CS240951B2

CS240951B2 - Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu

Info

Publication number: CS240951B2
Application number: CS83514A
Authority: CS
Inventors: Derrick F Jones; Keith Oldham
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1981-03-18
Filing date: 1982-03-16
Publication date: 1986-03-13
Also published as: CS240952B2; CS51483A2; CS51583A2

Abstract

Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu obecného vzorce I CF,CH,NH^_ z -''\ N-fc 3 2 '^C=N-C S X ,C-A — 7~ ch 3 H 2 N Xi/ ve kterém θ X znamená pyrimidinový kruh navázaný v polohách 2 a 4 , nebo pyridinový kruh a A představuje tetramethylenový nebo thiotrlmethylenový zbytek, a jejich adičních solí s kyselinami, vyzna čující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II CF,CH-NH ^NH J>C-N-C V X ^C-A-C /11/ h 2 n -'^ ^ NH 2 ve kterém X a A mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat s ethyl-2-formylpropionátem, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I, rezultující ve formě volné báze, reakcí s kyselinou poskytující farmaceutic ky upotřebitelný aniont převede na adiční sůl s kyselinou. Vyráběné sloučeniny jsou H-2 antagonis- ty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.

Description

Vynález popisuje způsob výroby heterocyklických derivátů, které jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.

Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje V organismu živočichů, je při projevech své účinnosti schopna vázat se na určité specifické receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných typů.

První J. Pharmac klasickými

Druhý 1972, 236, cimetidin.

z těchto receptorů byl pojmenován jak H-l receptor /viz Ash a Schild, Brit.

, 1966, 27, 427/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován /antagonisován/ antihistaminiky, jako mepyraminem.

receptor histaminu byl pojmenován jako H-2 receptor /viz Black a spol., Nátuře, 385/ a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je

Je známo, že jedním z výsledků blokování účinku histaminu na H-2 receptor je inhibice sekrece žaludeční kyseliny, a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí.

V britských zveřejněných přihláškách vynálezů č. GB2O52478A a GB2O558OOA jsou popsány antagonisty H-2 receptorů histaminu, jimiž jsou 2-guanidinothiazolové deriváty nesoucí v poloze 4 postranní řetězec, k jehož konci je napojena substituovaná amidinoskupina.

Nyní bylo zjištěno, že halogenalkylguanidinoheterocykly nesoucí postranní řetězec, k jehož konci je připojena popřípadě substituovaná amidinoskupina, jsou účinnými antagonisty H-2 receptorů histaminu.

V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu obecného vzorce I

/1/ ve kterém

X znamená pyrimidinový kruh navázaný v polohách 2 a 4, nebo pyridinový kruh a

A představuje tetramethylenový nebo thiotrimethylenový zbytek, a jejich adičníoh solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II / CF₃CH₂NH nh

C-N-C

C-A-C /11/ h₂n

IH va kterém

X a A mají shora uvedený význam, nebo jejich adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat s ethyl-2-formylpropionátem, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce II, rezultující ve formě volné báze, reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont převede na adiční sůl s kyselinou.

Konkrétní sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení. S výhodou se vyrábějí následující sloučeniny:

4-hydroxy-5-methy1-2-/3- [2-/2-/2,2,2-tr i f luorethyl/guanidino/pyr id-6-y lthioj propyl/pyrimidin /příklad 1/,

4-hydroxy-5-methyl-2-/4-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yljbutyl/pyrimidin /příklad 2/ a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi guanldinových derivátů podle vynálezu s kyselinami jsou například soli -s kyselinou chlorovodíkovou,kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou.

Způsob podle vynálezu je možno provádět v ředidle nebo v rozpouštědle, jako v methanolu či ethanolu a lze jej urychlit nebo dokončit záhřevem, například záhřevem na teplotu varu ředidla nebo rozpouštědla.

Výchozí látky používané při práci způsobem podle vynálezu je možno připravit postupy popsanými v příkladech provedení.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou deriváty guanidinu vyráběné způsobem podle vynálezu H-2 antagonisty histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stresu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.

Účinnost na antaigonizování H-2 receptorů histaminu je možno demonstrovat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I inhibovat histaminem vyvolanou pozitivní chronotropní odezvu u spontánně bijící pravé předsíně morčete nebo jejich schopností inhibovat histaminem vyvolanou spotřebu aminopyrinu v kyselé oblasti výstélkových buněk.

Test na předsíni morčete se provádí následujícím postupem:

Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g /isonetricky/ suspenduje ve 25 ml termostaticky kontrolované /30 °C/ tkáňové lázně obsahující okysličený /95 % O^, 5 % COj/ Krebs-Hanseleitův pufr /pH 7,4/.

Tkáň se nechá 1 hodinu stabilizovat, během kteréžto doby se dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodníkem silového posunu přes extensometrický vazební člen a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem.

Zjistí se kontrolní odezva na 1 yuM histamin, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibrovat na základní hodnotu. Po patnáctiminutové řeekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace.

t'·

Za 10 minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin /1 JOM/ a odezva na histamin v přítomnosti antagonisty se porovná s kontrolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrolní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak stanoví zjevná disociační konstanta H-2 antagonisty.

Aminopyrinový test se provádí následujícím způsobem:

Žaludeční sliznice novozélandského bílého králíka se oddělí od svaloviny a promyje se v pufru 1 /obsahuje v 1 litru 8,007 g chloridu sodného, 0,201 g chloridu draselného,

0,113 g monohydrogenfosforečnanu sodného, 0,204 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,132 g dihydrátu chloridu vápenatého, 0,101 g chloridu hořečnatého a 1 g glukosy, a je hydroxidem sodným upraven na pH 7,4/.

Tkáň se jemně rozseká, suspenduje se v pufru 1 a třikrát se pufrem 1 promyje. Tkáň se pak suspenduje v dispergačním prostředí /100 mg kolagenasy /Sigma Chemical Co., typ V/ a 100 mg albuminu hovězího séra /Miles Laboratories Ltd., frakce V/ ve 100 ml pufru 1) 50 ml prostředí na 10 g čisté hmotnosti tkáně/ a za míchání v kyselíkové atmosféře se inkubuje při 30 °C a pH 7,4 /podmínky kontinuálně sledovány a udržovány/.

Po 30 minutách se tkáň nechá usadit a kapalina nad usazeninou se oddělí. Přidá se čerstvé dispergační médium /50 ml na 10 g hmotnosti vlhké tkáně/ a v inkubaci se pokračuje. Po 40 až 60 minutách sestává disperze tkáně převážně ze, žláz a celých buněk.

Všechny zbývající větší části tkáně se odstraní filtrací přes nylonovou sítku. Směs žláz a buněk se izoluje odstředěním při 200 x g a suspenduje se v pufru 1 obsahujícím 1 % albuminu hovězího séra /Miles Laboratories Ltd., frakce V/.

Nakonec se buňky a žlázy třikrát promyjí pufrem 1 a suspendují se v pufru 2 /obsahuje 500 ml Eaglesova prostředí /MEM/, 10 mg aprotininu /Sigma Chemical Co./ a 20 ml /150 mmol/

2-[4-/2-hydroxyethyl/piperazin-l-yl]ethansulfonové kyseliny, upraven hydroxidem sodným na pH 7,4i 150 ml na 10 g čisté hmotnosti tkáně/.

Suspenze tkáně se nejméně 1 hodinu před použitím míchá v kyslíkové atmosféře při teplotě 32 °C.

Tkáňová suspenze se 20 minut inkubuje s testovanou sloučeninou a 10/umo 1 aminopyrinu značeného C^X4 na dimethylaminoskupině 0,37.10¹⁰s^-1ml^-1, Spotřeba aminopyrinu se pak stimuluje přidáním histaminu a inhibitoru fosfodiesterasy ICI 63197 /Biochem. Soc. Speciál Publi-5 -7 cation 1, 1973, str. 127 až 132/ do finálních koncentrací 10 M resp. 5 x 10 M.

Po 18 minutách se buňky a žlázy oddělí od inkubačního prostředí filtrací suspenze ty les filtry ze skleněných mikrovláken. Směs buněk a žláz se pak rychle /za kratší dobu než ÍO sekund/ třikrát promyje ledově chladným pufrem 1.

Na scintilačním počítači se pak změří arainopyrin značený C¹^, zadržený v tkáni, a porovnáním s konstrolním vzorkem se vypočte stupeň inhibice spotřeby aminopyrinu, způsobený testovanou sloučeninou.

Ze série testů prováděných s různými koncentracemi se pak graficky zjistí koncentrace testované látky způsobující 50% inhibici.

Všechny sloučeniny uvedené v tomto textu jako příklady byly podrobeny bud testu na morčecí předsíni nebo aminopyrinovému testu. Všechny látky testované na předsíni morčete jsou účinné při koncentraci v lázni 10 /iM nebo při koncentraci ještě nižší, přičemž účinnější z těchto sloučenin vykazují při této koncentraci úplnou inhibici odezev.

Všechny sloučeniny testované aminopyrinovým testem vykazují 50% inhibici spotřeby aminopyrinu při koncentraci 3 ynM nebo při koncentraci ještě nižší.

Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I při intravenosním podání, podání do žaludku nebo orálním podání, inhibovat sekreci kyselých žaludečních šřáv například u krys nebo psů s žaludeční pištěli nebo s denervovanými váčky v žaludečním fundu, u nichž byla žaludeční sekrece stimulována podáním látky zvyšující sekreci, například pentagastrinu, histaminu, bethanecholu nebo potravy.

Test na krysách se provádí následujícím zpftsobem:

Krysí samice o hmotnosti 200 až 230 g se anestetizují intramuskulární aplikací urethanu v dávce 1,5 g/kg a do jejich průdušnice se zavede kanyla. Jícnem se do žaludku pokusného zvířete zavede měkká hadička, která se v oblasti krku upevní ligaturou.

Řezem v dvanáctníku se do antrální oblasti žaludku zavede trubice z plastické: hmoty /průměr 3 mm/ s větším počtem otvorů a její poloha se zajistí ligaturou okolo pyloru.

Jícnovou kanylou se žaludek promývá solným roztokem /9 g chloridu sodného/litr/ v dávce 7 ml/min a kapalina odebíraná z pylorického vývodu se v desetiminutových intervalech shromažduje v kádinkách.

Sekrece kyseliny se stimuluje subkutánním podáním specifického H-2 antagonisty dimaprit: v dávce 10 mg/kg s následující infusí v dávce 30 mg/kg/h. Sekrece kyseliny se vypočítává titrací vzorků odebíraných po 10 minutách.

Titrace se provádí 20 mM hydroxidem sodným do koncového bodu pH 6,4. Jakmile sekrece kyseliny dosáhne rovnoměrných hodnot /tři po sobě následující odečty se pohybují v rozmezí 5 %/ aplikuje se testovaná sloučenina intravenosně kanylou zavedenou do levé zevní jugulární žíly.

Sekrece se pak měří po další 2 hodiny. Připraví se nejprve zásobní roztok každé z testovaných sloučenin /10 mg/ml v dimethylsulfoxidu/ a z tohoto zásobního roztoku se ředěním sodným roztokem připraví příslušně zředěný roztok umožňující injekční aplikaci příslušné dávky v objemu 1 ml/kg /koncentrace dimethylsulfoxidu nižší než 2 %/.

Test na psech s chronickou pištěli se provádí následujícím postupem:

Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, se nechá přes noc hladovět, přičemž se neomezuje v příjmu pitné vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve třmenech tak, aby byl nucen stát.

Při stanovení účinku testované sloučeniny při intravenosním podání se pištěl otevře a po zjištění absence basální sekrece během 30 minut se začne s kontinuální intravenosní infusí látky zvyšující sekreci /0,5 /imol/kg/h histaminu nebo 2 /ig/kg/h pentagastrinu/ v solném roztoku /15 ml/h/.

Každých 15 minut se shromaždují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku a podíl o objemu 1 ml se titruje 100 mM hydroxidem sodným až do neutrality, k zjištění koncentrace kyseliny.

Po dosažení stabilní úrovně sekrece /1 až 2 hodiny/ se intravenózně podá testovaná sloučenina v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž se neustále pokračuje v infusi látky zvyšující sekreci.

ř»jíi stanovení účinku testované sloučeniny při aplikaci do žaludku se po zjištění absen· ce basální sekrece /během 30 minut/ zavede testovaná sloučenina obsažená v prostředí sestávajícím z 25 ml 0,5% /hmotnost/objem/ hydroxypropyl-methyloelulosy a 0,1 % /hmotnost/objem/ povrchově aktivního činidla /Tween 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem píštěle.

Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci, jak je popsáno výše. Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se se stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylo do žaludku uvedeno pouze nosné prostředí.

Při zjišĚování účinnost při orální aplikaci se testovaná látka aplikuje ve formě želatinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl otevře a okamžitě se začne s intravenosní infusí látky zvyšující sekreci.

Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.

Test na psech s denervovanými váčky v žaludečním fundu se provádí následujícím způsobem!

Připraví se samci beaglů /14 až 22 kg/ s vagově denervovanými váčky v oblasti fundu /metoda viz Rudick a spol., J. Surg. Res. 1967, T_, 383/. Zvířata se nechají 4 až 6 týdnů zotavovat po chirurgickém zákroku, načež se u nich po dobu dalších 2 až 3 měsíců před těsto· váním provádí nácvik a standardizace sekretorické odpovědi.

Před testem se psi nechají 23 hodiny hladovět /příjem vody není omezen/. Během pokusů jsou psi lehce zavěšeni na látkových popruzích. Po promytí váčku teplou vodou se v dávce 10 yug/min začne infusí podávat histamin.

Tato dávka agonistu vyvolá u všech pokusných psů submaximální /60 až 90 % maximální hodnoty/ zvýšení sekrece kyseliny. Sekrety z váčku se odebírají v patnáctiminutových intervalech do kalibrovaných skleněných zkumavek a s přesností na 0,1 ml se měří jejich objem.

Vzorek o objemu 500yul se zředí 5 ml solného roztoku a titruje se lOOmM hydroxidem sodným na pH 7,0. Z koncentrace kyseliny v sekretu a z objemu sekretu se vypočítá celková produkce kyseliny.

Testované sloučeniny se podávají intravenosně v dávce 0,1 ml/kg do véna cephalica nebo orálně ve formě želatinové kapsle, a to v době, kdy se sekrece ustálí /tři po sobě následující odečty jsou v rozmezí 10 %/. Sekrece se měří po dobu 3 hodin po podání testované látky.

Z výsledků získaných při testu na morčecí předsíni a při aminopyrinovém testu je možno si učinit úsudek o účinnosti při testech na krysách a na psech.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících deriváty guanidinu podle vynálezu v kombinaci s netoxickými, farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči.

i >

Tyto farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. K tomuto účelu je možno zmíněné prostředky upravovat o sobě známým způsobem například na tablety, kapsle, vodné či olejové roztoky či suspenž emulze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze, gely, krémy, masti nebo prostředky k omývání.

Kromě derivátu guanidinu podle vynálezu mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, rektální nebo parenterální aplikaci, obsahovat nebo mohou být společně aplikovány s jedním nebo několika známými léčivy vybranými ze skupiny zahrnující antacidika, jako napři240951 klad směsi hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého, antipepsinové sloučeniny, jako například pepstatin, jiné H—2 antagonistv histaminu, jako například cimetidin nebo ranitidin, látky hojící vředy, jako například carbenoxolon nebo soli vizrautu, protizánětlivá činidla, jako například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, jako například 16,16-dimethylprostaglandin E₂, klasická antihistarainika /H-l antagonisty histaminu/, jako například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinerglcká činidla, jako například atropin či propanthelin-bromid, anxiolytlcká činidla, jako například diazepam, chlordiazepoxid nebo fenobarbital.

Farmaceutické, prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátu guanidinu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik /H-l antagonistů histaminu/, jako jsou například mepyramin nebo difenhydramin, nebo/a jedno nebo několik steroidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocinolon nebo triamcinolon.

Prostředky k místní aplikaci mohou obsahovat 1 až 10 % /hmotnost/hmotnost/ derivátu guanidinu podle vynálezu.

Výhodným farmaceutickým prostředkem je preparát vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta nebo kapsle obsahující 5 až 500 mg derivátu guanidinu, nebo preparát vhodný pro intravenosní, subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní injekční preparát obsahující 0,1 až 10 % /hmotnost/hmotnost/ derivátu guanidinu.

Farmaceutické prostředky popisované výše se normálně podávají lidem k léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným obecným způsobem, jaký se používá při aplikaci cimetidinu, přičemž pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinnost a dobu trvání účinku derivátu guanidinu podle vynálezu v porovnání s cimetidinem.

Při orální aplikaci se tedy každému pacientovi bude podávat dávka pohybující se od 5 mg do 500 mg, s výhodou od 10 mg do 100 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, při intravenosním, subkutánním nebo intramuskulárním podání pak dávka pohybující se od 0,5 do 50 mg, s výhodou od 2 mg do 20 mg derivátu guanidinu podle vynálezu, přičemž příslušný prostředek se bude aplikovat jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou, denně.

Rektálně aplikovaná dávka se bude přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je'možno v případě, že obsahují množství guanidinového derivátu, které je násobkem dávky účinné při podání jednou až čtyřikrát denně, podávat méně často.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

Směs 22,2 g ethylformiátu, 15,3 g ethylpropionátu, 1 ml ethanolu, 15 g 50% /hmotnost/hmotnost/ disperze natriumhydridu v minerálním oleji a 300 ml etheru se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, zbytek na filtru se rozpustí ve 150 ml methanolu a k roztoku se přidá 38 g 4-(2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidlno/pyrid-5-ylthio butanimidlnhydrochlorIdu.

Reakční směs se 5 hodin míchá za zahřívání k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbytek se roztřepe mezi ether a vodu. Vodná fáze se okyselí na pH 1, promyje se etherem a pak se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se v methanolu, roztok se okyselí etherickým roztokem chlorovodíku, vysrážený hydrochlorid se odfiltruje a překrystaluje se z methanolu. Získá se 4-hydroxy-5-methy 1-2-/3-[2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-ylthioJpropyl/pyrimidin-dihydrochlorid' tající za rozkladu při 244 až 246 °C.

Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 83,7 ml benzylmerkaptanu a 16,4 g sodíku v ethanolu se přidá 40 g 2-amino-6-brompyridinu a směs se za míchání 72 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří k suchu, zbytek se rozmíchá se směsí 1,4 litru vody a 700 ml ethylacetátu a okyselí se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1.

Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, čímž se získá 30 g 2-amino-6-benzylthiopyridin-hydrochloridu o teplotě tání 189 až 191 °C.

K roztoku 47,2 g 2-amino-6-benzylthiopyridln-hydrochloridu v 700 ml kapalného amoniaku se za míchání po malých dávkách přidá 17,0 g sodíku. Po skončeném přidávání sodíku se přidá 21,9 g chloridu amonného a směs se odpaří k suchu.

Zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml ethanolu a 100 ml vody, přidá se 23 ml 4-brombutyronitrilu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří k suchu a odparek se roztřepe mezi 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a ether.

Vodná fáze se zalkalizuje ION vodným 'hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuSí síranem sodným a odpaří se k suchu, čímž se získá 36,1 g 4-/2-aminopyrid-6-ylthio/butyronitrilu, který se používá bez dalšího čištění.

Roztok 36 g 4-/2-aminopvrid-6-ylthio/butyronitrilu a 22 ml 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu ve 100 ml acetonitrilu se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti. Odfiltrováním krystalické sraženiny a jejím promytím studeným ethanolem se získá 4-(2-/3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido/pyrid-6-ylthio]butyronitril o teplotě tání 131 až 133 °C.

Směs 29 g 4-(2-/3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido/pyrid-6-ylthio butyronitrilu, 29 g žlutého kysličníku rtužnatého a 100 ml nasyceného ethanolického roztoku amoniaku se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje.

Filtrát se odpaří k suchu, zbytek se trituruje s petroletherem /teplota varu 60 až 80 °c/ a odfiltruje se. Získá se 24 g 4-(2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-y1thio butyronitrilu o teplotě tání 89 až 91 °c.

Roztok 36,5 g 4-(2-/2-/2,2,2-trifluorethyl-guanidino/pyrid-5-ylthio]butyronitrilu ve 150 ml chloroformu a 150 ml methanolu se při teplotě 0 °C nasytí plynným chlorovodíkem a pak se nechá 72 hodiny reagovat při teplotě 0 °C.

Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se roztřepe mezi vodný roztok uličitanu draselného a chloroform. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se spojí a po vysušení se odpaří k suchu.

Odparek se rozpustí ve 200 ml methanolu, k roztoku se přidá 8,6 g chloridu amonného, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje s acetonitrilem a nerozpustný materiál se odfiltruje, čímž se získá 38 g 4-(2-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrid-6-ylthio]butanamidin-hydrochloridu, který se používá bez dalšího čištění. Vzorek produktu charakterizovaného jako dihydrochlorid taje při 118 až 120 °c<

. '.·, 240951

Příklad 2

Směs 0,37 g ethylformlátu, 0,6 g ethylpropionátu a 0,5 g 50% /hmotnost/objem/ disperze natriumhydridu v minerálním oleji se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 15 ml etheru obsahujícího 1 kapku ethanolu. Po 2 hodinách se vyloučená bílá sraženina za vyloučení vlhkosti odfiltruje a 24 hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem' š 0,.75 g 5-[4-/2-/2.,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyriraid-2-ylJvaleramidin-hydrochloridu v ÍO ml methanolu.

Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se roztřepe mezi 20 ml zředěné vodně kyseliny • · ... * octové a 10 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a její pH se Vodným roztokem'hýdřogehuhličitanu sodného upraví na hodnotu cca 7. ' · ''.·.

Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu/.'.ethylacetátové/vrstvy se spoji, odpaří se k suchu a zbytek se vyčistí preparativní chroniatografií na .ténké vrstvě ža použi.tí směsi chloroformu, methanolu a vodného amoniaku /hustota O; 88/ v poměru S: 2 :Ó, i /objem/objem/·objem/ jako elučního činidla. . “

Příslušný materiál izolovaný z desek poskytne po«trituraci s acetonitrilem 0,1 g 4-hydroxy-5-methy1-2-[4-/4-[2-/2,2,2-trifluorethyl/guánidinoípyrimid-2-yl/butyl]pyrimidinu , o teplotě tání 210 až 212 °C,

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

• ·· g ethyl-5-kyanvalerimidátu se ye 200 ml methanolu obsahujících 2*6,4 g Chloridu ' amonného 18 hodin míchá, pak se směs zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se zahřívá k varu pozd zpětným chladičem ve 250 ml ethanolu obsahujícího 285 ml trie.thylaminu a 106 g 2-chlorakrylonitrilu. _t

Po 2 hodinách se reakční směs ochladí,· vnese se do 1 litru vody, hodnota pH se kyselinou octovou upraví na 4, k vodné sm£si se přidá aktivní uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje 300 ml ethylacetátu·.

Vodná vrstva se oddělí, její pH se vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu 9 a vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 16 g 5-/4-aminopyrimid-2-yl/valeronitrilu.

Směs 30 g 5-/4-aminopyrlmid-2-yl/valeronitrilu a 30 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu v 50 ml acetonitrilu se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku.

K výslednému roztoku se přidá 48 g kysličníku rtutnatého, po 2 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje s etherem a pevný produkt se odfiltruje, čímž se získá 39 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-yl valeronitrilu.

Roztok 39 g 5-[4-/2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino/pyrimid-2-ylJvaleronitrilu. ve směsi 250 ml chloroformu a 150 ml methanolu se ochladí na -10 °C a nasytí se plynným chlorovodíkem. Směs se nechá 60 hodin stát při teplotě 0 °C, pak se odpaří k suchu a k odparku se přidá směs 100 g uhličitanu draselného a 300 ml vody, ochlazená na 5 °C.

Výsledná směs se extrahuje dvakrát vždy 200 ml chloroformu, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se ve 150 ml methanolu rozmíchá se 7 g chloridu amonného, no 3 hodinách se směs zfiltruje a k filtrátu se přidá 500 ml etheru.

Po odfiltrování vysráženého pevného materiálu se získá 30 g 5-(4-/2-/2,2,2-trifluor^{ť v} · π , ' ’

240951 ' 10;. ' *.

ethyl/guanidino/gyriniičl72:-yÍ]valeramidin-hyďro'0hlórÍďu, který se používá bez dalšího čištění.

Claims

P Ř’E Γ) M Ě T VY N X L E Z U _f

Způsob výroby heterocýklíckých derivátů guanidinu obecného /1/ ve kterém · ‘

X znamená-pyřiinldinbvý kriift'.havážáný v polohách 2 a 4·, nebo pýrid.ihový. kruh á ' •i·*’· .· ' ·. · '·.

A představuje-ťetraffiethylenový, nebo thiotřimethylenový -zbytek,’ a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačujíc! se. tím, že' sloučenina obecného vzorce II' c ’

CF,CH_NH. s

3 2 . z

C«=E-CI<.

η,ν< : 7 li >ve kterém (i

X a A nají shora uvedený význafň/'' ₄nebo její adiční sůl's kyselinou,· n^óhé’reagovat s ethyl-2-formylpropionátem, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce· I, rezultující ve formě volné báze, reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont převede na adiční sůl s kyselinou.