SU1387877A3 - Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1387877A3
SU1387877A3 SU853860255A SU3860255A SU1387877A3 SU 1387877 A3 SU1387877 A3 SU 1387877A3 SU 853860255 A SU853860255 A SU 853860255A SU 3860255 A SU3860255 A SU 3860255A SU 1387877 A3 SU1387877 A3 SU 1387877A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
yield
propyl
piperazin
urea
dihydrochloride
Prior art date
Application number
SU853860255A
Other languages
English (en)
Inventor
Девлин Джон
Харгрейв Карл
Барсумян Эдвард
Поссанца Генус
Original Assignee
Берингер Ингельгейм, Лтд, (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Ингельгейм, Лтд, (Фирма) filed Critical Берингер Ингельгейм, Лтд, (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1387877A3 publication Critical patent/SU1387877A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Abstract

Изобретение касаетс  производных азотсодержащих гетероциклических систем, в частности получени  пи- перазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей формулы («.НСН,)„-М-(СН,),-СК, , где К(CHi)p-NH-C(X)-NHR5; R Н , CFj ; R, - Н, галоид, CHj, , CH3S, CN или этокси-карбонил; R - С,-С,-алкил, аллил, циклогексил. или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, низшим алкилом, низшим ал- коксилом, карбоксилом, низшим алко- ксикарбонилом, циано-, нитро-, низшей алкилтиогруппой, сульфамилом или карбамоилом; X - кислород, сера; п 2,2,3; m 2,3; р 2,3,4, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их .синтез ведут из соответств тощих производных , арилалкштпиперазина и мочевины или тиомочевины, замещенньк галоидом. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытани  новых веществ показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллергической активностью, чём циннаризин. 1 табл. СО 00 00 Об

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  пиперазинсодержащих про- изводных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей - новых биологически активных соединений , которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - получение новых пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины малотоксичных и обладающих более высокой противоаллергической активностью.
Пример 1. Дигидрохлорид 1- -{ 3- 4- -3- (4-хлорфенил) пропил пипе- разин-1-ил -пропил5-3-н-гексилмоче- вины.
а)35 г (35 ммоль) триэтиламина медленно прибавл ют к 39 г (0,3 моль) гидрохлорида хлорпропил- амина, 38,2 г (0,3 моль) н-гекси- лизоцианата и 500 мл хлористого метилена . Полученный раствор в течение 1 ч перемешивают и затем растворитель удал ют в вакууме. Остаток обрабатывают простым эфиром, и бесцветное твердое вещество отфильтровывают . Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магни  и сгущают .
Получают 57,0 г (86%) чистой 1- -(3-хлорпропил)-3-н-гексилмочевины в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 48-50°С.
б)Смесь 2,21 г (10 ммоль) 1-(3- -хлорпропил)-3-н-гексилмочевины,. г (10 ммоль) (4-хлорфенил) пропш пиперазина, 1,01 г (10 ммоль) триэтиламина и 25 мл спирта в течение 18 ч нагревают с обратным холодильником . Охлажденную реакционную смесь разбавл ют простым эфиром, промывают водой, сушат сульфатом натри  и сгущают в вакууме. Полученное желтое в зкое масло очищают на колонке с силикагелем (хлористый метилен
и метанол в соотношении 93:7).
. Осаждением эфирной хлористоводородной кислотой получают 1,6 г (38%) целевого соединени  в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 213-216°С.
Пример 2. Моногидрат дигид- рохлорида (4-хлорфенил) пропил пиперазин-1-ил пропил -3-(4- -цианофенил) мочевины.
а) 13,8 г (137 ммоль) триэтиламина медленно прибавл ют к смеси 17,8 г (137 ммоль) гидрохлорида 3- -хлорпропиламина, 19,7 г (137 ммоль
5
4-цианофенилизоцианата и 200 мл хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают до тех пор, пока экзотермическа  реакци  не ослабитс . Растворитель удал ют в вакууме. Продукт раствор ют в простом эфире, промывают водой, сушат и часть прос- того эфира удал ют. Осаждением получают бесцветные кристаллы, которые фильтруют и сушат.
Получают 17,5 г (54%) 1-(3-хлор- пропил)-3-(4-цианофенил)мочевины. Небольшую часть продукта перекрис- таллизовывают из смеси воды и ацетона с получением чистого продукта. Т.пл. 95-97 0.
б) Смесь 3,57 г (15 ммоль) 1-(3- -хлорпропил)-3-(4-цианофенил)моче- 0 вины, 3,58 г (15 ммоль) (4-хлор- фенил)пропил 3 пиперазина, 1,52 г .(15 ммоль) триэтиламина и 100 мл этанола в течение 35 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель удал ют В вакууме и к остатку прибавл ют воду. Продукт экстрагируют простым эфиром, сушат и сгущают в вакууме. Полученное красно-желтое масло очищают на колонке с силикагелем (хлористый метилен и метанол в соотношении 9:1) и получают 2,8 г (42%) продукта в виде свободного основани . Продукт раствор ют в простом эфире.
После осаждени  эфирной хлористоводородной кислотой и перекристаллизации из воды получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 2- 9-22- °С,
Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединени .
1)Дигидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3-цик- логексилмочевины, выход 25%, т.пл. 184-187°С (циклогексан);
2)Дигидрохлорид 1-| 3-t4-(4-xлop- бeнзил)пипepaзин-1 -ил пропил -3-ме- тилмочевины, выход 28%, т.пл. 193- 207°С (хлористый метилен/простой эфир 1:1);
3)полугидрат дигидрохлорида 1- - ((4-хлррбензил)пиперазин-1 - -ил пропилj-3-н-бутилмочевины, выход 31%, т.пл. 222-223°С,(хлористый метилен/метанол 1:1);
4)Дигидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3-н- -гексилмочевины, выход 40%, т.пл. 214-215°С (этанол);
0
5
0
5
0
5
5)дигидрохлорид (4-хлор- бензйл)пиперазин-1-ил1пропил -3-н- -октилмочевины, выход 24%, т.пл, 229-230°С (метанол/этанол/вода 1:1);
6)моногидрат дигидрохлорида 1- (4-фторбензил)пиперазин-1- . -ил пропил}-3-циклогексилмочевины, выход 30%, т.пл. 203-206°С (этанол)
7)дигидрохлорид 1-13-(4-бензил- пиперазин-1-ил)пропил -3-циклогексил- мочевины, выход 45%, т.пл. 202-213°С (этанол);
8)(4-бензилпиперазин-1-ил) пропил}-3-фенилмочевина, выход 38%, т.пл. 45-47 С (водный ацетон);
9)(4-xлopбeнзил)пипepa- зин-1-ил пропил -3-фенилмочевина, выход 29%, т.пл. 135-137°С (водный этанол);
10)гидрохлорид 1-{3- 4-(4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил -3-(4- -хлорфенил)мочевины, выход 39%, т.пл. 241°С (метанол);
11)моногидрат дигидрохлорида (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил}-3-(4-метилфенил)мочеви- ны, выход 26%, т.пл. 1-31-132 С (ме10
15
танол/хлористый метилен 1:1);
12)гидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил}- 3- -(4-метоксифенил)мочевины, выход 37%, т.пл. 237-238°С (метанол/хлористый метилен 1:1);
13)гидрохлорид 1-{3- 4-(4-хлор- бензш1)пиперазин-1-ил пропил -3-(4- -этоксикарбонилфенил)мочевины, выход 50%, т.пл. 233-234 0 (метанол);
14)гидрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3-(4- -карбоксилфенил)мочевины, выход 39%, т.пл. 244-24б с (метанол/хлористый метил 1:1);
15)моногидрат дигидрохлорида 1-{3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-фторфенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 225-228 € (метанол/ хлористый метилен 1:1);
16)дигидрохлорид 1- 3-Г4-(4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил}пропил}-3- -(4-нитрофенил)мочевины, выход 41%, т.пл. 230-231 С (метанол/вода 1:1);
17 ) дигидрохлорид 1 - 3- 4- (4-хлор- бензил)гомопиперазин-1-ил пропш1 J- --3-циклогексилмочевины, выход 36%, т.пл. 167-175°С (разл.);
19) 1-{З- 4-(4-хлорбензил)пипе- раз ин-1-илJ пропил}-3-цикло ге ксил- тиомочевина, выход 42%, т.пл. 127- 128 С (этанол);
20) 1- (4-хлорбензил)пипер зин-1-ил пропил}-3-фенилтиоиочевин выход 37%, т.пл. 155-156 С (этанол
21)полугидрат дигидрохлорида 1 - 3-14-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-н-гексилтиомочевины, выход 30%, т.пл. 182-186 С (этанол
22)дигидрохлорид 1- 3- 4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил }-3- -бен Зилмочевины, выход 26%, т.пл. 203-206°С;
23)дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропилi- -3-н-гексилмочевины, выход 40%, т.пл. 232-234°С;
24)дигидрохлорид дигидрата 1- -(3-С4-(4-хлорбензил1пиперазин-1-ил пропил}-3-(4-ацетилфенил)мочевины, выход 53%, т.пл. 197°С (этанол; разл.);
25)дигидрохлорид 1- 3-t4-(4- -хлорбензш1)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-этоксифенил)мочевш1ы, выход 48%, т.пл. 225-227°С (этанол);
26)дигидрохлорид моногидрата 1- (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (мeтилтиo)фeнилJмo
20
25
30
35
40
чевины, выход 27%, т.пл. 212-214°С (метанол/вода 1:1);
27) дигидрохлорид моногидрата (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (метилтио)фенил мо . чевины, выход 54%, т.пл. 222-224°С (метанол);
. 28), дигрщрохлорид (4-хло бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3- -(2,6-дихлорфенил)мочевины, выход 55%, т.пл. 246-248°С (метанол);
29)дигидрохлорид 1-{3- 4-(4 . -хлорбензил)пиперазин-1-ил }-пропил} -З-(н-додецил)мочевины, выход 45%, т.пл. 215-222°С (вода);
30)дигидрохлорид 1.(4- -хлорбензил)пиперазин-2-ил пропил J- -3-(4-карбамилфенил)мочевины, выход 36%, т.пл. 224-226°С (этанол);
31)дигидрохлорид 1-(3-С4-(4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-т-бутилфенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 240-241°С (этанол);
32)дигидрохлорид (450
55
18} дигидрохлорид (4-хлорбен- -хлорбензил)пиперазин-1-илJпропил - зил)гомопиперазин- -1- л пропил5-3-Ле-| -3-(3-зтоксикарбонилфенил)мочевины, нилмочевины,в1гход 51 %,т.пл. 1 25-1 выход 47%, т.пл. 240-243°С;
-
.
10
15
,
-
387877
19) 1-{З- 4-(4-хлорбензил)пипе- раз ин-1-илJ пропил}-3-цикло ге ксил- тиомочевина, выход 42%, т.пл. 127- 128 С (этанол);
20) 1- (4-хлорбензил)пипера- зин-1-ил пропил}-3-фенилтиоиочевина, выход 37%, т.пл. 155-156 С (этанол);
21)полугидрат дигидрохлорида 1- - 3-14-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-н-гексилтиомочевины, выход 30%, т.пл. 182-186 С (этанол);
22)дигидрохлорид 1- 3- 4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил }-3- -бен Зилмочевины, выход 26%, т.пл. 203-206°С;
23)дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропилi- -3-н-гексилмочевины, выход 40%, т.пл. 232-234°С;
24)дигидрохлорид дигидрата 1- -(3-С4-(4-хлорбензил1пиперазин-1-илЗ пропил}-3-(4-ацетилфенил)мочевины, выход 53%, т.пл. 197°С (этанол; разл.);
25)дигидрохлорид 1- 3-t4-(4- -хлорбензш1)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-этоксифенил)мочевш1ы, выход 48%, т.пл. 225-227°С (этанол);
26)дигидрохлорид моногидрата 1- (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (мeтилтиo)фeнилJмo
20
25
30
35
40
чевины, выход 27%, т.пл. 212-214°С : (метанол/вода 1:1);
27) дигидрохлорид моногидрата (4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил (метилтио)фенил мо- .чевины, выход 54%, т.пл. 222-224°С (метанол);
. 28), дигрщрохлорид (4-хлор- бензил)пиперазин-1-ил пропил}-3- -(2,6-дихлорфенил)мочевины, выход 55%, т.пл. 246-248°С (метанол);
29)дигидрохлорид 1-{3- 4-(4 . -хлорбензил)пиперазин-1-ил }-пропил}- -З-(н-додецил)мочевины, выход 45%, т.пл. 215-222°С (вода);
30)дигидрохлорид 1.(4- -хлорбензил)пиперазин-2-ил пропил J- -3-(4-карбамилфенил)мочевины, выход 36%, т.пл. 224-226°С (этанол);
31)дигидрохлорид 1-(3-С4-(4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил - -3-(4-т-бутилфенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 240-241°С (этанол);
32)дигидрохлорид (450
55
ен- -хлорбензил)пиперазин-1-илJпропил - | -3-(3-зтоксикарбонилфенил)мочевины, ; выход 47%, т.пл. 240-243°С;
33)дигидрохлорид ,1- 3-Г4-(4-хлор бензил)пиперазин-1-ил пропил -3- -(З-окси-4-этоксикарбонилфенил)мочевины , выход 36%, т.пл. 245-247°С|
34)моногидрат дигидрохлорида 1-{3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3(4-циан офенил)мо чев ины выход 41%, т.пл, 236-238°С (метанол/ этанол 1:1);
35)дигидрохлорид (3-три- фторметил 4-хлорбензш1)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-н-гексилмочевины, выход 32%, т.пл. 2 6-219°С (спирт);
36)дигидрохлорид (4-хлорбензил )пиперазин-1-илЗпропил - -З-аллилмочевины, выход 51%, т.пл. 232-234°С (этанол/вода 80:20);
37)моногидрат дигидрохлорида (4-циaнoбeнзил)пипepaзин- -1-ил пpoпил }-3-(4 цианофенил)мо- чевины, выход 49%, т.пл. 220-223 Cj
38)дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропил}- -3-(4-сульфамилфенил)мочевины5 выход 54%, т.пл, 245-24б С;
39)дигидрохлорид ( анобензил)пиперазин-1-ил пропил -3- -(4-этоксикарбонилфенил)мочевины5 выход 33%5 т.пл. 241-245 С;
40)дигидрохлорид (4- метоксибензил)пиперазин-1-ил проI пил )-3-(4-этоксикарбонилфенил)моче- вины, выход 30%5 т.пл. 215-218°С|
41)моногидрат дигидрохлорида (4-метилтиобензил)пиперазин- 1-ил}пропил|-3-(4-этоксикарбонил) мочевинЫр выход 27%, т.пл. 200-222 С
42)моногидрат дигидрохлорида (Д- {eтилбeнзил)пипepaзин- -1-ил пропил -3-(4-этоксикарбонил- фекил)мочевиныэ выход 44%, т.пл. 226-229°С;
43)моногидрат дигидрохлорида
1-{З-14-тpифтopмeтилбeнзил)пипepaзин -1-ил пpoпил -3-(4-зтoкcикapбoнил- фeнил)мoчeвины5 выход 50%, т.пл. 240-243°Cj
44)моногидрат дигидрохлорида (4-этoкcикapбoнилбeнзил)- -пипepaзин- 1-ил -пропил -3-(4-эток- сикарбонилфенил)мочевины, выход 46%, , 235-237 0;
. 45) дигидрохлорид (4- -хлорбензил)пиперазин-1-ил этил - -3-(4-цианофенил)мочевины, выход 55 т.пл. 217-219°С5
46)гемигидрат дигидрохлорида 1- -J4-14-(4-хлорбензил)пиперазин- -
-ил -бутил -3-(4-этоксикарбонилфе- ,НИЛ)мочевины, выход 26%, т.пл. 227- 228°С;
47)моногидрат дигидрохлорида
1 (4-цианобензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-цианофенил)мочеви- ны, выход 34%, т.пл. 220-223 С|
48)дигидрохлорид (40 -хлорбензил)пиперазин-1-ил пропилу- -3-(4-сульфамилфенил)мочевины, вы- :ход 48%, т.пл, 245 24б С;
49)дигидрохлорид 1-{3- 4-(4-ци- анобензил)пиперазин-1-ил пропил
г -3-(4-этокеикарбонилфенил)мочеви- ны, выход 37%, т.пл-. 241-245 С;
50)дигидрохлорид 1-Сз- 4-(4- -метоксибензил)пиперазин-1-ил про- пилу-3-(4-этоксикарбонилфенил)моче0 вины, выход 48%, т,пл, 215-218 С;
51)моногидрат дигидрохлорида
1- З- 4-(4-метилтиобензил)пиперази- нил-1-ил}-пропил}-3-(4-этоксикарбо- т илфенил)мочевины, выход 29%, т.пл. 5 200-222°С|
52)моногидрат дигидрохлорида
1 - (4-трифторметилбензил)пипе-, разин-1-ил -пропил }-3-(4-этоксикар- бонилфенил)мочевины, выход 32%, т.пл, 240-243°С|
53)моногидрат дигидрохлорида 1- 4- (4-этоксикарбонилбензил) -пиперазин-1-ил про пил 5-3-(4-этокси- карбонилфенил)мочевины, выход 49%, т.пл, 235-237 С;
54)моногидрат дигидрохлорида 1-(3- 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1I
-илЗпр®пил -3-(4-метоксикарбонил- фенил)мочевины, выход 54%, т.пл.205- 208°С;
55)моногидрат дигидрохлорида 1- -1 4-14-(4-хлорбензил) пиперазин-1-ил бутил -3-(4-цианофенил)мочевины, выход 44%, т.пл,, 203-212°С;
56)моногидрат дигвдрохлорида
(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-оксифенил)мочевины, выход 38%, т.пл. 224-228°С;
57)дигидрохлорид (4-хлор- бензил) пиперазин-1 -ил пропил (4- -изопропоксикарбонилфенил)мочевины, выход 54%, т.пл. 230-232°С;
58)моногидрат дигидрохлорида
(4-хлорбензил)пиперазин-1- -ил этил (4-этоксикарбонилфенил) 5 мочевины, выход 40%, т.пл. 218-219°С;
59)моногидрат дигидрохлорида
1-{3-.С4-(4-хлорбензил) пиперазин-1- -ил пропил -3-(4-н-бyтoкcикapбoнил0
5
0
5
0
7138
фенил)мочевины, выход 32%, т.пл. 205-207°С;
60)гемигидрат дигидрохлорида 1-(3-ГД-(3-хлорбензил)пиперазин-1- -ил пропилJ-3-(4-этoкcикapбoнилфe- нил)мoчeвины, выход 51%, т.пл. 230.- 232 °С;
61)дигидрохлорид 1-1.3- СА-(4-хлор фенэтил)пиперазин-1-ил пропил }-3-н- -гексилмочевины, выход 42%, т.пл. 230-233°С.
Провод т биологические испытани  производных пиперазина, полученных предлагаемым способом, и известного соединени , обладающего тем же видом активности 1-бензгидрил-4-транс- -циннамилпиперазин (циннаризин) . Проведенные испытани  показали,
что новые пиперазинсодержащие соеди- нени , полученные в услови х предлагаемого способа, -по сравнению с цин нарйзином обеспечивают 50%-ное тормо жение выделени  гистамина из лейкоцитов человека при более низкой кон- центрации (KTf), т.е. подтверждена антиаллергическа  активность этих соединений.
Концентраци  испытуемого соединени , при которой достигнуто 50%-но торможение выделени  гистамина из лейкоцитов человека (КТ , приведена в табл.
8 Продолжение таблицы
2
Q
0
5
Q
5
0
5
0
5
11 12 13
14 15 16
V
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
32
34
35
36
45
46
54
55
56
57
58
59
бгО.
61
Циннаризин (известное )
37 80
190
500 20 30 13 15 26 37
800
112 16
115 35 50
- 100 29 40
370 59 81
500
120 41 27 35 27
140 59 32 64 34
220
7 1000
Все соединени , полученные предлагаемым способом, малотоксичны, значение них и дл  известного соединени  одного пор дка (1000 мг/кг, орально, мышь).
Проведенные испытани  показали, что соединени , полученные по предлагаемому способу, мало.токсичны и обладают более высокой антиаллергической активностью, чем циннари- зин.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  пиперазинсодер- жащих производных мочевины или тио- мочевины общей формулы
    X
    / CHjln-N -iCHjIp- NH- е-Шйз; (CHglm
    где R. - водород, трифторметил; R - водород, галоид, метил,
    метокси, метилтио, трифтор1387877 ,0
    щенный или замещенный галоидом , низшим алкилом,. низшим алкоксилом, карбокси- г лом, низшим алкоксикарбо- нилом,цианогруппой, нитро- группой, низшей алкилтио- группой, сульфамилом или карбамилом;
    10 X - кислород, сера; п 1,2,3; m 0,1; Р 2,3,4,
    или их кислотно-аддитивных солей, 5 отличающийс  тем,что соединение общей формулы
    1 Ч - .
    №Ъ
    20
    25
    где R,, Rj, пит указаны подвергают вза.имодействию с соединением общей формуЛ) X
    Э-(СН2)р- НСЖ--Вз,
    где Rg, р и X указаны
    метил, этоксикарбонил, ци- ано;
    - С 1-е j-алкил, аллил, цйк логексил, фен1, незаме
    где R,, Rj, пит указаны подвергают вза.имодействию с соединением общей формуЛ) X
    Э-(СН2)р- НСЖ--Вз,
    где Rg, р и X указаны
    У - галоид,
    с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
SU853860255A 1983-06-16 1985-02-28 Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей SU1387877A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50483783A 1983-06-16 1983-06-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1387877A3 true SU1387877A3 (ru) 1988-04-07

Family

ID=24007953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843752788A SU1542415A3 (ru) 1983-06-16 1984-06-15 Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой
SU853860255A SU1387877A3 (ru) 1983-06-16 1985-02-28 Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843752788A SU1542415A3 (ru) 1983-06-16 1984-06-15 Способ получени пиперазинилсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их солей с сол ной кислотой

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0129207B1 (ru)
JP (1) JPS6075469A (ru)
KR (1) KR890000175B1 (ru)
AR (1) AR242377A1 (ru)
AT (1) ATE33023T1 (ru)
AU (1) AU565041B2 (ru)
CA (1) CA1219260A (ru)
CS (1) CS244821B2 (ru)
DD (1) DD223710A5 (ru)
DE (1) DE3469896D1 (ru)
DK (1) DK160554C (ru)
ES (3) ES533448A0 (ru)
FI (1) FI76327C (ru)
GR (1) GR82367B (ru)
HU (1) HU192409B (ru)
IE (1) IE59034B1 (ru)
IL (1) IL72123A (ru)
NO (1) NO161618C (ru)
NZ (1) NZ208535A (ru)
PH (1) PH24059A (ru)
PL (2) PL147413B1 (ru)
PT (1) PT78729B (ru)
SU (2) SU1542415A3 (ru)
YU (2) YU104584A (ru)
ZA (1) ZA844527B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661481A (en) * 1983-06-16 1987-04-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
JP2722250B2 (ja) * 1989-05-30 1998-03-04 興和株式会社 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
JPH0525145A (ja) * 1991-07-15 1993-02-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd アレルギー性疾患治療剤
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
ITRM20060090A1 (it) * 2006-02-22 2007-08-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita
CN101835750B (zh) 2007-08-22 2013-07-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 环丙基酰胺衍生物
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
BR112012020629A2 (pt) 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
UA123330C2 (uk) * 2016-07-13 2021-03-17 Лео Фарма А/С Гетероароматичні модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии, - М.: Хими , 1968, с. 413, *

Also Published As

Publication number Publication date
IE59034B1 (en) 1993-12-15
ZA844527B (en) 1986-02-26
AU565041B2 (en) 1987-09-03
KR890000175B1 (ko) 1989-03-09
AU2940484A (en) 1984-12-20
YU150186A (en) 1987-06-30
SU1542415A3 (ru) 1990-02-07
FI842408A0 (fi) 1984-06-14
NZ208535A (en) 1987-02-20
ES537662A0 (es) 1985-09-16
HU192409B (en) 1987-06-29
PT78729B (en) 1986-10-21
FI76327C (fi) 1988-10-10
DK294084D0 (da) 1984-06-15
EP0129207B1 (en) 1988-03-16
YU104584A (en) 1986-12-31
DK160554B (da) 1991-03-25
IE841499L (en) 1984-12-16
ES8506651A1 (es) 1985-08-01
NO842417L (no) 1984-12-17
GR82367B (ru) 1984-12-13
PL146314B1 (en) 1989-01-31
NO161618B (no) 1989-05-29
NO161618C (no) 1989-09-06
EP0129207A2 (en) 1984-12-27
DD223710A5 (de) 1985-06-19
PL248207A1 (en) 1985-08-13
CS244821B2 (en) 1986-08-14
PL252851A1 (en) 1986-07-01
DE3469896D1 (en) 1988-04-21
EP0129207A3 (en) 1985-07-31
ES8600255A1 (es) 1985-09-16
JPH0469147B2 (ru) 1992-11-05
HUT34464A (en) 1985-03-28
ES533448A0 (es) 1985-08-01
CA1219260A (en) 1987-03-17
ATE33023T1 (de) 1988-04-15
ES537661A0 (es) 1985-11-01
FI842408A (fi) 1984-12-17
DK294084A (da) 1984-12-17
FI76327B (fi) 1988-06-30
JPS6075469A (ja) 1985-04-27
PT78729A (en) 1984-07-01
DK160554C (da) 1991-09-09
IL72123A (en) 1987-09-16
ES8601928A1 (es) 1985-11-01
KR850000422A (ko) 1985-02-27
AR242377A1 (es) 1993-03-31
PL147413B1 (en) 1989-05-31
IL72123A0 (en) 1984-10-31
PH24059A (en) 1990-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1701111A3 (ru) Способ получени пиразоло[3,4- @ ]пиримидинов
US3488423A (en) Process for producing anti-inflammatory effects and compositions
DE69907784T2 (de) Pyrazolopyrimidine- und Pyrazolotriazinederivate mit einer Affinität für 5-HT6-Rezeptoren
SU1387877A3 (ru) Способ получени пиперазинсодержащих производных мочевины или тиомочевины или их кислотно-аддитивных солей
NO169437B (no) 3-amino-kinoliner.
HU198033B (en) Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance
US3196154A (en) 3-substituted-9-methyl-3, 9-diazabicyclo [3.3.1] nonanes
DD202577A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen azepinderivaten
DD294023A5 (de) Therapeutische mittel
DK142766B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme 8-azapurin-6-on-derivater.
SU1083910A3 (ru) Способ получени производных индола или их солей
EP0428939B1 (de) Cumarinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Thiazolyl-essigsäurederivate als Zwischenprodukte
FI66610C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-furoylpiperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin
US2852515A (en) Tertiary-aminoalkyl substituted tetrazoles and preparation thereof
RU2194706C2 (ru) Способ получения дигидрохлорида 1-[[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метилен]амино]-3-[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]-2,4-имидазолидиндиона
US3764598A (en) Pyrimidopyridazine derivatives
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
US4957928A (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DE1950990A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen triazacyclischen Verbindungen
US3152135A (en) Heterocyclic substituted indazole compounds and process therefor
SU1147251A3 (ru) Способ получени производных бензоилфенилпиперидина
SU1355131A3 (ru) Способ получени замещенных производных карбокситиазоло[3,2-а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей
US3324117A (en) Carboxylic acid piperazides and process for their manufacture
US5112866A (en) Ethanesulfonamide derivatives
US3517009A (en) 4-hydroxy(lower)alkylamino-n,2-disubstituted-5-pyrimidinecarboxamides