CS241536B2 - Způsob výroby derivátů guanidinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů guanidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS241536B2 CS241536B2 CS838810A CS881083A CS241536B2 CS 241536 B2 CS241536 B2 CS 241536B2 CS 838810 A CS838810 A CS 838810A CS 881083 A CS881083 A CS 881083A CS 241536 B2 CS241536 B2 CS 241536B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- ring
- atoms
- Prior art date
Links
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006798 (C1-C6) haloalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KBWHMHDRPUAGLB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopyrazol-1-yl)pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCN1C=CC(N)=N1 KBWHMHDRPUAGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003031 C5-C7 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KICHMFNKOKTGCG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,2,2-trifluoroethylcarbamothioylamino)pyrazol-1-yl]pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCN1C=CC(NC(=S)NCC(F)(F)F)=N1 KICHMFNKOKTGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 15
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950001902 dimevamide Drugs 0.000 description 12
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 9
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound FC(F)(F)CN=C=S GOXVPASJCHROBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitropyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=CN(CCCCC#N)N=1 ZUXOHKDGFDBNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NN1 MZRUFMBFIKGOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 3
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyanobutyl)pyrazol-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)guanidine Chemical compound FC(F)(F)CN=C(N)NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 MOEIRUOTENBARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMUMOOLRHXALLM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC(F)(F)F OMUMOOLRHXALLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DFYBLNUMPOAYLE-UHFFFAOYSA-N 3-(triazol-2-yl)cyclopentan-1-ol Chemical compound C1C(O)CCC1N1N=CC=N1 DFYBLNUMPOAYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYMAQYLSRGWXFC-UHFFFAOYSA-N 3-(triazol-2-yl)cyclopentan-1-one Chemical compound C1C(=O)CCC1N1N=CC=N1 WYMAQYLSRGWXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEUIBNDHWJSYHC-UHFFFAOYSA-N 3-(triazol-2-yl)cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)CCC1N1N=CC=N1 SEUIBNDHWJSYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDUJCLGGDJTOS-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2,2,2-trifluoroethylcarbamothioylamino)pyrazol-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CN1N=C(NC(=S)NCC(F)(F)F)C=C1 SEDUJCLGGDJTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopyrazol-1-yl)pentanenitrile Chemical compound NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 IIZHXMZRHOYRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGUAPQYSNJNFZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-nitropyrazol-1-yl)pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCN1C=CC([N+]([O-])=O)=N1 QAGUAPQYSNJNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FYFYCAVDUPOEOO-HNQUOIGGSA-N (ne)-n-(2-nitroethylidene)hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C[N+]([O-])=O FYFYCAVDUPOEOO-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- HSWOPEUAUAECKB-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(C(=O)N)CCC1N1N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=N1 HSWOPEUAUAECKB-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000005838 1,3-cyclopentylene group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C1([H])[*:1] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBXYDNYFMQNJB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-cyanobutyl)pyrazol-3-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)thiourea Chemical compound FC(F)(F)CNC(=S)NC=1C=CN(CCCCC#N)N=1 MUBXYDNYFMQNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIIPOMKMZZUVKA-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-methylguanidine Chemical group N#CN(C)C(N)=N NIIPOMKMZZUVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical group NC(N)=NC1=NC=CS1 AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDVRVNMIJAGRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-4-propyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(CCC)C2=NC(N)=NN21 UQDVRVNMIJAGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVOVWCQCFMWAAC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-1-methyl-1-nitrosoguanidine Chemical group O=NN(C)C(N)=NC#N JVOVWCQCFMWAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VAYKHUVUFVZUFA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrotriazol-2-yl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC1N1N=C([N+]([O-])=O)C=N1 VAYKHUVUFVZUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABUCZQHWKKDJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]triazol-2-yl]cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCC1N1N=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=N1 UABUCZQHWKKDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVILZFVTUVWJTO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OVILZFVTUVWJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFFZCWSIXCJOM-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[n'-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamimidoyl]amino]pyrazol-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound N1=C(NC(N)=NCC(F)(F)F)C=CN1CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 UQFFZCWSIXCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALCSGJCIESECFD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[amino(2,2,2-trifluoroethylimino)methyl]amino]-1-pyrazolyl]pentanamide Chemical compound NC(=O)CCCCN1C=CC(NC(N)=NCC(F)(F)F)=N1 ALCSGJCIESECFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-FTOQCNSHSA-N Cc1c(N([14CH3])[14CH3])c(=O)n(-c2ccccc2)n1C Chemical compound Cc1c(N([14CH3])[14CH3])c(=O)n(-c2ccccc2)n1C RMMXTBMQSGEXHJ-FTOQCNSHSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241001340534 Eido Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical class [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002467 anti-pepsin effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje deriváty guanidinu, které jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.
Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje v organismu živočichů, je při projevech své účinnosti schopna vázat se na určité specifické receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných typů. První z těchto receptorů byl pojmenován jak H-l receptor (viz Ash a Schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427) a účinek histaminu na tento receptor je blokován (antagonisován) klasickými „antihistaminiky“, jako mepyraminem. Druhý receptor histaminu byl pojmenován jako H-2 receptor (viz Black a spol., Nátuře, 1972, 236, 385) a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je cimetidin. Je známo, že jedním z výsledků blokování účinku histaminu na H-2 receptor je inhibice sekrece žaludeční kyseliny, a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselosti.
V britské přihlášce vynálezu číslo GB 2 052 478 A a v japonské přihlášce vynálezu č. J 5 610 777 (Derwent Accesion č. 74 736 D/41) jsou popsány antagonisty H-2 receptorů histaminu, jimiž jsou 2-guanidinothiazolové deriváty nesoucí v poloze 4 postranní řetězec, k jehož konci je napojena karbamoylová skupina. Nyní bylo zjištěno, že halogenalkylguanidinoheterocykly nesoucí postranní řetězec, k jehož konci je připojena popřípadě substituovaná karbamoylová skupina, jsou účinnými antagonisty H-2 receptorů histaminu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů guanidinu obecného vzorce I
HŽN
C-N-C \ l!
χ AZ-A-C-N
ve kterém každý ze symbolů R1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkylových, cykloalkylových nebo cykloalkylalkylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu s tím omezením, že alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 představuje halogensuibstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu a s tím omezením, že na uhlíkovém atomu alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, který je přímo napojen na dusíkový atom, není přítomen žádný halogenový substituent, nebo R2 znamená atom vodíku a R1 představuje zbytek vzorce II
R3—E—W— (II) v němž
W představuje nerozvětvený alkylenový řetězec se 2 až Θ atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
E znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce NR6, kde R6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R5 znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou
R5 a R6 spojeny a spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový nebo N-methylpiperazinový kruh, přerušovaná čára v kruhu X znamená dvojnou vazbu na jedné straně atomu dusíku a
Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, takže kruhem X je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku a popřípadě obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh X tam, kde je to možné, může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu,
A představuje fenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě obsahující jako součást řetězce jednu nebo dvě skupiny vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cis- a trans-vinylenovou skupinu, ethinylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s tím, že nejkratší část řetězce mezi kruhem X a seskupení C = D sestává z nejméně 3 atomů, přičemž řetězec zbytku A může být popřípadě přerušen skupinou přímo navázanou na seskupení C = D, přičemž touto skupinou není kyslík, síra, skupina NH nebo N-alkylová skupina a přičemž žádné dvě skupiny, jimiž je popřípadě přerušen řetězec zbytku A, vybrané z atomů kyslíku a síry, skupiny NH a N-alkylové skupiny, nejsou spolu navzájem spojeny,
D představuje atom kyslíku nebo síry,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylamlnoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenakylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu s 8 až 14 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, karbamoylalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroarylovou částí je heterocyklický aromatický zbytek obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž alkylová část heteroarylalkylové skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž pokud R3 znamená nebo obsahuje arylový nebo heteroarylový kruh, je tento kruh popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskuplny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskuipiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu, a
R4 představuje atom vodíku nebo
R3 a R4 jsou spolu spojeny a společně s
241336 dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující popřípadě dvojnou vazbu nebo další atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních silí s kyselinami.
Je pochopitelné, že i když ve shora uvedeném obecném vzorci I a v celém textu je dvojná vazba v guanidinovém zbytku navázaném v guanidinovém zbytku navázaném na kruh X lokalizována v konkrétní poloze, existují i další tautomerní formy, přičemž vynález jak pokud jde o konkrétní sloučeniny, tak o způsob jejich výroby zahrnuje i tyto tautomerní formy. Pokud A znamená nebo obsahuje cykloalkylenový zbytek, mohou být skupiny navázané na tento zbytek v cis- nebo trans-konfiguraci. Pokud Á znamená nebo obsahuje cykloalkylenový zbytek nebo/a pokud A představuje alkylenový řetězec substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, budou takovéto sloučeniny obecného vzorce I ve většině případů obsahovat alespoň jedno centrum asymetrie. V takovýchto případech budou tedy sloučeniny obecného vzorce I existovat v nejméně dvou enantiomerních formách, jejichž přesný počet je dán počtem center asymetrie. Jak bude uvedeno dále, může se biologická účinnost těchto enantiomerních forem lišit a je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje racemáty shora uvedeného obecného vzorce I, včetně všech možných diastereoisomerních forem a všech enantiomerních forem vykazujících žádanou biologickou účinnost, přičemž je všeobecně známo, jak lze separovat diastereoisomerní formy a jak lze štěpit racemáty na individuální enantiomery a zjišťovat biologickou účinnost všech těchto látek.
Konkrétními halogensubstituovanými alkylovými skupinami ve významu symbolu R1 nebo R2 jsou
2.2.2- trifluorethylová,
2.2.2- trichlorethylová,
2-chlor-2,2-difluorethylová,
2.2- dichlor-2-fluorethylová,
2-brom-2,2-difluorethyíová,
2.2- dibrom-2-fluorethylová,
2-fiuorethylová,
2-chlorethylová,
2.2- difluorethylová,
2.2- dichlorethylová,
2-chlor-2-fluorethylová,
2-brom-2-fluorethylová,
2.2.3.3- tetrafluorpropylová,
2.2.3.3.3- pentafluoirpropylová,
1.1.1.3.3.3- hexafluorisopropylová,
1.3- dichlor-l,l,3,3-tetrafluorisopropylová, l-chlor-l,l,3,3,3,-pentafluorisop:ropyloívá,
1.3- difluorisopropylová nebo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloivá skupina.
Konkrétními halogensubstituovanými cykloalkylovými skupinami ve významu symbolu R1 nebo R2 jsou
2.2.3.3- tetrafluorcyklopropylová,
2-chloír-2,3,3-trifluorcyklopropylová,
2,2-difluorcyklopropylová,
2-chlor-3,3-difluorcyklopropylová,
2.2.3.3.4.4- hexafluorcyklobutylová něho 2-chlor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobutylová skupina.
Konkrétními halogensubstituovanými cykloalkylalkylovými skupinami ve významu symbolu R1 nebo R2 jsou (1,2,2,3,3-pentafluorcyklopropyljmethylOvá, (2-chlor-l,2,3,3-tetrafluorcyklopropyl jmethylová, (1,2,2,3,3,4,4-heptafluorcyklobutylJmethylová nebo (2-chlor-l,2,3,3,4,4-hexafluorcyklobutyljmethylová skupina.
Konkrétními alkylovými skupinami ve významu symbolů R1 a R2 jsou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová.
Konkrétní cykloalkylovou skupinou ve významu symbolu R1 nebo R2 je cyklopropylová nebo cyklobutylová skupina.
Vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou ve významu symbolu R1 nebo R2 je skupina cyklopropylmethylová nebo cyklobutylmethylová.
Výhodným případným substituentem na zbytku W je methylová skupina.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R5 je atom vodíku nebo methylová skupina.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R3 je atom vodíku nebo methylová skupina.
Vhodným zbytkem obecného vzorce II je 2-methoxyethylová, 2-hydroxyethylová, 2-meíhylthioethylová nebo 2-dimethylaminoethylová skupina.
Jako konkrétní významy pro kruh X se uvádějí oxazolový, thiazolový, imidazolový,
1.2.4- thiadiazolový, 1,2,4-oxadiazolový, 1,2,3-triazolový, 1,2,4-triazolový, pyrazolový, pyrazinový, pyridinový, pyrimidinový nebo 1,3,5-triazinový kruh, přičemž všechny tyto kruhy mohou být tam, kde je to možné, popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu A—A je fenylenová, cyklopentylenová, cyklohexylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová, thioethylenová, thiotrimethylenová, thiotetramethylenová, thiopentamethylenová, oxyethylenová, oxytrimethylenová, oxytetramethylenová, methylenthiomethylenová, me thylenthioethylenová, methylenthiopropylenová, methylenoxymethylenová, methylenoxyethylenová, ethylenoxyethylenová, oxy-2-methylethylenová, thiopropylenthiomethylenová, oxyethylenoxymethylenová, iminoethylenová, iminopropylenová, vinylenpropylenová, oxymethylenvinylenOvá,
1.3- fenylenová,
1.3- cyklopentylenová, methylen-l,4-fenylenová, ethylenoxymethylen-l,4-fenylenová, oxy-l,3-fenylenmethylenová nebo thiomethylenethinylenmethylenová skupina. Zápis těchto zbytků ve významu symbolu —A— je proveden tak, že se čte od levé do prava ve vzorci I, takže prvně jmenovaná část každého zbytku je navázána na kruh X a posledně jmenovaná část každého zbytku je navázána na seskupení C~-D. Tak například, pokud —A— znamená thíomethylenethinylenmethylenovou skupinu, pak sloučenina obecného vzorce I obsahuje seskupení vzorce III •C
D
II
IV
Z-S-CH^CsC-C HgC(III )
Jako konkrétní ^zbytky ve významu symbolu R3 se uvádějí atom vodíku, hydroxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina,
2.2.2- trifluorethylaminoskupina, acetylaminoskupina, methylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, allylová skupina, propargylová skupina,
2.2.2- trifluorethylová skupina, meíhoxyskupina,
2-hydroxyethylová skupina,
2-methoxyethylová skupina,
2-methylthioethylová skupina,
2-aminoethylová skupina,
2-methylaminoethylová skupina,
2-dimethylaminoethylová skupina, 2-acetyIaminoethylová skupina, 2-benzoylaminoethylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, 2-karbamoylpropylová skupina, genylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová a heteroarylmethylová skupina, přičemž heteroarylovou částí posledních dvou skupin je furanový, thiofenový, pyrrolový, thiazolový, oxazolový, imidazolový, thiadiazolový, oxadiazolový, triazolový, pyrazolový, pyridinový nebo pyrimidinový kruh, přičemž v případě, že R3 znamená nebo obsahuje fenylový nebo heteroarylový kruh, je tento kruh popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu.
Vhodným kruhem tvořeným společně symboly R3 a R4 je pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový nebo N-methylpiperazinový kruh.
V následující části je uvedeno 7 výhodných významů pro guanidinové deriváty obecného vzorce I. Pokud se kterýkoli z těchto významů, ať už jednotlivě, nebo v kombinaci, uvažuje společně s dalšími obecnými nebo konkrétně uvedenými významy uvedenými pro guanidinové deriváty obecného vzorce I výše, získají se výhodné podskupiny sloučenin spadajících do shora uvedené obecné definice těchto látek, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu.
1. R3 a R4 znamenají atomy vodíku.
2. R2 znamená atom vodíku a R1 představuje 2,2,2-trifluorethylovou, 2-chlor-2,2-difluorethylovou nebo 2,2,3,3-tetrafluorpropylovou skupinu.
3. Kruh X nenese žádný případný substituent.
4. Kruh X představuje pyrazolový, 1,2,3-triazolový nebo 1,2,4-triazolový kruh, k němuž je zbytek A navázán v poloze 1, pyrimidinový kruh, k němuž je zbytek A navázán v poloze A nebo thiazolový kruh, k němuž je symbol A navázán v poloze 4.
5. Kruh X představuje pyrazolový, 1,2,3-triazolový nebo 1,2,4-triazolový kruh, k němuž je zbytek A navázán v poloze 1.
6. Kruh X představuje pyrazolový kruh.
7. —A— znamená tetramethylenový, pentamethylenový, oxytrimethylenový, oxytetramethylenový, thiatrimethylenový nebo thiatetramethylenový zbytek.
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny níže v příkladech provedení. V následující části je uvedena výhodná skupina sloučenin, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu.
4- [ 4- (2-/2,2,2-trif luor ethyl/guanidino) pyrimid-2-ylthio]butyramid (přiklad 36),
5- [ 3- (2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino J pyrazol-l-yl]valeramid (příklad 2J,
5-[3-(2-/2,2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidinojpyrazol-l-yl]valeramid (příklad 42J,
5-(3-( 2-/2-chlor-2,2-dif luor e íhyl/guanidino) pyrazol-l-yl]valeramid (příklad 43),
5-(4-( 2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino) -1,2,3-triazol-2-yl]valerainid (příklad 44),
5- [ 4- (2-/2,2,3,3-tetraf luorpropyl/guanidino) -l,2,3-triazol-2-yl]valeramid (příklad 46),
6- [4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino)-l,2,3-triazol-2-yl)hexanamid (příklad 47),
4- [4- (2-/2,2,3,3-tetraf luorpropyl/guanidino )pyrirnid-2-yloxyjbutyramid (příklad 52),
4- [ 2- (2-/2,2,3,3-tetraf luorpropyl/guanidino) pyrimid-6-ylthio]butyramid (příklad 61), jakož i jejich farmaceuticky upetřebitelné adiční soli s kyselinami.
Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny z příkladů 2, 42, 52, zvlášť výhodná je pak sloučenina z příkladu 2.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi guanidinových derivátů obecného vzorce I s kyselinami jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se vybuduje guanidinový zbytek navázaný na kruh X reakcí příslušné thiomočoviny nebo jejího S-alkylderlvátu s 1 až 6 atomy uhlíku (například S-methylderivátu) nebo S-benzylderivátu, nebo soli tohoto derivátu, s odpovídajícím aminem.
Guanidinový zbytek ve sloučenině obecného vzorce I obsahuje 3 dusíkové atomy, z nichž každý nese odlišné substituenty. Odpovídajícím aminem použitelným k této reakci může být tedy amoniak, amin obecného vzorce R]R2MH nebo amin obecného vzorce VI * ** s D ' \ sl 3 fa (VI )
Reakci je možno uskutečnit za použití nadbytku některé z reakčních složek jako ředidla nebo rozpouštědla, nebo za přídavku dalšího ředidla nebo rozpouštědla, například methanolu nebo ethanolu. V četných případech se s výhodou používá katalyzátor, jako kysličník rtuťnatý, kysličník olovnatý nebo chlornan sodný. Reakci je možno uskutečnit při teplotě místnosti nebo ji lze urychlit nebo dokončit záhřevem, například záhřevem k varu ředidla nebo rozpouštědla.
Pokud se způsobem podle vynálezu získají sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází a mají se připravit adiční soli s kyselinami, podrobí se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont.
Výchozí látky obecného vzorce VI, používané při práci způsobem podle vynálezu, je možno získat separátním vybudováním dvou postranních řetězců na příslušném kruhu X. Tak je možno postranní řetězec na levé straně kruhu vybudovat redukcí nitroskupiny na aminoskupinu a pak popřípadě reakcí této aminoskupiny s isothiokyanátem obecného vzorce r!r2n = C = S
Postup výstavby postranního řetězce na pravé straně kruhu se může lišit v závislosti na charakteru kruhu X, na povaze aíomu v kruhu X, na který je navázán zbytek A (zda se jedná o uhlík nebo dusík) a na přítomnosti nebo nepřítomnosti atomů nebo skupin zavedených do řetězce zbytku A. Při výše zmíněné výstavbě může být nutné chránění kyselinových funkcí ve formě kyanoskupin nebo esterových skupin a v závěrečném stupni pak hydrolytická regenerace karboxylové funkce.
Pokud zbytek A neobsahuje žádnou vestavěnou skupinu nebo je-11 touto vestavěnou skupinou fenylenový zbytek a Z představuje atom uhlíku, je výhodné vybudovat kruh X s již přítomným postranním řetězcem na pravé straně. Pokud kruhem X je 1,2,3-triazolový kruh, lze jej vybudovat reakcí methazonové kyseliny s vhodným azidem.
Pokud kruhem X je kruh pyrimidinový, lze jej vybudovat reakcí vhodně substituovaného iminoetheru s 2-chlorakrylonitrilem. Pokud skupinou zavedenou do řetězce A je vinylenová nebo ethinylenová skupina, lze zbytek A zavést tvorbou dvojné nebo trojné vazby standardními kondenzačními metodami. Pokud skupinou zavedenou do řetězce A je cykloalkylenová skupina, je možno řetězec A vybudovat konjugační adicí na odpovídající cykloalk-2-enon, jak například ilustruje příklad 3.
Pokud Z znamená atom dusíku, je možno postranní řetězec na pravé straně vybudovat postupem ilustrovaným příkladem 2.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou deriváty guanidinu podle vynálezu H-2 antagonisty histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stressu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.
Účinnost na antagonizování H-2 recepto241536 rů histaminu je možno demonstrovat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I inhibovat tiistaminem vyvolanou positivní chronotropní odezvu u spontánně bijící pravé předsíně morčete nebo jejich schopností inhibovat histaminem vyvolanou spotřebu aminopyrinu v kyselé oblasti výstelkových buněk.
Test na předsíni morčete se provádí následujícím postupem:
Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g (isometrickyj suspenduje ve 25 ml termostaticky kontrolované (30 °C) tkáňové lázně obsahující okysličený (95 % C2, 5 % CO2J Krebs-Henseleitův pufr (pH 7,4). Tkáň se nechá 1 hodinu stabilizovat, během kteréžto doby se dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodníkem silového posunu přes extensometrický vazební člen a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem. Zjistí se kontrolní odezva na 1 μΜ histamin, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibrovat na základní hodnotu.
Po patnáctiminutové reekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace. Za 10 minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin (1 μΜ) a odezva na histamin v přítomnosti antagonistu se porovná s kontrolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrolní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak stanoví zjevná disociační konstanta H-2 antagonistu.
Aminopyrinový test se provádí následujícím způsobem:
Žaludeční sliznice novozélandského bílého králíka se oddělí od svaloviny a promyje se v pufru 1 (obsahuje v 1 litru 8,007 g chloridu sodného, 0,201 g chloridu draselného, 0,113 g monohydrogenfosforečnanu sodného, 0,204 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,132 g dihydrátu chloridu vápenatého, 0,101 g chloridu hořečnatého a 1 g glukózy, a je hydroxidem sodným upraven na pH 7,4).
Tkáň se jemně rozseká, suspenduje se v pufru 1 a třikrát se pufrem 1 promyje. Tkáň se pak suspenduje v dispergačním prostředí [100 mg kolagenasy (Sigma Chemical Co., typ Vj a 100 mg albuminu hovězího séra (Miles Laboratories Ltd., frakce V) ve 100 ml pufru 1; 50 ml prostředí na 10 g čisté hmotnosti tkáně] a za míchání v kyslíkové atmosféře se inkubuje při 30 °C a pH 7,4 (podmínky kontinuálně sledovány a udržovány).
Po 30 minutách se tkáň nechá usadit a kapalina nad usazeninou se oddělí. Přidá se čerstvé dispergační prostředí (50 ml na 10 g hmotnosti vlhké tkáně) a v inkubaci se pokračuje. Po 40 až 60 minutách sestává disperze tkáně převážně ze žláz a celých buněk. Všechny zbývající větší části tkáně se odstraní filtrací přes nylonovou síťku. Směs žláz a buněk se izoluje odstředěním při 200 g a suspenduje se v pufru 1 obsahujícím 1 % albuminu hovězího séra (Miles Laboratories Ltd., frakce Vj.
Nakonec se buňky a žlázy třikrát promyjí pufrem 1 a suspendují se v pufru 2 /obsahuje 500 ml Eaglesova prostředí (MEM), 10 mg aprotininu (Sigma Chemical Co.) a 20 ml (150 mmol) 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethansulfonové kyseliny, upraven hydroxidem sodným na pH 7,4; 150 ml na 10 g čisté hmotnosti tkáně/. Suspenze tkáně se nejméně 1 hodinu před použitím míchá v kyslíkové atmosféře při teplotě 32 stupňů C.
Tkáňová suspenze se 20 minut inkubuje s testovanou sloučeninou a 10 μιηοΐ aminopyrinu značeného C14 na dimethylaminoskupině (0,1 ^uCi/ml). Spotřeba aminopyrlnu se pak stimuluje přidáním histaminu a inhibitoru fosfodiesterasy ICI 63197 (Biochem. Soc. Speciál Publication 1, 1973, str. 127 až 132) do finálních koncentrací 10-5 M, resp. 5 X 10~7 M. Po 18 minutách se buňky a žlázy oddělí do inkubačního prostředí filtrací suspenze přes filtry ze skleněných mikrovláken. Směs buněk a žláz se pak rychle (za kratší dobu než 10 sekund) třikrát promyje ledově chladným pufrem 1.
Na scintilačním počítači se pak změří aminopyrin značený C14, zadržený v tkáni, a porovnáním s kontrolním vzorkem se vypočte stupeň inhibice spotřeby aminopyrinu, způsobený testovanou sloučeninou. Ze série testů prováděných s různými koncentracemi se pak graficky zjistí koncentrace testované látky způsobující 50% inhibici.
Všechny sloučeniny uvedené v tomto textu jako příklady byly podrobeny buď testu na morčecí předsíni, nebo aminopyrinovému testu. Všechny látky testované na předsíni morčete jsou účinné při koncentraci v lázni 10 μΜ nebo při koncentraci ještě nižší, přičemž účinnější z těchto sloučenin vykazují při této koncentraci úplnou inhibici odezev. Všechny sloučeniny testované aminopyrinovým testem vykazují 50% inhibici spotřeby aminopyrinu při koncentraci 3 μΜ nebo při koncentraci ještě nižší.
Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I při intravenosním podání, podání do žaludku nebo orálním podání, inhibovat sekreci kyselých žaludečních šťáv, například u krys nebo psů s žaludeční pištěli nebo s denervovanými váčky v žaludečním fundu, u nichž byla žaludeční sekrece stimulována podáním látky zvyšující sekreci, například pentagastrinu, histaminu, bethanecholu nebo potravy.
Test na krysách se provádí následujícím způsobem:
Krysí samice o hmotnosti 200 až 230 g se anestetizují intramuskulární aplikací urethanu v dávce 1,5 g/kg a do jejich průdušnice se zavede kanyla. Jícnem se do žalud13 ku pokusného zvířete zavede měkká hadička, která se v oblasti krku upevní ligaturou. Řezem v dvanáctníku se do antrální oblasti žaludku zavede trubice z plastické hmoty (průměr 3 mm) s větším počtem otvorů a její poloha se zajistí ligaturou okolo pyloru. Jícnovou kanylou se žaludek promývá solným roztokem (9 g chloridu sodného/litrj v dávce 7 ml/min. a kapalina odebíraná z pylorického vývodu se v dssetiminutových intervalech shromažďuje v kádinkách.
Sekrece kyseliny se stimuluje subkutánním podáním specifického H-2 antagonistu dimaprit v dávce 10 mg/kg s následující infusí v dávce 30 mg/kg/h. Sekrece kyseliny se vypočítává titrací vzorků odebíraných po 10 minutách. Titrace se provádí 20 mM louhem sodným do- koncového bodu pH 6,4. Jakmile sekrece kyseliny dosáhne rovnoměrných hodnot (tři po sobě následující odečty se pohybují v rozmezí 5 %J aplikuje se testovaná sloučenina intravenosně kanylou zavedenou do levé zevní jugulární žíly.
Sekrece se pak měří po další 2 hodiny. Připraví se nejprve zásobní roztok každé z testovaných sloučenin (10 mg/ml v dimethylsulf oxidu) a z tohoto zásobního roztoku se ředěním solným roztokem připraví příslušně zředěný roztok umožňující injekční aplikaci příslušné dávky v objemu 1 ml na kg (koncentrace dimethyisulf oxidu nižší než 2 °/o).
Test na psech s chronickou pištěli se provádí následujícím postupem:
Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, se nechá přes noc hladovět, přičemž se neomezuje v příjmu pitné vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve třmenech tak, aby byl nucen stát. Při stanovení účinku testované sloučeniny při intravenosním podání se pištěl otevře a po zjištění absence basální sekrece během 20 minut se začne s kontinuální intravenosní infusí látky zvyšující sekreci (0,5 ,umol/kg/h histaminu nebo 2 ,ug/kg/h pentagastrinuj v solném roztoku (15 ml/h).
Každých 15 minut se shromažďují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku, a podíl o objemu 1 ml se titruje 100 mM louhem sodným až do neutrality, k zjištění koncentrace kyseliny. Po dosažení stabilní úrovně sekrece (1 až 2 hodiny] se intravenosně podá testovaná sloučenina v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž se neustále pokračuje v infusi látky zvyšující sekreci.
Při stanovení účinku testované sloučeniny při aplikaci do žaludku se po zjištění absence basální sekrece (během 30 minut] zavede testovaná sloučenina obsažená v prostředí sestávajícím z 25 ml 0,5% (hmotnost na objem) hydroxypropyl-methyl celulosy a 0,1 % (hmotnost/objemj povrchově aktiv38 ního činidla „Tween“ 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem pištěle. Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusi látky zvyšující sekreci, jak je popsáno výše.
Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylo do žaludku uvedeno pouze nosné prostředí.
Při zjišťování účinnosti při orální aplikaci se testovaná látka aplikuje ve formě želatinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci. Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.
Test na psech s denervovanými váčky v žaludečním fundu se provádí následujícím způsobem:
Připraví se samci beaglů (14 až 22 kg) s vagově denervovanými váčky v oblasti fundu (metoda viz Rudick a spol., J. Surg. Res. 1967, 7, 383). Zvířata se nechají 4 až 6 týdnů zotavovat po chirurgickém zákroku, načež se u nich po dobu dalších 2 až 3 měsíců před testováním provádí nácvik a standardizace sekretorické odpovědi. Před testem se psi nechají 23 hodiny hladovět (příjem vody není omezen]. Během pokusů jsou psi lehce zavěšeni na látkových popruzích. Po promytí váčku teplou vodou se v dávce 10 ^g/min začne infusí podávat histamin.
Tato dávka agonisíu vyvolá u všech pokusných psů submaximální (60 až 90 % maximální hodnoty) zvýšení sekrece kyseliny. Sekrety z váčku se odebírají v patnáctiminutových intervalech do kalibrovaných skleněných zkumavek a s přesností na 0,1 ml se měří jejich objem. Vzorek o objemu 500 μ\ se zředí 5 ml solného roztoku a titruje se 100 mM hydroxidem sodným na pH 7,0.
Z koncentrace kyseliny v sekretu a z objemu sekretu se vypočítá celková produkce kyseliny. Testované sloučeniny se podávají intravenosně v dávce 0,1 ml/kg do véna cephalica nebo orálně ve formě želatinové kapsle, a to v době, kdy se sekrece ustálí (tři po sobě následující odečty jsou v rozmezí 10 %). Sekrece se měří po dobu 3 hodin po podání testované látky.
Z výsledků získaných při testu na morčecí předsíni a při aminopyrinovém testu je možno si učinit úsudek o účinnosti při testech na krysách a na psech.
Během testů na krysách a na psech nebyly pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo vedlejší účinky. 5-(4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidlno]pyrimid-2-yl] valeramid, 5-(4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidi )no)-l,2,3-triazol-2-yl]valeramid, 5-[6-(2-/2,15
2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidino) pyrid-2-yl] valeramid a 5-[3-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino)pyrazol-l-yl] valeramid byly intravenosně podány skupinám vždy dvou anestetisovaných krys a čtyř bdících myší v dávkách odpovídajících desetinásobku, resp. stonásobku dávky (v mg/kg) způsobující zhruba 50% Inhlbici sekrece žaludeční kyseliny u anestetisovaných krys. U žádného z pokusných zvířat, jimž byly tyto dávky podány, nebyly zaznamenány žádné příznaky toxicity.
Řada sloučenin uvedených v tomto textu způsobuje inhibici sekrece žaludeční kyseliny, která se po několik hodin jen málo nebo vůbec neodchyluje od maximální inhibice.
N-methylkyanguanidinové seskupeni ve známých antagonistech H-2 receptorů se v tělech savců může přeměňovat na mutagenní N-nitroso-N-methyl-kyanguanidinové seskupení (viz Pool a spol., Toxicology, 1979, 15, 69). Odpovídající skupina ve sloučeninách podle vynálezu, vzorce CONR3R4, není v případě, že R3 a R4 představují atomy vodíku, potenciálně přeměnitelná na kancerogenní nitrosoderiváty.
Guanidlnové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících deriváty guanidinu v kombinaci s netoxickými, farmaceuticky upetřebitelnýml ředidly nebo nosiči.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. K tomuto účelu je možno zmíněné prostředky upravovat o sobě známým způsobem, například na tablety, kapsle, vodné či olejové roztoky či suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní Injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze, gely, krémy, masti nebo prostředky k omývání.
Kromě derivátu guanidinu obecného vzorce I mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, rektální nebo parenterální aplikaci, obsahovat nebo mohou být společně aplikovány s jedním nebo několika známými léčivy vybranými ze skupiny zahrnující antacidika, jako například směsi hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého, antipepsinové sloučeniny, jako například pepstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, jako například imetidin nebo ranitidin, látky hojící vředy, jako například cartoenoxolon nebo soli vizmutu, protizánětlivá činidla, jako například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, jako například 16,16-dimethylprostaglandin Ež, klasická antihistaminika (H-l antagonisty histaminu), jako například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinergická činidla, jako například atropin či propanthelin-bromid, anxiolytická činidla, jako například diazepam, chlordiazepoxid nebo fenobarbital.
Farmaceutické prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátu guanidinu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik (H-l antagonistů histaminu], jako jsou například mepyramin nebo difenhydramin, nebo/a jedno nebo několik steroidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocinolon a triamcinolon.
Prostředky k místní aplikací mohou obsahovat 1 až 10 % (hmotnost/hmotnost) derivátu guanidinu.
Výhodným farmaceutickým prostředkem je preparát vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta nebo kapsle obsahující 5 až 500 mg derivátu guanidinu, nebo preparát vhodný pro intravenosní, subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní injekční preparát obsahující 0,1 až 10 % (hmotnost/hmotnost) derivátu guanidinu.
Tyto farmaceutické prostředky se normálně podávají lidem k léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinnost a dobu trvání účinku derivátu guanidinu v porovnání s cimetidinem.
Při orální aplikaci se tedy každému pacientovi bude podávat dávka pohybující se od 5 mg do 500 mg, s výhodou od 10 mg do 100 mg derivátu guanidinu, při intravenosním, subkutánním nebo intramuskulárním podání pak dávka pohybující se od 0,5 mg do 50 mg, s výhodou od 2 mg do 20 mg derivátu guanidinu, přičemž příslušný prostředek se bude aplikovat jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou denně.
Rektálně aplikovaná dávka se bude přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je možno v případě, že obsahují množství guanidinového derivátu, které je násobkem dávky účinné při podání jednou až čtyřikrát denně, podávat méně často.
Vynález Ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra jsou udávána v hodnotách á oproti tetramethylsilanu (5 = 0) jako vnitřnímu standardu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:
s = singlet, d - dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, š — široký signál.
Výrazem „ether“ se míní diethylether.
Je třeba upozornit na skutečnost, že v případě 3-nitropyrazolu (příklady 11 a 58)
4 1. 5 3 6 hrozí nebezpečí výbuchu. Příklad 1 popisuje přípravu výchozího materiálu pro práci postupem podle příkladu 2.
Příklad 1
Do 65 ml koncentrované kyseliny sírové se za míchání vnese během 10 minut 13 g 5- [ 3- (2-/2,2,2-trif luor ethyl/guanldino) pyrazol-l-yl]valeronitrilu. Výsledný roztok se nechá 19 hodin reagovat při teplotě 20 °C, pak se zředí 300 ml ledu a zalkalizuje se 10,8 N hydroxidem sodným na pH 9. Směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a ve vakuu se odpaří na olejovitý zbytek, který zkrystaluje. Po překrystalování surového materiálu z ethylacetátu se získá 5- [ 3- (2 -/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl j valeramid o teplotě tání 130 °C. Z této báze se působením kyseliny maleinové v acetonu připraví maleát tající při 183 až 184 °C.
Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem.
K roztoku 17,4 g 3-nitropyrazolu ve 150 ml suchého dimethylformamidu se za vnějšího chlazení ledem k udržení teploty na 20 až 30 °C po částech přidá během 30 minut pasta natriumhydridu (6,18 g 61% (hmotnost na hmotnost) suspenze v kapalném parafinu). Výsledná směs se 45 minut míchá, k výslednému téměř čirému roztoku se během 30 minut přidá 25 g 5-bromvaleronitrilu při teplotě 25 až 30 °C, a reakční směs se 4 hodiny míchá.
Po přidání 450 ml vody a 450 ml ethylacetátu se horní vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek tvořený směsi 5-(3-nítropyrazol-l-yl)valeronitrilu a 5-(5-nitropyrazol-l-yl) valeronitril u. Tento olejovitý materiál se rozdělí na dva podíly o hmotnosti 15 g, které se frakcionují na sloupci silikagelu (průměr 3,5 cm, délka 100 cm) vymývaném za tlaku 0,2 MPa směsí ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 stupňů C) v poměru 3:7 (objem/objem). Nejprve se vymyje 1 : 5-isomer a pak 1 :3-isomer. 5- (3-nitropyrazol-l-yl) valeronitril taje při 32 až 33 °C.
K roztoku 9,16 g 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitrilu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 1,8 g 5% (hmotnost/hmotnost) paládia na uhlí a směs se míchá ve vodíkové atmosféře při teplotě 20 °C. Během 4 hodin se pohltí 3,2 litru vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3-aminopyrazol-l-yl) valeronitril.
K roztoku 7,0 g 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeronitrilu ve 25 ml acetonitrilu se přidá 6,02 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu. Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá 5-[3-(3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido) pyrazol-l-yl] valeronitril ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 93 až 98 °C.
12,5 g shora připravené thiomočoviny se rozpustí ve 120 ml 8 M amoniaku v ethanolu, přidá se 12,8 g kysličníku rtuťnatého a směs se 30 minut míchá při teplotě 20 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá olejovitý 5-(3-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl ] valeronitril. Vzorek tohoto olejovitého materiálu se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 5 molekvivalentů kyseliny maleinové. Ze vzniklého čirého roztoku se přidáním etheru vysráží krystalický maleát o teplotě tání 123 až 125 °C.
Alternativně je možno připravit 5-(3-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyra'zol-1-yl ] valeronitril reakcí 3-aminopyrazolu s 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátem, reakcí vzniklé thiomočoviny s amoniakem v přítomnosti kysličníku rtuťnatého a nakonec alkylací dusíkového atomu v poloze 1 získaného produktu, jímž je 3-(2-(2,2,2-trif luorethyl )guanidino] pyrazol, 5-bromvaleronitrilem.
Příklad 2
K roztoku 0,5 g 5-[3-(3-/2,2,2-trif luorethyl/thioureido) pyrazol-l-yl ] valeramidu v 6 ml 6 M amoniaku v ethylalkoholu se během 5 minut přidá 0,56 g kysličníku rtuťnatého, směs se 1 hodinu míchá a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který se rozpustí v ethylacetátu. Přidáním petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) se získá 5-[3-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidinojpyrazol-l-yl]valeramid ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 128 až 132 °C.
Výchozí materiál je možno získat následujícím postupem.
Roztok 0,2 g 5-(3-nitropyrazol-l-yl )valeronitrilu v 1 ml koncentrované kyseliny sírové se nechá 19 hodin reagovat při teplotě 20 °C, reakční směs se zředí 4 ml vody, zalkalizuje se 10,8 N hydroxidem sodným na pH 10 a extrahuje se třikrát vždy 5 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na bílý pevný zbytek, který po překrystalování z ethanolu poskytne 5-(3-nitropyrazol-l-yl )valeramid o teplotě tání 129 až 131 °C.
Směs 3,6 g 5-(3-nitropyrazol-l-yl)valeramidu a 0,54 g 3% (hmotnost/hmotnost] paládia na uhlí se ve 20 ml isopropanolu míchá ve vodíkové atmosféře, přičemž se vnějším chlazením ledem udržuje teplota pod 40 °C. Po 4 hodinách se již nepohlcuje žádný další vodík. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na olejovitý 5- (3-aminopyrazoI-l-yl Jvaleramid, který zkrystaluje. Tento produkt o hmotnosti 2,5 gramu se rozmíchá ve 25 ml acetonitrilu, přidá se 2,17 g 2,2,2-trifluorethyllsothiokyanátu, po 18 hodinách se směs zfiltruje a zbytek na filtru se promyje nejprve aceto241536 nitrilem a pak etherem. Získá se 5-(3-(3-/2,2,2-trif luorethyl/thioureido) pyrazol-l-yl ] valeramid o teplotě tání 172 až 174 °C.
Příklad 3
Směs 0,34 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluorethyl/thiour eido) -l,2,3-triazol-2-yl ] cyklopentankarboxamidu, 0,4 g kysličníku rtuťnatého a 20 ml 6 M methanolického amoniaku se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, zfiltruje se a odpaří. Získá se 0,27 g 3-[4- (2-/2,2,2-trifluorethy 1/guanidino )-1,2,3-triazol-2-yl] cyklopentankarboxamidu. K vzorku tohoto produktu v malém objemu ethylacetátu se přidá ekvivalent maleinové kyseliny v malém objemu acetonu. Po přidání etheru se získá 3-(4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino J -l,2,3-triazol-2-yl j cyklopentankarboxamid-maleát o teplotě tání 143 až 146 °C.
Výchozí materiál je možno připravit následujícím postupem.
Směs 3,5 g 1,2,3-triazolu, 5,0 g cyklopent-2-enonu, 2,0 ml 40% (hmotnost/objem) roztoku benzyltrimethylamoniumhydroxidu v methanolu a 20 ml dioxanu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, odparek se rozmíchá s ethylacetátem, roztok se promyje dvakrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se nečistý 3-(l,2,3-triazol-2-yljcyklopentanon ve formě světležlutého oleje.
NMR (deuterochloroformj:
7,62 (s, 2H),
5,37 (široký kvintet, 1H),
3,1 až 1,8 (m, 6Hj.
Směs 0,5 g nečistého 3-(l,2,3-triazol-2-yljcyklopentanonu, 0,5 g lithiumaluminiumhydridu a 20 ml etheru se přes noc míchá při teplotě místnosti. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží vodným louhem sodným, reakční směs se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá 0,5 g nečištěného 3-(1,2,3-triazol-2-yljcyklopentanolu ve formě oleje.
K roztoku 0,44 g nečištěného 3-(l,2,3-triazol-2-yl]cyklopentanolu v 5 ml pyridinu se při teplotě 5 °C přidá 1,1 g p-toluensulfonylchloridu. Směs se přes noc chladí na 5 stupňů C, načež se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,72 g nečištěného olejovitého 3- (1,2,3-triazol-2-yl) cyklopentyl-p-toluensulf onátu.
Směs 0,7 g nečištěného 3-(l,2,3-triazol-2-yl) cyklopentyl-p-toluensulf onátu, 0,17 g kyanidu sodného a 10 ml dimethylsulfoxidu se přes noc míchá při teplotě 95 °C. Reakční směs se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 0,33 g nečištěného 3- (l,2,3-triazol-2-yl) cyklopentankarbonitrilu ve formě oleje.
Směs 0,3 g nečištěného 3-(l,2,3-triazol-2-yljcyklopentankarbonitrilu, 2 ml koncentrované kyseliny sírové a 1 ml koncentrované kyseliny dusičné se nechá přes noc reagovat při teplotě místnosti. Počáteční stadium reakce je exothermní a vyžaduje chlazení. Reakční směs se vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,26 g nečištěné 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yljcyklopentankarboxylové kyseliny.
Směs 0,3 g 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yljcyklopentankarboxylové kyseliny a 2 ml thionylchloridu se 30 minut zahřívá na 60 stupňů C, pak se odpaří za sníženého tlaku k suchu, zbytek se dvakrát rozmíchá vždy s 10 ml toluenu a odpaří se. Netěkavý odparek se rozmíchá s 10 ml 6 M ethanolického amoniaku a směs se odpaří, čímž se získá 0,25 g nečištěného 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl) cyklopentankarboxamidu. Vzorek produktu vyčištěný středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla má teplotu tání 127 až 128 °C.
K směsi 0,28 g 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl) cyklopentankarboxamidu, 0,3 g 5% (hmotnost/hmotnost) paládia na uhlí a 20 mililitrů ethanolu se při teplotě 50 °C přidá 0,6 ml hydrazin-hydrátu. Reakční směs se 15 minut zahřívá na 50 °C, pak se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá 0,22 g nečištěného 3- (4-amino-l,2,3-triazol-2-yl) cyklopentankarboxamidu ve formě bílé pevné látky.
Směs 0,215 g 3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-yljcyklopentankarboxamidu, 0,5 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu, 5 ml acetonitrilu a 1 ml dimethylformamidu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, odparek se trituruje s ethanolem a zfiltruje se. Získá se 0,35 g pevného 3-[4- (3-/2,2,2-trif luorethyl/thioureido j -1,2,3-triazol-2-yl] cyklopentankarboxamidu, který se používá bez dalšího čištění.
Příklad 4
K roztoku 180 mg 4-[3-(3-/2,2,2-trif luorethyl/thioureido ) pyrazol-l-ylmethyl ] benzamidu v 5 ml ethanolu nasyceného amoniakem se přidá 380 mg žlutého kysličníku rtuťnatého. Směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odstředí a kapalina nad usazeninou se odpaří ve vakuu. Získá se 4-(3-( 2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino) pyrazol-l-ylmethyl]benzamid tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 192 °C.
Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem.
K roztoku 200 ml 3-nitropyrazolu ve 2,5 mililitrech suchého dimethylformamidu se za míchání přidá 70 mg pasty natriumhydridu [61% (hmotnost/hmotnost] disperze v oleji]. Po odeznění pěnění se přidá 300 mg 4-chlormethylbenzamidu, směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se zředí 20 mililitry vody. Vysrážený 4-(3-nitropyrazol-1-ylmethyl jbenzamid se izoluje filtrací. Získá se 300 mg produktu o teplotě tání 200 až 201 °C.
Roztok 100 mg shora připraveného nitridamidu v suchém dimethylformamidu se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku, za použití 10 mg 5% (hmotnost/hmotnost) paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po filtraci a následujícím odpaření filtrátu ve vakuu se získá 4-(3-aminopyrazol-l-ylmethyl Jbenzamid.
Směs 250 mg shora připraveného aminu a 0,16 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu v 1 ml acetonitrilu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odfiltrování vysráženého pevného materiálu se získá 180 mg 4-(3-(3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido j pyrazol-l-ylmethyljbenzamldu o teplotě tání 205 až 206 °C. .
Příklad 5
Směs 18,2 mg 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeramidu a 51 mg hydrojodidu (2,2,2-trifluorethyl)-S-methylisothiomočoviny se 20 minut zahřívá na 100 °C. Preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu a amoniaku (hustota 0,880) v poměru 8 : 2 : 0,5 (objem/objem/objem) jako elučního činidla se získá ve výtěžku 40 procent 5- [ 3- (2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino jpyrazol-l-yl]valeramid o teplotě tání 129 až 130 °C.
Derivát isothiomočoviny, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následovně.
Roztok 9,12 g thiokyanatanu amonného a 13,6 g 2,2,2-trifluorethylamin-hydrochloridu v 50 ml vody se 20 hodin zahřívá na 100 °C. Přidá se 50 ml vody a směs se znovu zahřeje k rozpuštění pevného podílu. Po ochlazení se ve výtěžku 52,4 % vysráží krystalický hydrát 2,2,2-trifluorethylthiomočoviny, tající při 154 až 156 °C.
Roztok 8,0 g 2,2,2-trifluorethylthiomočoviny a 3,5 g methyljodidu ve 40 ml ethanolu se 70 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří ve vakuu k suchu. Triturací zbytku s etherem se ve výtěžku 90 % získá hydrojodid 2,2,2-trifluorethyl-S-methylisothiomočoviny o teplotě tání 154 až 156 °C.
Příklady 6 až 62
Analogickým postupem jako v příkladu 2 nebo 5 je možno připravit následující sloučeniny:
R NH
C=N-Cx
H,,N 'z-A-CONR3^
R3
R4
R1
CFsCHz
CFsCH?
CFcCHž
Cl (31?
CF.CH i
CF.CHj
CF.5CH2
CF..CII:
CFsCH?
CFsCH?
CF3CH2
CF0CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF5CH2 kruh —X—A'Uj „y 4
-’Ι,, .
S~( C 3'
S-fCíUv
ΓΧ
N^^S-(CH2h.
/X -., jV t Μ fy _z>· ?'·< A
N s~ích2;3n s-ι cty3 N>XS-lCH2)3~
A*VV' f
v 'Sí/
<A,
Ϊ <
-N
CH3
CH.CH.OH
CH2CH2NH2
CHs
CH2CH2OH
NH?
CH2CF3
-A
OCH3
H
NH?
CH3CH2OH
H
UCH^ý
R3
R4 příklad
R1
241536 kruh —X—A—
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF2CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2 cr.ciiCFjCHž
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CF3CH2
CH^C
s— “4 I
N
CHXCH.
N-CH. / 3
h
COCH
N s~(Ch3K.
CH2CF3
CH3
NH2
CH:;
CHj
CH.3
CH.5
Η
H
H
S-ÍCH^·
R3
R4 příklad
R1
4 ! 3 3 S kruh —X—A—
37 | CF3CH2 | /1 | H | H |
38 | CF3CH2 | H | H | |
39 | CHOCH2GH2 | H | H | |
40 | GF.CH; | Γ“=Ί | H | H |
41 | CF3CH2 | H | H | |
42 | CHF2CF2CH2 | ,..-¼.. JH ~· fCH0r J'j- ,7. -J SěělC-A^- Pí | H | H |
43 | GGllACHj | H | H |
CF..CH2
CF3CH2
CHF2CF2CH2
CF3CH2
CF.5CH2
CF.5CH2
CF3CH2
GGil.'Cil:
CHF2CF2CH2
CF3CH2
CF2CH2
ΓΊ1 pf,.
C HJ3jM
I
f:'V íX\
IV f ' χΑί '1
-f
CHC í
f, N
W ^0(Ch^
X\
-N
-3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
příklad | R1 | kruh —X—A— | R3 | R4 |
55 | CF3CH2 | Γϊ n^ch^s-ích^j- | H | H |
56 | CF3CH2 | H | H | |
57 | CF3CH2 | fci 1 1 1 H «11 uuA J^Jhch2v | H | H |
58 | CF5CH2 | H | H |
CF3CH2
CHFzCFžCHz cf3ch2
H
H
H
II
241530
Legenda:
Příklad 6:
teplota tání 153 až 155 °C.
Příklad 7:
teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 8:
bis-hydrogenmaleát, teplota tání 144 až 148 °C.
Přiklad 9:
teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 10:
teplota tání 179 až 181 °C.
Příklad 11:
teplota tání 192 až 195 °C.
Příklad 12:
maleát, teplota tání 202 až 204 °C. Příklad 13:
teplota tání 176 až 178 °C.
Příklad 14:
maleát, teplota tání 161 až 163 °C. Příklad 15:
teplota tání 199 až 201 °C.
Příklad 16:
teplota tání 209 až 210 °C.
Příklad 17:
teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad 18:
maleát, teplota tání 171 až 172 °C. Příklad 19:
teplota tání 165 až 167 °C.
Příklad 20:
maleát-0,25 H2O, teplota tání 169 až 171 °C. Příklad 21:
maleát, teplota tání 165 až 166 °C.
Příklad 22:
maleát, teplota tání 194 až 196 °C. Příklad 23:
dimaleát, teplota tání 162 až 163 °C. Příklad 24:
2,5-maleát-l H2O, teplota tání 165 až 168 stupňů Celsia.
Příklad 25:
maleát 0,5 H2O, teplota tání 187 až 189 °C. Příklad 26:
maleát-0,5 H2O, teplota tání 135 až 140 °C. Přiklad 27:
maleát, teplota táni 160 až 163 °C.
Příklad 28:
teplota tání 152 až 154 °C.
Příklad 29:
teplota tání 125 až 126 °C.
Příklad 30:
teplota tání 122 až 126 °C.
Příklad 31: Analýza:
vypočteno:
47.1 % C, 6,9 % H, 26,8 % N;
nalezeno:
47,0 % C, 6,7 % H, 26,8 % N.
Příklad 32:
teplota tání 156 až 158 °C.
Přiklad 33:
NMR (perdeuterodimethylsulf oxid):
2,8 (d, 3H),
4.1 (m, 2H),
7,3 (s, 1H),
7,0 — 8,4 (komplex, 7H).
Příklad 34:
hydrogenmaleát, teplota tání 138 až 141 °C.
Příklad 35:
maleát, teplota táni 138 až 139 °C.
Příklad 36:
hydrogenmaleát, teplota tání 202 až 203 °C.
Příklad 37: hydrogenmaleát, teplota tání 184 až 186 °C.
Příklad 38:
hydrogenmaleát, teplota tání 176 až 177 ÚC.
Příklad 39:
maleát, teplota tání 194 až 195 °C. Příklad 40:
1,25-maleát, teplota tání 158 až 159 °C. Příklad 41:
1,5-maleát, teplota tání 130 až 131 °C. Příklad 42:
dimaleát-0,5 HjO, teplota tání 93 až 95 °C.
Příklad 43:
1,25-maleát, teplota tání 162 až 163 °C. Příklad 44:
maleát, teplota táni 156 až 157 °C.
Přiklad 45:
maleát, teplota tání 159 až 161 °C. Příklad 46:
maleát, teplota tání 141 až 142 °C.
Příklad 47:
maleát, teplota tání 146 až 147 °C.
Příklad 48:
hydrogenmaleát-0,5 HíO, teplota tání 182 až 185 °C.
Příklad 49:
teplota tání 179 až 181 °C.
Příklad 50:
teplota tání 192 až 193 °C.
Příklad 51:
maleát, teplota tání 149 až 153 °C. Příklad 52:
maleát, teplota tání 161 až 162 °C. Příklad 53:
maleát, teplota tání 189 až 191 °C. Příklad 54:
maleát, teplota tání 168 až 169 °C. Příklad 55:
teplota tání 126 až 128 °C.
Příklad 56:
maleát, teplota tání 177 až 179 °C.
Příklad 57:
teplota tání 162 až 164 °C.
Příklad 58:
maleát, teplota tání 166 až 168 °C. Příklad 59:
NMR (iperdeuterodimethy lsulfoxid ]:
7,5 (m, 4 H),
7,5 (d, 1H),
5,8 (d, 1H),
5,0 (s, 2H),
4,0 (m, 4H),
3,7 (m, 2H).
4 1 5 3 S
Příklad 60:
hydrogenmaleát, teplota tání 176 až 177 °C.
Příklad 61:
maleát, teplota tání 173 až 174 °C. Příklad 62:
hydrogenmaleát, teplota tání 168 až 170 °C.
2S
Příklady 63 až 67
Analogickým postupem jako v příkladu 2 nebo 5 je možno připravit následující sloučeniny:
příklad
CP -, C HnN W
Legenda:
Příklad 63:
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,41 (d, 1H),
5,66' (d, 1H),
4,08 (q, 2H),
3,96 (t, 2H),
3,1 (m, 2H],
2,61 (t, 2H),
2,08 (t, 2H),
1,52 (m, 4Hj.
Příklad 64:
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid j:
7.5 (m, 5H),
5,73 (d, 1H),
4.06 (q, 2H),
5,22 (s, 2H).
Příklad 65:
NMR (perdeuíerodimethvlsulfoxidj: 7,7 (s, 1H),
3,92 (m, 4Hj,
2,08 (t, 2H),
1,5 (m, 4Hj.
Příklad 66:
maleát taje při 143 až 146 °C.
Příklad 67:
NMR dimaleátu (perdeuterodimethylsulfoxid):
8,4 až 6,4 (široký m, 10H včetně 7,7 [s, lHjj,
5,04 (kvintet, 1H),
4,35 (q, 2H),
2,85 (kvintet, 1H),
2,45 až 1,9 (m, 6Hj.
4 1 5 3 S
Claims (3)
- predmet vynalezu1. Způsob výroby derivátu guanidinu obecného vzorce I tyti ) ve kterém každý ze symbolů R1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkylových, cykloalkylových nebo cykloalkylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu s tím omezením, že alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 představuje halogensubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu a s tím omezením, že na uhlíkovém atomu alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, který je přímo napojen na dusíkový atom, není přítomen žádný halogenový substituent, nebo R2 znamená atom vodíku a R1 představuje zbytek vzorce II r5_e_W— (II j v němžW představuje nerozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,E znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce NR6, kde R6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až B atomy uhlíku aR5 znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsouR5 a R6 spojeny a spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový nebo N-methylpiperazinový kruh, přerušovaná čára v kruhu X znamená dvojnou vazbu na jedné straně atomu dusíku aZ představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, takže kruhem X je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku a popřípadě obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh X tam, kde je to možné, může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu,A představuje fenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě obsahující jako součást řetězce jednu nebo dvě skupiny vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry, skupinu NH-, N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cis- a trans-vinylenovou skupinu, ethinylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s tím, že nejkratší část řetězce mezi kruhem X a seskupením C = D sestává z nejméně 3 atomů, přičemž řetězec zbytku A může být popřípadě přerušen skupinou přímou navázanou na seskupení C = D, přičemž touto skupinou není kyslík, síra, skupina NH nebo N-alkylová skupina a přičemž žádné dvě skupiny, jimiž je popřípadě přerušen řetězec zbytku A, vybrané z atomů kyslíku a síry, skupiny NH a N-alkylové skupiny, nejsou spolu navzájem spojeny,D představuje atom kyslíku nebo síry,R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou sku241536 pinu se 2 až 8 atomy uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu s 8 až 14 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, karbamoylalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroarylovou částí je heterocyklický aromatický zbytek obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž alkylová část heteroarylalkylové skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž pokud R3 znamená nebo obsahuje arylový nebo heteroarylový kruh, je tento kruh popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jódu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu, aR4 představuje atom vodíku neboR3 a R4 jsou spolu spojeny a společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný nasycený kruh Obsahující popřípadě dvojnou vazbu nebo další atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se vybuduje guanidinový zbytek navázaný na kruh X reakcí příslušné thiomočoviny nebo jejího S-alkylderivátu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo S-benzylderivátu, nebo soli tohoto derivátu, s odpovídajícím aminem, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce 1, rezultující ve formě volné báze, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 5-[3-(3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido)pyrazol-l-yl]valeramid nechá reagovat s amoniakem.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 5-(3-aminopyrazol-l-yl jvaleramid nechá reagovat s (2,2,2-trif luor ethyl )-S-methylisothiomočovinou nebo s jejím hydrojodidem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8107273 | 1981-03-09 | ||
CS821570A CS241503B2 (en) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Method of guanidine derivatives production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS881083A2 CS881083A2 (en) | 1985-08-15 |
CS241536B2 true CS241536B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=25745465
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS838809A CS241535B2 (cs) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Způsob výroby derivátů guanidinu |
CS838811A CS241537B2 (cs) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Způsob výroby derivátů guanidinu |
CS838810A CS241536B2 (cs) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Způsob výroby derivátů guanidinu |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS838809A CS241535B2 (cs) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Způsob výroby derivátů guanidinu |
CS838811A CS241537B2 (cs) | 1981-03-09 | 1982-03-08 | Způsob výroby derivátů guanidinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (3) | CS241535B2 (cs) |
-
1982
- 1982-03-08 CS CS838809A patent/CS241535B2/cs unknown
- 1982-03-08 CS CS838811A patent/CS241537B2/cs unknown
- 1982-03-08 CS CS838810A patent/CS241536B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS241537B2 (cs) | 1986-03-13 |
CS881083A2 (en) | 1985-08-15 |
CS241535B2 (cs) | 1986-03-13 |
CS880983A2 (en) | 1985-08-15 |
CS881183A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4493840A (en) | Antisecretory guanidine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4496571A (en) | Histamine H2-antagonists | |
HU179492B (en) | Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives | |
EP0060697B1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
EP0060094B1 (en) | Guanidine derivatives | |
US4748165A (en) | Amidine derivatives | |
US4451463A (en) | Alcohol derivatives | |
US4496564A (en) | Amide derivatives | |
CS241536B2 (cs) | Způsob výroby derivátů guanidinu | |
US4460584A (en) | Nitrogen heterocycles | |
EP0060730A2 (en) | Bicyclic derivatives | |
CS241503B2 (en) | Method of guanidine derivatives production | |
JPH0219111B2 (cs) | ||
CA1220477A (en) | Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists | |
CA1249822A (en) | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists | |
CS240952B2 (cs) | Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu | |
EP0103390A2 (en) | Guanidine-containing esters as histamine H2 receptor blockers |