CN1234799A - 1,4－二取代的哌嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)的1,4－二取代的哌嗪或其盐,其中X,Y,Z,R1,R2和r的定义详见说明书部分;它们的制备方法,含有它们的组合物;它们在临床治疗疼痛性,痛觉过敏性和/或发炎性病症方面的应用,其中C－纤维通过引发神经性疼痛或炎症起着病理生理学作用;以及它们在治疗由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环引起的或与之相关的适应症,例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和年龄相关性肥胖症方面的应用。

Description

1,4-二取代的哌嗪
发明所属技术领域
本发明涉及新的N-取代的氮杂环羧酸，其中取代的烷基链形成N-取代基的一部分或者它们的盐，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，涉及该化合物在制备用于临床治疗疼痛性、痛觉过敏和/或发炎性病症的组合物中的应用，其中的C-纤维通过引发神经性疼痛或炎症而起着病理生理作用，还涉及治疗上述疼痛、痛觉过敏和/或发炎症状的方法。本发明也涉及本发明化合物用于降低血液葡萄糖和/或抑制如同CGRP或者糊精一样的胰岛素拮抗性肽的分泌、循环或影响的用途，已知本发明化合物干扰含C-纤维的神经肽。因此，本发明化合物可以用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中的胰岛素抗性，从而改善葡萄糖耐受性以及与年龄相关的肥胖症。
发明背景
神经系统对于发炎反应产生一种深刻的影响。感觉神经的反向刺激导致局部血管舒张并增加血管通透性(Janecso等，英国药理学杂志1967,31,138-151)，并且注射已知在感觉神经中存在的肽后也观察到了同样的反应。根据这个及其它数据，有人提出，感觉神经末梢释放的肽在如皮肤、关节、尿道、眼睛、脑脊膜、胃肠道及呼吸道的组织中介导许多发炎反应。因此，感觉神经肽的释放和/或活性的抑制作用可以用于治疗例如关节炎、皮炎、鼻炎、气喘、膀胱炎、龈炎、血栓性静脉炎、青光眼、胃肠疾病或者偏头痛。
此外，CGRP对骨骼肌糖原合酶活性和肌肉葡萄糖代谢的有力影响，以及这种肽通过神经兴奋从神经肌接点中释放出来的观点，表明CGRP可以通过指导磷酸化葡萄糖远离糖原贮藏库以及进入糖酵解和氧化途径而在骨骼肌葡萄糖代谢中发挥生理作用(Rossetti等，美国生理学杂志264,E1-E10,1993)。这种肽在生理条件，例如运动中可以为细胞内葡萄糖运输提供一种重要的生理调制剂，并且在如同非胰岛素依赖性糖尿病或者与年龄相关的肥胖症(其中CGRP的循环血浆水平得到显著增加)一样的病理生理条件中，也能有助于减少的胰岛素作用和骨骼肌糖原合酶(Melnyk等，肥胖症研究3,337-344,1995)。因此，抑制神经肽CGRP的释放和/或活性在对与2型糖尿病或者年龄有关的胰岛素抗性的治疗中可能是有用的。
在美国专利4383999和4514414以及EP 236342和EP 231996中，一些N-(4,4-双取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的衍生物被认为是GABA摄取的抑制剂。在EP 342635和EP 374801中，N-取代的氮杂环羧酸(其中肟醚基团与乙烯基醚基团分别形成N-取代基的一部分)被认为是GABA摄取的抑制剂。此外，在WO 9107389和WO 9220658中，N-取代的氮杂环羧酸被认为是GABA摄取的抑制剂。EP 221572认为1-芳氧基烷基吡啶-3-羧酸是GABA摄取的抑制剂。
发明概要
本发明涉及通式Ⅰ的化合物，其中X,Y,Z,M1,M2,R1-R12,r，和m正如在详尽的描述部分中所定义的那样。
本发明化合物有用于一些适应症的治疗、预防、消除、缓解或者改善，该适应症涉及C-纤维发挥病理生理作用的所有疼痛性、痛觉过敏性和/或发炎性病症，例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒以及类风湿性关节炎；本发明化合物还对由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的适应症有用，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。
另一方面，在它的药物组合物范围之内，本发明包括作为一种有效成分的至少一种通式Ⅰ的化合物或者它的药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或者稀释剂。
本发明的另一方面提供了一种治疗其中C-纤维发挥病理生理作用的疼痛性、痛觉过敏性和/或发炎性病症的方法，例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒以及类风湿性关节炎；本发明还提供了治疗由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的适应症的方法，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。这种治疗方法可能被描述为在需要其的患者中对上述适应症之一的治疗，这包含对上述受治疗者施用神经学上有效量的本发明化合物或者其药学上可接受的盐的步骤。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物在制备治疗其中C-纤维发挥病理生理作用的所有疼痛、痛觉过敏和/或发炎症状(例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒以及类风湿性关节炎)的药物组合物中的用途；本发明的化合物还对由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的适应症有用，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。
通过下列描述，更进一步的目的将变得明显。发明详尽描述
如前所说，本发明涉及具有通式Ⅰ的新的1,4-二取代的哌嗪其中R1和R2独立地是氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基；X是邻-亚苯基、-O-、-S-、-C(R6R7)-、-CH2CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-(C=O)-、-(C=O)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-N(R8)-(C=O)-、-(C=O)-N(R8)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-OCH2O-、-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)N(R8)-、-N(R8)(CH2)-、-N(CH3)SO2-、-SO2N(CH3)-、CH(R10)CH2-、-CH2CH(R10)、-(C=O)-、-N(R9)-或-(S=O)-，其中R6,R7,R8和R9独立地为氢或C1-6烷基；并且其中R10为C1-6烷基或苯基；Y是＞N-CH2、＞CN-CH2-、＞C=CH-、＞CH-O-，其中只有下面划线的原子参与环系统；r是1,2或3；Z选自
Figure A9719918400111
其中M1和M2独立地为C或N；R5是氢、C1-6烷基、苯基或苄基；R3是氢、卤素、三氟甲基、硝基或氰基；R4是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、(CH2)mCOR11、(CH2)mOH或(CH2)mSO2R11，其中R11是羟基、C1-6烷氧基或NHR12，其中R12是氢或C1-6烷基；m是0,1或2；或R4选自或者其药学上可接受的盐。
通式Ⅰ的化合物可能以几何学和光学异构体存在并且所有异构体，为分离的、纯的或部分纯化的，立体异构体或其外消旋混合物都包括在本发明的范围内。异构体可以通过诸如层析技术或者合适盐的分级结晶之类的标准方法分离得到。
优选地，通式Ⅰ的化合物以个体几何学或者光学异构体存在。
本发明的化合物可选择性地以药学上可接受的酸加成盐或者-当羧酸基团未被酯化时-以药学上可接受的金属盐或者选择性烷基化的铵盐存在。
这样的盐的实例包括无机和有机的酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或者类似的药学上可接受的无机或者有机酸加成盐，并且包括本领域技术人员所知的药物科学杂志66,2(1977)中所列出的药学上可接受的盐。
本发明还包括上面所提到的、本发明化合物能够生成的酸加成盐的水合物。
酸加成盐可以作为化学物合成的直接产物获得。另一方面，游离碱可以溶解于包含适当酸的合适溶剂中，并且可以通过蒸发溶剂或者通过沉淀或结晶而分离得到盐。
通式Ⅰ的化合物可以是以一种药学上可接受的酸加成盐形式，如果可能，以一种金属或者低级烷基铵盐的形式得到施用。这些盐的形式显示了与游离碱形式几乎相同的活性顺序。
在上述结构通式中以及在全部的本发明详细描述中，下列术语有如下的意义：
本文中单独或者结合使用的术语“C1-6烷基”，是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2一甲丁基、3-甲丁基、正己基、4-甲戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基和1,2,2-三甲基丙基。
本文中单独或者结合使用的术语“C1-6烷氧基”，是指包括通过醚氧连接的C1-6烷基并且具有1-6个碳原子的直链或支链单价取代基，C1-6烷基的自由价键来自醚氧，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
在本发明的一个优选的实施方案中，R1和R2选自氢、卤素、三氟甲基或C1-6烷基。优选的是R1和R2为氢、卤素或甲基。
在本发明另一个优选的实施方案中，X选自-CH2CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-OCH2O-、-S-CH2-或-CH2-S-。优选的是X选自-CH2CH2-、-OCH2O、-S-CH2-或-CH2-S-。
在本发明另一个优选的实施方案中，Y选自＞N-CH2- 、＞C=CH-或＞CH-O-，其中只有下面划线的原子参与环系统。
在本发明另一个优选的实施方案中，r是1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，Z选自
Figure A9719918400131
其中M1和M2独立地为C或N。
在本发明另一个优选的实施方案中，R3是氢、三氟甲基、硝基或氰基。
在本发明另一个优选的实施方案中，R4是氢、三氟甲基、硝基、氰基或(CH2)mCOR11。
在本发明另一个优选的实施方案中，m是0或1。
在本发明另一个优选的实施方案中，R11是羟基。
本发明优选的化合物包括：2-(4-(3-(12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(2,10-二氯-12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(12H-二苯并-[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(2-氯-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-2-吡啶羧酸，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-5-吡啶羧酸，2-(4-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(2-硝基苯基)-哌嗪，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)苄腈，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)苯甲酸，1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪，2-(4-(2-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-亚基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(2-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-基氧)乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-2-吡啶羧酸，2-(4-(3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，6-(4-(3-(二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-吡啶-2-羧酸，或其药学上可接受的盐。
具有通式Ⅰ的新化合物能抑制神经炎，它包括从传感器C-纤维的外周和中央末梢释放神经肽，这一点已经得到证实。可以在组胺诱导的爪水肿(Amann等，欧洲药学杂志279,227-231,1995)的动物模型中，在实验上证实这一结论，其中通式Ⅰ的新化合物显示出有力的抑制性作用。通式Ⅰ的化合物可以用来治疗所有的疼痛、痛觉过敏和/或发炎病症，其中的C-纤维通过引发神经性疼痛或炎症发挥病理生理作用，也就是：
急性疼痛病症可以由以下病症得到例证：偏头痛、手术后的疼痛、烧伤、擦伤、疱疹后的疼痛(带状疱疹)以及通常与急性炎症相联系的疼痛；慢性疼痛性和/或发炎性病症通过以下各种类型的病症得到例证：神经病(糖尿病、外伤、中毒)，神经痛，类风湿性关节炎，脊椎炎，痛风，肠炎，前列腺炎，癌症疼痛，慢性头痛，咳嗽，气喘，发痒，慢性胰腺炎，炎性皮肤病(包括牛皮癣和自身免疫皮肤松垂)，骨质疏松性疼痛。
此外，具有通式Ⅰ的化合物在患糖尿病的ob/ob小鼠中改善了葡萄糖耐受性，这可能是由于从外围神经末梢释放的CGRP的减少所造成的，这一点已经得到证实。因此，通式Ⅰ的化合物可以用于非胰岛素依赖性糖尿病以及与年龄有关的肥胖症的治疗。通过将葡萄糖皮下施用于预先用通式Ⅰ的化合物进行口服治疗的ob/ob小鼠，这一点也已经在实验上得到证实。
通式Ⅰ的化合物可以用下列方法制备：
Figure A9719918400161
一种具有通式Ⅱ的化合物，其中R1、R2、X、Y和r如以上所定义的一样，W是合适的离去基团，例如卤素、对-甲苯磺酸或者甲磺酸，这些基团可以与具有通式Ⅲ的氮杂化合物进行反应，其中Z如以上所定义的一样。这一烷基化反应能在如丙酮、二丁醚、2-丁酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)或甲苯的溶剂中，在有碱(例如氢氧化钠，或碳酸钾)以及催化剂(例如碱金属的碘化物)存在，在高达回流温度(对所用的溶剂而言)的温度下进行，该反应需要例如1-120h。如果已制得酯，其中R11是烷氧基，则式Ⅰ的化合物，其中R11是OH，可以通过酯基的水解来制备，优选在室温下，在碱氢氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中水解大约0.5-6h。
通式Ⅱ和Ⅲ的化合物易于由本领域技术人员所熟知的方法制备。
在一定的条件下，有必要用合适的保护基保护上述方法中所用的中间体，例如通式Ⅲ的化合物。羧酸基团可以，例如被酯化。关于这些基团的引入和去除，在J.F.W.McOrnie编辑(纽约，1973)的“有机化学的保护性基团”一书中有描述。药理学方法Ⅰ．组胺诱导的爪水肿
按照本质上如Amann等人(欧洲药学杂志，279,227-231,1995)所描述的方法，对大鼠进行了组胺爪水肿试验。简言之，以戊巴比妥钠麻醉250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠，并将其放置在32度(摄氏的)的温床上。10分钟后，在右后爪上注射组胺(50μl,3mg/ml)，20分钟后，由水体积描记法(Ugo Basile)确定爪的肿胀。在麻醉之前15分钟腹膜内施用试验化合物。Ⅱ．减少CGRP的释放
对16周龄的ob/ob雌性小鼠皮下注射葡萄糖(2g/kg)。此后，在尾静脉血液中用葡萄糖氧化酶方法测定血液葡萄糖。在研究的最后阶段，杀死动物并收集体躯血液。在血浆中由免疫放射测定法测定免疫反应性CGRP。利用两组动物，一组是对照，而另一组在试验之前五天通过饮水接受通式Ⅰ的化合物(100mg/l)。
在表1中记载了某些代表性化合物抑制组胺诱导的水肿反应的数值。
表1 在1.0mg/kg时组胺诱导的疼痛反应的抑制作用
实施例号 水肿抑制作用(％)
 28 2461
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，这种组合物包括具有通式Ⅰ的化合物或者其药学上可接受的盐；并且，通常地，这样的组合物还包括药物载体或者稀释剂。包含本发明化合物的组合物可以用常规技术制备，并且可以以常规形式出现，例如胶囊、药片、溶液或者悬浮液。
所使用的药物载体可能是常规的固态或者液态载体。固态载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、白明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液态载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油和水。
同样地，载体或者稀释剂可以包括本领域已知的任何延时材料，如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯，单独地或者与蜡混合。
施用的途径可以是能有效地将活性化合物运输到合适的或所要求的作用部位的任何途径，如口、鼻、肺部或者肠胃(例如直肠)，贮藏库、经皮、皮下、鼻内、肌肉、表面、静脉内、尿道内、眼溶液或者软膏，口服途径是优选的。
如果使用适于口服的固体载体，可以将制剂压成片剂，以粉末或者球状形式放置在硬的明胶胶囊中或者也可以为锭剂的形式。固态载体的用量变化范围很大，但是通常是从大约25mg到1g。如果利用液体载体，制剂可以是糖浆、乳液、软的明胶胶囊或者无菌注射液的形式(例如一种含水或者非水性悬浮液或者溶液)。
对于鼻内施用，制剂可以包含溶解或者悬浮在液体载体(尤其是含水载体)中的通式Ⅰ的化合物，其以雾剂方式施用。载体可以含有添加剂，如增溶剂(例如丙二醇)、表面活性剂、吸收增强剂(如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精)或者防腐剂(如对羟基苯甲酸酯类)。
对于肠胃外施用，特别合适的是注射溶液或者悬浮液，优选的是含有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或者胶囊特别适合于口服施用。对于片剂、糖衣丸或者胶囊，优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。如果需要用甜的载体，可以使用糖浆或者甘香酒剂。
能用常规制备片剂技术制备的典型片剂可以包含：核心：
活性化合物(作为自由的化合物或其盐)    100mg
胶体二氧化硅(Aerosil)                 1.5mg
纤维素，微晶(Avicel)                  70mg
改性纤维素树胶(Ac-Di-Sol)             7.5mg
硬脂酸镁包膜：
HPMC                                  大约9mg
*Mywacett 9-40T                       大约0.9mg*酰化单酸甘油酯作为包膜的增塑剂。
本发明的化合物可以用于哺乳动物，尤其是需要对某些适应症进行这样的治疗、预防、消除、缓解或改善的人，这些适应症涉及其中C-纤维起着病理生理作用的所有疼痛、痛觉过敏和/或发炎情况，例如神经性疼痛、炎症、偏头痛、神经病、瘙痒和类风湿性关节炎；以及由胰岛素拮抗性肽的分泌和循环所造成的或与之有关的病症，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和与年龄有关的肥胖症。这样的哺乳动物也包括动物，即家养动物(例如家庭宠物)及非家养动物(如野生动物)。
本发明的化合物可以以碱金属或者碱土金属盐的形式以以下方式施用：并行施用，同时施用，或者与药学上可接受的载体或者稀释剂一起施用，尤其是且优选的是以其药物组合物的形式，无论是口服、直肠，还是胃肠外(包括皮下)途径，以有效量施用。
对于上述适应症，剂量的变化将取决于所施用的通式Ⅰ的化合物，取决于施用的方式和所需的治疗。然而，一般来说，采用约0.5mg到约1000mg的剂量将获得令人满意的效果，优选为约1mg到约500mg的通式Ⅰ的化合物，方便地为每日施用1到5次，可选择地为以持续释放形式施用。通常，适合于口服的剂量形式包含约0.5mg到约1000mg的与药物载体或者稀释剂混合的通式Ⅰ的化合物，优选为约1mg到约500mg。
上述的合适的剂量范围的变化通常取决于施用的确切方式、施用形式、施药所针对的适应症、所涉及的治疗对象以及所涉及治疗对象的体重、以及主治医生或者兽医的喜好与经验。
一般地，本发明的化合物以每单位剂量含有50-200mg活性成分的单位剂量形式，用药学上可接受的载体或者与其一起来配药。
通常，通式Ⅰ化合物与药学上可接受的载体或者稀释剂混合，适合于口、鼻、肺或经皮施用的剂量形式是约0.5mg到约1000mg，优选为从约1mg到约500mg。
这里所描述的任何新特征或者特征的组合都被认为是本发明所必需的。
实施例
在下列例子中将进一步说明通式Ⅰ的化合物的制备方法及包含它们的制剂，然而，不能将其认作为对本发明的限制。
在下文中，TLC是薄层层析，CDCl3是氘化三氯甲烷，同时DMSO-d6是六氘二甲基亚砜。化合物的结构由元素分析或者NMR确认，其中归因于标题化合物中的特征性质子的峰值位置出现于适当之处。1H NMR移动(δH)以每百万份数(ppm)给出。M.p.是熔点，以℃给出且没有校正。柱层析利用在Merck silica gel 60(Art.9385)上的W.C.Still等，有机化学杂志(1978),43,2923-2925一文中所描述的技术进行。用作原材料的化合物是已知的化合物或者是用本质上已知的方法易于得到的化合物。
实施例1
2-(4-(3-(12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸盐酸盐
Figure A9719918400201
,HCl
将2,2′-二羟基二苯甲酮(10.0克，46.7毫摩尔)和二碘代甲烷(13.1克，49毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(180毫升)中，加入干燥细粉状的碳酸钾(9.2克，66.7毫摩尔)并将混合物在105℃加热16小时。冷却至室温后将反应混合物倒入冰水(500毫升)中。0.5小时后用过滤法收集沉淀，在滤器上用水洗和溶于乙醇(80毫升)和4N氢氧化钠(20毫升)的混合物中。溶液在回流温度下搅拌1小时，冷却并用水(300毫升)稀释。滤出形成的晶状沉淀，用水(50毫升)洗和真空干燥，得到12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-酮固体(9.5克，90％)。
M.p.93-95℃
将环丙基溴化镁在干四氢呋喃中的溶液(从环丙基溴(24.2克，0.2摩尔)，镁屑(4.86克，0.2摩尔)和干四氢呋喃(70毫升)制得)置于氮气氛下。滴加上述酮(9.05克，40毫摩尔)在干四氢呋喃(50毫升)中的溶液。反应混合物在40℃搅拌1.5小时，冷却并加入到冰凉的饱和氯化铵(400毫升)和乙醚(200毫升)的混合物中。分离出有机层和水相用乙醚(50毫升)萃取，合并的有机萃取液用水(2×100毫升)和盐水(50毫升)洗，干燥(MgSO4)，真空蒸发和用甲苯(2×25毫升)反萃取，提供11.2克12-环丙基-12H-二苯并[d,g][1,3]-二噁辛因-12-醇。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.50(d,2H)；0.75(d,2H)；2.00(m,1H)；5.14(s,2H)；6.9-7.4(m,6H)；7.81(d,2H).
向上述醇(6.21克，22毫摩尔)在无水二氯甲烷(225毫升)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基溴硅烷(3.71克，24.2毫摩尔)，反应混合物在室温搅拌1小时和倒在冰凉的饱和碳酸氢钠溶液(75毫升)上。分离出有机相、用冰水(2×75毫升)和盐水(75毫升)洗，干燥(MgSO4)和真空蒸发，如此提供7.95克粗12-(3-溴-1-亚丙基)-12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因，不需进一步纯化可将其用于下一步。
将上述溴化物(5.0克，15毫摩尔)、2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(3.54克，15毫摩尔，按J.Med.Chem.31,618-624(1988)中所述制得)，碘化钠(2.23克，15毫摩尔)和碳酸钾(5.1克，37毫摩尔)在2-丁酮(70毫升)中的混合物在回流温度下加热5小时。冷却后，将混合物倒入二乙基醚(170毫升)和水(170毫升)中。分离出有机层，用水(2×100毫升)洗，用2N盐酸酸化并用水(2×50毫升)洗。合并的水层用碳酸氢钠的饱和溶液碱化，并用二氯甲烷(200毫升)萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)和真空蒸发。剩余物用柱色谱在硅胶上用苯和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂进行纯化，得到2-(4-(3-(12H-二苯并[d,g][1,3]-二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸乙基酯(3.71克，51％)。
将上述酯(0.99克，2毫摩尔)和20％氢氧化钠(1.5毫升)在乙醇(13毫升)中的混合物在室温搅拌4小时。混合物倒入二氯甲烷(100毫升)中，用2N盐酸酸化和用水(10毫升)洗。将有机溶液干燥(MgSO4)和加入活性炭。将混合物搅拌10分钟，过滤和真空除去溶剂。剩余物与丙酮一起研制和将固体产物用乙酸乙酯覆盖，搅拌15分钟，过滤和用乙酸乙酯洗。干燥后，得到标题化合物(0.80克，74％)。
M.p.225-229℃
C27H27N3O4,HCl,0.25 C4H8O2,0.25 C2H5OH计算值：
C,64.89％；H,6.02％；Cl,6.72％；N,7.96％；实测值：
C,64.95％；H,5.86％；Cl,6.73％；N,7.94％.
实施例2
2-(4-(3-(2,10-二氯-12H-二苯并[d,g][1,3]-二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸二盐酸盐,2HCl
将2,2′-二羟基-5,5′-二氯二苯甲酮(12.1克，0.042摩尔，按JACS 77,543(1955)中所述制备)和二碘代甲烷(11.9克，0.044摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(226毫升)。加入干燥和粉状的碳酸钾(8.3克)并将混合物在105℃加热5小时和在室温放置过夜。将反应混合物倒在冰(220克)上。用过滤法收集沉淀和将其溶于二乙基醚(500毫升)中。有机溶液用5％氢氧化钠(50毫升)洗，干燥(MgSO4)和真空蒸发。如此提供12克(96％)的2,10-二氯-12H-二苯并因-12-酮固体。
将上述酮(7.65克，0.026摩尔)在干四氢呋喃(30毫升)中的溶液在冷却下用5分钟加入到环丙基溴化镁在干四氢呋喃中的溶液(从环丙基溴(15.7克，0.130摩尔)，镁屑(3.15克，0.130摩尔)和干四氢呋喃(45毫升)制得)中。反应混合物在38-42℃搅拌3小时，在冰浴中冷却，和加入饱和氯化铵(260毫升)和二乙基醚(130毫升)的混合物。然后将反应混合物过滤，和分离出有机层和水相用二乙基醚(35毫升)萃取。合并的有机萃取液用水(2×70毫升)和盐水(70毫升)洗，干燥(MgSO4)和真空蒸发。粗产物用柱色谱在硅胶(140克)上用苯作洗脱剂进行纯化，如此提供8.75克(98％)的2,10-二氯-12-环丙基-12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-醇固体。
向上述醇(8.75克，0.027摩尔)在干四氢呋喃(245毫升)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基溴化物(4.02克，0.026摩尔)。反应混合物在室温搅拌1小时和倒在冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(80毫升)上。分出有机相，用水(2×80毫升)和盐水(80毫升)洗，干燥(MgSO4)和真空蒸发，如此提供9.12克的油状物，将其用柱色谱在硅胶(250克)上用环己烷和苯(3∶1)的一个混合物作洗脱剂进行纯化，如此产生6.61克(62％)的2,10-二氯-13-(3-溴-1-亚丙基)-12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因的油状物，将其静置结晶化。
将上述溴化物(3克，0.008摩尔)、2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(1.76克，0.0075摩尔)、碳酸钾(3.1克，0.022摩尔)和碘化钠(1.1克，7.3毫摩尔)在2-丁酮(35毫升)中的混合物在回流温度下加热6小时。冷却至室温后，反应混合物用丙酮稀释，过滤和真空蒸发。固体剩余物用柱色谱在硅胶(100克)上用氯仿作洗脱剂进行纯化，如此提供2.7克(65％)的2-(4-(3-(2,10-二氯-12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸乙基酯油状物。
将上述酯(2.7克，4.87毫摩尔)溶于乙醇(30毫升)中和加入氢氧化钠(0.74克)在水(2.8毫升)中的溶液。混合物在室温搅拌48小时。加入浓盐酸(2.8毫升)，然后再加入二氯甲烷(100毫升)。分出有机层，干燥(MgSO4)和真空蒸发。剩余的泡沫在热的丙酮(150毫升)中搅拌，滤出产物并用丙酮洗，提供1.8克(62％)的标题化合物。1H NMR(250MHz,DMSO-d6):δH:8.31(dd,J=1.9Hz and 4.7Hz,1H)；8.04(dd,J=1.9Hzand 7.5Hz,1H)；7.53(d,J=2,5Hz,1H)；7.32(dd,J=2.5Hz and 8.5Hz,1H)；7.25(dd,J=2.5Hz and 8.5Hz,1H)；7.21(d,J=2.5Hz,1H)；7.10(d,J=8.5Hz,1H)；6.97(d,J=8.5Hz)；6.95(dd,J=4.7Hz and 7.5Hz),S2H；6.15(t,J=7.5Hz,1H)；5.86(s,2H)；3.73(bs,4H)；3.25(bt,6H)；2.50(q,J=7.5Hz,2H).C27H25Cl2N3O4,2HCl,0.5H2O计算值：C,53.30％；H,4.64％；N,6.91％；Cl,23.31％；实测值：C,53.41％；H,4.60％；N,6.73％；Cl,22.71％
实施例3
2-(4-(3-(12H-二苯并[d,g][1,3.6]二氧吖辛因-12-基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸二盐酸盐
Figure A9719918400241
,2HCl
将N-(2-羟基苯基)甲酰胺(16.0,130毫摩尔)溶于99.9％乙醇(65毫升)中。将甲醇钠(7.0克，130毫摩尔)悬浮于99.9％乙醇(70毫升)中并用30分钟滴加到上述溶液中。产生的混合物搅拌30分钟。将1-溴-2-氯甲氧基苯(26.1克，118毫摩尔，按J.Heterocycl.Chem.11,1974,331-337中所述合成)用15分钟滴加完。反应混合物在室温搅拌2.5小时，在回流温度加热2小时，并在室温搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液蒸发。剩余物溶于甲苯(500毫升)并用饱和碳酸钠溶液(2×200毫升)洗。将有机相干燥(MgSO4)和蒸发。将剩余物悬浮在乙醇(40毫升)中，过滤并用乙醇(3×10毫升)洗。干燥后，得到N-(2-(2-溴苯氧基甲氧基)苯基)甲酰胺(14.1克，37％)。
将上述甲酰胺(6.8克，21毫摩尔)悬浮于道氏热载体(Dowtherm)(75毫升)中，加入碳酸钾(3.9克，28毫摩尔)，然后加入铜(1.1克，17毫摩尔)和溴化铜(1.5克，11毫摩尔).反应混合物在180℃加热过夜。冷却后，将混合物过滤，滤饼用二氯甲烷洗。蒸馏除去道氏热载体和溶剂，向剩余物中加入乙醇(200毫升)，将其放置过夜。加入4M氢氧化钠(14毫升)和将混合物在回流温度下加热1小时。冷却后，将混合物过滤和蒸发。剩余物悬浮在乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)中。分离出不同相和有机相用水(2×75毫升)洗。水相用乙酸乙酯(100毫升)萃取和将合并的有机萃取液蒸发。剩余物悬浮在温的环己烷(100毫升)中，和在搅拌下冷却。滤出沉淀的固体并干燥，提供12H-二苯并[d,g][1,3,6]二噁辛因(4.57克，50％)。
将上述二噁辛因(4.0克，19毫摩尔)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(150毫升)中，分几份加入氢化钠(1.13克，28毫摩尔，60％油中的分散体)，形成的混合物在室温搅拌30分钟。缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(4.6毫升，47毫摩尔)，和反应混合物在室温搅拌过夜。加入更多的氢化钠(0.56克，14毫摩尔)，继续搅拌6小时。再加入更多的氢化钠(0.56克，14毫摩尔)，和继续搅拌过夜。加入氯化铵(3.2克)，和混合物搅拌30分钟。加入水(300毫升)，和混合物用二氯甲烷(2×250毫升)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和蒸发。剩余物用柱色谱在硅胶上使用庚烷和乙酸乙酯(6∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供12-(3-氯丙基)-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二噁辛因(2.18克，40％)。
将在甲基乙基酮(150毫升)中的上述氯化物(1.35克，4.66毫摩尔)和碘化钾(5.0克，30毫摩尔)在回流温度下加热4.5小时。加入2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(3.0克，12毫摩尔)，然后再加入碳酸钾(2.25克，16.3毫摩尔)。反应混合物在回流温度加热19小时。冷却后，将混合物过滤，滤饼用甲基乙基酮洗，和将滤液蒸发。剩余的油状物用柱色谱在硅胶(800毫升)上用庚烷和乙酸乙酯(1∶3)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供一种油状的2-(4-(3-(12H-二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸乙基酯(0.71克，32％)。
溶于氢氧化钠(0.24克，6毫摩尔)在乙醇(30毫升)和水(3毫升)中的溶液中的上述酯(0.50克，1.22毫摩尔)在室温下搅拌25小时。通过滴加1N盐酸(6毫升)将混合物的pH调整至3。混合物用二氯甲烷(2×40毫升)萃取，合并的有机相用盐水(50毫升)洗，干燥(MgSO4)和真空下除去溶剂。剩余物与乙酸异丙酯(15毫升)一起研制和滤出固体产物。产物的一部分(275毫克)悬浮于丙酮(160毫升)中，在真空中蒸发和干燥，得到标题化合物(0.23克，75％)。C26H28N4O4,2HCl；0.5H2O,0.5 C5H10O2的计算值：C,57.67％；H,6.07％；N,9.44％；实测值：C,57.78％；H,6.02％；N,9.42％。
HPLC保留时间=18.42分(5微升(184×250毫米柱，在30℃下用30分钟用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水洗脱。
实施例4
2-(4-(3-(2-氯-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸二盐酸盐,2HCl
将2-氯-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二噁辛因(10.65克，43毫摩尔，如在J.Mol.Struct.,131,1985,131-140中所述)和3-氯丙酰氯(6.55克，51.6毫摩尔)在无水甲苯(100毫升)中的悬浮液在回流温度下加热5小时。冷却至室温后，反应混合物用碳酸氢钠的饱和溶液(50毫升)洗。将有机层干燥(MgSO4)和在真空下蒸发，提供2-氯-12-(3-氯丙酰基)-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二噁辛因(12.85克，88％)。
向氢化铝锂(3.0克，79毫摩尔)在干四氢呋喃(80毫升)中的冷却的悬浮液中以保持温度＜12℃的速度滴加浓硫酸(3.87克，39.5毫摩尔)。混合物在室温下搅拌1.5小时。滴加上述酰胺(12.8克，37.8毫摩尔)在干四氢呋喃(80毫升)中的溶液并继续搅拌2小时。通过小心地加入乙酸乙酯(100毫升)接着加入水(5.7毫升)将反应终止。将混合物过滤和滤液在真空中蒸发，提供2-氯-12-(3-氯丙基)-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二噁辛因泡沫体。
将上述粗氯化物(1.14克，3.5毫摩尔)，2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸甲基酯(0.78克，3.5毫摩尔)、干碳酸钾(1.45克，10.5毫摩尔)，碘化钠(0.53克，3.5毫摩尔)和2-丁酮(15毫升)的混合物在回流温度加热48小时。将反应混合物在真空下蒸发。剩余物溶解在甲苯(25毫升)中，用水(2×25毫升)洗和在真空下蒸发。粗产物(1.15克)用柱色谱在硅胶上用含有三乙胺(2.5％)的乙酸乙酯和甲苯(1∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供2-(4-(3-(2-氯-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-1-哌嗪基-3-吡啶羧酸甲基酯(1.10克，62％)油状物。
将上述酯(1.10克，2.16毫摩尔)溶解在乙醇(10毫升)中和加入2N氢氧化钠(3.57毫升，7.13毫摩尔)。混合物在室温搅拌16小时。在真空下蒸发乙醇。剩余物用水(25毫升)稀释。通过加入6N盐酸将pH调整至6和水溶液用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和在真空下蒸发。剩余物溶解在四氢呋喃(25毫升)中和滴加2.5N的盐酸在乙醚中的溶液(1.67毫升，4.18毫摩尔)。将混合物搅拌3小时，滤出沉淀并干燥以提供0.86克(75％)的标题化合物。M.p.165-173℃。C26H27ClN4O4,2HCl计算值：C,54.99％；H,5.15％；N,9.87％；实测值：C,54.8％； H,5.2％； N,9.65％。
实施例5
1-(3-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]亚庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪二盐酸盐
Figure A9719918400281
,2HCl
将5-(3-溴-1-亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯(3.13克，10毫摩尔，按WO9518793中所述制备)，1-(2-吡啶基)哌嗪(2.5克，15毫摩尔，按J.Org.Chem.1953,18,1484中所述相似制备)，碳酸钾(2.8克，20毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物在室温搅拌16小时，和在50-55℃搅拌8小时。冷却后，混合物用苯(150毫升)稀释和用水(3×100毫升)洗。有机层用3N盐酸(100毫升)萃取。用5N氢氧化钠(60毫升)将酸性水溶液层碱化至pH12和用苯(100毫升)萃取。将苯溶液干燥(K2CO3)和在硅胶(12克)上过滤。真空下蒸发提供一种油(2.98克，75％)。将其溶解在乙醇(20毫升)中，用二乙基醚中的盐酸(3毫摩尔/毫升，8毫升)酸化和用二乙基醚(20毫升)沉淀。滤出沉淀，用二乙基醚洗和干燥得到2.1克(44％)的标题化合物。M.p.152-155℃。C27H29N3,2HCl,H2O计算值：C,66.66％；H,6.84％；N,8.64％；Cl,14.58％；实测值：C,67.27％；H,6.52％；N,8.76％；Cl,14.19％。
实施例6
2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸盐酸盐
Figure A9719918400291
HCl
将2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(4.6克，0.019摩尔)，3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基甲磺酸酯(5.0克，0.015摩尔)和碳酸钾(4.8克)在N,N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的混合物在60℃加热5小时。静置过夜后，滤出固体和用苯洗。洗液用苯(200毫升)稀释和用水(4×100毫升)洗。将有机溶液干燥(MgSO4)和在真空下蒸发溶剂。剩余物(7.8克)用柱色谱在硅胶上用苯和苯-乙酸乙酯混合物作洗脱剂进行纯化，提供油状的2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(3.4克，48％)。
将上述酯(2.1克，4.5毫摩尔)和20％氢氧化钠(3.0毫升)在乙醇(21毫升)中的混合物在室温下搅拌16小时。把溶液倒入二氯甲烷(250毫升)中和用2N盐酸酸化。有机相用水(10毫升)洗，干燥(MgSO4)和在真空下蒸发溶剂。泡沫状剩余物用丙酮反萃取并从丙酮中结晶，得到1.5克(70％)的标题化合物。M.p.224-230℃。C28H29N3O2,HCl,0.25H2O,0.5C3H6O计算值：C,69.53％；H,6.63％；Cl,6.96％；N,8.25％；实测值：C,69.76％；H,6.76％；Cl,7.00％；N,8.17％。
实施例7
2-(4-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸盐酸盐
Figure A9719918400301
HCl
将5-(2-羟基乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因(2.5克，0.0104摩尔，按与法国专利1,215,599中所述相似制备)和三乙胺(2.8克，0.028摩尔)溶于苯(90毫升)。在凉水浴冷却下于15-20℃用10分钟滴加甲磺酰氯(1.66克，0.0145摩尔)在苯(10毫升)中的溶液。加完后反应混合物在室温搅拌1小时。加入水(35毫升)，分出有机层，用水(25毫升)洗，干燥(MgSO4)，和在真空下蒸发。将甲磺酸酯(3.2克，97％)溶于丙酮(55毫升)和加入2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(2.64克，0.0112摩尔)和碳酸钾(4.0克)。将反应混合物在50-55℃加热28小时。过滤混合物和在真空中蒸发除去溶剂。粗剩余物(5.7克)用柱色谱在硅胶(65克)上用苯和氯仿的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供2.0克(43％)的2-(4-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯油状物。
将上述酯溶解在乙醇(5毫升)中和加入4N氢氧化钠(5毫升)。混合物在室温搅拌16小时。加入二氯甲烷(200毫升)，接着加入浓盐酸(3毫升)。滤出固体，用丙酮洗，与水(2×25毫升)一起搅拌，过滤和用丙酮洗。粗产物溶于温的N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯和混合物冷却过夜。滤出沉淀，用苯洗和干燥，提供0.9克(44％)的标题化合物。M.p.240-245℃。C26H28N4O2,HCl,0.5H2O计算值：C,65.87％；H,6.38％；N,11.82％；Cl,7.48％；实测值：C,65.82％；H,6.23％；N,11.66％；Cl,7.90％。
实施例8
6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-2-吡啶羧酸盐酸盐
Figure A9719918400311
,HCl
向6-氯吡啶-2-羧酸(8.3克，0.0525摩尔，按在Chem.Ber.45,2456(1912)中所述制备)在二噁烷(25毫升)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(9.4毫升，0.13摩尔)和形成的混合物在70℃搅拌4小时。反应混合物在真空下浓缩和加入二噁烷(8.3毫升)和乙醇(16.6毫升)的混合物。反应混合物在70℃加热2小时，加入三乙胺(8.3毫升)，乙醇(4.1毫升)和水(8.3毫升)和再将反应混合物浓缩。剩余物分布在二乙基醚(28毫升)和水(18毫升)中和分离出不同相。水溶液层用二乙基醚(30毫升)萃取并将合并的有机层干燥(MgSO4)和在真空下蒸发，如此提供8.82克(91％)的6-氯吡啶-2-羧酸乙基酯油状物。
将上述酯(8.6克，0.046摩尔)，无水哌嗪(41克，0.476摩尔)和碘化钠(0.46克)在甲苯(145毫升)中的混合物在回流温度加热2.5小时。冷却至大约80℃后，滤出哌嗪和滤液与水(250毫升)和二乙基醚(100毫升)混合。分离出有机层和用水(2×50毫升)和盐水(50毫升)洗，干燥(MgSO4)和蒸发，提供4.6克的一种油状物。水层用氯仿(5×50毫升)萃取，合并的有机相如上用水和盐水洗，干燥和蒸发，提供额外的3.2克的油状物。两个收获物用柱色谱在硅胶(200克)上用氯仿和乙醇的混合物(9∶1)作洗脱剂进行纯化，如此提供5克(46％)的6-(1-哌嗪基)-2-吡啶羧酸乙基酯油状物。
将上述酯(2.20克，9.35毫摩尔)，(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]-吖庚因-5-基)-1-丙基)甲磺酸酯(2.82克，8.51毫摩尔)和碳酸钾(3.3克，0.0239摩尔)在丙酮(47毫升)中的混合物在回流温度加热16小时。将反应混合物过滤和在真空下浓缩。剩余物用柱色谱在硅胶(100克)上使用氯仿作洗脱剂进行纯化，如此提供1.21克(30％)的6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-2-吡啶羧酸乙基酯油状物。
将上述酯(1.06克，2.25毫摩尔)，乙醇(10毫升)，氢氧化钠(0.342克)和水(1.3毫升)的溶液的混合物在室温搅拌48小时，加入浓盐酸(1.25毫升)，接着加入二氯甲烷(60毫升)。分离出不同相，并将有机相干燥(MgSO4)和在真空下蒸发。剩余物与丙酮(30毫升)一起再度蒸发和与热的乙醇(30毫升)一起搅拌，干燥后提供0.45克(42％)的标题化合物。C27H30N4O2,HCl的计算值：C,67.70％；H,6.52％；N,11.70％；Cl,7.40％；实测值：C,67.26％；H,6.70％；N,11.63％；Cl,7.31％。
实施例9
2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸二盐酸盐
Figure A9719918400321
,2HCl
将5-(3-氯丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因(4.54克，16.7毫摩尔)、2-哌嗪基烟酸甲基酯(3.7克，16.7毫摩尔)、干碳酸钾(6.92克，50.1毫摩尔)、碘化钠(2.5克，16.7毫摩尔)和2-丁酮(50毫升)的混合物在回流温度加热60小时。冷却至室温后，加入甲苯(100毫升)和水(100毫升)。分出有机层，用水(2×50毫升)洗和在真空下蒸发。粗产物用柱色谱在硅胶上用含有三乙胺(2.5％)的甲苯和乙酸乙酯(3∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供2.3克(30％)的2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸甲基酯油状物。
将溶于2N氢氧化钠(8.32毫升，16.63毫摩尔)和乙醇(25毫升)的混合物的上述酯(2.3克，5.04毫摩尔)的混合物在室温搅拌16小时。在真空下蒸发乙醇，剩余物用水(50毫升)稀释。加入2N盐酸(20毫升)，和溶液用二乙基醚(20毫升)洗。水相用二氯甲烷(3×30毫升)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和在真空下蒸发以产生一种泡沫，将其从四氢呋喃中结晶，过滤和干燥，提供1.20克(50％)的标题化合物。M.p.168-171℃。C27H30N4O2,1.75HCl的计算值：C,64.04％；H,6.32％；N,11.06％；Cl,12.25％；实测值：C,63.72％；H,6.42％；N,10.68％；Cl,11.99％。
实施例10
2-(4-(3-(10,11-二氢-SH-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-5-吡啶羧酸盐酸盐HCl
将2-溴吡啶-5-羧酸甲基酯(1.40克，6.5毫摩尔)和哌嗪(5.59克，65毫摩尔)的混合物溶解在乙腈(50毫升)中和在回流温度下加热2.5小时。反应混合物在真空下浓缩，溶解于二氯甲烷(50毫升)中和用水(3×50毫升)萃取，将有机溶液干燥(MgSO4)和在真空下蒸发，提供0.80克(56％)的2-(1-哌嗪基)-5-吡啶羧酸甲基酯。M.p.91-92℃。
将上述酯(0.73克，3.3毫摩尔)，5-(3-氯丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因(0.9克，3.3毫摩尔)，干碳酸钾(1.37克，9.9毫摩尔)，碘化钠(0.5克，3.3毫摩尔)和2-丁酮(10毫升)的混合物在回流温度加热24小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入二氯甲烷(25毫升)和水(25毫升)。分离出有机层，用水(2×10毫升)洗和在真空下蒸发。粗剩余物用柱色谱在硅胶上使用含有三乙胺(2.5％)的甲苯和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供0.65克(43％)的2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-5-吡啶羧酸甲基酯油状物。
将溶解于2N氢氧化钠(2.06毫升，4.13毫摩尔)和乙醇(10毫升)的混合物中的上述酯(0.65克，1.25毫摩尔)在室温搅拌16小时。在真空下蒸发乙醇和剩余物用水(30毫升)稀释。加入2N盐酸(20毫升)和溶液用二乙基醚(25毫升)洗。水相用二氯甲烷(3×15毫升)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)和在真空下浓缩至20毫升。滤出沉淀和干燥以提供0.33克(60％)的标题化合物。M.p.240-244℃。C27H30N4O2,HCl,0.5H2O计算值：C,66.45％；H,6.661％；N,11.48％；Cl,7.26％；实测值：C,66.39％；H,6.64％；N,11.22％；Cl,7.08％。
实施例11
2-(4-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸二盐酸盐,2HCl向3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因(5.0,22毫摩尔)在甲苯(20毫升)中的溶液中滴加3-氯丙酰氯(3.32克，26毫摩尔)在甲苯(8毫升)中的溶液。反应混合物在95℃搅拌2小时和在室温搅拌过夜。加入2N氢氧化钠(25毫升)，再加入甲苯(50毫升)，分离出不同相。甲苯相用2N氢氧化钠(2×25毫升)、水(3×30毫升)和盐水(30毫升)洗。将有机相干燥(MgSO4)和在真空下蒸发。剩余物用甲醇(30毫升)反萃取和剩余物悬浮在乙酸乙酯(8毫升)中，搅拌和滤出。固体用乙酸乙酯(10毫升)洗和干燥，如此提供4.0克(57％)的3-氯-1-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)丙-1-酮。
在氮气下将1.0M氢化铝锂在四氢呋喃(26.2毫升，26毫摩尔)中的溶液加入到250毫升干燥的三口瓶中。在冷却(冰浴)下，缓慢滴加浓硫酸(0.7毫升)。混合物在冰浴上搅拌15分钟和随后在室温搅拌45分钟。将上述酰胺(4.2克，13毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)并缓慢滴加。将反应混合物搅拌1.5小时。滴加水(1毫升)，接着加入4N氢氧化钠(1毫升)和再加入水(3毫升)。将混合物搅拌30分钟，过滤(hyflo)和蒸发。剩余物溶于乙酸乙酯(50毫升)，干燥(MgSO4)和蒸发得到3.5克(88％)的3-氯-5-(3-氯丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因。
将碘化钾(2.8克，17毫摩尔)和甲基乙基酮(70毫升)在80℃加热1小时。将上述氯化物(0.8克，3毫摩尔)溶于甲基乙基酮(10毫升)并加入。混合物在回流温度下加热50分钟。加入碳酸钾(1.25克，9毫摩尔)，接着加入在甲基乙基酮(10毫升)中的2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸甲基酯(1.0克，4毫摩尔)。反应混合物在78℃搅拌过夜。冷却后，将混合物过滤(hyflo)和蒸发。剩余物用柱色谱在硅胶上用庚烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供0.33克(26％)的2-(4-(3-(3-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯。TLC:Rf=0.17(SiO2：乙酸乙酯/庚烷=1∶1)。
将上述乙基酯(0.33克，0.67毫摩尔)溶于乙醇(8毫升)。加入4N氢氧化钠(0.34毫升)，和反应混合物在室温搅拌2小时，在冰箱中放置过夜。在室温下继续搅拌24小时。加入更多的4N氢氧化钠(0.34毫升)，继续搅拌2小时，再加入4N氢氧化钠(0.34毫升)和继续搅拌3.5小时。加入4N盐酸(1.18毫升)，接着加入水(20毫升)和二氯甲烷(100毫升)。将不同相分离，有机相干燥(MgSO4)和蒸发。剩余物用丙酮(2×30毫升)反萃取，与乙酸异丙酯(3-5毫升)一起搅拌5分钟，过滤和干燥。得到0.18克(51％)的标题化合物无定形粉末。C27H29ClN4O2,2HCl,0.25C5H9O2的计算值：C,62.98％；H,6.03％；N,10.40％；实测值：C,63.31％；H,6.36％；N,10.16％。HPLC保留时间=23.82分钟(5微米C18 4×250毫米柱，用20-80％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％三氟乙酸/水在30℃用30分钟洗脱)。
实施例12
1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(2-硝基苯基)-哌嗪盐酸盐,HCl
将2-氟硝基苯(11.4克，81毫摩尔)溶于二甲基亚砜(200毫升)中，加入哌嗪(56.4克，0.65摩尔)和碳酸钠(20.6克，0.2摩尔)。混合物在130℃搅拌16小时。冷却后，加入甲苯(300毫升)和混合物用水(3×300毫升)和1N氢氧化钠(300毫升)洗。将有机相干燥(MgSO4)和在真空下浓缩。剩余物用快速色谱在硅胶上，先用乙酸乙酯、庚烷和三乙胺(5∶5∶0.25)的混合物洗脱，再用乙酸乙酯和三乙胺(9∶1)的混合物洗脱，最后用甲醇和三乙胺(40∶1)的混合物洗脱进行纯化，如此提供1-(2-硝基苯基)-哌嗪(8.08克，48％)。
TLC:Rf=0.27(SiO2：乙酸乙酯/甲醇/三乙胺=1∶1∶0.025)。
将上述哌嗪(1.51克，7.3毫摩尔)溶于甲基乙基酮(50毫升)，加入5-(3-溴-1-亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯(2.28克，7.3毫摩尔)、碘化钾(0.96克，15毫摩尔)和碳酸钾(6.0克，44毫摩尔)，形成的混合物在回流温度下搅拌24小时。冷却后，加入乙酸乙酯(100毫升)和混合物用水(2×100毫升)洗，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩。剩余物用快速色谱在硅胶上使用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)的混合物作洗脱剂进行纯化，得到2.18克(68％)的游离碱。将其溶于乙醚(30毫升)中和加入在乙醚(5毫升)中的1N盐酸。用过滤法分离出沉淀的固体和在真空中干燥以产生1.83克(53％)的标题化合物固体。M.p.204-206℃C28H29N3O2,HCl的计算值：C,70.65％；H,6.35％；N,8.83％；实测值：C,70.50％；H,6.51％；N,8.61％。
实施例13
2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)苄腈
Figure A9719918400371
将哌嗪(6.0克，69毫摩尔)溶解于二甲基亚砜(50毫升)中，加入2-氟苄腈(0.95毫升，9毫摩尔)和碳酸钾(2.2克，17毫摩尔)和混合物在室温搅拌16小时。加入水(100毫升)和混合物用甲苯(2×100毫升)萃取。合并的有机萃取液用1N氢氧化钠(3×75毫升)洗，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩，产生1.48克(88％)的2-(1-哌嗪基)苄腈油状物。
TLC:Rf=0.12(SiO2：乙酸乙酯/三乙胺=4∶1)。
将上述苄腈(4.89克，26毫摩尔)溶于甲基乙基酮(100毫升)中，加入碳酸钾(21.7克，157毫摩尔)，碘化钾(3.45克，52毫摩尔)和5-(3-溴-1-亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯(8.18克，26毫摩尔)。形成的混合物在回流温度搅拌18小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(200毫升)和混合物用水(2×150毫升)洗，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩。剩余物用快速色谱在硅胶上先用乙酸乙酯和庚烷(1∶4)的混合物洗脱，和接着用乙酸乙酯和庚烷(1∶2)的混合物洗脱进行纯化，如此提供5.60克标题化合物固体。M.p.112-114℃。C29H29N3的计算值：C,83.02％；H,6.97％；N,10.02％；实测值：C,83.25％；H,7.14％；N,9.93％。
实施例14
2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-苯甲酸盐酸盐
Figure A9719918400381
HCl
将2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)苄腈(0.30克，0.72毫摩尔，按实施例13所述制备)加入到水(0.6毫升)、硫酸(0.6毫升)和乙酸(0.6毫升)的混合物中。形成的混合物在回流温度加热24小时和在室温搅拌3天。加入1N氢氧化钠(20毫升)和混合物用乙醚(3×20毫升)洗。水相用5N盐酸酸化至pH1。混合物用二氯甲烷(2×50毫升)萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)和在真空下蒸发以产生0.21克(56％)的标题化合物无定形固体。C29H23N2O2,HCl,1.5H2O的计算值：C,69.38％；H,6.83％；N,5.58％；实测值：C,69.69％；H,6.69％；N,5.06％。EI-MS(70eV):m/e=438(M+,0.1％)
实施例15
1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪，二盐酸盐
Figure A9719918400391
2HCl
将5-(3-溴-1-亚丙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[(a,d)]环庚烯(1.10克，3.5毫摩尔，与在WO9518793中所述相似制得)、1-(3-(三氟甲基)-2-吡啶基)哌嗪(0.81克，3.5毫摩尔)、碳酸钾(1.45克，10.5毫摩尔)和碘化钠(0.53克，3.5毫摩尔)在无水丁酮(10毫升)中的混合物在回流温度加热40小时。在真空下除去溶剂和剩余物溶解于甲苯(25毫升)和水(25毫升)中。分离出有机层，干燥(MgSO4)和在真空下浓缩。剩余物用快速色谱在硅胶上用含有2.5％三乙胺的甲苯和乙酸乙酯(3∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，产生1.54克(95％)的游离碱。将其溶于四氢呋喃(25毫升)中和加入在乙醚(7毫升)中的1N盐酸。用过滤法分离出沉淀的固体并在真空下干燥，得到1.45克(77％)的标题化合物固体。M.p.225-227℃C28H28N3F3,2HCl的计算值：C,62.69％；H,5.64％；N,7.83％；实测值：C,61.99％；H,5.82％；N,7.60％。
实施例16
2-(4-(2-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-亚基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，二盐酸盐
Figure A9719918400401
2HCl
将11-(2-溴亚乙基)-6,11-二氢苯并[b,e]噻庚因(2.5克，7.9毫摩尔，按与Coll.Czech.Chem.Comm.52,1566(1987)中所述相似制得)，2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(1.86克，7.9毫摩尔)，碳酸钾(1.45克，10.5毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)的混合物搅拌并在150℃加热10小时。混合物用水稀释和用苯(50毫升)萃取。将有机相干燥(碳酸钾)，过滤和真空下除去溶剂。油状剩余物在硅胶(50克)上，用乙酸乙酯作洗脱剂进行纯化得到碱，将其溶于乙醚和用草酸在丙酮中进行中和，如此提供2.7克(54％)的2-(4-(2-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚因-11-基)乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯氢草酸盐半水合物。TLC:Rf=0.5(SiO2：氯仿/乙醇/氨水=40∶2:1)。
将上述酯(2.25g,4.77毫摩尔)溶于乙醇(40毫升)中和加入5N氢氧化钠(3毫升)。将混合物在40℃搅拌20小时，在真空下蒸发乙醇和加入水(40毫升)接着加入乙酸(2毫升)。混合物用二氯甲烷(50毫升)萃取，将有机相干燥(MgSO4)和在真空下蒸发溶剂。剩余物溶于丙酮和用在乙醚中的盐酸中和，得到2.13克(85％)的标题化合物的半水合物。M.p.188-195℃C26H25N3O2S,0.5H2O,2HCl计算值：C,59.42％；H,5.37％；N,8.00％；Cl,13.49％；S,6.10％；实测值：C,58.94％；H,5.23％；N,8.10％；Cl,13.44％；S,5.80％。
实施例17
2-(4-(3-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸二盐酸盐
Figure A9719918400411
2HCl
将环丙基溴化镁在干四氢呋喃中的溶液(从环丙基溴(3.7克，0.031摩尔)，镁屑(0.8克，0.033摩尔)和干四氢呋喃(50毫升)在氮气氛下制得)滴加到(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚因-11-酮(3.5克，0.016摩尔，按在Chem.Pharm.Bull.39,1991,2564中所述相似制备)在干四氢呋喃(50毫升)中的溶液中。当加完后，将混合物在50℃加热2小时。将反应混合物在冰浴上冷却和仔细地加入饱和的氯化铵(50毫升)和水(50毫升)。混合物用乙醚(2×100毫升)萃取，干燥(MgSO4)，过滤和在真空下蒸发溶剂得到4.4克粗11-环丙基-6,11-二氢-11H-二苯并[b,e]噻庚因-11-醇的油状物。
将上述粗制醇(4.0克)溶于二氯甲烷(50毫升)中和在室温下滴加三甲基甲硅烷基溴化物(2.1毫升，0.016摩尔)的溶液。加完后，混合物在室温下搅拌1.5小时和加入水(50毫升)。将相分离和有机相用水(50毫升)洗，干燥(MgSO4)和在真空下蒸发溶剂，得到4.1克(83％)的粗1-溴-3-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚因-11-基)丙烷固体。TLC:Rf=0.55(SiO2：苯/环己烷=1∶3)。
将上述溴化物(3.65克，0.011摩尔)，2-哌嗪基-3-吡啶羧酸乙基酯(3.11克，0.0132摩尔)，碳酸钾(4.55克，0.033摩尔)和碘化钠(1.61克，0.011摩尔)在2-丁酮(53毫升)中的混合物在回流温度下加热6小时。放置过夜后，将反应混合物过滤和在真空下蒸发滤液。油状剩余物用柱色谱在硅胶(70克)上用氯仿作洗脱剂进行纯化，如此提供4.87克(91％)的2-(4-(3-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚因-11-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯油状物。TLC:Rf=0.42(SiO2：乙酸乙酯/正己烷=1∶1)。
将上述酯(2.77克，0.0057摩尔)溶于乙醇(46毫升)中和加入4N氢氧化钠(6.34毫升，0.024摩尔)。混合物在室温下过夜。加入浓盐酸(4.76毫升)和二氯甲烷(300毫升)和分出有机层，干燥(MgSO4)和在真空下蒸发。剩余物用二氯甲烷(3×80毫升)反萃取。与丙酮(100毫升)和乙醚(100毫升)的混合物一起搅拌后，得到0.75克(24％)的标题化合物。M.p.161-166℃。C27H27N3O2S,2HCl,H2O的计算值：C,59.12％；H,5.70％；N,7.66％；S,5.85％；实测值：C,59.27％；H,5.61％；N,7.54％；S,6.13％。
实施例18
2-(4-(2-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-基氧)乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸
将6,11-二氢二苯并(b,e)噻庚因-11-醇(13.2克，0.0578摩尔，与在Ceskoslov.Farm.11,404(1962)中所述相似制得)溶于苯(160毫升)和加入2-溴乙醇(10.8克，0.086摩尔)和浓硫酸(2毫升)。混合物在室温下搅拌2小时和静置过夜后加入冰水并将相分离。有机相用5％碳酸氢钠洗，干燥(MgSO4)和在真空下蒸发溶剂提供剩余物，将其从苯和环己烷的混合物中结晶，如此提供13.5克(70％)的11-(2-溴乙氧基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚因固体。TLC:Rf=0.08(SiO2：环己烷/乙酸乙酯=5∶1)。
将上述溴化物(2.85克，8.5毫摩尔)，2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(2.0克，8.5毫摩尔)、碳酸钾(1.65克，12毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)的混合物在150℃搅拌和加热10小时。混合物用水稀释和用苯(50毫升)萃取。将有机相干燥(碳酸钾)，过滤和在真空下蒸发溶剂。油状剩余物在硅胶(50克)上用乙酸乙酯作洗脱剂纯化，提供游离碱，将其溶于乙醚中并用草酸在丙酮中中和，提供3.75克(74％)的2-(4-(6,11-二氢二苯并[b,e]噻庚因-11-基氧乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯氢草酸盐水合物，以晶体形式得到。用氨水从上述草酸盐中释放出游离碱和用乙醚萃取分离。TLC:Rf=0.55(SiO2：氯仿/乙醇/氨水=40∶2∶1)。
将上述游离酯(2.65克，5.4毫摩尔)溶于乙醇(40毫升)中和加入5N氢氧化钠(4毫升)。混合物在40℃搅拌20小时，在真空下蒸发乙醇，和加入水(40毫升)，接着加入乙酸(3毫升)。混合物用二氯甲烷(50毫升)萃取。将从该溶液中结晶化的产物滤出。从母液中蒸发二氯甲烷和与丙酮研制后得到第二批产物，总共产生2.4克(95％)的标题化合物。M.p.217-218.5℃。C26H27N3O3S,0.25H2O的计算值：C,67.00％；H,5.95％；N,9.02％；S,6.88％；实测值：C,67.18％；H,5.84％；N,8.99％；S,6.64％。
实施例19
6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-2-吡啶羧酸盐酸盐
Figure A9719918400431
HCl
向6-哌嗪基-2-吡啶羧酸乙基酯(7.0克，0.03摩尔)在2-丁酮(150毫升)中的溶液中加入3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基甲磺酸酯(6.8克，0.0207摩尔)和碳酸钾(8.0克)。反应混合物在40℃加热3小时。在室温下静置过夜后，继续在60℃加热9小时和在回流温度下加热9小时。滤出固体，用丙酮洗和在真空下将滤液蒸发。剩余物用柱色谱在硅胶(200克)上用氯仿作洗脱剂纯化，如此提供6.63克(68％)的6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-2-吡啶羧酸乙基酯油状物。TLC:Rf=0.32(SiO2：石油醚/乙酸乙酯=3∶2)。
向上述酯(3.74克，8.0毫摩尔)在乙醇(38毫升)中的溶液中加入氢氧化钠(1.3克)在水(4.9毫升)中的溶液和反应混合物在室温放置60小时。加入浓盐酸(4.9毫升)接着加入二氯甲烷(230毫升)。将混合物搅拌5分钟，相分离和将有机相干燥(MgSO4)和在真空下蒸发。泡沫状剩余物溶于丙酮(500毫升)中和将其蒸发至原体积的三分之一。滤出形成的固体，产生1.8克(47％)的标题化合物。M.p.233-243℃。C28H29N3O2,HCl,0.25H2O的计算值：C,69.98％；H,6.40％；Cl,8.74％；N,7.38％，实测值：C,69.90％；H,6.42％；Cl,8.47％；N,7.52％。
实施例20
2-(4-(3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸盐酸盐
Figure A9719918400441
HCl
在氮气下和在油浴上磁搅拌下，将钠(3.14克，0.136摩尔)在120-130℃下加热至熔化和然后滴加甲醇(6.1毫升，0.15摩尔)。由于剩余一些未反应的钠，加入额外的甲醇(1毫升)。在相同温度下，将醇盐加热1小时和白色松散的固体用冰盐浴冷却并在10-15℃滴加2-溴苯基甲基磷酸二乙基酯(27.94克，0.091摩尔)和4-甲基-2-硝基苯甲醛(15.02克，0.091摩尔，按在Zh.Org.Khim.1968,5,953或Ann.1956,627,218中所述相似地制备)在N,N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的混合物。当滴加完后，反应混合物在相同温度下额外搅拌20分钟，在水浴上轻微冷却下在室温额外保持1小时和在冰箱中静置过夜。在冰浴冷却下加入水(150毫升)，反应混合物用额外的水(450毫升)稀释和用乙酸乙酯(5×100毫升)萃取。有机层用水(100毫升)洗和干燥(MgSO4)。剩余物(32.5克)与环己烷一起搅拌，滤出固体，溶于温热的环己烷中，将热的溶液从在烧瓶中分离出的油状物中轻轻地倒出并冷却。滤出沉淀的固体，用环己烷洗和干燥(8.9克)(产物A)。
将滤液与先前分离出的油状物合并，混合物在真空下蒸发和剩余物(19.25克)用柱色谱在硅胶(200克)上用环己烷和苯(10∶1)的混合物作洗脱剂纯化，如此提供1,2-二(2-溴苯基)乙烯(3.26克，21％)的副产物。
将洗脱剂换成环己烷和苯(1∶1)的混合物提供额外的一份固体(6.70克)，它与从上面反应混合物(环己烷)中分离出的产物A相同，总共得到13.60克(29％)的2-(2-(2-溴苯基)乙烯基)-4-甲基-2-硝基苯。TLC:Rf=0.75(SiO2：环己烷/乙酸乙酯=5∶1)。
将上述硝基苯(9.68克，30.3毫摩尔)在乙醇(110毫升)和甲醇(40毫升)中的溶液在吗啉(0.6毫升)和Rh/C(K0319)催化剂(2克)存在下于3MPa下氢化2小时。滤出催化剂，在真空下蒸发滤液和剩余物用甲苯(3×20毫升)反萃取。油状剩余物在室温放置后结晶。固体用石油醚洗和干燥后，得到2-(2-(2-溴苯基)乙基)-5-甲基苯胺(8.15克，92％)。M.p.67-69℃。C15H16BrN计算值：C,62.08％；H,5.56％；Br,27.54％；N,4.83％；实测值：C,62.45％；H,5.70％；Br,27.25％；N,5.06％。
上述胺(10.4克，0.036摩尔)和甲酸钠(4.9克，0.072摩尔)在甲酸(70毫升)中的混合物在回流温度加热3小时和使其静置过夜。将反应混合物倒入水(500毫升)中并搅拌30分钟。滤出固体，用水洗接着用乙醇洗。在空气中干燥后，得到N-(2-(2-(2-溴苯基)乙基)-5-甲基苯基)甲酰胺(8.3克，72％)。M.p.167-169℃
将上述甲酰基衍生物(6.50克，20毫摩尔)，碳酸钾(3.39克，24毫摩尔)，铜(0.81克，13毫摩尔)和溴化亚铜(1.02克，7毫摩尔)在二甲基亚砜(40毫升)中的混合物加热至160℃，冷却，加入20％氢氧化钠(4毫升)和混合物在75℃加热30分钟。将混合物倒入水(400毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中，滤出固体，分出有机层，用1N盐酸洗，10％碳酸氢钠洗和水(2×100毫升)洗并干燥(MgSO4)。剩余物(4.88克)用柱色谱在硅胶上用环己烷和苯(1∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供2.26克(54％)的3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因。TLC:Rf=0.75(SiO2：环己烷/乙酸乙酯=5∶1)。
向上述吖庚因(2.09克，0.01摩尔)在苯(25毫升)中的溶液中加入氨基钠的悬浮液(1.01克，0.013摩尔，50％甲苯中的悬浮液用5毫升苯稀释)和混合物在氮气下于70℃加热1.5小时。然后加入1-四氢吡喃基-3-溴丙醇(2.90克，0.013摩尔)和混合物在70℃加热19小时。冷却后，用水(20毫升)终止反应，加入苯(10毫升)，分出不同层和将有机层干燥(MgSO4)。剩余物(3.73克)溶于甲醇(20毫升)，加入6N盐酸(6毫升)和混合物在回流温度加热30分钟。然后在真空下蒸发甲醇，剩余物用苯(20毫升)和水(10毫升)处理，将水层用苯(10毫升)再洗一次和将合并的苯萃取液干燥(MgSO4)。在真空下蒸发溶剂和剩余物(2.65克)用柱色谱在硅胶(50克)上用苯和乙酸乙酯(10∶1)的混合物作洗脱剂进行纯化，如此提供1.83克(68％)的5-(3-羟丙基)-3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因油状物。TLC:Rf=0.25(SiO2：氯仿)。
在冰浴冷却下于18-20℃用15分钟向上述醇(1.70克，6.3毫摩尔)和三乙胺(1.9克，18毫摩尔)在苯(25毫升)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.91克，7.9毫摩尔)在苯(8毫升)中的溶液。反应混合物在室温搅拌2小时。滤出分离出的三乙胺盐酸盐，用苯(15毫升)洗，合并的苯层用水(2×25毫升)洗，接着用盐水(20毫升)洗和干燥(MgSO4)。在真空下蒸发溶剂后油状的甲磺酸盐(2.07克，94％)不需进一步纯化可用于下一步中。TLC:Rf=0.50(SiO2：氯仿)。
将上述甲磺酸盐(2.07克，6毫摩尔)、2-(1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯(1.41克，6毫摩尔)，碘化钾(1.00克，6毫摩尔)和碳酸钾(2.49克，18毫摩尔)在2-丁酮(40毫升)中的混合物在回流温度加热7小时。将混合物冷却，加入水(75毫升)和乙醚(75毫升)，有机相用水(20毫升)洗和干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，提供一种油状的标题化合物的乙基酯(3.07克)。TLC:Rf=0.35(SiO2：氨饱和的氯仿/乙醇=50∶1)。
向上述粗酯(2.90克)在2-丙醇(15毫升)中的溶液中加入草酸二水合物(0.85克)在2-丙醇(5毫升)中的溶液，混合物渐渐地温热，然后冷却。滤出分离出的盐，用额外的2-丙醇和乙醚洗和在真空中干燥，提供2.97克(83％)的2-(4-(3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸乙基酯草酸盐。
从上述草酸盐(2.85克)利用氨水释放出游离的酯(1.91克)悬浮于二氯甲烷悬浮液中和以油状物得到。
向上述酯(1.83克，3.8毫摩尔)在乙醇(22毫升)中的溶液中加入20％的氢氧化钠(2.5毫升)和混合物在室温搅拌5小时。在真空下除去大部分乙醇，剩余物溶于二氯甲烷(180毫升)和用2N盐酸酸化，分离出水层，有机层用水(10毫升)洗，干燥(MgSO4)和在真空下除去溶剂。泡沫状剩余物与丙酮(3×20毫升)蒸发和将无定形固体(1.81克)溶于丙酮。在丙酮中不溶解的标题化合物从溶液中析出结晶和用过滤法获得结晶(1.26克，67％)。M.p.200-206℃,C28H32N4O2,HCl的计算值：C,68.21％；H,6.75％；Cl,7.19％；N,11.36％；实测值：C,68.05％；H,6.83％；Cl,7.28％；N,10.95％。
实施例21
6-(4-(3-(二苯并[d,g][1,3.6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-吡啶-2-羧酸盐酸盐HCl
在45℃将12H-二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因(1.7克，8毫摩尔，按实施例3中所述相似制备)溶于无水苯(25毫升)中。在氮气下加入氨基钠在甲苯中的悬浮液(1.1克，50％,14毫摩尔)和混合物在70℃搅拌2.5小时。加入新蒸馏的1-四氢吡喃基氧基-3-溴丙烷2.88克，13毫摩尔，72℃/70Pa)和混合物在回流温度下加热14小时和在室温下过夜。向混合物中加入苯(25毫升)和水(25毫升)，搅拌15分钟和分离。将有机萃取液干燥(硫酸钠)和在真空下蒸发溶剂。剩余物(4.9克)溶于甲醇(20毫升)中，加入6N盐酸(6.7毫升，40毫摩尔)，混合物在22℃搅拌40分钟和用2N碳酸钠(20毫升)碱化。产物用苯(80毫升)萃取，有机相用水(30毫升)洗，干燥(硫酸钠)和在真空下蒸发(3.5克)。粗产物用色谱在硅胶(80克)上，用苯和乙酸乙酯(10∶1)的混合物作洗脱剂纯化，得到12-(3-羟丙基)二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因油状物(1.36克，47％)。TLC:Rf=0.45(SiO2：苯/乙酸乙酯=10∶1)。
在氮气下，于室温用20分钟将甲苯磺酰氯(0.98克，8.6毫摩尔)在无水甲苯(10毫升)中的溶液滴加到上述丙醇衍生物(1.36克，5毫摩尔)和三乙胺(1.6克，15毫摩尔)在无水甲苯(40毫升)中的搅拌溶液中。发生轻微的放热反应。反应混合物在24℃搅拌3小时和然后在36℃搅拌1.5小时。反应混合物用甲苯(50毫升)稀释，用水(4×30毫升)洗和盐水(25毫升)洗，干燥(硫酸钠)和在真空下蒸发。不需进一步纯化油状甲磺酸盐(1.8克，100％)用于下一步。TLC:Rf=0.36(SiO2：苯/乙酸乙酯=10∶1)。
将上述甲磺酸盐(1.8克，5毫摩尔)，6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-羧酸乙基酯(1.9克，8毫摩尔)，干碳酸钾(1.6克，12毫摩尔)和碘化钾(0.15克，1毫摩尔)在无水丙酮(30毫升)和N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物在回流温度搅拌5小时。蒸馏除去丙酮，剩余物溶于苯(150毫升)和用水(4×50毫升)洗和用盐水(30毫升)洗，干燥(硫酸钠)和在真空下蒸发。油状剩余物(3.54克)用色谱在硅胶(70克)上，先用苯和后用乙酸乙酯作洗脱剂纯化，如此提供油状的标题化合物的乙基酯(1.44克，59％)。TLC:Rf=0.62(SiO2：苯/乙酸乙酯=10∶1)。
上述乙基酯(1.44克，2.95毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的溶液和5N氢氧化钠(20毫升)在50-55℃搅拌15分钟和接着在22℃搅拌21小时，加入三氯甲烷(200毫升)和混合物用2.5N盐酸酸化至pH1。分出有机层，干燥(硫酸钠)和在真空下蒸发得到1.14克的固体剩余物，将其与丙酮(15毫升)和乙醚(20毫升)的混合物一起研制。滤出产物和用丙酮-乙醚(2∶3,3×10毫升)、乙醚(5毫升)洗，产生0.9克(79％)的标题化合物。M.p.224-227℃C26H29N4O4,HCl,0.5H2O的计算值：C,61.71％；H,5.98％；N,11.07％；实测值：C,61.60％；H,6.05％；N,10.79％。

Claims (28)

1．式Ⅰ的化合物或其药物上可接受的盐
Figure A9719918400021
其中R1和R2独立地为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；X是邻-亚苯基、-O-、-S-、-C(R6R7)-、-CH2CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-(C=O)-、-(C=O)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-N(R8)-(C=O)-、-(C=O)-N(R8)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-OCH2O-、-S-CH2-、-CH2-S-、-(CH2)N(R8)-、-N(R8)(CH2)-、-N(CH3)SO2-、-SO2N(CH3)-、CH(R10)CH2-、-CH2CH(R10)、-(C=O)-、-N(R9)-或-(S=O)-，其中R6,R7,R8和R9独立地为氢或C1-6烷基；并且其中R10为C1-6烷基或苯基；Y是＞N-CH2、＞CN-CH2-、＞C=CH-、＞CH-O-，其中只有下面划线的原子参与环系统；r是1,2或3；Z选自
Figure A9719918400022
其中M1和M2独立地为C或N；R5是氢、C1-6烷基、苯基或苄基；R3是氢、卤素、三氟甲基、硝基或氰基；R4是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、(CH2)mCOR11、(CH2)mOH或(CH2)mSO2R11，其中R11是羟基、C1-6烷氧基或NHR12，其中R12是氢或C1-6烷基；m是0,1或2；或R4选自
Figure A9719918400031
2．根据权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为氢、卤素、三氟甲基或C1-6烷基，优选的是氢、卤素或甲基。
3．根据前述权利要求任一项的化合物，其中X是-CH2CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-OCH2O-、-S-CH2-或-CH2-S-，优选的是-CH2CH2-、-OCH2O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
4．根据前述权利要求任一项的化合物，其中Y是＞N-CH2-、＞C=CH-或＞CH-O-，其中只有下面划线的原子参与环系统。
5．根据前述权利要求任一项的化合物，其中r是1或2。
6．根据前述权利要求任一项的化合物，其中Z选自
Figure A9719918400032
其中M1和M2独立地为C或N。
7．根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3是氢、三氟甲基、硝基或氰基。
8．根据前述权利要求任一项的化合物，其中R4是氢、三氟甲基、硝基、氰基或(CH2)mCOR11。
9．根据前述权利要求任一项的化合物，其中m是0或1。
10．根据前述权利要求任一项的化合物，其中R11是羟基。
11．根据前述权利要求任一项的化合物，其选自下列化合物：2-(4-(3-(12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(2,10-二氯-12H-二苯并[d,g][1,3]二噁辛因-12-亚基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(12H-二苯并-[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(2-氯-12H-二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(2-吡啶基)哌嗪，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(2-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-2-吡啶羧酸，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-5-吡啶羧酸，2-(4-(3-(3-氯-10,11-7二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(2-硝基苯基)-哌嗪，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)苄腈，2-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)苯甲酸，1-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪，2-(4-(2-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-亚基)乙基)哌嗪-1-基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(3-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-亚基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，2-(4-(2-(6,11-二氢-二苯并[b,e]噻庚因-11-基氧)乙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，6-(4-(3-(10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-丙基)哌嗪-1-基)-2-吡啶羧酸，2-(4-(3-(3-甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]吖庚因-5-基)-1-丙基)-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸，6-(4-(3-(二苯并[d,g][1,3,6]二氧代吖辛因-12-基)-1-丙基)-哌嗪-1-基)-吡啶-2-羧酸，或其药物上可接受的盐。
12．一种制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于a)使式Ⅱ的化合物
Figure A9719918400051
其中R1,R2,X,Y和r如上所定义，W是适宜的离去基团如卤素，对甲苯磺酸盐或甲磺酸盐，与式Ⅲ的化合物
Figure A9719918400052
其中Z如上所定义，进行反应，生成式Ⅰ的化合物。
13．一种药物组合物，该组合物包括作为有效成分的根据权利要求1-11任一项的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。
14．一种适合治疗神经性炎症的药物组合物，该组合物包含有效量的根据权利要求1-11任一项的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。
15．一种适合治疗神经病的药物组合物，该组合物包含有效量的根据权利要求1-11任一项的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。
16．一种适合治疗类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物包含有效量的根据权利要求1-11任一项的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。
17．一种适合降低血液葡萄糖和/或抑制CGRP活性的药物组合物，该组合物包含有效量的根据权利要求1-11任一项的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。
18．一种适合治疗偏头痛的药物组合物，该组合物包含有效量的根据权利要求1-11任一项的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。
19．一种适合治疗瘙痒的药物组合物，该组合物包含有效量的根据权利要求1-11任一项的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。
20．根据权利要求13～19的药物组合物，该组合物每单位剂量包含0.5mg-1000mg根据权利要求1-11任一项的化合物。
21．一种治疗神经性炎症的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者服用有效量的根据权利要求1-11任一项的化合物。
22．一种治疗神经性炎症的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者服用有效量的根据权利要求20的药物组合物。
23．根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗神经性炎症的药物组合物中的应用。
24．根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗神经病的药物组合物中的应用。
25．根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物中的应用。
26．根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于降低血液葡萄糖和/或抑制CGRP活性的药物组合物中的应用。
27．根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗偏头痛的药物组合物中的应用。
28．根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗瘙痒的药物组合物中的应用。
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