SE431868B - Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan - Google Patents

Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan

Info

Publication number
SE431868B
SE431868B SE7711953A SE7711953A SE431868B SE 431868 B SE431868 B SE 431868B SE 7711953 A SE7711953 A SE 7711953A SE 7711953 A SE7711953 A SE 7711953A SE 431868 B SE431868 B SE 431868B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
formula
pyrrolidinyl
cyclohexyl
amino
Prior art date
Application number
SE7711953A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7711953L (sv
Inventor
Jr A D Cale
C A Leonard
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of SE7711953L publication Critical patent/SE7711953L/sv
Publication of SE431868B publication Critical patent/SE431868B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

727111953-5 Det har också visat sig att när den föredragna föreningen administre- ras till djur i doser för emesis-kontroll, varvid bieffekter bete- endestörningar, dämpande effekter, antihistaminverkan och läkemedels- potentiering är minimala.
De antiemetiska föreningarna enligt föreliggande uppfinning är i förs- ta hand bensamider, vilka belyses av följande allmänna formel: (Rpn NH-co \ (I) där R2 betecknar halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, amino, nitro, monoalkylamino, dialkylamino, merkaptometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxi, bensyloxi eller trifluormetyl och där n betecknar 2 eller 3 och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.
De nontoxiska farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalten av bas- föreningen med formeln I innefattas sålunda i föreliggande uppfin- ning, emedan salterna kan användas på samma sätt som antiemetika.
Både organiska och oorganiska salter kan utnyttjas för bildning av farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter, varvid som exempel kan nämnas svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra, citronsyra, ättiksyra, mjölksyra, vinsyra, sulfaminsyra, bärnstenssyra, fumarsyra, malein- syra, saltsyra, bromvätesyra, bensoesyra och liknande. Salterna fram- ställes på i och för sig känt sätt.
Vid definitionen av symbolerna i formel I ovan och där de i övrigt förekommer i beskrivningen, har de följande betydelse.
Uttrycket "halogen" innefattar fluor, klor, brom och jod.
Uttrycket "lägre-alkyl" innefattar raka och grenade grupper innehål- lande 1-8 kolatomer, exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, n- -butyl, isobutyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl och n-oktylgrupper. 7711953-5 Förfarande för framställning av föreningarna enligt uppfinningen Framställningen av bensamidoföreningarna med formeln I kan genomfö- ras genom blandning och reaktion av en lämplig substituerad 3-amino- pyrrolidin (III) med en substituerad bensoylklorid (IV). Reaktions- följden belyses av följande schema: NH Z (R ) N 2 n O=O (III) (IV) där n tidigare definierats och där R2 definieras ovan med det undan- taget att det icke är primär amino eller acetamido.
Föreningarna med formeln I där R2 betecknar primär amin och acetamí- do, framställes genom katalytisk hydrering av en förening med for- meln I, där R2 betecknar nitro och acylering av den erhållna amino- föreningen. 3-aminopyrrolidinutgångsmaterialet (III) framställes med de förfaranden som anges i den amerikanska patentskriften 3 337 580.
De substituerade bensoylkloriderna (IV) är antingen kända förening- ar eller kan framställas på i och för sig känt sätt.
Exemplen 1(A) och 1(B) belyser framställningar av N-(1-alkyl-3-pyrro- lidinyl)-bensamider och faller icke inom ramen för föreliggande upp- finning. De är belysande för föreningar, vilka är tidigare kända och kan innefattas för jämförande farmakologisk utveckling av förening- arna enligt föreliggande uppfinning.
I strukturformeln I ingår asymmetricentra. Föreningarna kan därför upplösas i sina optiskt aktiva former genom sammanförande av för- eningarna med optiskt aktiva organiska syror och separation av den optiskt aktiva formeln genom fraktionerad kristallisation. Den op- tiskt aktiva formeln innefattas inom ramen för föreliggande uppfin- ning. 77Ä11953~5 Exempel 1(A) N-(1¥metyl-3-pyrrolidinyl)-bensamid-fumarat Till 10 g (0,1 mol) 3-amino-1-metylpyrrolidin i 100 ml kloroform tillsattes 13,6 g (0,1 mol) bensoylklorid genom snabbt dropp under omröring. Lösningen omrördes under ytterligare 0,5 timmar, extrahe- rades med utspädd natriumhydroxid, torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Fumaratsaltet kristalliserades ur isopropylalkohol och omkristalliserades ur isopropylalkohol-metanol. Produktutbytet var 14,8 g (46%) med en smältpunkt på 164-166°C.
Analys; Beräknat för c16H20N2 5; c 59,99; H 6,29; N 8,75 Erhâllet: C 59,67; H 6,32; N 8,52.
Exempel 1(B) 4-amino-5-klor-2-metoxi-N-(1-metyl-3-pyrrolidinyl)-bensamid En suspension av 5,3 g (0,022 mol) 4-acetamido-5-klor-2-metoxibensoe~ syra i 30 ml tionylklorid kokades under återflöde i 2 timmar, varef- ter den koncentrerades. Till koncentratet sattes 100 ml kloroform och lösningen koncentrerades åter. Återstoden löstes ännu en gång i kloroform och sattes som ett långsamt dropp till en kloroformlösning innehållande 2,4 g (0,024 mol) 3-amino-2-metylpyrrolidin. Lösningen omrördes 1 timme och koncentrerades.Återstoden löstes i 100 ml 4N saltsyra och lösningen kokades under återflöde 10 minuter, kyldes på ett isbad och gjordes basisk med natriumhydroxid. Blandningen ext- raherades med kloroform och extraktet torkades och koncentrerades.
Den kristallina återstoden omkristalliserades ur isopropyleter-iso- propylalkohol följt av en ytterligare omkristaflisation ur etylace- tat. Utbytet av produkten var 1,4 g (22%) med en smältpunkt på 185- 1s7°c.
Analys: Beräknat för C13H18ClN3O2: C 55,03; H 6,39; N 14,81 Erhâllet: C 54,94; H 6,39; N 14,72.
Data från exemplen 2-8 enligt föreliggande uppfinning ges i tabell 1.
Eabell 1 7711953~5 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)~bensamider (R2)n NH-- C(O) LN; I CsHH Analys D H N _ Sm.p. Ber. Ber. Ber.
Exempel R (Kokp.)OC Erh. Erh. Erh.
Nr. 2 2 3,5-(NO2)2 159-161 56,35 6,12 15,46 56,17 6,13 15,51 3 3,4-C12 134-136 59,83 6,50 8,21 59,71 6,54 8,15 4 3,4- 151-152 69,97 8,95 7,77 (°C2H5)2 89,70 8,95 7,73 5 3,4,5- 142-145 66,27 8,34 7,73 (Ocfiaflz se 28 8 48 7 87 I l I 6 2,4-C12 122-124 59,83 6,50 8,21 59,67 6,57 8,18 7 (d) 2,4-(Oflä)2 186-188 61,59 7,19 6,25 61,18 7,15 6,19 8 2-OCH ,4- 215 56,47 6,46 8,98 "NEW *Cl åâïfifïr' 55,89 8,44 8,89 (d) Fumaratsalt Exempel 9 N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-2~metoxi-5-sulfamoylbensamid Till 3,7 g (0,022 mol) 3-amino-1-cyklohexylpyrrolidin i 100 ml pyri- din sattes droppvis under kylning 1,1 g (0,008 mol) fosfortriklorid vid ZOOC. Efter omröring 1 timme tillsattes 3 g (0,013 mol) 2-met- oxi-5-sulfamoylbensoesyra och därefter kokades under återflöde 6 tim- mar .
Lösningen koncentrerades och återstoden fördelades mellan ut- 7711953-5 spädd saltsyra och isopropyleter. Syran gjordes basisk med ammoni- umhydroxid och extraherades med kloroform, vilken torkades (natri- umsulfat) och koncentrerades. Återstoden kristalliserade ur etyl- acetat och omkristalliserades ur isopropylalkohol. Utbyte 1 g (33%) med smäitpunkt på 184-1s7°c.
Analys: Beräknat för C18H27N3O4S: C 56,67; H 7,13; N 11,02 Erhållet: C §6,39; H 7,09; N 11,00.
Farmakologi - Exempel Den potentierade effekten hos nati-emesis observerades när pyrro- lidinyl-kväveatomen var substituerad med cyklohexylgruppen i jämfö- relse med en alkylgrupp, som visades i tabell 2.
Tabell 2 Jämförelse av den anti-emet/iska effekten hos cyklohexyl i för- hållande till lägre-alkylsubstitution på pyrrolidinkväve Anti-apomorfineffekt (som fri bas) Exempel R R1 R2 ED50' mg/kg' (a) 8 c6H11 H zaaxä, 4-NH2, 5-cl 0,003 NB) cn3 H 2-ocH3, 4-NH2, 5-c1 0,053 c6H11 H H 0,28 1(A) CH3 H H 3,2 (a) Subkutan administration på hund.
Förfarande för bestämning av katalepsi hos råttor Läkemedlet blindtestades med positiva och negativa kontroller. Det använda förfarandet är en modifikation av det förfarande som tidi- gare beskrevs av Tedeschi och medarbetare, Archs. Int. Pharmacodyn.
Ther. 122, 129-143 (1959). Det modifierade förfarandet är följande.
En grupp av sex råttor gavs (IP) läkemedlet i koksaltlösning och pro- vades varje timme under sex timmar. En fenotiazin eller icke-feno- tiazin-referensstandard provades samtidigt som positiv kontroll; negativa kontroller erhölls endast i koksaltbäraren. Efter administ- ration placerades råttorna en gång i timmen med varje fot i en gum- mipropp nr. 7. En rätta ansågs kataleptisk om hon kvarstannade orör- 7711953-5 lig på propparna under fem sekunder eller längre vid två eller fle- ra efter varandra observationer med en timmes intervall. Den procent- del råttor, vilka var kataleptiska vid olika dosnivåer, upptecknades och där så var möjligt användes dessa data för att bestämma ED50 en- ligt det förfarande som anges av Litchfield och Wilcoxon, J. Pharmac.
Exp. Ther. 96, 99-113 (1949).
De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning be- står av föreningar med formeln I ovan i en mängd som ger en anti-eme- tisk verkan. Kompositionerna innehåller 0,1 mg till 100 mg aktivt läkemedel per enhetsdos. Kompositionerna innehåller företrädesvis från omkring 5 - 100 mg läkemedel, företrädesvis från omkring 5 ~ omkring 50 mg per enhetsdos.
De farmaceutiska bärarna använda enligt föreliggande uppfinning kan vara antingen flytande eller fasta. Exempel på fasta bärare är lak- tos, magnesiumstearat, terra alba, rörsocker, talk, stearinsyra, gelatin, agar, pektin eller akacia. Exempel på liknande bärare är vegetabiliska oljor och vatten. På samma sätt kan bäraren eller ut- spädningsmedlet innefatta ett material för fördröjd frigöring, så- som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat ensamt eller med ett VâX .
Ett stort antal farmaceutiska former kan användas på i och för sig känt sätt. Om sålunda en fast bärare användes, kan kompositionen tabletteras eller användas för framställning av pulver, tabletter, pastiller eller suppositorier. Gelatinkapslar innehållande medika- menter kan också framställas. Om en flytande bärare användes, kan kompositionen föreligga i form av mjuka gelatinkapslar, en flytande suspension eller en sirap. Parenterala dcsformer erhålles genom upp- lösning av ett vattenlösligt salt med det aktiva anti-emetiska ämnet i vatten eller i koksaltlösning i en koncentration sådan att 1 ml av lösningen innehåller från 1,0 till 25 mg aktivt anti-emetiskt medel.
Lösningen kan fyllas på engångs- eller flergångsampuller.
De nya föreningarna i föreliggande uppfinning kan administreras till varmblodiga djur inklusive människa och utgör vissa N-(1-cyklohexyl- -3-pyrrolidinyl)-bensamider och -tiobensmider ellerett icke toxiskt organiskteller oorganisktsyraadditionssalt därav, företrädesvis med en icke-toxisk farmaceutisk bärare, såsom beskrivas ovan i en till- 77751953- 5 räcklig mängd för att kunna reglera illamående och kräkningar. Det aktiva anti-emetiska medlet administreras oralt eller parenteralt med upprepade doser till dess tillfredsställande svar erhålles. Den dagliga dosen är från omkring 10 mg till omkring 300 mg aktivt medi- kament, företrädesvis från omkring 5 till omkring 50 mg. Med denna beskrivna metod kan illamående och kräkningar effektivt och snabbt behandlas.

Claims (1)

1. 7711953-5 q. Patcntkrav Förfarande för framställning av en förening med formeln n ZNH-CO- N där R2 betecknar lägre alkyl, lägre alkoxi, halogen, amino, nitro, monoalkylamino, dialkylamino, merkaptometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroxi, bensyloxi eller trifluor- metyl och n betecknar 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln :__/< NH2 N får reagera med en bensoylklorid med formeln 0 . Cl-C där R2 och n tidigare definierats, varvid när R2 betecknar 2)n amino eller acetamido istället användes motsvarande före- ning innehållande en nitrogrupp som sedan utsättes för katalytisk hydrering till en aminogrupp och eventuellt acyleras till önskad acetaminogrupp.
SE7711953A 1972-04-03 1977-10-24 Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan SE431868B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24084072A 1972-04-30 1972-04-30
US34041773A 1973-03-12 1973-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7711953L SE7711953L (sv) 1977-10-24
SE431868B true SE431868B (sv) 1984-03-05

Family

ID=26933765

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7304619A SE402102B (sv) 1972-04-03 1973-04-02 Forfarande for framstellning av 4-amino-n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-n-alkyl-bensamider, med verdefulla terapeutiska egenskaper
SE7711953A SE431868B (sv) 1972-04-03 1977-10-24 Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan
SE8302193A SE431869B (sv) 1972-04-03 1983-04-19 Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7304619A SE402102B (sv) 1972-04-03 1973-04-02 Forfarande for framstellning av 4-amino-n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-n-alkyl-bensamider, med verdefulla terapeutiska egenskaper

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302193A SE431869B (sv) 1972-04-03 1983-04-19 Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan

Country Status (9)

Country Link
JP (4) JPS5620312B2 (sv)
CA (1) CA999003A (sv)
CH (1) CH580582A5 (sv)
DK (1) DK138491B (sv)
ES (1) ES413260A1 (sv)
NL (1) NL178318C (sv)
NO (1) NO142077C (sv)
PH (1) PH15259A (sv)
SE (3) SE402102B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA732296B (en) * 1972-04-03 1974-11-27 Robins Co Inc A H Method for controlling emesis with n-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
JPS5423113Y2 (sv) * 1974-10-08 1979-08-09
JPS5925784B2 (ja) * 1975-12-17 1984-06-21 山之内製薬株式会社 シンキナカルボンサンアミドユウドウタイノセイホウ
JPS5232815U (sv) * 1975-08-28 1977-03-08
JPS5925785B2 (ja) * 1976-01-01 1984-06-21 山之内製薬株式会社 新規なカルボン酸アミド誘導体
JPS5522699A (en) * 1979-08-10 1980-02-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 3-amino-1-benzylpyrrolidine derivative
JPS6316492U (sv) * 1986-07-18 1988-02-03
CN1147248A (zh) * 1994-04-28 1997-04-09 山之内制药株式会社 N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren

Also Published As

Publication number Publication date
ES413260A1 (es) 1976-05-16
SE7711953L (sv) 1977-10-24
NL178318C (nl) 1986-03-03
JPS5069067A (sv) 1975-06-09
SE8302193D0 (sv) 1983-04-19
SE402102B (sv) 1978-06-19
SE8302193L (sv) 1983-04-19
JPS5182261A (en) 1976-07-19
NL7304557A (sv) 1973-10-05
NL178318B (nl) 1985-10-01
CA999003A (en) 1976-10-26
CH580582A5 (sv) 1976-10-15
JPS5620312B2 (sv) 1981-05-13
PH15259A (en) 1982-11-02
NO142077B (no) 1980-03-17
JPS5069066A (sv) 1975-06-09
DK138491C (sv) 1979-04-09
DK138491B (da) 1978-09-18
DE2316644B2 (de) 1977-04-28
JPS4913165A (sv) 1974-02-05
NO142077C (no) 1980-06-25
JPS5527905B2 (sv) 1980-07-24
DE2316644A1 (de) 1973-10-18
SE431869B (sv) 1984-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69017479T2 (de) Azabicycloheptenderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zubereitungen.
CA1101430A (en) Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them
US4207327A (en) N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
SE431868B (sv) Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan
SU508199A3 (ru) Способ получени производных морфолина
EP1149099A2 (de) Imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on-derivate
HU176881B (en) Process for producing derivatives of urea
EP0314363B1 (en) Anti-anxiety agents
EP0149077B1 (en) (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US3351659A (en) Aminobenzamides
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体
CA1058209A (en) Cyano phenylene-dioxamates
EP0183174B1 (en) Substituted phenoxy urea, processes for its preparation and herbicide containing it as active ingredient
US2793212A (en) Substituted benzamidopiperidinopropanes
CA1105037A (en) N-(4-pyrazolidinyl) benzamides
US2942001A (en) Piperazo-pyridazines
US3923811A (en) Perfluoroalkanesulfonamides N-substituted by heterocyclic groups
JPS6163677A (ja) 抗菌剤−5
US3086976A (en) Benzoic acid derivatives and process for producing same
CA1109880A (en) N-(4-pyrazolidinyl) benzamides
SU1039440A3 (ru) Способ получени бензамидов
US3706761A (en) 5-amino-4-methoxyisoxazoles and 3-amino-4-methoxyisoxazoles
US3189602A (en) Process for the production of 1, 4-benzodiazepines
US2802822A (en) Heterocyclic esters and the preparation thereof
NO159077B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av vannfritt aluminiumklorid i et smeltet saltbad ved karboklorering.

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7711953-5

Effective date: 19890427

Format of ref document f/p: F