EA020887B1

EA020887B1 - Триазолсодержащие производные оксадиазола

Info

Publication number: EA020887B1
Application number: EA201070779A
Authority: EA
Inventors: Анна Кваттропани; Кристоф Клева; Эрик Себий; Маттиас Шварц; Дельфин Марэн; Аньес Бомбрэн; Уэсли Блэкеби; Чарльз Бейкер-Гленн; Крис Найт; Крейг Рауз
Original assignee: Мерк Сероно С.А.
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2015-02-27
Also published as: EP2250165B1; JP5451633B2; AU2008340113A1; CA2710345C; US20100305092A1; JP2011506559A; IL206514A; BRPI0821357A2; MX2010007026A; WO2009080663A1; IL206514A0; CN101918395B; AU2008340113B2; AR070043A1; CA2710345A1; CN101918395A; EP2250165A1; US8202856B2; KR20100110834A; EA201070779A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iгде R, R, Rимеют значения, данные в п.1 формулы изобретения. Соединения являются пригодными, например, в лечении аутоиммунных нарушений, таких как рассеянный склероз.

Description

Изобретение относится к триазолсодержащим производным оксадиазола, к их применению в качестве лекарственного средства и к их применению для лечения рассеянного склероза и других заболеваний.

В частности, изобретение относится к применению соединений формулы I

где X означает О;

К¹ означает На1;

К² означает водород;

К^а означает Аг или Не1; при условии, что К^а не является бензо[1,3]диоксолильной группой или фенильной группой, незамещенной или замещенной по меньшей мере одним метилом, Р, С1, ОМе и/или ΟΕί, если К^ъ является метильной группой;

К^ъ означает А, Аг, Не1, Аг-алкил или НеЕалкил;

На1 означает Р, С1, Вг или I;

А означает разветвленный или линейный алкил, содержащий от 1 до 12 С-атомов, где один или более атомов могут быть заменены На1, ОК³, СЫ, СО2К³, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода в кольце, или Ν(Κ³)2, и где одна или более несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ΝΚ³или δ и/или -СО-, -ЫК³СО-, -СОЫК³-, ЫК³СО₂-, -ЫК³СОЫК³-, -СН=СН-, -С^С-группами или

или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 кольцевых С-атомов; ς равно 1, 2, 3 или 4;

Аг означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, имеющее от 6 до 14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴;

Аг-алкил означает арильную группу, связанную с остальной частью молекулы через С₁-С₁₂ алкиленовую цепь;

Не1 означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ν, О и/или δ, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴; и где одна или более СН₂-группы могут быть заменены -СО-;

НеЕалкил означает группу Не1, связанную с остальной частью молекулы через С₁-С₁₂ алкиленовую цепь;

К⁴ выбирают из А, На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, перфторалкокси, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, ^О2К³, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, -Ν(Κ³)2, -Со(ыК³)2, -ОК³, (ЫК³)СОК³, -СО2К³, -СОК³, или Аг-алкила или НеЕ алкила, оба необязательно замещены А, На1, ацилом, алкилсульфонилом, карбокси, -Ы(К³)₂, -СОЫ(К³)2, -ОК³, (ЫК³)СОК³, -СО2К³, -СОК³, -δΟ₂Ν(Η³)₂, -δθ₂ алкилом, Ν^δΟ₂ алкилом, или С₁-С₆алкилом;

К³ является Н или С₁-С₆ алкилом;

и их фармацевтически приемлемых производных, сольватов, таутомеров, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, в качестве лекарственного средства, особенно для лечения рассеянного склероза и других заболеваний.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I

где К¹ и К^ъ являются такими, как определено выше, и где

и их фармацевтически приемлемым производным, сольватам, таутомерам, солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех отношениях, и к их применению для лечения рассеянного склероза и других заболеваний.

Соединения формулы I и родственных формул предпочтительно связываются с рецепторами сфингозин-1-фосфата (δ1Ρ). δ1Ρ является биоактивным метаболитом сфинголипидов, который секретируется

- 1 020887 гематопоэтическими клетками и хранится в активированных тромбоцитах и высвобождается из них. Он действует как агонист семейства рецепторов, сопряженных с О-белком (ОРСК). Пять рецепторов сфингозин-1-фосфата было идентифицировано (81Ρι, 81Р₂, 81Р₃, δ1Ρ₄ и 81Р₅, также известные как гены дифференциации эндотелия, которыми являются Εά§1, Εά§5, Εά§3, Εά§6 и Εά§8, соответственно), которые имеют широкое распространение в клетках и тканях и являются достаточно консервативными у человека и грызунов.

Рецептор 81Р принимает участие в ряде клеточных функций, таких как выживание, пролиферация и иммунологические реакции. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно действуют как агонисты рецепторов δ^/Εά^ и, таким образом, оказывают иммуносупрессивное действие путем модуляции транспорта лейкоцитов, объединения лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях и препятствуя межклеточным взаимодействиям, требуемым для эффективного иммунного ответа. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения или профилактики.

Препарат ΡΤΥ720 или финголимод, неселективный агонист рецептора 51Р₁. проявляет иммуносупрессивную активность и демонстрирует терапевтические эффекты в лечении рецидивирующеремитирующего рассеянного склероза. Многочисленные работы уже были опубликованы с использованием данного соединения: Сук1ег Ю Аппи Кеу. 1ттипо1. 23:127-59, 2005, Кокеп Η. ΝηΙ. Кеу. 1ттипо1. 5:560-570, 2005, Кокеп Η. Тгепбк 1ттипо1. 28:102-107, 2007, Υορρ АС С1ш. ТгапкрПй 20:788-795, 2006, Каррок Ь. Ν. Бпд!. 1. Меб. 355:1 124-1 140, 2006, МаккЬегд δ. Ν. Бп§1. 1. Меб. 355:1088-1089, 2006.

Патентные заявки \УО 2006/131336 и \УО 2004/091502 описывают другие соединения, активные против иммунологических заболеваний и ревматоидного артрита.

Иммуносупрессивные средства также используют в широком ряде аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, включающих системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет типа I, воспалительные кишечные заболевания, цирроз печени, увеит и другие расстройства, такие как болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, псориаз, аутоиммунный миозит, гранулематоз Вегенера, ихтиоз, офтальмопатия Грейвса, атонический дерматит и астма. Они также используются как часть химиотерапевтических схем лечения опухолей, лимфом и лейкозов.

Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются селективными агонистами рецептора δ№ι с улучшенными фармакологическими и/или другими свойствами.

Таким образом, настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям, которые являются агонистами рецептора δ^/Εά^, особенно избирательными по сравнению с рецептором δ^/Εά^Ι. Действие селективного агониста рецепторов δ^/Εά^ имеет преимущества над современными терапиями и расширяет терапевтическое окно средств, изолирующих лимфоциты, позволяя лучше переносить более высокую дозу и, таким образом, повышая эффективность.

Изобретение также относится к получению лекарственного средства для улучшения сосудистой функции, используемого самого по себе или в комбинации с другими активными соединениями или терапиями.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I в комбинации с иммуномодулирующими средствами, например, финголимодом; циклоспоринами, рапамицинами или аскомицинами или их иммуносупрессивными аналогами, например, циклоспорином А, циклоспорином О, РК-506, АВТ281, ΑδΜ981, рапамицином, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицином и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофенолокислотой; мофетила микофенолатом; 15-дезоксиспергуалином; валератом дифлукортолона; дифлупреднатом; дипропионатом алклометазона; амцинонидом; амсакрином; аспарагиназой; азатиоприном; базиликсимабом; дипропионатом беклометазона; бетаметазоном; ацетатом бетаметазона; дипропионатом бетаметазона; натрийфосфатом бетаметазона; валератом бетаметазона; будесонидом; каптоприлом; хлоргидратом хлорметина; кладрибином; пропионатом клобетазола; ацетатом кортизона; кортивазолом; циклофосфамидом; цитарабином; даклизумабом; дактиномицином; дезонидом; дезоксиметазоном; дексаметазоном; ацетатом дексаметазона; изоникотинатом дексаметазона; натрий-метасульфобензоатом дексаметазона; фосфатом дексаметазона; тебутатом дексаметазона; ацетатом дихлоризона; хлоргидратом доксорубицина; хлоргидратом эпирубицина; ацетонидом флуклоролона; ацетатом флудрокортизона; флудроксикортидом; пивалатом флуметазона; флунизолидом; ацетонидом флуоцинолона; флуоцинонидом; флуокортолоном; гексаноатом флуокортолона; пивалатом флуокортолона; флуорометолоном; ацетатом флупреднидена; пропионатом флутиказона; хлоргидратом гемцитабина; халцинонидом; гидрокортизоном; ацетатом гидрокортизона; бутиратом гидрокортизона, гемисукцинатом гидрокортизона; мелфаланом; мепреднизоном; меркаптопурином; метилпреднизолоном; ацетатом метилпреднизолона; гемисукцинатом метилпреднизолона; мизопростолом; муромонабом-сб3; ацетатом параметазона; преднизолином, преднизолоном; ацетатом преднизолона; капроатом преднизолона; натрийметасульфобензоатом преднизолона; натрийфосфатом преднизолона; преднизоном; преднилиденом; рифампицином; натрия рифампицином; такролимусом; талидомидом; тиотепой; пивалатом тиксокортола; триамцинолоном; гемисукцинатом триамцинолона ацетонида; бенетонидом триамцинолона; диацетатом триамцинолона; гексацетонидом триам- 2 020887 цинолона; иммуносупрессивными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, СЭ2, СОЗ, СЭ4, СЭ7, СЭ25, СЭ28, В7, СЭ40, СЭ45 или СЭ58 или их лигандам; или другими иммуномодулирующими соединениями, например, СТРА41д, или другими ингибиторами адгезионных молекул, например, шАЬь или низкомолекулярными ингибиторами, включающими антагонисты селектина и антагонисты УРА-4. Предпочтительной композицией является композиция с циклоспорином А, РК506, рапамицином или 40-(2-гидрокси)этилрапамицином и финголимодом.

Триазолсодержащие производные оксадиазола формулы I и родственных формул могут быть получены из легкодоступных исходных материалов, используя следующие общие способы и процедуры. Следует отметить, что где типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е., температуры реакций, время, моли реагентов, растворители и т.д.) представлены, другие экспериментальные условия также могут быть использованы, если не указано иное. Оптимальные условия реакций могут изменяться в зависимости от отдельных веществ, участвующих в реакциях, и используемых растворителей, но такие условия могут быть установлены специалистом в данной области с использованием обычных способов оптимизации.

Следующие сокращения соответственно относятся к представленным ниже определениям: ац (водный), й (час, ч), д (грамм, г), Ь (литр, л), тд (миллиграмм, мг), ΜΗζ (мегагерц), μΜ (микромолярный, мкмолярный), Ш1П (минута, мин), тт (миллиметр, мм), тто1 (миллимоль, ммоль), тМ (миллимолярный, ммолярный), т.р. (температура плавления), ец (эквивалент, экв.), т1 (миллилитр, мл), μ1 (микролитр, мкл), АСЫ (ацетонитрил), ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дисфенилфосфино)-1,1'-бинафтален, ВОС (третбутоксикарбонил), СВ/ (карбобензокси), СЭС1₃ (дейтерированный хлороформ), Οϋ₃ΘΌ (дейтерированный метанол), СН₃СЫ (ацетонитрил), с-йех (циклогексан), ЭСС (дициклогексилкарбодиимид), ОСМ (дихлорметан), 1ЙС (диизопропилкарбодиимид), О1ЕА (диизопропилэтиламин), ΌΜΡ (диметилформамид, ДМФ), ΌΜ8Ο (диметилсульфоксид, ДМСО), ΌΜ8Ο-6₆ (дейтерированный диметилсульфоксид, ДМСОб₆), БОС (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), Ε8Ι (ионизация электрораспылением), ЕЮАс (этилацетат), Εί₂Ο (диэтиловый эфир), ΕίΟΗ (этанол), ΡΜΟС (фторенилметилоксикарбонил), НАТИ (диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилен]диметиламмония гексафторфосфат), ПРЕС (высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ), ϊ-ΡγΟΗ (2-пропанол), К₂СО₃ (карбонат калия), РС (жидкостная хроматография, ЖХ), ΜеСN (ацетонитрил), МеОН (метанол), Μд8Ο₄ (сульфат магния), Μ8 (масс-спектрометрия, МС), МТВЕ (метил трет-бутиловый эфир), ΜίΓ (4-метокси-2,3,6триметилбензолсульфонил), ΜΑ (микроволновое излучение), ЫаНСО₃ (бикарбонат натрия), ЫаВН₄ (борогидрид натрия), ΝΜΜ (Ν-метилморфолин), ΝΜΚ (ядерный магнитный резонанс, ЯМР), РОА (феноксиацетат), РуВОР® (бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония гексафторфосфат), КТ (комнатная температура, кт), Κί (время удерживания), 8ΡΕ (твердофазная экстракция), ТВТИ (2-(1-Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат), ТЕА (триэтиламин), ТРА (трифторуксусная кислота, ТФУ), ТНР (тетрагидрофуран, ТГФ), ТРС (тонкослойная хроматография, ТСХ), ИУ (ультрафиолет, УФ).

Сокращения, употребляемые в спектрах ЯМР: цитр ίμιίηΕΙ - квинтет; δеxί - секстет; тти§ - минус.

Соединения согласно изобретению названы согласно стандартам, используемым в программе АСЭ/Ыате ВаКй из Абуапсеб СйепшНу Эеуе1ортеП; 1пс., АСЭ/РаЬ^ (7.00 Ке1еа§е). Версия программного изделия: 7.10, полная сборка программы: 15 сентября 2003.

В зависимости от природы X, К^а, К^Ь, К¹ и К², различные стратегии синтеза могут быть выбраны для получения соединений формулы I и родственных формул. В способе, иллюстрированном на следующих схемах, К^а, К^Ь, К¹ и К² являются такими, как определено выше в описании. Соединения формулы I, где группа X определена как О или 8, могут быть получены аналогичным способом.

В целом, производные оксадиазола, содержащие триазол, формулы I и родственных формул согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных материалов. Если таковые исходные материалы не являются коммерчески доступными, они могут быть получены стандартными способами синтеза. Следующие способы и процедуры, приведенные в описании ниже в примерах, могут быть использованы для получения соединений формулы I и родственных формул.

Способ получения соединений формулы I и родственных формул, где X, К^а, К^Ь, К¹ и К² являются такими, как определено выше и как обозначено на схеме 1, является целью изобретения.

Схема 1

Более предпочтительно, соединения формулы I и родственных формул могут быть получены 2стадийным способом, как указано на схеме 1а:

- 3 020887

Схема 1а

Первая стадия заключается в сочетании амидоксима формулы (II) с карбоновой кислотой формулы (III), где К^ь, К¹ и К² являются такими, как определено выше. Общие протоколы для таких реакций сочетания даны ниже в примерах с использованием условий и способов, хорошо известных специалистам в данной области для получения О-замещенных амидоксимов (IV). Стандартные связующие вещества, такие как, но не ограниченные ими, ЕЭС, ΗΆΤϋ, ΤΒΤϋ, могут быть использованы, или конденсирующие средства могут быть использованы, в присутствии или отсутствие оснований, таких как пиридин, ТЕА, Ι)ΠΆ, ΝΜΜ, в подходящем растворителе, таком как ОСМ, АСЫ, ТГФ или ДМФ, при температуре, варьирующей от 20 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение нескольких часов, например от одного часа до 24 ч. Альтернативно производное карбоновой кислоты (например, ацилхлорид Ша) можно соединить с амидоксимом (II), используя условия и способы, хорошо известные специалистам в данной области, в присутствии оснований, таких ТЕА, ОНА, ΝΜΜ, в подходящем растворителе, таком как МеСЫ, ^СΜ, ТГФ или ДМФ, при температуре, варьирующей от 20 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч (схема 2).

Схема 2

Соответствующая соль (ШЬ), такая как, но не ограниченная ею, литиевая, натриевая или калиевая соль карбоновой кислоты (III), может быть альтернативно использована для получения О-замещенных амидоксимов (IV). Соли могут быть активированы изобутилхлорформиатом при низкой температуре, обычно при -40°С, и затем подвергнуты взаимодействию с амидоксимом (II) с получением Озамещенных амидоксимов (IV) (схема 3).

Схема 3

Затем, вторая стадия заключается в циклизации и дегидратации О-замещенных амидоксимов (IV) с образованием производных оксадиазола, содержащих триазол, формулы I и родственных формул. Протоколы представлены ниже в примерах, использованы условия и способы, хорошо известные специалистам в данной области для получения оксадиазола, такие как термолиз при температуре, колеблющейся от кт до 150°С, обычно 150°С, с использованием по возможности аппарата для микроволнового нагрева в течение времени, составляющем между 15 мин и 24 ч, предпочтительно в течение 30 мин, в подходящем растворителе, таком как АСЫ, ТГФ, пиридин, ДМФ или смеси из двух растворителей, такой как пиридин/АСЫ, в присутствии или отсутствие основания, такого как ОША, ТЕА или тетрабутиламмонийфторид.

Альтернативно, сложный эфир формулы (V), где К^ь, К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше в описании, могут быть прямо превращены в соединение формулы I или родственных формул термолизом при температуре, колеблющейся от комнатной температуры до 180°С, обычно 180°С, с использованием по возможности аппарата для микроволнового нагрева в течение времени, составляющем между 15 мин и 24 ч, предпочтительно в течение 30 мин в аппарате для микроволнового нагрева, в подходящем растворителе, таком как АСЫ, ТГФ, толуол, пиридин, ДМФ или смеси из двух растворителей, такой как пиридин/АСЫ, в присутствии основания, такого как, но не ограниченного ими, К₂СО₃ или ЫаН (схема 4).

Схема 4

κ₂ν^ν (II) он

К₂СО₃, толуол 180°С, Μνν

- 4 020887

Соединения формулы I и родственных формул, где X, К^а, К^ь, К¹ и К² являются такими, как определено выше, могут быть превращены в альтернативные соединения формулы I и родственных формул, где X, К^а, К^ь, К¹ и К² являются такими, как определено выше, при использовании подходящих способов взаимопревращения, хорошо известных специалисту в данной области.

Обычно, когда К^а является бензиловым спиртом, соединение формулы (1а) может быть также превращено в соединение формулы (1Ь), когда К^а является бензиламином, как показано на схеме 5. Оно может быть сначала превращено в соответствующее соединение с мезильными или тозильными группами (1с), которое затем взаимодействует с амином ΗΝ(Κ³)2 с получением соединений формулы (1Ь), где X, К^а, К^ь, К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше (схема 5). Спирт (1а) может быть окислен до соответствующего альдегида (Ιά) при использовании условий, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, но не ограниченных ими, условия окисления по Сверну, или при использовании МпО2 в качестве окислительного средства, как показано на схеме 5. Затем, восстановительное аминирование соединений формулы (Ιά) подходящим амином ΗΝ(^)₂ приводит к соединениям формулы (1Ь), где К^а является бензиламином, и где X, К^ь, К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше.

Схема 5 к¹

Соединения формулы (II), где группа К^а является такой, как определено выше, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области. Обычно они могут быть получены по схеме 6 путем добавления гидроксиламина в раствор соответствующего замещенного бензонитрила формулы (VI) в растворителе или смеси растворителей, таком как ΕίΟΗ, вода, при температуре, колеблющейся от 20 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре в течение нескольких часов, например от одного часа до 24 ч.

Схема 6

Η₂ΝΟΗ

К^а—=Ν -* (VI)

(II)

N

ОН

Способ получения соединений формулы (II), выбранных ниже:

метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензоата;

метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-фторбензоата;

метил 3 - [амино(гидроксиимино)метил] бензоата;

2-фтор-^гидроксибензолкарбоксимидамида;

2,6-дифтор-^гидроксибензолкарбоксимидамида;

2-фтор-Н4-дигидроксибензолкарбоксимидамида;

трет-бутил 3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-метоксифенил}пропаноата; трет-бутил 3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-метилфенил}пропаноата; Ν-гидрокси-1 Н-индол-5-карбоксамидина;

№-гидрокси-1Н-индол-5-карбоксимидамида;

4-[амино(гидроксиимино)метил]бензамида;

трет-бутил {4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}карбамата;

4-(аминосульфонил)-№-гидроксибензолкарбоксимидамида;

№-гидрокси-1Н-индазол-5-карбоксимидамида;

№-гидроксифуран-2-карбоксимидамида;

№-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензолкарбоксимидамида;

№-гидрокси-3-(гидроксиметил)бензолкарбоксимидамида;

№,3-дигидроксибензолкарбоксимидамида;

2-бром-5-фтор-№-гидроксибензолкарбоксимидамида;

1-ацетил-№-гидроксииндолин-5-карбоксимидамида;

- 5 020887 №-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксимидамида;

2- этил-№-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксимидамида;

1-ацетил-№-гидроксииндолин-6-карбоксимидамида;

№-гидрокси-3-(метилсульфонил)бензолкарбоксимидамида;

№-гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил) бензолкарбоксимидамида;

№-гидроксифуран-3-карбоксимидамида;

Ν'-гидрокси-1 Н-индол-4-карбоксимидамида;

3- (аминосульфонил)-№-гидроксибензолкарбоксимидамида;

№-гидрокси-2-оксоиндолин-5-карбоксимидамида;

5-фтор-№-гидрокси-2-метоксибензолкарбоксимидамида;

№-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)бензолкарбоксимидамида; трет-бутил {4-[амино(гидроксиимино)метил]пиридин-2-ил}карбамата;

№-гидрокси-4-( 1 Н-пиразол-1 -илметил)бензолкарбоксимидамида;

Ν'-гидрокси-1 Н-бензимидазол-5 -карбоксимидамида;

трет-бутил 4-[(гидроксиамино)(имино)метил]-1-пиперидинкарбоксилата; трет-бутил {3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}карбамата; более подробно описан в примерах.

Соединения формулы (VI), где группа IV является такой, как определено выше, являются либо коммерчески доступными, либо они могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения формулы (III), где К^ь, I¹ и I² являются такими, как определено выше, являются либо коммерчески доступными, либо они могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области. Обработка производного азида формулы (VII), где I¹ и I²являются такими, как определено выше, замещенным алкилацетоацетатом (VIII), где К^ь и I³ являются такими, как определено выше, дает возможность функционализировать [1,2,3]-триазол формулы (V). Указанное превращение происходит в присутствии основания, такого как, но неограниченного им, ΌΒϋ, ТЕА, К₂СО₃, ЕЮ№ или МеОЖ, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, метанол или этанол, при температуре, колеблющейся от 0 до 100°С, предпочтительно при 70°С, в течение нескольких часов, например от одного часа до 24 ч (схема 7).

Схема 7

Способ получения соединений формулы (V), выбранных ниже: этил 1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата, более подробно описан в примерах.

[1,2,3]-Триазол формулы (V) можно подвергать омылению с образованием карбоновой кислоты формулы (III) при использовании условий, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, но не ограниченных ими, использование гидроксида металла, например, гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, метанол, этанол или вода или в их смесях, при температуре, колеблющейся от 20 до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре в течение нескольких часов, например от одного часа до 24 ч.

Способ получения соединении формулы (III), выбранных ниже:

1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

5-этил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

1-(2-фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

5-бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

5-фенил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

1-(2-фторфенил)-5-пиридин-3-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

1-(2-фторфенил)-5-пиридин-2-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты; этил 1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата; 1-(2-фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-1Н-1, 2,3-триазол-4-карбоновой кислоты; 1-(2-фторфенил)-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты; 5-циклопентил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

5-циклопропил-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты; 1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

5-бензил-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты; 1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты; 1-(2-фторфенил)-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты;

- 6 020887 этил 1-(2-фторфенил)-5-(морфолинометил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата; этил 1 -(2-фторфенил)-5-пиридин-2-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата; более подробно описан в примерах.

Соединения формулы (VIII), где К³ и К^ь являются такими, как определено выше, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области.

Соединения формулы (V), где К^ь, К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше, могут быть превращены в альтернативные соединения формулы (V), где К^ь, К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше, при использовании подходящих способов взаимопревращения, хорошо известных специалисту в данной области. Например, [1,2,3]-триазол формулы (να), где К^ь означает Ме, может быть подвергнут галогенированию с образованием [1,2,3]-триазола формулы (Уь), где группа На1 является такой, как определено выше, который может быть также превращен путем добавления аминов или спиртов в [1,2,3]-триазол формулы (νο) или (νά), соответственно, где группа А является такой, как определено выше, как указано на схеме 8, следуя протоколу, Б'АЬЬе, С. е! а1 ТейаНебгоп 1988, 44, 461.

Схема 8

Альтернативно, [1,2,3]-триазол формулы (νο) и (νά) может быть прямо получен путем обработки азида (νίί) галогенированным ацетоацетатом (νΐΙΙ), таким как метил 4-хлорацетацетат, в присутствии амина или спирта. Реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как ДМФ или АСЫ, или в выбранном амине или спирте, А₂ЫН или АОН, соответственно, при температуре, колеблющейся от кт до 100°С, предпочтительно при 50°С, в течение нескольких часов, например, от одного часа до 24 ч (схема 9). [1,2,3]-Триазол формулы (νο) или (νά) может быть подвергнут омылению с образованием карбоновой кислоты формулы (111а) или (ШЬ) при использовании условий, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, но не ограниченных, одним условием, описанным в примерах ниже.

Схема 9

<ν<ΐ)

Способ получения соединения формулы (111а), выбранного ниже:

-(2-фторфенил)-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты; этил 1-(2-фторфенил)-5-(морфолинометил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата; более подробно описан в примерах.

Альтернативно, [1,2,3]-триазол формулы Уе), где К¹, К² и К³ являются такими, как определено выше, и К^ь означает Н, может быть превращен в [1,2,3]-триазол формулы (νί), где К^ь означает ароматический Аг или ароматический Не!, как определено выше, и внесен посредством прямого Ράкатализируемого С-5 арилирования, как представлено на схеме 10 и описано в публикации Сеуогдуап, ν. е! а1. Огд. Бей. 2007, 9, 2333. Различные палладиевые катализаторы могут быть использованы, такие как, но не ограниченные ими, Ρά(ΡΡΗ₃)₂Ο₂, Ρά(ОАс)₂ или Ρά₂(άЬа)₃СНС1₃.

Схема 10

- 7 020887

Азиды формулы (VII), где К¹ и К² являются такими, как определено выше, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области. Обычно, амин формулы (IX), где К¹ и К² являются такими, как определено выше, взаимодействует с нитритом натрия в водном растворе НС1 при 0°С. Затем, водный раствор азида натрия добавляют, поддерживая температуру при 0°С с получением азидов формулы (VII) (схема 11).

Схема 11

(IX)

1. Ν8ΝΟ₂, НС1, н₂о

2. №Ν₃, Н₂О

(VII)

Амины формулы (IX), где К¹ и К² являются такими, как определено выше, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области.

Если описанные выше общие способы синтеза не применимы для получения соединений формулы I и родственных формул, подходящие способы получения, известные специалисту в данной области, должны быть использованы.

Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений согласно настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия кислотной формы с соответствующим основанием, обычно одним эквивалентом, в сорастворителе. Типичными основаниями являются гидроксид натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, гидроксид калия, метилат калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенэтамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют концентрированием досуха или путем добавления осадителя. В некоторых случаях, соли могут быть получены при смешивании раствора кислоты с раствором катиона (этилгексаноат натрия, олеат магния), используя растворитель, в котором желаемая катионная соль осаждается, или могут быть иначе выделены путем концентрирования и добавления осадителя.

Согласно другому общему способу, соединения формулы I и родственных формул (II), (III) и (V) могут быть превращены в альтернативные соединения формулы I и родственных формул (II), (III) и (V) при использовании подходящих способов взаимопревращения, хорошо известных специалисту в данной области.

В целом пути синтеза любого отдельного соединения формулы I и родственных формул будет зависеть от специфических заместителей каждой молекулы и от степени доступности необходимых промежуточных соединений; в свою очередь, такие факторы смогут определить специалисты в данной области. Относительно всех способов защиты и снятия защиты, смотреть публикации РЫНр I. Кошепзкц ίη Рго!есНп§ Огоирз, Оеогд ТЫете Vе^1а§ ЫиНцаП, Ые^ Уогк, 1994 апб, ТНеобога Огеепе апб Ре!ег О. М. Ши!з 1п Рго1есйуе Огоирз т ОгдаЫс 8уп1Нез1з, ШПеу ШегзЫепсе, 3^гб Ебйюп 1999.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации при упаривании соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты соединений формулы I и родственных формул, содержащие основный центр, могут быть получены обычным способом. Например, раствор свободного основания может быть обработан подходящей кислотой, либо неразведенной, либо в подходящем растворе, и образовавшуюся соль выделяют или фильтрацией, или упариванием в вакууме растворителя, используемого в реакции. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены аналогичным способом путем обработки раствора соединения формулы (I), содержащего кислотный центр, подходящим основанием. Оба типа солей могут быть образованы или превращены способами с использованием ионообменной смолы.

В зависимости от используемых условий, время реакции обычно составляет между несколькими минутами и 14 днями, и температура реакции составляет приблизительно между -30 и 140°С, обычно между -10 и 90°С, в частности, приблизительно между 0 и 70°С.

Соединения формулы I и родственных формул также могут быть получены путем выделения в свободном состоянии соединений формулы I из одного из их функциональных производных обработкой средствами, способствующими сольволизу или гидрогенолизу.

Предпочтительными исходными материалами для сольволиза или гидрогенолиза являются средства, которые подходят к формуле I и родственным формулам, но содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или более свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно такие, которые несут аминозащитную группу вместо Н-атома, связанного с Νатомом, в частности, такие, которые несут К'-Ы-группу, в которой К' означает аминозащитную группу вместо ΗΝ-группы, и/или такие, которые несут гидроксилзащитные группы вместо Н-атома гидроксильной группы, например, такие, которые подходят формуле I, но несут -СООК''-группу, в которой К'' означает гидроксилзащитную группу вместо -СООН-группы.

Также, для множества идентичных или различных защищенных амино и/или гидроксильных групп,

- 8 020887 возможно, их присутствие в молекуле исходного материала. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, во многих случаях они могут быть избирательно удалены.

Термин аминозащитная группа известен в общих терминах и относится к группам, которые подходят для защиты (блокировки) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удалить после того, как желаемая химическая реакция была осуществлена где-либо еще в молекуле. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Поскольку, аминозащитные группы удаляются после желаемой реакции (или последовательности реакций), их тип и размер не являются критическими; однако, предпочтение оказывается группам, имеющим 1-20, в частности, 1-8 атомов углерода. Термин ацильная группа следует понимать в широком смысле в связи с настоящим способом. Он включает ацильные группы, произведенные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот и, в частности, алкоксикарбонильных, арилоксикарбонильных и особенно аралкоксикарбонильных групп. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутоксикарбонил) и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как ί',’ΒΖ (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил и РМОС; и арилсульфонил, такой как Μίτ. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и Μίτ, кроме того, ΟΒΖ, Ртое, бензил и ацетил.

Термин гидроксилзащитная группа также известен в общих терминах и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильных групп от химических реакций, но которые легко удалить после того, как желаемая химическая реакция была осуществлена где-либо еще в молекуле. Типичными такими группами являются упомянутые выше незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, а также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, поскольку они удаляются также после желаемой химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, имеющим 1-20, в частности, 1-10 атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, бензил, 4-метоксибензил, р-нитробензоил, р-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются наиболее предпочтительными.

Соединения формулы I и родственных формул высвобождаются в свободном состоянии из их функциональных производных в зависимости от используемой защитной группы, например, при использовании сильных кислот, преимущественно используя ТФУ или хлорную кислоту, но также при использовании других сильных неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота или сульфокислота, такие как бензол- или р-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя является возможным, но не всегда необходимым. Подходящими инертными растворителями являются предпочтительно органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФ, галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, а также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Смеси указанных выше растворителей также являются подходящими. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, и хлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% хлорной кислоты в отношении 9:1. Температуры реакции расщепления преимущественно составляют приблизительно между 0 и 50°С, предпочтительно между 15 и 30°С (комнатная температура).

Группы ВОС, ОВи! и Μίτ могут, например, предпочтительно отщепляться при использовании ТФУ в дихлорметане или при использовании приблизительно от 3 до 5н. НС1 в диоксане при 15-30°С, и группа РМОС может быть отщеплена при использовании приблизительно от 5 до 50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30°С.

Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолизом (например, ΟΒΖ, бензил или высвобождение амидиногруппы из производного оксадиазола), могут быть отщеплены, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, благородного металла, такого как палладий, преимущественно на подложке, такой как уголь). Подходящими растворителями в данном случае являются такие, которые указаны выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФ. Обычно, гидрогенолиз осуществляют при температурах приблизительно между 0 и 100°С и давлениях приблизительно между 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30°С и 1-10 бар. Гидрогенолиз ΟΒΖгруппы протекает хорошо, например, при 5-10% Ρά/С в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Ρά/С в смеси метанол/ДМФ при 20-30°С.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэти- 9 020887 ловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры этиленгликоля, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, Νметилпирролидон (ΝΜΡ) или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных выше растворителей.

Сложные эфиры могут быть подвергнуты омылению, например, при использовании уксусной кислоты или при использовании ПОН, ΝαΟΗ или КОН в воде, смеси вода/ТГФ, вода/ТГФ/этанол или вода/диоксан, при температурах между 0 и 100°С.

Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы обычным способом при использовании хлорангидрида кислоты или ангидрида кислоты или алкилированы при использовании незамещенных или замещенных галоидалкила или могут взаимодействовать с СН₃-С(=NΗ)-ΟΕΐ, предпочтительно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60 и +30°С.

По всему описанию термин удаляемая группа предпочтительно означает С1, Вг, I или реакционноспособную модифицированную ОН-группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, имеющий 1-6 атомов углерода (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси), или арилсульфонилокси, имеющий 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или р-толилсульфонилокси).

Радикалы такого типа для активации карбоксильной группы в обычных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-^еу1, МеФобеп бег огдашзеЬеп СЬеш1е [МеШобз о£ Огдаше СЬеш1з!гу] , Сеогд-ТЫеше-Уег1ад, ЗШйдаг!).

Активированные сложные эфиры предпочтительно образуются ίη зйи, например, посредством добавления НОВ! или Ν-гидроксисукцинимида.

Формула I и родственные формулы также охватывают оптически активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы, диастереомеры и гидраты и сольваты указанных соединений. Термин сольваты соединений предназначен означать аддукты молекул инертного растворителя с соединениями, которые образуются благодаря их взаимным силам притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Термин фармацевтически пригодные производные предназначен означать, например, соли соединений формулы I и так называемых пролекарств соединений.

Термин производные пролекарств предназначен означать соединения формулы I, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщеплялись в организме с образованием активных соединений.

Они включают биодеградируемые полимерные производные соединений согласно изобретению, как описано, например, в публикации Πΐ. I. РЬагш. 115, 61-67 (1995).

Формула I и родственные формулы охватывают смеси соединений формулы I, например, смеси диастереомеров, например, в отношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Указанные смеси являются наиболее предпочтительными смесями стереоизомерных соединений.

В частности, предпочтительными вариантами формулы I являются соединения формулы Ю, Κλ

II), Ш:

- 10 020887 где X, К¹, К², К^ь, Не!, Аг, А являются такими, как определено выше. Предпочтительно К¹ выбирают из Р или Вг и особенно Р.

Предпочтение отдается соединениям согласно настоящему изобретению, выбранным из следующей группы от 1 до 177:

- 11 020887

- 12 020887

- 13 020887

- 14 020887

- 15 020887

- 16 020887

- 17 020887

- 19 020887

- 20 020887

- 21 020887

- 22 020887

- 24 020887

- 25 020887

и их фармацевтически пригодным производным, сольватам, солям и их стереоизомерам, включающим их смеси во всех отношениям.

Все представленные выше и ниже радикалы, такие как X, К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К^а, К^ь, А, Не!, Аг, имеют значение, указанное под формулой I, если не указано иное.

В целом соединения формулы I являются тем более предпочтительными, чем более предпочтительные заместители они несут.

X является предпочтительно О.

К¹ предпочтительно означает На1; особенно Р или Вг.

К² отсутствует.

- 26 020887

К^а означает Аг или Не!.

К^ь предпочтительно означает А, Аг, Не! или Не!-алкил.

К^ь более предпочтительно означает А, Не! или Не!-алкил.

К^ь наиболее предпочтительно означает А, где А является линейным или разветвленным алкилом, содержащим от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов могут быть замещены ОК³;

К^ь наиболее предпочтительно означает Не!, где Не! является пиридинилом;

К^ь наиболее предпочтительно означает Не!-алкил, где Не! является пиперидинилом, морфолино или пиперазинилом.

Алкил означает углеродную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода. Алкил наиболее предпочтительно означает метил, также этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или трет-бутил, кроме того, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

Ы(К³)₂ также может означать Не!.

А предпочтительно означает метил, также этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек-бутил или трет-бутил, кроме того, пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, также предпочтительно, например, трифторметил.

А наиболее предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. А также означает (СН₂)_ПО (СН₂)_ПСН₃, (СН₂)_ПО (СН₂)„ОК³, (СН2)пЫК³(СН2)₂Ы(К³)2, особенно, СН2-ОСН2, (СН2)„-ОСН3, (СН2)2О(СН2)2ОК³, (СН2)„Ы(К³)2 или (СН2) 2ЫН (СН2) 2Ы (К³)2, где η равно 1, 2, 3 или 4.

Циклоалкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Циклоалкилалкилен предпочтительно означает циклопропилметилен, циклобутилметилен, циклопентилметилен, циклогексилметилен или циклогептилметилен.

Алкилен предпочтительно означает метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, также разветвленный алкилен.

Перфторалкил предпочтительно означает СР₃.

Перфторалкокси предпочтительно означает ОСР₃.

На1 означает С1, Вг, I, Р и предпочтительно Р, Вг или С1.

Алкокси означает группу -О-(СН₂)_П-СН₃, где η равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно метокси или этокси.

Карбокси означает группу -СООН.

Карбоксиалкил означает сложноэфирную группу, предпочтительно СООМе или СООЕ!.

Алкилсульфонил означает группу -3(О)₂-алкил, предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил.

Ацил означает группу -С(О)К, где К может быть А, Аг, Не!, как определено выше, предпочтительно ацил означает группу ацетил-С(О)СН3.

Амино означает группу -ЫК*К', где каждая группа К*, К' независимо означает водород или алкил или Аг или Не! или А или Не!-алкил или Аг-алкил, и где К* и К', вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут необязательно образовывать 3-8-членное Не!-кольцо.

Амидо означает группу -С(О)ЫК*К', где каждая группа К*, К' независимо означает водород или алкил или Аг или Не! или А или Не!-алкил или Аг-алкил, и где К* и К', вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут необязательно образовывать 3-8-членное Не!-кольцо.

Аг, дополнительно к указанному выше значению, также может означать насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее от 6 до 14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

Аг предпочтительно означает фенил, который может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

Аг наиболее предпочтительно означает одну из следующих групп:

где К⁴ и К⁵ являются такими, как определено выше. Более предпочтительно Аг является одной из следующих групп:

- 27 020887

где К⁴, К⁵ являются такими, как определено выше и предпочтительно, где К⁴ означает На1, и К⁵ является На1 или Н. Кроме того, Аг предпочтительно означает незамещенный или

Не! предпочтительно означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 Ν-атомов, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵; или бициклическим, насыщенным, ненасыщенным или ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 атом кислорода, который может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

Не! является предпочтительно 6-14-членной кольцевой системой и означает, не противопоставляя другим заместителям, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, также предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7индолил, индазолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-,

6- , 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-,

7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, также предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3бензоксадиазол-5-ил.

Г етероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрогенизованными.

Таким образом, Не! также может означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1 -, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4- пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 83.4- дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н1.5- бензодиоксепин-6- или -7-ил, также предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2оксофуранил.

Не! особенно означает одну из следующих групп:

- 28 020887

где К³, К⁴ и К⁵ являются такими, как определено выше.

Предпочтительно группы К⁴ и К⁵ каждую независимо выбирают из А, На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, перфторалкокси, ацила, алкилсульфонила, сульфонила,

-8О₂(К³)2, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, -Н(К³)2, -СО(НК³)₂,

-ОК³, (НК³)СОК³, -СО₂К³, -СОК³ или Не!-алкила, необязательно замещенного А, На1, ацилом, алкилсульфонилом, карбокси, -МК³Ь, -СОЖК³)2, -ОК³, (КК?)СОК³, -СО2К³, -СОК³, ^ХК³)^ -8О2 (Сх-Сб)

- 29 020887 алкилом, ΝΚ³δΟ2 (СГС6) алкилом, ΝΚ³δΟ2 (С_ГС₆) алкилом, где с] является таким, как указано выше, или СгС₆ алкилом; где К³ является Н или (С₁-С₆) алкилом.

Наиболее предпочтительно К⁴ и К⁵ выбирают из следующих групп:

На1, С1-Сбалкила, -СР3, -(ПМ..ОК'. -(СН₂) „СООК³, -^Ме, -8Ο2Ν(Κ³)2, -СОК³, -СО(\К'), -(СН2)пСОО1Ви, -(СН2)„МК³)2, (СН2)пОН -(СН2)_ηN(К³)(СН2)ρΟК³, -(СН2)_ηN(К³)(СН2)ρСΟΟК³, -\Н('ОК', ΝΗ^^,

где п и р независимо выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4, и К³ является такой группой, как указано выше. Предпочтительно К³ является Н или С₁-С₆ алкилом.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К^а означает фенил и Не!, где Не! выбирают из пиридинила, индолила, пиперазинила, пиперидинила, К^ь означает А, фенил, бензил, Не! или Не!-алкил, где Не! выбирают из пиридинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино, К¹ является Р или Вг, и где К^а и К^ь, как определено, могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К^а означает фенил и Не!, где Не! выбирают из пиридинила, индолила, пиперазинила, пиперидинила, К^ь означает А, фенил, бензил, Не! или Не!-алкил, где Не! выбирают из пиридинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино, К¹ является Р или Вг, и где К^а и К^ь; как определено, могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

В более специфичном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К^а означает фенил и Не!, где Не! выбирают из пиридинила, индолила, пиперазинила, пиперидинила, К^ь означает А, фенил, Не! или Не!-алкил, где Не! выбирают из пиридинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино, К¹ является Р или Вг, и где К^а и К^ь, как определено, могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵, где каждую группу К⁴ и К⁵ независимо выбирают из На1, гидрокси, ОМе, ОЕ!, карбокси, СООМе, СООЕ!, СР₃, ОСР₃, ацетила, метилсульфонила, С₁-С₆алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацетилом, метилсульфонилом или С₁-С₆алкилом.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К^а означает фенил и Не!, где Не! выбирают из пиридинила, индолила, пиперазинила, пиперидинила, К^ь означает А, фенил, Не! или Не!-алкил, где Не! выбирают из пиридинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино, К¹ является Р или Вг, и где К^а и К^ь, как определено, могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵, где каждую группу К⁴ и К⁵ независимо выбирают из На1, гидрокси, ОМе, ОЕ!, карбокси, СООМе, СООЕ!, СР₃, ОСР₃, ацетила, метилсульфонила, С₁-С₆алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацетилом, метилсульфонилом или С₁-С₆алкилом.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К^а означает фенил и Не!, где Не! выбирают из пиридинила, индолила, пиперазинила, пиперидинила, К^ь означает А, фенил, Не! или Не!-алкил, где Не! выбирают из пиридинила, пипе- 30 020887 разинила, пиперидинила, морфолино, К¹ является Р или Вг, и где К^а и К^ь, как определено, могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵, где каждую группу К⁴ и К⁵ независимо выбирают из На1, гидрокси, ОМе, ОЕ!, карбокси, СООМе, СООЕ!, СР₃, ОСР₃, ацетила, метилсульфонила, С₁-С₆алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацетилом, метилсульфонилом или С₁-С₆алкилом.

В более специфичном варианте осуществления изобретения А, как описано выше в специфичном варианте осуществления изобретения, выбирают из разветвленного или линейного алкила, содержащего от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов могут быть заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп, могут быть заменены О, ЫК³ или 8 и/или -СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 кольцевых С-атомов.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, А, как описано выше в специфичном варианте осуществления изобретения, выбирают из разветвленного или линейного алкила, содержащего от 2 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов могут быть заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп, могут быть заменены О, ЫК³ или 8 и/или -СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 кольцевых С-атомов.

В частности, изобретение также относится к соединениям формулы 1Р

где X, К¹, К^ь являются такими, как определено выше, и К^а означает Аг и Не!, А является группой, определенной выше, и где А более предпочтительно является разветвленным или линейным алкилом, содержащим от 2 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов могут быть заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂групп, могут быть заменены О, ЫК³ или 8 и/или -СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 кольцевых С-атомов.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы 1Р, где К^ь является А, Аг, Аг-алкилом, Не! или Не!-алкилом.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы 1Р, где К^ь является А, Аг, Аг-алкилом, Не! или Не!-алкилом, и К¹ означает Р или Вг.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы 1Р, где К^а является Аг и Не!, К^ь является А, Аг, Аг-алкилом, Не! или Не!-алкилом, и К¹ означает Р или Вг.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы 1Р, где К^а является фенилом и Не!, где Не! выбирают из пиридинила, индолила, пиперазинила, пиперидинила, К^ь означает А, фенил, бензил, Не! или Не!-алкил, где Не! выбирают из пиридинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино, К¹ является Р или Вг, и где К^а и К^ь, как определено, могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

В более специфичном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы 1Р, где К^а является фенилом и Не!, где Не! выбирают из пиридинила, индолила, пиперазинила, пиперидинила, К^ь означает А, фенил, Не! или Не!-алкил, где Не! выбирают из пиридинила, пиперазинила, пиперидинила, морфолино, К¹ является Р или Вг, и где К^а и К^ь, как определено, могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵, и где группы К⁴ и К⁵ каждую независимо выбирают из На1, гидрокси, ОМе, ОЕ!, карбокси, СООМе, СООЕ!, СР₃, ОСР₃, ацетила, метилсульфонила, С₁-С₆алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацетилом, метилсульфонилом или С₁-С₆алкилом.

В частности, изобретение также относится к соединениям формулы 1Р, где X, К¹, К^ь являются такими, как определено выше, и К^а означает А и Не!; где А означает разветвленный или линейный алкил, содержащий от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов, могут быть заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп,

- 31 020887 могут быть заменены О, ЫК³ или δ и/или -СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 кольцевых С-атомов;

где Не! означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ы, О и/или δ, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵, и где группы К⁴ и К⁵являются такими, как определено выше.

К³ означает Н или А, и их фармацевтически приемлемые производные соединения, сольваты, таутомеры, их соли и стереоизомеры, включающие их смеси во всех отношениях.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы ΙΡ, где К^а означает А и более предпочтительно разветвленный или линейный алкил, содержащий от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ЫК³ или δ и/или -СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 С-атомов в кольце.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы ΙΡ, где К^а означает Не!, где Не! означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ы, О и/или δ, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴и/или К⁵, где группы К⁴ и К⁵ являются такими, как определено выше.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы ΙΡ, где К^а означает Не!, где Не! означает пиперидинил или пиперазинил, который может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵, где группы К⁴ и К⁵ являются такими, как определено выше.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы ΙΡ, где К^а означает Не!, где Не! означает пиперидинил или пиперазинил, который может быть незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵, где группы К⁴ и К⁵ выбирают из алкила, алкилсульфонила или ацила.

Изобретение также относится к соединениям формулы Ю

где Т означает Не!-алкил, А, δО₂Ме, К⁴ или К⁵.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение относится к соединениям формулы Ю, где Т выбирают из следующих групп: ^О₂Ме, -(СН₂)ЫНМе, -(СН₂)ЫН(СН₂)₂СООН,

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы Ι и родственных формул, где К¹ является Р или Вг.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы Ι и родственных формул, где К^ь выбирают из Аг, Аг-алкила, Не! или Не!-алкила, разветвленного или линейного алкила, содержащего от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ЫК³.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы Ι и родственных формул, где К^ь выбирают из фенила, бензила, циклопропила, пиридинила, Не!алкила, где Не! выбирают из морфолино, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пиперазинила или пиперидинила, разветвленного или линейного алкила, содержащего от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)2, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН2-групп могут быть заменены О; где фенильные, бензильные, пиридинильные или Не!-алкильные группы могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения

- 32 020887 формулы I и родственных формул, где К^ъ выбирают из фенила, пиридинила, Не!-алкила, где Не! выбирают из морфолино, разветвленного или линейного алкила, содержащего от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов заменены На1, ОК³, СN или К(К.³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О; где фенильные, пиридинильные или Не!-алкильные группы могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

В другом отдельном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I и родственных формул, где группы К⁴ и К⁵ каждую независимо выбирают из На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацилом, алкилсульфонилом или алкилом. Предпочтительно группы К⁴ и К⁵ каждую независимо выбирают из Р, ОН, ОМе, СООН, СООМе, СР₃, ацетила, метилсульфонила, сульфонила, циано, нитро, амино, амидо, метила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацетилом, метилсульфонилом или метилом, где Не! выбирают из пиперидинила, пиперазинила или [1,2,4]триазолила.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К¹ является На1, К^а является Н, А, Аг или Не!, и К^ъ является Не!, где Не! выбирают из пиридинила.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К¹ является На1, К^а является Н, А, Аг или Не!, и К^ъ является А, где А выбирают из разветвленного или линейного алкила, содержащего от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов заменены На1, ОК³, СN или К(К.³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ΝΕ³ или δ и/или -СН=СН- или -С'+Сгруппами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 С-атомов в кольце.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К¹ является На1, К^а является Н, А, Аг или Не!, и К^ъ является А, где А выбирают из разветвленного или линейного алкила, содержащего от 2 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов заменены На1, ОК³, СN или ^К³)^ и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ΝΕ³ или δ и/или -СН=СН- или -С+Сгруппами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 С-атомов в кольце.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К¹ является На1, К^а является Н, А, Аг или Не!, и К^ъ является Не!-алкилом.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К¹ является На1, К^а является Н, А, Аг или Не!, и К^ъ является арилом.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К¹ является На1, К^ъ означает А, Аг, Не!, ОА, ХНА или NА₂, Аг-алкил или Не!алкил, и К^а является А.

В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изобретения, изобретение предоставляет соединения формулы I, где К¹ является На1, К^ъ означает А или Аг, К^а является А.

Кроме того, соединения формулы I, ТА, ГО, Ю, ГО, ГО, ГО, Ю, II, III и также исходные материалы, предназначенные для получения указанных соединений, получают способами, известными сами по себе, описанными в литературе (например, в классических работах, таких как НоиЪеп-ХУеук Ме!Нойеп йег огдаи15сЬеи СНепие [Меккой® оГ Огдашс Скет1®!ту], Оеотд-ТЫете-Уейад, δω^τ!), в условиях реакций, которые являются известными и подходящими для указанных выше реакций. Относительно всех способов защиты и удаления защитных групп, смотреть ΡΗί1ίρ 1. Коаеп®к1, ίη Рто!ес!шд Огоир®, Оеогд Т1йете Ует1ад δ!и!!да^!, №ν Уогк, 1994 апй, ТНеойога Огеепе апй Ре!ег О. М. ^и!® ίη Рго!ес!ГОе Огоир® ίη Огдашс δуη!Ье®^®, \УПеу ГОйгешепсе, 3^гй Ейкюп 1999.

Также могут быть осуществлены варианты, которые известны сами по себе, но не представлены подробно в описании.

Если желательно, исходные материалы также могут быть образованы ш ®1!и, так что их не выделяют из реакционной смеси, но взамен немедленно превращают в соединения формулы I.

Исходные соединения, предназначенные для получения соединений формулы I, обычно являются известными. Если они являются новыми, они могут, однако, быть получены способами, известными сами по себе.

Реакции предпочтительно осуществляют в инертном растворителе.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, перолейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры этиленгликоля, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны,

- 33 020887 такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных выше растворителей.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к применению соединений формулы I, ГВ, ГО, ГО, ΣΕ, ΣΡ, Ю, как определено выше, где X, К¹, К², К³, К^а и К^ь являются такими, как определено выше, в качестве лекарственного средства.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к применению соединений формулы I, ΞΒ, К.'. ГО, ΞΕ, ГО, Ю, как определено выше, где X, К¹, К², К³, К^а и К^ь являются такими, как определено выше, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для предотвращения и/или лечения рассеянного склероза и родственных расстройств.

Указанные выше соединения формулы I и родственных формул, таких как ΞΒ, ГО, ГО, ГО, ГО, Ю, II, III могут быть использованы в их конечной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению указанных выше соединений в виде их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть произведены из различных органических и неорганических кислот и оснований способами, известными в данной области. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I по большей части получают обычными способами. Если соединение формулы I содержит кислотный центр, такой как карбоксильная группа, одна из его подходящих солей может быть образована путем взаимодействия соединения с подходящим основанием с получением соответствующей аддитивной соли основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоголяты щелочных металлов, например, натрия или калия метилат и натрия или калия пропилат, гидриды щелочных металлов, такие как натрия или калия гидрид; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Νметилглутамин, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Алюминиевые соли соединений формулы I и родственных формул, таких как ΞΒ, ГО, ГО, ГО, ГО, Ю, II, III, также включены. В случае некоторых соединений формулы I и родственных формул, которые содержат основный центр, аддитивные соли кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота или йодисто-водородная кислота, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и тому подобное, и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и тому подобное. Таким образом, фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты соединений формулы I и родственных соединений включают следующие соли: ацетат, адипат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, первичный кислый фосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, вторичный кислый фосфат, 2нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат, но они не ограничивают изобретение. Оба типа солей могут быть образованы или взаимно превращены друг в друга предпочтительно способами с использованием ионообменных смол.

Кроме того, аддитивные соли основания соединений формулы I и родственных формул, таких как ΞΒ, ГО, ГО, ГО, ГО, Ю, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка, но они не предназначены ограничить изобретение. Из указанных выше солей, предпочтение отдается солям аммония; солям щелочных металлов натрия и калия и солям щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые произведены из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, аргинина, бетаина, кофеина, хлорпрокаина, холина, Ν,Ν'-дибензилэтиленэдиамина (бензатина), дициклогексиламина, диэтаноламина, диэтиламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, Ν-этилморфолина, Ν-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лидокаина, лизина, меглумина (Ν-метил-И-глюкамина), морфолина, пиперазина, пиперидина, полиаминовых смол, прокаина, пуринов, теобромина, триэтаноламина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина и трис(гидроксиметил)метиламина (трометамина), но они не предназначены ограничивать изобретение.

- 34 020887

Соединения формулы I и родственных формул, таких как 1А, 1В, 1С, ГО, ΙΕ, 1Р, Ю, согласно настоящему изобретению, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть подвергнуты кватернизации агентами, такими как галоидный (С₁-С₄)алкил, например, метил-, этил-, изопропил- и третбутилхлорид, бромид и йодид; ди(С₁-С₄)алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат/ галоидные (С₁₀-С₁₈)алкилы, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и галоидные арил (Ц-СДалкилы, например, бензилхлорид и фэнэтилбромид. Как водорастворимые, так и растворимые в маслах соединения формулы I могут быть получены с использованием таких солей.

Описанные выше фармацевтические соли, которые являются предпочтительными, включают ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, хлоргидрат, бромгидрат, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин, но они не предназначены ограничить изобретение.

Аддитивные соли кислоты основных соединений формулы I и родственных формул, таких как 1А, ΙΒ, 1С, ГО, ΙΕ, ΙΡ, Ю, получают путем взаимодействия свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты с образованием соли обычным способом. Свободное основание может быть получено путем взаимодействия солевой формы с основанием и выделения свободного основания обычным способом. Свободные основные формы отличаются в некотором аспекте от соответствующих солевых форм, принимая во внимание некоторые физические свойства, такие как растворимость в полярных растворителях; в других случаях, однако, в описании изобретения соли соответствуют их соответствующим свободным основным формам.

Как указано, фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания соединений формулы I образуются металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органическими аминами. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метилГО-глюкамин и прокаин.

Аддитивные соли основания соединений формулы I, ^, ГВ, ГО ГО, ГО, ГР, Ю получают путем взаимодействия свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания с образованием соли обычным способом. Свободная кислота может быть получена путем взаимодействия солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом. Свободные кислотные формы отличаются в некотором аспекте от соответствующих солевых форм, принимая во внимание некоторые физические свойства, такие как растворимость в полярных растворителях; в других случаях, однако, в описании изобретения соли соответствуют их соответствующим свободным кислотным формам.

Если соединение формулы I, ГО, Ю, ГО. ГО, ГО, Ю содержит более одной группы, которая способна образовывать фармацевтически приемлемые соли указанного типа, формула I также охватывает сложные соли. Обычные сложные солевые формы включают, например, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и трихлоргидрат, но они не предназначены ограничивать изобретение.

Что касается описанного выше, можно увидеть, что термин фармацевтически приемлемая соль в настоящем контексте означает активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы I, ГО, Ю, ГО, ГО, ГО, Ю, II, III в виде одной из его солей, в частности, если указанная солевая форма активного ингредиента проявляет улучшенные фармакокинетические свойства активного ингредиента по сравнению с активным ингредиентом в свободном состоянии или любой другой солевой формой активного ингредиента, используемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного ингредиента также может придать данному активному ингредиенту, на первое время, желаемое фармакокинетическое свойство, которого не было ранее, и даже может иметь положительное влияние на фармакодинамику данного активного ингредиента в связи с его терапевтической эффективностью в организме.

Вследствие молекулярной структуры соединений, соединения формулы I, ^, ГО, Ю, ГО, ГО, Ш, Ю могут быть хиральными и соответственно могут существовать в различных энантиомерных формах. Поэтому, они могут существовать в рацемической или оптически активной форме.

Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может различаться, может быть желательным использование энантиомеров. В таких случаях, конечный продукт или даже промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими и физическими способами, известными специалисту в данной области, или даже использованы как таковые в синтезе.

В случае рацемических аминов, диастереомеры образуются из смеси путем реакции с оптически активным разделяющим средством. Примерами подходящих разделяющих средств являются оптически активные кислоты, такие как К- и δ-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих Ν-защищенных аминокислот (например, Ν-бензоилпролин или Ν-бензолсульфонилпролин) или различные оптически активные камфорсульфокислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего средства (например, динитробензоилфенилглицин, триацетат целлюлозы или другие производные углеводов или хиральных производных метакри- 35 020887 латных полимеров, иммобилизованных на силикагеле). Подходящими элюентами для таких случаев являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, смесь гексан/изопропанол/ ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I, ΣΑ, ΣΒ, ТС, ГО, ΣΕ, ΣΡ, Ю в комбинации по меньшей мере с одним другим лекарственным активным ингредиентом, предпочтительно лекарственными средствами, используемыми в лечении рассеянного склероза, такие как кладрибин, или другим сопутствующим средством, таким как интерферон, например, пегилированные или непигилированные интерфероны, предпочтительно интерферон бета, и/или с соединениями, улучшающими сосудистую функцию, или в комбинации с иммуномодулирующими средствами, например, финголимодом; циклоспоринами, рапамицинами или аскомицинами, или их иммуносупрессивными аналогами, например, циклоспорином А, циклоспорином С, РК-506, АВТ-281, А8М981, рапамицином, 40-О-(2-гидрокси) этилрапамицином и т.д.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; лефлуномидом; мизорибином; микофенолокислотой; мофетила микофенолатом; 15-дезоксиспергуалином; валератом дифлукортолона; дифлупреднатом; дипропионатом алклометазона; амцинонидом; амсакрином; аспарагиназой; азатиоприном; базиликсимабом; дипропионатом беклометазона; бетаметазоном; ацетатом бетаметазона; дипропионатом бетаметазона; натрийфосфатом бетаметазона; валератом бетаметазона; будесонидом; каптоприлом; хлоргидратом хлорметина; кладрибином; пропионатом клобетазола; ацетатом кортизона; кортивазолом; циклофосфамидом; цитарабином; даклизумабом; дактиномицином; дезонидом; дезоксиметазоном; дексаметазоном; ацетатом дексаметазона; изоникотинатом дексаметазона; натрий-метасульфобензоатом дексаметазона; фосфатом дексаметазона; тебутатом дексаметазона; ацетатом дихлоризона; хлоргидратом доксорубицина; хлоргидратом эпирубицина; ацетонидом флуклоролона; ацетатом флудрокортизона; флудроксикортидом; пивалатом флуметазона; флунизолидом; ацетонидом флуоцинолона; флуоцинонидом; флуокортолоном; гексаноатом флуокортолона; пивалатом флуокортолона; флуорометолоном; ацетатом флупреднидена; пропионатом флутиказона; хлоргидратом гемцитабина; халцинонидом; гидрокортизоном; ацетатом гидрокортизона; бутиратом гидрокортизона, гемисукцинатом гидрокортизона; мелфаланом; мепреднизоном; меркаптопурином; метилпреднизолоном; ацетатом метилпреднизолона; гемисукцинатом метилпреднизолона; мизопростолом; муромонабом-еб3; мукофенолатом мофетила; ацетатом параметазона; предназолином, преднизолоном; ацетатом преднизолона; капроатом преднизолона; натрийметасульфобензоатом преднизолона; натрий-фосфатом преднизолона; преднизоном; преднилиденом; рифампицином; натрия рифампицином; такролимусом; талидомидом; тиотепой; пивалатом тиксокортола; триамцинолоном; гемисукцинатом триамцинолона ацетонида; бенетонидом триамцинолона; диацетатом триамцинолона; гексацетонидом триамцинолона; иммуносупрессивными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, СГО2. СО3, СГО4. СГО7. СО25, СГО28. В7, СЭ40. СГО45 или СО58 или их лигандам; или другими иммуномодулирующими соединениями, например, СТЬА41§, или другими ингибиторами адгезионных молекул, например, тАЬк или низкомолекулярными ингибиторами, включающими антагонисты селектина и антагонисты УЬА-4. Предпочтительной композицией является композиция с циклоспорином А, РК506, рапамицином или 40-(2-гидрокси)этилрапамицином и финголимодом. Указанные другие лекарственные средства, такие как интерферон бета, могут быть введены одновременно или последовательно, например, подкожным, внутримышечным или пероральным способами. Указанные соединения могут быть использованы в качестве лекарственных средств для человека и в ветеринарии.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы I и родственных формул, а также к их фармацевтически пригодным производным, солям, таутомерам, сольватам и их стероизомерам, включающим их смеси во всех отношениях, для получения лекарственного средства с целью лечения и/или профилактики заболеваний, при которых ингибирование, активация, регуляция и/или модуляция сигнальной трансдукции, в которой участвует рецептор δ1Ρ₁, играет роль.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы I и родственных формул для получения лекарственного средства с целью лечения и/или профилактики аутоиммунного нарушения или состояния, ассоциированного с повышенным иммунным ответом.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединений формулы I, где X является О или δ; I¹ означает Н, На1, СР₃, ОСР₃, СЫ или ΝΟ₂; I² является Н; в качестве лекарственного средства.

Фармацевтические композиции могут быть введены в стандартных лекарственных формах, которые содержат предопределенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, наиболее предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения согласно изобретению, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения и возраста, массы тела и состояния больного, или фармацевтические композиции могут быть введены в стандартных лекарственных формах, которые содержат предопределенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Предпочтительными стандартными лекарственными композициями являются такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы, как указано выше, или соответствующую фракцию активного ингредиента. Кроме того, фармацевтические композиции данного типа могут быть приготовлены способом, который хорошо известен в фармацевтической области.

- 36 020887

Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для введения любым желательным подходящим способом, например, пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая трансбуккальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая пожкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способами. Такие композиции могут быть приготовлены всеми способами, известными в фармацевтической области, например, комбинированием активного ингредиента с наполнителем(ями) или адъювантом(ами).

Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут быть введены как раздельные единицы, такие как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевые пены или вспененные продукты питания; или жидкие эмульсии масло в воде или жидкие эмульсии вода в масле.

Таким образом, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный ингредиент может быть комбинирован с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки приготовляют путем измельчения соединения до подходящих тонких частиц и смешивания их с фармацевтическим наполнителем, измельченным подобным способом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Ароматизирующее вещество, консервант, диспергирующее средство и краситель могут также присутствовать.

Капсулы получают путем приготовления порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнения данной смесью фигурных желатиновых оболочек. Вещества, способствующие скольжению, и смазывающие средства, такие как, например, высокодисперсная кремневая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или пропиленгликоль в твердом виде, могут быть добавлены к порошкообразной смеси до процедуры заполнения оболочек. Дезинтегрирующее средство или солюбилизирующее средство, такое как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также может быть добавлено для улучшения доступности лекарственного средства после принятия капсулы.

Кроме того, при желании или по необходимости, подходящие связывающие, смазывающие и дезинтегрирующие средства, а также красители также могут быть внесены в смесь. Подходящие связывающие средства включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из маиса, природную и синтетическую смолу, такую как, например, камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие средства, используемые в указанных стандартных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие средства включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки приготовляют, например, путем получения порошкообразной смеси, грануляции или сухого прессования смеси, добавления смазывающего средства и дезинтегрирующего средства и прессования всей смеси с получением таблеток. Порошкообразную смесь получают путем смешивания соединения, измельченного подходящим способом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим средством, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, ускорителем всасывания, таким как, например, четвертичная соль, и/или поглотителем, таким как, например, бентонит, каолин или дикальция фосфат. Порошкообразную смесь можно гранулировать путем смачивания ее связующим средством, таким как, например, сироп, крахмальная паста, раствор камеди или растворы целлюлозы или полимерных материалов, и выдавливания ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошкообразная смесь может быть подвергнута обработке посредством таблетирующей машины с получением комков неоднотипной формы, которые разбивают с образованием гранул. Гранулы могут быть смазаны путем добавления стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла для того, чтобы предотвратить прилипание к пресс-формам для таблеток. Смазанную смесь затем подвергают прессованию с получением таблеток. Активные ингредиенты также могут быть комбинированы со свободно текущим инертным наполнителем и затем подвергнуты прямо прессованию с получением таблеток без выполнения стадий грануляции или сухого прессования. Прозрачный или непрозрачный защитный слой, состоящий из шеллачного герметизирующего слоя, слоя сахара или полимерного материала и глянцевого слоя воска, может присутствовать. Красители могут быть добавлены к указанным покрытиям, чтобы можно было различать различные единицы дозирования.

Пероральные жидкости, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме, так что заданное количество включает предопределенное количество соединений. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединений в водном растворе с подходящим ароматизирующим средством, в то время как эликсиры приготовляют с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединений в нетоксичном носителе. Солюбилизирующие и эмульгирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как, например, мятное масло или природные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное, также могут быть добавлены.

- 37 020887

Стандартные лекарственные композиции для перорального введения, если желательно, могут быть инкапсулированы в микрокапсулы. Композиция также может быть приготовлена таким способом, что высвобождение будет продленным или задержанным, таким как, например, путем покрытия или заключения частиц материала в полимеры, воск и тому подобное.

Соединения формулы I и родственных формул, таких как ΙΑ, ΙΒ, 1С, ГО, ΙΕ, 1Р, Ю, и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные ингредиенты также могут быть введены в виде липосомной системы доставки, такой как, например, небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I и родственных формул, таких как ΙΑ, ΙΒ, 1С, ГО, ΙΕ, ΙΡ, Ю, и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные и другие активные ингредиенты также могут быть доставлены с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Соединения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве носителей таргетированных лекарственных средств. Такие полимеры могут охватывать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиоксиэтиленполилизин, замещенный пальмитоильными радикалами. Кроме того, соединения могут быть связаны с классом биодеградируемых полимеров, которые являются подходящими для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и поперечно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Фармацевтические композиции, приспособленные для трансдермального введения, могут быть введены в качестве независимых пластырей для продолжительного, краткого контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря ионтофорезом, как описано в общих терминах в РЬагтасеиЬса1 КезеагсЬ, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз и другой внешней ткани, например ротовой полости и кожи, композиции предпочтительно применяют в виде местной мази или крема. В случае составления композиции в виде мази, активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой основой для крема. Альтернативно, активный ингредиент может быть включен в состав композиции с основой для крема масло в воде или вода в масле с получением крема.

Фармацевтические композиции, приспособленные для местного использования для глаза, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе.

Фармацевтические композиции, приспособленные для местного использования для ротовой полости, охватывают пастилки, лепешки и жидкости для полоскания рта.

Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, могут быть введены в виде суппозиториев или клизм.

Фармацевтические композиции, приспособленные для назального введения, в которых веществомносителем является твердое вещество в виде крупноизмельченного порошка с размером частицы, например, в области 20-500 мкм, которые вводят способом, заключающимся во вдыхании лекарственного порошка через нос, т.е. путем быстрой ингаляции через носовые ходы из содержащего порошок контейнера, удерживаемого близко к носу. Подходящие композиции для введения в виде назального спрея или капель для носа с жидкостью в качестве вещества-носителя охватывают растворы активного ингредиента в воде или масле.

Фармацевтические композиции, приспособленные для введения путем ингаляции, охватывают тонко измельченные пылеобразные частицы или аэрозоли, которые могут быть произведены различными типами дозаторов, находящихся под давлением, аэрозольными ингаляторами, небулайзерами или инсуффляторами.

Фармацевтические композиции, приспособленные для вагинального введения, могут быть введены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.

Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерилизованные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, средствами которых композиция становится изотоничной с кровью реципиента, подвергаемого лечению; и водные и неводные стерилизованные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Композиции, которые могут быть введены, находятся в упаковках на один прием или в упаковках для многократного приема, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированные) состоянии, так что только добавление стерилизованного жидкого носителя, например воды для инъекций, требуется сразу перед употреблением.

- 38 020887

Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные в соответствии с прописью, могут быть получены из стерилизованных порошков, гранул и таблеток.

Не требует доказательств, что кроме подробно описанных выше составляющих, композиции также могут содержать другие средства, обычно применяемые в данной области с учетом отдельного типа композиции; таким образом, например, композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизирующие средства.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I и родственных формул и другого активного ингредиента зависит от ряда факторов, включающих, например, возраст и массу животного, определенное болезненное состояние, требующее лечения, и его степень тяжести, природы композиции и способа введения, и, в конечном счете, определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения обычно составляет диапазон от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающее) в день и, особенно, в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, фактическое количество соединения в день для взрослого млекопитающего, имеющего вес 70 кг, обычно составляет между 70 и 700 мг, где указанное количество может быть введено в виде индивидуальной дозы в день или обычно в виде серий из частей доз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в день, так что общая суточная доза является одинаковой. Эффективное количество соли или сольвата или физиологически функционального производного соединения может быть определено как доля эффективного количества соединения самого по себе.

Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые производные, таутомеры, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях, и по меньшей мере один другой активный ингредиент.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от заболевания, связанного с сфингозин-1-фосфатом, включающему введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где заболеванием, связанным с сфингозин-1-фосфатом-1, является аутоиммунное нарушение или состояние, ассоциированное с повышенным иммунным ответом.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего иммунорегуляторным расстройством, включающему введение указанному субъекту соединения формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения указанного иммунорегуляторного расстройства. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где иммунорегуляторным расстройством является аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из амиотрофического бокового склероза (АЬЗ), системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, воспалительного кишечного заболевания, цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса и астмы. Настоящее изобретение также относится к способу, где иммунорегуляторным расстройством является отторжение трансплантата костного мозга или органа или реакция трансплантат против хозяина. Настоящее изобретение также относится к способу, где иммунорегуляторное расстройство выбирают из группы, состоящей из: трансплантации органов или ткани, реакций трансплантат против хозяина, обусловленных трансплантацией, аутоиммунных синдромов, включающих ревматоидный артрит, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, диабет типа I, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, постинфекционных аутоиммунных заболеваний, включающих ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительных и гиперпролиферативных кожных заболеваний, псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита, зудящего дерматита, себорейного дерматита, красного плоского лишая, пемфигуса, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, болезни Квинке, васкулита, эритемы, эозинофилии при кожных заболеваниях, красной волчанки, акне, круговой алопеции, кератоконъюктивита, весеннего конъюктивита, увеита, ассоциированного с болезнью Бехчета, кератита, герпетического кератита, кератоконуса, эпителиальной дистрофии роговицы, бельма роговицы, пемфигоида конъюктивы, разъедающей язвы роговицы, офтальмопатии Грейвса, синдрома Фогта-Коянаги-Харада, саркоидоза, поллиноза, обратимого обстуктивного заболевания дыхательных путей, бронхиальной астмы, аллергической астмы, наследственной бронхиальной астмы, приобретенной бронхиальной астмы, астмы от пыли, хронической или застарелой астмы, поздней астмы и гиперчувствительности дыхательных путей, бронхита, язвенных болезней желудка, сосудистого повреждения, вызванного ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемических болезней кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, некротического энтероколита, повреждений кишечника, связанных с тепловыми ожогами, целиакии, проктита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, язвенного колита, гемикрании, ринита, экземы, интерстициального нефрита, синдрома Гудиасчера, гемолитико-уремического синдрома, диабетической нефропатии, множественного миозита, синдрома Гийена-Барре, болезни Меньера, полиневрита, множественного воспаления периферических нервов, мононеврита, радикулопатии, гипертиреоза, Базедовой болезни, истинной эритроцитарной аплазии, апластической анемии, гипопластической анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцито- 39 020887 за, злокачественного малокровия, мегалобластной анемии, недостаточности образования эритроцитов, остеопороза, саркоидоза, пневмосклероза, идиопатической интерстициальной пневмонии, дерматомиозита, обыкновенной лейкодермы, вульгарного ихтиоза, фотоаллергической реакции, Т-клеточной лимфомы кожи, хронического лимфолейкоза, артериосклероза, атеросклероза, синдрома аортита, узелкового артериита, миокардоза, склеродермии, гранулематоза Вегенера, синдрома Шегрена, адипоза, эозинофильного фасцита, поражений гингивы, периодонта, альвеолярной кости, цементного вещества зуба, гломерулонефрита, алопеции у мужчин или старческой алопеции путем предупреждающей эпиляции или обеспечения начала роста волос и/или стимуляции генерации волос и роста волос, мышечной дистрофии, пиодермии и ретикулеза Сезари, Аддисоновой болезни, ишемически-реперфузионного повреждения органов, которое происходит при консервации, трансплантации или ишемической болезни, эндотоксинового бактериально-токсического шока, псевдомембранозного колита, колита, вызванного лекарственным средством или облучением, ишемической острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, токсикоза, вызванного токсическим действием кислорода легких или лекарственными средствами, рака легкого, эмфиземы легких, катаракты, сидероза, пигментного ретинита, старческой дегенерации желтого пятна, витреального рубцевания, ожога роговицы щелочью, полиморфного дерматита, линеарного ^А-зависимого буллезного дерматоза и дерматита от цемента, гингивита, периодонтита, сепсиса, панкреатита, заболеваний, вызванных загрязнением окружающей среды, старением, канцерогенезом, метастазом карциномы и гипобаропатией, заболевания, вызванного высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезни Бехчета, аутоиммунного гепатита, первичного цирроза печени, склерозирующего холангита, резекции печени, острого некроза печени, некроза, вызванного токсином, вирусным гепатитом, шоком или гипоксией, вирусом гепатита В, не-А/не-В гепатитом, циррозом, алкогольным циррозом, печеночной недостаточностью, фульминантной печеночной недостаточностью, печеночной недостаточностью с поздним началом, острой-на-хронической печеночной недостаточностью, удлинением химиотерапевтического эффекта, инфекцией цитомегаловирусом, инфекцией ΗСΜV, АГО8, раком, старческой деменцией, травмой и хронической бактериальной инфекцией.

В варианте осуществления изобретения 1, настоящее изобретение относится к соединению формулы Ш

где X является О, 8;

К¹ выбирают из Р, С1, Вг, I;

К^Ь выбирают из Аг, Аг-алкила, Не!, Не!-алкила, разветвленного или линейного алкила, содержащего от 2 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов, могут быть заменены На1, ОК³, СЫ или Ы(К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ЫК³ или 8 и/или -СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 С-атомов в кольце;

К^а означает Аг или Не!;

К³ является Н или А;

Аг означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 6 до 14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵;

Не! означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵;

_К4 и К⁵ группы каждую независимо выбирают из На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацилом, алкилсульфонилом или алкилом;

или к его фармацевтически приемлемым производным, сольватам, таутомерам, солям и стереоизомерам, включающим их смеси во всех отношениях.

В варианте осуществления изобретения 2, настоящее изобретение относится к соединению формулы !Р:

где X является О, 8;

К¹ выбирают из Р, С1, Вг, I;

К^Ь выбирают из Аг, Аг-алкила, Не!, Не!-алкила, А;

- 40 020887

К^а означает А или моноциклическое или бициклическое, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵;

А означает разветвленный или линейный алкил, содержащий от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов, могут быть заменены На1, ОК³, СN или Ν(Κ³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ΝΚ³ или 8 и/или СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 Сатомов в кольце;

Не1 означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещеиными заместителем, выбранным из К⁴и/или К⁵;

К³ является Н или А;

К⁴ и К⁵ группы каждую независимо выбирают из На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не1-алкила, необязательно замещенного ацилом, алкилсульфонилом или алкилом;

В варианте осуществления изобретения 3, изобретение относится к соединению по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1 или 2, где X является О.

В варианте осуществления изобретения 4, изобретение относится к соединению по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-3, где К¹ является Р или Вг.

В варианте осуществления изобретения 5, изобретение предоставляет соединение по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-4, где К² является Н или На1.

В варианте осуществления изобретения 6, изобретение предоставляет соединение по любому одному из вариантов осуществления изобретения 1-5, где

К^ь выбирают из Аг, Аг-алкила, Не! или Не!-алкила, разветвленного или линейного алкила, содержащего от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов, могут быть заменены На1, ОК³, СN или ЖК’р. и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ΝΡ³;

Не! означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴и/или К⁵.

В варианте осуществления изобретения 7, изобретение предоставляет соединение согласно варианту осуществления изобретения 6, где К^ь выбирают из фенила, бензила, циклопропила, пиридинила, Не!алкила, где Не! выбирают из морфолино, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пиперазинила или пиперидинила, разветвленного или линейного алкила, содержащего от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов, могут быть заменены На1, ОК³, СN или ^К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О;

где группы фенил, бензил, пиридинил или Не!-алкил могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

В варианте осуществления изобретения 8, изобретение предоставляет соединение согласно варианту осуществления изобретения 7, где К^ь выбирают из фенила, пиридинила, Не!-алкила, где Не! является морфолино, разветвленным или линейным алкилом, содержащим от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов, могут быть заменены На1, ОК³, СN или ^К³)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О;

где группы фенил, пиридинил или Не!-алкил могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵.

В варианте осуществления изобретения 9, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где группы К⁴ и К⁵ каждую независимо выбирают из На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфоралкила, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацилом, алкилсульфонилом или алкилом.

В варианте осуществления изобретения 10, изобретение предоставляет соединение согласно варианту осуществления изобретения 9, где группы К⁴ и К⁵ каждую независимо выбирают из Р, ОН, ОМе,

СООН, СООМе, СР₃, ацетила, метилсульфонила, сульфонила, циано, нитро, амино, амидо, метила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацетилом, метилсуль- 41 020887 фонилом или метилом, где Не! выбирают из пиперидинила, пиперазинила или [1,2,4]триазолила.

В варианте осуществления изобретения 11, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^а означает Н, А, Аг или Не!, и К^ь является Не!, где Не! выбирают из пиридинила.

В варианте осуществления изобретения 12, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^а означает Н, А, Аг или Не!, и К^ь является А.

В варианте осуществления изобретения 13, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^а означает Н, А, Аг или Не!, и К^ь означает Не!-алкил.

В варианте осуществления изобретения 14, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^а означает Н, А, Аг или Не!, и К^ь является арилом.

В варианте осуществления изобретения 15, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^ь является А, Аг, Не!, ОА, N1А или NА₂, Аг-алкилом или Не!-алкилом, и К^а означает А.

В варианте осуществления изобретения 16, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^ь является А или Аг, К^а означает А.

В варианте осуществления изобретения 17, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^ь является Аг, К^а означает А.

В варианте осуществления изобретения 18, изобретение предоставляет соединение согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения, где X является О, К² является Н, К¹ означает На1, К^ь является А, К^а означает А.

В варианте осуществления изобретения 19, изобретение относится к применению соединений формулы I

где X является О или 8;

К¹ означает Н, На1, СР₃, ОСР₃, ΟΝ или ΝΟ₂;

К² является Н, А или На1;

К^а является Н, А, Аг или Не!;

К^ь является А, Аг, Не!, ОА, N11А или NА₂, Аг-алкилом или Не!-алкилом;

На1 является Р, С, Вг или I;

А означает разветвленный или линейный алкил, содержащий от 1 до 12 С-атомов, где один или более, предпочтительно от 1 до 7 Н-атомов, могут быть заменены На1, ОК³, СN или Ν(^)₂, и где одна или более, предпочтительно от 1 до 7 несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, КК³ или 8 и/или -СН=СН- или -С^С-группами, или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 Сатомов в кольце;

Аг означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 6 до 14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещеиными заместителем, выбранным из К⁴ и/или К⁵;

_К4 и К⁵ группы каждую независимо выбирают из На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, перфторалкокси, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, или Не!-алкила, необязательно замещенного ацилом, алкилсульфонилом или алкилом;

К³ является Н или А;

и к применению их фармацевтически приемлемых производных, сольватов, таутомеров, солей и стереоизомеров, включающих их смеси во всех отношениях, в качестве лекарственного средства.

В варианте осуществления изобретения 20, изобретение относится к применению соединений согласно предыдущим вариантам осуществления изобретения:

- 42 020887 где X является О или 8;

К¹ означает Н, На1, СР₃, ОСР₃, СЫ или ЫО₂;

К является Н;

в качестве лекарственного средства.

В варианте осуществления изобретения 21, изобретение относится к применению соединений согласно одному или более вариантам осуществления изобретения и к применению их фармацевтически пригодных производных, солей, таутомеров, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для приготовления лекарственного средства с целью лечения и/или профилактики заболеваний, при которых ингибирование, активация, регуляция и/или модуляция сигнальной трансдукции, в которой участвует рецептор 81Р₁, имеют существенное значение.

В варианте осуществления изобретения 22, изобретение относится к применению соединений согласно одному или более вариантам осуществления изобретения и их фармацевтически пригодных производных, солей, таутомеров, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для приготовления лекарственного средства с целью лечения и/или профилактики нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом.

В варианте осуществления изобретения 23, изобретение относится к применению предыдущих вариантов осуществления изобретения, где нарушением, ассоциированным со сфингозин-1-фосфатом-1, является аутоиммунное заболевание или состояние, связанное с повышенным иммунным ответом.

В варианте осуществления изобретения 24, изобретение предоставляет способ получения соединений формулы I, включающий (ι) стадию взаимодействия соединений формулы II к^а

Л.

N

ОН

Η,Ν с соединением формулы III (И)

со связующим веществом в полярном растворителе в присутствии или отсутствие основания с получением соединения формулы IV

(ΐΐ) и стадию циклизации соединений формулы IV в подходящем растворителе и с подходящим основанием в присутствии или отсутствие микроволнового излучения при повышенной температуре (IV)

Л М
О	(1) М
Η₂νΛ _а

В варианте осуществления изобретения 25, изобретение предоставляет способ согласно варианту осуществления изобретения 24, где связующее вещество выбирают из ЕЭС, НАТи, ΤΒΤϋ.

В варианте осуществления изобретения 26, изобретение предоставляет способ согласно варианту осуществления изобретения 24, где основание выбирают из пиридина, ТЭА, ЭША, ЫΜΜ.

В варианте осуществления изобретения 27, изобретение предоставляет способ согласно варианту осуществления изобретения 24, где растворитель выбирают из полярного растворителя, предпочтительно ΜеСЫ, ТГФ, ДМФ, ^СΜ.

Предпочтительные соединения формулы I и родственных формул проявляют ЕС₅₀ в анализе связывания ΘΤΡγ8 с рецептором 81Р₁, составляющую менее чем приблизительно 5 мкМ, предпочтительно менее чем приблизительно 1 мкМ и даже более предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мкМ.

В дальнейшем, настоящее изобретение будет иллюстрировано посредством нескольких примеров, которые не истолковываются как ограничивающие объем изобретения.

- 43 020887

Триазол- и оксадиазолсодержащие соединения формулы Ι, Ι^ ΙΒ, ГС, ΙΌ, ΙΕ, ΙΡ, ΙΟ могут быть получены из легкодоступных исходных материалов, используя следующие общие способы и процедуры. Следует понимать, что где даны типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е., температуры реакций, время, моли реагентов, растворители и т.д.), другие экспериментальные условия также могут быть использованы, если не указано иное. Оптимальные условия реакций могут различаться с отдельными веществами, участвующими в реакции, или используемыми растворителями, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при использовании обычных процедур оптимизации.

Триазол- и оксадиазолсодержащие соединения формулы Ι и родственных формул могут быть получены из легкодоступных исходных материалов несколькими способами синтеза, используя как протоколы синтеза в жидкой фазе, так и протоколы твердофазного синтеза или протоколы смешанного синтеза в жидкой фазе и твердофазного синтеза.

Примеры

Коммерчески доступные исходные материалы, используемые в следующих экспериментах, были приобретены из фирмы АМйсЬ или Р1ика, если не указано иное.

1-Азидо-2-фторбензол был синтезирован по следующей методике, описанной в публикации Ρ1ηΙζ. М. δ. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945.

Данные ВЭЖХ, ЯМР и МС, представленные в примерах, описанных ниже, получали как следующие.

Данные ВЭЖХ.

Метод А: колонки ВЭЖХ: XЬ^^άдеТМ С8 колонка 50 мм х 4,6 мм при скорости потока 2 мл/мин; 8 мин градиента от 0,1% ТФУ в Н₂О до 0,07% ТФУ в АСЫ.

Метод В: колонки ВЭЖХ: Хь^деТМ С8 колонка 50 мм х 4,6 мм при скорости потока 1 мл/мин; 8 мин градиента Н₂О ацетат аммония (10 мкМ, рН 9) - АСЫ от 95:5 до 0:100.

Метод С: колонки ВЭЖХ: АТЬАЫТК С18 75 х 4,6 мм 5И при скорости потока 0,8 мл/мин; А-0,1% НСООН, В-САЫ.

Метод Ό: колонки ВЭЖХ: С18 ΒΌδ, 50 х 4,6 мм, δ^307 при скорости потока 0,8 мл/мин; А-0,1% ТФУ, В- АСЫ: Скорость потока - 0,8 мл/мин.

Метод Е: колонки ВЭЖХ: ΡЬеηотеηеx Ьипа 5 мк С18 (2),

100x4,6 мм. (Плюс защитный картридж) при скорости потока 2 мл/мин; 5 мин градиента от 95:5 ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н₂О] : [0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСЫ]) до 5:95% ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н₂О] : [0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСЫ]).

Метод Р: колонки ВЭЖХ: ^а!егз Х!егга Мδ 5 мк С18, 100x4,6 мм. (Плюс защитный картридж) при скорости потока 2 мл/мин; 5 мин градиента от 95:5 ([10 мМ бикарбонат аммония в Н₂О] : МеСЫ) до 5:95% ([10 мМ бикарбонат аммония в Н₂О] : МеСЫ).

Метод Ο: колонки ВЭЖХ: ^а!егз διιπί^ 5 мк С18, 150x4,6 мм при скорости потока 1 мл/мин; 30 мин градиента от 95:5 ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н₂О] : [0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСЫ]) до 0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСЫ.

Метод Н: колонки ВЭЖХ: ^а!егз Х!егга 5 мк С18 (2), 250x4,6 мм при скорости потока 1 мл/мин; 30 мин градиента от 95:5 ([10 мМ бикарбонат аммония в Н₂О] : МеСЫ) до МеСЫ.

Метод Ι: колонки ВЭЖХ: ^а!егз 8ипйге 5 мк С18, 150x4,6 мм при скорости потока 1 мл/мин; 20 мин градиента от 98:2 ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н₂О] : [0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСЫ]) до 0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСЫ.

УФ-детектирование (тахр1о!) для всех методов.

Необязательное ΕΕδ-детектирование с использованием Го1утег Ьаьз ΕΕδ-1000.

Данные масс-спектрометрии.

Метод А: ЖХ/МС \У;Иегз ΖΙΟΌ (ΕδΙ).

Метод В: ЖХ/МС ^а!егз АсдиЬу, колонка ^а!егз Лесцку иГЬС ВЕН С18 1,7 м 2,1x50 мм, условия: растворитель А (10 мМ ацетат аммония в воде + 5% АСЫ), растворитель В (АСЫ), градиент 5% В до 100% В в течение 3 мин, УФ-детектирование (Ρ^Л. 230-400 нм) и МС-детектирование (δφ-детектор, положительные и отрицательные режимы ΕδΙ, напряжение на конусе 30 В).

Метод С: УФ-детектирование (НГ или ^а!егз ПАП, 210-400 нм) и МС-детектирование (Мюготазз Ζφ одноквадрупольная ЖХ-МС, положительные и отрицательные режимы ΕδΙ или ЛΡСI, напряжение на конусе 25 В).

ГХ/МС: ОС АдПеп! 6890Ы & Мδ АдПеп! 5973.

Данные ¹Н-ЯМР: Вгикег ΌΡΧ-300 МГц, если не указано иное.

Препаративные очистки посредством ВЭЖХ осуществляли с помощью системы ВЭЖХ теа!ег8 Ρκρ

ЬС 4000, снабженной колонками ®Ρ^еρМδ С18 10 мкм, 50 x 300 мм, если не указано иное. Все очистки

ВЭЖХ выполняли с градиентом АСЫ/Н2О или АСЫ/Н2О/ТФУ (0,1%).

- 44 020887

Реакции с микроволновым излучением осуществляли в одномодовом реакторе с микроволновым излучением Ешгук™ Орйш18ег или §шйй Сгеайг™ из Рег8опа1 Сйеш18!гу или !п111а1ог(ТМ) §1х1у из Вю1аде.

Промежуточное соединение 1. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензоат

Стадия 1. Метил-4-циано-2-фторбензоат.

4-Циано-2-фторбензойную кислоту (1 г; 6,06 ммоль) суспендировали в МеОН (10 мл), и хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС) (1,39 г; 7,27 ммоль; 1,20 экв.) и 4-диметиламинопиридин (70 мг; 0,61 ммоль; 0,10 экв.) добавляли. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворители концентрировали, и полученную смесь поглощали ЕЮАс (20 мл) и промывали 0,1н. раствором НС1 (10 мл), 0,1н. раствором №ОН (10 мл) и насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над М§§О₄ и упаривали. Образовавшееся твердое вещество промывали циклогексаном и смесью циклогексан/ЕЮАс (3:1), затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,12-8,05 (м, 2Н), 7,87 (дд, 1=1,32 Гц, 1=8,10 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н). ГХ/МС К! 3,08 мин: 179 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,83 мин (чистота: 97%).

Стадия 2. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензоат.

К раствору метил 4-циано-2-фторбензоата, получанного на стадии 1 (486,8 мг; 2,72 ммоль) в абсолютном ЕЮН (6 мл) добавляли гидроксиламин (0,8 мл; 13,6 ммоль; 5 экв.) (50% в воде), и смесь нагревали при 74°С в течение ночи. После охлаждения, продукт осаждался. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 1 в виде не совсем белого твердого вещества (267,10 мг; 46%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 10,09 (с, 1Н), 7,92 (т, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=1,70 Гц, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=1,51, 1=12,81, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод В) К! 2,99 мин (чистота: 100%).

Промежуточное соединение 2. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-фторбензоат

4-Циано-3-фторбензойную кислоту (1 г; 6,06 ммоль) суспендировали в МеОН (10 мл), и хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС) (1,39 г; 7,27 ммоль; 1,20 экв.) и 4-диметиламинопиридин (70 мг; 0,61 ммоль; 0,10 экв.) добавляли. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворители концентрировали, и полученную смесь поглощали ЕЮАс (20 мл) и промывали 0,1н. раствором НС1 (10 мл), 0,1н. раствором №ОН (10 мл) и насыщенным раствором соли (2 х 10 мл), сушили над М§§О₄ и упаривали. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,95 г; 87%). ’Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,16 (дд, 1=6,40 Гц, 1=7,91 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=1,50 Гц, 1=9,80 Гц, 1Н), 7,97 (дд, 1=1,50 Гц, 1=7,91, 1Н), 3,95 (с, 3Н). ГХ/МС К! 3,10 мин: 179 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К!

3,17 мин (чистота: 87%).

Стадия 2. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-фторбензоат.

К раствору метил 4-циано-3-фторбензоата, получанного на стадии 1 (834,50 мг; 4,66 ммоль) в абсолютном ЕЮН (10 мл) добавляли гидроксиламин (1,37 мл; 23,3 ммоль; 5 экв.) (50% в воде), и смесь нагревали при 74°С в течение ночи. После охлаждения, растворители упаривали, и остаток растворяли в ЕЮАс (15 мл), экстрагировали насыщенным раствором соли (3x10 мл), сушили над М§§О₄ и упаривали. Промежуточное соединение 2 выделяли в виде твердого вещества желтого цвета и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. 'Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 9,89 (с, 1Н), 7,92 (т, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=1,70 Гц, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=1,51 Гц, 1=12,81 Гц, 1Н), 5,97 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод В) К! 2,90 мин (чистота: 90%).

Промежуточное соединение 3. Метил 3-[амино(гидроксиимино)метил]бензоат

он

Стадия 1. Метил-3-цианобензоат.

4-Цианобензойную кислоту (1 г; 6,80 ммоль) суспендировали в МеОН (10 мл), и хлоргидрат 1-(3- 45 020887 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌϋ) (1,56 г; 8,16 ммоль; 1,20 экв.) и 4-диметиламинопиридин (83 мг; 0,68 ммоль; 0,10 экв.) добавляли. Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворители концентрировали, и полученную смесь поглощали ЕЮАс (20 мл) и промывали 0,1н. раствором НС1 (10 мл), 0,1н. раствором ХаОН (10 мл) и насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над М§8О₄ и упаривали. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (0,85 г; 77%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 8,36 (с, 1Н), 8,29 ( (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 8,18 ( (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1=7,91 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н). ГХ/МС: 161,95 (М+Н)+. ВЭЖХ (Метод А) К! 2,75 мин (чистота: 98%).

Стадия 2. Метил 3-[амино(гидроксиимино)метил]бензоат.

К раствору метил 3-цианобензоата, полученного на стадии 1 (0,84 г; 5,19 ммоль) в абсолютном ΕίΟΗ (10 мл) добавляли гидроксиламин (0,77 мл; 26 ммоль; 5 экв.) (50% в воде), и смесь нагревали при 74°С в течение ночи. После охлаждения, растворители упаривали, и остаток растворяли в ΕίΟАс (15 мл), экстрагировали насыщенным раствором соли (3 х 10 мл), сушили над М§8О₄ и упаривали. Промежуточное соединение 3 выделяли в виде твердого вещества белого цвета (0,84 г; 83%) и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 9,81 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н) 7,98 (т, 1=6,59 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 5,98 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод В) К! 1,01 мин (чистота: 96%).

Промежуточное соединение 4. 2-Фтор-N-гидроксибензолкарбоксимидамид

он

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 3, стадия 2, используя в качестве исходного материала 2-фторбензонитрил (1 г; 8,26 ммоль), и выделяли в виде бесцветного масла (1,098 г; 86%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 9,67 (с, 1Н); 7,57-7,43 (м, 2Н); 7,29-7,22 (м, 2Н); 5,84 (с, 2Н). ВЭЖХ (метод В) К! 2,17 мин (чистота: 97%).

Промежуточное соединение 5. 2,6-Дифтор-N-гидроксибензолкарбоксимидамид

он

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 3, стадия 2, используя в качестве исходного материала 2,6-дифторбензонитрил (1,0 г; 7,19 ммоль), и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (1,036 г; 84%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 9,61 (с, 1Н), 7,52 (тт, 1=6,59 Гц, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 6,00 (с, 2Н). ВЭЖХ (Метод В) К! 2,09 мин (чистота: 100%).

Промежуточное соединение 6. 2-Фтор-N,4-дигидроксибензолкарбоксимидамид он

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 3, стадия 2, используя в качестве исходного материала 2-фтор-4-гидроксибензонитрил (500 мг; 3,65 ммоль), и выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (534,40 мг; 86%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 10,11 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 7,34 (т, 1=8,67 Гц, 1Н), 6,65-6,57 (м, 2Н), 5,67 (с, 2Н). ВЭЖХ (метод В) К! 1,10 мин (чистота: 100%).

Промежуточное соединение 7. трет-Бутил 3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-метоксифенил} пропаноат

Стадия 1. трет-Бутил 3-(4-циано-3-метоксифенил)акрилат.

Смесь 4-бром-2-метоксибензонитрила (10 г, 0,047 моль), трет-бутилакрилата (27,6 мл, 0,188 моль) и триэтиламина (19,6 мл, 0,141 моль) в сухом ацетонитриле (100 мл) продували азотом в течение 10 мин с последующим добавлением ацетата палладия (1,05 г, 0,0047 моль) и трифенилфосфина (1,23 г, 0,0047 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 48 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией, используя силикагель (60-120 меш) и смесь петролейный эфир/этилацетат в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого

- 46 020887 вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,50-7,56 (2Н, м), 7,13-7,15 (1Н, д), 7,05 (1Н, с), 6,41-6,45 (1Н, д), 3,95 (3Н, с), 1,53 (9Н, с).

Стадия 2. трет-Бутил 3-(4-циано-3-метоксифенил)пропаноат.

К раствору трет-бутил 3-(4-циано-3-метоксифенил)акрилата, полученного на стадии 1 (3,5 г), в этилацетате (150 мл) добавляли палладий на угле (500 мг), и смесь подвергали действию давления 4 кг водорода в течение 12 ч при кт. Катализатор удаляли фильтрацией, и растворители удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,5 г, 97%). ¹Н-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ 7,41-7,43 (1Н, с), 6,80-6,83 (2Н, м), 3,88 (3Н, с), 2,89-2,93 (2Н, т), 2,51-2,55 (2Н, т), 1,34 (9Н, с). ЖХ/МС: 279,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод С) К! 2,40 мин (чистота: 99,7%).

Стадия 3. трет-Бутил 3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-метоксифенил}пропаноат.

К смеси бикарбоната натрия (1,92 г, 0,023 моль) в воде (15 мл) и хлоргидрата гидроксиламина (1,6 г, 0,023 моль) добавляли трет-бутил 3-(4-циано-3-метоксифенил)пропаноат, полученный на стадии 2 (6,0 г, 0,023 моль), в метаноле (60 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 65°С в течение 12 ч и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали этанолом (100 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией, используя силикагель (60-120 меш) и смесь хлороформ/метанол в качестве элюента. Затем, полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из петролейного эфира/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (СЭС1₃, 400 МГц) δ 9,33 (1Н, с), 7,25-7,27 (1Н, д), 6,91 (1Н, с), 6,77 (1Н, д), 5,54 (2Н, ушир.с), 3,76-3,78 (3Н, с), 2,77-2,79 (2Н, т), 2,52-2,54 (2Н, т), 1,36 (9Н, с). ЖХ/МС: 295,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I)) К! 2,52 мин (чистота: 93,5%).

Промежуточное соединение 8. трет-Бутил 3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-метилфенил}пропаноат

Стадия 1. трет-Бутил 3-(4-циано-3-метилфенил)акрилат.

Смесь 4-бром-2-метилбензонитрила (5 г, 0,025 моль), трет-бутилакрилата (15 мл, 0,102 моль) и триэтиламина (10,6 мл, 0,076 моль) в сухом ацетонитриле (50 мл) продували азотом в течение 10 мин.

К реакционной смеси добавляли ацетат палладия (0,286 г, 0,0012 моль) и трифенилфосфин (0,334 г, 0,0012 моль), и смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 48 ч.

Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя силикагель (60-120 меш) и смесь петролейный эфир/этилацетат в качестве элюента с получением белого твердого вещества (5,3 г, 85%). ¹Н-ЯМР (ДМСО ά₆, 400 МГц) δ 7,84 (1Н, с), 7,79-7,81 (1Н, д), 7,69-7,71 (1Н, д), 7,53-7,57 (1Н, д), 6,67-6,71 (1Н, д), 2,49 (3Н, с), 1,49 (9Н, с).

Стадия 2. трет-Бутил 3-(4-циано-3-метилфенил)пропаноат.

К раствору трет-бутил 3-(4-циано-3-метилфенил)акрилата, полученного на стадии 1 (5,3 г), в этилацетате (50 мл) добавляли палладий на угле (500 мг), и смесь подвергали действию давления 3 кг водорода в течение 3 ч при кт. Катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,2 г, 98%). ¹Н-ЯМР (СПС1₃, 400 МГц) δ 7,51-7,53 (1Н, д), 7,16 (1Н, с), 7,10-7,12 (1Н, д), 2,91-2,94 (2Н, т), 2,53-2,57 (2Н, т), 2,52 (3Н, с), 1,42 (9Н, с). ЖХ/МС: 246,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод С) К! 3,23 мин (чистота: 96,2%).

Стадия 3. трет-Бутил 3-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-3-метилфенил}пропаноат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 3, стадия 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил 3-(4-циано-3-метилфенил)пропаноат (0,20 г; 0,82 ммоль), и выделяли в виде белого твердого вещества (177,60 мг; 78%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 9,28 (с, 1Н), 7,18 ( (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,04 ((д, 1=7,77 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 2,79 (т, 1=7,47 Гц, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ/МС: 278,90 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод В) К! 2,62 мин (чистота: 89%).

Промежуточное соединение 9. 1-(2-Фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

о

К раствору 1-азидо-2-фторбензола, полученного способом, описанным в РЫ/, М. 8. е! а1. I. Огд.

СБет. 1989, 54, 5938-5945 (9,166 г; 66,85 ммоль; 1,5 экв.), и этилацетоацетата (5,69 мл; 44,57 ммоль; 1 экв.) в абсолютном Е!ОН (60 мл) в атмосфере Ы₂ при кт добавляли этилат натрия (10,48 мл; 133,70 ммоль; 3 экв.), и смесь нагревали при 70°С в течение 5 дней. В течение указанного реакционного време- 47 020887 ни, этилацетоацетат (2x2 мл; 2x13,37 ммоль; 2x0,30 экв.) добавляли после 3 дней и 4 дней. После охлаждения до кт, к смеси добавляли 5н. раствор ЫаОН (70 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Воду добавляли (70 мл), и смесь промывали Е!₂О (3x70 мл). Затем, водный слой подкисляли до рН 2-3 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x80 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (80 мл), сушили над Μ§δΟ₄ и упаривали. Остаток растирали в ОСМ и фильтровали с получением промежуточного соединения 9 в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,22 (с, 1Н), 7,74-7,66 (м, 2Н), 7,57 (т, 1=9,50 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,73 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н). ЖХ/МС: 222,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 2,24 мин (чистота: 98%).

Промежуточное соединение 10. 5-Этил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

о

К раствору 1-азидо-2-фторбензола, полученного способом, описанным в публикации Р1а1/. Μ. δ. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (4,22 г; 30,78 ммоль; 1 экв.), и этил 3-оксовалерата (4,83 мл; 33,85 ммоль; 1,10 экв.) в ЕЮН (75 мл) в атмосфере аргона добавляли порциями этилат натрия (4,19 г; 61,55 ммоль; 2 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 30 мин при кт, один час при 65°С и в течение ночи при кт. Растворители упаривали. К смеси добавляли ЕЮН (50 мл) и 5н. раствор ЫаОН (30 мл), и полученную смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой (75 мл) и промывали эфиром (2 ж 50 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой подкисляли 5н. раствором НС1, и продукт экстрагировали ЕЮАс (3 ж 50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над ΜдδΟ₄. После концентрирования получали твердое вещество, его растирали в АСЫ, фильтровали и сушили. Промежуточное соединение 10 получали в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,32 (с, 1Н), 7,84-7,77 (м, 2Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,54 (т, 1=7,54 Гц, 1Н), 2,85 (кв., 1=7,51, 2Н), 1,04 (т, 1=7,50 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 235,94 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 2,61 мин (чистота: 96%).

Промежуточное соединение 11. 1-(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

К раствору 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно Р1а1/, Μ. δ. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (500 мг; 3,65 ммоль; 1 экв.), и метил 4-метоксиацетоацетата (0,520 мл; 4,01 ммоль; 1,10 экв.) в абсолютном ЕЮН (10 мл) в атмосфере аргона добавляли порциями этилат натрия (496,30 мг; 7,29 ммоль; 2 экв.), и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч, затем в течение ночи при кт. Раствор 5н. ЫаОН (3,65 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Если исходный эфир не определялся при ЖХ/МС, смесь разбавляли водой (10 мл) и промывали эфиром (2x10 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой подкисляли 5н. растворм НС1, и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили над ΜдδΟ₄. После концентрирования получали масло, которое растирали в АСЫ. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением промежуточного соединения 11 в виде не совсем белого твердого вещества (3,90 г; 54%). Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,60 (с, 1Н), 7,80-7,72 (м, 2Н), 7,62 (т, 1=9,23 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=7,54 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н). ЖХ/МС: 251,95 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 2,20 мин (чистота: 93%).

Промежуточное соединение 12. 5-Бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

К раствору 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно Р1а1/, Μ. δ. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (548,47 мг; 4,01 ммоль; 1 экв.), и метил 3-оксогептаноата (0,635 мг; 4,01 ммоль; 1,10 экв.) в абсолютном Е!ОН (10 мл) в атмосфере аргона добавляли порциями этилат натрия (496,3 мг; 7,29 ммоль; 2 экв.), и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч, затем в течение ночи при кт. Раствор 5н. ЫаОН (3,65 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. По завершении омыления, смесь разбавляли водой (10 мл) и промывали эфиром (2x10 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой подкисляли 5н. растворм НС1, и продукт экстрагировали Е!ОАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (15 мл) и сушили над ΜдδΟ₄. После концентрирования, промежуточное соединение 12 выделяли в виде масла (700 мг; 73%) и использовали без дальнейшей очистки.

- 48 020887 ’Н-ЯМР (СПС1₃, 300 МГц) δ 9,18 (с, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,50-7,32 (м, 3Н), 2,93 (т, 1=7,91 Гц, 2Н), 1,531,17 (м, 4Н), 0,78 (т, 1=7,21 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 263,96 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 3,34 мин (чистота: 72%).

Промежуточное соединение 13. 5-Фенил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

Этилат натрия (1,99 г; 29,17 ммоль; 2 экв.) растворяли в ΕΐΟΗ (50 мл), и полученный раствор помещали в атмосферу Ν₂. 1-Азидо-2-фторбензол, полученный согласно Р1а1/, Μ. δ. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (2 г; 14,59 ммоль; 1 экв.), растворяли в Ε!ΟΗ (15 мл), и этилбензоилацетат (3,08 г; 16,04 ммоль; 1,10 экв.) добавляли. Указанный раствор добавляли порциями к раствору этилата натрия при кт. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 70°С и в течение ночи при кт. Раствор 5н. ΝηΟΗ (14,6 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 1 ч при кт. Смесь разбавляли водой (30 мл) и промывали эфиром (2x30 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой подкисляли 5н. раствором ИСТ и продукт экстрагировали ΕΐΟΑс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (25 мл) и сушили над Μ§δΟ₄. Растворители упаривали, и остаток растирали в АСЫ, фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 13 в виде не совсем белого твердого вещества. 'НЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,21 (с, 1Н), 7,77 (дт, 1=1,63 Гц, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,45-7,36 (м, 7Н). ЖХ/МС: 283,87 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,16 мин (чистота: 92%).

Промежуточное соединение 14. 1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-3-ил-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

К раствору метил никотиноилацетата (1,29 г; 7,22 ммоль; 1,10 экв.) в ΕΐΟΗ (15 мл) добавляли 1азидо-2-фторбензол, полученный согласно Р1а1/, Μ. δ. е! а1. 1. Ογ§. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (0,90 г; 6,56 ммоль; 1 экв.) с последующим добавлением этилата натрия (0,89 г; 13,13 ммоль; 2 экв.). Полученную смесь нагревали до 70°С в течение 4,5 ч и перемешивали в течение ночи при кт. Раствор 5н. ΝηΟΗ (6,6 мл) добавляли вместе с ΕΐΟΗ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. По окончании омыления, смесь разбавляли водой (30 мл) и промывали эфиром (2x30 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой доводили до рН 6 раствором 5н. ИС1, и продукт экстрагировали ΕΐΟΑс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над Μ§δΟ₄. Растворители упаривали, и остаток растирали в АСК фильтровали и сушили с получением промежуточного соединения 14 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,39 (с, 1Н), 8,62 (дд, 1=4,88 Гц, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,58 ((д, 1=1,59 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (м, 2Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,487,42 (м, 3Н). ЖХ/МС: 284,85 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,69 мин (чистота: 100%).

Промежуточное соединение 15. 1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-2-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

К раствору этил пиколиноилацетата (0,77 г; 4,01 ммоль; 1,10 экв.) и 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно Р1а1/, М. δ. е! а1. 1. Ογ§. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (0,50 г; 3,65 ммоль; 1 экв.), в ΕΐΟΗ (25 мл) в атмосфере аргона добавляли этилат натрия (0,50 г; 7,29 ммоль; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4,5 ч и перемешивали в течение 3 дней при кт. Раствор 5н. ΝηΟΗ (3,65 мл) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кт. По окончании омыления, смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали эфиром (2 х 20 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой доводили до рН 4 раствором ИС1 (5н.), и продукт экстрагировали Ε!ΟΑс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над Μ§δΟ₄. Растворители упаривали, и продукт сушили с получением промежуточного соединения 15 в виде не совсем белого твердого вещества. ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,45 (с, 1Н), 8,47 ((д, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,96 (дт, 1=7,96 Гц, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,86 ((д, 1=7,86 Гц, 1Н), 7,68-7,58 (м, 2Н), 7,47-7,35 (м, 3Н). ЖХ/МС: 284,74 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,30 мин (чистота: 100%).

Промежуточное соединение 16. 1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

- 49 020887

К раствору этил изоникотинилацетата (0,77 г; 4,01 ммоль; 1,10 экв.) и 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно ΡΠ!ζ, М. 8. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (0,50 г; 3,65 ммоль; 1 экв.), в ЕЮН (25 мл) в атмосфере аргона добавляли этилат натрия (0,50 г; 7,29 ммоль; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 74°С в течение 5 ч и перемешивали в течение ночи при кт. Раствор 5н. ΝαΟΗ (3,65 мл) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при кт. По окончании омыления, смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали эфиром (2x20 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой доводили до рН 3,5 5н. раствором НС1, и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). В органической фазе образовывался осадок. Его фильтровали и растирали в ΑΟΝ с получением промежуточного соединения 16 (797,10 мг; 77%) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,43 (с, 1Н), 8,64 ((д, 1=6,00 Гц, 2Н), 7,81 (т, 1=7,55 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,48-7,42 (м, 3Н). ЖХ/МС: 284,90 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,52 мин (чистота: 100%).

Промежуточное соединение 17. Этил 1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксилат

К раствору 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно ΡΙαΙζ. М. 8. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (25 г; 182, 33 ммоль; 1 экв.), и этил изоникотиноилацетата (38,04 г; 196,91 ммоль; 1,08 экв.) в абсолютном Е!ОН (250 мл) в атмосфере аргона добавляли этилат натрия (24,81 г; 364,65 ммоль; 2 экв.). Реакционную смесь нагревали вплоть до 70°С в течение 21 ч. МТВЕ (250 мл) добавляли, и образовавшуюся суспензию фильтровали. Полученный осадок на фильтре промывали МТВЕ (2x100 мл) с получением твердого вещества бледно-оранжевого цвета, которое распределяли между этилацетатом (250 мл) и 0,1н. раствором ΝαΟΗ (400 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (250 мл). Объединенные органические фазы промывали 1н. раствором ΝαΟΗ, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 17 в виде не совсем белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,63-8,61 (м, 2Н), 7,83-7,75 (м, 1Н), 7,69-7,59 (м, 1Н), 7,47-7,38 (м, 4Н), 4,25 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 313,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,98 мин (чистота: 99,7%).

Промежуточное соединение 18. 1-(2-Фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

К раствору 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно ΡΙαΙζ. М. 8. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945 (500 мг; 3,65 ммоль; 1 экв.) и метил 5-метокси-3-оксовалерата (642,46 мг; 4,01 ммоль; 1,10 экв.) в абсолютном Е!ОН (10 мл) в атмосфере Ν₂ добавляли порциями этилат натрия (496,3 мг; 7,29 ммоль; 2 экв.), и смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч, затем при кт в течение ночи. Водный 5н. раствор ЫаОН (3,65 мл) добавляли, и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. По окончании омыления, смесь разбавляли водой и промывали эфиром (2x15 мл). После охлаждения до 0°С, водный слой подкисляли 5н. водным раствором НС1, и продукт экстрагировали Е!ОАс (3x15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над Мд8О4. После концентрирования, получали темное масло. Его растирали в АСЫ, держали при 4°С в течение 3 часов и фильтровали с получением промежуточного соединения 18 в виде не совсем белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,38 (с, 1Н), 7,82-7,72 (м, 2Н), 7,67-7,61 (м, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 3,45 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,11 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,04 (с, 3Н). ЖХ/МС: 266,2 (М+Н)+; 264,2 (М-Н)^-. ВЭЖХ (метод А) К! 2,51 мин (чистота:

93,7%).

Промежуточное соединение 19. 1-(2-Фторфенил)-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота

Стадия 1. Метил 1-(2-фторфенил)-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

- 50 020887

Раствор 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно Р1а!7, М. δ. е! а1. I. Огд. СЬет. 1989, 54, 59385945 (500 мг; 3,65 ммоль; 1 экв.) и метил 4-хлорацетоацетата (823 мг; 5,47 ммоль; 1,5 экв.) в морфолине (10 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали. Воду добавляли (20 мл), и смесь экстрагировали Е!ОАс (2x20 мл). Объединенные органические фазы экстрагировали 3 порциями 1н. НС1. Объединенные водные фазы подщелачивали 5н. раствором ЫаОН и экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния и упаривали с получением указанного в заголовке продукта в виде темно-красного масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ВЭЖХ (метод А) К! 1,81 мин. (чистота: 82,5%).

Стадия 2. 1-(2-Фторфенил)-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

Метил 1-(2-фторфенил)-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, полученный на стадии 1, как описано выше (677 мг; 2,11 ммоль; 1 экв.), растворяли в МеОН (6 мл) и ТГФ (6 мл). Гидроксид натрия (2,11 мл; 5 М; 10,57 ммоль; 5 экв.) добавляли, и смесь перемешивали при кт в течение ночи. Гидроксид натрия (2,11 мл; 5 М; 10,57 ммоль; 5 экв.) добавляли, и смесь перемешивали также при кт. Через 48 ч, реакцию завершали. Раствор НС1 (4,22 мл; 5 М; 21,14 ммоль; 10 экв.) добавляли, и растворители упаривали. Полученное твердое вещество очищали путем осаждения АСЫ с получением промежуточного соединения 19 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц) δ 7,857,72 (м, 2Н), 7,65-7,57 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 4,22 (ушир.с, 2Н), 3,48 (ушир.с, 4Н), 2,60 (ушир.с, 4Н). ЖХ/МС: 263,2 (М+Н)+; 261,2 (М-Н)^-. ВЭЖХ (Метод А) К! 1,14 мин (чистота: 100%).

Промежуточное соединение 20. Ы-Гидрокси-1Н-индол-5-карбоксимидамид

н

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 3, стадия 2, используя в качестве исходного материала 5-цианоиндол (2 г; 14,07 ммоль; 1 экв.), и выделяли в виде твердого вещества коричневого цвета (2,4 г; 97%)?Н-ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц) δ 11,15 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,45 (дд, 1=1,59 Гц, 1=8,45 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (м, 2Н), 6,44 (м, 1Н), 5,69 (с, 2Н). ЖХ/МС: 176,1 (М+Н)+; 174,1 (М-Н)^- (чистота: 98,9%).

Промежуточное соединение 21. 5-Циклопентил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

Стадия 1. Этил 5-циклопентил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

ΌΒυ (2,99 мл; 20,06 ммоль; 1,10 экв.) растворяли в ДМФ (25 мл) и помещали в атмосферу азота.

Этиловый эфир 3-циклопентил-3-оксопропионовой кислоты (РЬагтасоге, 3,695 г; 20,06 ммоль; 1,10 экв.) добавляли к смеси, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем, раствор 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно ΡΙπΙζ, Μ. δ. е! а1. I. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945, (2,5 г; 18,23 ммоль; 1 экв.), в ДМФ (5 мл) добавляли по каплям к раствору при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Воду (50 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси, и водный слой экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδО4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (метод В): 304,2 (М+Н)⁺.

Стадия 2. 5-Циклопентил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

Этил 5-циклопентил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, полученный на стадии 1 как описано выше, растворяли в Е!ОН, и ЫаОН (18 мл; 5 М; 91,16 ммоль; 5 экв.) добавляли, смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду (50 мл) добавляли, и водную фазу промывали Е!₂О (2x50 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 раствором 5н. НС1 и экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδО4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. Его суспендировали в петролейном эфире, и суспензию подвергали воздействию ультразвука в течение нескольких минут, затем отфильтровывали, промывали петролейным эфиром, сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 21 в виде твердого вещества бежевого цвета. ¹НЯМР (ДМСО-ά,, 300 МГц) δ 13,23 (ушир.с, 1Н), 7,82-7,74 (м, 2Н), 7,67-7,49 (м, 2Н), 3,20-3,08 (м, 1Н), 2,01-1,42 (м, 8Н). ЖХ/МС (Метод В): 276,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (Метод А) К! 3,92 мин (чистота: 98,2%).

Промежуточное соединение 22. 5-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

- 51 020887

Стадия 1. Этил 5-циклопропил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

ЭВЫ (2,99 мл; 20,06 ммоль; 1,10 экв.) растворяли в ДМФ (37,5 мл) и помещали в атмосферу азота.

Этиловый эфир 3-циклопропил-3-оксопропионовой кислоты (Ве!арйагта, 3,132 г; 20,06 ммоль; 1,10 экв.) добавляли к смеси, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем, раствор 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно Р1аЩ Μ. 8. е! а1. 1. Огд. Сйет. 1989, 54, 5938-5945, (2,5 г; 18,23 ммоль; 1 экв.), в ДМФ (5 мл) добавляли по каплям к смеси при комнатной температуре. Воду (50 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси, и водный слой экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Μд8Ο₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (метод В): 276,1 (М+Н)+.

Стадия 2. Циклопропил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

Этил 5-циклопропил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, полученный на стадии 1 как описано выше, растворяли в Е!ОН, и №ЮН (18 мл; 5 М; 91,16 ммоль; 5 экв.) добавляли, смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду (50 мл) добавляли, и водную фазу промывали Е!₂О (2x50 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 раствором 5н. НС1 и экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μд8Ο₄ и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 22 в виде твердого вещества бежевого цвета. ^!Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,19 (ушир.с, 1Н), 7,81-7,72 (м, 2Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 2,04-1,94 (м, 1Н), 0,91-0,71 (м, 4Н). ЖХ/МС (Метод В): 248,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (Метод А) К! 2,78 мин (чистота: 93,6%).

Промежуточное соединение 23. 1-(2-Фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота

Стадия 1. Этил 1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат. Карбонат калия (2,419 г; 17,50 ммоль; 2 экв.) растворяли в ДМСО (18 мл) и помещали в атмосферу азота. 1-Азидо-2-фторбензол, полученный согласно Ρ1ηΙζ. Μ. 8. е! а1. 1. Огд. Сйет. 1989, 54, 5938-5945, (1,2 г; 8,75 ммоль; 1 экв.) растворяли в 10 мл ДМСО, и этил 3-(тетрагидрофуран-2-ил)-3-оксопропаноат (Рйагтасоге, 1,793 мг; 9,63 ммоль; 1,10 экв.) добавляли. Полученный раствор добавляли по каплям к раствору карбоната калия при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Воду (30 мл) добавляли к смеси, и смесь экстрагировали Е!ОАс (2x40 мл). Органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μд8Ο₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ВЭЖХ (метод А) К! 4,14 мин (чистота: 86,6%).

Стадия 2. 1-(2-Фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

Этил 1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, полученный на стадии 1 как описано выше, растворяли в Е!ОН (150 мл), и №ЮН (8,75 мл; 5 М; 43,76 ммоль; 5 экв.) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (30 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x40 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 раствором 5н. НС1, и продукт экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над Μд8Ο₄ и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 23 в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,21 (ушир.с, 1Н), 7,76-7,68 (м, 2Н), 7,52-7,42 (м, 2Н), 5,56-5,51 (т, 1=7,10 Гц, 1Н), 3,58-3,48 (м, 1Н), 3,02-2,91 (м, 1Н), 2,452,26 (м, 1Н), 1,91-1,62 (м, 3Н). ВЭЖХ (метод А) К! 3,10 мин (чистота: 93,1%).

Промежуточное соединение 24. 5-Бензил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

Стадия 1. Метил 5-бензил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

ЭВи (1,33 мл; 8,90 ммоль; 1,10 экв.) растворяли в ДМФ (17 мл) и помещали в атмосферу азота. Метиловый эфир 3-оксо-4-фенилмасляной кислоты (Сйетсо11ес!, 1,711 г; 8,90 ммоль; 1,10 экв.) добавляли к

- 52 020887 смеси, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем, раствор 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно Р1а1/, М. 3. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945, (1,11 г; 8,10 ммоль; 1 экв.), в ДМФ (2 мл) добавляли по каплям к смеси при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Воду (30 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд3О₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (метод В): 312,1 (М+Н)+.

Стадия 2. 5-Бензил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

Метил 5-бензил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, полученный на стадии 1 как описано выше, растворяли в Е!ОН, и ЫаОН (8,10 мл; 5 М; 40,48 ммоль; 5 экв.) добавляли, смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Воду (30 мл) добавляли, и водную фазу промывали Е!₂О (2x30 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 раствором 5н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд3О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Масло поглощали петролейным эфиром и подвергали воздействию ультразвука. Суспензию отфильтровывали с получением промежуточного соединения 24 в виде твердого вещества бежевого цвета. 'Н-ЯМР (ДМСОб₆, 300 МГц) δ 13,43 (ушир.с, 1Н), 7,74-7,69 (м, 1Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,53-7,42 (м, 2Н), 7,22-7,17 (м, 3Н), 6,83-6,72 (м, 2Н), 4,38 (с, 2Н). ЖХ/МС (метод В): 298,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,60 мин (чистота: 92,7%).

Промежуточное соединение 25. 1-(2-Фторфенил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоновая кислота

Стадия 1. Этил 1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат. ΌΒυ (1,32 мл; 8,82 ммоль; 1,10 экв.) растворяли в ДМФ (16,5 мл) и помещали в атмосферу азота.

Этиловый эфир 3-оксо-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропионовой кислоты (РЬагтасоге, 1,767 г; 8,82 ммоль; 1,10 экв.) добавляли к смеси, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем, раствор 1-азидо-2фторбензола, полученного согласно Р1а1/, М. 3. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1989, 54, 5938-5945, (1,1 г; 8,02 ммоль; 1 экв.), в ДМФ (15 мл) добавляли по каплям к смеси при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Воду (40 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси. Водный слой экстрагировали Е!ОАс (3 х 40 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1н. раствором НС1, насыщенным раствором соли, сушили над Мд3О₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (Метод В): 320,2 (М+Н)+.

Стадия 2. 1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота. Этил 1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, полученный на стадии 1 как описано выше, растворяли в Е!ОН, и ЫаОН (8 мл; 5 М; 40,11 ммоль; 5 экв.) добавляли к раствору. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду (30 мл) добавляли к смеси, и смесь промывали Е!₂О (2x30 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 раствором 5н. НС1 и экстрагировали Е!ОАс (3x40 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд3О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Масло поглощали петролейным эфиром и подвергали воздействию ультразвука с получением промежуточного соединения 25 в виде твердого вещества бежевого цвета. 'Н-ЯМР (ДМСОб₆, 300 МГц) δ 13,38 (ушир.с, 1Н), 7,81-7,76 (м, 2Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 3,87-3,82 (м, 2Н), 3,28-3,20 (м, 3Н), 2,11-2,01 (м, 2Н), 1,55-1,52 (м, 2Н). ЖХ/МС (Метод В): 291,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,66 мин (чистота: 99,1%).

Промежуточное соединение 26. 1-(2-Фторфенил)-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота

Стадия 1. Этил 1-(2-фторфенил)-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

ΌΒυ (3,6 мл; 24,07 ммоль; 1,10 экв.) растворяли в ДМФ (45 мл) и помещали в атмосферу азота.

Этилизобутирилацетат (А1бпс1г 3,807 г; 24,07 ммоль; 1,10 экв.) добавляли к смеси, и смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем, раствор 1-азидо-2-фторбензола, полученного согласно Р1а1/, М. 3. е! а1. Югд.

СЬет. 1989, 54, 5938-5945, (3 г; 21,858 ммоль; 1 экв.) в ДМФ (10 мл) добавляли по каплям к смеси при

- 53 020887 комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Воду (80 мл) добавляли к охлажденной реакционной смеси. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1н. раствором НС1, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Его использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ/МС (метод В): 278,2 (М+Н)+.

Стадия 2. 1-(2-Фторфенил)-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновая кислота.

Этил 1-(2-фторфенил)-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, полученный на стадии 1 как описано выше, растворяли в ЕЮН, и Να()Ι I (22 мл; 5 М; 109,40 ммоль; 5 экв.) добавляли к раствору. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду (100 мл) добавляли к смеси, и смесь промывали Е!₂О (2x100 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 раствором 5н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

Масло поглощали петролейным эфиром и подвергали воздействию ультразвука с получением промежуточного соединения 26 в виде твердого вещества бежевого цвета. ¹Н-ЯМР (ДМСО-д₆, 300 МГц) δ 13,25 (ушир.с, 1Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,68-7,61 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 3,29-3,19 (м, 1Н), 1,25-1,23 (д, 1=7,05 Гц, 6Н). ЖХ/МС (Метод В): 250,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,48 мин (чистота: 97,0%).

Промежуточное соединение 27. 4-[Амино(гидроксиимино)метил]бензамид

К раствору 4-цианобензамида (512 мг; 3,93 ммоль) в абсолютном ЕЮН (3 мл) добавляли гидроксиламин (0,8 мл; 12 ммоль) (50% в воде), и смесь нагревали до 78°С в течение 18 ч. Смесь выливали в кристаллизатор, и растворитель оставляли выпариваться. Остаток промывали большими количествами ЕЮАс, сухого МеОН и сухого МеСН фильтровали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме. Промежуточное соединение 27 выделяли в виде твердого вещества желтого цвета (513 мг; 79%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-Й6, 400 МГц) δ 9,81 (1Н, с), 8,01 (1Н, с), 7,89 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,77 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,40 (1Н, с), 5,91 (2Н, с).

Промежуточное соединение 28. трет-Бутил {4-[амино(гидроксиимино)метил1бензил}карбамат

Стадия 1. трет-Бутил 4-цианобензилкарбамат.

К раствору хлоргидрата 4-цианобензиламина (1,05 г; 6,25 ммоль) в воде (10 мл) добавляли гидроксид натрия (0,75 г; 18,75 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,49 г; 6,87 ммоль), и смесь перемешивали в течение 16 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 40°С в течение 48 ч.

Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества (1,35 г; 80%). ¹НЯМР: (СРС1₃, 400 МГц) δ 7,62 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 4,97 (1Н, с), 4,37 (2Н, д, 1=6,2 Гц), 1,46 (9Н, с).

Стадия 2. трет-Бутил {4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил)карбамат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но используя в качестве исходного материала трет-бутил 4-цианобензилкарбамат (1,87 г; 8,06 ммоль), с получением промежуточного соединения 28 в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 400 МГц) δ 9,59 (1Н, с), 7,64 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 7,25 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 5,79 (2Н, с), 4,16 (2Н, д, 3=6,2 Гц), 1,43 (9Н, с).

Промежуточное соединение 29. 4-(Аминосульфонил)-№-гидроксибензолкарбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но используя в качестве исходного материала 4-цианобензолсульфонамид (717 мг; 3,94 ммоль), с получением промежуточного соединения 29 в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР: (ДМСО-д₆, 400 МГц) δ 9,90 (1Н, с), 7,89-7,81 (4Н, м), 7,41 (2Н, с), 5,97 (2Н, с).

Промежуточное соединение 30. Ν'-Гидрокси-1Н-индазол-5-карбоксимидамид

- 54 020887

Стадия 1. 1Н-Индазол-5-карбонитрил.

1Н-5-Броминдазол (400 мг; 2,02 ммоль), РЛ₂(Льа)₃ (79 мг; 0,09 ммоль), 8-ΡΕοδ (89 мг; 0,2 ммоль), Ζη (ΌΝ) ₂ (300 мг; 2,5 ммоль) растворяли в смеси ДМФ/Н₂О (10 мл, 99:1 об./об.) в сосуде для микроволнового воздействия. Раствор подвергали дегазации Ν₂ в течение 10 мин до укупоривания сосуда и нагревали в аппарате для микроволнового воздействия в течение 30 мин при 150°С. По окончании нагревания, реакционную смесь разбавляли 1н. раствором №О11 (40 мл) и Е!ОАс (100 мл). Е!ОАс-слой отделяли, сушили над Мд8О₄, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния, 20 г; 5-40% Е!ОАс/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (251 мг; 86%). ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 10,46 (1Н, ушир.с), 8,20 (2Н, д, 1=8,34 Гц), 7,61 (2Н, с).

Стадия 2. N'-Гидрокси-1Н-индазол-5-карбоксимидамид.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но используя в качестве исходного материала 1Н-индазол-5-карбонитрил (302 мг; 2,09 ммоль), полученный на стадии 1, с получением промежуточного соединения 30 в виде твердого вещества светлокоричневого цвета. 'Н-ЯМР: (ДМСО-О₆, 400 МГц) δ 13,15 (1Н, с), 9,57 (1Н, с), 8,13 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,75 (1Н, д, .1 8.8 Гц), 7,53 (1Н, д, 3 8,8 Гц), 5,84 (2Н, с). ЖХ/МС (Метод С): 177 (М+Н)+. ВЭЖХ (Метод Н) К! = 3,24 мин (чистота 90,6%).

Промежуточное соединение 31. Ν'-Г идроксифуран-2-карбоксимидамид

К раствору 2-фуронитрила (Ауосайо; 366 мг; 3,94 ммоль) в абсолютном Е!ОН (7 мл) добавляли гидроксиламин (5 мл; 20 ммоль) (50% в воде), и смесь нагревали до 78°С в течение 18 ч. Насыщенный раствор соли (30 мл) добавляли, и Е!ОН удаляли в вакууме. Образованное твердое вещество отделяли фильтрацией, промывали водой и сушили с получением промежуточного соединения 31 в виде бесцветного масла (413 мг; 83%). ¹Н-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,24 (1Н, с), 7,45 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 6,75 (1Н, д, 3 3,5 Гц), 6,45 (1Н, дд, 3=3,5, 1,8 Гц), 4,97 (2Н, с).

Промежуточное соединение 32. N'-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензолкарбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но исходным материалом использовали 4-(гидроксиметил)бензонитрил (1,03 г; 7,74 ммоль), с получением промежуточного соединения 32 в виде белого твердого вещества (1,15 г; 89%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО06, 400 МГц) δ 9,58 (1Н, с), 7,70-7,62 (2Н, м), 7,34 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 5,79 (2Н, с), 5,23 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 4,54 (2Н, д, 1=5,6 Гц).

Промежуточное соединение 33. N'-Гидрокси-3-(гидроксиметил)бензолкарбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но исходным материалом использовали 3-(гидроксиметил)бензонитрил (8,43 г; 63,38 ммоль), с получением промежуточного соединения 33 в виде белого твердого вещества (9,15 г; 86%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО06, 400 МГц) δ 9,63 (1Н, с), 7,67 (1Н, с), 7,58-7,54 (1Н, м), 7,35 (2Н, д, 1=4,7 Гц), 5,82 (2Н, с), 5,27 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 4,54 (2Н, д, 1=5,7 Гц).

Промежуточное соединение 34. N',3-Дигидроксибензолкарбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но исходным материалом использовали 3-гидроксибензонитрил (1,51 г; 12,68 ммоль), с получением промежуточного соединения 34 в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ 9,60 (1Н, с), 9,49 (1Н, с), 7,20-7,16 (1Н, м), 7,19-7,10 (2Н, м), 6,80-6,78 (1Н, м), 5,74 (2Н, с).

Промежуточное соединение 35. 2-Бром-5-фтор-Л'-гидроксибензолкарбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 31, но исходным материалом использовали 2-бром-5-фторбензонитрил (1,03 г; 5,15 ммоль), с получением

- 55 020887 промежуточного соединения 35 в виде белого твердого вещества (1,05 г; 88%). Ή-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 9,57 (1Н, с), 7,71 (1Н, дд, 1=8,4, 5,3 Гц), 7,34-7,22 (2Н, м), 5,89 (2Н, с).

Промежуточное соединение 36. 1-Ацетил-Ы'-гидроксииндолин-5-карбоксиимидамид

Стадия 1. 1-Ацетоилиндолин-5-карбонитрил.

Раствор 1-(5-аминоиндолин-1-ил)этанона (АЫпсЬ, 865 мг; 4,91 ммоль) в НС1 (2,1 М, 2,95 мл) обрабатывали нитритом натрия (358 мг; 5,18 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Раствор нейтрализовали карбонатом натрия (3,12 г; 29,43 ммоль), и полученную смесь добавляли к суспензии цианида натрия (519 мг; 10,6 ммоль) и цианида меди (467 мг; 5,21 ммоль) в воде (4 мл) при 0°С. Образовавшуюся суспензию нагревали до 50°С, перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до 0°С, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием. Собранное твердое вещество перекристаллизовывали из водного раствора ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. ²Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,16 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,72-7,62 (2Н, м), 4,23-4,11 (2Н, м), 2,54 (3Н, т, 1=2,1 Гц), 2,23 (3Н, с).

Стадия 2. 1 -Ацетил-Ы'-гидроксииндолин-5-карбоксимидамид.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но исходным материалом использовали 1-ацетоилиндолин-5-карбонитрил, полученный на стадии 1, (339 мг; 1,82 ммоль), с получением промежуточного соединения 36 в виде коричневого твердого вещества. Ή-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 9,50 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,50 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 5,73 (2Н, с), 4,15 (2Н, кв., 1=9,6 Гц), 3,19 (2Н, кв., 1=8,6 Гц), 2,20 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 220 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 10,34 мин (чистота: 89,4%).

Промежуточное соединение 37. Ы'-Гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но исходным материалом использовали 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил (1,01 г; 6,39 ммоль), с получением промежуточного соединения 37 в виде коричневого твердого вещества (1,18 г; 96%). Ή-ЯМР: (ДМСО-а₆, 400 МГц) δ 9,50 (1Н, с), 7,42 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,07 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 5,72 (2Н, с), 3,86 (2Н, с), 2,96 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 2,70 (2Н, т, 1=5,8 Гц). ЖХ/МС (метод С): 192 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Н) К! 9,30 мин (чистота: 88,3%).

Промежуточное соединение 38. 2-Этил-Ы'-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксимидамид

Стадия 1. 2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил.

К раствору 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрила (АВСК; 500 мг; 3,16 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С добавляли ацетальдегид (0,51 мл, 8,91 ммоль) и уксусную кислоту (5 мкл), и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч.

Цианоборгидрид натрия (218 мг; 3,47 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали в течение 5 ч и разбавляли ЭСМ (100 мл) и водой (20 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x20 мл), объединенные органические слои сушили (Мд8О₄), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией на колонке Вю!а§е 25+М, элюируя петролейным эфиром, содержащим увеличивающиеся количества Е!ОАс, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. ΉЯМР: (СЭС13, 400 МГц) δ 7,39 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,19 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 3,62 (2Н, с), 2,99-2,90 (2Н, м), 2,77-2,70 (2Н, м), 2,66-2,54 (2Н, м), 1,19 (3Н, 1=7,2 Гц).

Стадия 2. 2-Этил-Ы'-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбоксимидамид.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 27, но исходным материалом использовали 2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил (351 мг; 1,87 ммоль), синтезированный на стадии 1, с получением промежуточного соединения 38 в виде коричневого масла (309 мг; 75%). Ή-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 9,52 (1Н, с), 7,49-7,39 (1Н, м), 7,39 (1Н, с), 7,13-7,06 (1Н, м), 5,73 (2Н, с), 3,56 (2Н, с), 2,86-2,75 (2Н, м), 2,73-2,60 (2Н, м), 2,56-2,49 (2Н, м), 1,16-1,07 (3Н, м).

Промежуточное соединение 39. 1-Ацетил-Ы'-гидроксииндолин-6-карбоксимидамид

- 56 020887

Стадия 1. 1-Ацетоилиндолин-6-карбонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для синтеза 1-ацетоилиндолин5-карбонитрила, но исходным материалом использовали 1-(5-аминоиндолин-1-ил)этанон (А1йпсН, 844 мг; 4,79 ммоль), с получением 1-ацетоилиндолин-6-карбонитрила в виде твердого вещества оранжевого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,31 (1Н, с), 7,52-7,45 (2Н, м), 4,18 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 3,32-3,23 (2Н,

м), 2,23 (3Н, с).

Стадия 2. 1-Ацетил-N'-гидроксииндолин-6-карбоксимидамид.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 36, стадия 2, но исходным материалом использовали 1-ацетоилиндолин-6-карбонитрил, полученный на стадии 1, (285 мг; 1,53 ммоль), с получением промежуточного соединения 39 в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 9,58 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 7,32-7,21 (2Н, м), 5,70 (2Н, с), 4,14 (2Н, кв., 1=8,4 Гц), 3,17 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 2,20 (3Н, д, 1=5,4 Гц).

ЖХ/МС (метод С): 220 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 10,67 мин (чистота: 63,2%).

Промежуточное соединение 40. N'-Гидрокси-3-(метилсульфонил)бензолкарбоксимидамид

К раствору 3-(метилсульфонил)бензонитрила (Аро11о/ 2,7 г; 15 ммоль) в абсолютном Е!ОН (20 мл) добавляли гидроксиламин (5 мл; 75 ммоль) (50% в воде), и смесь нагревали до 78°С в течение 18 ч. Насыщенный раствор соли (100 мл) добавляли, и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили с получением промежуточного соединения 40 в виде белого твердого вещества (2,67 г/ 83%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 9,91 (1Н, с), 8,25 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 8,04 (1Н, дт, 1=7,9, 1,4 Гц), 7,96-7,93 (1Н, м), 7,70 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 6,06 (2Н, с), 3,27 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 215 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 1,80 мин (чистота: 99,2%).

Промежуточное соединение 41. N'-Гидрокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензолкарбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 31, но исходным материалом использовали 3-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензонитрил (МауЪпйде; 488 мг; 2,65 ммоль) с получением промежуточного соединения 41 в виде белого твердого вещества (470 мг;

82%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й6, 400 МГц) δ 9,68 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 7,67-7,58 (2Н, м), 7,40 (1Н, 1=7,6 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 5,83 (2Н, ушир.с), 5,47 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 218 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 1,77 мин (чистота: 97,4%).

Промежуточное соединение 42. N'-Гидроксифуран-3-карбоксимидамид

К раствору фуран-3-карбонитрила (Ьапса®!ег; 390 мг; 4,2 ммоль) в абсолютном Е!ОН (5,6 мл) добавляли гидроксиламин (1,4 мл; 21 ммоль) (50% в воде), и смесь нагревали до 78°С в течение 18 ч. Насыщенный раствор соли (25 мл) добавляли, и смесь выливали в кристаллизатор, и растворитель оставляли выпариваться. Остаток промывали большими количествами Е!ОАс, фильтровали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме. Промежуточное соединение 42 выделяли в виде белого твердого вещества (380 мг; 72%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 9,41 (1Н, с), 8,03 (1Н, с), 7,66 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 5,70 (2Н, ушир.с).

Промежуточное соединение 43. N'-Гидрокси-1Н-индол-4-карбоксимидамид η₂ν Г%Н но. -Ζ-ΖΖ ^Ν у)

К раствору 1Н-индол-4-карбонитрила (1,2 г; 8,4 ммоль) в абсолютном Е!ОН (11,2 мл) добавляли гидроксиламин (2,8 мл; 42 ммоль) (50% в воде), и смесь нагревали до 78°С в течение 18 ч. Смесь выливали в кристаллизатор, и растворитель оставляли выпариваться. Остаток промывали большими количествами Е!ОАс, фильтровали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме. Промежуточное соединение 43 выделяли в виде белого твердого вещества (1,41 г; 96%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 11,17 (1Н, с), 9,57 (1Н, с), 7,44 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,38-7,35 (1Н, м), 7,28 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,14-7,09 (1Н, м), 6,86 (1Н, т, 1=2,4 Гц), 5,69 (2Н, ушир.с). ЖХ/МС (метод С): 176 (М+Н)+.

- 57 020887

ВЭЖХ (метод Р) К! 1,82 мин (чистота: 99,6%).

Промежуточное соединение 44. 3-(Аминосульфонил)-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид

Стадия 1. 3-Цианобензолсульфонамид.

К раствору аммиака в диоксане (0,5 М в диоксане; 50 мл; 25 ммоль) добавляли раствор 3цианобензол-1-сульфонилхлорида (АВСК; 605 мг; 3 ммоль) в диоксане (10 мл), и смесь оставляли перемешивать при кт в течение 30 мин.

Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (450 мг; 82%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-66, 400 МГц) δ 8,25 (1Н, т, 1=1,7 Гц), 8,18-8,12 (2Н, м), 7,85 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 7,63 (2Н, ушир.с). ЖХ/МС (метод С): 181 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,42 мин (чистота: 99,3%).

Стадия 2. 3-(Аминосульфонил)-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид.

К раствору 3-цианобензолсульфонамида (420 мг; 2,3 ммоль) в абсолютном ЕЮН (3 мл) добавляли гидроксиламин (0,8 мл; 12 ммоль) (50% в воде), и смесь нагревали до 78°С в течение 18 ч. Смесь выливали в кристаллизатор, и растворитель оставляли выпариваться. Остаток промывали большими количествами ЕЮАс, сухого МеОН и сухого МеСЫ, фильтровали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме. Промежуточное соединение 44 выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (357 мг; 72%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-66, 400 МГц) δ 9,84 (1Н, с), 8,20 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,91-7,81 (2Н, м), 7,61 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,40 (2Н, ушир.с), 5,96 (2Н, ушир.с). ЖХ/МС (метод С): 216 (М+Н)+.

Промежуточное соединение 45. К'-Гидрокси-2-оксоиндолин-5-карбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 31, но использовали в качестве исходного материала 5-цианооксииндол (СошЫ-В1оскз; 838 мг; 5,3 ммоль) с получением промежуточного соединения 45 в виде не совсем белого твердого вещества (898 мг; 89%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 10,48 (1Н, ушир.с), 9,46 (1Н, с), 7,57-7,49 (2Н, м), 6,82 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 5,71 (2Н, ушир.с), 3,52 (2Н, с).

Промежуточное соединение 46. 5-Фтор-К'-гидрокси-2-метоксибензолкарбоксимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 31, но использовали в качестве исходного материала 5-фтор-2-метоксибензонитрил (801 мг; 5,3 ммоль), с получением промежуточного соединения 46 в виде белого твердого вещества (906 мг; 93%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-66, 400 МГц) δ 9,56 (1Н, с), 7,27-7,19 (2Н, м), 7,14-7,09 (1Н, м), 5,71 (2Н, ушир.с), 3,83 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 185 (М+н)+. ВЭЖХ (метод Н) К! 10,19 мин (чистота: 99,7%).

Промежуточное соединение 47. К'-Гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)бензолкарбоксиимидамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 31, но использовали в качестве исходного материала 4-(2-гидроксиэтил)бензонитрил (МауЪпбде; 1,15 г; 7,8 ммоль), с получением промежуточного соединения 47 в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-66, 400 МГц) δ 9,56 (1Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 5,76 (2Н, с), 4,67 (1Н, т, 1=5,2 Гц), 3,67-3,61 (2Н, м), 2,76 (2Н, 1=7,0 Гц). ЖХ/МС (метод С): 181 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Н) К! 7,41 мин (чистота: 98,3%).

Промежуточное соединение 48. трет-Бутил {4-[амино(гидроксиимино)метил]пиридин-2-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для промежуточного соединения 31, но использовали в качестве исходного материала трет-бутил 4-цианопиридин-2-илкарбамат (Бапсаз!ег; 2,19 г; 10 ммоль), с получением промежуточного соединения 48 в виде не совсем белого твердого вещества (2,46 г; 98%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 10,00 (1Н, с), 9,76 (1Н, с), 8,27 (1Н, д, 1=5,2

- 58 020887

Гц), 8,15 (1Н, с), 7,29 (1Н, дд, 1=5,2, 1,5 Гц), 5,91 (2Н: ущир.с), 1,51 (9Н, с).

Промежуточное соединение 49. N'-Гидрокси-4-(1Н-пиразол-1-илметил)бензолкарбоксимидамид

К раствору 4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрила (МауьгЫде; 1 г; 5,5 ммоль) в абсолютном Εΐ()Ι I (7 мл) добавляли гидроксиламин (1,8 мл; 27 ммоль) (50% в воде), и смесь нагревали до 78°С в течение 18 ч. Насыщенный раствор соли (10 мл) добавляли, и ΕΚ)Ι I удаляли в вакууме. Смесь экстрагировали Ε!ΟАс (3x20 мл), и объединенные органические фракции пропускали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме с получением промежуточного соединения 49 в виде оранжевого масла (1,14 г; 96%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-06, 400 МГц) δ 9,64 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,65 (2Н, д, 3=8,1 Гц), 7,50 (1Н, д, 3=1,8 Гц), 7,22 (2Н, д, 3=8,1 Гц), 6,31 (1Н, т, 3=2,1 Гц), 5,81 (2Н, ушир.с), 5,38 (2Н, с).

ЖХ/МС (метод С): 217 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Н) К! 10,63 мин (чистота: 92,0%).

Промежуточное соединение 50. Этил 1-(2-фторфенил)-5-(морфолинометил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксилат

К раствору этил 4-хлорацетоацетата (0,93 мл; 6,90 ммоль) в морфолине (10 мл) добавляли 1-азидо2-фторбензол, полученный согласно Р1а!/, М. 8. е! а1. 3. Огд. СНет. 1989, 54, 5938-5945 (630 мг; 4,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 65 ч. Смесь охлаждали, и Ε!ΟАс добавляли (30 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл) до подкисления до рН 3 НС1, и продукт экстрагировали водой (3x20 мл). Затем водный слой подщелачивали ШОП до рН 9, и продукт экстрагировали Ε!ΟАс (3x20 мл). Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!аде 40+М, элюирую петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Ε!ΟАс, с получением промежуточного соединения 50 в виде коричневого масла. ¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ 7,59-7,48 (2Н, м), 7,34-7,28 (2Н, м), 4,48 (2Н, кв., 3=7,1 Гц), 3,95 (2Н, с), 3,34-3,30 (4Н, м), 2,26 (4Н, т, 3=4,8 Гц), 1,46 (3Н, т, 3=7,2 Гц).

Промежуточное соединение 51. N'-Гидрокси-1Η-бензимидазол-5-карбоксимидамид ^н%

Л:

Стадия 1. 1Н-Бензо[д]имидазол-5-карбонитрил.

3,4-Диаминобензонитрил (1,0 г; 7,5 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (3 мл) и нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали, нейтрализовали 10% раствором гидроксида натрия, и образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (890 мг; 82%). ¹Н-ЯМР (ДМСО-д₆) δ 8,50 (1Н, с), 8,19 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 3=8,3 Гц), 7,62 (1Н, дд, 3=8,3, 1,54 Гц). ЖХ/МС (метод С): 144 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! = 2,14 мин (чистота: 99,4%).

Стадия 2. N'-Гидрокси-1Н-бензо[ά]имидазол-5-карбоксимидамид.

Промежуточное соединение 51 получали способом, описанным для промежуточного соединения 3, стадия 2, но в качестве исходного материала использовали 1Н-бензо[д]имидазол-5-карбонитрил (887 мг; 6,20 ммоль), синтезированный на стадии 1, и выделяли в виде не совсем белого вещества (1,09 г; 99%), которое использовали прямо без какой-либо очистки. ¹Н ЯМР (ДМСО-д₆) δ 12,55 (1Н, с), 9,54 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,02-7,70 (1Н, м), 7,59 (2Н, с), 5,82 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 177 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Н) К! = 7,34 мин (чистота: 99,3%).

Промежуточное соединение 52. трет-Бутил 4-[(гидроксиамино)(имино)метил]-1-пиперидинкарбоксилат

1-N-Вοс-4-цианопиперидин (2,103 г; 10 ммоль; 1 экв.) растворяли в Εΐ()Ι I (25 мл), и гидроксиламин 50% в воде (2,95 мл; 50 ммоль; 5 экв.) добавляли. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли, остаток растворяли в этилацетате. После экстрагирования №11С(О и насыщенным раствором соли, органический экстракт сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентриро- 59 020887 вали с получением промежуточного соединения 52 в виде не совсем белого твердого вещества (2,25 г; 92%). Ή-ЯМР (СПС1₃, 300 МГц) δ 7,6 (ушир.с, 1Н), 4,6 (ушир.с, 2Н), 4,3-4,0 (м, 2Н), 2,8-2,55 (м, 2Н), 2,42,2 (м, 1Н), 1,9-1,8 (м, 2Н), 1,7-1,4 (м, 2Н), 1,5 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод А): 242,96 (М-Н).

Промежуточное соединение 53. Этил 1-(2-фторфенил)-5-пиридин-2-ил-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксилат

К раствору 1-азидо-2-фторбензола (25 г; 182 ммоль; 1 экв.) и этилпиколиноилацетата (38,04 г; 196,9 ммоль; 1,08 экв.) в Е!ОН (250 мл) в атмосфере аргона добавляли порциями этилат натрия (24,8 г; 365 ммоль; 2 экв.), и смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч.

Суспензию фильтровали, и полученное твердое вещество промывали Е!ОН (2x100 мл). Объединенный фильтрат концентрировали. К остатку добавляли 1н. раствор №ΟΙ I (400 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Органические слои сушили над М§8О₄ с получением промежуточного соединения 53 в виде твердого вещества коричневого цвета. Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,47-8,43 (м, 1Н), 7,93 (дт, 1=1,76, 7,80 Гц, 1Н), 7,84 (тд, 1=1,15, 7,80 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (м, 2Н), 7,46-7,31 (м, 3Н), 4,26 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7,11 Гц, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 313,2 (М+Н)+; 309,2 (М-Н)^-. ВЭЖХ (метод А) К! 3,23 мин (чистота: 94,8%).

Промежуточное соединение 54. трет-Бутил {3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}карбамат

Стадия 1. трет-Бутил (3-цианобензил)карбамат.

Хлоргидрат 3-цианобензиламина (1 г; 5,93 ммоль; 1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,42 г; 6,52 ммоль; 1,1 экв.) растворяли в ОСМ (10 мл), и триэтиламин (1,64 мл; 11,86 ммоль; 2 экв.) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, и органическую фазу промывали водой, водным насыщенным раствором Ν^Ο и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О₄ и упаривали. Образованный сырой продукт очищали флэш-хроматографией (δΐΟ₂:30 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 95/5 до 30/70) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (1,09 г; 79,13%). Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 7,59-7,39 (м, 4Н), 4,94 (ушир.с, 1Н), 3,39-4,31 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). ВЭЖХ (метод А) К! 3,77 мин (чистота: 99%).

Стадия 2. трет-Бутил {3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}карбамат.

Трет-бутил (3-цианобензил)карбамат, полученный на стадии 1, (1,09 г; 4,69 ммоль; 1 экв.), растворяли в абсолютном Е!ОН (10 мл) и гидроксиламин (1,38 мл; 23,46 ммоль; 5 экв.) (50% в воде) добавляли. Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Растворители упаривали, и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (2x15 мл), сушили над М^О₄ и упаривали с получением промежуточного соединения 54 в виде белого твердого вещества (1,09 г; 88%).

Получали 1,09 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ¹НЯМР (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 9,62 (с, 1Н), 7,65-7,51 (м, 2Н), 7,46-7,23 (м, 3Н), 5,79 (с, 2Н), 4,21-4,98 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н). ВЭЖХ (метод А) К! 2,08 мин (чистота: 98,4%).

Пример 1. 3-[2-Фторфенил)-5-[ 1 -(2-фторфенил)-5-метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол

В сосуде для СВЧ-аппарата, приготовляли раствор промежуточного соединения 9 (44,24 мг; 0,20 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) в атмосфере Ν2. Полимер со связанным трифенилфосфином (поперечносвязанный с 2% άνΓ) (375,00 мг; 0,60 ммоль; 3 экв.) и трихлорацетонитрил (30 мкл; 0,30 ммоль; 1,50 экв.) добавляли. Реакционный сосуд закрывали герметично и нагревали до 100°С в течение 5 мин в СВЧаппарате. После охлаждения, реакционный сосуд открывали, и промежуточное соединение 4 (33,91 мг; 0,22 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) и Ν-этилдиизопропиламине (ПГА) (69 мкл; 0,40 ммоль; 2 экв.) добавляли. Реакционный сосуд вновь закрывали герметично и нагревали при 150°С в течение 15 мин в СВЧ-аппарате.

Реакционную смесь фильтровали через колонку ΝΙГ δРЕ (1 г), и растворители упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (δΐΟ₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) с получением соединения примера 1 в виде не совсем белого твердого вещества. Ή-ЯМР (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,21 (дт, 1=1,88 Гц, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,90-7,68 (м, 4Н), 7,62-7,49 (м, 3Н), 2,68 (с, 3Н). ЖХ/МС: 340,32 (М+Н)+.

- 60 020887

ВЭЖХ (метод А) II 4,55 мин (чистота: 99%).

Пример 2. 3-[2,5-Дифторфенил)-5-[1 -(2-фторфенил)-5 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 9 (44,24 мг; 0,20 ммоль) и 2,5дифтор-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид (ЛЭ-РШого, 37,87 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂ δΡΕ (1 г) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией ^ЁО₂: 10 г; циклогексан/ЕЮАс градиент от 90/10 до 50/50) и сушили с получением соединения примера 2 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-Д₆, 300 МГц) δ 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,60-7,41 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н). ЖХ/МС: 357,69 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 4,65 мин (чистота: 100%).

Пример 3. 5-[1 -(2-Бромфенил)-5 -метил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -3 -(2,5 -дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали 1-(2-бромфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту, полученную согласно 2Ьапд, Ζ.-Υ. е! а1. Мадп. Не^оп. СЬет. 1998, 36, 159-460 (56,42 мг; 0,20 ммоль), и 2,5-дифтор-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид (ЛВ-Р1иого, 37,87 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂ δΡΕ (1 г) и упаривали. Остаток поглощали пиридином и нагревали до 100°С в течение 7 ч для завершения образования оксадиазола. Пиридин упаривали, и сырой продукт очищали флэш-хроматографией (δ^₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) и сушили с получением соединения примера 3 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО06, 300 МГц) δ 8,06 (дд, 1=1,70 Гц, 1=7,73 Гц, 1Н), 8,02-7,97 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=1,89 Гц, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,80-7,69 (м, 2Н), 7,63 (дт, 1=1,91 Гц, 1=6,58 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н). ЖХ/МС: 419,93 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 4,92 мин (чистота: 96%).

Пример 4. 3-[2,6-Дифторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 9 (44,24 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 5 (37,87 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂δΡΕ (1 г), и ТГФ упаривали. Реакционную смесь растворяли в толуоле (3 мл), и пиридин (0,05 мл) добавляли. Смесь нагревали в СВЧ-аппарате в течение 45 мин при 150°С. Растворители упаривали, и остаток поглощали пиридином (4 мл) и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Растворители упаривали, и очищали флэш-хроматографией (δ^₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) с получением соединения примера 4 в виде твердого вещества бежевого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-Д₆, 300 МГц) δ 7,89-7,77 (м, 3Н), 7,71 (т, 1=9,42, 1Н), 7,59 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,48 Гц, 2Н), 2,63 (с, 3Н). ЖХ/МС: 358,00 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 4,56 мин (чистота: 90%).

Пример 5. 5-[5 -Этил-1 -(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -3 -фенил-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 10 (47,04 мг; 0,20 ммоль) и Ν'- 61 020887 гидроксибензолкарбоксимидамид (Аро11о; 29,95 мг/ 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂ 8РЕ (1 г) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/ Е!ОАс, градиент от 90/10 до 50/50) с получением соединения примера 5 в виде твердого вещества коричневого цвета (52 мг; 76%). 'Н-ЯМР: (ДМСО-0,.. 300 МГц) δ 8,18-8,15 (м, 2Н), 7,92-7,82 (м, 2Н), 7,75-7,57 (м, 5Н), 3,09 (квартет, 1=7,54 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7,54 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 336,03 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 4,98 мин (чистота: 99%).

Пример 6: 5-[5-Этил-1-(2-фторфенил) -1Н-1,2 ,3-триазол-4-ил]-3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 10 (47,04 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 4 (33,91 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂ 8РЕ (1 г), и растворители упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) с получением соединения примера 6 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 8,19 (дт, 1=1,63 Гц, 1=7,63 Гц, 1Н), 7,92-7,82 (м, 2Н), 7,79-7,69 (м, 2Н), 7,62-7,49 (м, 3Н), 3,08 (кв., 1=7,54 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7,54 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 354,02 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,84 мин (чистота: 100%).

Пример 7. 3-(2,5-Дифторфенил)-5-[5-этил-1 -(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 10 (47,04 мг; 0,20 ммоль) и 2,5дифтор-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид (!КВ-Р1иого, 37,87 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂ 8РЕ (1 г), и растворители упаривали. Образованное твердое вещество растворяли в Е!ОАс, и Су добавляли. Полученную смесь оставляли при 4°С в течение ночи. Образованное твердое вещество фильтровали и промывали холодным Су. Затем, его растворяли в Е!ОАс (15 мл) и промывали водой (2x10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над Мд8О₄ и концентрировали с получением соединения примера 7 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-а₆, 300 МГц) δ 7,98-7,82 (м, 3Н), 7,75-7,57 (м, 4Н), 3,08 (кв, 1=7,66 Гц, 2Н), 1,17 (т, 1=7,54 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 372,00 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,04 мин (чистота: 95%).

Пример 8. 3-(2,4-Дифторфенил)-5 - [ 1 -(2-фторфенил)-5-(метоксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (50,24 мг; 0,20 ммоль) и 2,4дифтор-Ы-гидроксибензолкарбоксимидамид (!КВ-Р1иого, 37,87 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂ 8РЕ (1 г) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) с получением соединения примера 8 в качестве твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 8,29 (дт, 1=6,40, 1=8,48, 1Н), 7,907,78 (м, 2Н), 7,71-7,54 (м, 3Н), 7,43 (дт, 1=2,64 Гц, 1=8,48 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,22 (с, 3Н). ЖХ/МС: 387,96 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,78 мин (чистота: 97%).

Пример 9. 3 -(2-Фторфенил)-5-[-(2-фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4оксадиазол

- 62 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (50,24 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 4 (33,91 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ΝΉ;₂ 8РЕ (1 г) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 95/5 до 60/40) с получением соединения примера 9 в виде твердого вещества белого цвета. ¹НЯМР: (ДМСО-06, 300 МГц) δ 8,23 (дт, 1=1,63 Гц, 1=7,63 Гц, 1Н), 7,90-7,65 (м, 4Н), 7,59-7,50 (м, 3Н), 4,97 (с, 2Н), 3,22 (с, 3Н). ЖХ/МС: 369,97 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,62 мин (чистота: 100%).

Пример 10. 3 -(2,5-Дифторфенил)-5 - [ 1 -(2-фторфенил)-5-(метоксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] 1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (50,24 мг; 0,20 ммоль) и 2,5дифтор-К'-гидроксибензолкарбоксимидамид (ЖО-Ииого, 37,87 мг; 0,22 ммоль). Реакционную смесь фильтровали через колонку ΝΉ₂ 8РЕ (1 г) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 60/40). Продукт поглощали Е!ОАс (15 мл) и промывали водой (2 ж 10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органический слой сушили над Мд8О₄ и упаривали. Продукт перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 10 в виде твердого вещества белого цвета (58,07 мг; 78%). 'Н-ЯМР: (ДМСО-®, 300 МГц) δ 8,04-7,99 (м, 1Н) 7,90-7,78 (м, 2Н), 7,79-7,54 (м, 4Н), 4,98 (с, 2Н), 3,22 (с, 3Н). ЖХ/МС: 388,01 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,75 мин (чистота: 98%).

Пример 11. 3-(2,4-Дифторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 13 (84,98 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) в безводном АСУ (4 мл) при кт добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (69,01 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.) с последующим добавлением 2,4-дифтор-N-гидроксибензолкарбоксимидамида (ЖО-Ииого, 61,97 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 29 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли, и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворители упаривали, и остаток поглощали Е!ОАс (10 мл), раствор промывали насыщенным водным раствором №НСО₃ (2 мл) и сушили над Мд8О₄. Продукт очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/ Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) и сушили с получением соединения примера 11 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 300 МГц) δ 8,05 (дт, 1=6,53 Гц, 1=8,48 Гц, 1Н), 7,89 (дт, 1=1,38 Гц, 1=7,63 Гц, 1Н), 7,74-7,66 (м, 1Н), 7,64-7,46 (м, 8Н), 7,38 (дт, 1=2,26 Гц, 1=8,48 Гц, 1Н). ЖХ/МС: 420,09 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,20 мин (чистота: 97%).

Пример 12. 3-(2,5-Дифторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4оксадиазол

Стадия 1. 1-(2-Фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонилхлорид.

Промежуточное соединение 13 (0,47 г; 1,66 ммоль; 1 экв.) растворяли в безводном БСМ (12 мл). Оксалилхлорид (0,15 мл; 1,74 ммоль; 1,05 экв.) и одну каплю безводного ДМФ добавляли в атмосфере Ν₂. Смесь перемешивали в течение 4 ч при кт. Растворители упаривали с получением 1-(2-фторфенил)-5фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонилхлорида в виде твердого вещества и использовали на следующей стадии.

Стадия 2. 3-(2,5-Дифторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол.

1-(2-Фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонилхлорид, полученный на стадии 1 (60,34 мг; 0,20 ммоль; 1 экв.), и 2,5-дифтор-М'-гидроксибензолкарбоксимидамид (4КО-Г1иого, 37,87 мг; 0,22 ммоль;

- 63 020887

1,10 экв.) растворяли в безводном пиридине (4 мл). Образовавшуюся смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. По окончании перемешивания, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем перемешивали при кт в течение ночи. Растворители упаривали, и остаток поглощали Ε!ОАс (10 мл) и промывали водой (2x10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над МдδО₄ и упаривали. Продукт перекристаллизовывали из изопропанола и сушили с получением соединения примера 12 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСОМ₆, 300 МГц) δ 7,89 (дт, 1=7,81 Гц, 1=1,49 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 7,63-7,46 (м, 9Н). ЖХ/МС: 420,02 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,19 мин (чистота: 97%).

Пример 13. 3-(2-Фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 13 (56,65 мг; 0,20 ммоль; 1 экв.) в безводном АСЫ (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида УЭС) (46 мг; 0,24 ммоль; 1,20 экв.) с последующим добавлением промежуточного соединения 4 (36,99 мг; 0,24 ммоль; 1,2 экв.) в сосуде для СВЧ-прибора в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Безводный пиридин (2 мл) добавляли.

Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 15 мин в СВЧ-приборе. Растворители упаривали, и остаток поглощали Ε!ОАс (10 мл), и раствор промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (10 мл), сушили над МдδО₄ и упаривали. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 13 в виде твердого вещества белого цвета. ^!НЯМР: (ДМСОМ6, 300 МГц) δ 8,00 (дт, 1=1,63 Гц, 1=7,44 Гц, 1Н), 7,88 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 2Н), 7,58-7,44 (м, 9Н). ЖХ/МС: 402,05 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,06 мин (чистота: 99%).

Пример 14. 5-[1-(2-Фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (56,65 мг; 0,20 ммоль) и Ы'гидроксибензолкарбоксимидамид (Аро11о; 27,23 мг; 0,20 ммоль). Растворители упаривали, и остаток поглощали Ε!ОАс (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (10 мл), сушили над МдδО₄ и упаривали. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола и сушили с получением соединения примера 14 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСОМ₆, 300 МГц) δ 8,02 (дд, 1=1,88 Гц, 1=7,54 Гц, 2Н), 7,88 (т, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,74-7,46 (м, 11Н). ЖХ/МС: 384,01 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,13 мин (чистота: 99%).

Пример 15. 5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -(метоксиметил)-1 Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -3 -фенил-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (50,24 мг; 0,20 ммоль) и Ы'гидроксибензолкарбоксимидамид (Аро11о; 27,23 мг; 0,20 ммоль). Растворители упаривали, и остаток поглощали Ε!ОАс (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (10 мл), сушили над МдδО4 и упаривали. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 15 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСОМ₆, 300 МГц) δ 8,20-8,17 (м, 2Н), 7,90-7,78 (м, 2Н), 7,72-7,65 (м, 4Н), 7,57 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н). ЖХ/МС: 351,96 (м+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,75 мин (чистота: 100%).

Пример 16. 5-[5 -Бутил-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил]-3 -(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 12 (52,65 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 4 (30,83 мг; 0,20 ммоль). Растворители упаривали, и остаток поглощали

- 64 020887

Е!ОАс (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №НСО₃ (10 мл), сушили над Μд8Ο4 и упаривали. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 16 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,18 (т, 1=7,44 Гц, 1Н), 7,92-7,69 (м, 4Н), 7,62-7,49 (м, 3Н), 3,10 (т, 1=7,72 Гц, 2Н), 1,54 (квинт, 1=7,54 Гц, 2Н), 1,25 (секст, 1=7,41 Гц, 2Н), 0,79 (т, 1=7,35, 3Н). ЖХ/МС: 382,06 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,43 мин (чистота: 99%).

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 12 (52,65 мг; 0,20 ммоль) и Ν'гидроксибензолкарбоксимидамид (Аро11о; 27,23 мг; 0,20 ммоль). Растворители упаривали, и остаток поглощали Е!ОАс (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №НСО₃ (10 мл), сушили над Μд8Ο₄ и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/ Е!ОАс градиент от 95/5 до 70/30) с получением соединения примера 17 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,18-8,14 (м, 2Н), 7,93-7,87 (м, 2Н), 7,81-7,57 (м, 5Н), 3,11 (т, 1=7,72 Гц, 2Н), 1,54 (квинт., 1=7,35 Гц, 2Н), 1,26 (секст., 1=7,28, 2Н), 0,80 (т, 1=7,35 Гц). ЖХ/МС: 364,08 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,55 мин (чистота: 99%).

Пример 18. 3-Фтор-4-{5-[1 -(2-фторфенил)-5-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} фенол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (56,65 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 6 (34,03 мг; 0,20 ммоль). Растворители упаривали, и остаток поглощали Е!ОАс (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №НСО₃ (10 мл), сушили над Μд8Ο₄ и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50). Образованное твердое вещество растирали в АСN с получением соединения примера 18 в виде твердого вещества бледно-розового цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 10,77 (с, 1Н), 7,91-7,78 (м, 2Н), 7,73-7,66 (м, 1Н), 7,56-7,46 (м, 7Н), 6,85-6,78 (м, 2Н). ЖХ/МС: 417,98 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,47 мин (чистота: 98%).

Пример 19. Метил 3-фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}бензоат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (84,98 мг; 0,30 ммоль) и промежуточное соединение 2 (76,38 мг; 0,36 ммоль; 1,20 зкв.). Растворители упаривали, и остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 19 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДОСО-б* 300 МГц) δ 8,18 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,09 Гц, 1=1,45 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=10,95 Гц, 1=1,40 Гц, 2Н), 7,89 (т, 1=7,64 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 7Н), 3,95 (с, 3Н). ЖХ/МС: 459,90 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,10 мин (чистота: 93%).

Пример 20. Метил 3-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензоат .Р

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (84,98 мг; 0,30 ммоль) и промежуточное соединение 3 (69,91 мг; 0,36 ммоль). Растворители упаривали, и остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 20 в виде твердого вещества белого цвета.

- 65 020887 ¹Н-ЯМР: (ДМСО-06, 300 МГц) δ 8,58 (т, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,28 (дт, 1=7,86 Гц, 1=1,41 Гц, 1Н), 8,21 (дт, 1=7,98 Гц, 1=1,41 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,63 Гц, 1Н), 7,79 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, 1Н), 7,59-7,46 (м, 7Н), 3,96 (с, 3Н). ЖХ/МС: 441,82 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,13 мин (чистота: 95%).

Пример 21. 5-[1 -(2-Фторфенил)-5-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (56,65 мг; 0,20 ммоль) и 3(трифторметил)бензамидоксим (ЖО-Р1иого, 49 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 21 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-^6, 300 МГц) δ 8,32 ( (д, 1=7,86 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 ( (д, 1=8,01 Гц, 1Н), 7,89 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,59-7,46 (м, 7Н). ЖХ/МС: 451,92 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,66 мин (чистота: 91%).

Пример 22. 5-[1-(2-Фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (56,65 мг; 0,20 ммоль) и Ν'гидрокси-2-метоксибензолкарбоксимидамид (Тудег; 39,88 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток растворяли в изопропаноле. Осадок образовывался, и его фильтровали. Затем, осуществляли очистку посредством флэш-хроматографии (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением соединения примера 22 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 300 МГц) δ 7,91-7,90 (м, 2Н), 7,83-7,46 (м, 9Н), 7,28 ((д, 1=8,40 Гц, 1Н), 7,15 (дт, 1=7,45 Гц, 1=1,02 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н). ЖХ/МС: 413,91 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,75 мин (чистота: 98%).

Пример 23. 2-Фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бензойная кислота

Стадия 1. Метил 2-фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (84,98 мг; 0,30 ммоль) и промежуточное соединение 1 (76,38 мг; 0,36 ммоль). Растворители упаривали, и остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-0₆, 300 МГц) δ 8,14 (т, 1=7,77 Гц, 1Н), 7,98 (дд, .1=8,05 Гц, 1=1,53 Гц, 1Н), 7,91-7,86 (м, 2Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 7Н), 3,94 (с, 3Н). ЖХ/МС: 459,89 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,18 мин (чистота: 99%).

Стадия 2. 2-Фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} бензойная кислота.

Метил 2-фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензоат, полученный на стадии 1 (71,30 мг; 0,16 ммоль; 1 экв.), растворяли в МеОН (3 мл) и ТГФ (3 мл), 5н. раствор гидроксида натрия добавляли (0,16 мл; 0,80 ммоль; 5 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворители упаривали и остаток поглощали Е!ОАс (10 мл), раствор промывали НС1 (0,1н., 10 мл) и насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над Мд8О₄ и упаривали с получением соединения примера 23 в виде твердого вещества не совсем белого цвета (57,20 мг; 83%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 300 МГц) δ 13,64 (с, 1Н), 8,11 (т, 1=7,08 Гц, 2Н), 7,96-7,81 (м, 3Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 7Н). ЖХ/МС: 445,92 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,43 мин (чистота: 97%).

Пример 24. 4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензойная кислота

- 66 020887

Стадия 1. Метил 4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (84,98 мг; 0,30 ммоль) и метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]бензоат (МауЪпбде; 69,91 мг; 0,36 ммоль). Растворители упаривали, и остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ^ХН-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,18 (м, 4Н), 7,88 (т, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 7Н), 3,94 (с, 3Н). ЖХ/МС: 442,05 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,16 мин (чистота: 100%).

Стадия 2. 4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензойная кислота.

Метил 4-{5-[1 -(2-фторфенил)-5 -фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил } бензоат, полученный на стадии 1 (67,50 мг; 0,15 ммоль; 1 экв.), растворяли в МеОН (3 мл) и ТГФ (3 мл), 5н. раствор гидроксида натрия добавляли (0,15 мл; 0,75 ммоль; 5 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение ночи.

Растворители упаривали, и остаток поглощали Е!ОАс (10 мл), и раствор промывали НС1 (0,1н., 10 мл), насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над Мд3О₄ и упаривали с получением соединения примера 24 в виде твердого вещества белого цвета (60,70 мг; 93%). (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 13,34 (с, 1Н), 8,15 (м, 4Н), 7,89 (т, 1=7,64 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 7Н). ЖХ/МС: 427,93 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,38 мин (чистота: 96%).

Пример 25. 3-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5-ил} пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 14 (56,85 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 4 (36,99 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали флэшхроматографией (3ΐϋ₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением соединения примера 25 в виде твердого вещества белого цвета. ^ХН ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,77 ((д, 1=1,59 Гц, 1Н), 8,73 (дд, 1=4,89 Гц, 1=1,59 Гц, 1Н), 8,05 (дт, 1=7,95 Гц, 1=1,94 Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 7,59-7,44 (м, 5Н). ЖХ/МС: 402,50 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,97 мин (чистота: 96%).

Пример 26. 3-[4-[3-(2,5-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 14 (56,85 мг; 0,20 ммоль) и 2,5дифтор-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид (1КО-Р1иого, 41,31 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией (3Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением соединения примера 26 в виде твердого вещества белого цвета. ¹ Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300

МГц) δ 8,77 ( (д, 1=1,50 Гц, 1Н), 8,74 (дд, 1=4,88 Гц, 1=1,64 Гц, 1Н), 8,05 (дт, 1=7,87 Гц, 1=1,92 Гц, 1Н), 7,93 (дт, 1=7,80 Гц, 1=1,59 Гц, 1Н), 7,77-7,66 (м, 2Н), 7,61-7,50 (м, 5Н). ЖХ/МС: 420,94 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,16 мин (чистота: 99%).

Пример 27. 2-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

- 67 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 15 (56,85 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 4 (36,99 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали флэшхроматографией (διΟ₂: 10 г; циклогексан/БЮАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением соединения примера 27 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,56 ((д, 1=5,04 Гц, 1Н), 8,15-8,00 (м, 3Н), 7,81-7,66 (м, 3Н), 7,58-7,43 (м, 5Н). ЖХ/МС: 402,86 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,53 мин (чистота: 99%).

Пример 28. 2-[4-[3-(2,5-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 15 (56,85 мг; 0,20 ммоль) и 2,5дифтор-К'-гидроксибензолкарбоксимидамид (!КО-Б1иого, 41,31 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией (διΟ₂: 10 г; циклогексан/БЮАс градиент от 90/10 до 70/30). Выделенный продукт перекристаллизовывали из АСК с получением соединения примера 28 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,56 ( (д, 1=4,71 Гц, 1Н), 8,15-8,04 (м, 2Н), 7,81-7,43 (м, 8Н). ЖХ/МС: 420,86 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,66 мин (чистота: 100%).

Пример 29. 3 -(4- {5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3 метоксифенил)пропановая кислота

Стадия 1. Трет-бутил 3 -(4- {5-[1 -(2-фторфенил)-5-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}-3-метоксифенил)пропаноат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (56,65 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 7 (70,64 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали флэшхроматографией (διΟ₂: 10 г; циклогексан^ЮАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 7,88 (м, 1Н), 7,75 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,72-7,66 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 7Н), 7,15 (с, 1Н), 7,01 (дд, 1=7,90 Гц, 1=1,33 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,92 (т, 1=7,53 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,55 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н). ЖХ/МС: 541,90 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,57 мин (чистота: 91%).

Стадия 2. 3 -(4- {5-[1 -(2-Фторфенил)-5-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3 -метоксифенил)пропановая кислота.

Трет-бутил 3-(4- {5-[1 -(2-фторфенил)-5 -фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3 метоксифенил)пропаноат, полученный на стадии 1 (32 мг; 0,06 ммоль; 1 экв.), растворяли в ^СΜ (0,40 мл). Трифторукусную кислоту (44 мкл; 0,59 ммоль; 10 экв.) добавляли при 0°С. Затем, реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт. Растворители упаривали с получением соединения примера 29 в виде твердого вещества белого цвета (27,40 мг; 96%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 7,90-7,85 (м, 1Н), 7,77-7,66 (м, 2Н), 7,56-7,45 (м, 7Н), 7,16 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 2,93 (т, 1=7,64 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=7,59 Гц, 2Н). ЖХ/МС: 485,79 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,25 мин (чистота: 93%).

Пример 30. 3 -(4- {5-[1 -(2-Фторфенил-5-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3-ил}-3 метилфенил)пропановая кислота

Стадия 1: Трет-бутил 3- (4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}-3-метилфенил)пропаноат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (113,30 мг; 0,40 ммоль) и промежуточное соединение 8 (133,61 мг; 0,48 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали

- 68 020887 флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Ή-ЯМР: (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 7,91-7,82 (м, 2Н), 7,73-7,62 (м, 1Н), 7,57-7,46 (м, 7Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 2,88 (т, 1=7,56 Гц, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ/МС: 526,10 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 6,12 мин (чистота: 91%).

Стадия 2. 3 -(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3 -метилфенил)пропановая кислота.

Т рет-бутил 3-(4-{5-[1 -(2-фторфенил)-5 -фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-3 метилфенил)пропаноат, полученный на стадии 1, (43,6 мг; 0,08 ммоль; 1 экв.) растворяли в БСМ (0,60 мл). Трифторуксусную кислоту (61,5 мкл; 0,83 ммоль; 10 экв.) добавляли при 0°С, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт. Растворители упаривали и остаток перекристаллизовывали из АСЫ с получением соединения примера 30 в виде твердого вещества белого цвета (32,7 мг; 85%). Ή-ЯМР: (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 12,16 (с, 1Н), 7,85-7,77 (м, 2Н), 7,69-7,63 (м, 1Н), 7,54-7,43 (м, 7Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 2,86 (т, 1=7,44 Гц, 2Н), 2,60-2,57 (м, 2Н). ЖХ/МС: 469,95 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,71 мин (чистота: 97%).

Пример 31. 4- [4-[3-(2,5 -Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 16 (56,85 мг; 0,20 ммоль) и 2,5дифтор-Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамид (1КБ-Р1иого, 41,31 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением соединения примера 31 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 8,75 (м, 2Н), 7,92 (дт, 1=7,50 Гц, 1=1,57 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (м, 2Н), 7,62-7,59 (м, 4Н), 7,52 (т, 1=8,67 Гц, 2Н). ЖХ/МС: 420,89 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,00 мин (чистота: 100%).

Пример 32. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5-ил} пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 16 (56,85 мг; 0,20 ммоль) и промежуточное соединение 4 (36,99 мг; 0,24 ммоль). Растворители упаривали, и остаток очищали флэшхроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 70/30) с получением соединения примера 32 в виде не совсем белого твердого вещества. Ή-ЯМР: (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 8,75 (м, 2Н), 7,99 (дт, 1=7,50 Гц, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,92 (дт, 1=7,63 Гц, 1=1,64 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,55-7,45 (м, 4Н). ЖХ/МС: 402,84 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,84 мин (чистота: 96%).

Пример 33: 3 -Фтор-4-{ 5-[1 -(2-фторфенил)-5-фенил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} бензойная кислота

Стадия 1. Метил 3-фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензоат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 13 (84,98 мг; 0,30 ммоль) и промежуточное соединение 2 (76,38 мг; 0,36 ммоль; 1,20 экв.). Растворители упаривали и остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 8,18 (т, 1=7,56 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,09 Гц, 1=1,45 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=10,95 Гц, 1=1,40 Гц, 2Н), 7,89 (т, 1=7,64 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,46 (м, 7Н), 3,95 (с, 3Н). ЖХ/МС: 459,90 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,10 мин (чистота: 93%).

- 69 020887

Стадия 2. 3-Фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} бензойная кислота.

Метил 3-фтор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензоат, полученный на стадии 1 (57,90 мг; 0,13 ммоль; 1 экв.), растворяли в МеОН (3 мл) и ТГФ (3 мл). 5н. Раствор гидроксида натрия добавляли (0,13 мл; 0,65 ммоль; 5 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Растворители упаривали, и остаток поглощали Е!ОАс (10 мл) и промывали раствором НС1 (0,1н., 10 мл) и насыщенным раствором соли (2x10 мл), сушили над ΜдδО4 и упаривали с получением соединения примера 33 в виде не совсем белого твердого вещества (49,30 мг; 88%). ¹Н-ЯМР: (ДМСОά₆, 300 МГц) δ 13,66 (с, 1Н), 8,15 (т, 1=7,55 Гц, 1Н), 8,00 ((д, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,94-7,86 (м, 2Н), 7,74-7,67 (м, 1Н), 7,59-7,46 (м, 7Н). ЖХ/МС: 402,50 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,97 мин (чистота: 99%).

Пример 34. 5-[1-(2-Фторфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-фенил-1,2,4-оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 9 (100 мг; 0,45 ммоль; 1,00 экв.) в сухом АСЫ при кт добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (104 мг; 0,54 ммоль; 1,20 экв.) с последующим добавлением Ы'-гидроксибензолкарбоксимидамида (Аро11о; 73,87 мг; 0,54 ммоль; 1,20 экв.). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до кт, растворители упаривали. Остаток поглощали Е!ОАс (20 мл), промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (2 мл) и сушили над ΜдδО4. После концентрирования, остаток очищали перекристаллизацией из изопропанола с получением соединения примера 34 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 300 МГц) δ 8,23-8,20 (м, 2Н), 7,66-7,35 (м, 7Н), 2,71 (с, 3Н). ЖХ/МС: 322,06 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,70 мин (чистота: 93%).

Пример 35. 5-[1-(2-Бромфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 1, но в качестве исходных материалов использовали 1-(2-бромфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту, синтезированную согласно Х.Напд, Ζ.-Υ. е! а1. Мадп. Кезоп. СЬет. 1998, 36, 159-460 (50 мг; 0,18 ммоль), и промежуточное соединение 4 (30,05 мг; 0,19 ммоль). Реакционную смесь фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ВЮг: 25 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) с получением соединения примера 35 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-ά,,, 300 МГц) δ 8,21 (дт, 1=1,88 Гц, 1=7,54 Гц, 1Н), 8,06 (дд, 1=1,88 Гц, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=1,88 Гц, 1=8,54 Гц, 1Н), 7,87-7,69 (м, 3Н), 7,58-7,49 (м, 2Н). ЖХ/МС: 401,14 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,77 мин (чистота: 100%).

Пример 36. 5-[5-Этил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 10 (47,04 мг; 0,20 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) и безводном АСЫ (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (42,17 мг; 0,22 ммоль; 1,10 экв.) с последующим добавлением 3-(трифторметил)бензамидоксима (РКО-Р1иого, 40,83 мг; 0,20 ммоль; 1 экв.) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при кт в течение 7 ч и нагревали до 60°С в течение ночи. Затем, добавляли Ы-этилдиизопропиламин (75 мкл; 0,44 ммоль; 2,20 экв.), и смесь нагревали в течение 20 мин при 150°С в СВЧ-приборе. Реакционную смесь фильтровали через колонку ЫН₂ δΡΕ (1 г) и промывали АСЫ. Фильтрат пропускали через колонку δСX δΡΕ (1 г) и промывали АСЫ. Объединенные фильтраты упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ВЮг: 10 г;

циклогексан/Е!ОАс градиент от 95/5 до 70/30) и сушили. Образованное твердое вещество растирали в АСЫ (1 мл) и фильтровали с получением соединения примера 36 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-ά, 300 МГц) δ 8,47 ((д, 1=7,91 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,97-7,82 (м, 3Н), 7,73 (т, 1=8,85 Гц, 1Н), 7,60 (т, 1=7,72 Гц, 1Н), 3,09 (кв., 1=7,54 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1=7,54 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 404,03 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,52 мин (чистота: 99%).

- 70 020887

Пример 3 7. 5-[5-Этил-1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3 -(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 10 (47,04 мг; 0,20 ммоль; 1 экв.) в безводном ТГФ (2 мл) и безводном АСN (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (42,17 мг; 0,22 ммоль; 1,10 экв.) с последующим добавлением №-гидрокси-2-метоксибензолкарбоксимидамида (Тудег; 33,24 мг; 0,20 ммоль; 1 экв.) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 7 ч при кт и в течение ночи при 60°С. Затем, добавляли Ν-этилдиизопропиламин (75 мкл; 0,44 ммоль; 2,20 экв.), и раствор нагревали при 150°С в течение 20 мин в СВЧ-приборе. Реакционную смесь фильтровали через колонку КН₂ 8РЕ (1 г) и промывали АСК Фильтрат пропускали через колонку 8СХ 8РЕ (1 г) и промывали АСК Фильтрат упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/ЕЮАс градиент от 95/5 до 70/30). Образовавшееся масло поглощали АСN (1 мл), и добавляли воду. Осадок фильтровали с получением соединения примера 37 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,02 (дд, 1=1,32 Гц, 1=7,72 Гц, 1Н), 7,91-7,82 (м, 2Н), 7,75-7,57 (м, 3Н), 7,32 ( (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,54 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,06 (кв., 1=7,54 Гц, 2Н), 1,17 (т, 1=7,54 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 366,01 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,63 мин (чистота: 97%).

Пример 38. 5-[1-(2-Бромфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-пентил-1,2,4-оксадиазол

Раствор оксалилхлорида (355 мкл; 2,00 М; 0,71 ммоль; 2,00 экв.) добавляли по каплям к раствору 1(2-бромфенил)-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты, синтезированной согласно 2Ьапд, Ζ.-Υ. е! а1. Мадп. Кезоп. СНет. 1998, 36, 159-460 (100 мг; 0,35 ммоль; 1,00 экв.), в сухом ΙΧΎ1 (1 мл), затем добавляли 2 капли сухого ДМФ. После 30 мин при кт, смесь концентрировали в вакууме. Остаток в атмосфере аргона растворяли в сухом толуоле (3,00 мл). Ν-Гидроксигексанимидамид (Тудег, 55,4 мг; 0,43 ммоль; 1,20 экв.) добавляли с последующим добавлением сухого Ру (500 мкл), и смесь нагревали при 140°С в течение 7 ч и охлаждали до кт. Смесь распределяли между НС1 1 М (20 мл) и Е!ОАс (20 мл). Органический слой промывали НС1 1 М (3x15 мл), насыщенным водным раствором №НСОз (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл) и сушили (Мд8О₄). Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 38 в виде бесцветного масла ЖХ/МС: 376,02 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 5,25 мин (чистота: 98%).

Пример 39. 4-{[4-[3-(2,5-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-5ил]метил }морфолин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 19 (61,26 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.) и 2,5-дифтор-Х'-гидроксибензолкарбоксимидамид (1КО-Р1иого, 41,31 мг; 0,24 ммоль; 1,2 экв.). Растворители упаривали, и остаток растворяли в ЭСМ и промывали насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄ с получением сырого продукта в виде желтого масла. Его очищали флэш-хроматографией (8Ю₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 50/50) с получением соединения примера 39 в виде твердого вещества бледно-розового цвета. ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,36-7,26 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 4,13 (ушир.с, 2Н), 3,38 (ушир.с, 4Н), 2,36 (ушир.с, 4Н). ЖХ/МС: 443,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,82 мин (чистота: 98,4%).

Пример 40. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

- 71 020887

В сосуде для СВЧ-прибора суспендировали промежуточное соединение 17 (418,5 мг; 1,34 ммоль; 1 экв.) в толуоле (4 мл), и Ы'-гидрокси-2-метоксибензолкарбоксимидамид (Тудег; 245 мг; 1,47 ммоль; 1,1 экв.) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (203,7 мг; 1,47 ммоль; 1,1 экв.). Сосуд для СВЧ-прибора герметично закрывали, и суспензию нагревали до 180°С в течение 10 мин в СВЧ-приборе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ОСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над ΜдδΟ4, фильтровали и упаривали с получением масла темного цвета, которое растирали в изопропаноле. Образовавшееся твердое вещество фильтровали с получением соединения примера 40 в виде твердого вещества белого цвета (416,2 мг; 75%). ³НЯМР (ДМСО-άβ) δ 8,75 (дд, 1=4,3; 1,7 Гц, 2Н), 7,92 (дт, 1=7,7; 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=7,7; 1,7 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,65-7,43 (м, 5Н), 7,31-7,25 (м, 1Н), 7,15 (дт, 1=7,5; 0,9 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н). ЖХ/МС: 415,3 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 3,53 мин (чистота: 98,4%).

Пример 41. 4-[1-(2-Фторфенил)-4-(3-пиридин-4-ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил] пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 40, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (200 мг; 0,64 ммоль; 1 экв.) и Ы'-гидроксипиридин-4-карбоксимидамид (96,6 мг; 0,70 ммоль; 1,1 экв.). Полученный сырой продукт перекристаллизовывали в смеси 1Рг₂О/АСЫ/МеОН 10/1/1 с получением соединения примера 41 в виде твердого вещества белого цвета. ³Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 8,87 (дд, 1=4,6; 1,6 Гц, 2Н), 8,77 (дд, 1=4,6; 1,5 Гц, 2Н), 7,97-7,89 (м, 3Н), 7,79-7,69 (м, 1Н), 7,63 (дд, 1=4,5; 1,6 Гц, 2Н), 7,57-7,47 (м, 2Н). ЖХ/МС: 386,3 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 2,39 мин (чистота: 99,2%).

Пример 42. 3-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин

Натриевую соль промежуточного соединения 16 (91,87 мг; 0,30 ммоль; 1,00 экв.) растворяли в безводном АСЫ (5 мл) в атмосфере азота, и суспензию охлаждали до -40°С. Изобутиловый эфир хлоругольной кислоты (41 мкл; 0,32 ммоль; 1,05 экв.) растворяли в АСЫ (0,5 мл) и добавляли по каплям в суспензию. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1,5 часов. Пирид-3-иламидоксим (Тудег, 49,4 мг; 0,36 ммоль; 1,2 экв.) растворяли в АСЫ (4 мл) и ТГФ (1 мл) и добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться. Через 2 ч растворители упаривали и остаток поглощали безводным АСЫ (2 мл) и Ру (2 мл). Суспензию нагревали в СВЧ-приборе при 150°С в течение 15 мин. Растворители упаривали, и остаток поглощали водой (20 мл). Продукт экстрагировали ОСМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над ΜдδΟ4 и упаривали. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией ^Ю₂: 10 г; циклогексан/ЕЮАс градиент от 90/10 до 20/80). Затем, его перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 42 в виде твердого вещества белого цвета. ³Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 300 МГц) δ 9,17 (дд, 1=2,3; 0,8 Гц, 1Н), 8,85 (дд, 1=4,9; 1,7 Гц, 1Н), 8,76 (дд, 1=4,3; 1,7 Гц, 2Н), 8,40-8,34 (м, 1Н), 7,93 (дт, 1=7,6; 1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,60 (м, 4Н), 7,57-7,48 (м, 2Н). ЖХ/МС: 386,3 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) I! 2,54 мин (чистота: 97,1%).

Пример 43. 5-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}1Н-индол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 40, но в

- 72 020887 качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (200 мг; 0,64 ммоль; 1 экв.) и промежуточное соединение 20 (123,41 мг; 0,70 ммоль; 1,10 экв.). Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией ^1О₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 30/70). Затем, его перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 43 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ‘Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 11,50 (с, 1Н), 8,77 (дд, 1=4,5; 1,7 Гц, 2Н), 8,27-8,23 (м, 1Н), 7,92 (дт, 1=7,7; 1,6 Гц, 1Н), 7,79-7,69 (м, 2Н), 7,66-7,47 (м, 6Н), 6,66-6,61 (м, 1Н). ЖХ/МС: 424,3 (М+Н)+; 422,3 (М-Н)^-. ВЭЖХ (метод А) К! 3,72 мин (чистота: 99,3%).

Пример 44. 3-(2,5-Дифторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 13, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 18 (79,6 мг; 0,3 ммоль; 1 экв.) и 2,5-дифтор-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид (ДКБ-Фтор, 62 мг; 0,36 ммоль; 1,2 экв.). Растворители упаривали, и остаток растворяли в БСМ и промывали насыщенным раствором соли. Водную фазу экстрагировали БСМ. Объединенные органические фазы сушили над МдδΟ₄ с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией ^1О₂: 10 г; циклогексан/Е!ОАс градиент от 90/10 до 30/70). Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из 1РгОН и сушили в вакууме с получением соединения примера 44 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 8,00-7,92 (м, 1Н), 7,89-7,78 (м, 2Н), 7,74-7,53 (м, 4Н), 3,60 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н). ЖХ/МС: 402,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,90 мин (чистота: 99,2%).

Пример 45. 2-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 40, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (200 мг; 0,64 ммоль; 1 экв.) и №гидроксипиридин-2-карбоксимидамид (96,6 мг; 0,70 ммоль; 1,1 экв.). Полученный сырой продукт поглощали БСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над МдδΟ₄, фильтровали и упаривали. Затем, сырой продукт перекристаллизовывали из изопропанола с получением соединения примера 45 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 300 МГц) δ 8,84-8,79 (м, 1Н), 8,76 (дд, 1=4,5; 1,6 Гц, 2Н), 8,13-8,01 (м, 2Н), 7,97-7,88 (м, 1Н), 7,79-7,59 (м, 4Н), 7,577,46 (м, 2Н). ЖХ/МС: 386,3 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,84 мин (чистота: 97,3%).

Пример 46. 3-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин

К раствору промежуточного соединения 18 (80 мг; 0,3 ммоль) в безводном АСN (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕБС) (80,5 мг; 0,42 ммоль) с последующим добавлением Ν'-гидроксиникотинимидамида (Тудег, 49 мг; 0,36 ммоль) в сосуде для СВЧ-прибора. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 15 мин в СВЧ-приборе. Указанную реакцию повторяли, и две реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки. Растворители упаривали, и Н₂О (10 мл) добавляли. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой, растирали в изопропаноле и сушили с получением соединения примера 46 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 9,42 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,79 (1Н, дд, 1=5,1, 1,5 Гц), 8,48 (1Н, дт, 8,1, 2,0 Гц), 7,67-7,55 (2Н, м), 7,47 (1Н, дд, 1=8,1, 5,1 Гц), 7,43-7,33 (2Н, м), 3,65 (2Н, 1=6,1 Гц), 3,37 (2Н, т, 1=6,1 Гц), 3,16 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 367 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,19 мин (чистота: 94,0%).

Пример 47. 3-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин

- 73 020887

К раствору промежуточного соединения 11 (75 мг; 0,3 ммоль) в безводном АСN (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ΕΌ^ (81 мг; 0,42 ммоль) с последующим добавлением Ν'-гидроксиникотинимидамида (Тудег, 49 мг; 0,36 ммоль) в сосуде для СВЧ-прибора. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 15 мин в СВЧ-приборе. Растворители упаривали, и остаток растворяли в ЭСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу пропускали через фритту с гидрофобными свойствами и упаривали с получением твердого вещества, которое растирали в изопропаноле и сушили с получением соединения примера 47 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СРС1₃, 400 МГц) δ 9,43 (1Н, с), 8,79 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,62 (2Н, т, 1=7,1 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,0, 4,9 Гц), 7,42-7,33 (2Н, м), 4,98 (2Н, с), 3,31 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 353 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,32 мин (чистота: 99,0%).

Пример 48. 4-{1 -(2-Фторфенил)-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]- 1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

В сосуде для СВЧ-прибора суспендировали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) в толуоле (2 мл), и N'-гидрокси-4-метоксибензимидамид (Асгоз; 102 мг; 0,74 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (123 мг; 0,74 ммоль). Сосуд для СВЧ-прибора герметично закрывали и суспензию нагревали до 180°С в течение 15 мин в СВЧ-приборе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу пропускали через фритту с гидрофобными свойствами и упаривали с получением твердого вещества, которое растирали в метаноле. Твердое вещество сушили с получением соединения примера 48 в виде не совсем белого твердого вещества (218 мг; 79%). ¹Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,73-8,70 (2Н, м), 8,06-8,01 (2Н, м), 7,65-7,51 (2Н, м), 7,40-7,34 (3Н, м), 7,21-7,15 (1Н, м), 7,01-6,97 (2Н, м), 3,88 (3Н, с); ЖХ/МС (метод С): 415 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,84 мин (чистота: 97,8%).

Пример 49. 3 -(2-Фторфенил)-5 -[1 -(2-фторфенил)-5 -(2-метоксиэтил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 18 (80 мг; 0,3 ммоль) в безводном АСN (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ΕΌ^ (80,5 мг; 0,42 ммоль) с последующим добавлением промежуточного соединения 4 (55,5 мг; 0,36 ммоль) в сосуде для СВЧ-прибора. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 15 мин в СВЧ-приборе. Указанную реакцию повторяли, и две реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки. Растворители упаривали, и твердое вещество растирали в воде и изопропаноле и сушили с получением соединения примера 49 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,20 (1Н, кажущийся тд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,667,50 (3Н, м), 7,42-7,24 (4Н, м), 3,65 (2Н, 1=6,1 Гц), 3,36 (2Н, 1=6,1 Гц), 3,15 (3Н, с); ЖХ/МС (метод С): 384 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,84 мин (чистота: 96,7%).

Пример 50. 5-[1-(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-(2-метоксифенил)-1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (75 мг; 0,3 ммоль) и Ν'гидрокси-2-метоксибензимидамид ^иаште, 60 мг; 0,36 ммоль) с получением соединения примера 50 в

- 74 020887 виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,19 (1Н, дд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,657,58 (2Н, м), 7,55-7,49 (1Н, м), 7,42-7,32 (2Н, м), 7,15-7,08 (2Н, м), 4,98 (2Н, с), 4,03 (3Н, с), 3,29 (3Н, с); ЖХ/МС (метод С): 382 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,68 мин (чистота: 98,9%).

Пример 51. 4-{1 -(2-Фторфенил)-4-[3 -(3 -метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5 ил}пиридин

В сосуде для СВЧ-прибора промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) суспендировали в толуоле (2 мл), и №гидрокси-3-метоксибензимидамид (Аигога, 111 мг; 0,67 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (102 мг; 0,74 ммоль). Сосуд для СВЧ-прибора герметично закрывали, и суспензию нагревали до 180°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ и промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу пропускали через фритту с гидрофобными свойствами и упаривали с получением твердого вещества, которое растирали в изопропаноле. Твердое вещество сушили с получением соединения примера 51 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,8, 1,5 Гц), 7,717,66 (1Н, м), 7,64-7,51 (3Н, м), 7,42-7,33 (4Н, м), 7,23-7,14 (1Н, м), 7,07 (1Н, дд, 1=8,3, 2,6 Гц), 3,87 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 415 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,69 мин (чистота: 97,8%).

Пример 52. 4-(1 -(2-Фторфенил)-4-{3-[3-(метилсульфонил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил} -1Н-1,2,3триазол-5-ил)пиридин

В сосуде для СВЧ-прибора промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) суспендировали в толуоле (2 мл), и промежуточное соединение 40 (144 мг; 0,74 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (123 мг; 0,74 ммоль). Сосуд для СВЧ-прибора герметично закрывали, и суспензию нагревали до 180°С в течение 25 мин в СВЧ-приборе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органическую фазу пропускали через фритту с гидрофобными свойствами и упаривали с получением твердого вещества, которое растирали в изопропаноле. Твердое вещество сушили с получением соединения примера 52 в виде не совсем белого твердого вещества. Ή-ЯМР: (СРС1₃, 400 МГц) δ 8,76-8,73 (2Н, м, 2), 8,70 (1Н, т, 1=1,5 Гц), 8,38 (1Н, дт, 1=7,6, 1,5 Гц), 8,12 (1Н, дт, 1=8,1, 1,5 Гц), 7,73 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,66-7,55 (2Н, м), 7,42-7,35 (3Н, м), 7,23-7,17 (1Н, м), 3,12 (3Н, с); ЖХ/МС (метод С): 463 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,25 мин (чистота: 96,5%).

Пример 53. 3-(2-Фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 23 (166 мг; 0,6 ммоль) и промежуточное соединение 4 (111 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 53 в виде не совсем белого твердого вещества. Ή-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,17 (1Н, тд, 1=7,4, 1,8 Гц), 7,60-7,47 (3Н, м), 7,37-7,20 (4Н, м), 5,54 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 3,73 (1Н, тд, 1=7,7, 5,5 Гц), 3,52-3,42 (1Н, м), 2,57-2,46 (1Н, м), 2,16-2,03 (1Н, м), 2,02-1,88 (2Н, м); ЖХ/МС (метод С): 396 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,94 мин (чистота: 95,9%).

Пример 54. 3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 23 (166 мг; 0,6 ммоль) и Ν'- 75 020887 гидроксиникотинимидамид (Тудег, 98 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 54 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 9,41 (1Н, дд, 6=2,2, 0,9 Гц), 8,78 (1Н, дд, 6=4,9, 1,7 Гц), 8,47 (1Н, дт, 6=7,9, 1,9 Гц), 7,64-7,52 (2Н, м), 7,48 (1Н, ддд, 6=7,9, 4,8, 0,8 Гц), 7,41-7,28 (2Н, м), 5,59 (1Н, т, 6=7,8 Гц), 3,77 (1Н, тд, 6=7,8, 5,3 Гц), 3,50 (1Н, кв., 6=7,5 Гц), 2,60-2,49 (1Н, м), 2,19-1,91 (3Н, м). ЖХ/МС (метод С): 379 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,43 мин (чистота: 98,1%).

Пример 55. 4-[4-[3-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3триазол-5-ил]пиридин

Стадия 1. трет-Бутил 4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}пиперидин-1 -карбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходного материала использовали промежуточное соединение 52 (179 мг; 0,737 ммоль). Указанную реакцию осуществляли четыре раза, и реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СРС1₃, 400 МГц) δ 8,68 (2Н, дд, 6=4,5, 1,7 Гц), 7,60-7,51 (2Н, м), 7,36 (1Н, т, 6=7,8 Гц), 7,26 (3Н, м), 7,207,14 (1Н, м), 4,11 (2Н, м), 3,07-2,89 (3Н, м), 2,02 (2Н, д, 6=13,3 Гц), 1,85-1,73 (2Н, м), 1,47 (9Н, с). ЖХ/МС (метод С): 492 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,67 мин (чистота: 95,3%).

Стадия 2. 4-[1 -(2-Фторфенил)-4-(3 -пиперидин-4-ил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)- 1Н-1,2,3-триазол-5-ил] пиридина хлоргидрат.

К суспензии трет-бутил 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1, (601 мг; 1,22 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли НС1 (3 М, 30 мл), и смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (462 мг; 96%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-66, 400 МГц) δ 9,38-9,36 (1Н, м), 9,26-9,24 (1Н, м), 8,88 (2Н, д, 6=5,4 Гц), 7,94-7,84 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,55-7,46 (2Н, м), 3,34-3,24 (3Н, м), 3,06 (2Н, кв., 6=11,1 Гц), 2,14 (2Н, д, 6=13,8 Гц), 2,04-1,90 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 392 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,14 мин (чистота: 97,5%).

Стадия 3. 4-[4-[3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]пиридин.

К суспензии хлоргидрата 5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола, полученного на стадии 2, (100 мг; 0,23 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (122 мкл, 0,7 ммоль) и ацетилхлорид (18 мкл, 0,26 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь разбавляли ЭСМ (10 мл) и обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x20 мл), объединенные органические слои сушили (Мд8О₄), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!аде 25+8, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс с получением соединения примера 55 в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,69 (2Н, д, 6=4,9 Гц), 7,62-7,52 (2Н, м), 7,41-7,25 (3Н, м), 7,17 (1Н, т, 6=9,0 Гц), 4,52 (1Н, д, 6=13,5 Гц), 3,87 (1Н, д, 6=13,4 Гц), 3,31-3,19 (1Н, м), 3,12 (1Н, тт, 6=10,8, 3,9 Гц), 2,98-2,82 (1Н, м), 2,16-2,04 (4Н, м), 1,93-1,69 (3Н, м). ЖХ/МС (метод С): 434 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,79 мин (чистота: 92,5%).

Пример 56. 4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 23 (166 мг; 0,6 ммоль) и Ν'гидроксиизоникотинимидамид (Р1госГеш, 98 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 56 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,82 (2Н, дд, 6=4,5, 1,6 Гц), 8,05 (2Н, дд, 6=4,5, 1,6 Гц), 7,65-7,53 (2Н, м), 7,39-7,30 (2Н, м), 5,58 (1Н, т, 6=7,8 Гц), 3,77 (1Н, тд, 6=7,8, 5,3 Гц), 3,56-3,46 (3Н, м), 2,62-2,49 (1Н, м), 2,18-1,91 (3Н, м), 1,53-1,37 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 379 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,43 мин (чистота: 95,8%).

Пример 57. 2-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

- 76 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 53 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ы'гидрокси-4-метоксибензимидамид (Асгоз; 122 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 57 в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,49 (1Н, ддд, 1=4,8, 1,7, 1,0 Гц), 8,10-8,05 (2Н, м), 7,99 (1Н, дт, 1=7,9, 1,0 Гц), 7,89-7,81 (1Н, м), 7,70 (1Н, тд, 1=7,6, 1,7 Гц), 7,527,45 (1Н, м), 7,37-7,32 (2Н, м), 7,13-7,05 (1Н, м), 7,02-6,97 (2Н, м), 3,88 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 415 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,81 мин (чистота: 90,7%).

Пример 5 8. 5-[5-Бензил-1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3 -(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 24 (178 мг; 0,6 ммоль) и промежуточное соединение 4 (110 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 58 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,20 (1Н, тд, 1=7,4, 1,8 Гц), 7,60-7,49 (2Н, м), 7,33-7,17 (5Н, м), 7,15-7,09 (3Н, м), 6,90-6,86 (2Н, м), 4,55 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 416 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 4,15 мин (чистота: 94,6%).

Пример 59. 3-(2-Фторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 25 (174 мг; 0,6 ммоль) и промежуточное соединение 4 (111 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 59 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СПС1₃, 400 МГц) δ 8,26-8,18 (1Н, м), 7,71-7,64 (1Н, м), 7,58-7,50 (2Н, м), 7,49-7,26 (4Н, м), 4,04 (2Н, дд, 1=11,6, 4,2 Гц), 3,42 (3Н, т, 1=11,9 Гц), 2,44-2,31 (2Н, м), 1,66 (2Н, д, 1=12,8 Гц). ЖХ/МС (метод С): 410 (М+Н)+. ВЭЖХ (Метод Р) К! 3,68 мин (чистота: 99,3%).

Пример 60. 4-(3 -{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил} бензил)морфолин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ы'гидрокси-3-(морфолинометил)бензимидамид (Аигога, 174 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 60 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,70 (2Н, м), 8,09 (1Н, с), 7,98 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,65-7,49 (3Н, м), 7,45 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,40-7,35 (3Н, м), 7,19 (1Н, т, 1=9,6 Гц), 3,72 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 3,56 (2Н, с), 2,47 (4Н, т, 1=4,5 Гц); ЖХ/МС (метод С): 484 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,44 мин (чистота: 98,1%).

Пример 61. 4-(1 -(2-Фторфенил)-4-[3 -[3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил} 1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 41 (161 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 61 в виде не совсем белого твердого вещества (221 мг; 71%). ¹Н-ЯМР: (СПСТ, 400 МГц) δ 8,74-8,71 (2Н, м), 8,13 (1Н, с), 8,08

- 77 020887 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 8,05 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,51 (1Н, т, 1=8,1 Гц), 7,43-7,36 (2Н, м), 7,367,33 (2Н, м), 7,19 (1Н, т, 1=9,6 Гц), 5,42 (2Н, с); ЖХ/МС (метод С): 466 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,09 мин (чистота: 97,6%).

Пример 62. 3-(2,5-Дифторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 25 (174 мг; 0,6 ммоль) и 2,5дифтор-Ы'-гидроксибензимидамид (1КО-Е1иогосЬет1са1, 123 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 62 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 7,94-7,89 (1Н, м), 7,717,64 (1Н, м), 7,52 (1Н, тд, 1=7,5, 1,8 Гц), 7,46-7,36 (2Н, м), 7,27-7,20 (2Н, м), 4,04 (2Н, дд, 1=11,7, 4,3 Гц), 3,47-3,36 (3Н, м), 2,32 (2Н, кв.д, 1=12,5, 4,4 Гц), 1,70-1,62 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 428 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,78 мин (чистота: 99,4%).

Пример 63. 3-(2,5-Дифторфенил)-5-[1-(2-фторфенил)-5-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 26 (149 мг; 0,6 ммоль) и 2,5дифтор-Ы'-гидроксибензимидамид (1КО-Е1иогосЬет1са1, 123 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 63 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 7,95-7,89 (1Н, м), 7,687,61 (1Н, м), 7,52 (1Н, тд, 1=7,5, 1,8 Гц), 7,43-7,32 (2Н, м), 7,26-7,20 (2Н, м), 3,41-3,32 (1Н, м), 1,45 (6Н, д, 1=7,1 Гц). ЖХ/МС (метод С): 386 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,10 мин (чистота: 99,4%).

Пример 64. 4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил} фенол

К раствору примера 48 (120 мг; 0,29 ммоль) в толуоле (9 мл) добавляли А1С1₃ (280 мг; 2,1 ммоль), и смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч. Реакцию гасили добавлением 2М водного раствора НС1 до тех пор, пока не появлялось значительное количество осадка. Смесь оставляли перемешивать в течение 1 часа и затем оставляли на 18 ч и твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили с получением соединения примера 64 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СОС1₃ 400 МГц) δ 10,19 (1Н, с), 8,72-8,69 (2Н, м), 7,87 (1Н, тд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,82-7,77 (2Н, м), 7,72-7,65 (1Н, м), 7,58-7,54 (2Н, м), 7,47 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 6,95-6,90 (2Н, м); ЖХ/МС (метод С): 401 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,05 мин (чистота: 97,1%).

Пример 65. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -(метоксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}-1Н-индол

К раствору промежуточного соединения 11 (75 мг; 0,3 ммоль) в безводном АСЫ (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕОС) (80,5 мг; 0,42 ммоль) с последующим добавлением промежуточного соединения 20 (63 мг; 0,36 ммоль) в сосуде для СВЧ-прибора. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 15 мин в СВЧ-приборе. Указанную реакцию осуществляли два раза. Объединенные реакционные смеси упаривали, и Н₂О (10 мл) и ОСМ (10 мл) добавляли. Смесь пропускали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очи- 78 020887 щали флэш-хроматографией на колонке Вю!аде 25+8, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, с получением соединения примера 65 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (СПС1₃, 400 МГц) δ 8,55 (1Н, с), 8,35 (1Н, ушир.с), 8,06 (1Н, дд, 1=8,5, 1,4 Гц), 7,657,59 (2Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,42-7,34 (2Н, м), 7,30 (1Н, т, 1=2,8 Гц), 6,71-6,68 (1Н, м), 5,04 (2Н, с), 3,32 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 391 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Г) К! 3,67 мин (чистота: 97,9%).

Пример 66. 2-[1 -(2-Фторфенил)-4-(3-пиридин-4-ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил] пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 53 (187 мг; 0,67 ммоль) и Ν'гидроксиизоникотинимидамид (Г1госЬет, 98,7 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 66 в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,82-8,78 (2Н, м), 8,52 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 7,99-7,85 (4Н, м), 7,72-7,66 (1Н, м), 7,54-7,46 (1Н, м), 7,42-7,32 (2Н, м), 7,12 (1Н, т, 1=9,2 Гц). ЖХ/МС (метод С): 386 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Г) К! 3,27 мин (чистота: 95,2%).

Пример 67. 2-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 53 (187 мг; 0,67 ммоль) и Ν'гидрокси-2-метоксибензимидамид (Епатте, 119 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 67 в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,48 (1Н, ддд, 1=4,8, 1,8, 1,0 Гц), 8,14 (1Н, дд, 3=7,7, 1,8 Гц), 8,00 (1Н, дт, 3=7,9, 1,1 Гц), 7,85 (1Н, тд, 3=7,8, 1,8 Гц), 7,70 (1Н, тд, 3=7,6, 1,7 Гц), 7,52-7,44 (2Н, м), 7,36-7,29 (2Н, м), 7,13-7,05 (3Н, м), 3,99 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 415 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Г) К! 3,62 мин (чистота: 97,3%).

Пример 68. 5-[1-(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-[3-(метилсульфонил) фенил]-1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 65, двумя идентичными реакциями, с объединенными реакционными смесями для обработки, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (75 мг; 0,3 ммоль) и промежуточное соединение 40 (77 мг; 0,36 ммоль). Очисткой препаративной ВЭЖХ получали соединение примера 68 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,78-8,76 (1Н, м), 8,53-8,48 (1Н, м), 8,16-8,12 (1Н, м), 7,77 (1Н, 3=7,6 Гц), 7,66-7,59 (2Н, м), 7,43-7,34 (2Н, м), 4,99 (2Н, с), 3,31 (3Н, с), 3,14 (3Н, с); ЖХ/МС (метод С): 430 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Г) К! 3,29 мин (чистота: 99,7%).

Пример 69. 5- [5-Циклопропил-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-(2,5-дифторфенил)-1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 22 (149 мг; 0,6 ммоль) и 2,5дифтор-Х'-гидроксибензимидамид (ЗКВ-Г1иогосЬет1са1, 123 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 69 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 7,98-7,92 (1Н, м), 7,667,56 (2Н, м), 7,43-7,33 (2Н, м), 7,26-7,20 (2Н, м), 2,13-2,05 (1Н, м), 1,12-1,02 (2Н, м), 0,91-0,84 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 384 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,24 мин (чистота: 99,5%).

Пример 70. 2-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(3-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

- 79 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 53 (187 мг; 0,67 ммоль) и Ы'гидрокси-3-метоксибензимидамид (Аигога, 119 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 70 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,51-8,48 (1Н, м), 7,99 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,87 (1Н, тд, 1=7,8, 1,8 Гц), 7,74-7,66 (3Н, м), 7,52-7,45 (1Н, м), 7,42-7,29 (3Н, м), 7,14-7,02 (2Н, м), 3,88 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 415 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,10 мин (чистота: 99,3%).

Пример 71. 3 -(2,5-Дифторфенил)-5 - [ 1 -(2-фторфенил)-5 -(тетрагидрофуран-2-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4ил] -1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 23 (166 мг; 0,6 ммоль) и 2,5дифтор-Ы'-гидроксибензимидамид (1КВ-Р1иогосНет1са1, 123 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 71 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 7,93-7,87 (1Н, м), 7,64-7,52 (2Н, м), 7,39-7,28 (2Н, м), 7,27-7,19 (2Н, м), 5,56 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 3,76 (1Н, тд, 1=7,8, 5,4 Гц),

3,49 (1Н, кв., 1=7,5 Гц), 2,58-2,49 (1Н, м), 2,17-1,92 (3Н, м). ЖХ/МС (метод С): 414 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,19 мин (чистота: 99,9%).

Пример 72. 4-{5-[5 -Циклопентил-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил) пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, двумя идентичными реакциями, объединяли реакционные смеси для обработки, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 21 (83 мг; 0,3 ммоль) и Ы'-гидроксиизоникотинимидамид (Р1госЬет, 41 мг; 0,36 ммоль), с получением соединения примера 72 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1э, 400 МГц) δ 8,83 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 8,07-8,02 (2Н, м), 7,68-7,61 (1Н, м), 7,57-7,50 (1Н, м), 7,45-7,33 (2Н, м), 3,21 (1Н, квинтет, 1=9,1 Гц), 2,22-2,09 (2Н, м), 2,06-1,92 (4Н, м), 1,73-1,65 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 377 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,93 мин (чистота: 97,7%).

Пример 73. 4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} бензамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 27 (132 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 73 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСОШ₆, 400 МГц) δ 8,76 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 8,16 (1Н, с), 8,14-8,01 (3Н, м), 7,92 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,77-7,69 (1Н, м), 7,66-7,45 (5Н, м). ЖХ/МС (метод С): 428 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,02 мин (чистота: 94,6%).

Пример 74. трет-Бутил (4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)карбамат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в

- 80 020887 качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 28 (195 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 74 в виде твердого вещества не совсем белого цвета (316 мг; 92%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 8,06 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,41-7,33 (4Н, м), 7,22-7,15 (1Н, м), 4,92 (1Н, с), 4,39 (2Н, д, 1=6,1 Гц), 1,47 (9Н, с). ЖХ/МС (метод С): 514 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,63 мин (чистота: 97,6%).

Пример 75. 3-{ 5-[5-Бензил-1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 24 (178 мг; 0,6 ммоль) и Ν'гидроксиникотинимидамид (Тудег, 98 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 75 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 9,41 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,78 (1Н, дд, 1=4,9, 1,7 Гц), 8,46 (1Н, дт, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,61-7,54 (1Н, м), 7,48-7,44 (1Н, м), 7,33-7,26 (1Н, м), 7,28-7,19 (2Н, м), 7,15-7,09 (3Н, м), 6,90-6,85 (2Н, м), 4,56 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 399 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,67 мин (чистота: 97,6%).

Пример 76. 4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -(метоксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил} бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (150 мг; 0,6 ммоль) и промежуточное соединение 29 (155 мг; 0,72 ммоль) с получением соединения примера 76 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 400 МГц) δ 8,41-8,35 (2Н, м), 8,12-8,08 (2Н, м), 7,89-7,78 (2Н, м), 7,71-7,65 (1Н, м), 7,62 (2Н, с), 7,56 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 4,99 (2Н, с), 3,23 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 431 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,14 мин (чистота: 94,1%).

Пример 77. 5-[5-Циклопентил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-(2,5-дифторфенил)-1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, двумя идентичными реакциями, реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 21 (83 мг; 0,3 ммоль) и 2,5-дифтор-№гидроксибензимидамид (РКО-Р1иогосНеш1са1, 62 мг; 0,36 ммоль). Остаток очищали флэшхроматографией на колонке Вю!а§е 12+М, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс. Остаток растирали в изопропаноле и сушили с получением соединения примера 77 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 7,93-7,87 (1Н, м), 7,67-7,61 (1Н, м), 7,56-7,51 (1Н, м), 7,43-7,33 (2Н, м), 7,27-7,18 (2Н, м), 3,19 (1Н, квинтет, 1=9,3 Гц), 2,25-2,07 (2Н, м), 2,061,89 (4Н, м), 1,73-1,58 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 412 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,57 мин (чистота: 97,1%).

Пример 78. 5-[5 -Циклопентил-1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3 -(2-фторфенил)-1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, двумя идентичными реакциями, реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 21 (83 мг; 0,3 ммоль) и промежуточное соединение 4 (46 мг; 0,36 ммоль) с получением соединения примера 78 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СПС1₃, 400 МГц) δ 8,20 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 7,67-7,59 (1Н, м), 7,57-7,49 (2Н,

- 81 020887

м), 7,44-7,23 (4Н, м), 3,18 (1Н, квинтет, 1=8,8 Гц), 2,25-2,10 (2Н, м), 2,09-1,88 (4Н, м), 1,71-1,59 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 394 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,53 мин (чистота: 99,1%).

Пример 79. 3-{5-[5-Циклопентил-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, двумя идентичными реакциями, реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 21 (83 мг; 0,3 ммоль) и Ν'гидроксиникотинимидамид (Тудег, 41 мг; 0,36 ммоль), с получением соединения примера 79 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 9,41 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,78 (1Н, дд, 1=4,9, 1,7 Гц), 8,47 (1Н, дт, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,68-7,61 (1Н, м), 7,56-7,51 (1Н, м), 7,48 (1Н, дд, 1=8,0, 4,9 Гц), 7,45-7,32 (2Н, м), 3,21 (1Н, квинтет, 1=9,2 Гц), 2,28-2,10 (2Н, м), 2,09-1,87 (4Н, м), 1,74-1,60 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 377 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,10 мин (чистота: 96,9%).

Пример 80. 1 -(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)метанамина хлоргидрат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 55, стадия 2, но в качестве исходного материала использовали пример 74 (128 мг; 0,245 ммоль) с получением соединения примера 80 в виде твердого вещества не совсем белого цвета (95,2 мг; 84%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-66, 400 МГц) δ 8,82 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 8,70 (3Н, ушир.с), 8,04 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,95-7,88 (1Н, м), 7,78-7,70 (5Н, м), 7,56-7,48 (2Н, м), 4,14 (2Н, д, 1=6,3 Гц). ЖХ/МС (метод С): 414 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,30 мин (чистота: 97,4%).

Пример 81. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } фенил)метанамин

Стадия 1. трет-Бутил 4-(5-(1 -(2-фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бензилкарбамат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (150 мг; 0,597 ммоль) и промежуточное соединение 28 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СИСЬ, 400 МГц) δ 8,17 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,66-7,58 (2Н, м), 7,46-7,30 (4Н, м), 4,99 (2Н, с), 4,94 (1Н, с), 4,41 (2Н, д, 1=6,1 Гц), 3,30 (3Н, с), 1,48 (9Н, с). ЖХ/МС (метод С): 481 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,85 мин (чистота: 99,1%).

Стадия 2. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -(метоксиметил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил} фенил)метанамин.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 55, стадия 2, но в качестве исходного материала использовали трет-бутил (фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бензилкарбамат (103 мг; 0,214 ммоль), синтезированный на стадии 1, с получением соединения примера 81 в виде твердого вещества белого цвета (73 мг; 81%). ¹НЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,18 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,66-7,58 (2Н, м), 7,47 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 7,44-7,32 (2Н, м), 5,03-4,94 (2Н, м), 3,97 (2Н, с), 3,30 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 381 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,34 мин (чистота: 95,5%).

Пример 82. 4-(1-(2-Фторфенил)-4-{3-[3-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}1Н-1,2,3 -триазол-5-ил)пиридин

- 82 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 3((1Н-имидазол-1-ил)метил)-Ы'-гидроксибензимидамид (Аигога, 160 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 82 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,748,71 (2Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,97 (1Н, с), 7,64-7,53 (3Н, м), 7,49 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,40-7,32 (3Н, м), 7,30-7,23 (1Н, м), 7,19 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 7,12 (1Н, с), 6,93 (1Н, с), 5,19 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 465 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,40 мин (чистота: 98,6%).

Пример 83. 4-{1 -(2-Фторфенил) -4- [3 -(3 -фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 3фтор-Ы'-гидроксибензимидамид (Гудел, 114 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 83 в виде твердого вещества белого цвета (211 мг; 78%). Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,72 (2Н, м), 7,89 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,79 (1Н, дт, 1=9,5, 2,0 Гц), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,50-7,43 (1Н, м), 7,40-7,34 (3Н, м), 7,28-7,16 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 403 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,92 мин (чистота: 98,8%).

Пример 84. 2-(1 -(2-Фторфенил)-4-{3-[3-(метилсульфонил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил} -1Н-1,2,3триазол-5-ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 53 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 40 (157 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 84 в виде твердого вещества зеленого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСОЛ, 400 МГц) δ 8,59-8,55 (1Н, м), 8,55-8,49 (1Н, м), 8,39-8,34 (1Н, м), 8,24-8,19 (1Н, м), 8,15-8,11 (1Н, м), 8,09-8,02 (1Н, м), 7,98-7,90 (1Н, м), 7,83-7,75 (1Н, м), 7,737,65 (1Н, м), 7,60-7,53 (1Н, м), 7,53-7,43 (2Н, м), 3,36 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 463 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,64 мин (чистота: 99,5%).

Пример 85. 5 - [5-Циклопропил-1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил] -3 -(2-фторфенил)-1,2,4оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, двумя идентичными реакциями, реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 22 (74 мг; 0,3 ммоль) и промежуточное соединение 4 (46 мг; 0,36 ммоль). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 85 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,27-8,20 (1Н, м), 7,667,50 (3Н, м), 7,43-7,22 (4Н, м), 2,12-2,04 (1Н, м), 1,11-1,01 (2Н, м), 0,94-0,86 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 366 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,16 мин (чистота: 99,7%).

Пример 86. 2-(1 -(2-Фторфенил)-4-{ 3-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-5 ил}-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 53 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 41 (160 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 86 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) 6 8,76 (1Н, с), 8,56 (1Н, м, 1=4,8 Гц),

- 83 020887

8,12-8,04 (3Н, м), 7,98 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,91 (1Н, с), 7,80-7,53 (5Н, м), 7,53-7,41 (2Н, м), 5,59 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 466 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,44 мин (чистота: 98,5%).

Пример 87. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}-1Н-индазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 47, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (178 мг; 0,71 ммоль) и промежуточное соединение 30 (123 мг; 0,71 ммоль) с получением соединения примера 87 в виде твердого вещества красного цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-άβ, 400 МГц) δ 13,46 (1Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,34 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,91-7,76 (3Н, м), 7,68 (1Н, т, 1=9,4 Гц), 7,57 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 5,02 (2Н, с), 3,37-3,08 (3Н, м). ЖХ/МС (метод С): 392 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,55 мин (чистота: 92,3%).

Пример 88. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(3-фурил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5-ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 42 (93 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 88 в виде твердого вещества белого цвета. ‘Н-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,72-8,69 (2Н, м), 8,12-8,11 (1Н, м), 7,64-7,52 (3Н, м), 7,37 (1Н, 1=7,8 Гц), 7,34-7,31 (2Н, м), 7,21-7,14 (1Н, м), 6,92-6,89 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 375 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,55 мин (чистота: 99,3%).

Пример 89. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(2-фурил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5-ил} пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ыгидроксифуран-2-карбоксамидин (Тудег, 93 мг; 0,74 ммоль). Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Β^о!аде 25+δ, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, с получением соединения примера 89 в виде твердого вещества белого цвета. ‘Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,72-8,69 (2Н, м), 7,63-7,53 (3Н, м), 7,37 (1Н, т, 1=7,8 Гц), 7,34-7,32 (2Н, м), 7,20-7,15 (2Н, м), 6,58 (1Н, дд, 1=3,5, 1,8 Гц). ЖХ/МС (метод С): 375 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,51 мин (чистота: 99,2%).

Пример 90: 4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}- 1Н -индол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (75 мг; 0,3 ммоль) и промежуточное соединение 43 (63 мг; 0,36 ммоль) с получением соединения примера 90 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ‘Н-ЯМР: (ДМСО^₆, 400 МГц) δ 11,59 (1Н, ушир.с), 8,00 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 7,88 (1Н, тд, 1=7,7, 1,7 Гц), 7,85-7,78 (1Н, м), 7,75-7,64 (2Н, м), 7,64 (1Н, т, 1=2,8 Гц), 7,57 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,36 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,16-7,13 (1Н, м), 5,02 (2Н, с, 2Н, с), 3,25 (3Н, с). ЖХ/МС (Метод С): 391 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,57 мин (чистота: 95,8%).

Пример 91. 1-[4-[3 -(2,5-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-5ил]-Ы,Ы-диметилметанамин

- 84 020887

Стадия 1. 5-(5 -(Бромметил)-1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил) -3 -(2,5 -дифторфенил)-1,2,4оксадиазол.

К раствору примера 2 (314 мг; 0,879 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавляли перекись бензоила (21 мг; 0,088 ммоль) и Ν-бромсукцинамид (343 мг; 1,93 ммоль).

Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов, растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!а§е 25+Μ, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества ИЮАс, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (352 мг; 91%). Ή-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 7,95-7,88 (1Н, м), 7,72-7,63 (2Н, м), 7,49-7,36 (2Н, м), 7,28-7,21 (2Н, м), 4,90 (2Н, с).

Стадия 2. 1 -(4-(3 -(2,5 - Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-5 ил)-N,N-диметилметанамин.

К раствору 5 -(5 -(бромметил)-1 -(2-фторфенил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил) -3 -(2,5 -дифторфенил)-1,2,4оксадиазола, полученного на стадии 1, (100 мг; 0,23 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли хлоргидрат диметиламина (37 мг; 0,459 ммоль) и карбонат калия (76,2 мг; 0,76 ммоль), и смесь нагревали в запаянной трубке при 60°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ^СΜ (3x20 мл), объединенные органические слои сушили (Μ§δΟ₄), и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 91 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 7,96-7,90 (1Н, м), 7,64-7,55 (2Н, м), 7,40-7,29 (2Н, м), 7,28-7,20 (2Н, м), 3,98 (2Н, с), 2,11 (6Н, с). ЖХ/МС (метод С): 401 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,61 мин (чистота: 99,8%).

Пример 92. 3 -(2,5-Дифторфенил)-5 -[ 1 -(2-фторфенил)-5-(пирролидин-1 -илметил)- 1Н-1,2,3-триазол4-ил] -1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 91, но используя пирролидин на стадии 2 (32,7 мг; 0,46 ммоль), с получением соединения примера 92 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 7,96-7,91 (1Н, м), 7,62-7,53 (2Н, м), 7,387,30 (2Н, м), 7,27-7,21 (2Н, м), 4,21 (2Н, с), 2,43-2,31 (4Н, м), 1,58-1,53 (4Н, м). ЖХ/МС (метод С): 427 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,59 мин (чистота: 97,4%).

Пример 93. 3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -(метоксиметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 49, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (75 мг; 0,3 ммоль) и промежуточное соединение 44 (77 мг; 0,36 ммоль) с получением соединения примера 93 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-йб, 400 МГц) δ 8,61 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,92-7,77 (3Н, м), 7,73-7,62 (3Н, м), 7,57 (1Н, I, 1=7,8 Гц), 4,99 (2Н, с), 3,23 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 431 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,45 мин (чистота: 99,3%).

Пример 94. 1-(3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)-N,N-диметилметанамин

Стадия 1. 3-(5-(1 -(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)- 1Е-1,2,3-триазол-4-ил) -1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензальдегид.

- 85 020887

К раствору оксалилхлорида (1,83 мл, 3,67 ммоль, 2 М В ЭСМ) в ЭСМ (75 мл) при -78°С добавляли ДМСО (780 мкл, 11 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин. К указанной смеси добавляли шприцом суспензию соединения примера 111 (1,52 г; 3,67 ммоль) в ЭСМ (30 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Триэтиламин (2,224 г; 22 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл). Водный слой экстагировали ЭСМ (3x150 мл), и объединенные органические слои сушили (ΜдδΟ₄), растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!аде 25+М, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, в результате получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,34 г; 88%). ¹Н-ЯМР: (ДМСО-^6, 400 МГц) δ 10,17 (1Н, с), 8,77 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 8,54-8,50 (1Н, м), 8,31 (1Н, дт, 1=7,7, 1,44 Гц), 8,18 (1Н, дт, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,96-7,82 (2Н, м), 7,77-7,70 (1Н, м), 7,63 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,59-7,48 (2Н, м).

Стадия 2. 1-(3 -(5-( 1 -(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)фенил)-Ы,Ы-диметилметанамин.

К раствору 3 -(5-( 1 -(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензальдегида, полученного на стадии 1, (100 мг; 0,24 ммоль) в МеОН (3,0 мл) и ОСМ (1,0 мл) добавляли хлоргидрат диметиламина (39,5 мг; 0,48 ммоль) и уксусную кислоту (75 мкл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь обрабатывали цианоборгидридом натрия (17 мг, 0,27 ммоль), перемешивали в течение 16 ч, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 94 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,97 (1Н, с), 7,93-7,84 (2Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,58-7,47 (4Н, м), 3,51 (2Н, с), 2,21 (6Н, с). ЖХ/МС (метод С): 442 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) I! 2,16 мин (чистота: 99,7%).

Пример 95. 4-[1-(2-Фторфенил)-4-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ы'гидроксибензимидамид (Аро11о, 101 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 95 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЦС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,70 (2Н, м), 8,11-8,08 (2Н, м), 7,63-7,45 (5Н, м), 7,39-7,34 (3Н, м), 7,22-7,15 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 385 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) I! 3,69 мин (чистота: 98,8%).

Пример 96. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 4фтор-Ы'-гидроксибензимидамид (Аро11о, 114 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 96 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,70 (2Н, м), 8,12-8,06 (2Н, м), 7,657,51 (2Н, м), 7,40-7,33 (3Н, м), 7,22-7,14 (3Н, м). ЖХ/МС (метод С): 403 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) I! 3,73 мин (чистота: 99,0%).

Пример 97. 4-[4-[3-(3,4-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1 -(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 3,4дифтор-Ы'-гидроксибензимидамид (ЛО-Р1иогосЬет1са1, 127 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 97 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,75-8,71 (2Н, м), 7,957,83 (2Н, м), 7,64-7,51 (2Н, м), 7,40-7,23 (4Н, м), 7,23-7,14 (1Н, м).

ЖХ/МС (метод С): 421 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) I! 3,81 мин (чистота: 99,2%).

- 86 020887

Пример 98. 4-(4- {5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)морфолин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ν'гидрокси-4-(морфолинометил)бензимидамид (Аигога, 174 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 98 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,69 (2Н, м), 8,05 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,64-7,51 (2Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,40-7,34 (3Н, м), 7,23-7,15 (1Н, м), 3,72 (4Н, т, 1=4,5 Гц), 3,56 (2Н, с), 2,47 (4Н, т, 1=4,5 Гц). ЖХ/МС (метод С): 484 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,19 мин (чистота: 99,4%).

Пример 99. 4-[4-[3-(2,6-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 5 (127 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 99 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,70-8,67 (2Н, м), 7,63-7,45 (3Н, м), 7,40-7,34 (3Н, м), 7,23-7,15 (1Н, м), 7,11-7,01 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 421 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,55 мин (чистота: 98,2%).

Пример 100. 4-[4- [3 -(3 -Бромфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] -1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 3бром-№-гидроксибензимидамид (Епатте, 158 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 100 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,73 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 8,27 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 8,02 (1Н, дт, 1=7,8, 1,3 Гц), 7,67-7,52 (3Н, м), 7,40-7,34 (4Н, м), 7,23-7,14 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 463 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 4,02 мин (чистота: 98,4%).

Пример 101. 4- [4-[3 -(2,3-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 2,3дифтор-№-гидроксибензимидамид (ЖП-Р1иогосНет1са1, 127 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 101 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,73-8,71 (2Н, м), 7,877,82 (1Н, м), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,39-7,30 (4Н, м), 7,27-7,16 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 421 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,60 мин (чистота: 98,3%).

Пример 102. 4-[4-[3-(3,5-Дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-5ил]пиридин

- 87 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 3,5дифтор-№-гидроксибензимидамид (ЖО-Р1иогосНеш1са1, 127 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 102 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,75-8,72 (2Н, м), 7,667,54 (4Н, м), 7,40-7,32 (3Н, м), 7,22-7,15 (1Н, м), 6,97 (1Н, тт, 1=8,7, 2,4 Гц). ЖХ/МС (метод С): 421 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,74 мин (чистота: 98,5%).

Пример 103. 4-(1 -(2-Фторфенил] -4-{3- [3 -(трифторметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-5 -ил} -1Н-1,2,3триазол-5 -ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ν'гидрокси-3-(трифторметил)бензимидамид (ЖО-Р1иогсНеш1са1, 151 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 103 в виде твердого вещества белого цвета (246 мг; 81%). ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,75-8,72 (2Н, м), 8,40 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,66-7,53 (3Н, м), 7,40-7,33 (3Н, м), 7,22-7,15 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 453 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,88 мин (чистота: 97,8%).

Пример 104. 4-{1 -(2-Фторфенил)-4-[3 -(3 -метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил]- 1Н-1,2,3-триазол-5 ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ν'гидрокси-3-метилбензимидамид (110 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 104 в виде твердого вещества белого цвета (249 мг; 93%). ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,95 (1Н, с), 7,89 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,40-7,31 (5Н, м), 7,21-7,14 (1Н, м), 2,43 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 399 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,99 мин (чистота: 99,8%).

Пример 105. 7-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 108, но в качестве исходного материала использовали промежуточное соединение 37 (140 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 105 в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,69 (2Н, м), 7,87-7,81 (1Н, м), 7,79 (1Н, с), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,39-7,33 (3Н, м), 7,23-7,15 (2Н, м), 4,08 (2Н, с), 3,17 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 2,86 (2Н, т, 1=5,9 Гц). ЖХ/МС (метод С): 440 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 99,10%).

Пример 106. 5-{5-{1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} 1, 3 -дигидро-2Н-индол-2 -он

В сосуде для СВЧ-прибора, промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) суспендировали в толуоле (2 мл) и ДМФ (2 мл), и промежуточное соединение 45 (141 мг; 0,74 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (123 мг; 0,74 ммоль). Сосуд для СВЧ-прибора герметично закрывали, и суспензию нагревали до 180°С в течение 20 мин в СВЧ-приборе. Толуол удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 106 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ‘Н-ЯМР: (СПС1,, 400 МГц) δ 8,74-8,71 (2Н, м), 8,00 (1Н, д, .1=8,2 Гц), 7,97 (1Н, с), 7,64-7,55 (3Н, м), 7,39-7,33 (3Н, м), 7,21-7,15 (1Н, м), 6,96 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 3,61 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 440 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,90 мин (чистота: 98,9%).

- 88 020887

Пример 107. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (450 мг; 1,442 ммоль), Ν'гидрокси-4-метилбензимидамид (АШпсй, 237 мг; 1,58 ммоль) и карбонат калия (218 мг; 1,58 ммоль) с получением соединения примера 107 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,71 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,64-7,49 (2Н, м), 7,39-7,34 (3Н, м), 7,33-7,26 (2Н, м), 7,25-7,15 (1Н, м), 2,42 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 399 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,83 мин (чистота: 98,4%).

Пример 108. (4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} фенил)метанол

В сосуде для СВЧ-прибора, промежуточное соединение 17 (661 мг; 2,12 ммоль) суспендировали в толуоле (3 мл) и ДМФ (2 мл), промежуточное соединение 32 (352 мг; 2,12 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (321 мг; 2,33 ммоль). Сосуд для СВЧ-прибора герметично закрывали, и суспензию нагревали до 180°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в изопропанол (5 мл) и воду (5 мл). Объем снижали путем удаления растворителя в вакууме до образования осадка, и твердое вещество собирали фильтрованием и промывали изопропанолом (3x10 мл) с получением соединения примера 108 в виде твердого вещества белого цвета.

’Н-ЯМР: (СОС1_3> 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 8,12-8,06 (2Н, м), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,527,48 (2Н, м), 7,38-7,35 (3Н, м), 7,19 (1Н, ддд, 1=9,7, 8,4, 1,3 Гц), 4,79 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 415 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,03 мин (чистота: 95,8%).

Пример 109. 4-(1-(2-Фторфенил)-4-{3-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,3триазол-5 -ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ν'гидрокси-4-(трифторметил)бензимидамид (Аро11о; 151 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 109 в виде твердого вещества белого цвета (252 мг; 83%). Ή-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,75-8,71 (2Н, м), 8,23 (2Н, д, 1=8,08 Гц), 7,76 (2Н, д, 1=8,10 Гц), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,40-7,33 (3Н, м), 7,19 (1Н, 1=9,08 Гц); ЖХ/МС (метод С): 453 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,98 мин (чистота: 99,7%).

Пример 110. 4-[4-{3-[4-(1,3-Диоксолан-2-ил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3триазол-5-ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 4(1,3-диоксолан-2-ил)-№-гидроксибензимидамид (ΛδΟΣ; 154 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 110 в виде твердого вещества белого цвета (232 мг; 76%). Ή-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,73-8,70 (2Н, м), 8,12 (2Н, д, 1=8,12 Гц), 7,64-7,51 (4Н, м), 7,40-7,33 (3Н, м), 7,19 (1Н, 1, 1=9,10 Гц), 5,88 (1Н, с), 4,17-4,04 (4Н, м) ; ЖХ/МС (Метод С): 457 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,51 мин (чистота: 99,3%).

Пример 111. (3-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}фенил)метанол

- 89 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 108, но в качестве исходного материала использовали промежуточное соединение 33 (352 мг; 2,12 ммоль) с получением соединения примера 111 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,70 (2Н, м), 8,12 (1Н, с), 8,05-7,95 (1Н, м), 7,65-7,44 (4Н, м), 7,42-7,31 (3Н, м), 7,18 (1Н, т, 1=9,1 Гц),

4,78 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 415 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,07 мин (чистота: 95,9%).

Пример 112. 1-Циклопропил-Ы-{[4-[3-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-(2-фторфенил)1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил]метил}метанамин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 91, но используя циклопропилметиламин на стадии 2, (134 мг; 1,71 ммоль), с получением соединения примера 112 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 7,91-7,85 (1Н, м), 7,69-7,61 (2Н, м), 7,45-7,34 (2Н, м), 7,28-7,25 (2Н, м), 4,23 (2Н, с), 2,33 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 0,82-0,73 (1Н, м), 0,42-0,36 (2Н, м), 0,00-ттиз 0,06 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 427 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,37 мин (чистота:

96,2%).

Пример 113. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)азетидин-3 -карбоновая кислота

'ОН

Стадия 1. 4-(5-( 1 -(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил) бензальдегид.

К раствору оксалилхлорида (0,121 мл, 0,241 ммоль, 2 М В ЭСМ) в ЭСМ (5 мл) при -78°С добавляли ДМСО (51 мкл, 0,724 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин. К данной смеси добавляли шприцом суспензию соединения примера 108 (100 мг; 0,241 ммоль) в ЭСМ (2 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Триэтиламин (146 мг; 1,45 ммоль) добавляли, и образованную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) добавляли. Водный слой экстрагировали ЭСМ (3x10 мл), и объединенные органические слои сушили (МдδО₄), растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!аде 25+δ, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Ε!ОАс, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (97 мг; 96%). ¹Н-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 10,10 (1Н, с), 8,74 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 8,28 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 8,03-7,98 (2Н, м), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,40-7,34 (3Н, м), 7,22-7,16 (1Н, м).

Стадия 2. 1 -(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} бензил)азетидин-3 -карбоновая кислота.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, стадия 2, но в качестве исходных материалов использовали 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, полученный на стадии 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и азетидин-3-карбоновую кислоту (49 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 113 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-ά^ 400 МГц) δ 8,76 (2Н, д, ά=4,9 Гц), 8,00 (2Н, д, ά=7,8 Гц), 7,91 (1Н, т, >7,7 Гц), 7,82-7,64 (1Н, м), 7,67-7,53 (4Н, м), 7,52 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 4,01 (3Н, с), 3,76 (2Н, с), 3,65 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 498 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,19 мин (чистота: 95,0%).

Пример 114. Ы-(4-{ 5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)-2-метоксиэтанамин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но в качестве исходных материалов использовали 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113,

- 90 020887 стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 2-метоксиэтанамин (36,4 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 114 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,73-8,69 (2Н, м) , 8,05 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,66-7,52 (2Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,40-7,33 (3Н, м), 7,18 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 3,88 (2Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=5,1 Гц), 3,36 (3Н, с), 2,82 (2Н, т, 1=5,1 Гц). ЖХ/МС (метод С): 472 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,07 мин (чистота: 96,5%).

Пример 115. 11 -(4- {5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но в качестве исходных материалов использовали 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и пиперидин-4-карбоксамид (62,2 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 115 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,788,71 (2Н, м), 7,99-7,87 (3Н, м), 7,77-7,69 (1Н, м), 7,64-7,57 (2Н, м), 7,56-7,47 (4Н, м), 7,22 (1Н, с), 6,73 (1Н, с), 3,55 (2Н, с), 2,84 (2Н, д, 1=10,8 Гц), 2,09 (1Н, т, 1=11,2 Гц), 1,98 (2Н, т, 1=11,4 Гц), 1,73-1,53 (4Н, м). ЖХ/МС (метод С): 525 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,12 мин (чистота: 98,1%).

Пример 116. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил-1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} 1Н-индазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 30 (129 мг; 0,74 ммоль). Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!а§е 25+8, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, с получением соединения примера 116 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 13,37 (1Н, с), 8,73 (2Н, дд, 1=4,56, 1,62 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 7,95 (1Н, дд, 1=8,74, 1,55 Гц), 7,87 (1Н, тд, 1=7,68, 1,70 Гц), 7,72-7,65 (2Н, м), 7,58 (2Н, дд, 1=4,55, 1,63 Гц), 7,51-7,43 (2Н, м). ЖХ/МС (Метод С): 425 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,09 мин (чистота: 93,5%).

Пример 117. 2,6-Дихлор-4-{5-[1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}анилин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 4амино-3,5-дихлор-Ы'-гидроксибензимидамид (Аро11о; 163 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 117 в виде твердого вещества не совсем белого цвета (230 мг; 73%). ¹Н-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,71 (2Н, м), 7,96 (2Н, с), 7,63-7,51 (2Н, м), 7,40-7,32 (3Н, м), 7,21-7,15 (1Н, м), 4,81 (2Н, ущир.с). ЖХ/МС (метод С): 468 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,80 мин (чистота: 99,7%).

Пример 118. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин-2-амин

В сосуде для СВЧ-прибора, суспендировали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) в толуоле (2 мл) и АСЫ (1 мл), и 6-амино-Ы'-гидроксипиридин-3-карбоксимидамид (1. Мей. Сйеш., 2007, 3442-3456; 113 мг; 0,74 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (123 мг; 0,74 ммоль). Сосуд с суспензией для СВЧ-прибора герметично закрывали и нагревали до 180°С в течение 30 мин в СВЧ-приборе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ОСМ и водой. Твердое вещество отделяли фильтрованием и растворяли в 2М водном растворе НС1. Раствор нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСО3, и образованный осадок отделяли фильтрованием, промывали Н₂О и сушили с получением соединения примера 118 в виде твердого вещества не совсем белого

- 91 020887 цвета. ‘Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,74 (2Н, кажущийся д, 6=5,2 Гц), 8,51 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,93-7,86 (2Н, м), 7,77-7,68 (1Н, м), 7,59 (2Н, кажущийся д, 1=5,2 Гц), 7,51 (2Н, кажущийся т, 1=8,5 Гц), 6,72 (2Н, ушир.с)1 6,60 (1Н, д, 1=8,8 Гц).

ЖХ/МС (метод С): 401 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,14 мин (чистота: 97,6%).

Пример 119. 2-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиразин

а.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (105 мг; 0,34 ммоль) и Ы'гидроксипиразин-2-карбоксимидамид (Е1иогосЬет; 51 мг; 0,37 ммоль) с получением соединения примера 119 в виде твердого вещества не совсем белого цвета (96 мг; 73%). ‘Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 9,33 (1Н, д, 1=1,4 Гц), 8,78-8,72 (4Н, м), 7,65-7,54 (2Н, м), 7,40-7,33 (3Н, м), 7,23-7,17 (1Н, м). ЖХ/МС (Метод С): 387 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,83 мин (чистота: 95,2%).

Пример 120. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} 2-(трифторметил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (105 мг; 0,34 ммоль) и Ы'гидрокси-6-(трифторметил)никотинимидамид (Е1иогосЬет; 76 мг; 0,37 ммоль) с получением соединения примера 120 в виде твердого вещества белого цвета (134 мг; 87%). ‘Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 9,42 (1Н, с), 8,75-8,72 (2Н, м), 8,57 (1Н, дд, 1=8,2, 2,0 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,64-7,54 (2Н, м), 7,42-7,32 (3Н, м), 7,23-7,16 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 454 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,69 мин (чистота: 99,4%).

Пример 121. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ы'гидрокси-2-метилбензимидамид (Епатте, 111 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 121 в виде твердого вещества белого цвета (213 мг; 80%). ‘Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,73-8,67 (2Н, м), 8,01 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,44-7,28 (6Н, м), 7,23-7,12 (1Н, м), 2,62 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 399 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,81 мин (чистота: 99,1%).

Пример 122. 4-[4-[3-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-1-(2-фторфенил)-1Н-1,2,3триазол-5-ил]пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 46 (111 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 122 в виде твердого вещества белого цвета. ‘Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,73-8,68 (2Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=9,0, 3,2 Гц), 7,637,51 (2Н, м), 7,39-7,33 (3Н, м), 7,22-7,15 (2Н, м), 7,00 (1Н, дд, 1=9,1, 4,2 Гц), 3,96 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 433 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,50 мин (чистота: 98,9%).

Пример 123. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}пиридин-2-амин

О'Л \ г^=ы ‘Х, νη₂

- 92 020887

К раствору промежуточного соединения 11 (75 мг; 0,3 ммоль) в безводном АСN (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) (81 мг; 0,42 ммоль) с последующим добавлением 6-амино-N'-гидроксипиридин-3-карбоксимидамида (I. Мей. СНет., 2007, 3442-3456; 50 мг; 0,33 ммоль) в сосуде для СВЧ-прибора. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 15 мин в СВЧ-приборе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в изопропанол (5 мл) и воду (5 мл). Объем снижали путем удаления растворителя в вакууме до образования осадка, и твердое вещество собирали фильтрованием и промывали изопропанолом (3x10 мл) с получением соединения примера 123 в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,70 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,05 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,88-7,77 (2Н, м), 7,71-7,64 (1Н, м), 7,56 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 6,75 (2Н, с), 6,64 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 4,96 (2Н, с), 3,21 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 368 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,23 мин (чистота: 97,4%).

Пример 124. 3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 108, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 34 (118 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 124 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 9,98 (1Н, ушир.с), 8,77-8,73 (2Н, м), 7,94-7,86 (1Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,63-7,59 (2Н, м), 7,51 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,47-7,36 (3Н, м), 7,04-7,00 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 399 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,19 мин (чистота: 98,6%).

Пример 125. 1-(3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)метанамина хлоргидрат

Стадия 1. трет-Бутил (3-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил) бензилкарбамат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 116, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 54 (196 мг; 0,72 ммоль), и выделяли в виде твердого вещества белого цвета. ’Н ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,75-8,71 (2Н, м), 8,04 (1Н, с), 8,01-7,96 (1Н, м), 7,65-7,52 (2Н, м), 7,48-7,42 (2Н, м), 7,41-7,34 (3Н, м), 7,19 (1Н, кажущийся т, 1=9,1 Гц), 4,91 (1Н, ушир.с), 4,40 (2Н, ушир.д, 1=6,0 Гц), 1,48 (9Н, с). ЖХ/МС (метод С): 514 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,74 мин (чистота: 99,7%).

Стадия 2. 1-(3-{5-[1-(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} фенил)метанамина хлоргидрат.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 55, стадия 2, но в качестве исходного материала использовали трет-бутил (3-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензилкарбамат, синтезированный на стадии 1, (190 мг; 0,361 ммоль) с получением соединения примера 125 в виде твердого вещества белого цвета (147 мг; 90%). ’Н ЯМР: (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ 8,85-8,81 (2Н, м), 8,53 (3Н, с), 8,21 (1Н, с), 8,00 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,92 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,81-7,69 (4Н, м), 7,68 (1Н, т, Л 7,7 Гц), 7,56-7,48 (2Н, м), 4,18 (2Н, кв., Э=5,9 Гц). ЖХ/МС (метод С): 414 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,82 мин (чистота: 99,0%).

Пример 126. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} 2-метоксипиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 108, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и Ν'гидрокси-6-метоксиникотинимидамид (Аигога, 123 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 126 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ’Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,78 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,77-8,74 (2Н, м), 8,25 (1Н, дд, 1=8,7, 2,4 Гц), 7,91 (1Н, тд, 1=7,6, 1,7 Гц), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,52 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 3,98 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 416

- 93 020887 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,49 мин (чистота: 95,4%).

Пример 127. N-(4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)бета-аланин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но в качестве исходных материалов использовали 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и β-аланин (43,2 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 127 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,97 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,91 (1Н, тд, 1=7,6, 1,7 Гц), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,58 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,55-7,45 (2Н, м), 3,87 (2Н, с), 2,81-2,68 (2Н, м), 2,39 (2Н, т, 1=6,7 Гц). ЖХ/МС (метод С): 484 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,83 мин (чистота: 99,2%).

Пример 128. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)пиперидин-4-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и пиперидин-4-карбоновую кислоту (62,6 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 128 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 7,97-7,88 (3Н, м), 7,73 (1Н, кв., 1=6,9 Гц), 7,61 (2Н, д, 1=5,4 Гц), 7,55-7,48 (4Н, м), 3,56 (2Н, с),

2,78 (2Н, д, 1=10,9 Гц), 2,27-2,18 (1Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,81 (2Н, м), 1,61 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 526 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,20 мин (чистота: 97,7%).

Пример 129. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)-N-метилметанамин σ'.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль), и хлоргидрат метиламина (32,7 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 129 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,76-8,73 (2Н, м), 7,97-7,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,64-7,49 (6Н, м), 3,76 (2Н, с), 2,31 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 428 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,14 мин (чистота: 98,9%).

Пример 130. Ν-(4-{5-[ 1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил } бензил) -Ν-метилглицин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 2-(метиламино) уксусную кислоту (43,2 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 130 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,76-8,73 (2Н, м), 7,97 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,93-7,88 (1Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,63-7,58 (2Н, м), 7,61-7,47 (4Н, м), 3,78 (2Н, с), 3,26 (2Н, с), 2,32 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 484 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,36 мин (чистота: 98,9%).

Пример 131. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)-N,N-диметилметанамин

- 94 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и хлоргидрат диметиламина (39,5 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 131 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-0₆, 400 МГц) δ 8,62 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,84 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,78 (1Н, тд, 1=7,6, 1,7 Гц), 7,63-7,56 (1Н, м), 7,48 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,42-7,35 (4Н, м), 3,38 (2Н, с), 2,08 (6Н, с). ЖХ/МС (метод С): 442 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,14 мин (чистота: 94,2%).

Пример 132. 2-[(3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)амино]этанола формиат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но в качестве исходных материалов использовали 3-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид (100 мг; 0,24 ммоль) и 2-аминоэтанол (29,6 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 132 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,63-8,60 (2Н, м), 8,13 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 7,82-7,73 (2Н, м), 7,63-7,56 (1Н, м), 7,54-7,36 (6Н, м),

3,78 (2Н, с), 3,42 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 2,56 (2Н, т, 1=5,8 Гц). ЖХ/МС (метод С): 458 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,11 мин (чистота: 97,9%).

Пример 133. 1-(3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)-Ы-метилметанамина формиат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, в качестве исходных материалов используя 3-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид (100 мг; 0,24 ммоль) и хлоргидрат метиламина (32,7 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 133 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО06, 400 МГц) δ 8,74 (2Н, дд, 1=4,49, 1,64 Гц), 8,28 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,92-7,86 (2Н, м), 7,75-7,68 (1Н, м), 7,65-7,55 (3Н, м), 7,50 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 3,93 (2Н, с), 2,40 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 428 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 99,4%).

Пример 134. 1-(3-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил } бензил)пирролидин-3 -ол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, в качестве исходных материалов используя 3-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид (100 мг; 0,24 ммоль) и 3-пирролидинол (32,7 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 134 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО06, 400 МГц) δ 8,76-8,73 (2Н, м), 7,97 (1Н, с), 7,96-7,84 (2Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,59-7,49 (4Н, м), 4,74 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 4,29-4,21 (1Н, м), 3,75-3,63 (2Н, м), 2,75 (1Н, дд, 1=9,6, 6,2 Гц), 2,63 (1Н, кв., 1=7,8 Гц), 2,51-2,45 (1Н, м), 2,36 (1Н, дд, 1=9,6, 3,8 Гц), 2,10-1,99 (1Н, м), 1,64-1,55 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 484 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 97,8%).

Пример 135. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил } бензил)азетидин-3 -ол

- 95 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но в качестве исходных материалов использовали 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол4-ил)-',2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 3-азетидинол (35,4 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 135 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,7, 1,5 Гц), 7,97-7,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,7, 1,6 Гц), 7,57-7,47 (4Н, м), 5,35 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 4,27-4,19 (1Н, м), 3,67 (2Н, с), 3,55 (2Н, дд, 1=7,4, 5,8 Гц), 2,83 (2Н, т, 1=6,6 Гц). ЖХ/МС (метод С): 470 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 98,2%).

Пример 136. 2-[(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)амино]этанол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 2-аминоэтанол (29,6 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 136 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,967,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,57 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,51 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 4,52 (1Н, с), 3,83 (2Н, с), 3,51 (2Н, кв., 1=5,1 Гц), 2,62 (2Н, т, 1=5,8 Гц). ЖХ/МС (метод С): 458 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,10 мин (чистота: 99,9%).

Пример 137. Ν-[-(4- {5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)пиперидин-4-ил] ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и N-(пиперидин-4-ил) ацетамид (69 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 137 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,76-8,73 (2Н, м), 7,96 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,94-7,88 (1Н, м), 7,78-7,68 (2Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,56-7,48 (4Н, м), 3,56 (3Н, м), 2,78 (2Н, д, 1=11,1 Гц), 2,06 (2Н, т, 1=11,3 Гц), 1,81 (3Н, с), 1,73 (2Н, д, 1=12,3 Гц), 1,43 (2Н, т, 1=11,6 Гц). ЖХ/МС (метод С): 539 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 99,9%).

Пример 138. 4-[4-{3 -[4-(Азетидин-1 -илметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1 -(2-фторфенил)-1Н1,2,3 -триазол-5 -ил] пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и хлоргидрат азетидина (45,4 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 138 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,96-7,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,51 (4Н, т, 1=8,1 Гц), 3,67 (2Н, с), 3,22 (4Н, т, 1=6,9 Гц), 2,04 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 454 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,19 мин (чистота: 96,2%).

Пример 139. [1 -(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но в качестве исходных материалов используя 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4- 96 020887 ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 4-гидроксиметилпиперидин (55,9 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 139 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,48, 1,64 Гц), 7,97-7,86 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,55-7,48 (4Н, м), 4,43 (1Н, т, 1=5,3 Гц), 3,55 (2Н, с), 3,28 (2Н, т, 1=5,8 Гц), 2,84 (2Н, д, 1=10,8 Гц), 1,96 (2Н, т, 1=11,3 Гц), 1,66 (2Н, д, 1=12,6 Гц), 1,37 (1Н, д, 1=10,8 Гц), 1,25-1,12 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 512 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,16 мин (чистота: 99,2%).

Пример 140. [1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил} бензил)пиперидин-3 -ил]метанол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 3-гидроксиметилпиперидин (55,9 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 140 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,97-7,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,55-7,48 (4Н, м), 4,40 (1Н, т, 1=5,2 Гц), 3,61-3,48 (2Н, м), 3,34-3,27 (1Н, м), 3,25-3,17 (1Н, м), 2,87 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 2,74 (1Н, д, 1=10, 9 Гц), 1,96 (1Н, т, 1=11,0 Гц), 1,76-1,62 (4Н, м), 1,50 (1Н, д, 1=12,6 Гц), 0,92 (1Н, д, 1=12,3 Гц). ЖХ/МС (метод С): 512 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,16 мин (чистота: 99,3%).

Пример 141. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил)бензил)пиперидин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (49,1 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 141 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,76-8,73 (2Н, м), 7,977,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,52 (4Н, т, 1=8,4 Гц), 4,57 (1Н, д, 1=4,1 Гц), 3,56-3,43 (3Н, м), 2,70 (2Н, д, 1=10,5 Гц), 2,13-2,04 (2Н, м), 1,74 (2Н, д, 1=12,0 Гц), 1,48-1,37 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 498 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 99,9%).

Пример 142. 1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил} бензил)пирролидин-3-

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и 3-пирролидинол (42,3 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 142 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,76-8,73 (2Н, м), 7,97-7,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,62-7,59 (2Н, м), 7,56-7,47 (4Н, м), 4,73 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 4,26-4,20 (1Н, м), 3,72-3,61 (2Н, м), 2,73 (1Н, дд, 1=9,7, 6,2 Гц), 2,63 (1Н, кв., 1=7,8 Гц), 2,49-2,46 (1Н, м), 2,36 (1Н, дд, 1=9,5, 3,7 Гц), 2,09-1,99 (1Н, м), 1,63-1,55 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 484 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 99,9%).

Пример 143. [4-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)морфолин-2-ил метанол

- 97 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и морфолин-2-илметанол (56,8 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 143 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,7, 1,6 Гц), 7,97 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,94-7,87 (1Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,7, 1,6 Гц), 7,58-7,48 (4Н, м), 4,65 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 3,80 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 3,62-3,50 (3Н, м), 3,46-3,39 (2Н, м), 3,34-3,28 (1Н, м), 2,79 (1Н, д, 1=11,1 Гц), 2,66 (1Н, д, 1=11,4 Гц), 2,12 (1Н, тд, 1=11,3, 3,3 Гц), 1,84 (1Н, т, 1=10,4 Гц). ЖХ/МС (метод С): 514 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,12 мин (чистота: 99,9%).

Пример 144. 2-[(4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)(метил)амино]этанол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и Ν-метиламиноэтанол (36,4 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 144 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,77-8,72 (2Н, м), 7,997,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,64-7,58 (2Н, м), 7,58-7,48 (4Н, м), 4,44 (1Н, т, 1=5,4 Гц), 3,62 (2Н, с), 3,56 (2Н, кв., 1=5,9 Гц), 2,49 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 2,21 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 472 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,13 мин (чистота: 99,5%).

Пример 145. Ν-(5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}пиридин-2-ил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 55, стадия 3, но в качестве исходного материала использовали соединение примера 118 (82 мг; 0,21 ммоль) с получением соединения примера 145 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,99-8,95 (1Н, м), 8,73 (2Н, дд, 1=4,7, 1,6 Гц), 8,40-8,31 (2Н, м), 8,09 (1Н, ушир.с), 7,64-7,51 (2Н, м), 7,397,32 (3Н, м), 7,23-7,15 (1Н, м), 2,25 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 443 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод е) К! 3,00 мин (чистота: 99,0%).

Пример 146. Ν- [1-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5 -пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол3-ил}бензил)пиперидин-4-ил]метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (100 мг; 0,24 ммоль) и ^(пиперидин^-ил^етансульфонамид (86,5 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 146 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 8,04 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,44-7,33 (5Н, м), 7,22-7,15 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 3,55 (2Н, с), 3,40-3,31 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 2,82 (2Н, д, 1=11,4 Гц), 2,16 (2Н, т, 1=11,3 Гц), 1,99 (2Н, д, 1=12,5 Гц), 1,66-1,50 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 573 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,33 мин (чистота: 99,2%).

Пример 147. Ν-(3-{5-[1 -(2-Фторфенил-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-2-метоксиэтанамин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, ис- 98 020887 пользуя в качестве исходных материалов 3-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид (100 мг; 0,24 ммоль) и 2-метоксиэтанамин (36,4 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 147 в виде твердого вещества желтого цвета. ‘Н-ЯМР: (ДМСО-ά^ 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,62, 1,58 Гц), 8,05 (1Н, с), 7,95-7,85 (2Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,64-7,49 (6Н, м), 3,90 (2Н, с), 3,47 (2Н, т, 1=5, 6 Гц), 3,29 (3Н, с), 2,76 (2Н, т, 1=5,6 Гц). ЖХ/МС (метод С): 472 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,18 мин (чистота: 94,9%).

Пример 148. 4-[4-{3-[3-(Азетидин-1 -илметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил} -1 -(2-фторфенил)-1Н1,2,3-триазол-5-ил]пиридина формиат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, используя в качестве исходных материалов 3-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид (100 мг; 0,24 ммоль) и хлоргидрат азетидина (45,4 мг; 0,48 ммоль) с получением соединения примера 148 в виде твердого вещества белого цвета. ‘Н ЯМР: (ДМСОά₆, 400 МГц) δ 8,73 (2Н, дд, 1=4,7, 1,7 Гц), 8,47 (1Н, с), 8,07 (2Н, дд, 1=4,9, 2,3 Гц), 7,65-7,50 (4Н, м), 7,397,34 (3Н, м), 7,19 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 4,01 (2Н, с), 3,71 (2Н, т, 1=7,7 Гц), 2,35 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 454 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,16 мин (чистота: 95,1%).

Пример 149. 4-[4- [3 -(2-Бром-5-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] -1 -(2-фторфенил)- 1Н-1,2,3 триазол-5-ил] пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 35 (172 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 149 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ‘Н-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,72-8,67 (2Н, м), 7,72-7,52 (4Н, м), 7,407,34 (3Н, м), 7,21-7,14 (1Н, м), 7,13-7,06 (1Н, м). ЖХ/МС (метод С): 481 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,29 мин (чистота: 98,0%).

Пример 150. 2-(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}фенил)этанол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 47 (172 мг; 0,74 ммоль). Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Β^о!аде 25+δ, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, с получением соединения примера 150 в виде твердого вещества белого цвета. ‘Н-ЯМР: (СОС1₃, 400 МГц) δ 8,738,69 (2Н, м), 8,05 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,65-7,52 (2Н, м), 7,40-7,33 (5Н, м), 7,21-7,14 (1Н, м), 3,92 (2Н, кажущийся кв., 1=6,2 Гц), 2,95 (2Н, т, 1=6,5 Гц), 1,43 (1Н, т, 1=5,8 Гц). ЖХ/МС (метод С): 429 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,17 мин (чистота: 95,6%).

Пример 151. 4-[(1 -(2-Фторфенил)-4-{3-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил} -1Н-1,2,3триазол-5-ил)метил]морфолин

Ы'-Гидрокси-3-(трифторметил)бензимидамид (1КВ-Р1иогосЬет1са1, 45,0 мг; 0,221 ммоль) и карбонат калия (31,9 мг; 0,231 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 50 (70,2 мг; 0,210 ммоль) в толуоле (2 мл), и смесь нагревали при 180°С в течение 1 ч в СВЧ-приборе. Воду (5 мл) добавляли с последующим добавлением ОСМ при интенсивном перемешивании до тех пор, пока весь материал не растворялся. Органический слой отделяли, пропускали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Β^о!аде 12+М, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, и затем препаративной ВЭЖХ с

- 99 020887 получением соединения примера 151 в виде твердого вещества сиреневого цвета. Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 8,48 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,70-7,55 (3Н, м), 7,41-7,31 (2Н, м), 4,12 (2Н, с), 3,37 (4Н, т, 1=4,0 Гц), 2,35 (4Н, т, 1=4,6 Гц). ЖХ/МС (метод С): 475 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) I! 4,25 мин (чистота: 99,82%).

Пример 152. 4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} пиридин-2-амин

В сосуде для СВЧ-прибора, промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) суспендировали в толуоле (2 мл) и АСЫ (1 мл), и промежуточное соединение 48 (187 мг; 0,74 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (123 мг; 0,74 ммоль). Сосуд для СВЧ-прибора с суспензией герметично закрывали и нагревали до 180°С в течение 30 мин в СВЧ-приборе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭСМ и водой. Смесь пропускали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!аде 12+М, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, с получением соединения примера 152 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (СОС13, 400 МГц) δ 8,74-8,71 (2Н, м), 8,22 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,64-7,54 (2Н, м), 7,39 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,387,31 (2Н, м), 7,28 (1Н, дд, 1=5,3, 1,4 Гц), 7,23-7,16 (2Н, м), 4,62 (2Н, ушир.с). ЖХ/МС (метод С): 401 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) I! 2,08 мин (чистота: 98,2%).

Пример 153. 1 -Ацетил-5 -{5-[1 -(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} индолин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходного материала использовали промежуточное соединение 36 (235 мг; 1,07 ммоль) с получением соединения примера 153 в виде твердого вещества желтого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ

8,72 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 8,29 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,98-7,89 (2Н, м), 7,64-7,51 (2Н, м), 7,39-7,33 (3Н, м), 7,21-7,14 (1Н, м), 4,13 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 3,27 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 2,26 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 468 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) I! 3,28 мин (чистота: 98,5%).

Пример 154. 2-Этил-7 -{5-[1 -(2-фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиа-

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но используя в качестве исходных материалов промежуточное соединение 17 (398 мг; 1,27 ммоль) и промежуточное соединение 38 (309 мг; 1,40 ммоль), с получением соединения примера 154 в виде твердого вещества коричневого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,71 (2Н, дд, 1=5,1, 1,3 Гц), 7,87-7,79 (2Н, м), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,39-7,32 (3Н, м), 7,24-7,13 (2Н, м), 3,69 (2Н, с), 2,98 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 2,77 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 2,62 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 1,21 (3Н, т, 1=7,2 Гц). ЖХ/МС (метод С): 468 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Н) I! 22,61 мин (чистота: 93,9%).

Пример 155. 5-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} 1 Н-бензимидазол

Промежуточное соединение 17 (93,7 мг; 0,30 ммоль), промежуточное соединение 51 (55,5 мг; 0,315 ммоль) и карбонат калия (45,6 мг; 0,330 ммоль) суспендировали в смеси толуол: МеСЫ в отношении 1:1 (4 мл), и суспензию нагревали при 180°С в течение 30 мин в СВЧ-приборе. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 155 в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета. Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ 12,81 (1Н, с), 8,77 (2Н, дд, 1=4,8, 1,6 Гц), 8,41

- 100 020887 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,97-7,85 (2Н, м), 7,85-7,67 (2Н, м), 7,64 (2Н, дд, 1=4,8, 1,6 Гц), 7,52 (2Н, т, 1=8,4 Гц). ЖХ/МС (метод С): 425 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,30 мин (чистота: 97,55%).

Пример 156. 5-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}индолина хлоргидрат

К раствору соединения примера 153 (135 мг; 0,289 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли НС1 (2 М, 1 мл), и смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением соединения примера 156 в виде масла пурпурного цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,85 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 7,977,86 (1Н, м), 7,81-7,69 (5Н, м), 7,54-7,47 (2Н, м), 6,95 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 3,65 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 3,13 (2Н, т, 1=8,4 Гц). ЖХ/МС (метод С): 426 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 16,12 мин (чистота: 96,8%).

Пример 157. 6-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} индолин

Стадия 1. 6-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}индолин.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 51, но в качестве исходного материала использовали промежуточное соединение 39 (171 мг; 0,78 ммоль), и выделяли в виде твердого вещества оранжевого цвета. ¹Н-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,92 (1Н, с), 8,74 (2Н, с), 7,77 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,43-7,33 (3Н, м), 7,18 (2Н, м), 4,12 (2Н, с), 3,25 (2Н, с), 2,26 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 468 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 3,37 мин (чистота: 82,2%).

Стадия 2. 6-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} индолин.

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 156, но используя в качестве иходного материала 1-(6-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)индолин-1-ил)этанон, синтезированный на стадии 1, (101 мг; 0,22 ммоль). Растворитель удаляли в вакууме с получением масла пурпурного цвета, которое растворяли в НС1 (1 М, 1 мл) и МеОН (1 мл). Раствор пропускали через 8СХ-колонку, элюируя МеОН (50 мл) с последующей элюцией ΝΙ1₃ (1 М в МеОН, 50 мл). Растворитель удаляли в вакууме из фракций, содержащих продукт, с получением соединения примера 157 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400

МГц) δ 8,74 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 7,90 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,77-7,68 (1Н, м), 7,60 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 7,55-7,41 (2Н, м), 7,24-7,15 (2Н, м), 7,10-6,95 (1Н, м), 5,89 (1Н, с), 3,56-3,44 (2Н, м), 3,01 (2Н, т, 1=8,6 Гц). ЖХ/МС (метод С): 426 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 14,83 мин (чистота: 95,2%).

Пример 158. 1-(4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)пиперидин-3-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и пиперидин-3-карбоновую кислоту (125 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 158 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 12,25 (1Н, ушир.с), 8,75 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,97-7,88 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,57-7,47 (4Н, м), 3,59 (2Н, т, 1=14,7 Гц), 2,85 (1Н, д, 1=11,0 Гц), 2,68 (1Н, д, 1=11,2 Гц), 2,50-2,42 (1Н, м), 2,28-1,95 (2Н, м), 1,84 (1Н, д, 1=12,1 Гц), 1,68 (1Н, дд, 1=12,2, 4,7 Гц), 1,58-1,31 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 526 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,83 мин (чистота: 98,7%).

Пример 159. 1-(4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Ь-пролин

- 101 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и (8)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (111 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 159 в виде не совсем белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 400 МГц) δ 8,77-8,74 (2Н, м), 7,98-7,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,64-7,57 (4Н, м), 7,52 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 4,11 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 3,72 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 3,31 (1Н, дд, 1=8,9, 5,9 Гц), 3,04-2,96 (1Н, м), 2,50 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 2,16-2,07 (1Н, м), 1,94-1,84 (1Н, м), 1,84-1,73 (2Н, м). ЖХ/МС (Метод С): 412 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 15,21 мин (чистота: 95,3%).

Пример 160. 4-{1-(2-Фторфенил)-4-[3-(4-{[(3К)-3-фторпирролидин-1-ил]метил}фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил] -1Н-1,2,3-триазол-5 -ил}пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и (8)-3-фторпирролидин (121 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 160 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,73-8,70 (2Н, м), 8,05 (2Н, д, 1=8,03 Гц), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,47 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,39-7,34 (3Н, м), 7,18 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 5,27-5,08 (1Н, м), 3,72 (2Н, с), 2,92-2,70 (3Н, м), 2,49 (1Н, кв., 1=7,4 Гц), 2,22-2,02 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 486 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,99 мин (чистота: 99,5%).

Пример 161. 4-{1 -(2-Фторфенил)-4-[3-(4-{ [(3К)-3-фторпирролидин-1 -ил]метил}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -1Н-1,2,3-триазол-5 -ил}} пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и 4,4-дифторпиперидин (168 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 161 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 8,05 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,45 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,40-7,34 (3Н, м), 7,22-7,15 (1Н, м), 3,61 (2Н, с), 2,57 (4Н, т, 1=5,4 Гц), 2,07-1,94 (4Н, м). ЖХ/МС (метод С): 518 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 15,55 мин (чистота: 97,6%).

Пример 162. 1 -(4-(5-( 1 -(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил) бензиламино)циклопропанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и 1-аминоциклопропанкарбоновую кислоту (98,1 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 162 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-д₆, 400 МГц) δ 8,75 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,95-7,87 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,61 (2Н, дд, 1=4,5, 1,7 Гц), 7,56-7,47 (4Н, м), 3,95 (2Н, с), 1,18-1,14 (2Н, м), 0,96-0,92 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 498 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,70 мин (чистота: 98,6%).

Пример 163. (цис)-4-(4-(5-(1-(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензиламино)циклогексанкарбоновая кислота

- 102 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и 4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (138 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 163 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,778,72 (2Н, м), 7,97-7,86 (3Н, м), 7,77-7,69 (1Н, м), 7,65-7,48 (6Н, м), 3,84 (2Н, с), 2,41-2,33 (1Н, м), 2,20-2,10 (1Н, м), 2,03-1,85 (4Н, м), 1,36-1,24 (2Н, м), 1,17-1,01 (2Н, м). ЖХ/МС (метод С): 540 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 11,38 мин (чистота: 85,6%).

Пример 164. Ν-(4- {5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)циклопропанамина формиат

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и циклопропиламин (56,4 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 164 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,6, 1,7 Гц), 8,27 (1Н, с), 8,04 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,65-7,52 (2Н, м), 7,46-7,33 (4Н, м), 7,22-7,13 (1Н, м), 3,95 (2Н, с), 2,252,18 (1Н, м), 0,58-0,48 (4Н, м). ЖХ/МС (метод С): 454 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,79 мин (чистота: 93,0%).

Пример 165. Ν-(4- {5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)пропан-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и изопропиламин (57,3 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 165 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 8,05 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,64-7,53 (2Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,39-7,34 (3Н, м), 7,22-7,16 (1Н, м), 3,86 (2Н, с), 2,92-2,85 (1Н, м), 1,12 (6Н, д, 1=6,3 Гц). ЖХ/МС (метод С): 456 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 11,31 мин (чистота: 91,3%).

Пример 166. Ν-(4-(5-( 1 -(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и 2-метокси-N-метилэтанамин (86,3 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 166 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,74-8,69 (2Н, м), 8,04 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,65-7,52 (2Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,37 (3Н, т, 1=5,5 Гц), 7,18 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 3,62 (2Н, с), 3,53 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,35 (3Н, с), 2,63 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 2,29 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 486 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 15,20 мин (чистота: 96,4%).

Пример 167. 4-{1 -(2-Фторфенил)-4-[3 -(4- {[(3 8)-3-фторпирролидин-1 -ил]метил}фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но

- 103 020887 используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и (К)-3-фторпирролидин (121 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 167 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,72 (2Н, дд, 1=4,6, 1,6 Гц), 8,05 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,47 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,40-7,33 (3Н, м), 7,19 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 5,25-5,11 (1Н, м), 3,72 (2Н, с), 2,92-2,69 (3Н, м), 2,53-2,45 (1Н, м), 2,24-1,99 (2Н, м). ЖХ/МС (метод с): 486 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 14,98 мин (чистота: 95,7%).

Пример 168. (транс)-4-(4-(5-( 1 -(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил) бензиламино)циклогексанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и 4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (138 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 168 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,768,73 (2Н, м), 7,95-7,88 (3Н, м), 7,76-7,69 (1Н, м), 7,64-7,49 (6Н, м), 3,81 (2Н, с), 2,58 (1Н, д, 1=5, 6 Гц), 2,35 (1Н, д, 1=6,4 Гц), 1,96-1,85 (2Н, м), 1,60 (2Н, т, 1=10,0 Гц), 1,53-1,44 (4Н, м). ЖХ/МС (метод С): 540 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 11,49 мин (чистота: 93,8%).

Пример 169. (1 δ,3К)-3-(4-(5-( 1 -(2-Фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бензиламино)циклопентанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и (1К^)-3-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (125 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 169 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР: (ДМСО-б₆, 400 МГц) δ 8,76-8,71 (2Н, м), 7,98 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,93-7,85 (1Н, м), 7,76-7,68 (1Н, м), 7,64-7,58 (4Н, м), 7,537,46 (2Н, м), 3,97 (1Н, д, 1=13,8 Гц), 3,89 (1Н, д, 1=13,8 Гц), 3,27 (1Н, т, 1=4,8 Гц), 2,76-2,67 (1Н, м), 1,941,73 (6Н, м). ЖХ/МС (метод С): 524 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,86 мин (чистота: 96,2%).

Пример 170. 4-(1-(2-Фторфенил)-4-{3-[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин

В сосуде для СВЧ-прибора, промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) суспендировали в толуоле (2 мл) и ДМФ (2 мл), и 4-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-№-гидроксибензимидамид (Аигога, 160 мг; 0,74 ммоль) добавляли с последующим добавлением карбоната калия (123 мг; 0,74 ммоль). Сосуд для СВЧ-прибора с суспензией герметично закрывали и нагревали до 180°С в течение 45 мин в СВЧприборе. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭСМ и водой. Смесь пропускали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель упаривали с получением твердого вещества, которое растирали в изопропаноле. Твердое вещество сушили с получением соединения примера 170 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ 8,72-8,69 (2Н, м), 8,09 (2Н, д, 1=8,2 Гц), 7,64-7,52 (3Н, м), 7,40-7,32 (3Н, м), 7,29-7,23 (2Н, м), 7,22-7,15 (1Н, м), 7,12 (1Н, с), 6,93 (1Н, т, 1=1,3 Гц), 5,20 (2Н, с). ЖХ/МС (Метод С): 465 (М+Н)+. ВЭЖХ (Метод Р) К! 2,90 мин (чистота: 98,0%).

Пример 171. 4-(1 -(2-Фторфенил)-4-{ 3 - [4-( 1 Н-пиразол-1 -илметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н1,2,3-триазол-5-ил)пиридин

- 104 020887

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и промежуточное соединение 49 (160 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 171 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭСЬ, 400 МГц) δ 8,73-8,69 (2Н, м), 8,07 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,63-7,52 (3Н, м), 7,44 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,39-7,32 (3Н, м), 7,29 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,18 (1Н, т, 1=9,1 Гц), 6,32 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 5,40 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 465 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,15 мин (чистота: 99,4%).

Пример 172. 4-(1 -(2-Фторфенил)-4-{3-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-5 ил}-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 52, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 17 (209 мг; 0,67 ммоль) и 4((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-Ы'-гидроксибензимидамид (Аигога, 161 мг; 0,74 ммоль) с получением соединения примера 172 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,72-8,69 (2Н, м), 8,13-8,08 (3Н, м), 8,00 (1Н, с), 7,63-7,52 (2Н, м), 7,39-7,33 (5Н, м), 7,22-7,16 (1Н, м), 5,42 (2Н, с). ЖХ/МС (метод С): 466 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 2,81 мин (чистота: 99,2%).

Пример 173. 5-[1-(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-[4-(1Н-пиразол-1илметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 11 (75 мг; 0,3 ммоль) в безводном АСЫ (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕБС) (80,5 мг; 0,42 ммоль) с последующим добавлением промежуточного соединения 49 (78 мг; 0,36 ммоль) в сосуде для СВЧ-прибора. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 45 мин в СВЧ-приборе. Данную реакцию осуществляли дважды, и реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки. Растворители упаривали, и остаток распределяли между БСМ и Н₂О. Смесь пропускали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель упаривали с получением твердого вещества, которое растирали в изопропаноле с получением соединения примера 173 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Ή-ЯМР: (СЭС1₃, 400 МГц) δ

8,18 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,65-7,58 (3Н, м), 7,45 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,42-7,31 (4Н, м), 6,33 (1Н, т, 1=2,1 Гц), 5,42 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 3,29 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 432 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,34 мин (чистота: 99,6%).

Пример 174. Ы-(4-{5-[1-(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил} бензил)-2-метилаланин

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и 2-амино-2-метилпропановую кислоту (100 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 174 в виде твердого вещества белого цвета. Ή-ЯМР: (ДМСО-й₆, 400 МГц) δ 8,768,73 (2Н, м), 8,00 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,94-7,87 (1Н, м), 7,77-7,60 (5Н, м), 7,55-7,47 (2Н, м), 3,96 (2Н, с), 1,36 (6Н, с). ЖХ/МС (метод С): 498 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,35 мин (чистота: 98,9%).

Пример 175. 5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил- 1Н-1,2,3 -триазол-4-ил] -3 -[4-(1 Н-имидазол-1 илметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол

К раствору промежуточного соединения 11 (75 мг; 0,3 ммоль) в безводном АСЫ (2 мл) добавляли хлоргидрат 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕБС) (80,5 мг; 0,42 ммоль) с последующим

- 105 020887 добавлением 4-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-Ы'-гидроксибензимидамида (Аигога, 78 мг; 0,36 ммоль) в сосуде для СВЧ-прибора. Смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Безводный пиридин (2 мл) добавляли. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали при 150°С в течение 45 мин в СВЧ-приборе. Данную реакцию осуществляли дважды, и реакционные смеси объединяли для дальнейшей обработки. Растворители упаривали, и остаток распределяли между ОСМ и Н₂О. Смесь пропускали через фритту с гидрофобными свойствами, и растворитель упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке Вю!а§е 12+М, элюируя петролейным эфиром, содержащим возрастающие количества Е!ОАс, с получением соединения примера 175 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,20 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,65-7,59 (3Н, м), 7,43-7,32 (2Н, м), 7,30 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,14 (1Н, с), 6,94 (1Н, с), 5,22 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 3,30 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 432 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К! 2,27 мин (чистота: 99,1%).

Пример 176. 5-[1 -(2-Фторфенил)-5-(метоксиметил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -3 -[4-(1Н-1,2,4-триазол-1 илметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 173, но в качестве исходных материалов использовали промежуточное соединение 11 (75 мг; 0,3 ммоль) и 4((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-Ы'-гидроксибензимидамид (Аигога, 78 мг; 0,36 ммоль) с получением соединения примера 176 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. ¹Н-ЯМР: (СБС1₃, 400 МГц) δ 8,23 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,02 (1Н, с), 7,67-7,59 (2Н, м), 7,43-7,32 (4Н, м), 5,45 (2Н, с), 4,97 (2Н, с), 3,30 (3Н, с). ЖХ/МС (метод С): 433 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,20 мин (чистота: 99,1%).

Пример 177. (18,2К)-2- [(4-{5-[1 -(2-Фторфенил)-5-пиридин-4-ил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил] -1,2,4оксадиазол-3-ил}бензил)амино]циклопентанкарбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным для соединения примера 94, но используя в качестве исходных материалов 4-(5-(1-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид, синтезированный как описано для соединения примера 113, стадия 1, (200 мг; 0,48 ммоль) и (1К,28)-2-аминоциклопентанкарбоновую кислоту (125 мг; 0,97 ммоль) с получением соединения примера 177 в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н-ЯМР: (ТРА-д, 400 МГц) δ 10,08 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 9,40 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 9,18 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 8,87 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 8,79-8,66 (3Н, м), 8,55 (1Н, т, 1=7,9 Гц), 8,28 (1Н, т, 1=9,3 Гц), 5,62 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 5,48 (1Н, д, 1=13,3 Гц), 5,01-4,88 (1Н, м), 4,49-4,37 (1Н, м), 3,46-3,37 (1Н, м), 3,36-3,25 (2Н, м), 3,20-3,00 (2Н, м), 2,97-2,89 (1Н, м). ЖХ/МС (Метод С): 524 (М+н)+. ВЭЖХ (метод I) К! 13,12 мин (чистота: 96,4%).

Пример 178. Анализы ΐη уБго.

Анализ связывания рецептора. Мембраны выделяли из клеток СНО, экспрессирующих рецепторы 81Р1 или 81Р3, для их использования в исследованиях связывания лиганда и 358-ΟΤΡγ8. Клетки суспендировали в 50 мМ трисе, рН 7,4, 2мМ ЭДТА, 250 мМ сахарозе (буфер А) и с 1х полным набором протеазных ингибиторов (КосБе), и клетки разрушали при 4°С быстрым снижением давления азота, используя бомбу для разрушения клеток (Рагг 1п§!гитеп!). После центрифугирования при 1000 об./мин в течение 10 мин при 4°С, супернатант суспендировали в буфере А и вновь центрифугировали при 19000 об./мин в течение 60 мин при 4°С. Затем, осадок суспендировали в 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 1 мМ ЭДТА, 250 мМ сахарозе (буфер В) и с 1х полным набором протеазных ингибиторов и гомогенизировали, используя гомогенизатор Поттера. Мембраны быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. [33Р]сфингозин-1-фосфат (3000 Ки/ммоль; Ашепсап КаШо1аье1е4 СБеткак, 1пс.) добавляли к испытуемым соединениям в ДМСО. Мембраны и шарики АОА 8РА (ОЕ Неа1!Бсаге) добавляли до конечного объема 100 мкл в 96-луночные планшеты с концентрациями [33Р]сфингозин-1-фосфата для анализа 25 пМ или 10 пМ (соответственно для 81Р1 или 81Р3), 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 100 мМ ЫаС1, 0,4% БСА без жирных кислот, 1-5 мкг/лунку белков и 100 мкг/лунку шариков АОА 8РА. Связывание осуществляли в течение 60 мин при комнатной температуре на качалке, и связанную радиоактивность измеряли на счетчике Регкт Е1тег 1450 МкгоВе!а. Специфическое связывание рассчитывали путем вычитания остаточной радиоактивности в присутствии 1000-кратного избытка немеченого 81Р. Данные по связыванию анализировали, используя программу ОгарБРад Рп§т.

Измерения связывания ³⁵8-ΟΤΡγ8: Мембраны (от 1 до 10 мкг белка), приготовленные как описано

- 106 020887 выше, инкубировали в 96-луночных планшетах 3сш!1р1а!ез (РегкшЕ1тег) с испытуемыми соединениями, разведенными в ДМСО, в 180 мкл 20 мМ НЕРЕ3, рН 7,4, 10 мМ МдС1₂, 2 мкг/лунку сапонина, 0,2% БСА без жирных кислот (буфер для анализа), 140 мМ ЫаС1 и 1,7 мкМ ОЭР. Анализ начинали путем добавления 20 мкл 1,5 нМ [353]-ОТРу3 (1100 Ки/ммоль; ОЕ Неа1!Ьсаге) в буфере для анализа. После инкубации в течение 60 мин при 30°С на качалке, планшеты центрифугировали в течение 10 мин при 2000 об./мин. Супернатант отбрасывали, и связанную с мембранами радиоактивность измеряли на счетчике РегкшЕ1тег 1450 МшгоВе!а. Результаты трех повторностей усредняли и выражали как % ответа относительно активации 31Р в отсутствие соединения (п=2).

Примеры, представленные в описании, имеют использование в качестве иммунорегуляторных средств, о чем свидетельствует их действие как эффективных и селективных агонистов рецептора 31Р1 по сравнению с рецептором 31Р3, измеренное посредством описанных выше анализов. В частности, примеры соединений, представленные в описании, обладают избирательностью по отношению к рецептору 31Р1 по сравнению с рецептором 31Р3, что было показано путем определения отношения ЕС50 для рецептора 31Р1 к ЕС50 для рецептора 31Р3, измеренного посредством анализа связывания ³⁵3-ОТРу3, описанного выше, результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Пример №	Соединение	31Р1 ЕСзо мкМ	81РЗ ЕСм мкМ
2		1.130	-
3		2.720
5	,ΟΌ	0.862	>30
6	,оо А	0.561	>30
7	АО А Ах		>30
8	..-/О А Р	0.744	>10

- 107 020887

- 108 020887

- 109 020887

43		0.019	-
44	V У А	0.053	-
45	Ν-/	2.17
46	ОД Ггъ-ч < ^Ν V?	0.516	>20
47	3'.''·,	0.672	>20
48		0.127	10.37

- 110 020887

- 111 020887

- 112 020887

- 113 020887

- 114 020887

- 115 020887

- 116 020887

121	σΑ Οχ	0.013	>20
122	Ε	0.056
123	θ/;_.	0.475
124	сЧ /Х/=Ч /^ζ^0Η	0.023
125	θ-Ν'%	0.23	-
126	ДХ -^ν' Ν~7 θ'ΐ'Τ'τΓ /V ζ <(Α°	0.226	-
127	°Α	0.001	0.318
128	θΧ „ /=/ \=Ν ζ-Χ^ΟΗ	0.008	2.53
129	с€% 7 °'У0кА	0.01	4.56
130	0-Д	0.045
131	°Α ДДчхх	0.011
132	σΑ /ХХ Ν-Ζ °'Ν ^Η	0.383

- 117 020887

133	ζχ Ν Ο ΓΧνχΎ Ν-σ _Ν	0.646
134	Ζλ	0.758	-
135	σζ /==Ζ/=^Ν .°* νΖ ^νΖ^ΖΖ	0.018	-
	οζ
136	С-+ °'Ζ^Ζζ~^ζ^'^'°^Η	0.031
137	ζ^ %	0.223	-
	σΖ
138	νΖ ο, Ζ/Ю ΓΊ ν-+ ^Ν ΖΖ~ζ	0.021
139	σΖ /^\ \=ν ζζ⁷^⁰⁴	0.118	-
	Ζ +=/ 'Ν Ν ОН
140	ΧΧχθ	0.53	-
141	Ζλ Υ^ν ζζ^ΟΗ	0.074
142	7Ζ ΖΧν Ν /\ °π νΖ ζ^ζ/Ζ^νΖ	0.013	0.835
	οζ, г
143		0.118	-
144	σΖ \—/ но ΖΖθΖ	0.108	...

- 118 020887

	С<л
145		0.23
146		0.36	-
147		0.577	-
	σ'.·.
148		0.508
149	σ_ο /=/ у- Ν ^Вг\ ^Ν Ρ	0.039	-
	Ок
150		0.043

151	у	0.34
152	су, Ν-у Ν	0.078	-
	°Α
153	^ΛΜ	0.09	-
154	ок	0.918	-
155		0.251	--
	^ССА
156	Луд	0.027

- 119 020887

157	С<л	0.218	-
158	Дч ··;	0.056	-
159	ок 0	0.574	--
160	ССч_ _р	0.071	-
161	^г	0.545	-
162	ОС%	0.211	-

163		0.08
164	°А	0.027
165	0 °00^γ	0.017	-
166	ей /	0.218
167	СС%_ ύ	0.015
168	ок	0.016	-

- 120 020887

169	СЫга!	0.008
170	ах	0.004	-
171	сЛ	0.011
172	ОС	0.005
173		0.24
174	СЯч	0.162	-

175		0.067
176	йл	Ό-Л	0.105
177	а'л ν /) Λ-ν Ν-У N	(Х^ОН	0.742	-

Пример 179. Оценка ш У1Уо эффективности агонистов 81Р на моделях животных.

Модель лимфопении, индуцированной агонистами 81Р у мыши

Самки мышей С57ВБ/6 мышей фкуаде Литег) (8-недельного возраста) получали агонисты 81Р пероральным путем. Образцы гепаринизированной крови отбирали у мышей (100 МЕ/кг, ιρ) путем внутрисердечной или ретроорбитальной пункции под анестезией изофлураном от 2 до 120 ч после получения лекарственного средства. Лейкоциты (лимфоциты и нейтрофилы) подсчитывали, используя счетчик Весктап/Сои1!ег. Качество отобранной крови оценивали путем подсчета эритроцитов и тромбоцитов.

Соединения формулы (I) испытывали согласно описанному выше анализу, и они имели ΕΌ50 менее чем 100 мг/кг, более предпочтительно ниже 50 мг/кг за 24 ч.

Модель МОС-индуцированного экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) у мышей

Заболевание ЕАЕ индуцировали у 9-недельных самок мышей (С57ВБ/6, Ε1еνаде 1апу1ег) путем иммунизации против ΜΟΟ. Мыши получали коклюшный токсин (А1ех1§, 300 нг/мышь в 200 мкл РВ8) путем внутрибрюшинной инъекции и 100 мкл эмульсии, содержащей пептид ΜΟΟ35-55 (NеοΜΡδ, 200 мкг/мышь), ΜусοЬас!е^^ит ТиЬегси1о§18 (0,25 мг/мышь) в полном адъюванте Фрейнда (БГРСО) путем

- 121 020887 подкожной инъекции в спинку животного. Через два дня делали дополнительную инъекцию коклюшного токсина (Акхгк, 300 нг/мышь в 200 мкл РВ§) внутрибрюшинным путем. После индукции БАЕ, мышей взвешивали ежедневно, и неврологическое нарушение количественно определяли, используя 15-бальную клиническую шкалу оценок, определяющую паралич (хвоста, задних конечностей и передних конечностей), недержание и гибель.

Клиническая шкала оценок

- Хвост.

Оценка = 0 - нормальная мышь держит свой хвост, поставленным вертикально при движении.

Оценка = 1 - если кончик хвоста отвисает с тенденцией опуститься.

Оценка = 2 - если хвост полностью отвис и вытягивается на столе.

- Задние конечности.

Оценка = 0 - нормальная мышь энергично двигается и не волочит свои лапки.

Оценка = 1 - любой один из следующих тестов является положительным:

-а- Тест на переворот: в одно время держать хвост между большим и указательным пальцами, повернуть животное на спину и наблюдать время, когда оно постарается вернуться в исходное положение. Здоровая мышь немедленно сама повернется. Задержка предполагает ослабление задних конечностей.

-Ь- Поместить мышь наверх проволочной клетки и наблюдать за ней, как она переходит из одной стороны к другой. Если одна или обе конечности проскальзывают между прутьями, авторы изобретения полагают, что имеется частичный паралич.

Оценка = 2 - оба предыдущие теста положительные.

Оценка = 3 - одна или обе задние конечности проявляют признаки паралича, но некоторые движения сохраняются; например: животное может ухватиться и держаться на обратной стороне верхней части проволочной клетки в течение короткого момента времени до того, как оно отпустит проволочку, за которую держалось.

Оценка = 4 - когда обе задние конечности парализованы, и мышь волочит их при движении.

- Передние конечности.

Оценка = 0 - нормальная мышь передними лапками активно цепляется и ходит и держит голову прямо.

Оценка = 1 - ходьба возможна, но затруднена вследствие ослабления одной или обеих лапок, например, передние лапки считаются слабыми, когда мыши трудно уцепиться на обратной стороне верхней части проволочной клетки. Другим признаком слабости является свисающая голова.

Оценка = 2 - когда одна передняя конечность парализована (невозможность уцепиться, и мышь поворачивается вокруг парализованной конечности). В это время голова также намного теряет свой мышечный тонус.

Оценка = 3 - мышь не может двигаться, и пища и вода становятся недостижимыми.

- мочевой пузырь.

Оценка = 0 - нормальная мышь имеет полный контроль своего пузыря.

Оценка = 1 - мышь рассматривают как страдающей недержанием мочи, когда нижняя часть тела промачивается мочой.

- Гибель.

Оценка = 15.

Конечная оценка для каждого животного определяется путем добавления всех указанных выше категорий. Максимальная оценка для живых животных составляет 10.

На день 12 (первые признаки паралича), мышей разделяли на экспериментальные группы (п = 10) согласно клинической шкале оценок и потери массы тела. Частичное терапевтическое лечение начинали на день 14.

Пример 180. Приготовление фармацевтической композиции.

Композиция 1 - таблетки.

Соединение формулы I и родственных формул смешивали в виде сухого порошка с сухим желатиновым связывающим средством в отношении по массе приблизительно 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляли в качестве смазывающего средства. Смесь формировали в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения согласно изобретению на таблетку) посредством таблеточного пресса.

Композиция 2 - капсулы.

Соединение формулы I и родственных формул смешивали в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в отношении по массе приблизительно 1:1. Смесью заполняли 250 мг капсулы (125 мг активного соединения согласно изобретению на капсулу).

Композиция 3 - жидкость.

Соединение формулы I и родственных формул (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую камедь (4 мг) смешивали, пропускали через сита США размером пор №10 меш, и затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизирующее средство и краситель разбавляли водой и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды с получением

- 122 020887 общего объема 5 мл.

Композиция 4 - таблетки.

Соединение формулы Ι и родственных формул смешивали в виде сухого порошка с сухим желатиновым связывающим средством в отношении по массе приблизительно 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляли в качестве смазывающего средства. Смесь формировали в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения согласно изобретению на таблетку) посредством таблеточного пресса.

Композиция 5 - инъекция.

Соединение формулы Ι и родственных формул растворяли в забуференном стерилизованном физиологическом растворе как инъецируемой водной среде до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы Ι где К¹ означает На1;

К^а означает Аг или Не!; при условии, что К^а не является бензо[1,3]диоксолильной группой или фенильной группой, незамещенной или замещенной по меньшей мере одним метилом, Р, С1, ОМе и/или ОЕ!, если К^ъ является метильной группой;

К^ъ означает А, Аг, Не!, Аг-алкил или Не!-алкил;

На1 означает Р, С1, Βγ или Ι;

А означает разветвленный или линейный алкил, содержащий от 1 до 12 С-атомов, где один или более атомов могут быть заменены На1, ОК³, СЫ, СО2К³, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода в кольце, или Ы(К³)2, и где одна или более несмежных СН₂-групп могут быть заменены О, ЫК³ или δ и/или -СО-, -ЫК³СО-, -СОЫК³-, ЫК³СО₂-, -ЫК³СОЫК³-, -СН=СН-, -С^С-группами или или означает циклоалкил или циклоалкилалкилен, содержащий 3-7 кольцевых С-атомов; ς равно 1, 2, 3 или 4;

Аг означает моноциклическое или бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, имеющее от 6 до 14 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴;

Аг-алкил означает арильную группу, связанную с остальной частью молекулы через С‘-С₁₂ алкиленовую цепь;

Не! означает моноциклическое или бициклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов Ы, О и/или δ, которые могут быть незамещенными или монозамещенными, дизамещенными или тризамещенными заместителем, выбранным из К⁴, и где одна или более СН2- группы могут быть заменены -СО-;

Не!-алкил означает группу Не!, связанную с остальной частью молекулы через С‘-С₁₂ алкиленовую цепь;

К⁴ выбирают из А, На1, гидрокси, алкокси, карбокси, карбоксиалкила, перфторалкила, перфторалкокси, ацила, алкилсульфонила, сульфонила, ^О₂К³, циано, нитро, амино, амидо, алкила, необязательно замещенного карбокси, -Ы(К³)2, -СО(ЫК³)2, -ОК³, (ЫК³)СОК³, -СО2К³, -СОК³, или Аг-алкила или Не!алкила, оба необязательно замещены А, На1, ацилом, акилсульфонилом, карбокси, -Ы(К³)2, -СОЫ(К³)₂, ⁰—I ^-о-( )_ч

-ОК³, (ЫК³)СОК³,

-СО₂К, -СОК, ^О₂Ы(К )₂, δО₂ алкилом, ЫК δО₂ алкилом, или

С‘-С₆алкилом;

К³ является Н или С‘-С₆ алкилом;

алкил означает углеродную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода;

алкокси означает группу -О-(СН₂)_п-СН₃, где п равно 0, 1, 2, 3 или 4 ;

ацил означает группу -С(О)К, где К может быть А, Аг, Не!, как определено выше;

и его фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.
2. Соединения формулы ГА, ΙΒ, Ю, ГО, ГО, !Р и Ю

- 123 020887 где Т означает Не!-алкил, А, 8О₂Ме, К⁴ и где К^а, К^ь, К¹, К⁴ являются такими, как определено в п.1, и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где Не! выбирают из следующих групп:

- 124 020887 где К³, К⁴ являются такими, как определено выше.
4. Соединения по п.1 или 2, где К⁴ выбирают из следующих групп:

На1, С₁-С₆алкил, -СР₃, -(СН₂)_пОК³, -(СН2)пСООК³, -8О2Ме, -ЗОг^К³^, -СОК³, -СО(ХК³)2, -(СН2)пСОО!Ви, -(СН2ЖК³)2, -(ВДпОН, -ΧΉΑΜίηΧΊ 1_;),,О1<\ -(С^ЖК^СНДСООК³, '-'-'Ό¹ где п и р независимо выбирают из любого одного 0, 1, 2, 3 или 4 и группа К³ является такой, как определено в п.1.
5. Соединения по любому одному из пп.1 или 2, выбранные из следующей группы:

- 125 020887

- 126 020887

- 127 020887

- 128 020887

- 129 020887

- 130 020887

- 131 020887

- 132 020887

133

- 134 020887

- 135

- 136 020887

- 137 020887

- 138 020887

- 139 020887

- 140 020887

- 141 020887 и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-5 и/или его фармацевтически пригодные производные, таутомеры, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях, и наполнители и/или адъюванты.
7. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-5 и их фармацевтически приемлемых производных, таутомеров, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушения, ассоциированного с сфингозин-1 -фосфатом.
8. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-5 и их фармацевтически пригодных производных, таутомеров, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушения, ассоциированного с сфингозин-1 -фосфатом.
9. Применение соединений формулы I по любому из пп.1-5 и их фармацевтически пригодных производных, солей, таутомеров, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики иммунорегуляторного нарушения.
10. Применение по п.9, где иммунорегуляторным нарушением является аутоиммунное или хроническое заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, воспалительного заболевания кишечника, цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), болезни Крона, язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса, астмы, отторжения трансплантата костного мозга или органа или реакции трансплантат против хозяина.
11. Способ получения соединений формулы I по любому из пп.1-5, включающий взаимодействие соединений формулы II

Η₂Ν^Ν

ОН (И) где К^а является таким, как определено в п.1, с соединениями формулы III или формулы V связывающего агента, в подходящем растворителе, при повышенной температуре с возможным использованием микроволнового излучения, с получением соединения формулы I где К^а, К^ь, К¹ являются такими, как определено в п.1.
12. Способ по п.11, где растворитель выбирают из полярного или неполярного растворителя, выбранного из ацетонитрила, ТГФ, ДМФ, дихлорметана, толуола или их смеси.
13. Соединения формулы I по любому из пп.1-5, проявляющие величину ЕС50 в анализе связывания ОТР 8 с рецептором 81Р1, составляющую менее чем приблизительно 5 мкМ.