MXPA04008570A - Cumarinas utiles como biomarcadores. - Google Patents
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Abstract
La invencion proporciona compuestos de la formula (I), en donde R, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la descripcion, y su preparacion. Los compuestos de la formula I son utiles como biomarcadores.(ver formula I).
Description
CUMARINAS UTILES COMO BIOMARCADORES
La presente invención se refiere a novedosos derivados de cumarina, a su preparación, a su uso como marcadores, y a composiciones que los contienen. De una manera más particular, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I:
en donde: cualquiera de RÍ y R2 son ambos hidrógeno, y cualquiera de R3 y R, son independientemente H, CH3, 11CH3, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n 2, 3, ó 4, ó R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo de la fórmula:
en donde R5 es H, (CH2)J, (CH2)n123l, (CH2)nOH, CH3, 1CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n 8F, siendo n como se definió anteriormente, o uno de y R2 es hidrógeno, y el otro, junto con R3, forma un puente de -(CH2)m-, siendo m 2 ó 3, y R4 es H, CH3, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, y R es un grupo de la fórmula:
en donde X es O, S, ó NR8, siendo R8 H, CH3, 11CH3, (CH2)„I, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F (siendo n como se definió anteriormente), Y es CH ó N, y R6 y R7 son independientemente H, N02, F, 18F, 0(CH2)nF, Cl, CN, CN, OCH3, 011CH3, I, 123l, 0(CH2)nl, ó 0(CH2)n123l (siendo n como. se definió anteriormente), en forma de base libre o de sal de adición de ácido, para utilizarse como un marcador. Los compuestos de la fórmula I, con la excepción de los siguientes compuestos: 7-dimetilamino-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-cromen-2-ona, 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-benzotiazol-2-il-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-benzooxazol-2-il-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-benzooxazol-2-il-7-metilamino-cromen-2-ona, 3-(5-cloro-benzo-oxazol-2-il)-7-dimetilamino-cromen-2-ona, nunca se han dado a conocer en la literatura, y son parte de la presente invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales, el cual comprende los pasos de: a) para la producción de un compuesto de la fórmula I, en donde R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son diferentes de 11CH3) (CH2)n 8F, (CH2)n 23l, 18F, 0(CH2)n 8F, 1 CN, 011CH3, 123l. y 0(CH2)n 23l, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III:
en donde R3 y R4. así como R5 en R3 y R4; R6 y R7 en R; y R8 en X, son diferentes de 11CH3, (CH2)n18F, (CH2)n123l, 18F, 0(CH2)n18F, 11CN, 011CH3, 123l, y 0(CH2)n123l, y alk es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ó b) para la producción de un compuesto de la fórmula I, en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 011CH3, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y 7 es OH, con l11CH3 y una base, o c) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 0(CH2)n 8F, respectivamente 0(CH2)n12 l . hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos de R6 y R7 es 0(CH2)nOTs u 0(CH2)nOMs con 18F9, respectivamente 123?T, ó d) para la producción de un compuesto de la fórmula I , en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 18F, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es N02 ó halógeno, con 18Fe, ó e) para la producción de un compuesto de la fórmula I , en donde cuando menos uno de R6 y R es 123l, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es Bu3Sn, con 123l y peróxido de hidrógeno, ó f) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 1 CN, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es OSO2CF3 con [11C]cianuro, o g) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4, R5, y e es 1 1CH3I, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4, R5, y R8 es hidrógeno, con 1 CH3I, ó h) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4, R5, y R8 es (CH2)n18F, respectivamente (CH2)n123l, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4, R5, y Re es (CH2)nOTs ó (CH2)nOMs con 18F9, respectivamente I9, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma de base libre o en la forma de una sal de adición de ácido. Las reacciones se pueden efectuar de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como se describe en los ejemplos. El procesamiento de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenidos, se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Los compuestos de la fórmula I en forma de base libre o de sal de adición de ácido, referidos posteriormente en la presente como los agentes de la invención, exhiben valiosas propiedades como agentes de teñido histopatológico, agentes de formación de imágenes, y/o biomarcadores, posteriormente en la presente "marcadores". De una manera más particular, los agentes de la invención son útiles como marcadores para marcar las estructuras patológicas, tales como los nudos neurofibrilares intraneuronales y las placas ß-amiloides extracelulares, por ejemplo en el cerebro de pacientes con enfermedades de Alzheimer (ver el Ejemplo 5). Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles para el diagnóstico oportuno y la prevención de la enfermedad de Alzheimer, y para monitorear la efectividad de los tratamientos terapéuticos de la enfermedad de Alzheimer. Las ventajas de evaluar el depósito de amiloide y neurofibrilos in vivo y de una manera no invasiva utilizando marcadores capaces de marcar estas estructuras, ya se han reportado, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 00/10614. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona una composición para marcar las estructuras histopatológicas in vivo ó in vitro, la cual comprende un agente de la invención. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para marcar las estructuras histopatológicas in vitro o in vivo, el cual comprende poner en contacto el tejido cerebral con un agente de la invención. Este tejido cerebral comprende, por ejemplo, las placas
? -amiloides y/o los nudos neurofibrilares. El contacto del tejido cerebral con el agente de la invención, por ejemplo, se efectúa mediante la administración del agente de la invención a un paciente, por ejemplo un paciente con enfermedad de Alzheimer. El método de la invención puede comprender un paso adicional que tiene como objetivo determinar si el agente de la invención marcó la estructura objetivo. Si el agente de la invención es un compuesto no radioactivo de la fórmula I, este paso adicional se puede efectuar mediante la observación de la estructura objetivo utilizando microscopía de fluorescencia. Si el agente de la invención es un compuesto radioactivo de la fórmula I, este paso adicional se puede efectuar mediante la observación de la estructura objetivo utilizando tomografía de emisión de positrones (PET), o tomografía computarizada de una sola emisión de fotones (SPECT). La marca de las estructuras histopatológicas in vitro se efectúa, por ejemplo, para detectar las señales histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer. La marca de las estructuras histopatológicas in vivo se efectúa, por ejemplo, para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en un paciente, o para monitorear la efectividad de un tratamiento terapéutico de enfermedad de Alzheimer. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1:3-benzotiazol-2-il-7-f4-(2-fluoro-etM)-piperazin-1-il1-cromen-2-ona 200 miligramos (0.793 milimoles) de 4-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-benzaldehído, y 164 miligramos (1 equivalente) de metiléster del ácido benzotiazol-2-il-acético, se calientan a reflujo durante 3 horas en 5 mililitros de benceno y 2.5 mililitros de acetonitrilo, en la presencia de 0.157 mililitros (2 equivalentes) de piperidina. La mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ambiente, y el precipitado se filtra, se lava con dietiléter, y se seca bajo un alto vacio, para dar 90 miligramos (55 por ciento) del producto deseado como un polvo amarillo (punto de fusión: 246°C). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.95 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.53 (D, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.88 (dd, 1 H); 6.78 (d, 1H); 4.62 (dt, 2H); 3.45 (t, 4H); 2.78 (dt, 2H); 2.70 (t, 4H). Los materiales de partida se preparan como se describe en seguida:
3-f4-(2-fluoro-etil-piperazin-1 - i II -fenol 1 gramo (5.61 milimoles) de 3-piperazin-1 -il-fenol, y 0.5 mililitros (1.25 equivalentes) de 1 -bromo-2-fluoroetano, se agitan durante 20 horas a 60°C en 5 mililitros de dimetilformamida; la mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ambiente y se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo, 9:1) para dar 600 miligramos (48 por ciento) del producto deseado como un aceite castaño.
4-f4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-in-2-hidroxi-benzaldehído 600 miligramos (2.675 milimoles) de 3-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 -il]-fenol se disuelven en 8 mililitros de dimetilformamida, y se enfrían a 0°C. Se agregan por goteo 0.27 mililitros (1.1 equivalentes) de POCI3 dentro de 2 minutos, y la mezcla de reacción se agita durante 5 minutos adicionales antes de permitírsele llegar a la temperatura ambiente, y luego se calienta y se agita durante 3 horas a 90°C. La mezcla de reacción se evapora, y el residuo se extrae con agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan. El residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo seguido por acetato de etilo/MeOH, 85:15) para dar el producto deseado como un aceite amarillento.
Metiléster del ácido benzotiazol-2-il-acético Se disuelven 3.2 mililitros (30 milimoles) de 2-amino-tiofenol en 100 mililitros de dietiléter, y se tratan con 4.17 mililitros (1 equivalente) de trietilamina, para dar una suspensión, a la cual se le agregan por goteo 3.21 mililitros (1 equivalente) del metiléster clorocarbonilacético en 10 mililitros de dietiléter dentro de 20 minutos. La suspensión resultante se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente, y el precipitado se remueve mediante filtración. El filtrado se evapora y se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:1) para dar el producto deseado como un líquido amarillento (5.1 gramos, 82 por ciento). De una manera alternativa, la 3-benzotiazol-2-il-7-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 -il]-cromen-2-ona se puede preparar como se describe en seguida: 10 miligramos (0.025 milimoles) de 3-benzotiazol-2-il-7-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-cromen-2-ona se disuelven en 3 mililitros de diclorometano con 2.5 miligramos (0.8 equivalentes) de 4-dimetilaminopiridina y 0.013 mililitros (3 equivalentes) de di-isopropiletilamina, y se enfrían a 0°C. Se agregan 5.7 miligramos (1.2 equivalentes) de cloruro de tosilo, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora antes de permitírsele llegar a la temperatura ambiente. Después de una agitación durante 2 horas adicionales, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se recupera en tetrahidrof urano, y se trata con 0.2 mililitros de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrof urano). Después de agitar durante 30 minutos, la solución se evapora, y se obtiene el producto deseado como un polvo amarillo. MS(EI + ): 410 (M + 1). La preparación del material de partida se describe en el
Ejemplo 3.
Ejemplo 2 :3-(6-c loro-i midazoH .2-alpiridin-2-il)-8-(2-f luoro-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-oxa-8-aza-antracen-2-ona 200 miligramos (0.896 milimoles) de 1 - ( 2-f I uoro-et i I ) -7-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbaldehído y 201 miligramos (1 equivalente) de metiléster del ácido (6-cloro-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-acético en 6 mililitros de benceno y 3 mililitros de acetonitrilo, se trata con 0.177 mililitros (2 equivalentes) de piperidina, y se ponen a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente, y el precipitado se filtra, se lava con acetonitrilo, y se seca bajo un alto vacío, para dar 240 miligramos (67 por ciento) del producto deseado como un polvo amarillo. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.59, 8.44, 8.16 (3s, 3H); 7.51, 7.15 (2d, 2H); 7.13 (s, 1H); 4.68, 3.68 (2dt, 2CH2); 3.50, 2.82 (2dt, 2CH2); 1.99 (m, CH2). MS(EI + ): 398 (M + 1).
P.f. = 290°C (descomposición). Los materiales de partida se preparan como se describe en seguida.
1 -(2-fluoro-etil)-7-hidroxi-1 ,2.3,4-tetrahidro-qu¡nolin-6-carbaldehído Se disuelven 290 miligramos (1.48 milimoles) de 1-(2-fluoro-etil)-7-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol en 5 mililitros de dimetilformamida. Se agregan por goteo 0.15 mililitros de POCI3 a 0°C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a 50°C, se agita durante 3 horas adicionales a esta temperatura, luego se enfría a temperatura ambiente, y se extrae con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan. El residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:2) para dar 200 miligramos (60 por ciento) del producto deseado como un sólido castaño.
1 - ( 2-f I u oro-eti I ) - 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol Se disuelven 500 miligramos (3.35 milimoles) de 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ol en 8 mililitros de dimetilformamida, y se agitan a 60°C durante la noche con 0.325 mililitros (1.3 equivalentes) de 1 -bromo-2-fluoroetano, en la presencia de 0.63 mililitros (1.1 equivalentes) de di-isopropiletilamina. La mezcla de reacción se extrae con HCI acuoso 0.1N, y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre acetato de sodio, y se evaporan. El residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:2 a 1:1) para dar 290 miligramos (44 por ciento) del producto deseado como un aceite castaño.
Metiléster del ácido (6-cloro-imidazoH ,2-alpiridin-2-il)-acético 1.28 gramos (10 milimoles) de 2-amino-5-cloropiridina, y 1.18 mililitros (1 equivalente) de metiléster del ácido 4-cloro-3-oxo-butírico se calientan a 115°C en 15 mililitros de tolueno durante 18 horas. La suspensión castaña resultante se evapora y se calienta durante 1 hora a 90°C bajo un alto vacío, luego se enfría a temperatura ambiente, y se agita en 100 mililitros de d iclorometano, 10 mililitros de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y 40 mililitros de agua a 0°C durante 1 hora. Luego se separa la fase orgánica y se evapora para dar un sólido castaño, el cual se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo, 4:1) para dar 700 miligramos (31 por ciento) del producto deseado como un polvo beige. MS(EI + ): 225-227 (M + 1).
Ejemplo 3:3-benzotiazol-2-il-7-r4-(2-h¡droxi-etil)-piperazin-1 -??-cromen-2-ona 240 miligramos de 3-benzotiazol-2-il-7-piperazin 1 -il-cromen-2-ona cruda en 10 mililitros de dimetilformamida, se agitan durante 72 horas a temperatura ambiente en la presencia de 858 miligramos (cuando menos 4 equivalentes) de carbonato de cesio y 0.103 mililitros (cuando menos 2 equivalentes) de 2-yodoetanol . La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo y una solución saturada de carbonato de sodio, y se lava con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5 + NH4OH concentrado al 1 por ciento) para dar 70 miligramos (26 por ciento) del producto deseado como un sólido naranja. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d = 8.97 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.56 (1d, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.89 (d, 1H); 8.78 (s, 1H); 3.70 (m, CH2); 3.47, 2.72 (2m, 2x2CH2); 2.64 (m, CH2). MS(EI + ): 408 (M + 1). El material de partida se prepara como se describe en seguida.
3-benzotiazol-2-il-7-piperazin-1-il-cromen-2-ona 890 miligramos (5 miligramos) de 3-piperazin- 1 -il-fenol se suspenden en 100 mililitros de EtOH, y se tratan con 0.42 mililitros (1 equivalente) de HCI 12N a una temperatura menor de 10°C. La suspensión se agita durante 1 hora, y se evapora lentamente. El polvo beige restante se seca bajo un alto vacío, luego se recupera en 60 mililitros de dimetilformamida. La solución se enfría a 5°C bajo argón, se agregan por goteo 0.503 mililitros (1.1 equivalentes) de POCI3, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, luego durante 30 minutos a 80°C, y finalmente se deja enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual se agregan 2 gramos (3 equivalentes) de carbonato de potasio sólido. La suspensión se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se evapora, y el residuo se vuelve a suspender y se agita en una mezcla de 1:1 de diclorometano e isopropanol. La suspensión se filtra, el filtrado se evapora y se seca para dar 600 miligramos de 2-hidroxi-4-piperazin-1-il-benzaldehído crudo. Este material se recupera en 40 mililitros de una mezcla de 1:1 de benceno y acetonitrilo, se agregan 2.5 mililitros (5 equivalentes) de piperidina y 683 miligramos (0.66 equivalentes) de metiléster del ácido benzotiazol-2-il-acético bajo argón, y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 1 hora. El producto se extrae con diclorometano y salmuera a 0°C, las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, y se filtran y se evaporan, y luego se trituran con di-isopropiléter, para dar 800 miligramos del producto deseado (crudo).
Ejemplo 4:3-(6-cloro-im¡dazori .2-alpiridin-2-il)-7-r4-(2-f luoro-etil)-piperazin-1-il1-cromen-2-ona 253 miligramos (1 mmol) de 4-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-benzaldehído, y 450 miligramos (2 equivalentes) de metiléster del ácido (6-cloro-im¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-acético, se ponen a reflujo en 15 mililitros de benceno y 7.5 mililitros de acetonitrilo en la presencia de 0.395 mililitros (4 equivalentes) de piperidina durante 21 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, y el material precipitado se filtra, se lava con dietiléter, y se seca bajo un alto vacío, produciendo 100 miligramos (23 por ciento) del producto deseado como un sólido amarillo. P.f. = 265°C (descomposición).
Ejemplo 5:3-benzotiazol -2 -il-7-(4-met ¡I-pipe razin-1-il)-cromen-2-ona 100 miligramos (0.28 milimoles) de 3-benzotiazol-2-il-7-piperazin-1 -il-cromen-2-ona se disolvieron en 15 mililitros de dimetilformamida, y se trataron bajo argón con 183 miligramos (2 equivalentes) de carbonato de cesio, se enfriaron a menos de 5°C, y se trataron con 1 equivalente (0.018 mililitros) de Mel. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluye con 100 mililitros de diclorometano, y se lava dos veces con agua helada. La fase orgánica se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH, 9:1). La recristalización a partir de metanol/diclorometano produce 50 miligramos (47 por ciento) de producto deseado como un polvo naranja. MS(EI + ): 378 (M + 1).
Ejem lo 6:2-benzotiazol-2-il-7-r(2-f luoro-etiQ-metil-aminol-cromen-2-ona 130 miligramos (aproximadamente 0.65 milimoles) de 4-[(2-fluoro-etil)-metil-amino]-2-hidroxi-benzaldehído crudo, y 202 miligramos (1.5 equivalentes) de metiléster del ácido benzotiazol2-il-acético se disuelven en 3 mililitros de acetonitrilo y 6 mililitros de benceno, se tratan con 0.14 mililitros (2 equivalentes) de piperidina, y se calientan a reflujo durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto crudo se extrae con AcOEt/isopropanol, 9:1 y un suero, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. El producto crudo se disuelve en 20 mililitros de metanol, y se concentra lentamente hasta 10 mililitros a 50°C. Los cristales naranjas se filtran y se secan bajo un alto vacío para dar 110 miligramos (48 por ciento) del producto deseado. P.f. = 231-233°C. Los materiales de partida se preparan como se describe en seguida:
4-r(2-fluoro-etil)-metil-amino1-2-hidroxi-benzaldehído Se disuelven 169 miligramos (1 milimol) de 3-[(2-fluoro-etil)-metil-amino]-fenol en 4 mililitros de dimetilformamida, y se enfrían a -10°C. Se agregan por goteo 0.101 mililitros (1.1 equivalentes) de POCI3 durante el transcurso de 1 minuto, la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se calienta a 90°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar a 30°C, y se trata con precaución con una adición lenta de 8 mililitros de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El producto deseado se extrae con acetato de etilo y suero, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar 130 miligramos (66 por ciento) del producto crudo como un aceite ligeramente castaño. Este compuesto se utiliza sin mayor purificación. MS(EI + ): 198 (M + 1).
3-f (2-fluoro-etil)-metil-aminol-fenol 450 miligramos (2.46 milimoles) de (2-fluoro-etil)-(3-metoxi-fenil)-metil-amina, se disuelven en 1 mililitro de ácido acético, y se tratan con 5 mililitros de una solución al 33 por ciento de HBr en ácido acético durante 20 horas a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo, se trata con 8 mililitros de una solución acuosa de NaOH 4N, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con suero y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, luego se evapora para dar 400 miligramos de un aceite castaño. El producto crudo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo, 1:4) para dar 320 miligramos (77 por ciento) del producto deseado como una resina castaña. MS(EI + ): 170 (M + 1 ).
(2-fluoro-etil)-(3-metoxi-fenil)-metil-amina 350 miligramos (aproximadamente 1 milimol) de 2-[(3-metoxi-fenil)-metil-amino]-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico se disuelven en 10 mililitros de tetrahidrofurano bajo argón, y se tratan con 4 mililitros (4 equivalentes) de una solución 1N de fluoruro de n- tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo, luego se extrae con TBME. La fase orgánica se lava con suero y una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora, para dar 180 miligramos (99 por ciento) del producto deseado como un aceite castaño. Este compuesto se utiliza sin mayor purificación. MS(EI + ): 184 (M + 1).
2-r(3-metoxi-fenil)-metil-amino1-etiléster del ácido toluen-4-sulfónico 181 miligramos (1 milimol) de 2-[(3-metoxi-fenil)-metil-amino]-etanol se disuelven en 8 mililitros de diclorometano, y después de la adición de 0.2 mililitros (2.5 equivalentes) de piridina, se enfría a menos de 5°C. Se agrega por goteo una solución de 489 miligramos (1.5 equivalentes) de anhídrido del ácido p-toluensulfón ico en 4 mililitros de diclorometano, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de agregar hielo y 100 mililitros de TBME, seguidos por 70 mililitros de una solución acuosa fría de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se lava con suero, luego se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. El residuo se recupera en tolueno, y se evapora para dar 350 miligramos (cuantitativos) del producto deseado crudo como un aceite castaño. Este compuesto se utiliza sin mayor purificación. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d = 7.70, 7.25 (2d, 2x2H); 7.04 (t, H);
6.24, 6.19 (2d, 2H); 6.11 (br, S, H); 6.89 (d, 1H); 4.17 (t, CH2); 3.78 (s, Me); 3.59 (t, CH2); 2.86, 2.41 (2s, 2Me).
Ejemplo 7:7-í(2-f luoro-etil)-metil-aminol-3-(5-tiofen-2-il-ri,3,41oxadiazol-2-il)-cromen-2-ona 40 miligramos (aproximadamente 0.2 milimoles) de 4-[(2-fluoro-etil)-metil-amino]-2-hidroxi-benzaldehído crudo, y 30 miligramos (0.13 milimoles) de metiléster del ácido (5-tiofen-2-il-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-acético, se disuelven bajo argón en 4 mililitros de benceno y 2 mililitros de acetonitrilo, se tratan con 0.03 mililitros (2 equivalentes) de piperidina, y se calientan a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja llegar a la temperatura ambiente, se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt/éter de petróleo, 1:1). El producto amarillo fluorescente se tritura en di-isopropiléter, luego se seca bajo un alto vacío para dar 9 miligramos (19 por ciento) del producto deseado como un polvo amarillo. MS(EI + ): 372 (M + 1). El material de partida de metiléster del ácido (5-tiofen-2-il-[1 ,3,4]oxadiazol-2-M)-acético se prepara de una manera similar al etiléster del ácido (5-tiofen-2-il-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-acético conocido (Heterocycl Commun 2001 7(5):411-416).
Ejemplo 8:3-(4-buta-1.3-dienil-5-metil-tiazol-2-¡n-7-r4-(3-fluoro-propil)-piperazin-1-ill-cromen-2-ona 50 miligramos (0.087 milimoles) de 3-[4-(3-benzotiazol-2-il-2-oxo-2H-cromen-7-il)-piperazin-1 -il]-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico se disuelven en 10 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, se tratan con 0.18 mililitros de una solución 1N de fluoruro de n-tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, y se calientan a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo, y se extrae con diclorometano después de la adición de 2 mililitros de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH, 98:2) para dar, después de la evaporación y del secado bajo un alto vacío, 9 miligramos (26 por ciento) del producto deseado como un polvo castaño claro. Los materiales de partida se preparan como se describe en seguida:
3-f4-(3-benzotiazol-2-il-2-oxo-2H-cromen-7-il)-piperazin-1-ill-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico 70 miligramos (0.16 milimoles) de 3-benzotiazol-2-il-7-[4- (3-h¡droxi-propil)-piperazin-1 -il]-cromen-2-ona se disuelven en 15 mililitros de diclorometano bajo argón. Se agregan 0.083 mililitros de base de Hünig y 10 miligramos de DMAP a la solución agitada, seguidos por 46 miligramos (1.5 equivalentes) de cloruro de tosilo. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo, se trata con 2 mililitros de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrae (diclorometano, suero). La fase orgánica se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH, 98:2) para dar, después de la evaporación y del secado bajo un alto vacío, 73 miligramos (78 por ciento) del producto deseado como un polvo castaño claro. MS(EI + ): 576 (M + 1 ).
3-benzotiazol-2-il-7-r4-(3-h¡droxi-propil)-p¡peraz¡n-1-¡n-cromen-2-ona Se disuelven 320 miligramos (1 milimol) de 3-{4-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propil]-piperazin-1 -il}-fenol en 10 mililitros de dimetilformamida, y se tratan a menos de 10°C con 0.1 mililitros de POCI3. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se evapora, y el producto crudo se recupera en 10 mililitros de acetonitrilo, y se trata con 0.6 mililitros (6 equivalentes) de piperidina. Se agregan 207 miligramos de metiléster del ácido benzotiazol-2-il-acétlco en 10 mililitros de tolueno, y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 90°C antes de evaporarse. El residuo se recupera en 20 mililitros de tetrahidrofurano anhidro, se agita durante 2 horas en la presencia de 1 mililitro de una solución acuosa de HCI 6N, y se evapora. El residuo se recupera en diclorometano, y se lava con bicarbonato de sodio acuoso y suero. La fase orgánica se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/NH3 acuoso, 90:9.9:0.1) para dar 70 miligramos (17 por ciento) del producto deseado como un polvo amarillo-naranja. MS(EI + ): 422 (M + 1).
3-{4-f3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propill-pipe razin-1 - i l>-f en o I 712 miligramos (4 milimoles) de 3-piperazin-1 -il-fenol se disuelven en 30 mililitros de dimetilformamida bajo argón, y se enfrían a menos de 5°C. Después de la adición de 1.38 gramos (2.5 equivalentes) de K2C03, 166 miligramos (0.25 equivalentes) de Kl, y 888 miligramos (1 equivalente) de 2-(3-bromo-propox¡)-tetrahidropirano, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se extrae con AcOEt después de diluirse con suero. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora, y el residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt/EtOH, 95:5), para dar 630 miligramos (48 por ciento) del producto deseado como una resina amarillenta clara. MS(EI + ): 319 (M-1 ).
Ejemplo 9:3-benzo-oxazol-2-il-7-(4-metil-piperazin-1-¡n-cromen-2-ona 240 miligramos (0.79 milimoles) del ácido 7-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-2H-cromen-3-carboxílico se disuelven en 12 mililitros de eOH, y se calientan a 50°C durante 3 horas en la presencia de 2.36 mililitros de KOH en MeOH/agua, 9:1. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidifica con una solución acuosa de HCI 6N hasta un pH de 2, se evapora, y se seca bajo un alto vacío para dar un polvo amarillo. Este producto se hace reaccionar sin mayor purificación después de diluirse en 10 mililitros de diglima y 10 mililitros de acetonitrilo con 0.115 mililitros (2 equivalentes) de cloruro de tionilo, y 0.1 mililitros de dimetilformamida. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 90 minutos, se enfría a temperatura ambiente, se concentra hasta un volumen de 10 mililitros, y se trata con 105 miligramos (1.2 equivalentes) de 2-amino-fenol y 400 miligramos de ácido polifosfórico antes de agitarse durante 2 horas a 170°C. La mezcla de reacción enfriada se extrae con diclorometano en la presencia de una solución acuosa de carbonato de sodio, y la fase orgánica se evapora para dar la amida como un producto crudo. Este compuesto se disuelve en 10 mililitros de dimetilformamida, se trata con 0.1 mililitros de POCI3, y se calienta a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se trata con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se evapora y se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoniaco acuoso, 90:9.9:0.). El producto se recristaliza a partir de diclorometano/metanol, y se seca bajo un alto vacío para dar 20 miligramos del producto deseado como cristales naranjas-amarillos (7 por ciento en total). MS(EI + ): 362 (M + 1). H-R N (400 MHz, CDCI3): d = 8.63 (s, 1H), 7.81, 7.59, 7.48, 7.36, 6.84 (5m, 6H); 6.73 (s, 1H); 3.43, 2.58 (2m, 2x2CH2); 2.38 (s, Me). Los materiales de partida se preparan como se describe en seguida:
Acido 7-(4-meti l-pipe ra zin-1-¡l)-2-oxo-2H-cromen-3-carboxíli co 546 miligramos (2 milimoles) de bromhidrato de 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenol se disuelven en 15 mililitros de dimetilformamida, y se tratan con 0.2 mililitros (1.1 equivalentes) de POCI3, a una temperatura menor a 5°C. Después de calentar a 50°C y de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con agua. Después de agitar durante 2 horas adicionales, el producto se extrae con acetato de etilo en la presencia de una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora para dar 580 miligramos de una resina castaña clara, la cual se utiliza adicionalmente sin una purificación adicional. El producto intermediario se disuelve en 10 mililitros de MeOH, se trata con 0.23 mililitros (1 equivalente) de dimetiléster del ácido malónico y 0.02 mililitros de piperidina, se pone a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, y se evapora. El residuo se pasa por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/EtOH/amoniaco acuoso, 90:9.9:0.1) para dar 240 miligramos (39 por ciento en total) del producto deseado como un sólido amarillo. MS(EI + ): 303 (M + 1).
Ejemplo 10: Teñido de secciones de cerebro con enfermedad de Alzheimer de ratón APP23 y humano utilizando un agente de la invención o Tioflavina S. Las secciones de parafina con un grosor de 4 mieras de un ratón APP23 a los 26 meses de edad, se desparafinan en xileno, y se rehidratan. Se disuelven 10 miligramos del compuesto en 1 mililitro de sulfóxido de dimetilo, y se diluyen con agua desionizada a 1:10. Esta solución de teñido se aplica sobre las secciones durante aproximadamente 20 minutos. El fondo de la reacción se aclara lavando con etanol al 95 por ciento. Finalmente, las secciones se deshidratan en etanol al 99 por ciento, se aclaran en xileno, y se montan con VectashieldMR. Las secciones se investigan utilizando microscopia de fluorescencia con la siguiente combinación de filtros: Excitación de 450 a 490 nanómetros, emisión de 510 nanómetros. Las secciones del criotomo de 20 mieras de grosor de una corteza cerebral con enfermedad de Alzheimer se secan al aire y se fijan en TFA al 4 por ciento durante 5 minutos. Después de lavar en agua del grifo, las secciones se tiñen ya sea con Tioflavina S, o bien con el compuesto durante 5 minutos, y se procesan adicionalmente como se describe en lo anterior. El compuesto se disuelve en sulfóxido de dimetilo, y se diluye hasta una concentración final del 0.01 por ciento con etanol al 50 por ciento; la Tioflavina S se disuelve en etanol al 50 por ciento; y la concentración final es del 0.01 por ciento.
Marcado in vivo de ?ß en ratones APP23 con el agente de la invención Se prepara una solución para inyección fresca disolviendo 10 miligramos del compuesto en 0.2 mililitros de sulfóxido de dimetilo diluidos con 9.8 mililitros de agua estéril. Se preparan concentraciones más bajas mediante una dilución adicional con agua. Cuatro ratones hembras APP23 a los 21 meses de edad reciben una sola inyección del compuesto (volumen de inyección: 1 mililitro/100 gramos de peso corporal). Los animales tratados se sacrifican mediante decapitación después de 1 hora. Los cerebros se remueven y se congelan sobre hielo seco. Se cortan secciones de 14 mieras de grosor en un criotomo, se montan para descongelarse, y se secan al aire. El teñido se realiza como se describe anteriormente. Las secciones se analizan utilizando microscopía de fluorescencia convencional y microscopía confocal.
Resultados: 1) Teñido de secciones de cerebro de ratones APP23 (que contienen depósitos amiloides pero no tienen nudos neurofibrilares): Los agentes de la invención tiñen fuertemente las placas amiloides y los depósitos amiloides vasculares en las secciones de cerebro de los ratones APP23.
2) Teñido de secciones de cerebro con enfermedad de Alzheimer humano (que contienen tanto depósitos amiloides como nudos neurofibrilares): Las secciones de cerebro tomadas de la corteza frontal de pacientes con enfermedad de Alzheimer se tiñen con los agentes de la invención, y los resultados se comparan con un teñido con Tioflavina S. Los agentes de la invención tiñen de una manera intensa y selectiva los depósitos amiloides y los nudos neurofibrilares. 3) Teñido ex vivo en ratones APP23: La administración intravenosa de los agentes de la invención a ratones APP23, conduce a un teñido selectivo e intenso de los depósitos amiloides, analizados ex vivo.
Claims (15)
1. compuesto de la fórmula I en donde: cualquiera de Ri y R2 son ambos hidrógeno, y cualquiera de R3 y R4 son independientemente H, CH3, 11CH3, (CH2)nl> (CH2)n 23l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n 2, 3, ó 4, ó R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo de la fórmula: en donde R5 es H, (CH2)J, (CH2)n123l, (CH2)nOH, CH3, 1CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n como se definió anteriormente, o uno de Ri y R2 es hidrógeno, y el otro, junto con R3, forma un puente de -(CH2)m-, siendo m 2 ó 3, y R4 es H, CH3, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, y R es un grupo de la fórmula: en donde X es O, S, ó NR8, siendo R8 H , CH3, 11CH3, (CH2)„I, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F (siendo n como se definió anteriormente), Y es CH ó N, y R6 y R7 son independientemente H, N02, F, 18F, 0(CH2)nF, Cl, CN, 11CN, OCH3, 01 CH3, I, 123l, 0(CH2)nl, ó 0(CH2)n123l (siendo n como se definió anteriormente), en forma de base libre o de sal de adición de ácido, para utilizarse como un marcador. 2. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende el paso de: a) para la producción de un compuesto de la fórmula I, en donde R3, R4, Rs. Re, R?, y a son diferentes de 11CH3, (CH2)n18F, (CH2)n 23l, 8F, 0(CH2)n18F, 1 CN, 011CH3, 123l, y 0(CH2)n 23l, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III: ¾e y R7 en R; y
R8 en X, son diferentes de 11CH3, (CH2)n 8F, (CH2)n 23l, 18F, 0(CH2)n 8F, 1CN, 011CH3, 23l, y 0(CH2)n123l, y alk es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ó b) para la producción de un compuesto de la fórmula I, en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 011CH3, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es OH, con l11CH3 y una base, o c) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 0(CH2)n 8F, respectivamente 0(CH2)n123l, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos de R6 y R7 es 0(CH2)nOTs u 0(CH2)nOMs con 18F9, respectivamente 123l", ó d) para la producción de un compuesto de la fórmula I, en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 18F, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es N02 ó halógeno, con 18Fe, ó e) para la producción de un compuesto de la fórmula I, en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 123l, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es Bu3Sn, con 123l y peróxido de hidrógeno, ó f) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es 1 CN, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R6 y R7 es OS02CF3 con [11C]cianuro, o g) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4, R5, y Re es 11CH3, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4) R5, y R8 es hidrógeno, con 11CH3I, ó h) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4, R5, y R8 es (CH2)n18F, respectivamente (CH2)„'23I, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde cuando menos uno de R3, R4, R5, y R8 es (CH2)nOTs ó (CH2)nOMs con 18Ffl, respecti amente Is, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma de base libre o en la forma de una sal de adición de ácido. 3. Un compuesto de la fórmula I: en donde: cualquiera de Ri y R2 son ambos hidrógeno, y cualquiera de R3 y R4 son independientemente H, CH3, 11CH3, (CH2)J, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n 2, 3, ó 4, ó R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo de la fórmula: en donde R5 es H, (CH2)J, (CH2)n123l, (CH2)nOH, CH3, 1 CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n como se definió anteriormente, o uno de y R2 es hidrógeno, y el otro, junto con R3, forma un puente de -(CH2)m-, siendo m 2 ó 3, y R4 es H, CH3, (CH2)J, (CH2)n123l, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, y
R es un grupo de la fórmula: en donde X es O, S, ó NR8, siendo R8 H, CH3, 1 CH3, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n 8F (siendo n como se definió anteriormente), Y es CH ó N, y R6 y R7 son independientemente H, N02, F, 8F, 0(CH2)nF, 0(CH2)n18F, Cl, CN, 1CN, OCH3, 01 CH3, I, 123l, 0(CH2)nl, ó 0(CH2)n123l (siendo n como se definió anteriormente), con la excepción de: 7-dimetilamino-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-cromen-2-ona, 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-benzotiazol-2-il-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-benzooxazol-2-il-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 3-benzooxazol-2-il-7-metilamino-cromen-2-ona, 3-(5-cloro-benzo-oxazol-2-il)-7-dimetilamino-cromen-2-ona, 7-amino-3-(1H-benzoimidazol-2-il)-cromen-2-ona, 3-benzotiazol-2-il-7-dimetilamino-6-metil-cromen-2-ona, 7-dimetilamino-3-(1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-cromen-ona, 7-dimetilamino-3-(6-metoxi-benzot¡azol-2-¡l)-cromen-2-ona, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, el cual es 3-benzotiazol-2-il-7-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1 -i I] -crome n-2-ona, en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
5. Una composición para marcar las estructuras histopatológicas in vitro o in vivo, la cual comprende un compuesto de la fórmula I: en donde: cualquiera de Ri y R2 son ambos hidrógeno, y cualquiera de R3 y R4 son independientemente H, CH3, 1CH3, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n 2, 3, ó 4, ó R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo de la fórmula: en donde R5 es H, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, CH3, 1CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F- siendo n como se definió anteriormente, o uno de R, y R2 es hidrógeno, y el otro, junto con R3, forma un puente de -(CH2)m-, siendo m 2 ó 3, y R4 es H, CH3, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, 1 CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, y R es un grupo de la fórmula: en donde X es O, S, ó NR8, siendo R8 H, CH3, 11CH3, (CH2)„I, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F (siendo n como se definió anteriormente), Y es CH ó N, y R6 y R7 son independientemente H, N02, F, 18F, 0(CH2)nF, 0(CH2)n 8F, Cl, CN, 1CN, OCH3, 011CH3, I, 123l, 0(CH2)nl, ó 0(CH2)n123l (siendo n como se definió anteriormente), en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
6. Un método para marcar las estructuras histopatológicas in vitro o in vivo, el cual comprende poner en contacto el tejido cerebral con un compuesto de la fórmula I: en donde: cualquiera de R-i y R2 son ambos hidrógeno, y cualquiera de R3 y R4 son independientemente H, CH3, 11CH3l (CH2)J, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n 2, 3, ó 4, ó R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo de la fórmula: en donde R5 es H, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, CH 11CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, siendo n como se definió anteriormente o uno de Ri y R2 es hidrógeno, y el otro, junto con R forma un puente de -(CH2)m-, siendo m 2 ó 3, y R4 es H, CH (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF, ó (CH2)n18F, y R es un grupo de la fórmula: en donde X es O, S, ó NR8, siendo R8 H, CH3, 11CH3, (CH2)nl, (CH2)n123l, (CH2)nOH, (CH2)„F, ó (CH2)n18F (siendo n como se definió anteriormente), Y es CH ó N, y R6 y R7 son independientemente H, N02> F, 18F, 0(CH2)nF, 0(CH2)n18F, Cl, CN, 11CN, OCH3, O^CHa, I, 123l, 0(CH2)nl, ó 0(CH2)n123l (siendo n como se definió anteriormente), en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, para marcar las placas ß-amiloides y los nudos neurofibrilares.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, el cual comprende administrar el compuesto de la fórmula I a un paciente.
9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, el cual comprende el paso adicional de determinar si el compuesto de la fórmula I marcó la estructura objetivo.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, el cual comprende observar la estructura objetivo marcada con un compuesto no radioactivo de la fórmula I, utilizando microscopía de fluorescencia.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, el cual comprende observar la estructura objetivo marcada con un compuesto radioactivo de la fórmula I, utilizando tomografía de emisión de positrones (PET).
12. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, el cual comprende observar la estructura objetivo marcada con un compuesto radioactivo de la fórmula I, utilizando tomografía computarizada de una sola emisión de fotones (SPET).
13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, 11 y 12, para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, para monitorear la efectividad de un tratamiento terapéutico de la enfermedad de Alzheimer.
15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6, 7, 9, y 10, para detectar las señales histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer.
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