterowym roztworem chlorowodoru. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 4,13 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymie¬ nionego w tytule w postaci bialego proszku o tem¬ peraturze topnienia 197°C (powolny rozklad).Przyklad XXVII. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku l-[3-/4-(4-chloro)Denzylo)-l-piperazynylo/-pro- pylo]-3^(4-etoksyfenylo)-mocznika Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXVI, stosujac 1,63 (10 mmoli) izocyjanianu 4-eto- ksyfenylu, 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3- -aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)-pojperazyny, 16 ml metylenu i 4,3 ml (31 mmoli) trietyloaminy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie zwia¬ zek wymieniony w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 225—227°C.Wydajnosc 3,42 g, czyli 68% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie monohydra¬ tu dichlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-pi- perazynylo/-propylo]-3-/4-(metylotio)-fenylo/-mocz¬ nika Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXVI, stosujac 10,0 (60,5 mmoli) izocyjanianu 4- -(metylotio)-fenylu, 22,8 g ($0,5 mmoli) trichloro¬ wodorku l-(3-aminopropylo)-M4-chlorobenzylo)-pi- perazyny, 400 ml chlorku metylenu i 25,8 g (185 mmoli) trietyloaminy. Po przekrystalizowaniu z ukladu metanol/woda otrzymuje sie zwiazek wy¬ mieniony w tytule w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 2155—214°C. Wydaj¬ nosc 27,3 g, czyli 89% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXIX. Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-pipera- zynylo/-propylo]-3-(2-chlorofenylo)-mocznika Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXVI, stosujac 1,54 g (10 mmoli) izocyjanianu 2-chlorofenylu, 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku147 413 19 l-(3-aminopropylo)-4-{4-chlorobenzylo)-piperazyny, 50 ml chlorku metylenu i 4,3 (31 mmoli) trietylo- aminy. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzy¬ muje sie 2,63 g, czyli 53% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 222—224°C.Przyklad XXX. Wytwarzanie dichlorowo- dorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l^piperazynylo/-pro- pylo]-3-(2,6-dichlorofenylo)-mocznika Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXVI, stosujac 1,88 g (10 mmoli) izocyjanianu 2,6- -dichlorofenylu, 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3-aminopropylo)-4-{4-chlorobenzylo)-piperazyny, 50 ml chlorku metylenu i 4,3 ml (31 mmoli) triety- loaminy. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzy¬ muje sie 2,75 g, czyli 52% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 246—248°C.Przyklad XXXI. Wytwarzanie dichlorowo¬ dorku l-[3-/4-(4-chlorobenzylo)-l-piperazynylo/^pro- pylo]-3-(n-dodecylo)-mocznika Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXV, stosujac 2,11 g (10 mmoli) izocyjanianu n^do- decylu, 3,77 g (10 mmoli) trichlorowodorku l-(3- -aminopropylo)-4-(4-chlorobenzylo)-piperazyny, 100 ml chlorku metylenu i 3,03 g (30 mmoli) triety- loaminy. Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie 3,21 g, czyli 58% wydajnosci teoretycznej, zwiaz¬ ku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 215—222°C. 10 20 30 20 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych fe¬ nyloalkilo/-piperazynylo albo homopiperazynylo/- -propylomoczników albo -tiomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym Ri, R2 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilotio, grupe hy¬ droksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza gru¬ pe alkanoiloksylowa, nizsza grupe alkanoilowa, atom chlorowca, grupe cyjanowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa albo grupe trichlorowcomety- lowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe' alkilowa o 1—12 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—8 atomach wegla, grupe allilowa, grupe fenylowa albo grupe fenylowa podstawiona przez nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkanoilowa, nizsza grupe alkoksylo¬ wa, karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylo¬ wa, nizsza grupe alkOksyetoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, nitrowa, nizsza grupe alkilotio, karba- moilowa, albo podstawione przez grupe sulfamoi- lowa, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, m oznacza liczbe 0 albo 1, p oznacza liczbe 3, X oznacza atom tlenu lub siarki, oraz ich nietoksycznych, farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri, R2, Rs, n, p oraz m maja znaczenia podane wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 oraz X maja znaczenie podane wyzej i ewentualnie pro¬ dukt reakcji przeprowadza sie w nietoksyczna, far¬ makologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa- Ri R2vix ^_^-(CH2)n-N N-!CH2)p- lLn2]m X I! NHCNHR, -• i : r\ 9. r-r--. r %~ K3 WZdR 1 ~\ !CH2!f-i;. •'" 2 m \VZ N-!CHoL-NH iV ^1 _ l R'" L /)-(CH2)n—N N-(CH2!p-NH-C-NHR/i ioM-: /—\ , , ii - N N - CHoL~NH-C-NHR, \ / '¦P *? WZCR 2a WZdR 1a R- R2 V R1 —^ %- (CH2)n- tT^I-(CH2)p- NH-C-NHR4 WZ0R 2b Jv_/~ (CH2)n- N N- (CH2)p-NH -C-NHR4 WZCiR 1b R^—N = C = X WZdR 3 Zakl. Graf. Radom —1043/89 71 egz. A4 Cena 1500 zl PL PL PL PL PL PL PL PL