CS240952B2 - Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu obecného vzorce I x ^-/ch9/.-c'" , /1/ h'/ \nhr2 CF -.ClUNH. J Z ^C=N-C H2N^ ve kterém kruhem X je 1,2,3-triazolový nebo pyrazolový kruh a Rl a R2 jsou spolu spojeny za vzniku nesubstituovaného imidazolového nebo 5-methyl-l,2,4~triazolového kruhu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II cf,ch9nh.. "c=N-C Η Ν'" >n-/ch2/4-c "0CH3 X /11/ N nechá reagovat s dimethylacetalem aminoacetaldehydu nebo s acetohydrazidem a produkt reakce s acetohydrazidem se v případě potřeby cyklizuje, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze podrobí reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont za vzniku adiční soli s kyselinou. Vyráběné sloučeniny jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.

Description

Vynález popisuje způsob výroby heterocyklických derivátů, které jsou H-2 antagonisty ntεlaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.

Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje v organismu živočichů, je při projevech své účinnosti schopna vázat se na určité specifické receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných typů.

První z těchto receptorů byl pojmenován jako H-l receptor /viz Ash a Schild, Brit. J. Pharmad., 1966, 27 427/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován /antagonisován/ klasickými antihistaminiky, jako mepyraminem.

Druhý receptor histaminu byl pojmenován jako H-2 receptor /viz Black a spol.. Nátuře, 1972, 236, 385/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je oimetidin.

Je známo, že jedním z výsledků blokováni účinku histaminu na H-2 receptor je inhibice sekrece žaludeční kyseliny, a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí.

V britských zveřejněných přihláškách vynálezů č. GB 2O52478A a GB 2O558OOA jsou popsány antagonisty H-2 receptorů histaminu, jimiž jsou 2-guanidinothiazolové deriváty nesoucí v poloze 4 postranní řetězec, k jehož konci je napojena substituovaná amidlnoskupina.

Nyní bylo zjištěno, že halogenalkylguanidinoheterocykly nesoucí postranní řetězec, k jehož konci je připojena popřípadě substituovaná amidlnoskupina, jsou účinnými antagonisty H-2 receptorů histaminu.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu obecného vzorce I cf₃ch₉nh , h₂n'C=N-C „ X ,N-/CH₂/₄-C nhr /1/ ve kterém kruhem X je 1,2,3-triazolový nebo pyrazolový kruh a r! a r2 jsou spolu spojeny za vzniku nesubstituovaného iraidazolového nebo 5-methyl—1,2,4-triazolového kruhu, a jejich farmaceuticky, upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II rNH

C-N-C, ,n-/ch₂/₄-c;

/11/ h₂n'

OCH.

ve kterém kruh X má shora uvedený význam, nechá reagovat s dlmethylacetalem aminoacetaldehydu nebo s acetohydrazidem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze podrobí reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont za vzniku adiční soli s kyselinou.

Λ

Jako konkrétní sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, lze uvést

3-methyl-5-/4- [3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyraz01-l-yl]butyl/-l,2,4-tXiazOl /příklad 2/ a

2-/4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]butyl/imidazol /příklad 3/, a jejich adiční soli s kyselinami.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi guanidinových derivátů podle vynálezu s kyselinami jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou.

Způsob podle vynálezu je možno provádět v ředidle nebo rozpouštědle, jako v methanolu či ethanolu, a lze jej urychlit nebo dokončit záhřevem, například záhřevem na teplotu varu rozpouštědla nebo ředidla.

Výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu je možno připravit postupem popsaným v příkladech provedení. Používá-li se jako reakční činidlo acetohydrazid, vzniká jako meziprodukt, který lze izolovat, sloučenina obecného vzorce

CF,CH,NH.. ---- -rNNHCOCH3 2 \ 3 c=n-c_k^ x __ Ai-/ch₂/₄-c Η ₂ N s' hh ₂ kde

X má shora uvedený význam.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou deriváty guanidinu vyráběné způsobem podle vynálezu H-2 antagonisty histaminu, Inhibují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.

Účinnost na antagonizování H-2 receptorů histaminu je možno demonstrovat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I inhibovat histaminem vyvolanou positivní chronotropní odezvu u spountánně bijící pravé předsíně morčete nebo jejich schopností inhibovat histaminem vyvolanou spotřebu aminopyrinu v kyselé oblasti výstélkových buněk.

Test na předsíni morčete se provádí následujícím postupem:

Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g /isometricky/ suspenduje ve 25 ml termostaticky kontrolované /30 °C/ tkáňové lázně obsahující okysličený /95 % O?, 5 % COj/ Krebs-Hanseleitův pufr /pH 7,4/.

Tkáň se nechá 1 hodinu stabilizovat, během kteréžto doby se dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodníkem silového posunu přes extensometrický vazební člen a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem.

Zjistí se kontrolní odezva na 1 yuM histamin, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibrovat na základní hodnotu. Po patnáctiminutové reekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace.

Za 10 minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin /1 /iM/ a odezva na histamin v přítomnosti antagonistu se porovná s kontrolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrolní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak stanoví zjevná disociační konstanta H-2 antagonistu.

Aminopyrinový test se provádí následujícím způsobem:

Žaludeční sliznice novozélandského bílého králíka se oddělí od svalovlny a promyje se v pufru 1 /obsahuje v 1 litru 8,007 g chloridu sodného, 0,201 g chloridu draselného, 0,113 g monohydrogenfosforečnanu sodného, 0,204 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,132 g dihydrátu chloridu vápenatého, 0,101 g chloridu hořečnatého a 1 g glukosy, a je hydroxidem sodným upraven na pH 7,4/.

Tkáň se jemně rozseká, suspenduje se v pufru 1 a třikrát se pufrem promyje. Tkáň se pak suspenduje v dispergačním prostředí /100 mg kolagenasy /Sigma Chemical Co., typ V/ a 100 mg albuminu hovězího séra /Miles Laboratories Ltd., frakce V/ ve 100 ml pufru 1: 50 ml prostředí na 10 g čisté hmotnosti tkáně/ a za míchání v kyslíkové.atmosféře se inkubuje při 30 ^UC a pH. 7,4 /podmínky kontinuálně sledovány a udržovány/.

Po 30 minutách se tkáň nechá usadit a kapalina nad usazeninou se oddělí. Přidá se čerstvé dispergační prostředí /50 ml na 10 g hmotnosti vlhké tkáně/ a v inkubaci se pokračuje.

Po 40 až 60 minutách sestává disperze tkáně převážně ze žláz a celých buněk.

Všechny zbývající větší části tkáně se odstraní filtrací přes nylonovou sítku. Směs žláz a buněk se izoluje odstředěním při 200 x g a suspenduje se v pufru 1 obsahujícím 1 % albuminu hovězího séra /Miles Laboratories. Ltd., frakce V/.

Nakonec se buňky a žlázy třikrát promyjí pufrem 1 a suspendují se v pufru 2 /obsahuje 500 ml Eaglesova prostředí /MEM/, 10 mg aprotininu /Sigma Chemical Co./ a 20 ml /150 mmol/

2- [4-/2-hydroxyethyl/piperazln-l-yl]ethansulfonové kyseliny, upraven hydroxidem sodným na pH 7,4» 150 ml na 10 g čisté hmotnosti tkáně/. Suspenze tkáně se nejméně 1 hodinu před použitím míchá v kyslíkové atmosféře při teplotě 32 °C.

Tkáňová suspenze se 20 minut inkubuje s testovanou sloučeninou a 10 yUmol aminopyrinu značeného na dimethylaminoskupině /0,1 yuCi/ml/. Spotřeba aminopyrinu se pak stimuluje přidáním histaminu a inhibitoru fosfodiesterasy ICX 63197 /Biochem. Soc. Speciál Publication 1, 1973, str. 127 až 132/ do finálních koncentrací 10~^M resp. 5 x 10^-?M.

Po 18 minutách se buňky a žlázy oddělí do inkubačního prostředí filtrací suspenze přes filtry ze skleněných mikrovláken. Směs buněk a žláz se pak rychle /za kratší dobu než 10 sekund/ třikrát promyje ledově chladným pufrem 2·

Na scintilačním počítači se pak změří aminopyrin značený C¹^, zadržený v tkáni, a porovnáním s kontrolním vzorkem se vypočte stupeň inhlbice spotřeby aminopyrinu, způsobený testovanou sloučeninou. Ze série testů prováděných s různými koncentracemi se pak graficky zjistí koncentrace testované látky způsobující 50% inhibici.

Všechjiy sloučeniny uvedené v tomto textu jako příklady byly podrobeny bud testu na morčecí předsíni nebo aminopyrinovém testu. Všechny látky testované na předsíni morčete jsou účinné při koncentraci v lázni 10^íM nebo při koncentraci ještě nižší, přičemž účinnější z těchto sloučenin vykazují při této koncentraci úplnou inhibici odezev.

Všechny sloučeniny testované aminopyrinovým testem vykazují 50% inhibici spotřeby aminopyrinu při koncentraci 3 yuM nebo při koncentraci ještě nižší.

Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I při intravenosním podání, podání do žaludku nebo orálním podáním, inhibovat sekreci kyselých žaludečních štáv například u krys nebo psů a žaludeční pištěli nebo s denervovanými váčky v žaludečním fundu, u nichž byla žaludeční sekrece stimulována podáním látky zvyšující sekreci, například pentagastrinu, histaminu, bethanecholu nebo potravy.

Test na krysách se provádí následujícím způsobem:

Krysí samice o hmotnosti 200 až 230 g se anestetizují intramuskulární aplikací urethanu v dávce 1,5 g/kg a do jejich průdušnice se zavede kanyla. Jícnem se do žaludku pokusného zvířete zavede měkká hadička, která se v oblasti krku upevní ligaturou.

Řezem v dvanáctníku se do antrální oblasti žaludku zavede trubice z plastické hmoty /průměr 3 mm/ s větším počtem otvorů a jgjí poloha se zajistí ligaturou okolo pyloru. Jícnovou kanylou se žaludek promývá solným roztokem /9 g chloridu sodného/litr/ v dávce 7 ml/min a kapalina odebíraná z pylorického vývodu se v desetiminutových intervalech shromažduje v kádinkách.

Sekrece kyseliny se stimuluje subkutánním podáním specifického H-2 antagonistu dimaprit v dávce 10 mg/kg s následující infusí v dávce 30 mg/kg/h. Sekrece kyseliny se vypočítává titrací vzorků odebíraných po 10 minutách.

Titrace se provádí 20mM louhem sodným do koncového bodu pH 6,4. Jakmile sekrece kyseliny dosáhne rovnoměrných hodnot /tři po sobě následující odečty se pohybují v rozmezí 5 %/ aplikuje se testovaná sloučenina intravenosně kanylou zavedenou do levé zevní jugulární žíly.

Sekrece se pak měří po další 2 hodiny. Připraví se nejprve zásobní roztok každé z testovaných sloučenin /10 mg/ml v dimethylsulfoxidu/ a z tohoto zásobního roztoku se ředěním solným roztokem připraví příslušně zředěný roztok umožňující injekční aplikaci příslušné dávky v objemu 1 ml/kg /koncentrace dimethylsulfoxidu nižší než 2 %/.

Test na psech s chronickou pištěli se provádí následujícím postupem:

Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, se nechá přes noc hladovět, přičemž se neomezuje v příjmu pitné vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve třmenech tak, aby byl nucen stát.

Při stanovení účinku testované sloučeniny při intravenosním podání se pištěl otevře a po zjištění absence basální sekrece během 30 minut se začne s kontinuální intravenosní infusí látky zvyšující sekreci /0,5 jumol/kg/h histaminu nebo2 yug/kg/h pentagastrinu/ v solném roztoku /15 ml/h/.

Každých 15 minut se shromaždují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku a podíl o objemu 1 ml se titruje lOOmřl louhem sodným až do neutrality, k zjištění koncentrace kyseliny.

.s '

Po dosažení stabilní úrovně sekrece /1 až 2 hodiny/ se intravenosně podá testovaná sloučenina v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další ,2 až 3 hodiny, přičemž se neustále pokračuje v infusí látky zvyšující sekreci.

Při stanovení účinku testované sloučeniny při aplikaci do žaludku se po zjištění absence basální sekrece /během 30 minut/ zavede testovaná sloučenina obsažená v prostředí sestávajícím z 25 ml 0,5% /hmotnost/objem/ hydroxvpropyl-raethylcelulosy a 0,1 % /hmotnost/objem/ povrchově aktivního činidla Tween 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem píštěle.

Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci, jak je popsáno výše. Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky e

žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylo do žaludku uvedeno pouze nosné prostředí.

Při zjišťování účinnosti při orální aplikaci se testovaná látka aplikuje ve formě želatinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci.

Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.

Test na psech s denervovanými váčky v žaludečním fundu se provádí následujícím způsobem:

Připraví se samci beaglů /14 až 22 kg/ s vagově denervovanými váčky v oblasti fundu /metoda viz Rudick _a spol.', J. Surg. Res. 1967, T_, 383/. Zvířata se nechají 4 až 6 týdnů zotavovat po chirurgickém zákroku, načež se u nich po dobu dalších 2 až 3 měsíců před testováním provádí nácvik a standardizace sekretorické odpovědi.

Před testem se psi nechají 23 hodiny hladovět /příjem vody není omezen/. Během pokusů jsou psi lehce zavěšeni na látkových popruzích. Po promytí váčku teplou vodou se v dávce 10 ^jg/min začne infusí podávat hlstamin.

Tato dávka agonistu vyvolá u všech pokusných psů submaximální /60 až 90 % maximální hodnoty/ zvýšení sekrece kyseliny. Sekrety z váčku se odebírají v patnáctiminutových intervalech do kalibrovaných skleněných zkumavek a s přesností na 0,1 ml se měří jejich objem.

Vzorek o oljjemu 500 jul se zředí 5 ml solného roztoku a titruje se lOOmM hydroxidem sodným na pH 7,0. Z koncentrace kyseliny v sekretu a z objemu sekretu se vypočítá celková produkce kyseliny.

Testované sloučeniny se podávají intravenosně v dávce 0,1 ml/kg do véna cephalica nebo orálně ve formě želatinové kapsle, a to v době, kdy se sekrece ustálí /tři po sobě následující odečty jsou v rozmezí 10 %/. Sekrece se měří po dobu 3 hodin po podání testované látky.

Z výsledků získaných při testu na morčecí předsíni a při aminopyrinovém testu je možno si učinit úsudek o účinnosti při testech na krysách a na psech.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících deriváty guanidinu podle vynálezu v kombinaci s netoxickými, farmaceuticky' upotřebitelnými ředidly nebo nosiči.

Tyto farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. K tomuto účelu je možno zmíněné prostředky upravovat o sobě známým způsobem například na tablety, kapsle, vodné či olejové roztoky či suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze, gely, krémy, masti nebo prostředky k omývání.

Kromě derivátu guanidinu podle vynálezu mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, rektální nebo parenterální aplikaci, obsahovat nebo mohou být společně aplikovány s jedním nebo několika známými léčivy vybranými ze skupiny zahrnující antacidika, jako například směsi hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého, antipepsinové sloučeniny, jako například pepstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, jako například cimetidin nebo ranitidin, l^tky hojící vředy, jako například carbenoxolon nebo soli vizmutu, protizánětlivá činidla, jako například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, jako například 16,16-dimethylprostaglandin E2, klasická antihistaminika /H-l antagonisty histaminu/, jako například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinergická činidla, jako například atropin či propanthelin-bromid, anxiolytická činidla, jako například diazepam, chlordiazepoxid nebo fenobarbital.

Farmaceutické prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátů guanidinu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik /H-l antagonistů histaminu/, jako jsou například mepyramin nebo difenhydramin, nebo/a jedno nebo několik steróidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocinolon nebo triamcinolon.

Prostředky k místní aplikaci mohou obsahovat 1 až 10 % /hmotnost/hmotnost/ derivátu guanidinu podle vynálezu.

Výhodným farmaceutickým prostředkem je preparát vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta nebo kapsle obsahující 5 až 500 mg derivátu guanidinu, nebo preparát vhodný pro intravenosní, subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní injekční preparát obsahující 0,1 až 1Ο % /hmotnost/hmotnost/ derivátu guanidinu.

Farmaceutické prostředky popisované výše se normálně podávají lidem k léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinnost a dobu trvání účinku derivátu guanidinu podle vynálezu v porovnání s cimetidinem.

Při orální aplikaci se tedy každému pacientovi bude podávat dávka pohybující se od 5 mg do 500 mg, s výhodou od 10 mg do 100 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, při intravenosním, subkutánním nebo intramuskulárním podání pak dávka pohybující se od 0,5 do 50 mg, s výhodou od 2 mg do 20 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, přičemž příslušný prostředek se bude aplikovat jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou, denně.

Rektálně aplikovaná dávka se bude přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je možno v případě, že obsahují množství guanidinového derivátu, které je násobkem dávky účinné při podání jednou až čtyřikrát denně, podávat méně často.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Výrazem ether se míní diethylether. Je třeba upozornit na skutečnost, že v případě 3-nitropyrazolu /příklad 1/ hrozí nebezpečí výbuchu.

Příklad l

Roztok 0,94 g 5- [3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-yl]valeronitrilu v 10 ml chloroformu a 10 ml methanolu se při teplotě 0 °C nasytí plynným chlorovodíkem. Směs se 24 hodiny chladí na 5 °C, načež se těkavé podíly odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C.

Sirupovitý odparek se ochladí v ledu a přidá se k němu 50 ml ledově chladného 10% /hmotnost/objem/ vodného roztoku uhličitanu draselného. Vyloučená olejovitá sraženina se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý irainoether.

0,5 g tohoto iminoetheru se rozpustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,73 g acetohydrazidu. Výsledný roztok se nechá 48 hodin reagovat při teplotě 20 °C, načež se těkavé podíly odpaří ve vakuu.

Sirupovitý zbytek zkrystaluje při trituraci se směsí etheru a ethanolu /9:1, objem/objem/. Získá se N-acetylamino-5-[3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-yljvaleramidin o teplotě tání 142 až 144 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím postupem:

K roztoku 17,4 g 3-nitropyrazolu ve 150 ml suchého dimethylformamidu se za udržování teploty vnějším chlazením ledem na 20 až 30 °C po částech přidá během 30 minut 6,16 g pasty natriumhydridu /61% /hmotnost/hmotnost/ suspenze v kapalném parafinu/.

Směs se 45 minut míchá, k vzniklému téměř čirému roztoku se při teplotě 25 až 30 °c během 30 minut přidá 25 g 5-bromvaleronitrilu a výsledná směs se míchá 4 hodiny. Po přidání 450 ml vody a 450 ml ethylacetátu se horní vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený směsí 5-/3-nitropyrazol-l-yl/valeronitrilu ^a 5-/5-nitropyrazol-l-yl/valeronitrilu.

Tento olejovitý materiál se rozdělí na dva podíly o hmotnosti 15 g, které se frakcionují na sloupci silikagelu /průměr 3,5 cm, délka 100 cm/ vymývaném za tlaku 0,2 MPa směsí ethylacetátu a petroletheru /teplota varu 60 až 80 °C/ v poměru 3:7 /objem/objem/.

Nejprve se vymyje 1,5-isomer následovaný 1,3-isomerem. 5-/3-nitropyrazol-l-yl/valeronltril taje při 32 až 33 °C.

K roztoku 9,16 g 5-/3-nitropyrazol-l-yl/valeronitrilu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,8 g 5% /hmotnost/hmotnost/ paladia na uhlí a směs se ve vodíkové atmosféře míchá při teplotě 20 °C.

Během 4 hodin se pohltí 3,2 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-/3-aminopyrazol-l-yl/valeronitril.

K roztoku 7,0 g 5-/3-aminopyrazol-l-yl/valeronitrilu ve 25 ml acetónitrilu se přidá 6,02 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu. Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 5-(3-/3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido/pyrazol-l-yl]valeronitril ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 96 až 98 °C.

12,5 g shora připravené thiomočoviny se rozpustí ve 120 ml 8M amoniaku v ethanolu, přidá se 12,8 g kysličníku rtuřnatého a směs se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-[3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-yl]valeronitril.

Vzorek tohoto olejovitého materiálu se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 5 molekvivalentů kyseliny maleinové. Přidáním etheru k takto vzniklému čirému roztoku se vyloučí krystalický maleát tající při 123 až 125 °C.

Příklad 2

0,141 g N-acetylamino-5-(3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-1-yl]valeramidinu se 12 minut zahřívá na 160 °C. Výsledná sklovitá hmota se rozpustí v i ml acetonu obsahujícím 0,056 g kyseliny maleinové.

Po přidání etheru vykrystaluje dimaleát 3-methyl-5-/4-[3-/2-, . .rifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-ylj butyl/-l,2,4-triazolu o teplotě tání 125 až 130 °C.

Příklad 3

Roztok 0,5 g nečištěného methyl-5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethvl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl] valerimidátu a 0,2 ml dimethylacetalu aminoace* -ldehydu v 10 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti.

Výsledná směs se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v 10 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se 10 minut zahřívá na parní lázni. Reakční směs se odpaří, zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem.

Tento extrakt se extrahuje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, kyselý extrakt se zalkalizuje 2,5N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Tento posledně zmíněný extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se na malý objem a k odparku se přidá roztok 0,36 g kyseliny maleinové v malém objemu acetonu.

Získá se 0,35 g 2-/4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]butyl/imidazol-dihydrogenmaleátu o teplotě tání 137 až 139 °C.

Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:

κ roztoku 23,0 g 4-nitro-l,2,3-triazolu ve 135 ml suchého dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti přidá disperze 4,8 g natriumhydridu ve 4,8 g minerálního oleje.

Směs se 30 minut míchá, pak se k ní přidá 33,0 g 5-bromvaleronltrilu, výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do vody.

Produkt.se extrahuje ethylacetátem a vyčistí se chromatografií na sloupci 1 kg silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru /teplota varu 60 až 80 °C/ jako elučního činidla. Získá se 22,3 g olejovitého 5-/4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu.

Suspenze 0,5 g 5% /hmotnost/hmotnost/ paladia na uhlí v roztoku 1,0 g 5-/4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu ve 20 ml kyseliny octové se za tlaku 0,1 MPa vodíku míchá až do pohlcení 420 ml vodíku.

Směs se zfiltruje a po odpaření se z ní získá 0,85 g olejovitého 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu.

Roztok 0,35 g 5-/4-amino-1,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu a 0,50 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu v 5 ml acetonitrilu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi toluenu a petroletheru /teplota varu 60 až °C/, čímž se získá 0,50 g 5-[4-/3-/2,2,2-trif luorethyl/thioureido/-l, 2,3-triazol-2-yl]valeronitrilu tajícího po překrystalování z toluenu při 86 až 88 °C.

K roztoku 0,45 g 5-[4-/3-/2,2,2-triflurethyl/thioureido/-l,2,3-triazol-2-yl]valeronitrilu v 10 ml 6M ethanolického roztoku amoniaku se za míchání přidá při teplotě místnosti 0,6 g kysličníku rtuínatého.

Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odpaří. Získá se 0,41 g 5- [4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]valeronitrilu.

Roztok 1,0 g nečištěného 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorraethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-ylJvaleronitrilu ve směsi 15 ml chloroformu a 10 ml methanolu se při teplotě O °C nasytí plynným chlorovodíkem. Směs se nechá v uzavřené baňce 2 dny reagovat při teplotě 5 °C, načež se odpaří k suchu za vzniku produktu ve formě $oli s kyselinou chlorovodíkovou.

Tento hydrochlorid se zaklalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,0 g methyl-5-[4-/2-/2,2,2-trifIurethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]valerimidátu ve formě oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu obecného vzorce I

   CF.CH.NH, , - - -, ..NR^{1 3 2} z >

   J/C-N-C,_ X ^N-/CH₂/₄-C /1/

   H₂N^^ '^''' N'^'NHR² ve kterém kruhem X je 1,2,3-triazolový nebo pyrazolový kruh a

   1 2

   R a R jsou spolu spojeny za vzniku nesubstituovaného imidazolového nebo 5-methyl-l,2,4 -triazolového kruhu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II cf₃ch₂nh m ^C-N-C.^ X _z ^N-/CH₂/₄-C^ /11/

   HjN ^Ό0Η₃ ve kterém kruh X má shora uvedený význam, nechá reagovat s dimethylacetalem aminoacetaldehydu nebo s acetohydrazidem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze podrobí reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont za vzniku adiční soli s kyselinou.