Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych fenyloalkilo-/pi- perozynylo albo homopiperazynylo/-propylo-noczników albo -tiomoczników oraz ich nietoksy¬ cznych soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki te nadaja sie do leczenie schorzen immunologi¬ cznych, zapalnych i uczuleniowych.Ogloszeniowy opis patentowy RFN nr 2.727.469 /1978/ Chem. Abs*, 90, 186989r /1979/ przedstawia miedzy innymi 3-podstawione-l-fenylopiperazynylopropylomoczniki, które se przydatne jako pólprodukt do syntezy 1-fenylopiperazynylopropyloheksahydropirymidynodio- nów, które z kolei nadaje sie jako substancje antagonistyczne wobec serotoniny oraz jako srodki hamujace agregacje trombocytów.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe podstawione fenyloalkilo-/piperazynylo albo homopiperazynylo/-propylomoczniki albo -tiomoczniki odpowiadaje wzorowi ogólnemu 1, w którym R1# Rp i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja kazdorazowo atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowe, nizsze grupe alkilotio, grupe hydroksylowe, nizsze grupe alkoksylowe, nizsza grupe alkanoiloksylowe, nizsze grupe alkanoilowe, atom chlorowca, grupe nitrowe, cyjanowe, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, grupe di-/niskoalkilo/-aminowe, albo grupe trichlorowco* metylowe, z tym, ze R1 nie oznacza grupy nitrowej i di-/niskoalkilo/-aminowej, R4 oznacza atom wodoru, griipe alkilowe o 1-12 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3-8 atomach wegla^ grupe allilowe, grupe fenylowe albo grupe fenylowe podstawione przez nizsze grupe alkilo* we, grupe hydroksylowe, atom chlorowca, nizsze grupe alkanoilowe, nizsze grupe alkoksylo* we, karboksylowe, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, nizsze grupe alkoksyetoksykarbonyIowe, cyjanowe, nitrowe, nizsze grupe alkilotio, karbamoilowe, albo sulfamoilowe, n oznacza He** be 1, 2. 3 albo 4, m oznacza liczbe 0 albo 1, p liczbe 2, 3 albo 4, zas X oznacza atom tlenu.Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych zwiezków o wzorze ogólnym 1 z kwasami. 146 314z 146 314 Uzywane tu okreslenie "nizsze grupa alkilowa" albo sama, albo w poleczeniu oznacza ' proste lub rozgalezione nasycone grupe weglowodorowe o 1-4 atomach wegla, na przyklad gru¬ pa metylowa, eitylowa, propylowa. Izopropylowe, butyIowa, izobutylowa albo tertbutylowa.Okreslenie "atjom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu 1 jodu* Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" oznacza proste lub rozgalezione nasycone alifatyczne grupe eterowe o 1-4 atomach wc*gla, na przyklad grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa 1 butoksylowa.Okreslenie "nizsza grupa alkanollowa" oznacza reszte acylowe pochodzece od prostego lub rozgalezionego nasyconego kwasu karboksylowego, take Jak grupa formyIowa, acetylowa lub proplooylowa* Okreslenie nizsza grupa alkanoiloksylowa" oznacza nizsze grupe alkanoilo¬ we o 1 - 4 atomach wegla przyleczone do atomu tlenu, jak grupe acetoksylowe i proplonylo- ksylowe# Okreslenie "nizsza grupa alkoksykarbonylowa" oznacza zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowe o wzorze R&-OCO-, w którym Rfi oznacza proste lub rozgalezione grupe alkilowe o 1-4 atomach wegla, jak grupa metoksykarbonyIowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonyIo¬ wa, butoksykarbonylowa* Okreslenie "nizsza grupa alkoksyetoksykarbonylowa" oznacza grupe o wzorze Rs-OCH2CH20C0-, w którym RK oznacza grupe metylowe lub etylowe* Okreslenie gru¬ pa Mdl-/nlskoalkilo/-emlnowa i "nizsza grupa alkilotio", oznacza podstawniki w których grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów wegla* Grupy reprezentowane przez R^, R^ i R^ we wzorze ogólnym 1 moge byc jednakowe albo rózne, i moge byc podstawione w kazdej dowolnej pozycji pierscienia fenylowego* Jednakze • korzystne se te zwiazki, w których jedna z grup reprezentowanych przez R±§ R_ i R znaj¬ duje sie w pozycji para* Korzystne se takze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru, R3 grupe Inna niz wodór, a R^ grupe inne niz wodór, podstawione w pozy¬ cji para* Najkorzystniejsze se zwiazki, w których R~ i R3 oznaczaje kazdy atom wodoru, a R- oznacza grupe inne niz wodór, podstawiona w pozycji para* Najbardziej korzystne se zwiezki, w których R2 i R3 oznaczaje kazdy atom wodoru, a R^ oznacza atom chloru, korzy¬ stnie podstawiony w pozycji para. Oezeli R4 we wzorze ogólnym 1 oznacza podstawione gru¬ pe fenylowe, pierscien fenylowy moze zawierac jeden lub dwa podstawniki umieszczone w do¬ wolnej pozycji pierscienia fenylowego* Z wyjatkiem, gdy R4 oznacza grupe fenylowe podsta¬ wione przez nizsze grupe alkoksykarbonylowe lub karboksylowe* Wymienione podstawniki nie moge znajdowac sie w pozycji orto pierscienia fenylowego* Gdy we wzorze ogólnym 1 m oznacza liczbe 0, zwiezki o wzorze ogólnym 1 se piperazy¬ nami o wzorze ogólnym la, w którym R, , R2, R3, R., X, n oraz p maje znaczenia podane wy¬ zej* Oezeli we wzorze ogólnym 1 m oznacza liczbe 1, zwiezki o wzorze ogólnym 1 se homo- piperazynami o wzorze Ib, w którym R., R_, R3, R., X, n, oraz p maje znaczenia podane wy¬ zej* Wyrózniaje sie zwiezki piperazynowe o wzorze ogólnym la* Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie nastepujecych zwiezków o wzorze ogólnym 1 al¬ bo ich nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli: a/ zwiezki o wzorze ogólnym la lub Ib, w których R-, R2 i R^ niezaleznie od siebie oznaczaje kazdorazowo atom wodoru, nizsze grupe alkilowe, grupe hydroksylowe, nizsze gru¬ pe alkilotio, nizsze grupe alkoksylowe, nizsze grupe slkanoiloksylowe, nizsze grupe alka- noilowe, atom chlorowca, grupe nitrowe, cyjanowe, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, grupe di-/niskoalkilo/-aminowe albo grupe trichlorowcometylowe, R. oznacza atom wodoru, grupe alkilowe o 1 - 12 atomach wegla, grupe cykloalkilowe o 3 - 8 atomach wegla, grupe feny¬ lowe albo grupe fenylowe podstawione przez nizsze grupe alkilowe, grupe hydroksylowe,atom chlorowca, nizsze grupe alkanoilowe, nizsze grupe alkoksylowe, karboksylowe, nizsze gru¬ pe alkoksykarbonylowe, cyjanowe albo przez grupe nitrowe, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, p oznacza liczbe 3, zas X oznacza atom tlenu* b/ zwiezki o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym R* oznacza atom chloru, Rp i R3 kazdorazowo atom wodoru, R. oznacza atom wodoru, grupe alkilowe o 1 - 12 atomach wegla, grupe cykloalkilowe o 3 - 6 atomach wegla, grupe allilowe, grupe fenylowe albo grupe fe¬ nylowe podstawione przez nizsze grupe alkilowe, grupe hydroksylowe, atom chlorowca, niz¬ sze grupe alkanoilowe, nizsze grupe alkoksylowe, karboksylowe, nizsze grupe alkoksykar¬ bonylowe, nizsze grupe alkoksyetoksykarbonylowe, cyjanowe, nitrowe, nizsze grupe alkilo-146 314 3 tio, karbamoilow?, albo przez grupe sulfamoilowe: n oznacza liczbe 1# p oznacza liczbe 3, zas X oznacza atom tlenu* c/ zwiazki o wzorze ogólnym 2a albo 2b, w którychf^ 1 R niezaleznie od siebie oz¬ naczaja kazdorazowo atom wodoru, nizsze grupe alkilowe, nizsze grupe alkilotio, grupe hydroksylowe, nizsze grupe alkoksylow?, nizsze grupe alkanoiloksylow?, nizsza grupe al- kanoilowe, atom chlorowca, grupe nitrowe, cyjanowe, nizsze grupe alkoksykerbonylow?, grupe di-/niskoalkilo/-aminowe albo grupe trichlorowcometylowe, R. oznacza atom wodoru, grupe alkilowe o 1 - 12 atomach wegla, grupe allilowe, grupe cykloalkilowe o 3 - 8 ato¬ mach wegla, grupe fenylowe, albo grupe fenylów? podstawione przez nizsze grupe alkilowe, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, nizsze grupe alkanoiloksylowe, nizsza, grupe alkoksy¬ low?, grupe karboksylowe, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, nizsze grupe alkoksyetoksy- karbonylowa, grupe cyjanów?, nitrowe, nizsze grupe alkilotio, karbamoilowe, albo przez grupe sulfamoilowe, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, p oznacza liczbe 2, 3 albo 4, zas X oznacza atom tlenu. d/ zwi?zki o wzorze ogólnym 2a i 2b, w których R^ i R2 niezaleznie od siebie ozna¬ czaj? kazdorazowo atom wodoru, nizsze grupe alkilowe, nizsze grupe alkilotio, hydroksy¬ lowe, nizsza grupe alkoksylow?, nizsze grupe alkanoiloksylowe, nizsza grupe alkanoilow?, atom chlorowca, grupe nitrowe, cyjanów?, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, grupe di-/nis- koalkilo/-aminow? albo grupe trichlorowcometylowe, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ we o 1-12 atomach wegla, grupe cykloalkilowe o 3 * 8 atomach wegla, grupe fenylowe albo grupe fenylowi podstawione przez niske grupe alkilowe, grupe hydroksylowe, atom chlorow¬ ca, nizsza grupe alkanollowe, nizsze grupe alkoksylow?, karboksylowe, nizsze grupe alko¬ ksykarbonylowa, cyjanowe albo przez grupe nitrowe, n oznacza liczbe 1, 2, 3 albo 4, p o- znacza liczbe 3, a X oznacza atom tlenu; e/ zwiezki o wzorze ogólnym 2a lub 2b* w którym R1 oznacza atom chloru, R^ atom wo¬ doru, R4 atom wodoru, grupe alkilowe o 1 • 12 atomach wegla, grupe cykloalkilowe o 3-8 atomach wegla, grupe allilowe, grupe fenylowi albo grupe fenylowe podstawione przez niz¬ sze grupe alkilowe, grupe hydroksylowe, atom chlorowca, nizsze grupe alkanollowa, nizsze grupe alkoksylow?, karboksylowe, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, niz9Ze grupe alkoksye- toksykarbonylow?, cyjanowa, nitrowe, nizsza grupe alkilotio, karbamoilowe, albo przez gru¬ pe 9ulfamoilowB, n oznacza liczbe 1, p oznacza liczbe 3, a X oznacza atom tlenu* f/ zwiazki o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w których R1 oznacza atom chloru, Rp oznacza atom wodoru, R. oznacza grupe fenylowe podstawione przez atom chlorowca, nizsze grupe alkilowe, grupe hydroksylowe, nizsze grupe alkanoilow|f nizsze grupe alkoksylow?, karbo¬ ksylowe, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, nizsze grupe alkoksyetoksykarbonylowe, cyjano— w|, nitrowe, nizszi grupe alkilotio, karbamoilow?, albo przez grupe sulfamoilow|, n oz¬ nacza liczbe 1, p oznacza liczbe 3, a X oznacza atom tlenu; g/ zwi|zki o wzorze ogólnym 2a lub 2b, w których R2 oznacza atom wodoru, R^ atom chloru, R. grupe fenylowi podstawione przez grupe karboksylow| albo przez nizsze grupe alkoksykarbonylowe, n oznacza liczbe 1, p liczbe 3, a X atom tlenu.Sposród zwiezków opisanych wyzej wyrózniaji sie zwiezki, w których X oznacza atom tlenu. Korzystne se zwiezki, dla których n oznacza liczbe 1 i/albo p oznacza liczbe 3.Oezeli w opisanych wyzej zwiezkach R. oznacza nizsze grupe alkilowe, korzystnie lancuch grupy alkilowej wykazuje dlugosc 1-6 atomów wegla.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiezków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiezek o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R , R3, n oraz m maj? podane wyzej znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R., p oraz X maj? podane wyzej znaczenia, a Y oznacza reaktywny podstawnik, który bedzie reagowal z amin|, daj?c poleczenie wegiel-azot, na przyklad atom chlorowca, aktywowany ester, grupe hydroksylo¬ we, grupe estru kwasu siarkowego, grupe estru kwasu sulfonowego albo podobne.4 146 314 Reakcje prowadzi sie w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika* Mozna stosowac rozpuszczalniki wodne albo obojetne rozpuszczalniki organiczne, zaleznie od charakteru reagentów. Takie rozpuszczalniki obejmuje rozpuszczalniki weglowodorowe, dioksan, te- trahydrofuran, dimetylosulfot lenek, dimetyloformamid, etoksyetanol 1 nizsze alkanole zawierajece do 5 atomów wegla, z albo bez dodatku wody* Korzystne jest ale niekoniecz¬ ne prowadzenie reakcji w obecnosci srodka wlezecego kwas, jak trletyloaminy albo wegla* nu metalu alkalicznego* Zalezkl o wzorze ogólnym 1 se zasadowe 1 dlatego tworze sole addycyjne z nieorga¬ niczny*! albo organicznymi kwasami* Przykladami nietoksycznych, farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych se sole utworzone z kwasem chlorowcowodórowym, zwlaszcza z kwasem chlorowodorowym albo bromowodorowym, kwasem azotowym, siarkowym, ortofosforowym, cytrynowym, maleinowym, fumarowym, propionowym, maslowym, octowym, bursztynowym, meta- nosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, lub podobnymit Zwlezkl wyjsciowe se znane albo mozna je wytwarzac znanymi metodami* Zwlezkl o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, z wyjatkiem zwlezków, w których R. oznacza nizsze grupe alkilowe o 7 - 12 atomach wegla, hamuje In vltro wywolany histamine skurcz wyodrebnionego jelita kretego swinki morskiej 1 se przydatne u zwierzet cieplokrwlstych do przeciwstawiania sie dzialaniu histaminy przy hlstaminowym AL/ receptorze* Wobec tego zwlezkl o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac ja¬ ko srodki przeciwhistaminowe do leczenia schorzen uczuleniowych, na przyklad uczulenio¬ wego niezytu nosa, naczynloruchowego niezytu nosa, uczuleniowego zapalenia spojówki,ka¬ taru siennego, pokrzywki 1 uczulenia na pokarmy* Pewne zwlezkl o wzorze ogólnym 1 nie wywoluje ubocznego dzialania na osrodkowy uklad nerwowy, jak uspokojenie, normalnie po¬ laczone z terapie przeciwhistaminowe* Szczególnie l-/~3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-pipe ra¬ zynylo/-propylo7-3-/4-karboksyfenylo/-mocznik oraz l-^"3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-pipera- zynylo/-propylo7-3-/4-etoksykarbonylofenylo/-mocznik nie wywie raje wplywu istotnego na osrodkowy uklad nerwowy przy badaniu na wzorcowym profilu neurofarmakologicznym na my¬ szach.Z wyjetkiem zwlezków, w których R. oznacza grupe fenyIowe podstawione przez grupe karboksylowe* zwiazki o wzorze ogólnymi 1 hamuje in vltro powodowane przez antygen IgB uwalnianie histaminy z ludzkich obwodowych leukocytów krwi /zasadochlonnych/ oraz z o- trzewnowych komórek tucznych szczura i stosuje sie je u zwierzet cieplokrwlstych do ha¬ mowania wywolanego antygenem komórkowego uwalniania histaminy i/albo innych mediatorów uczuleniowej reakcji. Uwalnianie mediatorów przez komórki zasadochlonne i komórki tuczne pociega za sobe wiele uczuleniowych i zapalnych dolegliwosci, takich jak uczuleniowa ast¬ ma, uczuleniowy niezyt nosa, uczuleniowe zapalenie spojówki, katar sienny, pokrzywka, uczulenie na pokarmy i podobne.Dla celów farmaceutycznych zwlezkl o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwierzetom cleplokrwlstym miejscowo, doustnie, pozajelitowo albo droge oddechowe, jako czynne skladniki powszechnie stosowanych preparatów farmaceutycz¬ nych, to znaczy preparatów zawierajecych obojetny nosnik farmaceutyczny i skuteczne 1- losc skladnika czynnego. Wyróznia sie stosowanie doustne i miejscowe.Zwlezkl o wzorze ogólnym 1 do podawania doustnego preparuje sie na postac syropów, tabletek, kapsulek, pigulek 1 podobnych* Korzystnie preparaty wystepuje w postaci dawek jednostkowych albo w postaci, z której pacjent sam pobiera pojedyncze dawke* Do sporze- dzanla preparatów w poetacl tabletek, pudru albo pastylek mozna stosowac kazdy farmaceu¬ tyczny nosnik odpowiedni do preparowania stalych zestawów* Przykladami takich nosników se rctaa akroble, laktoza, glukoza, sacharoza, celuloza, fosforan dwuwapnlowy i kreda* Preparaty zawierajece substancje czynne moge wystepowac takze w postaci odpowiednich do polykania kapsulek, np. kapsulek zelatynowych, albo w postaci syropu, cieklego roztworu lub zawiesiny. Odpowiednimi cieklymi nosnikami farmaceutycznymi se alkohol etylowy, gli¬ ceryna, roztwór soli, glikol propylenowy albo roztwór sorbitu* «&&*£-ae*a tsgrfr poleczony ze srodkami smakowymi lub barwlecyml na postac syropów*146 314 5 Zwiezki o wzorze ogólnym 1 nozna podawac takze inaczej niz doustnie* Zgodnie z nor¬ malnym postepowaniem farmaceutycznym, substancje czynne mozna preparowac przykladowo na postacie do podawania odbytniczego, jako czopki, albo w postaci odpowiedniego do wstrzy¬ kiwania wodnego lub nlewodnego roztworu, zawiesiny albo emulsji w farmaceutycznie dopu¬ szczalnej cieczy, takiej jak sterylna apyrogenna woda albo dopuszczalny pozajelitowo o- lej albo mieszanina cieczy, które noga zawierac srodki bakterlostatyczne, przeciwutle- nlacze, srodki konserwujece, bufory albo inne substancjerozpuszczone dla uczynienia roztworu izotonlcznym z krwle, srodki zageszczajace, rozpraszajace albo farmaceutycznie dopuszczalne Inne dodatki* Takie postacie moge wystepowac jako dawki jednostkowe, jak ampulki, albo bedace do dyspozycji przyrzady do wstrzykiwania, albo Jako wlelodawkowe ampulki, jak butelki, z których mozna pobierac odpowiednie dawke, albo w postaci stalej lub stezonej, które mozna uzywac do sporzadzenia preparatu do wstrzykiwania* Zwiezki o wzorze ogólnym 1 mozna podawac takze droge oddechowe jako aerozol albo roztwór do rozpylacza, albo jako mikrorozdrobniony proszek do wdmuchiwania, sam albo w poleczenlu z obojetnym nosnikiem, takim jak laktoza* W takim przypadku czestkl skladni¬ ków czynnych maje odpowiednie srednice, a mianowicie mniejsze niz 20,um, korzystnie mniejsze niz 10 .urn* Oo preparatów mozna wleczac male Ilosci innych srodków przec iwuczu¬ leniowych 1 przeciwastmatycznych srodków rozszerzajecych oskrzela, takich jak na przy¬ klad sympatykomimetyczne aminy, jak lzoprenalina, Izoetaryna, metaproterenol, salbutamol, fenyloefryna, fenoterol 1 efedryna; pochodne ksantyny, jak teofilina 1 aminofilina,oraz kortykosterydy, takie jak prednlsolon 1 stymulatory nadnerczowe, jak kortykotropina.Zwiezki o wzorze ogólnym 1 moge wystepowac takze w postaci masci, kremu, plynnego pudru, zelu, aerozolu albo roztworu do stosowania miejscowego do skóry, nosa lub oczu* Poza tym mozna preparowac postac do pedzlowania skóry* Roztwory do stosowania miejscowe¬ go do oczu i do nosa moge zawierac oprócz zwiezku o wzorze ogólnym 1 odpowiednie bufory, regulatory napiecia, srodki zabezpieczajace przed dzialaniem mikrobów, przeciwutleniacze i srodki zwiekszajace lepkosc w wodnym nosniku. Przykladami srodków stosowanych do zwiek¬ szenia lepkosci jest polialkohol winylowy, pochodne celulozy, poliwinylopirolidon, poli- sorbaty albo gliceryna* Srodkami zabezpieczajacymi przed mikrobami moge byc chlorek ben- zalkoniowy, timerosal, chlorobutanol albo alkohol fenyloetylowy. Preparaty do stosowania miejscowego do oczu moge wystepowac takze w postaci masci w odpowiedniej obojetnej pod¬ stawie, skladajacej sie z oleju mineralnego, wazeliny, glikolu polietylenowegoalbo pocho¬ dnych lanoliny, poza tym srodków zabezpieczajecych przed mikrobami* W kazdym z ukladowych preparatów odpowiednia dawka jednostkowa zawiera skladnik czynny w ilosci 1 - 500 mg. Korzystna Jest dawka jednostkowa zawierajeca 1 - 200 mg sub¬ stancji czynnej. Skuteczna dawka zwiezków o wzorze ogólnym 1, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku zalezy od uzytego poszczególnego zwiezku, od charakteru i ostrosci leczo¬ nego schorzenia, od stanu pacjenta oraz od czestosci i sposobu podawania,. Ogólnie uklado¬ we dozowanie znajduje sie w granicach od okolo 1 do okolo 200 mg dziennie, dla pacjenta o ciezarze ciala okolo 70 - 80 kg. Korzystna dawka dzienna znajduje sie w granicach od okolo 1 do okolo 100 mg* Preparaty do stosowania miejscowego zawieraje 0,001 - 1,0% korzystnie 0,1 - 0,1% skladnika czynnego.Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w ten sposób, ze zwiezki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku miesza sie w zwykly sposób z farmaceutycznie odpo¬ wiednimi nosnikami i srodkami zapachowymi, smakowymi oraz zabarwiajecymi 1 formuje,przy¬ kladowo na tabletki albo kapsulki, albo z dodatkiem odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza sie lub rozpuszcza w wodzie albo w oleju, przykladowo oleju kukurydzianym.Zwiezki o wzorze ogólnym 1 mozna podawac doustnie 1 pozajelitowo w postaci cieklej albo stalej. Jako srodowisko do wstrzykiwania korzystnie stosuje sie wode, zawierajece srodki stabilizujece, srodki zwiekszajece rozpuszczalnosc i/albo bufory powszechnie sto¬ sowane do roztworów do wstrzykiwania. Dodatki tego typu obejmuje przykladowo bufory wi- nianowe, cytrynianowe 1 octanowe, etanol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy,sub-6 146 314 stancje kompleksujece, jak kwas wersenowy, przeclwutlenlacze, jak wodorosiarczyn sodu, plrosiarczyn sodu 1 kwas askorbinowy, wysokoczesteczkowe polimery,jak ciekly polltlenek etylenu do regulowania lepkosci 1 polioksyetylenowe pochodne bezwodnika sorbitu* Mozna ewentualnie dodawac srodki konserwujece, jak kwas benzoesowy, 4-hydroksybenzoesan mety¬ lu lub propylu, chlorek benzaIkonIowy, albo Inne czwartorzedowe zwlezkl amoniowe• Oako etale nosniki mozna stosowac przykladowo skrobie, laktoze, mannit, metyloce¬ luloza^ mikrokrystaliczne celuloze, talk, krzemionke, dwuzasadowy fosforan wapnia 1 wy- sokoc*esteczkowe polimery, jak glikol polietylenowy* Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moge ewentualnie zawierac substancje zapachowe l/albo slodzace* Oo stosowania miejscowego zwlezkl o wzorze ogólnym 1 mozna preparowac na postac proszków albo masci 1 w tym celu miesza sie je, przykladowo ze sproszkowanymi, tolero¬ wanymi fizjologicznie rozcienczalnikami albo stosowanymi powszechnie podstawami masci* Zwlezkl wyjsciowe do wytwarzania zwlezków o wzorze ogólnym 1 ee znane albo mozna je wy¬ twarzac znanymi metodami* Ponizsze przyklady objasnlaje sposób wedlug wynalazku* Przyklad I* Wytwarzanie chlorowodorku l-^~3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-plpera¬ zynylo/-propylo7-3-/4-karboksyfenylo/-mocznika Roztwór 2,59 g /5,6 mmoli/ chlorowodorku l-^~3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-plperazyny- lo/-propylo7"3-/4-etoksykarbonylofenylo/-mocznlka w 75 ml metanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnice zwrotne przez 8 godzin z 10 ml 1 N wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodu* Mieszanine reakcyjne zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Po przesaczeniu roztwór zakwasza sie kwasem solnym* Zbiera sie wy¬ tracona stala substancje 1 przemywa ja metanolem* Tak otrzymuje sie 1,92 g, czyli 80% wydajnosci teoretycznej, zwiazku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 244 - 246°C* Przyklad II* Wytwarzanie dichlorowodorku l-/3-^~4-/3-/4-chlorofenylo/-pro- pylo/-l-piperazynylo7-propylo/-3-n-heksylomocznika a/ 35 g /35 mmoli/ trietyloaminy dodaje sie powoli do mieszaniny zlozonej z 39 g /O,3 mola/ chlorowodorkuchloropropylo-aminy, 38,2 g /O,3 mola/ izocyjanianu n-heksylu i 500 ml chlorku metylenu* Otrzymany roztwór miesza sie przez godzine, a potem usuwa roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie eterem i odsecza bez¬ barwne substancje stale* Roztwór eterowy przemywa sie wode, suszy siarczanem magnezu i zateza* Tak otrzymuje sie 57,0 g, czyli 86^ wydajnosci teoretycznej, l-/3-chloropropylo/ /-3-n-heksylo-mocznika w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 48-50°C. b/ Mieszanine 2,21 g /10 mmoli/ l-/3-chloropropylo/-3-n-heksylomocznika, 2,39 g /10 mmoli/ l-/3-/4-chlorofenylo/-propylo/-piperazyny, 11,01 g /10 mmoli/ trietyloaminy i 25 ml alkoholu utrzymuje sie przez 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne*Ozie- blone mieszanine reakcyjne rozciencza sie eterem, przemywa wode, suszy siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymany zólty, gesty olej oczyszcza sie na kolum¬ nie z zelu krzemionkowego /chlorek metylenu/metanol; 93/73, i po wytreceniu eterowym roztworem chlorowodoru otrzymuje sie 1,6 g, czyli 38% wydajnosci teoretycznej, zwiezku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 213 - - 216°C.Przyklad III* Wytwarzanie monohydratu dichlorowodorku l-/"3-^"4-/3-/4-chlo- rofenylo/-propylo/-l-piperazynylo7-propylio7-3/4-cyjanofenylo/-mocznika a/ 13,8 g /137 mmoli/ trietyloaminy dodaje sie powoli do mieszaniny 17,8 g /137 mmo¬ li/ chlorowodorku 3-chloropropylo-amlny, 19,7 g /137 mmoli/ izocyjanianu 4-cyjanofenylu 1 200 ml chlorku metylenu* Otrzymany roztwór miesza sie ez do ustania lagodnie egzoter¬ micznej reakcji, po czym usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt rozpuszcza sie w eterze, przemywa wode, suszy 1 usuwa czesc eteru* Odsecza sie*146 314 7 Przyklad IV. Wytwarzanie dlchlorowodorku l-^~3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-plpe- razynylo/-propylo7-3-/4-karbamollofenylo/-mocznlka Roztwór 10,0 g /19,9 mmoll/ monohydratu dlchlorowodorku l-^""3-/4-/4-chlorobenzylo/- -l-plperazynylo/-propyl£7-3-/4-oyjanofenylo/-mocznika, 120 ni lodowatego kwaeu octowego 1 80 ml etezonego kwasu solnego ogrzewa sie przez 30 minut do temperatury 80°C* Nastep¬ nie mieszanine wylewa sie na lód 1 alkallzuje wodnym roztworem wodorotlenku potasu* Pro¬ dukt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu* suszy siarczanem sodu 1 wytreca sól eterowym roz¬ tworem chlorowodoru* Po kilkakrotnym przekryetallzowaniu z etanolu otrzymuje ele 3,54 gf czyli 38% wydajnosci teoretycznej, zwlezku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 224 -^ 226°C* Przyklad V. Wytwarzanie dlchlorowodorku- l-^~3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-pipe- razynylo/-propylo7-3-/4-tert-butvlofenylo/-mocznlka* Roztwór 4,22 g /20 mmoll/ Izocyjanianu 3-jodopropylu w 25 ml eteru dodaje ele do roztworu 2,98 g /20 mmoll/ 4-tertbutyloanlllny w 25 ml eteru 1 otrzymany roztwór utrzy¬ muje sie przez 3 godziny w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne* Po usunieciu rozpusz¬ czalnika dodaje sie 4,18 g /20 mmoll/ 4-chlorobenzyloplperazyny w 50 ml etanolu 1 otrzy¬ many roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne przez 24 godziny* Na¬ stepnie dodaje sie wodny roztwór wodoroweglanu sodu do mieszaniny reakcyjnej 1 produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu* Ekstrakt suszy sie siarczanem sodu 1 wytreca sól eterowym roztworem chlorowodoru* Po kilkakrotnej krystalizacji z etanolu otrzymuje sie 3,73 g /czyli 33% wydajnosci teoretycznej/ zwlezku wymienionego w tytule w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 240 - 241°C* Przyk lad VI. w 9posób analogiczny do opisanego w przykladzie V z równocze- steczkowych Ilosci izocyjanianu 3-jodopropylu, odpowiednio podstawionej aniliny 1 4-chlo- robenzylopiperazyny wytwarza sie na9tepujece zwiezkii a/ dichlorowodorek l-/"3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-piperazynylo/-propylo7-3-/3-etoksy- karbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 240 - 243°C* b/ dichlorowodorek l-/"3-/4-/chlorobenzylo/-l-piperazynylo/-propylo7-3-/3-hydroksy- -4-etoksykarbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 245 - 247°C* c/ monowodzian dichlorowodoru l-/~3-/4-/4-cyjanobenzylo/-l-piperazynylo/-propyl£7- -3-/4-cyjanofenylo/-mocznika, temperatura topnienie: 220 - 223°C, d/ dichlorowodorek l-/~3-/4-/4-chlorobenzylo/l-piperazynylo/-propyl£7-3-/4-sulfamy- lofenylo/-mocznik, temperatura topnienia: 245 - 246°C, e/ dichlorowodorek l-^""3-/4-/4-cyjanobenzylo/-l-piperazynylo/-propylo7-3-/4-etoksy- karbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 241 - 245°C, f/ dichlorowodorek l-^*3-/4-/4-metoksybenzylo/-l-piperazynylo/-propylo7~3-/4-etoksy- karbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 215 - 218°C, g/ monowodzian dlchlorowodorku 1-^3-/4-/4-metylotiobenzylo/-l-piperazynylo/-propy- l^-3-/4"etoksykarbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 200 - 222°C, h/ monowodzian dlchlorowodorku l-^"3-/4-/4-metylobenzylo/-l-piperazynylo/-propylo7- -3-/4-etoksykarbQnylofenylo/-mocznlka, temperatura topnienia: 226 - 229°C, 1/ monowodzian dlchlorowodorku l-^~3-/4-trifluorometylobenzylo/-l-plperazynylo/-pro- pylo7-3-/4-etoksykarbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 240 - 243°C* j/ monowodzian dlchlorowodorku l-^"3-/4-/4-etoksykarbonylobenzylo/*l-piperazynylo/- -propylo7-3-/4-etoksykarbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 235 - 237°C, k/ dichlorowodorek l-^~2-/4-/4-chlorobenzylo/-l-piperazynylo/-etylo7-3-/4-cyJanofe- nylo/-mocznika, temperatura topnienia: 217 - 219°C, 1/ pólwodzian dlchlorowodorku l-/"4/4-/4-chlorobenzylo/-l-piperazynylo/-butylo7-3- -/4-etoksykarbonylofenylo/-mocznika, temperatura topnienia: 227 - 228°C* Przyklad VII# Dichlorowodorek l-^3-/4-/4-chlorobenzylo/-l-homopiperazyny- lo/-propylo7-3-cyklohek9ylo-mocznika8 146 314 Roztwór 2,16 g /7f7 mmo11/ l-/3-aminopropylo/-4-/4-chlorobenzylo/-homopiperazyny w 30 ni chlorku metylenu miesza sie z 1,05 g /8#5 mmoli/ Izocyjanianu cykloheksylu przez godzine w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjne zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do otrzymania oleju, który chromatografuje sie na zelu krzeplonkowym /chlorek me¬ tylenu/metanol/ wodorotlenek *amonu:97/2,5/0,5/ 1 tak otrzymuje l-^3-/4-/4-chlorobenzylo/ -l-homoplperazynylo/-propylo7-3-cykloheksylo-mocznlk w postaci bezbarwnego oleju.Olej ten rozpuszcza sie w eterze 1 eterowym roztworem chlorowodoru wytreca zwlezek wymieniony w tytule w postaci bialej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 167 - 175°C /rozklad/. Wydajnosci 2,25 g, czyli 61% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Hamowanie In vltro uwalniania histaminy z ludzkich leukocy¬ tów /zasadochlonnych/ oraz z otrzewnych komórek tucznych szczurów przez zwlezkl o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku przedstawione jest za pomoce ponizszych biochemicznych sposobów badan lat A. Sposób oznaczenia hamowania uwalniania histaminy In vltro z ludzkich leukocytów /zasadochlonnych/ 1. Oddzielenie leukocytowi zastosowano tu modyfikacje metody L. Llchtensteln 1 A.Osler, 3. Exp. Med. 120,507 /l964/. Heparynlzowane krew ludzke /80 - 100 ml/ zmieszano w polipropylenowych probówkach wirówkowych z 20 ml roztworu soli /O,2 %/ zawierajecego 0,6 g dekstrezy 1 1*2 g dekstranu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 60 - 90 minut, aby nastepilo oddzielenie erytrocytów z ustalej cieczy bogatej w plytki leukocytów. Ustale ciecz oddzielono 1 odwirowano przez 8 minut przy 110 x g w niskiej temperaturze. Plytki leukocytów przemyto 2 razy buforem Trls 1 nastepnie rozproszono w 150 - 180 ml buforu Trls ACM przy 1-2 x 106 komórek /ml. 2. Mieszanina reakcyjna: reakcje prowadzono w plastikowych probówkach 12 x 75 mm o calkowitej objetosci 1,25 ml. Mieszanina reakcyjna zawierala 0,05 ml pobranego z kró¬ lika antygenu ludzkiego IgE, 0,2 ml badanego zwiezku w wodzie w stezeniach 10 - 1000/ ,umoli i 1,0 ml zawiesiny leukocytów. Mieszanine reakcyjne inkubowano, wstrzasajac, w o temperaturze 37 C w lazni wodnej, przez 60 minut. Po zakonczeniu reakcji odwirowano pro¬ bówki i zebrano ustale ciecze, z których usunieto bialko przez wytracenie 0,2 ml 8% kwa¬ su nadchlorowego. 3. Gznaczanie histaminy: uwolniona histamine zmierzono za pomoce automatycznej me¬ tody fluorometrycznej. W.Siraganian i W. Hook w rozdziale 102 Manual od Clinical Immuno- logy, 2. wydanie, wydane przez R. Rose i H. Friedman, opublikowane przez American Society for Miorobiology, Waszyngton, D.C, 1SS0. Procentowe hamowanie uwalniania histaminy obli¬ czono, jak nastepuje: Próbka kontrolna - Próba badana x 100 Próba kontrolna Stezenie, które powoduje 50% hamowanie /IC50/ uwalniania histaminy, interpolowano z naniesionego procentowego hamowania odwrotnosci logarytmu stezenia leku.Uzyskane wyniki przedstawione se w tablicy I.B. Sposób oznaczania hamowania uwalniania histaminy z otrzewnowych komórek tucznych szczura. 1. Zebranie otrzewnowych komórek tucznych: Po usmierceniu szczurów eterem wstrzyknie¬ to do otrzewnej 20 ml pozywki podstawowej /MEM/ z zwierajacej heparyne w ilosci 20 jedno¬ stek/ml. Masowano brzuchy przez minute i zbierano pluczacy plyn. Komórki otrzewnowe odwi¬ rowano w niskiej temperaturze przez 8 minut przy 1800 obrotach/minute. Przemyto je 2 ra¬ zy buforem Tris A, a potem komórki rozproszono w buforze Tris ACM przy 2 - 4 x 10 komó¬ rek/ml. 2* Mieszanina reakcyjna: reakcje prowadzono w plastikowych probówkach 12 x 75 mm o calkowetej objetosci 1,25 ml. Mieszanina reakcyjna sklada sie z 0,5 ml /10 - lOOO.ug/ pobranego z owcy antygenu szczura IgE albo bialka jaja, 0,2 ml badanego zwiezku w wodzie przy stezeniach 10 - lOOOyumoli, 0,5 ml roztworu fosfatydyloseryny /20 - 60,ug na kaz¬ de probówke/ i 0,5 ml zawiesiny komórek. Mieszanine reakcyjne Inkubowano, wstrzasajac,146 314 9 przez 60 minut w temperaturze 37°C na lazni wodnej* Po zakonczeniu reakcji odwirowano probówki 1 zebrano uetale ciecze, z których usunieto bialko za pomoce 0,2 ml 8% kwasu nadchlorowego* 3, Oznaczanie histaminy i uwalnianie histaminy mierzono za pomoce automatycznej meto¬ dy fluorometrycznej Slragenian, supra.Stezenie które powoduje 50% hamowanie /Ic5q/ uwalniania histaminy obliczono, jak w czesci A« Uzyskane wyniki przedstawione se w tablicy I« Tablica I Badany zwiezek Hamowanie /nr przykladu/ Icso //umo11/ L II 10 III 20 Antagonlstyczny wplyw zwiezków o wzorze ogólnym 1 na dzialanie histaminy na skurcz wyodrebnionego jelita kretego swinki morskiej oznaczono metode C. Possanza, A« Bauen, 1 P« Stewart, Int. Arch# Allergy Appl. Immunol., 49, 289 /1975/# Stopien hamowania ozna¬ czano jako róznice miedzy skurczem wywolanym przez sarne histamine /stezenie koncowe 0,2 g/ml/ 1 skurczem w obecnosci histaminy 1 badanego zwlezku* Aktywnosc hamowania badanego zwiezku wyrazono jako stezenie zwiezku, które powoduje 50% zmniejszenie reakcji kurcze- nla /IC5Q/.Otrzymane wyniki przedstawione se w tablicy II» Tablica II Badany zwiezek Hamowanie /nr przykladu/ IC50/,umoli/ II 0,13 III 0,11 Oako skladnik czynny w preparatach farmaceutycznych mozna zastosowac kazdy zwiazek o wzorze ogólnym 1 albo jego nietoksyczne, dopuszczalne farmakologicznie sól addycyjne z kwasem. Podobnie ilosc czynnego skladnika moze zmieniac sie dla osiagniecia dawki jed¬ nostkowej , ilosc i charakter obojetnego farmaceutycznie nosnika moze zmieniac sie do spelnienia okreslonych wymagan.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania podstawionych fenyloalkllo-/piperazynylo albo homopiperazynylo/ /-propylo-moczników albo -tiomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym R1# R- i R- niezalez¬ nie od siebie oznaczaje kazdorazowo atom wodoru, nizsze grupe alkilowe, nizsze grupe al- kilotio, grupe hydroksylowe, nizsze grupe alkoksylowe, nizsze grupe alkanollowe, alkano- iloksylowe, atom chlorowca, orupe nitrowe, cyjanowe, nizsze grupe alkoksykarbonylowe, grupe di-/niskoalkilo/-aminow» albo grupe trichlorowocometylowe, z tym, ze R1 nie ozna¬ cza grupy nitrowej i di-/nisko*lk±lo/-aminowej, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowe o 1-12 atomach wegla, grupe cykloalkilowe o 3-8 atomach wegla, grupe allilowe, grupe fe- nylowe albo grupe fenylowe podstawione przez nizsze grupe alkilowe, grupe hydroksylowe, atom chlorowca, nizsza grupe alkanollowe, nizsze grupe alkoksylowe, karboksylowe,nizsze10 146 314 grupe alkok9ykarbonylowe, nizsze grupe alkoksyetoksykarbonylowe, grupe cyjanowe, nitro- we, nizsza grupe alkilotio, karbamoilowe, albo przez grupe sulfamoiIowe, n oznacza licz¬ be 1« 2, 3 albo 4, m oznacza liczbe 0 albo 1, p oznacza liczbe 2, 3 albo 4, X oznacza atom tlenu oraz ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiezek o wzorze ogólnym 3, *w którym R-, R , R3# n oraz m maje znaczenie podane wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiezkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R.t p oraz X maje znaczenia podane wyzej, a Y oznacza reaktywny podstawnik, który bedzie reagowal z amine, dajec poleczenie wegiel-azot, taki jak atom chlorowca, aktywowany ester, grupa hydroksylowa, grupa estru kwasu siarkowego, grupa estru kwasu sulfonowego albo podobne, i ewentualnie produkt reakcji przeprowadza sie w nietoksycz¬ ne, farmakologicznie dopuszczalne sól addycyjne z kwasem.R 2^=\ /—\ fi 7A-(CH2)n- N N- (CH2)p-NHCNHRA WZdR 1 j£ /HCH2)n—N N-(CH2)p-NH-C-NHR4 R3 WZÓR 1a R2^4=x R3 X \J-toAxT\ N-(CH2)-NH-C-NHR4 WZdR 1b146 314 R1^jV(CH2)n- N^JJ-(CH2)p-NH-C-NHRA WZdR 2a X II R1^^(CH2)n-N^ljl-(CH2)p-NH-C-NHRA WZÓR 2b RR2A-(CH2)n-N NH 3 XH2);m WZdR 3 X II Y— (CH2)p-NHCNH-R4 WZdR U PL PL PL PL