CS244821B2 - Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas - Google Patents

Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas Download PDF

Info

Publication number
CS244821B2
CS244821B2 CS844413A CS441384A CS244821B2 CS 244821 B2 CS244821 B2 CS 244821B2 CS 844413 A CS844413 A CS 844413A CS 441384 A CS441384 A CS 441384A CS 244821 B2 CS244821 B2 CS 244821B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
compounds
propyl
Prior art date
Application number
CS844413A
Other languages
English (en)
Inventor
John P Delvin
Karl D Hargrave
Edward L Barsumian
Genus J Possanza
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Priority to CS85982A priority Critical patent/CS244847B2/cs
Publication of CS244821B2 publication Critical patent/CS244821B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynlez se týká nových substituovaných fenylalkyl/piperazinyl nebo honopippraaiiny/propylmočovin a -thiicmočovin, jejich netoxických adičních solí s kyselinami, způsobu výroby těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsíMiutících zmíněné sloučeniny jako účinné látky a jejich pobití k Léčbě imunologických, zánětlivých a alergických chorob.
V DE-OS č.- 2 727 469 /1978/ [chem. Aos., - 90 186989r /19799] jsou popsány mimo jiné suevsoitiovanéné 1-fenylpiperazinylpoopymočoviny, které jsou užitečné jako meziprodukty při syntéze - 1-feiylliperazlnylpropyl-leвxahlydrop’yrioldiidionů, jei jsou zase užitečné jako antagonisty serotoninu a jsko inhibitory shlukování thuocmtocy tů.
Předmětem vyiálezu je způsob výroby nové skupiny feny laiky l/pi^ra^ny! nebo homco>lperazinyllprlpymočovin nebo -thiomočovin obecného vzorce I .
/1/ ve kterta Rp Rj, R3 nezávisle na sobě znamenaí vidy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší al^k^a^noyl^oxysku]^:inu, nižší alkamoyiovit - skupinu, atom halogenu, ^^08^^^, kyanoskupinu, nižší alkoxykarbinyloiit skupinu, di/nižší alkyl/minoskupinu, nižší /lkylthiosktpiit nebo trUaaiggiиmethyloviU skupinu, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cyklo- alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkoxyethoxykarionyllvlt skupinou, kyano-. skupinou, nitr©skupinou, nižší alkyltiilosktiinlt, di/nižší alkyl/aminoethoxykarbonylovou skupinou, nižší alkyl8uffonylovot skupinou, nižší alkylanu!?!nylovou skupinou, karbamcylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, sulfmoylovou skupinou, hydroxyskupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, n j e o hodnotě 1 , 2 , 3rabo 4, m je čís! o hodnotě 0 nebo 1, .
je čísl·) o hodnotě 2, 3 nebo 4 a '
X záměrná kysU nebo síru, a jejich netoxických, farmako logicky přijatenných adičních solí s kyselinami.
Používaným výrazem nižší alkylová skupina /ač už samotatně nebo v kuminaacch/ se míní přímá nebo rozvětvená nasycená uhlovodíková skupina lbsejшtící 1 až 4 atomy uhlíku, například skupina methylová, ethylová, propylová, islprlpylůvá, butylová, isliutylová nebo terc^utylová.
Výrazem halogen se míní fluor, chlor, brom a jod. Výrazem nižší alkoxyskupina” se označuj přímé nebo rozvětvené nasycené alifatické etherové zbytky ^οβ^^ίο! 1 až 4 atomy uhlíku, například meedhuχykkuiina, ethoxyskupina, propoxyskupina a b^^oxyisk^^^lna. Výrazem .
nižší alkanoyl se míní acylový zbytek odvozený od přímé či rozvětvené nasycené alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako zbytek formulový, acetylový nebo iroiionyllvý.
Výrazem nižší alkanoyloxyskupina se míní nižší alkanoylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku navázaný na kyslíkatou funkci, jako a^to^s^^na a ρrlpilnyloxy8kuρina. výrazem nižší alklxykarilnylová skupina se míní ester fiHovaná karboxylový skupina vzorce R-ЮСО, kde R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atemy uhlíku, jako m^oirykarbonylová skupina, ethoxykarionylová skupina, prlioxykarblnyllvá skupina a butlxykarbonyllvá skupina. Výrazem nižší alklxyethoxykarionylová skupina se míní zbytek vzorce Rg-OCRCROCCO, kde Rs představuje methylovou nebo ethylovou skupinu.. Výrazem di/nižší alkyIjminlethyllvá skupina se mlhí zbytek vzorce /Rj/jNCHjCHj-, kde R? představuje mejthyllvou nebo ethylovou skupinu.
Výrazy nižší jlkylthilsktiina, nižší alkylsuifonylová skupina a nižší alkylsutfinylová skupina” ' se riíní skupiny vzorce RgS, RSOj resp. RgSO-, v nichž Rg znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Je pochooitelné, že zbytky označené v obecném vzorci , I symboly Rp Rj a Rg mohou být stejné nebo rozdílné. Zbytky představované symboly R, R a R mohou být navázány v libovolné možné poloze fenylového kruhu, ale ty sloučeniny, v nichž jeden ze zbytků označených symbolem R, R nebo R3 je přítomen v iara-illlzt, jsou výhodné. .
Rovněž jsou výhodné ty sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku, Rg představuje jiný zbytek než vodík a R3 znamená jinou skupinu než vodík, navázanou v para-poloze. N^j^,v^l^c^o^n^ějj^:í jsou ty sloučeniny, z nichž R2 a Rg znameenaí atomy vodíku a Rj znamená jixou skupinu než volík, navázanou v para-poloze.
Meei tyto nejvýhodděěší sloučeniny spadají ty látky, v nichž R a Rg představní atomy vodíku a Rj znamená atom chloru, s výhodou navázaný v para-poloze.
S^i^b^ttl^i^L^o^v^a^ný fenylový zbytek ve významu symbolu R může obsahovat jeden až pět, s výhodou jeden'až tři sU08titttnty vybrané z výše zmíněné skupiny. Tyto sUo8titutnty mohou na fenylovém kruhu zaujímat - libovolnou, možnou polohu, s výjimkou substituce alkoxykarbony!,^^ skupinou nebo/a karboxylovou skupinou. .
Tyto substituenty nemohou být navázány v ortho-poloze fenylového kruhu. Shora definované významy mají výše zmíněné výrazy i v celém následujícím textu.
Je zřejmé, že znamená-li m v obecném vzorci I číslo O, pak sloučeninami obecného vzorce I jsou piperazinové deriváty odpovídající obecnému vzorci Ia
/1а/ ve kterém
Rg, R2, R3, Rg X, n a £ mají shora uvedený význam.
Pokud m v obecném vzorci I má hodnotu 1, jsou sloučeninami obecného vzorce I homopiperaziny odpovídající obecnému vzorci Ib *1
X
-./CH2/p-NH-C-NHR 4 /Ib/ ve kterém
Rg, Rg Rg Rg X, n a £ mají shora uvedený význam.
Výhodné jsou piperazinové deriváty obecného vzorce Ia.
Do rozsahu vynálezu spadají následující skupiny shora popsaných sloučenin a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli:
/а/ sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib, kde
Rg, R2 a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, di/nižŠÍ alkyl/aminoskupinu nebo trihalogenmethylovou skupinu, R 4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, n je číslo o hodnotě 1, 2 3 nebo 4, má hodnotu 3 a
X znamená kyslík nebo síru.
/Ь/ Sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib, kde
Rg znamená chlor, r2 a R3 představují atomy vodíku,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, allylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkoxyethoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, nižší alkylthioskupinou, di/nižší alkyl/aminoethoxykarbonylovou skupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou, nižší alkylsulfinylovou, karbamoylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou.
má hodnotu 1, má. hodnotu 3 a představuje. kyslík nebo síru
Sloučeniny obecného' vzorce Ha nebo lib /с/
«1
/lib/ /Ila/ ve kterofo Rg a R4
Rj nezávisle ' na sobš znarennaí vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, atom halogenu, nitrooskupinu, kyanoskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, di/nižší jlkyl/miioskupiiu, nižší jlkylthICo8kupiiu nebo trihalogenmthylovou skupinu, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, allyoovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu sub8tiUuovjiюu nižší alkylovou skupinou, halogenem, nižší alkoxyэkupliou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkoxyethoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, nižší jlkyl1hlio8kupiiou, di/nižší alkyljmiioxktiuмcykarkюiylovou skupinou, nižší alkylsuioonylovou skupinou, nižší a^y^^^^lov^ skupinou, karbaimoylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, sulfmoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou, je číslo o hodnotš 1, 2, 3 nebo 4, je číslo o hodnotš 2, 3 nebo 4 znamená kyslík nebo síru.
/d/
Sloučeniny obecného vzorce Ila nebo lib, kde R1?a
R2 nezávisle na sobě znamenaí vždy atom vodí^ nižší alkylovou sapinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkanoylovou skupinu,4ttm halogenu, nitrooskupinu, kyanoskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, di/nižší alkyljшiioskupiiu nebo tTrhaalgenimethylovou skupinu, R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou. skupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, je číslo o hodnotŠ 1, 2, 3 nebo 4, má hodnotu 3 a znsMMáá kyslkc nbo síru /e/
Sloučeniny okeccn&o vzorce . Ila nebo lib, kde Rg жпшмм^ chlor.
Rj přiráaavujje vodík.,
«4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, allylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkoxyethoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, nižší alkylthioskupinou, di/nižší alkyl/aminoethoxykarbonylovou skupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou, nižší alkylsulfinylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou,
n má hodnotu 1,
£ má hodnotu 3 a
X znamená kyslík nebo síru.
/f/ Sloučeniny obecného vzorce Ha nebo lib, kde
R1 znamená chlor,
R2 představuje vodík,
R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylovou skupinou, halogenem, nižší alkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, nižší alkanoylovou skupinou, nižší alkoxyethoxykarbonylovou skupinou, di/nižší alkyl/aminoethoxykarbonylovou skupinou, nižší alkylthioskupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou, nižší alkylsulfinylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, sulfamoylovou skupineu, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoylovou skupinou,
n má hodnotu 1,
£ má hodnotu 3 a
X znamená kyslík.
/9/ Sloučeniny obecného vzorce Ha nebo lib, kde
R2 znamená vodík,
R1 představuje chlor,
R4 znamená fenylovou skupinu substituovanou karboxylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou,
n má hodnotu 1,
£ má hodnotu 3 a
X znamená kyslík
Z výše popsaných sloučenin jsou výhodné ty látky, v nichž X znamená kyslík. Výhodné jsou rovněž ty sloučeniny, ve kterých n má hodnotu 1 nebo/a £ má hodnotu 3. Pokud symbol R4 ve shora uvedených sloučeninách představuje nižší alkylovou skupinu, obsahuje řetězec této alkylově skupiny s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II
R<
ťCH2Ín’'f^~Jl /и/ (CH2)m ve kterém
R^, r2, Ry £, n a m mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R4 - N = С - X /III/ ve kterém а X mají shora uvedený význam.
Shora popsanou reakci je možno provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. К danému účelu je možno používat aprotická organická rozpouštědla, jako toluen nebo jiná uhlovodíková rozpouštědla, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid nebo dimethylf ormamid.
Reakční teplota závisí na výchozích látkách a na použitém rozpouštědle, a normálně se pohybuje mezi teplotou místnosti a varem směsi pod zpětným chladičem. Reakční doba závisí na reakční teplotě a může se pohybovat od několika minut do mnoha hodin.
Je výhodné, ne však nezbytně nutné, provádět reakci v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako triethylaminu nebo uhličitanu alkalického kovu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zásadité a proto tvoří ádiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako příklady netoxických, farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou soli tvořené s halogenovodíkovými kyselinami, zejména s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou orthofosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou propionovou, kyselinou máselnou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou apod.
Výchozí látky používané při práci způsobem podle vynálezu jsou bud známé nebo je lze připravit o sobě známým způsobem.
S výjimkou sloučenin, v nichž R* znamená alkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, inhibují látky obecného vzorce I in vitro histaminem vyvolané kontrakce izolovaného ilea morčete a jsou užitečné u teplokrevných živočichů к antagonisování účinku histaminu na H^-receptory histaminu. V souhlase s tím je možno sloučeniny obecného vzorce I používat jako antihistaminika к léčbě alergických chorob, například alergické rýmy, vasomotorické rýmy, alergického zánětu spojivek, senné rýmy, kopřivky a alergií na potraviny.
Určité sloučeniny obecného vzorce I nevyvolávají vedlejší účinky na centrální nervový systém, jako sedaci, které se normálně vyskytují při léčbě antihistaminiky. Bylo zjištěno, že zejména l-/3-£4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl] propyl/-3-/4-karboxyfenyl/močovina a l-/3-[4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl] propyl/-3/4-ethoxykarbonylf enyl/močovina při standardních neurofarmakologických testech na myších nevykazují výraznější účinky na centrální nervový systém.
S výjimkou těch látek, v nichž R^ znamená fenylový zbytek substituovaný karboxylovou skupinou, sloučeniny obecného vzorce I rovněž inhibují in vitro uvolňování histaminu z leukocytů /basofilů/ lidské periferní krve a z žírných buněk krysího peritonea, zprostředkované
IgB, a jsou u tepiokrevných živočichů použitelné k intelbici antigernm vyvolaného uvolňování hietminu nebo/a jiných maeiátorů alergických reakcí z buněk. Urolncorání radiátorů v příiadě basofilů - a tukových buněk se předpokládá u četných alergických a zánětliiých chorob, jako jsou alergická astma, alergická rýma, alergický zánět spojlvek, senná rýma, kopřivka, alergie na potraviny apod.
K farmaceutickým účelům se sloučeniny .podle vynálezu polááají teplokrevxýfa živočichům místně, orálně, parenterálně nebo prostřednictví dýchacích cest jako účinné složky v běžných farmaceutických prostředcích, tj. v prostředcích sestává jících v zásadě z inertního farmaceutického nosiče a účinného mnŽžtví aktivní látky. Výhodná je orální a metní aplikace. ·
K orální aplikaci je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na sirupy, tablety kapsle, pilulky apod. S výhodou jsou tyto prostředky v jednotkových dávkovačích formách nebo v takové formě, která umožňuje - aby si pacient sáta mohl jednotkovou dávku aplikovat
K přípravě prostředku ve formě tablety, prážku nebo pastilky je možno poulí libovolný farmaceutický nosič - vhodný pro výrobu pevných prostředků. Jako příklady takovýchto nosičů lze uvést různé ŠJcroby, laktosu, glukosu, sacharosu, dihydrogeirtosforečnan vápenatý a křídu
Popisované prostředky mohou rovněž být ve formě kapali /například želatinových/ o^i^^a^v^uJících žádanou účinnou látku ve formě sirupů, kapalných roztoků nebo susprnzí. Mzi vhodné kapalné farmaccratické nosiče náležejí ethylalkohol, glycerin, vodný roztok chloridu sodného, voda, propylenglykol a roztok sorbitolu. Tyto nosiče je možno spolu s arorotickým. přísadami a barvivý používat k přípravě sirupů.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž aplikovat jinou než orální cestou a pro tento způsob podání je možno, v souladu se standardní farmaceutickou praxí, připravovat příslužné - prostředky, například pro rektální aplikaci čípky, nebo i^ekS^ preparáty ve . formě vodných * či nevodných roztoků, suspenzí či ve farmaaerticky přijatelné kapalině, jako jeaterilní - ' apyrogernní voda nebo parenterálně přijatelný olej nebo směs kapalin, kteréžto kapaliny mohou obsahovat Ыjcteritstatická činidla,· actltxiianty,' ochranné látky, pufry nebp dalžrozpustné látky k úpravě roztoku do isoto^^ého stavu s krví', zahušťovadla, tutonndační činidla nebo jiné farmaceuticky uootřebitelcé přísady. * * ^to prostředky se vyrážej v jednotkových - dávkovačích formách, . jako jsou ampule nebo pohotovosstní injekční preparáty, nebo v zásobnících obednlících několik dávek, jako jsou lahvičky, z nichž je možno přísluěiou dávku vždy odeobat, - nebo ve formě pevného preparátu ' či konccntrátu, který je možno poulí k přípravě injekčního prostředku.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž vhodně upravovat pro aplikaci pomocí dýcthacích cest, například jako aerosoly . nebo roztoky pro aplikaci ve . formě mlhy, nebo jjkt-mikřojшlný prášek pro vdechování, kde mdle být účinná látka obsažena - buň samotná nebo v kombnaci s inertní nosičem, jako lakttstu.
V takovémto případě m^í mít částice účinné látky účelně průměr nižší než 20 μη, výhodou πϋζί než 10 /um. Je-li to žádoucí, mohou tyto preparáty obsahovat . rovněž malá mo^tv! jiných antialergických činidel, antiastmatik a broTChcddlatačních činidel, například sypatomirneticky působících amnů, jako jsou isoprenalin, ^so^harin, raeaproterpnol, salbuta* m>l, . fenylefrin, fenoterol a efedrin, xanthiroivých derivátů, jako jsou theofylin a amixoifrlin, a kortikosteroidů, jako jsou prédiisilon a adrenální jako adrenookkorlkotropní - hormon /ЛСШ/.
Sloučeniny podle vynálezu mohou b^^ rovněž přímny v raatích, krémech, lotionech, gelech, aerosolech a roztocích . pro matní aplikaci na kůži, do юн nebo do - oka. Kromě těchto dávkovačích forem je možno k aplikaci na kůž vyrábět rovněž kožní nátěry.
Roztoky к místní aplikaci do nosu a oka mohou kromě sloučenin podle vynálezu obsahovat ještě vhodné pufry, Činidla к úpravě tonicity, ochranné látky proti mikrobům, antioxidanty a činidla zvyšující viskositu ve vodném prostředí.
Jako příklady těchto Činidel zvyšujících viskositu se uvádějí polyvinylalkohol, deriváty celulosy, polyvinylpyrrolidon, polysorbáty nebo glycerin. Používané ochranné látky proti mikrobům mohou zahrnovat benzalkonium-chlorid, thimerosal, chlorbutanol nebo fenylethylalkohol.
Prostředky к místní aplikaci do oka mohou mít rovněž formu mastí, kde je účinná látka obsažena ve vhodném inertním masťovém základu tvořeném minerálním olejem,- přírodní vaselinou, polyethylenglykoly nebo deriváty lanolinu, spolu 8 antimikrobiálními činidly.
Ve všech systemických prostředcích může vhodná jednotková dávka účinné látky činit 1 až 500 mg, přičemž výhodná je jednotková dávka od 1 do 200 mg. Účinná dávka sloučeniny podle vynálezu závisí na příslušné sloučenině, na charakteru ošetřované choroby a na jejím rozsahu, na stavu pacienta a na četnosti a způsobu podání.
Obecně se systemická dávka pro pacienta o tělesné hmotnosti zhruba 70 až 80 kg pohybuje v rozmezí cca 1 až 200 mg/den. Výhodná je denní dávka v rozmezí od 1 do 100 mg.
К místní aplikaci se s výhodou používají prostředky obsahující 0,001 až 1,0 % účinné látky, s výhodou 0,01 až 0,1 % účinné látky.
Pro přípravu farmaceutických prostředků se sloučeniny obecného vzorce I obvyklým způsobem mísí s .příslušnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými přísadami a barvivý, a .zpracovávají se například na tablety Či kapsle nebo se, za přídavku příslušných pomocných látek, suspendují nebo rozpouštějí ve vodě nebo oleji, například kukuřičném oleji.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat orálně nebo parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Jako injekční prostředí se s výhodou používá voda obsahující stabilizační činidla, solubilizační činidla nebo/a pufry běžně používané к přípravě injekčních roztoků.
Mezi přísady tohoto typu náležejí například vinanové, citrátové a acetátové pufry, ethanol, propylenglykol, polyethylenglykol, složitější sloučeniny shora uvedených látek kapříklad ethylendiamintetraoctové kyselina/, antioxidanty /jako siřičitan sodný, pyrosiřičitan sodný nebo askorbová kyselina/, polymery o vysoké molekulové hmotnosti /jako kapalné polyethylenoxidy/ к úpravě viskosity, a polyethylenové deriváty anhydridů sorbitolu.
Je-li to nutné, lze přidávat také ochranné látky, jako jsou kyselina benzoovář methylnebo propylparaben, benzalkonium-chlorid a jiné kvartami amoniové sloučeniny.
Mezi použitelné pevné nosiče náležejí například Škrob, laktosa, mannitol, methylcelulosa, mikrokrystalická celulosa, mastek, oxid křemičitý, dikalciumřosfát a polymery s vysokou molekulovou hmotností /jako polyethylenglykol/.
Prostředky určené к orálnímu podání mohou popřípadě obsahovat chuťové přísady nebo/a sladidla. К místní aplikaci lze sloučeniny podle vynálezu rovněž používat ve formě prášků nebo mastí. К tomuto účelu se tyto sloučeniny mísí například s práškovými, fyziologicky snášitelnými ředidly nebo běžnými masťovými základy.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Dihydrochlorld 1-/3- [4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl] propyl/-3-cyklohexylmočoviny
Roztok 2,0 g /7,5 mmol/ l-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazinu a 1,6 g /12,8 mmol/ cyklohexylisokyanátu v 5 ml tetrahydrofuranu se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozpustí v 10 ml ethanolu.
Přidáním vody se vysráží surový produkt ve formě bílé pevné látky, která po odfiltrování a dvojnásobném překrystalování z cyklohexanu poskytne 1,62 g /výtěžek 56 %/ l-/3-f4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]-propyl/-3-cyklohexylmočoviny ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 109 až 112 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a přidáním nadbytku bezvodého chlorovodíku se vysráží jako dihydrochlorld. Po překrystalování z vody se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 184 až 187 °C.
Příklad 2
Dihydrochlorld l-/3-[4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-methylmočoviny
Roztok 2,68 g /10 mmol/ l-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazinu a 0,57 g /10 mmol/ methylisokyanátu v 10 ml methylenchloridu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu /2,5 x x 60 cm/ za použití gradientově eluce methylenchloridem obsahujícím 3 až 6 % methanolického hydroxidu amonného.
Získaný produkt /1,0 g; výtěžek 31 %/ se rozpustí ve 20 ml směsi stejných dílů methylenchloridu a etheru a z roztoku se bezvodým chlorovodíkem vysráží sloučenina uvedená v názvu, ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při 193 až 207 °C.
Příklad 3
Hemihydrát dihydrochloridu 1-/3- [4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-n-butylmočoviny
Roztok 2,67 g /10 mmol/ l-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazinu v 50 ml methylenchloridu se spolu s 1,09 g /11 mmol/ n-butylisokyanátu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se zahustí ve vakuu a na zbytek se působí etherickým chlorovodíkem. Po překrystalování sraženiny ze směsi methylenchloridu a methanolu se získá 3,2 g /výtěžek 71 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 222 až 223 °C.
Příklad 4
Dihydrochlorld 1-/3-[4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-n-hexylmočoviny
Opakuje se postup popsaný v příkladu 3, za použití 3,77 g /10 mmol/ trihydrochloridu l-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazinu, 50 ml tetrahydrofuranu, 4,2 ml /30 mmol/ triethylaminu a 1,41 g /10 mmol/ n-hexylisokyanátu.
Po překrystalování z ethanolu se získá 4,00 g /výtěžek 83 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 214 až 215 °c.
244821 10 Příklad 5
Dihydrochlorid 1-/3- [^^-chlorbenzyl/pijxirazin-l-yl] ρΓοργ1/-3-η-ο1^γ^ηοδονίηγ
Opakuje sn postup popsaný v příO/adu 3» za použití 3,77 g /10 rnoO/ trlhydrohlloridu l-/3-cminoppoopl/-4-/4-hhloreenzyl/]ilperayinu, 50 ol tntrahydrofuranu, 4,2 ol /30 галоС/ trreidylminu a 1,55 g /10 ranoO/ n-okty/isoOyanátu.
Po přnOrysta/ování yn sO^l. oothanolu, ntlano/u a vody sn yísOá 3,1 g /výtěinO 62 % sloučeniny uvndnné v názvu, vn formě bnybarvýhl Orysta/ů o ^plotě tání 229 ai 230 °C.
PříOlad6 №cnСlddát dilydrochloridu 1-/3-[4-/4--lucrbrnzyL/iipnrlzin-l-yliproidl/-Зhcyklolrxyloočoviny
RoztoO 2,0 g /8 rnnoO/ i-/3-юinoρropili-4-/4-f luorbrnzdl/iiinrlyinu a 1,0 g /8 rnnoO/ hyklolexyliscOylnátu vn 20 ol mnř^i^]^(^]^c^i^l^<^]ridu sn přns noh-oíhlá při ^np/otě oííttnosi. RnakČní soěs sn odpaří a zbytnO sn rozoíchá s 20 ol ntlnru.
EthericOý roztoO sn zfU^ujn, filtrát sn nanem na . sloupne 300 g silik^n/u a sloupne sn vyoývá stennýo rozpouŠtědlno. Následdjící г/ucí srněěí oonhylenchloriru, oothanolu a hydroxidu arnonněho /45 : 5 : 1/ sn vyrní! fiT-nOcn obsah^ící žádaný produkt, Otnré po odpaření posO^nou 2,6 g /výtěži 85 %/ /-/3-^-44-1^jorernnzylipi1relaznn-l-ylirropdl/-Зhlyklolrxdloočoviny vn foroČ svět/ni/utého о1^г.
Tento produOt sn rozpuutí v ntlnru a ntlnrhOýýo hliorovodíkeo sn vyuráží sl^oučnnina uvedenS ’ v názvu, vn foroČ enzearvých Or^ta/á o Р^/оРё tání 203 ai 206 °C. VýtěinO činí 2,96 g /80 %/.
P říOU d 7 i-[3-44-benzdlpiperazn--l-yi/oiopy-3-3lO1OlohexyOročovind .
RoztoO 2 g /12,9 ranoO/ i-/3-<minopPopyl/-4-eenzylpiierlzinu a 1,6 g /12,9 rnnoO/ cyOlon lexyliloOyanátu . v 50 ol oenhldenchloriru sn přrn noc oíchá při oíítnorsi. RsaRičiní soěs sn zatnutí a ' surový produkt rn steňnýo způsobno jaOo v příOladu 6 vyuráží z ntlnru jaOo ^^άΓΟ^Ιο^^
Po iřnOrdstl/ovSní z ntlanolu sn zísOá 3,62 g /výtěinO 65 % sioučeniny uvedené ‘ v názvu, vn foroě bezelrvýcl Or^ta/á o tei/otě tání 202 ai 213 °C.
P říhl a d 8 i-[3474-ernzdliiierlyin-l-d/iroiddi-“3“fnУdOoočovinl
RoztoO 3,0 g /12,9 onoO/ i-43-<^minoproρyl4-4-ennzylpiρrrlyinu a 1,54 g /12,9 ranoO/ -rndlisoOyanátu vn 20 ol oerhylenchloriru sn přns noc oíchá při tri/otё oíutnnosi. Reakční soěs sn zatnutí za sníinného tlaOu a zeytnO sn O^uta/ujn z vodného ahetonu.
ZísOá sn 2,77 g /výtěinO 61 %/ sloučmi-ny uverené v názvu, vn forně enzearvých Or^ta/á o ^1ο^ tání 45 ai 47 °C.
P říOlad 9
1-/3- L4-/4-hhlorbeenzl/piíPraaZn-^-l/] propyl/-3-rnnylmočovina
Roztok 2,0 g /7,5 mol/ l-/3-amLnópropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazlnu a 1,6 g /13,4 mol/ fenylisokyanátu se 30 minut míchá při teplotě místtnooti. Přidá se 5 ml ethanolu, reakční směs se 3 hodiny míchá a pak se zahustí za sníženého tlaku.
Zbytek poskytne po krystalizaci z vodného ethanolu 2,7 g surového produktu, z něhož se po překrystalování ze stejného rozpoiutědla získá 0,62 g /výtěžek 21 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 135 až 137 °C.
Příklad 10
HyydooClorid 1-/3- [4-/4-chlorbenzyl/piperazin-llyl]roopyl/зЗ-44cchOrrfelyl/IoэČoviny ’ Oppkuje se postup popsaný v příkladu 3, za pouHtí 2,67 g /10 mol/ l-ZS-aminoproppy/^-^-chlorbenzyl/piperazinu, 50 ml mehylenchloridu a 1,54 g /10 mol/ 4-chlorfenylisokyarnátu.
Po překrystalování z mjthanolu se získá 1,1 g /výtěžek 25'%/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 241 °C.;
P ří к 1 a dli
Mooohyydát dd-h^drochloridu l-/3-[4-44-Уhoorixsázll/ρiperaziá-l-yl]phopll/-3-44metlylfenyVmočovinyi
Okukuje se postup popsaný v - příkladu 3, za pouHtí 2,67 g /10 ono»o/ l-/3-^miáhpropyl/-4-/4-cllhrbeázyl4piρeraziás, 50 ml mthylenchloridu a 1,33 g /10' molh'4-thlyli8okyanáts.;
Po překrystalování ze . směsi mthanolu a mehylenchloridu se získá 0,81 g /výtěžek 17 %/ ‘ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 131 až 132 °C. .!
Příklad12
Hydrochloriď 1-/3- £44/4-chlor^beázllpiIprazZn-l-y1]propyll-3-/4-mstУhχlfeInll/mhČoviol
Opeku je se postup popsaný . v.příkladu 3, za pouHtí 5,09. g /19 mol/ l-ZS-minoprOK!/-4-/4-chlorbвnzzl/piperaziás, .50 ml meehylenchloridu a 2,83 g /19 mol/ 4-теehУoylenolith-:
kyauoátu.
Po ρřekrystalhvááí ze směsi rathandu á mehylenchloridu se - získá 3,57 g /výtěžekí %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oranžově bílých krys Italů o teplotě tání 237 .;
až 238 °C.:
P ř í k 1 a. d 13í
HyldOhClorid 1-/3- 44-/4-chlhrЫinázllpl]prazin-l-llJ prhpyl/-3-/4-eУюxykarЫmnllennl/“ močoviny
Očkuje se postup popsaný v příkladu 3, za použití 7,54 g ' /20 mol/, l-/3-^mláУpr^>ppl/-4-/4-cllhrbeázyl/ρipδraziá-trihldrhcУlhrids, 50 ml теehylenchloridu, 50 ml tetralldrhfuranu, 8,4 ml /60 mol/ trielhylmiás a 3,8 g /20 mmo/ 4-etУoxykarl!b>nnlfenylisokyanátu.
Po překrystalování z mkhanolu se získá 3,11 g /výtěžek 34 t/ sloučeniny uvedené ' v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 233 - až 234 °C.
Příklad 14 ,
HyllrohClorid 1-/3- 44-/4-chlorbeázyl/piρerazin-lyylJ]hPУll/’“3--4-kahx)yyfáyylmιh>čovlol
Rotok 2,59 g /5,6 mol/ hydrochloridu l-/3-[4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-74-ethoxykarlonylfenyl/močoviny v 75 ML m/thanolu se 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a 10 ml Ltt vodného hydroxidu sodného.
Redcční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se ifiltruje a okyislí se kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený pevný prodAt se shromáždí a prooyje se mthanoleo. Získá se 1,92 g /výtěžek 80 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 244 až 246 °C.
Příklad15 í
№oooyydát dihydrochloridu 1-/3-[4-/4-ctlorblniyl/piperazin-L-ll]propyl/-3-/4-fluorfenyl/močoviny
Očkuje se postup popsaný v příkladu -, za pnuití 3,77 g /10 mnoo/ L-/3-<minoproppy/-j
-4-/4-ctlorbenzyl/pip^azin-trihlrroctloriru, 50 mL mehy 10 ol tetrahydrofuranu,j
4,2 ol /30 mnoo/ trlethylminu a 1,37 g /10 mn/o/ 4-fluorflnyli8okyaΊátu.» • » r
Po překrystalování ze so/s^í. msthanolu a mehylenchloridu se získá 3,75 g /výtěžek 76 %/' sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 225 až 228 °C. , P *íklad !6j
Dilhylroold.or^ l-/3“ [4-/4-ctlorblniyl/piplrai:in-llylJpoopyl/-3-44n.iOfofnyyl/moδovinyj
I
Opakuje se postup popsaný v příkladu 3, za pouužtí 3,77 g /10 /п/o/ L-/3-a/inoproppy/-|
-4-/4-ctLorbenzyl/pi^razln-tr±hyrrhctlhrlru, 50 ol tetrahydrofuranu, 4,2 ol /30 mn/o/| tr^Upa/inu a 1,64 g /10 mn/o/ 4-nitrofernylisokyanátu.I
Po překrystalování z vodného /thaiolu se získá 2,79 g /výtěžek 55 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutobílých krystalů tajících za rozkladu při 230 'až 231 °C.
Příklad 17
Dihylroohtorid 1-/3- [4-/4-ctlorblniyl/th/ooiiPeraZn-·l-ylJ propyl/-3cyyk0thexylmhčoviny
Rootok 2,16 g /7,7 мп/o/ l--3-minhpropyl/-4-4-cthOorlnnzy/tOo/opiperaiinu ve 30 ml1 //thylenchloridu se spolu s 1,05 g /8,5 mn/o/ cyklohexyllsokyanátu 1 hodinu míchá při teplotě /ístnoosi.í
Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří na olejovitý zbytek, který se ctroImtoorafuje| na silikagllu za pouuití sitósi //^ρΙθπ^ΙογΙ^, mthanolu a hydroxidu amonného /97 : 2,5 : : 0,5/ jako lučního činidla.j
Získá se 1-/3- [4-/4-ctlhrbenzyl/thmohipplrzZnnl-yl] propyl/-3-yyk0ohexymhčhvina ve forměj bezbarvého oleje, který se rozpětí v etheru. Z tohoto roztoku se etherck^;/ chlorovodíkemί vysráží 2,25 g /výtěžek 61 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé krystalické látky$ tající za rozkladu při 167 až 175 °C.| i Příklad 18 *j
Dihylrco^htorid L-/3-44-44cthOorenУlylthomhpiperazin-llylpropyyl/-flneny/h>čovinyj
Analogickým způsobem jako v příkladu 17 se nechá 1,03 g /3,7 m/o/ L-/3-<minoproppy/-4-/4-ch0orleвnzpltho/opiperayiлu 2 hodiny reagovat s 0,55 g /4,6 mnmo/ fenylisokyanátuj ▼ 15 Ml metly yench hor idu.[
Analogický způsobem jako výše se surový produkt izoluje, vyčistí na silikagelu a převede na hydrochlorid. Získá se 1,28 g /výtěžek 88 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve foxmě ’ bezbarvých krystalů o teplotě tání 125 až 185 °C.
Příklad 19
1-/8- [4-74-chlorbennzy/pipBrazin-lyyl]rroyyl/-C-cykloeeyylthiomočovina
Postupem popsaným v příkladu 17 se nechá 5,86 g /20 mmo/ /-78-aminopoolol/-4-/4-chllrbenzyl/oioerazinu 2 hodiny reagovat s 2,82 g /20 mnoo/ cyklohexylisotliokyanátu ve 85 ml mthylennCloridu.
Surový produkt se izoluje a chroootogr.afuje na silikagelu analogický způsobem jako výše. Výsledný produkt poskytne po ořtkrlstl/lvání z ethanolu 2,98 g /výtěžek 86 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve foxmě bezbarvých krystalů o teplotě tání 127 až 128 ° C.
Příklad 20 * /-/8-[4-/4cchhorlemzll/ρi]:t^razin-llyl0phOlyl/-3-feyylthiomoihvina
Postupem popsaným v příkladu 17 se nechá 5,86 g /20 mmo/ /-/8-amLnopoolol/“4-/4-cllorbenzyl/piperazinu reagovat s 2,82 g /21 mmo/ fenylisothiokyanátu ve 85 ml mthllennCloridu. Surový produkt, se izoluje a chrlmatolgafuje na silikagelu analogickým způsobem jako výše.
Výsledný produkt poskytne po krystalizaci z ethanolu 2,89 g /výtěžek 80 »/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě špinavě bílých krystalů o teplotě tání 155 až 156 °C.
Příklad 21 .
Hemhýdát ·dihydrochlorl-du 1-/8- [4-/4-clllrbэnzzl/pioerazin-/-y/lorloll/-8-n-ltxyltlil močoviny '
K roztoku 8,77 g /10 mmo/ /-/3-гminopoolol/-4-/4-clllrbenn2l/pOporalZn-trilldrochloridu ve 100 ml ooehylenchloridu a 4,8 ml /81 mmo/ treeUylminu se pomalu přidá roztok 1,57 · g /10 mmol/ n-ltxylishthdOkylnátu ve 1OO ml mehylenchloridu.
Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se promyje vodným roztokim lydroggenhl/čítanu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se z ní etherickým chlorovodíkem vysráží žádaná sůl.
Po ořtkrystl/ování z ^Únaonlu se z^ká 0,80 g /výtě^k 16 %/ s/^ouitninl uvedené v názvu, ve formě špinavě bílého prášku tajícího při 182 až 186 °C.
Příklad 22 l-/8-[4-/4cchlorbenzll0p0pβlzin--l-y0Jproly-8-Зtbenl:yllO)iovinl
O^uje se postup popsaný v příkladu 21, za polžití 1,88 g /10 mml/ benzylisokyanátu, 8,77 g /10 mimo/ /-/8-amlnopoopol/-4-/4-chlorbeInzllpiρotazin-trilydrochloridu, 250 ml oethylenchloridu a 4,8 ml /81 mimi/ trtelhylminu.
Získá se 8,65 g /výtěžek 77 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve foxmě bezbarvých krystalů O tto/ltě tání 208 až 206 °C.
Příklad 28
Dihyld:<o:hlorid 1-/8- [4-/4-cl/lrfenttlyl/p0]tгαzin--l-y0]lroly-8-n-lthexylmočc>viny
K roztoku 2,82 g /10 ramo// l-/3-amLnopxro>pl/-4-/4-chlorfenethyl/piperazinu v 50 ml mthylenchloridu se přidá roztok 1,27 g /10 ramV n-hexylisokyanátu ve 25 ml mehhlennClooidu. Výýltdná směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětném chladiči» a pak se zahustí ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek, který se chromí to grafu je na silibagelu za použžtí směsi mthylencHoridu, mtlУtn(0/u a hydroxidu tжornného /45 :5:1/ jako elučního činidla.
Po vy sráželi dihydrochloridu a jeho překrystalování z ethanolu se získá 0,91 g /výtěžek 19 1/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 230 až 233 °C.
Příklad 24
Moooyydát dihydrochloridu 1-/3-[4-/4-cУ/orbeozyl/pipertzin-L-yl]propl1/-3-/4-iyannenol/močoviny . Opakuje se postup popsaný ví příkladu 21, za použžtí 1,44 g /10 mnoo/ 4-kyannennlisokyanátu, 3,77 g /10 mmo/ /-/3-aмLooprolpl/-4-/4-cУ/orbeozyl/ρipertzio-trlhydrocl/oridu, 75 ml methylenchloridu a 4,3 ML /31 mmo/ trieУУLtιmiou.
Po překrystalování ze směsi mthonolu a ethano^ se získá 3,87 g /výtěžek 77 1/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 236 až 238 °C.
Příklad 25
DihyУdOlClorid 1-/3- [4-/4-cУlorbtozyl/pipertzin-llyl]rooρyl/-3-allyloččovinl
K sMěi 7,54 g /20 raimo/ /-/3-amioopro]pl/-4-/4-cУ/orbeozyl/pipertzin-trlhydrocУ/oridu a 1,66 g /20 tomo// t/lylSookytoátu v mthylenchloridu se přikape roztok 2,0 g /20 imoo/ triellytшios v methylencdoridu.
Po skončené» přidávání se směs promijt vodou a rozpouštědlo se odpaaí. Zbylý oranžově zbarvený olej se vflistí na sloupci silktegelu za použžtí směsi Mthylenchloridu a methanolu /9 : 1/ jako eL^učnUo činidla.
Po vysráženi etherte^u kyselinou chlorovodíkovou a' překrystalování z vodného ethano^ se získá 2,1 g /výtěžek 25 1/ sloučeniny uvedená v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o iteplotě tání 232až 234 °C.
Příklad 26
01Л1УУ^г1Ъ dihydrochloridu 1-/3- [4-/4-cУlortennyl/piIter,atZn-l-l/]propyl/-3-/4-tcety/feoy//močcoviny
K roztoku 3,77 g /10 mimo/ /-/3-^mZolproppl/-4-/4-cУ/orbenzyl/pZpertzZn-trlhydrocУ/oridu, 50 ml meehylenchloridu a 4,3 ml /31 mimi/ trtelУytмinu se přidá roztok 1,61 g /10 mmo/ a-acilf i niny li kolonátu ve 1OO ml MttiylencyiorZdu.
Výsledná směs st 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se promylt vodným roztok <m hydroggπuUl/čitanu . sodného, vysuší se síranům sodným a produkt se vysráží ether tekou chlorovodíkovou kyselinou.
Po přtirry8tt/lváoí z ethanoJ^ st získá 4,13 g /výtěžek 82 %/ sloučeniny uvedené v názvu, vt formě bílého prážku tajícího za pomlého rozkladu nad 197 °C.
Příklad 27 '
DlУyУrooClorld 1-/3- [4-·/4-chllrhвIOřyl/pipretz/o-llyl]r0PPУl/з34/4-l0hxlyfnl/l/Il>člviny
Opakuje se postup popsaný v příkladu 26, za použití 1,63 g /10 mmol/ 4-ethoxyfenylisokyanátu, 3,77 g /10 mmol/ l-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazin-trihydrochloridu, 16 ml methylenchloridu a 4,3 ml /31 mmol/ triethylaminu.
Po překrystalování z ethanolu se získá 3,42 g /výtěžek 68 %/ sloučeniny uvedená v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 225 až 227 °C.
Příklad 28
Monohydrát dihydrochloridu 1-/3- [4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3- [4-/methylthio/fenyl] močoviny
Opakuje se postup popsaný v příkladu 26, za použití 10,0 g /60,5 mmol/ 4-/methylthio/fenylisokyanátu, 22,8 g /60,5 mmol/ l-/3-am±nopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazin-trihydrochloridu, 400 ml methylenchloridu a 25,8 ml /185 mmol/ triethy lamí nu.
Po překrystalování z vodného methanolu se žíská 27,3 g /výtěžek 89 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 212 až 214 °C.
Příklad 29
Monohydrát dihydrochloridu 1-/3-[4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-/2-chlorfenyl/močoviny
Opakuje se postup popsaný v příkladu 26/ za použití 1,54 g /10 imnol/ 2-chlorfenylisokyanátu, 3,77 g /10 mmol/ l-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazin-trihydrochloridu, 50 ml methylenchloridu a 4,3 ml /31 mmol/ triethylaminu.
Po překrystalování z methanolu se získá 2,63 g /výtěžek 53 %/ sloučeniny uvedené . v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 222 až 224 °C.
Příklad 30
Dihydrochlorid 1-/3- [4-/4-chlorbenžyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-/2,6-di chlor fenyl/močoviny
Opakuje se postup popsaný v příkladu 26, za použití 1,88 g /10 mmol/ 2,6-dichlorfenylisokyanátu, 3,77 g /10 mmol/ l-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperažin-trihydrochloridu, 50 ml methylenchloridu a 4,3 ml /31 mmol/ triethylaminu.
Po překrystalování z methanolu se získá 2,75 g /výtěžek 52 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 246 až 248 °C.
P ř í к 1 a'd 31
Dihydrochlorid 1-/3- [4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl] propyl/-3-/n-dodecyl/moČoviny
Opakuje se postup popsaný v příkladu 26, za použití 2,11 g /10 mmol/ n-dodecylisokyanátu, 3,77 g /10 mmol/ i-/3-aminopropyl/-4-/4-chlorbenzyl/piperazin-trihydrochloridu, 100 ml methylenchloridu a 3,03 g /30 mmol/ triethylaminu.
Po překrystalování z vody se získá 3,21 g /výtěžek 58 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 215 až 222 °C.
244821 16
Příklad 32
1-/3- [4-/4-chlorbenzyl/piperazi.n-l-yl]propyl/33-/4-karbmoylfenYl/mčoviny
Roztok 10,0 g 119,9 moC/ moonChyidátu dihydrochloridu l-/3-[4-/4-cllorbenzyl/piperazin-l-yl0poopyl-33-/4-yynnenny1/močoviny, 120 rnl ledové kyseliny octové a 80 rnl koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 30 oinut zahřívá na 80 °C.
RoakCmí soěs se yflije na led, zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu draselného a produkt se extrahuje o/ehylenchloridem. ExXrakt-se vysuší sírane/ sodným a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží žádaná sůl.
Po někxlikeréo překrystalování z ethanolu se získá 3,5/ g Ivýtěžek 38 %/ sloučeniny uvedené v názvu, ve foirně bezbarvých krystalů o teplotě tání 224 až 226 °C.
Příklad 33 ‘ ·
Aialogickýo způsobez jako v předcháázjících příkladech je oožno připravit rovněž následující sloučeniny:
A. D£hyčLrortllocг:ld. 1-/3-[4-44”<зЬ1огГenzyllpiperazin-l-yl] prrpyl/-3-/3-kyrbrxyfenyl/oooviny,
B. DlhzУУOohloriУ l-/3-f4-74-chlorbjnzyl1piOjrУzin-3-yl0ρropyl--3-/3jelrxxykyrrrnylfenyl/oočoviny o teplotě tání 240 až 243 °C,
C. Dd_lhřylrortllorid l-/3-44-14-cllrrbenzzl/pO.pej,ayZn-3-zl prioyl/-3-/3-karba/xrlfenyl/oočviny,
D. D^]^h^e^r^<^^^hi^i^:id 1-/3- [4-/4-chlorrenzyl1pioeryzin-3-yl0prρρy1/-3-/l-hydrχy-4--Уarbmrylfenyl/rnočoviny,
E: DlhydrxcClxrid l-/3-44-4-“lhroreenzyl0p0peyazinl3-yl0proyyl/-3-/l-hydOxxy-4-eho:>xykartonylftenyl/nio^viny o teplotě tání 245 až 247 °C,
F. DlhydrorClxrid lз73-L4-/4-chlcrrenzyl/piperazin-3-yloprppyl/-1--l-hydrχy-4-~aarboxynenyl/rnočoviny,
G. DihyyrxcChxrid 1-/3-44-44-chlxrbjnzyl1pipjryzin-l-yl] orooyl1-3-33-methoxy-3-ethoxykarbonylfeny1/oočoviny,
H. Dlhydrxohlxrid 1-/3-[4-/4-chlorrenzzl4piperazln-l-yl] o^oozl13-/3-methoxz-4-karbrxynenyl/oočoviny, ·
I. Dihzyrxohhxrid 1-/3-[4-/4-chlorrenzzl4piperazin-l-zl] ρrooyl1“3-/--kУbbxxy-4-hzУroxynenz11oxčxvinz,
Ji ' DihyУrxchlxrid l-/3-44-4-hlhrxrbeήzzl/pOperazin-3-yl0rrozy1/-3-/3-ltrxzykarbrnzl-4-hyУroxynenzl4oočxvinZf
K· D^I^^^c^x^c^^h^hi^í^iLy 1-/3-44-44-hhlrrrenzzl4pilojrazin-l-yl] oropzl1-3-/--aarOoxz-4-methrxznenzl/orčovinz,
L. l-/3-44-/4-chlorr«nzzl/oipjryzin-3zzl0rropzl--3143jelro:zrkyrrrnzl-4- теthhr:χZgnyl/oxOóviny,
M. Monohydrát dihydrochloridu 1-/3-[4-/4-kyanbenzyl/piperazin-l-ylJ propy 1/-3-/4-kyanfenyl/močoviny o tpplotě tání 220 až 223 °C,
N. Dihydrochlorid l-/3-{4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-/4-sulfan>oylfenyX/močoviny o teplotě tání 245 až 246 °C,
O. Dihydrochlorid 1 -/3-(4-/4-kyanbenzyl/piperazin-l-yljpropyl/-3-/4-ethoxykarbonylfenyl/močoviny o teplotě tání 241 až 245 °C,
P. Dihydrochlorid 1-/3- ^4-/4-methoxybenzyX/piperazin-l-yl]propyl/-3-/4-ethoxykarbonyXfenу1/močoviny, o teplotě tání 215 až 218 °C,
R. Monohydrát dihydrochloridu l-/3-[4-/4-methylthiobenzyX/piperazin-l-yl]propyl/-3-/4-ethoxykarbonylfenyl/močoviny o teplotě tání 200 až 222 °C,
S. Monohydrát dihydrochloridu 1-/3-[4-/4-methylbenzyl/piperazin-l-yl]propyX/-3-/4- .
-ethoxykarbonylfenyl/močoviny o teplotě tání 226 až 229 °C,
T. Monohydrát dihydrochloridu 1-/3-^4-/4-trifluormethylbenzyl/pipeflrazin-l-ylj propy1/-3-/4-ethoxykarbonylfenyl/močoviny o teplotě tání 240 až 243 °C,
U. Monohydrát dihydrochloridu l-/3-f4-/4-ethoxykarbonylbenzyl/piperazin-l-yX]propyX/-3-/4-ethoxykarbonylfenyl/močoviny o teplotě tání 235 až 237 °C,
V. Dihydrochlorid l-/2-[4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-ylJethyl/-3-/4-kyanfenyl/močoviny o teplotě tání 217 až 219 °C,
X. Hemihydrát dihydrochloridu 1-/4- [4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]butyl/-3-/4-ethoxykarbonylíenyl/močoviny o teplotě tání 227 až 228 °C,
Y. Dihydrochlorid 1-/3- [4-/3-/4-chlorfeny 1/propyl/piperazin-l-yl] propyl/-3-n-hexylmočoviny o teplotě tání 213 až 216 °C,
Z. Dihydrochlorid l-/3-£4-/3-trifluormethyl-4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl]propyl/-3-n-hexylmočoviny o teplotě tání 216 až 219 °C,
AA. Monohydrát dihydrochloridu 1-/3-^4-[3-/4-chXorfenyX/propyl]piperazin-l-yX] propyX/-3“/4-kyanfenyl/močoviny o teplotě tání 219 až 221 °C.
AB. Dihydrochlorid l-/3-[4-/4-chlorbenzyl/piperazin-l-yl] propy1-3-/4-terč.butylfenyX/močoviny o teplotě tání 240 až 241 °C.
Příklad 34
Inhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce I na uvolňování histaminu z lidských leukocytů /basofilů/ a z žírných buněk krysího peritonea in vitro je možno doložit následujícími biochemickými testy:
A. Stanovení inhibice uvolňování histaminu in vitro z lidských leukocytů /basofilů/
1. Separace leukocytů
Používá se modifikovaná metoda, kterou popsali L. Lichtenstein a A. Osler, J. Exp. Med. 120, 507 /1964/. 80 až 100 ml lidské krve s přídavkem heparinu se smísí v odstředivkových kyvetách z polypropylenu s 20 ml 0,2% solného roztoku obsahujícího 0,6 g dextrosy a 1,2 g dextranu.
Směs se nechá 60 až 90 minut stát při teplotě místnosti к oddělení erythrocytů od supernatantu obohaceného destičkami a leukocyty. Supernatant se shromáždí a 8 minut se za studená odstřeluje při 110 g.
Peletka leukocytů, získaná odstředěním, se dvakrát promyje tris-pufrem a pak se v koncentraci 1-2 x IO6 buněk/ml suspenduje ve 150 až 180 ml tris-ACM pufru.
2. Reakční směs
Reakce se provádí ve zkumavkách 2 plastické hmoty /12 x 75 mm/, v celkovém objemu
1,25 ml· Reakční prostředí sestává z 0,05 ml králičího protilidského IgE /antigen/, 0,2 ml roztoku testované látky ve vodě o koncentraci 10 až 1 000 ^uM a 1,0 ml suspenze leukocytů.
Reakční směs se za třepání 60 minut inkubuje na vodní lázni o teplotě 37 °C. Po ukončení reakce se zkumavky vloží do odstředivky, odstředí se a supernatanty se shromáždí. VysráŽením 0,2 ml 81 kyseliny chloristé se ге supernatantft odstraní protein.
3. Zkouška na histamin
Uvolňování histaminu se měří pomocí automatizované fluorometrické metody, kterou popsali
W. Siraganian a W. Hook v kapitole 102 knihy *Manual of Clinical Immunology, druhé vydání, Ed. R. Rose a H. Friedman, Američan Society for Microbiology, Washington D. C. 1980. Inhibice v procentech se vypočte podle následujícího vztahu:
/kontrolní _ slepý pokus pokus/ /kontrolní pokus /testovaný _ slepý vzorek pokus/
------- , .. x 100 slepý pokus/
Koncentrace způsobující 50* inhibici /1С5о/ uvolňování histaminu se zjistí interpolací z grafu inhibice v procentech proti logaritmu koncentrace testované látky.
B. Stanovení inhibice uvolňování histaminu z žímých buněk krysího peritonea
1. Získání peritoneálních žímých buněk
Krysy se usmrtí etherem a do jejich peritonea se injikuje 20 ml MEK /Minimum Essential Medium/ obsahujících 20 jednotek/ml heparinu. Abdomen se I minutu hněte a vytékající tekutina se shromažďuje.
Peritoneální buňky se získají osmiminutovým odstřelováním za studená při 1 800 otáčtek/ /min. Po dvojnásobném promytí tris-A pufrem se buňky suspendují v tris-ACM pufru v koncentraci 2-4 x 106 buněk/ml.
2. Reakční směs
Reakce se provádí ve zkumavkách z plastické hmoty /12 x 75 mm/, v celkovém objemu
1,25 ml. Reakční směs sestává z 0,5 ml /10 až 1 000/ug/ ovčího protikrysího IgE nebo ovalbuminu, 0,2 ml roztoku testované látky ve vodě o koncentraci 10 až 1 000/uM, 0,5 ml roztoku fosfatidyl-serinu /20 až 60/ug do každé zkumavky/ a 0,5 ml suspenze buněk.
Reakční směs se za třepání 60 minut inkubuje na vodní lázni o teplotě 37 °C. Po ukončení reakce se zkumavky vloží do odstředivky, odstředí se a supernatanty se shromáždí. Vysrážením 0,2 ml 8% kyseliny chloristé se ze supernatantů odstraní protein.
3. Zkouška na histmln
Uvolňování histmLnu se měří pom^o^jí automatizované fluoromtrické metody /viz výše uvedenou citaci/. · , '
Kooictirace způeobuuící 509 inhibici uvolňování histminu /ICg^/ se zjišEuje stejným . způsobem jako v odstavci A.
Výsledky testů účirnooti sloučenin obecného vzorce I co do inhibování uvolňování histamLnu z lidských leukocytů /basoUilů/ podle shora popsaného postupu A, jsou uvedeny v následnici tabulce A:
Tabulka A testovaná látka /příklad číslo/ • 17
33Y
33Z
AA
ШЫм
IC5O 4juM/
300
240
400
190 >1 000 intx/
112
120
115 .
int*/ 20 i
ΐ i
i
Legenda:
x4Lnt - interference s testovací postupra
Výsledky testů ú^jLm^<?ot^:L sloučenin obecného vzorce I co do i^-Lbování histam.nu z žírných bunšk krysího p·rItoitj podle shora popsaného postupu B, jsou uváděny v následnící tabulce B:
íí i
í
Tabulka B
testovaná látka inhibice
/příklad číslo/ , IC50 /fM
1 108
4 110
5 210
9 >1 000
24 150
Příklad 35
Účinnost sloučenin obecného vzorce I na antaginisoiání účinků hia^t^aminu na kontrakci izolovaného ilea morčete je možno stanovovat postupem, který poppsli G. Possanza, A. Bauen a P. Stewart, Int. Arch.. A.lergy A?P· Imouoi., 49, 289 /1975/.
Stupeň inhibice se stanovuje jako rozdíl imzi kontrakcí způsobenou samotným his/miinm /finální koncentrace 0,2 fiq/m/ a kontrakcí, k níž dochází v přítomnosti j/k histaminu tak testované sloučeniny.
IH-biční účinnost testované látky se vyjadřuje jako koncceitrace sloučeniny způso^jc! 50% potlačení kontrakce /IC^/.
Při shora popsaném testu byly pro jednotlivé sloučeniny obecného vzorce I výsledky uvedené v nás lednici tabulce C:
Ta/blkaC
testovaná látka /příklad číslo/ inhibice IC50 //UM/
1 · 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 0,015 0,63 0,07 0,05 0,75 0,11 0,32 0,21 0,05 0,15 0,065 0,015 0,11 0,21 0,06 0,018 . 0,15 0,55 0,11 0,10 0,08 0,23 0,02 0,008
pokračování tabulky C
33Y
33Z
0,17
0,02
AA
0,13
0,09
0,11
Příklad' 36
Tablety
Složení:
složka moOství hydrochlorid l-/3-[4-/4-chlorbsnoyllpiprazin-l-yl] proppl/-3-44-karlta>xyfenyl/močovioy kyselina stearová dextrosa celkem
0,010 dílu
0,010 dílu
1,890 dílu
1,910 dílu
Příprava:
Jednot tlivé složky se běžným způsobem smísí a ye tm/si se vpisují tablety o hmonosti 1,91 g, y nichž každá představuje jednotkovou dávku pro orální podání, obsahhUící 10 mg účinné látky.
Příklad 37 №st
Složení:
složka mcožtví hydrochlorid 1-/3- ^-^-сЬ^гЫэпсуУ/piperayin-l-yl]propyl/33-44-/»thoxyfenyl/močoviny dýmavá kyselina chlorovodíková lylottřičinac sodný směs stejných dílů cetylalkoholu a stearylalkoholu bílá vašelina syntetický bergamotový olej destitovaná voda doplnit do
2,000 dílu
0,011 dílu
0,050 dílu
20,000 dílu 5,000 dílu
0,075 dílu
103,000 dílu
Příprava:
Shora uvedené složky se vhodným způsobem promsí do ho/o^enty ya vzniku mssi, která ve 100 g obsahuje 2,0 g účinné látky.
Příklad 38
Inhabační aerosol
Složení:
složka dlhydrochlorid НЗ-^-Л-сЫогbencyl/pinerazin-l-il] propyl/-3-n-hexy lmočoviny sojový lecithic směs hnacích plynů /Freon 11, 12 a 14/ doplnit do ranžatví
1,00 dílu
0,20 dílu
1(03,00 dílu
Příprava:
Shora uvedené složky se obvyklým způtokem tmí^ií a vzniklém prostee(k« te plní aerosolové zásobníky opatřené dávkovacíta ventilem, který při jednom stisku uvolní 0,5 až 2,0 mg úCinné látky.
Příklad 39
Roztok pro podkožní injekce
Složení:
složka hydrcwhlorld l-/3-[4-/4-chlorhenoyllpiprazin-l-il] ^opyl/-3-/4-karboxyfenyl/moCoviny pyOssřiCitan sodný sodná sůl ethilendi«mnCttraoctové kyseliny chlorid . . sodný redeetilovaná voda doppln.t do možství
5,0 dílu
1,0 dílu ,
0,5 dílu
8,5 dílu
000,0 dílu
Příprava:
Jednotlivé složky se rozpustí v dostatečném mnostvíkedestilované vody, roztok se dalším rniožstvím redestUované vody zředí na shora uvedenou koncceCraci, filtrací’ se zbaví suspendovaných Cástic ' a filtrátem se plní za aseptických podmínek am>ule o objemu 1 ml, které se pak sterilizují a zataví. Každá ampule obsahuje 5 mg úCinné látky.
Příklad 40
Roztok, k místní aplikaci /oCní nebo nosní/
Složení:
složka mκ:>Cství hydrochlorid 1-/3- [•-/á-chlorhennyl/plL»eaaZncl-yl]lrcpyl/-
-3-/4-ку«т£еп1у1/пюС^1п1 0,020 dílu
moюChУdooennocforeCnan dvojsodný 0,758 dílu
dihldrogenfcsfcreCnan sodný 0,184 dílu
chlorid sodný 0,365 dílu
^Ι^ίογ^^^οΐ 3,500 dílu
benzalkcnium-chlorid 0,010 dílu
des^^vaná voda dOp^Ct do 100,000 dílu
Příprava:
Shora uvedené složky se obvyklým způsobem rozpustí na vodný roztok, který se zfiltruje s tím, Že roztok pro oční aplikaci vyžaduje sterilní filtraci. Každý mililitr výsledného roztoku obsahuje 0,2 mg účinné látky.
V příkladech 36 až 40 je možno příslušnou účinnou látku vždy nahradit kteroukoli ze sloučenin obecného vzorce I nebo její solí. Obdobně i množství účinných látek, uváděná v těchto ilustrativních příkladech je možno měnit tak, aby se získala jednotková dávka spadající do shora uvedeného rozmezí.
Aby se vyhovělo konkrétním požadavkům, je možno měnit rovněž množství a charakter inertních farmaceutických nosičů a pomocných látek.
Způsob podle vynálezu byl ilustrován několika konkrétními provedeními, je ovšem pochopitelné, že vynález není nikterak omezen pouze na tato provedení, ale že je možno provádět různé změny a modifikace, které se nevynykají z ducha vynálezu a z rozsahu následující definice předmětu vynálezu.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

1. Způsob výroby nových substituovaných fenylalkyl/piperazinyl nebo homopiperazinyl/propylmočovin nebo -thiomoČovin obecného vzorce I (CH2)
X , II i2/ -nhcnhr4 /I/ ve kterém
R^, Rj a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trihalogenmethylovou skupinu,
R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxyethoxykarbonylové skupiny, kde alkoxylovou částí je methoxyskupina nebo ethoxyskupina, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoethoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové Části, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, hydroxyskupinu a alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, n je číslo o hodnotě 1, 2, 3 nebo 4, m je Číslo o hodnotě 0, nebo 1,
2 je číslo o hodnotě 2, 3 nebo 4 a
X znamená kyslík nebo síru
v.·.
л
24482!
i a jejich netoxických, fajmOcologicky přijatelných adičních solí s kyselinám., vyznačující se tm, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
Rj vzorce III j £, n a m mjí shora /11/ uvedený význam, nechá ' reagovat se sloučeninou obecného
R4 - N - C - X /II!/ ve kterém
R4 a X radí shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svooi netoxickou, farmakologicky přijate^ou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu I, vy z naěč uící se tm, že se pouuijí odpooídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, .
ve kterém
Rp R2 a R3 nezávisle na sobě znamenaí vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 , atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkjnoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanovlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskuplnu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, dialkylадiaoskupiau s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo trhhaogeumethylovou skupinu,
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy Vilíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi stejnými či rozdílnými substituenty vybraným ze skupiny zahrnuící alkylové skupiny A 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy Vilíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, kyanoskupinu a aitro8kupiaj,
CS844413A 1983-06-16 1984-06-12 Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas CS244821B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS85982A CS244847B2 (cs) 1983-06-16 1985-02-12 Způsob výroby nových substituovaných fenylalkyHpiperazinyl nebo homopiperazinyOpropylmočovin nebo -thiomočovin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50483783A 1983-06-16 1983-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS244821B2 true CS244821B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=24007953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS844413A CS244821B2 (en) 1983-06-16 1984-06-12 Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0129207B1 (cs)
JP (1) JPS6075469A (cs)
KR (1) KR890000175B1 (cs)
AR (1) AR242377A1 (cs)
AT (1) ATE33023T1 (cs)
AU (1) AU565041B2 (cs)
CA (1) CA1219260A (cs)
CS (1) CS244821B2 (cs)
DD (1) DD223710A5 (cs)
DE (1) DE3469896D1 (cs)
DK (1) DK160554C (cs)
ES (3) ES533448A0 (cs)
FI (1) FI76327C (cs)
GR (1) GR82367B (cs)
HU (1) HU192409B (cs)
IE (1) IE59034B1 (cs)
IL (1) IL72123A (cs)
NO (1) NO161618C (cs)
NZ (1) NZ208535A (cs)
PH (1) PH24059A (cs)
PL (2) PL146314B1 (cs)
PT (1) PT78729B (cs)
SU (2) SU1542415A3 (cs)
YU (2) YU104584A (cs)
ZA (1) ZA844527B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661481A (en) * 1983-06-16 1987-04-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2722250B2 (ja) * 1989-05-30 1998-03-04 興和株式会社 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
JPH0525145A (ja) * 1991-07-15 1993-02-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd アレルギー性疾患治療剤
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
ITRM20060090A1 (it) * 2006-02-22 2007-08-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita
AU2008290329B2 (en) 2007-08-22 2011-12-22 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
NZ602110A (en) 2010-02-18 2014-09-26 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
DK3484880T3 (da) * 2016-07-13 2020-11-09 Leo Pharma As Heteroaromatiske modulatorer af retinoid-relateret orphan receptor gamma

Also Published As

Publication number Publication date
DE3469896D1 (en) 1988-04-21
SU1387877A3 (ru) 1988-04-07
YU150186A (en) 1987-06-30
IE841499L (en) 1984-12-16
DK160554B (da) 1991-03-25
NO842417L (no) 1984-12-17
PH24059A (en) 1990-03-05
HUT34464A (en) 1985-03-28
PT78729B (en) 1986-10-21
JPH0469147B2 (cs) 1992-11-05
DK294084A (da) 1984-12-17
ES8601928A1 (es) 1985-11-01
FI76327B (fi) 1988-06-30
IL72123A (en) 1987-09-16
AU565041B2 (en) 1987-09-03
NO161618C (no) 1989-09-06
FI842408A0 (fi) 1984-06-14
SU1542415A3 (ru) 1990-02-07
DK160554C (da) 1991-09-09
CA1219260A (en) 1987-03-17
PL252851A1 (en) 1986-07-01
PT78729A (en) 1984-07-01
PL147413B1 (en) 1989-05-31
KR850000422A (ko) 1985-02-27
EP0129207A3 (en) 1985-07-31
ZA844527B (en) 1986-02-26
NO161618B (no) 1989-05-29
YU104584A (en) 1986-12-31
DD223710A5 (de) 1985-06-19
IE59034B1 (en) 1993-12-15
AR242377A1 (es) 1993-03-31
FI76327C (fi) 1988-10-10
ES8506651A1 (es) 1985-08-01
EP0129207B1 (en) 1988-03-16
HU192409B (en) 1987-06-29
PL248207A1 (en) 1985-08-13
ES533448A0 (es) 1985-08-01
EP0129207A2 (en) 1984-12-27
ATE33023T1 (de) 1988-04-15
PL146314B1 (en) 1989-01-31
AU2940484A (en) 1984-12-20
ES537661A0 (es) 1985-11-01
JPS6075469A (ja) 1985-04-27
ES537662A0 (es) 1985-09-16
GR82367B (cs) 1984-12-13
ES8600255A1 (es) 1985-09-16
IL72123A0 (en) 1984-10-31
KR890000175B1 (ko) 1989-03-09
FI842408A7 (fi) 1984-12-17
DK294084D0 (da) 1984-06-15
NZ208535A (en) 1987-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3669968A (en) Trialkoxy quinazolines
AU630251B2 (en) Dipyridodiazepines
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
AU2001239331A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
US3466274A (en) Fluoreno-(1,9-ef)-1,4-diazepine-1-oxides and 1,3-diazafluoranthene-1-oxides
CS244821B2 (en) Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
US4579947A (en) Substituted phenylalkylpiperazinylpropyl (ureas or thioureas) useful for treatment of immunological, inflammatory and allergic disorder
GB2174703A (en) Pyridinylpiperazine derivatives
US4382934A (en) Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4889856A (en) 7,8-dihydro-4-(1-pierazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-d] pyrimidines as β-blockers
KR890000487B1 (ko) 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법
US4994464A (en) Piperazinylpyrimidines as β-adrenergic receptor blockers
US4608375A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0276057A2 (en) Piperazinylpyrimidines as beta-adrenergic receptor blocking agents
EP0479480A3 (en) Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4460587A (en) 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4661481A (en) Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders
EP0127182B1 (en) 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and -homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases
US20090118330A1 (en) Diurea derivatives
CS244847B2 (cs) Způsob výroby nových substituovaných fenylalkyHpiperazinyl nebo homopiperazinyOpropylmočovin nebo -thiomočovin
CS216218B2 (en) Method of making the aminoizochinoline derivatives
NZ202714A (en) 5-diazacycloalkyl-imidazo(1,2-c)(1,3)benzodiazepine derivatives,a method for their preparation and pharmaceutical preparations
US4639453A (en) Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates
CS254998B2 (cs) Zpusob výroby nových bia-(piperazinyl-, popřípadě homopiperazinyl)alkanů