JP2010521523A - 新規なベンズアミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式1で表される新規ベンズアミド誘導体およびその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物、および上記化合物を活性成分として含んでなる5-HT4受容体を活性化するための組成物を提供する。本発明のベンズアミド誘導体は、5-HT4受容体に対する優れた親和性、胃排出時間を減少させる能力、心室性頻脈、心室性細動、トルサード・ド・ポワントおよびQT延長を緩和する能力、および低毒性を有する。従って、本発明のベンズアミド誘導体は、消化器系疾患に対して治療効果を有する。

Description

本発明は、式1で表される新規ベンズアミド誘導体およびその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物、および上記化合物を活性成分として含んでなる5-HT4受容体を活性化するための組成物を提供する。
Figure 2010521523
5-HT4受容体作動薬は、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈(cardiac arrhythmia)、糖尿病および無呼吸症候群のような様々な疾患状態の治療に対して治療効果を有することが一般に知られている(Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al, Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al, Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150;およびRomanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913を参照されたい)。
典型的な5-HT4受容体作動薬シサプリドは、ベンズアミド誘導体として知られる化合物のクラスの1つであり、その親化合物はメトクロプラミドである。米国特許第4,962,115号明細書、第5,057,525号明細書および第5,137,896号明細書には、シサプリドを包含するN-(3-ヒドロキシ-4-ピペリジニル)ベンズアミドが開示されている。これらの化合物は、消化器の運動性を刺激することが知られている。
ベンズアミド誘導体は、幾つかの顕著な薬理作用を有する。これらのベンズアミド誘導体の優れた薬理活性は、神経伝達物質セロトニンによって調節される神経系に対するそれらの効果によるものである。セロトニンの役割、すなわち、ベンズアミド誘導体の薬理作用は、様々な病気に多年にわたり広汎に関係してきている。従って、多くの研究および調査は、セロトニンの産生および保管部位並びに人体におけるセロトニン受容体の位置を突きとめ、これらの部位と様々な疾患状態または病気との関連性を決定することに集中してきた。
ベンズアミド誘導体のもう一つの注目すべき作用は、食道から近位小腸中の胃腸平滑筋活性を増加させることにより、食道および小腸輸送を加速し、並びに胃排出を促進し下部食道括約筋の調子を増加することにある(Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988)。ベンズアミド誘導体はそれ自体ではコリン作動性受容体作動薬ではないが、上記平滑筋効果はアトロピンのようなムスカリン受容体遮断薬またはナトリウムチャンネルに影響を与えるテトロドトキシンの神経伝達阻害薬によって遮断することができる。更に、同様の遮断活性は、小腸におけるセロトニンの収縮性効果について報告されている。ベンズアミド誘導体の一次平滑筋効果は、腸管壁の筋層間神経叢における介在ニューロンにある5-HT4受容体と呼ばれるセロトニン受容体に対する作動薬作用の結果であると考えられる。これらの受容体の活性化は、周囲の平滑筋繊維近くにある副交感神経の神経終末からのアセチルコリンの放出を高め、これはアセチルコリンと平滑筋膜上のその受容体との組合せであり、これは筋肉収縮の実際の引き金である。
シサプリドは、胃の内容物が食道に逆流することを特徴とする胃食道逆流性疾患(GERD)の治療に主として用いられる。胃食道逆流性疾患の病因における最も重要な要因の１つは、下部食道括約筋の機能不全による圧力バリヤーの減少である。下部食道括約筋の機能不全は、低基底圧または括約筋弛緩によりまたは胃内圧の非代償性増加により起こることがある。この疾患の病因に関与する他の要因は、胃排出の遅れ、蠕動障害による食道クリーニングが不十分であること、および食道粘膜を傷付けるおそれのある逆流物質の腐食性である。シサプリドは、下部食道括約筋圧を増加させ、食道輸送を改善すると考えられている。
消化管運動賦活調整剤としての活性により、シサプリドは消化不良、胃不全麻痺、便秘症、術後腸閉塞、腸偽閉塞などの治療に有効であることがある。本明細書で用いられる「消化不良」という用語は、原発性胃腸機能不全の症状または虫垂炎、胆嚢障害または栄養失調のような他の疾患による合併症として起こる可能性がある消化力または機能の障害を特徴とする病気を意味する。本明細書で用いられる「胃不全麻痺」という用語は、胃の運動異常によってまたは糖尿病、進行性の全身性硬化症、神経性食欲不振または筋緊張性ジストロフィーのような疾患の合併症としてもたらされる胃の麻痺を意味する。本明細書で用いられる「便秘」という用語は、腸の筋肉緊張または腸の痙縮の欠如のような病気から生じる排便が稀であるかまたは困難であることを特徴とする病気を意味する。本明細書で用いられる「術後腸閉塞」という用語は、手術後の筋肉緊張の崩壊による腸の閉塞を意味する。本明細書で用いられる「腸偽閉塞」という用語は、便秘症、疝痛および嘔吐を特徴とするが身体的閉塞の証拠がない病気を意味する。
シサプリドの投与量の90%を上回る量は、主としてピペリジン窒素の酸化的N-脱アルキル化または4-フルオロフェノキシまたはベンズアミド環で起こる芳香族ヒドロキシル化によって代謝される。シサプリドのヒトへの投与は、CNS疾患、収縮期圧増加、他薬剤との相互作用、下痢および腹部痙攣などの重篤な有害副作用を引き起こすことが見出されている。更に、シサプリドを静脈内投与すると、シサプリドの経口投与後には見られない別の有害副作用を引き起こすことが報告されている(Stacher et al., 1987 Digestive Diseases and Sciences 31 (11): 1223-1230)。
これらの副作用は、シトクロムP450解毒系に存在する化合物の酸化的脱アルキル化または芳香族ヒドロキシル化から生じる代謝物によって引き起こされると考えられている。更に、シサプリドは、様々な望ましくない薬剤または薬剤相互作用に感受性を示し、シトクロムP450系による代謝にも関与する。
1993年7月と1999年12月との間に、シサプリド (PREPULSID商標, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.)は、少なくとも341の重篤な不整脈と関係していることが報告された。これらの不整脈としては、心室性頻脈、心室性細動、トルサード・ド・ポワント(心室性不整脈)およびQT間隔の延長が挙げられる。80名の死亡が報告されている。Janssen Pharmaceuticaは、このような有害作用の危険性により米国でのシサプリドの販売を中止している。これは、研究用の限定されたアクセス・プログラム(access program)により利用されるだけである。
ある種のシサプリド誘導体が、米国特許第6,552,046号明細書WO01/093849号明細書に開示されている。しかしながら、胃腸運動賦活活性を有する5-HT4受容体作動薬の安全性は、望ましくない心臓作用(QT間隔の延長、頻脈およびトルサード・ド・ポワント)および肝シトクロムP450代謝による有害な薬剤相互作用により限定されている。従って、GERDおよび胃排出疾患などの治療分野においてこれらの不都合のないGI運動賦活調整剤の開発が求められている。
上記の問題点を解決するための様々な広汎かつ集中的な研究および実験の結果、本発明の発明者らは、5-HT4受容体と強力に結合することによる作動薬活性および良好な胃腸吸収を示しかつシサプリドによって示される不整脈の有害な副作用を抑制することができる新規なベンズアミド誘導体の合成に成功した。本発明は、この知見に基づいて完成したものである。
従って、本発明の目的は、新規なベンズアミド誘導体およびその製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、不整脈の副作用を抑制しうる新規ベンズアミド誘導体を活性成分として含んでなる、5-HT4受容体を活性化するための組成物の提供、およびその使用および製造にある。
本発明の一態様によれば、上記および他の目的は、式1で表される新規ベンズアミド：
Figure 2010521523
 (上記式中、
R1は水素またはC1-6アルキルであり、
R2は水素またはC1-6アルキルであり、
R3、R4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンであり、
Lは
Figure 2010521523
 (上記式中、mは1〜5の整数であり、Xは-(C=O)-、-(C=S)-または-SO2-であり、R6はC1-10アルキル、C1-10アルケニル、C1-10アルコキシ、C1-10チオアルコキシまたはNR7R8(ここで、R7およびR8は同一であるかまたは異なり、独立して水素またはC1-10アルキルである)であり、Qはピロール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはベンゾフランであり、それら各々は所望によりC3-10シクロアルキル、C1-6アルキルまたはニトロによって置換されており、R9およびR10は同一であるかまたは異なり、独立してピリジン、インドールまたはキノリンであり、それら各々は所望により水素またはC1-6アルキルによって置換されている)である)
を提供することによって完成することができる。
本発明による式1のベンズアミド誘導体は、その薬学上許容可能な塩の形態で用いることができる。この塩は、許容可能な遊離酸との酸付加塩であることができる。遊離酸は、無機または有機酸であることができる。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸の例としては、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸(umaric acid)、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などが挙げられる。
式1(ラセミ混合物および光学活性形態を含む)を有する化合物の遊離塩基の酸付加塩は、当業者に知られている通常の方法を用いて、例えば式1の化合物の遊離塩基を適当な溶媒中である種の酸と混合した後、蒸発させて塩を形成し、または非溶媒を付加して塩を沈澱させることによって製造することができる。例えば、遊離塩基の非反応性溶媒の溶液または懸濁液をある種の酸で処理した後、減圧濃縮、結晶化または所望な塩を形成するための任意の標準的な化学的操作を含む方法を挙げることができる。
当業者に明らかなように、化合物式1で表される化合物は、1以上の不整炭素原子を有しており、従って、光学活性異性体またはラセミ混合物の形態で存在することができ、それらの総ては本発明の範囲内にある。化合物式1で表される化合物の光学活性異性体を生成させるためのラセミ分割は、当該技術分野で知られている通常の分割方法によって行うことができる。例えば、式1の化合物の塩基を光学活性酸と反応させてその塩を形成させた後、これから光学異性体の右旋性(右)および左旋性(左)形態を分別結晶によって分離する。式1の化合物の溶解に適する酸の例としては、酒石酸、ジトリル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸およびカンファースルホン酸の光学活性形態、および関連技術分野で知られている任意の光学活性酸を挙げることができる。好ましくは、式1の化合物の更に生物学的および光学的に活性な立体異性形態が好ましく分離される。
更に、式1の化合物およびその異性体または薬学上許容可能な塩は、多形を示すことがある。これらの化合物は、互変異性体または溶媒和物(例えば、水和物など)の形態で存在してもよい。
特に断らない限り、本明細書で定義される用語は下記の意味を有するものとする。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、炭素と水素原子のみを含む線状または分岐鎖状の一価の飽和したC1-C20炭化水素基を表す。このアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、3-メチルブチル、ペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、n-ヘキシル、2-エチルヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、炭素と水素原子のみを含む線状または分岐鎖状の二価の飽和C1-C20炭化水素基を表す。アルケニル基の例としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、n-ヘキセニル、オクテニル(octenyl)、ドデセニルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、基OR であって、Rが上記で定義したアルキルまたはアルケニルであるものを表す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシ、ペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、n-ヘキソキシ、2-エチルヘキソキシなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「チオアルコキシ」という用語は、基SRであって、Rが上記で定義したアルキルであるものを表す。チオアルコキシ基の例としては、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ、チオイソプロポキシ、チオブトキシ、チオイソブトキシ、第二チオブトキシ、第三チオブトキシ、チオペントキシ、チオヘキソキシなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、1以上の環からなり、所望によりヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニルまたはカルボニルアミノによって置換されていることがある一価の飽和環状炭化水素基を表す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨード基を表す。
本明細書で用いられる「治療する」という用語は、この用語を用いる疾患または病気またはこのような疾患または病気の1以上の症状の進行を後退させ、緩和し、阻害し、または予防することを表す。本明細書で用いられる「治療」という用語は、「治療する」が直ぐ上記に定義されているように、治療の行為を表す。
具体的には、本発明による新規なベンズアミド誘導体の好ましい例としては、下記の化合物を挙げることができる。
(1)エチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(2)エチル4-[((3S,4R)-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(3)エチル4-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(4)エチル2-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5)メチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(6)プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(7)ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(8)イソプロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(9)イソブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(10)アリル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(11)2-エチルヘキシル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(12)3-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(13)4-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-rnエトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(14)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(15)(3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(16)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(17)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(18)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(19)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(20)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(21)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブチリルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(22)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(23)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(24)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(25)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(26)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(27)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(28)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(29)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(30)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(31)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-エタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(32)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロパンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(33)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(34)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(35)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(36)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(37)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(38)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2,2-ジメチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(39)S-エチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
(40)S-プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
(41)S-ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
(42)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(43)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(44)(3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(45)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(46)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(47)(3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(48)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-テトラゾール-2-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(49)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(50)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(51)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(52)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(53)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(54)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(55)(3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(56)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-5-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(57)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-6-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(58)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(キノリン-5-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(59)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(60)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(61)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(1H-インドール-5-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(62)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(1H-インドール-5-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(63)4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド、
(64)4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチルj-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド、
(65)(3R,4S)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
(66)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩、
(67)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩、
(68)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩、
(69)シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩、
(70) 4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩、および
(71)4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドマレイン酸塩。
本発明の別の好ましい態様によれば、式1で表されるベンズアミド誘導体の製造方法が提供される。
本発明による式1の一化合物に当たる式1-1の化合物の製造方法は、(1) 式IIIの化合物のアミンに置換基を導入して式IVの化合物を形成させ(工程1)、(2) 式IVの化合物のヒドロキシをハロゲンまたはスルホネートによって置換して式Vの化合物を形成させ(工程2)、(3) 式Vの生成化合物を下記のピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)と反応させて式1-1の化合物を製造する(工程3)ことを含んでなる。
下記の反応工程図1は、式1-1の化合物の製造方法を示す。
<反応工程図1>
Figure 2010521523
反応工程図1において、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびmは式1で定義した通りであり、Yはハロゲン原子またはスルホネートである。
反応工程図1で用いるピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)は、既知の方法(欧州特許第0076530号明細書)によって容易に合成することができる。
工程1は、式IIIの化合物のピペリジン環のアミンに置換基を導入しようとするものである。本明細書で導入される置換基は、アルキル-、アルコキシ-またはチオアルコキシ-置換カルボン酸であるか、またはカルボン酸塩化物またはイソシアネートであることがある。好ましくは、反応は0℃で開始した後、室温まで徐々に昇温する。
工程2は、式IVの化合物のヒドロキシのハロゲンまたはスルホネートによる置換を包含する。この目的には、N-ブロモスクシンイミド、四臭化炭素またはメタンスルホニルクロリドを用いることができる。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロでよい。好ましくは、反応は0℃で開始した後、室温まで徐々に昇温する。
工程3は、式Vの化合物をピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)と反応させて本発明の式1-1の化合物を得ることを包含する。この目的には、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムを用いることができる。反応溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミドまたはエタノールでよい。反応は、好ましくは80〜90℃の温度で行われる。
本発明による式1の化合物に当たる式1-2の化合物の製造方法は、(1) 式VIの化合物のY2をQで置換して式VIIの化合物を形成させ(工程1)、(2) 式VIIの生成化合物をピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)と反応させて式1-2の化合物を製造する(工程2)ことを含んでなる。
下記の反応工程図2は、式1-2の化合物の製造方法を示している。
<反応工程図2>
Figure 2010521523
反応工程図2において、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、mおよびQは式1で定義した通りであり、Y1およびY2は同一でもまたは異なるものであってもよく、独立してハロゲン原子である。
反応工程図2で用いられるピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)は、当該技術分野で知られている任意の方法によって容易に合成することができる。
工程1は、式VIの化合物のY2のQでの置換を包含する。この目的には、水素化ナトリウムおよび溶媒としてのN,N-ジメチルホルムアミドを用いることができる。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロでよい。好ましくは、反応は0℃で開始した後、室温まで徐々に昇温する。
工程2は、式VIIの化合物とピペリジン-ベンズアミド化合物 (式IIの化合物)を反応させて本発明の式1-2の化合物を得ることを包含する。この目的には、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムを用いることができる。反応溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミドまたはエタノールである。反応は、好ましくは80〜90℃の温度で行われる。
式VIIの化合物は、工程1に開示されている方法で製造することができ、あるいは容易に商業的に入手することができる。
本発明による式1の化合物に当たる式1-3の化合物の製造方法は、(1) 式VIIIまたはXIの化合物を式Xのアミン化合物と反応させて式IXまたはXIIのアミド化合物を形成させ(工程1)、(2) 式IXまたはXIIの生成化合物をピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)と反応させて式1-3の化合物を製造する(工程2)ことを含んでなる。
下記の反応工程図3は、式1-3の化合物の製造方法を示している。
<反応工程図3>
Figure 2010521523
反応工程図3において、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10およびmは式1で定義した通りであり、Yはハロゲン原子である。
反応工程図3で用いられるピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)は、当該技術分野で知られている任意の方法によって容易に合成することができる。
工程1は、塩化アクリロイルまたはハロゲン置換酸塩化物を式Xのアミンと反応させて式IXまたはXIIのアミド化合物を形成させることを包含する。この目的には、トリエチルアミンと溶媒としてのジクロロメタンを用いることができる。好ましくは、ハロゲンはブロモまたはクロロである。好ましくは、反応は0℃で開始した後、室温まで徐々に昇温する。
工程2は、式IXまたはXIIの化合物をピペリジン-ベンズアミド化合物(式IIの化合物)と反応させて、本発明の化合物1-3を得ることを包含する。適当な場合には、炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムを用いることができる。反応溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミドまたはエタノールでよい。反応は、好ましくは室温でまたは80〜90℃の温度で行われる。
本発明の別の好ましい態様によれば、シサプリドの致命的な副作用である不整脈の発生を抑制しうる式Iのベンズアミド誘導体を活性成分として含んでなる5-HT4受容体作動薬が提供される。本発明による式Iのベンズアミド誘導体は、シサプリドの致命的な薬剤副作用である不整脈の危険性を抑制しかつ5-HT4受容体活性を高めるので、この化合物を5-HT4受容体作動薬として用いることができる。
更に、本発明は、式1の化合物またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物を活性成分として含んでなる5-HT4受容体を活性化するための組成物を提供する。
本発明による5-HT4受容体を活性化するための組成物は、上記の新規なベンズアミド誘導体化合物に包含される好ましい化合物(1) - (71)からなる群から選択される化合物を含むことができる。
本発明による5-HT4受容体を活性化するための組成物は、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群からなる群から選択される1以上の疾患状態の治療に対して治療上有効でありえる。すなわち、本発明の組成物は、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群のような、5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態の治療に用いることができる。
更に、本発明は、上記組成物を哺乳動物被検体に投与することを含んでなる5-HT4受容体を活性化する方法を提供する。5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態は、本発明の組成物を5-HT4受容体の活性化を必要とする哺乳動物被検体に投与することによって治療することができる。
更に、本発明は、5-HT4受容体を活性化するための上記組成物の使用を提供する。
更に、本発明は、式1の化合物またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物をそれを必要とする哺乳動物被検体に投与することを含んでなる、5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態を治療する方法を提供する。
5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態は、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群から選択することができる。
更に、本発明は、哺乳動物被検体における5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態の治療用薬剤の製造のための、式1の化合物、またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物の使用を提供する。
これに関連して、5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態は、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群から選択することができる。
シサプリドは、心臓のQT間隔を延長するhERG受容体に対して過度に高い薬剤親和性を示すので、シサプリドを投与すると不整脈のような有害な副作用を伴う。
本発明によるベンズアミド誘導体は、胃内容排出時間を減少させることができると同時に、5-HT4受容体に対する優れた親和性、通常のシサプリド薬剤によって一般に引き起こされる有害な副作用(心室性頻脈、心室性細動、トルサード・ド・ポワントおよびQT延長)の緩和、低毒性、および優れたイン・ビボ効果を有する。
本発明の組成物は、式1のベンズアミド誘導体化合物、またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物と同じまたは類似の薬理作用を有する1以上の追加活性成分を更に含むことができる。更に、本発明の治療方法は、ベンズアミド誘導体と同じまたは類似の薬理作用を有する1以上の追加活性成分を同時にまたは逐次的に投与することを含むことができる。
所望な投与を行うため、式1のベンズアミド誘導体化合物、またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物を包含する上記活性成分と組み合わせて1種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーを更に含有させることによって、本発明の組成物を様々な投薬形態に処方することができる。液体製剤の組成物の処方には、塩水、滅菌水、リンゲル溶液、緩衝生理塩水、アルブミン輸液溶液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロールおよびエタノールのような滅菌されておりかつ生物適合性である薬学上許容可能なキャリヤーを用いることができる。これらの材料は、単独でまたはそれらの任意の組合せで用いることができる。必要ならば、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤などの他の通常の添加剤を加えることができる。更に、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および滑沢剤を組成物に追加的に加えて、水性溶液、懸濁液およびエマルションのような注射用処方物、または丸剤、カプセル、顆粒剤および錠剤のような処方物を製造することができる。更に、この組成物は、治療を行う疾患および成分によって「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(最新版), Mack Publishing Co., イーストン, ペンシルバニアに開示されているように当該技術分野で知られている任意の適当な方法を用いて所望な投薬形態に好ましく処方することができる。
本発明の組成物の投薬形態としては、顆粒剤、散剤、被覆錠剤、錠剤、カプセル、座剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルション、ドロップ、または(複数の)活性成分の注射用液体処方物および徐放性処方物を挙げることができる。
本発明の式1のベンズアミド誘導体化合物またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物の所望な用途によっては、本発明の組成物を通常の経路、例えば、非経口投与(腹腔内、筋肉内、動脈内、腹腔内、胸腔内、経皮、鼻内、局所、直腸、眼内、皮内または吸入)によって、または経口投与によって服用することができる。
当業者であれば明らかなように、本発明による活性成分の有効用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態および食習慣、服用時間および経路、排出速度および疾患の重さのような様々な要因によって変化することがある。本発明のベンズアミド誘導体化合物は、1〜1000 μg/kg、好ましくは約10〜500 μg/kg更に好ましくは83〜167 μg/kgの容量で1日1回または数回投与することができる。
本発明のベンズアミド誘導体のマウスへの経口投与による毒性試験の結果によれば、ベンズアミド誘導体の50%致死量(LD50)1 g/kg以上であり、本発明の化合物が安全であることを表している。
有利な効果
上記のように、本発明による新規なベンズアミド誘導体化合物は、低毒性であるため、5-HT4受容体に対する優れた親和性、胃内容排出時間を減少させる能力、心室性頻脈、心室性細動、トルサード・ド・ポワントおよびQT延長の緩和、および消化器系疾患の治療薬としての有望な応用可能性のような様々な利点を提供する。
発明の態様
次に、本発明を、下記の実施例に関して更に詳細に説明する。これらの例は、本発明を例示するためにのみ提供されるものであり、本発明の範囲および精神を限定するものと解釈すべきではない。
例1: エチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1: エチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
4-ピペリジンメタノール15 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(Et3N) 38.4 mlを加えた後、エチルクロロホルメート13.7 mlを徐々に加えた。反応混合物を室温まで加温し、3時間かくはんし、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物12 g(49%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.23-4.08(m, 4H), 3.49(d, J=6.0Hz, 2H) 2.80-2.68(m, 2H), 1.76-1.60(m, 3H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H)および1.20-1.08(m, 2H)
工程2: エチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
エチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート461 mgをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリフェニルホスフィン(PPh3)710 mgおよびN-ブロモスクシンイミド(NBS)482 mgを加えた。反応混合物を室温まで加温し、12時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物453 mg (74%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.28-4.08(m, 4H), 3.27(d, J=6.4Hz, 2H), 2.80-2.64(m, 2H), 1.86-1.72(m, 3H)および1.25-1.12(m, 5H)
工程3: エチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
シス-4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-(3-メトキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(以後「シス-ノルシサプリド」と呼ぶ)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)455 mgに溶解した後、これにエチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート435 mg、炭酸カリウム(K2CO3)280 mg、ヨウ化カリウム(KI)48 mg ofを順次に加えた。反応混合物を80℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物222 mg (32%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.14(d, J=8.0Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.48(bs, 2H), 4.20-4.00(m, 5H), 3.81(s, 3H), 3.36(bs, 4H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.76-2.56(m, 3H), 2.19-2.09(m, 4H), 1.90-1.52(m, 5H), 1.20(t, J=6.8Hz, 3H)および1.12-0.97(m, 2H)
[α]25 D =-0.6 (c=0.2, MeOH)
例2: エチル4-[((3S,4R)-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物208 mgを、4-ピペリジンメタノール485 mg、エチルクロロホルメート0.4 mlおよび4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-((3S,4R)-3-メトキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド (以後「(+)-ノルシサプリド」という)400 mgから製造した。
[α]25 D = +l 1.5 (c=0.5, MeOH)
例3: エチル4-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物157 mgを、4-ピペリジンエタノール591 mg、エチルクロロホルメート0.73 mlおよびシス-ノルシサプリド300 mg から製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.49(bs, 2H), 4.15-3.96(m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.37(bs, 4H), 3.04-2.96(m, 1H), 2.75-2.61(m, 3H), 2.41-2.24(m, 3H), 2.16-2.00(m, 2H), 1.85-1.71(m, 2H), 1.65-1.56(m, 2H), 1.48-1.33(m, 3H), 1.19(t, J=6.8Hz, 3H)およびl.l5-1.00(m, 2H)
例4: エチル2-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物186 mgを、2-ピペリジンエタノール1.39 g、エチルクロロホルメート1.37 mlおよびシス-ノルシサプリド300 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.41(bs, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.19-4.03(m, 3H), 4.02-3.92(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.44-3.36(m, 3H), 3.08-2.92(m, 1H), 2.85-2.66(m, 2H), 2.40-2.04(m, 4H), 2.02-1.73(m, 4H), 1.64-1.46(m, 6H), 1.43-1.31(m, 1 H)および1.21 (t, J=7.2Hz, 3H)
例5: メチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物187 mgを、4-ピペリジンメタノール199 mg、メチルクロロホルメート0.15 mlおよびシス-ノルシサプリド400 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.45(bs, 2H), 4.16-4.05(m, 3H), 3.82(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.37(bs, 4H), 2.2-2.82(m, 1H), 2.80-2.60(m, 3H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.90-1.59(m, 5H)および1.17-0.98(m, 2H)
例6: プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物200 mgを、4-ピペリジンメタノール250 mg、プロピルクロロホルメート0.27 mlおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J-8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.20-4.01(m, 3H), 4.00(t, J=6.8Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.95-2.84(m, 1H), 2.80-2.60(m, 3H), 2.22-2.09(m, 4H), 1.87-1.57(m, 9H), 1.14-1.01(m, 2H)および0.92(t, J=7.2Hz, 3H)
例7: ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物223 mgを、4-ピペリジンメタノール244 mg、ブチルクロロホルメート0.3 mlおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.19-3.96(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.80-2.62(m, 3H), 2.22-2.11(m, 4H) 1.87-1.55(m, 7H), 1.41-1.32(m, 2H), 1.15-1.00(m, 2H)および0.91(t, J=7.6Hz, 3H)
例8: イソプロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物320 mgを、4-ピペリジンメタノール232 mg、1M-イソプロピルクロロホルメート/トルエン2.2 mlおよびシス-ノルシサプリド400 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=7.6Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.90-4.82(m, 1H), 4.44(bs, 2H), 4.20-4.00(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.37(bs, 4H), 2.94-2.82(m, 1H), 2.75-2.60(m, 3H), 2.20-1.95(m, 4H), 1.90-1.56(m, 5H), 1.19(d, J=5.6Hz, 6H)および1.12-0.99(m, 2H)
例9: イソブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物221 mgを、4-ピペリジンメタノール371 mg、イソブチルクロロホルメート0.46 mlおよびシス-ノルシサプリド400 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.20-4.05(m, 3H), 3.90-3.80(m, 5H), 3.39(bs, 3H), 2.95-2.84(m, 1H), 2.76-2.63(m, 3H), 2.22-2.11(m, 4H), 1.94-1.65(m, 8H), 1.15-1.00(m, 2H)および0.91(d, J=6.8Hz, 6H)
例10: アリル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例1と同様にして、標記化合物175 mgを4-ピペリジンメタノール299 mg、アリルクロロホルメート0.3 mlおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H)5 6.27(s, 1H), 5.96-5.87(m, 1H), 5.27(dd, J=17.2Hz, 1.2Hz, 1H), 5.18(dd, J=9.2Hz, 0.9Hz, 1H), 4.56(dd, J=3.9Hz, 0.8Hz, 2H), 4.37(bs, 2H), 4.25-4.08(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.40(bs, 4H), 2.99-2.60(m, 4H), 2.22-2.11(m, 3H), 1.94-1.58(m, 6H)および1.19-1.05(m, 2H)
例11: 2-エチルヘキシル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1: 2-エチルヘキシル-4-ニトロフェニルカーボネートの製造
2-エチルヘキサノール2 mlを ジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリエチルアミン1.89 ml、4-ジメチルアミノピリジン1.64 gおよび4-ニトロフェニルクロロホルメート2.71 gを順次に加えた。反応混合物を室温まで加温して12時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物3.2 g (85%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.26(dd, J=7Hz, 2Hz, 2H), 7.36(dd, J=7Hz, 2Hz, 2H), 4.19(dd, J=6Hz, 2.8Hz, 2H), 1.68(m, 1H), 1.45-1.26(m, 8H)および0.94-0.86(m, 6H)
工程2: 2-エチルヘキシル-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
4-ピペリジンメタノール1.13 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)3.59 mlおよび2-エチルヘキシル-4-ニトロフェニルカーボネート3.19 gを加えた。反応混合物を室温まで加温して12時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。生成残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物2.59 g (97%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.24-4.04(m, 2H), 3.99-3.93(m, 2H), 3.50-3.47(m, 2H), 2.80-2.67(m, 2H), 1.75-1.50(m, 4H), 1.40-1.25(m, 8H), 1.20-1.10(m, 2H)および0.95-0.86(m, 6H)
工程3: 2-エチルヘキシル-4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
2-エチルヘキシル-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート2.59 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリフェニルホスフィン2.75 gおよびN-ブロモスクシンイミド1.86 gを加えた。反応物を室温まで加温し、12時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物2.84 g (89%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.22-4.02(m, 2H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.26(d, J=6.4Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 2H), 1.84-1.75(m, 3H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.38-1.11(m, 10H)および0.95-0.83 (m, 6H)
工程4: 2-エチルヘキシル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
シス-ノルシサプリド500 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに2-エチルヘキシル-4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート639 mg、炭酸カリウム308 mgおよびヨウ化カリウム53 mgを順次に加えた。反応混合物を、80℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物450 mg (57%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.35(bs, 2H), 4.30-4.00(m, 3H), 3.97-3.94(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.41(bs, 4H), 2.99-2.81(m, 1H), 2.80-2.60(m, 3H), 2.20-2.13(m, 4H), 1.89-1.50(m, 6H), 1.37-1.21(m, 8H), 1.19-1.00(m, 2H)および0.92-0.85(m, 6H)
例12: 3-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例11と同様にして、標記化合物195 mgを3-メチルペンタノール0.56 ml、4-ニトロフェニルクロロホルメート957 mgおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.24-4.01(m, 4H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.97-2.85(m, 1H), 2.78-2.60(m, 3H), 2.24-2.08(m, 3H), 1.92-1.57(m, 6H), 1.45-1.31(m, 4H), 1.23-1.04(m, 4H)および0.89-0.84(m, 6H)
例13: 4-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
例11と同様にして、標記化合物166 mgを、4-メチルペンタノール0.76 ml、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.29 gおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.23-3.98(m, 5H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.94-2.84(m, 1H), 2.78-2.58(m, 3H), 2.21-2.10(m, 3H), 1.87-1.50(m, 9H), 1.23-1.17(m, 2H), 1.11-1.03(m, 2H), 0.86(d, J=6.8Hz, 6H)
例14: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: 1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オンの製造
イソ酪酸2 mlをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリエチルアミン9.08 mlおよびエチルクロロホルメート4.11 mlを加えた。反応混合物を30分間攪拌した後、4-ピペリジンメタノール2.98 gを加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.97 g (49%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.67-4.63(m, 1H), 3.96-3.92(m, 1H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.82-2.74(m, 1H), 2.55-2.48(m, 1H), 1.84-1.68(m, 4H)および1.23-1.07(m, 7H)
工程2: 1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オンの製造
1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン1.97 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリフェニルホスフィン3.06 gおよびN-ブロモスクシンイミド2.08 gを加えた。反応物を室温まで加温し、12時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.95 g (74%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.72-4.6(m, 1H), 4.02-3.90(m, 1H), 3.34-3.22(m, 2H), 3.05-2.90(m, 1H), 2.81-2.75(m, 2H), 2.57-2.43(m, 1H), 2.00-1.77(m, 3H)および1.28-1.00(m, 8H)
工程3: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド400 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン379 mg、炭酸カリウム246 mgおよびヨウ化カリウム42 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。室温まで冷却し、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物195 mg (31%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.61-4.58(m, 1H), 4.39(bs, 2H), 4.14-4.23(m, 1H), 3.96-3.84(m, 4H), 3.39(bs, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.57-2.44(m, 1H), 2.22-2.15(m, 3H), 1.92-1.66(m, 6H)および1.14-0.98(m, 8H)
[α]25 D =-0.2 (c=0.5, MeOH)
例15: (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物229 mgを、イソ酪酸0.48 ml、4-ピペリジンメタノール717 mgおよび(+)-ノルシサプリド490 mgから製造した。
[α]25 D = +12.8 (c=0.5, MeOH)
例16: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物118 mgを、イソ酪酸0.34 ml、4-ピペリジンエタノール568 mgおよびシス-ノルシサプリド300 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.4Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.59-4.51(m, 1H), 4.44(bs, 2H), 4.17-4.08(m, 1H), 3.90-2.82(m, 4H), 3.39(bs, 4H), 3.06-2.91(m, 2H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.54-2.44(m, 1H), 2.43-2.26(m, 2H), 2.18-2.02(m, 2H), 1.88-1.63(m, 4H), 1.55-1.36(m, 3H)および1.17-1.00(m, 8H)
例17: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物115 mgを、プロピオン酸0.31 ml、4-ピペリジンメタノール573 mgおよびシス-ノルシサプリド300 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.43(bs, 2H), 4.22-4.16(m, 1H), 3.86-3.76(m, 4H), 3.38(bs, 4H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.55-2.48(m, 1H), 2.30(q, J=15Hz, 7.2Hz, 2H), 2.24-2.08(m, 3H), 1.92-1.65(m, 6H)およびl.l2-0.99(m, 5H)
例18: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物83 mgを、プロピオン酸0.35 ml、4-ピペリジンエタノール729 mgおよびシス-ノルシサプリド300 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.56-4.47(m, 3H), 4.13-4.05(m, 1H), 3.83-3.72(m, 4H), 3.37(bs, 4H), 3.04-2.88(m, 2H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.52-2.43(m, 1H), 2.40-2.25(m, 4H), 2.16-2.00(m, 2H), 1.85-1.61(m, 4H), 1.53-1.36(m, 3H)および1.13-0.99(m, 5H)
例19: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物30 mgをプロピオン酸0.28 ml、3-ピペリジンメタノール651 mgおよびシス-ノルシサプリド200 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.23-8.10(m, 1H), 8.05(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.43(bs, 2H),4.24-4.12(m, 2H), 3.86-3.84(m, 3H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.47-3.38(m, 4H), 3.07-2.79(m, 2H), 2.73-2.55(m, 1H), 2.44-2.04(m, 5H), 1.93-1.58(m, 5H), 1.50-1.35(m, 2H), 1.25-1.21(m, 2H)およびl.l1(t, J=7.6Hz, 3H)
例20: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物215 mgを、酪酸ナトリウム700 mg、4-ピペリジンメタノール770 mgおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.64-4.56(m, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.92-3.78(m, 4H), 3.40(bs, 4H), 3.04-2.85(m, 2), 2.72-2.62(m, 1H), 2.57-2.47(m, 1H), 2.28(t, J=6.8Hz, 2H), 2.22-2.09(m, 3H), 1.92-1.58(m, 8H), 1.10-1.02(m, 2H)および0.94(t, J=7.2Hz, 3H)
例21: シス-4-アミノ-5-クロロ-N41-((1-ブチリルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物135 mgを、酪酸ナトリウム714 mg、3-ピペリジンメタノール1.12 gおよびシス-ノルシサプリド300mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.24-8.10(m, 1H), 8.03(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.47(bs, 2H), 4.21-4.04(m, 2H), 3.92-3.65(m, 4H), 3.52-3.32(m, 4H), 3.06-2.79(m, 2H), 2.73-2.52(m, 1H), 2.40-2.04(m, 5H), 1.96-1.55(m, 5H), 1.48-1.34(m, 2H), 1.30-1.08(m, 4H)および1.04-0.88(m, 3H)
例22: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物296 mgを、吉草酸0.36 ml、4-ピペリジンメタノール403 mgおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.22-4.12(m, 1H), 3.85-3.77(m, 4H), 3.39(bs, 4H), 3.01-2.84(m, 2H), 2.72-2.60(m, 1H), 2.58-2.46(m, 1H), 2.29(t, J=7.6Hz, 2H), 2.24-2.08(m, 3H), 1.92-1.64(m, 6H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.36-1.31(m, 2H), 1.15-0.98(m, 2H)および0.90(t, J=7.2Hz, 3H)
例23: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物242 mgを、ヘキサン酸0.41 ml、4-ピペリジンメタノール396 mgおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.17d, J=8.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.37(bs, 2H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.90-3.76(m, 4H), 3.40(bs, 4H), 3.02-2.84(m, 2H), 2.71-2.62(m, 1H), 2.58-2.44(m, 1H) 2.28(t, J=8.0Hz, 2H), 2.24-2.05(m, 3H), 1.92-1.55(m, 8H), 1.39-1.10(m, 4H), 1.14-0.97(m, 2H)および0.87(t, J=6.8Hz, 3H)
例24: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物580 mgを、2-メチル吉草酸0.8 ml、4-ピペリジンメタノール776 mgおよびシス-ノルシサプリド800mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.68-4.58(m, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.23-4.13(m, 1H), 3.96-3.90(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.40(bs, 4H), 3.04-2.86(m, 2H), 2.74-2.63(m, 2H), 2.57-2.47(m, 1H), 2.26-2.09(m, 4H), 1.92-1.56(m, 6H), 1.38-1.20(m, 3H), 1.16-0.99(m, 5H)および0.90-0.85(m, 3H)
例25: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物148 mgを、イソ吉草酸0.33 ml、4-ピペリジンメタノール371 mgおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.37(bs, 2H), 4.24-4.16(m, 1H), 3.93-3.78(m, 4H), 3.40(bs, 4H), 3.02-2.84(m, 2H), 2.72-2.60(m, 1H), 2.56-2.47(m, 1H), 2.25-2.00(m, 6H), 1.92-1.65(m, 6H), 1.14-1.00(m, 2H)および0.94(d, J=6.8Hz, 6H)
例26: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物202 mgを、3,3-ジメチル酪酸0.58 ml、4-ピペリジンメタノール546 mgおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.68-4.61(m, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.23-4.13(m, 1H), 3.97-3.82(m, 4H), 3.40(bs, 4H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.72-2.62(m, 1H), 2.56-2.44(m, 1H), 2.27-2.10(m, 5H), 1.92-1.61(m, 6H)および1.15-0.96(m, 11H)
例27: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物252 mgを、4-メチル吉草酸0.36 ml、4-ピペリジンメタノール345 mgおよびシス-ノルシサプリド500 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=7.6Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.59-4.55(m, 2H), 4.40(bs, 2H), 4.24-4.12(m, 1H), 3.91-3.73(m, 4H), 3.39(bs, 4H), 3.05-2.81(m, 2H), 2.72-2.45(m, 1H), 2.29(t, J=7.6Hz, 2H), 2.23-2.06(m, 3H), 1.95-1.65(m, 6H), 1.61-1.42(m, 3H), 1.15-0.98(m, 2H)および0.88(d, J=6.0Hz, 6H)
例28: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: 1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタノンの製造
酢酸1 ml of をジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリエチルアミン7.3 mlおよびエチルクロロホルメート3.3 mlを加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、4-ピペリジンメタノール2.19 gを加えた。反応混合物を室温まで加温し、5時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.04 g (38%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.62(ddd, J=13.2Hz, 2.4Hz, 2Hz, 1H), 3.82(ddd, J=13.6Hz, 2.4Hz, 1.6Hz, 1H), 3.56-3.44(m, 2H), 3.03(ddd, J=13.0Hz, 13.0Hz, 2.4Hz, 1H), 2.53(ddd, J=13.0Hz, 13.0Hz, 2.8Hz, 1H), 2.07(s, 3H), 1.85-1.70(m, 3H)および1.24-1.06(m, 2H)
工程2: ( l-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネートの製造
1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)エタノン1.04 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリエチルアミン1.39 mlおよびメタンスルホニルクロリド0.76 mlを加えた。反応物を室温まで加温し、6時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.02 g(62%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.68-4.07(m, 1H), 4.07-4.05(m, 2H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.08-2.99(m, 4H), 2.58-2.48(m, 1H), 2.07(s, 3H), 2.05-1.93(m, 1H), 1.86-1.74(m, 2H)および1.28-1.14(m, 2H)
工程3: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド400 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート360 mg、炭酸カリウム246 mgおよびヨウ化カリウム42 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却し、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物27 mg (5%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.42(bs, 2H), 4.21-4.11(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.38(bs, 4H), 3.08-2.84(m, 2H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.57-2.46(m, 1H), 2.25~1.61(m, 12H)および1.15-0.96(m, 2H)
例29: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: 1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オンの製造
4-ピペリジンメタノール1 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.18 mlおよび塩化ピバロイル1.12 mlを加えた。反応混合物を室温まで加温して12時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物1.48 g (86%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.45-4.41(m, 2H), 3.49(d, J=12.4Hz, 2H), 2.81-2.72(m, 2H), 1.81-1.70(m, 3H), 1.26(s, 9H)および1.22-1.13(m, 2H)
工程2: 1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オンの製造
1-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン1.48 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリフェニルホスフィン2.14 gおよびN-ブロモスクシンイミド1.46 gを加えた。反応物を室温まで加温し、12時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.61 g(83%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.42-4.38(m, 2H), 3.24(dd, J=6.0Hz, 2.4Hz, 2H), 2.78-2.66(m, 2H), 1.92-1.79(m, 3H)および1.28-1.06(m, 11H)
工程3: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド500 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン501 mg、炭酸カリウム308 mgおよびヨウ化カリウム53 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。室温まで冷却し、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物228 mg (29%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.49-4.31(m, 4H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.98-2.84(m, 1H), 2.82-2.60(m, 3H), 2.21-2.08(m, 3H), 1.95-1.68(m, 6H), 1.24(s, 9H)および1.16-1.00(m, 2H)
例30: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: 1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-チオンの製造
1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン740 mgをテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した後、ローソン試薬724 mgを加えた。反応物を室温まで加温し、30分間攪拌した後、還流下で更に20時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。生成残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物730 mg (93%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 5.79-5.74(m, 1H), 4.48-4.00(m, 1H), 3.35-3.09(m, 4H), 2.92(td, J=12.8Hz, 2.8Hz, 1H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.96-1.88(m, 1H)および1.46-1.12(m, 7H)
工程2: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド722 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-チオン730 mg、炭酸カリウム480 mgおよびヨウ化カリウム74 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物380 mg (33%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.69-5.64(m, 1H), 4.44-4.30(m, 3H), 4.24-4.15(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.40(bs, 4H), 3.22-3.07(m, 2H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.75-2.63(m, 1H), 2.28-2.10(m, 4H), 2.01-1.71(m, 5H)および1.35-1.08(m, 8H)
例31: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-エタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: (1-エタンチオイルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネートの製造
(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート660 mgをテトラヒドロフランに溶解して、溶液を0℃に冷却した後、ローソン試薬681 mgを加えた。反応物を室温まで加温し、30分間攪拌した後、還流下で更に20時間攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。生成残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物590 mg (84%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 5.67-5.63(m, 1H), 4.27-4.23(m, 1H), 4.12-4.03(m, 2H), 3.2(td, J=13.2Hz, 3.2Hz, 1H), 3.02-2.91(m, 4H), 2.64(s, 3H), 2.19-2.06(m, 1H), 1.94-1.84(m, 2H)およびl.48-1.28(m, 2H)
工程2: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-エタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド614 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した後、これに(1-エタンチオイルピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート590 mg、炭酸カリウム405 mgおよびヨウ化カリウム65 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物290 mg (32%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.58-5.51(m, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.23-4.13(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.43(m, 4H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.73-2.62(m, 4H), 2.24-2.12(m, 4H), 1.98-1.72(m, 5H)および1.36-1.12(m, 2H)
例３２
例32: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロパンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例30と同様にして、標記化合物400 mgを、1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン760 mg、ローソン試薬788 mgおよび シス-ノルシサプリド770 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.59-5.52(m, 1H), 4.39(bs, 2H)5 4.22-4.14(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.39(m, 4H), 3.19-3.12(m, 1H), 2.99-2.82(m, 4H), 2.72-2.61(m, 1H), 2.25-2.12(m, 4H), 1.98-1.76(m, 5H)および1.30-1.15(m, 5H)
例３３
例33: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例30と同様にして、標記化合物510 mgを、1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)ペンタン-1-オン1.11 g、ローソン試薬1.71 gおよびシス-ノルシサプリド921 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.57-5.52(m, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 3.20-3.09(m, 1H), 2.98-2.80(m, 4H), 2.72-2.60(m, 1H), 2.25-2.09(m, 4H), 2.00-1.57(m, 7H), 1.38(q, J=7.2Hz, 2H), 1.32-1.11(m, 2H)および0.91(t, J=7.2Hz, 3H)
例34: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例30と同様にして、標記化合物390 mgを、1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)ヘキサン-1-オン660 mg、ローソン試薬967 mgおよびシス-ノルシサプリド590 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.59-5.51(m, 1H), 4.37(bs, 2H), 4.22-4.08(m, 2H), 3.84(s, 3H)5 3.39(bs, 4H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.99-2.76(m, 4H), 2.72-2.61(m, 1H), 2.25-2.08(m, 4H), 1.97-1.56(m, 7H), 1.40-1.12(m, 6H)および0.88(t, J=7.2Hz, 3H)
例35: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例30と同様にして、標記化合物230 mgを、1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン350 mg、ローソン試薬575 mgおよびシス-ノルシサプリド331 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.60-5.52(m, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.24-4.12(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.41(bs, 4H), 3.21-3.09(m, 1H), 3.00-2.76(m, 4H), 2.73-2.62(m, 1H), 2.28-2.09(m, 4H), 2.01-1.57(m, 7H), 1.38-1.13(m, 2H)および0.99(t, J=7.2Hz, 3H)
例36: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例30と同様にして、標記化合物600 mgを、1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン1.21 g、ローソン試薬1.87 gおよびシス-ノルシサプリド930 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.65-5.57(m, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.26-4.13(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 3.21-3.12(m, 1H), 3.02-2.83(m, 2H), 2.76(d, J=7.2Hz, 2H), 2.71-2.63(m, 1H), 2.25-2.06(m, 5H), 1.98-1.71(m, 5H), 1.33-1.109m, 2H)および0.98(d, J=6.4Hz, 6H)
例37: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例30と同様にして、標記化合物400 mgを、1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メチルペンタン-1-オン740 mg、ローソン試薬1.2 gおよびシス-ノルシサプリド582 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.58-5.54(m, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.24-4.12(m, 2H), 3.86(s, 3H)5 3.40(bs, 4H), 3.21-3.11(m, 1H), 3.00-2.91(m, 2H), 2.86(t, J=8.8Hz, 2H), 2.77-2.64(m, 1H), 2.35-2.08(m, 4H), 2.04-1.70(m, 5H), 1.68-1.46(m, 3H), 1.36-1.13(m, 2H)および0.91(d, J=6.4Hz, 6H)
例３８
例38: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-H-((1-(2,2-ジメチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例30と同様にして、標記化合物657 mgを、1-(4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン938 mg、ローソン試薬1.6 gおよびシス-ノルシサプリド620 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=7.6Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.28-4.96(m, 2H), 4.38(bs, 2H), 4.25-4.12(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.40(bs, 4H), 3.19-3.04(m, 2H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.80-2.60(m, 1H), 2.41-2.04(m, 4H), 2.02-1.65(m, 5H)および1.52-1.10(m, 11H)
例39: S-エチル 4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチルIピペリジン-1-カルボチオエートの製造
工程1: S-エチルO-4-ニトロフェニルカルボチオエートの製造
エタンチオール1.19 mlをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した後、これにトリエチルアミン2.4 ml、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)2.1 gおよび4-ニトロフェニルクロロホルメート3.41 gを順次に加えた。反応混合物を室温まで加温して12時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.7 g (47%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.25(d, J=9.2Hz, 2H), 7.33(d, J=9.2Hz, 2H), 2.96(q, J=7.2Hz, 2H)およびl.38(t, J=7.2Hz, 3H)
工程2: S-エチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボチオエートの製造
4-ピペリジンメタノール760 mgをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.42 mlおよびS-エチルO-4-ニトロフェニルカルボチオエート1.65 gを加えた。反応混合物を室温まで加温して12時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。生成残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.17 g (87%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.60-4.34(m, 1H), 3.98-3.74(m, 1H), 3.44(bs, 2H), 2.96-2.56(m, 4H), 2.10(bs, 1H), 1.79-1.43(m, 3H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H)および1.18-1.12(m, 2H)
工程3: S-エチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボチオエートの製造
S-エチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボチオエート1.17 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリフェニルホスフィン1.66 gおよびN-ブロモスクシンイミド1.13 gを加えた。反応物を室温まで加温し、12時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.35 g (88%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.62-4.32(m, 1H), 4.12-3.78(m, 1H), 3.25(d, J=5.6Hz, 2H), 2.96-2.52(m, 4H), 1.90-1.76(m, 3H)および1.32-1.16(m, 5H)
工程4: S-エチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエートの製造
シス-ノルシサプリド1.2 gをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これにS-エチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボチオエート1.22 g 、炭酸カリウム792 mgおよびヨウ化カリウム127 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物700 mg (37%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.22-4.13(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 2.97-2.56(m, 7H), 2.24-2.11(m, 4H), 1.91-1.65(m, 6H), 1.26(t, J=7.6Hz, 3H)および1.18-1.04(m, 2H)
例40: S-プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエートの製造
例39と同様にして、標記化合物600 mgを、プロパン-1-チオール1 ml、4-ニトロフェニルクロロホルメート2.34 gおよびシス-ノルシサプリド1.12 gから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.40(bs, 2H), 4.22-4.12(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.38(bs, 4H), 2.96-2.56(m, 7H), 2.23-2.08(m, 4H), 1.90-1.66(m, 6H), 1.63-1.58(m, 2H), 1.17-1.03(m, 2H)および0.95(t, J=6.8Hz, 3H)
例41: S-ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチルlピペリジン-1-カルボチオエートの製造
例39と同様にして、標記化合物1 gを、ブタン-1-チオール1 ml、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.97 gおよびシス-ノルシサプリド1.1 gから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.40(bs, 2H), 4.20-4.11(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.38(bs, 4H), 2.98-2.53(m, 7H), 2.23-2.08(m, 4H), 1.91-1.62(m, 6H), 1.58-1.52(m, 2H), 1.40-1.34(m, 2H), 1.17-1.02(m, 2H)および0.88(t, J=7.2Hz, 3H)
例42: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: (1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチルイソプロピルスルホネートの製造
4-ピペリジンメタノール1 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン2.56 mlを加えた後、2-プロパンスルホニルクロリド2.05 mlを徐々に加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.99 g (70%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.05(d, J=6.8Hz, 2H), 3.88-3.80(m, 2H), 3.31-3.22(m, 1H), 3.18-3.11(m, 1H), 2.89-2.82(m, 2H), 1.96-1.76(m, 3H), 1.40(d, J=6.8Hz, 6H)および1.36-1.29(m, 8H)
工程2: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド400 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに(1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチルイソプロピルスルホネート501 mg、炭酸カリウム246 mgおよびヨウ化カリウム42 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物174 mg (26%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.4Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.47(bs, 2H), 4.17-4.09(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.36(bs, 4H), 3.15-3.08(m, 1H), 2.91-2.76(m, 3H), 2.67-2.57(m, 1H), 2.21-2.10(m, 4H), 1.88-1.69(m, 4H), 1.64-1.53(m, 1H), 1.28(d, J=6.8Hz, 6H)およびl.25-1.13(m, 2H)
例43: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例42と同様にして、標記化合物40 mgを、4-ピペリジンメタノール435 mg、メタンスルホニルクロリド0.73 mlおよびシス-ノルシサプリド300mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.41(bs, 2H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.41(bs, 4H), 2.94-2.82(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.68-2.56(m, 3H), 2.24-2.10(m, 3H), 1.95-1.65(m, 5H), 1.64-1.51(m, 1H)および1.30-1.12(m, 2H)
例44: (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例42と同様にして、標記化合物186 mgを、4-ピペリジンメタノール762 mg、メタンスルホニルクロリド1.28 mlおよび(+)-ノルシサプリド525 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.04(s, 1H)5 6.27(s, 1H), 4.41(bs, 2H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.78-3.70(m, 2H)5 3.41(bs, 4H), 2.94-2.82(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.68-2.56(m, 3H), 2.24-2.10(m, 3H), 1.95-1.65(m, 5H), 1.64-1.51(m, 1H)および1.30-1.12(m, 2H)
例45: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例42と同様にして、標記化合物281 mgを、4-ピペリジンエタノール386 mg、メタンスルホニルクロリド0.58 mlおよびシス-ノルシサプリド400 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.43(bs, 2H), 4.17-4.08(m, 1H), 3.83(s, 3H), 4.76-4.67(m, 2H), 3.39(bs, 4H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.72(bs, 4H), 2.63-2.56(m, 2H), 2.42-2.28(m, 2H), 2.18-2.03(m, 2H), 1.88-1.72(m, 4H)および1.55-1.20(m, 5H)
例46: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1.,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: 1-(3-クロロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾールの製造
1,2,4-トリアゾールナトリウム塩1 gをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これに60%水素化ナトリウム(NaH)570 mgを加えた。反応物を20分間攪拌し、1-ブロモ-3-クロロプロパン1.3 mlを徐々に加えた。反応混合物を室温まで加温して12時間攪拌した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物600 mg (38%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.08(s, 1H), 7.93(s, 1H), 4.37-4.34(m, 2H), 3.47-3.43(m, 2H)および2.35-2.29(m, 2H)
工程2: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド1 gをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに1-(3-クロロプロピル)-1H-1,2,4-トリアゾール600 mg、炭酸カリウム660 mgおよびヨウ化カリウム106 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物610 mg (45%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.91(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.37(bs, 2H), 4.30-4.10(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.46-3.39(m, 4H), 2.97-2.85(m, 1H), 2.77-2.65(m, 1H), 2.32-2.00(m, 6H)および1.92-1.68(m, 2H) [α]25 D =-0.3 (c=0.5, MeOH)
例47: (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例46と同様にして、標記化合物400 mgを、1,2,4-トリアゾールナトリウム塩500 mg、1-ブロモ-3-クロロプロパン0.65 mlおよび(+)-ノルシサプリド500 mgから製造した。
[α]25 D =-0.5 (c=0.5, MeOH)
例48: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-テトラゾール-2-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例46と同様にして、標記化合物1.06 gを、1H-テトラゾール1 g、1-ブロモ-3-クロロプロパン1.18 mlおよびシス-ノルシサプリド1.78 gから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.80(s, 1H), 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.29(s, 1H), 4.56-4.48(m, 2H), 4.40(bs, 2H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.43-3.40(m, 1H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.33-2.27(m, 1H), 2.22-2.05(m, 5H)および1.84-1.78(m, 2H)
例49: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例46と同様にして、標記化合物1.19 gを、1H-1,2,3-トリアゾール1.06 g、1-ブロモ-3-クロロプロパン1.27 mlおよびシス-ノルシサプリド1.8 gから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.49-4.41(m, 2H), 4.36(bs, 2H), 4.20-4.11(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.43(bs, 4H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.78-2.66(m, 1H), 2.38-2.25(m, 2H), 2.20-2.05(m, 4H)および1.92-1.76(m, 2H)
例50: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例46の工程2と同様にして、標記化合物905 mgを、1-(3-ブロモプロピル)-ピロール0.53 mlおよびシス-ノルシサプリド1 gから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.18(d, J=8.0Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.64(t, 2.4Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.11(t, J=2.4Hz, 2H), 4.37(bs, 2H), 4.21-4.11(m, 1H), 4.02-3.84(m, 5H), 3.42(bs, 4H), 3.06-2.92(m, 1H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.40-2.26(m, 2H), 2.23-2.08(m, 2H)および2.03-1.70(m, 4H)
例51: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例46の工程2と同様にして、標記化合物355 mgを、1-(2-ブロモエチル)-ピロール0.45 mlおよびシス-ノルシサプリド1 gから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.18(d, J=8.4Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.68(t, J-2.4Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.12(t, J=2.4Hz, 2H), 4.37(bs, 2H), 4.17-4.13(m, 1H), 4.03(t, J=6.8Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.42-3.39(m, 4H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.81-2.72(m, 3H), 2.31-2.20(m, 2H)および1.92-1.76(m, 2H)
例52: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: 2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタノールの製造
2-ノルボルナン酢酸2 ml of をテトラヒドロフランに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これに水素化リチウムアルミニウム(LAH)577 mgを加えた。反応物を室温まで徐々に加温し、2時間攪拌した。次に、水および10%水酸化ナトリウム(NaOH溶液)を加えて、反応を停止した。反応溶液 をセライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.62 g (84%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 3.61 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.18(bs, 1H), 1.95(bs, 1H), 1.61-1.27(m, 7H)およびl.l8-1.00(m, 4H)
工程2: 2-(2-ブロモエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの製造
2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタノール1.62 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、これにトリフェニルホスフィン3.34 gおよびN-ブロモスクシンイミド2.27 gを加えた。反応物を室温まで徐々に加温し、12時間攪拌して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物2.20 g (93%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 3.35(t, J=7.2Hz, 2H), 2.20(bs, 1H), 1.95(bs, 1H), 1.86-1.81(m, 1H), 1.65-1.42(m, 5H), 1.27-1.24(m, 1H), 1.20-1.07(m, 3H)および1.03-0.95(m, 1H)
工程3: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド300 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに2-(2-ブロモエチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン233 mg、炭酸カリウム185 mgおよびヨウ化カリウム32 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃にて5時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物253 mg (61%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.4Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.25(s, 1H)5 4.45(bs, 2H), 4.16-4.06(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.38(bs, 4H), 3.06-2.94(m, 1H), 2.77-2.66(m, 1H), 2.35-2.19(m, 2H), 2.17-2.00(m, 2H), 1.92-1.71(m, 3H), 1.50-1.33(m, 4H), 1.32-1.20(m, 4H)および1.14-0.93(m, 4H)
例５３
例53: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
1 g のシス-ノルシサプリドをメタノールに溶解した後、これに2-ベンゾフランカルボキシアルデヒド466 mg、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN) 500 mgおよび酢酸1 mlを順次に加えた。反応混合物を、還流下にて2時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物177 mg (13%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.15(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.51(d, J=7.6Hz, 1H), 7.44(d, J=7.6Hz, 1H), 7.25-7.16(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.38(bs, 2H), 4.21-4.13(m, 1H), 3.85-3.69(m, 5H), 3.44-3.41(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.10-2.96(m, 1H), 2.90-2.78(m, 1H), 2.45-2.29(m, 2H), 2.00-1.91(m, 1H)および1.87-1.78(m, 1H)
例54: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-シアノエチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド3 gをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解して、これに3-ブロモプロピオニトリル0.95 ml、炭酸カリウム1.85 gおよびヨウ化カリウム317 mgを順次に加えた。反応混合物を90℃にて3時間攪拌して室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮し、標記化合物1.49 g (43%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.39(bs, 2H), 4.18-4.11(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.42(bs, 4H), 3.08-3.03(m, 1H), 2.80-2.72(m, 3H), 2.52(t, J=7.2Hz, 2H), 2.32-2.55(m, 2H)および1.91-1.72(m, 2H)
工程2: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-アミノ-3-(ヒドロキシイミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-シアノエチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド1 gをエタノールに溶解し、これにヒドロキシルアミン塩酸塩379 mgおよび炭酸水素ナトリウム688 mgを加えた。反応物を還流下にて12時間攪拌し、減圧留去した。残渣をジメチルクロリドに溶解し、水(十分量)を加えて凝固させた。生成固形物を濾過して、標記化合物840 mg (76%)を得た。
1H NMR(DMSO): d 8.70(s, 1H), 8.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.97(bs, 2H), 5.44(bs, 2H), 4.02-3.92(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.40-3.28(m, 4H), 2.96-2.82(m, 1H), 2.65-2.42(m, 3H), 2.26-2.05(m, 4H)および1.74-1.57(m, 2H)
工程3: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-アミノ-3-(ヒドロキシイミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド570 mgを1,4-ジオキサンに溶解し、これにN,N-ジメチルアセタミドジメチルアセタール0.63 mlを加えた。反応物を還流下にて2時間攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物122 mg (20%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.35(bs, 2H), 4.23-4.13(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.43-3.42(m, 4H), 3.13-3.05(m, 1H), 2.94-2.90(m, 2H), 2.87-2.79(m, 3H), 2.55(s, 3H), 2.33-2.23(m, 2H)および1.90-1.80(m, 2H)
[α]25 D =-0.8 (c=0.5, MeOH)
例55: (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例54と同様にして、標記化合物411 mgを、(+)-ノルシサプリド2 gおよび3-ブロモプロピオニトリル0.64 mlから製造した。
[α]25 D = +10.1 (c=0.5, MeOH)
例56: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-5-イル-アミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: N-(キノリン-5-イル)アクリルアミドの製造
5-アミノキノリン500 mgをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン0.98 mlを加えた後、塩化アクリロイル0.42 mlを徐々に加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物250 mg (36%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.83(bs, 1H), 8.29(bs, 1H), 8.12(d, J=8.0Hz, 1H), 7.90(d, J=7.2Hz, 1H), 7.682(bs, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 6.48-6.30(m, 2H)および5.72(d, J=9.2Hz, 1H)
工程2: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-5-イル-アミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド330 mgをエタノールに溶解し、これにN-(キノリン-5-イル)アクリルアミド250 mgを加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、減圧留去してエタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物320 mg (60%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 11.18(s, 1H), 8.90(dd, J=4Hz, 1.6Hz, 1H), 8.59(d, J=8.4, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 8.07(s, 1H), 7.88(d, J=8.8Hz, 1H), 7.69(t, J=8Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.8Hz, 4.4Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 4.44(bs, 2H), 4.22-4.17(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.48(bs, 1H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.11(bs, 4H), 2.91-2.87(m, 1H), 2.77-2.69(m, 2H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.40-2.28(m, 1H), 2.20-2.14(m, 1H)および2.02-1.95(m, 2H)
例57: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-6-イル)アミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例56と同様にして、標記化合物288 mgを、6-アミノキノリン420 mg、塩化アクリロイル0.35 mlおよびシス-ノルシサプリド400 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 11.74(s, 1H), 8.77(dd, J=4.0Hz, 1.6Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.6, 1H), 8.31(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.0Hz, 4Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.78(bs, 2H), 4.28-4.16(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.55(bs, 1H), 3.38-3.32(m, 4H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.86-2.72(m, 2H), 2.61-2.58(m, 2H), 2.36-2.18(m, 2H)および2.02-1.98(m, 2H)
例58: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(キノリン-5-イル)アミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
工程1: 6-ブロモ-N-(キノリン-5-イル)ヘキサンアミドの製造
5-アミノキノリン836 mgをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン1.22 mlをを加えた後、6-ブロモヘキサノイルクロリド1.05 mlを徐々に加えた。反応混合物4時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.20 g (65%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.85(bs, 1H), 8.11(d, J=8.4Hz), 7.95-7.88(m, 2H), 7.68-7.57(m, 2H), 7.34-7.28(m, 1H), 3.40(t, J=6.8Hz, 2H), 2.44(t, J=7.2Hz, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.77-1.73(m, 2H)およびl.53-1.49(m, 2H)
工程2: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(キノリン-5-イル)アミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
シス-ノルシサプリド200 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに6-ブロモ-N-(キノリン-5-イル)ヘキサンアミド246 mg、炭酸カリウム123 mgおよびヨウ化カリウム21 mgを順次に加えた。反応混合物を80℃で2時間攪拌し、室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物64 mg (18%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.89(s, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 8.16(d, J=8.0Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(t, J=8.0Hz, 1H), 7.40(q, J=4Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 4.37(bs, 2H), 4.16-4.02(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.39(bs, 4H), 3.16-2.96(m, 1H), 2.87-2.70(m, 1H), 2.60-2.30(m, 4H), 2.20-1.95(m, 3H), 1.93-1.68(m, 4), 1.67-1.53(m, 2H)およびl.52-1.36(m, 2H)
例59: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例56と同様にして、標記化合物78 mgを、2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン0.61 g、塩化アクリロイル0.61 mlおよびシス-ノルシサプリド400 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 9.90(bs, 1H), 8.19(d, J=8.0Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.77(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.37(bs, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.56-3.49(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.10-2.96(m, 1H), 2.88-2.70(m, 3H), 2.60-2.51(m, 2H), 2.42-2.27(m, 7H), 2.14-2.02(m, 1H)およびl.94-1.76(m, 2H)
例60: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例58と同様にして、標記化合物130 mgを、2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン96 mg、6-ブロモヘキサノイルクロリド0.14 mlおよびシス-ノルシサプリド200 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.19(d, J=8.8Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.22-4.12(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.41(bs, 4H), 3.10-2.96(m, 1H), 2.83-2.72(m, 1H), 2.47-2.29(m, 9H), 2.24-2.08((m, 3H), 1.95-1.68(m, 4H), 1.62-1.48(m, 2H)およびl.43-1.32(m, 2H)
例61: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(1H-インドール-5-イル)アミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例56と同様にして、標記化合物180 mgを、5-アミノインドール429 mg、塩化アクリロイル0.40 mlおよびシス-ノルシサプリド200 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 11.06(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.27(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8Hz, 1H), 7.16(t, J=2.4Hz, 1H), 6.47(t, J=2.4Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.41(bs, 2H), 4.24-4.16(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.52-3.48(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.06-2.95(m, 1H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.60-2.53(m, 2H), 2.32-2.15(m, 2H)および2.05-1.90(m, 2H)
例62: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(1H-インドール-5-イル)アミノ)ヘキシル')-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例58と同様にして、標記化合物130 mgを、5-アミノインドール107 mg、6-ブロモヘキサノイルクロリド0.15 mlおよびシス-ノルシサプリド200 mgから製造した。
1H NMR(CDCl3): d 8.37-8.33(m, 1H), 8.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.39-7.34(m, 1H), 7.32-7.16(m, 3H), 6.47(bs, 1H), 6.26(s, 1H), 4.36(bs, 2H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.49-3.36(m, 6H), 3.08-2.96(m, 1H), 2.79-2.70(m, 1H), 2.40-2.25(m, 2H), 2.24-1.92(m, 2H), 1.88-1.66(m, 2H), 1.60-1.00(m, 4H)および0.90-0.78(m, 2H)
例63: 4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドの製造
工程1: 4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドの製造
4-ピペリジンメタノール2 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃に冷却した後、イソプロピルイソシアネート1.8 mlを徐々に加えた。反応混合物を室温まで加温し、3時間攪拌して減圧濃縮し、ジクロロメタンを除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物3.48 g (100%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.23-4.12(m, 1H), 3.97-3.91(m, 3H), 3.51-3.48(m, 2H), 2.74(td, J=12.8Hz, 2.8Hz, 2H), 1.76-1.61(m, 3H), 1.41-1.34(m, 1H)および1.22-1.12(m, 8H)
工程2: (1-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネートの製造
4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド3.48 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン2.7 mlおよびメタンスルホニルクロリド1.5 mlを加えた。反応混合物を室温まで加温し、3時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物3.76 g (78%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 4.26-4.16(m, 1H), 4.05(d, J=6.4Hz, 2H), 3.98-3.91(m, 3H), 2.99(s, 3H), 2.78-2.70(m, 2H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.78-1.70(m, 2H), 1.28-1.14(m, 2H)および1.12(d, J=6.4Hz, 6H)
工程3: 4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドの製造
シス-ノルシサプリド3.53 gをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに(1-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)メチルメタンスルホネート3.76 g、炭酸カリウム2.18 gおよびヨウ化カリウム373 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物2.02 mg (36%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.17(d, J=8.0Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.41(bs, 2H), 4.24-4.13(m, 2H), 3.96-3.82(m, 6H), 3.39(bs, 4H), 2.96-2.86(m, 1H), 2.75-2.62(m, 3H), 2.24-2.09(m, 4H), 1.94-1.56(m, 5H)および1.18-1.05(m, 8H)
例64: 4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミドの製造
工程1: 4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミドの製造
4-ピペリジンメタノール1 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン2.56 mlおよびジメチルカルバモイルクロリド0.84 mlを加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、3時間攪拌した後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物1.32 g (82%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 3.71-3.63(m, 2H), 3.49(t, J=5.2Hz, 2H), 2.79(s, 6H), 2.76-2.69(m, 2H), 1.75-1.58(m, 3H)および1.26-1.15(m, 2H)
工程2: 4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミドの製造
4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド1.32 gをジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン2.04 gおよびN-ブロモスクシンイミド1.39 gを加えた。反応混合物を室温まで加温し、12時間攪拌して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物719 mg (41%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 3.72-3.64(m, 2H), 3.28(t, J=5.2Hz, 2H), 2.80(s, 6H), 2.74-2.68(m, 2H), 1.88-1.73(m, 3H)および1.32-1.17(m, 2H)
工程3: 4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミドの製造
シス-ノルシサプリド755 mgをN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これに4-ブロモメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド719 mg、炭酸カリウム465 mg、ヨウ化カリウム80 mgを順次に加えた。反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を反応物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物310 mg (27%)を得た。
1H NMR(CDCl3): d 8.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.42(bs, 2H), 4.21-4.12(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.65-3.58(m, 2H), 3.39(bs, 4H), 2.95-2.84(m, 1H), 2.78(s, 6H), 2.73-2.60(m, 3H), 2.22-2.08(m, 4H), 2.02-1.58(m, 5H)および1.19-1.07(m, 2H)
例65: (3R,4S)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドの製造
例14と同様にして、標記化合物442 mgを、イソ酪酸0.39 ml、4-ピペリジンメタノール486 mgおよび4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-N-((3R,4S)-3-メトキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(以後、「(-)-ノルシサプリド」と呼ぶ)400 mgから製造した。
[α]25 D =-11.2 (c=0.5, MeOH)
例66: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド481 mgイソプロピルアルコールに溶解し、これに12N-塩酸(水性) 85 μlを0℃で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、濾過して、標記化合物516 mgを得た。
1H NMR(D2O): d 7.52(s, 1H), 6.35(s, 1H), 4.30-4.24(m, 1H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.78-3.64(m, 5H), 3.34(bs, 4H), 3.04-2.79(m, 6H), 2.57-2.51(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.98-1.83(m, 2H), 1.70-1.57(m, 2H), 1.20-0.96(m, 2H)および0.87(t, J=6.8Hz, 6H)
例67: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩の製造
シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド481 mgをイソプロピルアルコールに溶解し、これにマレイン酸116 mgを加えた。反応混合物を2時間攪拌して濾過し、標記化合物486 mgを得た。
1H NMR(D2O): d 7.53(s, 1H), 6.36(s, 1H), 6.08(s, 2H)5 4.32-4.24(m, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.35(bs, 4H), 3.08-2.78(m, 6H), 2.57-2.54(m, 1H), 2.14-2.02(m, 1H), 1.98-1.84(m, 2H), 1.70-1.58(m, 2H), 1.22-0.98(m, 2H)および0.87(t, J=6.8Hz, 6H)
例68: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
例66と同様にして、標記化合物285 mgを、シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド300 mgおよびアセトン性12N-塩酸(水性)51 μlから製造した。
1H NMR(D2O): d 7.55(s, 1H), 6.44(s, 1H), 4.28-1.18(m, 2H), 4.08-4.02(m, 1H), 3.80-3.71(m, 5H), 3.40-3.31(m, 4H), 3.06-2.86(m, 6H), 2.14-2.05(m, 1H), 1.98-1.84(m, 2H), 1.66-1.58(m, 2H)および1.20-0.96(m, 11H)
例69: シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩の製造
例67と同様にして、標記化合物290 mgを、シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド300 mgおよびマレイン酸70 mgのアセトン溶液から製造した。
1H NMR(D2O): d 7.52(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.07(s, 2H), 4.30-4.18(m, 2H), 4.06-4.00(m, 1H), 3.80-3.65(m, 5H), 3.34(bs, 4H), 3.06-2.84(m, 6H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.98-1.84(m, 2H), 1.68-1.58(m, 2H)および1.16-0.98(m, 11H)
例70: 4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩の製造
例66と同様にして、標記化合物203 mgを、4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド200 mgおよびアセトン性12N-塩酸 (水性)34 μlから製造した。
1H NMR(D2O): d 7.52(s, 1H), 6.41(s, 1H), 4.05-3.99(m, 1H), 3.80-3.59(m, 8H), 3.38-3.30(m, 4H), 3.05-2.84(m, 4H), 2.70-2.62(m, 2H), 2.02-1.84(m, 3H), 1.60-1.50(m, 2H)および1.10-0.88(m, 8H)
例71: 4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドマレイン酸塩の製造
例67と同様にして、標記化合物195 mgを、4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド200 mgおよびマレイン酸47 mgのアセトン溶液から製造した。
1H NMR(D2O): d 7.50(s, 1H), 6.29(s, 1H), 6.07(s, 2H), 4.04-3.98(m, 1H), 3.82-3.60(m, 8H), 3.35(bs, 4H), 3.06~2.84(m, 4H), 2.73-2.62(m, 2H), 2.02-1.85(m, 3H), 1.60-1.52(m, 2H)および1.12-0.90(m, 8H)
例72: 5-HT 4 受容体に対する化合物の結合親和性
ヒト5-HT4受容体に対する化合物の結合親和性を、文献に開示されている方法に従って分析した[Wyngaert et al., Journal of Neurochemistry, (1997) 69, 1810-1819]。この目的に対して、ヒト5-HT4受容体を発現するCOS-7細胞を構築し、リーシスを行って細胞膜溶解物を得た後、これを結合分析実験に用いた。結合分析に対しては、膜溶解物を混合し、様々な濃度の試験材料および[H3]-AGR113808と共にインキュベーションした。試験材料の各濃度はそれぞれ4 μM、1 μM、0.25 μMおよび0.0625 μMに設定し、[H3]-AGR113808の濃度は0.595 nMに設定した。インキュベーションを完了した後、反応生成物をPackard製細胞収集器を用いてGF/Bガラス繊維フィルターに集めた後、結合放射能を液体細胞シンチレーションカウンター(Packard TopCount NXT商標, Perkin Elmer)を用いて測定した。放射性リガンドの5-HT4受容体への特異結合は、総放射性リガンド結合から放射性リガンドの非特異的結合を差し引くことによって計算した。IC50は、様々な濃度の試験材料に関して5-HT4受容体に対する放射性リガンドの特異結合の阻害%から算出した。このようにして得られた結果を、下表1に示す。
Figure 2010521523
表1から分かるように、本発明の化合物は放射性リガンドの5-HT4受容体への特異結合をコントロールとしてのシサプリドと比較して低濃度で阻害し、本発明の化合物は5-HT4に対して強い結合親和性を有することが示された。
試験例1: マウスにおける化合物の急性経口毒性
本発明による化合物の急性毒性を検討するため、下記の実験を行った。
例1、2、6、14、17、29、54、56、59、63および64の化合物のそれぞれ200 mgを1%ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスに加え、生成処方物5週齢の雄ICRマウス(20 g±2 g, n = 5)に1 g/10 ml/kgの容量で経口投与した。2週間の全実験期間にわたって、化合物の最小致死用量(MLD, mg/kg)を動物の死亡率、体重および臨床症状を観察することによって検討した。このようにして得られた結果を、表2に示す。シサプリドを、コントロール薬剤として用いた。
Figure 2010521523
表2の急性毒性試験の結果から分かるように、試験に用いた化合物はいずれも1000 mg/kg以上のMLDを示し、本発明の化合物は使用上安全であることが示された。
試験例2: hERG受容体に対する化合物の結合親和性
ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー(ether-a-go-go)関連遺伝子(hERG)カリウム(K+)チャンネルに対する結合親和性を、MDS Pharma Service (Catalog No. 265900)で分析した。膜溶解物は、hERGカリウムチャンネルを発現する哺乳類HEK-293細胞から得て、結合分析実験に用いた。結合分析実験のため、膜溶解物を、0.2 μMまたは10 μMの試験材料および1.5 nMの[H3]-アステミゾールと混合して、インキュベーションした。インキュベーションを完了した後、hERG K+チャンネルに結合した放射能を計数した。hERG K+チャンネルに対するそれぞれの試験材料の親和性は、試験材料の作用から生じるhERG K+チャンネルに対する放射性リガンド特異結合の阻害%から算出した。このようにして得られた結果を、下表3に示す。
Figure 2010521523
シサプリドの致命的な有害効果である不整脈の発生は、この薬剤のhERG受容体に対する過度の高親和性から生じる心臓QT延長によるものである。試験結果データーから、シサプリドは0.2 μMの用量では、hERG受容体に対して58%の結合親和性を示し、不整脈を引き起こす高い確率を示していた。一方、本発明によるベンズアミド誘導体のhERG受容体に対する結合親和性は、シサプリドの試験濃度より50倍高い10 μMの用量で50%未満であり、本発明のベンズアミド誘導体化合物は不整脈を引き起こす危険性を有意に減少させうることを示唆していた。
産業上利用可能性
上記の説明から明らかなように、本発明による新規なベンズアミド誘導体化合物は不整脈の発病リスクを抑制し、5-HT4受容体を活性化する。すなわち、これらのベンズアミド誘導体は、5-HT4受容体に対する顕著な親和性、胃内容排出時間を減少させる能力、心室性頻脈、心室性細動、トルサード・ド・ポワントおよびQT延長の緩和、および、その低毒性に起因する消化器系疾患治療薬としての有望な利用可能性など、様々な利点を提供する。

Claims (22)

  1. 式1で表される化合物、またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物：
    Figure 2010521523
     (上記式中、
    R1は水素またはC1-6アルキルであり、
    R2は水素またはC1-6アルキルであり、
    R3、R4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンであり、
    Lは
    Figure 2010521523
     (上記式中、mは1〜5の整数であり、Xは-(C=O)-、-(C=S)-または-SO2-であり、R6はC1-10アルキル、C1-10アルケニル、C1-10アルコキシ、C1-10チオアルコキシまたはNR7R8(ここで、R7およびR8は同一であるかまたは異なり、独立して水素またはC1-10アルキルである)であり、Qはピロール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはベンゾフランであり、それら各々は所望によりC3-10シクロアルキル、C1-6アルキルまたはニトロによって置換されており、R9およびR10は同一であるかまたは異なり、独立してピリジン、インドールまたはキノリンであり、それら各々は所望により水素またはC1-6アルキルによって置換されている)である)。
  2. 式1の3位および4位が、シス配置、(3S,4R)配置または(3R,4S)配置である、請求項1に記載の化合物。
  3. R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
  4. R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
  5. R3、R4およびR5が独立してクロロ、アミノまたはメトキシである、請求項1に記載の化合物。
  6. R3、R4およびR5が独立して
    Figure 2010521523
     である、請求項5に記載の化合物。
  7. Lが
    Figure 2010521523
     である、請求項1に記載の化合物。
  8. Lが
    Figure 2010521523
     である、請求項1に記載の化合物。
  9. Lが
    Figure 2010521523
     である、請求項1に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、
    エチル 4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    エチル 4-[((3S,4R)-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    エチル 4-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    エチル 2-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    メチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    イソプロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    イソブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    アリル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    2-エチルヘキシル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    3-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    4-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブチリルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-エタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロパンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2,2-ジメチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    S-エチル 4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
    S-プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
    S-ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-テトラゾール-2-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-5-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-6-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(キノリン-5-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(1H-インドール-5-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(1H-インドール-5-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド、
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド、
    (3R,4S)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩、
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩、および
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドマレイン酸塩
    からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物。
  11. 式1で表される化合物の製造方法であって、
    (1) 式IIIの化合物のアミンに置換基を導入して、式IVの化合物を形成し、
    (2) 式IVの化合物のヒドロキシをハロゲンまたはスルホネートで置換して式Vの化合物を形成し、
    (3) 生成した式Vの化合物と、式IIのピペリジン-ベンズアミド化合物とを反応させて、式1-1の化合物を製造すること
    を含んでなる、方法：
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
     (上記式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびmは請求項1で定義した通りであり、Yはハロゲン原子またはスルホネートである)。
  12. 式1で表される化合物の製造方法であって、
    (1) 式VIの化合物のY2をQで置換して、式VIIの化合物を形成し、
    (2) 生成した式VIIの化合物と、式IIのピペリジン-ベンズアミド化合物とを反応させて、式1-2の化合物を製造すること
    を含んでなる、方法：
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
     (上記式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、mおよびQは請求項1で定義した通りであり、Y1およびY2は独立してハロゲン原子である)。
  13. 式1で表される化合物の製造方法であって、
    (1) 式VIIIまたはXIの酸塩化物化合物を、式Xのアミン化合物と反応させて、式IXまたはXIIのアミド化合物を形成し、
    (2) 生成した式IXまたはXIIの化合物を式IIのピペリジン-ベンズアミド化合物と反応させて、式1-3の化合物を製造すること
    を含んでなる、方法：
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
    Figure 2010521523
     (上記式中、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10およびmは請求項1で定義した通りであり、Yはハロゲン原子である)。
  14. 式1で表される化合物、またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物を含んでなる、5-HT4受容体を活性化するための組成物：
    Figure 2010521523
     (上記式中、
    R1は水素またはC1-6アルキルであり、
    R2は水素またはC1-6アルキルであり、
    R3、R4およびR5は独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンであり、
    Lは
    Figure 2010521523
     (ここで、mは1〜5の整数であり、Xは-(C=O)-、-(C=S)-または-SO2-であり、R6はC1-10アルキル、C1-10アルケニル、C1-10アルコキシ、C1-10チオアルコキシまたはNR7R8(ここで、R7およびR8は同一であるかまたは異なり、独立して水素またはC1-10アルキルである)であり、Qはピロール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはベンゾフランであり、それら各々は所望によりC3-10シクロアルキル、C1-6アルキルまたはニトロによって置換されており、R9およびR10は同一であるかまたは異なり、独立してピリジン、インドールまたはキノリンであり、それら各々は所望により水素またはC1-6アルキルによって置換されている)である)。
  15. 前記化合物が、
    エチル 4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    エチル 4-[((3S,4R)-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    エチル 4-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    エチル 2-[2-(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    メチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    イソプロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    イソブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    アリル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    2-エチルヘキシル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    3-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    4-メチル-ペンチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロピオニルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブチリルピペリジン-3-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサノイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2-メチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-エタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-プロパンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ペンタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ヘキサンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ブタンチオイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(3-メチルブタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(4-メチルペンタンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(2,2-ジメチルプロパンチオイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    S-エチル 4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
    S-プロピル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
    S-ブチル4-[(シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンズアミド)-3-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボチオエート、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-テトラゾール-2-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-(1H-ピロール-1-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(ベンゾフラン-2-イルメチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    (3S,4R)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-5-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(キノリン-6-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(キノリン-5-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(4,6-ジメチルピリジン-2-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(3-オキソ-3-(1H-インドール-5-イルアミノ)プロピル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-(6-オキソ-6-(1H-インドール-5-イルアミノ)ヘキシル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド、
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド、
    (3R,4S)-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-イソブチリルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミド塩酸塩、
    シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-((1-ピバロイルピペリジン-4-イル)メチル)-3-メトキシピペリジン-4-イル]-2-メトキシベンズアミドマレイン酸塩、
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩、および
    4-[シス-4-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾイルアミノ)-3-メトキシ-ピペリジン-1-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミドマレイン酸塩
    からなる群から選択されるものである、請求項14に記載の組成物。
  16. 胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群からなる群から選択される1以上の疾患状態の治療用組成物である、請求項14に記載の組成物。
  17. 請求項14〜16のいずれか一項に記載の組成物を哺乳動物被検体に投与することを含んでなる、5-HT4受容体を活性化する方法。
  18. 5-HT4受容体を活性化するための、請求項14〜16いずれか一項に記載の組成物の使用。
  19. 5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態の治療方法であって、
    請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物を、それを必要とする哺乳動物被検体に投与することを含んでなる、方法。
  20. 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、薬学上許容可能な塩または水和物を、それを必要とする哺乳動物被検体に投与することを含んでなる、疾患状態の治療方法であって、
    前記疾患状態が、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群からなる群から選択される、方法。
  21. 哺乳動物被検体における、5-HT4受容体の活性が介在する疾患状態の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、薬学上許容可能な塩または水和物の使用。
  22. 哺乳動物被検体における疾患状態の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、薬学上許容可能な塩または水和物の使用であって、前記疾患状態が、胃食道逆流性疾患、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群(IBS)、便秘症、術後腸閉塞、胃不全麻痺、消化不良、食道炎、胃食道疾患、乗物酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、偏頭痛、神経疾患、疼痛、循環器疾患、心不全、不整脈、糖尿病および無呼吸症候群からなる群から選択される、使用。
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