FI76327C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara substituerade fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)propyl(urea eller tiourea). - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara substituerade fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)propyl(urea eller tiourea). Download PDFInfo
- Publication number
- FI76327C FI76327C FI842408A FI842408A FI76327C FI 76327 C FI76327 C FI 76327C FI 842408 A FI842408 A FI 842408A FI 842408 A FI842408 A FI 842408A FI 76327 C FI76327 C FI 76327C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- propyl
- compound
- mmol
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 76327
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista substi-tuoitua fenyylialkyyli(piperatsinyyli tai homopiperatsinyyli)-propyyli(ureaa tai tioureaa) - Förfarande för framställning av farmakologiskt användbara substituerade fenylalkyl(pipe-razinyl eller homopiperazinyl)propyl-(urea eller tiourea) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista substituoitua fenyylialkyyli(piperatsinyyli tai homopiperatsinyyli)propyyli(ureaa tai tioureaa), jonka kaava (I) on
Riy=\ J—v * Λ— (CH2)n-N N - (CH2)p - NHCNHR3 (I)
R2 L J
(CH2)m jossa
Rl ja R2 ovat vety, trifluorimetyylihalogeeni, Cl-C4-alkyyli, Ci~C4-alkoksi, Ci-C4~alkyylitio tai Ci~C4-alkoksikarbonyyli, R3 on vety, 1-12 hiiliatominen alkyyli, 3-8 hiiliatominen sykloalkyyli, hydroksi, allyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu Ci-C4-alkyyli-, halogeeni-, Ci-C4~alkoksi-, karboksyyli-, Ci-C4~alkoksikarbonyyli-, syano-, nitro-, Ci-C4~alkyylitio-, karbamoyyli- tai sulfamoyyliryhmällä? n on 1, 2 tai 3? m on on tai 1; p on 2, 3 tai 4; ja X on happi tai rikki; tai sen toksitonta, farmakologisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa.
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 27 27 469 (1978) [Chem.
Abs., 90, 186989r (1979)] on esitetty mm. 3-substituoidut-1- 2 76327 fenyylipiperatsinyylipropyyli-ureat, jotka ovat hyödyllisiä välituotteina syntetisoitaessa 1-fenyylipiperatsinyylipropyyli-heksahydropyrimidiini-ioneja, jotka vuorostaan ovat hyödyllisiä serotoniinin antagonisteina ja trombosyyttien aggretoi-tumisen inhibiitteinä.
J. Med. Chem. 12 (1969) 551 - 552 kuvaa erilaisia 1-substi-tuoituja 4-N-substituoituja karbamoyyli- ja tiokarbamoyyli-piperatsiineja ja -homopiperatsiineja sekä 1-substituoituja 4-N-substituoituja ureido- tai tioureido-piperatsiineja, jotka sanotaan olevan aktiivisia antihypertensiivisiä aineita. Muunlaisesta käytöstä ei ole mainintaa.
Tässä yhteydessä yksinään tai yhdistelmänä käytettynä nimitys "C1-C4 alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta tyydytettyä hiilivetyryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli tai tertiäärinen butyyli. Nimitys "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia. Nimitys "C1-C4 alkoksi" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta tyydytettyä alifaattista eetteri-ryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi ja butoksi. Nimitys "C1-C4 alkoksikarbonyyli" tarkoittaa kaavan R5-OCO- mukaista esteröityä karboksiryhmää, jossa R5 on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli. Nimitys "C1-C4 alkyyli-tio" tarkoittaa kaavan RgS-mukaista ryhmää, jossa Rg on suora tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia.
Alan ammattimiehet ymmärtävät, että symbolien R^ ja R2 kaavassa I esittämät ryhmät voivat olla keskenään identtisiä tai ne voivat olla keskenään erilaisia. Ryhmät R^ ja R2 voivat olla substituoituja missä tahansa fenyylirenkaan saatavissa olevassa kohdassa. Parhaana pidetään kuitenkin yhdisteitä, 7 6 3 2 7 3 joissa ryhmät ja R2 ovat para-asemassa. Edelleen suositeltuja ovat yhdisteet, joissa R2 on jokin muu ryhmä kuin vety ja Rl on jokin muu ryhmä kuin vety substituoituna para-asemassa. Kaikkein parhaimpina pidettyjä yhdisteitä ovat ne, joissa r2 3a R1 on jokin muu ryhmä kuin vety substituoituna para-asemassa. Kaikkein parhaimpina pidetään yhdisteitä, joissa R2 on vety ja Ri on kloori, parhaiten substituoituna para-asemassa. Kun R3 kaavassa I on substituoitu fenyyliosa, fenyylirengas voi sisältää yhden tai kaksi substituenttia missä tahansa fenyylirenkaan saatavissa olevassa asemassa paitsi, kun R3 on alemmalla alkoksikarbonyylillä tai karbok-syylillä substituoitu fenyyli. Nämä substituentit eivät voi sijaita fenyylirenkaan orto-asemassa.
Alan ammattimiehet tietävät, että kun m kaavassa I on O, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kaavan Ia mukaisia piperat-si ineja:
Riy=\ α-λ S
L Λ— (CH2>n"N N - (CH2)p-NH-C-NHR3 (Ia) R2 joissa
Rl, R2, R3, X, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä. Kun m kaavassa I on 1, kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kaavan Ib mukaisia homopiperatsiineja ' ii (x. (CH2)n-N N - (CH2 )p-NH-C-NHR3 (Ib) r2 jossa
Rl, R2, R3f X, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä. Parhaana pidetään kaavan Ia mukaisia piperatsiiniyhdisteitä.
4 76327
Kaavan I käsittämät yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
Menetelmä A
Kaavan II mukainen yhdiste R! Λ. / \ y— (CH2)n-N N- (CH2 ) p NH2 (II)
^ J
2 (CH2)m jossa
Rl, R2, p, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa r3 - N = C = X dll) jossa R3 ja X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmä B
Kaavan IV mukainen yhdiste R1 /-\
(Y — (CH2 )n-N NH
^ J
2 (CH2)m jossa
Rl, R2, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa
X
H
Y - (CH2)p - NHCNH - R3 (V) 5 76327 jossa R3, p ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on reaktiivinen substituentti, joka reagoi amiinin kanssa niin, että muodostuu hiili-typpi-sidos, esimerkiksi halogeeni, aktivoitu esteri, hydroksyyli, rikkihappoesteri, sulfoni-happoesteri tai vastaava.
Menetelmä C
Kaavan VI mukainen yhdiste (VI) r2^A~' jossa R]_, R2, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa M / \ R3-NHCNH-(CH2)d-N NH (VII)
l J
(CH2)m jossa R3, X, p ja m tarkoittavat samaa kuin edellä.
Menetelmän A reaktio voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Voidaan käyttää aproottisia orgaanisia liuottimia, kuten tolueenia tai muita hiilivetyliuottimia, metyleenikloridia, tetrahydrofuraania, dioksaania, dimetyyli-sulfoksidia tai dimetyyliformamidia. Reaktiolämpötila riippuu lähtöyhdisteestä ja reaktiossa käytetystä liuottimesta ja on tavallisesti huoneen lämpötilan ja seoksen refluksointilämpö-tilan välillä. Reaktioaika riippuu lämpötilasta ja voi olla 6 76327 useasta minuutista moneen tuntiin. Suositeltavaa on, vaikkakaan ei välttämätöntä, että reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen, kuten trimetyyliamiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa.
Menetelmien B ja C reaktiot voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Voidaan käyttää vesipitoisia tai orgaanisia inerttejä liuottimia riippuen reaktio-komponettien laadusta. Tällaisia liuottimia ovat hiilivety-liuottimet, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyylisulf-oksidi, dimetyyliformamidi, etoksietanoli ja alemmat, enintään 5 hiiliatomia sisältävät alkanolit, kun vettä on lisätty tai ilman vettä. Suoriteltavaa, vaikkakaan ei välttämätöntä on, että reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja muodostavat sen vuoksi additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä toksittomista, farmakologisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat suolat, jotka on muodostettu seuraavien happojen kanssa: halogeenivetyhappo, erityisesti suolahappo tai bromivetyhappo, typpihappo, rikkihappo, o-fosforihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, propionihappo, voihappo, etikkahappo, meri-pihkahappo, metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo tai vastaavat.
Menetelmien A - C lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Lukuunottamatta yhdisteitä, joissa R3 on 7-12 hiiliatominen alkyyliryhmä, kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat in vitro marsun eristetyn ileumin histamiinilla indusoitua supistu- 7 76327 mistä. Niitä voidaan siten käyttää lämminverisillä eläimillä histamiinin vaikutusta vastaan histamiini-Hi-reseptorilla. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten käyttää antihista-miinisina aineina hoidettaessa allergeenisia tauteja, esimerkiksi allergeenista riniittiä, vasomotorista riniittiä, allergeenista konjuktiivitiittia, heinäkuumetta, urtikariaa ja ruoka-allergioita. Eräillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole CNS-sivuaktiivisuuksia, kuten sedatoivaa vaikutusta, jotka tavallisesti liittyvät antihistamiinihoitoon. Erityisesti on havaittu, että 1-(3-[4-(4-klooribentsyyli)pipe-ratsin-l-yyliIpropyyli)-3-(4-karboksifenyyli) urealla ja 1-(3-[4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli Jpropyyli-3-(4-etoksikarbonyylifenyyli)urealla ei ole merkittäviä CNS-vaikutuksia, kun testauksessa on käytetty hiiren neurofarmakologista standardiprof iilia.
Lukuunottamatta yhdisteitä, joissa R3 on karboksyyliryhmällä substituoitu fenyyli, kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat myös _in vitro IgE-välitteistä histamiinin vapautumista ihmisen periferiaveren leukosyyteistä (basofiileistä) ja rotan peritoneaalisista syöttösoluista. Ne ovat siten hyödyllisiä lämminverisillä eläimillä inhiboitaessa antigeenin indusoimaa histamiinin ja/tai allergeenisen reaktion muiden välittäjäaineiden vapautumista soluista. Välittäjäaineen vapautumisen basofiileistä ja syöttösoluista on osoitettu liittyvän moniin allergeenisiin tauteihin ja tulehdus-tauteihin, kuten allergeeniseen astmaan, allergeeniseen riniittiin, allergeeniseen konjuktiviittiin, heinäkuumeeseen, urtikariaan, ruoka-allergioihin ja vastaaviin.
Farmaseuttista käyttöä varten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan lämminverisille eläimille paikallisesti, peroraalisti, parenteraalisesti tai hengitystien kautta aktiivisina ainesosina tavanomaisissa farma- 8 76327 seuttisissa seoksissa, so. seoksissa, jotka sisältävät inerttiä farmaseuttista kantajaa ja tehokkaan määrän aktiivista ainesosaa. Parhaina pidetään oraalista tietä ja paikallista tietä.
Kun esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet on tarkoitus antaa oraalista tietä, ne voidaan tehdä siirapeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, pillereiksi ja vastaaviksi. Seokset ovat parhaiten yksikköannostusmuodossa tai muodossa, jonka potilas voi antaa itselleen yhtenä annoksena. Kun seos on tablettina, jauheena tai pastillina, voidaan käyttää mitä tahansa tällaisen kiinteiden seosten formulointiin sopivaa farmaseuttista kantajaa. Tällaisista kantajista esimerkkejä ovat erilaiset tärkkelyslaadut, laktoosi, glukoosi, sakkaroosi, selluloosa, dikalsiumfosfaatti ja kalkki. Seos voi olla myös yhdistettä sisältävänä sulavana kapselina (esimerkiksi ge la t iinikapselin a ) tai siirappina, nestemäisenä liuoksena tai suspensiona. Sopivia nestemäisiä farmaseuttisia kantajia ovat etyylialkoholi, glyseriini, suolaliuos, vesi, propyleeniglykoli tai sorbitolitiuos, jotka voidaan flavori-aineiden tai väriaineiden kanssa seostaa siirapeiksi.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös muuta kuin oraalista tietä. Rutiininomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti seokset voidaan formuloida esimerkiksi rektaalista antamistapaa varten lääkepuikkona tai injisoitavana muotona vesiliuoksessa tai vettä sisältämättömässä liuoksessa, suspensiossa tai emulsiossa farmaseuttisesti hyväksyttävässä nesteessä, kuten steriilissä pyrogeenittomassa vedessä tai parenteraalisesti hyväksyttävässä öljyssä tai nesteiden seoksessa, jotka voivat sisältää bakteriostaattisia aineita, antioksidantteja, säilytysaineitä , puskureita tai muita soluutteja, jotka tekevät liuoksen isotoniseksi veren kanssa, sakeuttimia, suspendointiaineita tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita. Tällaiset muodot ovat yksikköan-nostusmuodoissa, kuten ampulleina tai kertakäyttöisinä ruiskeina tai moniannoksisissa pulloissa, kuten pullossa, 9 76327 josta sopiva annos voidaan ottaa, tai kiinteässä muodossa tai konsentraattina, jota voidaan käyttää injisoitavan formulaation valmistamiseen. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös tarkoituksenmukaisesti tehdä niin, että ne voidaan antaa hengit. yst iehyeeseen aerosolina tai liuoksena sumuttimesta tai hyvin hienojakoisena jauheena nenän kautta, joko yksinään tai yhdistelmänä inert in kantajan, kuten laktoosin kanssa. Tällaisissa tapauksissa aktiivisten yhdisteiden hiukkasten halkaisijat ovat tarkoituksenmukaisesti alle 20 mikronia, parhaiten alle 10 mikronia. Tarvittaessa mukaan voidaan laittaa pieniä määriä muita antiallergeenisia tai antiastmaa11is ia bronkodilaattoreita, esimeriksi sympa-tomimettisiä amiineja, kuten isoprenaliinia, isoetariinia, metaproterenolia, salbutamolia, fenyyliefidriiniä, fenoterolia ja efedriiniä; ksantiinijohdoksia, kuten teofyylliiniä ja minofylliiniä; ja kortikosteroideja, kuten prednisolonia ja adrenaalistimulantteja, kuten ACTH.
(Jämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan tehdä myös voiteeksi, kermaksi, liuokseksi, geeliksi, aerosoliksi tai liuokseksi, jotka applikoidaan paikallisesti iholle, nenään tai silmään. Näiden annostusmuotojen lisäksi voidaan myös formuloida ihomaali, joka applikoidaan iholle.
Tyypilliset nenään ja silmään tarkoitetut liuokset voivat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäksi sisältää sopivia puskureita, toonisuuden säätöaineita, mikrobiaalisia säilytysaineita, antioksidantteja ja viskositeettia lisääviä aineita vesipitoisessa väliteaineessa. Viskositeetin lisäämiseen käytetyistä aineista esimerkkejä ovat polyvinyyli-alkoholi, selluloosajohdokset, polyvinyylipyrrolidoni, polysorbaatit tai glyseriini. Lisättyjä mikrobiaalisia säilytysaineita voivat olla bentsalkoniumkloridi, timerosali, klooributanoli tai fenyylietyylialkoholi. Silmään tarkoitetut tooppiset valmisteet voivat olla myös voiteina sopivassa inertissä perusaineessa, joka muodostuu mineraaliöljystä, vaseliinista, polyetyle eniglyk oi e is ta tai lanolin johdoksista.
10 76327 yhdessä mikrobiaalisten säilytysaineide n kanssa.
Kaikissa systeemisissä formulaatioissa sopiva annostusyksikkö voi sisältää 1 - 500 mg aktiivista ainesosaa. Parhaana pidetään annostusyksikköä, jonka pitoisuus on 1 - 200 mg.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokas annos riippuu kyseisestä käytetystä yhdisteestä, hoidettavan tilan laadusta ja sen vakavuudesta, potilaan kunnosta ja lääkkeen antamistaa-juudesta ja tiestä. Systeeminen annostus on yleensä välillä noin 1 - noin 200 mg päivässä potilaalle, jonka paino on noin 70 - 80 kg. Suositeltava annostusaiue on noin 1 -noin 100 mg päivässä.
Paikallista antamista varten parhaana pidetään formulaatioita, jotka sisältävät 0,001 - 1,0 % aktiivista ainesosaa, mieluummin 0,01 - 0,1 S.
Farmaseuttisten seosten valmistamista varten sekoitetaan esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet tavalliseen tapaan yhdessä sopivien farmaseuttisten kantajien ja aromiaineiden, flavoriaineiden ja väriaineiden kanssa ja muodostetaan esimerkiksi tableteiksi tai kapseleiksi tai ne suspen-doidaan tai liuotetaan sopivia apuaineita lisäämällä veteen tai öljyyn, esimerkiksi maissiöljyyn.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti nestemäisessä muodossa tai kiinteässä muodossa. Injektioväliaineena on suositeltavaaa käyttää vettä, joka sisältää tavanomaisesti injektioliuoksissa käytettyjä sterilointiaineita, liuentavia aineita ja/tai puskureita. Tämän tyyppisiä apuaineita ovat esimerkiksi tartraatti-, sitraatti- ja asetaattipuskurit, etanoli, propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kompleksin muodostajat (kuten EDTA), antioksidantit (kuten natriumbisulfiitti, natriummetabisulfiitti ja askorbiinihappo) viskositeetin säätelyyn tarkoitetut suurimolekyylipainoiset polymeerit (kuten nestemäiset po1yetyleenioksidit) ja sorbitolianhydridien 76327 polyetyleenijohdokset .
Tarvittaessa voidaan lisätä myös sailytysaineita, kuten bentsoehappoa, metyyli- tai propyyliparabeenia, bents-alkoniumkloridia tai muita kvaternäärisiä ammoniumyhdisteitä.
Käyttökelpoisia kiinteitä kantajia ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyy1 iseliuioosa, mikrokiteinen selluloosa, talkki, silika, kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti ja suurimolekyylipainoiset polymeerit (kuten polyetyleeni- glykoli ) .
Oraaliseen antamiseen sopivat seokset voivat haluttaessa sisältää flavoriaineita ja/tai makeuttimia. Paikallista antamistapaa varten voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää myös jauheina tai voiteina, mitä tarkoitusta varten ne sekoitetaan esimerkiksi jauhemaisten, fysiologisesti sopivien laimentimien tai tavanomaisten voiteiden perusaineiden kanssa.
Menetelmien A - C lähtöyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä niin, että alan ammattimiehet voivat sen täydellisemmin ymmärtää. Kuitenkin on huomattava, että keksintö ei rajoitu yksinomaan jäljempänä annettuihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/pDopyyli}- 3-sykloheksyyliurea-dihydrokloridi l-(3-aminopropyyli)-3-(3-klooribentsyyli)piperatsiinin (2,0 g; 7,5 millimoolia ja sykloheksyyli-isosyanaatin (1,6 g; 12.B millimoolia) liuosta tetrahydorufraanissa (5 ml) sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 12 76327 haihdutettiin alipaineessa ja jäännösöljy liuotettiin etanoliin (10 ml). Raakatuote saostettiin valkoisena kiinteänä aineena lisäämällä vettä, otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen sykloheksaanista, jolloin saatiin l-{3-/4-(4-klooribentsyyli )piperatsin-l-yyli) p ro -py y li } - 3-s yk lohe ksy y 1 iu re a a (1,62 g; saanto 56 "0) vaJkoisena kiteisenä aineena, sp. 10c> - 112°C, Tämä tuote metyleenj-kloridissa (20 ml) saostettiin dihydrokloridina lisäämällä ylimäärä vedetöntä kloorivetyä. Kiteyttämällä uudelleen vedestä saatiin otsikkcyhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 184-187°ϋ.
Esimerkki 2 1—{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}- 3-metyyliurea-dihydrokloridi 1-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiinin (2,68 g; 10 millimoolia) ja metyyli-isosyanaatin (0,57 g; 10 millimoolia) liuosta metyleenikloridissa (10 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (2,5 x 61 cm) käyttämällä eluointiaineena ammoniumhydroksi-gradienttia (3-6 ?ό) metyleenikloridin kanssa. Tuote (1,U g; saanto 31 %) liuotettiin metyleenikloridi/eetteriin (1:1; 20 ml) ja liuos käsiteltiin vedettömällä kloorivedyllä, jolloin otsikkoyhdiste saostui värittöminä kiteinä, sp. 193-107°C (hajoaa).
Esimerkki 3 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}- 3-n-butyyliurea-dihydrokloridi-hemihydraatti l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiinin (2,67 g; 10 millimoolia) liuosta met. y leenik lo rid issa (50 ml) 13 76327 refluksoitiin 2 tuntia n-butyy1i-isosyanaatin (1,09 g; 11 millimoolia) kanssa. Reaktioseos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös käsiteltiin eetteripit o is e 11a kloorivedyllä. Kiteyttämällä uudelleen metyle enikloridi/met a no Is ita saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä (3.2 g; saanto 71 %), sp. 222-223°C.
Esimerkki 4 1-13-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-J-vvli/nropyyli)- 3-ri-heksyyliurea-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettiin l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-trihydrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia), tetrahydrofuraania (50 ml), trietyyliamiinia (4,2 ml; 30 millimoolia) ja n-hek-syyli-isosyanaattia (1,41 g; 10 millimooli). Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikkoyhdistettä (4,00 g; saanto 83 %) värittöminä kiteinä, sp. 214-215°C.
Esimerkki 5 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}- 3-n-oktyylirea-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettiin 1-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-tri-hydrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia), tetrahydrofuraania (50 ml), trietyyliamiinia (4,2 ml; 30 millimoolia) ja n-oktyyli-isosyanaattia (1,55 g; 10 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen metanoli/etanoli/vedestä saatiin otsikkoyhdistettä (3,1 g; saanto 62 %) värittöminä kiteinä, sp. 229-230°C.
I-{3-/4-(4-fluoribentsyyli)piperatsin-J-yyli/propyyli)- 3-sykloheksyyIiurea-dihydrokloridi-monohydraatti 14
Esimerkki 6 76327 l-(3-aminopropyyli)-4-(4-fluoribentsyyli)piperatsiinin (2,0 g; 8 millimoolia) ja sykloheksyvli-isosvanaatin (1.0 g; 8 millimoolia) liuosta metyieenikloridissu (20 ml) sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin eetterin (20 ml) kanssa. Eetteril.iuos suodatettiin ja suodos käsiteltiin silika-geelipylväässä (300 g) ja kehitettiin samassa liuottimessa. Tuotetta sisältävät jakeet eluoitiin metyleenikloridi/me-tanoli/ammoniumhydroksidillä (45:5:1). Haihduttamalla saatiin 1-{3-/4-(4-fluoribent syyli)piperatsin-1-yyli/pro-pyyli}-3-sykloheksyyliureaa vaaleankeltaisena öljynä (2,6 g; saanto 85 %) . Tuote liuotettiin eetteriin, saostettiin eetteripitoisella kloorivedyllä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä (2,96 g; saanto 80 %), sp. 203-206°C.
Esimerkki 7 l-/3-(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli)-propyyli/-3-sykloheksyy- liurea-dihydrokloridi 1-(3-aminopropyyli )-4-bentsyylipiperatsiinin (2 g; 12,9 millimoolia) ja sykloheksyyli-isosyanaatin (1,6 g; 12,9 millimoolia) liuosta metyleenikloridissa (50 ml) sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin ja raakatuote saostettiin dihydrokloridina eetteristä esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä (3,62 g; saanto 65 5S( , sp. 202-213°C.
« 15 76327
Esimerkki 8 i-/3-(A-bentsyylipiperatsin-l-yvlj)propyvli/-3-fenyyliurea i-(3-aminopropyyli)-4-bentsyylipiperatsiinin (3,0 g; 12,9 millimoolia) ja fenyyli-isosyana atan (1,34 g; 12.9 milli-moolia) liuosta metyleenikloridissa (20 mJ) sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos väki. voitiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin vesipitoisesta asetonista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä (2,77 g; saanto 61 7), sp, 43-47°C.
Esimerkki 9 1-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yyli/propyyli}-3-fenyyliurea l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiinin (2,0 g; 7,5 millimoolia) ja fenyyli-isosyanaatin (1,6 g; 13,4 millimoolia) liuosta tetrahydrofuraanissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Lisättiin etanolia (5 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin raakatuotetta (2,7 g). Kiteyttämällä uudelleen samasta liuottimesta saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä (0,62 g; saanto 21 %), sp. 135-137°C.
Esimerkki 10 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}- 3- (4-kloorifenyyli)urea-hydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettiin l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiinia < (2,67 g; 10 millimoolia), metyleenikloridia (50 ml) ja 4- kloorifenyy1i-is osyanaa11ia (1.54 g; 10 millimoolia).
16 763 2 7
Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin otsikkoyhdistettä (1,1 g: saanto 25 %) värittöminä kiteinä, sp. 241°C.
Esimerkki 11 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yvli/propyyli)-3- (4-metyvlifenyyll)urea-dihvdroklor:idl-monohvdraatti
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettiin l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiinia (2,07 g: 10 millimoo1ia ) , metyIe enikloridia (50 ml) ja 4-tolyyli-isosyanaattia (1,33 g; 10 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen metano]i/metyleenikloridista saatiin otsikko-yhdistettä (0,81 g; saanto 17 %) värittöminä kiteinä, sp. 131-132°C.
Esimerkki 12 l-{3-/4-(4-kIooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}- 3- (4-metoksifenyyli)urea-hydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettiin l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribetsyyli)piperatsiinia (5,09 g; 19 millimoolia), metyleenikloridia (50 ml) ja 4- metoksifenyyli-isosyanaattia (2,83 g; 19 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen meta no li/mety1eenikloridista saatiin otsikkoyhdistettä (3,57 g; saanto 45 ?ό) oranssin valkoisina kiteinä, sp. 237-238°C.
Esimerkki 13 1-{3-/4-(4-klooribantsyyli )piperatsin-l-yyli/propyyli}-3-(4-etoksikarbonyylifenyyli) urea-hydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettiin l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini- 17 7 6327 trihydrokloridia (7,54 g; 20 millimoo1 ia ), metyleeniklorid ia (50 ml), tetrahydrofuraania (50 ml), trietyyliamiinia (8,4 ml; 60 millimoolia) ja 4-etoksikarbonyyli fenyy1i-iso-syanaattia (3,8 g; 20 millimoolia ) . Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin otsikkoyhdistettä (3,11 g; saanto 34 ?ί) värittöminä kiteinä, sp. 233-234°C.
Esimerkki 14 J- 3-/4-( 4-k lo or ib en t sy yl i ) pipe ra t s in -1 -v yl i/pro p v vl i -3-(^-karboksifenvvli )urea-hvdrokloridi 1- 3-/4-(4-klooribentsyyli )piperatsin-l-yyli/propyyli -3-( 4-et oks ik a rb onyy li f eny yli ) urea-hy drok lor id in (2,59 g; 5,6 millimoolia) liuosta metanolissa (75 ml) refluksoitiin 8 tuntia vesipitoisen natriumhydroksidin (1 N; 10 ml) kanssa. Reaktioseos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin veteen. Suodattamisen jälkeen liuos tehtiin happameksi suolahapolla ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin metanolilla. Näin saatiin otsikkoyhdistettä (1,92 g; saanto 80 %) värittöminä kiteinä, sp. 244-246°C.
Esimerkki 15 1- 3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli -3-(4-fluorifenyyli)urea-dihydrokloridi-monohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettiin l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-trihydrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia), roetyleenikloridia (50 ml), tetrahydrofuraania (10 ml), trietyyliamiinia (4,2 ml; 30 millimoolia) ja 4-fluorifenyyli-isosyanaattia (2,37 g; 10 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen metanoli/me-tyleenikloridista saatiin otsikkoyhdistettä (3,75 g; saanto 76 %) värittöminä kiteinä, sp. 225-228°C., i — {3-/4-(Δ-kloor ibentsyy li)piperatsin-l-yyli/propyyli}-3- (4-nitrofenyyli)urea-dihydrokloridi 18
Esimerkki 16 76327
Noudatettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää ja käytettii l-(3-aminopropyyli)-A-(4-kloori:)ent-syyli)piper':>tsiini-trihyrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia), tetrahydro furaama (50 ml), trietyyliamiin ia (4,2 ml; 30 millimoolia) ja 4-nitro fenyy1i-isosyanaattia (1,64 g; 10 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen metanoli/’vedestä saatiin otsikko-yhdistettä (2,79 g; saanto 55 %) kellertävän valkoisina kiteinä, sp. 230-231°C (h a j. ).
Esimerkki 17 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)homopiperatsin-l-yyli/propyyli}- 3-sykloheksyyliurea-dihydrokloridi l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)homopiperatsiinin (2,16 g; 7,7 millimoolia) liuosta metyleenikloridissa (30 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti syklohek-syyli-isosyanaatin (1,05 g; 8,5 millimoolia) kanssa. Reaktio-seos väkevöitiin alipaineessa öljyksi, joka kromatografoitiin silikageeIillä (metyleenikloridi/metanoli/ammoniumhydroksidi: 97/2,5/0,5), jolloin saatiin l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)ho-mopiperatsin -1-yyli/propyyli}-3-sykloheksyyiureaa värittömänä öljynä. Tämä öljy liuotettiin eetteriin ja saostettiin eetteripitoisella kloorivedyllä, jolloin saatiin otsikkoyh-distettä (2,25 g; saanto 61 S) valkoisena kiteisenä aineena, sp. 167-175°C (haj.)
Esimerkki 18 1-(3-/4-(4-klooribentsyyli)homopiperatsin-1-yyli/propyyli}-3-fenyyliurea-dihydro kloridi 19 76327 l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)homopiperatsiini (1,03 g; 3,7 millimoolia) saatettiin reagoimaan fenyyli-iso-syanaatin (0,53 g; 4,6 millimoolia) kanssa metyleenikloridissa (15 ml) 2 tunnin aikana esimerkissä 17 kuvatulla tavalla. Raakatuote eristettiin, puhdistettiin silikageelillä ja muunnettiin analogisella tavalla hydrokloridiksi. Otsikko-yhdiste (1,23 g: saanto 83 %) saatiin värittöminä kiteinä, sp. 125-135°C .
Esimerkki 19 i-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yvli/propyyli)- 3-sykloheksyylitiourea l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini (5,36 g; 20 millimoolia) saatettiin reagoimaan sykloheksyy-li-isotiosyanaatin (2,82 g; 20 millimoolia) kanssa metyleenikloridissa (35 ml) 2 tunnin aikana esimerkissä 17 kuvatulla tavalla. Raakatuote eristettiin ja kromatografoitiin silika-geelillä analogisella tavalla. Kun tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, saatiin otsikkoyhdistettä (2,98 g; saanto 36 %) värittöminä kiteinä, sp. 127-128°C.
Esimerkki 20 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}- 3-fenyylitiourea l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini (5,36 g; 20 millimoolia) saatettiin reagoimaan fenyyli-isotiosyanaatin (2,82 g; 21 millimoolia) kanssa metyleenikloridissa (35 ml) esimerkissä 17 kuvatulla tavalla. Raaka-tuote eristettiin ja kromatografoitiin silikageelillä analogisella tavalla. Tuote kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,39 g; saantg 30 %) likaisen-valkoisena kiteisenä aineena, sp. 155-156°c.
j-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperat sjn-l-y yli /propy yli 1-3- n-heksyvlitiourea-dihydrokloridi-hemihydraatti 20
Esimerkki 21 76327 n-heksyyli-isotiosyanaatin (1,57 g: 10 millimoolia) liuos mety1eenikloridissa (100 ml) lisättiin hitaasti l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsijni-trihydro-kloridin (3,77 g; 10 millimoolia), metyleeniklorid in (100 ml) ja trietyyliamiin in (4,3 ml; 3] millimoolia) liuokseen. Saatua seosta reiluksoitiin 2 tuntia, pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja suola seostettiin eetteripitoisella suolahapolla. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikko-yhdistettä (0,86 g; saanto 16 ?ί) likaisenvalkoisena jauheena, sp. 182-186°C.
Esimerkki 22 l-{3-/4-(4-klooribent3yyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}-3-bentsyyliurea-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 21 kuvattua menetelmää ja käytettiin bentsyyli-isosyanaattia (1,33 g; 10 millimoolia), l-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-trihydro-kloridia (3,77 g; 10 millimoolia), metyleenikloridia (250 ml) ja trietyyliamiinia (4,3 ml; 31 millimoolia), jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (3,65 g; saanto 77 %) värittöminä kiteinä, sp. 203-206°C.
Esimerkki 23 1-{3-/4-(4-kloorifenetyyli )piperatsin-l-yyli/propyyli}-3-n-heksyyliurea-dihydrokloridi n-heksyy1i-isosyanaatin (1,27 g: 10 millimoolia) liuos metyleenikloridissa (25 ml) lisättiin 1-(3-aminopropyyli)- 76327 4-(4-kloorifenetyyli)piperatsiinin (2,82 c; 10 millimoolia) liuokseen metyleenikloridissa (50 ml). Saatua seosta refluk-soitiin 6 tuntia ja väkevoitiin tyhjiössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. Tämä kromatografoiti in silikageelillä (met yleeni klo ridi/metano li/ammoniumhyd ro ksidi; 45/5/1). Seostamalla dihydrokloridina ja kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikkoyhdistettä (0.51 q: saanto 15 v/ärittöminä kiteinä, sp. 2^0-23R°C.
Esimerkki 24 i-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}-3- (4-syanofenyyli)urea-dihydrokloridi-monohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 21 kuvattua menetelmää ja käytettiin 4-syanofenyyli-isosyanaattia (1,44 g; 10 millimoolia), 1-(3-aminopro pyy li)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-trihydrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia), metyleenikloridia (75 ml) ja trietyyliamiinia (4,3 ml; 31 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen metanoli/etanolista saatiin otsik-koyhdistettä (3,B7 g; saanto 77 %) värittöminä kiteinä, sp. 236-238°C.
Esimerkki 25 1-(3-/4-/3-(4-kloorifenyyli)pyopyyli/piperatsin-l-yyli/ propyyli}-3-n-heksyyliurea-dihydrokloridi (a) Trietyyliamiinia (35 g; 35 millimoolia) lisättiin hitaasti klooripropyyliamiinihydrokloridin (39 g; 0,3 moolia), n-heksyyli-isosyanaatin (38,2 g; 0,3 moolia) ja metyleenikloridin (500 ml) seokseen. Saatua liuosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä ja väritön kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Eetteriliuos pestiin sen jälkeen vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin puhdasta 1-(3-klooripropyy1i)-3-n- 22 76327 heksyyliureaa (57,0 g; saanto 86 %) värittöminä kiteinä, sp. 48-50°C.
(b) 1-(3-klooripropyyli)-3-n-heksyyliurea n (2,21 g; 10 millimoolia), l-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/piperatsiinin (2,39 g; 10 millimoolia), tri etyyliamiinin (1,01 g; 10 millimoolia) ja alkoholin (25 m]') seosta refiuks oi tijn 18 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin eetterillä ja pestiin vedellä, kuivattiin (natriumsulfaatti ) ja väkevöi-tiin tyhjiössä. Saatu keltainen viskoosi öljy puhdistettiin silikageelipylväässä (mety1eenikiorιdi/metano li: 93:7) ja säestettiin eetteripitoisella suolahapolla, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (1,6 g; saanto 38 %) värittöminä kiteinä, sp, 213-216°C.
Esimerkki 26 1-{3-/4-(3-trifluorimetyyli-4-klooribentsyyli )piperatsin-l-yy li/p ro pyyli)-3-n-heksyyliurea-dihyd ro kloridi (a) l-(3-klooripropyyli)-3-n-hek8yyliurean (11,0 g; 50 millimoolia), piperatsiinin (43,0 g; 500 millimoolia) ja reagenssi-etanolin (250 ml) seosta refluksoitiin 2 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja kiinteä jäännös liuotettiin veteen. Saatu liuos uutettiin metyleenikloridi11a, väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä, jolloin saatiin l-(3-piperatsinyylipropyyli)-3-n-heksyyliureaa vaaleankeltaisena öljynä (6,7 g; saanto 39 %) .
(b) 1-(3-piperateinyylipropyyli)-3-n-heksyyliurean (2,7 g; 10 millimoolia), 3-trifluorimetyyli-4-klooribentsyylikloridin (2,29 g; 10 millimoolia), trietyyliamiinin (1,01 g; 10 millimoolia) ja etanolin (30 ml) seosta refluksoitiin 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjiössäpä jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin eetterillä, uute kuivattiin 23 7 632 7 (natriumsui fa a11ί) ja vaka voitiin . Saostamalla öljymäinen jäännös eetteripitoiselia suolahapolla ja sen jälkeen kiteyttämällä uudelleen alkoholista saatiin otsikkoyhdi stettä (3,1 g; saanto 58 ?ό) värittöminä kiteinä, sp - 216-219°C.
Esimerkki 27 3-{3-{4-/3-(4-kloorirenyyli )propyvli/pioeratsin-.l-yvlj tpro-pyyli}3-(4-syanofenyyli)urea-dihydrokloridi-monohydraatti (a) Trietyy1iamiin ia (13,8 g: 137 millimoolia) lisättiin hitaasti 3-klooripropyy1iamiinihydro k oridin (17,8 g; 137 millimoolia), 4-syanofenyyli-isosyanaatin (19,7 g; 137 millimoolia) ja metyleenikloridin (200 ml) seokseen. Saatua liuosta sekoitettiin, kunnes lievä eksoterminen reaktio oli vaimennut, ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Tuote liuotettiin eetteriin, pestiin vedellä, kuivattiin ja poistettiin osa eetteristä. Saostuneet värittömät kiteet erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1-(3-klooripropyyli)-3-(4-syanofenyyli)ureaa (17,5 g; saanto 54 S). Pieni osa tuotteesta kiteytettiin uudelleen vesi/asetonista, jolloin saatiin puhdasta tuotetta, sp. 95-97°C.
(b) 1-(3-klooripropyyli)-3-(4-syano fenyyli)urean (3,57 g; 15 millimoolia), l-/3-(4-kloorifenyyli)propyyli/piperatsiinin (3,58 g; 15 millimoolia), trietyyliamiinin (1,52 g; 15 millimoolia) ja etanolin (100 ml) seosta refluksoitiin 35 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin eetterillä, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjiössä. Saatu punertavankeltainen öljy puhdistettiin silikageelipylväässä (metyleenikloridi/metanoli 9:1), jolloin saatiin tuote vapaana emäksenä (2,8 g; saanto 42 %). Tuote liuotettiin eetteriin ja saostettiin eetteripi-toisella suolahapolla, jolloin vedestä kiteyttämis en jälkeen saatiin otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, sp. 219-221°C.
Esimerkki 2B
l-{3-/6-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}-3- allyyli-urea-dihydro kloridi 76327 24
Tnet y yliami inin (2,0 g: 20 millimoolia) liuos mety1 e eniklo-ridissa lisättiin lipottaan 1-(3-ami no-pr©pyvli)-ä-(ä-kloor ibent sy yl i )pipera t s iin i -1 r i hy dro k lo r a d ir» (7.34 g; 20 millimoolia) ja ai1yyli-isosyanaatin (1,66 g; 20 milli-moolia) seokseen metyleenikloridi ssa. Lisäyksen jälkeen seos pestiin vedellä ja liuotin poistettiin. Saatu oranssinvärinen öljy puhdistettiin silikageelipylväässä (me-tyleenikloridi/metanoli; 9:1), seostettiin eetteripitoisella suolahapolla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/vedestä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,1 g; saanto 25 värittöminä kiteinä, sp. 232-234°C.
Esimerkki 29 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyvli}-3- (4-asetyylifenvvli)urea-dihydrokloridi-dihydraatti 4-asetyylifenyyli-isosyanaatin (1,61 g; 10 millimoolia) liuos metyleenikloridissa (100 ml) lisättiin 1-(3-aminopro-pyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-trihydrokloridin (3,77 g; 10 millimoolia), metyleenikloridin (50 ml) ja trietyyliamiinin (4,3 ml; 31 millimoolia) liuokseen. Saatua seosta refluksoitiin 3 tuntia, pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja tuote saostettiin eetteripitoisella suolahapolla. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikkoyhdistettä (4,13 g; saanto 82 S) valkoisena jauheena, sp. >197°C (hajoaa hitaasti).
Esimerkki 30 1-(3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yvli/propyyli}-3- (4-etoksifenyyli)urea-dihydrokloridi 25 76327
Noudatettiin esimerkin 29 menettelyä ja käytettiin 4-etoksi-fenyyli-isosyanaattia (1.63 g; 10 millimoolia), l-(3-amino-propyyli)-4-(4-klooribent.syyli jpiperatsiini - trihvdrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia), metyleenikloridia (16 ml) ja trietyyliaminia (4,3 ml; 31 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikkovhdistettä (3.42 g; saanto 68 %) värittöminä kiteinä, sp . 225-227°C.
Esimerkki 31 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}-3- 4-(metyylitio)fenyyli/urea-dihydrokloridi-monohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 29 kuvattua menetelmää ja käytettiin 4-(metyylitio)fenyyli-isosyanaattia (10,0 g; 60,5 millimoolia) , 1-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribentsyyli)pipe-ratsiini-trihydrokloridia (22,8 g; 60,5 millimoolia), metyleenikloridia (400 ml) ja trietyyliamiinia (25,8 ml; 185 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen metanoli/vedestä saatiin otsikkoyhdistettä (27,3 g; saanto 89 %) värittöminä kiteinä, sp. 212-214°C.
Esimerkki 32 1- {3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}-3-(2-kloorifenyyli)urea-dihydrokloridi-monohydraatti
Noudatettiin esimerkissä 29 kuvattua menetelmää ja käytettiin 2- kloorifenyyli-isosyanaattia (1,54 g; 10 millimoolia), 1-(3-aminopropyyli)-4-(4-klooribnetsyyli)piperatsiini-trihydrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia), metyleenikloridia (50 ml) ja trietyyliamiinia (4,3 ml; 31 millimoolia).
26 76327
Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin otsikkoyhdistettä (2,63 e; saanto 53 ?ό) värittöminä kiteinä, sp. 222-224°C.
Esimerkki 33 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-3-yyli/propyyli)-3- (2,6-dikloorifenyyli)urea-djhvdrokioridj
Noudatettiin esimerkissä 29 kuvattua menetelmää ja käytettiin 2,6-dikloorifenyyli-isosyanaattia (1.88 g ; 10 millimoolia), 1-(3-aminopropyyli ) -i-(6-kloo ribentsyyli)pjperäisiini -trihydrokloridia (3,77 g; 10 millimoolia) , metyleenikloridia (50 ml) ja trietyy1iamiin ia (4,3 ml; 31 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin otsikkoyhdistettä (2,75 g, saanto 52 %) värittöminä kiteinä, sp. 246-248°C.
Esimerkki 34 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperats i n-l-yyli/propyyli}- 3-(n-dodekyyli)urea-dihydrokloridi
Noudatettiin esimerkissä 29 kuvattua menetelmää ja käytettiin n-dodekyyli-isosyanaattia (2,11 g; 10 millimolia), l-(3-amino-propyyli)-4-(4-klooribentsyyli)piperatsiini-trihydro kloridia (3,77 g; 10 millimoolia), metyleenikloridia (100 ml ja trietyyliamiinia (3,03 g; 30 millimoolia). Kiteyttämällä uudelleen vedestä saatiin otsikkoyhdistettä (3,21 g; saanto 58 S) värittöminä kiteinä, sp. 215-222°C.
Esimerkki 35 l-{3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/propyyli}-3- (4-karba mpyylif enyyli )urea-dihydrokloridi 1-(3-/4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-l-yyli/-propyyli}-
- I
3-(4-syanofenyyli)urea-dihydrokloridi-monohydraatin (10,0 g; 19,9 millimoolia), jääetikan (120 ml) ja väkevän suolahapon 27 76327 (80 ml) liuosta kuumennettiin 30 minuuttia 80°C:ssa. Sen jälkeen seos kaadettiin jäiden päälle ja tehtiin emäksiseksi vesipitoisella kaliumhydroksidi11 a. Tuote uutettiin metyleeni-kloridilla, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla. Kiteyttämällä useita kertoja uudelleen etanolista saatiin otsikkoyhdistettä (3,54 g; saanto 38 %) värittöminä kiteinä, sp. 22&-226°C.
Esimerkki 36 1—{ 5-/4-(4-klooribentsvvli)piDeratsin-l-yvli/Dropyvli· - 5-(4-t-butyylifenyyli )urea-dihvdrokloridi 3-jodipropyyli-isosyanaatin (4,22 g; 20 millimoolia) liuos eetterissä (25 ml) lisättiin 4-t-butyylianiliinin (2,98 g; 20 millimoolia) liuokseen eetterissä (25 ml) ja saatua liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen lisättiin 4-klooribentsyylipiperatsiinia (4,18 g; 20 millimoolia) etanolissa (50 ml) ja saatua liuosta refluk-eoitiin 24 tuntia. Seokseen lisättiin vesipitoista natriumbikarbonaattia ja tuote uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja suola saostettiin eetteripitoisella suolahapolla. Kiteyttämällä uudelleen useita kertoja etanolin avulla saatiin otsikkoyhdistettä (3,73 g; saanto 33 S) värittöminä kiteinä, sp. 240-241°C.
Esimerkki 37
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa esimerkissä 36 kuvatulla tavalla käyttämällä yhtä suuret moolimäärät 3-jodipropyyli-isosyanaattia, kyseeseen tulevaa substituoitua aniliinia ja 4-klooribentsyylipiperatsiinia: A. 1—{3-/4-(4-klooribentsyyli)pipreatsin-l-yyli/propyyli}-3- ( 3-karboksif enyy li )urea-dihydrokloridi ..
28 76327 B. 1- {3-[4-(4-klooribentsyy1i)piperatsin-l-yyli]propyylij- 3-(3-etoks ikarbonyyl ifenyyli)urea-dihydrokloridi, sp. 240-243°C.
C. 1-I3-[ 4-{ 4-klooribentsyy 1 i ) piperats in-l-yyl i ] propyyl i] -3-(3-karbamyy1ifenyyli)urea-dihydrokloridi.
D. 1-[3-[4-(4-klooribentsyyli)piperatsin-1-yy1i]propyylij-3-(3-hydroksi-4-karbamyylifenyyli)urea-dihydrokloridi.
E. 1- {3- [ 4- ( 4-k loor i bent syy li )piperatsin-l-yyli] propyylij -3- ( 3-hydroksi -4-etoksikarbonyy 1 ifenyyl i ) urea-d ihydrokloridi , sp. 2 4 5-2 4 7 °C.
F. l-[3-[4-(4-kloor ifenyyli)piperatsin-l-yyli]propyyli] -3-(3-hydroksi-4-karboksifenyyli)urea-dihydroklor idi.
G. 1-(3-(4-(4-kloorifenyyli)piperats in-1-yy1i]propyylij- 3-(3-metoks i-3-etoks ikarbonyylifenyy1i)urea-dihydrokloridi.
H. 1-(3-(4-(4-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]propyylij-3-(3-metoksi-4-karboksifenyyli)urea-dihydrokloridi.
I. 1-(3-(4-( 4-k loor if enyyl i ) piperats in-l-yy 1 i ] propyylij - 3-(3-metoks i-4-hydroksifenyyli)urea-dihydroklorid i.
J. 1-(3- [4-( 4-k loor i f enyy 1 i ) piperats i n-1 - yy 1 i ] propyyl ij -3-(3-etoks ikarbonyyli-4-hydroksifenyyli)urea-d ihydroklorid i.
K. 1-(3-(4-(4-kloorifenyyli)piperatsin-l-yyli]propyylij-3-(3-karboksi-4-metoksifenyyli)urea-dihydroklor idi.
L. 1-(3-(4-(4-kloorifenyy1i)piperatsin-l-yyli1propyylij- 3-(3-etoksikarbonyy1i-4-metoks ifenyyli)urea-d ihydroklor idi.
M. 1-(3-(4-(4-syanobentsyyli)piperats in-1-yyli]propyylij-3-(4-syanofenyyli)urea-dihydrokloridimonohydraatti, sp. 220-223°C.
29 76327 N. 1 — {3—[4— f 4-klooribentsyy1i)p iperats in-l-yyli]propyylij- 3-(4-sulfamoyyl ifenyy1i)urea-dihydrokloridi, sp. 245-246°C.
O. 1—{3—f4-(4-syanobentsyy1i)piperatsin-1-yyli]propyyli)- 3-(4-etoks ikarbonyy1 ifenyy1i)urea-dihydrokloridi, sp. 241-245°C.
P. 1-(3-[4-(4-metoks ibentsyy1i)piperats i n-l-yyii]propyyli j- 3-(4-etoks ikarbonyy1 ifenyy1i)urea-d ihydroklorid i, sp. 215-218°C.
0. 1-{3-[4-(4-metyyli t iobentsyyli) piperats in-l-yyli!propyylij- 3-(4-etoksikarbonyylifenyy1i)urea-dihydroklorid imonohydraatt i, sp. 200-222°C.
R. 1—{3—[4—(4-metyylibentsyyli)piperats in-l-yyli1propyylij- 3-(4-etoksikarbonyylifenyy1i)urea-d ihydrokloridimonohydraatt i, sp. 226-229°C.
S. 1-[3-(4-trifluorimetyylibentsyy1i)piperatsin-l-yyli]-propyyli-3-(4-etoks ikarbonyyli fenyy1i)urea-d ihydroklorid i-monohydraatti, sp. 240-243°C.
T. 1— {3—[4—(4-etoks ikarbonyy1ibentsyy1i)piperatsi n-1-yyli]-propyy 1 ij-3- ( 4-e to ks ikarbonyyl if en yyl i) urea-d ihydroklorid i-monohydraatti, sp. 235-237°C.
U. 1—{2—[4—(4-klooribentsyy1i)piperatsin-l-yyli]etyyli] - 3-(4-syanofenyy1i)urea-dihydrokloridi, sp. 217-219°C.
V. 1-{4-[4-(4-klooribentsyy1i)piperatsin-l-yyli]butyy1 i} - 3-(4-etoksikarbonyylifenyyli)urea-dihydrokloridihemihydraatti, sp. 227-228°C.
Esimerkki 38
Seuraavilla biokemiallisilla koemenetelmillä voidaan osoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden aiheuttama histamiinin 30 76327 vapautumisen _in vitro inhibiitio ihmisleukosyyteistä (baso-fiileistä) ja rotan peretoneaalisista syöttösoluista: A. Menetelmä, jolla määritetään in vitro, paljonko histamiinin vapautuminen ihmi s leuk os y y t. ei s t ä ( ba s o f i i le is t ä ) inhiboituu 1. Leukosyyttien erottaminen: Käytettiin L. Lichtenstein'in ja A. Osier 1 in menetelmän, 3.Ex o.M e d, 12 0, 5 0 7 ( ] 9 6 A ) , muunnelmaa. Propyleenisissä sentrifuugiputkissa sekoitetaan hepariniso idun ihmisveren (80-100 ml) kanssa 20 ml suolaliuosta (0,2 :ö) , joka sisältää C, 6 g o oi: st ro o s ia ja 1.2 g dekstraania. Erytrosyyttieri annetaan erottaa runsaasti verihiutaleita ja leukosyyttejä sisältävästä supernatantista pitämällä seosta ympäristön lämpötilassa 60 - 90 minuttia. Supernatantti poistetaan ja sentrifugoidaan kylmässä 8 minuuttia 110 x g. Leukosyyttipelletti pestään kaksi kertaa tris-puskurilla ja lopuksi suspendoidaan 150 - 180 ml:aan tris-ACM-puskuria solutiheydellä 1-2 x 106 solua/ml.
2. Reaktioseos: Reaktio suoritetaan 12 x 75 mm muoviputkissa kokonaistilavuuden ollessa 1,25 ml. Reaktiomedium sisältää 0,05 ml kaniinin anti-humaani-IgE-antigeenia, 0,2 ml testattavaa yhdistettä vedessä konsentraatioissa välillä 10 -1000 fim ja 1,0 ml leukosyyttisuspensiota. Reaktioseosta inkuboidaan 60 minuuttia 37°C lämpötilaisessa ravistelu-vesihauteessa. Reaktion tapahduttua loppuun putket sentri-fugoidaan ja supernatantit otetaan talteen. Proteiini poistetaan supernatanteista seostamalla 0,2 ml:lla 8-prosent-tista perkloorihappoa.
3. Histamiinin määritys: Histamiinin vapautuminen mitataan W. Siraganian'in ja W. Hook'in automatisoidulla fluoromet-risellä menetelmällä, luku 102, teoksessa Manual of Clinical Immunoloqy, 2. painos, toim. R. Rose ja H. Friedman, julkaissut the American Society for Microbiology, Washington, D.C. 1980. Prosentuaalinen inhibiitio lasketaan seuraavasti: 31 76327 (Kontrolli - nolla) - (Testinäyte - nolla) ' 1 ——- x 100 (Kontrolli - nolla) Käyrästä, joka esittää prosentuaalista inhibiitiota lääke-konsentraation logaritmia vastaan, interpoloidaan se kon-sentraatio, joka estää 50-pro sen11isesti histamiinin vapautumisen ( IC ^ ) .
u. menetelmä. i u 11 a määritetään inhibiitit. jotka estävät histamiinin vapautumisen rotan peritoneaa 1is is ta syöttösolu i sta 1. Peritoneaalisten syöttösolujen talteenotto: Sen jälkeen, kun rotat on tapettu eetterillä, injisoidaan peritoneumiin 20 ml MEM-liuosta (Minimum Essential Medium), joka sisältää 21 yksikköä/ml hepariinia. Mahaa hierotaan 1 minuutti ja otetaan talteen pesuneste. Peritoneaalisia soluja sentri-fugoidaan kylmässä 8 minuuttia nopeudella 1800 kierr./min. Pestään kaksi kertaa tris-A-puskurilla, minkä jälkeen solut suspendoidaan uudelleen tris-ACM-puskuriin solu-tiheydellä 2-4 x 10** solua/ml.
2. Reaktioseos; Reaktio suoritetaan 12 x 75 mm muoviputkissa kokonaistilavuuden ollessa 1,25 ml. Reaktioseos sisältää 0,5 ml (10-1000 ug) lampaan anti-rotta-IgE tai ovalbumiinia, 0,2 ml testattavaa yhdistettä vedessä konsentraatioissa välillä 10 - 1000 ^Jm, 0,5 ml fos f a ti dy y li-s eri in i liuo sta (20-60 ^ig jokaiseen putkeen) ja 0,5 ml s olu susp en s io ta .
Reaktioseosta inkuboidaan 60 minuuttia 37°C lämpötilaisessa ravisteluesihauteessa. Reaktion tapahduttua loppuun putket sentrifugoidaan ja supernatantit otetaan talteen. Proteiini poistetaan supernatanteista seostamalla 0,2 ml:lla 8-pro-senttista perkloorihappoa.
3. Histamiinin määritys: Histamiinin vapautuminen mitataan 32 7 6 3 2 7
Siraganian'in , supra automatisoidulla fluorometris ellä menetelmällä .
Osassa A esitetyllä tavalla lasketaan se konsentraatio, joka estää 50-prosenttisesti histamiinin vapautumisen (ic50).
Seuraavassa taulukossa A on annettu tulokset kokeista, joissa menetelmällä A on testattu kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida histamiinin vapautumista ihmisleuko-syyteistä (basofiile istä).
4 33 76327
TAULUKKO A
Tutkittava yhdiste Inhibiitio (Esimerkin numero) 1C,-g (,urn) 1 50 2 300 3 50
A R
5 16 6 50
7 2 AO
B 400 9 78 10 30 11 37 12 80 13 190 IA >1000 15 20 16 30 17 13 18 15 19 26 20 37 21 Int. 1 22 112 23 16 24 81 25 10 26 Int.1 27 20 28 120 29 115 30 35
Int. = Häiriöitä Koemenetelmässä.
34 76327
Taulukossa B on esitetty tulokset kokeista, joissa menetelmällä B on testattu kaauan I mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida histamiinin vapautumista rotan peritoneaa-lisista syöttösoluista.
TAULUKKO B
1u t k i 11 av a aine J nh i b i i 11o (Esimerkin numero) ^50 1 108 4 110 5 210 9 >1000 24 150
Esimerkki 39
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vastavaikutus histamiinin niihin vaikutuksiin, jotka sillä on marsun eristetyn ileumin supistumiseen, voidaan määrittää seuraavalla menetelmällä: G. Possanza, A. Bauen ja P, Stewart, Int. Arch. Allergy Appi. Immunol. , 49 , 289 (1975 ). Inhibiitioaste määritetään sinä erona, joka on pelkästään histamiinin (loppukonsentraatio 0,2 ^ig/ml) aiheuttaman supistumisen ja sekä histamiinin että testattavan yhdisteen läsnäollessa havaitun supistumisen välillä. Testatun yhdisteen inhibiitioaktiivisuus ilmaistaan sinä yhdisteen konsentraationa, joka pienentää 50 % supistu-misreaktiota (IC^g).
Taulukossa C on annettu tulokset, jotka saatiin testattaessa kaavan I mukaiset yhdisteet edellä kuvatulla menetelmällä.
35 76327
TAULUKKO C
Tutkittava aine lnhibiitio (Esimerkin numero) IC,.^ 1 0,015 2 0,63 3 0,07 4 0,05 5 0,75 6 0,11 1 0,32 8 0,21 9 0,05 10 0,13 11 0,065 12 0,015 13 0,11 14 0,21 15 0,06 16 0,018 17 0,15 18 0,55 19 0,11 20 0,10 21 0,08 22 0,23 23 0,02 24 0,008 25 0,13 26 0,09 27 0,11 28 0,17 29 0,02 30
Claims (1)
- 36 76327 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista substi-tuoitua fenyylialkyyli(piperatsinyyli tai homopiperatsinyyli)-propyyli(ureaa tai tioureaa), jonka kaava (I) on / \ Ϊ (CH2)n-N N - (CH2) p - NHCNHR3 (I) L J 2 (CH2)m jossa Rl ja R2 ovat vety, trifluorimetyylihalogeeni, Cl-C4-alkyyli, cl-C4-alkoksi, Ci~C4-alkyylitio tai Ci-C4-alkoksikarbonyyli, R3 on vety, 1-12 hiiliatominen alkyyli, 3-8 hiiliatominen sykloalkyyli, hydroksi, allyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu Ci~C4-alkyyli-, halogeeni-, C]_-C4-alkoksi-, karboksyyli-, C]_-C4-alkoksikarbonyyli-, syano-, nitro-, Ci-C4~alkyylitio-, karbamoyyli- tai sulfamoyyliryhmällä; n on 1, 2 tai 3; m on on tai 1; p on 2, 3 tai 4; ja X on happi tai rikki; tai sen toksitonta, farmakologisesti hyväksyttävää happo-additiosuolaa, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on ^T^>- (CH2 ) n-N N- <CH2 ) p-NH2 R n L 2 (CH2)m 76327 jossa Rl ja R2, n, P ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3 - N = C = X jossa R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, b) yhdiste, jonka kaava on “lsO. / \ R2^=/ l J 2 (CH2)m jossa Rl» R2» n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X II Y-(CH2)p-NHCNH-R3 jossa R3, p ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on reaktiivinen substituentti, joka reagoi amiinin kanssa muodostaen hiili-typpisidoksen, esimerkiksi halogeeni, aktivoitu esteri, hydroksyyli, rikkihappoesteri, sulfonihappoesteri tai vastaava, c) yhdiste, jonka kaava on 1^~^-~(CH2)n-Y R2^ jossa Rl, R2» n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 38 7 6 3 2 7 R^-NHCNH(CH2)d-N nh l ,J (CH2)m jossa R3, X, p ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja haluttaessa muunnetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste sen toksitto-maksi, farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. 39 76327 Förfarande för framställning av farmakologiskt användbar substi-tuerad fenylalkyl(piperaziny 1 eller homopiperazinyl)-propyl(urea eller tiourea) med formeln (I) / \ ti V- <CH2)n-N n - (CH2)p - NHCNHR3 (I) X l J 2 (CH2)m där och R2 är väte, t.rifluormetylhalogen,C^-C^alkyl, C^-C^alkoxi, C^-C4alkyItiö eller C^-C^alkoxikarbony1, R^ är väte, 1-12 kolatoms alkyl, 3-8 kolatoms cykloalkyl, hydroxi, allyl, fenyl eller fenyl substitue-rad med en C^-C^alkyl-, halogen-, C^-C^alkoxi-, karboxyl-, C^-C^alkoxikarbony.l-, cyano-, nitro-, C^-C^alkyItiö-, karbamoyl- eller sul famoylgrupp; n är 1, 2 eller 3; m är 0 eller 1; p är 2, 3 eller 4? och X är syre eller svavel; eller dess ogiftiga, farmakologiskt godtagbara syra-additionssalt, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln ^ν-(<ΖΗ2)η-ΐ/" ^5J-(CH2)p-NH2 l J 2 (CH2)m 40 76327 där och n' P °ch m avser samma som ovan, bringas att reagera med en förening med formeln R3 - N = C = X där R^ och X avser samma som ovan, b) en förening med formeln / \ R2^=/ l J 2 (CH2)m där R^, R£, n och m avser samma som ovan bringas att reagera med en förening med formeln X II Y-(CH_) -NHCNH-R, z p j där R^, p och X avser samma som ovan och Y är en reaktiv substituent, som reagerar med amin för att bilda en kol-kvävebindning, exempelvis halogen, aktiverad ester, hydroxyl, svavelsyraester, sulfonsyraester eller motsva-rande, c) en förening med formeln 1^)-(CH2)n”Y där *2 R^, Rn och m avser samma som ovan bringas att reagera med en förening med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50483783A | 1983-06-16 | 1983-06-16 | |
| US50483783 | 1983-06-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842408A0 FI842408A0 (fi) | 1984-06-14 |
| FI842408A FI842408A (fi) | 1984-12-17 |
| FI76327B FI76327B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76327C true FI76327C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=24007953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842408A FI76327C (fi) | 1983-06-16 | 1984-06-14 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara substituerade fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)propyl(urea eller tiourea). |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0129207B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6075469A (fi) |
| KR (1) | KR890000175B1 (fi) |
| AR (1) | AR242377A1 (fi) |
| AT (1) | ATE33023T1 (fi) |
| AU (1) | AU565041B2 (fi) |
| CA (1) | CA1219260A (fi) |
| CS (1) | CS244821B2 (fi) |
| DD (1) | DD223710A5 (fi) |
| DE (1) | DE3469896D1 (fi) |
| DK (1) | DK160554C (fi) |
| ES (3) | ES533448A0 (fi) |
| FI (1) | FI76327C (fi) |
| GR (1) | GR82367B (fi) |
| HU (1) | HU192409B (fi) |
| IE (1) | IE59034B1 (fi) |
| IL (1) | IL72123A (fi) |
| NO (1) | NO161618C (fi) |
| NZ (1) | NZ208535A (fi) |
| PH (1) | PH24059A (fi) |
| PL (2) | PL147413B1 (fi) |
| PT (1) | PT78729B (fi) |
| SU (2) | SU1542415A3 (fi) |
| YU (2) | YU104584A (fi) |
| ZA (1) | ZA844527B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4661481A (en) * | 1983-06-16 | 1987-04-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc | Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders |
| FR2601366B1 (fr) * | 1986-07-10 | 1988-11-25 | Andre Buzas | Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JP2722250B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1998-03-04 | 興和株式会社 | 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤 |
| JPH0525145A (ja) * | 1991-07-15 | 1993-02-02 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | アレルギー性疾患治療剤 |
| JP3719612B2 (ja) * | 1993-06-14 | 2005-11-24 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環を含有する尿素誘導体 |
| ITRM20060090A1 (it) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita |
| CN101835750B (zh) | 2007-08-22 | 2013-07-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 环丙基酰胺衍生物 |
| TW201039825A (en) * | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| BR112012020629A2 (pt) | 2010-02-18 | 2018-06-19 | Astrazeneca Ab | forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio |
| UA123330C2 (uk) * | 2016-07-13 | 2021-03-17 | Лео Фарма А/С | Гетероароматичні модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма |
-
1984
- 1984-06-12 CS CS844413A patent/CS244821B2/cs unknown
- 1984-06-14 FI FI842408A patent/FI76327C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 AT AT84106783T patent/ATE33023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 EP EP84106783A patent/EP0129207B1/en not_active Expired
- 1984-06-14 GR GR75016A patent/GR82367B/el unknown
- 1984-06-14 DD DD84264150A patent/DD223710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 YU YU01045/84A patent/YU104584A/xx unknown
- 1984-06-14 DE DE8484106783T patent/DE3469896D1/de not_active Expired
- 1984-06-14 PT PT78729A patent/PT78729B/pt unknown
- 1984-06-14 PL PL1984248207A patent/PL147413B1/pl unknown
- 1984-06-14 PL PL1984252851A patent/PL146314B1/pl unknown
- 1984-06-15 ES ES533448A patent/ES533448A0/es active Granted
- 1984-06-15 AU AU29404/84A patent/AU565041B2/en not_active Ceased
- 1984-06-15 HU HU842317A patent/HU192409B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 IE IE149984A patent/IE59034B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 AR AR84296921A patent/AR242377A1/es active
- 1984-06-15 ZA ZA844527A patent/ZA844527B/xx unknown
- 1984-06-15 JP JP59123544A patent/JPS6075469A/ja active Granted
- 1984-06-15 CA CA000456747A patent/CA1219260A/en not_active Expired
- 1984-06-15 DK DK294084A patent/DK160554C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 NZ NZ208535A patent/NZ208535A/en unknown
- 1984-06-15 IL IL72123A patent/IL72123A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 SU SU843752788A patent/SU1542415A3/ru active
- 1984-06-15 NO NO842417A patent/NO161618C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 KR KR1019840003385A patent/KR890000175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 PH PH30831A patent/PH24059A/en unknown
- 1984-11-15 ES ES537661A patent/ES8601928A1/es not_active Expired
- 1984-11-15 ES ES537662A patent/ES8600255A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-02-28 SU SU853860255A patent/SU1387877A3/ru active
-
1986
- 1986-08-28 YU YU01501/86A patent/YU150186A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4988809A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| FI76327C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara substituerade fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)propyl(urea eller tiourea). | |
| CA1082707A (en) | Antihypertensive aminoquinolines | |
| US4657908A (en) | Carbonyl derivatives | |
| MX2008008200A (es) | Nuevos derivados de fenantridina como antagonistas de bradiquinina. | |
| WO2001087849A2 (en) | Modulators of tnf- alpha signaling | |
| AU2001259691A1 (en) | Modulators of TNF-alpha signaling | |
| US4579947A (en) | Substituted phenylalkylpiperazinylpropyl (ureas or thioureas) useful for treatment of immunological, inflammatory and allergic disorder | |
| EP0905133B1 (en) | Tetrazole derivatives as LTD4 and H1 antagonists | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI84604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. | |
| US4661481A (en) | Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders | |
| US20090118330A1 (en) | Diurea derivatives | |
| US6252077B1 (en) | 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| KR890000174B1 (ko) | 치환된 페닐 알킬(호모피페라지닐)프로필-(우레아 또는 티오우레아) 및 그의 제조방법 | |
| US4618677A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl-thiols and -thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| CS244847B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných fenylalkyHpiperazinyl nebo homopiperazinyOpropylmočovin nebo -thiomočovin | |
| CA1215979A (en) | Method for the preparation of 1-phenylalkyl-4 (mercapto and carbamylthio) alkylpiperazines and homopiperazines | |
| US4722926A (en) | Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders | |
| CS240952B2 (cs) | Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM LTD. |