KR20100110834A

KR20100110834A - 트리아졸 옥사다이아졸 유도체

Info

Publication number: KR20100110834A
Application number: KR1020107016412A
Authority: KR
Inventors: 안나 콰트로파니; 크리스토프 클레바; 에릭 세빌르; 마티아스 슈와르츠; 델파인 마린; 아그네스 봄브런; 웨슬리 블랙캐비; 촬스 베이커-글렌; 크리스 나이트; 크레이그 루즈
Original assignee: 메르크 세로노 에스. 에이.
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2010-10-13
Also published as: WO2009080663A1; AR070043A1; AU2008340113A1; EA201070779A1; BRPI0821357A2; AU2008340113B2; EP2250165B1; CA2710345C; CN101918395A; EA020887B1; CN101918395B; US8202856B2; JP2011506559A; CA2710345A1; IL206514A; JP5451633B2; MX2010007026A; EP2250165A1; US20100305092A1; IL206514A0

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:

상기 화학식에서, R¹, R², R^a, R^b, X 는 청구항 1에 제시한 의미를 가진다. 상기 화합물은 예를 들어, 다발성 경화증과 같은 자가면역질환의 치료에 유용한다.

Description

트리아졸 옥사다이아졸 유도체{Triazole oxadiazoles derivatives}

본 발명은 트리아졸 옥사다이아졸 유도체, 약제로서의 이의 용도 및 다발성 경화증 및 다른 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 특히, 다발성 경화증 및 다른 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염 및 입체 이성질체, 모든 비율 내의 이들의 혼합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다:

상기 화학식 I에서,

X는 O 또는 S이고;

R¹이 H, Hal, CF₃, OCF₃, CN, 또는 NO₂를 나타내며;

R²가 H, A 또는 Hal이고;

R^a는 H, A, Ar, 또는 Het이며;

R^b는 A, Ar, Het, OA, NHA, 또는 NA₂, Ar-알킬, 또는 Het-알킬이고;

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며;

A는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자가 Hal, OR³, CN, CO₂R³, 3 내지 7의 고리 탄소원자를 가지는 사이클로알킬, 또는 N(R³)₂에 의해서 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기들이 O, NR³ 또는 S 및/또는 -CO-, -NR³CO-, -CONR³-, NR³CO₂-, -NR³CONR³-, -CH=CH-, -C=C-기 또는

에 의해서 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 12의 분지화된, 또는 직쇄 알킬이고, 또는, 3-7의 고리 C원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 알킬렌을 나타내며;

상기 q는 1, 2, 3, 또는 4이며,

Ar은 비치환 또는, R⁴ 및/또는 R⁵로부터 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 6 내지 14의 탄소 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 비포화된 또는 방향족 카르보사이클릭 고리(aromatic carbocyclic ring)이고,

Ar-알킬은 C₁-C₁₂ 알킬렌 사슬, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬렌 사슬로 분자의 일부분에 결합된 아릴(aryl)기를 나타내며,

바람직하게는 Ar-알킬은 메틸렌(methylen) 또는 에틸렌기(ethylen group)를 통하여 분자의 일부분에 결합되어지고,

Het은 비치환, 또는 R⁴ 및/또는 R⁵로부터 선택된 치환기에 의해서 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지거나, 또는 하나 이상의 CH₂기가 -CO-에 의해서 치환될 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화된, 비포화되거나 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리(aromatic heterocyclic ring)를 나타내고;

Het-알킬은 C₁-C₁₂ 알킬렌 사슬, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬렌 사슬로 분자의 일부분이 결합된 Het기를 나타낸다. Het-알킬은 메틸렌 또는 에틸렌기를 통하여 분자의 일부분에 결합된다.

R⁴ 및 R⁵은 카르복시, -N(R³)₂, -CO(NR³)₂, -OR³,(NR³)COR³, -CO₂R³, -COR³, 또는 Ar-알킬에 의해서 선택적으로 치환된 A, Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 퍼플루오로-알콕시, 아실(acyl), 알킬설포닐, 설포닐, -SO₂(R³)₂, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 알킬, 또는 A, Hal, 아실, 알킬설포닐, 카르복시, -N(R³)₂, -CON(R³)₂, -OR³,(NR³)COR³, -CO₂R³, -COR³, -SO₂N(R³)₂, -SO₂알킬, NR³SO₂알킬, NR³SO₂알킬,

또는 C₁-C₆ 알킬로 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다

R³은 H 또는 A이다.

보다 구체적으로 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염 및 입체 이성질체, 및 모든 비율로 이들의 혼합물, 및

다발성 경화증 및 다른 질환들을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다:

상기 화학식 I에서,

X, R¹, R², R^b은 상기 정의된 바와 같고, R^a는 H, A, Ar, 또는 Het이고: R^b가 메틸기인 경우에 R^a가 벤조[1,3]다이옥솔일(benzo[1,3]dioxolyl)기 및 비치환되거나, 또는 메틸, F, Cl, OMe 및/또는 OEt 중에서 적어도 하나에 의해서 치환된 페닐기가 아니다.

화학식 I의 화합물 및 관련된 화학식은 바람직하게는 스핑고신 1-포스페이트(sphingosine 1-phosphate, S1P)에 대한 수용체에 결합할 수 있다. S1P는 조혈모세포(hematopoietic cell)에 의해 분비되고 활성화된 혈소판에서 저장되고 방출되는 대생물 작용 스핑고지질 대사물질(bioactive sphingolipid metabolite)이다. 이는 G 단백질-결합 수용체(G protein-coupled recepter, GPCR)류에 길항제(agonist)로 작용한다. 5개의 스핑고신 1-포스페이트 수용체는 넓게 확산된 세포(widespread cellular) 및 조직 분포를 가지는(S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄, 및 S1P₅, 또는 각각 Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 및 Edg8인 내피 분화 유전자(endothelial differentiation genes)로 알져있다.)것으로 확인되어 졌고, 인간 및 설치류(rodent species)에서 잘 보존된다.

S1P는 생존, 증식 및 면역 반응와 같은 다수의 세포 기능을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 S1P₁/Edg1 수용체 길항제로서 작용하고, 이에 백혈구 전달(leukocyte trafficking)의 조정, 제2 임프 조직에서 림프구의 격리 및 효율적인 면역 반응을 위해 요구되는 세포-세포 상호작용의 억제에 의한 면역 억제 활성(immunosuppressive activities)을 가진다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

FTY720 또는 핑골리모드(fingolimod), 비선택적 S1P₁ 길항제는 면역 억제 활성(immunosuppressive activity)에 영향을 주고, 재발-완화(relapsing-remitting)다발성 경화증의 치료에 치유 효과를 보여준다. 이러한 화합물을 사용한 수많은 문헌들이 이미 발표되었다: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.

본 출원 WO 2006/131336 및 WO 2004/091502는 면역 질환 및 류마티스 관절염에 대한 다른 활성 화합물을 개시한다.

면역 억제제(Immunosuppressive agent)는 전신 홍반성 루프, 만성 류마티스 관절염, I 형 당뇨병, 염증성 장질환, 다즙성 간경변, 포도막염 및 크론병=, 궤양성 대장염, 수포성유천포창, 사코이드증, 건선, 자가 면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증, 아토피 피부염 및 천식와 같은 다른 질환를 포함하는 다양한 범위의 자가 면역 및 만성 염증성 질환 분야에 유용한다.

또한, 이들은 암, 림프종(lymphomas) 및 백혈병(leukemias)의 치료를 위한 화학요법(chemotherapeutic regimens)의 분야에 유용하다.

본 발명의 화합물은 개선된 약리학적 및/또는 다른 특성을 가진 선택적 S1P₁ 길항제인 것으로 밝혀졌다.

이에, 본 발명은 특히, S1P₃/Edg3 수용체 이상의 선택도를 가지는, S1P₁/Edg1 수용체의 길항제인 화합물을 포함한다. S1P₁/Edg1 수용체 선택적 길항제는 현 치료 요법(therapies)이상의 이점을 가지고, 더 많은 투여량으로 더 나은 내약성(tolerability)이 이루어지고, 약물 효험을 개선하도록 림프구 격절제(lymphocyte sequestration agents)의 치료 한계 범위(therapeutic window)를 확대한다.

또한, 본 발명은 단독이거나 또는 다른 활성 화합물과 조합하는 혈관 기능(vascular function)의 개선을 위한 약제의 제조 및 치료에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 다음의 면역 조절제(immunomodulating agent)와 혼합하여, 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 면역 조절제는 핑골리모드(Fingolimod); 사이클로스포린(cyclosporins), 라파마이신(rapamycins) 또는 아스코마이신(ascomycins), 또는 이들의 면역 억제제의 유도체(immunosuppressive analogs), 예를 들어, 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드(corticosteroids); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 아자치오푸렌(azathioprene); 메토트렉세이트(methotrexate); 레플루마이드(leflunomide); 미조리빈(mizoribine); 마이코페노릭 애드(mycophenolic add); 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil); 15-데옥시스페르구알린(15-deoxyspergualine); 길초산 디플루코르톨론(diflucortolone valerate); 디플루프레드네이트(difluprednate); 디프로피온산알클로메타손(Alclometasone dipropionate); 암시노나이드(amcinonide); 암사크린(amsacrine); 아스파라기나아제(asparaginase); 아자티오프린(azathioprine); 바실릭시맙(basiliximab); 디프로피온산 베타메타손(beclometasone dipropionate); 베타메타손(betamethasone;); 베타메타손 아세테이트(betamethasone acetate); 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate); 베타메타손 포스페이트 노디퀴(betamethasone phosphate sodique); 길초산 베타메타손(betamethasone valerate); 부데소나이드(budesonide); 캅토프릴(captopril); 클로르메틴 클로르하이드레이트(chlormethine chlorhydrate); 클라드리빈(cladribine); 프로피온산 클로베타졸(clobetasol propionate); 코티손 아세테이트(cortisone acetate); 코티바졸(cortivazol); 시클로포스파미드; 시타라빈(cytarabine); 다클리주맵(daclizumab); 닥티노마이신(dactinomycine); 데소나이드(desonide); 덱소시메타존(desoximetasone); 덱사메타손(dexamethasone); 덱사메타손 아세테이트(dexamethasone acetate; 덱사메타손 이소니코티네이트(dexamethasone isonicotinate); 덱사메타손 메타설포 벤조에이트 소디퀴(dexamethasone metasulfobenzoate sodique); 덱사메타손 포스페이트; 덱사메타손 테부테이트(dexamethasone tebutate); 다이클로리손 아세테이트(dichlorisone acetate); 독소루비신 클로르하이드레이트(doxorubicine chlorhydrate); 에피루비신 클로르하이드레이트(epirubicine chlorhydrate); 플루클로론 아세토나이드(fluclorolone acetonide); 플루드로 코티손 아세테이트; 플루드록시코티드(fludroxycortide); 플루메타손 피바레이트(flumetasone pivalate); 플루니소라이드(flunisolide); 플루오시노론 아세토나이드(fluocinolone acetonide); 플루오시노나이드(fluocinonide); 플루오코르톨론(fluocortolone); 플루오코르톨론 헥사노에이트(fluocortolone hexanoate); 플루오코르톨론 피바레이트(fluocortolone pivalate); 플루오로 메토메톨론; 플루프레드나이덴 아세테이트(fluprednidene acetate); 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate); 젬시타빈 클로르하이드레이트(gemcitabine chlorhydrate); 할시노나이드(halcinonide); 하이드로코티손(hydrocortisone), 하이드로 코티손 아세테이트, 하이드로코티손 부틸레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코티손 헤미숙시네이트(hydrocortisone hemisuccinate); 멜파란(melphalan); 메프레드니손(meprednisone); 메르캅토퓨린(mercaptopurine); 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤메숙시네이트(prednisolone hemisuccinate); 미소프로스톨(misoprostol); 무로모납-cd3(muromonab-cd3); 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil); 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate); 프레드나졸린(prednazoline), 프레드니솔론(prednisolone); 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트(prednisolone caproate); 프레드니솔론 메타설포 벤조에이트 소디큐(prednisolone metasulfobenzoate sodique); 프레드니솔론 포스페이트 서디큐; 프레드니손(prednisone); 프레드닐리덴(prednylidene); 리팜피신(rifampicine); 리팜피신 소디퀴; 타크로리무스(tacrolimus); 탈리도마이드(thalidomide); 티오테파(thiotepa); 틱소코톨 피발레이트(tixocortol pivalate); 트리암시놀론(triamcinolone); 트리암시놀론 아세토나이드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토나이드(triamcinolone benetonide); 트리암시놀론 다이아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토나이드(triamcinolone hexacetonide); 단클론항체(immunosuppressive monoclonal antibodies), 즉, 백혈구(leukocyte )수용체에 대한 단클론 항체, 즉, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58 또는 이의 리간드; 또는 다른 면역 조절 화합물, 즉, CTLA41g, 또는 다른 접착 분자 저해제(adhesion molecule inhibitors),즉, mAbs 또는, 선택 길항제(Selectin antagonists) 및 VLA-4 길항제를 포함하는 저분자량 저해제(low molecular weight inhibitor). 바람직한 조성은 사이클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 및 핑골리모드이다.

화학식 I 및 이에 관련된 화학식 따른 트리아졸 옥사다이아졸 유도체는 통상적인 방법 및 공정을 이용하여 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 또는 바람직한 실험 조건(예를 들어, 반응 온도, 시간, 시약의 몰비, 용매, 등)이 제시되고, 달리 언급이 없다면, 다른 실험 조건은 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 이와 같은 조건은 통상적인 최적의 방법을 이용하여 당업자에 의해서 결정될 수 있다.

다음의 약어는 하기에 제시된 정의를 각각 나타낸다:

aq(aqueous), h(hour), g(gram), L(liter), mg(milligram), MHz(Megahertz), μM(micormolar) min.(minute), mm(millimeter), mmol(millimole), mM(millimolar), m.p.(melting point), eq(equivalent), mL(milliliter), ㎕(microliter), ACN(acetonitrile), BINAP(2,2'-bis(disphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene, BOC(tert-butoxycarbonyl), CBZ(carbobenzoxy), CDCl₃₍deuterated chloroform), CD₃OD(deuterated methanol), CH₃CN(acetonitrile), c-hex(cyclohexane), DCC(dicyclohexyl carbodiimide), DCM(dichloromethane), DIC(diisopropyl carbodiimide), DIEA(diisopropylethyl-amine), DMF(dimethylformamide), DMSO(dimethylsulfoxide), DMSO-d₆₍deuterated dimethylsulfoxide), EDC(1-(3-dimethyl-amino-propyl)-3-ethylcarbodiimide), ESI(Electro-spray ionization), EtOAc(ethyl acetate), Et₂O(diethyl ether), EtOH(ethanol), FMOC(fluorenylmethyloxycarbonyl), HATU(dimethylamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethyl-ammonium hexafluorophosphate), HPLC(고성능 액체 크로마토 그래피, High Performance Liquid Chromatography), i-PrOH(2-propanol), K₂CO₃ ₍potassium carbonate), LC(Liquid Chromatography), MeCN(Acetonitrile), MeOH(methanol), MgSO₄₍magnesium sulfate), MS(mass spectrometry), MTBE(Methyl tert-butyl ether), Mtr.(4-Methoxy-2, 3, 6-trimethylbenzensulfonyl), MW(마이크로웨이브), NaHCO₃₍sodium bicarbonate), NaBH₄ ₍sodium borohydride), NMM(N-methyl morpholine), NMR(Nuclear Magnetic Resonance), POA(phenoxyacetate), PyBOP®(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate), RT(상온), Rt(retention time), SPE(solid phase extraction), TBTU(2-(1-H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluromium tetrafluoro borate), TEA(triethylamine), TFA(trifluoroacetic acid), THF(tetrahydrofuran), TLC(Thin Layer Chromatography), UV(Ultraviolet).

본 발명의 화합물은 Advanced Chemistry Development Inc. ACD/Labs(7.00 Release). Product version: 7.10, build: 15 Sep 2003에서 "ACD/Name Batch" 프로그램에 이용된 표준화에 따라 명명되었다.

X, R^a, R^b, R¹ 및 R²의 특징에 의존하여, 다양한 합성 전략이 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물의 합성을 위해서 선택될 수 있다. 하기의 scheme에 기술된 방법에서, R^a, R^b, R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물(X는 O 또는 S를 나타낸다)은 비슷하게 획득될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I 및 관련된 화학식에 따른 트리아졸 옥사다이아졸 유도체는 용이하게 구입가능한 출발 물질에서 제조될 수 있다. 만약, 이러한 출발 물질은 상업적으로 구입가능하지 않으면, 표준 합성법에 의해서 제조될 수 있다. 하기의 실시예에서 기술된 다음의 일반적인 방법 및 공정은 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.

화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물(X, R^a, R^b, R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같고, Scheme 1에 기술되었다)의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.

더 바람직하게는 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 Scheme 1a에 기술된 바와 같이 2-단계 프로토콜로 획득될 수 있다:

Scheme 1a

제1 단계는 화학식(II)의 아미독심(amidoxime) 및 화학식(III,R^b, R¹ 및 R^b, R¹ 가 상기 정의된 바와 같다)의 카르복실산의 커플링 반응으로 일어진다. 이와 같은 커플링에 대한 일반적인 프로토콜은 하기의 실시예에 제시되고, 이러한 프로토콜은 O-치환된 아미독심(IV)을 제조하는데 당업자에 알려진 조건 및 방법을 이용한다. 상기 반응 조건은, 이에 제한하지 않으나, 20℃에서 50℃까지 올려진 온도, 바람직하게는 상온에서, 몇 시간 동안, 즉, 1 내지 24 h 동안, DCM, ACN, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 피리딘, TEA, DIEA, NMM과 같은 베이스의 존재 또는 부재 하에서, EDC, HATU, TBTU와 같은 표준 커플링제가 이용될 수 있거나 또는 축합제가 이용될 수 있다. 또는, 카르복실산 유도체(즉, 아실 클로라이드 IIIa(acyl chloride IIIa))는 당업자에 의해서 알려진 조건 및 방법을 이용하여, 아미독심(II)과 커플링 될 수 있다. 상기 반응 조건은 20℃에서 50℃까지 올려진 온도, 바람직하게는 상온에서 몇 시간 동안, 즉, 1 시간에서 24 h 동안, MeCN, DCM, THF 또는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 TEA, DIEA, NMM와 같은 베이스가 존재한다(Scheme 2).

또는, 제한하지 않으나, 카르복실산(III)의 리튬, 소듐 또는 포타슘염과 같은 상응하는 염(IIIb)은 O-치환된 아미독심(IV)을 제조하는데 이용될 수도 있다. 염은 낮은 온도에서, 전형적으로, -40℃에서 아이소부틸클로로포메이트(isobutylchloroformate)와 활성화될 수 있고, 다음으로, 아미독심(II)과 반응하여, O-치환된 아미독심(IV)을 획득하였다.

Scheme 3

다음으로, 화학식 I 및 관련된 화학식의 트리아졸 옥사다이아졸 유도체를 형성하기 위해서 O-치환된 아미독심(IV)의 고리화(cyclization) 및 탈수(dehydration) 반응을 포함한다. 프로토콜은 다음의 옥사다이아졸를 제조하기 위한 당업자에게 알려진 조건 및 방법을 이용한 실시예에 제시하였다. 상기 조건은, DIEA, TEA, 또는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 같은 베이스의 존재 또는 부재 하에서, ACN, THF, 피리딘, DMF와 같은 적절한 용매 또는 피리딘/ACN과 같은 두 용매의 혼합물 내에서 15분 내지 24 시간 사이의 시간, 바람직하게는 30분 동안, 가능한 마이크로웨이브 반응기에서 RT에서 150℃ 까지 온도를 증가시키고,전형적으로, 150℃에서 열분해(thermolysis)하는 것이다.

또는, 화학식(V)(R^b, R¹, R² 및 R³ 이 상기 정의된 바와 같은)의 에스테르는 다음의 반응 조건에서 열분해에 의해서 화학식 I 및 관련된 화학식 화합물로 직접 변형(transforme)될 수 있다: RT에서 180℃까지 올려진 온도, 전형적으로 180℃, 가능한 마이크로웨이브 반응기를 이용하고, 마이크로웨이브 내에서 15분 내지 24 시의 시간, 바람직하게는 30분 동안, 이에 제한하지 않으나, 적절한 용매(ACN, THF, 톨루엔, 피리딘, DMF) 또는 두 용매의 혼합물(예를 들어, 피리딘/ACN), K₂CO₃ 또는 NaH와 같은 베이스의 존재 또는 부재하에서 반응이 실시될 수 있다.

화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물(X, R^a, R^b, R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같다.)은 다른 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물(X, R^a, R^b, R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같다)로 전환될 수 있다. 이것은, 당업자에서 알려진 적절한 상호 변환 방법(interconversion techniques)을 이용한다.

전형적으로, R^a가 벤질 알콜일 경우에, 화학식(Ia)의 화합물은 Scheme 5에서 기술된 바와 같이, 화학식의 화합물(Ib, R^a이 벤질 아민이다)으로 더 변형될 수 있다. 상응하는 메실(mesyl) 또는 토실기(tosyl groups)(Ic)로 먼저 변환될 수 있다. 다음으로, 아민HN(R³)₂와 반응하여 화학식(Ib, X, R^a, R^b, R¹, R² 및 R³이 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 제공한다(Scheme 5). 알콜(Ia)은 상응하는 알데히드(Id)로 산화될 수 있고, 이것은 당업자에게 알려진 방법을 이용한다. 제한하지 않으나, Scheme 5에 기재된 바와 같이, "Swern oxydation conditions" 또는 산화제(oxydative agent)로 MnO₂ 를 사용할 수 있다. 다음으로, 적절한 아민 HN(R³)₂와 함께 화학식(Id) 화합물의 환원-아미노화 반응(reductive amination)에 의해서 화학식(Ib) 화합물(R^a이 벤질 아민이고, X, R^b, R¹, R² 및 R³가 상기 정의된 바와 같다.)을 제공한다.

화학식(II)의 화합물(R^a이 상기 정의된 바와 같다.)은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 알려진 표준 합성 방법으로 제조될 수 있다. 전형적으로, 이것은: 20℃에서 50℃까지 올려진 온도, 바람직하게는 상온에서 몇 시간 동안, 즉, 1 내지 24 h 동안, EtOH, 물과 같은 용매 혼합물 또는 단독 용매 내의 상응하는 치환된 벤조나이트릴 화학식(VI)의 용액 내에 하이드록실아민의 첨가에 의해서 제조될 수 있다(Scheme 6).

다음에서 선택된 화학식(II)의 화합물을 제조하기 위한 방법이고, 실시예에 보다 상세하게 기술되어 있다:

메틸 4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤조에이트

(Methyl 4-[amino(hydroxyimino)methyl]-2-fluorobenzoate);

메틸 4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-3-플루오로벤조에이트

(Methyl 4-[amino(hydroxyimino)methyl]-3-fluorobenzoate);

메틸 3-[아미노(하이드록시이미노)메틸]벤조에이트

(Methyl 3-[amino(hydroxyimino)methyl]benzoate);

2-플루오로-N-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

(2-Fluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide);

2,6-다이플루오로-N-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

(2,6-Difluoro-N-hydroxybenzenecarboximidamide);

2-플루오로-N,4-다이하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

(2-Fluoro-N,4-dihydroxybenzenecarboximidamide);

tert-부틸 3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-3-메톡시페닐}프로파노에이트

(tert-Butyl 3-{4-[amino(hydroxyimino)methyl]-3-methoxyphenyl}propanoate);

tert-부틸 3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-3-메틸페닐}프로파노에이트

(tert-Butyl 3-{4-[amino(hydroxyimino)methyl]-3-methylphenyl}propanoate);

N-하이드록시-1H-인돌-5- 카르복사미딘

(N-Hydroxy-1H-indole-5-carboxamidine);

N'-하이드록시-1H-인돌-5-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-1H-indole-5-carboximidamide);

4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]벤즈아마이드

(4-[amino(hydroxyimino)methyl]benzamide);

tert-부틸 {4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]벤질}카바메이트

(tert-butyl {4-[amino(hydroxyimino)methyl]benzyl}carbamate);

4-(아미노설포닐)-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

(4-(aminosulfonyl)-N'-hydroxybenzenecarboximidamide);

N'-하이드록시-1H-인다졸-5-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-1H-indazole-5-carboximidamide);

N'-하이드록시퓨란-2-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxyfuran-2-carboximidamide);

N'-하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤젠카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-4-(hydroxymethyl)benzenecarboximidamide);

N'-하이드록시-3-(하이드록시메틸)벤젠카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-3-(hydroxymethyl)benzenecarboximidamide);

N',3-다이하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

(N',3-dihydroxybenzenecarboximidamide);

2-브로모-5-플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

(2-bromo-5-fluoro-N'-hydroxybenzenecarboximidamide);

1-아세틸-N'-하이드록시인돌린-5-카르복스이미드아마이드

(1-acetyl-N'-hydroxyindoline-5-carboximidamide);

N'-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-1,2,3,4-테트라하이드로isoquinoline-7-carboximidamide);

2-에틸-N'-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르복스이미드아마이드

(2-ethyl-N'-hydroxy-1,2,3,4-테트라하이드로isoquinoline-7-carboximidamide);

1-아세틸-N'-하이드록시인돌린-6-카르복스이미드아마이드

(1-acetyl-N'-hydroxyindoline-6-carboximidamide);

N'-하이드록시-3-(메틸설포닐)벤젠카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-3-(methylsulfonyl)benzenecarboximidamide);

N'-하이드록시-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤젠카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzenecarboximidamide);

N'-하이드록시퓨란-3-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxyfuran-3-carboximidamide);

N'-하이드록시-1H-인돌-4-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-1H-indole-4-carboximidamide);

3-(아미노설포닐)-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

(3-(aminosulfonyl)-N'-hydroxybenzenecarboximidamide);

N'-하이드록시-2-옥소인돌린-5-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-2-oxoindoline-5-carboximidamide);

5-플루오로-N'-하이드록시-2-메톡시벤젠카르복스이미드아마이드

(5-fluoro-N'-hydroxy-2-methoxybenzenecarboximidamide);

N'-하이드록시-4-(2-하이드록시에틸)벤젠카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)benzenecarboximidamide);

tert-부틸 {4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]피리딘-2-일}카바메이트

(tert-butyl {4-[amino(hydroxyimino)methyl]pyridin-2-yl}carbamate);

N'-하이드록시-4-(1H-피라졸-1-일메틸)벤젠카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-4-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)benzenecarboximidamide);

N'-하이드록시-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스이미드아마이드

(N'-hydroxy-1H-benzimidazole-5-carboximidamide);

Tert-부틸 4-[(하이드록시아미노)(이미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트

(Tert-butyl 4-[(hydroxyamino)(imino)methyl]-1-피페리딘carboxylate);

tert-부틸 {3-[아미노(하이드록시이미노)메틸]벤질}카바메이트

(tert-butyl {3-[amino(hydroxyimino)methyl]benzyl}carbamate).

R^a 는 상기 정의된 바와 같은 화학식(VI)의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 알려진 표준 합성 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 (III)의 화합물(R^b, R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같다)은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 알려진 표준 합성 방법으로 제조될 수 있다. 화합물(VII, R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같고)의 아자이드 유도체의 치환된 알킬 아세토아세테이트(VIII, R^b 및 R³이 상기 정의된 바와 같다)를 이용한 처리는 화합물(Scheme 6)의 기능화된 [1,2,3]-트리아졸로의 접근을 가능하게 한다. 이러한 변환은, 몇 시간 동안, 즉, 1 시간에서 24 h 동안, 0℃에서 100℃까지 온도를 올리고, 바람직하는 70℃에서 적절한 용매(DMF, THF, 메탄올 또는 에탄올) 내에서 제한하지 않으나, DBU, TEA, K2CO3, EtONa 또는 MeONa와 같은 베이스의 존재 하에서 이러한 반응이 발생한다(Scheme 7).

다음에서 선택된 화학식(V)의 화합물을 제조하기 위한 방법 에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트(Ethyl 1-(2-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate)은 실시예에서 보다 구체적으로 기재되었다:

화학식(V)의 [1,2,3]-트리아졸은 당업자에게 잘 알려진 조건을 이용하여 화학식(III)의 카르복실산으로 비누화될 수 있다. 상기 반응의 조건은, 제한하지 않으나, 20℃에서 50℃까지 올려진 온도, 바람직하게는 상온에서, 몇 시간 동안, 1 내지 24 h 동안에, THF, 메탄올, 에탄올 또는 물과 같은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘하이드록사이드와 같은 금속 하이드록사이드를 이용한다.

이러한 방법은 실시예에서 보다 구체적으로 제시하였다:

1-(2-플루오로페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

5-에틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(5-Ethyl-1-(2-fluorophenyl)- 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-(methoxymethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

5-부틸-1-(2-플루오로페닐)- 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(5-Butyl-1-(2-fluorophenyl)- 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

5-페닐-1-(2-플루오로페닐)- 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(5-Phenyl-1-(2-fluorophenyl)- 1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-피리딘-3-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-pyridin-3-yl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-피리딘-2-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트

(Ethyl 1-(2-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate);

1-(2-플루오로페닐)-5-(2-메톡시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-(모폴린-4-일 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-fluorophenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

5-사이클로펜틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(5-Cyclopentyl-1-(2-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

5-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(5-Cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-(테트라하이드로퓨란-2-yl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

5-벤질-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(5-Benzyl-1-(2-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-(tetrahydrofuran-2H-pyran-4-yl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

1-(2-플루오로페닐)-5-아이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산

(1-(2-Fluorophenyl)-5-isopropyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

에틸 1-(2-플루오로페닐)5-(포폴리노메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트(Ethyl 1-(2-fluorophenyl)-5-(morpholinomethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate);

에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-피리딘-2-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트

(Ethyl 1-(2-fluorophenyl)-5-pyridin-2-yl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate).

화학식(VIII)의 화합물(R³ 및 R^b는 상기 정의된 바와 같다)은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 알려진 표준 합성 방법으로 제조될 수 있다.

화학식(V)의 화합물(R^b, R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다.)은 당업자에서 알려진 적절한 상호 변환 방법을 이용하여, 다른 화학식(V, R^b, R¹, R² 및 R³ 가 상기 정의된 바와 같다)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식(Va)의 [1,2,3]-트리아졸(R^b가 Me이다.)은 화학식(Vb, Hal가 상기 정의된 바와 같다.)의 [1,2,3]-트리아졸로 할로겐화(halogenated)될 수 있고, 아민 또는 알콜의 첨가에 따라 더 변환될 수 있다. 이에, Scheme 8에 묘사되고, 다음으로의 "L'Abbe, G. et al Tetrahedron 1988, 44, 461"에 보고된 프로토콜에 기술된 것처럼 화학식(Vc) 또는(Vd)(각각 A가 상기 정의된 바와 같은)[1,2,3]-트리아졸을 제공할 수 있다.

또는, 화학식(Vc) 및(Vd)의 [1,2,3]-트리아졸은 아민 또는 알콜의 존재 하에서, 메틸 4-클로로 아세토아세테이트와 같은 할로겐화된 아세토아세테이트(acetoacetate)(VIIIa)와 함께 아지드(azide, VII)의 처리에 의해서 직접적으로 획득될 수 있다. 이러한 반응은 용매, 예를 들어, MF 또는 ACN, 또는 각각 아민 또는 알콜, 또는 A₂NH 또는 AOH에서 선택될 수 있는 용매 내에서, RT에서 100℃까지 올려진 온도, 바람직하게는 50℃, 몇 시간 동안, 즉, 1 시간에서 24 h 동안에 실시될 수 있다.(Scheme 9).

화학식(Vc) 또는(Vd)의 [1,2,3]-트리아졸은 제한하지 않으나, 다음의 실시예에서 기술된 하나와 같은 당업자에게 알려진 조건을 이용하여 화학식(IIIa) 또는(IIIb)의 카르복실산으로 비누화될 수 있다.

다음으로부터 선택된 화학식(IIIa)의 화합물을 제조하기 위한 방법, 이러한 방법은 실시예에 상세하게 기술된다:

1-(2-플루오로페닐)-5-(모폴린-4-일 메틸)-H-1,2,3,-트리아졸-4-카르복실산(1-(2-fluorophenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid);

에틸 1-(2-플루오로 페닐)-5-(포폴리노메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트(Ethyl 1-(2-fluorophenyl)-5-(morpholinomethyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate).

또는, 화학식(Ve)의[1,2,3]-트리아졸(R¹, R² 및 R³가 상기 정의된 바와 같고, R^b가 H이다)은 화학식(Vf)(R^b은 상기 정의된 바와 같은, 아로마틱 Ar 또는 아로마틱 Het이다.)의 [1,2,3]-트리아졸로 변환될 수 있고, "Gevorgyan, V. et al. Org. Lett. 2007, 9, 2333." 내에 보고되고, Scheme 10 에 기술된 바와 같은 "direct Pd-catalyzed C-5 arylation"에 의해 도입될 수 있다. 다른 팔라듐 촉매가 사용될 수 있고, 제한하지 않으나 Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂ 또는 Pd₂(dba)₃ ^.CHCl₃이다.

화학식(VII)(R¹ 및 R² 가 상기 정의된 바와 같다.)의 아지드 화합물(Azides)은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 알려진 표준 합성 방법으로 제조될 수 있다. 전형적으로, 화학식(IX)의 아민(R¹ 및 R² 가 상기 정의된 바와 같다)은 0℃에서 수용액 HCl 용액 내에서 아질산나트륨과 반응된다. 다음으로, 소듐 아지드의 수용액이 첨가되고, 0℃에서 보관되어 화합물(VII)의 아지드화합물을 획득하였다(Scheme 11).

화학식(IX)(R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같다)의 아민은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 알려진 표준 합성 방법으로 제조될 수 있다.

상기 언급한 일반적인 제조 방법이 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 획득하는데 적용가능성이 없다면, 당업자에세 알려진 적절한 방법이 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 양이온 염은 공동-용매 내에서, 일반적으로 1 당량으로, 산형태(acid form)와 적절한 염기의 반응에 의해서 용이하게 제조될 수 있다. 전형적인 염기는 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 에톡사이드, 소듐 하이드라이드(sodium hydride), 포타슘 하이드라이드(포타슘hydroxide), 포타슘 메톡사이드(포타슘메톡사이드), 마그네슘 하이드록사이드(magnesium hydroxide), 칼슘 하이드록사이드(calcium hydroxide), 벤자틴(benzathine), 콜린(choline), 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민(ethylenediamine), 멜글루민(meglumine), 베네타민(benethamine), 다이에틸아민, 피페라진(piperazine) 및트로메타민(tromethamine)이다. 염은 건조상태까지 농축 또는 비-용매의 첨가에 의해서 분리된다. 몇 가지 경우에서, 염은 원하는 양이온 염이 침전되는 용매를 이용하여, 양이온(소듐 에틸렌 헥사노에이트(sodium ethylhexanoate), 마그네슘 올레이트(magnesium oleate))용액과 산 용액을 혼합하여 제조될 수 있고, 또는 그 외는, 농축 및 비-용매의 첨가에 의해서 분리될 수 있다.

다른 일반적인 방법에 따라서, 화학식 I 및 관련된 화학식,(II),(III) 및(V)화합물은 당업자에게 잘 알려진 적절한 상호-전환 방법을 이용하여 다른 화학식 I 및 관련된 화학식,(II),(III) 및(V)화합물로 전환될 수 있다.

일반적으로, 각각의 화학식(I) 및 관련된 화학식의 화합물에 대한 합성 경로는 당업자에 의해서 이해될 수 있는 인자와 같은; 각 분자의 특정 치환기 및 필요한 중간체의 구입 가능성에 의존할 수 있다. 모든 보호화(protection) 및 탈보호화(deprotection) 방법은 Philip J. Kocienski, in "protecting groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 및, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999"에서 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물은 적절한 용매의 증발에 따른 결정화로 인하여 관련된 용매 분자와 분리될 수 있다. 염기 중심을 포함하는 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 통상적인 제조 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 자유 염기의 용액이 니트 또는 적절한 용액에서 적절한 산으로 처리될 수 있고, 형성된 염은 여과 또는 반응 용매의 감압 하에서 증발에 의해서 분리될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염 부가 염은 산 중심을 포함하는 화학식(I)의 화합물 용액을 적절한 염기로 처리하는 것에 의한 유사한 방식(analogous manner)으로 제조될 수 있다. 두 가지 염의 종류는 이온-교환 수지 방법(ion-exchange resin techniques)을 이용하여 형성될 수 있거나 또는 상호 전환(interconverted)될 수 있다.

이용되는 조건에 따라, 반응 시간은 일반적으로 수분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃이며, 통상적으로 -10 ℃ 내지 90°C이고, 특히, 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃이다.

더욱이, 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 가용매분해제(solvolysing agent) 또는 가수소분해제(hydrogenolysing agent)로 처리하여 이들의 기능성 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 유리화(liberating)하여 획득될 수 있다.

가용매 분해(solvolysis) 또는 가수소분해(hydrogenolysis)를 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물과 일치하나, 하나 이상의 자유 아미노 및/또는 하이드록실기 대신에 상응하는 보호화된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 것이며, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기(amino-protecting group)를 운반하는 것이며, 특히, HN기 대신에 R'가 하이드록실-보호기를 나타내는 R'-N 기를 운반하는 것 및/또는 예를 들어, 화학식(I)로 전환하는 것으로, 하이드록실기의 H 원자 대신에 하이드록실-보호기를 운반하는 것이며, 예를 들어, -COOH기 대신에, R"이 하이드록실-보호기를 나타내는 -COOR" 기를 운반하는 것이다.

또한, 다수의 동일 또는 상이한 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 상기 존재하는 보호기가 서로 상이하다면, 다양한 상황에서, 그들은 선택적으로 이탈될 수 있다.

"아미노-보호기(hydroxyl-protecting group)"는 일반적으로 알려져 있고, 화학 반응에 대응하여 아미노기를 보호(protecting, blocking)하는데 적합한 작용기에 관한 것이고 그러ㄴ나, 이것은 분자 내의 다른 곳에서 원하는 화학반응이 수행된 이후에 용이하게 제거되어 진다. 전형적인 이러한 작용기는 특히, 비치환 또는 치환된 아실(acyl), 아릴(aryl), 아르알콕시메틸(aralkoxymethyl) 또는 아르알킬기(aralkyl groups)이다. 상기 아미노-보호기는 원하는 반응, 반응 순서(또는, 반응 순서(reaction sequence))이후에 제거되기에 이들의 종류 및 크기는 더 중요하지는 않다; 그러나, 바람직하게는 상기 보호기는 1-20, 특히, 1-8의 탄소 원자를 가지는 것으로 제시된다. "아실기(acyl group)" 라는 용어는 본 발명의 방법과 관련하여 가장 광범위한 의미로 이해되어야 할 것이다. 이것은 지방족, 방향성 지방족(araliphatic), 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산, 또는 설폰산(sulfonic acid)에서 유도된 아실기를 포함하고, 특히, 알콕시-카르보닐(alkoxy-carbonyl), 아릴옥시카르보닐(aryloxycarbonyl) 및 특히, 아르알콕시카르보닐기로부터 유도된다. 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐(propionyl) 및 부틸릴(butyryl)와 같은 알카노일(alkanoyl); 페닐아세틸와 같은 아르알카노일(alkanoyl); 벤조일(benzoyl) 및 톨릴(tolyl)와 같은 알로일(aroyl); POA와 같은 아릴옥시알카노일(aryloxyalkanoyl); 메톡시-카르보닐, 에톡시 카르보닐(ethoxycarbonyl), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(tert-부톡시-카르보닐) 및 2-아이도에톡시카르보닐와 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시, "carbobenzoxy"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(4-methoxybenzyloxycarbonyl) 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐(aralkoxycarbonyl); 및 Mtr와 같은 아릴-설포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC및 Mtr이고, 보다 바람직하게는 CBZ, Fmoc, 벤질(benzyl) 및 아세틸(acetyl)이다.

또한, "하이드록실-보호기(hydroxyl-protecting group)"는 일반적으로 알려진 용어이고, 화학 반응에 대하여 히드록실기를 보호하는데 적합하지만, 분자 내에 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 이후에 용이하게 제거되는 작용기와 관련된다. 전형적으로 이러한 작용기는 상기 언급한 바와 같은 치환 또는 비치환된 아릴, 아르알킬((aralkyl) 또는 아실기, 또는 아실기 뿐만 아니라 알킬기이다. 하이드록실-보호기의 특징 및 크기는, 이들이 원하는 화학 반응 또는 반응 순서(reaction sequence)이후에 다시 제거되기 때문에 중요하지 않으며; 바람직하게는 1-20의 탄소 원자, 특히, 1-10의 탄소 원자를 가지는 작용기로 제시된다. 하이드록실-보호기의 예로는, 비활성 알리아(inter alia), 벤질(benzyl), 4-메톡시벤질, p-니트로-벤조일, p-톨루엔 설포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 벤질 및 tert-부틸이 보다 바람직하다.

화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 이용된 보호화기에 따라-예를 들어, 강산, 바람직하게는 TFA 또는 과염소산(perchloric acid)을 사용하지만, 또는 염산 또는 황산과 같은 강 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강 유기 카르복실산 또는, 벤젠- 또는 p-톨루엔 설폰산과 같은 설폰산(sulfonic acid)을 사용하는 이들의 기능적 유도체로부터 이탈된다. 추가적인 비활성 용매(inert solvent)의 존재가 가능하나 필수적인 것은 아니다. 적절한 비활성 용매는 바람직하게 유기물이고, 예를 들어 아세트산와 같은 카르복실산, THF 또는 다이옥세인(dioxane)과 같은 에터, DMF와 같은 아미드, DCM과 같은 할로겐화 탄화수소뿐만 아니라 메탄올, 에탄올 또는 아이소 프로판올과 같은 알콜, 및 물이다. 더욱이, 상기 언급한 용매의 혼합물이 더 적합하다. 바람직하게, TFA는 추가 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되는 것이 바람직하고, 과염소산은 바람직하게, 9:1 비율로 아세트산 및 70% 과염소산의 혼합물 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 이탈(cleavage)을 위한 반응 온도는 바람직하게는 약 0℃ 내지 50 ℃, 바람직하게, 약 15℃ 내지 30 ℃(상온)이다.

BOC, OBut 및 Mtr기는, 예를 들어, 바람직하게 다이크로로메탄 내에서 TFA를 사용하거나 또는 15-30 ℃에서 다이옥세인 내에서 약 3 내지 5N의 HCl을 사용하여 이탈될 수 있고, FMOC기는 15-30 ℃에서 DMF 내에서 다이메틸아민, 다이에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 이탈될 수 있다.

가수소화로 제거될 수 있는 보호기는(예를 들어, CBZ, 벤질 또는 이의 옥사다이졸 유도체로부터 아미디노(amidino)기의 유리화(liberation)) 예를 들어,(예를 들어, 바람직하게는 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐와 같은 귀금속(noble-metal) 촉매)촉매의 존재 하에서 수소 처리에 의해 이탈될 수 있다. 본 발명에서 적절한 용매는 상기 언급한 것이고, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올와 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소화분해(hydrogenolysis)는 일반적으로 온도 약 0 내지 100 ℃ 및 압력 약 1 내지 200 bar에서 이루어지고, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10 bar이다. CBZ기의 가수소화분해는 예를 들어, 메탄올 내에서 5 내지 10 %의 Pd/C, 또는 20-30 ℃에서 메탄올/DMF 내에 Pd/C에서 암모늄 포름산(ammonium formate)(수소 대신에)을 이용하여 잘 이루어질 수 있다.

적절한 비활성 용매의 예로는 헥산, 페트로리움(petroleum)에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-다이클로로에탄(1,2-dichloroethane), 테트라클로로메탄(tetrachloromethane), 트리플루오로-메틸벤젠, 클로로폼 또는 다이크로로메탄와 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올와 같은 알콜; 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이옥세인(dioxane)와 같은 에터(ether); 에틸렌글리콜 모노 메틸 또는 모노 에틸 에터 또는 에틸렌 글리콜 에틸 다이메틸 에터(diglyme)와 같은 글리콜 에터(glycol ether); 아세톤 또는 부탄온(butanone)와 같은 케톤; 아세트 아마이드, 다이메틸아세트 아마이드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 아마이드(amides); 아세토나이트릴와 같은 나이트릴; 다이메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 설폭사이드; 카르보 다이설피드(carbon disulfide); 폼산 또는 아세트산와 같은 카르복실산; 나이트로 메탄 또는 나이트로벤젠와 같은 나이트로 화합물; 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매들의 혼합물.

에스테르는 예를 들어, 0 내지 100 ℃에서 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/다이옥세인 내에서 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 비누화(saponified)될 수 있다.

자유 아미노기는 산 염화물 또는 무수물를 이용하여 통상적일 방법으로 아실화(acylated)되거나 또는 비치환된 또는 치환된 알킬 할라이드를 이용하여 알킬화되거나, 또는 바람직하게는 -60 ℃ 내지 +3O℃에서 DCM 또는 THF와 같은 비활성 용매 내에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 CH₃-C(=NH)-OEt와 반응할 수 있다.

보다 구체적으로, "이탈기(leaving group)"는 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드(imidazolide) 또는 1-6 탄소 원자(바람직하게는 메틸설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시)를 가지는 알킬설포닐옥시, 또는 6-10 탄소 원자(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴설포닐옥시)를 가지는 아릴설포닐옥시와 같은 반응성으로 변형된(reactively modified) OH기를 나타내고, 전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 형태의 라디컬은 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 방법)에 기술되어 있다.

활성화된 에스테르는 바람직하게는 예를 들어, HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimid)의 첨가에 따른 "제자리(in situ)"반응으로 형성된다.

또한, 화학식 I 및 관련된 화학식은 광학적 활성체(optically active form, 입체 이성질체), 광학 이성질체, 라세미화합물, 부분입체이성질체 및 수화물 및 화합물의 용매 화합물도 포함한다. "화합물의 용매 화합물"은 이들의 상호간 결합력(mutual attractive force)에 의해서 형성된 화합물로 비활성 용매 분자의 어덕션(adduction)을 의미한다. 용매 화합물은 예를 들어, 모노 또는 다이하이드레이트(dihydrates) 또는 알콜레이트이다.

"약학적으로 유용한 유도체(pharmaceutically usable derivatives)"는 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 염 및 소위 전구 약물 화합물(prodrug compound)을 의미한다.

"전구 약물 유도체(prodrug derivatives"는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 설탕 또는 올리고펩티드(oligopeptides)로 변형되었고, 활성 화합물을 형성하도록 기관 내에서 신속하게 이탈되어지는 화학식 I의 화합물을 의미한다.

또한, 예를 들어, "Int. J. Pharm. 115, 61-67(1995)"에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물의 미생물 분해가 가능한 폴리머(biodegradable polymer) 유도체를 포함할 수 있다.

또한, 화학식 I 및 관련된 화학식은 예를 들어, 두 개의 부분입체이성질체(diastereomers), 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율의 혼합물인 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함할 수도 있다.

특히, 바람직하게는 입체 이성질체 화합물의 혼합물일 수 있다.

가장 바람직한 구현예에서, 화학식 I는 화학식 IA, IB, IC, ID, IE의 화합물이다:

상기 X, R¹, R², R^b , Het, Ar, A은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 IA(R¹가 H이고)는 특히, 보다 바람직하다. 바람직하게는 R¹은 F 또는 Br 중에서 선택되고, 특히, F이다.

바람직하게는, 다음의 1 내지 193로 이루어진 군에서 선택된 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 용매화합물, 염, 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물을 나타낼 수 있다:

달리 언급하지 않는다면, 상기 및 하기에서, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^a, R^b, A, Het, Ar와 같은 모든 라디컬은 화학식 I에서 기술된 의미를 가진다.

일반적으로, 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하고, 더 바람직하게는 치환기를 가질 수 있다.

X는 바람직하게는 O이다.

R¹은 바람직하게는 Hal이고; 특히, F 또는 Br이다.

R²는 바람직하게는 H, A 또는 Hal를 나타내고; 특히 H이다.

R^a은 바람직하게는 A, Ar 또는 Het를 나타낸다;

R^b 은 더 바람직하게는 Ar 또는 Het를 나타낸다.

R^b는 바람직하게는 A, Ar, Het 또는 Het-알킬를 나타낸다;

R^b는 더 바람직하게는 A, Het 또는 Het-알킬를 나타낸다;

R^b는 가장 바람직하게는 A이고, 상기 A이 직쇄형 또는 선형 탄소수 1 내지 12의 알킬, 적어도 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 H-원자가 OR³로 치환될 수 있다;

R^b는 가장 바람직하게는 Het(Het는 피리디닐이다)를 나타낸다;

R^b는 가장 바람직하게는 Het-알킬를 나타내고, 상기 Het이 피레리디닐, 포폴리노 또는 피페라지닐이다.

알킬은 1 내지 12의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 탄소 사슬이다.

알킬은 가장 바람직하게는 메틸을 나타내고, 더욱이, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱더, 펜틸, 1, 2 또는 3 -메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실(hexyl), 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-다이메틸부틸, 1 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필 1-에틸-2-메틸프로필 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타낸다.

N(R³)₂는 Het을 나타낼 수도 있다.

A는 바람직하게는 메틸, 더욱이 에틸, 프로필 아이소프로필 부틸, 아이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-다이메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필-1-에틸-2-메틸프로필 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타내고, 더 바람직하게는 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.

A는 특히, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 가지는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 아이소프로필 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. 더욱이, A는(CH₂)nO(CH₂)nCH₃,(CH₂)nO(CH₂)nOR₃,(CH₂)nNR₃(CH₂)₂N(R₃)₂, 특히, CH₂-OCH₃,(CH₂)n-OCH₃,(CH₂)_2O(CH₂)_2OR₃,(CH₂)nN(R₃)₂ 또는(CH₂)₂NH(CH₂)₂N(R₃)₂를 나타내고, 상기 n 이 1, 2, 3 또는 4이다.

사이클로알킬(Cycloalkyl)은 사이클로프로필 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.

사이클로알킬알킬렌(Cycloalkylalkylene)은 바람직하게는 사이클로프로필 메틸렌, 사이클로부틸 메틸렌, 사이클로펜틸 메틸렌, 사이클로헥실 메틸렌 또는 사이클로헵틸 메틸렌를 나타낸다.

알킬렌(Alkylene)은 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌이고, 더 바람직하게는 분지화된 알킬렌이다.

퍼플루오로알킬(Perfluoroalkyl)은 바람직하게는 CF₃이다.

퍼플루오로-알콕시(Perfluoro-alkoxy)는 바람직하게는 OCF₃이다.

Hal은 Cl, Br, I, F를 나타내고, 바람직하게는 F, Br 또는 Cl이다.

알콕시(Alkoxy)는-O-(CH₂)_n-CH₃(n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고), 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.

카르복시(Carboxy)는 -COOH기를 나타낸다.

카르복시알킬(Carboxyalkyl)은 에스테르기, 바람직하게는 COOMe 또는 COOEt를 나타낸다.

알킬설포닐(Alkylsulfonyl)은 -s(O)₂-알킬기 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐을 나타낸다.

아실(Acyl)은 -C(O)R기를 나타내고, 상기 R이 상기 정의된 바와 같이, A, Ar, Het일 수 있고, 바람직하게는 아실은 아세틸 -C(O)CH₃을 나타낼 수 있다.

아미노(Amino)는 -NR*R'''기를 나타내고, 상기 각각의 R*, R'''이 서로 독립적으로 수소 또는 알킬 또는 Ar 또는 Het 또는 A 또는 Het-알킬 또는 Ar-알킬이고, 상기 R* 및 R'''은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 선택적으로 3-8-원 Het 고리를 형성할 수 있다.

아미도(Amido)는 -C(O)NR*R'''기를 나타내고, 상기 각각의 R*, R'''은 수소 또는 알킬 또는 Ar 또는 Het 또는 A 또는 Het-알킬 또는 Ar-알킬을 나타내고, 상기 R* 및 R'''은 이들이 결함된 질소 원자와 함께 선택적으로 3-8-원 Het 고리를 형성할 수 있다.

또한, 상기 제시된 의미르 따른 Ar은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 6 내지 14의 탄소원자를 가지는 포화된 카르복실 고리(carbocyclic ring)를 나타낼 수도 있다.

Ar은 바람직하게는 페닐을 나타내고, 상기 페닐은 비치환, 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해서 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.

Ar은 더 바람직하게는 다음의 작용기 중에서 하나를 나타낼 수 있다:

상기 R⁴ 및 R⁵은 상기 정의된 바와 같다.

보다 구체적으로, Ar은 다음의 작용기 중 하나이다:

상기 R⁴, R⁵은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는, R⁴가 Hal이고, R⁵가 Hal 또는 H이다.

더욱이, Ar은 바람직하게는 비치환 또는

이다.

Het은 바람직하게는 비치환, R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해서 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 3의 N 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 비치환, 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 산소원자를 가지는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고기를 나타낸다.

Het은 바람직하게는 6 내지 14원 고리계(ring system)이면서 추가 치환기를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 2 또는 3-퓨릴(3-fury), 2-또는 3-티에닐(3-thienyl), 1-, 2-또는 3-피롤릴(3-pyrrolyl), 1-, 2-, 4-또는 5-이미다졸릴(5 -imidazolyl), 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴(5-pyrazolyl), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴(5-oxazolyl), 3-, 4- 또는 5-아이소옥사졸릴(5-isoxazolyl), 2-, 4- 또는 5- 티아졸릴(5-thiazolyl), 3-, 4 또는 5-아이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜(4-피리딜), 2, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐(6-pyrimidinyl), 더 바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1, 4- 또는 5-일, 1,2,4-트리아졸-1, 3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴(5-tetrazolyl), 1,2,3-옥사다이아졸-4-(1,2,3-oxadiazol-4) 또는 5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3- 또는 5-일, 1,3,4-티아다이아졸-2-(1,3,4-thiadiazol-2) 또는 5-일, 1,2,4-티아다이아졸-3- 또는 5-일, 1,2,3-티아다이아졸-4- 또는 5-일, 3-또는 4-피리다지닐(4-pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴(7-indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 4- 또는 5-아이소인돌릴(5-isoindolyl), 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴(7-benzisothiazolyl), 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈아이소옥사졸릴,2, 4, 5, 6 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6 -또는 7-벤즈아이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사다이졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴(8-quinolyl), 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-아이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐(8-cinnolinyl), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐(8-quinazolinyl), 5- 또는 6-퀴녹살리닐(6-quinoxalinyl), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐(8-2H-benzo-1,4-oxazinyl), 더 바람직하게는, 1,3-벤조다이옥솔-5-일(1,3-benzodioxol-5-yl), 1,4-벤조다이옥세인-6-일, 2,1,3-벤조티아다이졸-4-(2,1,3-benzothiadiazol-4-), 또는 5-일 또는 2,1,3-벤조옥사다이졸- 5-일이다.

또한, 상기 헤테로사이클릭 라디컬(heterocyclic radicals)은 부분적으로 또는 전체로 수소화(hydrogenated)될 수 있다.

이에, Het은 다음에 제시된 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 2,3-다이하이드로-2-, 3-, 4- 또는 5-퓨릴, 2,5-다이하이드로-2, 3-, 4- 또는 5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 3-퓨릴, 1,3-다이옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 3-티에닐, 2,3-다이하이드로-1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-피롤릴, 2,5-다이하이드로-1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐(3-pyrrolidinyl), 테트라하이드로-1, 2- 또는 4-이미다졸릴, 2,3-다이하이드로-1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 테트라하이드로-1, 3- 또는 4-피라졸릴, 1,4-다이하이드로-1, 2, 3- 또는 4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리딜(-6-pyridyl), 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐(4-piperidinyl), 2-, 3- 또는 4 모폴리닐, 테트라하이드로-2-, 3- 또는 4-피라닐(4-pyranyl), 1,4-다이옥세일, 1,3-다이옥세인-2-, 4- 또는 5-일, 헥사하이드로-1-, 3- 또는 4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, 2-, 4- 또는 -5-피리미디닐(5-pyrimidinyl), 1-, 2- 또는 3-피페라지닐(3-피페라지닐), 1-, 2-, 3-, 4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 8-퀴놀릴, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-또는 8-아이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-다이하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐(8-3,4-dihydro-2H-benzo-1,4-oxazinyl), 더 바람직하게는 2,3-메틸렌다이옥시페닐, 3,4-메틸렌다이옥시페닐, 2,3-에틸렌다이옥시페닐, 3,4-에틸렌다이옥시페닐, 3,4-(다이플루오로메틸렌다이옥시)페닐, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌다이옥시)페닐 또는, 3,4-다이하이드로-2H-1,5-벤조다이옥세핀-6- 또는 7-일, 더 바람직하게는, 2,3-다이하이드로벤조퓨라닐 또는 2,3-다이하이드로-2-옥소퓨라닐이다.

특히, Het는 다음의 그룹 중 작용기 중에서 하나를 나타내고, 다음의 R³, R⁴ 및 R⁵ 은 상기 정의된 바와 같다:

.

바람직하게는, R⁴ 및 R⁵은 카르복시, -N(R³)₂, -CO(NR³)₂, -OR³,(NR³)COR³, -CO₂R³, -COR³ 또는, A, Hal, 아실, 알킬설포닐, 카르복시, -N(R³)₂, -CON(R³)₂, -OR³,(NR³)COR³, -CO₂R³, -COR³, -SO₂N(R³)₂, -SO₂(C₁-C₆)알킬, NR³SO₂(C₁-C₆)알킬, NR³SO₂(C₁-C₆)알킬,

, 또는 C₁-C₆ 알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬에 의해서 선택적으로 치환된 A, Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 퍼플루오로-알콕시, 아실, 알킬설포닐, 설포닐, -SO₂(R³)₂, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 상기 q는 상기 정의된 바와 같고; 상기 R³은 H 또는(C₁-C₆) 알킬이다.

가장 바람직하게는, R⁴ 및 R⁵ 은 다음의 그룹으로부터 선택되어 진다: Hal, C₁-C₆알킬, -CF₃, -(CH₂)_nOR³, -(CH₂)_nCOOR³, -SO₂Me, -SO₂N(R³)₂, -COR³, -CO(NR³)₂, -(CH₂)_nCOOtBu, -(CH₂)_nN(R³)₂, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pOR³, -(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pCOOR³, -NHCOR³, NHSO₂R³,

.

상기 n 및 p은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되고, R³는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는 R³은 H 또는 C₁-C₆은 알킬이다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 X가 O인 화학식 I의 화합물을 제공한다;

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 X가 S인 화학식 I의 화합물을 제공한다;

다른 특정 구현예에서, 본 발명은 가 H 또는 Hal이고, X가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H 또는 Hal이고, X가 O인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H 또는 Hal이고, X가 S인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H이고, X가 O 및 S인

화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 O인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 S인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 O 또는 S 및 R^b가 A, Ar,Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 O 및 R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 S 및 R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 O 또는 S, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 O, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R²가 H, X가 S, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R²가 H, X가 O 또는 S, R^a이 Ar 및 Het, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 O, R^a가 Ar 및 Het, Rb가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 S, R^a이 Ar 및 Het, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은, R² 가 H, X가 O 또는 S, R^a가 페닐 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐로부터 선택되는 Het이고, R^b가 A, 페닐, 벤질 Het, 또는 Het이 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택되는 Het-알킬이며, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다 R² 가 H, X가 O, R^a이 페닐 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, 벤질, Het, 또는 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R² 가 H, X가 S, R^a 이 페닐 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐로부터 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, 벤질, Het, 또는 Het가 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에 선택된 Het-알킬이고, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다;

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 하기로 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다:

R² 가 H, X가 O 또는 S, R^a이 페닐, 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐로부터 선택된 Het이고, R^b가 A, 페닐, Het, 또는 et이 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br이고,

상기 정의된 R^a 및 R^b는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다;

상기 R⁴ 및 R⁵는 Hal, 하이드록시, OMe, OEt, 카르복시, COOMe, COOEt, CF₃, OCF₃, 아세틸, 메틸설포닐, 카르복시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 C₁-C₆알킬에 의해 선택적으로 치환된 Het-알킬에서 각각 독립적으로 선택될 수 있다;

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다 R² 가 H, X가 O, R^a이 페닐 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, 벤질, Het, 또는 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 상기 R⁴ 및 R⁵는 Hal, 하이드록시, OMe, OEt, 카르복시, COOMe, COOEt, CF₃, OCF₃, 아세틸, 메틸설포닐, 카르복시에 의해 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬, 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 C₁-C₆알킬에 의해 선택적으로 치환된 Het-알킬 중에서 각각 독립적으로 선택될 수 있다;

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 R2가 H, X가 S, R^a이 페닐 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐로부터 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, 벤질, Het, 또는 Het가 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에 선택된 Het-알킬이고, R¹이 F 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 상기 R⁴ 및 R⁵이 Hal, 하이드록시, OMe, OEt, 카르복시, COOMe, COOEt, CF₃, OCF₃, 아세틸, 메틸설포닐, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬, 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 C₁-C₆알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬에서 각각 독립적으로 선택될 수 있다.

보다 구체적인 구현예에서, 상기 언급한 A는 특정 구현혜에서, 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬에서 선택될 수 있고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타낸다. 상기 알킬은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자가 Hal, OR3, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH2-기가 O, NR³ 또는 S에 의해 치환되거나 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해서 치환될 수 있다;

가장 바람직한 구현예에서, 상기 언급한 A는, 특정 구현예에서, 2 내지12 C-원자를 가지는 분지화되거나 또는 직쇄 알킬로부터 선택되고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타낸다. 상기 분지화되거나 또는 직쇄 알킬은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH2-기가 O, NR³ 또는 S 에 의해서 치환되거나 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다.

특히, 본 발명은 화학식 IF의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염, 및 입체 이성질체, 및 모든 비율로의 이들의 혼합물에 관한 것이다:

상기 X, R¹, R^b 는 상기 정의된 바와 같고, R^a은 Ar 및 Het을 나타내고, A는 상기 정의된 바와 같고, 상기 A이 보다 바람직하게는 2 내지 12 C-원자를 가지는

분지화되거나 또는 직쇄 알킬이고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타낸다. 상기 분지화되거나 또는 직쇄 알킬이 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자가 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³ 또는 S에 치환되거나 및/또는 CH=CH-또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S 및 R^b가 A, Ar,Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 및 R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S 및 R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, R^a가 Ar 및 Het, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^a이 Ar 및 Het, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S, R^a가 Ar 및 Het, R^b가 A, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다 X가 O 또는 S, R^a가 페닐 및피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, 벤질 Het, 또는 Het가 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^a이 페닐 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, 벤질, Het, 또는 Het가 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br, 인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다 X가 S, R^a가 페닐 및피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, 벤질, Het, 또는 Het이 피리디닐, 피페라지닐(piperazinyl), 피레리디닐(piperidinyl), 포폴리노에서 선택된 Het-알킬이고,

R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다;

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, R^a가 페닐 및피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, Het, 또는 Het가 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b은 비치환 또는

R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,

상기 R⁴ 및 R⁵은 Hal, 하이드록시, OMe, OEt, 카르복시, COOMe, COOEt, CF₃, OCF₃, 아세틸, 메틸설포닐, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 C₁-C₆알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다;

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^a가 페닐 및피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, Het, 또는 Het가 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 정의된 R^a 및 R^b은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.

상기 R4 및 R5는 Hal, 하이드록시, OMe, OEt, 카르복시, COOMe, COOEt, CF₃, OCF₃, 아세틸, 메틸설포닐, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 C₁-C₆알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다;

보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 R²가 H, X가 S, R^a가 페닐 및 피리디닐, 인도닐, 피페라지닐, 피레리디닐에서 선택된 Het, R^b가 A, 페닐, Het, 또는 Het가 피리디닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 포폴리노에서 선택된 Het-알킬, R¹이 F 또는 Br인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이고, 상기 정의된 R^a 및 R^b은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환된 상기 R⁴ 및 R⁵는 Hal, 하이드록시, OMe, OEt, 카르복시, COOMe, COOEt, CF₃, OCF₃, 아세틸, 메틸설포닐, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 C₁-C₆알킬 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 C₁-C₆알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.

특히, 본 발은 화학식 IF의 화합물에 관한 것이다. 상기 화학식에서, 상기 X, R¹, R^b는 상기 정의된 바와 같다. R^a은 A 및 Het를 나타낸다; 상기 A이 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬이고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타낸다. 상기 탄소수 1 내지 12의 알킬은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³ 또는 S에 의해 치환되고 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해 치환될 수 있다;

상기 Het는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 상기 고리는 비치환 또는 RR⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

R³은 H 또는 A이고;

발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, 및 R^a가 A를 나타내고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로 상기 A가 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬이고, 상기 탄소수 1 내지 12의 알킬에서, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂으로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³ 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 의해서 교체될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^a는 A를 나타내고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로 상기 A가 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬이고, 상기 알킬이 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³ 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다: X가 S, 및 R^a는 A를 나타내고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로 상기 A가 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬이고, 상기 알킬이 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³ 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, 및 R^a이 Het를 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het이 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het이 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^a가 Het을 나타내는 인 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het이 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 고리 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릭 고리이고,상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het가 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클릭 고리이고,상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피레리디닐 또는 피페라지닐이고, 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피레리디닐 또는 피페라지닐이다. 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피레리디닐 또는 피페라지닐이다. 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O 또는 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피레리디닐 또는 피페라지닐이다. 상기 R⁴ 및 R⁵는 알킬, 알킬설포닐 또는 아실에서 선택될 수 있다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 O, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피레리디닐 또는 피페라지닐이다. 상기 R⁴ 및 R⁵는 알킬, 알킬설포닐 또는 아실에서 선택될 수 있다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 S, 및 R^a가 Het을 나타내는 화학식 IF의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 Het은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 피레리디닐 또는 피페라지닐이다. 상기 R⁴ 및 R⁵는 알킬, 알킬설포닐 또는 아실에서 선택될 수 있다;

본 발명은 화학식 IG의 화합물에 관한 것이다:

상기 T는 Het-알킬, A, SO₂Me, R⁴ 또는 R⁵ 이다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 IG에 관한 것이다. 상기 T는 다음의군에서 선택될 수 있다:

-SO₂Me, -(CH₂)NHMe, -(CH₂)NH(CH₂)₂COOH,

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R¹이 F 또는 Br인 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R²가 H 또는 Hal인 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 제공한다. 상기 화합물에서, R^b는 Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, 분지화 또는 직쇄형 탄소수 1 내지 12의 알킬로부터 선택되고, 상기 탄소수 1 내지 12의 알킬에서 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³에 의해 치환될 수 있다;

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R^b가 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 피리디닐, Het-알킬로부터 선택될 수 있는 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 제공한다. 상기 Het는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O에 의해서 치환될 수 있는, 포폴리노, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐 또는 피레리디닐, 분지화된 직쇄형 탄소수 1 내지 12의 알킬로부터 선택될 수 있다;

상기 페닐, 벤질, 피리디닐 또는 Het-알킬기는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 R^b가 페닐, 피리디닐, Het이 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂으로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O에 의해서 치환될 수 있는 포폴리노, 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬로부터 선택될 수 있는 Het-알킬로부터 선택될 수 있는 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 제공한다; 상기 페닐, 피리디닐 또는 Het-알킬기는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 상기 R⁴ 및 R⁵이 Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 아실, 알킬설포닐, 설포닐, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 알킬, 또는 아실, 알킬설포닐 또는 알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있는 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물을 제공한다. 바람직하게는, R⁴ 및 R⁵는 F, OH, OMe, COOH, COOMe, CF3, 아세틸, 메틸설포닐, 설포닐, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 메틸, 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 메틸에 의해 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 상기 Het는 피페티디닐(pipetidinyl), 피페라지닐 또는 [1,2,4]트리아졸릴에서 선택된다.

가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a가 H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b가 Het이고, 상기 Het이 피리디닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R2가 H, R¹이 Hal, R^a가 H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b가 A인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 A는 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬에서 선택될 수 있고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타낸다. 상기 탄소수 1 내지 12의 알킬은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³에 의해 치환될 수 있거나 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다.

가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a이 H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b가 A인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 A은 분지화되거나 또는 직쇄 2 내지 12 C-원자를 가진 알킬이고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타낸다. 상기 2 내지 12 C-원자를 가진 알킬은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂에 의해 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³, 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기치환될 수 있다.

가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a이 H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b이 Het-알킬인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

더 바람직한 구현예에서,본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a가 H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b이 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 A, Ar, Het, OA, NHA, 또는 NA2, Ar-알킬, 또는 Het-알킬 및 R^a가 A인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

더 바람직한 구현예에서,본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 A 또는 Ar, R^a가 A인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X가 O,R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 Ar, R^a가 A인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 X가 O,R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 A 및 R^a가 A인 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다;

화학식(I, IA, IB, IC, ID,IE, IF, IG, II, III)의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발 물질도, 추가적으로, 상기 반응에 적절하고, 알려진 반응 조건 하에서 문헌에 기술된 공지된 방법에 의해서 제조되다.(예를 들어, 표문 방법, "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart" ). 모든 보호 또는 절단(deprotection) 방법은 "Philip J. Kocienski, in "보호기s", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999."에서 확인할 수 있다.

용도는 공지된 것으로 변형될 수 있으며, 보다 상세하게는 더 이상 언급하지 않는다.

만약 원한다면, 상기 출발물질은 또한, 제자리에서 제조될 수 있기에 반응 혼합물에서 분리할 필요가 없으므로, 즉각적으로 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물에 제조를 위한 출발 물질은 일반적으로 알려져 있다. 만약 신규하여도,이들은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

반응은 바람직하게는 비활성 용매 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 비활성 용매는 탄화수소이고, 즉, 헥산, 페트로리움(petroleum)에터, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화된 탄화수소(chlorinated hydrocarbons), 즉, 트리클로로에틸렌, 1,2-다이클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로폼 또는 다이크로로메탄; 알콜, 즉, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-프로판올 또는 tert-부탄올; 에터, 즉, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 다이옥세인; 글리콜 에터, 즉, 에틸렌글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에터 또는 에틸렌글리콜 다이메틸 에터(diglyme); 케톤, 즉, 아세톤 또는 부탄온; 아마이드, 즉, 아세트 아마이드, 다이메틸아세트 아마이드 또는 다이메틸폼아마이드(DMF); 나이트릴, 즉, 아세토나이트릴; 설폭사이드, 즉, 다이메틸설폭사이드(DMSO); 카르보 다이설피드; 카르복실산(폼산 또는 아세트산); 나이트로 화합물(나이트로 메탄 또는 나이트로벤젠); 에스테르(에틸아세테이트), 또는 상기 용매들의 혼합물.

본 발명은 특히, 약제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG(X, R¹, R², R³, R^a 및 R^b 상기 정의된 바와 같다)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발은 특히, 다발성 경화증 및 이와 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 제형의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같이, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG(X, R¹, R², R³, R^a 및 R^b는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

상기 화학식 I 및 관련된 화학식(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, II, III)의 화합물은 최종 비염 형태(non-salt form)로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명 약학적으로 허용가능한 염 형태에서 상기 화합물의 사용에 관한 것이고, 상기 형태는 당업계에서 알려진 제조 방법에 의한 다양한 유기 및 유기산, 및 염기로부터 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해서 제조된다. 상기 화학식 I이 예를 들어, 카복실기와 같은 산성 중심를 포함하는 화합물이라면, 이의 적절한 염 중에서 하나는 상응하는 염기-부가염을 얻기 위해서 상기 화합물과 적절한 염기(bases)를 반응시켜 형성될 수 있다. 상기 염기는 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬를 포함하는 알카리 수산화 금속류; 수산화 바륨(barium hydroxide) 및 수산화칼슘와 같은 알칼리 수산화 토금속류; 소듐-또는 포타슘에톡사이드(potassiumethoxide) 및 소듐 또는 포타슘프로폭사이드(potassiumpropoxide)와 같은 알카리 금속 알콕사이드류(alkali metal alkoxide); 소듐- 또는 포타슘하이드라이드(potassiumhydride)와 같은 알칼리 하이드라이드(alkalihydrides)류; 및 피페리딘(piperidine), 디에탄올아민(diethanolamine) 및 N-메틸-글루타민(N-methyl-glutamine), 벤자틴(benzathine), 콜린(choline), 디에탄올아민, 에틸렌디아민(ethylenediamine), 메글루민(meglumine), 베네타민(benethamine), 디에틸아민(diethylamine), 피페라진(piperazine) 및 트로메타민(tromethamine)와 같은 다양한 유기 염기, 또한, 화학식 I의 화합물의 알루미늄 염류가 포함될 수 있다.

또한, 화학식 I 및 관련된 화학식(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, II, III) 화합물의 화합물의 알루미늄 염류가 포함될 수 있다. 염기 중심을 포함하는 화학식 I 및 관련된 화학식의 특정 화합물의 경우에는, 산-부가염(acid-addition salt)은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산을 가진 화합물, 예를 들어, 예를 들어, 염화수소(hydrogen chloride), 브롬화 수소(hydrogen bromide) 또는 요오드화 수소(hydrogen iodide)와 같은 할로겐화 수소류(hydrogen halides), 다른 미네랄 산(mineral acid)류 및 이와 관련된 설페이트, 나이트레이트(nitrate) 또는 포스페이트(phosphate) 및 이와 유사한 것의 염 및 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 톨루엔설포네이트 및 벤젠-설포네이트(benzene-sulfonate)와 같은 알킬- 및 모노아릴-설포네이트류(monoaryl-sulfonates) 및 기타 등 및 이와 관련된 아세테이트(acetate), 트리플루오로-아세테이트(trifluoro-acetate), 타르타르산염(tartrate), 말레이트염(maleate), 숙신산염(succinate), 시트레이트(citrate), 벤조에이트(benzoate), 살리실산염(salicylate), 아스코르브산염(ascorbate) 및 기타 등의 이의 해당 염의 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산으로 처리하여 형성될 수 있다.

따라서, 상기 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염류는 하기의 화합물을 포함한다:

아세테이트, 아디페이트(adipate), 알긴산, 아질산염(arginate), 아스탐산(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 벤젠-설포네이트(besylate), 비설페이트(bisulfate), 비설파이트(bisulfite), 브로마이드(bromide), 부틸레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포-설포네이트(camphor-sulfonate), 카프레이트(caprylate), 클로라이드(chloride), 클로로벤조에이트(chlorobenzoate), 시트레이트, 시클로-펜탄-프로피오네이트(cyclo-pentane-propionate), 디글루코네이트(digluconate), 디하이드로젠-포스페이트(dihydrogen-phosphate), 디니트로벤조에이트(dinitrobenzoate), 도데실-설페이트(dodecyl-sulfate), 에탄설포네이트, 푸마레이트(fumarate), 갈락트레이트(galacterate)(점액산(mucic acid)에서), 갈락투로네이트(galacturonate), 글루토헵타노에이트(glucoheptanoate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미-숙시네이트(hemi-sucC1nate), 헤미 설페이트, 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 히퓨레이트(hippurate), 염화 수소염(hydro-chloride), 브롬화 수소염(hydrobromide), 요오드화 수소염(hydroiodide), 2-히드록시-에탄-설포네이트(hydroxy-ethane-sulfonate), 아이오다이드(iodide), 이세티오네이트(isethionate), 이소부틸레이트(isobutyrate), 락테이트(lactate), 락토바이오네이트(lactobionate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 만데레이트(mandelate), 메타포스페이트(metaphosphate), 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트(methylbenzoate), 모노-하이드라이드-포스페이트(mono-hydrogen-phosphate), 2-나프탈렌설포네이트(2-Naphthalenesulfonate, 니코틴에이트(nicotinate), 나이트레이트, 옥살레이트(oxalate), 올레이트(oleate), 팔모에이트(palmoate), 펙티네이트(pectinate), 펄설페이트(persulfate), 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 포스페이트, 포스포네이트(phosphonate) 및 프탈레이트(phthalate) 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다. 염의 두 가지 형태는 바람직하게는 이온-교환 수지법를 사용하여 상호 전환되거나 또는 형성될 수 있다.

또한, 상기 화학식 I 및 관련된 화학식(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)의 화합물의 염기성 염은, 알루미늄(aluminium), 암모늄(ammonium), 칼슘, 구리(copper), 철(iron, III), 철(II), 리튬(lithium), 마그네슘(magnesium), 망간(manganese)(III), 망간(II), 포타슘(potassium), 소듐(sodium) 및 징크 염 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다. 상기 언급된 염 중 바람직한 것은, 암모늄(ammonium); 알카리 금속염류 소듐 및 포타슘; 및 알칼리 토금속염, 칼슘 및 마그네슘 일 수 있다.

약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 상기 화학식 I 화합물의 염은, 1차(primary), 2차(secondary) 및 3차 아민(tertiary amines), 치환된 아민, 또는 자연적으로 발생되어 치환된 아민, 시클릭 아민(cyclic amine)을 포함하는 염 및 염기성 이온 교환 수지(basic ion exchanger resins)를 포함하고, 예를 들어, 아르기민(arginine), 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 클로로프로카신(chloroprocaine), 콜린, N,N'-디벤질-에틸렌-에디아민(N,N'-dibenzyl-ethylen-ediamine, 벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올-아민, 디에틸-아민(diethyl-amine), 2-디에틸-아미노-에탄올(diethyl-amino-ethanol), 2-디메틸-아미노-에탄올(dimethyl-amino-ethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸렌디아민, N-에틸모폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸-피페리딘, 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스티딘(histidine), 하이드라바민(hydrabamine), 이소프로필-아민(isopropyl-amine), 리도카신(lido-caine), 라이신(lysine), 메글루민(N-메틸-D-글루카민), 모폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 폴리아민레진(polyamine resins), 프로카신(procaine), 퓨린(purines), 테오브로민(theobromine), 트리에탄올-아민(triethanol-amine), 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필-아민(tripropyl-amine) 및 트리(히드록시-메틸)-메틸아민(tris(hydroxy-methyl-methylamine)(트로메타민)의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

염기성 질소를 함유하는 작용기를 포함하는 본 발명의 화학식 I 및 관련된 화학식(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)화합물은(C₁-C₄)-알킬 할라이드류, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필(isopropyl) 및 터트-부틸 클로라이드(tert-butyl chloride), 브로마이드(bromide) 및 아이오다이드(iodide); 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트(diamyl sulfate)와 같은 디(C₁-C₄알킬 설페이트류(sulfates); 예를 들어 데실(decyl), 도데실(do-decyl), 라우릴(lauryl), 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드(stearyl chloride), 브로마이드(bromide) 및 아이오다이드(iodide)와 같은(C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드류; 및 예를 들어 벤질 클로라이드(benzyl chloride) 및 페네틸 브로마이드(phenethyl bromide)와 같은 아릴-(C₁-C₄)알킬 할라이드류와 같은 성분을 사용하여 4급화(quaternised)될 수 있으며, 상기 화학식 I의 수용성 및 유용성 화합물은 둘 다 상기와 같은 염을 이용하여 제조될 수 있다.

상기 언급한 약학적 염은 아세테이트류, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트(besylate), 시트레이트(citrate), 퓨마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 헤미-숙시네이트(hemisuccinate), 히퓨레이트(hippurate), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 이세티오네이트, 만데레이트(mandelate), 메글루민(meglumine), 나이트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 포스포네이트(phosphonate), 파이바레이트(pivalate), 소듐 포스페이트(sodium phosphate), 스테아레이트(stea-rate), 설페이트, 서브살리사레이트(subsalicylate), 타르타르산염(tartrate), 티오말레이트(thiomalate), 토실레이트(tosylate) 및 트로-메스-아민(tro-meth-amine)에서 선택하는 것이 바람직하고, 이에 제한하는 것은 아니다.

상기 화학식 I 및 과련된 화합식(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)의 화합물은 염기성 화합물의 산-부가염은 통상적인 방법으로 염을 형성하는 자유 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산(desired acid)과 접촉시켜 제조된다. 상기 자유 염기는 통상적인 방법으로 염을 염기에 접촉시키고 자유 염기염을 분리하여 재생산될 수 있다. 상기 자유 염기형은 이와 관련된 염 형태와 극성 용매에서 용해도 등과 같은 이러한 물리적 특징에 대해 이의 해당 염 형태와는 특정 양상에서 차이가 있다; 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 각각의 이의 자유 염기 형태에 상응한다.

상기 언급한 바와 같이, 상기 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가(base-addition)염은 예를 들어, 알카리 금속류 및 알칼리토금속 또는 유기 아민(organic amines)와 같은 금속 또는 아민류와 함께 형성될 수 있고, 보다 바람직하게는 상기 금속은, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 상기 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카신, 콜린, 디에탄올-아민(diethanol-amine), 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine) 및 프로카인(procaine)일 수 있다.

상기 화학식(I) 및 관련된 화학식(I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)의 화합물은 산 화합물의 염기-부가염은 통상적인 방법으로 염의 형성을 일으키도록, 충분한 양의 원하는 염기와 자유 산형태을 접촉시켜 제조될 수 있다. 상기 자유 산(free acid)은 통상적인 방법으로 상기 염과 산을 접촉시키고 분리하여 재생산될 수 있다.

상기 자유 산형태는 이와 관련된 염형태와 극성 용매에서 용해도 등과 같은 어떠한 물리적 특징에 대하여 이의 해당 염형태와 특정 양상에서 차이가 있다; 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 다른 면에서, 다른 염은 각각의 이의 자유 산형태에 상응한다.

만약, 상기 화학식(I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)의 화합물이 이러한 형태의 약학적으로 적용가능한 염을 형성하는 능력이 있는 작용기를 하나 이상 포함한다면, 상기 화학식(I)는 다중염(multiple salt)을 더 포함할 수 있다. 상기 전형적이 다중염(multiple salt) 형태는, 예를 들어, 비타르트레이트(bitartrate), 디아세테이트, 디푸마레이트(difumarate), 디메글루민(dimeglumine), 디-포스페이트(diphosphate), 디소듐(disodium) 및 트리하이드로클로라이드(trihydrochloride)를 포함할 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다.

상기 기재된 것에 따라, 이것은 본 발명에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 이, 특히, 이러한 염 형태가 활성 성분의 자유형(free form) 또는 최근에 사용된 활성 성분의 다른 염 형태와 비교하여 개선된 약동학적 특징(pharmacokinetic properties)을 제공한다면, 이의 염 중에서 하나의 형태로 화학식(I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, II, III)의 화합물을 포함하는 활성 성분의 의미로 다루어지는 것으로 볼 수 있다. 활성 성분의 상기 약학적으로 허용가능한 염 형태는 이러한 활성 성분에 초기에는 가지지 않았던 원하는 약동학적 특징을 제공할 수 있고, 체내에서 그 치료적 효과(therapeutic efficacy)에 대한 이러한 활성 성분의 약력학(pharmacodynamics) 상에 긍정적인 영향(positive influence)을 가질 수 있다. 이들의 분자 구조에 따라, 화학식(I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG )의 화합물은 키랄일 수 있고 따라서 다양한 거울상이성질체가 발생할 수 있다. 그러므로, 이들은 광학 활성 형태(optically active form) 또는 라세미(racemic) 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물의 라세미체(racemate) 또는 입체이성질체의 약학적 활성(activity)이 다르기 때문에, 거울상체(enantiomer)를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 중간체도 당업자에게 알려지거나 또는 합성과정에서 이용되는 화학적(chemical) 또는 물리적(physical)으로, 방법에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있다.

라세믹 아민류의 경우에는, 부분입체 이성질체는 광학 활성 분할제(resolving agent)와의 반응에 의한 혼합물에서 형성된다. 적절한 분할제의 예로는, 타르타르산(tartaric acid), 디아세틸타르타르산(diacetyltartaric acid), 디벤조일 타르타르산(dibenzoyl tartaric acid), 만델산(mandelic acid), 말산(malic acid), 젖산(lactic acid), 적절한 N-보호화된 아미노산류(N-protected amino acid)(예를 들어, N-벤조일프로린(N-benzoylproline) 또는 N-벤젠설포닐프로린(N-benzenesulfonylproline)), 또는 다양한 광학 활성 캠퍼설폰산(camphorsulfonic acids)의 R 및 S형와 같은 광학 활성산(active acid)류이다. 또한, 유리한 것은 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신(dinitrobenzoylphenylglycine), 셀루로오스 트리아세테이트(cellulose triacetate) 또는 탄수화물(carbohydrate)의 다른 유도체, 또는, 실리카 겔 상에 고정화된(immobilise) 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머(methacrylate polymer))의 보조로 크로마토그래피적 거울상체 분리(chromatographic enantiomer resolution)이다. 이러한 목적을 위한 적절한 용리액(eluent)은, 예를 들어, 비율이 82:15:3인 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이고, 수용성 또는 알콜성(alcoholic) 용매의 혼합물이다.

더욱이, 본 발명은 적어도 하나의 추가적 약제 활성성분, 바람직하게, 클라드리빈(cladribine)와 같은 다발성 경화증의 치료에 이용되는 약제 또는, 예를 들어, 페그화된(pegylated) 또는 비-페그화된 인터페론(nterferons)과 같은 인터페론(interferon), 바람직하게 인터페론 베타(nterferon beta)와 같은 공동 약제(co-agent) 및/또는 혈관 기능을 개선하는 화합물 또는 면역 조절제와 조합된 화학식(I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)의 화합물의 용도와 관련된다. 상기 면역 조절제는 예를 들어, 핑골리모드; 사이클로스포린, 라파마이신 또는아스코마이신, 또는 이들의 면역 억제 유사체(immunosuppressive analogs), 즉, 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자치오푸렌; 메토트렉세이트; 레플루마이드; 미조리빈; 마이코페노릭 add; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린; 길초산 디플루코르톨론; 디플루프레드네이트; 디프로피온산알클로메타손; 암시노나이드; 암사크린; 아스파라기나아제; 아자티오프린; 바실릭시맙; 디프로피온산 베타메타손; 베타메타손;베타메타손 아세테이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 포스페이트 노디퀴; 길초산 베타메타손; 부데소나이드; 캅토프릴; 클로르메틴 클로르하이드레이트; 클라드리빈; 프로피온산 클로베타졸; 코티손 아세테이트; 코티바졸; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다클리주맵; 닥티노마이신; 데소나이드; 덱소시메다존; 덱사메타손; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 아이소니코틴산(dexamethasone isonicotinate); 덱사메타손 메타설포벤조에이트 소디큐(dexamethasone metasulfobenzoate sodique); 덱사메타손 포스페이트; 덱사메타손 테부테이트;다이클로리손 아세테이트; 독소루비신 클로르하이드레이트; 에피루비신 클로르하이드레이트; 플루클로론 아세토나이드; 플루드로코티손 아세테이트; 플루드록시코티드; 플루메타손 피바레이트; 플루니소라이드; 플루오시노론 아세토나이드; 플루오시노나이드; 플루오코르톨론; 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메토론; 플루프레드나이덴 아세테이트; 플루티카손 프로피오네이트; 젬시타빈 클로르하이드레이트; 할시노나이드; 하이드로코티손, 하이드로코티손 아세테이트, 하이드로코티손 부틸레이트, 하이드로코티손 헤미숙시네이트; 멜파란; 메프레드니손; 메르캅토퓨린; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨; 무로모납-cd3; 미코페놀레이트 모페틸; 파라메타손 아세테이트; 프레드나졸린, 프레드니솔론; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타설포벤조에이트 소디큐; 프레드니솔론 포스페이트 소디큐; 프레드니손; 프레드닐리덴; 리팜피신; 리팜피신 소디퀴; 타크로리무스; 탈리도마이드; 티오테파; 틱소코톨 피발레이트; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토나이드 헤시숙시네이트; 트리암시놀론 베네토아이드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥스아세토나이드; 면역 억제 단클론항체(immunosuppressive monoclonal antibodies), 즉, 백혈구 수용체에 대한 단클론항체,즉, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58 또는 이들의 리간드; 또는 다른 면역 조절 화합물, 즉, CTLA41g, 또는 다른 접착성 분자 저해제, 즉, mAbs 또는 선택 길항제 및 VLA-4 길항제를 포함하는 저분자량 저해제. 바람직한 조성은 사이클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 및 핑골리모드로 이루어질 수 있다. 또한, 인터페론 베타와 같은 이러한 약제는 예를 들어, 피하적(subcutaneous), 근육 내(intramuscular) 또는 경구(oral) 경로를 통해서 수반적으로(concomitantly) 또는 순차적으로(sequentially)으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 인간 및 수의학 분야의 약제로 이용될 수 있다.

다른 양상에서, 본 발명은 S1P₁수용체 신호 형질 도입(signal transduction)의 억제, 활성화(activation), 통제(regulation), 및/또는 조정(modulation)의 역할하는 질병의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)을 위한 약제를 제조하는 분야에서 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염, 호변체, 용매화합물 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.

다른 양상에서, 본 발명은 과민성 면역 반응(overactive immune response)에 관련된 자가 면역 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예상을 위한 약제의 제조에서 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물의 용도를 제공한다.

다른 양상으로, 본 발명은 X가 O 또는 S; R¹이 H, Hal, CF₃, OCF₃, CN 또는 NO₂를 나타낸다;R²가 H; 인 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도를 제공한다.

약학적 제형은 투여 단위 당 미리 결정된 활성 성분의 양을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이와 같은 투여 단위는 치료되는 질병 조건, 약물 투여(administration) 방법 및 나이(age), 몸무게(weight) 및 환자의 상태에 의존하여 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히, 바람직하게 5 mg 내지 100 mg의 본 발명에 의한 화합물을 포함한다. 또는 약학적 제형은 투여 단위 당 미리 결정된 활성 성분의 양을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은 상기 지적한 바와 같이, 일일 투여분 또는 부분-부여(part-dose)분, 또는 활성 성분의 분획(fraction)을 포함하는 것이다. 더욱이, 이런 종류의 약학적 제형은 약학 분야에서 널리 공지된 방법으로 사용하여 제조될 수 있다.

이와 같은 투여 단위는 치료되는 질병 조건, 약물 투여(administration) 방법 및 나이(age), 몸무게(weight) 및 환자의 상태에 의존하여 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히, 바람직하게 5 mg 내지 100 mg의 본 발명에 의한 화합물을 포함한다. 또는 약학적 제형은 투여 단위 당 미리 결정된 활성 성분의 양을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은 상기 지적한 바와 같이, 일일 투여분 또는 부분-부여(part-dose)분, 또는 활성 성분의 분획(fraction)을 포함하는 것이다. 더욱이, 이런 종류의 약학적 제형은 약학 분야에서 널리 공지된 방법으로 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형은 바람직한 적절합 방법으로 통하여 투여에 적합하게 조작될 수 있다. 예를 들어, 경구(oral)(구강(buccal), 또는 혀 밑(sublingual)을 포함하고), 직장(rectal), 코(nasal), 국부(topical)(구강, 혀 밑 또는 투피(transdermal)를 포함하고), 질(vaginal) 또는 비경구(parenteral)(피하, 근육 내, 정맥 투입(intravenous) 또는 피내적(intradermal)) 투여 방법이다. 이와 같은 제형은 약학 분야에서 일반적으로 알려진 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어, 부형제(excipient) 또는 보조약(adjuvant)과 활성 성분의 결합이다.

경구 투여(oral administration)를 위해 조작된 약학적 제형은 분리형 유닛(separate unit)으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 캡슐 또는 타블렛(tablet); 파우더(powders) 또는 과립제(granules); 용액 또는 수용성 또는 비수용성 액체 내에 서스펜션; 식용(edible)폼 또는 폼 식품(foam foods); 또는 수중 유적형(oil-in-water) 액체 에멀전(emulsions) 또는 유중 수적형(water-in-oil)액체 에멀전이다.

그러므로, 예를 들어, 타블렛 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우에는, 활성-성분의 구성은 예를 들어, 에탄올(ethanol), 글리세롤(glycerol), 물 및 이와 유사한 것들과 같은 경구(oral)용, 무독성 및 약학적으로 수용가능한 비활성 첨가제와 결합될 수 있다. 파우더는 화합물을 적절한 미세 크기를 가지도록 분쇄하고 유사한 방식으로 예를 들어, 전분(starch) 또는 마니톨(mannitol)와 같은 먹는(edible) 탄수화물과 같은 약학적 첨가제 혼합물로 혼합되어 제조되어 진다. 맛첨가제(flavour), 방부제(preservative), 분산제(dispersant) 및 염료가 더 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기술된 바와 같이 파우더 혼합물을 제조하고, 여기에 젤라틴 셀형(gelatine shell)을 채워서 제조될 수 있다. 예를 들어, 규산(silicic acid), 탈크(talc), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 칼슘 스테아레이트 또는 고체형의 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)을 고분산시키는 활택제(Glidant) 및 윤활유(lubricants)는 충전 작업(filling operation)이전에 혼합 고체에 첨가될 수 있다. 또한, 예를 들어, 한천(agar-agar), 칼슘 카보네이트(carbonate) 또는 소듐 카보네이트(sodium carbonate)와 같은 붕해제(disintegrant) 또는 솔루빌라이저(solubiliser)는 캡슐화 이후에 약제(medicament)의 능력을 개선하기 위해서 첨가될 수 있다.

추가적으로, 만약 원하거나 또는 필요하다면, 염료(dyes) 뿐만 아니라 적절한 바인더(suitable binder), 윤활유 및 붕해제 등이 혼합물에서 조합될 수 있다. 적절한 바인더는 예를 들어 글루코스(glucose) 또는 베타-락토오스(beta-lactose), 옥수수(maize)로부터 제조된 감미료(sweetener)와 같은 전분, 젤라틴, 천연 설탕,예를 들어 아카시아, 트래거캔스 고무 또는 알긴산 나트튬과 같은 천연 및 합성 고무, 카르복실 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스(waxs) 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 투여 형태(dosage form)에서 이용되는 윤활유는 소듐 올레에트(sodium oleate), 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 벤조에이트(sodium benzoate), 소듐 클로라이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 상기 붕해제는 전분 메틸셀룰로스, 한천(agar), 베네토나이트(bentonite), 크산탄 검(xanthan gum) 및 이와 유사한 것들을 포함하고, 이에 제한하는 것은 아니다. 상기 타블렛은 예를 들어, 혼합 파우더를 제조하고, 상기 혼합물을 과립화(granulating) 또는 건식 가압 성형(dry-pressing)하고, 윤활제(lubricant) 및 붕해제를 첨가하여 타블렛이 형성되도록 전체 혼합물을 가압하여, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이 제조된다. 파우더 혼합은, 상기에 기술된 바와 같이, 희석제 또는 베이스와 함께 적절한 방법으로 혼합된 화합물을 혼련하여 제조될 수 있으며, 선택적으로, 예를 들어, 카르보메틸셀루로즈, 알긴산(alginate), 젤라틴 또는 폴리비닐 필롤리돈과 같은 바인더, 예를 들어, 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어, 사차염(quaternary salt)과 같은 흡수 증진제(absorption accelerator) 및/또는 예를 들어, 벤토나이트(bentonite,), 고령토(kaolin) 또는 디칼슘포스페이트와 같은 흡수제(absorbant)를 사용할 수 있다. 상기 고체 혼합물은 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액(mucilage), 또는 셀로로스(cellulose) 용액과 같은 바인더, 또는 폴리머 물질으로 습윤화하여 과립화되고, 다음으로 체로 걸러진다. 과립화(granulation)하는 다른 방법으로, 상기 고체 혼합물은 타블렛 장치로 통과하여 과립제를 형성하도록 분쇄되어(broken up)되어 비균일 형태의 덩어리(lump)를 획득한다. 상기 과립제는 타블렛 캐스팅 몰드에 끈적거림(sticking)을 방지하기 위해서 스테아르산(stearic acid), 스테아레이트 염(stearate salt), 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 윤화성(lubricate)이 더해진다. 다음으로, 상기 윤화제가 더해진 혼합물은 타블렛을 얻도록 성형되어 진다. 또한, 상기 활성 성분은 자유 유동 비활성(free-flowing inert) 첨가제와 혼합되자마자 바로 과립화(granulation) 또는 건식 성형 단계(dry-pressing step)의 수행 없이 타블렛을 얻을 수 있게 성형된다. 셀락 실링층(shellac sealing layer), 설탕 또는 폴리머 물질층 및 왁스의 글로스 층(gloss layer)을 구성하는 투명(transparent) 또는 불투명(opaque)보호 층이 존재할 수 있다. 염료는 상이한 투여 단위(dosage unit)들 간에 구별을 짓도록 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.

예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)와 같은 경구용 액체는 제공된 분량이 사전 지정된 화합물의 양(pre-specified)을 포함하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 엘릭시르제(elixirs)가 무독성 알콜성 운반체(vehicle)를 사용하여 제조되는 반면에, 적절한 맛을 가진 수용액에서 화합물을 용해하여 제조된다. 서스펜션는 무독성 비히클(vehicle) 내에서 화합물의 분산시켜 제형화될 수 있다. 솔루빌라이저 및 및 유화제(emulsifiers)는 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol)에테르와 같은 용해제 및 유화제(방부제, 페퍼민트유(peppermint oil) 또는 천연 감미료 또는 사카린(saccharin), 또는 다른 인공 감미료와 같은 맛 첨가제 및 이와 유사한 것들이 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 투여 단위 제형은, 만약 원한다면, 마이크로 갭슐 내부에 수용될 수 있다. 상기 제형은 예를 들어, 폴리머 내에 특정 물질, 왁스 및 이와 유사한 것들 내에 임배딩(embedding)하거나 또는 코팅(coating)에 의해 방출이 연장되거나 또는 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.

화학식 I 및 과련된 화학식(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)의 화합물 및 이의 염, 용매화합물 및 이의 생리적 기능성 유도체(physiologically functional derivatives) 및 다른 활성 성분은 예를 들어, 소형 유니라멜라운반체(small unilamellar vesicle), 대형유니라멜라운반체 및 멀티라멜라운반체(multilamellar vesicles)와 같은 리포솜 전달 시스템(liposome delivery systems)의 형태로 투여될 수 있으며, 리포솜은 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아리 아민 또는 예를 들어, 콜레스테롤(cholesterol), 스테아릴아민(stearylamine), 또는 포스파디딜클로린(phosphatidylcholines)와 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

화학식 I 및 과련된 화학식(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG)의 화합물 및 이의 염, 용매화합물 및 이의 생리적 기능성 유도체(physiologically functional derivatives) 및 다른 활성 성분은 화합물 분자가 결합되기 위해서 개별적인 캐리어와 같은 단일 클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 표적화된(targeted) 약제 캐리어로서 가용성 폴리머와 결합될 수 있다. 이와 같은 폴리머는 폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone), 파리란 공중합체(pyran copolymer), 폴리히드록식프로필 메타크릴아미도페놀(polyhydroxypropyl-methacrylamidophenol), 폴리히드록시에틸아스파타미도페놀(polyhydroxyethylaspartamidophenol) 또는 팔미토일 라디컬(palmitoyl radical)에 의해 치환된 폴리에틸렌 옥사이드폴리라이신(polyethylene oxide polylysine)을포함할 수 있다. 더욱이, 상기 화합물은 조절된 약제 방출을 성립하는데 절합한 생분해성폴리머(biodegradable polymers)에 결합될 수 있고, 예를 들어, 폴리젖산(polyactic acid), 폴리-에프시론-카프로락톤(poly-epsilon-caprolactone), 폴리히드록시부틸산(polyhydroxybutyric acid), 폴리-오르소에스터(poly-orthoester), 폴리아세탈(polyacetal), 폴리디히드록시피란(polydihydroxypyrans), 폴리시아노아크레이트(polycyanoacrylate) 및 하이드로겔의 가교결합되거나 또는 양친매성 블럭 공중합체(amphipathic block copolymers)일 수 있다.

경피적 투여(transdermal administration)를 위해 조작된 약학적 제형은 확산, 수용자 피부와 밀접하게 접촉을 위해 비의존성 플라스터(plaster)로서 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 상기 활성 성분은, "Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)"에서 일반적인 용어로 기술된 바와 같이, 이온 토포레시스(iontophoresis)에 의해 상기 플라스터(plaster)로부터 전달될 수 있다.

경피적 투여를 위해 조작된 약학적 화합물(Pharmaceutical compound)은 연고, 크림, 서스펜션, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.

눈의 치료 또는 다른 외부 조직의 치료를 위해서, 예를 들어, 입 및 피부이며, 바람직하게, 상기 제형은 국부의 연고 또는 크림로서 적용된다. 연고 제형의 경우에는, 상기 활성 성분은 파라핀 또는 수온화성크림 베이스(water-miscible cream base) 중 하나와 이용될 수 있다. 또한, 상기 활성 성분은 수중 유적형 크림 베이스 또는 유중 수적형 베이스로 이루어진 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.

눈에 국부적 투여를 위해 조작된 약학적 제형은 인공 눈물(eye drop)을 포함하고, 이것은 활성 성분이 용해되어 있거나 또는 적절한 캐리어, 즉 수용성 용매 내에 분산되어 있다.

입을 통하여 국부 투여를 위해 조작된 약학적 제형은 마름모꼴 캔디(lozenges), 캔디(pastilles) 및 구강 청결제(mouthwashes)을 포함한다.

직장 투여를 위해 조작된 약학적 제형은 좌약(suppositories) 또는 관장제( enemas)형태로 투여될 수 있다.

운반 물질(carrier substance)이 고체인 비강 투여(nasal administration)를 위해 조작된 약학적 제형은, 예를 들어, 20 내지 500 마이크론 범위의 입자크기를 가지는 조분(coarse powder)을 포함하고, 예를 들어, 코에 근접하여 수용된 파우더를 포함하는 용기로부터 기도(nasal passages)를 통한 빠른 흡입식에 의한 스너프(snuff)를 행하게 되는 방식으로 투여된다. 담체로 액체를 사용하는 비강 스프레이(nasal spray) 또는 비강 드롭(nose drop)과 같은 투여를 위한 적절한 제형은 물 또는 오일 내에서 활성-성분 물질을 포함한다.

흡입(inhalation)에 따른 투여를 위한 약학적 제형은 미세한 미립자 가루 또는 막무(mist)를 포함하고, 이것은 에어로졸, 네불라이저(nebulisers) 또는 취입기(insufflator)로 다양한 압축된 디스펜서(pressurised dispenser)형태로 제조될 수 있다.

질 약물투여에 적합한 약학적 제형은 질 좌약(pessaries), 탑폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foams) 또는 스프레이 제형으로 약물 투여될 수 있다.

비경구적 약물투여에 적합한 약학적 제형은 치료되는 수용자의 혈액과 등장성(isotonic)이 되게 하는 형성됨으로써, 산화 방지제(antioxidant), 완충액(buffer), 세균 발육 저지제(bacteriostatics) 및 용질을 포함하는 수용성 및 비수용성 멸균 주입 용액; 및 서스펜션 메디아 및 증점제(thickeners)를 포함하는 수용성 및 비수용성 살균(sterile) 서스펜션을 포함한다. 제형은 1회-복용량 또는 다회 복용량(multidose)용기(container)으로 투여되고, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼(vials)이고, 동결 건조된(lyophilised) 상태에서 보관되고, 또한, 멸균성 캐리어 액체(sterile carrier liquid)의 추가, 예를 들어, 투여의 목적을 위한 물은 이용 이전에 즉각적으로 필요하다.

상기 성분에 따라 제조된 주사액 및 서스펜션은 멸균(sterile) 파우더, 과립제 및 타블렛로 제조될 수 있다.

상기 언급된 특정 성분뿐만 아니라 상기 제형은 제형의 특정 종류에 대해 본 기술 분야에서 일반적인 성분을 더 포함할 수 있다: 그러므로, 예를 들어, 경구적 투여를 위해 적절한 제형은 맛 첨가제를 포함할 수 있다.

동물의 나이 및 무게, 치료를 요구하는 정확한 질병 상태 및 중증도(severity), 제형의 특징 및 약물 투여(administration)의 방법을 포함하는 많은 인자에 의존하는 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물 및 다른 활성 성분의 치료적 유효량(therapeuticall effective amount)은 궁극적으로 치료 의사 또는 수의사에 의해 본질적으로 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 하루당 수용자(포유 동물) 체중의 0.1 내지 100 mg/kg이고, 특히 전형적으로 하루당 몸무게의 1 내지 10 mg/kg이다. 그러므로, 하루당 정확한 양은, 70 kg 몸무게의 성인 포유 동물의 하루당 정확한 양은 일반적으로 70 내지 700 mg 이고, 이러한 양은 하루당 개별적 투여양으로 투여될 수 있고, 또는 일반적으로 하루당 연속적 부분 투여양(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6번)으로 투여될 수 있고, 이것은 전체 하루 투여양과 같다.

염 또는 용매 화합물의 유효량 및 이의 생리적(physiologically) 기능성 유도체의 유효량은 그 자체로서 화합물의 유효량의 분획(fraction)으로 결정될 수 있다.

또한, 본 발명은 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다: 적어도 하나의 화학식의 화합물(I) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 호변체, 염, 용매 화합물 및 입체 이성질체, 이들의 모든 비유로의 혼합물을 포함하고, 적어도 하나의 유효 성분을 더 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 스핑고신 1-포스페이트에 관련된 질환(disorder)로부터 고통받는 대상의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 치료 방법은 화학식 I의 화합물의 유효량(effective amount)을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 본 발명은, 스핑고신-1-포스페이트-1에 관련된 장애가 자가면역 장애(autoimmune disorder) 또는 과도활성 면역 반응(overactive immune response)과 연관되는 질환인 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 면역 조절 이상(immunoregulatory abnomality)으로 부터 고통받는 대상의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 면역 조절 이상을 치료하는데 충분한 양으로 화학식 I의 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게 본 발명은 면역 조절 이상(immunoregulatory abnormality)이 다음으로 이루어진 군에서 선택된 상기 자가 면역(autoimmune) 또는 만성 염증성 질환(chronic inflammatory)인 방법에 관한 것이다: 근육위축가쪽경화증 (ALS), 전신 홍반성 루프, 만성 류마티스 관절염, I 형 당뇨병(type I diabetes mellitus), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 다즙성 간경변(biliary cirrhosis), 포도막염(uveitis), 다발성 경화증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 수포성유천포창(bullous pemphigoid), 사코이드증(sarcoidosis), 건선(psoriasis), 자가 면역 근염(autoimmune myositis), 베게너 육아종증(웨그너 육아종(Wegener's granuloma)tosis), 어린선(ichthyosis), 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy) 및 천식(asthma). 또한, 본 발명은 면역 조절 이상이 골수 또는 장기 이식 거부반응(organ transplant rejection) 또는 이식 편대 숙주 질환(graft-versus-host disease)인 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 면역 조절 이상이 다음의 군에서 선택되는 방법에 관한 것이다: 장기 또는 조직 이식 거부 반응(organ transplant rejection), 이식 거부에 따른 이식 편대 숙주 질환, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 포함하는 자가 면역 신드롬(autoimmune syndromes), 전신 홍반성 루프(systemic lupus erythematosus), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), I 형 당뇨(type I diabetes), 포도막염, 전체(posterior)포도막염, 알레르기성 뇌척수염(allergic encephalomyelitis), 사구체신염(glomerulonephritis), 류마티스성 열(rheumatic fever) 및 감염후 사구체신염(post-infectious glomerulonephritis)을 포함하는 감염후 자가면역 질환(post-infectious autoimmune diseases), 염증 및 각화 이상 피부 질환(inflammatory and hyperproliferative skin diseases), 건선, 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 습진성피부염(eczematous dermatitis), 지루 피부염(seborrhoeic dermatitis), 편평태선(lichen planus), 수포창(pemphigus), 수포성유천포창, 수포성 표피 박리증(epidermolysis bullosa), 두드러기(urticaria), 맥관부종(angioedemas), 염증(vasculitis), 홍반(erythema), 피부 호산성(cutaneous eosinophilia), 홍반성 낭창((lupus erythematosus)), 여드름(acne), 원형 탈모증(alopecia areata), 안구 건조증(keratoconjunctivitis), 결막염(vernal conjunctivitis), 베체트 질병(Behcet's disease)에 관련된 포도막염, 각막염(keratitis), 헤르페르섬 각막염(herpetic keratitis), 원추 각막증(conical cornea), 각막 내피 세포의 영양 불량(dystrophia epithelialis corneae), 각막 혼탁(corneal leukoma), 눈 천포창(ocular pemphigus), 무렌각막궤양(Mooren's ulcer), 공막염(scleritis), 그레이브스 안병증(Graves' opthalmopathy), 희귀난치성질환헬프라인(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 사코이드증, 꽃가루 알러지(pollen allergies), 가역성 폐쇄 기도질환(reversible obstructive airway disease), 기관지 천식(bronchial asthma), 기관지 천식((allergic asthma)), 선천성 천식((intrinsic asthma)), 후천성 천식((extrinsic asthma), 먼지 천식(dust asthma), 만성(chronic) 또는 고질성 천식(inveterate asthma), 후기 천식(late asthma) 및 기관지 과반응성(airway hyper-responsiveness), 기관지염(bronchitis), 위궤양(gastric ulcers), 허혈성(ischemic) 질환 및 혈전증에 의한 혈관 손상(vascular damage caused by ischemic diseases and thrombosis),허혈성 장질환(ischemic bowel diseases), 염증성 장질환, 신생아괴사성장염(necrotizing enterocolitis), 화상에 의한 장 병변(intestinal lesions associated with thermal burns), 복강병(coeliac diseases), 직장염(proctitis), 호산성 위장명(eosinophilic gastroenteritis), 전신비만세포종(mastocytosis), 크론병, 궤양성 대장염, 편두통(migraine), 비염(rhinitis), 습진(eczema), 간질성 신장염(interstitial nephritis), 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 용혈성 요독 증후군(hemolytic-uremic syndrome), 고칼슘뇨증(diabetic nephropathy), 다발성근염(multiple myositis), 급성감염성다발신경염(Guillain-Barre syndrome), 메니에르병(Meniere's disease), 다발성 신경염(polyneuritis), 다발성 신경염(multiple neuritis), 단발성 신경염(mononeuritis), 신경근병증(radiculopathy), 갑상선 기능 항진증(hyperthyroidism), 바세도병(Basedow's disease), 적모구감소증(pure red cell aplasia), 재생불량 빈혈(aplastic anemia), 저형성 범혈구감소증(hypoplastic anemia), 출혈질환 혈소판 장애(idiopathic thrombocytopenic purpura), 자가 면역 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 무과립구증(agranulocytosis),악성 빈혈(pernicious anemia), 거대적아구성빈혈(megaloblastic anemia), 적색맹증(anerythroplasia), 골다공증(osteoporosis), 사코이드증, 섬유증(fibroid lung), 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonia), 피부근염, 기생충성 질환(leukoderma vulgarisis), 어린선 부패균, 광과민반응(photoallergy sensitivity), 피부 T 세포림프종(cutaneous T cell lymphoma), 만성 림프군성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 동맥 경화(arteriosclerosis), 대동맥염증후군(aortitis syndrome), 결절성 다발 동맥염(polyarteritis nodosa), 심근증(myocardosis), 경피증(scleroderma), 웨그너 육아종(Wegener's granuloma), 스조그렌 신드롬(Sjogren's syndrome), 지방과다증(adiposis), 백혈구 생리 호산군(eosinophilic fascitis), 잇몸의 병변(lesions of gingiva), 치주 조직(periodontium), 치조골(alveolar bone), 본질적 양각된 치아(substantia ossea dentis), 사구체신염, 탈모(epilation) 방지 또는 모발 발아(hair germination) 및/또는 모발 발생 및 성장 촉진(promoting hair generation and hair growth)의 제공에 의한 탈모 이완증(alopecia senilis) 또는 남성형탈모증(male pattern alopecia), 근위축증(muscular dystrophy), 농피(pyoderma) and 제라리 증후군(Sezary's syndrome), 애디슨 질환(Addison's disease), 보존(preservation), 이식(transplantation) 또는 허혈(ischemic)질환에 의해 발생하는 장기혈 재관류 손상(ischemia-reperfusion injury), 내독성 쇼크((endotoxin-shock), 위막성대장염(pseudomembranous colitis), 약물(drug) 또는 방사선( radiation)에 의한 대장염(colitis), 급성 성인성 호흡 곤란 증후군(ischemic acute renal insufficiency), 만성신부전증(chronic renal insufficiency), 폐산소(lung-oxygen) 또는 약물(drugs)에 의한 독성감염(toxinosis), 폐암(lung cancer), 폐기종(pulmonary emphysema), 백내장(cataracta), 철분 진폐증(siderosis), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 중독성 황반병증(senile macular degeneration), 유리체 손상(vitreal scarring), 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn), 피부염 홍반성 다변(dermatitis erythema multiforme), 선형 IgA 발로스 피부염(linear IgA ballous dermatitis) 및 시멘트 피부염(cement dermatitis), 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 패혈증(sepsis), 췌장염(pancreatitis), 환경 오염에 의한 질환(diseases caused by environmental pollution),노화(aging), 발암(carcinogenesis), 암종 및 저기 압병증에 의한 전이(metastasis of carcinoma and hypobaropathy), 히스타민(histamine) 또는 뉴코트리엔-C4(Ieukotriene-C4)발생에 의한 질환, 베체트 질환(Behcet's disease), 자가 면역(autoimmune hepatitis), 제 1 답즙성 간경변, 경화성단관염(sclerosing cholangitis), 간내담석증(partial liver resection), 급성간부전 괴사(acute liver necrosis), 독성에 의한 괴사(necrosis caused by toxin), 바이러스성 간염(viral hepatitis), 쇼크(shock), 또는 산소 결핍(anoxia), B형-간염(B-virus hepatitis), 비-A형/비-B형 만성 간염(non-A/non-B hepatitis), 간경변(cirrhosis), 알콜성 간경변(alcohoic cirrhosis), 간성증(hepatic failure), 전격성 간성증(fulminant hepatic failure), 후발성 간성증(late-onset hepatic failure), 급성-만성적 간부전("acute-on-chronic" liver failure), 화학 요법 효과의 증대(augmentation of chemotherapeutic effect), 시토메갈로 바이러스 감염(cytomegalovirus infection), HCMV 감염(HCMV infection), 에이즈(AIDS), 암(cancer), 노인성 치매(senile dementia), 트라우마(trauma), 및 만성 박테리아 전염(chronic bacterial infection).

구현예 1에 있어서, 본 발명은 화학식 IF에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염, 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물에 관한 것이다;

상기 화학식 IF에서,

X은 O, S이고;

R¹은 F, Cl, Br, I에서 선택되며;

R^b는 Ar, Ar-알킬, Het, Het-알킬, 2 내지 12의 C-원자를 가지는 분지환된 선형 알킬로부터 선택되고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 가진 나타낸다. 상기 선형 알킬에서, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³에 의해 치환될 수 있고, 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다;

R^a는 Ar 또는 Het를 나타내며;

R³은 H 또는 A이고;

Ar은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 6 내지 14의 탄소원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 카르보사이클릭 고리를 나타내고;

Het은 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다.

R⁴ 및 R⁵은 Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 아실, 알킬설포닐, 설포닐, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 알킬, 또는 아실, 알킬설포닐 또는 알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.

구현예 2에서, 본 발명은 화학식 IF에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염, 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물에 관한 것이다:

상기 화학식에서,

X은 O, S이고;

R¹은 F, Cl, Br, I에서 선택되며;

R^b는 Ar, Ar-알킬, Het, Het-알킬, A로부터 선택되고;

R^a는 A 또는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화된 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다;

A는 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬이고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 가진 나타낸다. 상기 탄소수 1 내지 12의 알킬에서, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³에 의해 치환될 수 있고, 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다;

Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다;

R³은 H 또는 A이고;

R⁴ 및 R⁵는 Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 아실, 알킬설포닐, 설포닐, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 알킬, 또는 아실, 알킬설포닐 또는 알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.

구현예 3에서, 본 발명은 X가 O인 구현예 1 또는 2인 중 어느 한 항에 따른 화합물에 관한 것이다.

구현예 4에서, 본 발명은 R¹이 F 또는 Br인 구현예 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물에 관한 것이다.

구현예 5에서, 본 발명은 R²가 H 또는 Hal인 구현예 1 내지 4 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 6에서, 본 발명은 R^b, Ar 및 Het가 하기에 기술된 바와 같은 구현예 1 내지 5 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제공한다:

R^b는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³에 의해 치환될 수 있는, Ar, Ar-알킬, Het, 또는 Het-알킬, 분지화 또는 직쇄형 탄소수 1 내지 12의 알킬로부터 선택된다;

Ar는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 6 내지 14의 탄소원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 카르보사이클릭 고리일 수 있다;

Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다.

구현예 7에서, 본 발명은 하기와 같은 구현예 6의 화합물을 제공한다:

Rb는 페닐, 벤질, 사이클로프로필, 피리디닐, Het-알킬이고, 상기 Het이 포폴리노, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐 또는 피레리디닐, 분지화 또는 직쇄형 탄소수 1 내지 12의 알킬로부터 선택되고, 상기 탄소수 1 내지 12의 알킬이 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O에 의해서 치환될 수 있으며; 상기 페닐, 벤질, 피리디닐 또는 Het-알킬기는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.

구현예 8에서, 본 발명은 하기에 기재된 바와 같은 구현예 7에 따른 화합물을 제공한다:

R^b는 페닐, 피리디닐, Het-알킬로부터 선택될 수 있고, 상기 Het이 포폴리노, 분지화된 직쇄형 탄소수 1 내지 12의 알킬일 수 있고, 상기 탄소수 1 내지 12의 알킬에서, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O으로 치환될 수 있으며; 상기 페닐, 피리디닐 또는 Het-알킬기는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.

구현예 9에서, 본 발명은 하기에 기재된 바와 같은 구현예에 따른 화합물을 제공한다:

상기 R⁴ 및 R⁵는 Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 아실, 알킬설포닐, 설포닐, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 알킬, 또는 아실, 알킬설포닐 또는 알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.

구현예 10, 본 발명는 하기에 기술된 바와 같은 구현예 9에 따른 화합물을 제공한다: 상기 R⁴ 및 R⁵가 F, OH, OMe, COOH, COOMe, CF₃, 아세틸, 메틸설포닐, 설포닐, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 메틸, 또는 아세틸, 메틸설포닐 또는 메틸, 피페티디닐, 피페라지닐 또는 피페티디닐 [1,2,4]트리아졸릴로부터 선택되는 Het에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 선택된다.

구현예 11에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a가 H, A, Ar, 또는 Het, R^b가 Het이고, 상기 Het이 피리디닐로부터 선택되는 상기 구현예에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 12에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a가 H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b가 A인 상기 구현예의 화합물을 제공한다.

구현예 13에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a가 H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b가 Het-알킬인 상기 구현예에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 14에서, 본 발은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^a is H, A, Ar, 또는 Het 및 R^b가 아릴인 상기 구현예에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 15에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 A, Ar, Het, OA, NHA, 또는 NA₂, Ar-알킬, 또는 Het-알킬 및 Ra가 A인 상기 구현예에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 16에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 A 또는 Ar, Ra가 A인 상기 구현예에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 17에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 Ar, Ra가 A인 상기 구현예에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 18에서, 본 발명은 X가 O, R²가 H, R¹이 Hal, R^b가 A 및 Ra가 A인 상기 구현예에 따른 화합물을 제공한다.

구현예 19에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염, 및 입체 이성질체, 및 모든 비율로의 이들의 혼합물의 약제로서의 용도를 제공한다.

상기 화학식에서,

X는 O 또는 S이고;;

R¹이 H, Hal, CF₃, OCF₃, CN, 또는 NO₂를 나타내며;

R²가 H, A 또는 Hal이고;

R^a는 H, A, Ar, 또는 Het 이며;

R^b는 A, Ar, Het, OA, NHA, 또는 NA₂, Ar-알킬, 또는 Het-알킬;

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이며;

A는 분지화되거나 또는 직쇄 탄소수 1 내지 12의 알킬이고, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 가진 나타낸다.

상기 탄소수 1 내지 12의 알킬에서, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자는 Hal, OR³, CN 또는 N(R³)₂로 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³에 의해 치환될 수 있고, 또는 S 및/또는 CH=CH- 또는 -C≡C-기에 치환될 수 있다;

Ar는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 될 수 있는 6 내지 14의 탄소원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 카르보사이클릭 고리이다.

Het는 비치환 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이다.

R⁴ 및 R⁵는 Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 퍼플루오로-알콕시, 아실, 알킬설포닐, 설포닐, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 알킬, 또는 아실, 알킬설포닐 또는 알킬에 의해서 선택적으로 치환된 Het-알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.;

R³은 H 또는 A이고.

구현예 20에서, 본 발명은 상기 구현예에 따른 화합물의 약제로서의 용도를 제공한다:

상기 화학식에서,

X는 O 또는 S이고;

R¹은 H, Hal, CF₃, OCF₃, CN 또는 NO₂를 나타내며;

R²는 H이고;

구현예 21에서, 본 발명은 S1P₁수용체 신호 형질 도입(signal transduction)의 억제, 활성화(activation), 통제(regulation), 및/또는 조정(modulation)의 역할하는 질병의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)을 위한 약제를 제조하기 위한 언급한 구현예 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염, 호변체, 용매화합물 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.

구현예 22에서, 본 발명은 스핑고신 1-포스페이트에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제공하기 위한 언급한 구현예 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 염, 호변체, 용매화합물 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물의 용도를 제공한다.

구현예 23에서, 본 발명은 스핑고신 1-포스페이트-(1)에 관련된 장애가 자가 면역 장애 또는 과민성 면역 반응에 관련된 질환인 상기 언급한 구현예의 용도를 제공한다.

구현예 24에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

(i)화학식 IV의 화합물을 획득하도록 베이스의 부재 또는 존재 하에서 극성 용매 내에서 커플링제와 함께 화학식 II 의 화합물과 화학식 III의 화합물이 반응하는 제1 반응 단계;

(ii)온도를 마이크로웨이브의 조사하거나 또는 조사하지 않고 올리고, 적절한 용매 및 적절한 베이스 내에서 화학식 IV의 화합물을 고리화(cyclizing)하는 단계;

구현예 25에서, 본 발명은 커플링제가 EDC, HATU, TBTU에서 선택되는 구현예 24의 제조 방법을 제공한다.

구현예 26에서, 본 발명은 베이스가 피리딘, TEA, DIEA, NMM에서 선택되는 구현예 24의 제조 방법을 제공한다.

구현예 27에서, 본 발명은 용매가 극성 용매, 바람직하게는 MeCN, THF, DMF, DMC 중에서 선택되는 구현예 24의 제조 방법을 제공한다.

바람직한 화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 약 5 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만, 더 바람직하게는 약 0,1 μM 미만의 S1P1 수용체에 결합하기 위한 GTP 에서 EC50을 나타낸다.

다음으로, 본 발명은 실시예로 기술될 것이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 보지 않는다.

화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG에 따른 트리아졸 옥사다이아졸 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 또는 바람직한 실험 조건들이 제시될 것이다. 달리 언급하지 않아도, 다른 실험 조건이 이용될 수도 있다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 용매와 함께 변화될 수 있으나, 이와 같은 반응은 통상적인 최적의 방법을 이용하여 당업자에 의해서 결정될 수 있다.

다음으로, 본 발명은 실시예로 기술될 것이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 관점으로 이해되지 않는다.

화학식 I 및 관련된 화학식에 따른 트리아졸 옥사다이아졸 화합물은 용액상 및 고체상 화학 프로토콜을 둘 다 사용하거나 또는 용액 및 고체상 프로토콜을 혼합한 여러 가지 합성법에 의해서 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.

실시예

하기에 기술된 실험 방법에서 사용된 상업적으로 구입가능한 출발 물질은 달리 언급하지 않는한, Aldrich 또는 Fluka에서 구입되었다.

1-아지도-2-플루오로벤젠(1-Azido-2-fluorobenzene)은 "Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945"에서 기술된 방법에 따라 합성되었다.

하기에 기술된 실시예에서 제시된 HPLC, NMR 및 MS 데이타는 다음의 방법으로 획득되었다.

HPLC 데이타 :

방법 A: HPLC columns: XbridgeTM C8 column 50 mm x 4.6 mm, 2 mL/min의 유속(flow); 0.1% TFA/H2O에서 0.07% TFA/ACN까지의 그라디언트(8min, gradient)

방법 B: HPLC columns: XbridgeTM C8 column 50 mm x 4.6 mm, 유속 1 mL/min;

H2O 암모늄 아세테이트(10 μM, pH 9) - ACN 95:5 내지 0:100의 그라디언트(8 min).

방법 C: HPLC columns: ATLANTIS C18 75×4.6mm 5U, 유속 0.8 mL/min; A-0.1% HCOOH B-ACN

방법 D: HPLC columns: C18 BDS, 50X4.6mm, SC＼307, 유속 0.8 mL/min; A-0.1%TFA, B- ACN: 유속 - 0.8mL/min.

방법 E: HPLC columns: Phenomenex Luna 5 C18(2), 100 x 4.6mm.(Plus guard cartridge), 유속 2 ml/min; 95:5([0.1%(V/V) 폼산/H2O]: [0.1%(V/V) 폼산/MeCN]에서 5:95%([0.1%(V/V) 폼산/H2O] : [0.1%(V/V) 폼산/MeCN])까지의 그라디언트(5 min).

방법 F: HPLC columns: Waters Xterra MS 5 C18, 100 x 4.6mm.(Plus guard cartridge), 유속 2 ml/min; 95:5([10mM 암모늄 바이카보네이트(ammonium bicarbonate)/H2O] : MeCN)에서 5:95%([10mM 암모늄 바이카보네이트/H2O] : MeCN)까지의 그라디언트(5 min).

방법 G: HPLC columns: Waters Sunfire 5 C18, 150 x 4.6mm, 유속 1 ml/min; 95:5([0.1%(V/V) 폼산/H2O] : [0.1%(V/V) 폼산/MeCN])에서 0.1%(V/V) 폼산/MeCN까지의 그라디언트(30 min)

방법 H: HPLC columns: Waters Xterra 5 C18(2), 250 x 4.6mm, 유속 1 ml/min; 95:5([10mM 암모늄 바이카보네이트/H2O] : MeCN)에서 MeCN까지 그라디언트(30 min)

방법 I: HPLC columns: Waters Sunfire 5 C18, 150 x 4.6mm, 유속 1 ml/min;

98:2([0.1%(V/V) 폼산/H2O] : [0.1%(V/V) 폼산/MeCN])에서 0.1%(V/V) 폼산/MeCN까지의 그라디언트(20min).

모든 방법에 대해 UV 감지(UV detection)(맥스 플롯(maxplot)). Polymer Labs ELS-1000을 이용한 Optional ELS detection

질량 스펙트럼:

방법 A: LC/MS Waters ZMD(ESI);

방법 B: LC/MS Waters Acquity, column Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 m 2.1 x 50 mm, 조건: 용매 A(10 mM 암모늄 아세테이트(물) + 5% ACN), 용매 B(ACN),

용매 B(ACN), 3 min 이상, 5% B 내지 100% B 그라디언트, UV 감지(PDA, 230-400 nm) 및 MS 감지(SQ detector, 포지티브 및 네가티브 ESI 모드, cone voltage 30 V).

방법 C: UV detection(HP 또는 Waters DAD, 210-400 nm) 및 MS detection(Micromass ZQ single quadrapole LC-MS, positive 및 negative ESI 또는 APCI modes, cone voltage 25 V).

GC/MS: GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973.

1H- NMR 데이타: 달리 언급하지 않는다면, Bruker DPX-300MHz.

분취 HPLC 정제(preparative HPLC)는 달리 언급하지 않는다면, columns ®PrepMS C18 10 m, 50x300mm를 장착한 HPLC waters Prep LC 4000 System으로 측정되었다. 모든 HPLC 정제는 ACN/H2O 또는 ACN/H2O/HCOOH(0.1%)의 그라디언트로 실시되었다.

질량에 의한 autopurification(mass directed autopurification)으로 실시되었다. 달리 언급하지 않는다면, Sunfire Prep C18 OBD 컬럼 19 x 100 mm 5 m를 장착한 Waters의 Fractionlynx으로 수행되었다. 모든 HPLC 정제는 ACN/H2O 또는 ACN/H2O/HCOOH(0.1%)의 그라디언트로 실시되었다.

마이크로웨이브 화학은 Smith CreatorTM from Personal Chemistry 또는 InitiatorTM Sixty from Biotage의 single mode Microwave reactor Ermrys™ Optimiser로 수행되었다.

중간체 1: 메틸 4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤조에이트

단계 1: 메틸 -4- 시아노 -2- 플루오로벤조에이트

4-시아노-2-플루오로벤조산(1 g; 6.06 mmol)이 MeOH(10 mL) 내에서 부유되었고, 1-(3-다이메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(1.39 g; 7.27 mmol; 1.20 eq.) 및 4-다이메틸아미노피리딘(70 mg; 0.61 mmol; 0.10 eq.)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 농축되고 최종 혼합물은 EtOAc(20 mL)로 채워지고, 0.1N HCl 용액(10 mL), 0.1N NaOH 용액(10 mL) 및 식염수(2x10 mL)으로 세척된 이후에, MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 분리된 고체는 사이클로헥산 및 사이클로헥산/EtOAc(3:1)의 혼합물로 세척된 이후에 건조되고, 황백색 고체의 표제 화합물을 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.12-8.05(m, 2H), 7.87(dd, J = 1.32 Hz, J = 8.10 Hz, 1H), 3.93(s, 3H). GC/MS Rt 3.08 min: 179(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.83 min(Purity: 97%).

단계 2: 메틸 4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤조에이트

단계 1에서 획득된(486.8 mg; 2.72 mmol), 메틸 4-시아노-2-플루오로벤조에이트/EtOH(6 mL)의 용액에 하이드록실아민(0.8 mL; 13.6 mmol; 5 eq.)(50% in water)이 첨가되고, 이 혼합물은 밤새 74℃에서 가열되었다. 냉각한 이후에, 생성물은 침전되었다. 침전물은 여과되고, 진공 하에서 건조되었다. 황백색 고체의 중간체 1(267.10 mg; 46%)을 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 10.09(s, 1H), 7.92(t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 1.70 Hz, J = 8.10 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 1.51, J = 12.81, 1H), 6.05(s, 2H), 3.90(s, 3H). HPLC(Method B) Rt 2.99 min(Purity: 100%).

중간체 2: 메틸 4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-3- 플루오로벤조에이트

단계 1: 메틸 -4- 시아노 -3- 플루오로벤조에이트

4-시아노-3-플루오로벤조산(1 g; 6.06 mmol)는 MeOH(10 mL) 내에서 부유되고, 1-(3-다이메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(1-(3-dimethyl aminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)(1.39 g; 7.27 mmol; 1.20 eq.) 및 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine, 70 mg; 0.61 mmol; 0.10 eq.)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 농축되고 최종 혼합물은 EtOAc(20 mL)로 채워지고, 0.1N HCl 용액(10 mL), 0.1N NaOH 용액(10 mL) 및 식염수(2x10 mL)으로 세척된 이후에, MgSO4로 수분이 제거되고 감압증발되었다. 표제 생성물은 분리되어 황백색 고체(0.95 g; 87%)로 획득되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.16(dd, J = 6.40 Hz, J = 7.91 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 1.50 Hz, J = 9.80 Hz, 1H), 7.97(dd. J = 1.50 Hz, J = 7.91, 1H), 3.95(s, 3H). GC/MS Rt 3.10 min: 179(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.17 min(Purity: 87%).

단계 2: 메틸 4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-3- 플루오로벤조에이트

단계 1에서 획득된 메틸 4-시아노-3-플루오로벤조에이트(834.50 mg; 4.66 mmol)의 abs. EtOH(in abs., 10 mL)와의 용액에 하이드록실아민(1.37 mL; 23.3 mmol; 5 eq.)(50% in water)이 첨가되었고, 혼합물은 밤새 74℃에서 가열되었다. 냉각한 이후에, 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 EtOAc(15 mL)에서 용해되고, 식염수(3x10 mL)로 추출되어, MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 중간체 2는 노란색 고체로 분리되고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.89(s, 1H), 7.92(t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 1.70 Hz, J = 8.10 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 1.51 Hz, J = 12.81 Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 3.92(s, 3H). HPLC(Method B) Rt 2.90 min(Purity: 90%).

중간체 3: 메틸 3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 벤조에이트

단계 1: 메틸 -3-시아노벤조에이트( methyl -4- cyano -2- fluorobenzoate )

4-시아노벤조산(1 g; 6.80 mmol)가 MeOH(10 mL) 내에서 부유되고, 1-(3-다이메틸 아미노프로필)-3-에틸카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(1.56 g; 8.16 mmol; 1.20 eq.) 및 4-다이메틸아미노피리딘(83 mg, 0.68 mmol; 0.10 eq.)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 농축되고 최종 혼합물은 EtOAc(20 mL)로 채워지고 0.1N HCl 용액(10 mL), 0.1N NaOH 용액(10 mL) 및 식염수(2x10 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 표제 생성물은 분리되어, 황백색 고체(0.85 g; 77%)획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.29(d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.18(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.91 Hz, 1H), 3.93(s, 3H). LC/MS: 161.95(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.75 min(Purity: 98%).

단계 2: 메틸 3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 벤조에이트

단계 1에서 획득된 메틸 3-시아노벤조에이트(0.84 g; 5.19 mmol), abs. EtOH(in abs., 10 mL)용액에 하이드록실아민(0.77 mL; 26 mmol; 5 eq.)(50% in water)이 첨가되었다. 혼합물은 가열되었다 밤새 74℃에서 냉각한 이후에, 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(15 mL)에서 용해되고, 식염수(3x10 mL)로 추출되어, MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 중간체 3은 백색 고체(0.84 g; 83%)로 분리되다. 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.81(s, 1H), 8.33(s, 1H) 7.98(t, J = 6.59 Hz, 2H), 7.57(t, J = 7.72 Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 3.91(s, 3H). HPLC(Method B) Rt 1.01 min(Purity: 96%).

중간체 4: 2- 플루오로 -N- 하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 2-플루오로 벤조나이트릴(1 g; 8.26 mmol)로부터 출발하여 중간체 3, 단계 2에서 기재된 방법으로 제조되었다. 무색 오일로 분리되었다(1.098 g; 86%).

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.67(s, 1H); 7.57 - 7.43(m, 2H); 7.29 - 7.22(m, 2H); 5.84(s, 2H). HPLC(Method B) Rt 2.17 min(Purity: 97%).

중간체 5: 2,6- 다이플루오로 -N- 하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 2,6-다이플루오로 벤조나이트릴(1.0 g; 7.19 mmol)로부터 출발하여 중간체 3, 단계 2에서 기재된 방법으로 제조되었다. 회백색 고체로 분리되었다(1.036 g; 84%).

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.61(s, 1H), 7.52(tt, J = 6.59 Hz, J = 8.48 Hz, 1H), 7.17(m, 2H), 6.00(s, 2H). HPLC(Method B) Rt 2.09 min(Purity: 100%).

중간체 6: 2- 플루오로 -N,4- 다이하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 2-플루오로-4-하이드록시벤조나이트릴(500 mg; 3.65 mmol)로부터 출발하여 중간체 3, 단계 2에서 기재된 방법으로 제조되었다. 회백색 고체(534.40 mg; 86%)로 분리되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 10.11(s, 1H), 9.46(s, 1H), 7.34(t, J = 8.67의 Hz, 1H), 6.65- 6.57(m, 2H), 5.67(s, 2H). HPLC(Method B) Rt 1.10 min(Purity: 100%).

중간체 7: tert -부틸 3-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-3- 메톡시페닐 } 프로파노에이트

단계 1: tert -부틸 3-(4- 시아노 -3- 메톡시페닐 ) 아크릴레이트

4-브로모-2-메톡시 벤조나이트릴(4-bromo-2-methoxy benzonitirle, 10 g, 0.047 mol), tert-부틸아크릴레이트(27.6 mL, 0.188 mol) 및 트리에틸아민(19.6 mL, 0.141 mol)/dry 아세토나이트릴(100 mL)의 혼합물은 10분 동안 질소로 퍼징되고, 다음에, 팔라듐 아세테이트(1.05 g, 0.0047 mol) 및트리페닐 포스핀(1.23 g, 0.0047 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 환류되고(90℃, 48h), 진공 하에서 농축되었다. 잔여물은 실리카겔 (60-120mesh)을 이용하는 크로마토그래피로 정제되고 용리액으로 pet 에터/에틸아세테이트(pet ether/ethyl acetate)로 용리되었다. 표제 화합물은 노란색 고체로 획득되었다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.56(2H, m), 7.13-7.15(1H, d), 7.05(1H, s), 6.41-6.45(1H, d), 3.95(3H, s), 1.53(9H, s).

단계 2: tert -부틸 3-(4- 시아노 -3- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트

단계 1에서 획득된 tert-부틸 3-(4-시아노-3-메톡시페닐)아크릴레이트(3.5 g)/에틸아세테이트(150 mL) 용액에 카본(500 mg) 위의 팔라듐이 첨가되고, 혼합물은 수소 4 kg 압력 하에서 놓여졌다(12h, RT). 촉매는 여과법으로 제거되고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 백색 고체의 표제 화합물(3.5g, 97%)를 획득하였다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.41-7.43(1H, s), 6.80-6.83(2H, m), 3.88(3H, s), 2.89-2.93(2H, t), 2.51-2.55(2H, t), 1.34(9H, s). LC/MS: 279.1(M+H)+. HPLC(Method C) Rt 2.40 min(Purity: 99.7%).

단계 3: tert -부틸 3-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-3- 메톡시페닐 } 프로파노에이트

중탄산 나트륨(sodium bicarbonate, 1.92 g, 0.023 mol)/물(15 mL) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.6 g, 0.023 mol)의 혼합물에 tert-부틸 3-(4-시아노-3-메톡시페닐) 프로파노에이트(tert-butyl 3-(4-cyano-3-methoxyphenyl) propanoate, 단계 2(6.0 g, 0.023 mol))/메탄올(60 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류되었다(65℃, 12시간). 진공 하에서 농축되었다. 잔여물은 에탄올(100 mL) 내에서 슬러리화되고 여과되었다. 여과액은 진공 하에서 농축되었다. 잔여물은 실리카겔 (60-120mesh)을 이용하는 크로마토그래피로 정제되고, 용리액으로 클로로폼/메탄올이 사용되었다. 백색 고체가 추가 pet 에터/에틸아세테이트을 이용한 재결정으로 획득되고, 백색 고체의 표제 화합물을획득하였다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ 9.33(1H, s), 7.25-7.27(1H, d), 6.91(1H, s), 6.77(1H, d), 5.54(2H, bs), 3.76-3.78(3H, s), 2.77-2.79(2H, t), 2.52-2.54(2H, t), 1.36(9H, s). LC/MS: 295.1(M+H)+. HPLC(Method D) Rt 2.52 min(Purity: 93.5%).

중간체 8: tert -부틸 3-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-3- 메틸페닐 } 프로파노에이트

단계 1: tert -부틸 3-(4- 시아노 -3- 메틸페닐 ) 아크릴레이트

4-브로모-2-메틸 벤조나이트릴(5 g, 0.025 mol), tert-부틸아크릴레이트(15 mL, 0.102 mol), 및 트리에틸아민(10.6 mL, 0.076 mol)/dry 아세토나이트릴(50 mL)의 혼합물에 질소로 퍼징되었다(10 min). 팔라듐 아세테이트(0.286 g, 0.0012 mol) 및 트리페닐 포스핀(0.334 g, 0.0012 mol)이 반응 혼합물에 첨가되고 환류되었다(90℃, 48hrs). 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되었다. 잔여물은 실리카겔 (60-120mesh)을 이용한 컬럼 크로마토 그래피로 정제되고, 용리액으로 pet 에터/에틸아세테이트를 사용하였다. 백색 고체의 표제 화합물(5.3 g, 85%)을 획득하였다.

1H-NMR(DMSO d6, 400MHz) δ 7.84(1H,s), 7.79-7.81(1H, d), 7.69-7.71(1H, d), 7.53-7.57(1H, d), 6.67-6.71(1H, d), 2.49(3H, s), 1.49(9H, s).

단계 2: tert -부틸 3-(4- 시아노 -3- 메틸페닐 ) 프로파노에이트

단계 1에서 획득된 tert-부틸 3-(4-시아노-3-메틸페닐)아크릴레이트 단계 1에서 획득된,(5.3 g)/에틸아세테이트(50 mL) 용액에 팔라듐(carbon, 500 mg)이 첨가되고, 혼합물은 3kg의 수소 가스 압력 하에 놓여졌다(3h, RT). 촉매는 여과법으로 제거되고, 여과액은 진공 하에서 농축되었다. 백색 고체의 표제 화합물(5.2 g, 98%)을 획득하였다.

1H-NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.51-7.53(1H, d), 7.16(1H, s), 7.10-7.12(1H, d), 2.91-2.94(2H, t), 2.53-2.57(2H, t), 2.52(3H, s), 1.42(9H, s). LC/MS: 246.0(M+H)+. HPLC(Method C) Rt 3.23 min(Purity: 96.2%).

단계 3: tert -부틸 3-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-3- 메틸페닐 } 프로파노에이트

표제 화합물은 tert-부틸 3-(4-시아노-3-메틸페닐)프로파노에이트(0.20 g; 0.82 mmol)로부터 출발하여 중간체 3, 단계 2에서 기재된 방법으로 제조되었다. 백색 고체(177.60 mg; 78%)로 분리되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.28(s, 1H), 7.18(d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.04(d, J = 7.77의 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 2.79(t, J = 7.47의 Hz, 2H), 2.51(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.39(s, 9H). LC/MS: 278.90(M+H)+. HPLC(Method B) Rt 2.62 min(Purity: 89%).

중간체 9: 1-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945 에 따라 제조된 1-아지도-2-플루오로벤젠(9.166 g; 66.85 mmol; 1.5 eq.) 및 에틸 아세토아세테이트(5.69 mL; 44.57 mmol; 1 eq.)/abs. EtOH(absolute EtOH, 60 mL)의 용액에 N2, RT에서 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide, 10.48 mL; 133.70 mmol; 3 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 가열되었다(70℃, 5일). 반응 시간 동안, 에틸 아세토아세테이트(2x2 mL; 2x13.37 mmol; 2x0.30 eq.)가 3 및 4일 이후에 첨가되었다. RT로 냉각한 이후에, 5N NaOH 용액(70 mL)이 상기 혼합물에 첨가되었다. 반응물은 교반되고(RT에서 1h 동안), 물이 첨가되었다(70 mL). 혼합물은 Et2O(3 x 70 mL)로 세척되었다. 다음으로, 수용액 층은 1N HCl과 함께 pH 2-3로 산성화되고, EtOAc(3 x 80 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기물 상은 식염수(80 mL)으로 세척되었다.

MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 잔여물은 DCM과 함께 빻아지고 여과되고, 중간체 9의 백색 고체를 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.22(s, 1H), 7.74-7.66(m, 2H), 7.57(t, J = 9.50 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.73 Hz, 1H), 2.37(s, 3H). LC/MS: 222.0(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.24 min(Purity: 98%).

중간체 10: 5-에틸-1-(2- 플루오로페닐 )- 1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945(4.22 g; 30.78 mmol; 1 eq.)에 따라 제조된 1-아지도-2-플루오로벤젠 및 에틸 3-옥소발러레이트(ethyl 3-oxovalerate, 4.83 mL; 33.85 mmol; 1.10 eq.)/EtOH(75 mL)의 용액에 아르곤 하에서 소듐 에톡사이드(4.19 g; 61.55 mmol; 2 eq.)가 조금씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 교반되었다(30분, RT)(65℃, 1시간) 및(밤새, RT). 용매는 감압증발되었다. EtOH(50 mL) 및 5N NaOH 용액(30 mL)이 첨가되고 생성된 혼합물은 교반되었다(RT, 3 h). 혼합물은 물(75 mL)로 묽혀지고, 에터(2x50 mL)로 세척되었다. 0℃로 냉각한 이후에, 수용액 층은 5N HCl 용액으로 산성화되고, 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3 x 50 mL). 혼합된 유기물 층은 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되었다. 농축한 이후에, 고체가 획득되었다. ACN으로 빻아지고, 여과하고 건조하였다. 중간체 10은 황백색 고체로 획득되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.32(s, 1H), 7.84-7.77(m, 2H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.54(t, J = 7.54 Hz, 1H), 2.85(q, J = 7.51, 2H), 1.04(t, J = 7.50 Hz, 3H). LC/MS: 235.94(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.61 min(Purity: 96%).

중간체 11: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산 .

Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945(500 mg; 3.65 mmol; 1 eq.)에 따라 제조된 1-아지도-2-플루오로벤젠 및 메틸 4-메톡시아세토아세테이트(0.520 mL; 4.01 mmol; 1.10 eq.)/abs. EtOH(10 mL)의 용액이 아르곤 분위기에서 소듐 에톡사이드(496.30 mg; 7.29 mmol; 2 eq.)가 조금씩 첨가되었다. 혼합물은 교반되었다(5 h, 70℃, 다음으로 밤새, RT). 5N NaOH 용액(3.65 mL)이 첨가되고혼합물은 교반되었다(1 h, RT). 에스테르 출발 물질이 없으면 LC/MS에 의해서 감지되고, 혼합물은 물(10 mL)로 묽혀지고, 에터(2x10 mL)로 세척되었다. 0℃까지 냉각한 이후에, 수용액 층은 5N HCl 용액으로 산성화되고, 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3x15 mL). 혼합된 유기물 층은 식염수(15 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고. 농축한 이후에, 오일이 획득되고, ACN으로 빻아졌다. 생성된 고체는 여과되고 건조되었다. 중간체 11의 황백색 고체(3.90 g; 54%)가 획득되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.60(s, 1H), 7.80-7.72(m, 2H), 7.62(t, J = 9.23 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.54 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 3.11(s, 3H). LC/MS: 251.95(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.20 min(Purity: 93%).

중간체 12: 5-부틸-1-(2- 플루오로페닐 )- 1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945(548.47 mg; 4 mmol; 1 eq.)에 따라 제조된 1-아지도-2-플루오로벤젠 및 메틸 3-옥소헵타노에이트(0.635 mg; 4.01 mmol; 1.10 eq.)/abs. EtOH(10 mL)용액에 아르곤 분위기에서 소듐 에톡사이드(496.3 mg; 7.29 mmol; 2 eq.)가 조금씩 첨가되었다. 혼합물은 교반되었다(70℃ , 5 h), 다음으로 밤새, RT. 5N NaOH 용액(3.65 mL)이 첨가되고 혼합물은 RT에서 1h 동안 교반되었다. 비누화가 완료되면, 혼합물은 물(10 mL)로 묽혀지고, 에터(2x10 mL)으로 세척되었다. 냉각한 이후에(0℃), 수용액 층은 5N HCl 용액으로 산성화되고, 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3x15 mL). 혼합된 유기물 층은 식염수(15 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고. 농축한 이후에, 중간체 12로 분리되다(오일, 700 mg; 73%) 생성물은 추가 정제 없이 사용된다.

1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 7.66-7.59(m, 1H), 7.50-7.32(m, 3H), 2.93(t, J = 7.91 Hz, 2H), 1.53-1.17(m, 4H), 0.78(t, J = 7.21 Hz, 3H). LC/MS: 263.96(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.34 min(Purity: 72%).

중간체 13: 5- 페닐 -1-(2- 플루오로페닐 )- 1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

소듐 에톡사이드(1.99 g; 29.17 mmol; 2 eq.)는 EtOH(50 mL)에서 용해되었다. 생성된 용액은 N2 분위 하에 놓여졌다. Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945(2 g; 14.59 mmol; 1 eq.)에 따라 제조된 1-아지도-2-플루오로벤젠은 EtOH(15 mL)에서 용해되었다. 에틸 벤조일 아세테이트(3.08 g; 16.04 mmol; 1.10 eq.)가 첨가되었다. 이 용액은 소듐 에톡사이드 용액(RT)에 조금씩 첨가되었다. 혼합물은 교반되었다(5h, 70℃ 및 밤새, RT). 5N NaOH 용액(14.6 mL)이 첨가되고, 혼합물은 교반되었다(RT에서 1h 동안). 혼합물은 물(30 mL)로 묽혀지고, 에터(2x30 mL)으로 세척되었다. 냉각한 이후에(0℃), 수용액 층은 5N 용액 HCl을 산성화되고, 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3x50 mL). 혼합된 유기물 층은 식염수(25 mL)로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되었다. 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 ACN으로 빻아졌다. 여과되고, 진공하에서 건조되었다. 중간체 13을 획득하였다(황백색 고체).

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.21(s, 1H), 7.77(dt, J = 1.63 Hz, J = 7.72 Hz, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.45-7.36(m, 7H). LC/MS: 283.87(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.16 min(Purity: 92%).

중간체 14: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-3-일-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

메틸 니코티노일아세테이트(methyl nicotinoylacetate, 1.29 g; 7.22 mmol; 1.10 eq.)/EtOH(15 mL)의 용액에 1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945 에 따라 제조된(0.90 g; 6.56 mmol; 1 eq.)), 다음으로, 소듐 에톡사이드(0.89 g; 13.13 mmol; 2 eq.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 가열되었고(70℃, 4.5 h), 교반되었다(밤새 at RT). 5N NaOH 용액(6.6 mL)이 EtOH(30 mL)와 함께 첨가되었다. 반응 혼합물은 교반되었다(RT for 2h). 비누화가 완료되면, 혼합물은 물(30 mL)로 묽혀지고 물(30 mL), 에터(2x30 mL)로 세척되었다. 냉각한 이후에( 0℃), 수용액 층은 pH = 6으로 조정되었다(5N HCl 용액), 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3x50 mL). 혼합된 유기물 층은 식염수(50 mL)로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고. 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 ACN과 함께 빻아졌다. 여과되고 건조되었다. 중간체 14를 획득하였다(황백색 고체).

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.39(s, 1H), 8.62(dd, J = 4.88 Hz, J = 1.52 Hz, 1H), 8.58(d, J = 1.59 Hz, 1H), 7.86-7.80(m, 2H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.48-7.42(m, 3H). LC/MS: 284.85(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 1.69 min(Purity: 100%).

중간체 15: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-2-일-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

용액에 에틸 피코리노일아세테이트(0.77 g; 4.01 mmol; 1.10 eq.) 및 (Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945)에 따라 제조된 1-아지도-2-플루오로벤젠(0.50 g; 3.65 mmol; 1 eq.)/EtOH(25 mL)의 용액에 아르곤 분위기에서 소듐 에톡사이드(0.50 g; 7.29 mmol; 2 eq.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 가열되었고(0℃, 4.5 h), 교반되고(3 days, RT). 5 N 용액 NaOH(3.65 mL)이 첨가되고, 반응 혼합물은 교반되었다(2h at RT). 비누화 반응이 완료되면, 혼합물은 물(20 mL)으로 묽혀지고, 에터(2x20 mL)로 세척되었다. 냉각한 이후에(0℃), 수용액 층은 pH = 4로 조정되었다(HCl(5 N)), 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3x30 mL). 혼합된 유기물 층은 식염수(20 mL)로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고. 용매는 감압증발되었고, 생성물은 건조되어, 중간체 15를 획득하였다(황백색 고체).

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.45(s, 1H), 8.47(d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.96(dt, J = 7.96 Hz, J = 1.71 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.68-7.58(m, 2H), 7.47-7.35(m, 3H). LC/MS: 284.74(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.30분(Purity: 100%).

중간체 16: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

에틸 아이소니코티닐아세테이트(0.77 g; 4.01 mmol; 1.10 eq.) 및 1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945(0.50 g; 3.65 mmol; 1 eq.)에 따라 제조된)/EtOH(25 mL)용액에 아르곤 분위기에서 소듐 에톡사이드(0.50 g; 7.29 mmol; 2 eq.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 가열되었다(5 h, 74℃). 밤새, RT에서 교반되었다. 5N NaOH 용액(3.65 mL)이 첨가되고, 생성된 반응 혼합물은 동안 교반되고(2 h, RT). 비누화 반응이 완료되면, 혼합물은 물(20 mL)로 묽혀지고, 에터(2x20 mL)로 세척되었다. 냉각한 이후에(0℃), 수용액 층은 pH = 3.5로 조정되었다(5N 용액 HCl). 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3 x30 mL). 유기물층에서, 침전이 형성되었다. 여과되고, ACN으로 빻아지고, 중간체 16(797.10 mg; 77%)(황백색 고체)를 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.43(s, 1H), 8.64(d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.81(t, J = 7.55 Hz, 1H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.48-7.42(m, 3H). LC/MS: 284.90(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 1.52 min(Purity: 100%).

중간체 17: 에틸 1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이

1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945 에 따라 제조된(25 g; 182.33 mmol; 1 eq.)) 및 에틸 아이소니코티노일아세테이트(ethyl isonicotinoylacetate, 38.04 g; 196.91 mmol; 1.08 eq.)/abs. EtOH(250 ml)용액에 아르곤 분위기에서 소듐 에틸레이트(24.81 g; 364.65 mmol; 2 eq.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 가열되었다(70 ℃, 21h). MTBE(250 mL)이 첨가되고, 서스펜션 여과되었다. 생성된 케익은 MTBE(2 x 100 mL)로 세척되었다. 연한 오렌지색 고체를 획득하였다. 에틸아세테이트(250 mL) 및 0.1N NaOH 용액(400 mL)으로 분리되고, 층은 분리되고, 수용액 상은 에틸아세테이트(250 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기물 상은 1N NaOH 용액으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 여과되고 농축되었다. 중간체 17(황백색 고체)를 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.63-8.61(m, 2H), 7.83-7.75(m, 1H), 7.69-7.59(m, 1H), 7.47-7.38(m, 4H), 4.25(q, J=7.1Hz, 2H), 1.16(t, J=7.1Hz, 3H). LC/MS: 313.2(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 1.98 min(Purity: 99.7%).

중간체 18: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945에 따라 제조된)(500 mg; 3.65 mmol; 1 eq.) 및 메틸 5-메톡시-3-옥소발레르산(5-methoxy-3-oxovalerate, 642.46 mg; 4.01 mmol; 1.10 eq.)/abs. EtOH(10 ml)의 용액에 N2 하에서 소듐 에톡사이드(496.3 mg; 7.29 mmol; 2 eq.)가 적하되었다. 혼합물은 교반되었다( 70 ℃ 5시간 동안, 다음으로, RT, 밤새). 5 N 수용액 용액 NaOH(3.65 mL)이 상기 혼합물에 첨가되고, 교반되었다(RT 1시간 동안). 비누화 반응이 완료되면, 혼합물은 물로 묽혀지고, 에터(2 x 15 mL)로 세척되었다. 냉각한 이후에(0 ℃), 수용액 층은 산성화되고(5 N HCl 수용액), 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3 x 15 mL). 혼합된 유기층은 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고. 농축한 이후에, 다크한 오일이 획득되었다. ACN 내에서 빻아지고, 4℃, 3 시간 동안 보관한 이후네, 여과되고 중간체 18(황백색 고체)을 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.38(s, 1H), 7.82-7.72(m, 2H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 3.45(t, J=6Hz, 2H), 3.11(t, J=6Hz, 2H), 3.04(s, 3H). LC/MS: 266.2(M+H)+; 264.2(M-H)-. HPLC(Method A) Rt 2.51 min(Purity: 93.7%).

중간체 19: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 모폴린 -4- 일메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-카르복실산

단계 1: 메틸 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 모폴린 -4- 일메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트

1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945에 따라 제조된,(500 mg; 3.65 mmol; 1 eq.) 및 메틸 4-클로로아세토아세테이트(823 mg; 5.47 mmol; 1.5 eq.)/모폴린(10 ml)의 용액은 교반되었다(50℃ 밤새). 반응 혼합물은 감압증발되었다. 물이 첨가되고(20 mL), EtOAc로 추출되었다(2 x 20 mL). 혼합된 유기물 상은 추출되었다(3번 HCl 1 N). 혼합된 수용액 상은 NaOH 5N으로 알카리화되고, EtOAc로 추출되었다(3 x 20 mL). 유기물 층은 마그네슘 설페이트 로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 표제 생성물은 다크한 레드 오일로 획득되었다. 더 이상의 정제 없이, 다음 단계에 이용되었다.

HPLC(Method A) Rt 1.81 min.(Purity: 82.5%).

단계 2: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 모폴린 -4- 일메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1에서 획득된 메틸 1-(2-플루오로페닐)-5-(모폴린-4-일메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트(677 mg; 2.11 mmol; 1 eq.)이 MeOH(6 ml), MeOH(6 ml) 및 THF(6 ml) 에서 용해되었다. 소듐 하이드록사이드(2.11 ml; 5 M; 10.57 mmol; 5 eq.)가 첨가되고, 상기 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 소듐 하이드록사이드(2.11 ml; 5 M; 10.57 mmol; 5 eq.)은 혼합물은 교반되었다. 다음에 RT에서 교반되었다. 48 시간 이후에, 반응이 완료되고, HCl 용액(4.22 ml; 5 M; 21.14 mmol; 10 eq.)이 첨가되고, 용매는 감압증발되었다. 생성된 고체는 ACN로 정제되었다. 중간체 19(황백색 고체)를 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 7.85-7.72(m, 2H), 7.65-7.57(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 4.22(br s, 2H), 3.48(br s, 4H), 2.60(br s, 4H). LC/MS: 263.2(M+H)+; 261.2(M-H)-. HPLC(Method A) Rt 1.14 min(Purity: 100%).

중간체 20: N' - 하이드록시 -1H-인돌-5- 카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 5-시아노인돌(2 g; 14.07 mmol; 1 eq.)로부터 출발하여 중간체 3, 단계 2에서 기재된 방법으로 제조되었다. 갈색 고체(2.4 g; 97%)로 되었다.1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.15(s, 1H), 9.36(s, 1H), 7.85(m, 1H), 7.45(dd, J = 1.59 Hz, J = 8.45 Hz, 1H), 7.36-7.33(m, 2H), 6.44(m, 1H), 5.69(s, 2H). LC/MS: 176.1(M+H)+; 174.1(M-H)-(Purity: 98.9%).

중간체 21: 5- 사이클로펜틸 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1: 에틸 5- 사이클로펜틸 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이 트

DBU(2.99 ml; 20.06 mmol; 1.10 eq.)은 DMF(25 ml)에서 용해되었다. 질소 분위 하에 놓여졌다. 3-사이클로펜틸-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(3-Cyclopentyl-3-oxo-propionic acid, Pharmacore, 3.695 g; 20.06 mmol; 1.10 eq.)이 상기 혼합물에 첨가되고, 교반되었다(15 min). 1-아지도-2-플루오로벤젠의 용액(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945에 따라 제조된,(2.5 g; 18.23 mmol; 1 eq.)/DMF(5 mL))이 상온에서 상기 용액에 적하되었다. 혼합물은 교반되었다(90℃, 2 시간). 물(50 mL)이 첨가되고, 냉각된 반응 혼합물 및 수용액 층은 EtOAc로 추출되었다(3 x 50 mL). 혼합된 유기물은 물 및 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물은 노란색 오일로 획득하였다. 더 이상의 정제 없이, 다음 단계에 이용되었다.

LC/MS(Method B): 304.2(M+H)+.

단계 2: 5- 사이클로펜틸 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1에서 획득된, 에틸 5-사이클로펜틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트에서 EtOH에서 용해되었다. NaOH(18 ml; 5 M; 91.16 mmol; 5 eq.)이 첨가되고, 혼합물은 교반되었다(밤새, 상온). 물(50 mL)이 첨가되고,

수용액상은 Et2O(2 x 50 mL)로 세척되었다. 수용액 층은 산성화되고(pH 2까지, HCl 5 N), 추출되었다(EtOAc(2 x 50 mL)). 혼합된 유기물은 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물은 갈색 고체로 획득되었다. 페트로리움 에터 내에서 부유되고, 서스펜션은 몇분 동안 초음파 처리되었다. 여과되고, 페트로리움 에터로 세척되었다. 진공 하에서 건조되어 중간체 21(베이지 고체)를 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.23(br s, 1H), 7.82-7.74(m, 2H), 7.67-7.49(m, 2H), 3.20-3.08(m, 1H), 2.01-1.42(m, 8H). LC/MS(Method B): 276.1(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.92 min(Purity: 98.2%).

중간체 22: 5- 사이클로프로필 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1: 에틸 5- 사이클로프로필 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이 트

DBU(2.99 ml; 20.06 mmol; 1.10 eq.)이 DMF(37.5 ml)에서 용해되고, 질소 분위 하에 놓여졌다. 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(Betapharma, 3.132 g; 20.06 mmol; 1.10 eq.)가 혼합물에 첨가되고, 15 min 동안 교반되었다. 다음으로, 1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945에 따라 제조된)(2.5 g; 18.23 mmol; 1 eq.))/DMF(5 mL) 용액이 상기 용액에 상온에서 적하되었다. 물(50 mL)이 첨가되고, 냉각된 반응 혼합물 및 수용액 층은 EtOAc로 추출되었다(3 x 50 mL). 혼합된 유기물은 물 및 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다 표제 화합물은 갈색 오일로 획득되었다. 더 이상의 정제 없이, 다음 단계에 이용되었다.

LC/MS(Method B): 276.1(M+H)+.

단계 2: 5- 사이클로프로필 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1에서 획득된 에틸 5-사이클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트이 EtOH에서 용해되었다. NaOH(18 ml; 5 M; 91.16 mmol; 5 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 교반되었다(밤새, 상온). 물(50 mL)이 첨가되고, 수용액상은 Et2O(2 x 50 mL)로 세척되었다. 수용액 층은 산성화되고(pH 2까지, HCl 5 N) EtOAc(2 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합된 유기물은 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다 중간체 22는 베이지 고체로 획득되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.19(br s, 1H), 7.81-7.72(m, 2H), 7.66-7.59(m, 1H), 7.54-7.49(m, 1H), 2.04-1.94(m, 1H), 0.91-0.71(m, 4H). LC/MS(Method B): 248.1(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.78 min(Purity: 93.6%).

중간체 23: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1: 에틸 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이 트

탄산칼륨 (2.419 g; 17.50 mmol; 2 eq.)이 DMSO(18 ml)에서 용해되었다. 질소 분위 하에 놓여졌다. 1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945,에 따라 제조된,(1.2 g; 8.75 mmol; 1 eq.)이 DMSO(10 mL)에서 용해되었다 DMSO(10 mL). 에틸 3-(테트라하이드로퓨란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(Pharmacore, 1.793 mg; 9.63 mmol; 1.10 eq.)이 첨가되었다. 이용액은 탄산칼륨 용액에 적하되었다(상온). 혼합물은 교반되었다(70℃ for 3 시간). 물(30 mL)은 혼합물에 첨가되고, EtOAc로 추출되었다(2 x 40 mL). 유기물은 식염수로 세척되었다 식염수, MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물은 갈색 오일로 획득되었다. 더 이상의 정제 없이, 다음 단계에 이용되었다.

HPLC(Method A) Rt 4.14 min(Purity: 86.6%).

단계 2: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1에서 획득된 에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트이 EtOH(150 ml)에서 용해되었다. NaOH(8.75 ml; 5 M; 43.76 mmol; 5 eq.)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 교반되었다(상온 1시간 동안). 혼합물은 물(30 mL)로 묽혀지고, 다이에틸 에터(2 x 40 mL)로 세척되었다. 수용액 층은 산성화되고(pH 2까지, HCl 5 N), 생성물은 EtOAc로 추출되었다(3 x 50 mL). 혼합된 유기물 상은 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 중간체 23은 갈색 오일로 획득되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.21(br s, 1H), 7.76-7.68(m, 2H), 7.52-7.42(m, 2H), 5.56-5.51(t, J= 7.10 Hz, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.02-2.91(m, 1H), 2.45-2.26(m, 1H), 1.91-1.62(m, 3H). HPLC(Method A) Rt 3.10 min(Purity: 93.1 %).

중간체 24: 5-벤질-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1: 메틸 5-벤질-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이 트

DBU(1.33 ml; 8.90 mmol; 1.10 eq.)이 DMF(17 ml)에서 용해되었다. 질소 분위 하에 놓여졌다. 3-옥소-4-페닐-부티르산 메틸 에스테르(Chemcollect, 1.711 g; 8.90 mmol; 1.10 eq.)가 혼합물에 첨가되고, 교반되었다(15 min).(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945,(1.11 g; 8.10 mmol; 1 eq.)에 따라 제조된 1-아지도-2-플루오로벤젠의 DMF(2 mL) 용액이 상기 용액에 상온에서 적하되고, 혼합물은 교반되었다(90℃, 2 시간). 물(30 mL)이 냉각된 반응 혼합물에 첨가되고, 수용액 층은 EtOAc로 추출되었다(3 x 40 mL). 혼합된 유기물은 물 및 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물(노란색 오일)의 실시예를 획득하였다. 더 이상의 정제 없이, 다음 단계에 이용되었다.

LC/MS(Method B): 312.1(M+H)+.

단계 2: 5-벤질-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

메틸 5-벤질-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트, 단계 1에서 획득된, EtOH에서 용해되었다. NaOH(8.10 ml; 5 M; 40.48 mmol; 5 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 교반되었다(밤새, 상온. 물(30 mL). 수용액상은 Et2O(2 x 30 mL)로 세척되었다. 수용액 층은 산성화되고(pH 2까지, HCl 5 N), 추출되었다(EtOAc(2 x 50 mL)). 혼합된 유기물은 식염수로 세척되었다. (MgSO₄)수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물(노란색 오일)의 실시예를 획득하였다. 이것은 페트로리움 에터에 담겨지고, 초음파 처리되었다. 서스펜션 여과되고, 중간체 24(베이지 고체)를 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.43(br s, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.53-7.42(m, 2H), 7.22-7.17(m, 3H), 6.83-6.72(m, 2H), 4.38(s, 2H). LC/MS(Method B): 298.2(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.60 min(Purity: 92.7 %).

중간체 25: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4- 카르복실산

단계 1: 에틸 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이 트

DBU(1.32 ml; 8.82 mmol; 1.10 eq.)이 DMF(16.5 ml)에서 용해되었다. 질소 분위 하에 놓여졌다. 3-옥소-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르(Pharmacore, 1.767 g; 8.82 mmol; 1.10 eq.)가 혼합물에 첨가되고, 교반되었다(15 min). 1-아지도-2-플루오로벤젠 용액이 Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945,(1.1 g; 8.02 mmol; 1 eq.)에 따라 제조된, DMF(15 mL)가 상기 용액에 적하되었다(상온). 반응 혼합물은 교반 되었다(70℃, 2 시간). 물(40 mL)은 반응 혼합물에 첨가되었다. 수용액 층은 EtOAc로 추출되었다(3 x 40 mL). 혼합된 유기물 층은 HCl 0.1N, 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합(노란색 오일) 실시예를 획득하였다. 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

LC/MS(Method B): 320.2(M+H)+.

단계 2: 1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

상기 기술된 단계 1에서 획득된 에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트이 EtOH에서 용해되었다. NaOH(8 ml; 5 M; 40.11 mmol; 5 eq.)가 첨가되었다. 상온에서 교반되었다(2 시간). 물(30 mL)이 혼합물에 첨가되고, Et2O(2 x 30 mL)로 세척되었다. 수용액 층은 산성화되고(pH 2, HCl 5 N), 추출되었다(EtOAc(3 x 40 mL)). 혼합된 유기물은 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물은 갈색 오일로 획득되었다. 이것은 페트로리움 에터에 담겨지고 초음파 처리하였다. 중간체 25를 획득하였다(베이지 고체).

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.38(br s, 1H), 7.81-7.76(m, 2H), 7.68-7.62(m, 1H), 7.56-7.51(m, 1H), 3.87-3.82(m, 2H), 3.28-3.20(m, 3H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.55-1.52(m, 2H). LC/MS(Method B): 292.1(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.66 min(Purity: 99.1 %).

중간체 26: 1-(2- 플루오로페닐 )-5- 아이소프로필 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

단계 1: 에틸 1-(2- 플루오로페닐 )-5- 아이소프로필-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트

DBU(3.6 ml; 24.07 mmol; 1.10 eq.)이 DMF(45 ml)에서 용해되었다. 질소 분위 하에 놓여졌다. 에틸 아이소부틸릴 아세테이트(Aldrich, 3.807 g; 24.07 mmol; 1.10 eq.)가 혼합물에 첨가되고,교반되었다(15 min). 다음으로, 1-아지도-2-플루오로벤젠의 용액(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945,에 따라 제조된(3 g; 21.858 mmol; 1 eq.))/DMF(10 mL)이 상온에서 상기 용액에 적하되었다. 반응 혼합물은 교반되었다(70℃, 5시간 동안). 물(80 mL)이 반응 혼합물에 첨가되었다. 수용액 층은 EtOAc로 추출되었다(2 x 100 mL). 혼합된 유기물은 HCl 0.1N, 식염수으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물은 갈색 오일로 획득되었다. 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.로 수분

LC/MS(Method B): 278.2(M+H)+.

단계 2: 1-(2- 플루오로페닐 )-5- 아이소프로필 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실산

상기 언급한 바와 같이, 단계 1에서 획득된 에틸 1-(2-플루오로페닐)-5-아이소프로필-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이트가 EtOH에서 용해되었다. NaOH(22 ml; 5 M; 109.40 mmol; 5 eq.)이 용액에 첨가되었다. 상온에서 밤새 교반되었다. 물(100 mL)이 혼합물에 첨가되고, Et2O(2 x 100 mL)로 세척되었다. 수용액 층은 HCl 5 N으로 pH 2까지 산성화되고, EtOAc(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기물은 식염수로 세척되었다 식염수, MgSO4로 수분이 제거되고, 진공 하에서 농축되었다. 표제 화합물은 갈색 오일로 획득되었다. petroleum 에터에 담겨져 초음파 처리되었다. 중간체 26을 획득하였다(베이지 고체).

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 13.25(br s, 1H), 7.80-7.75(m, 2H), 7.68-7.61(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 3.29-3.19(m, 1H), 1.25-1.23(d, J=7.05 Hz, 6H). LC/MS(Method B): 250.1(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.48 min(Purity: 97.0 %).

중간체 27: 4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 벤즈아마이드

용액에 4-시아노벤즈아마이드(512 mg; 3.93 mmol)/abs. EtOH(3 mL)에 하이드록실아민(0.8 mL; 12 mmol)(50% in water)이 첨가되었다. 혼합물은 가열되었다(78℃, 18 시간). 혼합물은 "crystallizing dish"에 담겨지고 용매는 감압증발되었다. 잔여물은 과량의 EtOAc, dry MeOH 및 dry MeCN으로 세척되었다. 소수성 프릿을 통과하여 여과되고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 중간체 27로 분리되고, 노란색 고체(513 mg; 79%)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.81(1H, s), 8.01(1H, s), 7.89(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40(1H, s), 5.91(2H, s).

중간체 28: tert -부틸 {4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질} 카바메이트

단계 1: tert -부틸 4- 시아노벤질카바메이트

4-시아노벤질아민 하이드로클로라이드(1.05 g; 6.25 mmol)/물(10 mL) 용액에 소듐 하이드록사이드(0.75 g; 18.75 mmol) 및 di-tert-부틸다이카보네이트(1.49 g; 6.87 mmol)가 첨가되고, 혼합물은 16 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과법에 의해서 수집되고, 진공 오븐 내(40℃, 48 시간)에서 건조되었다. 표제 화합물은 백색 고체(1.35 g; 80%)로 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.62(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.0 Hz), 4.97(1H, s), 4.37(2H, d, J = 6.2 Hz), 1.46(9H, s).

단계 2: tert -부틸 {4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질} 카바메이트

표제 화합물은 tert-부틸 4-시아노벤질카바메이트(1.87 g; 8.06 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기술된 방법으로 제조되었다. 중간체 28은 백색 고체로 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.59(1H, s), 7.64(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42(1H, t, J = 6.2 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.0 Hz), 5.79(2H, s), 4.16(2H, d, J = 6.2 Hz), 1.43(9H, s).

중간체 29: 4-( 아미노설포닐 )- N' - 하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 4-시아노벤젠설폰아마이드(717 mg; 3.94 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기술된 방법으로 제조되었다. 노란색 고체의 중간체 29을 획득하였다. 1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.90(1H, s), 7.89-7.81(4H, m), 7.41(2H, s), 5.97(2H, s).

중간체 30: N' - 하이드록시 -1H- 인다졸 -5- 카르복스이미드아마이드

단계 1: 1H- 인다졸 -5- 카르보나이트릴

마이크로웨이브 바이알 내에서 1H-5-브로모인다졸(400 mg; 2.02 mmol), Pd2(dba)3(79 mg; 009 mmol), S-Phos(89 mg; 0.2 mmol), Zn(CN)2(300 mg; 2.5 mmol)이 DMF/H2O(10 mL, 99:1 v/v)에 용해되었다. 용액은 뚜껑을 덮기 전에 10분동안 N2로 가스를 제거하고, 30분, 150℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열되었다. 반응 완료되자 마자, 반응물은 1 N NaOH(40 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 묽혀졌다. EtOAc 층은 제거되고 MgSO4로 수분이 제거되고, 여과되어 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(silica, 20 g; 5-40% EtOAc/헥산s)획득하였다. 백색 고체의 표제 화합물(251 mg; 86%)을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 10.46(1H, br s), 8.20(2H, d, J = 8.34 Hz), 7.61(2H, s).

단계 2: N' - 하이드록시 -1H- 인다졸 -5- 카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 단계 1에서 획득된 1H-인다졸-5-카르보나이트릴(302 mg; 2.09 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기술된 방법으로 제조되었다. 갈색빛 고체의 중간체 30을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 13.15(1H, s), 9.57(1H, s), 8.13(1H, s), 8.08(1H, s), 7.75(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.8 Hz), 5.84(2H, s). LC/MS(Method C): 177(M + H)+. HPLC(Method H) Rt = 3.24 min(Purity 90.6%).

중간체 31: N' - 하이드록시퓨란 -2- 카르복스이미드아마이드

abs. EtOH(7 mL) 내의 2-플로나이트릴(2-furonitrile, Avocado; 366 mg; 3.94 mmol)용액에 하이드록실아민(5 ml; 20 mmol)(50% in water)이 첨가되었다.

혼합물은 78 ℃, 18 시간 가열되었. 식염수(30 mL)이 첨가되고 EtOH은 진공 하에서 제거되었다. 형성된 고체는 여과법으로 걸러졌다. 물로 세척되고, 건조되어 중간체31의 무색 오일을 획득하였다(413 mg; 83%).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.24(1H, s), 7.45(1H, d, J = 1.7의 Hz), 6.75(1H, d, J = 3.5 Hz), 6.45(1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.97(2H, s).

중간체 32: N' - 하이드록시 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 4-(하이드록시메틸)벤조나이트릴(1.03 g; 7.74 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기술된 방법으로 제조되었다. 중간체 32의 백색 고체(1.15 g; 89%)획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.58(1H, s), 7.70-7.62(2H, m), 7.34(2H, d, J = 8.1 Hz), 5.79(2H, s), 5.23(1H, t, J = 5.6 Hz), 4.54(2H, d, J = 5.6 Hz).

중간체 33: N' - 하이드록시 -3-( 하이드록시메틸 ) 벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 3-(하이드록시메틸)벤조나이트릴(8.43 g; 63.38 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기술된 방법으로 제조되었다. 중간체 33의 백색 고체(9.15 g; 86%)획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.63(1H, s), 7.67(1H, s), 7.58-7.54(1H, m), 7.35(2H, d, J = 4.7의 Hz), 5.82(2H, s), 5.27(1H, t, J = 5.7의 Hz), 4.54(2H, d, J = 5.7의 Hz).

중간체 34: N' ,3- 다이하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 3-하이드록시벤조나이트릴(1.51 g; 12.68 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기술된 방법으로 제조되었다. 중간체 34의 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.60(1H, s), 9.49(1H, s), 7.20-7.16(1H, m), 7.19-7.10(2H, m), 6.80-6.78(1H, m), 5.74(2H, s).

중간체 35: 2- 브로모 -5- 플루오로 - N' - 하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 2-브로모-5-플루오로 벤조나이트릴(1.03 g; 5.15 mmol)로부터 출발하여 중간체 31에 기재된 방법으로 제조되었다. 중간체 35의 백색 고체(1.05 g; 88%)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.57(1H, s), 7.71(1H, dd, J = 8.4, 5.3 Hz), 7.34-7.22(2H, m), 5.89(2H, s).

중간체 36: 1-아세틸- N' - 하이드록시인돌린 -5- 카르복스이미드아마이드

단계 1: 1- 아세토일인돌린 -5- 카르보나이트릴

1-(5-아미노인돌린-1-일)에탄논(Aldrich, 865 mg; 4.91 mmol)/HCl(2.1 M, 2.95 mL) 용액이 아질산나트륨(sodium nitrite, 358 mg; 5.18 mmol으로 처리되고, 혼합물은 0℃, 3 시간 교반되었다. 용액은 소듐 카보네이트(sodium carbonate, 3.12 g; 29.43 mmol)로 중화되었다. 생성된 혼합물은 소듐 시아나이드(sodium cyanide, 519 mg; 10.6 mmol) 및 구리 시아나이드(copper cyanide, 467 mg; 5.21 mmol)/물(4 mL), 0℃의 서스펜션에 첨가되었다. 생성된 서스펜션은 50℃까지 가열되어 30분 동안 교반되고, 0℃로 냉각되어, 침전된 고체는 여과법에 의해서 수집되었다. 수집된 고체는 수용액 아세토나이트릴로 재결정되었다. 표제 화합물은 갈색 고체로 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.16(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72-7.62(2H, m), 4.23-4.11(2H, m), 2.54(3H, t, J = 2.1 Hz), 2.23(3H, s).

단계 2: 1-아세틸- N' - 하이드록시인돌린 -5- 카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 단계 1에서 획득된 1-아세토일인돌린-5-카르보나이트릴(339 mg; 1.82 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기술된 방법으로 제조되었다. 획득하였다.중간체 36의 갈색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.50(1H, s), 8.02(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56(1H, s), 7.50(1H, d, J = 8.5 Hz), 5.73(2H, s), 4.15(2H, q, J = 9.6 Hz), 3.19(2H, q, J = 8.6 Hz), 2.20(3H, s). LC/MS(Method C): 220(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 10.34 min(Purity: 89.4%).

중간체 37: N' - 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르보나이트릴(1.01 g; 6.39 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기재된 방법으로 제조되었다. 중간체 37는 갈색 고체(1.18 g; 96%)로 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.50(1H, s), 7.42(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34(1H, s), 7.07(1H, d, J = 8.0 Hz), 5.72(2H, s), 3.86(2H, s), 2.96(2H, t, J = 5.8 Hz), 2.70(2H, t, J = 5.8 Hz). LC/MS(Method C): 192(M + H)+. HPLC(Method H) Rt 9.30분(Purity: 88.3%).

중간체 38: 2-에틸- N' - 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카르복스이미드아마이드

단계 1: 2-에틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카르보나이트릴

1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르보나이트릴(ABCR; 500 mg; 3.16 mmol)/MeOH(5 mL) 용액에 0℃에서 아세토알데히드(acetaldehyde, 0.51 mL, 8.91 mmol) 및 아세트산(5 ㎕)가 첨가되고, 생성된 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 소듐 시아노보로하이드라이드(218 mg; 3.47 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 5시간 동안 교반되었다. DCM(100 mL) 및 물(20 mL)로 묽혀지고(100 mL), 수용액 층은 DCM으로 추출되었다(3 x 20 mL). 혼합된 유기물은 수분이 제거되었다(MgSO₄ ). 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가되는 방식으로 포함된 페트롤로 용리하고, Biotage 25+M column의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. 표제 화합물은 갈색 오일로 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.39(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33(1H, s), 7.19(1H, d, J = 8.0 Hz), 3.62(2H, s), 2.99-2.90(2H, m), 2.77-2.70(2H, m), 2.66-2.54(2H, m), 1.19(3H, t, J = 7.2 Hz).

단계 2: 2-에틸- N' - 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 단계 1에서 획득된2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카르보나이트릴(351 mg; 1.87 mmol)로부터 출발하여 중간체 27에 기재된 방법으로 제조되었다. 중간체 38의 갈색 오일로 획득되었다(309 mg; 75%).

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.52(1H, s), 7.49-7.39(1H, m), 7.39(1H, s), 7.13-7.06(1H, m), 5.73(2H, s), 3.56(2H, s), 2.86-2.75(2H, m), 2.73-2.60(2H, m), 2.56-2.49(2H, m), 1.16-1.07(3H, m).

중간체 39: 1-아세틸- N' - 하이드록시인돌린 -6- 카르복스이미드아마이드

단계 1: 1- 아세토일인돌린 -6- 카르보나이트릴

표제 화합물은 1-(5-아미노인돌린-1-일)에탄논(Aldrich, 844 mg; 4.79 mmol)로부터 출발하여 1-아세토일인돌린-5-카르보나이트릴에 대해 기술된 방법에 따라 제조되었다. 1-아세토일인돌린-6-카르보나이트릴은 오렌지색 오일로 획득되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.31(1H, s), 7.52-7.45(2H, m), 4.18(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.32-3.23(2H, m), 2.23(3H, s).

단계 2: 1-아세틸- N' - 하이드록시인돌린 -6- 카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 단계 1에서 획득된 1-아세토일인돌린-6-카르보나이트릴(285 mg; 1.53 mmol)로부터 출발하여 중간체 36 단계 2에서 기술된 방법으로 제조되었다. 중간체 39은 갈색 고체로 획득되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.58(1H, s), 8.43(1H, s), 7.32-7.21(2H, m), 5.70(2H, s), 4.14(2H, q, J = 8.4 Hz), 3.17(2H, t, J = 8.8 Hz), 2.20(3H, d, J = 5.4 Hz). LC/MS(Method C): 220(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 10.67 min(Purity: 63.2%).

중간체 40: N' - 하이드록시 -3-( 메틸설포닐 ) 벤젠카르복스이미드아마이드

3-(메틸설포닐)벤조나이트릴(Apollo; 2.7 g; 15 mmol)/abs. EtOH(20 mL)의 용액에 하이드록실아민(5 mL; 75 mmol)(50% in water)이 첨가되었다. 혼합물은 가열되었다(78 ℃에서 18 시간 동안). 식염수(100 mL)가 첨가되고,형성된 고체는 여과법으로 걸러졌다. 물로 세척되고, 건조되어 중간체 40은 백색 고체(2.67 g; 83%)로 획득되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.91(1H, s), 8.25(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.04(1H, dt, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.96-7.93(1H, m), 7.70(1H, t, J = 7.9 Hz), 6.06(2H, s), 3.27(3H, s). LC/MS(Method C): 215(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 1.80 min(Purity: 99.2%).

중간체 41: N' - 하이드록시 -3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤조나이트릴(Maybridge; 488 mg; 2.65 mmol)로부터 출발하여 중간체 31에 기재된 방법으로 제조되었다. 중간체 41은 백색 고체(470 mg; 82%)로 획득되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.68(1H, s), 8.70(1H, s), 8.02(1H, s), 7.67-7.58(2H, m), 7.40(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.83(2H, br s), 5.47(2H, s). LC/MS(Method C): 218(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 1.77 min(Purity: 97.4%).

중간체 42: N' - 하이드록시퓨란 -3- 카르복스이미드아마이드

퓨란-3-카르보나이트릴(Lancaster; 390 mg; 4.2 mmol)/abs. EtOH(5.6 mL)의 용액에 하이드록실아민(1.4 mL; 21 mmol)(50% in water)이 첨가되었다. 혼합물은 78 ℃에서 18 시간 동안 가열되었다. 식염수(25 mL)가 첨가되고, 혼합물은 "crystallizing dish"에 담겨지고 용매는 감압증발되었다. 잔여물은 과량의 EtOAc로 세척되었다. 여과되어 소수성 프릿를 통과하였다. 용매는 진공 하에서 제거되었다.중간체 42는 백색 고체(380 mg; 72%)로 분리되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.41(1H, s), 8.03(1H, s), 7.66(1H, t, J = 1.8 Hz), 6.65(1H, d, J = 1.8 Hz), 5.70(2H, br s).

중간체 43: N' - 하이드록시 -1H-인돌-4- 카르복스이미드아마이드

1H-인돌-4-카르보나이트릴(1.2 g; 8.4 mmol)/abs. EtOH(11.2 mL) 용액이 하이드록실아민(2.8 mL; 42 mmol)(50% in water)으로 첨가되었다. 혼합물은 8 ℃/18 시간 가열되었다. 혼합물은 "crystallizing dish"에 담겨지고, 용매는 감압증발되었다. 잔여물은 EtOAc의 과량으로 세척되었다. 여과되어 소수성 프릿을 통과하고, 용매는 진공 하에서 제거되었다. 중간체 43은 백색 고체(1.41 g; 96%)로 분리되다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 11.17(1H, s), 9.57(1H, s), 7.44(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.35(1H, m), 7.28(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.09(1H, m), 6.86(1H, t, J = 2.4 Hz), 5.69(2H, br s). LC/MS(Method C): 176(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 1.82 min(Purity: 99.6%).

중간체 44: 3-( 아미노설포닐 )- N' - 하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

단계 1: 3- 시아노벤젠설폰아마이드

다이옥세인(dioxane)내의 암모니아 용액 (0.5 M/다이옥세인; 50 mL; 25 mmol)이 3-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드(ABCR; 605 mg; 3 mmol)/다이옥세인(10 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 RT/30분 동안 교반되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고 백색 고체의 표제 화합물(450 mg; 82%)이 생성되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.25(1H, t, J = 1.7의 Hz), 8.18-8.12(2H, m), 7.85(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63(2H, br s). LC/MS(Method C): 181(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 2.42 min(Purity: 99.3%).

단계 2: 3-( 아미노설포닐 )- N' - 하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드

3-시아노벤젠설폰아마이드(420 mg; 2.3 mmol)/abs. EtOH(3 mL)용액에 하이드록실아민(0.8 mL; 12 mmol)(50% in water)이 첨가되었다. 혼합물은 78 ℃/8 시간 가열되었다. 혼합물은 "crystallizing dish"로 부어지고, 용매는 감압증발되었다. 잔여물은 다량의 EtOAc, dry MeOH 및 dry MeCN으로 세척되었다. 여과되고 소수성 프릿을 통과하여 용매는 진공 하에서 제거되었다. 중간체 44는 황백색 고체(357 mg; 72%)로 분리되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.84(1H, s), 8.20(1H, t, J = 1.8 Hz), 7.91-7.81(2H, m), 7.61(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40(2H, br s), 5.96(2H, br s). LC/MS(Method C): 216(M + H)+.

중간체 45: N' - 하이드록시 -2- oxo인돌린 -5- 카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 5-시아노옥소인돌(5-cyanooxindole, Combi-Blocks; 838 mg; 5.3 mmol)로부터 출발하여 중간체 31에 기재된 방법으로 제조되었다. 중간체 45는 황백색 고체(898 mg; 89%)로 획득되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 10.48(1H, br s), 9.46(1H, s), 7.57-7.49(2H, m), 6.82(1H, d, J = 8.0 Hz), 5.71(2H, br s), 3.52(2H, s).

중간체 46: 5- 플루오로 - N' - 하이드록시 -2- 메톡시벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 5-플루오로-2-메톡시벤조나이트릴(801 mg; 5.3 mmol)로부터 출발하여 중간체 31에 기재된 방법으로 제조되었다. 중간체 46은 백색 고체(906 mg; 93%)로 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.56(1H, s), 7.27-7.19(2H, m), 7.14-7.09(1H, m), 5.71(2H, br s), 3.83(3H, s). LC/MS(Method C): 185(M+H)+. HPLC(Method H) Rt 10.19 min(Purity: 99.7%).

중간체 47: N' - 하이드록시 -4-(2-하이드록시에틸) 벤젠카르복스이미드아마이드

표제 화합물은 4-(2-하이드록시에틸)벤조나이트릴(4-(2-hydroxyethyl)benzonitrile, Maybridge; 1.15 g; 7.8 mmol)로부터 출발하여 중간체 31에 기재된 방법으로 제조되었다. 중간체 47은 백색 고체로 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.56(1H, s), 7.60(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.0 Hz), 5.76(2H, s), 4.67(1H, t, J = 5.2 Hz), 3.67-3.61(2H, m), 2.76(2H, t, J = 7.0 Hz). LC/MS(Method C): 181(M+H)+. HPLC(Method H) Rt 7.41 min(Purity: 98.3%).

중간체 48: tert -부틸 {4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]피리딘-2-일} 카바메이트

표제 화합물은 tert-부틸 4-시아노피리딘-2-일카바메이트(Lancaster; 2.19 g; 10 mmol)로부터 출발하여 중간체 31에 기재된 방법으로 제조되었다. 황백색 고체(2.46 g; 98%)의 중간체 48을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 10.00(1H, s), 9.76(1H, s), 8.27(1H, d, J = 5.2 Hz), 8.15(1H, s), 7.29(1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 5.91(2H, br s), 1.51(9H, s).

중간체 49: N' - 하이드록시 -4-(1H- 피라졸 -1- 일메틸 ) 벤젠카르복스이미드아마이드

4-((1H-피라졸-1-일)메틸)벤조나이트릴(Maybridge; 1 g; 5.5 mmol)/abs. EtOH(7 mL) 용액에 하이드록실아민(1.8 mL; 27 mmol)(50% in water)이 첨가되었다. 혼합물은 78 ℃, 18 시간 가열되었다. 식염수(10 mL)가 첨가되고, EtOH은 진공 하에서 제거되었다. 혼합물은 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출되었고, 혼합된 유기물 분획(combined organic fractions )이 소수성 프릿을 통과하였고, 용매는 진공 하에서 제거되었다. 중간체 49는 오렌지색 오일(1.14 g; 96%)로 획득되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.64(1H, s), 7.86(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.22(2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31(1H, t, J = 2.1 Hz), 5.81(2H, br s), 5.38(2H, s). LC/MS(Method C): 217(M+H)+. HPLC(Method H) Rt 10.63 min(Purity: 92.0%).

중간체 50: 에틸 1-(2- 플루오로 페닐)-5-(포폴리노메틸)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이 트

에틸 4-클로로아세토아세테이트(0.93 mL; 6.90 mmol)/모폴린(10 mL)용액에 1-아지도-2-플루오로벤젠(Platz, M. S. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 5938-5945(630 mg; 4.60 mmol 에 따라 제조된)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃, 65 시간 동안 가열되었다. 혼합물은 냉각되고, EtOAc이 첨가되었다(30 mL). 오렌지색 층은 HCl로 pH 3까지 산성화하기 이전에 물로 세척되고(2 x 20 mL), 생성물은 물로 추출되었다(3 x 20 mL). 수용액 층은 pH 9까지 NaOH로 염기화되고, 생성물은 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출되었다. 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가되는 방식으로 포함된 페트롤(petrol)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(Biotage 40+M columnon), 중간체 50의 갈색 오일을 획득하였다.

1H NMR(CDCl3) δ 7.59-7.48(2H, m), 7.34-7.28(2H, m), 4.48(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95(2H, s), 3.34-3.30(4H, m), 2.26(4H, t, J = 4.8 Hz), 1.46(3H, t, J = 7.2 Hz).

중간체 51: N' - 하이드록시 -1H- 벤즈이미다졸 -5- 카르복스이미드아마이드

단계 1: 1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 카르보나이트릴

3, 4-디아미노벤조나이트릴(1.0 g; 7.5 mmol)이 폼산(3 mL) 에서 용해되었다. 100˚C, 1.5 시간동안 가열되었다. 혼합물은 냉각되고, 10% 소듐 하이드록사이드로 중화되었다. 생성된 침전물은 여과법으로 분리되었다. 진공 하에서 건조되어 표제 화합물은 갈색 고체(890 mg; 82%)로 획득되었다.

1H NMR(DMSO-d6) δ 8.50(1 H, s), 8.19(1 H, s), 7.79(1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.62(1 H, dd, J = 8.3, 1.54 Hz). LC/MS(Method C): 144(M+H)+. HPLC(Method F) Rt = 2.14 min(Purity: 99.4%).

단계 2: N' - 하이드록시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 카르복스이미드아마이드

중간체 51은 단계 1에서 획득된 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보나이트릴(887 mg; 6.20 mmol)로부터 출발하여 중간체 3, 단계 2에서 기재된 방법으로 제조되었다. 추가 정제 없이 바로 사용되어지는 회백색 고체(1.09 g; 99%)를 분리하였다.

1H NMR(DMSO-d6) δ 12.55(1H, s), 9.54(1H, s), 8.26(1H, s), 8.02-7.70(1H, m), 7.59(2H, s), 5.82(2H, s). LC/MS(Method C): 177(M+H)+. HPLC(Method H) Rt = 7.34 min(Purity: 99.3%).

중간체 52: Tert -부틸 4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ]-1- 피페리딘카르복실레이트

1-N-Boc-4-시아노-피페리딘(2.103 g; 10 mmol; 1 eq.)이 EtOH(25 ml)에서 용해되었다. 하이드록실아민 50%/워터(2.95 ml; 50 mmol; 5 eq.)가 첨가되었다. 용액은 밤새 환류되었다. 용매는 제거되었다. 잔여물은 에틸아세테이트에 재용해되었다. NaHCO3 및 식염수로 추출한 이후에, 유기추출액은 MgSO4로 수분이 제거되고, 여과되어 농축되었다. 중간체 52이 황백색 고체(2.25 g; 92%)로 획득되었다.

1H-NMR(CDCl3, 300MHz) 7.6(br s, 1H), 4.6(br s, 2H), 4.3-4.0(m, 2H), 2.8-2.55(m, 2H), 2.4-2.2(m, 1H), 1.9-1.8(m, 2H), 1.7-1.4(m, 2H), 1.5(s, 9H). LC/MS(Method A): 242.96(M-H)-.

중간체 53: 에틸 1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-2-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-카르복실레이 트

아르곤 가스 하에서 1-아지도-2-플루오로벤젠(25 g; 182 mmol; 1 eq.) 및 에틸 피코리노일아세테이트(38.04 g; 196.9 mmol; 1.08 eq.)/EtOH(250 ml)이 조금씩(portionwise) 소듐 에톡사이드(24.8 g; 365 mmol; 2 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 70℃, 24h 교반되었다. 서스펜션은 여과되고, 생성된 고체는 EtOH(2x100 mL)으로 세척되었다. 혼합 여과액은 농축되었다. NaOH 1N(400 mL)가 첨가되었다. 잔여물이 에틸아세테이트(2x250 mL)로 추출되었다. 유기물 층은 MgSO4로 수분이 제거되고,중간체 53이 갈색 고체로 획득되었다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) 8.47-8.43(m, 1H), 7.93(dt, J=1.76, 7.80Hz, 1H), 7.84(td, J=1.15, 7.80Hz, 1H), 7.67-7.55(m, 2H), 7.46-7.31(m, 3H), 4.26(q, J=7.11Hz, 2H), 1.18(t, J=7.11Hz, 3H). LC/MS(Method B): 313.2(M+H)+; 309.2(M-H)-. HPLC(Method A) Rt 3.23 min(Purity: 94.8%).

중간체 54: tert -부틸 {3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질} 카바메이트

단계 1: tert - 부틸(3-시아노벤질)카바메이트

3-시아노벤질아민 하이드로클로라이드(1 g; 5.93 mmol; 1 eq.) 및 di-tert-부틸 다이카보네이트(1.42 g; 6.52 mmol; 1.1 eq.)가 DCM(10 ml) 내에서 용해되었다. 트리에틸아민(1.64 ml; 11.86 mmol; 2 eq.)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT 에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 묽혀지고, 유기물층은 물, 수용액 포화 NH4Cl 용액 및 식염수로 세척되고, MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 생성된 크루드 생성물은 플래시 크로마토그래피(SiO2: 30g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 95/5 till 30/70)로 정제되었다. 화합물은 반투명 오일(1.09 g; 79.13 %)로 획득되었다.

1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 7.59-7.39(m, 4H), 4.94(br s, 1H), 3.39-4.31(m, 2H), 1.46(s, 9H). HPLC(Method A) Rt 3.77 min(Purity: 99%).

단계 2: tert -부틸 {3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질} 카바메이트

단계 1에서 획득된 Tert-부틸(3-시아노벤질)카바메이트(1.09 g; 4.69 mmol; 1 eq.)가 abs. EtOH(10 ml)에서 용해되고, 하이드록실아민(1.38 ml; 23.46 mmol; 5 eq.)(50% in water)이 첨가되었다. 혼합물은 50℃, 3h 동안 교반되었다. 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 에틸 아세테이트에서 용해되었다. 유기물층은 식염수(2x15 mL)로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 획득하였다. 백색 고체의 중간체 54(1.09 g; 88 %)를 획득하였다. 표제 화합물의 백색 고체(1.09g, 88 %)를 획득하였다.

1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) 9.62(s, 1H), 7.65-7.51(m, 2H), 7.46-7.23(m, 3H), 5.79(s, 2H), 4.21-4.98(m, 2H), 1.43(s, 9H). HPLC(Method A) Rt 2.08 min(Purity: 98.4%).

실시예 1: 3-[2- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1,2,4- 옥사이아졸

MW 바이알 내에서, 무수 THF(anhydrous THF, 2 mL) 내의 중간체 9(44.24 mg; 0.20 mmol)용액이 N2 분위기에 제조되었다. 트리페닐포스핀 폴리머 바운드(Triphenylphosphine polymer bound)(crosslinked with 2% dvb)(375.00 mg; 0.60 mmol; 3 eq.) 및 트리클로로아세토나이트릴(30 ㎕; 0.30 mmol; 1.50 eq.)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고 마이크로웨이브 반응기 내에서 100℃에서 5분 동안 가열되었다. 냉각한 이후에, 반응 용기가 개봉되고, 무수 THF(2 ml) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(DIEA)(69 ㎕; 0.40 mmol; 2 eq.) 내의 중간체 4(33.91 mg; 0.22 mmol)가 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 15 분동안 150℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고, 용매는 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트), 황백색 고체의 실시예 1을 획득하였다.

1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.21(dt, J = 1.88 Hz, J = 7.54 Hz, 1H), 7.90 - 7.68(m, 4H), 7.62 - 7.49(m, 3H), 2.68(s, 3H). LC/MS: 340.32(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.55 min(Purity: 99%).

실시예 2: 3-[2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

표제 화합물은 중간체 9(44.24 mg; 0.20 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복시미드아마이드(2,5-difluoro-N'-hydroxybenzenecarboximid, amide, JRD-Fluoro, 37.87 mg; 0.22 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트), 건조되어 노란색 고체의 실시예 2를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.86 - 7.80(m, 1H) 7.75 - 7.65(m, 2H), 7.60 - 7.41(m, 4H), 2.53(s, 3H). LC/MS: 357.69(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.65 min(Purity: 100%).

실시예 3: 5-[1-(2- 브로모페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 Zhang, Z.-Y. et al. Magn. Reson. Chem. 1998, 36, 159-460에 따라 제조된 1-(2-브로모페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(56.42 mg; 0.20 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복시미드아마이드(JRD-Fluoro, 37.87 mg; 0.22 mmol)출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 감압증발되었다. 잔여물은 피리딘 내에 담겨지고 옥사다이아졸 형성이 완결되도록 100℃에서 7시간 동안 가열되어, 피리딘은 감압증발되었다. 크루드는 플래시 크로마토그래피(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트)에 의해서 정제되고, 건조되어 노란색 고체의 실시예 3을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.06(dd, J = 1.70 Hz, J = 7.73 Hz, 1H), 8.02-7.97(m, 1H), 7.86(dd, J = 1.89 Hz, J = 7.53 Hz, 1H), 7.80-7.69(m, 2H), 7.63(dt, J = 1.91 Hz, J = 6.58 Hz, 2H), 2.61(s, 3H). LC/MS: 419.93(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.92 min(Purity: 96%).

실시예 4: 3-[2,6- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

표제 화합물은 중간체 9(44.24 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 5(37.87 mg; 0.22 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 THF는 감압증발되었다. 반응 혼합물은 톨루엔(3 mL)에 용해되고 피리딘(0.05 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 마이크로웨이브 반응기에서 45분 동안 150℃에서 가열되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 피리딘(4 mL) 내에 담겨 지고, 100℃에서 4시간 동안 가열되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트), 베이지 고체의 실시예 4를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.89-7.77(m, 3H), 7.71(t, J = 9.42, 1H), 7.59(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.45(t, J = 8.48 Hz, 2H), 2.63(s, 3H). LC/MS: 358.00(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.56 min(Purity: 90%).

실시예 5: 5-[5-에틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3- 페닐 - 1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 10(47.04 mg; 0.20 mmol) 및 N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(Apollo; 29.95 mg; 0.22 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트), 갈색 고체(52 mg; 76%)D의 실시예 5를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.18 - 8.15(m, 2H), 7.92 - 7.82(m, 2H), 7.75 - 7.57(m, 5H), 3.09(qua, J = 7.54 Hz, 2H), 1.18(t, J = 7.54 Hz, 3H). LC/MS: 336.03(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.98 min(Purity: 99%).

실시예 6: 5-[5-에틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 10(47.04 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 4(33.91 mg; 0.22 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 용매는 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트), 황백색 고체의 실시예 6을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.19(dt, J = 1.63 Hz, J = 7.63 Hz, 1H), 7.92 - 7.82(m, 2H), 7.79 - 7.69(m, 2H), 7.62 - 7.49(m, 3H), 3.08(qua, J = 7.54 Hz, 2H), 1.18(t, J = 7.54 Hz, 3H). LC/MS: 354.02(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.84 min(Purity: 100%).

실시예 7: 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[5-에틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

표제 화합물은 중간체 10(47.04 mg; 0.20 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 37.87 mg; 0.22 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 용매는 감압증발되었다. 생성된 고체는 EtOAc 내에 용해되고, Cy가 첨가되었다. 반응 혼합물은 4℃ 밤새 보관되었다. 형성된 고체는 여과되고 cold Cy로 세척되었다. 다음으로 EtOAc(15 mL) 내에 용해되고,(2x10 mL) 및 식염수(10 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고 농축되어 황백색 고체의 실시예 7을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.98 - 7.82(m, 3H), 7.75 - 7.57(m, 4H), 3.08(qua, J = 7.66 Hz, 2 H), 1.17(t, J = 7.54 Hz, 3H). LC/MS: 372.00(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.04 min(Purity: 95%).

실시예 8: 3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 11(50.24 mg; 0.20 mmol) 및 2,4-다이플루오로-N-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 37.87 mg; 0.22 mmol)출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1g)을 통하여 여과되고 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트), 회백색 고체의 실시예 8을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.29(dt, J = 6.40, J = 8.48, 1H), 7.90 - 7.78(m, 2H), 7.71 - 7.54(m, 3H), 7.43(dt, J = 2.64 Hz, J = 8.48 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.22(s, 3H). LC/MS: 387.96(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.78 min(Purity: 97%).

실시예 9: 3-(2- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

표제 화합물은 중간체 11(50.24 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 4(33.91 mg; 0.22 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 95/5 till 60/40), 백색 고체의 실시예 9을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.23(dt, J = 1.63 Hz, J = 7.63 Hz, 1H), 7.90 - 7.65(m, 4H), 7.59 - 7.50(m, 3H), 4.97(s, 2H), 3.22(s, 3H). LC/MS: 369.97(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.62 min(Purity: 100%).

실시예 10: 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 11(50.24 mg; 0.20 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 37.87 mg; 0.22 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통과하여 여과되고 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 60/40). 생성물은 EtOAc 내에 담겨지고(15 mL),(2x10 mL) 및 식염수(10 mL)로 세척되었다. 유기물 층은 MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 생성물은 아이소프로판올로 재결정되고, 백색 고체의 실시예 10을 획득하였다(58.07 mg; 78 %).

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.04 - 7.99(m, 1H) 7.90 - 7.78(m, 2H), 7.79 - 7.54(m, 4H), 4.98(s, 2H), 3.22(s, 3H). LC/MS: 388.01(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.75 min(Purity: 98%).

실시예 11: 3-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

무수 ACN(anhydrous ACN, 4 mL) 내의 중간체 13(84.98 mg; 0.30 mmol; 1 eq.) 용액이 RT에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드 하이드로클로라이드(69.01 mg; 0.36 mmol; 1.20 eq.), 다음으로 2,4-다이플루오로-N-하이드록시-벤젠카르복스이미드아마이드(2,4-difluoro-N-hydroxy-benzenecarboximid amide , JRD-Fluoro, 61.97 mg; 0.36 mmol; 1.20 eq.)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 78℃에서 29 h 동안 교반되었다. 무수 피리딘(Anhydrous pyridin, 2 mL)이 첨가되고 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 교반되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. sat. aq. NaHCO3(2 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되었다. 생성물은 플래시 크로마토그래피(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트)으로 정제되고 건조되어 백색 고체의 실시예 11 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.05(dt, J = 6.53 Hz, J = 8.48 Hz, 1H), 7.89(dt, J = 1.38 Hz, J = 7.63 Hz, 1H), 7.74 - 7.66(m, 1H), 7.64 - 7.46(m, 8H), 7.38(dt, J = 2.26 Hz, J = 8.48 Hz, 1H). LC/MS: 420.09(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.20 min(Purity: 97%).

실시예 12: 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

단계 1: 1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-카르보닐 클로라이드

중간체 13(0.47 g; 1.66 mmol; 1 eq.)이 무수 DCM(anhydrous DCM, 12 mL) 내에 용해되었다. 옥살릴 클로라이드(Oxalyl chloride, 0.15 mL; 1.74 mmol; 1.05 eq.) 및 무수 DMF(anhydrous DMF)의 한 방울이 N2 분위기에서 첨가되었다. 혼합물은 RT에서 4 h 동안 교반되었다. 용매는 감압증발되어 고체의 1-(2-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐 클로라이드를 획득하고 다음 단계에 이용되었다.

단계 2: 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

단계 1에서 획득된 1-(2-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐 클로라이드(60.34 mg; 0.20 mmol; 1 eq.) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 37.87 mg; 0.22 mmol; 1.10 eq.)이 무수 피리딘(4 mL) 내에 용해되었다. 생성된 혼합물은 RT에서 2 h 교반되었다. 완료되지 마자, 반응 혼합물은 1h 동안 환류하면서 가열되고, RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. 물(2x10 mL), 식염수(10 mL)로 세척되고 MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 생성물은 아이소프로판올로 재결정되고 건조되어 실시예 12의 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.89(dt, J = 7.81 Hz, J = 1.49 Hz, 1H), 7.75 - 7.67(m, 2H), 7.63-7.46(m, 9H). LC/MS: 420.02(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.19 min(Purity: 97%).

실시예 13: 3-(2- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

아르곤 가스 분위기의 MW 바이알 내에서 무수 ACN(2 mL) 내의 중간체 13(56.65 mg; 0.20 mmol; 1 eq.)용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(46 mg; 0.24 mmol; 1.20 eq.), 다음으로, 중간체 4(36.99 mg; 0.24 mmol; 1.2 eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고, MW 내에서 15 분 동안 150℃에서 가열되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨지고, sat. aq. NaHCO3(10 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 고체는 아이소프로판올에서 재결정되었다. 백색 고체의 실시예 13을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.00(dt, J = 1.63 Hz, J = 7.44 Hz, 1H), 7.88(t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.75 - 7.67(m, 2H), 7.58 - 7.44(m, 9H). LC/MS: 402.05(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.06 min(Purity: 99%).

실시예 14: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-페닐- 1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 13(56.65 mg; 0.20 mmol) 및 N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(Apollo; 27.23 mg; 0.20 mmol)으로 출발하고, 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압 증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. 유기물층은 sat. aq. NaHCO3(10 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 고체는 아이소프로판올에서 재결정되었다. 건조되어 황백색 고체의 실시예 14를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.02(dd, J = 1.88 Hz, J = 7.54 Hz, 2H), 7.88(t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.74 - 7.46(m, 11H). LC/MS: 384.01(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.13 min(Purity: 99%).

실시예 15: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-페닐- 1,2,4- 옥사다 이아졸

표제 화합물은 중간체 11(50.24 mg; 0.20 mmol) 및 N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(Apollo; 27.23 mg; 0.20 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. 유기물층은 sat. aq. NaHCO3(10 mL)으로 세척되었다. MgSO₄로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 고체는 아이소프로판올에서 재결정되었다. 백색 고체의 실시예 15를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.20 - 8.17(m, 2H), 7.90 - 7.78(m, 2H), 7.72 - 7.65(m, 4H), 7.57(t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 3.23(s, 3H). LC/MS: 351.96(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.75 min(Purity: 100%).

실시예 16: 5-[5-부틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 12(52.65 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 4(30.83 mg; 0.20 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. 유기물층은 sat. aq. NaHCO3(10 mL)으로 세척되었다. MgSO₄로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 잔여물은 아이소프로판올에서 재결정되고, 황백색 고체의 실시예 16을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.18(t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.92 - 7.69(m, 4H), 7.62 - 7.49(m, 3H), 3.10(t, J = 7.72 Hz, 2H), 1.54(quint., J = 7.54 Hz, 2H), 1.25(sext., J = 7.41 Hz, 2H), 0.79(t, J = 7.35, 3H). LC/MS: 382.06(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.43 min(Purity: 99%).

실시예 17: 5-[5-부틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-페닐- 1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 12(52.65 mg; 0.20 mmol) 및 N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(Apollo; 27.23 mg; 0.20 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. 유기물층은 sat. aq. NaHCO3(10 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc, 95/5에서 70/30까지의 그라디언트)에 의해서 정제되고, 노란색 고체의 실시예 17을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.18 - 8.14(m, 2H), 7.93 - 7.87(m, 2H), 7.81 - 7.57(m, 5H), 3.11(t, J = 7.72 Hz, 2H), 1.54(quint., J = 7.35 Hz, 2H), 1.26(sext., J = 7.28, 2H), 0.80(t, J = 7.35 Hz). LC/MS: 364.08(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.55 min(Purity: 99%).

실시예 18: 3- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}페놀

표제 화합물은 중간체 13(56.65 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 6(34.03 mg; 0.20 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. 유기물층은 sat. aq. NaHCO3(10 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc, 90/10에서 50/50까지의 그라디언트). 잔여물은 ACN과 함께 빻아졌다. 핑크빛 고체의 실시예 18을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 10.77(s, 1H), 7.91 - 7.78(m, 2H), 7.73 - 7.66(m, 1H), 7.56 - 7.46(m, 7H), 6.85 - 6.78(m, 2H). LC/MS: 417.98(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.47 min(Purity: 98%).

실시예 19: 메틸 3- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 벤조에이트

표제 화합물은 중간체 13(84.98 mg; 0.30 mmol) 및 중간체 2(76.38 mg; 0.36 mmol; 1.20 eq)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 아이소프로판올에서 재결정되고, 노란색 고체의 실시예 19를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.18(t, J = 7.56 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 8.09 Hz, J= 1.45 Hz, 1H), 7.96(dd, J = 10.95 Hz, J = 1.40 Hz 2H), 7.89(t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.58-7.46(m, 7H), 3.95(s, 3H). LC/MS: 459.90(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.10 min(Purity: 93%).

실시예 20: 메틸 3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 벤조에이트

표제 화합물은 중간체 13(84.98 mg; 0.30 mmol) 및 중간체 3(69.91 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 아이소프로판올에서 재결정되고 백색 고체의 실시예 20을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.58(t, J = 1.51 Hz, 1H), 8.28(dt, J = 7.86 Hz, J = 1.41 Hz, 1H), 8.21(dt, J = 7.98 Hz, J = 1.41 Hz, 1H), 7.89(t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.79(t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.75-7.67(m, 1H), 7.59-7.46(m, 7H), 3.96(s, 3H). LC/MS: 441.82(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.13 min(Purity: 95%).

실시예 21: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3- [3-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ] -1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 13(56.65 mg; 0.20 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤즈아미독심(JRD-Fluoro, 49 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 아이소프로판올에서 재결정되고, 노란색 고체의 실시예 21을 획득하였다.

H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.32(d, J = 7.86 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.05(d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.89(t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.59-7.46(m, 7H). LC/MS: 451.92(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.66 min(Purity: 91%).

실시예 22: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 13(56.65 mg; 0.20 mmol) 및 N'-하이드록시-2-메톡시벤젠카르복스이미드아마이드(N'-hydroxy-2-methoxybenzenecarboximidamide, Tyger; 39.88 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 아이소프로판올에 용해되었다. 침전물이 형성되고 여과되었다. 이것은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었다(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 그라디언트 90/10에서 70/30까지), 백색 고체의 실시예 22을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.91-7.90(m, 2H), 7.83-7.46(m, 9H), 7.28(d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.15(dt, J = 7.45 Hz, J = 1.02 Hz, 1H), 3.91(s, 3H). LC/MS: 413.91(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.75 min(Purity: 98%).

실시예 23: 2- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤조산

단계 1: 메틸 2- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 벤조에이트

표제 화합물은 중간체 13(84.98 mg; 0.30 mmol) 및 중간체 1(76.38 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 아이소프로판올에서 재결정되고, 황백색 고체의 표제 화합물을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.14(t, J = 7.77의 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.05 Hz, J= 1.53 Hz, 1H), 7.91-7.86(m, 2H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.58-7.46(m, 7H) 3.94(s, 3H). LC/MS: 459.89(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.18 min(Purity: 99%).

단계 2: 2- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤조산

단계 1에서 획득된 메틸 2-플루오로-4-{5-[1-(2-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤조에이트(71.30 mg; 0.16 mmol; 1 eq.)는 MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL)에 용해되었다. 5N 소듐 하이드록사이드 용액 (0.16 mL; 0.80 mmol; 5 eq)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. HCl(0.1N, 10 mL) 및 식염수(2x10 mL)로 세척되고, MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 황백색 고체의 실시예 23(57.20 mg; 83%)을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 13.64(s, 1H), 8.11(t, J = 7.08 Hz, 2H), 7.96-7.81(m, 3H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.58-7.46(m, 7H). LC/MS: 445.92(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.43 min(Purity: 97%).

실시예 24: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일}벤조산

단계 1: 메틸 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일} 벤조에이트

표제 화합물은 중간체 13(84.98 mg; 0.30 mmol) 및 메틸 4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]벤조에이트(Maybridge; 69.91 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 아이소프로판올에서 재결정되고, 백색 고체의 표제 화합물을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.18(m, 4H), 7.88(t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.58-7.46(m, 7H), 3.94(s, 3H). LC/MS: 442.05(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.16 min(Purity: 100%).

단계 2: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일] -1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤조산

단계 1에서 획득된메틸 4-{5-[1-(2-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤조에이트(67.50 mg; 0.15 mmol; 1 eq.)은 MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL)에 용해되었다. 5N 소듐 하이드록사이드 용액(0.15 mL; 0.75 mmol; 5 eq)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 RT에서 밤새 교반 되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 EtOAc(10 mL)에 담겨졌다. HCl(0.1N, 10 mL), 식염수(2x10 mL)으로 세척되고, MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 백색 고체의 실시예 24(60.70 mg; 93%)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 13.34(s, 1H), 8.15(m, 4H), 7.89(t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.58-7.46(m, 7H). LC/MS: 427.93(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.38 min(Purity: 96%).

실시예 25: 3-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 14(56.85 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 4(36.99 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30), 백색 고체의 실시예 25를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.77(d, J = 1.59 Hz, 1H), 8.73(dd, J = 4.89 Hz, J = 1.59 Hz, 1H), 8.05(dt, J = 7.95 Hz, J = 1.94 Hz, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 7.77-7.68(m, 2H), 7.59-7.44(m, 5H). LC/MS: 402.50(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.97 min(Purity: 96%).

실시예 26: 3-[4-[3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플 루오로페 닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 14(56.85 mg; 0.20 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 41.31 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압 증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30)되고, 백색 고체의 실시예 25를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.77(d, J = 1.50 Hz, 1H), 8.74(dd, J = 4.88 Hz, J = 1.64 Hz, 1H), 8.05(dt, J = 7.87의 Hz, J = 1.92 Hz, 1H), 7.93(dt, J = 7.80 Hz, J = 1.59 Hz, 1H), 7.77-7.66(m, 2H), 7.61-7.50(m, 5H). LC/MS: 420.94(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.16 min(Purity: 99%).

실시예 27: 2-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 15(56.85 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 4(36.99 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30)되고, 황백색 고체의 실시예 27을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.56(d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.15-8.00(m, 3H), 7.81-7.66(m, 3H), 7.58-7.43(m, 5H). LC/MS: 402.86(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.53 min(Purity: 99%).

실시예 28: 2-[4-[3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 15(56.85 mg; 0.20 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 41.31 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30).분리된 생성물은 ACN에서 재결정되었다. 황백색 고체의 실시예 28을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.56(d, J = 4.71 Hz, 1H), 8.15-8.04(m, 2H), 7.81-7.43(m, 8H). LC/MS: 420.86(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.66 min(Purity: 100%).

실시예 29: 3-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일] -1,2,4-옥 사다 이아졸-3-일}-3- 메톡시페닐 )프로판산

단계 1: Tert -부틸 3-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-3- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트

표제 화합물은 중간체 13(56.65 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 7(70.64 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30), 황백색 고체의 표제 화합물을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.88(m, 1H), 7.75(d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.72-7.66(m, 1H), 7.55-7.45(m, 7H), 7.15(s, 1H), 7.01(dd, J = 7.90 Hz, J = 1.33 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.92(t, J = 7.53 Hz, 2H), 2.63(t, J = 7.55 Hz, 2H), 1.41(s, 9H). LC/MS: 541.90(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.57 min(Purity: 91%).

단계 2: 3-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일}-3- 메톡시페닐 )프로판산

단계 1에서 획득된 Tert-부틸 3-(4-{5-[1-(2-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸-3-일}-3-메톡시-페닐)프로파노에이트(32 mg; 0.06 mmol; 1 eq.)은 DCM(0.40 mL)에 용해되었다. 트리플루오로아세트산(44 μl; 0.59 mmol; 10 eq.)이 0℃에서 첨가되었다. 반응물 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 감압증발되었고 백색 고체의 실시예 29(27.40 mg; 96%)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.90-7.85(m, 1H), 7.77-7.66(m, 2H), 7.56-7.45(m, 7H), 7.16(s, 1H), 7.01(d, J = 7.92 Hz, 1H), 2.93(t, J = 7.64 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.59 Hz, 2H). LC/MS: 485.79(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.25 min(Purity: 93%).

실시예 30: 3-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일}-3- 메틸페닐 )프로판산

단계 1: Tert -부틸 3-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-3- 메틸페닐 ) 프로파노에이트

표제 화합물은 중간체 13(113.30 mg; 0.40 mmol) 및 중간체 8(133.61 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 플래시 크로마토그래피로 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30), 황백색 고체의 표제 화합물을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 7.91-7.82(m, 2H), 7.73-7.62(m, 1H), 7.57-7.46(m, 7H), 7.30-7.25(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.88(t, J = 7.56 Hz, 2H), 2.58(m, 2H), 1.40(s, 9H). LC/MS: 526.10(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 6.12 min(Purity: 91%).

단계 2: 3-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일}-3- 메틸페닐 )프로판산

단계 1에서 획득된 Tert-부틸 3-(4-{5-[1-(2-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸-3-일}-3-메틸-페닐)프로파노에이트(43.6 mg; 0.08 mmol; 1 eq.)이 DCM(0.60 mL) 내에 용해되었다. 트리플루오로아세트산(61.5 ㎕; 0.83 mmol; 10 eq.)가 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 ACN에서 재결정되었다. 실시예 30의 백색 고체(32.7 mg; 85%)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 12.16(s, 1H), 7.85-7.77(m, 2H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.54-7.43(m, 7H), 7.29-7.23(m, 2H), 2.86(t, J = 7.44 Hz, 2H), 2.60-2.57(m, 2H). LC/MS: 469.95(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.71 min(Purity: 97%).

실시예 31: 4-[4-[3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 16(56.85 mg; 0.20 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 41.31 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30), 백색 고체의 실시예 31을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.75(m, 2H), 7.92(dt, J = 7.50 Hz, J = 1.57의 Hz, 1H), 7.77-7.69(m, 2H), 7.62-7.59(m, 4H), 7.52(t, J = 8.67의 Hz, 2H). LC/MS: 420.89(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.00 min(Purity: 100%).

실시예 32: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 16(56.85 mg; 0.20 mmol) 및 중간체 4(36.99 mg; 0.24 mmol)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 70/30), 황백색 고체의 실시예 32를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.75(m, 2H), 7.99(dt, J = 7.50 Hz, J = 1.71 Hz, 1H), 7.92(dt, J = 7.63 Hz, J = 1.64 Hz, 1H), 7.78-7.68(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.55-7.45(m, 4H). LC/MS: 402.84(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.84 min(Purity: 96%).

실시예 33: 3- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤조산

단계 1: 메틸 3- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 벤조에이트

표제 화합물은 중간체 13(84.98 mg; 0.30 mmol) 및 중간체 2(76.38 mg; 0.36 mmol; 1.20 eq)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고 잔여물은 아이소프로판올에서 재결정되고, 표제 화합물의 노란색 고체를 획득하였다.

단계 2: 3- 플루오로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 페닐 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤조산

단계 1에서 획득된 메틸 3-플루오로-4-{5-[1-(2-플루오로페닐)-5-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸-3-일} 벤조에이트(57.90 mg; 0.13 mmol; 1 eq.)는 MeOH(3 mL) 및 THF(3 mL) 내에 용해되었다. 5N소듐 하이드록사이드 용액(0.13 mL; 0.65 mmol; 5 eq)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 RT에서 밤새 교반되었다. 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 EtOAc(10 mL) 내에 담겨졌다. HCl(0.1N, 10 mL) 및 식염수(2x10 mL)으로 세척되고, MgSO4로 수분이 제거되고, 감압증발되었다. 황백색 고체(49.30 mg; 88%)의 실시예 33을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 13.66(s, 1H), 8.15(t, J = 7.55 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.94-7.86(m, 2H), 7.74-7.67(m, 1H), 7.59-7.46(m, 7H). LC/MS: 402.50(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.97 min(Purity: 99%).

실시예 34: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-3-페닐- 1,2,4- 옥사다이아졸

RT에서 dry ACN의 용액에 중간체 9(100 mg; 0.45 mmol; 1.00 eq.)가 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(104 mg; 0.54 mmol; 1.20 eq.), 다음으로, N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(Apollo; 73.87 mg; 0.54 mmol; 1.20 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 RT, 30분 교반되었다. 혼합물은 120℃ 밤새 가열되었다. RT로 냉각한 이후에, 용매는 감압증발되었다. 잔여물 EtOAc 내에 담겨지고(20 mL), sat. aq. NaHCO3(2 mL)으로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 농축한 이후에, 잔여물은 아이소프로판올로부터 재결정으로 정제되었다. 실시예 34의 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 300MHz) 8.23-8.20(m, 2H), 7.66-7.35(m, 7H), 2.71(s, 3H). LC/MS: 322.06(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.70 min(Purity: 93%).

실시예 35: 5-[1-(2- 브로모페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 Zhang, Z.-Y. et al. Magn. Reson. Chem. 1998, 36, 159-460에 따라 제조된 1-(2-브로모페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(50 mg; 0.18 mmol) 및 중간체 4(30.05 mg; 0.19 mmol)로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 방법으로 제조되었다. 반응 혼합물은 여과되어 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 25g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트), 백색 고체의 실시예 35를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.21(dt, J = 1.88 Hz, J = 7.54 Hz, 1H), 8.06(dd, J = 1.88 Hz, J = 7.54 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 1.88 Hz, J = 8.54 Hz, 1H), 7.87 - 7.69(m, 3H), 7.58 - 7.49(m, 2H). LC/MS: 401.14(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.77 min(Purity: 100%).

실시예 36: 5-[5-에틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3- [3-(트리플루오로메틸) 페닐] -1,2,4-옥사다이아졸

용액에 중간체 10(47.04 mg; 0.20 mmol), 무수 THF(2 mL) 및 무수 ACN(2 mL)용액에 아르곤 가스 하에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드 하이드로클로라이드(42.17 mg; 0.22 mmol; 1.10 eq.), 다음으로, 3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미독심(JRD-Fluoro, 40.83 mg; 0.20 mmol; 1 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 RT, 7h 동안 교반되고,60℃에서 밤새 가열되었다. N-에틸다이아이소프로필아민(75 ㎕; 0.44 mmol; 2.20 eq.)이 첨가되고, 혼합물은 MW 내에서 150℃에서 20 min 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g) 을 통하여 여과되었다. ACN으로 세척되었다. 여과액은 SCX SPE column(1 g)를 통과하고, ACN으로 세척되었다. 혼합된 여과액은 감압증발되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 95/5 till 70/30) 건조되었다. 생성된 고체는 ACN(1 mL)으로 빻아지고 여과되어 백색 고체의 실시예 36을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.47(d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.09(d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.97 - 7.82(m, 3H), 7.73(t, J = 8.85 Hz, 1H), 7.60(t, J = 7.72 Hz, 1H), 3.09(q, J = 7.54 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.54 Hz, 3H). LC/MS: 404.03(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.52 min(Purity: 99%).

실시예 37: 5-[5-에틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

중간체 10(47.04 mg; 0.20 mmol; 1 eq.)/무수 THF(2 mL) 및 무수 ACN(2 mL), 용액에 아르곤 분위기에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노-프로필) 카르보다이이미드 하이드로클로라이드(42.17 mg; 0.22 mmol; 1.10 eq.), 다음으로,N'-하이드록시-2-메톡시벤젠카르복스이미드아마이드(Tyger; 33.24 mg; 0.20 mmol; 1 eq)가 첨가되었다. 혼합물은 교반되었다(7의 H, RT 및 밤새, 60℃). N-에틸다이아이소프로필아민(7 5 ㎕; 0.44 mmol; 2.20 eq.)이 첨가되고 용액은 가열되었다(150℃, 20 min. MW). 반응 혼합물은 NH2 SPE column(1 g)을 통하여 여과되었다. ACN으로 세척하였다. 여과액은 SCX SPE column(1 g)을 통과하고 ACN으로 세척하였다. 여과액은 감압증발되었고, 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 95/5 till 70/30), 생성된 오일은 ACN(1 mL) 내에 담겨지고,물이 첨가되었다. 침전물은 여과되고, 실시예 37(황백색 고체)을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.02(dd, J = 1.32 Hz, J = 7.72 Hz, 1H), 7.91 - 7.82(m, 2H), 7.75 - 7.57(m, 3H), 7.32(d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.54 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.06(q, J = 7.54 Hz, 2H), 1.17(t, J = 7.54 Hz, 3H). LC/MS: 366.01(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.63 min(Purity: 97%).

실시예 38: 5-[1-(2- 브로모페닐 )-5- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아 졸-4-일]-3- 펜틸 -1,2,4-옥 사다 이아졸

옥살릴 클로라이드(355 ㎕; 2.00 M; 0.71 mmol; 2.00 eq.) 용액에 Zhang, Z.-Y. et al. Magn. Reson. Chem. 1998, 36, 159-460에 따라 제조된 1-(2-브로모페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(100 mg; 0.35 mmol; 1.00 eq.)/dry DCM(1 mL)용액에 적하되고, 다음으로, 2 drops of dry DMF가 두 방울이 첨가되었다. 30분, RT 이후에, 혼합물은 진공 하에서 농축되었다. 잔여물은 아르곤 가스 하에서 dry 톨루엔(3.00 mL)에 용해되었다. N-하이드록시헥사이미드아마이드(N-Hydroxyhexanimidamide, Tyger, 55.4 mg; 0.43 mmol; 1.20 eq.)가 첨가되었다. 다음으로, dry Py(500 ㎕)가 첨가되었다. 혼합물은 가열되었다(140℃, 7의 H), RT까지 냉각되었다. 혼합물은 HCl 1M(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)으로 분리되었다. 유기층은 HCl 1M(3 x 15 mL), sat. aq. NaHCO3(5 mL), 식염수(5 mL)으로 세척되고 수분이 제거되었다(MgSO₄). 생성물은 분취 HPLC으로 정제되었다. 실시예 38을 획득하였다(무색 오일).

LC/MS: 376.02(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 5.25 min(Purity: 98%).

실시예 39 : 4-{[4-[3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일] 메틸 } 모폴린

표제 화합물은 중간체 19(61.26 mg; 0.2 mmol; 1 eq) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 41.31 mg; 0.24 mmol; 1.2 eq)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고, 잔여물 DCM에서 용해되고, 식염수로 세척되었다. 수용액 상은 DCM으로 추출되었다. 혼합된 유기물 상은 MgSO4로 수분이 제거되고, 크루드 생성물이 획득되었다. 노란색 오일의 실시예를 획득하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc 90/10에서 50/50까지의 그라디언트)로 정제되었다. 실시예 39을 획득하였다(연한 핑크 고체).

1H NMR(DMSO-d6) δ 7.86-7.80(m, 1H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.36-7.26(m, 2H), 7.20-7.15(m, 2H), 4.13(br s, 2H), 3.38(br s, 4H), 2.36(br s, 4H). LC/MS: 443.2(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.82 min(Purity: 98.4%).

실시예 40 : 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

MW 바이알 내에서, 중간체 17(418.5 mg; 1.34 mmol; 1 eq.)이 톨루엔(4 ml) 내에서 부유되고, N'-하이드록시-2-메톡시벤젠카르복스이미드아마이드(Tyger; 245 mg; 1.47 mmol; 1.1 eq.), 다음으로,탄산칼륨 (203.7 mg; 1.47 mmol; 1.1 eq.)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 서스펜션은 가열되었다(180 ℃, 10 min, MW). 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고, DCM으로 묽혀지고, 물 및 식염수로 세척되었다. 유기물층은 MgSO4로 수분이 제거되고, 여과 및 감압증발되어 다크한 오일을 획득하였다. 이것은 아이소프로판올으로 빻아지고, 생성된 고체는 여과되고, 실시예 40을 획득하였다(백색 고체, 416.2 mg; 75%).

1H NMR(DMSO-d6) δ 8.75(dd, J = 4.3; 1.7의 Hz, 2H), 7.92(dt, J = 7.7; 1.5 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 7.7; 1.7의 Hz, 1H), 7.78-7.68(m, 1H), 7.65-7.43(m, 5H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.15(dt, J = 7.5; 0.9 Hz, 1H), 3.91(s, 3H). LC/MS: 415.3(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 3.53 min(Purity: 98.4%).

실시예 41 : 4-[1-(2- 플루오로페닐 )-4-(3-피리딘-4-일-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(200 mg; 0.64 mmol; 1 eq.) 및 N'-하이드록시피리딘-4-카르복스이미드아마이드(96.6 mg; 0.70 mmol; 1.1 eq.)로부터 출발하여 실시예 40에 기재된 방법으로 제조되었다. 생성된 크루드 생성물은 iPr2O/ACN/MeOH 혼합물10/1/1로 재결정되고 백색 고체의 실시예 41을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.87(dd, J = 4.6; 1.6 Hz, 2H), 8.77(dd, J = 4.6; 1.5 Hz, 2H), 7.97-7.89(m, 3H), 7.79-7.69(m, 1H), 7.63(dd, J = 4.5; 1.6 Hz, 2H), 7.57-7.47(m, 2H). LC/MS: 386.3(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.39 min(Purity. 99.2%)

실시예 42 : 3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일}피리딘

중간체 16(91.87 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)의 나트륨염이 질소 하에서 무수 ACN(5 mL)에서 용해되었다. 서스펜은 -40℃까지 냉각되었다. 아이소부틸 클로로폼메이트(41 ㎕; 0.32 mmol; 1.05 eq.)이 ACN(0.5 mL)에서 용해되었다. 상기 서프펜션 내로 적하되었다. 반은 혼합물은 교반되었다(-40℃, 1.5 시간). 피리드-3-일-아미독심(Tyger, 49.4 mg; 0.36 mmol; 1.2 eq.)이 ACN(4 mL) 및 THF(1mL) 내에 용해되고, 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응물은 천천히 온도가 상승되고, 2시간 이후에 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 무수 ACN(2 ml) 및 Py(2 ml) 내에 담겨졌다. 서스펜션은 가열되고(MW at 150℃, 15 min), 용매는 감압증발되되었다. 잔여물은 물(20 mL) 내에 담겨졌다. 생성물은 DCM으로 추출되었다(3x20 mL). 혼합된 유기물 층은 식염수로 세척되었다. MgSO4로 수분이 제거되고, 가감감압증발되었다. 생성된 크루드 생성물은 플래시 크로마토그래피로 정제되었다(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 20/80). 다음으로, 아이소프로판올로 재결정되고, 실시예 42 를 획득하였다(백색 고체).

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 9.17(dd, J = 2.3; 0.8 Hz, 1H), 8.85(dd, J = 4.9; 1.7의 Hz, 1H), 8.76(dd, J = 4.3; 1.7의 Hz, 2H), 8.40-8.34(m, 1H), 7.93(dt, J = 7.6; 1.5 Hz, 1H), 7.79-7.60(m, 4H), 7.57-7.48(m, 2H). LC/MS: 386.3(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.54 min(Purity: 97.1%).

실시예 43 : 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1H-인돌

표제 화합물은 중간체 17(200 mg; 0.64 mmol; 1 eq.) 및 중간체 20(123.41 mg; 0.70 mmol; 1.10 eq.)로부터 출발하여 실시예 40에 기재된 방법으로 제조되었다. 생성된 크루드 생성물은 플래시 크로마토그래피(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 till 30/70)로 정제되었다. 이것은 아이소프로판올로 재결정되었다. 황백색 고체의 실시예 43을 획득하였다.

1H NMR(DMSO-d6) δ 11.50(s, 1H), 8.77(dd, J = 4.5; 1.7의 Hz, 2H), 8.27-8.23(m, 1H), 7.92(dt, J = 7.7; 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.69(m, 2H), 7.66-7.47(m, 6H), 6.66-6.61(m, 1H). LC/MS: 424.3(M+H)+; 422.3(M-H)-. HPLC(Method A) Rt 3.72 min(Purity: 99.3%).

실시예 44 : 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 18(79.6 mg; 0.3 mmol; 1 eq) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤젠카르복스이미드아마이드(JRD-Fluoro, 62 mg; 0.36 mmol; 1.2 eq.)로부터 출발하여 실시예 13에 기술된 방법으로 제조되었다. 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 DCM 내에서 용해되고, 식염수로 세척되었다. 수용액 상은 DCM으로 추출되었다. 혼합된 유기물 상은 MgSO4로 수분이 제거되어 크루드 생성물을 획득하였고, 플래시 크로마토그래피(SiO2: 10g; 사이클로헥산/EtOAc gradient from 90/10 to 30/70)로 정제되었다. 생성된 고체는 iPrOH로부터 재결정되고, 진공 하에서 건조되었다. 백색 고체의 실시예 44를 획득하였다.

1H NMR(DMSO-d6) δ 8.00-7.92(m, 1H), 7.89-7.78(m, 2H), 7.74-7.53(m, 4H), 3.60(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39-3.31(m, 2H), 3.06(s, 3H). LC/MS: 402.2(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 4.90 min(Purity: 99.2%).

실시예 45 : 2-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(200 mg; 0.64 mmol; 1 eq.) 및 N'-하이드록시피리딘-2-카르복스이미드아마이드(96.6 mg; 0.70 mmol; 1.1 eq.)로부터 출발하여 실시예 40에 기재된 방법으로 제조되었다. 생성된 크루드 생성물은 DCM에 담져지, 물 및 식염수로 세척되었다. 유기물층은 MgSO4로 수분이 제거되고, 여과되어 감압증발되었다. 크루드 생성물은 아이소프로판올로 재결정되었다. 백색 고체의 실시예 45 를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 300MHz) 8.84-8.79(m, 1H), 8.76(dd, J = 4.5; 1.6 Hz, 2H), 8.13-8.01(m, 2H), 7.97-7.88(m, 1H), 7.79-7.59(m, 4H), 7.57-7.46(m, 2H). LC/MS: 386.3(M+H)+. HPLC(Method A) Rt 2.84 min(Purity: 97.3%).

실시예 46: 3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시에틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘

MW 바이알 내에서 무수 ACN(2 mL)의 중간체 18(80 mg; 0.3 mmol)용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(80.5 mg; 0.42 mmol), N'-하이드록시니코틴이미드아마이드(Tyger, 49 mg; 0.36 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 18 h 동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고 마이크로웨이브 반응기에서 150℃, 15분 동안 가열되었다. 이 반응은 반복되고 워크업을 위해서 두 개의 반응물은 혼합되었다. 용매는 감압증발되었고, H2O(10 mL)이 첨가되었다. 고체는 여과법에 의해서 제거되고, 물로 세척되고, 아이소프로판올로 빻아져 건조되어 실시예 46의 황백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 9.42(1H, d, J = 1.5 Hz), 8.79(1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 8.48(1H, dt, 8.1, 2.0 Hz), 7.67-7.55(2H, m), 7.47(1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.43-7.33(2H, m), 3.65(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.37(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.16(3H, s). LC/MS(Method C): 367(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.19 min(Purity: 94.0%).

실시예 47: 3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘

중간체 11(75 mg; 0.3 mmol)/무수 ACN(2 mL)용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(81 mg; 0.42 mmol), 다음으로, N'-하이드록시니코틴이미드아마이드(Tyger, 49 mg; 0.36 mmol)가 첨가되었따(MW 바이알). 혼합물은 18 h 동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고, 가열되었다(150℃, 15 min, 마이크로웨이브 내에서). 용매는 감압증발되었고, 잔여물 DCM에서 용해되었다. 물 및 식염수로 세척되었다. 유기물층은 소수성 프릿을 통과하고, 감압 증발되어 아이소프로판올과 함께 빻아지는 고체를 획득하였다. 건조되어 실시예 47을 획득하였다(백색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 9.43(1H, s), 8.79(1H, d, J = 4.8 Hz), 8.49(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62(2H, t, J = 7.1 Hz), 7.48(1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.42-7.33(2H, m), 4.98(2H, s), 3.31(3H, s). LC/MS(Method C): 353(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.32 min(Purity: 99.0%).

실시예 48: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol)이 톨루엔(2 ml)내에서 부유되고, N'-하이드록시-4-메톡시벤즈이미드아마이드(Acros; 102 mg; 0.74 mmol), 다음으로, 탄산칼륨 (123 mg; 0.74 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 서스펜션은 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 15분 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고, DCM으로 묽혀지고, 물 및 식염수로 세척되었다. 유기물층은 소수성 프릿을 통과하고, 감압증발되었고 고체를 획득하였고, 메탄올로 빻아졌다. 고체는 건조되어 실시예 48의 황백색 고체를 획득하였다(218 mg; 79%).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.70(2H, m), 8.06-8.01(2H, m), 7.65-7.51(2H, m), 7.40-7.34(3H, m), 7.21-7.15(1H, m), 7.01-6.97(2H, m), 3.88(3H, s); LC/MS(Method C): 415(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.84 min(Purity: 97.8%).

실시예 49: 3-(2- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-(2- 메톡시에틸 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸

MW 바이알 내에서 무수 ACN(2 mL)의 중간체 18(80 mg; 0.3 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(80.5 mg; 0.42 mmol), 다음으로, 중간체 4(55.5 mg; 0.36 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 18 h 동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고, 마이크로웨이브에서 150℃, 15 min 동안 가열되었다. 이 반응은 반복되고 워크업을 위해서 두 개의 반응물은 혼합되었다. 용매는 감압증발되었고 고체는 물 및 아이소프로판올로 빻아졌다. 건조되어 실시예 49의 황백색 고체를 회득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.20(1H, app td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.66-7.50(3H, m), 7.42-7.24(4H, m), 3.65(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.36(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.15(3H, s); LC/MS(Method C): 384(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.84 min(Purity: 96.7%).

실시예 50: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol) 및 N'-하이드록시-2-메톡시벤즈이미드아마이드(Enamine, 60 mg; 0.36 mmol)으로부터 출발하여 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예50의황백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.19(1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.65-7.58(2H, m), 7.55-7.49(1H, m), 7.42-7.32(2H, m), 7.15-7.08(2H, m), 4.98(2H, s), 4.03(3H, s), 3.29(3H, s); LC/MS(Method C): 382(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.68 min(Purity: 98.9%).

실시예 51: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(3- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol)가 톨루엔(2 ml) 내에서 부유되고, N'-하이드록시-3-메톡시벤즈이미드아마이드(Aurora, 111 mg; 0.67 mmol), 다음으로 탄산칼륨 (102 mg; 0.74 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 서스펜션은 180℃에서 15분 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고, DCM으로 묽혀지고, 물 및 식염수로 세척되었다. 유기물층은 소수성 프릿을 통과하고, 감압 증발되어 아이소프로판올과 함께 빻아지는 고체를 획득하였다. 고체는 건조되어 황백색 고체의 실시예 51을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.71-7.66(1H, m), 7.64-7.51(3H, m), 7.42-7.33(4H, m), 7.23-7.14(1H, m), 7.07(1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 3.87(3H, s). LC/MS(Method C): 415(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.69 min(Purity: 97.8%).

실시예 52: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol)가 톨루엔(2 ml)에 분유되고, 중간체 40(144 mg; 0.74 mmol), 다음으로 탄산칼륨 (123 mg; 0.74 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 서스펜션은 180℃, 25 분 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고, DCM으로 묽혀지고 물로 세척되었다. 유기물층은 소수성 프릿을 통과하고, 감압 증발되어 아이소프로판올과 함께 빻아지는 고체를 획득하였다. 고체는 건조되어 황백색 고체의 실시예 52를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m, 2), 8.70(1H, t, J = 1.5 Hz), 8.38(1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.12(1H, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.73(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.66-7.55(2H, m), 7.42-7.35(3H, m), 7.23-7.17(1H, m), 3.12(3H, s); LC/MS(Method C): 463(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.25 min(Purity: 96.5%).

실시예 53: 3-(2- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 23(166 mg; 0.6 mmol) 및 중간체 4(111 mg; 0.72 mmol)으로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 53을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.17(1H, td, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.60-7.47(3H, m), 7.37-7.20(4H, m), 5.54(1H, t, J = 7.9 Hz), 3.73(1H, td, J = 7.7, 5.5 Hz), 3.52-3.42(1H, m), 2.57-2.46(1H, m), 2.16-2.03(1H, m), 2.02-1.88(2H, m); LC/MS(Method C): 396(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.94 min(Purity: 95.9%).

실시예 54: 3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸 -3-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 23(166 mg; 0.6 mmol) 및 N'-하이드록시니코틴이미드아마이드(Tyger, 98 mg; 0.72 mmol)으로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 54의 황백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 9.41(1H, dd, J = 2.2, 0.9 Hz), 8.78(1H, dd, J = 4.9, 1.7의 Hz), 8.47(1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.64-7.52(2H, m), 7.48(1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz), 7.41-7.28(2H, m), 5.59(1H, t, J = 7.8 Hz), 3.77(1H, td, J = 7.8, 5.3 Hz), 3.50(1H, q, J = 7.5 Hz), 2.60-2.49(1H, m), 2.19-1.91(3H, m). LC/MS(Method C): 379(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.43 min(Purity: 98.1%).

실시예 55: 4-[4-[3-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

단계 1: tert -부틸 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피페리딘-1- 카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 52(179 mg; 0.737 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 이 반응은 4시간 동안 진행되었다. 반응 혼합물은 워크업을 위해서 혼합되고, 백색 고체의 표제 화합물을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.68(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.60-7.51(2H, m), 7.36(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26(3H, m), 7.20-7.14(1H, m), 4.11(2H, m), 3.07-2.89(3H, m), 2.02(2H, d, J = 13.3 Hz), 1.85-1.73(2H, m), 1.47(9H, s). LC/MS(Method C): 492(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.67 min(Purity: 95.3%).

단계 2: 4-[1-(2- 플루오로페닐 )-4-(3-피페리딘-4-일-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일] 피리딘하이드로클로라이드

단계 1에서 획득된 tert-부틸 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 서스펜션(601 mg; 1.22 mmol), MeOH(30 mL)에 HCl(3 M, 30 mL)이 첨가되고, 혼합물은 50℃, 5 시간 동안 가열되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 표제 화합물의 백색 고체(462 mg; 96%) 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.38-9.36(1H, m), 9.26-9.24(1H, m), 8.88(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.94-7.84(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.55-7.46(2H, m), 3.34-3.24(3H, m), 3.06(2H, q, J = 11.1 Hz), 2.14(2H, d, J = 13.8 Hz), 2.04-1.90(2H, m). LC/MS(Method C): 392(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.14 min(Purity: 97.5%).

단계 3: 4-[4-[3-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

단계 2에서 획득된 5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸 하이드로클로라이드(100 mg; 0.23 mmol)의 DCM(1 mL) 서스펜션에 0℃에서 다이아이소프로필에틸아민(122 ㎕, 0.7 mmol) 및 아세틸 클로라이드(18 ㎕, 0.26 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 20분동안 교반되었다. 혼합물은 DCM(10 mL)으로 묽혀지고 DCM(10 mL),포화된소듐 하이드로젠 카보네이트(10 mL)으로 처리되었다. 수용액층은 DCM(3 x 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기물은 MgSO4로 수분이 제거되었다.용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고, Biotage 25+S column, EtOAc의 함량이 증가되는 방식으로 포함된 페트롤로 용리한다. 노란색 오일의 실시예 55를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.69(2H, d, J = 4.9 Hz), 7.62-7.52(2H, m), 7.41-7.25(3H, m), 7.17(1H, t, J = 9.0 Hz), 4.52(1H, d, J = 13.5 Hz), 3.87(1H, d, J = 13.4 Hz), 3.31-3.19(1H, m), 3.12(1H, tt, J = 10.8, 3.9 Hz), 2.98-2.82(1H, m), 2.16-2.04(4H, m), 1.93-1.69(3H, m). LC/MS(Method C): 434(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 2.79 min(Purity: 92.5%).

실시예 56: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸 -3-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 23(166 mg; 0.6 mmol) 및 N'-하이드록시아이소니코틴이미드아마이드(Flrochem, 98 mg; 0.72 mmol)으로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 56의 황백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.82(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.05(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.65-7.53(2H, m), 7.39-7.30(2H, m), 5.58(1H, t, J = 7.8 Hz), 3.77(1H, td, J = 7.8, 5.3 Hz), 3.56-3.46(3H, m), 2.62-2.49(1H, m), 2.18-1.91(3H, m), 1.53-1.37(1H, m). LC/MS(Method C): 379(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.43 min(Purity: 95.8%).

실시예 57: 2-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(4- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 53(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-4-메톡시벤즈이미드아마이드(Acros; 122 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 57의 연한 갈색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.49(1H, ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz), 8.10-8.05(2H, m), 7.99(1H, dt, J = 7.9, 1.0 Hz), 7.89-7.81(1H, m), 7.70(1H, td, J = 7.6, 1.7의 Hz), 7.52-7.45(1H, m), 7.37-7.32(2H, m), 7.13-7.05(1H, m), 7.02-6.97(2H, m), 3.88(3H, s). LC/MS(Method C): 415(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.81 min(Purity: 90.7%).

실시예 58: 5-[5-벤질-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 24(178 mg; 0.6 mmol) 및 중간체 4(110 mg; 0.72 mmol)으로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 58의 황백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.20(1H, td, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.60-7.49(2H, m), 7.33-7.17(5H, m), 7.15-7.09(3H, m), 6.90-6.86(2H, m), 4.55(2H, s). LC/MS(Method C): 416(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 4.15 min(Purity: 94.6%).

실시예 59: 3-(2- 플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 25(174 mg; 0.6 mmol) 및 중간체 4(111 mg; 0.72 mmol)으로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 59의 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.26-8.18(1H, m), 7.71-7.64(1H, m), 7.58-7.50(2H, m), 7.49-7.26(4H, m), 4.04(2H, dd, J = 11.6, 4.2 Hz), 3.42(3H, t, J = 11.9 Hz), 2.44-2.31(2H, m), 1.66(2H, d, J = 12.8 Hz). LC/MS(Method C): 410(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.68 min(Purity: 99.3%).

실시예 60: 4-(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 모폴린

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-3-(포폴리노메틸)벤즈이미드아마이드(Aurora, 174 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 60의 황백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.70(2H, m), 8.09(1H, s), 7.98(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65-7.49(3H, m), 7.45(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.40-7.35(3H, m), 7.19(1H, t, J = 9.6 Hz), 3.72(4H, t, J = 4.5 Hz), 3.56(2H, s), 2.47(4H, t, J = 4.5 Hz); LC/MS(Method C): 484(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.44 min(Purity: 98.1%)

실시예 61: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 41(161 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 61의 황백색 고체(221 mg; 71%)를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.71(2H, m), 8.13(1H, s), 8.08(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.05(1H, s), 8.00(1H, s), 7.64-7.53(2H, m), 7.51(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43-7.36(2H, m), 7.36-7.33(2H, m), 7.19(1H, t, J = 9.6 Hz), 5.42(2H, s); LC/MS(Method C): 466(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.09 min (Purity: 97.6%).

실시예 62: 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 25(174 mg; 0.6 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 123 mg; 0.72 mmol)으로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 62을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.94-7.89(1H, m), 7.71-7.64(1H, m), 7.52(1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.46-7.36(2H, m), 7.27-7.20(2H, m), 4.04(2H, dd, J = 11.7, 4.3 Hz), 3.47-3.36(3H, m), 2.32(2H, qd, J = 12.5, 4.4 Hz), 1.70-1.62(2H, m). LC/MS(Method C): 428(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.78 min(Purity: 99.4%).

실시예 63: 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5- 아이소프로필 -1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 26(149 mg; 0.6 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 123 mg; 0.72 mmol)으로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 63의 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.95-7.89(1H, m), 7.68-7.61(1H, m), 7.52(1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.43-7.32(2H, m), 7.26-7.20(2H, m), 3.41-3.32(1H, m), 1.45(6H, d, J = 7.1 Hz). LC/MS(Method C): 386(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 4.10 min(Purity: 99.4%).

실시예 64: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}페놀

톨루엔(9 mL) 내의 실시예 48(120 mg; 0.29 mmol) 용액에 AlCl3(280 mg; 2.1 mmol)가 첨가되고, 반응물은 60 ℃, 5h 동안 가열되었다. 반응물은 과량의 침전물이 형성될 때까지 수용액 2M HCl의 첨가에 따라 퀀칭(quenched)되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되고, 18 시간 동안 유지하였다. 고체는 여과에 의해서 걸러지고 건조되어 실시예 64의 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 10.19(1H, s), 8.72-8.69(2H, m), 7.87(1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.82-7.77(2H, m), 7.72-7.65(1H, m), 7.58-7.54(2H, m), 7.47(2H, t, J = 8.6 Hz), 6.95-6.90(2H, m); LC/MS(Method C): 401(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.05 min(Purity: 97.1%).

실시예 65: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1H-인돌

MW 바이알 내에서 무수 ACN(2 mL)의 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(80.5 mg; 0.42 mmol), 다음으로 중간체 20(63 mg; 0.36 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 18 h 동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃, 15 min 동안 가열되었다. 이러한 반응은 두 번 반복되었다. 혼합된 반응 혼합물은 감압증발되었고, H2O(10 mL) 및 DCM(10 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 소수성 프릿을 통과하였고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가되는 방식으로 포함된 페트롤로 용리하는 Biotage 25+S column의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고, 실시예 65의 황백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.55(1H, s), 8.35(1H, br s), 8.06(1H, dd, J = 8.5, 1.4Hz), 7.65-7.59(2H, m), 7.52(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42-7.34(2H, m), 7.30(1H, t, J = 2.8 Hz), 6.71-6.68(1H, m), 5.04(2H, s), 3.32(3H, s). LC/MS(Method C): 391(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.67 min(Purity: 97.9%).

실시예 66: 2-[1-(2- 플루오로페닐 )-4-(3-피리딘-4-일-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 53(187 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시아이소니코틴이미드아마이드(Flrochem, 98.7 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 연한 갈색 고체의 실시예 66을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.82-8.78(2H, m), 8.52(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.99-7.85(4H, m), 7.72-7.66(1H, m), 7.54-7.46(1H, m), 7.42-7.32(2H, m), 7.12(1H, t, J = 9.2 Hz). LC/MS(Method C): 386(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.27 min(Purity: 95.2%).

실시예 67: 2-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 53(187 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-2-메톡시벤즈이미드아마이드(Enamine, 119 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하고, 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 갈색 고체의 실시예 67을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.48(1H, ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz), 8.14(1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.00(1H, dt, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.85(1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.70(1H, td, J = 7.6, 1.7의 Hz), 7.52-7.44(2H, m), 7.36-7.29(2H, m), 7.13-7.05(3H, m), 3.99(3H, s). LC/MS(Method C): 415(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.62 min(Purity: 97.3%).

실시예 68: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-[3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol) 및 중간체 40(77 mg; 0.36 mmol)로 출발하고, 워크업을 위해서 혼합된 두 개의 동일 반응물과 함께, 실시예 65에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. HPLC을 이용하여 정제되어 백색 고체의 실시예 68을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.78-8.76(1H, m), 8.53-8.48(1H, m), 8.16-8.12(1H, m), 7.77(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.66-7.59(2H, m), 7.43-7.34(2H, m), 4.99(2H, s), 3.31(3H, s), 3.14(3H, s); LC/MS(Method C): 430(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.29 min(Purity: 99.7%).

실시예 69: 5-[5- 사이클로프로필 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 22(149 mg; 0.6 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 123 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하고, 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 69을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.98-7.92(1H, m), 7.66-7.56(2H, m), 7.43-7.33(2H, m), 7.26-7.20(2H, m), 2.13-2.05(1H, m), 1.12-1.02(2H, m), 0.91-0.84(2H, m). LC/MS(Method C): 384(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 4.24 min(Purity: 99.5%).

실시예 70: 2-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(3- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 53(187 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-3-메톡시벤즈이미드아마이드(Aurora, 119 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 70을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.51-8.48(1H, m), 7.99(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87(1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.74-7.66(3H, m), 7.52-7.45(1H, m), 7.42-7.29(3H, m), 7.14-7.02(2H, m), 3.88(3H, s). LC/MS(Method C): 415(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 4.10 min(Purity: 99.3%).

실시예 71: 3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 테트라하이드로퓨란 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 23(166 mg; 0.6 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 123 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 71을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.93-7.87(1H, m), 7.64-7.52(2H, m), 7.39-7.28(2H, m), 7.27-7.19(2H, m), 5.56(1H, t, J = 7.9 Hz), 3.76(1H, td, J = 7.8, 5.4 Hz), 3.49(1H, q, J = 7.5 Hz), 2.58-2.49(1H, m), 2.17-1.92(3H, m). LC/MS(Method C): 414(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 4.19 min(Purity: 99.9%).

실시예 72: 4-{5-[5- 사이클로펜틸 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 21(83 mg; 0.3 mmol) 및 N'-하이드록시아이소니코틴이미드아마이드(Flrochem, 41 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하고, 워크업을 위해서 혼합된 두 개의 동일한 반응물과 함께 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 72를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.83(2H, d, J = 5.2 Hz), 8.07-8.02(2H, m), 7.68-7.61(1H, m), 7.57-7.50(1H, m), 7.45-7.33(2H, m), 3.21(1H, quintet, J = 9.1 Hz), 2.22-2.09(2H, m), 2.06-1.92(4H, m), 1.73-1.65(2H, m). LC/MS(Method C): 377(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.93 min(Purity: 97.7%).

실시예 73: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 벤즈아마이드

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 27(132 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 73을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76(2H, d, J = 5.3 Hz), 8.16(1H, s), 8.14-8.01(3H, m), 7.92(1H, t, J = 7.7의 Hz), 7.77-7.69(1H, m), 7.66-7.45(5H, m). LC/MS(Method C): 428(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.02 min(Purity: 94.6%).

실시예 74: tert -부틸(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 카바메이트

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 28(195 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 74(316 mg; 92%)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 8.06(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.52(2H, m), 7.41-7.33(4H, m), 7.22-7.15(1H, m), 4.92(1H, s), 4.39(2H, d, J = 6.1 Hz), 1.47(9H, s). LC/MS(Method C): 514(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.63 min(Purity: 97.6%).

실시예 75: 3-{5-[5-벤질-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 24(178 mg; 0.6 mmol) 및 N'-하이드록시니코틴이미드아마이드(Tyger, 98 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 75를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 9.41(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.78(1H, dd, J = 4.9, 1.7의 Hz), 8.46(1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.61-7.54(1H, m), 7.48-7.44(1H, m), 7.33-7.26(1H, m), 7.28-7.19(2H, m), 7.15-7.09(3H, m), 6.90-6.85(2H, m), 4.56(2H, s). LC/MS(Method C): 399(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.67 min(Purity: 97.6%).

실시예 76: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 벤젠설폰아마이드

표제 화합물은 중간체 11(150 mg; 0.6 mmol) 및 중간체 29(155 mg; 0.72 mmol)로부터 출발하여 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 76을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.41-8.35(2H, m), 8.12-8.08(2H, m), 7.89-7.78(2H, m), 7.71-7.65(1H, m), 7.62(2H, s), 7.56(1H, t, J = 7.8 Hz), 4.99(2H, s), 3.23(3H, s). LC/MS(Method C): 431(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.14 min(Purity: 94.1%).

실시예 77: 5-[5- 사이클로펜틸 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 출발하여 중간체 21(83 mg; 0.3 mmol) 및 2,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 62 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하고, 워크업 작업을 위해서 혼합된 두 개의 동일한 반응물과 함께, 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가하는 방식으로 포함된 페트롤로 용리하는 Biotage 12+M column 상에 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. 잔여물은 아이소프로판올과 함께 빻아지고, 건조되어 백색 고체의 실시예 77을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.93-7.87(1H, m), 7.67-7.61(1H, m), 7.56-7.51(1H, m), 7.43-7.33(2H, m), 7.27-7.18(2H, m), 3.19(1H, quintet, J = 9.3 Hz), 2.25-2.07(2H, m), 2.06-1.89(4H, m), 1.73-1.58(2H, m). LC/MS(Method C): 412(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 4.57 min(Purity: 97.1%).

실시예 78: 5-[5- 사이클로펜틸 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 21(83 mg; 0.3 mmol) 및 중간체 4(46 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하고, 워크업 작업을 위해서 혼합된 두 개의 동일한 반응물과 함께 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 78을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.20(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.67-7.59(1H, m), 7.57-7.49(2H, m), 7.44-7.23(4H, m), 3.18(1H, quintet, J = 8.8 Hz), 2.2.5-2.10(2H, m), 2.09-1.88(4H, m), 1.71-1.59(2H, m). LC/MS(Method C): 394(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 4.53 min(Purity: 99.1%).

실시예 79: 3-{5-[5- 사이클로펜틸 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 21(83 mg; 0.3 mmol) 및 N'-하이드록시니코틴이미드아마이드(Tyger, 41 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하고, 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 79을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 9.41(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.78(1H, dd, J = 4.9, 1.7의 Hz), 8.47(1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.68-7.61(1H, m), 7.56-7.51(1H, m), 7.48(1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.45-7.32(2H, m), 3.21(1H, quintet, J = 9.2 Hz), 2.28-2.10(2H, m), 2.09-1.87(4H, m), 1.74-1.60(2H, m). LC/MS(Method C): 377(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 4.10 min(Purity: 96.9%).

실시예 80: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드

표제 화합물은 실시예 74(128 mg; 0.245 mmol)로부터 출발하여 실시예 55, 단계 2에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 80(95.2 mg; 84%)을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.82(2H, d, J = 5.4 Hz), 8.70(3H, br s), 8.04(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95-7.88(1H, m), 7.78-7.70(5H, m), 7.56-7.48(2H, m), 4.14(2H, d, J = 6.3 Hz). LC/MS(Method C): 414(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.30분(Purity: 97.4%).

실시예 81: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 ) 메탄아민

단계 1: tert -부틸 4-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤질카바메이트

표제 화합물은 중간체 11(150 mg; 0.597 mmol) 및 중간체 28로부터 출발하고, 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 표제 화합물을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.17(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.66-7.58(2H, m), 7.46-7.30(4H, m), 4.99(2H, s), 4.94(1H, s), 4.41(2H, d, J = 6.1 Hz), 3.30(3H, s), 1.48(9H, s). LC/MS(Method C): 481(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.85 min(Purity: 99.1%).

단계 2: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 ) 메탄아민

표제 화합물은 단계 1에서 획득된 tert-부틸 플루오로페닐)-5-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질카바메이트(103 mg; 0.214 mmol)로부터 출발하고, 실시예 55, 단계 2에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 81(73 mg; 81%)을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.18(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.58(2H, m), 7.47(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.44-7.32(2H, m), 5.03-4.94(2H, m), 3.97(2H, s), 3.30(3H, s). LC/MS(Method C): 381(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.34 min(Purity: 95.5%).

실시예 82: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[3-(1H- 이미다졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다 이아졸-5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 3-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Aurora, 160 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 82를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.71(2H, m), 8.06(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97(1H, s), 7.64-7.53(3H, m), 7.49(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.40-7.32(3H, m), 7.30-7.23(1H, m), 7.19(1H, t, J = 9.1 Hz), 7.12(1H, s), 6.93(1H, s), 5.19(2H, s). LC/MS(Method C): 465(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 2.40 min(Purity: 98.6%).

실시예 83: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(3- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 3-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Tyger, 114 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 83의 백색 고체(211 mg; 78%)를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.72(2H, m), 7.89(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79(1H, dt, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.64-7.53(2H, m), 7.50-7.43(1H, m), 7.40-7.34(3H, m), 7.28-7.16(2H, m). LC/MS(Method C): 403(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.92 min(Purity: 98.8%).

실시예 84: 2-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 53(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 40(157 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 그린색 고체의 실시예 84를 획득하였다. 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.59-8.55(1H, m), 8.55-8.49(1H, m), 8.39-8.34(1H, m), 8.24-8.19(1H, m), 8.15-8.11(1H, m), 8.09-8.02(1H, m), 7.98-7.90(1H, m), 7.83-7.75(1H, m), 7.73-7.65(1H, m), 7.60-7.53(1H, m), 7.53-7.43(2H, m), 3.36(3H, s). LC/MS(Method C): 463(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.64 min(Purity: 99.5%).

실시예 85: 5-[5- 사이클로프로필 -1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-(2- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 22(74 mg; 0.3 mmol) 및 중간체 4(46 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하고, 워크업을 위해서 혼합된 두 개의 동일한 반응물과 함께 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 잔여물은 분취 HPLC로 정제되고, 백색 고체의 실시예 85를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.27-8.20(1H, m), 7.66-7.50(3H, m), 7.43-7.22(4H, m), 2.12-2.04(1H, m), 1.11-1.01(2H, m), 0.94-0.86(2H, m). LC/MS(Method C): 366(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 4.16 min(Purity: 99.7%).

실시예 86: 2-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 53(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 41(160 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 86을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76(1H, s), 8.56(1H, d, J = 4.8 Hz), 8.12-8.04(3H, m), 7.98(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.91(1H, s), 7.80-7.53(5H, m), 7.53-7.41(2H, m), 5.59(2H, s). LC/MS(Method C): 466(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.44 min(Purity: 98.5%).

실시예 87: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1H- 인다졸

표제 화합물은 중간체 11(178 mg; 0.71 mmol) 및 중간체 30(123 mg; 0.71 mmol)로부터 출발하고, 실시예 47에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 붉은색 고체의 실시예 87을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 13.46(1H, s), 8.67(1H, s), 8.34(1H, s), 8.13(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91-7.76(3H, m), 7.68(1H, t, J = 9.4 Hz), 7.57(1H, t, J = 7.7의 Hz), 5.02(2H, s), 3.37-3.08(3H, m). LC/MS(Method C): 392(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.55 min(Purity: 92.3%).

실시예 88: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(3- 퓨릴 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 42(93 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 88을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72-8.69(2H, m), 8.12-8.11(1H, m), 7.64-7.52(3H, m), 7.37(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34-7.31(2H, m), 7.21-7.14(1H, m), 6.92-6.89(1H, m). LC/MS(Method C): 375(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.55 min(Purity: 99.3%).

실시예 89: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(2- 퓨릴 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N-하이드록시-퓨란-2-카르복사미딘(Tyger, 93 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 잔여물은 Biotage 25+S column 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고, EtOAc가 함량이 증가하는 방식으로 포함된 페트롤로 용리된다. 백색 고체의 실시예 89을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72-8.69(2H, m), 7.63-7.53(3H, m), 7.37(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34-7.32(2H, m), 7.20-7.15(2H, m), 6.58(1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz). LC/MS(Method C): 375(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.51 min(Purity: 99.2%).

실시예 90: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1H-인돌

표제 화합물은 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol) 및 중간체 43(63 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하고, 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 90을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 11.59(1H, br s), 8.00(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.88(1H, td, J = 7.7, 1.7의 Hz), 7.85-7.78(1H, m), 7.75-7.64(2H, m), 7.64(1H, t, J = 2.8 Hz), 7.57(1H, t, J = 7.7의 Hz), 7.36(1H, t, J = 7.7의 Hz), 7.16-7.13(1H, m), 5.02(2H, s, 2 H, s), 3.25(3H, s). LC/MS(Method C): 391(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.57 min(Purity: 95.8%).

실시예 91: 1-[4-[3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]-N,N- 다이메틸메탄아민

단계 1: 5-(5-( 브로모메틸 )-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) -3-(2,5-다 이플루오로 페닐)-1,2,4- 옥사다이아졸

카본 테트라클로라이드(carbon tetrachloride, 15 mL) 내의 실시예 2(314 mg; 0.879 mmol) 용액에 벤조일 퍼옥사이드(21 mg; 0.088 mmol) 및 N-브로모숙신아마이드(343 mg; 1.93 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 6시간 동안 환류되었고, 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 Biotage 25+M column 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었고, EtOAc의 함량이 증가하는 방식으로 포함된 페트롤로 용리되어 백색 고체의 표제 화합물(352 mg; 91%)을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.95-7.88(1H, m), 7.72-7.63(2H, m), 7.49-7.36(2H, m), 7.28-7.21(2H, m), 4.90(2H, s).

단계 2: 1-(4-(3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)-N,N- 다이메틸메탄아민

단계 1에서 획득된 5-(5-(브로모메틸)-1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) -3-(2,5-다이플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸(100 mg; 0.23 mmol)와 THF(3 mL)의 용액에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(37 mg; 0.459 mmol) 및 탄산칼륨 (76.2 mg; 0.76 mmol)이 첨가되었고, 이 혼합물은 16 시간 동안 60℃에서 밀봉된 튜브 내에서 가열되었다. 혼합물은 물(10 mL)로 희석되고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출되었다. 혼합된 유기물은 수분이 제거되고(MgSO4), 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 분취 HPLC로 정제되어 백색 고체의 실시예 91로 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.96-7.90(1H, m), 7.64-7.55(2H, m), 7.40-7.29(2H, m), 7.28-7.20(2H, m), 3.98(2H, s), 2.11(6H, s). LC/MS(Method C): 401(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.61 min(Purity: 99.8%).

실시예 92: 3-(2,5- 다이플루오로페닐)-5-[1-(2-플루오로페닐)-5 -(피롤리딘-1-일메 틸)-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸

표제 화합물은 단계 2의 피롤리딘(pyrolidine, 32.7 mg; 0.46 mmol)을 이용하고, 실시예 91에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 92를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.96-7.91(1H, m), 7.62-7.53(2H, m), 7.38-7.30(2H, m), 7.27-7.21(2H, m), 4.21(2H, s), 2.43-2.31(4H, m), 1.58-1.53(4H, m). LC/MS(Method C): 427(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.59 min(Purity: 97.4%).

실시예 93: 3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 벤젠설폰아마이드

표제 화합물은 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol) 및 중간체 44(77 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하고, 실시예 49에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 93을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.61(1H, s), 8.39(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92-7.77(3H, m), 7.73-7.62(3H, m), 7.57(1H, t, J = 7.8 Hz), 4.99(2H, s), 3.23(3H, s). LC/MS(Method C): 431(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.45 min(Purity: 99.3%).

실시예 94: 1-(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 )-N,N- 다이메틸메탄아민

단계 1: 3-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤즈알데하이드

-78 ℃에서 DCM 내의 옥살릴 클로라이드(1.83 mL, 3.67 mmol, 2 M in DCM) 용액에 DMSO(780 ㎕, 11 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 이 혼합물에 실시예 111(1.52 g; 3.67 mmol, DCM(30 mL))의 서스펜션을 실린지를 통하여 첨가되고, 생성된 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 트리에틸아민(2.224 g; 22 mmol)이 첨가되고, 생성된 혼합물은 -78 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상시 혼합물은 상온까지 온도를 올리도록 방치하고, 포화 암모늄 클로라이드(150 mL) 용액이 첨가되었다. 수용액층은 DCM(3 x 150 mL)으로 추출되고, 혼합된 유기층은 수분이 제거되었다(MgSO4). 용매는 진공 하에서 제거되고 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가하는 방식으로 포함하는 페트롤로 용리하는 Biotage 25+M column 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. 백색 고체의 표제 화합물(1.34 g; 88%)을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 10.17(1H, s), 8.77(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.54-8.50(1H, m), 8.31(1H, dt, J = 7.7, 1.44 Hz), 8.18(1H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.96-7.82(2H, m), 7.77-7.70(1H, m), 7.63(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.59-7.48(2H, m).

단계 2: 1-(3-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 페닐 )-N,N- 다이메틸메탄아민

MeOH(3.0 mL) 및 DCM(1.0 mL) 내의 단계 1에서 획득된 3-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 용액에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(39.5 mg; 0.48 mmol) 및 아세트산(75 ㎕)이 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 소듐 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride, 17 mg; 0.27 mmol)로 처리되고, 16시간동안 교바되었다. 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 분취 HPLC에 의해서 정제되고, 백색 고체의 실시예 94로 획득되었다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.97(1H, s), 7.93-7.84(2H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.58-7.47(4H, m), 3.51(2H, s), 2.21(6H, s). LC/MS(Method C): 442(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.16 min(Purity: 99.7%).

실시예 95: 4-[1-(2- 플루오로페닐 )-4-(3- 페닐 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Apollo, 101 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 95를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.70(2H, m), 8.11-8.08(2H, m), 7.63-7.45(5H, m), 7.39-7.34(3H, m), 7.22-7.15(1H, m). LC/MS(Method C): 385(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.69 min(Purity: 98.8%).

실시예 96: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 4-플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Apollo, 114 mg; 0.74 mmol)를 획득하였다. 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 96을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.70(2H, m), 8.12-8.06(2H, m), 7.65-7.51(2H, m), 7.40-7.33(3H, m), 7.22-7.14(3H, m). LC/MS(Method C): 403(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.73 min(Purity: 99.0%).

실시예 97: 4-[4-[3-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 3,4-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 127 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 97을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.75-8.71(2H, m), 7.95-7.83(2H, m), 7.64-7.51(2H, m), 7.40-7.23(4H, m), 7.23-7.14(1H, m). LC/MS(Method C): 421(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.81 min(Purity: 99.2%).

실시예 98: 4-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 모폴린

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-4-(포폴리노메틸)벤즈이미드아마이드(Aurora, 174 mg; 0.74 mmol)로부터 출발되고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 98을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.69(2H, m), 8.05(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.51(2H, m), 7.46(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.34(3H, m), 7.23-7.15(1H, m), 3.72(4H, t, J = 4.5 Hz), 3.56(2H, s), 2.47(4H, t, J = 4.5 Hz). LC/MS(Method C): 484(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 2.19 min(Purity: = 99.4%).

실시예 99: 4-[4-[3-(2,6- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 5(127 mg; 0.74 mmol)로부터 출발되었고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 99을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.70-8.67(2H, m), 7.63-7.45(3H, m), 7.40-7.34(3H, m), 7.23-7.15(1H, m), 7.11-7.01(2H, m). LC/MS(Method C): 421(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.55 min(Purity: 98.2%).

실시예 100: 4-[4-[3-(3- 브로모페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 3-브로모-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Enamine, 158 mg; 0.74 mmol)로부터 출발되었고, 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 100을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 8.27(1H, t, J = 1.8 Hz), 8.02(1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.67-7.52(3H, m), 7.40-7.34(4H, m), 7.23-7.14(1H, m). LC/MS(Method C): 463(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 4.02 min(Purity: 98.4%).

실시예 101: 4-[4-[3-(2,3- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 2,3-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 127 mg; 0.74 mmol)로부터 출발되었고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 101을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.71(2H, m), 7.87-7.82(1H, m), 7.64-7.53(2H, m), 7.39-7.30(4H, m), 7.27-7.16(2H, m). LC/MS(Method C): 421(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.60 min(Purity: 98.3%).

실시예 102: 4-[4-[3-(3,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 3,5-다이플루오로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 127 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 102를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.75-8.72(2H, m), 7.66-7.54(4H, m), 7.40-7.32(3H, m), 7.22-7.15(1H, m), 6.97(1H, tt, J = 8.7, 2.4 Hz). LC/MS(Method C): 421(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.74 min(Purity: 98.5%).

실시예 103: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[3-( 트리플루오로메틸)페닐] -1,2,4-옥사다 이아졸-5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorchemical, 151 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 103(246 mg; 81%)를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.75-8.72(2H, m), 8.40(1H, s), 8.28(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66-7.53(3H, m), 7.40-7.33(3H, m), 7.22-7.15(1H, m). LC/MS(Method C): 453(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 3.88 min(Purity: 97.8%).

실시예 104: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(3- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-3-메틸벤즈이미드아마이드(110 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 104(249 mg; 93%)를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.95(1H, s), 7.89(1H, d, J = 7.5 Hz), 7.64-7.53(2H, m), 7.40-7.31(5H, m), 7.21-7.14(1H, m), 2.43(3H, s). LC/MS(Method C): 399(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.99 min(Purity: 99.8%).

실시예 105: 7-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린

표제 화합물은 중간체 37(140 mg; 0.74 mmol)에서 출발하여 실시예 108에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 갈색 고체의 실시예 105을 제조하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.69(2H, m), 7.87-7.81(1H, m), 7.79(1H, s), 7.63-7.52(2H, m), 7.39-7.33(3H, m), 7.23-7.15(2H, m), 4.08(2H, s), 3.17(2H, t, J = 5.9 Hz), 2.86(2H, t, J = 5.9 Hz). LC/MS(Method C): 440(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 99.10%).

실시예 106: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1,3- 다이하이드로 -2H-인돌-2-논

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol)이 톨루엔(2 mL) 및 DMF(2 mL) 내에서 부유되고, 중간체 45(141 mg; 0.74 mmol), 다음으로 탄산칼륨 (123 mg; 0.74 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 서스펜션은 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 180℃에서 가열되었다. 톨루엔은 진공 하에서 제거되고, 잔여물은 분취 HPLC에 의해서 정제되었다. 황백색 고체의 실시예 106을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.71(2H, m), 8.00(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.97(1H, s), 7.64-7.55(3H, m), 7.39-7.33(3H, m), 7.21-7.15(1H, m), 6.96(1H, d, J = 8.2 Hz), 3.61(2H, s). LC/MS(Method C): 440(M+H)+. HPLC(Method F) Rt 2.90 min(Purity: 98.9%).

실시예 107: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(4- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(450 mg; 1.442 mmol), N'-하이드록시-4-메틸벤즈이미드아마이드(Aldrich, 237 mg; 1.58 mmol) 및 탄산칼륨 (218 mg; 1.58 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 107을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.71(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.98(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.49(2H, m), 7.39-7.34(3H, m), 7.33-7.26(2H, m), 7.25-7.15(1H, m), 2.42(2H, s). LC/MS(Method C): 399(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.83 min(Purity: 98.4%).

실시예 108:(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 )메탄올

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(661 mg; 2.12 mmol)이 톨루엔(3 mL) 및 DMF(2 mL) 내에서 부유되고, 중간체 32(352 mg; 2.12 mmol), 다음으로, 탄산칼륨 (321 mg; 2.33 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 서스펜션은 15 m분 동안 180℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고 아이소프로판올(5 mL) 및 물(5 mL)에 부어졌다. 부피는 침전물이 발생할때 까지 진공 하에서 제거하는 방식으로 감소되었고 the 고체는 여과법에 의해서 수집되고, 아이소프로판올로 세척되었다(3 x 10 mL). 백색 고체의 실시예 108가 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 8.12-8.06(2H, m), 7.63-7.52(2H, m), 7.52-7.48(2H, m), 7.38-7.35(3H, m), 7.19(1H, ddd, J = 9.7, 8.4, 1.3 Hz), 4.79(2H, s). LC/MS(Method C): 415(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.03 min(Purity: 95.8%).

실시예 109: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[4-( 트리플루오로메틸)페닐] -1,2,4-옥사다 이아졸-5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드(Apollo; 151 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 109(252 mg; 83%)를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.75-8.71(2H, m), 8.23(2H, d, J = 8.08 Hz), 7.76(2H, d, J = 8.10 Hz), 7.64-7.53(2H, m), 7.40-7.33(3H, m), 7.19(1H, t, J = 9.08 Hz); LC/MS(Method C): 453(M+H)+. HPLC(Method E) Rt 3.98 min(Purity: 99.7%).

실시예 110: 4-[4-{3-[4-(1,3- 다이옥솔란 -2-일) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(ASDI; 154 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 110(232 mg; 76%)을 제조하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.70(2H, m), 8.12(2H, d, J = 8.12 Hz), 7.64-7.51(4H, m), 7.40-7.33(3H, m), 7.19(1H, t, J = 9.10 Hz), 5.88(1H, s), 4.17-4.04(4H, m); LC/MS(Method C): 457(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 3.51 min(Purity: 99.3%).

실시예 111:(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 )메탄올

표제 화합물은 중간체 33(352 mg; 2.12 mmol)로부터 출발하여 실시예 108에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 111이 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.70(2H, m), 8.12(1H, s), 8.05-7.95(1H, m), 7.65-7.44(4H, m), 7.42-7.31(3H, m), 7.18(1H, t, J = 9.1 Hz), 4.78(2H, s). LC/MS(Method C): 415(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.07 min(Purity: 95.9%).

실시예 112: 1- 사이클로프로필 -N-{[4-[3-(2,5- 다이플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일] 메틸 } 메탄아민

표제 화합물은 단계 2의 사이클로프로필 메틸아민 (134 mg; 1.71 mmol)로부터 출발하여, 실시예 91에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예112는 백색 고체로 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 7.91-7.85(1H, m), 7.69-7.61(2H, m), 7.45-7.34(2H, m), 7.28-7.25(2H, m), 4.23(2H, s), 2.33(2H, d, J = 6.8 Hz), 0.82-0.73(1H, m), 0.42-0.36(2H, m), 0.00- minus 0.06(2H, m). LC/MS(Method C): 427(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.37 min(Purity: 96.2%).

실시예 113: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 아제티딘 -3- 카르복실산

단계 1: 4-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤즈알데하이드

-78 ℃에서 DCM(5 mL)의 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride, 0.121 mL, 0.241 mmol, 2 M in DCM) 용액에 DMSO(51 ㎕, 0.724 mmol)이 첨가되고, 혼합물은 30분 동안 교반되었다. DCM(2 mL) 내의 실시예 108(100 mg; 0.241 mmol) 서스펜션이 실린지(syringe)로 상기 혼합물에 첨가되고, 최종 혼합물은 30분 동안 교반되었다. 트리에틸아민(146 mg; 1.45 mmol)이 첨가되고, 생성된 혼합물은 -78 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 상온까지 온도가 올라가도록 방치하고, 암모늄 클로라이드(ammonium chloride, 10 mL)의 포화 용액이 첨가되었다. 수용액 층은 DCM(3 x 10 mL)으로 추출되고, 혼합된 유기물은 수분(MgSO₄ )이 제거되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가하는 방식으로 포함된 페트롤에 의해서 용리되는 Biotage 25+S column 상의 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되었다. 백색 고체의 표제 화합물(97 mg; 96%)이 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 10.10(1H, s), 8.74(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 8.28(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.03-7.98(2H, m), 7.64-7.53(2H, m), 7.40-7.34(3H, m), 7.22-7.16(1H, m).

단계 2: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 아제티딘 -3- 카르복실산

표제 화합물은 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 아제티딘-3-카르복실산(49 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하고, 실시예 94, 단계 2에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 113을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76(2H, d, J = 4.9 Hz), 8.00(2H, d, J = 7.8 Hz), 7.91(1H, t, J = 7.7의 Hz), 7.82-7.64(1H, m), 7.67-7.53(4H, m), 7.52(2H, t, J = 8.5 Hz), 4.01(3H, s), 3.76(2H, s), 3.65(2H, s). LC/MS(Method C): 498(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.19 min(Purity: 95.0%).

실시예 114: N-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)-2- 메톡시에탄아민

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(36.4 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 114를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.69(2H, m), 8.05(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.52(2H, m), 7.46(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.33(3H, m), 7.18(1H, t, J = 9.1 Hz), 3.88(2H, s), 3.53(2H, t, J = 5.1 Hz), 3.36(3H, s), 2.82(2H, t, J = 5.1 Hz). LC/MS(Method C): 472(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.07 min(Purity: 96.5%).

실시예 115: 11-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-4- 카르복스아마이드

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 피페리딘-4-카르복스아마이드(62.2 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 115을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.78-8.71(2H, m), 7.99-7.87(3H, m), 7.77-7.69(1H, m), 7.64-7.57(2H, m), 7.56-7.47(4H, m), 7.22(1H, s), 6.73(1H, s), 3.55(2H, s), 2.84(2H, d, J = 10.8 Hz), 2.09(1H, t, J = 11.2 Hz), 1.98(2H, t, J = 11.4 Hz), 1.73-1.53(4H, m). LC/MS(Method C): 525(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.12 min(Purity: 98.1%).

실시예 116: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1H- 인다졸

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 30(129 mg; 0.74 mmol)로부터 출발되었고, 실시예 51에 기재된 방법에 따라 제조되었다. 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가하도록 포함된 페트롤로 용리하는, Biotage 25+S column의 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)을 이용하여 정제되었다. 황백색 고체의 실시예 116을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 13.37(1H, s), 8.73(2H, dd, J = 4.56, 1.62 Hz), 8.43(1H, s), 8.25(1H, s), 7.95(1H, dd, J = 8.74, 1.55 Hz), 7.87(1H, td, J = 7.68, 1.70 Hz), 7.72-7.65(2H, m), 7.58(2H, dd, J = 4.55, 1.63 Hz), 7.51-7.43(2H, m). LC/MS(Method C): 425(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.09 min(Purity: 93.5%).

실시예 117: 2,6- 다이클로로 -4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸 -3-일}아닐린

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 4-아미노-3,5-다이클로로-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Apollo; 163 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체(230 mg; 73%)의 실시예 117을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.71(2H, m), 7.96(2H, s), 7.63-7.51(2H, m), 7.40-7.32(3H, m), 7.21-7.15(1H, m), 4.81(2H, br s). LC/MS(Method C): 468(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 3.80 min(Purity: 99.7%).

실시예 118: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘-2-아민

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol)이 톨루엔(2 mL) and ACN(1 mL) 내에서 부유되고, 6-아미노-N'-하이드록시피리딘-3-카르복스이미드아마이드(J. Med. Chem., 2007, 3442-3456; 113 mg; 0.74 mmol)가 첨가되고, 다음으로, 탄산칼륨 (123 mg; 0.74 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 서스펜션은 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분 동안 180℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고, DCM 및 물로 희석되었다. 공체는 여과법에 의해서 제거되고 2M HCl 수용액 용액 내에서 재용해되었다. 용액은 sat NaHCO₃ 용액으로 중화되고, 침전물은 여과범에 의해서 걸러지고, H2O로 세척되고 건조되었다. 황백색 고체의 실시예 118을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.74(2H, app d, J = 5.2 Hz), 8.51(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.93-7.86(2H, m), 7.77-7.68(1H, m), 7.59(2H, app d, J = 5.2 Hz), 7.51(2H, app t, J = 8.5 Hz), 6.72(2H, br s), 6.60(1H, d, J = 8.8 Hz). LC/MS(Method C): 401(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 2.14 min(Purity: 97.6%).

실시예 119: 2-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피라진

표제 화합물은 중간체 17(105 mg; 0.34 mmol) 및 N'-하이드록시pyrazine-2-카르복스이미드아마이드(Fluorochem; 51 mg; 0.37 mmol)로부터 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시 예 119의 황백색 고체(96 mg; 73%)를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 9.33(1H, d, J = 1.4 Hz), 8.78-8.72(4H, m), 7.65-7.54(2H, m), 7.40-7.33(3H, m), 7.23-7.17(1H, m). LC/MS(Method C): 387(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 2.83 min(Purity: 95.2%).

실시예 120: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘

표제 화합물은 중간체 17(105 mg; 0.34 mmol) 및 N'-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)니코틴이미드아마이드(플루오로chem; 76 mg; 0.37 mmol)로부터 출발하여, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 120(134 mg; 87%)을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 9.42(1H, s), 8.75-8.72(2H, m), 8.57(1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.84(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64-7.54(2H, m), 7.42-7.32(3H, m), 7.23-7.16(1H, m). LC/MS(Method C): 454(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 3.69 min(Purity: 99.4%).

실시예 121: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(2- 메틸페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-2-메틸벤즈이미드아마이드(Enamine, 111 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 121(213 mg; 80%)을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.67(2H, m), 8.01(1H, d, J = 7.7의 Hz), 7.63-7.52(2H, m), 7.44-7.28(6H, m), 7.23-7.12(1H, m), 2.62(3H, s). LC/MS(Method C): 399(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 3.81 min(Purity: 99.1%).

실시예 122: 4-[4-[3-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 출발하여 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 46(111 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 122를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.68(2H, m), 7.81(1H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.63-7.51(2H, m), 7.39-7.33(3H, m), 7.22-7.15(2H, m), 7.00(1H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 3.96(3H, s). LC/MS(Method C): 433(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 3.50 min(Purity: 98.9%).

실시예 123: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘-2-아민

MW 바이알 내에서, 무수 ACN(2 mL)의 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(81 mg; 0.42 mmol), 다음으로 6-아미노-N'-하이드록시피리딘-3-카르복스이미드아마이드(J. Med. Chem., 2007, 3442-3456; 50 mg; 0.33 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 18 h 동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고, 마이크로웨이브 내에서 15분 동안 150℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고, 아이소프로판올(5 mL) 및 물(5 mL) 내로 부어졌다. 부피는 침전물이 발생할 때까지 용매를 제거하는 방식으로 줄였다. 고체는 여과법에 의해서 수집되고, 아이소프로판올(3 x 10 mL)로 세척하였다. 갈색 고체의 실시예 123을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.70(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05(1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.88-7.77(2H, m), 7.71-7.64(1H, m), 7.56(1H, t, J = 7.7의 Hz), 6.75(2H, s), 6.64(1H, d, J = 8.7의 Hz), 4.96(2H, s), 3.21(3H, s). LC/MS(Method C): 368(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.23 min(Purity: 97.4%).

실시예 124: 3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}페놀

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 34(118 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하고, 실시예 108에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 124를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 9.98(1H, br s), 8.77-8.73(2H, m), 7.94-7.86(1H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.63-7.59(2H, m), 7.51(2H, t, J = 8.5 Hz), 7.47-7.36(3H, m), 7.04-7.00(1H, m). LC/MS(Method C): 399(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.19 min(Purity: 98.6%).

실시예 125: 1-(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드

단계 1: tert -부틸(3-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤질카바메이트

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 54(196 mg; 0.72 mmol)에서 출발하고, 실시예 116에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체로 분리되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.75-8.71(2H, m), 8.04(1H, s), 8.01-7.96(1H, m), 7.65-7.52(2H, m), 7.48-7.42(2H, m), 7.41-7.34(3H, m), 7.19(1H, app t, J = 9.1 Hz), 4.91(1H, br s), 4.40(2H, br d, J = 6.0 Hz), 1.48(9H, s). LC/MS(Method C): 514(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.74 min(Purity: 99.7%).

단계 2: 1-(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 ) 메탄아민 하이드로클로라이드

표제 화합물은 단계 1에서 획득된 tert-부틸(3-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤질카바메이트(190 mg; 0.361 mmol)로부터 출발하고, 실시예 55, 단계 2에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 125(147 mg; 90%)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.85-8.81(2H, m), 8.53(3H, s), 8.21(1H, s), 8.00(1H, d, J = 7.7의 Hz), 7.92(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.81-7.69(4H, m), 7.68(1H, t, J = 7.7의 Hz), 7.56-7.48(2H, m), 4.18(2H, q, J = 5.9 Hz). LC/MS(Method C): 414(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 2.82 min(Purity: 99.0%).

실시예 126: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-2- 메톡시피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 N'-하이드록시-6-메톡시니코틴이미드아마이드(Aurora, 123 mg; 0.74 mmol)에서 출발하여 실시예 108에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 126을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.78(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.77-8.74(2H, m), 8.25(1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.91(1H, td, J = 7.6, 1.7의 Hz), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.52(2H, t, J = 8.5 Hz), 7.07(1H, d, J = 8.7의 Hz), 3.98(3H, s). LC/MS(Method C): 416(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.49 min(Purity: 95.4%).

실시예 127: N-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)-베타-알라닌

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 β-알라닌(β-alanine, 43.2 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 127을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.97(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91(1H, td, J = 7.6, 1.7의 Hz), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.58(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55-7.45(2H, m), 3.87(2H, s), 2.81-2.68(2H, m), 2.39(2H, t, J = 6.7의 Hz). LC/MS(Method C): 484(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 2.83 min(Purity: 99.2%).

실시예 128: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-4- 카르복실산

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 피페리딘-4-카르복실산(62.6 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 128을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.97-7.88(3H, m), 7.73(1H, q, J = 6.9 Hz), 7.61(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.55-7.48(4H, m), 3.56(2H, s), 2.78(2H, d, J = 10.9 Hz), 2.27-2.18(1H, m), 2.05(2H, m), 1.81(2H, m), 1.61(2H, m). LC/MS(Method C): 526(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.20 min(Purity: 97.7%).

실시예 129: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 )-N- 메틸메탄아민

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(32.7 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 129을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 7.97-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.64-7.49(6H, m), 3.76(2H, s), 2.31(3H, s). LC/MS(Method C): 428(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.14 min(Purity: 98.9%).

실시예 130: N-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)-N- 메틸글리신

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 2-(메틸아미노)아세트산(43.2 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 130을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 7.97(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.93-7.88(1H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.63-7.58(2H, m), 7.61-7.47(4H, m), 3.78(2H, s), 3.26(2H, s), 2.32(3H, s). LC/MS(Method C): 484(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.36 min(Purity: 98.9%).

실시예 131: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 )-N,N- 다이메틸메탄아민

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(39.5 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 131을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.62(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.84(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78(1H, td, J = 7.6, 1.7의 Hz), 7.63-7.56(1H, m), 7.48(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.42-7.35(4H, m), 3.38(2H, s), 2.08(6H, s). LC/MS(Method C): 442(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.14 min(Purity: 94.2%).

실시예 132: 2-[(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)아미노]에탄올 포메이트

표제 화합물은 3-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 2-아미노에탄올(29.6 mg; 0.48 mmol)로부터 출발되어, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 백색 고체를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.63-8.60(2H, m), 8.13(1H, s), 7.93(1H, s), 7.82-7.73(2H, m), 7.63-7.56(1H, m), 7.54-7.36(6H, m), 3.78(2H, s), 3.42(2H, t, J = 5.8 Hz), 2.56(2H, t, J = 5.8 Hz). LC/MS(Method C): 458(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.11 min(Purity: 97.9%).

실시예 133: 1-(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 )-N- 메틸메탄아민 포르메이트

표제 화합물은 3-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 메틸아민하이드로클로라이드(32.7 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 133을 획득하였다.

1 H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.74(2H, dd, J = 4.49, 1.64 Hz), 8.28(1H, s), 8.07(1H, s), 7.92-7.86(2H, m), 7.75-7.68(1H, m), 7.65-7.55(3H, m), 7.50(2H, t, J = 8.4 Hz), 3.93(2H, s), 2.40(3H, s). LC/MS(Method C): 428(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 99.4%).

실시예 134: 1-(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 피롤리딘 -3-올

표제 화합물은 3-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 3-피롤리디놀(3-pyrolidinol, 32.7 mg; 0.48 mmol)로 개시되고, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 134를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 7.97(1H, s), 7.96-7.84(2H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.59-7.49(4H, m), 4.74(1H, d, J = 4.4 Hz), 4.29-4.21(1H, m), 3.75-3.63(2H, m), 2.75(1H, dd, J = 9.6, 6.2 Hz), 2.63(1H, q, J = 7.8 Hz), 2.51-2.45(1H, m), 2.36(1H, dd, J = 9.6, 3.8 Hz), 2.10-1.99(1H, m), 1.64-1.55(1H, m). LC/MS(Method C): 484(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 97.8%).

실시예 135: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 아제티딘 -3-올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1,(100 mg; 0.24 mmol)에서 기술된 것으로 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드 및 3- 아제티디놀 ( 3-azetidinol, 35.4 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 135를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 7.97-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.57-7.47(4H, m), 5.35(1H, d, J = 6.4 Hz), 4.27-4.19(1H, m), 3.67(2H, s), 3.55(2H, dd, J = 7.4, 5.8 Hz), 2.83(2H, t, J = 6.6 Hz). LC/MS(Method C): 470(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 98.2%).

실시예 136: 2-[(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)아미노]에탄올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1(100 mg; 0.24 mmol)에서 기술된 것으로 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드 및 2-아미노에탄올(29.6 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 136을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.96-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.57(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51(2H, t, J = 8.5 Hz), 4.52(1H, s), 3.83(2H, s), 3.51(2H, q, J = 5.1 Hz), 2.62(2H, t, J = 5.8 Hz). LC/MS(Method C): 458(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.10 min(Purity: 99.9%).

실시예 137: N-[1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-4-일] 아세트 아마이드

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1,(100 mg; 0.24 mmol)에서 기술된 것으로 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드 및 N-(피페리딘-4-일)아세트 아마이드(69 mg; 0.48 mmol)로부터 개시되고, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 137을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 7.96(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94-7.88(1H, m), 7.78-7.68(2H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.56-7.48(4H, m), 3.56(3H, m), 2.78(2H, d, J = 11.1 Hz), 2.06(2H, t, J = 11.3 Hz), 1.81(3H, s), 1.73(2H, d, J = 12.3 Hz), 1.43(2H, t, J = 11.6 Hz). LC/MS(Method C): 539(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 99.9%).

실시예 138: 4-[4-{3-[4-( 아제티딘 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1,(100 mg; 0.24 mmol)에서 기술된 것으로 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드 및 아제티딘 하이드로클로라이드(45.4 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 138을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.96-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.51(4H, t, J = 8.1 Hz), 3.67(2H, s), 3.22(4H, t, J = 6.9 Hz), 2.04(2H, m). LC/MS(Method C): 454(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.19 min(Purity: 96.2%).

실시예 139: [1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-4-일]메탄올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1,(100 mg; 0.24 mmol)에서 기술된 바와 같이 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드 및 4-하이드록시메틸피페리딘(55.9 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 139을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.48, 1.64 Hz), 7.97-7.86(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.55-7.48(4H, m), 4.43(1H, t, J = 5.3 Hz), 3.55(2H, s), 3.28(2H, t, J = 5.8 Hz), 2.84(2H, d, J = 10.8 Hz), 1.96(2H, t, J = 11.3 Hz), 1.66(2H, d, J = 12.6 Hz), 1.37(1H, d, J = 10.8 Hz), 1.25-1.12(2H, m). LC/MS(Method C): 512(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.16 min(Purity: 99.2%).

실시예 140: [1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-3-일]메탄올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1,(100 mg; 0.24 mmol)에서 기술된 바와 같이 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드 및 3-하이드록시메틸피페리딘(55.9 mg; 0.48 mmol)로부터 개시되었고, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 140을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.97-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.55-7.48(4H, m), 4.40(1H, t, J = 5.2 Hz), 3.61-3.48(2H, m), 3.34-3.27(1H, m), 3.25-3.17(1H, m), 2.87(1H, d, J = 9.3 Hz), 2.74(1H, d, J = 10.9 Hz), 1.96(1H, t, J = 11.0 Hz), 1.76-1.62(4H, m), 1.50(1H, d, J = 12.6 Hz), 0.92(1H, d, J = 12.3 Hz). LC/MS(Method C): 512(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.16 min(Purity: 99.3%).

실시예 141: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-4-올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 4-하이드록시피페리딘(49.1 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 141 백색 고체의 실시예 141을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 7.97-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.52(4H, t, J = 8.4 Hz), 4.57(1H, d, J = 4.1 Hz), 3.56-3.43(3H, m), 2.70(2H, d, J = 10.5 Hz), 2.13-2.04(2H, m), 1.74(2H, d, J = 12.0 Hz), 1.48-1.37(2H, m). LC/MS(Method C): 498(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 99.9%).

실시예 142: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 피롤리딘 -3-올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 3-피롤리디놀(42.3 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 142를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 7.97-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.62-7.59(2H, m), 7.56-7.47(4H, m), 4.73(1H, d, J = 4.5 Hz), 4.26-4.20(1H, m), 3.72-3.61(2H, m), 2.73(1H, dd, J = 9.7, 6.2 Hz), 2.63(1H, q, J = 7.8 Hz), 2.49-2.46(1H, m), 2.36(1H, dd, J = 9.5, 3.7의 Hz), 2.09-1.99(1H, m), 1.63-1.55(1H, m). LC/MS(Method C): 484(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 99.9%).

실시예 143: [4-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 모폴린 -2-일]메탄올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 모폴린-2-일메탄올(morpholin-2-ylmethanol, 56.8 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 143을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.97(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94-7.87(1H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 7.58-7.48(4H, m), 4.65(1H, t, J = 5.6 Hz), 3.80(1H, d, J = 11.2 Hz), 3.62-3.50(3H, m), 3.46-3.39(2H, m), 3.34-3.28(1H, m), 2.79(1H, d, J = 11.1 Hz), 2.66(1H, d, J = 11.4 Hz), 2.12(1H, td, J = 11.3, 3.3 Hz), 1.84(1H, t, J = 10.4 Hz). LC/MS(Method C): 514(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.12 min(Purity: 99.9%).

실시예 144: 2-[(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)( 메틸 )아미노]에탄올

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol), 및 N-메틸아미노에탄올(36.4 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 144를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.77-8.72(2H, m), 7.99-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.64-7.58(2H, m), 7.58-7.48(4H, m), 4.44(1H, t, J = 5.4 Hz), 3.62(2H, s), 3.56(2H, q, J = 5.9 Hz), 2.49(2H, t, J = 6.4 Hz), 2.21(3H, s). LC/MS(Method C): 472(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.13 min(Purity: 99.5%).

실시예 145: N-(5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘-2-일) 아세트 아마이드

표제 화합물은 단계 3, 실시예 118(82 mg; 0.21 mmol)로부터 출발하여, 실시예 55에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 145를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.99-8.95(1H, m), 8.73(2H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.40-8.31(2H, m), 8.09(1H, br s), 7.64-7.51(2H, m), 7.39-7.32(3H, m), 7.23-7.15(1H, m), 2.25(3H, s). LC/MS(Method C): 443(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.00 min(Purity: 99.0%).

실시예 146: N-[1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-4-일] 메탄설폰아마이드

표제 화합물은 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드, 실시예 113, 단계 1에서 획득된 ,(100 mg; 0.24 mmol) 및 N-(피페리딘-4-일)메탄설폰아마이드(86.5 mg; 0.48 mmol) 로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 146을 획득하였다(백색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.04(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.52(2H, m), 7.44-7.33(5H, m), 7.22-7.15(1H, m), 4.20(1H, d, J = 7.7의 Hz), 3.55(2H, s), 3.40-3.31(1H, m), 2.98(3H, s), 2.82(2H, d, J = 11.4 Hz), 2.16(2H, t, J = 11.3 Hz), 1.99(2H, d, J = 12.5 Hz), 1.66-1.50(2H, m). LC/MS(Method C): 573(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.33 min(Purity: 99.2%).

실시예 147: N-(3-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)-2- 메톡시에탄아민

표제 화합물은 3-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 2-메톡시에탄아민(36.4 mg; 0.48 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 147을 획득하였다(노란색 고체).

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.62, 1.58 Hz), 8.05(1H, s), 7.95-7.85(2H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.64-7.49(6H, m), 3.90(2H, s), 3.47(2H, t, J = 5.6 Hz), 3.29(3H, s), 2.76(2H, t, J = 5.6 Hz). LC/MS(Method C): 472(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.18 min(Purity: 94.9%).

실시예 148: 4-[4-{3-[3-( 아제티딘 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1-(2- 플루오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘 포메이트

표제 화합물은 3-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(100 mg; 0.24 mmol) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(45.4 mg; 0.48 mmol)로 출발되었고 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 148을 획득하였다 148(백색 고체).

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.73(2H, dd, J = 4.7, 1.7의 Hz), 8.47(1H, s), 8.07(2H, dd, J = 4.9, 2.3 Hz), 7.65-7.50(4H, m), 7.39-7.34(3H, m), 7.19(1H, t, J = 9.1 Hz), 4.01(2H, s), 3.71(2H, t, J = 7.7의 Hz), 2.35(2H, m). LC/MS(Method C): 454(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.16 min(Purity: 95.1%).

실시예 149: 4-[4-[3-(2- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1- (2-플루오로페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일]피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 35(172 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예149 를 획득하였다(황백색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72-8.67(2H, m), 7.72-7.52(4H, m), 7.40-7.34(3H, m), 7.21-7.14(1H, m), 7.13-7.06(1H, m). LC/MS(Method C): 481(M+H)+. HPLC(Method F) Rt = 3.29 min(Purity: 98.0%).

실시예 150: 2-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 페닐 )에탄올

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 47(172 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제(Biotage 25+S column, EtOAc의 함량이 증가되는 방식으로 포함된 페트롤로 용리)하고, 실시예 150을 획득하였다(백색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.69(2H, m), 8.05(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65-7.52(2H, m), 7.40-7.33(5H, m), 7.21-7.14(1H, m), 3.92(2H, app q, J = 6.2 Hz), 2.95(2H, t, J = 6.5 Hz), 1.43(1H, t, J = 5.8 Hz). LC/MS(Method C): 429(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 3.17 min(Purity: 95.6%).

실시예 151: 4-[(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[3-( 트리플루오로메틸)페닐] -1,2,4-옥사다 이아졸-5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일) 메틸 ] 모폴린

N'-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤즈이미드아마이드(JRD-Fluorochemical, 45.0 mg; 0.221 mmol) 및 탄산칼륨 (31.9 mg; 0.231 mmol)이 중간체 50(70.2 mg; 0.210 mmol)/톨루엔(2 mL) 용액에 첨가되고 마이크로웨이브 내에서 가열되었다(180˚C, 1시간 동안). 모든 물질이 녹을 때까진 일정하게 교반하면서 물(5 mL), 다음으로, DCM이 첨가되었다. 유기층은 분리되고 소수성 플릿에 통과되었다. 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(Biotage 12+M column, EtOAc의 함량이 증가되는 방식으로 포함된 페트롤로 용리), 분취 HPLC가 행해졌다. 실시예 151을 획득하였다 151(연보라색 고체)을 획득하였다.

1H NMR(CDCl3) δ 8.48(1H, s), 8.40(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70-7.55(3H, m), 7.41-7.31(2H, m), 4.12(2H, s), 3.37(4H, t, J = 4.0 Hz), 2.35(4H, t, J = 4.6 Hz). LC/MS(Method C): 475(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 4.25 min(Purity: 99.82%).

실시예 152: 4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}피리딘-2-아민

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol)이 톨루엔(2 mL) 내에서 부유되고, ACN(1 ml) 및 중간체 48(187 mg; 0.74 mmol), 다음으로,탄산칼륨 (123 mg; 0.74 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알은 밀봉되고, 서스펜션은 가열되었다(180℃, 30분, 마이크로웨이브 반응기). 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고 DCM 및 물로 희석되었다. 혼합물은 소수성 프릿을 통과하였고 용매는 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제되고(Biotage 12+M column, EtOAc의 함량이 증가되는 방식으로 포함된 페트롤로 용리), 실시예 152를 획득하였다(황백색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.71(2H, m), 8.22(1H, d, J = 5.3 Hz), 7.64-7.54(2H, m), 7.39(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38-7.31(2H, m), 7.28(1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 7.23-7.16(2H, m), 4.62(2H, br s). LC/MS(Method C): 401(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 2.08 min(Purity: 98.2%).

실시예 153: 1-아세틸-5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 인돌린

표제 화합물은 중간체 36(235 mg; 1.07 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예153 를 획득하였다(노란색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 8.29(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98-7.89(2H, m), 7.64-7.51(2H, m), 7.39-7.33(3H, m), 7.21-7.14(1H, m), 4.13(2H, t, J = 8.5 Hz), 3.27(2H, t, J = 8.5 Hz), 2.26(3H, s). LC/MS(Method C): 468(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.28 min(Purity: 98.5%).

실시예 154: 2-에틸-7-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린

표제 화합물은 중간체 17(398 mg; 1.27 mmol) 및 중간체 38(309 mg; 1.40 mmol)을 사용하고 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예(갈색 고체)를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.71(2H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 7.87-7.79(2H, m), 7.63-7.52(2H, m), 7.39-7.32(3H, m), 7.24-7.13(2H, m), 3.69(2H, s), 2.98(2H, t, J = 5.9 Hz), 2.77(2H, t, J = 5.9 Hz), 2.62(2H, q, J = 7.2 Hz), 1.21(3H, t, J = 7.2 Hz). LC/MS(Method C): 468(M + H)+. HPLC(Method H) Rt 22.61 min(Purity: 93.9%).

실시예 155: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}-1H- 벤즈이미다졸

중간체 17(93.7 mg; 0.30 mmol), 중간체 51(55.5 mg; 0.315 mmol) 및 탄산칼륨 (45.6 mg; 0.330 mmol)가 1:1 혼합물의 톨루엔:MeCN(4 mL) 1:1 내에서 부유되고마이크로웨이브 내에서, 180 ℃, 30분 동안 가열되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 잔여물로 정제되었다. 분취 HPLC이 실시되어 실시예 155를 획득하였다(갈색빛 고체).

1H NMR(DMSO-d6) δ 12.81(1H, s), 8.77(2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.41(1H, s), 8.20(1H, s), 7.97-7.85(2H, m), 7.85-7.67(2H, m), 7.64(2H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.52(2H, t, J = 8.4 Hz). LC/MS(Method C): 425(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 2.30분(Purity: 97.55%).

실시예 156: 5-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 인돌린 하이드로클로라이드

실시예 153(135 mg; 0.289 mmol)/MeOH(10 mL) 용액에 HCl(2 M, 1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 가열되었다(0℃, 5시간 동안). 용매는 진공 하에서 제거되고, 실시예 156(보라색 오일)을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.85(2H, d, J = 5.3 Hz), 7.97-7.86(1H, m), 7.81-7.69(5H, m), 7.54-7.47(2H, m), 6.95(1H, d, J = 8.2 Hz), 3.65(2H, t, J = 8.4 Hz), 3.13(2H, t, J = 8.4 Hz). LC/MS(Method C): 426(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 16.12 min(Purity: 96.8%).

실시예 157: 6-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일} 인돌린

단계 1: 6-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일} 인돌린

표제 화합물은 중간체 39(171 mg; 0.78 mmol)로부터 출발하여 실시예 51에서 기술된 방법에 따라 제조되었고, 오렌지색 오일로 분리되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.92(1H, s), 8.74(2H, s), 7.77(1H, d, J = 7.7의 Hz), 7.64-7.53(2H, m), 7.43-7.33(3H, m), 7.18(2H, m), 4.12(2H, s), 3.25(2H, s), 2.26(3H, s). LC/MS(Method C): 468(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 3.37 min(Purity: 82.2%).

단계 2: 6-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸-3-일} 인돌린

표제 화합물은 1-(6-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)인돌린-1-일)에탄논, 단계 1에서 획득된(101 mg; 0.22 mmol)을 이용하고, 실시예 156에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고 보라색 오일로 획득하고, 이것을 HCl(1 M, 1 mL) 및 MeOH(1 mL)에서 용해되었다. 용액은 SCX column을 관통하였다(MeOH(50 mL), 다음으로, NH3(1 M in MeOH, 50 mL)로 용리하는). 생성물을 포함하는 분획에서 용매는 진공 하에서 제거되고 실시예 157(노란색 고체)를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.74(2H, d, J = 5.2 Hz), 7.90(1H, t, J = 7.7의 Hz), 7.77-7.68(1H, m), 7.60(2H, d, J = 5.2 Hz), 7.55-7.41(2H, m), 7.24-7.15(2H, m), 7.10-6.95(1H, m), 5.89(1H, s), 3.56-3.44(2H, m), 3.01(2H, t, J = 8.6 Hz). LC/MS(Method C): 426(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 14.83 min(Purity: 95.2%).

실시예 158: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)피페리딘-3- 카르복실산

표제 화합물은 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드, 실시예 113, 단계 1에서 획득된 ,(200 mg; 0.48 mmol) 및 피페리딘-3-카르복실산(125 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 158을 획득하였다(노란색 고체).

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 12.25(1H, br s), 8.75(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.97-7.88(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.57-7.47(4H, m), 3.59(2H, t, J = 14.7의 Hz), 2.85(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.68(1H, d, J = 11.2 Hz), 2.50-2.42(1H, m), 2.28-1.95(2H, m), 1.84(1H, d, J = 12.1 Hz), 1.68(1H, dd, J = 12.2, 4.7의 Hz), 1.58-1.31(2H, m). LC/MS(Method C): 526(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 2.83 min(Purity: 98.7%).

실시예 159: 1-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)-L-프롤린

표제 화합물은 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드, 실시예 113, 단계 1에서 획득된 ,(200 mg; 0.48 mmol) 및(S)-피롤리딘-2-카르복실산(111 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 159을 획득하였다(황백색 고체).

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.77-8.74(2H, m), 7.98-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.64-7.57(4H, m), 7.52(2H, t, J = 8.5 Hz), 4.11(1H, d, J = 13.5 Hz), 3.72(1H, d, J = 13.5 Hz), 3.31(1H, dd, J = 8.9, 5.9 Hz), 3.04-2.96(1H, m), 2.50(1H, d, J = 8.5 Hz), 2.16-2.07(1H, m), 1.94-1.84(1H, m), 1.84-1.73(2H, m). LC/MS(Method C): 412(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 15.21 min(Purity: 95.3%).

실시예 160: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(4-{[(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일] 메틸 } 페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드, 실시예 113, 단계 1에서 획득된,(200 mg; 0.48 mmol) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘(121 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 160을 획득하였다(백색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.70(2H, m), 8.05(2H, d, J = 8.03 Hz), 7.63-7.52(2H, m), 7.47(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.34(3H, m), 7.18(1H, t, J = 9.1 Hz), 5.27-5.08(1H, m), 3.72(2H, s), 2.92-2.70(3H, m), 2.49(1H, q, J = 7.4 Hz), 2.22-2.02(2H, m). LC/MS(Method C): 486(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.99 min(Purity: 99.5%).

실시예 161: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(4-{[(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일] 메틸 } 페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드, 실시예 113, 단계 1에서 획득된 ,(200 mg; 0.48 mmol) 및 4,4-다이플루오로피페리딘(168 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 161을 획득하였다(백색 고체).

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 8.05(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.52(2H, m), 7.45(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.34(3H, m), 7.22-7.15(1H, m), 3.61(2H, s), 2.57(4H, t, J = 5.4 Hz), 2.07-1.94(4H, m). LC/MS(Method C): 518(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 15.55 min(Purity: 97.6%).

실시예 162: 1-(4-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤질아미노 ) 사이클로프로판카르복실산

표제 화합물은 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드, 실시예 113, 단계 1에서 획득된 ,(200 mg; 0.48 mmol) 및 1-아미노사이클로프로판카르복실산(98.1 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 162 를 획득하였다(백색 고체).

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.75(2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.95-7.87(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.61(2H, dd, J = 4.5, 1.7의 Hz), 7.56-7.47(4H, m), 3.95(2H, s), 1.18-1.14(2H, m), 0.96-0.92(2H, m). LC/MS(Method C): 498(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 2.70 min(Purity: 98.6%).

실시예 163:( cis )-4-(4-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤질아미노 ) 사이클로헥산카르복실산

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및 4-아미노사이클로헥산카르복실산(138 mg; 0.97 mmol)으로 부터 출발되었고, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 163을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.77-8.72(2H, m), 7.97-7.86(3H, m), 7.77-7.69(1H, m), 7.65-7.48(6H, m), 3.84(2H, s), 2.41-2.33(1H, m), 2.20-2.10(1H, m), 2.03-1.85(4H, m), 1.36-1.24(2H, m), 1.17-1.01(2H, m). LC/MS(Method C): 540(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 11.38 min(Purity: 85.6%).

실시예 164: N-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질) 사이클로프로판아민 포메이트

표제 화합물은, 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및 사이클로프로필아민(cyclopropylamine, 56.4 mg; 0.97 mmol)로부터 출발되었고, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 노란색 고체의 실시예 164를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.6, 1.7의 Hz), 8.27(1H, s), 8.04(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65-7.52(2H, m), 7.46-7.33(4H, m), 7.22-7.13(1H, m), 3.95(2H, s), 2.25-2.18(1H, m), 0.58-0.48(4H, m). LC/MS(Method C): 454(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 3.79 min(Purity: 93.0%).

실시예 165: N-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)프로판-2-아민

표제 화합물은실시예 113, 단계 1에서 획득된, 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및 아이소-프로필아민(iso-propylamine, 57.3 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 노란색 고체의 실시예 165를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 8.05(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64-7.53(2H, m), 7.46(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.34(3H, m), 7.22-7.16(1H, m), 3.86(2H, s), 2.92-2.85(1H, m), 1.12(6H, d, J = 6.3 Hz). LC/MS(Method C): 456(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 11.31 min(Purity: 91.3%).

실시예 166: N-(4-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)벤질)-2- 메톡시 -N- 메틸에탄아민

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민(86.3 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 166을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.74-8.69(2H, m), 8.04(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65-7.52(2H, m), 7.46(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.37(3H, t, J = 5.5 Hz), 7.18(1H, t, J = 9.1 Hz), 3.62(2H, s), 3.53(2H, t, J = 5.7의 Hz), 3.35(3H, s), 2.63(2H, t, J = 5.7의 Hz), 2.29(3H, s). LC/MS(Method C): 486(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 15.20 min(Purity: 96.4%).

실시예 167: 4-{1-(2- 플루오로페닐 )-4-[3-(4-{[(3S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일] 메틸 } 페닐 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일}피리딘

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및(R)-3-플루오로피롤리딘(121 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 167을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72(2H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz), 8.05(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.52(2H, m), 7.47(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.33(3H, m), 7.19(1H, t, J = 9.1 Hz), 5.25-5.11(1H, m), 3.72(2H, s), 2.92-2.69(3H, m), 2.53-2.45(1H, m), 2.24-1.99(2H, m). LC/MS(Method C): 486(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 14.98 min(Purity: 95.7%).

실시예 168:( trans )-4-(4-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤질아미노 ) 사이클로헥산카르복실산

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및 4-아미노사이클로헥산카르복실산(138 mg; 0.97 mmol)에서 출발하여, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 168을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 7.95-7.88(3H, m), 7.76-7.69(1H, m), 7.64-7.49(6H, m), 3.81(2H, s), 2.58(1H, d, J = 5.6 Hz), 2.35(1H, d, J = 6.4 Hz), 1.96-1.85(2H, m), 1.60(2H, t, J = 10.0 Hz), 1.53-1.44(4H, m). LC/MS(Method C): 540(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 11.49 min(Purity: 93.8%).

실시예 169:(1S, 3R)-3-(4-(5-(1-(2- 플루오로페닐 )-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 벤질아미노 ) 사이클로펜탄카르복실산

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및(1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄카르복실산(125 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 169을 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.71(2H, m), 7.98(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.93-7.85(1H, m), 7.76-7.68(1H, m), 7.64-7.58(4H, m), 7.53-7.46(2H, m), 3.97(1H, d, J = 13.8 Hz), 3.89(1H, d, J = 13.8 Hz), 3.27(1H, t, J = 4.8 Hz), 2.76-2.67(1H, m), 1.94-1.73(6H, m). LC/MS(Method C): 524(M + H)+. HPLC(Method F) Rt 2.86 min(Purity: 96.2%).

실시예 170: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[4-(1H- 이미다졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4-옥사다이아졸-5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

마이크로웨이브 바이알 내에서, 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol)이 톨루엔(2 mL) 및 DMF(2 mL) 내에서 부유되고, 4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Aurora, 160 mg; 0.74 mmol), 다음으로 탄산칼륨(123 mg; 0.74 mmol)이 첨가되었다. MW 바이알이 밀봉되고, 서스펜션은 마이크로웨이브 반응기 내에서 45 분 동안 180 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고 DCM 및 물로 희석되었다. 혼합물은 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통하여 통과되고, 용매는 감압증발되어 아이소프로판올과 함께 가루로 빻아진 고체를 제공하였다. 고체는 건조되어 백색 고체의 실시예 170로 획득되었다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72-8.69(2H, m), 8.09(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.64-7.52(3H, m), 7.40-7.32(3H, m), 7.29-7.23(2H, m), 7.22-7.15(1H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, t, J = 1.3 Hz), 5.20(2H, s). LC/MS(Method C): 465(M+H)+. HPLC(Method F) Rt = 2.90 min(Purity: 98.0%).

실시예 171: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[4-(1H- 피라졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4-옥 사다 이아졸-5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 중간체 49(160 mg; 0.74 mmol)로 출발하고, 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 171 백색 고체의 실시예 171을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.73-8.69(2H, m), 8.07(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.63-7.52(3H, m), 7.44(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.39-7.32(3H, m), 7.29(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18(1H, t, J = 9.1 Hz), 6.32(1H, t, J = 2.1 Hz), 5.40(2H, s). LC/MS(Method C): 465(M+H)+. HPLC(Method F) Rt = 3.15 min(Purity: 99.4%).

실시예 172: 4-(1-(2- 플루오로페닐 )-4-{3-[4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 )페닐]-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일)피리딘

표제 화합물은 중간체 17(209 mg; 0.67 mmol) 및 4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Aurora, 161 mg; 0.74 mmol)로부터 출발하여 실시예 52에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 172을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.72-8.69(2H, m), 8.13-8.08(3H, m), 8.00(1H, s), 7.63-7.52(2H, m), 7.39-7.33(5H, m), 7.22-7.16(1H, m), 5.42(2H, s). LC/MS(Method C): 466(M+H)+. HPLC(Method F) Rt = 2.81 min(Purity: 99.2%).

실시예 173: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-[4-(1H- 피라졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸

MW 바이알 내에서 무수 ACN(2 mL) 내에서 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(80.5 mg; 0.42 mmol), 다음으로 중간체 49(78 mg; 0.36 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 18 h 동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기(reaction vessel)가 밀봉되고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 150℃에서 45 분 동안 가열되었다. 이 반응은 두 번 수행되었고, 반응 혼합물은 워크업을 위해서 혼합되었다. 용매는 감압증발되었고, 잔여물은 DCM 및 H2O로 층분되었다. 혼합물은 소수성 프릿을 통과하였고, 용매는 감압증발되어 아이소프로판올과 함께 빻아진 고체를 제공하였다. 황백색 고체의 실시예 173을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.18(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65-7.58(3H, m), 7.45(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.42-7.31(4H, m), 6.33(1H, t, J = 2.1 Hz), 5.42(2H, s), 4.97(2H, s), 3.29(3H, s). LC/MS(Method C): 432(M+H)+. HPLC(Method F) Rt = 3.34 min(Purity: 99.6%).

실시예 174: N-(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3- 트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다이아졸 -3-일}벤질)-2- 메틸알라닌

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판산(2-amino-2-methylpropanoic acid, 100 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하고, 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 174를 획득하였다.

1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz) 8.76-8.73(2H, m), 8.00(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94-7.87(1H, m), 7.77-7.60(5H, m), 7.55-7.47(2H, m), 3.96(2H, s), 1.36(6H, s). LC/MS(Method C): 498(M + H)+. HPLC(Method E) Rt 2.35 min(Purity: 98.9%).

실시예 175: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-[4-(1H- 이미다졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸

MW 바이알에서, 무수 ACN(2 mL)의 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(80.5 mg; 0.42 mmol), 다음으로, 4-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Aurora, 78 mg; 0.36 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 18 h 동안 RT에서 교반되었다. 무수 피리딘(2 mL)이 첨가되었다. 반응 용기는 밀봉되고, 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 150℃에서 가열되었다. 이러한 반응은 두 번 실시되었고, 워크업을 위해서 이들 반응 혼합물이 혼합되었다. 용매는 감압 증발되었고, 잔여물은 DCM 및 H2O으로 층분리되었다. 혼합물은 소수성 프릿을 통과하였고, 용매는 감압 증발되었다. 잔여물은 EtOAc의 함량이 증가하게 포함된 페트롤(petrol)을 용리하는 Biotage 12+M column에 의해서 플래시 크로마토그래피로 정제되었다. 황백색 고체의 실시예 175를 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.20(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65-7.59(3H, m), 7.43-7.32(2H, m), 7.30(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14(1H, s), 6.94(1H, s), 5.22(2H, s), 4.97(2H, s), 3.30(3H, s). LC/MS(Method C): 432(M+H)+. HPLC(Method E) Rt = 2.27 min(Purity: 99.1%).

실시예 176: 5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-( 메톡시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-3-[4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1,2,4- 옥사다이아졸

표제 화합물은 중간체 11(75 mg; 0.3 mmol) 및 4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아마이드(Aurora, 78 mg; 0.36 mmol)로부터 출발하여 실시예 173에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 황백색 고체의 실시예 176을 획득하였다.

1H NMR:(CDCl3, 400MHz) 8.23(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.14(1H, s), 8.02(1H, s), 7.67-7.59(2H, m), 7.43-7.32(4H, m), 5.45(2H, s), 4.97(2H, s), 3.30(3H, s). LC/MS(Method C): 433(M+H)+. HPLC(Method F) Rt = 3.20 min(Purity: 99.1%).

실시예 177:(1S,2R)-2-[(4-{5-[1-(2- 플루오로페닐 )-5-피리딘-4-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] -1,2,4-옥사다 이아졸 -3-일}벤질)아미노] 사이클로펜탄카르복실산

표제 화합물은 실시예 113, 단계 1에서 기술된 바와 같이 획득된 4-(5-(1-(2-플루오로페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(200 mg; 0.48 mmol) 및(1R,2S)-2-아미노사이클로펜탄카르복실산(125 mg; 0.97 mmol)로부터 출발하여 실시예 94에서 기술된 방법에 따라 제조되었다. 백색 고체의 실시예 177을 획득하였다.

1H NMR:(TFA-d, 400MHz) 10.08(2H, d, J = 6.0 Hz), 9.40(2H, d, J = 5.9 Hz), 9.18(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.87(1H, t, J = 7.5 Hz), 8.79-8.66(3H, m), 8.55(1H, t, J = 7.9 Hz), 8.28(1H, t, J = 9.3 Hz), 5.62(1H, d, J = 13.2 Hz), 5.48(1H, d, J = 13.3 Hz), 5.01-4.88(1H, m), 4.49-4.37(1H, m), 3.46-3.37(1H, m), 3.36-3.25(2H, m), 3.20-3.00(2H, m), 2.97-2.89(1H, m). LC/MS(Method C): 524(M + H)+. HPLC(Method I) Rt 13.12 min(Purity: 96.4%).

실시예 178: 체외 어세이( in vitro assays )

수용체 결합 어세이: 막(Membrane)은 리간드 및 35S-GTPγS 결합 연구에 이용하기 위해 S1P₁ 또는 S1P₃을 발현하는 CHO 세포로부터 제조되었다. 세포는 50 mM의 TRIS, pH 7.4, 2 mM의 EDTA, 250 mM의(Sucrose)자당(완충액 A) 및 1x전체 프로데아제 저해제의 혼합제(Complete protease inhibitor cocktail, Roche)에서 부유되고, 세포 디스럽션 밤브(disruption bomb, Parr Instrument)를 이용하여 질소 감압에 의해 4 ℃에서 분열되었다(disrupted).

이어서, 4 ℃에서 10분 동안 1000 RPM에서 원심분리하고, 상등액은 완충액 A에서 부유시키고, 4 ℃에서 60분 동안 19000 RPM으로 다시 원심분리하였다.

펠렛은 10 mM의 HEPES, pH 7.4, 1 mM의 EDTA, 250 mM의 자당(완충액 B), 및 1x전체 EDTA-프리 프로데아제 저해제의 혼합제(EDTA-free protease inhibitor cocktail)에서 부유되고, 포터(potter)를 이용하여 균일화하였다. 막은 액체 질소에서 급냉동되고, -80 ℃에서 보관되었다. [33P]스핑고신 1-포스페이트(3000 Ci/mmol; American Radiolabeled Chemicals, Inc.)가 DMSO 내에서 테스트 화합물에 첨가되었다. 막 및 WGA SPA 비드(bead)(GE Healthcare)는 25 pM의 분석(assay) 농도 또는 10 pM의 [33P]스핑고신 1-포스페이트(각각의 S1P₁ 또는 S1P₃에 대한), 50 mM의 HEPES, pH 7.5, 5 mM의 MgC1₂, 100 mM의 NaC1, 0.4% 지방산-프리 BSA, 1-5 μg/well의 단백질 및 100 μg/well의 WGASPA 비드(bead)가 있는 96-well plates 내에서 100 μl 최종 부피가 되도록 첨가되었다. 결합은 진탕기(shaker)에서 상온, 60분 동안 실시되었고, 결합 방사능(bound radioactivity)은 "PerkinElmer 1450 MicroBeta counter"로 측정되었다. 특정 결합은 1000배 이상의 비표지화된(unlabeled)S1P의 존재 하에서 여분의 방사능(remaining radioactivity)을 빼어서 계산되었다. 결합 데이타는 "GraphPad Prism program"을 이용하여 분석되었다.

³⁵S-GTPγS 결합의 측정: 상기 기술된 바와 같이 제조된 막(1 내지 10 μg의 단백질)이 DMSO로 묽혀진 테스트 화합물, 20 mM HEPES의 180 μl , pH 7.4, 10 mM의 MgCl₂, 2 μg/well의 사포닌(Saponin), 0.2%의 지방산 프리 BSA(분석 완충액), 140 mM의 NaCl 및 1.7 μM의 GDP가 있는 "96-well Scintiplates(PerkinElmer)"에서 배양되었다. 상기 어세이는 분석 완충액 내에 1.5 nM [35S]-GTPγS(1100 Ci/mmol; GE Healthcare)의 20 μl을 추가하여 개시된다. 진탕기에서 30 ℃의 60분 배양 이후에, 상기 "plate"는 2000 RPM에서 10분 동안 원심분리되었다. 상등액은 버려지고, 막은 결합 방사능이 "PerkinElmer 1450 MicroBeta counter"로 측정되었다. 3배의 샘플들로 평균화되었고, 화합물(n = 2)의 부재 하에서 S1P 활성화에 대해 %로 표기되었다.

본 발명에 기술된 실시예는 상기 기술된 어세이에서 측정된 바와 같이, S1P₃ 수용체 이상의 효능(potent)이고, 선택적인 길항제(selective agonist)인 S1P₁로서 이들의 활성에 대하여 나타낸것처럼, 면역 조절제로서 이용되었다. 특히, 본 발명의 실시예에서은 테이블 I에서 나탄낸 바와 같이, ³⁵S-GTPγS 결합 어세이로 측정된 화합물 S1P₃ 수용체 대한 EC₅₀ 에 대한S1P₁ 수용체의 EC₅₀의비율로 측정된 바와 같이, S1P₃ 수용체 이상의 S1P₁ 수용체에 대한 선택도를 나타낸다.

0

실시예 179: 쥐에서 림프구 감소를 유도하는 S1P 길항제의 S1P 길항제 모델의 생체 내( in vivo )에서 효율을 측정하는 동물 모델:

암컷 C57BL/6 쥐(Elevage Janvier)(나이: 8주) 경구적 투입으로 S1P 길항제을 수용하였다. 혈액은 약물 투입 이후 2 내지 120 시간에 마취 장비(isoflurane anesthesia) 하에서 심내부 또는 안와후 천자(retroorbital puncture)에 의해 헤파린((100 IU/kg, ip)이 투입된 쥐에서 샘플링된다. 백혈구 세포(림프구 및 호중성 백혈구(neutrophils))는 베쿠만 쿨터분석기(Beckman/Coulter counter)를 이용하여 분석된다. 샘플링된 혈액의 특성은 적혈구 및 혈소판의 분석으로 평가된다. 화학식(I)의 화합물은 상기 언급된 어세이에 따라 테스트되고, 24 시간에 100 mg/kg 미만, 더 바람직하게는 50 mg/kg 이하의 ED50을 가진다.

쥐 내에서 실험적으로 유도된 자가 면역 뇌척수염( Encephalomyelitis , EAE )-MOG의 모델

EAE는 MOG에 대항한 예방 주사(immunization)에 의해 9주된 암컷 쥐(C57BL/6, Elevage Janvier)에서 유도되었다. 상기 쥐는 "ip" 경로로(Alexis, 200 ㎕의 PBS에서 300 ng/mouse)로 결핵균 독소(Pertussis toxin) 및 NeoMPS(200 μg/mouse)의 MOG35-55 펩티드를 포함하는 에멀젼 100 ㎕을 받고, 등에서 피하적 주입에 의하 복합 "Freund" 보조약(DIFCO)에서 결핵균(Mycobacterium Tuberculosis)(0.25 mg/mouse)을 받았다. 2일 이후에, 결핵균 독소(Alexis, 200 ㎕l)의 PBS에서 300 ng/mouse)의 추가 주입이 "ip" 경로로 이루어졌다. EAE 유도 이후에, 쥐는 매일 몸무게가 측정되고, 신경학적 장애(neurological impairment)는 죽음, 실금(incontinency) 및 마비를 평가하는 15-포인트 임상 척도(15-points clinical scale)를 사용하여 수량화하였다.

임상 척도

-1- 꼬리

- 스코어 = 0

정상 쥐는 움직일 때 똑 바로 세운 꼬리(tail erect)를 유지한다

- 스코어 = 1

꼬리 끝이 탄력 없이 늘어져 있는 경우.

- 스코어 = 2

꼬리가 완전하게 탄력 없이 늘어져 있어 테이블 상에 끌리는 경우.

-2- 뒷다리

- 스코어 = 0

정상 쥐는 힘있게 걷고, 발을 끌지 않는다.

- 스코어 = 1

다음의 테스트 중 하나에서 긍정적이 결과인 경우:

-a-플립 테스트(Flip test): 엄지 손가락 및 집게 손가락 사이로 쥐의 꼬리를 잡아 쥐를 뒤로 뒤집고, 쥐가 정상 위치로 취하는 시간을 측정한다. 건강한 쥐는 즉시 스스로 뒤집어 일어난다. 뒷다리가 아프면 지연이 발생한다.

-b-와이어 탑 게이지(wire cage top) 위에 쥐를 올려놓고, 한쪽에서 반대편 쪽으로 건너는 것을 관찰한다. 한 쪽 또는 두 쪽의 발이 바(bar)들 사이에서 자주 미끄러지면 부분적인 마비 증상이 있는 것으로 판단한다.

- 스코어 = 2

상기 두 개의 테스트에서 긍정적이다.

- 스코어 = 3

한 쪽 또는 둘 쪽의 뒷 다리가 마비 신호를 보여주지만, 몇 가지 동작이 유지된다; 예를 들어: 이동되기(letting go)이전에 짧은 기간 동안 와이어 게이지 탑의 아랫면에서 동물은 움켜 잡고, 잡을 수 있을 때(hold).

- 스코어 = 4

양 뒷다리가 마비될 때, 쥐가 움직일 때 다리를 끌고 갈 때.

-3- 앞다리:

- 스코어 = 0

정상 쥐는 움켜잡고, 걷기 위해서 앞발을 활발하게 사용하고, 머리 직립을 유지한다.

- 스코어 = 1

걷기는 가능하나 발 중 한 쪽 또는 양쪽이 약해져서 걷는데 어려움이 있으며, 예를 들어, 마우스가 와이어 탑 게이지의 밑면을 움켜잡는데 어려움이 있으면, 앞다리가 매우 약해진 것이다. 다른 신호는 머리 숙이기이다.

-스코어 = 2

한 쪽의 앞다리가 마비가될 때(움켜잡는 것이 불가능하고, 쥐는 마비된 다리 주위로 돈다)이 때, 머리도 근긴장성(muscle tone)의 대부분을 잃는다.

-스코어 = 3

쥐는 움직일 수 없고, 음식 및 물을 섭취할 수 없다.

-4-방광(bladder):

스코어 = 0

정상 쥐는 방광을 잘 조절한다.

스코어 = 1

쥐는 심각한 대소면 심금(incontinent)이 있고, 쥐의 하부는 대소변으로 젖어있다.

-5-사망:

-스코어= 15

각 동물의 최종 스코어는 상기 언급한 모든 사항을 더하여 결정된다.

살아있는 동물의 가장 높은 스코어는 10이다.

12일 되는 날(첫 마비 신호), 쥐는 임상 척도에 따라 여러 실험군(n = 10)으로 분류되고, 몸무게는 줄어든다. 14일 되는 날 준-근치적(semi-curative)치료가 시작된다.

실시예 180: 약학적 제형의 제조

제형( Formulation ) 1 - 테블릿( Tablet )

화학식(I)의 화합물이 약 1:2(질량비)로 건조 젤라틴 바인더(dry gelatin binder)와 함께 건조 파우로서 혼합되었다. 여분의 마그네슘 스테아레이트이 윤활제로서 첨가되었다. 혼합물은 테블릿 성형기 내에서(각 테블릿당 본 발명의 활성 화합물 80-90 mg)240-270 mg 테블릿으로 형성되었다.

제형 2 - 캡슐

화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 건조 파우더로서 녹말 희석제와 약 1:1중량비로 혼합되었다. 혼합물은(캡슐 당 본 발명에 따른 활성 화합물(active compound) 125 mg)250 mg으로 캡슐에 주입되었다.

제형 3 - 용액

화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물(1250 mg), 슈크로스(sucrose, 1.75 g) 및 잔탄검(xanthan gum, 4 mg)이 블렌드되고, No. 10 메시 U.S. 시브에 걸러지고, 미리 준비된 물 내에서 마이크로 결정 셀룰로오즈 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈(11:89, 50 mg)의 용액과 혼합되었다. 소듐 벤조에이트(Sodium benzoate, 10 mg), 향미료(flavor) 및 색소가 물로 묽혀지고 교반하면서 첨가되었다. 다음으로, 충분한 물이 첨가되어 전체부피 5 ml을 만들었다.

제형 4 - 테블릿

화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 약 1:2(질량비)로 건조 젤라틴 바인더와 함께 건조 파우더로 혼합 되었다. 여분의 함량(minor amount)의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제(lubricant)로서 첨가되었다. 상기 혼합물이 테블릿 성형기에서 450-900 mg 테블릿(본 발명에 따른 활성 화합물 150-300 mg)으로 형성되었다.

제형 5 - 주사액( Injection )

화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 버퍼화된 주입가능한 수용성 매질인 멸균 식염수에 약 5 mg/ml의 농도까지 용해되었다.

Claims

하기의 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물:

상기 화학식 I에서,
X가 O 또는 S이고;
R¹이 H, Hal, CF₃, OCF₃, CN, 또는 NO₂를 나타내며;
R²가 H, A 또는 Hal이고;
R^a가 H, A, Ar, 또는 Het 이며; 단, R^b가 메틸기인 경우, R^a가 벤조[1,3]다이옥솔일기가 아니고, 또는 비치환, 또는 적어도 하나 이상의 메틸, F, Cl, OMe 및/또는 OEt에 의해서 치환된 페닐기가 아니다.
R^b가 A, Ar, Het, OA, NHA, 또는 NA₂, Ar-알킬, 또는 Het-알킬이며;
Hal이 F, Cl, Br 또는 I이고;
A가 분지화된 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 12의 알킬이고, 또는, 3-7의 고리 C 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬렌을 나타내며,
상기 분지화된 또는 직쇄의 탄소수 1 내지 12의 알킬에서
하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 H-원자가 Hal, OR³, CN, CO₂R³, 3 내지 7의 고리 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 N(R³)₂에 의해서 치환될 수 있고, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 7의 비-인접 CH₂-기가 O, NR³ 또는 S 및/또는 -CO-, -NR³CO-, -CONR³-, NR³CO₂-, -NR³CONR³-, -CH=CH-, -C≡C-기 또는
에 의해서 치환될 수 있으며, 상기 q가 1, 2, 3, 또는 4이고;
Ar이 비치환, 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해서 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 6 내지 14의 탄소원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 비포화 또는 방향족 카르보사이클릭 고리를 나타내고;
Ar-알킬이 C₁-C₁₂ 알킬렌 사슬, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬렌 사슬에 의해서 분자의 일부분에 결합된 알릴기를 나타낸다. 바람직하게는 Ar-알킬이 메틸렌 또는 에틸렌기에 의해서 분자의 일부분에 결합된다.
Het가 비치환, 또는 R⁴ 및/또는 R⁵에서 선택된 치환기에 의해서 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 1 내지 4의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 비포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리에서 하나 이상의 CH₂ 기가 -CO-에 의해서 치환될 수 있으며,
Het-알킬이 C₁-C₁₂ 알킬렌 사슬, 바람직하게는 C₁-C₆ 알킬렌 사슬에 의해서 분자의 일부분에 결합되는 Het기를 나타낸다. 바람직하게는, Het-알킬이 메틸렌 또는 에틸렌기에 의해서 분자의 일부분에 결합된다.
R⁴ 및 R⁵ 이 A, Hal, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 카르복시-알킬, 퍼플루오로-알킬, 퍼플루오로-알콕시, 아실, 알킬설포닐, 설포닐, -SO₂(R³)₂, 시아노, 나이트로, 아미노, 아미도, 카르복시에 의해서 선택적으로 치환된 알킬, -N(R³)₂, -CO(NR³)₂, -OR³,(NR³)COR³, -CO₂R³, -COR³, Ar-알킬 또는 Het-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되고, 상기 Ar-알킬 또는 Het-알킬이 A, Hal, 아실, 알킬설포닐, 카르복시, -N(R³)₂, -CON(R³)₂, -OR³,(NR³)COR³, -CO₂R³, -COR³, -SO₂N(R³)₂, -SO₂알킬, NR³SO₂알킬, NR³SO₂알킬,
, 또는 C₁-C₆ 알킬에 의해서 선택적으로 치환되고;
R³가 H 또는 A이다.
하기의 화학식 IA, IB, IC, ID, IE, IF 및 IG의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물:
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 Het이 제1항에 정의된 바와 같은 R³, R⁴ 및 R⁵를 가지는다음의 작용기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 하기의 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물:

상기 T가 Het-알킬, A, SO₂Me, R⁴ 또는 R⁵ 이고, X, R^a, R^b, R¹, R², R⁴, R⁵ 가 제1항에 기술된 바와 같다.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 R⁴ 및 R⁵가 하기의 작용기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 하기의 화학식 I에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물: Hal, C₁-C₆알킬, -CF₃, -(CH₂)_nOR³, -(CH₂)_nCOOR³, -SO₂Me, -SO₂N(R³)₂, -COR³, -CO(NR³)₂, -(CH₂)_nCOOtBu, -(CH₂)_nN(R³)₂, -(CH₂)_nOH, -(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pOR³, -(CH₂)_nN(R³)(CH₂)_pCOOR³, -NHCOR³, NHSO₂R³ ^,

.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화합물이 다음의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화합물, 호변체, 염 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 혼합물:

상기 n 및 p가 하나 이상의 0, 1, 2, 3 또는 4에서 독립적으로 선택되고, R³ 가 제1항에 정의된 것이다.
적어도 하나 이상의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및/또는 모든 비율 내에서 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 호변체, 염, 용매화합물 및 입체 이성질체를 포함하고, 선택적으로 부형제 및/또는 보강제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
적어도 하나 이상의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 모든 비율 내의 이들의 혼합물을 포함하는, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 호변체, 염, 용매화합물 및 입체 이성질체를 포함하고, 적어도 하나 이상의 유효 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
적어도 하나 이상의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 호변체, 염, 용매화합물 및 입체 이성질체 및 모든 비율로의 이들의 화합물, 및 적어도 하나 이상의 유효 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 호변체, 염, 용매화합물 및 입체 이성질체, 및 모든 비율로의 이들의 혼합물의 약제로서의 용도.
제9항에 있어서,
상기 용도가 스핑고신 1-포스페이트에 관련된 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 용도.
제9항 또는 제10항에 있어서,
상기 용도가 면역 조절 이상에 대한 치료 및/또는 예방용 약제의 제조인 것을 특징으로 용도.
제9항에 있어서,
상기 면역 조절 이상이 다음의 질환으로 이루어진 군에서 선택된 자가면역 또는 만성 염증성 질환인 것을 특징으로 하는 용도: 전신홍반성낭창, 만성 류마티스 관절염, I 형 당뇨병, 염증성 장질환, 다즙성 간경변, 포도막염, 다발성 경화증, 근육위축가쪽경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 크론병, 궤양성 대장염, 수포성유천포창, 사코이드증, 건선, 자가 면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증, 천식, 골수 또는 장기의 이식 거부반응 또는 이식 편대 숙주 질환.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법에 있어서, 상기 제조 방법이,
하기의 화학식 I의 화합물을 획득하기 위해서 가능한 마이크로웨이브 조사(Microwave radiation)를 이용하여 높아진 온도에서 가열하고, 적절한 용매 내에서 베이스 및 커플링제의 존재 또는 부재 하에서 하기의 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물, 또는 화학식 V의 화합물이 반응하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
제13항에 있어서,
상기 용매가 MeCN, THF, DMF, DCM, 톨루엔 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 극성 또는 무극성 용매(apolar solvent)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 약 5 μM 미만의 S1P1 수용체에 결합하기 위한 GTP S에서 EC50을 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.