HU192409B

HU192409B - Process for producing substituted phenyl-alkyl-/piperazinyl-or homopiperazinyl/-propyl-ureas or-thioureas

Info

Publication number: HU192409B
Application number: HU842317A
Authority: HU
Inventors: Hohn P Devlin; Karl D Hargrave; Edward L Barsumian; Genus J Possanza
Original assignee: Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date: 1983-06-16
Filing date: 1984-06-15
Publication date: 1987-06-29
Also published as: DK160554C; ATE33023T1; KR850000422A; IE59034B1; SU1542415A3; ES8600255A1; NO161618B; PT78729B; EP0129207A3; ES537662A0; NO842417L; PL252851A1; CS244821B2; JPH0469147B2; PL248207A1; DK294084D0; AU2940484A; AR242377A1; ES533448A0; SU1387877A3

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített fenil-alkil-(piperazinil- vagy homopiperazinil)-propil-karbamidok vagy -tio-karbamidok és nem-toxikus savaddídós sóik, valamint hatóanyagként ilyen származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek immunológiai gyulladásos és allergiás rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.

A 2.727.469. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátott szabadalmi bejelentés [Chem. Abs. 90 18689 r (1979)] többek között olyan 3-helyet tesített 1 -fenil-piperazinil -propil -karbami dókat ismertet, amelyek közbenső termékként használhatók 1 -fenil-piperazinil-propil-hexahidropirimÍdin-dionok előállításánál, s ez utóbbi vegyületek viszont szerotonin antagonisták és a trombocita aggregáeiót gátolják.

A találmány a fenil-alkil-(píperazínil- vagy homopiperazinil)-propil-karbamidok vagy -tiokarbamidok új, az I általános képlettel jellemezhető csoportjának - ebben a képletben Rj hidrogénatom vagy trifluor-metíl-cső port,

R₂ hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil -tio-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbon il- vagy cianocsoport, Rj és R₂ a fenilgyűrű 3-5 helyzetében szomszédos szénatomokon vannak,

R₃ 1—12 szénatomos alkil-, 5 -7 szénatomos dkloalkil-, allil-, benzil- vagy fenilcsoport vagy legfeljebb két halogénatommal, 1- 6 szénatomos aJkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxi csoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, hidroxi-, dano-, nitro-, karbamoil-, szulfamoil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 1,2,3 vagy 4, m értéke 0 vagy 1, p értéke 2,3 vagy 4,

X jelentése oxigén- vagy kénatom - és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására vonatkozik.

Az R_t és R₂ csoportok a fenügyú'rű 3-5 helyzetében kapcsolódhatnak. Azonban azok a vegyületek előnyösek, amelyekben azRj és R₂ csoportok egyike para-helyzetben kapcsolódik. Azok a vegyületek is előnyösek, amelyekben Rj hidrogénatom és R₂ hidrogénatomtól eltérő, para-helyzetben kapcsolódó csoport. A legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R₂ hidrogénatom, és R, para-helyzetben kapcsolódó klóratom. Ha az I általános képletbgn az R₃ jelentése helyettesített fenilcsoport, a fenilgyűrűhöz egy vagy két csoport, a fenilgyűrű bármely helyzetében kapcsolódhat, kivéve, ha R₃ 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, mivel ezek a csoportok a fenilgyűrű orto-helyzetében nem kapcsolódhatnak.

A szakember számára érthető, hogy ha az I általános képletben m értéke 0, az I általános képletű vegyületek az la általános képlettel írhatók le - ebben a képletben Rj, R₂ , R₃ ,X,n és p jelentése a fenti -. Ha az I általános képletben m értéke 1, akkor az I általános képletű vegyületek az Ib általános képlettel jellemezhetők ebben a képletben Rj, R₂, R₃, X, n és p jelentése a fenti Az. la általános képletű piperaz.in vegyületek az előnyösek.

A fentebb említett vegyületek közül az X helyén oxigénatomot tartalmazók előnyösek, valamint azok, amelyekben n értéke 1 és/vagy p értéke 3. Ha a fentebb leírt vegyületekben R4 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, az alkilcsoport előnyösen 1 -6 szénatomos.

Az I általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő.

A) eljárás

Egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rj, R₂, ρ, n és m jelentése a fenti - egy III általános képletű vegyülettel — ebben a képletbe R₃és X jelentése a fenti - reagáltatunk.

3) eljárás

Egy IV általános képletű vegyületet ebben a képletben R₍, R₂, n és m jelentése a fenti - egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R₃p és X jelentése a fenti, és Y olyan reakcióképes helyei tesítőt jelent, amely aminocsoporttal szén-nitrogén-kötés létesítése közben reagál, így például halogénatom, aktivált észtercsoport, hidroxilcsoport, kéi savésztercsoport, szulfonsavésztercsoport vagy hasonló csoport - reagáltatunk.

C) eljárás

Egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, , R₂ n és Y jelentése a fenti - egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R₃ X, m és p jelentése a fenti - reagáltatunk.

Az A) eljárás reakdóját oldószer jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Aprotikus oldószereket, így toluolt vagy más szénhidrogén oldószereket, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet a kiindulási vegyületektől és az alkalmazott oldószertől függ, általában szobahőmérséklet és az elegy fonáspontja között van.

A reakdóidő a hőmérséklettől függ, és néhány perc és sok óra között változhat. Ha a II általános képletű vegyület sójából indulunk ki, a reakciót savmegkötő, így trietil-amin vagy alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük.

A B) és C) eljárások reakcióit oldószer jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Vizes vagy közömbös szerves oldószereket alkalmazhatunk a reakdópartnerek természetétől függően. Ilyen oldószerek például a szénhidrogén oldószerek, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, etoxi-etanol és a legfeljebb öt szénatomos alkanolok, víz hozzáadásával vagy víz nélkül. Előnyös, de nem lényeges, hogy a reakciót savmegkötőszer, például trietil-amin vagy alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük.

Az I általános képletű vegyületek bázikusak, és ezért szervetlen és szerves savakkal savaddiciós sókat kéjieznek. Nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat állíthatunk elő például hidrogén-halogenidekkel, így hidrogén-ki őri ddal vagy hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsawal, ortofoszforsawal, citromsawal, maleinsawal, fumársavval , propionsavval, vajsavval, ecetsawal, borostyánkősawal, metánszulfonsawal, benzolszuífonsawal, p-toluolszulfonsawal és hasonlókkal.

Az (A)-(C) eljárás kiindulási anyagai Ismertek, vagy ismert módon előállíthatók.

Az I általános képletű vegyületek — az R₃ helyén 7 12 szénatomos alkilcsoportot tartalmazók kivételével - in vitro gátolják az izolált tengerimalac ileum hisztamin-indukált összehúzódását, és melegvérű állatokban a hisztamin (Hj) receptornál antagonizálják a hisztamin hatását. Ennek megfelelően az I általános képletű vegyületek hisztaminellenes szerként allergiás rendellenességek, például allergiás nátha, vazomotoros nátha, allergiás kötőhártyagyulladás, szénaláz, csalánkiütés és ételallergiák kezelésére használhatók. Bizonyos I általános képletű vegyületeknél nem jelentkeznek a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatások, mint például a nyugtató hatás, ami általában a hisztamin terápia velejárója. Különösen az 1-(3-(4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-U]-propil)-3-(4-karboxi-fenil)-karbamidról és az l-(3-[4(4-klór-benzil)-piperazin-14l]-propi])-3-(4-etoxÍ-karbonil-fenilj-karbamidról állapítottuk meg, hogy nincs szignifikáns hatása a központi idegrendszerre, amikor standard egér-neurofarmakológiai kísérletben vizsgáltuk.

Az I általános képletű vegyületek - az R₃ helyén karboxllcsoporttal helyettesített fenil csoportot tartalmazók kivételével - in vitro gátolják a humán perifériás vér leukocitákból (basophil) és a patkány hashártya hízósejtekből az IgE hatására bekövetkező liisztamin-felszabadulást is és így melegvérű állatokban a hisztamin és/vagy az allergiás reakciók más közvetítőinek az antigén által indukált leadásának gátlására használhatók. Sok allergiás és gyulladásos rendellenességgel, így allergiás asztmával, allergiás náthával, allergiás kötőhártyagyulladással, szénalázzal, csalánkiütéssel, étel-allergiákkal és hasonlókkal jár együtt a basophilek és hízósejtek közvetítőinek leadása.

Gyógyászati célra a találmány szerinti vegyületeket a melegvérő állatoknak hagyományos gyógyászati készítmények hatóanyagaiként helyileg, perorálisan, parenterálisan vagy belégzés útján adhatjuk, ezek a készítmények közömbös, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozót és a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák. Előnyös az orális vagy helyi alkalmazás.

Ha a találmány szerinti vegyületeket orálisan adjuk be, akkor szirupokat, tablettákat, kapszulákat, pirulákat és hasonlókat készítünk. Előnyösen a készítmények dózisegység formájúak, vagy olyanok, amelyekből egy dózist a beteg maga be tud venni. Ha a készítmény tabletta, por vagy pasztilla, bármely szilárd készítmények előállítására alkalmas hordozót használhatunk. Ilyen hordozók például a különféle keményítők, a laktóz, glükóz, szacharóz, cellulóz, dikalcium-foszfát és kréta. A készítmény lehet olyan is, hogy egy emészthető (például zselatin) kapszula tartalmazza a vegyületet, vagy lehet szirup, folyékony oldat vagy szuszpenzió. Alkalmas gyógyszerészeti hordozók az etil-alkohol, glicerin, só-oldat, víz, propilénglikol vagy szorbit-oldat, amelyekhez a szirup előállítására ízesítő- vagy színező anyagokat is adhatunk.

A találmány szerinti vegyületeket a perorálistól eltérő módon is beadhatjuk. A gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban a készítményeket például rektális adagolásra kúp formájában, vagy injekció céljára gyógyászatilag elfogadható folyadékkal, így steril pirogénmentés vízzel vagy parenterálisan alkalmazható olajjal vagy folyadékkeverékkel készült vizes vagy nem-vizes oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában készíthetjük, amelyek még bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat, konzerválószereket, puffereket vagy más oldott anyagokat, amelyek az oldatot a vérrel izotóniássá teszik, sűrítőanyagokat, szuszpendálószereket vagy más gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmaznak. Ezeket a dózisegységek formájában, például ampullák, egyszeri felhasználásra szánt injekciós eszközök, vagy sok dózist tartalmazó fiol.ák formájában készítjük, ilyen például egy üveg, amelyből a megfelelő dózis kivehető, vagy egy szilárd forma vagy koncentrátum, amely injektálható készítmény előállítására alkalmazható.

A találmány szerinti vegyületeket belégzés útján történő beadásra aeroszollá, porlasztható oldattá vagy befúvásra alkalmas mikrofinomeloszlású porrá alakíthatjuk egyedül vagy közömbös hordozóval, például laktózzal. Ilyen esetben a liatóanyagrészecskék átmérője alkalmasan 20 mikronnál, előnyösen 10 mikronnal kisebb. Ha megfelelő, más allergiaellenes és asztmaellenes hörgőtágítókat, például szimpatominetikus aminokat, így izoprenalint, izoetarínt, méta prote reolt, szalbutamolt, fenilefrint, fenoterolt és efedrint, xantin-származékokat, így teofillint és amofillint, és koj-tikoszteroidokat, így prednízolont és mellékvese-stimulánsokat, így ACTH-t is tartalmazhat a készítmény.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó kenőcsök, krémek, tejek, gélek, aeroszolok vagy a bőr, orr vagy szem helyi kezelésére alkalmas oldatok is készíthetők. A fenti dózisformák mellett még bőrecsetelő is előállítható.

A szem és az orr helyi kezelésére készült oldatok a találmány szerinti vegyületek mellett alkalmas puffereket, tónusbeállítókat, mikróbás konzerválószereket, antioxidánsokat és viszkozitásnövelő anyagokat tartalmazhatnak vizes vivőanyagban. Viszkozitásnövelő anyagok például a polivinilal kohol, cellulóz-származékok, poli vinil pirroli dón, a poliszorbátok vagy glicerin. Mikróbás konzerválószerek például a benzalkónium-klorid, timerozal, klór-butanol vagy fenil-etilalkohol. A szem helyi kezelésére alkalmas készítmények lehetnek megfelelő, így ásványi olajból, vazelinből, polietilénglikolokból vagy lanolin-származékokból álló közömbös alapban készült kenőcsök, amelyek mikróbás konzerválószereket is tártál mazbak.

A szisztémás készítmények bármelyikének dózisegysége 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti vegyület hatásos dózisa a vegyülettől, kezelendő állapot természetétől, annak súlyosságától, a beteg állapotától, az adagolás gyakoriságától és módjától függ. Általában a szisztémás dózis 1 és 200 mg/nap között változik 70-80 kg testsúlyú betegre számítva. Az előnyös dózistartomány napi 1 és 100 mg között van.

Helyi alkalmazásra a 0,001-1,0%, előnyösen 0,01—0,1% hatóanyagtartalmú készítmények előnyösek.

A gyógyászati készítmények előállítására a találmány szerinti vegyületeket a megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal és aromával, ízesítő és színező anyagokkal keverjük, például kapszulákká, tablettákká formázzuk, vagy megfelelő adjuvánsokkal vízben vagy olajban, például kukorica olajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.

A találmány szerinti vegyületeket orálisan és parenterálisan is adagolhatjuk folyadék vagy szilárd formában. Injekciós közegként vizet előnyös használni, amely olyan stabilizáló szereket, oldást elősegítő szereket és/vagy puffereket tartalmaz, amelyeket injek-31 dós oldatok készítésére általában alkalmaznak. Ilyen típusú· adalékanyagok például a tartarát-, citrát- és acetát-pufferek, etanol, propilénglikol, polietílénglikol, komplexképzők, például az EDTA, antioxidánsok. például nátriuni-hidrogén-szulfit, nátrium-metabiszulfit, aszkorbinsav, nagymolekulasúlyú polimerek, például pilietilénoxidok, a viszkozitás szabályozására és szorbitanhidridek polietilén-származékai.

Konzerválószereket, így benzoesavat, metil- vagy propil -parabcnt, benzalkónium-kloridot és más kvaterner ammónium vegyületet is adhatunk a készítményekhez.

Használható szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, talkum, kovasav, kétbázisú kalcium-foszfát és nagymolekulasúlyú polimerek, például a polietilénglikol.

A perorális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket helyi alkalmazásra porok, kenőcsök formájában használhatjuk, e célra például porított, fiziológiásán kompatibilis hígítókkal vagy hagyományos kenőcs alapokkal keverjük.

Az A)-C) eljárás kiindulási anyagai ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatok.

A következő példák a találmányt szemléltetik és a szakembert hozzásegítik a teljes megértéséhez. Meg kell jegyezni azonban, hogy a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán az alábbi példákra.

1. példa

1- 3{4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l-ilj-3-ciklohexíl-karbamid-hidroklorid

2,0 g (7,5 mmól) 1 (3-amino-propiI)4-(4-klór-benzil'j-piperazin és 1,6 g (12,8 mmól) ciklohexil-izocianát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradék olajat 10 ml etanolban oldjuk. A nyersterméket víz hozzáadásával fehér szilárd anyag formájában csapjuk ki, szűrjük és ciklohexánból kétszer átkristályosítjuk, így 1,62 g (56%) 1 - 3-[4(4-klór-benziI) -piperazin-1 ilj-propil -3-ciklohexiI-karbamidot kapunk fehér kristályos anyagként, amely 109-112 °Con olvad. Ezt a terméket 20 ml metilén-klorídban vízmentes hidrogén-klorid feleslegének hozzáadásával dihidroklorid formájában kicsapjuk. Vízből való átkristályosítással a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk, op. 184-187 °C.

2. példa

1- 3{4(4-Klór-bcnzil)-piperazin-l -ilj-propil-3 -metil-karbamid-dihidroklorid

2,68 g (10 mmól) 1-(3-amino-propil)4-(4klór-benzilj-piperazin és 0,57 g (10 mmól) metil-izocianát 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kovasavgél oszlopon (2,54x48,96 cm) kromatografáljuk, metanol ammónium hidroxid (3-6%) gradienst metilén-kloriddal használva eluálószerként. A terméket (1,0 g, 31%) 20 ml, metilén-klorid és éter 1:1 arányú elegyében oldjuk, és az oldatot vízmentes hidrogén-kloriddal kezeljük. így a cím szerinti vegyület színtelen kristályok formájában válik ki, és 193— -207 ’C-on bomlás közben olvad.

3. példa

1- 3{4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-n butil-karbamiddihidroklorid-hemi hidrát

2,67 g (10 mmól) l-(3-amino-propil)4-(4-klór-benzilj-piperazint 50 ml metilén-klorídban 1,09 g (11 mól) n-butilizodanáttal 2 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. A kivált anyagot metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában (3,2 g, 71%) kapjuk, op,: 222-223 ’C.

4. példa

1- 3-{4(4-KIór-benzil)-piperazin-l-ilj-propil -3-n-hexil-karba mid-dihidroklorid

Λ 3. példában leírt eljárást követjük 3,77 g (10 mmól) 1 -(3-a mino-pro pil)4 (4-klór-benzil )-piperazin-trillidrokloridot 50 ml tetrahidrofuránt, 4,2 ml (30 mmól) trietil-amint és 1,41 g (10 mmól) n-hexil-izociar.átot használva. Etanolból való átkristályosítással 4,00 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában,op.:214-215 *C.

5. példa

- 3{4-(4-KIór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-n-oktil-karba mid-dihidroklorid

A 3. példában leírt eljárást követjük 3,77 g (10 mmól) l(3-amino-propil)4-(4-kIór-benzíI)-piperazin-trihidrokloridot, 50 ml tetrahidrofuránt, 4(2 ml (30 mmól) trietil-amint és 1,55 g (10 mmól) n-oktil-izodanátot használva. Metanol-etanol-víz elegyéből való kristályosítással 3,1 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 229-230’C.

6. példa

- 3-[4(4-Fluór-benzil)-piperazin-'l-ilj-propil -3-ciklohexil-karbamid-dihidroklorid-monohidrát

2,0 g (8 mmól) l-(3-amino-propil)4-(4-fluor-benzil)-piperazin és 1,0 g (8 mmól) dklohexil-izodanát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 20 ml éterrel keverjük. Az éteres oldatot szűrjük, a szűrletet 300 g kovasavgélből készült oszlopra visszük, és ugyanazt az oldószert használjuk kifejlesztésre. A terméket tartalmazó frakdókat metilén-klorid - metanol-ammónium-hidroxid 45 5:1 arányú elegyévc! eluálva kapjuk, amelyekből bepárlás után 2,6 g (85%) 1- 3-(4-(4-fluorbenzil)-piparazin-l -ilj-propil -3-ciklohexil-karbamid marad vissza halványsárga olaj alakjában. A terméket éterben oldjuk, éteres hidrogén-kloriddaí kicsapjuk, és etanolból átkristályositjuk, így 2,96 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában,op.: 203—206 ’C.

7. példa {3{4-Benzil-piperaan-l il)-propil]-3-dklohexil-karbamid-dihidroklorid g (12,9 mmól) l-(3-amino-propíl)4-benzH-piperazin és 1,6 g (12,9 mmól) ciklohexil izodanát 50 ml metilén-klorddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a nyersterméket éterből dihidroklorid formájában kicsapjuk a 6, példában leírt módon. Etanolból való átkristályosítással 3,62 g (65%) színtelen kristályos cím szerinti terméket kapunk, amely 202—213 ’C-on olvad.

8. pdda {3-(4-Benzil-piperazln-l -il)-propil]-3-fenií-karbamid

3,0 g (12,9 mmól) l-(3-amino-propil)4-benzin-piperazin és 1,54 g (12,9 mmól) fenilizodanát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a terméket vizes acetonból kristályosítjuk, így 2,77 g (61%) színtelen, kristályos cím szerinti terméket kapunk, op.:45-47 °C.

9. példa

- 3-[4<4-Kiór-benziI)-piperazín-I -ilj-propil -3-fenil-karba mid

2,0 g (7,5 mmól) l-(3-amíno-propil)4-(4-klórbenzil)-pÍperazih és 1,6 g (13,4 mmól) fenil-izodanát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. 5 ml etanolt adunk hozzá és 3 órán át tovább keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes etanolból kristályosítva 2,7 g nyersterméket kapunk. Ugyanabból az oldószerből való átkristályosítással 0,62 g (21%), színtelen kristályos cím szerinti terméket kapunk, op.: 135-137 °C.

10. példa

1- 3£4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-(4-klór-fentl)-karbamid-hidroldorid

A 3. példa szerinti eljárást követjük 2,67 g (10 mmól) 1 -(3-amíno-propil)4-(4-k]ór-benzíl)-piperazint, 50 ml metilén-kloridot és 1,54 g (10 mmól)4-klór-fenilizodanátot használva. Metanolból való átkristályosítással 1,1 g (25%) színtelen, kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, op.:241 ’C.

11. példa

- 3{4-(4-Klór-benzil-piperazin-1 -ilj-propil -3 -(4 -metil -fenil )ka rba mi d -dihi droklori d-monohi dr át

A 3. példában leirt eljárást követjük 2,67 g (10 mmól) 1 -(3-amino-propil)4-(4idÓT-benril)-piperazint, 50 ml metilén-kloridot és 1,33 g (10 tnmól) 4-tolil-izocianátot használva. Metanol és metilén-klorid elegyéből való átkristályosítással 0,81 g (17%), színtelen kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 131-132 C.

12. példa

1- 3-(4-{4-Klór-benziI)-píperazin-l -ilj-propil -3-(4-metoxi-fenil)-karbamid-hidroklorid

A 3. példa szerinti eljárást követjük 5,09 g (19 mmól) 1 -(3-amino-propil)4-(4-klór-benzil)-piperazint, 50 ml metilén-kloridot és 2,83 g (19 mmól)4-metoxi-fenil izodanátot alkalmazva. Metanol és metilén-klorid elegyéből való átkristályosítás után 3,57 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk narancsos-fehér kristályok formájában,op.. 237-238 °C.

13. példa

- 3{4-f4-Kiór-benzii)-piperazin-í ilj-propil -3-(4-etoxi -karbon ilfenilj-karbamíd-hidroklorid

A 3. példa szerinti eljárást követjük 7,54 g (20 mmól) 1 -(3-amíno-propil)4-(4-kíór-benzÍl)-piperazin-trihidroklorid, 50 ml metilén-kloridot, 50 ml tetrahidrofuránt, 8,4 ml (60 mmól) trietil-amint és 3,8 g (20 mmól) 4-etoxi-karbonil-fenilázodanátot használva. Metanolból való átkristályosítás után 3,11 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op. :233-2 35 C.

14. példa

1- 3-(4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l-il]-propil -3-(4-karboxÍ-fenil)-karbaniid-hidroklorid

259 g (5,6 mmól) 1- 3{4-(4-klór-benzíl)-píperazin-1 ilj-propil -3-í4-etoxi-karbonil-fenil)-karbamid-hidrokloridot 75 ml metanolban 10 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal forralunk 8 óra hosszat. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk. Szűrés után az oldatot sósavval savanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal mossuk, így 1,92 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 244-246 C.

15. példa

-3-[4-(4-Klór-benziI)-piperazin-l ilj-propil -3-(4-fluor-fenil)-karbamid-<iihidroklorid-monohidrát

A 3, példa szerinti eljárást követjük 3,77 g (10 mmól) 1 <3-amino-propil)4-(4-klór-benzil)-piperazin-trihidrokloridot 50 ml metilén-kloridot, 10 ml tetrahidrofuránt, 43 ml (30 mmól) trietil-amint és 137 g (10 mmól) 4-Áuor-fenilizodanátot használva. Me-5ί tanol és metilén-klorid elegyéből való átkristályosítassal 3,75 g (76%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában ,op.: 225 -228°C.

6. példa l - 3{444-Klór-benzilj-piperazin-1 -il]-propil-3-(4 -nit i'o-fenil j-karbamid-dihidiOklorid

A 3. példában leírt eljárást követjük 3,77 g (10 mmól) 1 -(3-aniitio-propilj4-(4-kIór-beiizil)-piperazin-trihidrokloiidőt, 50 ml tetrahidrofuránt, 42 nrl (30 mmól) trietil-amint és 1,64 g (10 mmol)4-nitro-fcnil-izocíanátot használva. Metanol-víz elegyéből való átkristályosítással 2,79 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk sárgásfehér kristályok formájában, op.:230 - 231 ’C (bomlik).

7. példa

- 3{4-(4-Klór-benztl)-homopÍperazin-l -il j-propil -3-ciklohcxil-karbanád-dihidroklorid

2,16 g (7,7 mmól) 1 -(3-amino-propil)444-klór-benzilj-homopiperazint 30 ml metiién-kloridban 1,05 g (8,5 mmól) eiklohexil-lzocianáttal keverünk 1 óra hosszat. A reakdóelegyet csökkentett nyomáson hepáröljuk, a maradék olajat kovasavgélen metilén-klorid: metanol: ammónium-hidroxid 97:2,50,5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így 1- 3-[4 44 -ki ór -ben zi I )-homo pi pera zin -141 ] -pro pi 1 - 3 -ci k lohexil-karbamidot kapunk színtelen olaj formájában. Ezt az olajat éterben oldjuk, és éteres hidrogén-kloriddal kicsapva 2,25 g (61%) cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyagként, op.: 167 -175 °C (bomlik).

18. példa

1- 3-{4-(4-Klór-benzil)-liomopÍperazin-l -il -3-fenil-karbamid-dihidroklorid

1,03 g (3,7 mmól) l-(3-amino-propil)444-klór-benzil)-hopiopiperazint 15 ml metilén-kloridban 0,55 g (4,6 mmól) fenil-izocianáttal reagáltatunk két óra hosszat a 17.példában leírt módon.A nyersterméket elkülönítjük, kovasavgélen tisztítjuk, és analóg módon hidrokloriddá alakítjuk. 1,23 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 125-135 °C.

19. példa

- 3-{4-Klór-benzil)-piperazin-l-ilj-propil -3-cikIohexil-tiokarba mid

5,36 g (20 mmól) 143-amino-propil)444-klór-fenil)-piperazint 35 ml metilcn-kloridban 2,82 g (20 mmól) ciklohexil-izotiocianáttal reagáltatunk a 17. példában leírt módon. A nyersterméket elkülönítjük, és hasonló módon kovasavgélen kromatografáljuk. Etanolból való átkristályosítással 2,98 g (36%) cím szerinti terméket kanunk színtelen kristályok formájában, op.: 127 -128 C.

20. példa

- 3-(4-(4-Klór-benzil)-pÍperazln-l -flj-propil -3-fenil-tiokarbamid

5,36 g (20 mmól) l^amino-propil)4^4-klór-benzil)-piperazint 35 ml metilén-kloridban 2,82 g (21 mmól) fenil-izotiocianáttal reagáltatunk a 17. példában leírt módon. A nyersterméket elkülönítjük és analóg módon kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket etanolból kristályosítjuk, így 2,39 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk, szürkésfehér kristályos anyag formájában,op.: 155 156 °C.

21. példa

1.34444-KIÓ7-henzjl)-pipeiazin-l álj-propl -3-n-hexil-tiokarbainid-dihidrokIorid-hemihidrát

1,57 g (10 mmól) n-hexil-izotiodanát 100 ml metih-n-kloridda! készült oldatát lassan 3,77 g (10 mmól) 1 43-amino-propil)4-(4-klór benzil)-pipcrazii;-trihidroklorid 100 ml metilén-kloriddal és 4,3 ml (31 mmól) tríetil-aminnal készült oldatához adjuk. A kapott elegyet 2 óra hosszat forraljuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és a sót étfcres hidrogén-klorid hozzáadásával kicsapjuk. Etanolból való átkristályosítással 0,80 g (16%) cím szerinti vegyületet kapunk szürkésfehér por formájában, op.: 182186’C.

22. példa l - 3-(444-Klói-benzil)-piperazin-l-il]-propin -3 -ben zi J -karbami d -di h i drokl őri d

A 21. példában leírt eljárást követjük 1,33 g (10 mmól) benzil-izocianátot, 3,77 g (10 mmól) l-(3-amino-propil)4-(4-kIór-benzíI)-piperazin-trihidrokloridot, 250 ml metilén-kloridot és 4,3 ml (31 mmól) trietil-amint használva, így 3,65 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában , op.: 203 -206 °C.

23. példa

- 3-{4-(4-Klór-fenetiI)-piperazin-l -il]-propil -3-n 4iexil-karbamid-dihidrokíorid

1,27 g (10 mmól) n-hexil-izocianát 25 ml metllén-ktoriddal készült oldatát 2,82 g (10 mmól) lf3-amino-propil)4-(4-klór-fenetÍl)-piperazin 50 ml metilénkloriddal készült oldatához adjuk. A kapott elegyet 6 óra hosszat forraljuk, és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk, amelyet kovasavgélen nretiléü-klorid: metanol: ammónium-hidroxid 45:5:1 térfogatarányú elegy ével kromatografálunk.

Dihidrokloridként kicsapjuk, etanolból átkrisíályosítjuk, így 0,91 g (19%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 230-233°C.

(>

24. példa

- 3-[4-(4-KIór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-(4-cíano-fenil)-karbamld-dihidrokIorid-monohidrát

A 21. példában leírt eljárást követjük, 1,44 g (10 mmól) 4-cíano-fenilázocianátot, 3,77 g (10 mmól)

-(3-ami no -pro pil)4 -(4 -ki ór-benzil)-pi perazin -trihid rokloridot, 75 ml metilén-kloridot és 4,3 ml (31 mmól) trietil-amint használva. Metanol és étanol elegyéből való átkristályosítással 3,87 g (77%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 236 238 ’C.

25. példa

- 3-[4-(4-Klór-fenil)-propil)-piperazin-1 -il]-propil -3 -n-hexil -karbami d-dihidroklorid

a) 39 g (0,3 mól) klór-propil-amín-hidroklorid, 382 g (0,3 mól) n-hexil-izocianát és 500 ml metilén-klorid elegy éhez 35 g (35 mmól) trietil-amint adunk. A kapott oldatot egy óra hosszat keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel kezeljük, és a színtelen szilárd anyagot kiszűrjük. Az éteres oldatot aztán vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 57 g (86%) tiszta 1 {3-klór-propil)-3-n-hexil-karbamidot kapunk színtelen kristályok formájában, op.:48 -50 ^eC.

b) 221 g (10 mmól) 1-(3-klór-proptl)-3-n-hexilkarbamid, 2,39 g (10 mmól) 1 -(3-(4-klór-feni!)-propilj-piperazin, 1,01 g (10 mmól) trietil-amin és 25 ml alkohol elegyét 18 óra hosszat forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga viszkózus olajat kovasavgél oszlopon metilén-klorid : metanol 93:7 térfogatarányú elegy ével tisztítjuk, és éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk, így 1,6 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 213 — -216°C.

26. példa

1- 3-[4-(3-Trifluor-meti]4-klór-benzil)-piperazln-1 -il ] pro pil -3 -n -he xil -karba mid -dihidroklorid

a) 11,0 g (50 mmól) l-(3-klór-propil)-3-n-hexil-karbamid, 43,0 g (500 mmól) piperazin és 250 ml alkohol elegyét 2 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot vízben oldjuk. A kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, így 6,7 g (39%) 1 -(3-piperazinil-propil)-3-n-hexil-karbamidot kapunk világossárga olaj alakjában.

b) 2,7 g (10 mmól) 1-(3-piperazinil-propil)-3-nhexil-karbamíd, 229 g (10 mmól) 3-trifluor-metil-4-klór-benzil-klorid, 1,01 g (10 mmól) trietil-amin és 30 ml etanol elegyét 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A terméket éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot éteres hidrogén-kloriddal kezelve a terméket kicsapjuk, alkoholból átkristályositjuk így 3,1 g (58%) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 216 219 C.

27. példa

- 3- 4-[3-(4 -Klór-fenil)-propil] -piperazin-1 -il -propil -3-(4-ciano-fenil)-karbamid-dihidroklorid-inonohldrát

a) 13,8 g (137 mmól) trietil-amint lassan 17,8 g (137 mmól) 3-klór-propil-amin-hidroklorid, 19,7 g (137 mmól)4-cÍano-feniI-izocianát és 200 ml metilén-klorid elegyéhez adunk. A kapott oldatot addig keverjük, amíg az enyhén exoterm reakció végbemegy, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket éterben oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az éter egy részét eltávolítjuk. A kivált színtelen kristályokat kiszűrjük, szárítjuk, így 17/ g (54%) 1 -(3-klór-propil)-3-(4-ciano-feniI)-karbamidot kapunk. A termék egy kis részét víz és aceton elegyéből átkristályositva tiszta terméket kapunk, amely 95 97 °C-on olvad.

b) 3,57 g (15 mmól) I (3-klór-propil)-3-(4-ciano-fenilj-karbamid, 3,58 g (15 mmól) 1-[(4-kIór-fenil)-propilj-piperazin, 1,52 g (15 mmól) trietil-amin és 100 ml etanol elegyét 35 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz vizet adunk. A terméket extraháljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vöröses-sárga olajat kovasavgél oszlopon metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével tisztítjuk, így 2,8 g (42%) terméket kapunk szabad bázisként. A terméket éterben oldjuk és éteres lúdrogén-kloriddal kicsapjuk, vízből való átkristályositás után a cím szerinti vegyületet kapjuk szüntelen kristályok formájában, op.: 219-221 °C.

28. példa

1- 3-[4-<4-Klór-benzil)-piperazin-l -ilJ-propil -3-a 11 il-karbami d-diliidrokloríd

2,0 g (20 mmól) trietil-amin metil én-ki őri dós oldatát 7/4 g (20 mmól) l-(3-amino-propil)-4-(4-klór-benzil)-piperazin-trihidroklorid és 1,66 g (10 mmól) allil-izocianát metilénkloridos ele gyéhez csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet vízzel mossuk és az oldószert eltávolítjuk, A kapott narancsszínű olajat kovasavgél oszlopon metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével tisztítjuk, éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk és etanol és víz elegyéből átkristályositjuk, így 2,1 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, ap.: 232—234°C.

29. példa

- 3-[4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l-ilj-propil -3-{4-aoetiI-fenil)-karbamid-dihidroklorid-dihidrát

1,61 g (10 mmól) 4-acetil-fenil4zodanát 100 n! metilén-kloriddal készült oldatát 3,77 g (10 mmól) I -(3-amino-propiJ)4-(l-klói -benzil)-pipera.in-trihidroklorid, 50 ml metilén-klorid és 4,3 ml (31 mmól) trietil-amin oldatához adjuk. A kapott elegyet 3 óra hosszat forraljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a terméket éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk. Etanolból való átkristályosítással 4,13 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában,op.: 197 ’C (lassú bomlás).

30. példa

- 3-{4-(4-Klór4?enzil-piperazln-l 41]-propil -3 {4 -etoxi-fenil -karbamid-dihidroklorid

A 29. példában leírt eljárást követjük 1,63 g (10 mmöl) 1 -(3-amino-propii)4-(44dór-beiizil)-piperazin-trihidrokloridot, 16 ml metilén-kloridot és 4,3 ml (31 mmól) trietil-amint használva, Etanolból való átkristályosítással 3,42 g (58%) cím szerinti

31. példa

1- 3-(4-(4-Klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-(4-(metil tio)-fenil]-karbamid-dihidroklorid-monohidrát

A 29. példában leírt eljárást követjük 10,0 g (605 mmól) 4-(metil-t!o)-feniI4zodanátot, 22,8 g (60,5 mmól) l-(3-amino-propil)4~(4 klór-benzil)-piperazin-trihidrokloridot, 400 ml metiién-kloridot és 25,8 ml (185 mmól) trietil-amint használva. Metanol és víz elegyéből való átkristályosítással 27,3 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában,op.: 212—214 C.

32. példa

- 3-f4-(4-K]ór-benzil)-piperazin-l -il(-propil -3-(2-klór-fenil)-karbamid-di hidroklorid-monohidrát

A 29. példában leírt eljárást követjük 1,54 g (10 mmól) 2-klór-fenil-izodanátot, 3,77 g (10 mmól) l-(3-amino-propil)4-(44dór-benzil)-piperazin-trihidrokloridot, 50 ml metilén-kloridot és 4,3 ml (31 mmól) trietil-amint használva. Metanolból való átkristályosítással 2,63 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 222— -224 °C.

33. példa

1- 3j4-(4-Klór-fenil)-piperazin-l-ilj-propil -3 -(2,6 -d ikl ór -fenil )-karba mi d-dihidroklorid

A 29. példában leírt eljárást követjük 1,88 g (10 mmól) 2,6-diklór-fenil-izodanátot, 3,77 g (10 mmól) 1 -(3 -amino -pro pil )4-(4 klór-ben zil )-pi pe razin -trihldroklorídot, 50 ml metilén-kloridot és 4,3 ml (31 mmól) trietil-amint használva. Metanolból való átkristályosítással 2,75 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 246-248 ’C.

34. példa

- 3-[4{4-Klór-benziI)-pÍperazin-l -ilj-propil -3-(n-dodeeil)-karbamid-dihidrokIorid

Λ 29. példában leírt eljárást követjük, 2,11 g (10 mmól) n-dodedlázocianátot, 3,77 g (10 mmól) l-(3-amino-propil)4-(4-klór-benzil)-piperazin-trihidrokloridot, 100 ml metilén-kloridot és 3,03 g (30 mmól) trietil-amint használva. Vízből való átkristályosítással 321 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kri tályok formájában, op.: 215 -222 ’C.

35. példa

- 3{4-{4-Klór-benzil)-piperazin-l -il J-propiI -3-(4-karbamoil-feiúI)-karbainid-dihidroklorid

10,0 g (19,9 mmól) 1- 3-f4-(4-klór-benz,il)-p1pcrazin 1 ilj-propil -3-(4-dano-feni1)-karbamid-dj|údrokh>rid monohidrátot, 120 ml jégecetet és 80 ml tömény sósavat 80 ’C-on 30 perdg melegítünk. Az elegyet jégre öntjük és vizes kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, nátriu n-szulfáton szárítjuk, és éteres hidrogén-kloriddai a sót kicsapjuk. Néhányszor etanolból átkristálvositjuk, így 3,54 g (.>»%> cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, op.: 224 —226°C

36. példa

- 3j4-(4-Klór-benziI)-ptperazin-l 41 ( propil -3-(4-terc-butil-fenil)-karbainid-dihidrokIorid

4,22 g (20 mmól) 3-j ód-pro pil 4 zo dán át 25 ml éterrel készült oldatát 2,98 g (20 mmól) 4-terc-butil-anílin 25 ml éterrel készült oldatához adjuk, és a kapott oldatot 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószer eltávolítása után 4,18 g (20 mmól) 4-kIór-benziI-piperazin 50 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá, és a kapott oldatot 24 óra hosszat forraljuk. Az elegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a sót éteres hidrogén-kloriddai kicsapjuk. Néhányszor etanolból átkristályosítjuk, így 3_r37 g (33%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelei kristályok formájában,op.:240-241 ’C.

37. példa

A következő vegyületeket megfelelő kiindulási anyagokból a 36. példában leírt módon állítjuk elő.

a) 1- 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-141J-propil -3{3-(etoxi-karbonil)-feniI)-karbamid-dihidrokIorid, op. 240-243’C.

b) 1- 3-{4-(4-klór4?enzil)-pjperazin-141]-propil -3<34üdroxi 4-(etoxi dcarbonil )-fenil)-karbamid-dihi droklorid, op.: 245-247’C.

c) 1- 3-[4-(4-dano-benzil)-piperazin-141]-propil -3-(4 -dano -fenil )-karba rrd d-dihidroklori d-mon ohidrát, op.: 220-223 ’C.

d) 1- 3{4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-ilj-propil -3-(4-szulfamoil-fenil)-karbamid-dihidroklorid, op.:

245-246°C,

e) 1- 3-(4-(4-ciaiio-beiizil)-piix?razin-l-ilj-propil -3-[4 {etoxi -ka rbonil)-feiúl]-karba miil-diliidroklorid, op.: 241-245 °C.

f) 1- 3{444-metoxi-benzil)-piperazin-l-il]-propil -3 [4-(etoxi-karboiúT)-fenil]-karbaniid-dihi<lroklorid, op.: 21 5-218 °C.

g) 1- 3-[4-f4-/inétil-tio/-benzi!)-piperazin-1-il]-propil -3-[4 (etoxi-karbomlj-fenill-karbamid-dihidroklorid-íiionohídrát, op.: 200-222 C.

g) I - 3-[4-(4-iiietiI-beii/iI)-píperazin-l-il]-propiI -3-[44etoKÍ-karboniI)-fenil]-karbainid-dihidroklorid-nionohidrát, op.: 226-229 C,

i) l - 3{4^(4-/trifluor-metiJ/-benzil)-piperazin-l -il]-propil -3-{44etoxi-karbonil)-fenill-karbamid-dihidrokloríd-inonohídrát,op.: 240-243 C.

j) 1- 3-[4-{4-/ctoxi-karbonil/-benzi]’>-piperazin-l-il]-pro pil-3 {44c toxi-karbonil )-fenil]-karba mid-diliidroklorid-monohidrát, op.: 235-237 °C.

k) 1 - 2-[444-klór-benzi])-pÍperazin-l-il]-etil -3-(4-ciano-fcnil)-karbamid-dihidroklorid, op.: 217—219 °C,

l) 1 - 4-[4 44-klór-benzil)-piperazin-1-ilj-butil -3-[4-(etoxi-karboiiil)-fenill-karbamid-dihidroklorid-hemihidrát, op.: 227-228 C.

38. példa

Az 1 általános képletű vegyületeknek az emberi leukocitákból (bazofilekből) és patkány peritonealis hízósejtekből való hisztamin felszabadulásra gyakorolt in vivő gátló hatását a következő biológiai vizsgálatokkal mutatjuk be.

A) Eljárás humán leukodta (bazofil) hisztamin leadására gyakorolt in vitro gátló hatás meghatározására

1. A leukociták elkülönítése: L. Lichtenstein és A. Osler [J. Exp. Med. 120,507 (1964)] eljárásának módosított változatát alkalmaztuk. 80-100 ml.heparinnal kezeit emberi vért 20 ml, 0,2%-os, 0,6 g dextrózt és 0(2 g dextránt tartalmazó sóoldattal propilén centrifugaesőben összekevertünk. Az elegyet 60-90 percig környezeti hőmérsékleten tartottuk, hogy a lemezkében és leukocitában gazdag felső rétegből az eritrociták elkülönüljenek. A felső réteget eltávolítottuk és 8 percig 110 x g-vel hidegen centrifugáltuk. A leukocita lemezkéket trisz-pufferrel kétszer mostuk, és végül 150-180 ml trisz-ACM pufferben szuszpendáltuk, így 1-2 x 16⁶ sajt/ml-es szuszpenziót kaptunk.

2. A reakcióelegy: A reakciót 12x75 mm-es műanyag csövekben végeztük, össztérfogat 1,25 ml. A reakcióközeg 0,05 ml nyúl antihumán IgE-ből (az antigén). 0(2 ml, a vizsgálandó vegyületet 10-1000

-μΜ koncentrációban tartalmazó vizes oldatból és

I, 0 ml leukocita szuszpenzióból állt. A reakcióelegyet 37 ’C-on vízfürdőben rázás közben inkubáltuk 60 percig. A reakció befejeződése után a csöveket centrifugáltuk és a felülúszót összegyűjtöttük. A fehérjét 02 ml 8'/-os pcrklórsawal való kicsapással távolítottuk el belőle.

3. Hisztamin-megliatarozás. A hisztamin leadást W. Siriganian és W. Hook automatizált fiuorometriás módszerével mértük (Manual of Clinicál Immunology. 102. fejezet. 2. kiadás. S/crkesztő: R. Rose és

II. Friedman, Kiadó: American Society fór Microbiology, Washington D.C. 1980). A százalékos gátlást a következő képlet alapján számoltuk:

(Kontroll üres-(vizsgálati minta üres) x 100 (kontroll -üres)

A hisztamin leadás 50%-os gátlását okozó (IC₅₀) koncentrációt interpolálással állapítottuk meg a százalékos gátlást a hatóanyag koncentráció logaritmusának függvényében ábrázoló grafikonból.

B) Eljárás patkány peritonealis hízósejtek hisztamin leadására gyakorolt gátló hatás meghatározására

1. A peritonealis hízósejtek összegyűjtése: Miután a patkányokat éterrel megöltük, 20 egység/ml heparint tartalmazó 20 ml MEN-oldatot (Minimum Essential Médium) injektáltunk a hashártyába. A hasat egy percig masszíroztuk és a mosófolyadékot összegyűjtöttük. A peritonealis sejteket 1800-as fordulatszámmal 8 percig hidegen centrifugáltuk. Trisz A pufferrel kétszer mostuk, majd trisz.-ACM pufferben szuszpendáltuk, a koncentráció 2-4X10⁶ sejt/ml.

2. A reakcióelegy: A reakciót 12x75 mmes műanyag csövekben végeztük, össztérfogat 1,25 ml. A reakcióelegy 0,05 ml (10 100 pg) bárányból származó patkányelleni IgE-ből vagy tojásfehérjéből, 0,2 ml, a vizsgálandó vegyületet 10 1000 pM koncentrációban tartalmazó vizes oldatból,05 ml foszfatidil-szerinből (csövenként 20 60 pg), és 05 ml sejtszuszpenzióból állt.

A reakcióelegyet 37 °C-on, vízfürdőben, rázás köz.ben inkubáltuk 60 percig. A reakció befejeződése után a csöveket centrifugáltuk, és a felülúszót összegyűjtöttük. A fehérjét 02 ml 82 -os perklórsawal való kicsapással távolítottuk el belőle.

3. Hisztamin-meghatározás: A hisztamin leadást Siriganian automatizált fluorometriás módszerével határoztuk meg (Id. fentebb).

A hisztamin leadás 50%-os gátlását okozó (IC₅₀)

koncentrációt A) részben leírtak szerint számítottuk.
Az I általános képletű vegyületeknek a	humán Ieu-
kockákból való hisztamin felszabadulás gátlására vo-
natkozó, A) módszer szerinti vizsgálatának eredmé-
nyei az A) Táblázatban láthatók.
A) Táblázat
Vizsgált vegyület	Gátlás
(A példa száma)	IC_S0 (riM)
1.	50
2.	300
3.	50
4.	8
5.	16
6.	50
7.	240
8.	400
9.	78
10.	30
11.	37
12.	80
13.	190
14.	<1000
15.	20
16.	30
17.	1

192.409
18.	15		15.	0,06
19.	26		16.	0,018
20.	37	5	17.	0,15
21.	Int*		18.	0,55
22.	112		19.	0,11
23.	16		20.	0,10
24.	81		21.	0,08
25.	10	10	22.	023
26.	Int*	23.	0,02
27.	20		24.	0,008
28.	120		25.	0,13
29.	115		26.	0,09
30.	35		27.	0,11
		15	28.	0,17
<rlnt. = interferál a vizsgálati eljárással,		29. 30.	0,02
Az I általános képletű vegyületeknek a patkány
peritoneális hízósejtekből való hisztamln felszabadulást gátló hatására vonatkozó, B) eljárás szerinti vizs-		40. példa
gálatának eredményei a B) Táblázatban láthatók.	20	Tabletták
B) Táblázat			Tablettákat a következő komponensekből készí-
			tünk.
Vizsgált vegyület	Gátlás		1 - 3-\|4-(4-Klór-benzil)-piperazln-
(A példa száma)	ICjo (pM)	25	-1 41 j propil -3-(4-etoxi-karboníl-fenil)-
1.	108	-karbamid-hidroklorid	0,010 rész
4.	110		Sztearinsav	0,010 rész
5.	210		Dextróz	1,890 rész
9.	>1000		összesen;	1910 rész
24.	150		Előállítás;
		30	A komponenseket hagyományos módon összeke-
Az I általános képletű vegyületeknek az izolált	verjük, és a keveréket 1 91 g-os tablettákká préseljük,
tengerimalac ileum összehúzódására	kifejtett hisz-		amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmazó
tamin hatásokat antagonizáló hatását G. Possanza, A. Bauen és P. Stewart módszerével [Ant. Arch.		orális dózisegység formájú készítmény.
Allergy Appl. Immunoi., 49, 289 (1975)1 határoztuk		41. példa
meg. A gátlás mértékét a hisztamln	által egyedül	35
(végkoncentrádó 02 pg/ml) és a hisztamln és a vizsgálandó vegyület által együtt okozott összehúzódás	Kenőcs

közötti különbségként határoztuk meg. A vizsgálandó		Kenőcsöt következő komponensekből készítünk:
vegyület gátló hatását a vegyületnek az	; összehúzódás		1 - 3-[4-(4-Klór-benziI)-piperazin-
50%-os csökkenését okozó koncentrádójaként fejez-		-lü
tükkl(ICjo)·		40	-1-ilj-propil -3-(4-metoxi-fenil)-
Az I általános képletű vegyületeket	a fenti eljárás		-karbamid-hidroklorid	2,00 rész
szerint vizsgálva a C) Táblázatban látható eredmé-		Füstölgő sósav	0,011 rész
nyékét kapjuk.			Nátrium-piroszulfit Cetilalkohol és sztearilalkohol	0,050 rész
C) Táblázat		45	1:1 arányú elegye	20,000 rész
		Fehér vazelin	5,000 rész
Vizsgált vegyület	Gátlás		Szintetikus bergamot olaj	0,075 rész
(A példa száma)	IC50 (pM)		Desztillált vízzel kiegészítve	100,000 részre
			Előállítás:
1.	0,015		A komponenseket hagyományos módon, egyenle-
2.	0,63	50	tesen keverjük bele a kenőcsbe, amelynek 100 g-ja
3.	, 0,07	2,0 g hatóanyagot tartalmaz.
4.	0,05
5.	0,75		42. példa
6.	0,11
7.	032		Aeroszol inhalálásra
8.	021	55
9.	0,05	Aeroszolt a következő komponensekből készítünk:
10.	0,15		2- 3-[(4-Klór-benzil)-piperazin-
11.	0,065		-1 ilj-propil -3-n-hexil-karbamid-
12.	0,015		-dihidroklorid	1,00 rész
13.	0,11		Szójababiedtin	020 rész
14.	021	60	Vivőgázeleggyel (Freon 11,12 és

-102

14) kiegészítve 100,00 részre

Előállítás:

A komponenseket hagyományos módon keverjük, és a készítményt aeroszol tartályokba töltjük, amelyek mérőszele pi>el vannak ellátva, és működtetéskor esetenként 0,5 2,0 mg hatóanyagot engednek ki.

43. példa

Bőr alá adandó oldat

Az oldatot az következő komponensekből készítjük:

] - 3-j4-(4-Klór-benzil)-piperazin-1 -il ( propil -34.4-karboxi-fenil )-karbamidhídroklorid 5,0 rész

Nátrium piroszulfit 1,0 rész

Nátrium-klorid 8,5 rész

Kétszer desztillált vízzel kiegészítve 10000,0 részre

Előállítás:

Az egyes komponenseket megfelelő mennyiségű kétszer desztillált vízben oldjuk, az oldatot a megadott koncentrációra hígítjuk további kétszer desztillált víz hozzáadásával, a kajxjtl oldalút a szuszpendalt részecskéktől megszűrjük, és a szürletet aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba lóltjük, amelyeket ezt követően sterilczünk és lezárunk. Minden ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

44. példa

Helyi alkalmazásra (szem vagy orr kezelésére ) készült oldat

Az oldatot a következő komponensekből készítjük:

- o-{4-(4-Klór-bcn/.il (-piperazin-I -il]-propil -3-(4-ciano-fenil)-karbaniid-hidroklorid 0,020 rész

Dinátrium-hídrogcn-foszfát 0,758 rész

Diliidrogén-nátrium-foszfát 0,184 rész

Nátrium-klorid 0,365 rész

Polivinilalkohol 3,500 rész

Bcnzalkónium-klorid 0,010 rész

Desztillált vízzel kiegészítve 100,000 részre

Előállítás

A komponensekből hagyományos módon vizes oldatot készítünk. Az oldatot megfelelően szűrjük, a szemre való oldatnál steril szűrést alkalmazunk. Az oldat minden ml -re 0,2 g hatóanyagot tartalmaz.

A 40 44. példában említett hatóanyagot bármely más I általános képletű vegyülettel vagy nem-toxikus, gyógyászati elfogadható savaddídós sójával helyettesíthetjük. Hasonlóképpen, ezekben a bemutatásra szolgáló példákban szereplő hatóanyag mennyiségeket is megváltoztathatjuk a fentebb említett dózisegység tartomány eléréséhez, és a közömbös gyógyászati hordozó komponensek mennyisége és természete is változhat speciális kívánságok kielégítése esetén.

Bár a jelen találmányt annak bizonyos speciális inegvüó.sítási módjai segítségével mutattuk be, a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik ezekre a speciális módokra,és hogy számos vállozlatás és módosítás tehető anélkül,hogy eltávolodnánk a találmány szellemétől vagy az igénypontok által meghatározott körtől.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ebben a képletben R, hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport,

R₂ hidrogén- vagy lialogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1 4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 14 szénatomos alkil-tio-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, R, és R₂ a fenilgyűrű 3-5-helyzetében szomszédos szénatomokon vannak,

Rj i 12 szénatomos alkil-, 5 7 szénatomos cikloalkil-, allil-, benzil vagy fenilcsoport vagy legfeljebb két halogénatommal, 1 6 szénatomos alkilcsoport tal, 1 4 szénatomos alkanoilesoporttal, 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, hidroxi-, ciano-, nitro-, karbamoil-, szulfamoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n éiteke 1,2,3 vagy 4, in éi léke 0 vagy 1, p éltéke 2,3 vagy 4,

X jele ii lése oxigén-vagy kénatom és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletíí vegyületet ebben a képletben R, , R₂ . n. p és ni jelentése a fenti egy Rj-NC=X állalunos képletíí vegyülettel ebben a képletben R, és X jelentése a fenti reagáltatunk, vagy

b) egy IV általános képletíí vegyületet - ebben a képletben R, , R₂ ,n és m jelentése a fenti -egy V általános képletű vegyülettel ebben a képletben R₃ . p és X jelentése a fenti, és Y olyan reakcióképes helyettesítőt jelent, amely aniinocsoporttal szén-nitrogén-kötés létesítése közben reagál,előnyösen halogénatom, aktivált észtercsoport, hidroxilcsoport, kénsavésztercsoport, szulfonsavészlercsoport reagáltac) egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,R₂, n és Y jelentése a fenti egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R₃, X,p és m jelentése a fenti reagáltatunk és kívánt esetben olyan kapott 1 általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₃ 2 5 szénatomos alkoxi-karboníl-csoportta! szubsztituált fenilcsoport, olyan I általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R₃ karboxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy olyan kapott 1 általános képletíí vegyületet, amelynek képletében R₃ eianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R₃ karbamoilcsoporttá! szubsztituált fenilcsoport,kívánt esetben bármely eljárással kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1984.06.15.)
2. Eljárás az I általános képletű vegyületek ebben a képletben

Rí hidrogénatom vagy trifluor-metilcsoport,

R₂ hidrogén- vagy lialogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1 4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, 1 4 szénatomos alkil-tio-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil - vagy cianocsoport, R, és R₂ a fenilgyűrű 3 5

-111 helyzetében szomszédos szénatomokon vannak,

R₃ 1 -12 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cíkloalkil- vagy fenilcsoport vagy halogénatommal, 16 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, karboxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 1,2,3 vagy 4, in értéke 0 vagy 1, p értéke 3 és

X jelentése oxigén-vagy kénatom és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására , azzal jellemezve, hogy

a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, R₂, n, p és m jelentése a fenti - egy R₃-NC=X általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R₃ és X jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

b) egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R,, R₂ , n és m jelentése a fenti — egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R₃, p és X jelentése a fenti és Y olyan reakcióképes helyettesítőt jelent, amely aminocsoporttal szén-nitrogén-kötés létesítése közben reagál, példáid halogénatom, aktíváit észtercsoport, hidroxilcsoport, kénsavésztercsoport, szulfonsavésztercsoport vagy hasonló - reagáltatunk, vagy

c) egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí , R₂ , n és Y jelentése a fenti - egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R₃, X p és m jelentése a fenti - reagáltatunk és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₃ 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, olyan I általános képletű vegyületté hidrolizálunk, amelynek képletében R₃ karboxi cső port, kívánt esetben bármely eljárással kapott I általános képletű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 06.16.)
3. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás az I általános képletű vegyületek szőkébb körét képező, R₂ helyén klóratomot, R₍ helyén hidrogénatomot, R₃ helyén karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó la. általános képletű vegyületek - ebben a képletben n értéke 1, p értéke 3 és X oxigénatomot jelent — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
4. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-{4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-il]-propil -3-ciklohexiI-karbamid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
5. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1 -3-[4-(4 -ki ór-benzi!)-piperazin -1 ilj-propil -3-metil-karba mid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.0b.16.)
6. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-(4 -klór -benzil )-pi [«razin-1 -il j-propil -3-n-butil-karbamid és savaddíciós sói előállítására, azzal jelle m e z ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 06.16.)
7. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-(4 klór-benzil)-piperazin-l ill-propil -3-n-hexil4<arbanud és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
8. A 2. igénypont-szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-(4 klór-benzílj-piperazin-! -ilj-propil -3-n-oktil-karbamid és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége. 1983.06.16.)
9. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-(4 -fluor-benzil)-piperazin-l ilj-propil -3-ciklohexil-karbanrid és savaddíciós sói előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
10. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-benzil-pipcrazin-l ilj-propil -3-ciklohexíI-karbamid és savaddíciós sói előállítására, azzal jelleme zv c, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
11. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-(3-(4-benzil piperazin-1 ilj-propilj-3-fenil-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
12. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 2- 3-[4-(4-kIór-benziI)-piperazin-l-ilj-propil -3-(4-kiór-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jelleme zve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
13. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 2- 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-(4-klór-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jelleme zve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
14. A 2. igény [ront szerinti bármely eljárás l-3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-lilj-propil -3-(4-metil-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
15. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-3-[444idór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-{4-metoxi-fenil )-karbarrád és sói előállítására, a z z z a 1 j e 11 em e zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége) 1983.06.16.)
16. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4(4-klór-benzil)-piperazin-lilj-propil -3{4-etoxi-karbi>nil-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
17. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-3-(4-(4-klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-(4-karboxi12

-121

-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellé m e zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
18. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-3-(4-(4-klóri>enzíl)-piperazln-l -il]-propíl -3-(4-fluor-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
19. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1 - 3-[4-(4-klór-benziI)-piperazin-l -il]-propiI -3-(4-nitro-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.).
20. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-3(4(4-klór-benzil)-piperazin-l ilj-propil -3-dkIohexil-tiokarbamid és sói előállítására, azzal jelleme zv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
21. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3(4-(4-klór-benzi])-piperazÍn-l ilj-propil -3-fenil-tiokarba mid és sói előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
22. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-(4-(4-klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-n-hexiI-tio-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.-, (Elsőbbsége: 1983.06.16.0;
23. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1 - 3j4-(4-klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-n-hexil-tio-karbamid és sói előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.0

23. A 2. igénypont szerinti bármely éljárás 1 - 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l ilj- propil -3-benziI-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
24. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l-ilj-propil -3-(2-klór-fenil)karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
25. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-3-(4-(4-klór-benziI)-piperazin-lilj-propil -3-(4-dano-feniI) -karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
26. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-(3-(4-klór-fenil)-propil)-piperazin-l -ilj-propil -3-n-hexil-karbamid és sói előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
27. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-3-(4(-3-(4-klór-feniI)-propiI)-piperazin-l -ilj-propil -3-(4-clano-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
28. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-(4-(4-klór-benzil)-piperazin-l -ilj-propil -3-allil-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.06.15.)
29. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 1- 3-[4-(4-klór-benziI)-piperazin-l -ilj-propil -3-(4-acetil-fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.06.15.)
30. A 2. igénypont szerinti eljárás 1- 3-[4-(4-klór-ben zilj-piperazin -141 ]-pro pil -3 -(4 -etoxi -fenil)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
31. A 2. igénypont szerinti eljárás 1- 3-[4-(4-klói-benzíl)-piperazin-l ilj-propil -3-(4 metil-tio-fenil)

-karbamid és sói előállítására, azzal jelleme zve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.06.15.)
32. A 2. igénypont szerinti eljárás 1- 3-(4-(4-klór-benzilj-piperazín-l-ilj-propil -3-(2- kiór-betúl)-karbamid és sói el őál 1 ítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.
33. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 - 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-l ilj-propil -3-(2,6-diklór-fenil)-karb amid és sói előállítására, azzal jellemezv e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.06.15.)
34. A 2. igénypont szerinti eljárás 1- 3-[4-(4-klór-benzil)-piperazin-lilj-propil -3-(n-dodeciI)-karbamidés sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
35. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 - 3-[4-(4-klór-benzíl)-piperazin-l ilj-propil -3-(4-karbamoiI-fenil)-karbamíd és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1984.06.15.)
36. A 2. igénypont szerinti eljárás 1- 3-[4-(4-klór-benzfl)-piperazín-Í ilj-propil -3-(4-terc-butil-feníl)-karbamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1983.06.16.)
37. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-3-(4(4-klór-benzil)-homopiperazin-141]-propií -3-dklohexil-karbamid és savaddidós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983.06.16.)
38. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1 - 3-[4(4-klór-benzil)-homopiperazin-l -il 1-proplí -3-fenilkarbamid és savaddidós sói előállítására, azzal

-131

192.409 jeli e m c z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: i 983. 06.16.)
39. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját R, , R₂, R₃, m, η, ρ és X jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.

(Elsőbbsége: 1984.06.15.)
40. Eljárás hatóanyagként I általános képletű

5 vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - Rí, R₂, R₃, m, η, p és X a 2. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2, igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szoi'·' kásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.