CS240952B2 - Production method of guanidine heterocyclic derivatives - Google Patents
Production method of guanidine heterocyclic derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS240952B2 CS240952B2 CS83515A CS51583A CS240952B2 CS 240952 B2 CS240952 B2 CS 240952B2 CS 83515 A CS83515 A CS 83515A CS 51583 A CS51583 A CS 51583A CS 240952 B2 CS240952 B2 CS 240952B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- ring
- secretion
- histamine
- Prior art date
Links
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 6
- -1 heterocyclic guanidine derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 abstract description 15
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 5
- PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-1,2,4-triazole Chemical group CC1=NC=NN1 PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 abstract 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 11
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 5
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound FC(F)(F)CN=C=S GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CN(CCCCC#N)N=1 ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFPMQPRJYWLXDF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminotriazol-2-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1C=NN(CCCCC#N)N=1 YFPMQPRJYWLXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOWSCRHVIBNYPZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrotriazol-2-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NN(CCCCC#N)N=1 BOWSCRHVIBNYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- MJFDDDOJCGPDNW-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1h-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1.OC(=O)\C=C/C(O)=O MJFDDDOJCGPDNW-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyanobutyl)pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTBQVHIYFSWUCE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-(5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound CC1=NNC(CCCCN2N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=C2)=N1 MTBQVHIYFSWUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAWXUGGZTVTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutyl)triazol-4-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=NN(CCCCC#N)N=1 URAWXUGGZTVTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVBYHYZGSVBNH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyanobutyl)triazol-4-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=S)NC=1C=NN(CCCCC#N)N=1 BWVBYHYZGSVBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical group NC(N)=NC1=NC=CS1 AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2h-triazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNN=1 YXFWFUSVDJIVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KSWHKXPCTGVJBL-UHFFFAOYSA-N n-[[1-amino-5-[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrazol-1-yl]pentylidene]amino]acetamide Chemical compound CC(=O)NNC(=N)CCCCN1C=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 KSWHKXPCTGVJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide Chemical compound CCCCC(N)=N LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu obecného vzorce I x ^-/ch9/.-c'" , /1/ h'/ \nhr2 CF -.ClUNH. J Z ^C=N-C H2N^ ve kterém kruhem X je 1,2,3-triazolový nebo pyrazolový kruh a Rl a R2 jsou spolu spojeny za vzniku nesubstituovaného imidazolového nebo 5-methyl-l,2,4~triazolového kruhu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II cf,ch9nh.. "c=N-C Η Ν'" >n-/ch2/4-c "0CH3 X /11/ N nechá reagovat s dimethylacetalem aminoacetaldehydu nebo s acetohydrazidem a produkt reakce s acetohydrazidem se v případě potřeby cyklizuje, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze podrobí reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont za vzniku adiční soli s kyselinou. Vyráběné sloučeniny jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.Process for preparing heterooyclic derivatives guanidine of formula I x ^ - / ch9 /.- c '", / 1 / h '/ nhr2 CF -.ClUNH. J Z = C = N-C H2N ^ in which ring X is 1,2,3-triazole or pyrazole circle a R1 and R2 are taken together to form unsubstituted imidazole or 5-methyl-1,2,4-triazole ring and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized by by providing a compound of formula II cf, ch9nh .. "c = N-C." Ν '" > n- / ch 2/4-c "0CH3 X / 11 / N reacted with aminoacetaldehyde dimethyl acetal or with acetohydrazide and the product reaction with acetohydrazide in the case of cyclically, where appropriate, is obtained a compound of formula I in the form of the free base is reacted with an acid providing a pharmaceutically acceptable anion to form an acid addition salt. The compounds produced are H-2 antagonists histamine and inhibit gastric acid secretion.
Description
Vynález popisuje způsob výroby heterocyklických derivátů, které jsou H-2 antagonisty ntεlaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.The present invention provides a process for the preparation of heterocyclic derivatives which are H-2 antagonists of ntεlamine and inhibit gastric acid secretion.
Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje v organismu živočichů, je při projevech své účinnosti schopna vázat se na určité specifické receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných typů.It is believed that the physiologically active substance histamine, which is naturally present in the animal organism, is capable of binding to certain specific receptors of at least two different and different types when exhibiting its activity.
První z těchto receptorů byl pojmenován jako H-l receptor /viz Ash a Schild, Brit. J. Pharmad., 1966, 27 427/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován /antagonisován/ klasickými antihistaminiky, jako mepyraminem.The first of these receptors was named as the H-1 receptor (see Ash and Schild, Brit. J. Pharmad., 1966, 27 427) and the effect of histamine on this receptor is blocked / antagonized by classical antihistamines such as mepyramine.
Druhý receptor histaminu byl pojmenován jako H-2 receptor /viz Black a spol.. Nátuře, 1972, 236, 385/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je oimetidin.The second histamine receptor has been named as the H-2 receptor (see Black et al. Nature, 1972, 236, 385) and the effect of histamine on this receptor is blocked by such agents as oimetidine.
Je známo, že jedním z výsledků blokováni účinku histaminu na H-2 receptor je inhibice sekrece žaludeční kyseliny, a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí.One result of blocking the effect of histamine on the H-2 receptor is known to inhibit gastric acid secretion, and that a compound exhibiting this ability is therefore useful in the treatment of gastric ulcers and other conditions caused or re-induced by gastric acidity.
V britských zveřejněných přihláškách vynálezů č. GB 2O52478A a GB 2O558OOA jsou popsány antagonisty H-2 receptorů histaminu, jimiž jsou 2-guanidinothiazolové deriváty nesoucí v poloze 4 postranní řetězec, k jehož konci je napojena substituovaná amidlnoskupina.GB 2O52478A and GB 2O558OOA disclose histamine H-2 receptor antagonists which are 2-guanidinothiazole derivatives bearing a side chain at the 4-position to which a substituted amino group is attached.
Nyní bylo zjištěno, že halogenalkylguanidinoheterocykly nesoucí postranní řetězec, k jehož konci je připojena popřípadě substituovaná amidlnoskupina, jsou účinnými antagonisty H-2 receptorů histaminu.It has now been found that haloalkylguanidinoheterocycles bearing a side chain to which an optionally substituted amidino group is attached are potent antagonists of the H-2 histamine receptors.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu obecného vzorce I cf3ch9nh , h2n'C=N-C „ X ,N-/CH2/4-C nhr /1/ ve kterém kruhem X je 1,2,3-triazolový nebo pyrazolový kruh a r! a r2 jsou spolu spojeny za vzniku nesubstituovaného iraidazolového nebo 5-methyl—1,2,4-triazolového kruhu, a jejich farmaceuticky, upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II rNHAccordingly, the invention provides a process for making heterocyclic guanidine derivatives of the formula I, CF 3 CH 9 NH, H 2 NC = n'C "X N / CH 2/4 -C NHR / 1 / in which ring X is 1 , 2,3-triazole or pyrazole ring; and r 2 are joined together to form an unsubstituted iraidazole or 5-methyl-1,2,4-triazole ring, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, characterized in that the compound of formula II rNH
C-N-C, ,n-/ch2/4-c;CNC, N / CH 2/4 -c;
/11/ h2n'/ 10 / h 2 n '
OCH.OCH.
ve kterém kruh X má shora uvedený význam, nechá reagovat s dlmethylacetalem aminoacetaldehydu nebo s acetohydrazidem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze podrobí reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont za vzniku adiční soli s kyselinou.wherein ring X is as defined above, is reacted with aminoacetaldehyde dimethylacetal or acetohydrazide, and then optionally obtained compound of formula I in the free base form is reacted with an acid giving a pharmaceutically acceptable anion to form an acid addition salt.
ΛΛ
Jako konkrétní sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, lze uvéstSpecific compounds which can be prepared by the process of the present invention include
3-methyl-5-/4- [3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyraz01-l-yl]butyl/-l,2,4-tXiazOl /příklad 2/ a3-methyl-5- [4- [3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino] pyrazol-1-yl] butyl] -1,2,4-triazole (Example 2) a
2-/4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]butyl/imidazol /příklad 3/, a jejich adiční soli s kyselinami.2- [4- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino] -1,2,3-triazol-2-yl] butyl] imidazole (Example 3), and their acid addition salts.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi guanidinových derivátů podle vynálezu s kyselinami jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou.Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the guanidine derivatives of the invention are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid or maleic acid.
Způsob podle vynálezu je možno provádět v ředidle nebo rozpouštědle, jako v methanolu či ethanolu, a lze jej urychlit nebo dokončit záhřevem, například záhřevem na teplotu varu rozpouštědla nebo ředidla.The process of the invention may be carried out in a diluent or solvent, such as methanol or ethanol, and may be accelerated or completed by heating, for example by heating to the boiling point of the solvent or diluent.
Výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu je možno připravit postupem popsaným v příkladech provedení. Používá-li se jako reakční činidlo acetohydrazid, vzniká jako meziprodukt, který lze izolovat, sloučenina obecného vzorceThe starting materials for the process according to the invention can be prepared as described in the examples. When acetohydrazide is used as the reagent, a compound of the general formula is formed as an intermediate which can be isolated.
CF,CH,NH.. ---- -rNNHCOCH3 2 \ 3 c=n-ck^ x __ Ai-/ch2/4-c Η 2 N s' hh 2 kdeCF, CH, NH .. ---- -rNNHCOCH3 2 \ 3 c = nc X k ^ __ AI- / CH 2/4 -c Η 2 N s' where hh 2
X má shora uvedený význam.X is as defined above.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou deriváty guanidinu vyráběné způsobem podle vynálezu H-2 antagonisty histaminu, Inhibují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.As mentioned above, guanidine derivatives produced by the method of the invention are H-2 histamine antagonists, inhibit gastric acid secretion in warm-blooded animals and are therefore useful in the treatment of gastric ulcers and other conditions caused or re-induced gastric acid, including ulcers from stress and gastrointestinal bleeding due to injury.
Účinnost na antagonizování H-2 receptorů histaminu je možno demonstrovat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I inhibovat histaminem vyvolanou positivní chronotropní odezvu u spountánně bijící pravé předsíně morčete nebo jejich schopností inhibovat histaminem vyvolanou spotřebu aminopyrinu v kyselé oblasti výstélkových buněk.The efficacy of antagonizing histamine H-2 receptors can be demonstrated by standard assays, such as the ability of the compounds of formula I to inhibit histamine-induced positive chronotropic response in the spontaneously beating guinea pig atrium or their ability to inhibit histamine-induced aminopyrine consumption in the acid region of endothelial cells.
Test na předsíni morčete se provádí následujícím postupem:The guinea pig atrium test is performed as follows:
Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g /isometricky/ suspenduje ve 25 ml termostaticky kontrolované /30 °C/ tkáňové lázně obsahující okysličený /95 % O?, 5 % COj/ Krebs-Hanseleitův pufr /pH 7,4/.The right atrium of the guinea pig is suspended at 1 g (isometric) in 25 ml of thermostatically controlled (30 ° C) tissue bath containing oxygenated (95% O 2, 5% CO 3) Krebs-Hanseleite buffer (pH 7.4).
Tkáň se nechá 1 hodinu stabilizovat, během kteréžto doby se dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodníkem silového posunu přes extensometrický vazební člen a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem.The tissue is allowed to stabilize for 1 hour, during which time it is washed two to four times. Individual contractions are recorded by a force transducer through an extensometric coupler and the instantaneous velocity is monitored with a cardiotachometer.
Zjistí se kontrolní odezva na 1 yuM histamin, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibrovat na základní hodnotu. Po patnáctiminutové reekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace.A control response to 1 µM histamine is observed, and the tissue is washed three times and allowed to re-equilibrate to baseline. After re-equilibration for 15 minutes, the test compound is added until final concentration is reached.
Za 10 minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin /1 /iM/ a odezva na histamin v přítomnosti antagonistu se porovná s kontrolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrolní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak stanoví zjevná disociační konstanta H-2 antagonistu.Ten minutes after the addition of the test compound, histamine (1 µM) is added again and the response to histamine in the presence of antagonist is compared to the control response to histamine. The results are expressed as a percentage of the control response to histamine. The apparent dissociation constant of the H-2 antagonist is then determined by standard procedures.
Aminopyrinový test se provádí následujícím způsobem:The aminopyrine test is performed as follows:
Žaludeční sliznice novozélandského bílého králíka se oddělí od svalovlny a promyje se v pufru 1 /obsahuje v 1 litru 8,007 g chloridu sodného, 0,201 g chloridu draselného, 0,113 g monohydrogenfosforečnanu sodného, 0,204 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,132 g dihydrátu chloridu vápenatého, 0,101 g chloridu hořečnatého a 1 g glukosy, a je hydroxidem sodným upraven na pH 7,4/.The gastric mucosa of the New Zealand white rabbit is separated from the musculature and washed in buffer 1 / containing 8.007 g of sodium chloride, 0.201 g of potassium chloride, 0.113 g of potassium monohydrogen phosphate, 0.204 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.132 g of calcium chloride dihydrate. and 1 g glucose, and is adjusted to pH 7.4 with sodium hydroxide.
Tkáň se jemně rozseká, suspenduje se v pufru 1 a třikrát se pufrem promyje. Tkáň se pak suspenduje v dispergačním prostředí /100 mg kolagenasy /Sigma Chemical Co., typ V/ a 100 mg albuminu hovězího séra /Miles Laboratories Ltd., frakce V/ ve 100 ml pufru 1: 50 ml prostředí na 10 g čisté hmotnosti tkáně/ a za míchání v kyslíkové.atmosféře se inkubuje při 30 UC a pH. 7,4 /podmínky kontinuálně sledovány a udržovány/.The tissue is finely chopped, suspended in buffer 1 and washed three times with buffer. The tissue is then suspended in a dispersant medium (100 mg collagenase (Sigma Chemical Co., type V) and 100 mg bovine serum albumin (Miles Laboratories Ltd., fraction V) in 100 ml buffer 1: 50 ml medium per 10 g net tissue weight. / stirring in kyslíkové.atmosféře was incubated at 30 C U of pH. 7.4 (conditions continuously monitored and maintained).
Po 30 minutách se tkáň nechá usadit a kapalina nad usazeninou se oddělí. Přidá se čerstvé dispergační prostředí /50 ml na 10 g hmotnosti vlhké tkáně/ a v inkubaci se pokračuje.After 30 minutes, the tissue is allowed to settle and the supernatant is separated. Fresh dispersing medium (50 ml per 10 g wet weight) was added and incubation continued.
Po 40 až 60 minutách sestává disperze tkáně převážně ze žláz a celých buněk.After 40 to 60 minutes, the tissue dispersion consists mainly of glands and whole cells.
Všechny zbývající větší části tkáně se odstraní filtrací přes nylonovou sítku. Směs žláz a buněk se izoluje odstředěním při 200 x g a suspenduje se v pufru 1 obsahujícím 1 % albuminu hovězího séra /Miles Laboratories. Ltd., frakce V/.All remaining major tissue sections are removed by filtration through a nylon mesh. The gland-cell mixture is isolated by centrifugation at 200 x g and suspended in buffer 1 containing 1% bovine serum albumin / Miles Laboratories. Fraction V /.
Nakonec se buňky a žlázy třikrát promyjí pufrem 1 a suspendují se v pufru 2 /obsahuje 500 ml Eaglesova prostředí /MEM/, 10 mg aprotininu /Sigma Chemical Co./ a 20 ml /150 mmol/Finally, the cells and glands were washed three times with buffer 1 and suspended in buffer 2 / containing 500 ml Eagles medium (MEM), 10 mg aprotinin (Sigma Chemical Co.) and 20 ml (150 mmol).
2- [4-/2-hydroxyethyl/piperazln-l-yl]ethansulfonové kyseliny, upraven hydroxidem sodným na pH 7,4» 150 ml na 10 g čisté hmotnosti tkáně/. Suspenze tkáně se nejméně 1 hodinu před použitím míchá v kyslíkové atmosféře při teplotě 32 °C.2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] ethanesulfonic acid, adjusted with sodium hydroxide to pH 7.4 (150 ml per 10 g net tissue weight). The tissue suspension is stirred at 32 ° C for at least 1 hour before use.
Tkáňová suspenze se 20 minut inkubuje s testovanou sloučeninou a 10 yUmol aminopyrinu značeného na dimethylaminoskupině /0,1 yuCi/ml/. Spotřeba aminopyrinu se pak stimuluje přidáním histaminu a inhibitoru fosfodiesterasy ICX 63197 /Biochem. Soc. Speciál Publication 1, 1973, str. 127 až 132/ do finálních koncentrací 10~^M resp. 5 x 10-?M.The tissue suspension is incubated for 20 minutes with the test compound and 10 µM dimethylamino-labeled aminopyrine (0.1 µCi / ml). The consumption of aminopyrine is then stimulated by the addition of histamine and a phosphodiesterase inhibitor ICX 63197 / Biochem. Soc. Special Publication 1, 1973, pp. 127-132) to final concentrations of 10 µM and 10 µM, respectively. 5 x 10 - ? M.
Po 18 minutách se buňky a žlázy oddělí do inkubačního prostředí filtrací suspenze přes filtry ze skleněných mikrovláken. Směs buněk a žláz se pak rychle /za kratší dobu než 10 sekund/ třikrát promyje ledově chladným pufrem 2·After 18 minutes, the cells and glands are separated into the incubation medium by filtering the suspension through glass microfiber filters. The mixture of cells and glands is then washed quickly (in less than 10 seconds) three times with ice-cold buffer 2.
Na scintilačním počítači se pak změří aminopyrin značený C1^, zadržený v tkáni, a porovnáním s kontrolním vzorkem se vypočte stupeň inhlbice spotřeby aminopyrinu, způsobený testovanou sloučeninou. Ze série testů prováděných s různými koncentracemi se pak graficky zjistí koncentrace testované látky způsobující 50% inhibici.Scintillation counter is then measured labeled aminopyrine C 1 ^, retained in the tissue, and comparing with a control sample is calculated consumption degree likely inhibitory aminopyrine by the test compound. From a series of tests performed at different concentrations, the concentrations of the test compound causing 50% inhibition are graphically determined.
Všechjiy sloučeniny uvedené v tomto textu jako příklady byly podrobeny bud testu na morčecí předsíni nebo aminopyrinovém testu. Všechny látky testované na předsíni morčete jsou účinné při koncentraci v lázni 10^íM nebo při koncentraci ještě nižší, přičemž účinnější z těchto sloučenin vykazují při této koncentraci úplnou inhibici odezev.All of the compounds exemplified herein were either guinea pig atrial or aminopyrine. All compounds tested in guinea pig atrium are effective at a bath concentration of 10 µM or even lower, with the more active of these compounds exhibiting complete inhibition of responses at that concentration.
Všechny sloučeniny testované aminopyrinovým testem vykazují 50% inhibici spotřeby aminopyrinu při koncentraci 3 yuM nebo při koncentraci ještě nižší.All compounds tested by the aminopyrine assay showed a 50% inhibition of aminopyrine consumption at a concentration of 3 µM or even lower.
Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I při intravenosním podání, podání do žaludku nebo orálním podáním, inhibovat sekreci kyselých žaludečních štáv například u krys nebo psů a žaludeční pištěli nebo s denervovanými váčky v žaludečním fundu, u nichž byla žaludeční sekrece stimulována podáním látky zvyšující sekreci, například pentagastrinu, histaminu, bethanecholu nebo potravy.Inhibition of gastric acid secretion can be demonstrated by standard assays, such as the ability of the compounds of formula I, by intravenous, gastric or oral administration, to inhibit acid gastric juice secretion in, for example, rats or dogs and gastric fistula or wherein gastric secretion has been stimulated by administration of a secretion enhancer, such as pentagastrin, histamine, bethanechol or food.
Test na krysách se provádí následujícím způsobem:The rat test is performed as follows:
Krysí samice o hmotnosti 200 až 230 g se anestetizují intramuskulární aplikací urethanu v dávce 1,5 g/kg a do jejich průdušnice se zavede kanyla. Jícnem se do žaludku pokusného zvířete zavede měkká hadička, která se v oblasti krku upevní ligaturou.Female rats weighing 200-230 g are anesthetized by intramuscular administration of urethane at a dose of 1.5 g / kg and cannulated into their trachea. A soft tube is inserted through the esophagus into the stomach of the test animal, which is attached to the neck area by a ligature.
Řezem v dvanáctníku se do antrální oblasti žaludku zavede trubice z plastické hmoty /průměr 3 mm/ s větším počtem otvorů a jgjí poloha se zajistí ligaturou okolo pyloru. Jícnovou kanylou se žaludek promývá solným roztokem /9 g chloridu sodného/litr/ v dávce 7 ml/min a kapalina odebíraná z pylorického vývodu se v desetiminutových intervalech shromažduje v kádinkách.A plastic tube (3 mm diameter) with a plurality of holes is inserted into the anterior region of the stomach by incision in the duodenum and its position secured by a ligature around the pylorus. The esophagus cannula is washed with saline (9 g sodium chloride / liter) at a dose of 7 ml / min and the liquid collected from the pyloric duct is collected in beakers at 10 minute intervals.
Sekrece kyseliny se stimuluje subkutánním podáním specifického H-2 antagonistu dimaprit v dávce 10 mg/kg s následující infusí v dávce 30 mg/kg/h. Sekrece kyseliny se vypočítává titrací vzorků odebíraných po 10 minutách.Acid secretion is stimulated by subcutaneous administration of a specific H-2 antagonist dimaprite at a dose of 10 mg / kg followed by an infusion at a dose of 30 mg / kg / h. Acid secretion is calculated by titrating samples taken after 10 minutes.
Titrace se provádí 20mM louhem sodným do koncového bodu pH 6,4. Jakmile sekrece kyseliny dosáhne rovnoměrných hodnot /tři po sobě následující odečty se pohybují v rozmezí 5 %/ aplikuje se testovaná sloučenina intravenosně kanylou zavedenou do levé zevní jugulární žíly.Titration is performed with 20 mM sodium hydroxide to an end point of pH 6.4. Once the acid secretion has reached a uniform value (three consecutive readings are in the range of 5%), the test compound is injected intravenously through the left external jugular vein.
Sekrece se pak měří po další 2 hodiny. Připraví se nejprve zásobní roztok každé z testovaných sloučenin /10 mg/ml v dimethylsulfoxidu/ a z tohoto zásobního roztoku se ředěním solným roztokem připraví příslušně zředěný roztok umožňující injekční aplikaci příslušné dávky v objemu 1 ml/kg /koncentrace dimethylsulfoxidu nižší než 2 %/.Secretion is then measured for an additional 2 hours. A stock solution of each of the test compounds (10 mg / ml in dimethylsulfoxide) was prepared first and an appropriately diluted solution was prepared from this stock solution by dilution with saline to allow an appropriate injection of 1 ml / kg (dimethylsulfoxide concentration less than 2%).
Test na psech s chronickou pištěli se provádí následujícím postupem:The test on dogs with chronic fistula is performed as follows:
Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, se nechá přes noc hladovět, přičemž se neomezuje v příjmu pitné vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve třmenech tak, aby byl nucen stát.A 9 to 12 kg beagle purebred bitch, with a chronic stomach fist, is fasted overnight while not restricting drinking water intake. During the experiment, the dog is slightly tied in the stirrups so that he is forced to stand.
Při stanovení účinku testované sloučeniny při intravenosním podání se pištěl otevře a po zjištění absence basální sekrece během 30 minut se začne s kontinuální intravenosní infusí látky zvyšující sekreci /0,5 jumol/kg/h histaminu nebo2 yug/kg/h pentagastrinu/ v solném roztoku /15 ml/h/.To determine the effect of the test compound on intravenous administration, the fistula is opened and, after detection of absence of basal secretion within 30 minutes, continuous intravenous infusion of the secretion enhancer (0.5 µmol / kg / h histamine or 2 yug / kg / h pentagastrin) in saline is initiated. (15 ml / h).
Každých 15 minut se shromaždují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku a podíl o objemu 1 ml se titruje lOOmřl louhem sodným až do neutrality, k zjištění koncentrace kyseliny.Gastric acid samples are collected every 15 minutes. Measure the volume of each sample and titrate a 1 ml aliquot with 100 ml of sodium hydroxide solution until neutrality to determine the acid concentration.
.s '.s'
Po dosažení stabilní úrovně sekrece /1 až 2 hodiny/ se intravenosně podá testovaná sloučenina v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další ,2 až 3 hodiny, přičemž se neustále pokračuje v infusí látky zvyšující sekreci.After reaching a stable secretion level (1 to 2 hours), the test compound is administered intravenously in saline and gastric acid samples are taken for a further 2 to 3 hours while continuing to infuse the secretion enhancer.
Při stanovení účinku testované sloučeniny při aplikaci do žaludku se po zjištění absence basální sekrece /během 30 minut/ zavede testovaná sloučenina obsažená v prostředí sestávajícím z 25 ml 0,5% /hmotnost/objem/ hydroxvpropyl-raethylcelulosy a 0,1 % /hmotnost/objem/ povrchově aktivního činidla Tween 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem píštěle.To determine the effect of the test compound when administered to the stomach, after detection of the absence of basal secretion (within 30 minutes), the test compound contained in 25 ml of 0.5% (w / v) hydroxypropylmethylcellulose and 0.1% (w / w) is introduced. volume / surfactant Tween 80 in water into the stomach of the animal by the fistula cap.
Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci, jak je popsáno výše. Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky eAfter 1 hour, the fistula is reopened and the intravenous infusion of the secretion enhancer is immediately started as described above. Samples are then taken and monitored as described above
žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylo do žaludku uvedeno pouze nosné prostředí.gastric acid and the approximation of acid secretion to a steady state level are compared to that of a control animal that has only been delivered to the stomach by the vehicle.
Při zjišťování účinnosti při orální aplikaci se testovaná látka aplikuje ve formě želatinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci.To determine the efficacy of oral administration, the test substance is administered in the form of a gelatin capsule rinsed with 15 ml of water. After one hour, the fistula is opened and the intravenous infusion of the secretion enhancer is immediately started.
Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.Gastric acid samples are collected and monitored as described above, and the approximation of acid secretion to a stable level is compared to that of a control animal to which the test compound has not been administered.
Test na psech s denervovanými váčky v žaludečním fundu se provádí následujícím způsobem:The test on dogs with denervated vesicles in the stomach fund is performed as follows:
Připraví se samci beaglů /14 až 22 kg/ s vagově denervovanými váčky v oblasti fundu /metoda viz Rudick a spol.', J. Surg. Res. 1967, T_, 383/. Zvířata se nechají 4 až 6 týdnů zotavovat po chirurgickém zákroku, načež se u nich po dobu dalších 2 až 3 měsíců před testováním provádí nácvik a standardizace sekretorické odpovědi.Male beagles (14-22 kg) with vague-denerved fundus vesicles were prepared ( see Rudick et al., J. Surg. Res. 1967, T, 383]. The animals are allowed to recover for 4 to 6 weeks after surgery, followed by training and standardization of the secretory response for a further 2 to 3 months before testing.
Před testem se psi nechají 23 hodiny hladovět /příjem vody není omezen/. Během pokusů jsou psi lehce zavěšeni na látkových popruzích. Po promytí váčku teplou vodou se v dávce 10 ^jg/min začne infusí podávat hlstamin.Before the test, dogs are fasted for 23 hours (water intake is not limited). During the experiments, the dogs are slightly suspended on fabric straps. After washing the pouch with warm water, the infusion is started at 10 µg / min.
Tato dávka agonistu vyvolá u všech pokusných psů submaximální /60 až 90 % maximální hodnoty/ zvýšení sekrece kyseliny. Sekrety z váčku se odebírají v patnáctiminutových intervalech do kalibrovaných skleněných zkumavek a s přesností na 0,1 ml se měří jejich objem.This agonist dose induces submaximal (60-90% of the maximum) increase in acid secretion in all experimental dogs. The secretions from the sac are collected at fifteen minute intervals in calibrated glass tubes and measured to the nearest 0.1 ml volume.
Vzorek o oljjemu 500 jul se zředí 5 ml solného roztoku a titruje se lOOmM hydroxidem sodným na pH 7,0. Z koncentrace kyseliny v sekretu a z objemu sekretu se vypočítá celková produkce kyseliny.A 500 µL sample was diluted with 5 mL of brine and titrated with 100 mM sodium hydroxide to pH 7.0. The total acid production is calculated from the acid concentration in the secretion and the secretion volume.
Testované sloučeniny se podávají intravenosně v dávce 0,1 ml/kg do véna cephalica nebo orálně ve formě želatinové kapsle, a to v době, kdy se sekrece ustálí /tři po sobě následující odečty jsou v rozmezí 10 %/. Sekrece se měří po dobu 3 hodin po podání testované látky.Test compounds are administered intravenously at a dose of 0.1 ml / kg to the vein of cephalica or orally in the form of a gelatin capsule while the secretion has stabilized (three consecutive readings are in the range of 10%). Secretion is measured for 3 hours after administration of the test substance.
Z výsledků získaných při testu na morčecí předsíni a při aminopyrinovém testu je možno si učinit úsudek o účinnosti při testech na krysách a na psech.The results obtained in the guinea pig atrium test and the aminopyrine test indicate the efficacy in the rat and dog tests.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících deriváty guanidinu podle vynálezu v kombinaci s netoxickými, farmaceuticky' upotřebitelnými ředidly nebo nosiči.The compounds produced by the process of the invention may be used in the form of pharmaceutical compositions containing the guanidine derivatives of the invention in combination with non-toxic, pharmaceutically acceptable diluents or carriers.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. K tomuto účelu je možno zmíněné prostředky upravovat o sobě známým způsobem například na tablety, kapsle, vodné či olejové roztoky či suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze, gely, krémy, masti nebo prostředky k omývání.For example, the pharmaceutical compositions may be in a form suitable for oral, rectal, parenteral or topical administration. For this purpose, the compositions may be formulated in known manner, for example, into tablets, capsules, aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, dispersible powders, suppositories, sterile injectable aqueous or oily solutions or suspensions, gels, creams, ointments or lotions. .
Kromě derivátu guanidinu podle vynálezu mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, rektální nebo parenterální aplikaci, obsahovat nebo mohou být společně aplikovány s jedním nebo několika známými léčivy vybranými ze skupiny zahrnující antacidika, jako například směsi hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého, antipepsinové sloučeniny, jako například pepstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, jako například cimetidin nebo ranitidin, l^tky hojící vředy, jako například carbenoxolon nebo soli vizmutu, protizánětlivá činidla, jako například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, jako například 16,16-dimethylprostaglandin E2, klasická antihistaminika /H-l antagonisty histaminu/, jako například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinergická činidla, jako například atropin či propanthelin-bromid, anxiolytická činidla, jako například diazepam, chlordiazepoxid nebo fenobarbital.In addition to the guanidine derivative of the invention, these pharmaceutical compositions for oral, rectal or parenteral administration may contain or be co-administered with one or more known drugs selected from the group consisting of antacids, such as mixtures of aluminum hydroxide and magnesium hydroxide, antipepsin compounds such as for example pepstatin, other histamine H-2 antagonists such as cimetidine or ranitidine, ulcers healing ulcers such as carbenoxolone or bismuth salts, anti-inflammatory agents such as ibuprofen, indomethacin, naproxen or aspirin, prostaglandins such as 16,16- dimethylprostaglandin E2, classical antihistamines (H1 histamine antagonists) such as mepyramine or diphenhydramine, anticholinergic agents such as atropine or propantheline bromide, anxiolytic agents such as diazepam, chlordiazepoxide or phenobarbital.
Farmaceutické prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátů guanidinu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik /H-l antagonistů histaminu/, jako jsou například mepyramin nebo difenhydramin, nebo/a jedno nebo několik steróidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocinolon nebo triamcinolon.The topical pharmaceutical compositions may contain, in addition to the guanidine derivatives of the formula I, one or more classical antihistamines (H-1 histamine antagonists), such as mepyramine or diphenhydramine, and / or one or more steric anti-inflammatory agents such as fluocinolone or triamcinolone.
Prostředky k místní aplikaci mohou obsahovat 1 až 10 % /hmotnost/hmotnost/ derivátu guanidinu podle vynálezu.Topical compositions may contain 1 to 10% (w / w) guanidine derivative of the invention.
Výhodným farmaceutickým prostředkem je preparát vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta nebo kapsle obsahující 5 až 500 mg derivátu guanidinu, nebo preparát vhodný pro intravenosní, subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní injekční preparát obsahující 0,1 až 1Ο % /hmotnost/hmotnost/ derivátu guanidinu.A preferred pharmaceutical composition is a formulation suitable for oral administration in unit dosage form, for example a tablet or capsule containing 5 to 500 mg of a guanidine derivative, or a formulation suitable for intravenous, subcutaneous or intramuscular injection, for example a sterile injection formulation containing 0.1 to 1%. weight / weight / guanidine derivative.
Farmaceutické prostředky popisované výše se normálně podávají lidem k léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinnost a dobu trvání účinku derivátu guanidinu podle vynálezu v porovnání s cimetidinem.The pharmaceutical compositions described above are normally administered to humans for the treatment of gastric ulcers and other conditions caused or re-induced by gastric acidity in the same general manner as when administering cimetidine, taking into account the potency and duration of action of the derivative in terms of dose levels. guanidine according to the invention as compared to cimetidine.
Při orální aplikaci se tedy každému pacientovi bude podávat dávka pohybující se od 5 mg do 500 mg, s výhodou od 10 mg do 100 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, při intravenosním, subkutánním nebo intramuskulárním podání pak dávka pohybující se od 0,5 do 50 mg, s výhodou od 2 mg do 20 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, přičemž příslušný prostředek se bude aplikovat jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou, denně.Thus, for oral administration, each patient will be administered a dose ranging from 5 mg to 500 mg, preferably from 10 mg to 100 mg of the guanidine derivative of the invention, or intravenously, subcutaneously or intramuscularly, from 0.5 to 50 mg preferably from 2 mg to 20 mg of a guanidine derivative according to the invention, wherein the respective composition will be administered one to four times, preferably once, daily.
Rektálně aplikovaná dávka se bude přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je možno v případě, že obsahují množství guanidinového derivátu, které je násobkem dávky účinné při podání jednou až čtyřikrát denně, podávat méně často.The rectally administered dose will be approximately equal to the orally administered dose. The disclosed compositions may be administered less frequently if they contain an amount of the guanidine derivative that is a multiple of the dose effective when administered one to four times daily.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Výrazem ether se míní diethylether. Je třeba upozornit na skutečnost, že v případě 3-nitropyrazolu /příklad 1/ hrozí nebezpečí výbuchu.The term ether means diethyl ether. It should be noted that there is a risk of explosion in the case of 3-nitropyrazole (Example 1).
Příklad lExample 1
Roztok 0,94 g 5- [3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-yl]valeronitrilu v 10 ml chloroformu a 10 ml methanolu se při teplotě 0 °C nasytí plynným chlorovodíkem. Směs se 24 hodiny chladí na 5 °C, načež se těkavé podíly odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C.A solution of 0.94 g of 5- [3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino / pyrazol-1-yl] valeronitrile in 10 ml of chloroform and 10 ml of methanol was saturated with hydrogen chloride gas at 0 ° C. The mixture was cooled to 5 ° C for 24 hours, then the volatiles were removed in vacuo at 40 ° C.
Sirupovitý odparek se ochladí v ledu a přidá se k němu 50 ml ledově chladného 10% /hmotnost/objem/ vodného roztoku uhličitanu draselného. Vyloučená olejovitá sraženina se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý irainoether.The syrupy residue is cooled in ice and 50 ml of ice-cold 10% (w / v) aqueous potassium carbonate solution are added. The resulting oily precipitate was extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to an oily irainoether.
0,5 g tohoto iminoetheru se rozpustí v 5 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,73 g acetohydrazidu. Výsledný roztok se nechá 48 hodin reagovat při teplotě 20 °C, načež se těkavé podíly odpaří ve vakuu.0.5 g of this imino ether is dissolved in 5 ml of methanol and 0.73 g of acetohydrazide is added. The resulting solution was allowed to react at 20 ° C for 48 hours, after which time the volatiles were removed in vacuo.
Sirupovitý zbytek zkrystaluje při trituraci se směsí etheru a ethanolu /9:1, objem/objem/. Získá se N-acetylamino-5-[3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-yljvaleramidin o teplotě tání 142 až 144 °C.The syrupy residue crystallized upon trituration with a mixture of ether and ethanol (9: 1, v / v). N-acetylamino-5- [3- (2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino) pyrazol-1-yl] valeramidine is obtained, m.p. 142-144 ° C.
Výchozí materiál je možno připravit následujícím postupem:The starting material can be prepared as follows:
K roztoku 17,4 g 3-nitropyrazolu ve 150 ml suchého dimethylformamidu se za udržování teploty vnějším chlazením ledem na 20 až 30 °C po částech přidá během 30 minut 6,16 g pasty natriumhydridu /61% /hmotnost/hmotnost/ suspenze v kapalném parafinu/.To a solution of 17.4 g of 3-nitropyrazole in 150 ml of dry dimethylformamide was added portionwise over 30 minutes 6.16 g of sodium hydride paste (61% (w / w) / suspension in liquid) while maintaining the temperature by external cooling on ice at 20-30 ° C. paraffin.
Směs se 45 minut míchá, k vzniklému téměř čirému roztoku se při teplotě 25 až 30 °c během 30 minut přidá 25 g 5-bromvaleronitrilu a výsledná směs se míchá 4 hodiny. Po přidání 450 ml vody a 450 ml ethylacetátu se horní vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený směsí 5-/3-nitropyrazol-l-yl/valeronitrilu a 5-/5-nitropyrazol-l-yl/valeronitrilu.The mixture was stirred for 45 minutes, to the resulting almost clear solution at 25-30 ° C over 30 minutes was added 25 g of 5-bromovaleronitrile, and the resulting mixture was stirred for 4 hours. After addition of 450 ml of water and 450 ml of ethyl acetate, the upper layer is separated, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo to an oily residue consisting of a mixture of 5- (3-nitropyrazol-1-yl) valeronitrile and 5- (5-nitropyrazole-1-). yl / valeronitrile.
Tento olejovitý materiál se rozdělí na dva podíly o hmotnosti 15 g, které se frakcionují na sloupci silikagelu /průměr 3,5 cm, délka 100 cm/ vymývaném za tlaku 0,2 MPa směsí ethylacetátu a petroletheru /teplota varu 60 až 80 °C/ v poměru 3:7 /objem/objem/.The oily material was separated into two 15 g portions which were fractionated on a silica gel column (3.5 cm diameter, 100 cm length) eluting at 0.2 MPa with ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). in a ratio of 3: 7 (v / v).
Nejprve se vymyje 1,5-isomer následovaný 1,3-isomerem. 5-/3-nitropyrazol-l-yl/valeronltril taje při 32 až 33 °C.First, the 1,5-isomer is eluted followed by the 1,3-isomer. 5- (3-nitropyrazol-1-yl) valeronltril melts at 32-33 ° C.
K roztoku 9,16 g 5-/3-nitropyrazol-l-yl/valeronitrilu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,8 g 5% /hmotnost/hmotnost/ paladia na uhlí a směs se ve vodíkové atmosféře míchá při teplotě 20 °C.To a solution of 9.16 g of 5- (3-nitropyrazol-1-yl) valeronitrile in 200 ml of dry tetrahydrofuran was added 1.8 g of 5% (w / w) palladium on carbon and the mixture was stirred at 20 ° under a hydrogen atmosphere. C.
Během 4 hodin se pohltí 3,2 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-/3-aminopyrazol-l-yl/valeronitril.3.2 liters of hydrogen are absorbed in 4 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give oily 5- (3-aminopyrazol-1-yl) valeronitrile.
K roztoku 7,0 g 5-/3-aminopyrazol-l-yl/valeronitrilu ve 25 ml acetónitrilu se přidá 6,02 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu. Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 5-(3-/3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido/pyrazol-l-yl]valeronitril ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 96 až 98 °C.To a solution of 7.0 g of 5- (3-aminopyrazol-1-yl) valeronitrile in 25 ml of acetonitrile was added 6.02 g of 2,2,2-trifluoroethylisothiocyanate. After 15 minutes, the solvent was evaporated in vacuo to give 5- (3- (3- (2,2,2-trifluoroethyl) thioureido / pyrazol-1-yl) valeronitrile as a white crystalline solid, m.p. 96-98 ° C. C.
12,5 g shora připravené thiomočoviny se rozpustí ve 120 ml 8M amoniaku v ethanolu, přidá se 12,8 g kysličníku rtuřnatého a směs se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-[3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-yl]valeronitril.12.5 g of the thiourea prepared above were dissolved in 120 ml of 8M ammonia in ethanol, 12.8 g of mercury oxide were added and the mixture was stirred at 20 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to give oily 5- [3- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino] pyrazol-1-yl] valeronitrile.
Vzorek tohoto olejovitého materiálu se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 5 molekvivalentů kyseliny maleinové. Přidáním etheru k takto vzniklému čirému roztoku se vyloučí krystalický maleát tající při 123 až 125 °C.A sample of this oily material was dissolved in acetone and 5 mol equivalents of maleic acid were added to the solution. Addition of ether to the clear solution thus formed precipitated crystalline maleate melting at 123-125 ° C.
Příklad 2Example 2
0,141 g N-acetylamino-5-(3-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrazol-1-yl]valeramidinu se 12 minut zahřívá na 160 °C. Výsledná sklovitá hmota se rozpustí v i ml acetonu obsahujícím 0,056 g kyseliny maleinové.N-acetylamino-5- (3- (2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino / pyrazol-1-yl) valeramidine (0.141 g) was heated at 160 ° C for 12 minutes, and the resulting glass mass was dissolved in ml of acetone containing 0.056 g maleic acid.
Po přidání etheru vykrystaluje dimaleát 3-methyl-5-/4-[3-/2-, . .rifluorethyl/guanidino/pyrazol-l-ylj butyl/-l,2,4-triazolu o teplotě tání 125 až 130 °C.After addition of ether, the 3-methyl-5- [4- [3- / 2-, 2-dimethylate] dimalate crystallizes out. trifluoroethyl (guanidino) pyrazol-1-yl] butyl] -1,2,4-triazole, m.p. 125-130 ° C.
Příklad 3Example 3
Roztok 0,5 g nečištěného methyl-5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethvl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl] valerimidátu a 0,2 ml dimethylacetalu aminoace* -ldehydu v 10 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti.A solution of 0.5 g of unpurified methyl 5- [4- [2- (2,2,2-trifluoromethyl) guanidino] -1,2,3-triazol-2-yl] valerimidate and 0.2 ml of aminoacetal dimethylacetal * - of ldehyde in 10 ml of methanol was stirred at room temperature overnight.
Výsledná směs se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v 10 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se 10 minut zahřívá na parní lázni. Reakční směs se odpaří, zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem.The resulting mixture was evaporated to dryness, the residue was dissolved in 10 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid and heated on a steam bath for 10 minutes. The reaction mixture was evaporated, the residue basified with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.
Tento extrakt se extrahuje 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, kyselý extrakt se zalkalizuje 2,5N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Tento posledně zmíněný extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se na malý objem a k odparku se přidá roztok 0,36 g kyseliny maleinové v malém objemu acetonu.This extract was extracted with 2N aqueous hydrochloric acid, the acidic extract was basified with 2.5N aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The latter extract was dried over magnesium sulfate, concentrated to a small volume, and a solution of 0.36 g of maleic acid in a small volume of acetone was added to the residue.
Získá se 0,35 g 2-/4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]butyl/imidazol-dihydrogenmaleátu o teplotě tání 137 až 139 °C.0.35 g of 2- [4- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino] -1,2,3-triazol-2-yl] butyl] imidazole dihydrogen maleate is obtained, m.p. 137 to 139 ° C.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:The starting material can be obtained as follows:
κ roztoku 23,0 g 4-nitro-l,2,3-triazolu ve 135 ml suchého dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti přidá disperze 4,8 g natriumhydridu ve 4,8 g minerálního oleje.and a solution of 23.0 g of 4-nitro-1,2,3-triazole in 135 ml of dry dimethylformamide was added with stirring at room temperature a dispersion of 4.8 g of sodium hydride in 4.8 g of mineral oil.
Směs se 30 minut míchá, pak se k ní přidá 33,0 g 5-bromvaleronltrilu, výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do vody.After stirring for 30 minutes, 33.0 g of 5-bromvaleronltril was added, the resulting mixture was stirred at room temperature overnight, then poured into water.
Produkt.se extrahuje ethylacetátem a vyčistí se chromatografií na sloupci 1 kg silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru /teplota varu 60 až 80 °C/ jako elučního činidla. Získá se 22,3 g olejovitého 5-/4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu.The product was extracted with ethyl acetate and purified by column chromatography on 1 kg of silica gel using a mixture of equal volumes of ethyl acetate and petroleum ether (bp 60-80 ° C) as eluent. 22.3 g of oily 5- (4-nitro-1,2,3-triazol-2-yl) valeronitrile are obtained.
Suspenze 0,5 g 5% /hmotnost/hmotnost/ paladia na uhlí v roztoku 1,0 g 5-/4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu ve 20 ml kyseliny octové se za tlaku 0,1 MPa vodíku míchá až do pohlcení 420 ml vodíku.A suspension of 0.5 g of 5% (w / w) palladium on carbon in a solution of 1.0 g of 5- (4-nitro-1,2,3-triazol-2-yl) valeronitrile in 20 ml of acetic acid at a pressure of 0 The hydrogen was stirred until 420 ml of hydrogen were taken up.
Směs se zfiltruje a po odpaření se z ní získá 0,85 g olejovitého 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu.The mixture was filtered and evaporated to give 0.85 g of oily 5- (4-amino-1,2,3-triazol-2-yl) valeronitrile.
Roztok 0,35 g 5-/4-amino-1,2,3-triazol-2-yl/valeronitrilu a 0,50 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu v 5 ml acetonitrilu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi toluenu a petroletheru /teplota varu 60 až °C/, čímž se získá 0,50 g 5-[4-/3-/2,2,2-trif luorethyl/thioureido/-l, 2,3-triazol-2-yl]valeronitrilu tajícího po překrystalování z toluenu při 86 až 88 °C.A solution of 0.35 g of 5- (4-amino-1,2,3-triazol-2-yl) valeronitrile and 0.50 g of 2,2,2-trifluoroethylisothiocyanate in 5 ml of acetonitrile was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is evaporated and the residue is recrystallized from toluene / petroleum ether (b.p. 60 ° C) to give 0.50 g of 5- [4- (3- (2,2,2-trifluoroethyl) thioureido) - 1,2,3-triazol-2-yl] valeronitrile melting after recrystallization from toluene at 86-88 ° C.
K roztoku 0,45 g 5-[4-/3-/2,2,2-triflurethyl/thioureido/-l,2,3-triazol-2-yl]valeronitrilu v 10 ml 6M ethanolického roztoku amoniaku se za míchání přidá při teplotě místnosti 0,6 g kysličníku rtuínatého.To a solution of 0.45 g of 5- [4- (3- (2,2,2-trifluoromethyl) thioureido) -1,2,3-triazol-2-yl] valeronitrile in 10 ml of 6M ethanolic ammonia solution was added with stirring at room temperature 0.6 g of mercuric oxide.
Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a odpaří. Získá se 0,41 g 5- [4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]valeronitrilu.The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered and evaporated. 0.41 g of 5- [4- [2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino] -1,2,3-triazol-2-yl] valeronitrile is obtained.
Roztok 1,0 g nečištěného 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorraethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-ylJvaleronitrilu ve směsi 15 ml chloroformu a 10 ml methanolu se při teplotě O °C nasytí plynným chlorovodíkem. Směs se nechá v uzavřené baňce 2 dny reagovat při teplotě 5 °C, načež se odpaří k suchu za vzniku produktu ve formě $oli s kyselinou chlorovodíkovou.A solution of 1.0 g of unpurified 5- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethyl) guanidino] -1,2,3-triazol-2-yl] valeronitrile in a mixture of 15 ml of chloroform and 10 ml of methanol at 0 ° C saturated with hydrogen chloride gas. The mixture was allowed to react at 5 ° C in a sealed flask for 2 days and then evaporated to dryness to give the product as an ol with hydrochloric acid.
Tento hydrochlorid se zaklalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,0 g methyl-5-[4-/2-/2,2,2-trifIurethyl/guanidino/-l,2,3-triazol-2-yl]valerimidátu ve formě oleje, který se používá bez dalšího čištění.This hydrochloride was basified with saturated aqueous sodium bicarbonate and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried (MgSO4) and evaporated to give 1.0 g of methyl 5- [4- (2- (2,2,2-trifluoromethyl) guanidino] -1,2,3-triazol-2-yl] valerimidate as an oil which is used without further purification.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8108407 | 1981-03-18 | ||
| CS821796A CS241000B2 (en) | 1981-03-18 | 1982-03-16 | Production method of heterocyclic guanidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS51583A2 CS51583A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240952B2 true CS240952B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=25745505
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83514A CS240951B2 (en) | 1981-03-18 | 1982-03-16 | Production method of guanidine heterocyclic derivatives |
| CS83515A CS240952B2 (en) | 1981-03-18 | 1983-01-26 | Production method of guanidine heterocyclic derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83514A CS240951B2 (en) | 1981-03-18 | 1982-03-16 | Production method of guanidine heterocyclic derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS240951B2 (en) |
-
1982
- 1982-03-16 CS CS83514A patent/CS240951B2/en unknown
-
1983
- 1983-01-26 CS CS83515A patent/CS240952B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS51483A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS51583A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240951B2 (en) | 1986-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4315009A (en) | Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4347370A (en) | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles | |
| US4493840A (en) | Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1487821A1 (en) | Benzodiazepine-substituted piperidines for utilization in the treatment of cardiovascular diseases | |
| HUT59129A (en) | Method for producing azocyclic compounds | |
| EP0059597B1 (en) | Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity | |
| US4242351A (en) | Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4795755A (en) | Heterocyclic derivatives | |
| US4490527A (en) | Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents | |
| US4748165A (en) | Amidine derivatives | |
| US4447441A (en) | Haloalkylguanidine compounds, pharmaceutical compositions and methods, processes and intermediates | |
| US4338447A (en) | 5-Guanidino-1,2,4-oxadiazoles | |
| US4259504A (en) | Substituted 1H-1,2,4-triazoles | |
| US4451463A (en) | Alcohol derivatives | |
| US4496564A (en) | Amide derivatives | |
| US4460584A (en) | Nitrogen heterocycles | |
| CS240952B2 (en) | Production method of guanidine heterocyclic derivatives | |
| US4112106A (en) | N-(2-thiazolyl)-tetrazole-5-carboxamide derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions | |
| US4463005A (en) | Bicyclic guanidines | |
| CS241000B2 (en) | Production method of heterocyclic guanidine derivatives | |
| CS241536B2 (en) | Method of guanidine derivatives production | |
| CS241503B2 (en) | Method of guanidine derivatives production |