JP6144450B2 - オキサジアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R1、R2は、H、Hal、CF3、OCF3、CN、NO2、OH、A、OAを表わし、
Sは、COOR3、SO2NH2、CON(R3)2、Zのいずれかであり、
Qは、X(CH2)m、(CH2)mX(CH2)m、単結合のいずれかを表わし、
Xは、-O-、-NR3-、-COO-、-CONR3-のいずれかであり、
Wは、CHまたはNであり、
Raは、Ar、Het、NA2、NO2のいずれかであるか、R1またはR2がHalである場合、またはQが(CH2)mX(CH2)mである場合には、OAでもあり、
RbはA、Hal、OCF3、(CH2)nOH、(CH2)nOA、CN、NO2、N(R3)2、(CH2)nSO2N(R3)2、SO2N(R3)2、(CH2)nNR3SO2A、(CH2)nSO2A、(CH2)nN(SO2A)2、NR3CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2N(R3)2のいずれかであるか、R1またはR2がHalである場合には、CF3、OR3でもあり、
Aは、1〜12個の炭素原子を持つ分岐鎖アルキルまたは直鎖アルキル(ただし、1又は複数個、好ましくは1〜7個の水素原子がHal、OR3、COOR3、CN、N(R3)2、Hetのいずれかで置換されていてもよく、1又は複数個、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2基が、O、NR3、CO、Sのいずれかによって、および/または-CH=CH-基、-C≡C-基、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキレン基によって置換されていてもよい)であるか、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし、
Zは、1〜12個の炭素原子を持つ分岐鎖アルキルまたは直鎖アルキル(ただし、1又は複数個、好ましくは1〜7個の水素原子がOR3、COOR3、CON(R3)2、CN、SO2A、N(R3)2、Hetのいずれかで置換されている、および/または1又は複数個、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2基は、-O-、-COO-、-NR3-、-NBoc-、-CO-、-S-、-SO2-のいずれかによって、および/または-CH=CH-基、-C≡C-基、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキレン基によって置換されている)であるか、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし、
Halは、F、Cl、Br、Iのいずれかであり、
Arは、単環または二環の飽和炭素環、不飽和炭素環、芳香族炭素環のいずれかであって炭素原子を6〜14個持つものを表わし、この炭素環は、Hal、および/またはA、および/またはOR3、および/またはN(R3)2、および/またはNO2、および/またはCN、および/またはCOOR3、および/またはCF3、および/またはOCF3、および/またはCON(R3)2、および/またはNR3COA、および/またはNR3CON(R3)2、および/またはNR3SO2A、および/またはCOR3、および/またはSO2N(R3)2、および/またはSOA、および/またはSO2A、および/またはフェニル、および/またはピリジル、および/または-[C(R3)2]n-COOR3、および/または-O[C(R3)2]n-CON(R3)2で一置換、または二置換、または三置換されて、このAr基をこの分子の残部と結合している原子に隣接する少なくとも1つの原子が上記置換基のうちの1つを有するようにされていてもよく、
Hetは、単環または二環の飽和複素環、不飽和複素環、芳香族複素環のいずれかであって1〜4個のN原子、および/またはO原子、および/またはS原子を持つものを表わし、この複素環は、Hal、および/またはA、および/または-[C(R3)2]n-Ar、および/または-[C(R3)2]n-シクロアルキル、および/またはOR3、および/またはCF3、および/またはOCF3、および/またはN(R3)2、および/またはNR3CON(R3)2、および/またはNO2、および/またはCN、および/または-[C(R3)2]n-COOR3、および/または-[C(R3)2]n-CON(R3)2、および/またはNR3COA、および/またはNR3SO2A、および/またはCOR3、および/またはSO2N(R3)2、および/またはSOA、および/またはフェニル、および/またはピリジル、および/またはSO2Aで一置換、または二置換、または三置換されて、このHet基をこの分子の残部と結合している原子に隣接する少なくとも1つの原子が上記置換基のうちの1つを有するようにされていてもよく、
R3は、HまたはAであり;2つのR3基が合わさって、これらの基が結合する原子とで環を形成してもよく、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8のいずれかであり、
mは、1、2、3、4、5、6、7、8のいずれかである。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、μM(マイクロモル)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、BINAP(2,2'-ビス(ジスフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン)、BOC(t-ブトキシ-カルボニル)、CBZ(カルボベンズオキシ)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c-hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、dppf(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル-アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、FMOC(フルオレニルメチルオキシカルボニル)、HATU(ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロリン酸)、HPLC(高性能液体クロマトグラフィ)、i-PrOH(2-プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MDオートプレップ(質量分析と組み合わせた自動精製)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルt-ブチルエーテル)、Mtr.(4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル)、MW(マイクロ波)、NBS(N-ブロモスクシンイミド)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NaBH4(ホウ水素化ナトリウム)、NMM(N-メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、POA(酢酸フェノキシ)、Py(ピリジン)、PyBOP(登録商標)(ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2-(1-H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外線)。
2-フルオロ-4-{5-[2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-[5-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
4-[5-(2',6'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-ニトロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-ピペリジン-1-イルフェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-[5-(2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-[5-(2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
4-{5-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
3-フルオロ-4-{5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
3-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
4-{5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-(5-{4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
2-ヒドロキシ-5-{5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メトキシ安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル
(2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)酢酸t-ブチル
{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}酢酸t-ブチル
{4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}酢酸t-ブチル
N-{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}グリシン酸メチル
N-{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}-β-アラニン酸メチル
N-{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェニル}グリシン酸t-ブチル
N-メチル-N-[3-(5-{4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]グリシン酸t-ブチル
2-フルオロ-4-{5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
4-{5-[2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-(5-{4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
4-{5-[3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-(5-{4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
4-{5-[3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-クロロ-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-クロロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-クロロ-4-(5-{4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
4-{5-[3-(プロピオニルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-{5-[3-[(プロピルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2'-メチル-2-(モルホリン-4-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-{5-[2',3'-ジメトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-{5-[2,2'-ビス(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-クロロ-4-(5-{2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[5'-フルオロ-2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-{5-[2'-エトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
4-{5-[2',5'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2',3'-ジメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2,5-ジフルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
4-{5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-クロロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-クロロ-5-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-フルオロ-5-メトキシ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
2-クロロ-5-メトキシ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル
N-(3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(3-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)-ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(5-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)-ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(3-{5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(5-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-{5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-{5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
[(3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)オキシ]酢酸t-ブチル
[2-(3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)エトキシ]酢酸t-ブチル
4-(4-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチル
4-(3-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)ブタン酸エチル
(2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)酢酸t-ブチル
4-(2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)ブタン酸エチル
(2-フルオロ-4-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)酢酸t-ブチル
の中から選択した化合物を調製する方法を実施例で特に説明する。
2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
2'-メチル-2-ニトロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸
3-メチル-4-ピペリジン-1-イル安息香酸
4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
3-メチル-4-モルホリン-4-イル安息香酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
4-(2,6-ジメチルフェニル)安息香酸
2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イル安息香酸
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチル安息香酸
4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル安息香酸
3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸
2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルニコチン酸
2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
4-(ジメチルアミノ)-3-ニトロ安息香酸
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸
2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸
2-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-(3-メトキシプロピル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
の中から選択した一般式(VII)の化合物を調製する方法を実施例で特に説明する。
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-フルオロ安息香酸メチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル
2-フルオロ-5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]安息香酸メチル
2-ヒドロキシ-5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]安息香酸メチル
4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]-3-メトキシ安息香酸メチル
4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]-2-メトキシ安息香酸メチル
{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ}酢酸t-ブチル
N-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェニル}グリシン酸t-ブチル
[{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]酢酸t-ブチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル
3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-メトキシ安息香酸メチル
5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル
2-クロロ-5-フルオロ-4-[(ヒドロキシルアミノ)(イミノ)メチル]安息香酸メチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチル
N-{5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル}-N-メチルグリシン酸t-ブチル
{t-ブトキシカルボニル-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-アミノ}-酢酸t-ブチルエステル
3-[{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}(メチル)アミノ]プロパン酸t-ブチル
N-{5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル}-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N'-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
(2-{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エトキシ)酢酸t-ブチル
4-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ}ブタン酸エチル
4-{3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ}ブタン酸エチル
3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
{3-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
{3-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}(2-メトキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンズアミド
N'-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
N-ヒドロキシ-3-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンズアミジン
の中から選択した一般式(VI)の化合物を調製する方法を実施例で特に説明する。
a)一般式(A)の化合物:
場合によっては一般式(I)の塩基または酸をその塩の1つに変換する操作を含んでいる。
Dは、R2またはQ-Sを表わし、より好ましくは、Dは、H、F、Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-SO2NH2、-CH2OH、-OH、-OCH2COOH、-CONH2、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-アルキル-CO2R3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、
-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3であり、
EはR1を表わし、より好ましくは、Eは、H、F、Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-SO2NH2、-CH2OH、-OH、-OCH2COOH、-CONH2、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-アルキル-CO2R3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、
-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3であり、
R3とnは上に定義した通りである。
Rbは、H、A、OR3、NO2、NH3、Hal、CH2OR3、(CH2)mOA(特にCH2OCH3)、CH2NHSO2A、NHSO2A(NHSO2CH3など)、CH2NHCOCH3、CH2N(CH3)2、CH2NH2、NHCONH2、CF3のいずれかであることが好ましい。Rbは、以下の基:-CH3、-OH、NO2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CH2OCH(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-(CH2)3OCH3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-CF3、CN、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2N(CH3)2、Cl、
R3は、H、(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6フルオロアルキル)のいずれかを表わすことが好ましく、R3はHであることがより好ましい。N原子に結合している2つの基R3は、特に
(Ia)において、RaはArまたはHetであり、
(Ib)において、Raは、置換されていないフェニル、またはF、OCH3、CH3、CF3によって一置換または二置換された(一置換が好ましい)フェニル(例えば2'-メトキシ-フェニル-、2'-トリフルオロメチル-フェニル-、2'-クロロ-フェニル-、2',6'-メチル-フェニル-、2'-アルキル-フェニル-、ピリジル)であり、
(Ic)において、R1はFを表わし、
(Id)において、R2はHを表わし、
(Ie)において、Qは、オキサジアゾゾール部分に対するパラ位での単結合を表わし、
SはCOOHを表わし、
(If)において、Raは、少なくとも1つのα置換基を有することが好ましいヘテロシクロアルキル(例えば2-メチル-ピペリジン-1-イル)を表わし、
(Ig)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、少なくとも1つのα置換基を有することが好ましいヘテロシクロアルキル(例えば2-メチル-ピペリジン-1-イル)を表わし、
Rbは、トリフルオロアルキルであり、
(Ih)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、少なくとも1つのα置換基を有することが好ましいヘテロシクロアルキル(例えば2-メチル-ピペリジン-1-イル)を表わし、
Rbは、ニトロであり、
(Ii)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、少なくとも1つの2'置換基を有することが好ましいAr(例えば2'-メチル-フェニル-、2'-メトキシ-フェニル-、2'-トリフルオロメチル-フェニル-)であり、
Rbは、アルキル、ニトロ、アルコキシであり、
(Ij)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Het(例えば4-メチル-3-チエニル-)であり、
Rbは、アルキル、アルコキシであり、
(Ik)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Ar(例えば2'-トリフルオロメチル-フェニル-、2'-クロロ-フェニル、2',6'-メチル-フェニル-、2'-メチル-フェニル)であり、
RbはHであり、
(Il)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、ヘテロシクロアルキル(置換されていないヘテロシクロアルキルが好ましい)(例えばピペリジン-1-イル、モルホリニル)であり、
Rbは、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルであり、
(Im)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Ar(2'-アルキル-フェニル-)であり、
Rbはアルキルであり、
(In)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Aまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないことが好ましい)(例えばフェニル、ピペリジン-1-イル)であり、
Rbはメチルであり、
(Io)において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、オルト置換されたArまたはオルト置換されたHet(例えば2-メチルフェニル、2-メチルピペリジン、2-メチルモルホリン、2-メチルチエニル)であり、
Rbは、-CH2OCH3である。
方法A:HPLCカラム:XブリッジTM C8カラム50mm×4.6mm、流速2mL/分;8分で、0.1%のTFAを含むH2Oから0.07%のTFAを含むACNへの勾配。
方法B:HPLCカラム:アトランティスC18 75×4.6mm 5U、流速1mL/分;A-0.1%HCOOH、B-ACN。
方法C:HPLCカラム:C18 BDS、50×4.6mm、SC307、流速0.8mL/分;A-0.1%TFA、B-ACN:流速0.8mL/分。
すべての方法でUV検出(マックスプロット)。
方法A:LC/MSウォーターズZMD (ESI);GC/MS:GCアジレント6890N&MSアジレント5973。
方法B:UPLC/MS:ウォーターズ・アクイティ、カラムはウォーターズ・アクイティUPLC BEH C18 1.7m 2.1×50mm、条件:溶媒A(10mMの酢酸アンモニウムを含む水+5%ACN)、溶媒B(ACN)。勾配は、3分間で5%Bから100%Bへ、UV検出(PDA、230〜400nm)とMS検出(SQ検出器、正と負のESIモード、コーン電圧30V)。
特に断わらない限り、ブルーカーDPX-300MHz。
特に断わらない限り、カラム(登録商標)PrepMS C18 10m、50×300mmを備えるHPLCウォーターズ・プレップLC4000システムを用いて分離用HPLC精製を実施した。どのHPLC精製も、ACN/H2OまたはACN/H2O/TFA(0.1%)という勾配で実施した。
特に断わらない限り、サンファイア・プレップC18 OBDカラム19×100mm 5mを備えるウォーターズ社の質量分析と組み合わせた自動精製機フラクションリンクスを用いて分離用HPLCによる精製を実施した。どのHPLC精製も、ACN/H2OまたはACN/H2O/HCOOH(0.1%)という勾配で実施した。
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸(ABCR社、16g、96.90ミリモル)を300mLのDCMに懸濁させた。塩化オキサリル(9mL;106.59ミリモル)を添加した後、DMF(0.5mL)を添加した。室温で3時間経過した後、黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油を無水THF(150mL)の中に入れ、メタノール(50mL)とトリエチルアミン(25.80mL;193.79ミリモル;2当量)からなる4℃の溶液に一滴ずつ添加した。HCl溶液(0.1N、200mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機相を半飽和NaHCO3溶液(200mL)と水(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下で蒸発させると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた(17.84g、かなりの収率)。HPLC(方法A)保持時間:2.81分(純度:93.9%)。
ステップ1で得られた4-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル(17.76g;99.13ミリモル)をEtOH(200mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン(水の中に50%、30mL;495.67ミリモル)を添加し、得られた黄色の懸濁液を1時間にわたって75℃に加熱した後、室温にて一晩にわたって撹拌した。この懸濁液を濾過し、残った残留物をエタノール(50mL)で2回リンスし、真空下で乾燥させると、表題の化合物が無色の固形物として得られた。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ10.09 (s, 1H)、7.95〜7.89 (m, 1H)、7.70〜7.62 (m, 2H)、6.05 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)。LC/MS(方法A):210.9 (M-H)-;212.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:0.97分(純度:100%)。
4-シアノ-3-フルオロ安息香酸(カルボコア社、1g;6.06ミリモル)をMeOH(12.50mL)に溶かし、そこに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.39g;7.27ミリモル)を添加した後、4-ジメチルアミノピリジン(0.07g;0.61ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した後、濃縮し、EtOAcの中に入れ、0.1NのHClと、0.1NのNaOHと、ブライン(それぞれ2×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(0.95g;87%)。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ8.16 (dd, J=6.40Hz, J=7.91Hz, 1H)、8.02 (dd, J=1.50Hz, J=9.80Hz, 1H)、7.97 (dd, J=1.50Hz, J=7.91Hz, 1H)、3.95 (s, 3H)。GC/MS (M+):179 (EI)。HPLC(方法A)保持時間:3.17分(純度87.3%)。
ステップ1で得られた4-シアノ-3-フルオロ安息香酸メチル(834.5mg;4.66ミリモル)をEtOH(9mL)に溶かした溶液にヒドロキシルアミン(水の中に50%、1.37mL;23.29ミリモル)を添加した。この溶液を74℃にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(20mL)の中に入れ、ブライン(3×15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ9.89 (s, 1H)、7.92 (t, J=7.91Hz, 1H)、7.69 (dd, J=1.70Hz, J=8.10Hz, 1H)、7.64 (dd, J=1.51Hz, J=12.81Hz, 1H)、5.97 (s, 2H)、3.92 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:2.90分(純度90.3%)。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(ABCR社、15g、65ミリモル)をトルエン(200mL)と水(200mL)に溶かした溶液にo-トリルボロン酸(10.68g、78ミリモル)を添加した後、炭酸カリウム(45.25g、32.7ミリモル)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.78g、3.3ミリモル)を添加した。この混合物をN2を用いて脱ガスし、120℃にて6時間にわたって還流させた。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。ヘキサンを溶離液として用いて粗化合物をシリカ・カラム(60〜120メッシュ)を通過させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(15g;95%)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz)δ7.91 (s, 1H)、7.83〜7.81 (m, 1H)、7.33〜7.30 (m, 2H)、7.28〜7.26 (m, 1H)、7.25〜7.22 (m, 1H)、7.07〜7.05 (d, 1H)、3.86〜3.81 (s, 3H)、2.09〜2 (s, 3H)、1.97〜1.92 (s, 3H)。HPLC(方法B)保持時間:3.01分(純度98.71%)。
ステップ1で調製した2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(15g、62.2ミリモル)をTHF(100mL)に溶かした溶液に10%水酸化ナトリウム(100mL)を添加し、この混合物を一晩にわたって100℃に加熱した。THFを減圧下で除去し、水性残留物をEtOAcで洗浄した。次に、3NのHClを用いて水層を酸性化してpH2〜3にし、DCMを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(13.5g;95%)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz)δ12.89 (bs, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.82〜7.80 (d, 1H)、7.32〜7.23 (m, 3H)、7.19〜7.11 (d, 1H)、7.07〜7.05 (d, 1H)、2.04 (s, 3H)、1.98 (s, 3H)。LC/MS(方法A):227.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:4.1分(純度99.6%)。
N2雰囲気下にて、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(ABCR社、4.90g;21.39ミリモル;1当量)と、2-メトキシフェニルボロン酸(3.575g;23.53ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(14.781mg;107ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.5mg;2.14ミリモル;0.10当量)とを、トルエン(24.5mL)と水(24.5mL)の中で混合した。この反応混合物をN2を用いて10分間にわたって脱ガスし、還流下で6時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(500mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた。それをEtOAc(500mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)と水(200mL)とブライン(200mL)で洗浄した。それをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた。それをフラッシュ・クロマトグラフィ(cHex/EtOAc 9:1)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(4.38g、80%)。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ7.94 (s, 1H)、7.89〜7.86 (dd, J=8.06Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.51〜7.46 (m, 1H)、7.34〜7.31 (d, J=8.13Hz, 1H)、7.21〜7.09 (m, 3H)、3.95 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、2.19 (s, 3H)。LC/MS(方法A):257.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.85分(純度98.9%)。
ステップ1で調製した2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル(2g;7.80ミリモル;1当量)をEtOH(60mL)に溶かした溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液(4.68mL;5M;23.41ミリモル;3当量)を添加した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、オレンジ色の固形物が得られた。それを水(400mL)の中に入れ、水相をEtOAc(200mL)で2回洗浄した。濃HCl(2mL)を用いて水相を酸性化してpHを2にした。次にその水相を、沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した(1/5の体積)。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が茶色の固形物として得られた。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ12.89 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.82〜7.79 (dd, J=7.99Hz, J=1.23Hz, 1H)、7.46〜7.40 (m, 1H)、7.26〜7.23 (d, J=7.68Hz, 1H)、7.16〜7.04 (m, 3H)、3.75 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)。LC/MS(方法A):240.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.05分(純度98.5%)。
N2雰囲気下にて、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(ABCR社、3g;13.10ミリモル;1当量)と、2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.736g;14.41ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(9.049g;65.48ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.51g;1.31ミリモル;0.10当量)とを、トルエン(15mL)と水(15mL)の中で混合した。この反応混合物をN2を用いて10分間にわたって脱ガスし、還流下で3時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(500mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた。それをEtOAc(500mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)と水(200mL)とブライン(200mL)で洗浄した。それをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた(3.7g、96%)。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。LC/MS(方法A):294.5 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.34分。
ステップ1で調製した2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル(3g;10.19ミリモル;1当量)をEtOH(90mL)に溶かした溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液(6.12mL;5M;30.58ミリモル;3当量)を添加した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それを水(400mL)の中に入れ、水相をEtOAc(200mL)で2回洗浄した。濃HCl(2mL)を用いて水相を酸性化してpHを2にした。次に、それを、沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した(1/3の体積)。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(2.41g、84%)。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ13.03 (s, 1H)、7.91〜7.68 (m, 5H)、7.38〜7.36 (d, J=8.27Hz, 1H)、7.27〜7.25 (d, J=8.24Hz, 1H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS(方法A):279.0 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.49分(純度95.7%)。
中間体5のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-メチル-3-チオフェンボロン酸(5.11g;36.01ミリモル;1.10当量)から出発して表題の化合物を調製した。表題の化合物を茶色の油(2.96g、92%)として分離し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS(方法A):246.8 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.14分(純度58.3%)。
中間体5のステップ2に記載した手続きに従ったが、3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸メチル(2.0g;8.12ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製し、中間体6をベージュ色の固形物として得た。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ12.97 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.84〜7.81 (dd, J=8.12Hz, J=1.87Hz; 1H)、7.41 (d, J=3.20Hz, 1H)、7.35〜7.34 (m, 1H)、7.28〜7.26 (d, J=7.80Hz, 1H)、2.18 (s, 3H)、2 (s, 3H)。LC/MS(方法A):232.9 (M+H)+;231.0 (M-H)-。HPLC(マックスプロット)保持時間:4.26分(純度99.6%)。
4-ブロモ-3-ニトロ安息香酸メチル(チェス社、3g、11.53ミリモル)をトルエン(100mL)と水(100mL)に溶かした溶液にo-トリルボロン酸(1.88g、13.84ミリモル)を添加した後、炭酸カリウム(7.972g、57.68ミリモル)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.668g、0.577ミリモル)を添加した。この反応混合物を120℃にて14時間にわたって還流させた。反応が完了した後、室温まで冷却し、有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。ヘキサンを溶離液として用いて粗化合物をシリカ・パッド(60〜120メッシュ)を通過させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(2.5g、79%)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz)δ8.52 (s, 1H)、8.29〜8.26 (m, 1H)、7.63〜7.61 (m, 1H)、7.34〜7.33 (m, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.13 (m, 1H)、3.94 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。
ステップ1で調製した2'-メチル-2-ニトロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(2.5g、9.2ミリモル)を乾燥THF(20mL)に溶かし、0℃に冷却した。この溶液に水酸化リチウム(1.15g、27.6ミリモル)を含む水(5mL)を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮し、水性残留物をEtOAcで洗浄した。水層を分離し、1.5NのHClで酸性化してpHを2〜3にし、DCMを用いて抽出した。DCMを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(1.6g、70%)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz)δ13.67 (bs, 1H)、8.49 (s, 1H)、8.26〜8.24 (d, 1H)、7.58〜7.56 (m, 1H)、7.35〜7.32 (m, 2H)、7.27〜7.12 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、2.09〜1.99 (s, 3H)。LC/MS(方法A):255.9 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:1.79分(純度99.16%)。
中間体5のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸メチル(コンビ-ブロックス社、2.50g;10.20ミリモル;1当量)と4-メチル-3-チオフェンボロン酸(1.59g;11.22ミリモル;1.10当量)から出発して表題の化合物を調製し、茶色の油として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS(方法A):262.8 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.79分。
中間体5のステップ2に記載した手続きに従ったが、3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸メチル(2.30g;8.77ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製し、茶色の固形物を得た(1.81g、83%)。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ13.05 (s, 1H)、7.62〜7.59 (m, 2H)、7.40〜7.39 (d, J=3.23Hz, 1H)、7.32〜7.29 (d, J=7.48Hz, 1H)、7.25〜7.23 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.99 (s, 3H)。LC/MS(方法A):248.8 (M+H)+;246.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.99分(純度97.4%)。
中間体5のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸メチル(コンビ-ブロックス社、2.50g;10.20ミリモル;1当量)とo-トリルボロン酸(1.53g;11.22ミリモル;1.10当量)から出発して表題の化合物を調製し、茶色の油として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS(方法A):256.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.93分。
中間体5のステップ2に記載した手続きに従ったが、2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル(2.50g;9.75ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製し、ベージュ色の固形物を得た(1.95g、83%)。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ13.06 (s, 1H)、7.66〜7.61 (m, 2H)、7.31〜7.23 (m, 4H)、7.15〜7.13 (d, J=7.28Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS(方法A):240.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.05分(純度97.3%)。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(ABCR社、5g、21.8ミリモル)を乾燥1,4-ジオキサン(100mL)に溶かして撹拌している溶液に乾燥Cs2CO3(10.65g、32.7ミリモル)とピペリジン(2.2g、26ミリモル)を添加した。この混合物をN2を用いて10分間にわたって脱ガスした。N2雰囲気下でBINAP(0.67g、1.1ミリモル)と酢酸パラジウム(II)(0.24g、1.1ミリモル)を添加し、得られた混合物を15時間にわたって還流させた。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(4.9g、96%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.82〜7.84 (m, 2H)、6.97〜6.99 (d, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.90〜2.93 (m, 4H)、1.67〜1.76 (m, 4H)、1.62〜1.63 (m, 2H)。LC/MS(方法A):233.9 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:4.18分(純度95.4%)。
ステップ1で得られた3-メチル-4-ピペリジン-1-イル安息香酸メチル(4.8g、20.6ミリモル)をTHF(100mL)と水(5mL)に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム(2.5g、10.3ミリモル)を添加した。得られた混合物を12時間にわたって50℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた塊を水で希釈した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄し、濃HClで酸性化した(pH=4)。それをEtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(4.0g、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.70〜7.71 (m, 2H)、6.99〜7.01 (m, 1H)、2.82〜2.84 (m, 4H)、2.25 (s, 3H)、1.59〜1.64 (m, 4H)、1.53〜1.54 (m, 2H)。LC/MS(方法A):219.9 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:2.41分(純度92.3%)。
4-フルオロ-3-トリフルオロ-メチルベンゾニトリル(フルオロケム社 2223、10g、52.8ミリモル)とモルホリン(9.25mL、105.7ミリモル)の混合物をN2下で8時間にわたって60℃に加熱した。この混合物を冷却し、水(100mL)で希釈した。沈殿物を濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(12.9g、95%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.92 (s, 1H)、7.78〜7.81 (d, 1H)、7.32〜7.35 (d, 1H)、3.84〜3.87 (m, 4H)、3.04〜3.06 (m, 4H)。LC/MS(方法A):257.1 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:3.61分(純度99.1%)。
ステップ1で得られた4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5g、19.5ミリモル)とHClの混合物を含むメタノール(250mL)を24時間にわたって60℃に加熱した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物をEtOAc(200mL)と10%NaHCO3水溶液(100mL)に分けた。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(4.45g、97%)。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ8.32 (s, 1H)、8.17〜8.19 (d, 1H)、7.31〜7.33 (d, 1H)、3.94 (s, 1H)、3.85〜3.89 (m, 4H)、3.02〜3.07 (m, 4H)。
ステップ2で得られた4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(5g、17.2ミリモル)をTHF(50mL)と水(5mL)に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム(1.5g、34.4ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を水で希釈した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄し、濃HClで酸性化した(pH=4)。それをEtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ13.5 (bs, 1H)、8.13〜8.16 (m, 2H)、7.55〜7.57 (d, 1H)、3.69〜3.71 (m, 4H)、2.94〜2.96 (m, 4H)。LC/MS(方法A):275.9 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:2.97分(純度99.7%)。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(5g、21.8ミリモル)を乾燥1,4-ジオキサン(100mL)に溶かして撹拌している溶液に乾燥Cs2CO3(10.65g、32.7ミリモル)とモルホリン(2.3g、26ミリモル)を添加した。この混合物を10分間にわたって脱ガスした。N2雰囲気下でBINAP(0.67g、1.1ミリモル)と酢酸パラジウム(II)(0.24g、1.1ミリモル)を添加し、得られた混合物を15時間にわたって還流させた。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(4.3g、84%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.86〜7.90 (m, 2H)、7.13〜7.16 (d, 1H)、3.98〜4.0 (m, 4H)、3.91 (3H, s)、3.10〜3.12 (m, 4H)、2.45 (3H, s)。LC/MS(方法A):236.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:2.24分(純度95.3%)。
ステップ1で得られた3-メチル-4-モルホリン-4-イル安息香酸メチル(4g、169.3ミリモル)をTHF(100mL)と水(5mL)に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム(2g、84.6ミリモル)を添加した。得られた混合物を12時間にわたって50℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた塊を水で希釈した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄し、濃HClで酸性化した(pH=4)。それをEtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(3.6g、97%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ12.5 (bs, 1H)、7.72〜7.74 (m, 2H)、7.04〜7.06 (m, 1H)、3.72〜3.75 (m, 4H)、2.88〜2.90 (m, 4H)、2.33 (s, 3H)。LC/MS(方法A):222.1 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:1.42分(純度98.3%)。
4-フルオロ-3-トリフルオロ-メチルベンゾニトリル(5g、26.4ミリモル)と2-メチルピペリジン(6.25mL、52.9ミリモル)の混合物をN2下で12時間にわたって100℃に加熱した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を水(2×100mL)とブライン溶液(100mL)で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカ-ゲルと、溶離液としての石油エーテル/EtOAcを用いてフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.87 (s, 1H)、7.71〜7.74 (d, 1H)、7.50 (bs, 1H)、2.95〜3.03 (m, 2H)、2.49〜2.54 (m, 1H)、1.71〜1.77 (m, 3H)、1.58〜1.59 (m, 1H)、1.36〜1.39 (m, 2H)、0.75〜0.77 (d, 3H)。HPLC(方法C)保持時間:5.09分(純度98.8%)。
ステップ1で得られた4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(7.4g、27.6ミリモル)とHClの混合物を含むメタノール(250mL)を48時間にわたって75℃に加熱した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物をEtOAc(200mL)と10%NaHCO3水溶液(100mL)に分けた。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の液体として得られた。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ8.38 (s, 1H)、8.21〜8.25 (d, 1H)、7.45〜7.47 (d, 1H)、3.94 (s, 3H)、2.99〜3.04 (m, 3H)、2.50 (t, 1H)、1.78〜1.81 (m, 3H)、1.72〜1.77 (m, 3H)、1.42〜1.45 (m, 3H)。
ステップ2で得られた4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(6.6g、21.9ミリモル)をTHF(50mL)と水(5mL)に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム(1.84g、43.8ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた塊を水で希釈した。水層をDCM(2×50mL)で洗浄し、濃HClで酸性化した(pH=4)。それをEtOAc(2×100mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ13.30 (bs, 1H)、8.15〜8.19 (m, 2H)、7.67〜7.70 (d, 1H)、3.08 (m, 1H)、2.86〜2.89 (m, 1H)、2.49〜2.50 (m, 1H)、1.89〜1.90 (m, 2H)、1.74〜1.76 (m, 2H)、1.43〜1.46 (m, 1H)、1.40〜1.41 (m, 1H)、0.77 (d, 3H)。LC/MS(方法A):288.1 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:3.71分(純度98.3%)。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸(オールドリッチ社 532819、30g;139.5ミリモル)をMeOH(600mL)に溶かした溶液にN2下で塩化チオニル(40.5mL;558.0ミリモル)を一滴ずつ10分間かけて添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物をEtOAc(700mL)に溶かした。有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)と水(200mL)とブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた(31.3g、98%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.96〜7.95 (m, 1H)、7.79〜7.69 (m, 2H)、3.89 (s, 3H)、2.45 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.37分(純度96.4%)。
ステップ1で得られた4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(3g;13.10ミリモル)と、2,4-ジメトキシフェニルボロン酸(2.62g;14.4ミリモル)と、炭酸カリウム(9.05g;65.48ミリモル)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.51g;1.31ミリモル)とを、N2雰囲気下でトルエン(15mL)と水(15mL)の中に入れた。この反応混合物を真空でパージし、N2を用いて脱ガスした後、6時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc(300mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(100mL)と水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた(3.7g、98%)。それをそれ以上精製せずにした。HPLC(方法A)保持時間:4.74分(純度59.9%)。
ステップ2で得られた2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル(2g;6.99ミリモル)を室温でEtOH(60mL)に溶かした溶液を水酸化ナトリウム(4.19mL;5M;20.96ミリモル)で処理した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水(40mL)の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄した後、HClで酸性化してpHを2にした。次に、その水相を沈殿するまで濃縮した(1/5の体積)。この懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.59 (br s, 1H)、7.58〜7.51 (m, 2H)、6.97〜6.95 (d, J=8.03Hz, 1H)、6.81〜6.79 (d, J=8.39Hz, 1H)、6.44〜6.37 (m, 2H)、3.59 (s, 3H)、3.49 (s, 3H)、1.88 (s, 3H)。LC/MS(方法A):272.9 (M+H)+;270.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.87分(純度99.7%)。
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(アクセレデフ社 000625、15g;55.76ミリモル)を室温でMeOH(300mL)に懸濁させた懸濁液に塩化チオニル(16.18mL;223.04ミリモル)を一滴ずつ15分間かけて添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物をEtOAc(500mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)と水(200mL)とブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた(14.80g、94%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.26 (m, 1H)、8.14〜8.13 (m, 2H)、3.93 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.71分(純度99.0%)。
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(6g;21.20ミリモル;1当量)と、o-トリルボロン酸(3.17g;23.32ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(14.65g;105.99ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.45g;2.12ミリモル;0.10当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(30mL)と水(30mL)の中に入れた。この反応混合物を真空で5分間パージし、次いでN2を用いて脱ガスした後、3時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc(200mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)と水(50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた(6.4g、かなりの収率)。HPLC(方法A)保持時間:5.33分(純度60.0%)。
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル(5g;16.99ミリモル;1当量)を室温でEtOH(150mL)に溶かした溶液を水酸化ナトリウム(10.19mL;5M;50.97ミリモル;3当量)で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水(300mL)の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、沈殿するまで濃縮した(半分の体積)。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.55 (br s, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.26〜8.23 (d, J=7.90Hz, 1H)、7.51〜7.48 (d, J=7.90Hz, 1H)、7.37〜7.12 (m, 4H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS(方法A):278.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.57分(純度98.7%)。
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(中間体19のステップ1)(3.50g;12.37ミリモル;1当量)と、4-メチル-3-チオフェンボロン酸(1.93g;13.60ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(8.54g;61.83ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.43g;1.24ミリモル;0.10当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(17.50mL)と水(17.50mL)の中に入れた。この反応混合物を真空でパージし、次いでN2を用いて5分間にわたって脱ガスした後、24時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc(300mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(100mL)と水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた(3.7g、99%)。HPLC(方法A)保持時間:5.21分(純度68.1%)。
4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(3g;9.99ミリモル;1当量)を室温でEtOH(90mL)に溶かした溶液を水酸化ナトリウム(5.99mL;5M;29.97ミリモル;3当量)で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水(300mL)の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、EtOAc(250mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた(2.60g、90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.07 (br s, 1H)、8.34〜8.24 (m, 2H)、7.57〜7.54 (m, 1H)、7.47〜7.46 (m, 1H)、7.34〜7.33 (m, 1H)、1.98 (s, 3H)。LC/MS(方法A):284.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.53分(純度95.5%)。
J. Med. Chem.、2004年、第47巻、1339〜1350ページに記載されているようにして2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル(オールドリッチ社;49,408-9)(727mg;4.06ミリモル;1当量)から調製した3-シアノ-4-フルオロ安息香酸メチルをDMF(4mL)に溶かした溶液に2-メチルピペリジン(2.38mL;20.29ミリモル;5当量)を添加した。この反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。得られた溶液をEtOAcと水に分け、相を分離した。有機層を0.1MのHClで洗浄した後、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で蒸発させると緑がかった油が得られた。それをTHF(10mL)に入れ、LiOH(340.57mg;8.12ミリモル;2当量)を添加し、次いで水(10mL)を添加し、得られた反応混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。水層に1MのHClを添加して酸性(pH2)にし、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、わずかに黄色の油が得られた。この油をEtOAcとn-ペンタンの混合物の中で研和し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13 (br s, 1H)、8.08 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.01 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H)、7.18 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.12〜4.08 (m, 1H)、3.35〜3.25 (m, 2H)、1.84〜1.53 (m, 6H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):243.2 (M-H)-;245.2 (M+H)+。
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル(コンテック社 01072、25g;117.28ミリモル;1当量)と2-メチルピペリジン(41.54mL;351.84ミリモル;3当量)の混合物を含むDMF(100mL)を2時間にわたって50℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。この残留物をTHF(250mL)に入れ、水酸化リチウム(14.04g;586.41ミリモル;5当量)を添加した後、水(250mL)を添加した。この反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。THFを蒸発させた後、溶液を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。AcOHを用いて水層を酸性化してpHを5にし、Et2Oで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(24.81g、80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.09 (br s, 1H)、8.23〜8.22 (d, J=2.14Hz, 1H)、8.04〜8.01 (dd, J=8.72Hz, 2.19Hz, 1H)、7.44〜7.41 (d, J=8.94Hz, 1H)、3.63〜3.61 (m, 1H)、3.22〜3.18 (m, 1H)、2.89〜2.85 (m, 1H)、1.78〜1.44 (m, 6H)、1.06〜1.04 (d, J=6.65Hz, 3H)。LC/MS(方法B):265.2 (M+H)+;263.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.96分(純度97.9%)。
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸エチル(5g;17.10ミリモル;1当量)をMeOH/EtOAc 1:1(340mL、0.05M)に溶かした溶液を、Pd/Cカートリッジ(44mm)が取り付けられていて、1mL/分の流量であり、加熱なしで、フルH2オプションが可能な流動水素化反応装置(H-キューブ)に注入し、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(4.34g、96%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.34〜7.33 (d, 1H)、7.21〜7.18 (dd, J=8.28Hz, 1.81Hz, 1H)、7.06〜7.03 (d, J=8.18Hz, 1H)、5.09 (br s, 2H)、4.28〜4.26 (q, J=7.43Hz, 2H)、3.11〜3.07 (m, 1H)、2.97〜2.88 (m, 1H)、2.47〜2.3 (m, 1H)、1.83〜1.65 (m, 6H)、1.32 (t, J=7.43Hz, 3H)。LC/MS(方法B):263.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.60分(純度97.8%)。
ピリジン(10mL)と3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸エチル(5.18g;19.74ミリモル;1当量)をDCM(40mL)に溶かした冷たい(0℃)溶液に塩化メタンスルホニル(1.68mL;21.72ミリモル;1.10当量)を一滴ずつ添加し、得られた反応混合物を1時間かけて室温まで戻した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を水に入れた。水相をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を1MのHClで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。この油をTHF(30mL)に入れ、水酸化リチウム(2.36g;98.72ミリモル;5当量)を添加した後、水(30mL)を添加した。得られた混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。THFを真空下で除去し、溶液を水で希釈した。この溶液をEt2Oで洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした。水相をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(5.48g、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.98 (br s, 1H)、8.53 (br s, 1H)、8.07〜8.06 (d, J=1.91Hz, 1H)、7.77〜7.73 (dd, J=8.34Hz, 1.97Hz, 1H)、7.47〜7.45 (d, J=8.34Hz, 1H)、3.43〜2.58 (m, 6H)、1.84〜1.46 (m, 6H)、0.83〜0.81 (d, J=6.09Hz, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:2.29分(純度99.0%)。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(中間体17のステップ1)(3g;13.10ミリモル;1当量)と、2-ビフェニルボロン酸(2852.77mg;14.41ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(9.05g;65.48ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.51g;1.31ミリモル;0.10当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(15mL)と水(15mL)の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、3時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc(200mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(70mL)と水(70mL)とブライン(70mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸メチルが茶色の油として得られた(3.9g、98%、HPLC(方法A)保持時間:5.51分)。それをそれ以上精製せずに使用した。2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸メチル(3.50g;11.58ミリモル;1当量)を室温でEtOH(150mL)に溶かした溶液を水酸化ナトリウム(6.95mL;5M;34.73ミリモル;3当量)で処理した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水(400mL)の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HCl(2mL)で酸性化してpHを2にした後、沈殿するまで濃縮した(1/5の体積)。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた(2.41g、72%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.71 (br s, 1H)、7.54〜6.91 (m, 12H)、1.76 (s, 3H)。LC/MS(方法B):286.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.85分(純度97.1%)。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(中間体17のステップ1)(3g;13.10ミリモル;1当量)と、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸(1.99g;14.41ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(9.05g;65.48ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.51g;1.31ミリモル;0.10当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(15mL)と水(15mL)の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、2日間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc(200mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(75mL)と水(75mL)とブライン(75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(3.0g、94%)。それをそれ以上精製せずに使用した。LC/MS(方法B):241.2 (M-H)-。
2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル(3g;12.38ミリモル;1当量)を室温でEtOH(90mL)に溶かした溶液を水酸化ナトリウム(7.43mL;5M;37.15ミリモル;3当量)で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水(250mL)の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、濃縮し、EtOAcで抽出すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた。溶離液としてEtOAc:cHex(1:1)を用いたフラッシュ・クロマトグラフィによってその油を精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.88 (br s, 1H)、9.49 (s, 1H)、7.81〜7.75 (m, 2H)、7.24〜7.18 (m, 2H)、7.05〜7.02 (m, 1H)、6.94〜6.84 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)。LC/MS(方法B):227.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.26分(純度95.1%)。
N2下にて、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(オールドリッチ社 532878、50g;218.27ミリモル;1当量)をCHCl3(1000mL)に溶かした溶液にNBS(46.62g;261.93ミリモル;1.20当量)を1回で添加するとともに、α,α'-アゾイソブチロニトリル(0.72g;4.37ミリモル;0.02当量)を添加した。この混合物を70℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(500mL)を添加した。有機層を50mLの飽和NaHCO3溶液と、水(340mL)と、ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。それをペンタン(2×500mL)で洗浄すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.24 (d, J=1.91Hz, 1H)、7.88〜7.82 (m, 2H)、4.87 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.44分(純度97.9%)。
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(37.50g;121.77ミリモル;1当量)をMeOH(1125mL)に溶かした溶液を4日間にわたって還流させた。この混合物を濃縮した後、EtOAc(500mL)と水(200mL)に分けた。有機層を5%NaHCO3水溶液(200mL)とブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(29.8g;94%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.06〜8.05 (m, 1H)、7.83 (d, J=1.23Hz, 2H)、4.54 (m, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.45 (s, 3H)。LC/MS(方法B):227.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.42分(純度93.0%)。
4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル(40g;154.38ミリモル;1当量)と、o-トリルボロン酸(23.09g;169.82ミリモル)と、K2CO3(106.68g;771.90ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.78g;1.54ミリモル;0.01当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(200mL)と水(200mL)の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、1時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAc(1000mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると黄色の油が得られたため、それをEtOAc(800mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(250mL)と水(250mL)とブライン(250mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(41.9g、かなりの収率)。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC(方法A)保持時間:5.34分(純度89.4%)。
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル(40g;147.97ミリモル;1当量)を室温でEtOH(1200mL)に溶かした溶液をNaOH(88.78mL;5M;443.90ミリモル;3当量)で処理した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、黄色の固形物が得られたため、それを水(800mL)の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HCl(40mL)で酸性化してpHを2にした後、EtOAc(2×400mL)で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(35.1g;92%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.99 (br s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.92〜7.89 (m, 1H)、7.33〜7.22 (m, 4H)、7.10〜7.08 (m, 1H)、4.11 (m, 2H)、3.18 (s,3H)、1.99 (s,3H)。LC/MS(方法B):255.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.52分(純度96.4%)。
5-シアノ-2-フルオロ-3-メチルピリジン(400mg;2.94ミリモル;1当量)を1-ブタノール(1mL)に溶かした溶液に、2-(メトキシメチル)ピロリジン(406mg;3.53ミリモル;1.2当量)とDIEA(1.52mL;8.82ミリモル;3当量)を添加し、得られた反応混合物を90℃にて16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を放置して室温まで戻した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(0.59g;87%)。LC/MS(方法A):200.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.42分(純度99.1%)。
6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルニコチノニトリル(591mg;2.56ミリモル;1当量)と水酸化カリウム(717mg;12.8ミリモル;5当量)の混合物を含む水(20mL)を16時間にわたって還流温度で撹拌した。1MのHClでpHを5〜6に調節し、水層をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(0.63g、99%)。LC/MS:219.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:1.44分(純度96.6%)。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(オールドリッチ社 532878、50g;218ミリモル;1当量)をCHCl3(1L)に溶かした溶液にNBS(46.6g;262ミリモル;1.2当量)を1回で添加するとともに、α,α'-アゾイソブチロニトリル(0.72g;4.37ミリモル;0.02当量)を添加した。この反応混合物を70℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(500mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3溶液(400mL)で洗浄し、次いでブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をn-ペンタン(2×500mL)で洗浄すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.24 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.88〜7.82 (m, 2H)、4.87 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.44分(純度97.9%)。
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(6.5g;21ミリモル;1当量)をAcOH(32.5mL)に溶かした溶液に酢酸ナトリウム(3.46g;42ミリモル;2当量)を添加し、得られた反応混合物を100℃にて12時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物をEtOAcと水に分けた。有機層を5%NaHCO3水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラム・クロマトグラフィ(c-ヘキサン/EtOAc、5/1)によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(4.78g、79%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.03 (m, 1H)、7.85〜7.84 (d, J=1.3Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、3.87 (s, 3H)、2.11 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.37分(純度98.1%)。
3-[(アセチルオキシ)メチル]-4-ブロモ安息香酸メチル(4.7g;16.4ミリモル;1当量)と、o-トリルボロン酸(2.45g;18ミリモル;1.1当量)と、炭酸カリウム(11.3g;82ミリモル;5当量)と、Pd(PPh3)4(1.89g;1.64ミリモル;0.1当量)の混合物を含むトルエン(23.5mL)と水(23.5mL)を2時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、セライト(登録商標)パッドで濾過し、トルエン(50mL)でさらに洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(250mL)の中に入れ、飽和NaHCO3水溶液(100mL)と水(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた(4.9g、かなりの収率)。HPLC(方法A)保持時間:5.23分(純度62.3%)。
2-[(アセチルオキシ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル(6g;20ミリモル;1当量)をEtOH(180mL)に溶かした溶液に水酸化ナトリウム(5M;12.1mL;60.3ミリモル;3当量)を添加し、得られた反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水(500mL)の中に入れ、EtOAc(2×100mL)で洗浄した。濃HClで水相を酸性化してpHを2にし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(3.46g、71%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.97 (br s, 1H)、8.20〜8.19 (m, 1H)、7.87〜7.84 (dd, J=8.0Hz, 1.86Hz, 1H)、7.37〜7.06 (m, 5H)、5.23〜5.19 (m, 1H)、4.25〜4.09 (m, 2H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS(方法A):241.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.77分(純度96.1%)。
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル(コンテック社;01072;2131.63mg;10ミリモル;1当量)と2-メチル-1-プロパノール(2.78mL;30ミリモル;3当量)を含むTHF(12mL)にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(30mL;1M;30ミリモル;3当量)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。水と0.1NのHClをさらに添加してpH=6〜7にした。次にこの混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(2.6g;89%)。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC(方法A)保持時間:6.11分(純度66.4%)。
ステップ1で得られた4-イソブトキシ-3-ニトロ安息香酸イソブチル(2510.35mg;8.50ミリモル;1当量)をMeOH(200mL)に溶かした。その溶液を、Pd/Cカートリッジ(70mm)が取り付けられていて、1mL/分の流量であり、加熱なしで、フルH2オプションが可能な流動水素化反応装置(H-キューブ)に注入した。溶媒を蒸発させた後に、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた(2.2g、95%)。HPLC(方法A)保持時間:4.05分(純度65.4%)。
ピリジン(5mL)とステップ2で得られた3-アミノ-4-イソブトキシ安息香酸イソブチル(2150mg;8.10ミリモル;1当量)をDCM(20mL)に溶かした冷たい(0℃)溶液に塩化メタンスルホニル(690μL;8.91ミリモル;1.10当量)を一滴ずつ添加し、得られた反応混合物を放置して室温まで温めた。3時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水とEtOAcに分けた。2つの相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を1MのHClで洗浄した後、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色の油が得られた。その油をTHF(15mL)の中に入れ、水酸化リチウム(970.2mg;40.51ミリモル;5当量)を添加し、次いで水(15mL)を添加した。得られた混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、この混合物を水で希釈した。この水溶液をEt2Oで2回洗浄し、5NのHClで酸性化してpH=2にした後、EtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。次に、得られた化合物をTHFに溶かし、分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.76 (br s, 1H)、9.04 (br s, 1H)、7.84 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.76 (dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)、7.14 (d, J=8.6Hz, 1H)、3.86 (d, J=6.6Hz, 2H)、2.95 (s, 3H)、2.17〜2.04 (m, 1H)、1.02 (d, J=6.8Hz, 6H)。HPLC(方法A)保持時間:3.24分(純度99.2%)。
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル(25g;117.28ミリモル)と2-メチルピペリジン(41.54mL;351.84ミリモル)の混合物を含むDMF(100mL)を2時間にわたって50℃に加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した。EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると黄色の油が得られたため、それをTHF(250mL)に入れた後、水酸化リチウム(14.0g;586.4ミリモル、2.3M)の水溶液を添加した。この反応混合物を室温にて48時間にわたって撹拌した。THFを蒸発させた後、溶液を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。AcOHで水層を酸性化してpHを5にし、Et2Oで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(24.8g、80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.1 (bs, 1H)、8.23 (d, J=2Hz, 1H)、8.02 (dd, J=8.7, 2Hz, 1H)、7.41 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.63〜3.61 (m, 1H)、3.23〜3.18 (m, 1H)、2.89〜2.85 (m, 1H)、1.79〜1.54 (m, 6H)、1.47 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):265.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.96分(純度97.9%)。
ステップ1で得られた4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸(500mg;1.89ミリモル;0.01M)のメタノール溶液を、10モル%のPd/C触媒カートリッジ(30×4mm)が取り付けられていて、25℃に加熱され、フル水素オプションが可能なH-キューブを通して吸引した(1mL/分)。溶媒を真空下で蒸発させると、表題の化合物がピンクがかった油として得られた(443mg、99%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.39 (bs, 1H)、7.28 (d, J=1.86Hz, 1H)、7.14 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H)、6.99 (d, J=8.1Hz, 1H)、5.01 (bs, 1H)、3.07〜3.03 (m, 1H)、2.91〜2.88 (m, 1H)、2.43〜2.35 (m, 1H)、1.79〜1.70 (m, 2H)、1.62〜1.61 (m, 2H)、1.41〜1.31 (m, 2H)、0.79 (d, J=6Hz, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:1.66分(純度99.2%)。
ステップ2で得られた3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸(100mg;0.43ミリモル)をピリジン(69.04μL、0.85ミリモル)とDCM(4mL)に懸濁させた懸濁液に塩化アセチル(36.42μL;0.51ミリモル)を添加した。次にこの反応混合物を40℃にて5時間にわたって撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、固形残留物を酢酸エチルと研和し、再び蒸発させた。最後に水を反応混合物に添加し、その反応混合物を超音波処理し、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(95mg、81%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.76 (bs, 1H)、8.97 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、7.64 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H)。7.29 (d, J=8.2Hz, 1H)、3.07〜3.01 (m, 1H)、2.86〜2.82 (m, 1H)、2.57〜2.51 (m, 1H)、2.15 (s, 3H)、1.82〜1.77 (m, 4H)、1.47〜1.42 (m, 2H)、0.78 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):277.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:1.77分(純度91.3%)。
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル(7.4g、0.035モル)をエタノール(100mL)に溶かした溶液に室温でN-イソブチル-N-プロピルアミン(11.98g、0.104モル)を添加した。この反応混合物を12時間にわたって60℃に加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を水(40mL)に溶かし、1MのHCl溶液で酸性化してpH=4にし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が黄色の油として得られた(10g、93%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ8.20 (s, 1H)、7.92 (m, 1H)、7.38 (m, 1H)、4.28 (m, 2H)、3.15 (m, 2H)、3.03 (m, 2H)、1.86 (m, 1H)、1.51 (m, 2H)、1.28 (m, 3H)、0.78 (m, 9H)。LC/MS(方法A):309.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:5.05分(純度99.4%)。
4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸エチル(6g、0.0194モル)をEtOAc(100mL)に溶かした溶液にPd/C(600mg)を添加した。この反応混合物を5kgの圧力の水素ガスで3時間にわたって水素化した。この反応混合物を濾過してPd/Cを除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(5g、92%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.29 (s, 1H)、7.16 (d, 1H)、7.01 (d, 1H)、4.93 (s, 2H)、4.23 (q, 2H)、2.80 (t, 2H)、2.71 (t, 3H)、1.65 (m, 1H)、1.40 (m, 2H)、1.28 (t, 3H)、0.82 (m, 9H)。LC/MS(方法A):279.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:3.94分(純度97.9%)。
3-アミノ-4-[イソブチル(プロピル)アミノ]安息香酸エチル(5g、0.0179モル)を乾燥DCM(50mL)に溶かした溶液に室温でトリエチルアミン(7.24g、0.0716モル)を添加した。塩化メタンスルホニル(2.67g、0.0233モル)を0℃にて一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かし、酢酸エチル(2×75mL)で抽出し、0.5MのHClとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が黄色の油として得られた(6g、93%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ8.45 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.65 (m, 1H)、7.28 (m, 1H)、4.28 (m, 2H)、3.09 (s, 3H)、3.01 (m, 2H)、2.86 (m, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.42 (m, 2H)、1.28 (m, 3H)、0.80 (m, 9H)。LC/MS(方法A):357.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:5.09分(純度94.40%)。
4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸エチル(7g、0.0196モル)をTHF(70mL)に溶かした溶液に水酸化リチウム(4.12g、0.098モル)と水(70mL)を添加した。この反応混合物を5時間にわたって70℃に加熱し、水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。水層を1MのHClでpH=2まで酸性化し、EtOAc(2×75mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(5.6g、86%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ12.78 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.65 (m, 1H)、7.28 (m, 1H)、3.09 (s, 3H)、2.97 (m, 2H)、2.84 (m, 2H)、1.67 (m, 1H)、1.41 (m, 2H)、0.84 (m, 9H)。LC/MS(方法A):329.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:4.53分(純度99.12%)。
4-ブロモ-2-クロロ安息香酸(コンビ-ブロック社;CA-4187;1000mg;4.25ミリモル;1当量)をMeOH(20mL)に溶かした。得られた溶液を0℃まで冷却し、塩化チオニル(1.23mL;16.99ミリモル;4当量)を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温にて撹拌した。反応が完了したとき、溶媒を蒸発させた。得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が得られた(871mg、82%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.72 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.64 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.46 (dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H)、3.93 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.22(純度98.5%)。
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(238.69mg;0.72ミリモル;0.15当量)と、酢酸パラジウム(II)(75.02mg;0.33ミリモル;0.07当量)と、DMF(12mL)とを最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛(560.56mg;4.77ミリモル;1当量)と、ステップ1で得られた4-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル(1191mg;4.77ミリモル;1当量)を添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、マイクロ波照射下で50分間にわたって140℃に加熱した。次にこの反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、その樹脂をEt2O(3×10mL)で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水(3×5mL)で洗浄し、飽和NaCl溶液(10mL)で一度洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(543mg;58%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.23〜8.22 (m, 1H)、7.96〜7.95 (m, 2H)、3.90 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:3.39(純度97.6%)。
ステップ2で得られた2-クロロ-4-シアノ安息香酸メチル(543mg;2.78ミリモル;1当量)をMeOH(30mL)に溶かした。ヒドロキシルアミン(水の中に50%)(409.33μL;13.88ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると表題の化合物が得られた(631mg;99%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.02 (br s, 1H)、7.84 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.75 (dd, J=8.2, 1.6Hz、 1H)、6.03 (br s, 2H)、3.86 (s, 3H)。LC/MS(方法B):227.2 (M-H)-、229.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:1.44分(純度63.4%)。
4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル(中間体28のステップ2)(12g、0.0463モル)をN2下でトルエン(150mL)と水(35mL)に溶かした溶液に2-エチルベンゼンボロン酸(9.02g、0.0601モル)を添加した後、炭酸カリウム(19g、0.1389モル)とPd(PPh3)4(2.67g、0.23モル)を添加した。この反応混合物をN2で10分間にわたって脱ガスした後、加熱した。この反応混合物を12時間にわたって100℃にした後、EtOAcで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1×100mL)で洗浄し、水(2×100mL)で洗浄し、最後にブライン(1×100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、60〜120メッシュ、石油エーテル/EtOAcで溶離)によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた(12g、83%)。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ8.24〜8.26 (1H, s)、7.99〜8.01 (1H, d)、7.32〜7.38 (2H, m)、7.22〜7.27 (2H, m)、7.07〜7.09 (1H, d)、4.12〜4.21 (2H, d)、3.93〜3.95 (3H, s)、3.28〜3.30 (3H, s)、2.28〜2.43 (2H, m)、1.01〜1.05 (3H, t)。
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(12g、0.0422モル)をTHF(150mL)と水(30mL)に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物(5.31g、0.1266モル)を何回かに分けて添加した。この反応混合物を12時間にわたって室温にした後、濃縮し、水相を濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。次に有機層を水とブライン溶液で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(9g、80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.9 (1H, bs)、8.08 (1H, s)、7.88〜7.90 (1H, m)、7.34〜7.35 (2H, m)、7.21〜7.25 (2H, m)、7.03〜7.05 (1H, m)、4.04〜4.13 (2H, m)、3.16〜3.18 (3H, s)、2.29〜2.38 (1H, m)、2.19〜2.24 (1H, m)、0.92〜0.95 (3H, m)。LC/MS(方法A):269.0 (M-H)-。HPLC(方法B)保持時間:5.06分(純度97.4%)。
4-クロロ-3-(メチルスルホニル)安息香酸(エナミン社、500mg;2.13ミリモル;1当量)をMeOH(10mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。塩化チオニル(0..62mL;8.52ミリモル;4当量)を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了したとき、溶媒を蒸発させた。得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(482mg、91%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.72 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.16 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H)、7.59 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.22 (s, 3H)。
アルゴンでパージしたシュレンク管の中に4-クロロ-3-(メチルスルホニル)安息香酸メチル(124.34mg;0.50ミリモル;1当量)と、o-トリルボロン酸(84.97mg;0.62ミリモル;1.25当量)と、酢酸パラジウム(II)(22.45mg;0.10ミリモル;0.20当量)と、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル(82.11mg;0.20ミリモル;0.40当量)と、フッ化カリウム(87.14mg;1.50ミリモル;3当量)と、トルエン(2.49mL)と、MeOH(2.49mL)と、水(5.40μL)を添加した。この反応物をArで脱ガスし、還流下で2時間にわたって加熱した。次に反応物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc 9:1から5:5へ)によって精製すると、表題の化合物が明るい黄色の油として得られた(135mg;88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.89 (d, J=1.77Hz, 1H)、8.32 (dd, J=1.77, 7.90Hz, 1H)、7.43〜7.19 (m, 5H)、4 (s, 3H)、2.76 (s, 3H)、2.09 (s, 3H)。LC/MS(方法B):305.1 (M+H)+。HPLC(マックスプロット)99.2%;保持時間:4.51分。
2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル(270mg;0.89ミリモル;1当量)をTHF(5mL)とMeOH(5mL)に溶かした。水酸化ナトリウム(0.89mL;5M;4.44ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物をEtOAcと水に分けた。水相を5NのHCl溶液で酸性化した。2つの相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過した後に溶媒を蒸発させると、表題の化合物がベージュ色の固形物として分離された(215mg、83%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.53 (br s, 1H)、8.64 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.28 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=7.91Hz, 1H)、7.42〜7.23 (m, 4H)、2.90 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS(方法B):289.2 (M-H)-。HPLC(マックスプロット)97.9%;保持時間:3.83分。
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル(オールドリッチ社 532878、2g;8.73ミリモル;1当量)と、(2-メトキシメチルフェニル)ボロン酸(1.59g;9.60ミリモル;1.10当量)と、K2CO3(6.03g;43.65ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.01g;0.87ミリモル;0.10当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(10mL)と水(10mL)の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、2時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAc(500mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると黄色の油が得られたため、それをEtOAc(100mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)と水(30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた(3g、かなりの収率)。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC(方法A)保持時間:5.20分(純度64.5%)。
2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル(3g;11.10ミリモル;1当量)を室温でEtOH(90mL)に溶かした溶液をNaOH(6.66mL;5M;33.29ミリモル;3当量)で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌し、濃縮すると、茶色の固形物が得られたため、それを水(100mL)に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にし、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.95 (br s, 1H)、7.92〜7.91 (m, 1H)、7.84〜7.81 (dd, J=7.83Hz, 1.91Hz, 1H)、7.55〜7.52 (m, 1H)、7.47〜7.38 (m, 2H)、7.25〜7.22 (d, J=7.86Hz, 1H)、7.15〜7.14 (m, 1H)、4.09 (m, 2H)、3.17 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS(方法B):255.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.35分(純度:96.8%)。
上記の中間体28のステップ1で調製法を説明した4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(2g;6.49ミリモル;1当量)をCH3CN(10mL)とTHF(10mL)に溶かした溶液にナトリウムチオメトキシド(0.50g;7.14ミリモル;1.10当量)を添加し、得られた混合物を還流温度で1時間にわたって撹拌し、次いで室温にて一晩にわたって撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した後、EtOAcと水に分けた。有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が黄色の油として得られた(1.7g、94%)。1H NMR (CDCl3)δ7.99 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.77 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、7.65 (d, J=8.3Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.83 (s, 2H)、2.06(s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.31分(純度:87.4%)。
ステップ1で得られた4-ブロモ-3-[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル(1360mg;4.94ミリモル;1当量)とNaHCO3(2075.98mg;24.71ミリモル;5当量)をDCM(100mL)に懸濁させた懸濁液に3-クロロペルオキシ安息香酸(2985.17mg;17.30ミリモル;3.50当量)を添加し、得られた混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。DCMと水を添加した。有機抽出液をNaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。それをフラッシュ・クロマトグラフィ(cHex/EtOAc勾配)によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(1.4g;95%)。1H NMR (CDCl3)δ8.24 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.92 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、7.74 (d, J=8.4Hz, 1H)、4.56 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:2.88分(純度:96.4%)。
ステップ2で得られた4-ブロモ-3-[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸メチル(1449mg;4.72ミリモル;1当量)と、o-トリルボロン酸(705.49mg;5.19ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(3259.77mg;23.59ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(545.13mg;0.47ミリモル;0.10当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(7.24mL)と水(7.24mL)の中に入れた。この反応混合物を真空でパージし、次いでN2を用いて5分間にわたって脱ガスした後、45分間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc(50mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(10mL)と水(10mL)と飽和NaCl溶液(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(2.1g、91%)。HPLC(方法A)保持時間:3.97分(純度64.5%)。
ステップ3で得られた2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸メチル(1502.82mg;4.72ミリモル;1当量)をEtOH(45mL)に溶かした溶液にNaOH(5.66mL;5M;28.32ミリモル;3当量)を添加し、得られた反応混合物を60℃にて1時間30分にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮するとオレンジ色の油が得られた。をれを水の中に入れ、水相をEtOAcで2回洗浄した。次に水相を5NのHClで酸性化してpH=2にし、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が得られた(1.3g、87%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.22 (d, J=1.7Hz, 1H)、7.98 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H)、7.34〜7.25 (m, 4H)、7.17 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.49 (d, J=13.8Hz, 1H)、4.15 (d, J=13.7Hz, 1H)、2.83 (s, 3H)、1.99 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:3.38分(純度90.5%)。
4-クロロ-3-ヨード安息香酸(ABCR社;TWC2211-D1;2824.60mg;10ミリモル;1当量)と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(701.91mg;1ミリモル;0.10当量)と、ヨウ化第一銅(190.45mg;1ミリモル;0.10当量)とをTHF(20mL)とトリエチルアミン(10mL)の混合物の中に含む懸濁液に、メチルプロパルギルエーテル(フルカ社:68898;1.27mL;15ミリモル;1.50当量)を一滴ずつ添加した。この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を不飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAcで2回抽出した。1つにまとめた抽出液を真空下で蒸発させるとオレンジ色の固形物が得られた。それをEtOAcに溶かし、0.1MのNaOHで4回抽出した。次に水層を濾過し、1MのHClで酸性化してpH=3〜4にし、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がわずかにオレンジ色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.42 (br s, 1H)、8.03 (d, J=2.07Hz, 1H)、7.92 (dd, J=2.17, 8.38Hz, 1H)、7.71 (d, J=8.48Hz, 1H)、4.41 (s, 2H)、3.19〜3.37 (m, 3H)。LC/MS(方法B):223.0 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.51分(純度:98.8%)。
ステップ1で得られた4-クロロ-3-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)安息香酸(336.97mg;1.50ミリモル;1当量)と、o-トリルボロン酸(254.92mg;1.88ミリモル;1.25当量)と、酢酸パラジウム(II)(67.35mg;0.30ミリモル;0.20当量)と、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(286.03mg;0.60ミリモル;0.40当量)と、フッ化カリウム(261.43mg;4.50ミリモル;3当量)と、トルエン(6.7mL)と、MeOH(6.7mL)と、水(16.2μL)との混合物をN2で脱ガスした。この反応物を室温にて1時間にわたって撹拌した後、1時間30分にわたって50℃に加熱した。この混合物をセライトで濾過し、EtOAcとMeOHでリンスした。溶媒を蒸発させた。0.1MのHClとEtOAcを残留物に添加した。次に有機層を0.1MのNaOHで2回洗浄した。次に、1つにまとめた水層を5MのHClで酸性化してpH=1にし、最後にEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた(307mg;73%)。LC/MS(方法B):279.1 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.19分(純度:70.9%)。
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(中間体28のステップ1)(2.50g;8.12ミリモル;1当量)をEtOH(12.50mL)に溶かした溶液にエチル酸ナトリウム(1104.83mg;16.24ミリモル;2当量)を添加し、得られた混合物を80℃にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、この混合物をEtOAcと水に分けた。有機層を5%NaHCO3水溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色の油が得られた。フラッシュ・クロマトグラフィ(cHex/酢酸エチル)によって精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.13 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.80 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、7.61 (d, J=8.3Hz, 1H)、4.58 (s, 2H)、4.38 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.64 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.39 (t, J=7.2Hz, 3H)、1.30 (t, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS(方法B):382.2 ((M-H)+ACN)-;330.2 ((M+H)+ACN)+。HPLC(方法A)保持時間:4.90分(純度:78.5%)。
ステップ1で得られた4-ブロモ-3-(エトキシメチル)安息香酸エチル(495mg;1.72ミリモル;1当量)と、o-トリルボロン酸(257.80mg;1.90ミリモル;1.10当量)と、炭酸カリウム(1191.19mg;8.62ミリモル;5当量)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(199.20mg;0.17ミリモル;0.10当量)とを、N2雰囲気下でトルエン(2.5mL)と水(2.5mL)に入れた。この反応混合物を真空でパージし、N2を用いて脱ガスした後、3時間30分にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮すると、茶色の油が得られた。それをEtOAc(100mL)の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(20mL)と水(20mL)と飽和NaCl溶液(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルが得られた。それをEtOH(5mL)とTHF(5mL)に溶かした。水酸化ナトリウム(500μL;5M)を添加し、得られた溶液を室温にて6時間にわたって撹拌した。HCl(500μl;5M)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。白色の固形物に水(20mL)を添加し、有機層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。次に、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(256mg、30%)。LC/MS(方法B):269.3 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.42分(純度:54.7%)。
4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(25g、0.108モル)とo-トリルボロン酸(22g、0.162モル)の混合物を含むトルエン(500mL)と水(100mL)の混合物に無水炭酸カリウム(44g、0.324モル)を添加した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.25g;0.054ミリモル)を添加した。この反応混合物をN2で脱ガスし、12時間にわたって110℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、セライト・パッドで濾過し、そのセライト・パッドを酢酸エチルでさらに洗浄した。1つにまとめた濾液を10%NaHCO3溶液と水とブライン溶液で洗浄した。溶媒をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(溶離液として石油エーテル/EtOAc)によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の固形物として得られた(20g、77%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.85 (1H, s)、7.52 (1H, s)、7.44〜7.46 (1H, m)、7.20〜7.25 (3H, m),7.14〜7.16 (1H, m)、7.09〜7.11 (1H, m)、3.84 (3H, s)、2.09 (3H, s)。
2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル(12g、0.05モル)をTHF/水(150、L:15mL)の混合物に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム(6.23g、0.1485モル)を何回かに分けて添加した。得られた反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した後、蒸発させて乾燥させ、残留物を少量の水で希釈した。水相を濃塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(10g、89%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ12.72 (1H, bs)、9.78 (1H, bs)、7.50 (1H, s)、7.41〜7.43 (1H, m)、7.08〜7.24 (5H, m)、2.09 (3H, s)。LC/MS(方法A):227 (M-H)-。HPLC(方法B)保持時間:4.09分(純度:99.69%)。
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(200mg;0.60ミリモル;0.15当量)と、酢酸パラジウム(II)(60.17mg;0.27ミリモル;0.07当量)と、DMF(12mL)を最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛(469.70mg;4ミリモル;1当量)と、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸(コンビ-ブロックス社;CA-4097)(932.15mg;4ミリモル;1当量)から出発して文献の手続きに従って調製した5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチルとを添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、密封した。それをマイクロ波の中で50分間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、その樹脂をEt2O(3×10mL)で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水(3×5mL)で洗浄し、飽和NaCl溶液(10mL)で一度洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(638mg;89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.35 (dd, J=6.8, 2.2Hz, 1H)、8.2〜8.17 (m, 1H)、7.63 (dd, J=10.6, 8.6Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)。GC/MS:179。HPLC(方法A)保持時間:2.74分(純度:93.9%)。
ステップ1で得られた5-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル(804.60mg;4.49ミリモル;1当量)をEtOH(8.05mL)に懸濁させた懸濁液にヒドロキシルアミン(水の中に50%)(1.35mL;22.46ミリモル;5当量)を添加した。この反応混合物を室温にて1時間40分にわたって撹拌した。水(25mL)を添加した後、Et2O(25mL)を添加した。水層をEt2O(2×25mL)で抽出した。次に、1つにまとめた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(931mg;98%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.78 (br s, 1H)、8.21 (dd, J=7.1, 2.4Hz, 1H)、7.96〜7.91 (m, 1H)、7.38 (dd, J=10.8, 8.8Hz, 1H)、5.97 (br s, 2H)、3.87 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:0.92分(純度:90.6%)。LC/MS(方法B):211.1 (M-H)-;213.0 (M+H)+。
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(50mg;0.15ミリモル;0.15当量)と、酢酸パラジウム(II)(15.04mg;0.07ミリモル;0.07当量)と、DMF(3mL)を最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛(117.43mg;1ミリモル;1当量)と4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸メチル(コンビ-ブロックス社;CA-4192;245.07mg;1ミリモル;1当量)を添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、50分間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、この樹脂をEt2O(3×10mL)で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水(3×5mL)で洗浄し、飽和NaCl溶液(10mL)で一度洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると表題の化合物が白色の固形物として得られた(137mg;72%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.91 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.66〜7.62 (m, 2H)、4 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)。LC/MS(方法A):232.8 (M+ACN)+。GC/MS:191。HPLC(方法A)保持時間:3.14分(純度:99.3%)。
ステップ1で得られた4-シアノ-3-メトキシ安息香酸メチル(135mg;0.71ミリモル;1当量)をEtOH(1.35mL)に懸濁させた懸濁液にヒドロキシルアミン(水の中に50%)(0.21mL;3.53ミリモル;5当量)を添加した。この反応混合物を60℃にて3時間にわたって撹拌した。溶媒を除去して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(191mg;かなりの収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.58 (br s, 1H)、7.56〜7.51 (m, 3H)、5.71 (br s, 2H)、3.87〜3.85 (m, 6H)。HPLC(方法A)保持時間:1.17分(純度:95.0%)。
ポリマー結合トリフェニルホスフィン(50mg;0.15ミリモル;0.15当量)と、酢酸パラジウム(II)(15.04mg;0.07ミリモル;0.07当量)と、DMF(3mL)を最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛(117.43mg;1ミリモル;1当量)と4-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル(オールドリッチ社;653098-10G;245.07mg;1ミリモル;1当量)を添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、50分間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、この樹脂をEt2O(3×10mL)で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水(3×5mL)で洗浄し、飽和NaCl溶液(10mL)で一度洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(157mg;82%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.76 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.68 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.50 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。LC/MS(方法A):190.8 (M-H)-;191.8 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.67分(純度:94.8%)。
ステップ1で得られた4-シアノ-2-メトキシ安息香酸メチル(155mg;0.81ミリモル;1当量)をEtOH(1.55mL)に懸濁させた懸濁液にヒドロキシルアミン(水の中に50%)(0.24mL;4.05ミリモル;5当量)を添加した。この反応混合物を60℃にて60分間にわたって撹拌した。溶媒を除去して乾燥させると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ10.62 (br s, 1H)、9.85 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.40 (s, 1H)、7.35〜7.31 (m, 2H)、5.95 (br s, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)。
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(ABCR社 F03756F.AB、2g;14.59ミリモル;1当量)をCH3CN(120ml)に溶かした。炭酸セシウム(5.70g;17.50ミリモル;1.20当量)とブロモ酢酸メチル(2.26mL;15.32ミリモル;1.05当量)を添加し、得られた混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAcで希釈し、水(3×)で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(3.58g、97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.91〜7.84 (m, 1H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、7.37〜7.24 (m, 1H)、4.92 (s, 2H)、1.42 (s, 9H)。HPLC(方法A)保持時間:4.72分(純度:97.6%)。
(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)酢酸t-ブチル(3.50g;13.93ミリモル;1当量)をEtOH(70mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン(2.05mL;69.65ミリモル;5当量)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(3.57g、90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、7.51〜7.41 (m, 2H)、7.09〜7.03 (t, J=8.84Hz, 1H)、5.81 (br s, 2H)、4.78 (s, 2H)、1.42 (s, 9H)。LC/MS(方法B):285.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.91分(純度:94.3%)。
4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(フルロケム社、500mg;3.67ミリモル;1当量)をCH3CN(4mL)に溶かした。炭酸セシウム(1.44g;4.41ミリモル;1.50当量)を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。ブロモ酢酸メチル(504.76μL;3.42ミリモル;0.93当量)を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で150℃にて15分間にわたって撹拌した。反応が完了しなかったため、150℃にて15分間にわたって再度反応させた。出発材料と望む生成物と二重付加生成物の混合物が得られた(それぞれ48%、33%、14%)。それをフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc 95:5から50:50へ)によって精製すると、表題の化合物が得られた。HPLC(方法A)保持時間:4.33分(純度:72.2%)。
ステップ1で得られたN-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)グリシン酸t-ブチル(290mg;1.16ミリモル;1当量)をMeOH(1mL)に溶かし、ヒドロキシルアミン(0.34mL;5.79ミリモル;5当量)を添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると、表題の生成物が灰白色の固形物として得られた(302mg、92%)。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC(方法A)保持時間:2.23分(純度:74.2%)。
サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド(8.1g、44.9ミリモル)とトリエチルアミン(17mL、122.4ミリモル)をN2下でアセトニトリル(100mL)に溶かして撹拌している溶液に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(8g、40.8ミリモル)を0℃にて10分間かけて少量ずつ添加した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した後、水の中に注ぎ、DCMで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い緑色の液体として得られた(9g、85%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.72 (2H, m)、7.63〜7.65 (1H, m)、7.53〜7.55 (1H, m)、3.66 (2H, s)、3.18 (2H, s)、2.22 (3H, s)、1.41 (9H, s)。
[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]酢酸t-ブチル(9g、34.6ミリモル)をN2下でエタノール(60mL)に溶かした溶液にヒドロキシルアミン(6g、178.8ミリモル)を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮すると無色の油が得られた。それをジイソプロピルエーテルの中で研和すると、表題の化合物が白色の固形物として得られたため、それを濾過し、真空下で乾燥させた(8.5g、84%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.57 (1H, s)、7.59 (1H, s)、7.52〜7.53 (1H, m)、7.29〜7.31 (2H, m)、5.75 (2H, s)、3.61 (2H, s)、3.15 (2H, s)、2.23 (3H, s)、1.41 (9H, s)。LC/MS(方法A):294.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:3.31分(純度:97.5%)。
2,4,5-トリフルオロ安息香酸メチル(DSLケミカルズ社;950.61mg;5ミリモル;1当量)と、シアン化ナトリウム(306.30mg;6.25ミリモル;1.25当量)と、臭化テトラブチルアンモニウム(2014.82mg;6.25ミリモル;1.25当量)とをDMF(10mL)に溶かした。得られた混合物を一晩にわたって60℃に加熱した。反応が完了しなかったため、シアン化ナトリウム(306.30mg;6.25ミリモル;1.25当量)を添加し、得られた混合物をさらに24時間にわたって60℃に加熱した。得られた濃いピンク色の溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで数回洗浄した。この溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、ネバネバした濃い赤色の油が得られた。それをフラッシュ・クロマトグラフィ(SiO2 100g、EtOAc/c-hex 1:9から1:1になるまで)によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.77 (dd, J=5.45, 8.41Hz, 1H)、7.42 (dd, J=4.99, 8.88Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)。LC/MS(方法A):463.2 (M-H)-;465.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.63分(純度:99.9%)。
4-シアノ-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル(265mg;1.34ミリモル;1当量)をMeOHに溶かした。ヒドロキシルアミン(0.40mL;6.72ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて撹拌した。一晩経過した後、反応が完了していたため、溶媒を蒸発させると、表題の生成物が白色の固形物として得られた(304mg;98%)。LC/MS(方法A):229.0 (M-H)-;231.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:1.08分(純度:98.7%)。
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(E-メルク社 8.14989.0101、20g;84.94ミリモル;1当量)をMeOH(400mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2(18.49mL;254.82ミリモル;3当量)を一滴ずつ添加した(添加に30分かかり、その反応混合物が9℃まで上昇した)。添加後、反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc(400mL)に溶かし、飽和NaHCO3(100mL)とブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(20.15g、95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.98〜7.97 (d, J=2.40Hz, 1H)、7.80〜7.67 (dd, J=8.74Hz, 2.40Hz, 1H)、7.56〜7.54 (d, J=8.23Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.15分(純度:99.9%)。
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル(2g;8.02ミリモル;1当量)と、シアン化亜鉛(564.79mg;4.81ミリモル;0.60当量)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(58.73mg;0.06ミリモル;0.01当量)と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(71.11mg;0.13ミリモル;0.02当量)と、亜鉛(20.97mg;0.32ミリモル;0.04当量)と、酢酸亜鉛(58.83mg;0.32ミリモル;0.04当量)とを乾燥DMF(20mL)の中に入れた。この反応混合物をN2でパージした後、3時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それを、cHex-EtOAc 8:2を溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。それをEtOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(1.55g、98%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.29 (m, 1H)、8.09〜8.06 (m, 1H)、7.83〜7.81 (m, 1H)、3.89 (s, 3H)。LC/MS(方法B):197.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.70分(純度:83.7%)。
2-クロロ-5-シアノ安息香酸メチル(1.55g;7.92ミリモル;1当量)をEtOH(31mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン(1.17mL;39.62ミリモル;5当量)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて6時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(1.65g、91%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.92 (br s, 1H)、8.19〜8.18 (m, 1H)、7.92〜7.90 (m, 1H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、6.04 (br s, 2H)、3.95 (s, 3H)。LC/MS(方法B):229.0 (M+H)+;227.0 (M-H)-。
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸(アポロ社 PC9723、5g;19.73ミリモル;1当量)をMeOH(100mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2(4.29mL;59.18ミリモル;3当量)を一滴ずつ添加した(添加に15分かかり、その反応混合物が9℃まで上昇した)。この反応混合物を室温にて3日間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc(200mL)に溶かし、飽和NaHCO3(50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(5.04g、95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.10〜8.08 (d, J=6.30Hz, 1H)、7.86〜7.83 (d, J=8.82Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.32分(純度:99.7%)。
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル(1.80g;6.73ミリモル;1当量)と、シアン化亜鉛(474.13mg;4.04ミリモル;0.60当量)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(49.30mg;0.05ミリモル;0.01当量)と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(59.69mg;0.11ミリモル;0.02当量)と、亜鉛(17.60mg;0.27ミリモル;0.04当量)と、酢酸亜鉛(49.39mg;0.27ミリモル;0.04当量)とを乾燥DMF(18mL)の中に入れた。この反応混合物をN2でパージした後、12時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それをEtOHで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.37〜8.35 (d, J=5.86Hz, 1H)、8〜7.97 (d, J=9.18Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)。
2-クロロ-4-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチル(1.65g;7.72ミリモル;1当量)をEtOH(33mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン(1.14mL;38.62ミリモル;5当量)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて6時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.98 (br s, 1H)、7.74〜7.67 (m, 2H)、6 (br s, 2H)、3.87 (s, 3H)。LC/MS(方法B):247.0 (M+H)+;245.1 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:1.80分(純度:90.4%)。
3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸(オールドリッチ社 633488、20g;120.39ミリモル;1当量)をMeOH(400mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2(26.20mL;361.16ミリモル;3当量)を一滴ずつ添加した(添加に60分かかり、反応混合物の温度が7.6℃まで上昇した)。この反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc(500mL)に溶かし、飽和NaHCO3(300mL)と1NのHCl(300mL)とブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(19.86g、91%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.25〜8.24 (d, J=2.33Hz, 1H)、8.08〜8.03 (dd, J=8.79Hz, 2.33Hz, 1H)、7.12〜7.09 (d, J=8.75Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。LC/MS(方法B):179.1 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.04分(純度:91.6%)。
3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(19.80g;109.90ミリモル;1当量)をMeOH(396mL)に溶かした溶液に0℃でNaBH4(6.24g;164.85ミリモル;1.50当量)を数回に分けて添加した(20分間かけた)。得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(500mL)に懸濁させた。有機層を飽和NH4Cl溶液(2×200mL)で洗浄し、水(200mL)で洗浄し、次いでブライン(200mL)で洗浄した。水層には望む化合物が大量に含まれていたため、NaClで飽和させ、EtOAc(4×600mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(10.52g、52%)。LC/MS(方法B):181.1 (M-H)-。
MeOH(100mL)に4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(10g;54.89ミリモル;1当量)とPTSA(1.89g;10.98ミリモル;0.20当量)を添加した。得られた懸濁液を1時間にわたって130℃に加熱した。この反応混合物を濃縮すると黄色の固形物が得られた。それをEtOAc(400mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(200mL)とブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた(9.59g、89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.48 (br s, 1H)、7.87〜7.86 (d, J=2.11Hz, 1H)、7.76〜7.28 (dd, J=8.44Hz, 2.31Hz, 1H)、6.91〜6.88 (d, J=8.48Hz, 1H)、4.39 (s, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.33 (s, 3H)。LC/MS(方法B):195.2 (M-H)-。
4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル(9.50g;48.42ミリモル;1当量)をDMF(142.50mL)に溶かした。次に、この反応混合物にK2CO3(26.77g;193.68ミリモル;4当量)と2-ブロモプロパン(18.18mL;193.38ミリモル;4当量)を添加し、3時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水(3×)とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(11.35g、98%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.95〜7.84 (m, 2H)、7.13〜7.11 (d, J=8.63Hz, 1H)、4.81〜4.69 (七重項, J=6.07Hz, 1H)、4.39 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.36 (s, 3H)、1.31〜1.29 (d, J=6.01Hz, 6H)。LC/MS(方法B):239.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.25分(純度:95.8%)。
4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル(11.30g;47.42ミリモル;1当量)を室温でEtOH(339mL)に溶かした溶液をNaOH(47.42mL;5M;237.11ミリモル;5当量)で処理した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、濃縮すると、黄色の固形物が得られた。それを水に入れ、水相をEtOAcで洗浄した後、濃HClで酸性化してpHを2にした。水層をEtOAcで抽出した(2回)。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(9.71g、91%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.39 (br s, 1H)、7.89〜7.82 (m, 2H)、7.11〜7.07 (d, J=8.75Hz, 1H)、4.79〜4.67 (七重項, J=5.92Hz, 1H)、4.39 (s, 2H)、3.35 (s, 3H)、1.31〜1.28 (d, J=6.06Hz, 6H)。LC/MS(方法B):223.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.71分(純度:92.8%)。
2,5-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル(アポロ社、500mg;2.30ミリモル;1当量)をMeOH(10mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.30mL;1M;2.30ミリモル;1当量)をTHF中の溶液として添加した。添加後、反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc 90:10)によって精製すると、表題の生成物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.60〜7.52 (m, 2H)、3.93 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:3.88分(純度:88.6%)。
2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチル(549mg;1.13ミリモル;1当量)をMeOH(50mL)に溶かした。得られた溶液を、Pd/Cカートリッジ(44mm)が取り付けられていて、1mL/分の流量であり、温度が60℃で、フルH2オプションが可能な流動水素化反応装置(H-キューブ)に注入した。溶媒を蒸発させると、表題の生成物が灰白色の固形物として得られた(220mg;97%)。LC/MS(方法B):200.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3分(純度:91.9%)。
4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル(100mg;0.50ミリモル;1当量)をMeOH(2mL)に溶かした。NaOH(0.50mL;5M;2.51ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を一晩にわたって50℃に加熱した。溶媒を蒸発させた。EtOAcを添加し、得られた溶液を飽和NH4Clで洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が得られた(92mg;99%)。HPLC(方法A)保持時間:1.92分(純度:96.4%)。
4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(72mg;0.39ミリモル;1当量)と塩酸(388.86μL;1M;0.39ミリモル;1当量)と水(1.5mL)の混合物を0〜5℃で撹拌している中に、亜硝酸ナトリウム(29.51mg;0.43ミリモル;1.10当量)を水(1mL)に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。次にこの混合物を0〜5℃で1時間にわたって撹拌し、得られたジアゾニウム塩溶液を、50℃で調製したばかりのCuCN溶液に何回かに分けて添加した。CuCN溶液は、シアン化カリウム(63.30mg;0.97ミリモル;2.50当量)を水(500μL)に溶かした溶液にシアン化銅(I)(43.54mg;0.49ミリモル;1.25当量)を溶かして調製した。添加が完了した後、得られた混合物を撹拌し、2時間にわたって還流温度に加熱した。得られた濃い赤色の溶液を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が得られた(75mg;99%)。1H NMR (DMSO-d6)δ13.9 (br s, 1H)、7.95〜7.85 (m, 1H)、7.56〜7.47 (m, 1H)、3.96 (s, 3H)。LC/MS(方法B):193.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:2.40分(純度:99.2%)。
4-シアノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(75mg;0.38ミリモル;1当量)をMeOH(1mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2(0.11mL;1.54ミリモル;4当量)を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了したため、溶媒を蒸発させた。得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の生成物がオレンジ色の固形物として得られた(64mg;80%)。HPLC(方法A)保持時間:3.68分(純度:94.5%)。
4-シアノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル(64mg;0.31ミリモル;1当量)をMeOHに溶かした。ヒドロキシルアミン(90.23μl;1.53ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了しなかったため、その混合物をさらに1日間加熱した。次に溶媒を蒸発させると、表題の生成物がオレンジ色の油として得られた(74mg;100%)。それをそれ以上精製せずに使用した。LC/MS(方法B):243.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:1.24分(純度:80.3%)。
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(13.20g;65.02ミリモル)をDMSO(160mL)と水(40mL)に溶かした溶液に2-メチルピペリジン(15.35mL;130.04ミリモル)と無水炭酸ナトリウム(13.78g;130.04ミリモル)を添加した。得られた混合物を16時間にわたって120℃に加熱した後、放置して室温まで冷却した。この反応混合物をH2O(1L)とEt2O(2×750mL)に分けた。1つにまとめた有機層をブライン(500mL、HClでpHを5〜6に調節)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させると、表題の化合物が茶黄色の油として得られた(16.3g、89%)。LC/MS(方法B):282.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.20分(純度:93.7%)。
5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(16.30g;57.76ミリモル)をMeOH(300mL)に溶かした溶液に5℃でホウ水素化ナトリウム(2.19g;57.76ミリモル)を少量ずつ添加し、30分間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNH4Cl水溶液(150mL)とブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、表題の化合物が黄色の油として得られた(15.9g、97%)。LC/MS(方法B):285.6 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.13分(純度:94.9%)。
[5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール(7.9g;27.8ミリモル)とn-エチルジイソプロピルアミン(10.40mL;61.15ミリモル)を0℃に冷やした無水DCM(150mL)に溶かした溶液に塩化メタンスルホニル(2.36mL;30.57ミリモル)を添加した。この反応混合物をMeOH(150mL)で希釈し、3時間にわたって50℃に加熱した後、溶媒を真空下で除去すると、茶色の油が得られた。この残留物をEt2O(450mL)に入れ、水(150mL、NaOH水溶液でpHを8に調節)と飽和NH4Cl水溶液(2×150mL)とブライン(150mL)で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、表題の化合物が茶黄色の油として得られた(12.97g、92%)。LC/MS(方法B):298.1 (M+H)+。
-78℃の無水Et2O(130mL)にt-ブチルリチウム(63.79mL;1.50M;95.68ミリモル)(ペンタン中の溶液)を添加した後、1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン(12.97g;43.49ミリモル)を無水Et2O(20mL)に溶かした溶液をゆっくりと添加した。40分後、この反応混合物を砕いたばかりの過剰なドライ・アイスの上に注ぎ、30分間にわたって撹拌した後、Et2O/EtOAc(1:1、800mL)と水(200mL、pH4〜5)で希釈した。有機層を1つにまとめ、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油が得られた。それをiPr2O(約20mL)とペンタン(約20mL)の中で研和し、濾過し、ペンタンで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の粉末として得られた。LC/MS(方法B):264.1 (M+H)+。
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸(アポロ社 PC9723、5g;19.73ミリモル;1当量)をMeOH(100mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2(4.29mL;59.18ミリモル;3当量)を一滴ずつ添加した(添加に15分かかり、その反応混合物が9℃まで上昇した)。この反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc(100mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(5.26g、99%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.10〜8.08 (d, J=6.28Hz, 1H)、7.86〜7.83 (d, J=8.63Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.32分(純度:99.6%)。
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル(2.10g;7.85ミリモル;1当量)と、シアン化亜鉛(553.15mg;4.71ミリモル)と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(57.52mg;0.06ミリモル)と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(69.64mg;0.13ミリモル;0.02当量)と、亜鉛(20.54mg;0.31ミリモル;0.04当量)と、酢酸亜鉛(57.62mg;0.31ミリモル;0.04当量)とを乾燥DMF(21mL)の中に入れた。この反応混合物をN2でパージした後、12時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それをEtOHで洗浄すると表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.36〜8.35 (m, 1H)、8〜7.97 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.02分(純度:92.5%)。
2-クロロ-4-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチル(840mg;3.93ミリモル;1当量)とK2CO3(2717.55mg;19.66ミリモル;5当量)の混合物を含むMeOH(16.80mL)を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を水の中に入れた。水層をEtOAcで洗浄した後、濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(0.63g、75%)。それをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ14.05 (br s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.51 (s, 1H)、3.96 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:3.11分(純度:88.5%)。
2-クロロ-4-シアノ-5-メトキシ安息香酸(600mg;2.84ミリモル;1当量)をMeOH(12mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2(0.62mL;8.51ミリモル;3当量)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcの中に入れた。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(0.58g、90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.09 (s, 1H)、7.57 (s, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.08分(純度:94.3%)。
2-クロロ-4-シアノ-5-メトキシ安息香酸メチル(580mg;2.57ミリモル;1当量)をEtOH(11.60mL)に溶かした。ヒドロキシルアミン(0.38mL;12.85ミリモル;5当量)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(0.65g、97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.67 (br s, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.43 (s, 1H)、5.77 (br s, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)。LC/MS(方法B):259.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:1.91分(純度:95.9%)。
5-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド(カルボコア社;CO-0137;1.50g;7.01ミリモル;1当量)と、サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド(バケム社;F-1135;1527.73mg;8.41ミリモル;1.20当量)と、炭酸カリウム(2.91g;21.02ミリモル;3当量)の混合物を含むCH3CN(25mL)を60℃にて6時間にわたって撹拌した後、室温にて一晩にわたって撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた混合物を水で希釈した。EtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の油として得られた(1.9g;97%)。1H NMR (CDCl3)δ7.86 (dd, J=6.5, 2.0Hz, 1H)、7.59〜7.53 (m, 1H)、7.13 (t, J=9.0Hz, 1H)、3.78 (s, 2H)、3.23 (s, 2H)、2.38 (s, 3H)、1.49 (s, 9H)。19F NMR (CDCl3)δ-108.3ppm。GC/MS:278。LC/MS(方法B):279.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.25分(純度:91.4%)。
ステップ1で得られたN-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル(500mg;1.80ミリモル;1当量)をEtOH(20mL)に溶かした溶液にヒドロキシルアミン(水の中に50%)(539.42μL;8.98ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた油状残留物を凍結乾燥させると、表題の化合物が無色の油として得られた(602mg;かなりの収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、7.73 (dd, J=7.3, 2.3Hz, 1H)、7.62〜7.56 (m, 1H)、7.20〜7.12 (m, 1H)、5.81 (s, 2H)、3.71 (s, 2H)、3.20 (s, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.43 (s, 9H)。LC/MS(方法B):310.1 (M-H)-;312.2 (M+H)+。
グリシン-t-ブチルエステル(5g、0.038モル)をトルエン(100mL)に溶かして撹拌している溶液にN2下で3-シアノベンズアルデヒド(5g、0.0381モル)を添加し、140℃にて2時間にわたって還流させた。トルエンを完全に蒸発させた後、反応混合物を室温まで冷却し、乾燥メタノールに溶かした。ホウ水素化ナトリウム(2.17g、0.0571モル)を0℃にて何回かに分けて添加した。12時間後、この反応混合物を真空下で蒸発させ、水(100mL)で洗浄し、DCM(100mL)の中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の液体として得られた(8.1g、86%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.72 (m, 2H)、7.63〜7.65 (m, 1H)、7.53〜7.55 (m, 1H)、5.40〜5.41 (m, 1H)、4.53〜4.54 (m, 2H)、3.17 (s, 2H)、1.39 (s, 9H)。
[(3-シアノベンジル)アミノ]酢酸t-ブチル(8.1g、0.0329モル)を乾燥THF(100mL)に溶かして撹拌している溶液にジ炭酸ジ-t-ブチル(15.79mL、0.0724モル)とN,N-ジメチルアミノピリジン(0.1g、0.082モル)を添加し、得られた混合物を50℃にて12時間にわたって還流させた。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、中性シリカゲル(60〜120メッシュ)と、溶離液としての石油エーテル/EtOAcとを用いてカラムによって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.73 (m, 2H)、7.61〜7.63 (m, 1H)、7.53〜7.55 (m, 1H)、4.40〜4.42 (s, 2H)、3.84 (s, 2H)、1.35〜1.37 (m, 18H)。
{t-ブトキシカルボニル-[3-シアノベンジル]-アミノ}-酢酸t-ブチルエステル(3.5g、0.010モル)をN2下でエタノール(100mL)に溶かした溶液にヒドロキシルアミン(1.66mL、0.0505モル)を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い黄色のネバネバした液体として得られた(3.8g、99%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.59 (s, 1H)、7.53〜7.56 (m, 2H)、7.29〜7.33 (m, 1H)、7.24〜7.26 (m, 1H)、5.76 (s, 2H)、4.37〜4.39 (s, 2H)、3.74 (s, 2H)、1.35〜1.37 (s, 18H)。LC/MS(方法A):380.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:5.91分(純度:90.3%)。
メチルアミン(水の中に40%)(200mL)の溶液をN2下で撹拌している中に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(10g、0.051モル)を0℃で少量ずつゆっくりと10分間かけて添加した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した後、DCMで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチル)を利用して精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた(6.1g、82%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.74 (s, 1H)、7.63〜7.68 (m, 2H)、7.48〜7.52 (m, 1H)、3.66 (s, 2H)、2.22 (s, 3H)。
3-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル(6.1g、0.0417モル)と炭酸水素ナトリウム(7g、0.0834モル)をN2下でアセトニトリル(70mL)に溶かして撹拌している溶液に3-ブロモ-プロパン酸t-ブチル(7mL、0.0417モル)を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を中性シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ(石油エーテル/EtOAc)を利用して精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.69〜7.70 (s, 2H)、7.59〜7.61 (m, 1H)、7.49〜7.53 (m, 1H)、3.49 (s, 2H)、2.56〜2.59 (m, 2H)、2.34〜2.38 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、1.38 (s, 9H)。
3-[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]プロパン酸t-ブチル(4.5g、0.0164モル)をN2下でエタノール(60mL)に溶かした溶液にヒドロキシルアミン(2.5mL、0.082モル)を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が白いゴム状の固形物として得られた(4.5g、84%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.56 (s, 1H)、7.51〜7.53 (m, 2H)、7.27〜7.31 (m, 2H)、5.74 (s, 2H)、3.44 (s, 2H)、2.55〜2.59 (m, 2H)、2.34〜2.38 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、1.37 (s, 9H)。LC/MS(方法A):308.2 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:5.18分(純度:96.5%)。
5-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド(カルボコア社;CO-0137;1.50g;7.01ミリモル;1当量)と、N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル(1.34g;8.41ミリモル;1.20当量)(Howard N.I.他、Bioorg. Med. Chem.、第11巻、2003年、3083〜3099ページに記載されているようにして調製)と、炭酸カリウム(1.94g;14.02ミリモル;2当量)の混合物を含むCH3CN(25mL)を60℃にて6時間にわたって撹拌した後、室温にて16時間にわたって撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた混合物を水で希釈した。EtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の油として得られた(1.9g;92%)。1H NMR (CDCl3)δ7.79 (dd, J=6.7, 2.1Hz, 1H)、7.57〜7.52 (m, 1H)、7.11 (t, J=8.9Hz, 1H)、3.57 (s, 2H)、2.74 (t, J=7.1Hz, 2H)、2.43 (t, J=7.1Hz, 2H)、2.22 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)。LC/MS(方法B):293.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.44分(純度:86.4%)。
ステップ1で得られたN-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル(500mg;1.71ミリモル;1当量)をEtOH(20mL)に溶かした溶液にヒドロキシルアミン(水の中に50%)(513.54μL;8.55ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた油状残留物を凍結乾燥させると、表題の化合物が無色の油として得られた(560mg;かなりの収率)。1H NMR (CDCl3)δ7.74 (dd, J=6.6, 2.2Hz, 1H)、7.58〜7.53 (m, 1H)、7.03 (t, J=9.1Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.59 (s, 2H)、2.69 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.44 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.46 (s, 9H)。LC/MS(方法B):326.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.18分(純度:86.2%)。
3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾニトリル(1g;6.79ミリモル)をトルエン(20mL)に溶かした溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム(230.70mg;0.68ミリモル;0.10当量)とNaOH(20mL;5M;10ミリモル)を添加した後、ブロモ酢酸t-ブチル(2mL;13.59ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を室温にて9時間にわたって激しく撹拌した。この時間が経過した後、水相を除去し、有機相をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)とブライン(50mL)で洗浄した。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた(1.42g;80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.74〜7.73 (m, 1H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、7.63〜7.59 (m, 1H)、7.51〜7.46 (m, 1H)、3.97 (s, 2H)、3.69 (t, J=6.5Hz, 2H)、2.88 (t, J=6.5Hz, 2H)、1.40 (s, 9H)。LC/MS(方法B):262.1 (M+H)+。
ステップ1で得られた[2-(3-シアノフェニル)エトキシ]酢酸t-ブチル(1.42g;5.43ミリモル)をEtOH(28.40mL)に溶かし、ヒドロキシルアミン(401.26μL;50%、27.17ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、水/ACN混合物(1:1)に溶かし、凍結乾燥させると、望む化合物がネバネバした無色の油として得られた(1.32g;82%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.56 (bs, 1H)、7.53〜7.48 (m, 2H)、7.27〜7.25 (m, 2H)、5.76 (bs, 2H)、3.96 (s, 2H)、3.67 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.83 (t, J=6.5Hz, 2H)。LC/MS(方法B):295.2 (M+H)+。
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(ABCR社 F03756F.AB、2g;14.59ミリモル;1当量)をDMF(40ml)に溶かした。この反応混合物に4-ブロモブチル酸エチル(4.27g;21.88ミリモル;1.50当量)と炭酸カリウム(3.02g;21.88ミリモル;1.50当量)を添加し、2時間にわたって80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水(3×)とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(3.56g、97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.86〜7.83 (d, J=11.43Hz, 1H)、7.68〜7.66 (d, J=8.73Hz, 1H)、7.37〜7.32 (m, 1H)、4.20〜4.03 (m, 4H)、2.46〜2.44 (m, 2H)、2.03〜1.99 (m, 2H)、1.19〜1.15 (t, J=6.62Hz, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.47分(純度:98.8%)。
4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチル(3.50g;13.93ミリモル;1当量)をEtOH(70mL)に溶かした。ヒドロキシルアミン(2.05mL;69.65ミリモル;5当量)を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(3.82g、96%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.59 (br s, 1H)、7.49〜7.43 (m, 2H)、7.18〜7.12 (m, 1H)、5.80 (br s, 2H)、4.11〜4.02 (m, 4H)、2.46〜2.43 (m, 2H)、2.03〜1.94 (五重項, J=6.97Hz, 2H)、1.20〜1.15 (t, J=7.11Hz, 3H)。LC/MS(方法B):285.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.67分(純度:99.1%)。
3-シアノフェノール(2000mg;16.79ミリモル;1当量)をDMF(40mL)に溶かした。次にこの反応混合物に4-ブロモブチル酸エチル(3602.35mg;18.47ミリモル;1.10当量)とK2CO3(3480.55mg;25.18ミリモル;1.50当量)を添加した。得られた反応混合物を2時間にわたって80℃に加熱した後、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水(3×)とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が無色の液体として得られた(3.92g、96%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.51〜7.38 (m, 3H)、7.29〜7.26 (m, 1H)、4.10〜4.03 (m, 4H)、2.48〜2.43 (t, J=7.37Hz, 2H)、2.02〜1.93 (m, 2H)、1.20〜1.15 (t, J=7.10Hz, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.49分(純度:97.9%)。
4-(3-シアノフェノキシ)ブタン酸エチル(3.79g;16.25ミリモル;1当量)をEtOH(75.80mL)に溶かした。ヒドロキシルアミン(2.40mL;81.24ミリモル;5当量)を一度に添加し、得られた反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した後、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(4.29g、99%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、7.27〜7.20 (m, 3H)、6.94〜6.90 (m, 1H)、5.79 (br s, 2H)、4.11〜3.98 (m, 4H)、2.48〜2.44 (t, J=7.15Hz, 2H)、2.01〜1.93 (m, 2H)、1.20〜1.15 (t, J=7.03Hz, 3H)。LC/MS(方法A):266.8 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.62分(純度:98.8%)。
3-ホルミル-ベンゾニトリル(2g、15.25ミリモル、1当量)を乾燥トルエン(30mL)に溶かした溶液にパラトルエンスルホン酸(262mg、1.5ミリモル、0.1当量)とエチレングリコール(12.8mL、228ミリモル、15当量)を添加し、この混合物をディーン-シュタルク装置の中で一晩にわたって還流温度に加熱した。トルエンを濃縮し、反応混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(EtOAc/cHex)によって精製すると、表題の化合物が無色の液体として得られた(2000mg、74%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.78 (m, 1H)、7.69 (m, 1H)、7.64 (m, 1H)、7.48 (t, J=7.7Hz, 1H)、5.81 (s, 1H)、4.08 (m, 4H)。HPLC(方法A)保持時間:2.45分(純度:92.1%)。
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル(2000mg;11.42ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した(室温で16時間)。表題の化合物は無色の油として得られた(2300mg、97%)。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ9.65 (s, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.46〜7.36 (m, 2H)、5.75 (s, 1H)、4.15〜3.90 (m, 4H)、1.77 (s, 1H)、1.13 (s, 1H)。LC/MS(方法B):209.1 (M+H)+。
エタノールアミン(2.32g、0.0381モル)をトルエン(100mL)に溶かして撹拌している溶液にN2下で3-シアノベンズアルデヒド(5g、0.0381モル)を添加し、140℃で還流させた。トルエンを完全に蒸溜した後、反応混合物を室温まで冷却し、乾燥メタノール(100mL)に溶かした。この溶液に、ホウ水素化ナトリウム(2.17g、0.0571モル)を0℃で何回かに分けて添加した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、水(100mL)で洗浄し、DCM(100mL)の中に抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカ上のカラム・クロマトグラフィと溶離液としてのクロロホルム/メタノールを利用して精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.76 (s, 1H)、7.65〜7.69 (m, 2H)、7.49〜7.52 (m, 1H)、4.45〜4.48 (m, 1H)、3.74 (s, 2H)、3.42〜3.46 (m, 2H)、2.51〜2.54 (m, 2H)。
3-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(4g、0.0227モル)を乾燥THF(100mL)に溶かして撹拌している溶液にジ炭酸ジ-t-ブチル(5.44mL、0.0249モル)を添加し、70℃にて6時間にわたって還流させた。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた(6g、96%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.73 (m, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.54〜7.55 (d, 2H)、4.68 (bs, 1H)、4.45 (s, 2H)、3.46 (s, 2H)、3.27〜3.30 (m, 2H)、1.41〜1.45 (d, 9H)。
中間体1のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ2で得られた3-シアノベンジル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸t-ブチル(6g、0.0217モル)から出発して表題の化合物を調製した(室温で12時間)。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルと、溶離液としてのクロロホルム/メタノールとを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.60 (s, 1H)、7.52〜7.53 (m, 2H)、7.31〜7.34 (m, 1H)、7.19〜7.20 (m, 1H)、5.76 (s, 1H)、4.65〜4.68 (m, 1H)、4.42 (s, 2H)、3.42〜3.47 (m, 2H)、3.13〜3.16 (m, 2H)、1.33〜1.41 (m, 9H)。LC/MS(方法A):310.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:4.57分(純度:94.1%)。
2-メトキシエチルアミン(5.73mL、0.0612モル)とトリエチルアミン(4.05mL、0.0306モル)を乾燥DCM(100mL)に溶かして撹拌している中に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(6g、0.0306モル)を0℃にて10分間かけて何回かに分けて添加した。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した後、水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ(クロロホルム/メタノール)を利用して精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた(5g、86%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.75 (s, 1H)、7.64〜7.68 (m, 2H)、7.48〜7.52 (m, 1H)、3.73 (s, 2H)、3.35〜3.38 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、2.59〜2.61 (m, 2H)。
3-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}ベンゾニトリル(5.8g、0.0304モル)を乾燥THF(100mL)に溶かして撹拌している溶液にジ炭酸ジ-t-ブチル(6.62mL、0.0335モル)を添加し、70℃にて6時間にわたって還流させた。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた(7.4g、84%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.72 (t, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.54〜7.55 (d, 2H)、4.43 (s, 2H)、3.29〜3.38 (m, 4H)、3.19 (s, 3H)、1.27〜1.37 (d, 9H)。
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ2で得られた3-シアノベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸t-ブチル(7.4g、0.0254モル)から出発して表題の化合物を調製した(室温で12時間)。表題の化合物は淡い黄色のゴム状液体として得られた(7.1g、86%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.59 (s, 1H)、7.52〜7.54 (m, 2H)、7.30〜7.34 (m, 1H)、7.19〜7.21 (m, 1H)、5.75 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、3.37〜3.40 (m, 2H)、3.21〜3.30 (m, 5H)、1.32〜1.41 (m, 9H)。LC/MS(方法A):324.0 (M+H)+。HPLC(方法B)保持時間:5.23分(純度:96.2%)。
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1g、5.1ミリモル)を2-メトキシエタノール(10mL)とn-エチルジイソプロピルアミン(0.89mL、5.1ミリモル)に溶かした溶液をマイクロ波照射下で2時間にわたって150℃に加熱した。この時間が経過した後、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水とブラインで洗浄すると、表題の化合物が無色の油として得られた(800mg、81%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.76〜7.74 (m, 2H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、7.59〜7.54 (m, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.59〜3.56 (m, 2H)、3.51〜3.47 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:3.09分(純度:82.9%)。
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル(0.80g;4.18ミリモル)から出発して表題の化合物を黄色っぽい油として得た(0.99g、かなりの収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (bs, 1H)、7.63 (bs, 1H)、7.59〜7.55 (m, 1H)、7.37〜7.32 (m, 2H)、5.79 (bs, 2H)、4.49 (s, 2H)、3.57〜3.54 (m, 2H)、3.50〜3.46 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)。LC/MS(方法B):225.1 (M+H)+。
中間体75に記載した手続きに従ったが、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1g、5.1ミリモル)とエチレングリコール(10mL)から出発して表題の化合物を黄色っぽい油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.80 (bs, 1H)、7.76〜7.74 (m, 2H)、7.69〜7.67 (m, 1H)、7.59〜7.53 (m, 1H)、4.68 (t, J=5.4Hz, 1H)、4.55 (s, 2H)、3.58〜3.53 (m, 2H)、3.50〜3.46 (m, 2H)。HPLC(方法A)保持時間:2.31分(純度:83.5%)。
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル(0.90g;5.08ミリモル)から出発して表題の化合物を黄色っぽい油として得た(1.26g、かなりの収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (s, 1H)、7.64 (bs, 1H)、7.60〜7.55 (m, 1H)、7.37〜7.31 (m, 2H)、5.75 (bs, 2H)、4.66〜4.62 (m, 1H)、4.50 (s, 2H)、3.56〜3.51 (m, 2H)、3.48〜3.44 (m, 2H)。LC/MS(方法B):211.1 (M+H)+。
N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミン(3.8g、42.8ミリモル)とTEA(4.68mL、46.4ミリモル)をN2下でACN(75mL)に溶かした溶液に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(7g、35.7ミリモル)を0℃で添加した。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮し、得られた淡い黄色の液体をDCMで希釈し、水で洗浄すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた(6.4g、87%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.69〜7.71 (m, 2H)、7.62〜7.64 (m, 1H)、7.50〜7.54 (m, 1H)、3.54 (s, 2H)、3.41〜3.44 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、2.48〜2.52 (m, 2H)、2.14 (s, 3H)。
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-{[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(6.4g、31.3ミリモル)から出発して表題の化合物を黄色のネバネバした液体として得た(6.9g、93%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.57 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.50〜7.53 (m, 1H)、7.28〜7.29 (m, 2H)、5.75 (s, 2H)、3.48 (s, 2H)、3.41〜3.44 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、2.48〜2.52 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)。LC/MS(方法B):238.1 (M+H)+。
2-(メチルアミノ)エタノール(4mL、51ミリモル)とTEA(4mL、28.05ミリモル)をN2下でDCM(75mL)に溶かした溶液に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(5g、25.50ミリモル)を0℃で添加し、得られた混合物を室温にて30分間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶かし、水で洗浄すると、表題の化合物が無色の液体として得られた(4.9g、100%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.76 (s, 1H)、7.69〜7.71 (m, 2H)、7.63〜7.65 (m, 1H)、7.49〜7.53 (m, 1H)、4.41〜4.43 (m, 1H)、3.47〜3.51 (m, 2H)、3.32 (m, 2H)、2.40〜2.43 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)。
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-{[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(4.9g、26.28ミリモル)から出発して表題の化合物を白色のゴム状固形物として得た(5.7g、99%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.58 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.51〜7.54 (m, 1H)、7.28〜7.31 (m, 2H)、5.76〜7.83 (s, 2H)、4.38 (bs, 1H)、3.48〜3.51 (m, 4H)、2.40〜2.43 (m, 2H)、2.13 (m, 3H)。LC/MS(方法B):224.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:0.7分(純度:91.1%)。
マイクロ波用バイアルの中に、4-(2-トリフルオロメチルフェニル)安息香酸(フルオロケム社、53.2mg;0.20ミリモル;1当量)と、ポリマー結合トリフェニルホスフィン(375mg;0.60ミリモル;3当量)と、トリクロロアセトニトリル(30μL;0.30ミリモル;1.50当量)を添加した。無水THF(2mL)を添加し、反応容器を密封してマイクロ波の中で5分間にわたって100℃に加熱した。冷却後、反応容器のキャップを外し、濾過せずに、中間体1(46.7mg;0.22ミリモル;1.10当量)を含む無水THF(2mL)を、DIEA(69μL;0.40ミリモル;2当量)とともに溶液に添加した。この反応容器にキャップをし、15分間にわたって150℃に加熱した。冷却後、反応容器のキャップを再び外し、樹脂を濾過し、濾液をNH2 SPEカラム(2g)を通過させ、さらにTHF(2×2mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が茶色の固形物として得られた(61.9mg;70%)。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS(方法A):443.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.98分(純度:87.9%)。
ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(56mg;0.13ミリモル;1当量)をMeOH(2mL)とTHF(2mL)の混合物に溶かした。水酸化ナトリウム水溶液(127μL;5M;0.63ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を濃縮した。EtOAc(15mL)と0.1NのNaOH(10mL)を添加した。2つの相を分離し、水相を1NのHClでpHが2になるまで酸性化した後、EtOAc(2×10mL)で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):429.1 (M+H)+;427.1 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.21分(純度:86.7%)。
実施例1のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-(2-クロロフェニル)安息香酸(フルロケム社、46.5mg;0.20ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製し、白色の固形物として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS(方法A):409.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.92分(純度:100%)。
実施例1のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル(38mg;0.09ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。次にそれを10%クエン酸(15mL)とブライン(3×15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):393.2 (M-H)-;395.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.32分(純度:100%)。
実施例1のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体16(46.5mg;0.20ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製し、茶色の半固形物として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS(方法A):403.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.21分。
実施例1のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2',6'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル(38mg;0.09ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。次にそれを10%クエン酸(15mL)とブライン(3×15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(27mg、74%)。LC/MS(方法A):387.2 (M-H)-;389.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.36分(純度:90.7%)。
20mLのマイクロ波用バイアルの中で、N2下にて、中間体3(814mg;3.60ミリモル;1.20当量)と、中間体1(637mg;3ミリモル;1当量)と、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(690mg;3.60ミリモル;1.20当量)をTHF(10mL)とCH3CN(10mL)に溶かした。この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。次にn-エチルジイソプロピルアミン(DIEA)(1.22mL;7.20ミリモル;2.40当量)を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で30分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させた。EtOAc(50mL)を添加し、得られた混合物を0.1NのHCl(2×25mL)と飽和NaHCO3水溶液(25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題のッ化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.17〜8.16 (m, 1H)、8.12 (d, J=7.2Hz, 1H)、8.29〜8.04 (m, 2H)、7.98 (dd, J=11.1, 2.5Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法A):403.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.23分(純度:93.5%)。
ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル(495mg;1.23ミリモル;1当量)をTHF(10mL)とMeOH(10mL)に溶かした。水酸化ナトリウム(1.23mL;5M;6.15ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。塩化水素水溶液(1.23mL;5M;6.15ミリモル;5当量)を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。得られた固形物をDCM(250mL)に溶かし、水(2×75mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた(457mg;95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.16〜8.01 (m, 4H)、7.94 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.38〜7.26 (m, 4H)、7.13〜7.11 (m, 1H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法A):386.9 (M-H)-;388.7 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.38分(純度:98.0%)。CHN分析:[C23H17N2O3F]計算値:C71.13%、H4.41%、N7.21%:実測値:C71.26%、H4.75%、N6.83%。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-(2-メチルフェニル)安息香酸(ケムコレクト社、106.1mg;0.50ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):388.9 (M+H)+。HPLC(方法A)98.7%;保持時間:5.99分。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(38mg;0.10ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM(50mL)を添加した。それを1NのHCl(30mL)で洗浄した。水相をDCM(2×20mL)で抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(36.8mg;かなりの収率)。LC/MS(方法A):373.0 (M-H)-;375.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.17分(純度:97.6%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、3-メチル-4-フェニル安息香酸(106mg;0.50ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):389.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.02分(純度:99.1%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(75mg;0.19ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM(50mL)を添加した。それを1NのHCl(30mL)で洗浄した。水相をDCM(2×20mL)で抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(64mg、88%)。LC/MS(方法A):373.0 (M-H)-;375.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.19分(純度:99.3%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体4(121.1mg;0.50ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(50mg;23%)。LC/MS(方法A):419.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.01分(純度:96.0%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(45mg;0.11ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを10%のAcOH(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(45mg、かなりの収率)。LC/MS(方法A):403 (M-H)-;405.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.11分(純度:97.1%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体5(140.1mg;0.50ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):457.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.28分(純度:98.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(88mg;0.19ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを10%のAcOH(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(75.9mg、89%)。LC/MS(方法A):441.0 (M-H)-;443.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.40分(純度:98.2%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体6(121.14mg;0.50ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):409.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.23分(純度:98.2%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(66mg;0.16ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを10%のAcOH(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(57.6mg、90%)。LC/MS(方法A):392.9 (M-H)-;394.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.34分(純度:98.9%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体3(113.1mg;0.50ミリモル;1当量)と中間体2(106.1mg;0.50ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):403.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.20分(純度:96.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-フルオロ安息香酸メチル(69mg;0.17ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(55.1mg、83%)。LC/MS(方法A):387.0 (M-H)-;389.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.38分(純度:98.8%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体7(132.7mg;0.60ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(19.6mg、9%)。HPLC(方法A)保持時間:5.67分(純度:98.4%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-ニトロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(19.6mg;0.045ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(15mL)を添加した。それを1NのHCl(10mL)と水(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。得られた固形物をDCM/MeOHに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(18.5mg、かなりの収率)。LC/MS(方法A):417.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5分(純度:90.7%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体8(145.4mg;0.60ミリモル;1.20当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):424.8 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.92分(純度:98.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(64.3mg;0.15ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(56mg、90%)。LC/MS(方法A):408.9 (M-H)-;410.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.03分(純度:93.8%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体9(150.2mg;0.60ミリモル;1.20当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):419.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.98分(純度:97.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(74.4mg;0.18ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(56mg、79%)。LC/MS(方法A):403.0 (M-H)-;405.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.14分(純度:96.5%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体10(75mg;0.30ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc 勾配:9.5/0.5から5/5へ)によって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。HPLC(方法A)保持時間:5.67分(純度:99.2%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(41mg;0.10ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを5%AcOH(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(29.6mg、74%)。LC/MS(方法A):411.0 (M-H)-;413.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.85分(純度:99.3%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体11(79.3mg;0.30ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc 勾配:9.5/0.5から5/5へ)によって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。M+ (ESI):441.04。HPLC(方法A)保持時間:5.91分(純度:94.4%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(20mg;0.05ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを10%AcOH(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(20mg、かなりの収率)。LC/MS(方法A):425.0 (M-H)-;427.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.13分(純度:94.5%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体12(165.13mg;0.60ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。濾液を蒸発させた。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物を分離し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS(方法A):395.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.85分(純度:56.1%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-ピペリジン-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(98.9mg;0.25ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを10%AcOH(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):379.9 (M-H)-;381.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.23分(純度:97.9%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体13(165.1mg;0.60ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):451.6 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.41分(純度:94.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(110mg;0.24ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(88.3mg、83%)。LC/MS(方法A):435.8 (M-H)-;437.5 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.58分(純度:91.2%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体14(132.7mg;0.60ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):411.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.07分(純度:100%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(37.6mg;0.09ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、実施例18の化合物が明るいオレンジ色の固形物として得られた(32.2mg、89%)。LC/MS(方法A):381.90 (M-H)-;383.8 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.18分(純度:98.6%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体15(172.4mg;0.60ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):461.7 (M-H)-;464.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.68分(純度:98.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(100.8mg;0.22ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた(80mg、82%)。LC/MS(方法A):447.9 (M-H)-;449.6 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.91分(純度:98.6%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体17(163.38mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMeCNに懸濁させ、30分間にわたって4℃に冷却し、濾過し、MeCNでリンスすると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):461.7 (M-H)-;448.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.88分(純度:99.0%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル(40mg;0.09ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(31mg、80%)。LC/MS(方法A):432.9 (M-H)-;434.6 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.08分(純度:96.0%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体18(150.15mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMeCN/EtOH混合物(1:1)に懸濁させ、30分間にわたって4℃に冷却し、濾過し、同じ溶媒混合物でリンスすると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):426.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.85分(純度:95.4%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(66mg;0.15ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた(53mg、83%)。LC/MS(方法A):410.9 (M-H)-;412.6 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.96分(純度:97.8%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体19(168.15mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.56 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.51 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、8.17〜8.01 (m, 3H)、7.68 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.39〜7.26 (m, 3H)、7.17 (d, J=7.3Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS(方法A):497.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.31分(純度:99.7%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(109mg、85%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.56〜8.49 (m, 2H)、8.14〜7.97 (m, 3H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.41〜7.26 (m, 3H)、7.17 (d, J=7.4Hz, 1H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS(方法A):440.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.51分(純度:99.0%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体20(171.76mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.54 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.50 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H)、8.17〜8.01 (m, 3H)、7.71 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.50 (d, J=3.1Hz, 1H)、7.34 (dd, J=3.2, 1.1Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS(方法A):462.7 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.22分(純度:97.2%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(37mg、94%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.54〜8.48 (m, 2H)、8.13〜7.96 (m, 3H)、7.71 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.50 (d, J=3.1Hz, 1H)、7.34 (dd, J=3.1, 1.1Hz, 1H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS(方法A):446.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.43分(純度:94.1%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体21(163.38mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.16〜7.97 (m, 5H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.08 (d, J=9.0Hz, 1H)、6.99 (dd, J=9.0, 3.2Hz, 1H)、6.75 (d, J=2.8Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS(方法A):449.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.82分(純度:97.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル」-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(69mg、85%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.12〜8.02 (m, 4H)、7.95 (dd, J=11.1, 1.5Hz, 1H)、7.42 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.08 (d, J=9.1Hz, 1H)、6.98 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H)、6.75 (d, J=3.1Hz, 1H)、3.74 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS(方法A):432.9 (M-H)-、435.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.99分(純度:98.3%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体22(138.75mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.22 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.16〜8.05 (m, 3H)、7.99 (dd, J=11.2, 1.4Hz, 1H)、7.50 (d, J=8.0Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.25〜2.26 (m, 6H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS(方法A):408.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.31分(純度:98.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(48mg、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.22 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.13〜8.02 (m, 3H)、7.95 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.50 (d, J=7.9Hz, 1H)、2.26 (s, 3H)、2.25 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS(方法A):391.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.44分(純度:99.3%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体6(116.2mg;0.50ミリモル)と中間体2(106.1mg;0.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、cHexで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.35〜8.30 (m, 1H)、8.17 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.08〜8.01 (m, 2H)、7.95 (dd, J=11.0, 1.3Hz, 1H)、7.46〜7.42 (m, 2H)、7.35 (dd, J=3.2, 1.1Hz, 1H)、3.93 (s, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS(方法B):409.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.06分(純度:93.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた3-フルオロ-4-{5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(39mg、84%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.65 (br s, 1H)、8.29 (t, J=7.5Hz, 1H)、8.16 (s, 1H)、8.06 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、7.91 (dd, J=10.8, 1.1Hz, 1H)、7.46〜4.42 (m, 2H)、7.36〜7.34 (m, 1H)、2.24 (s, 3H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS(方法B):393.2 (M-H)-;395.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.31分(純度:98.5%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体2(106.09mg;0.50ミリモル)と中間体15(143.64mg;0.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.45 (dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H)、8.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.34〜8.29 (m, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.94 (dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H)、7.87 (d, J=8.5Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.20〜3.13 (m, 1H)、2.98〜2.94 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.81〜1.76 (m, 2H)、1.63〜1.27 (m, 4H)、0.79 (d, J=6.0Hz, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:6.60分(純度:70.1%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた3-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた(725mg、96%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.65 (br s, 1H)、8.46 (dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H)、8.39 (d, J=2.4Hz, 1H)、8.32〜8.27 (m, 1H)、7.99 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、7.92〜7.85 (m, 2H)、3.20〜3.15 (m, 1H)、2.98〜2.94 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.80〜1.77 (m, 2H)、1.63〜1.22 (m, 4H)、0.78 (d, J=5.9Hz, 3H)。LC/MS(方法B):448.3 (M-H)-;450.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.94分(純度:98.6%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体23(145.96mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.28 (dd, J=5.0, 1.8Hz, 1H)、8.16〜8.05 (m, 4H)、8 (dd, J=11.3, 1.4Hz, 1H)、7.66 (dd, J=7.1, 1.9Hz, 1H)、7.46 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.14 (dd, J=7.2, 5.0Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS(方法B):420.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.53分(純度:98.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(75mg、90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.28 (dd, J=4.9, 2.1Hz, 1H)、8.15〜8.02 (m, 4H)、7.96 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.67 (d, J=7.1, 1.9Hz, 1H)、7.46 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.14 (dd, J=7.3, 4.9Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS(方法B):404.3 (M-H)-;406.2 (M+H)+。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体24(146.58mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.38 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.22 (dd, J=8.9, 2.2Hz, 1H)、8.11 (t, J=7.7Hz, 1H)、8.03 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.2, 1.4Hz, 1H)、7.33 (d, J=9.1Hz, 1H)、4.29〜4.21 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.48〜3.30 (m, 2H)、1.86〜1.56 (m, 6H)、1.19 (d, J=6.6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):421.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.87分(純度:96.3%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物がベージュ色の粉末として得られた(56mg、95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.38 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.23 (dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.7Hz, 1H)、8 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.92 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.33 (d, J=9.1Hz, 1H)、4.29〜4.21 (m, 1H)、3.46〜3.30 (m, 2H)、1.86〜1.57 (m, 6H)、1.19 (d, J=6.5Jz, 3H)。LC/MS(方法B):405.3 (M-H)-;407.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.11分(純度:95.0%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体25(187.43mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。濾液を蒸発させると黄色の固形物が得られたため、それをACNと研和し、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.68 (bs, 1H)、8.21 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.13 (t, J=7.3Hz, 1H)、8.05 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.99〜7.93 (m, 2H)、7.56 (d, J=8.5Jz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.23 (s, 3H)、3.21〜3.14 (m, 1H)、2.94〜2.88 (m, 1H)、2.66〜2.57 (m, 1H)、1.84〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.81 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):489.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.47分(純度:95.4%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-{4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(280mg;0.57ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。18時間後、HCl(573.14μl;5M;2.87ミリモル)を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。固形物を水の中で研和し、濾過すると、表題の化合物が明るい黄色の粉末として得られた(220mg、80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (bs, 1H)、8.67 (bs, 1H)、8.20 (d, 2.1Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.9Hz, 1H)、8 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、7.55 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.22 (s, 3H)、3.18〜3.12 (m, 1H)、2.92〜2.88 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、1.82〜1.68 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.81 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):475.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.68分(純度:97.0%)。CHN分析:[C22H23N4O5SF]計算値:C55.69%、H4.89%、N11.81%;実測値:C55.41%、H4.76%、N11.70%。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体26(173.01mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5から5/5へ)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):464.7 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.45分(純度:98.7%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(86mg;0.19ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(75.4mg、90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.59 (br s, 1H)、8.10〜7.89 (m, 5H)、7.57〜7.46 (m, 3H)、7.38〜7.31 (m, 2H)、7.24〜7.08 (m, 5H)、1.98 (s, 3H)。LC/MS(方法B):449.4 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.66分(純度:95.3%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体27(136.95mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、8.16〜7.97 (m, 5H)、7.41 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.27〜7.22 (m, 1H)、7.10 (dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H)、6.98〜6.90 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)、2.26 (s, 3H)。LC/MS(方法B):403.3 (M-H)-、405.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.47分(純度:95.4%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(30mg、78%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (br s, 1H)、9.59 (br s, 1H)、8.13〜8.02 (m, 4H)、7.96 (dd, J=11.2, 1.5Hz, 1H)、7.41 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.28〜7.22 (m, 1H)、7.10 (dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H)、6.98〜6.88 (m, 2H)、2.26 (s, 3H)。LC/MS(方法B):389.3 (M-H)-、391.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.67分(純度:99.4%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体15(106.09mg;0.50ミリモル)と中間体45(106.09mg;0.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.58 (dd, J=7.0, 2.3Hz, 1H)、8.46 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、8.41〜8.36 (m, 2H)、7.87 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.62 (dd, 1H)、3.93 (s, 3H)、3.23〜3.14 (m, 1H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.82〜1.75 (m, 2H)、1.67〜1.30 (m, 4H)、0.79 (d, J=6.1Hz, 3H)。LC/MS(方法B):464.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.82分(純度:99.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-5-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MD-オートプレップを用いて精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.71 (br s, 1H)、8.57 (dd, J=7.0, 2.3Hz, 1H)、8.46 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H)、8.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.36〜8.31 (m, 1H)、7.86 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.57 (dd, J=10.5, 8.7Hz, 1H)、3.22〜3.13 (m, 1H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.82〜1.76 (m, 2H)、1.67〜1.23 (m, 4H)、0.78 (d, J=6.1Hz, 3H)。LC/MS(方法B):448.4 (M-H)-、450.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.03分(純度:99.8%)。
5,6-ジクロロニコチン酸(フルカ社;36000-10G;384mg;2ミリモル)とDMF(15.40μL;0.20ミリモル)をDCM(30mL)に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル(507.70μL;6ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。次にこの溶液を蒸発させて乾燥させた。残留物をTHF(5mL)に溶かし、中間体1(424.36mg;2ミリモル)とDIEA(1.03mL;6ミリモル)の混合物を含むTHF(5mL)に一滴ずつ添加した。この反応混合物をマイクロ波の中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温まで冷えたときに固形物を濾過し、ACNでリンスし、DCMに溶かし、水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.18〜9.17 (m, 1H)、8.90〜8.89 (m, 1H)、8.17〜8 (m, 3H)、3.91 (s, 3H)。19F NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ-108.7ppm。HPLC(方法A)保持時間:5.19分(純度:98.0%)。
ステップ1で得られた4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル(73.63mg;0.20ミリモル)を2-メチル-1-プロパノール(3mL)とTHF(2mL)に溶かした溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(700μL;1M;0.70ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。水(500μL)を添加し、得られた混合物を室温にて3時間にわたって撹拌すると、鹸化が完了した。次にこの反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHClと飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物がわずかに黄色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.94 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.60 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.7Hz, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.94 (dd, J=11.1, 1.5Hz, 1H)、4.27 (d, J=6.5Hz, 2H)、2.16〜2.07 (m, 1H)、1.01 (d, J=6.6Hz, 6H)。LC/MS(方法B):390.3 (M-H)-、392.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.49分(純度:98.6%)。
中間体28(4g;15.61ミリモル)をN2下で室温にて乾燥トルエン(60mL)に溶かし、次いで塩化オキサリル(1.98mL;23.41ミリモル)を一度に添加した後、DMF(24.02μL)を添加した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、濃縮すると、黄色の液体が得られた。中間体1(3.31g;15.61ミリモル)を含むピリジン(20mL;5V)とトルエン(20mL)を収容した室温でN2下にあるフラスコに、以前に得られた黄色い液体を含むトルエン(40mL)を一滴ずつ添加した。添加に15分かかった。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。次にこの混合物を24時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮すると、ベージュ色の固形物が得られ、それをMeOH(40mL)で洗浄した。得られた懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(5.58g、82%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.19〜7.98 (m, 4H)、7.44〜7.28 (m, 4H)、7.16〜7.13 (m, 1H)、4.24〜4.14 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):433.1 (M+H)+。HPLC保持時間:5.94分(純度:94.9%)。
2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(16g;37ミリモル)をTHF(400mL)とMeOH(400mL)に室温で溶かした溶液をNaOH(37mL;5M;184.99ミリモル)で処理した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、濃縮すると、黄色の固形物が得られた。水(600mL)を添加し、水相をEtOAc(250mL)で洗浄した。次に水相を濃HClでpH2まで酸性化し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(11.66g、75%)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ13.64 (br s, 1H)、8.33 (d, J=1.41Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.92Hz, 1.4Hz, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.96 (dd, J=11.10Hz, 1.17Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.91Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.03Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):419.1 (M+H)+;417.2 (M-H)-。HPLC:保持時間:5.19分(純度:99.2%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体3(113.14mg;0.50ミリモル)と4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メチル(メイブリッジ社;97.10mg;0.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS(方法A):385.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.16分(純度:98.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル(60mg;0.16ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(31mg、80%)。LC/MS(方法A):369.0 (M-H)-;371.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.40分(純度:100%)。
アルゴン雰囲気下にて、中間体3(147.08mg;0.65ミリモル)を無水DCM(5mL)の中で撹拌した。塩化オキサリル(57.75μL;0.68ミリモル)を添加した後、DMF(0.50μL;0.01ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると2,2'-ジメチルビフェニル-4-カルボニルクロリドが黄色の油として得られた。この油を無水THF(3mL)に溶かし、中間体46(136.62mg;0.65ミリモル)とDIEA(221.08μL;1.30ミリモル)をアルゴン下で添加した。この混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が得られた。LC/MS(方法A):398.9 (M-H)-;400.8 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.37分(純度:98.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-ヒドロキシ安息香酸メチルから出発し、25当量のNaOHを60℃で6時間にわたって用いて表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM(20mL)を添加した。それを1MのHClで洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が淡いオレンジ色の固形物として得られた(18mg;90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.54 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.22〜8.17 (m, 2H)、8.08〜8.05 (m, 1H)、7.38〜7.28 (m, 4H)、7.19〜7.12 (m, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法A):385.0 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.49分(純度:97.2%)。
表題の化合物を調製するため、実施例43のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体6(92mg;0.40ミリモル)から出発し、3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)ベンゾイルクロリドを茶色っぽい油として得た。この油を無水THF(2mL)に溶かし、中間体46(84.08mg;0.40ミリモル)とDIEA(136.05μL;0.80ミリモル)をアルゴン下で添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が得られた。HPLC(方法A)保持時間:6.23分(純度:100.0%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-ヒドロキシ-5-{5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発し、25当量のNaOHを60℃で6時間にわたって用いて表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM(20mL)を添加した。それを1MのHClで洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がわずかにオレンジ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.52 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.15〜8.12 (m, 2H)、8.06〜8.03 (m, 1H)、7.46〜7.39 (m, 2H)、7.35〜7.34 (m, 1H)、7.10 (d, J=8.6Hz, 1H)、2.24 (s, 3H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS(方法A):390.9 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.39分(純度:97.1%)。
表題の化合物を調製するため、実施例43のステップ1に記載した手続きに従い、2,2'-ジメチルビフェニル-4-カルボニルクロリドを黄色の油として得た(0.50ミリモル)。この油を無水THF(3mL)に溶かし、中間体47(112.11mg;0.50ミリモル)とDIEA(170.06μL;1ミリモル)をアルゴン下で添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、EtOAcの中で再結晶させ、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.15〜8.12 (m, 2H)、8.06 (dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H)、7.77〜7.72 (m, 2H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、4 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法A):415.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6分(純度:98.1%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メトキシ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(49mg;78%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.98 (br s, 1H)、8.15〜8.04(m, 3H)、7.74〜7.72 (m, 2H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、3.98 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法A):399.0 (M-H)-、400.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.05分(純度:98.4%)。
表題の化合物を調製するため、実施例43のステップ1に記載した手続きに従い、2,2'-ジメチルビフェニル-4-カルボニルクロリドを黄色の油として得た(0.50ミリモル)。この油を無水THF(3mL)に溶かし、中間体48(112.11mg;0.50ミリモル)とDIEA(170.06μL;1ミリモル)をアルゴン下で添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製した。純粋な画分を蒸発させた後、cHexで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。LC/MS(方法A):415.0 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.99分(純度:95.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-メトキシ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた(17mg;89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.97 (br s, 1H)、8.18 (d, J=1.9Hz, 1H)、8.09 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H)、7.84 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.77〜7.74 (m, 2H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、3.96 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法A):399.0 (M-H)-、400.9 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.35分(純度:90.4%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体49(142.14mg;0.50ミリモル)と中間体15(172.37mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):536.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:7.2分(純度:99.4%)。
ステップ1で得られた(2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)酢酸t-ブチル(80mg;0.15ミリモル)をDCM(3mL)に溶かし、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了しなかったため、トリフルオロ酢酸(0.3mL)を添加し、得られた混合物をさらに1日撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAcに溶かし、1NのHClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物がベージュ-黄色の固形物として得られた(71mg;99%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.21 (br s, 1H)、8.45〜8.37 (m, 2H)、7.91〜7.81 (m, 3H)、7.32 (t, J=9Hz, 1H)、4.92 (s, 2H)、3.25〜3.1 (m, 1H)、2.98〜2.89 (m, 1H)、2.72〜2.58 (m, 1H)、1.85〜1.70 (m, 2H)、1.70〜1.20 (m, 4H)、0.78 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):478.4 (M-H)-;480.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.88分(純度:93.8%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体49(142.14mg;0.50ミリモル)と中間体3(135.76mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS(方法B):475.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.78分(純度:99.3%)。
実施例47のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}酢酸t-ブチル(73mg;0.15ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。表題の化合物はベージュ色の固形物として分離された(64mg;99%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.26 (br s, 1H)、8.15 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.06 (dd, J=1.5, 7.5Hz, 1H)、7.91〜7.87 (m, 2H)、7.39〜7.27 (m, 5H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、4.92 (s, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):417.4 (M-H)-;419.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.34分(純度:98.7%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体49(995.01mg;3.50ミリモル)と5,6-ジクロロニコチン酸(806.4mg;4.2ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物をEtOAcに溶かし、NH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた固形物をMeCNに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):420.3 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.72分(純度:99.4%)。
{4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ}酢酸t-ブチル(66.04mg;0.15ミリモル)を2-メチル-1-プロパノール(1.50mL)とTHF(2mL)に溶かした溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(225μL;1M;0.22ミリモル)を添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって130℃に加熱した。望む生成物とイソプロピルエステルの混合物が分離された。NaOH(5N溶液;5当量;0.15mL)を添加し、得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHClとブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の生成物が白色の固形物として分離された(51mg;91%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.25 (br s, 1H)、8.91 (d, J=2Hz, 1H)、8.57 (d, J=2Hz, 1H)、7.90〜7.86 (m, 2H)、7.32 (t, J=9Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、4.27 (d, J=6Hz, 1H)、2.12 (m, 1H)、1.02 (d, J=6Hz, 6H)。LC/MS(方法B):420.3 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.29分(純度:100%)。
実施例4の生成物(97.10mg;0.25ミリモル)とDMF(0.50μL;0.01ミリモル)をDCM(10mL)の中に含む懸濁液に塩化オキサリル(63.46μL;0.75ミリモル)を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。次にこの溶液を蒸発させて乾燥させ、残留物をTHF(3mL)に入れた後、グリシンメチルエステル塩酸塩(フルカ社;50110;31.39mg;0.25ミリモル)とDIEA(189.56μL;1.10ミリモル)の混合物を含むTHF(2mL)に添加した。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、SPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(99mg;86%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.95〜8.90 (m, 1H)、8.18 (br s, 1H)、8.10〜8.04 (m, 2H)、7.98 (dd, J=10.8, 1.3Hz, 1H)、7.93〜7.88 (m, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.15〜7.12 (m, 1H)、4.07 (d, J=5.5Hz, 2H)、3.69 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):458.5 (M-H)-;460.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.57分(純度:99.2%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られたN-{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}グリシン酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.72 (br s, 1H)、8.81〜8.77 (m, 1H)、8.19 (d, J=1.4Hz,1H)、8.10〜8.04 (m, 2H)、7.97 (dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H)、7.93〜7.88 (m, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、3.97 (d, J=5.8Hz, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):444.4 (M-H)-;446.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.09分(純度:96.8%)。
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、β-アラニンメチルエステルヒドロクロリド(フルカ社;05210-10G;34.90mg;0.25ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が淡い黄色の固形物として得られた(105mg;89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.64〜8.60 (m, 1H)、8.18 (d, J=1.8Hz,1H)、8.08 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、8.02 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、7.94 (dd, J=10.6, 1.5Hz, 1H)、7.83 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、3.52 (q, J=6.5Hz, 2H)、2.62 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):472.4 (M-H)-;474.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.62分(純度:97.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られたN-{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル}-β-アラニン酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM(20mL)を添加した。得られた溶液を水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.31 (br s, 1H)、8.60〜8.55 (m, 1H)、8.17 (d, J=1.3Hz,1H)、8.08 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H)、8.01 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H)、7.93 (dd, J=10.8, 1.3Hz, 1H)、7.86〜7.81 (m, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、3.49 (q, J=6.5Hz, 2H)、2.56〜2.51 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):458.4 (M-H)-;460.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.07分(純度:97.3%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体50(141.65mg;0.50ミリモル)と中間体3(135.76mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS(方法B):474.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.70分(純度:84.4%)。
ステップ1で得られたN-{4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェニル}グリシン酸t-ブチル(85g;0.18ミリモル)をDCM(4mL)に溶かし、得られた溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(0.4mL;1.79ミリモル)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をMDオートプレップによって精製すると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.75 (br s, 1H)、8.13 (br s, 1H)、8.07〜8 (m, 1H)、7.79〜7.64 (m, 2H)、7.40〜7.24 (m, 4H)、7.16〜7.09 (m, 1H)、6.79 (t, J=9.07Hz, 1H)、6.46〜6.36 (br m, 1H)、3.97 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):416.2 (M-H)-;418.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.27分(純度:96.7%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体51(440.05mg;1.50ミリモル)と中間体25(562.30mg;1.80ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をアルミナ・カラム上のフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。HPLC(方法A)保持時間:4.76分(純度:96.7%)。
ステップ1で得られたN-メチル-N-[3-(5-{4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]グリシン酸t-ブチル(279.20mg;0.49ミリモル)に、4MのHClを含むジオキサン(6mL;4M;24ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させた。ACNと水を添加して凍結乾燥させると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.48 (br s, 1H)、8.71 (br s, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.22〜8.18 (m, 2H)、7.94 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.80 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.71 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.57 (d, J=8.2Hz, 1H)、4.51 (br s, 2H)、4.14 (s, 2H)、3.23 (s, 3H)、3.19〜3.12 (m, 1H)、2.93〜2.89 (m, 1H)、2.82 (s, 3H)、2.66〜2.56 (m, 1H)、1.85〜1.66 (m, 4H)、1.51〜1.43 (m, 2H)、0.82 (d, J=6.0Hz, 3H)。LC/MS(方法B):512.4 (M-H)-;514.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.45分(純度:96.0%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体30(145.36mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5から5/5へ)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.44 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.17〜8.07 (m, 3H)、8.01 (dd, J=11.2, 1.3Hz, 1H)、7.39〜7.26 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)、5.44 (br s, 1H)、4.34〜4.17 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):419.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.29分(純度:98.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(44.30mg;0.11ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(40mg、93%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.47〜8.42 (m, 1H)、8.18〜7.92 (m, 4H)、7.43〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=6.9Hz, 1H)、5.43 (br s, 1H)、4.31 (d, J=14.1Hz, 1H)、4.19 (d, J=14.1Hz, 1H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):403.4 (M-H)-;405.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.37分(純度:95.1%)。
0℃にて、実施例58のステップ1で調製した2-フルオロ-4-{5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(500mg;1.19ミリモル)をDCM(15mL)に溶かした溶液にDIEA(610μL;3.58ミリモル)と塩化メタンスルホニル(139μL;1.79ミリモル)を添加した。この反応物を放置し、2時間30分かけて室温まで温めた。水(5mL)を添加し、DCM抽出液を素早く水でさらに2回洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の泡として得られた(573mg;97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.47 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.30 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H)、8.18〜8.13 (m, 1H)、8.09 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、8.02 (dd, J=11.2, 1.4Hz, 1H)、7.54 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.40〜7.29 (m, 3H)、7.19 (d, J=7.0Hz, 1H)、5.11 (d, J=11.4Hz, 1H)、5.05 (d, J=11.4Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS(方法B):497.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.52分(純度:96.7%)。
ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(50mg;0.10ミリモル)を2-プロパノール(4mL)に溶かした。次にこの溶液をマイクロ波の照射下で10分間にわたって130℃に加熱した。水酸化ナトリウム(5M;5当量)を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって60℃に加熱した。塩化水素(5M;5当量)を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.64 (br s, 1H)、8.32 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.16 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.05 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.0, 1.3Hz, 1H)、7.43 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.22 (s, 2H)、3.44 (七重項, J=6.1Hz, 1H)、2.04 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.1Hz, 3H)、1 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS(方法B):445.3 (M-H)-;447.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.79分(純度:99.9%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体42(247.80mg;0.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製し、次いで分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.43 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.13〜7.98 (m, 3H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.4Hz, 1H)、4.27 (s, 2H)、3.98 (s, 3H)、3.44 (q, J=7.0Hz, 2H)、2.08 (s, 3H)、1.20 (t, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS(方法B):447.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.29分(純度:99.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(55mg、かなりの収率)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.33 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.18 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.96 (dd, J=11.2, 1.1Hz, 1H)、7.43 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.37〜7.26 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.26 (d, J=12.4Hz, 1H)、4.20 (d, J=12.5Hz, 1H)、3.38 (q, J=7.1Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.09 (t, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS(方法B):431.4 (M-H)-;433.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.54分(純度:99.6%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体31(172.40mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.29 (br s, 1H)、8.14〜8.01 (m, 4H)、7.97 (dd, J=11.2, 1.3Hz, 1H)、7.34 (d, J=8.6Hz, 1H)、3.93 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.14 (七重項, J=6.7Hz, 1H)、1.04 (d, J=6.6Hz, 6H)。LC/MS(方法B):462.3 (M-H)-;505.3 (M+ACN)+。HPLC(方法A)保持時間:5.14分(純度:98.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-(5-{4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(72mg;93%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、9.29 (br s, 1H)、8.11〜7.99 (m, 4H)、7.92 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.34 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.93 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.04 (s, 3H)、2.14 (七重項, J=6.7Hz, 1H)、1.04 (q, J=6.8Hz, 6H)。LC/MS(方法B):448.3 (M-H)-;450.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.44分(純度:98.6%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1(70mg;0.33ミリモル)と中間体32(91.17mg;0.33ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。MeOHを用いて研和した後、表題の化合物を灰白色の粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.10 (bs, 1H)、8.88 (bs, 1H)、8.11 (t, J=7.6Hz, 1H)、8.03 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.97〜7.87 (m, 2H)、7.45 (d, 8.4Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.19〜3.12 (m, 1H)、2.96〜2.89 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、2.19 (s, 3H)、1.87〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.84 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):453.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.16分(純度:97.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(27mg;0.06ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは白色の粉末として分離された(22mg;84%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.58 (bs, 1H)、9.10 (bs, 1H)、8.89 (bs, 1H)、8〜7.88 (m, 4H)、7.46 (d, 8.4Hz, 1H)、3.17〜3.15 (m, 1H)、2.95〜2.89 (m, 1H)、2.65〜2.58 (m, 1H)、2.19 (s, 3H)、1.80〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.85 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):439.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.97分(純度:97.5%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1(300mg;1.41ミリモル)と中間体33(464.37mg;1.41ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。ACNを用いて研和した後、表題の化合物を灰白色の粉末として分離した。LC/MS(方法B):505.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.42分(純度:67.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-(5-{4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは明るい黄色の粉末として分離された(22mg;84%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.69 (bs, 1H)、8.11〜7.98 (m, 3H)、7.92〜7.89 (m, 2H)、7.37 (d, J=8.6Hz, 1H)、3.16〜3.11 (m, 5H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、1.78〜1.69 (m, 1H)、1.49〜1.42 (m, 1H)、0.86〜0.80 (m, 9H)。LC/MS(方法B):491.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.71分(純度:94.7%)。
中間体11(12.46g;47.13ミリモル)をDCM(200mL)に溶かし、n,n'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(11.67g;56.56ミリモル)を添加した。次に中間体1(10g;47.13ミリモル)を添加し、得られた懸濁液を室温にて12時間にわたって撹拌した。沈殿物を濾過し、溶媒を蒸発させると、黄色の固形物が得られた。この残留物をトルエン(300mL)とピリジン(150mL)に溶かし、得られた溶液を12時間にわたって130℃に加熱した。この反応混合物を濃縮すると、黄色のネバネバした油が得られたため、それをACNから沈殿させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):441.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.86分(純度:95.1%)。
ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(8g;18.16ミリモル)をEtOH(80mL)に懸濁させた懸濁液に塩化第一スズ二水和物(20.49g;90.82ミリモル)を添加し、得られた混合物を3時間にわたって還流温度で撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO, 400MHz)δ8.18〜7.95 (m, 3H)、7.56〜7.55 (d, J=1.77Hz, 1H)、7.44〜7.41 (m, 1H)、7.21〜7.19 (d, J=8.38Hz, 1H)、5.32 (br s, 2H)、3.94 (s, 3H)、3.21〜2.92 (m, 2H)、1.88〜1.22 (m, 7H)、0.88 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):411.4 (M+H)+;417.2 (M-H)-。HPLC保持時間:4.47分(純度:95.6%)。
ステップ2で得られた4-{5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(100mg、0.24ミリモル)をDCM/ピリジン混合物(4mL、1:1)に懸濁させ、そこに塩化エタンスルホニル(30μL、0.4ミリモル)を添加し、48時間にわたって40℃に加熱した。この時間が経過した後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いでEtOAc(25mL)と水(25mL)に分けた。次に有機相をHCl水溶液(0.1M、25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ(EtOAc:c-hex、0:100から100:0へ)によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。LC/MS(方法B):504.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.21分(純度:99.4%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ3で得られた4-{5-[3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは明るい黄色の粉末として分離された(47mg;96%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (bs, 1H)、8.62 (bs, 1H)、8.20 (d, J=2Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.7Hz, 1H)、8 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、7.95〜7.89 (m, 2H)、3.35 (q, J=7.3Hz, 2H)、3.16〜3.09 (m, 1H)、2.90〜2.87 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、1.82〜1.64 (m, 4H)、1.49〜1.43 (m, 2H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.81 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):489.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.95分(純度:95.6%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体3(113.14mg;0.50ミリモル)と中間体34(114.32mg;0.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):419.3 (M-H)-、460.3 (M+ACN)+。HPLC(方法A)保持時間:6.51分(純度:99.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.77 (br s, 1H)、8.18〜8.19 (m, 2H)、8.15 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、8.08 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、8.02 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):403.3 (M-H)-、405.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.68分(純度:99.8%)。
実施例35のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(1076.46mg;4.20ミリモル)と中間体34(960.27mg;4.20ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、茶色っぽい油が得られた。それをMeOH(20mL)で洗浄すると懸濁液が得られ、それを濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた(1.5g;82%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.23 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.21 (dd, J=3.6, 1.7Hz, 1H)、8.18 (dd, J=3.5, 1.8Hz, 1H)、8.06 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.23 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):449.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.14分(純度:97.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(200mL)を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ACNで洗浄すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.77 (br s, 1H)、8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.20〜8.15 (m, 3H)、8.02 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):433.2 (M-H)-、435.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.35分(純度:98.5%)。CHN分析:[C24H19N2O4Cl]計算値:C66.29%、H4.40%、N6.44%、Cl8.15%;実測値:C66.04%、H4.52%、N6.49%、Cl8.23%。
ドライ-アイス・アセトン浴の中に入れた2-5マイクロ波用バイアルの中で、中間体25(156.19mg;0.50ミリモル)と中間体34(114.32mg;0.50ミリモル)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(115.02mg;0.60ミリモル)の混合物に、THF(2mL)とCH3CN(2mL)を添加した。この反応混合物を放置して半時間かけて室温まで温めた後、DIEA(204.07μL;1.20ミリモル)を添加し、得られた混合物にマイクロ波を照射して30分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が得られた。LC/MS(方法B):503.4 (M-H)-、505.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.64分(純度:100.0%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-(5-{4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物がわずかに黄色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.74 (br s, 1H)、8.68 (br s, 1H)、8.21 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.16〜8.11 (m, 2H)、8.01 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.95 (dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H)、7.56 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.23 (s, 3H)、3.18〜3.12 (m, 1H)、2.93〜2.89 (m, 1H)、2.66〜2.57 (m, 1H)、1.83〜1.65 (m, 4H)、1.50〜1.44 (m, 2H)、0.82 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS(方法B):489.3 (M-H)-、491.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.80分(純度:99.1%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1(300mg;1.41ミリモル)と中間体35(326.90mg;1.56ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。MeOHを用いて研和した後、表題の化合物を茶色の粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.50 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.16 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H)、8.09 (d, J=7.2Hz, 1H)、8.03 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.38 (d, J=9Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、2.99 (s, 6H)。LC/MS(方法B):387.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.07分(純度:98%)。
ステップ1で得られた4-{5-[4-(ジメチルアミノ)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(150mg;0.39ミリモル)をEtOH(15mL)に懸濁させた懸濁液に塩化第一スズ二水和物(438.05mg;1.94ミリモル)を添加し、得られた混合物を70℃にて3時間にわたって撹拌した後、室温にて16時間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液(75mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題の化合物が得られた。LC/MS(方法B):357.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.75分(純度:95.4%)。
4-{5-[3-アミノ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルをピリジン(750μL)の中に入れ、塩化メシル(40μL;0.46ミリモル)を添加し、室温にて72時間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(DCM:MeOH 100:0から90:10へ)によって精製すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた(150mg;88%、2ステップ)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.07 (bs, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.04〜7.91 (m, 4H)、7.23 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.14 (s, 3H)、2.88 (s, 6H)。LC/MS(方法B):435.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.33分(純度:94.4%)。
実施例67のステップ1と2におけるようにして調製した4-{5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(100mg;0.24ミリモル)をDCM/ピリジン混合物(4mL、1:1)に懸濁させた。塩化プロピオニル(25μL、0.29ミリモル)を添加し、得られた混合物を18時間にわたって40℃に加熱した。この時間が経過した後、溶媒を真空下で除去し、MeOHを用いて研和した後に表題の化合物を灰白色の粉末として得た(96mg;83%)。LC/MS(方法B):467.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.69分(純度:93.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[3-(プロピオニルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(80mg;0.17ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは白色の粉末として分離された(68.60mg;88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.59 (bs, 1H)、9.10 (bs, 1H)、8.95 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.11〜8.06 (m, 1H)、8.03〜8 (m, 1H)、7.94〜7.88 (m, 2H)、7.48 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.17〜3.11 (m, 1H)、2.93〜2.90 (m, 1H)、2.64〜2.60 (m, 1H)、2.51〜2.48 (m, 2H)、1.84〜1.46 (m, 6H)、1.15 (t, J=7.6Hz, 3H)、0.83 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):453.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.46分(純度:100.0%)。
実施例67のステップ1に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例67のステップ1と2におけるようにして調製した4-{5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(100mg;0.24ミリモル)と塩化ジメチルスルファモイル(63μL;0.6ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。MeOHを用いて研和した後、表題の化合物を茶色の粉末として分離した。LC/MS(方法B):518.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.21分(純度:99.3%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(10mg;0.02ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは白色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):504.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.41分(純度:95.3%)。
実施例67のステップ1に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例67のステップ1と2におけるようにして調製した4-{5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(200mg;0.49ミリモル)と塩化1-プロパンスルホニル(280mg;2ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。カラム・クロマトグラフィ(EtOAc:cHex 10:90から100:0へ)の後、表題の化合物を黄色の粉末として得た。LC/MS(方法B):517.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.37分(純度:96.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[3-[(プロピルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(10mg;0.02ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.62 (bs, 1H)、8.21 (d, J=2Hz, 1H)、8.12〜8.07 (m, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、3.35〜3.30 (m, 2H)、3.15〜3.10 (m, 1H)、2.89〜2.84 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、1.82〜1.65 (m, 6H)、1.52〜1.40 (m, 2H)、0.98 (t, J=7.4Hz, 3H)、0.80 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):503.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.57分(純度:94.1%)。
実施例59のステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(100mg;0.2ミリモル)をTHF(750μL)に溶かした溶液にモルホリン(90μL;2ミリモル)を添加した。この反応物にマイクロ波を照射して20分間にわたって130℃に加熱した。溶媒を濃縮し、DCM(20mL)を添加した。それを0.1MのHClで洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (br s, 1H)、8.16〜8.04 (m, 3H)、8.01 (dd, J=11.2, 1.1Hz, 1H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.11 (d, J=7.4Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.66〜3.63 (m, 4H)、3.35 (d, J=13.9Hz, 1H)、3.24 (d, J=13.6Hz, 1H)、2.32 (br s, 4H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS(方法B):488.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.02分(純度:99.0%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2'-メチル-2-(モルホリン-4-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、粗混合物を分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。19F NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ-75.75ppm。LC/MS(方法B):472.3 (M-H)-、474.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.87分(純度:98.1%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1(0.50g;2.36ミリモル)と中間体37(0.64g;2.59ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。ACNを用いて研和した後、表題の化合物を白色の粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.23 (d, J=2Hz, 1H)、8.14〜8.09 (m, 1H)、8.06〜8.02 (m, 1H)、8〜7.92 (m, 3H)、4.57 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.46 (s, 3H)。LC/MS(方法B):423.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.91分(純度:98.5%)。
中間体5のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(50mg、0.12ミリモル)と2-(2-メトキシ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(30.5mg、0.13ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した(マイクロ波照射下で10分間にわたって130℃)。フラッシュ・クロマトグラフィ(cHex:EtOAc、100:0から20:80へ)によって精製すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた。LC/MS(方法B):449.2 (M+H)+。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ2で得られた2-フルオロ-4-{5-[2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (bs, 1H)、8.29 (m, 1H)、8.15〜8.12 (m, 1H)、8.09〜8.02 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.48〜7.42 (m, 2H)、7.21〜7.14 (m, 2H)、7.09〜7.04 (m, 1H)、4.32〜4.24 (m, 2H)、3.74 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)。LC/MS(方法B):435.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.9分(純度:92.4%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(100mg、0.24ミリモル)と2-フルオロフェニルボロン酸(66mg、0.47ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):437.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.70分(純度:97.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.48 (m, 1H)、8.28〜8.10 (m, 4H)、7.51〜7.45 (m, 2H)、7.35〜7.18 (m, 3H)、4.43 (s, 2H)、3.39 (s, 3H)。LC/MS(方法B):421.2 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.97分(純度:99.5%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(100mg、0.24ミリモル)と2,3-ジメトキシベンゼンボロン酸(86mg、0.47ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):479.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.12分(純度:94.2%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[2',3'-ジメトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (bs, 1H)、8.31〜8.30 (m, 1H)、8.17〜8.14 (m, 1H)、8.09〜8.02 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.49 (d, J=8Hz, 1H)、7.18〜7.15 (m, 2H)、6.81〜6.78 (m, 1H)、4.32 (m, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.47 (s, 3H)、3.27 (s, 3H)。LC/MS(方法B):465.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.85分(純度:95.1%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体38(159.69mg;0.55ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5から5/5へ)によって精製した。次にそれをMeCNに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):467.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.24分(純度:99.7%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(110mg;0.24ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(90.6mg、85%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.64 (bs, 1H)、8.84 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.54 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H)、8.17〜7.96 (m, 3H)、7.66 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.45〜7.27 (m, 4H)、2.97 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS(方法A):451.2 (M-H)-;453.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.96分(純度:97.8%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(100mg、0.24ミリモル)と5-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸(73mg、0.47ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。HPLC(方法A)保持時間:6.49分(純度:96.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (bs, 1H)、8.34〜8.33 (m, 1H)、8.20〜8.17 (m, 1H)、8.10〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.46〜7.37 (m, 1H)、7.23〜7.16 (m, 1H)、7.06〜7.02 (m, 1H)、4.25 (d, J=12.6Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.6Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS(方法B):437.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.71分(純度:95.9%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(100mg、0.24ミリモル)と(2-メトキシメチルフェニル)ボロン酸(78mg、0.47ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):463.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.15分(純度:97.1%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[2,2'-ビス(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (bs, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.18〜8.15 (m, 1H)、8.12〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.54〜7.52 (m, 1H)、7.49〜7.40 (m, 3H)、7.21〜7.16 (m, 1H)、7.07〜7.03 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.5Hz, 1H)、4.15 (d, J=12.5Hz, 1H)、4.11 (s, 2H)、3.24 (s, 3H)、3.12 (s, 3H)。LC/MS(方法B):449.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.34分(純度:100.0%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(25mg、0.06ミリモル)と2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(22mg、0.12ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。それはベージュ色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):487.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.44分(純度:82.4%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それはベージュ色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.59 (bs, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.19〜8.16 (m, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.99〜7.90 (m, 2H)、7.80〜7.70 (m, 2H)、7.49〜7.38 (m, 2H)、4.21 (d, J=13Hz, 1H)、4.15 (d, J=13Hz, 1H)、3.23 (s, 3H)。LC/MS(方法B):473.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.69分(純度:86.5%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体39(153.78mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.14 (br s, 1H)、8.10〜8.03 (m, 3H)、8 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.58〜7.55 (m, 1H)、7.46〜7.34 (m, 3H)、7.15 (dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H)、4.20〜4.11 (m, 2H)、3.98 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、2.18 (s, 3H)。LC/MS(方法B):433.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.08分(純度:98.3%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(88mg;84%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.17 (d, J=1.0Hz, 1H)、8.13〜8.02 (m, 3H)、7.96 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.56〜7.53 (m, 1H)、7.48〜7.39 (m, 3H)、7.20〜7.17 (m, 1H)、4.14 (d, J=12.0Hz, 1H)、4.09 (d, J=11.9Hz, 1H)、3.13 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)。LC/MS(方法B):417.2 (M-H)-、419.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.38分(純度:98.2%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体40(182.62mg;0.60ミリモル)と中間体34(114.32mg;0.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:1/1)によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.58 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.32 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.28 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H)、8.15 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.98 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.48 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.41〜7.29 (m, 3H)、7.20 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.33 (d, J=13.9Hz, 1H)、4.19 (d, J=14.0Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、2.64 (s, 3H)、2.09 (s, 3H)。LC/MS(方法B):495.2 (M-H)-、497.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.51分(純度:99.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-(5-{2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-イル}-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(5mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(119mg;97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.78 (br s, 1H)、8.48 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.26 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、8.19 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.16 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)、8.03 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.53 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.38〜7.28 (m, 3H)、7.23 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.60 (d, J=13.8Hz, 1H)、4.27 (d, J=13.6Hz, 1H)、2.91 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS(方法B):481.2 (M-H)-、483.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.80分(純度:99.4%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(150mg、0.35ミリモル)と5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸(91mg、0.53ミリモル)から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):467.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.18分(純度:76.1%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[5'-フルオロ-2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.29 (m, 1H)、8.16〜8.13 (m, 1H)、8.10〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.47 (d, J=8Hz, 1H)、7.32〜7.25 (m, 1H)、7.18〜7.09 (m, 2H)、4.29 (bs, 2H)、3.72 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)。LC/MS(方法B):453.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.41分(純度:90.7%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(150mg、0.35ミリモル)と2-エトキシフェニルボロン酸(88mg、0.53ミリモル)から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):463.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.41分(純度:98.5%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[2'-エトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.29 (m, 1H)、8.15〜8.12 (m, 1H)、8.10〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.47〜7.39 (m, 2H)、7.21〜7.18 (m, 1H)、7.15〜7.12 (m, 1H)、7.08〜7.03 (m, 1H)、4.35〜4.25 (m, 2H)、4.04 (q, J=7Hz, 2H)、3.26 (s, 3H)、1.17 (t, J=7Hz, 3H)。LC/MS(方法B):449.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.64分(純度:97.1%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(150mg、0.35ミリモル)と2,5-ジフルオロフェニルボロン酸(84mg、0.53ミリモル)から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):455.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.21分(純度:100.0%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[2',5'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (m, 1H)、8.22〜8.19 (m, 1H)、7.81〜7.78 (m, 1H)、7.68〜7.57 (m, 3H)、7.44〜7.34 (m, 3H)、4.38 (s, 2H)、3.27 (s, 3H)。LC/MS(方法B):441.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.46分(純度:94.3%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(128.15mg;0.50ミリモル)と、3-シアノ安息香酸メチル(メイブリッジ社;RJC00610EA)(97mg;0.5ミリモル)からアメリカ合衆国特許出願公開2004/204461に記載されているようにして調製した3-[(E)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5から5/5へ)によって精製した。次にそれをMeCNに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):415.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.48分(純度:96.2%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(110mg;0.24ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1NのHCl(15mL)と水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.39 (br s, 1H)、8.67 (m, 1H)、8.40〜8.32 (m, 2H)、8.23〜8.16 (m, 2H)、7.77 (t, J=8.1Hz, 1H)、7.47〜7.25 (m, 4H)、7.19〜7.13 (m, 1H)、4.22 (d, J=12.2Hz, 1H)、4.18 (d, J=12.2Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):399.2 (M-H)-;401.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.19分(純度:100%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(150mg、0.35ミリモル)と4-メチル-3-チオフェンボロン酸(55.62mg、0.39ミリモル)から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):439.1 (M+H)+。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.17〜8.14 (m, 1H)、8.12〜8.02 (m, 2H)、7.98〜7.93 (m, 1H)、7.50〜7.47 (m, 2H)、7.36〜7.35 (m, 1H)、4.31 (s, 2H)、3.30 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS(方法B):425.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.60分(純度:95.4%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(150mg、0.35ミリモル)と4-フルオロ-2-メチルベンゼンボロン酸(82mg、0.53ミリモル)から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):451.1 (M+H)+。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.19〜8.16 (m, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.43 (d, J=8Hz, 1H)、7.26〜7.09 (m, 3H)、4.23〜4.13 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):437.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.74分(純度:94.1%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(300mg、0.71ミリモル)と2,3-ジメチルベンゼンボロン酸(117mg、0.78ミリモル)から出発して表題の化合物を得た。それは白色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):447.1 (M+H)+。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2',3'-ジメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.18〜8.15 (m, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.39 (d, J=8Hz, 1H)、7.26〜7.18 (m, 2H)、6.98〜6.96 (m, 1H)、4.23〜4.13 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、1.92 (s, 3H)。LC/MS(方法B):433.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.74分(純度:98.8%)。
中間体28(143.64mg;0.50ミリモル;1当量)とDMF(触媒量)をDCM(2mL)に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル(190.39mg;1.50ミリモル;3当量)を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。蒸発させて乾燥させた後、残留物をTHF(2mL)の中に入れ、中間体52(108.62mg;0.50ミリモル;1当量)とDIEA(193.87mg;1.50ミリモル;3当量)をTHF(1mL)に溶かした溶液に添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で30分間にわたって150℃に加熱した。次にそれをSPE-NH2を通過させて濾過し、さらにTHFで洗浄した。蒸発後、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9:1から5:5まで)によって精製すると、表題の生成物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):451.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.0分(純度:89.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2,5-ジフルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(40mg;0.09ミリモル;1当量)から出発して表題の化合物を得た。それは黄-ベージュ色の固形物として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.92 (bs, 1H)、8.34 (m, 1H)、8.17 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.05 (dd, J=5.3, 10.3Hz, 1H)、7.90 (dd, J=5.8, 10.3Hz, 1H)、7.44 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.40〜7.11 (m,4H)、4.22 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):435.2 (M-H)-;437.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.05分(純度:99.8%)。
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-{5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチル(300mg、0.71ミリモル)と2-クロロベンゼンボロン酸(122mg、0.78ミリモル)から出発して表題の化合物を得た。それは白色の粉末として分離された。LC/MS(方法B):453.1 (M+H)+。
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-{5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.64 (bs, 1H)、8.34〜8.33 (m, 1H)、8.22〜8.19 (m, 1H)、8.12〜7.94 (m, 3H)、7.65〜7.62 (m, 1H)、7.51〜7.47 (m, 3H)、7.41〜7.37 (m, 1H)、4.30 (d, J=13Hz, 1H)、4.22 (d, J=13Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)。LC/MS(方法B):439.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.11分(純度:97.8%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体43(456.49mg;2ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/EtOAc:9.5/0.5)によって精製すると、表題の化合物が得られた。LC/MS(方法B):403.2 (M-H)-、405.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.34分(純度:82.6%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、粗生成物をMDオートプレップによって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、10.20 (br s, 1H)、8.14〜8.08 (m, 1H)、8.02 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、7.93 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.76 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.71 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H)、7.34 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.29〜7.22 (m, 3H)、7.17 (d, J=6.8Hz, 1H)、2.15 (s, 3H)。LC/MS(方法B):389.2 (M-H)-、391.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.67分(純度:99.5%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(461.34mg;1.80ミリモル)と中間体54(342.95mg;1.50ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(10g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(10g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.68 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.43 (d, J=1.1Hz, 1H)、8.25 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H)、7.62 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.36〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.28〜4.19 (m, 2H)、4 (s, 3H)、3.34 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)。LC/MS(方法B):449.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.10分(純度:96.0%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水(15mL)を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた(198mg;84%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.81 (br s, 1H)、8.50 (s, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.24 (d, J=8.3Hz, 1H)、8.18 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.81 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.37〜7.28 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):433.2 (M-H)-、435.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.34分(純度:97.4%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(230.67mg;0.90ミリモル)と中間体55(184.97mg;0.75ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製した。白色の固形物をMeOHで洗浄すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.44〜8.43 (m, 1H)、8.35 (d, J=6.1Hz, 1H)、8.18 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.77 (d, J=10.1Hz, 1H)、7.35 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.32〜7.24 (m, 3H)、7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.27〜4.18 (m, 2H)、3.99 (s, 3H)、3.34 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)。LC/MS(方法B):467.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.09分(純度:98.8%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-5-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1MのHClと飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(32mg、94%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ14.05 (br s, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.25 (d, J=6.1Hz, 1H)、8.20 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.92 (d, J=10.2Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.28 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.25〜4.15 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):451.2 (M-H)-、453.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.34分(純度:97.9%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(78.31mg;0.31ミリモル)と中間体57(74mg;0.31ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製した。白色の固形物をMeOHで洗浄すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。LC/MS(方法B):463.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.16分(純度:97.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-5-メトキシ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1MのHClと飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.70 (br s, 1H)、8.31 (br s, 1H)、8.17 (dd, J=1.5, 8.0Hz, 1H)、7.90 (d, J=10.6Hz, 1H)、7.60 (d, J=6.1Hz, 1H)、7.42 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.39〜7.10 (m, 4H)、4.21 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.97 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):447.2 (M-H)-、449.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.44分(純度:97.5%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(99.09mg;0.39ミリモル)と中間体59(100mg;0.39ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製した。白色の固形物をMeOHで洗浄すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。LC/MS(方法B):479.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.86分(純度:98.1%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-5-メトキシ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}安息香酸メチル(64mg;0.13ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1MのHClと飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた(45.1mg;75%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.82 (br s, 1H)、8.31 (m, 1H)、8.21〜8.14 (m, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.42 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.40〜7.11 (m, 4H)、4.21 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):463.2 (M-H)-、465.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.6分(純度:96.6%)。
中間体28(2973mg;11.60ミリモル)とDIEA(3.94mL;23.2ミリモル)を0℃の無水DMF(10mL)に溶かした溶液にHATU(4410mg;11.60ミリモル)を添加した。得られた反応混合物を0℃にて10分間にわたって撹拌した。中間体68(2300mg;11.05ミリモル)を一度に添加した。得られた反応混合物を0℃にて15分間にわたって撹拌し、室温にて2時間にわたって撹拌した。EtOAcを添加し、有機層を水とブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去すると、油が得られた。その油をトルエン(70mL)とピリジン(10mL)に入れた。得られた混合物を一晩にわたって110℃に加熱した。EtOAcを添加し、有機層を水とブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油が得られた。この粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィ(EtOAc/cHex)によって精製すると、表題の化合物が油として得られた。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.17 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.16 (m, 1H)、5.90 (s, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.15〜3.98 (m, 4H)、3.25 (s, 3H)、2.31 (t, J=7.40Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):429.2 (M+H)+、なし(M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:5.53分(純度:89.8%)。
ステップ1で得られた3-[3-(1,3-ジオキサン-2-イル)フェニル]-5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール(1000mg;2.33ミリモル)を乾燥THF(10mL)に溶かした溶液に、塩化水素をジオキサン(1750μL;4M;7ミリモル)に溶かした溶液を添加し、得られた反応混合物を80℃にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを添加し、有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が油として得られた(850mg;94%)。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ10.18 (s, 1H)、8.64 (m, 1H)、8.44 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.18 (m, 2H)、7.87 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.44 (m, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.20 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):385.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.57分(純度:82.2%)。
ステップ2で得られた3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンズアルデヒド(125mg;0.33ミリモル)を1,2 DCE(1.25mL)に溶かした溶液に1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド(70mg;0.42ミリモル)を添加した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(110mg;0.52ミリモル)を添加した。この反応物を1時間30分にわたって80℃に加熱した。この反応物を冷却し、DCMを添加し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィ(EtOAc/cHex)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ8.32 (m, 1H)、8.17 (dd, J=1.9Hz, 7.9Hz, 1H)、8.07 (brs, 1H)、7.98 (m, 1H)、7.54 (m, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.09 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.94 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.22 (t, J=7.2Hz, 3H)、1.15 (m, 2H)、0.96 (m, 2H)。LC/MS(方法B):498.3 (M+H)+、なし(M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:4.55分(純度:93.4%)。
中間体28(1.03g;4ミリモル)の溶液にDIEA(1.43mL;8.40ミリモル)を一度に添加した。この反応混合物を0℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(2×10mL)と飽和NaCl溶液(5×10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をトルエン(22.50mL)とピリジン(7.50mL;30.97ミリモル)に溶かした。得られた混合物を24時間にわたって90℃に加熱した。ピリジンとトルエンを除去した後、粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた(1.7g;83%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.43 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.20〜8.16 (m, 2H)、8.11 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.58 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.49 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.36〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.23 (s, 2H)、3.80 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、2.43 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.50 (s, 9H)。LC/MS(方法B):514.5 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.80分(純度:98.1%)。
ステップ1で得られたN-(3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンゾイル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(16.45mL;4M;65.81ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(1.4g;85%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.35〜8.34 (m, 2H)、8.22 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.83 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.72 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.52 (s, 2H)、4.25〜4.13 (m, 4H)、3.26 (s, 3H)、2.82 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):456.4 (M-H)-、458.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.45分(純度:98.6%)。CHN分析:[C27H28O4N3Cl]計算値:C65.65%、H5.71%、N8.51%、Cl7.18%;実測値:C65.36%、H5.65%、N8.49%、Cl7.08%。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体36と中間体51から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(10g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.43 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.19〜8.16 (m, 2H)、8.11 (d, J=7.5Hz, 1H)、7.61〜7.47 (m, 2H)、7.41〜7.34 (m, 3H)、7.29〜7.23 (m, 1H)、7.13〜7.10 (m, 1H)、4.27〜4.18 (m, 2H)、3.80 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、3.24 (s, 2H)、2.48〜2.29 (m, 5H)、1.50 (s, 9H)、1.05 (t, J=7.6Hz, 3H)。LC/MS(方法B):528.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.05分(純度:98.4%)。
ステップ1で得られたN-(3-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(5.92mL;4M;23.69ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(189mg;78%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (t, J=1.7Hz, 2H)、8.23 (d, J=7.6Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.8 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.72 (t, J=7.5Hz, 1H)、7.46 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.34〜7.26 (m, 1H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.50 (s, 2H)、4.26〜4.12 (m, 4H)、3.27 (s, 3H)、2.82 (s, 3H)、2.46〜2.23 (m, 2H)、1 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS(方法B):470.3 (M-H)-、472.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.28分(純度:98.9%)。CHN分析:[C28H29N3O4・HCl・0.04ジオキサン・0.2H2O]計算値:C65.66%、H6.01%、N8.16%、Cl6.88%;実測値:C65.50%、H5.86%、N8.37%、Cl6.98%。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体60(256.87mg;0.83ミリモル)と中間体28(192.22mg;0.75ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物がわずかに黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.27 (d, J=5.8Hz, 1H)、8.19〜8.09 (m, 2H)、7.36〜7.12 (m, 6H)、4.23 (s, 2H)、3.92 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、3.24 (s, 2H)、2.48 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.51 (s, 9H)。LC/MS(方法B):532.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.85分(純度:98.6%)。
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、HClを含むジオキサン(5.06mL;4M;20.22ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.46 (dd, J=7.0, 2.1Hz, 1H)、8.33 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.30〜8.26 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.59 (t, J=9.2Hz, 1H)、7.45 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.53 (d, 2H)、4.26〜4.16 (m, 4H)、3.26 (s, 3H)、2.83 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):474.3 (M-H)-、476.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.54分(純度:98.4%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体60(256.87mg;0.83ミリモル)と中間体36(202.74mg;0.75ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.26 (dd, J=7.0, 2.1Hz, 1H)、8.18〜8.09 (m, 2H)、7.41〜7.34 (m, 3H)、7.29〜7.23 (m, 1H)、7.19 (t, J=9.0Hz, 1H)、7.12〜7.10 (m, 1H)、4.27〜4.17 (m, 2H)、3.90 (s, 2H)、3.38 (s, 3H)、3.28 (s, 2H)、2.47〜2.29 (m, 5H)、1.51 (s, 9H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS(方法B):546.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.04分(純度:99.5%)。
ステップ1で得られたN-(5-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(4.12mL;4M;16.49ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(125mg;72%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.46 (dd, J=6.9, 2.1Hz, 1H)、8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.31〜8.26 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.59 (t, J=9.2Hz, 1H)、7.47 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.34〜7.26 (m, 1H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.52 (s, 2H)、4.26〜4.12 (m, 4H)、3.27 (s, 3H)、2.82 (s, 3H)、2.45〜2.23 (m, 2H)、0.99 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS(方法B):488.3 (M-H)-、490.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.76分(純度:99.7%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体56(201.83mg;0.90ミリモル)と中間体51(220mg;0.75ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物がわずかに黄色の固形物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.25 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.12 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.09 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.06 (br s, 1H)、7.57〜7.55 (m, 1H)、7.47 (t, J=7.5Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.70 (五重項, J=6.1Hz, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.78 (s, 2H)、3.50 (s, 3H)、3.23 (s, 2H)、2.41 (s, 3H)、1.50 (s, 9H)、1.40 (d, J=6.0Hz, 6H)。HPLC(方法A)保持時間:4.96分(純度:100.0%)。
ステップ1で得られたN-(3-{5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(4.12mL;4M;16.49ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(87mg;87%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.31 (s, 1H)、8.20〜8.08 (m, 3H)、7.78〜7.67 (m, 2H)、7.30 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.83 (七重項, J=6.0Hz, 1H)、4.48 (s, 4H)、4.09 (s, 2H)、3.43 (s, 3H)、2.79 (s, 3H)、1.34 (d, J=5.8Hz, 6H)。LC/MS(方法B):424.3 (M-H)-、426.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.06分(純度:98.3%)。
中間体28(2g;7.80ミリモル)をDCM(40mL)に溶かした溶液を激しく撹拌しながら室温で塩化オキサリル(1.98mL;23.41ミリモル)を添加した後、DMF(60μL)を添加した。2時間後、溶媒を減圧下で除去すると、2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボニルクロリドが黄色の油として得られたため、それを真空下で乾燥させた。中間体62(150mg;0.49ミリモル)をCH3CN(1.50mL)とDIEA(0.33mL)に溶かした溶液に、2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボニルクロリド(134.07mg;0.49ミリモル)をCH3CN(1.50mL)に溶かした溶液を添加した。得られた反応混合物を室温にて1時間30分にわたって撹拌した後、マイクロ波の照射下で30分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、DCMに溶かし、カラム・クロマトグラフィ(EtOAc:cHexが10:90から80:20へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS(方法B):528.5 (M+H)+。
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルを、HClを含むジオキサン(4M、10mL)に溶かし、室温にて30時間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をEt2Oを用いて研和し、濾過すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.74 (bs, 1H)、10.38 (bs, 1H)、8.36〜8.33 (m, 1H)、8.23〜8.20 (m, 1H)、8.18〜8.15 (m, 1H)、7.87〜7.84 (m, 1H)、7.72 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.28 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、4.48 (bs, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.89〜2.84 (m, 2H)、2.70 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):472.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.53分(純度:97.4%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体60(256.87mg;0.83ミリモル)と中間体58(197.57mg;0.75ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(10g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.31 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.22 (dd, J=7.0, 2.2Hz, 1H)、8.11〜8.06 (m, 2H)、7.23〜7.14 (m, 2H)、4.67〜4.55 (m, 2H)、4.16〜4.08 (m, 2H)、3.89 (s, 2H)、3.49 (s, 3H)、3.27 (s, 2H)、3.18〜3.12 (m, 1H)、3.06〜2.99 (m, 1H)、2.67〜2.59 (m, 1H)、2.46 (s, 3H)、1.89〜1.76 (m, 2H)、1.73〜1.65 (m, 2H)、1.51 (s, 9H)、0.89 (d, J=6.3Hz, 3H)。LC/MS(方法B):539.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.84分(純度:99.1%)。
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(2.78mL;4M;11.14ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が淡いオレンジ色の固形物として得られた(95mg;76%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.53 (br s, 1H)、8.44 (dd, J=6.9, 2.0Hz, 1H)、8.29〜8.24 (m, 1H)、8.20 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.08 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H)、7.58 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.1Hz, 1H)、4.61〜4.51 (m, 4H)、4.21 (s, 2H)、3.42 (s, 3H)、3.24 (br s, 1H)、3.06〜3.02 (m, 1H)、2.85 (s, 3H)、2.63〜2.62 (m, 1H)、1.84〜1.64 (m, 4H)、1.49〜1.40 (m, 2H)、0.86 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS(方法B):481.4 (M-H)-、483.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:2.43分(純度:98.7%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体63(268.44mg;0.83ミリモル)と中間体28(192.22mg;0.75ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.25〜8.22 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H)、8.12〜8.07 (m, 1H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.20〜7.12 (m, 2H)、4.23 (s, 2H)、3.65 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.80 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.49 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)。19F NMR (CDCl3)δ-113.6ppm。LC/MS(方法B):546.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5分(純度:97.8%)。
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(2.29mL;4M;9.16ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.77 (br s, 1H)、10.15 (br s, 1H)、8.50 (dd, J=6.9, 2.2Hz, 1H)、8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.32〜8.27 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.61 (t, J=9.2Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.54 (br s, 2H)、4.26〜4.14 (m, 2H)、3.40〜3.36 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.85 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.77 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。19F NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ-109.8ppm。LC/MS(方法B):488.3 (M-H)-、490.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.16分(純度:97.8%)。
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体36(162.20mg;0.60ミリモル)と中間体63(185.47mg;0.57ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.23 (dd, J=7.1, 1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.12〜8.08 (m, 1H)、7.41〜7.10 (m, 6H)、4.27〜4.17 (m, 2H)、3.66 (br s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.08 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.52〜2.31 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS(方法B):560.5 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.14分(純度:94.0%)。
ステップ1で得られたN-(5-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(3.02mL;4M;12.06ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.77 (br s, 1H)、10.22 (br s, 1H)、8.51 (dd, J=7.0, 2.2Hz, 1H)、8.34〜8.27 (m, 2H)、8.17 (dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H)、7.62 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.46 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.34〜7.26 (m, 1H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.54 (br s, 2H)、4.24 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.14 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.27 (s, 3H)、2.87 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.77 (s, 3H)、2.45〜2.23 (m, 2H)、1 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS(方法B):502.4 (M-H)-、504.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.31分(純度:98.8%)。
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体56(134.55mg;0.60ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.24 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.19 (dd, J=7.0, 1.9Hz, 1H)、8.11〜8.04 (m, 2H)、7.15 (t, J=9.0Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.70 (五重項, J=6.1Hz, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.64 (s, 2H)、3.50 (s, 3H)、2.79 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.48 (t, J=7.1Hz, 2H)、2.26 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.40 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS(方法B):514.5 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.56分(純度:90.3%)。
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-{5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(4.02mL;4M;16.06ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.77 (br s, 1H)、10.16 (br s, 1H)、8.46 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 1H)、8.28〜8.23 (m, 1H)、8.13 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.09 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H)、7.59 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.30 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.83 (七重項, J=6.2Hz, 1H)、4.52 (br s, 2H)、4.48 (s, 2H)、3.43 (s, 3H)、3.40 (br s, 2H)、2.85 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.76 (s, 3H)、1.34 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS(方法B):456.4 (M-H)-、458.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.68分(純度:94.9%)。
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体56(134.55mg;0.60ミリモル)と中間体60(177.47mg;0.57ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.24〜8.20 (m, 2H)、8.11〜8.04 (m, 2H)、7.17 (t, J=9.0Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.8Hz, 1H)、4.70 (五重項, J=6.1Hz, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.89 (s, 2H)、3.50 (s, 3H)、3.27 (s, 2H)、2.46 (s, 3H)、1.51 (s, 9H)、1.40 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS(方法B):500.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.44分(純度:97.6%)。
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-{5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(5mL;4M;20.02ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(137mg;71%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.42 (dd, J=6.9, 2.1Hz, 1H)、8.27〜8.22 (m, 1H)、8.13 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.09 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H)、7.57 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.30 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.83 (七重項, J=5.9Hz, 1H)、4.51 (s, 2H)、4.48 (s, 2H)、4.14 (s, 2H)、3.43 (s, 3H)、2.81 (s, 3H)、1.34 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS(方法B):442.3 (M-H)-、444.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.62分(純度:98.6%)。
中間体72から出発し、実施例140のステップ1に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (brs, 2H)、8.14 (m, 2H)、8 (m, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.42 (m, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、5.42 (m, 1H)、4.63 (m, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):387.2 (M+H)+。
ステップ1で得られた3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)メタノール(400mg;1.04ミリモル)を0℃の乾燥DMF(8000μL)に溶かした溶液に水素化ナトリウム(53.82mg;1.35ミリモル)を添加し、この反応物を0℃にて10分間にわたって撹拌した。次にブロモ酢酸メチル(143.08μL;1.55ミリモル)を添加し、得られた反応混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌した後、室温にて一晩にわたって撹拌した。EtOAcを添加し、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィ(EtOAc/cHex)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (brs, 2H)、8.18 (dd, J=1.8Hz, 7.9Hz, 1H)、8.13 (brs, 1H)、8.07 (m, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.70 (s, 2H)、4.27 (s, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.70 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):459.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.82分(純度:97%)。
実施例159のステップ1で調製した3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)メタノール(500mg、1.29ミリモル)をトルエン(10mL)に溶かした溶液にブロモ酢酸t-ブチル(215μL、1.45ミリモル)と硫酸水素テトラブチルアンモニウム(45mg、0.13ミリモル)を添加した後、33%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。この二相混合物を室温にて45分間にわたって強く撹拌した。水層を除去した。有機層をEt2O(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、次いでブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油が得られた。この油をシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィ(cHex/EtOAc)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS(方法A):501.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.52分(純度:99.5%)。
実施例150のステップ1に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例150のステップ1で得られた2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボニルクロリド(300mg;1.09ミリモル)と、中間体65(353mg;1.2ミリモル)から出発し、表題の化合物を調製した。それは無色の油として分離された。
実施例150のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた[2-(3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェニル)エトキシ]酢酸t-ブチルから出発し、表題の化合物を調製した。それは無色のネバネバした油として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.6 (bs, 1H)、8.33〜8.32 (m, 1H)、8.19〜8.16 (m, 1H)、8.01〜7.94 (m, 2H)、7.54〜7.53 (m, 2H)、7.42 (d, J=8Hz, 1H)、7.37〜7.25 (m, 3H)、7.16〜7.14 (m, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、4.08〜4.08 (m, 2H)、3.76 (m, 2H)、3.52 (s, 3H)、3〜2.95 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):459.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.53分(純度:97.4%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体36(202.74mg;0.75ミリモル)と中間体66(234.54mg;0.83ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(10g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(10g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.15 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、7.41〜7.34 (m, 3H)、7.29〜7.23 (m, 1H)、7.12〜7.05 (m, 2H)、4.22〜4.13 (m, 6H)、3.33 (s, 3H)、2.57 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.50〜2.28 (m, 2H)、2.24〜2.17 (m, 2H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS(方法B):519.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.62分(純度:99.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-(4-{5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.28 (br s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.13 (d, J=5.6Hz, 1H)、7.91〜7.83 (m, 2H)、7.43〜7.39 (m, 4H)、7.31〜7.26 (m, 1H)、7.11 (d, J=7.4Hz, 1H)、4.23〜4.10 (m, 4H)、3.24 (s, 3H)、2.44〜2.21 (m, 4H)、2.04〜1.95 (m, 2H)、0.98 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS(方法B):491.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.74分(純度:100.0%)。
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体58(158mg;0.60ミリモル)と中間体67(151.79mg;0.57ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.32 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.09 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H)、7.77 (dd, J=7.7, 1.2Hz, 1H)、7.69 (dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H)、7.40 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.26 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.04 (ddd, J=8.3, 2.6, 0.9Hz, 1H)、4.68〜4.57 (m, 2H)、4.20〜4.09 (m, 4H)、3.49 (s, 3H)、3.16 (br s, 1H)、3.06〜3.02 (m, 1H)、2.65〜2.62 (m, 1H)、2.56 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.20〜2.11 (m, 2H)、1.86〜1.69 (m, 4H)、1.49〜1.45 (m, 2H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.89 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS(方法B):494.5 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:4.59分(純度:98.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-(3-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)ブタン酸エチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを1Mのクエン酸溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた(128mg;82%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.17 (br s, 1H)、8.18 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.07 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H)、7.69〜7.66 (m, 1H)、7.58〜7.57 (m, 1H)、7.51 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.38 (d, J=8.5Hz, 1H)、7.19 (ddd, J=8.4, 2.6, 0.8Hz, 1H)、4.61〜4.51 (m, 2H)、4.10 (t, J=6.3Hz, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.25〜3.18 (m, 1H)、3.07〜3 (m, 1H)、2.66〜2.59 (m, 1H)、2.43 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.04〜1.94 (m, 2H)、1.87〜1.60 (m, 4H)、1.53〜1.35 (m, 2H)、0.86 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS(方法B):464.4 (M-H)-、466.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:3.67分(純度:97.4%)。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(1281.50mg;5ミリモル)と中間体49(1421.44mg;5ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(10g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(10g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.15 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H)、7.98〜7.91 (m, 2H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.1Hz, 1H)、7.03〜6.97 (m, 1H)、4.68 (s, 2H)、4.22 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)、1.49 (s, 9H)。LC/MS(方法B):505.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.36分(純度:98.6%)。
ステップ1で得られた(2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)酢酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン(40mL;4M;160ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.24 (br s, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.16 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.42 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.35〜7.30 (m, 4H)、7.15 (d, J=7.1Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS(方法B):447.2 (M-H)-、449.1 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.18分(純度:100.0%)。CHN分析:[C25H21N2O5F・0.1H2O]計算値:C66.69%、H4.75%、N6.22%:実測値:C66.53%、H4.71%、N6.18%。
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28(192.22mg;0.75ミリモル)と中間体66(234.54mg;0.83ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2×2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム(2×2g)を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.15 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.14〜7.05 (m, 2H)、4.27〜4.13 (m, 6H)、3.33 (s, 3H)、2.57 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.19 (五重項, J=6.6Hz, 2H)、2.08 (s, 3H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)。LC/MS(方法B):505.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.24分(純度:98.9%)。
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-(2-フルオロ-4-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)ブタン酸エチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc(20mL)を添加した。それを水と飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(125mg;92%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.21 (br s, 1H)、8.31 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.16 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.94〜7.85 (m, 2H)、7.42 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 4H)、3.25 (s, 3H)、2.43 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.06〜1.99 (m, 5H)。LC/MS(方法B):477.2 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.40分(純度:98.7%)。
中間体49から出発し、実施例113に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は淡い黄色の油として得られた。LC/MS(方法A):512.4 vffffffff。HPLC(方法A)保持時間:4.82分(純度:99.9%)。
(2-フルオロ-4-{5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}フェノキシ)酢酸t-ブチル(340mg、0.66ミリモル)を、4MのHClを含むジオキサン溶液に溶かした。得られた混合物を室温にて15時間にわたって撹拌した。沈殿物を濾過し、Et2O(3×)とペンタン(3×)で洗浄した後、減圧下で乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた(287mg、88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz):δ8.18 (brs, 1H)、8.07 (brs, 1H)、7.86 (m, 2H)、7.40 (brs, 1H)、7.30 (dd, J=8.6, 8.5Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、4.58 (brs, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.26 (m, 1H)、3.07 (m, 1H)、2.65 (m, 1H)、1.84〜1.47 (m, 6H)、0.87 (br s, 3H)。LC/MS(方法A):456.3 (M+H)+;454.4 (M-H)-。HPLC(方法A)保持時間:3.42分(純度:99.7%)。
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、2,4-ジメトキシベンジルアミン(オールドリッチ社;432725;58.02μL;0.39ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム(2g)を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が黄色っぽい油として得られた(201mg;97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.81〜8.77 (m, 1H)、8.18 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.08 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H)、8.02 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H)、7.94 (dd, J=10.6, 1.4Hz, 1H)、7.85 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.18 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、6.58 (d, J=2.4Hz, 1H)、6.52 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、4.39 (d, J=5.6Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS(方法B):538.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.66分(純度:95.4%)。
ステップ1で得られたN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンズアミドとトルエン(2mL)の混合物にトルエン-4-スルホン酸一水和物(141.53mg;0.74ミリモル)を添加した。この混合物を110℃に加熱した。この反応物を水(3mL)でクエンチさせ、EtOAc(3×5mL)で抽出した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS(方法B):388.3 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.20分(純度:100.0%)。
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体69(185.62mg;0.60ミリモル)と中間体28(161.47mg;0.63ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1)、勾配を1:0から1:1へ)によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.43 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、8.13〜8.11 (m, 2H)、7.50 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.43〜7.41 (m, 1H)、7.36〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.1Hz, 1H)、4.58 (s, 2H)、4.23 (s, 2H)、3.73 (br s, 2H)、3.46 (br s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.52 (s, 9H)。LC/MS(方法B):530.4 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:5.91分(純度:96.0%)。
ステップ1で得られた(2-ヒドロキシエチル)(3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチルに、HClを含むジオキサン(6.73mL;4.00M;26.91ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.20 (br s, 2H)、8.36〜8.34 (m, 2H)、8.19 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.16 (d, J=1.8Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.69 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.1Hz, 1H)、5.28 (t, J=5.1Hz, 1H)、4.32 (s, 2H)、4.26〜4.15 (m, 2H)、3.74〜3.68 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、3.03 (t, J=5.0Hz, 1H)、2.04 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.03分(純度:98.4%)。
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体70(194.03mg;0.60ミリモル)と中間体28(161.47mg;0.63ミリモル)から出発して表題の化合物を調製した。粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ(c-hex/(DCM/EtOAc 1:1))によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.45 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H)、8.11〜8.08 (m, 2H)、7.48 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.41〜7.23 (m, 5H)、7.13 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.63〜4.60 (m, 2H)、4.23 (s, 2H)、3.54〜3.33 (m, 10H)、2.08 (s, 3H)、1.49 (br s, 9H)。LC/MS(方法B):544.5 (M+H)+。HPLC(方法A)保持時間:6.61分(純度:99.5%)。
ステップ1で得られた(2-メトキシエチル)(3-{5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル}ベンジル)カルバミン酸t-ブチルに、HClを含むジオキサン(4.94mL;4.00M;19.77ミリモル)を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.25 (br s, 2H)、8.35 (s, 2H)、8.19 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.16 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.81 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.69 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.31 (s, 2H)、4.26〜4.15 (m, 2H)、3.64 (t, J=5.2Hz, 2H)、3.32 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、3.15 (t, J=5.0Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)。HPLC(方法A)保持時間:4.26分(純度:99.3%)。
スコア=0 正常なマウスは移動するときに尾を直立させている。
スコア=1 尾の先端がたるんで垂れる傾向がある場合。
スコア=2 尾が完全にたるんでテーブルを引きずる場合。
スコア=0 正常なマウスは力強く歩き、後肢を引きずらない。
スコア=1 以下の試験のいずれか1つの結果が陽性である:
- a - フリップ試験:尾を親指と人差し指で挟んでいる間にマウスを仰向けにし、自分で起き上がるのに要する時間を観察する。健康なマウスは直ちに起き上がる。遅延は、後肢が弱っていることを示す。
- b - マウスをワイヤ製ケージの上に置き、一端から他端へと横切るのを観察する。後肢の一方または両方が棒の間でしばしば滑る場合には、部分的な麻痺が存在すると見なす。
スコア=2 上記の両方の試験結果が陽性である。
スコア=3 後肢の一方または両方が麻痺の徴候を示すが、運動がいくらか保持されている;例えばマウスがワイヤ製ケージの下側を短時間掴むことができるが放してしまう。
スコア=4 後肢の両方とも麻痺し、マウスは移動するときに後肢を引きずる。
スコア=0 正常なマウスは物を掴んだり歩いたりするのに前肢を能動的に使用し、頭部を直立させている。
スコア=1 歩くことは可能だが、前肢の一方または両方が弱っているために困難である。例えばマウスがワイヤ製ケージの上部の下側を掴むのが難しいとき、前肢が弱っていると見なす。弱っていることの別の徴候は、頭が垂れることである。
スコア=2 一方の前肢が麻痺したとき(掴むことができず、マウスは麻痺した前肢を裏返す)。そのとき頭も筋肉の張りがほとんど失われている。
スコア=3 マウスは動くことができず、餌と水に到達できない。
スコア=0 正常なマウスは膀胱を完全に制御している。
スコア=1 下半身が尿で濡れているとき、マウスは失禁であると見なす。
スコア=15
一般式(I)の化合物を乾燥した粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで240〜270mgの錠剤に成形する(1錠につき本発明の活性化合物が80〜90mg)。
一般式(I)の化合物を乾燥した粉末としてデンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合する。この混合物を装填して250mgのカプセルにする(カプセル1つにつき本発明の活性化合物が125mg)。
一般式(I)の化合物(1250mg)と、スクロース(1.75g)と、キサンタン・ゴム(4mg)を混合し、第10番メッシュU.S.篩を通過させた後、あらかじめ調製しておいた微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースの水溶液(11:89、50mg)と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)と、香料と、着色剤とを水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に十分な水を添加して合計体積を5mLにする。
一般式(I)の化合物を乾燥した粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで450〜900mgの錠剤に成形する(1錠につき本発明の活性化合物が150〜300mg)。
一般式(I)の化合物を緩衝化殺菌注射用生理食塩水性媒体に溶かし、約5mg/mLの濃度にする。
Claims (8)
- 一般式(IE)のオキサジアゾール誘導体:
R1は、Hal、CF3、OCF3、CN、NO2、OH、A、OAを表わし、
QSは、-COOR3、-CON(R3)(CH2)nCO2R3、-CONR3(C3〜C6シクロアルキレン)CO2R3、-CH2N(A)(CH2)nCO2R3、-CH2NA(C3〜C6シクロアルキレン)CO2R3、-CH2O(CH2)nCO2R3、-CH2O(C3〜C6シクロアルキレン)CO2R3、-O(CH2)nCO2R3、-O(C3〜C6シクロアルキレン)CO2R3を表わし、
Wは、CHまたはNであり、
Z'はHetを表わし、
RbはA、Hal、OCF3、(CH2)nOH、(CH2)nOA、CN、NO2、N(R3)2、(CH2)nSO2N(R3)2、SO2N(R3)2、(CH2)nNR3SO2A、(CH2)nSO2A、(CH2)nN(SO2A)2、NR3CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2N(R3)2のいずれかであるか、R1がHalである場合には、CF3、OR3でもあり、
Aは、1〜12個の炭素原子を持つ分岐鎖アルキルまたは直鎖アルキルを表わし、
Halは、F、Cl、Br、Iのいずれかであり、
Hetは、以下の基:
R3は、HまたはAであり;2つのR3基が合わさって、これらの基が結合する原子とで環を形成してもよく、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8のいずれかである)
その薬理学的に許容可能な溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体、又はこれらのもののあらゆる比率の混合物。 - 請求項1又は2に記載の少なくとも1種類の一般式(IE)の化合物、その薬理学的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体、又はこれらのもののあらゆる比率の混合物を含み、任意に賦形剤および/またはアジュバントも含む医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の少なくとも1種類の一般式(IE)の化合物、その薬理学的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体、又はこれらのもののあらゆる比率の混合物と、少なくとも1種類の別の活性成分とを含む医薬組成物。
- (a)請求項1又は2に記載の少なくとも1種類の一般式(IE)の化合物、その薬理学的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体、又はこれらのもののあらゆる比率の混合物の有効量と、
(b)別の薬活性成分の有効量の
別々のパックからなるセット(キット)。 - 請求項1又は2に記載の一般式(IE)の化合物、その薬理学的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体、又はこれらのもののあらゆる比率の混合物の、過剰な免疫応答に関係する自己免疫性の疾患及び症状から選択されるスフィンゴシン 1-リン酸に関係する疾患の治療および/または予防のための薬の調製のための使用。
- 請求項1又は2に記載の一般式(IE)の化合物、その薬理学的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体、又はこれらのもののあらゆる比率の混合物の、免疫調節の異常の治療および/または予防のための薬の調製のための使用。
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