SE431869B - Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan - Google Patents

Description

8302193-1 NH-CO- (I) där R2 betecknar halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, monoalkylamino, dialkylamino, merkaptometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, bensyl- oxi eller trifluormetyl.

De nontoxiska farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalten av bas- föreningen med formeln I innefattas sålunda i föreliggande uppfin- ning, emedan salterna kan användas på samma sätt som antiemetika.

Både organiska och oorganiska salter kan utnyttjas för bildning av farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter, varvid som exempel kan nämnas svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, citronsyra, ättiksyra, mjölksyra, vinsyra, sulfaminsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, malein- syra, saltsyra, bromvätesyra, bensoesyra och liknande. Salterna framställes på i och för sig känt sätt.

Vid definitionen av syflbolerna i formel I ovan och där de i övrigt förekommer i beskrivningen har de följande betydelse.

Uttrycket "halogen" innefattar fluor, klor, brom och jod.

Uttrycket "lägre-alkyl" innefattar raka och grenade grupper innehål- lande 1-8 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl och n-oktylgrupper.

Förfarande för framställning av föreningarna enligt uppfinningen Framställningen av bensamidoföreningarna med formeln I kan genomfö- ras genom blandning och reaktion av en lämplig substituerad 3-amino- ~pyrrolidin (III) med en substituerad bensoylklorid (IV). Reaktions- följden belyses av följande schema: 8302193-1 NH G=C (III) (IV) där R2 definieras ovan med det undantaget att det icke är acetamido.

Föreningarna med formeln I där R2 betecknar acetamido framställes genom katalytisk hydrering av en förening med formeln I, där R2 be- tecknar nitro och acylering av den erhållna aminoföreningen. 3-ami- nopyrrolidinutgångsmaterial (III) framställes med de förfaranden som anges i den amerikanska patentskriften 3 337 580. De substitue- rade bensoylkloriderna (IV) är antingen kända föreningar eller kan framställas på i och för sig känt sätt.

Exemplen 1(A) och 1(B) är framställningar N-(1-alkyl-3-pyrrolidinyl)- -bensamider och faller icke inom ramen för föreliggande uppfinning.

De är belysande för föreningar, vilka är tidigare kända och kan in- nefattas för jämförande farmakologisk utveckling av föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning.

I strukturformeln I uppvisas asymmetricentra. Föreningarna kan där- för upplösas i sina optiskt aktiva former genom sammanförande av föreningarna med optiskt aktiva organiska syror och separation av den optiskt aktiva formeln genom fraktionerad kristallisation. Den optiskt aktiva formeln innefattas inom ramen för föreliggande upp- finning.

Exempel 1 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-3-brombensamid Till 16,2 g (0,1 mol) 3-amino-1-cyklohexylpyrrolidin i 100 ml kloro- form sattes under omröring 15,1 g (0,07 mol) 3-brombensoylklorid.

Efter omröring en timme extraherades lösningen med utspädd natrium- hydroxid. Kloroformfasen torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades. Återstoden omkristalliserades två gånger ur etylace- tat-isopropyleter. Det orena kristallina materialet fördelades mellan etylace- 8302193-1 tat och utspädd saltsyra. Syrafasen gjordes basisk med natriumhydr- oxid och extraherades med kloroform. Kloroformfasen torkades över ett vattenfritt natriumsulfat, koncentrerades och återstoden omkris- talliserades ur etylacetat-isopropyleter. Utbytet var 9,1 g (36,6%) och smältpunkten 128-13o°c.

Analys: Beräknat för C17H23BrN2O3: C 58,13; H 6,60; N 7,97 Erhållet: C 58,06; H 6,61; N 7,93.

Exempel 2 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolídinyl)-2-fluorbensamid-hydroklorid Till 19,5 g (0,117 mol) 3-amino-1-cyklohexylpyrrolidin i 100 ml klo- roform sattes droppvis 11,6 g (0,074 mol) o-fluorbensoylklorid i 100 ml kloroform. Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden för- delades mellan etylacetat innehållande 10% isopropyleter och utspädd saltsyra. Syrafasen gjordes basisk med utspädd natriumhydroxid och extraherades med kloroform. Kloroformlösningen torkades över natrium- sulfat, koncentrerades och återstoden kristalliserades tvâ gånger ur ligroin. Utbytet var 13 g (82%) och smältpunkten var 204-206oC.

Analys: Beräknat för C17H24ClFO: C 62,47; H 7,40; N 8,57 Erhållet: ' C 62,28; H 7,46; N 8,50.

Exempel 3 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-4-acetamidobensamid Till en suspension av 8,6 g (0,3 mol) p-amino-N-(1-cyklohexyl-3-pyr- rolidinyl)-bensamid i 50 ml kloroform sattes droppvis under omröring 3,37 g (0,03 mol) ättiksyraanhydrid. Blandningen omrördes 30 minu- ter och lösningen extraherades med utspädd natriumhydroxid. Kloro- formfasen torkades över natriumsulfat, filtrerades och koncentrera- des. Återstoden löstes i varm etylacetat och en ekvivalent mängd isopropyleter tillsattes för fällning av produkten. Efter omkristal- lisation ur samma lösningsmedel erhölls 5,1 g (50%) av produkten med en smältpunkt på 184-186OC.

Analys: Beräknat för C19H27N3O2: C 69,27; H 8,26; N 12,76 Erhållet: C 69,22; H 8,28; N 12,70. 8302193-'1 Exempel 4(A) N-(1-metyl-3-pyrrolidinyl)-bensamid-fumarat Till 10 g (0,1 mol) 3-amino-1-metylpyrrolidin i 100 ml kloroform tillsattes 13,6 g (0,1 mol) bensoylklorid genom snabbt dropp under omröring. Lösningen omrördes under ytterligare 0,5 timmar, extrahe- rades med utspädd natriumhydroxid, torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Fumaratsaltet kristalliserades ur isopropylalkohol och omkristalliserades ur isopropylalkohol-metanol. Produktutbytet var 14,8 g (46%) med en smältpunkt på 164-166°C.

Ana1ys= Beräknat för c16H20N2o5= c 59,99; H 6,29; N 8,75 Erna11et= c 59,67; H 5,32; N 8,52.

Exempel 4(B) 4-amino-5-klor-2-metoxi-N-(1-metyl-3-pyrrolidinyl)-bensamid En suspension av 5,3 g (0,022 mol) 4-acetamido-5-klor-2-metoxiben- soesyra i 30 ml tionylklorid kokades under återflöde i 2 timmar, var- efter den koncentrerades. Till koncentratet sattes 100 ml kloroform och lösningen koncentrerades åter. Aterstoden löstes ännu en gång i kloroform och sattes som ett långsamt dropp till en kloroformlösning innehållande 2,4 g (0,024 mol) 3-amino-1-metylpyrrolidin- Lösningen omrördes 1 timme och koncentrerades. Återstoden löstes i 100 ml 4N saltsyra och lösningen kokades under återflöde 10 minuter, kyldes på ett isbad och gjordes basisk med natriumhydroxid. Blandningen ext- raherades med kloroform och extraktet torkades och koncentrerades.

Den kristallina återstoden omkristalliserades ur isopropyleter-iso- propylalkohol följt av en ytterligare omkristallisation ur etylace- tat. Utbytet av produkten var 1,4 g (22%) med en smältpunkt på 185- 1s7°c.

Analys: Beräknat för C13H18ClN3O2: C 55,03; H 6,39; N 14,81 Erhållet: C 54,94; H 6,39; N 14,72.

Data från exemplen 5-18 enligt föreliggande uppfinning ges i tabell 1. 8302193-1 Tabell 1 N-(1-cyglohexyl-3-pyrrodinyl)-bensamider O--Z 65111 Rz Analys D H N Exempel R Sm.p. O Ber. Ber. Ber Nr. 2 (Kokp.) C Erh. Erh. Erh. 5 4-F 135-136 70,32 7,98 9,65 70,31 7,91 9,53 6 4-Br 151-153 58,13 6,60 7,97 57,88 6,64 7,97 7 2-Br 112-113 58,13 6,60 7,97 58,52 6,88 7,85 8 3-CF3 93-95 63,52 6,81 8,23 63,34 6,92 8,17 9 4-Cl 145-148 66,55 7,56 9,13 66,30 7,90 9,19 10 (a) 2-Cl 183-185 59,48 7,05 8,16 59,40 7,05 8,08 11 4-I 155-157 51,27 5,82 7,03 51,26 5,87 6,98 12 4-C(CH3)3 66-68 76,78 9,82 8,53 76,39 9,90 ,18 13 4-0-(CH2)3CH3 127-129 73,22 9,36 8,13 ' 72,84 9,32 8,04 14 4-SCH3 120-123 67,88 8,23 8,80 67,39 8,20 8,74 8302193-1 7 Tabell 1, forts. Analys D H N Exempel R Sm.p. O Ber. Ber. Ber. nr. 2 (Kokp.) C Erh. Erh. Erh. 15 4-N-(CH3)2 138-141 72,34 9,27 13,32 71,88 9,29 12,90 16 4-CH3 149-151 75,48 9,15 9,78 75,56 9,22 9,64 17 3-O-CH2 CGH5 119-120 76,16 7,99 7,40 75,87 8,09 7,28 18 4-CN 198-200 64,76 7,25 12,59 64,78 7,35 12,56 (a) HCl-salt Förfarande för bestämning av katalepsi hos råttor Läkemedlet blindtestades med positiva och negativa kontroller. Det använda förfarandet är en modifikation av det förfarande som tidiga- re beskrevs av Tedeschi och medarbetare, Archs. Int. Pharmacodyn.

Ther. 122, 129-143 (1959). Det modifierade förfarandet är följande.

En grupp av sex råttor gavs (IP) läkemedlet i koksaltlösning och pro- vades varje timma under sex timmer. En fenotiazin eller icke-fenotia- zin-referensstandard provades samtidigt som positiv kontroll; negati- va kontroller erhölls endast i koksaltbäraren. Efter administration placerades råttorna en gång i timmen med varje fot i en gummipropp nr. 7. En råtta ansågs kataleptisk om hon kvarstannade orörlig på propparna under fem sekunder eller längre vid tvâ eller flera efter varandra observationer med en timmes intervall. Den procentdel råttor vilka var katalefptiska vid olika dosnivåer upptecknades och där så var möjligt användes dessa data för att bestämma ED50 enligt det för- farande som anges av Litchfield och Wilcoxon, J. Pharmac. Exp. Thor. 96, 99-113 (1949).

De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning be- står av föreningar med formeln I ovan i en mängd som ger en anti-eme- tisk verkan. Kompositionerna innehåller 0,1 mg till 100 mg aktivt läkemedel per enhetsdos. Kompositionerna innehåller företrädesvis från 8302193-1 omkring 5 - 100 mg läkemedel, företrädesvis från omkring 5 - omkring 50 mg per enhetsdos.

De farmaceutiska bärarna använda enligt föreliggande uppfinning kan vara antingen flytande eller fasta. Exempel på fasta bärare är lak- tos, magnesiumstearat, terra alba, rörsocker, talk, stearinsyra, ge- latin, agar, pektin eller akacia. Exempel på liknande bärare är vege- tabiliska oljor och vatten. Pâ samma sätt kan bäraren eller utspäd- ningsmedlet innefatta ett material för fördröjd frigöring, såsom gly- cerylmonostearat eller glyceryldistearat ensamt eller med ett vax.

Ett stort antal farmaceutiska former kan användas på i och för sig känt sätt. Om sålunda en fast bärare användes, kan kompositionen tabletteras eller användas för framställning av pulver, tabletter, pastillereller suppositorier. Gelatinkapslar innehållande medikamen- ter kan också framställas. Om en flytande bärare användes, kan kom- positionen föreligga i form av mjuka gelatinkapslar, en flytande sus- pension eller en sirap. Parenterala dosformer erhålles genom upplös- ning av ett vattenlösligt salt med det aktiva anti-emetiska ämnet i vatten eller i koksaltlösning i en koncentration sådan att 1 ml av lösningen innehåller från 1,0 till 25 mg aktivt anti-emetiskt medel.

Lösningen kan fyllas på engångs- eller flergångsampuller.

De nya föreningarna i föreliggande uppfinning kan administeras till varmblodiga djur inklusive människa och utgör vissa N-(1-cyklohexyl- -3-pyrrolidinyl)-bensamider eller etticke toxisktorganiskteller oor- ganisktsyraadditionssalt därav, företrädesvis med en icke-toxisk far- maceutisk bärare, såsom beskrives ovan i en tillräcklig mängd för att kunna reglera illamående och kräkningar. Det aktiva anti-emetis- ka medlet administreras oralt ellr parenteralt med upprepade doser till dess tillfredsställande svar erhålles. Den dagliga dosen är från omkring 10 mg till omkring 300 mg aktivt medikament, företrädes- vis från omkring 5 till omkring 50 mg. Med denna beskrivna metod kan illamående och kräkningar effektivt och snabbt behandlas.

Claims (1)

1. 83021934 9 Patentkrav Förfarande för framställning av en förening med formeln R 2 Û där R2 betecknar lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen, monoalkyl- amino, dialkylamino, merkaptometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxi, bensyloxi eller trifluormetyl, k ä n n e t e c k n a t av att (ä får reagera med en bensoylklorid med formeln en förening med formeln O R u 2 Cl-C varvid när R2 betecknar acetamido istället användes motsvarande för- ening innehållande en nitrogrupp som sedan utsattes för katalytisk hydrering till en aminogrupp och acyleras till önskad acetaminogrupp.