KR20040095257A - 생체마커로서 유용한 쿠마린 - Google Patents

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KR20040095257A
KR20040095257A KR10-2004-7013763A KR20047013763A KR20040095257A KR 20040095257 A KR20040095257 A KR 20040095257A KR 20047013763 A KR20047013763 A KR 20047013763A KR 20040095257 A KR20040095257 A KR 20040095257A
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위베스 아우베르손
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 (R, R1, R2, R3및 R4는 명세서에 정의된 바와 같음), 및 이들의 제조법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 생체마커로서 유용하다.
<화학식 I>

Description

생체마커로서 유용한 쿠마린 {Coumarines Useful as Biomarkers}
본 발명은 신규 쿠마린 유도체, 이들의 제조법, 이들의 마커로서의 용도 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 마커로 사용하기 위한 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R2는 둘 모두 수소이고, R3및 R4는 독립적으로 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 2, 3 또는 4임)이거나, 또는 R3및 R4가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식(R5는 H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며, 여기서 n은 상기 정의된 바와 같음)의 기를 형성하거나, 또는
R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 R3과 함께 -(CH2)m- 브릿지 (m은 2 또는 3임)를 형성하고, R4는 H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며,
R은 화학식의 기이고, 여기서 X는 O, S 또는 NR8(R8은 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 상기 정의된 바와 같음)임)이고, Y는 CH 또는 N이며, R6및 R7은 독립적으로 H, NO2, F,18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN,11CN, OCH3, O11CH3, I,123I, O(CH2)nI 또는 O(CH2)n 123I (n은 상기 정의된 바와 같음)이다.
7-디메틸아미노-3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-크로멘-2-온,
3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
3-벤조티아졸-2-일-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
3-벤조옥사졸-2-일-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
3-벤조옥사졸-2-일-7-메틸아미노-크로멘-2-온,
3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-7-디메틸아미노-크로멘-2-온
을 제외한 화학식 I의 화합물들은 문헌에 개시된 적이 없으며, 이들은 본 발명의 일부분이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I,18F, O(CH2)n 18F,11CN, O11CH3,123I 및 O(CH2)n 123I가 아닌 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
(상기 식에서,
R3및 R4뿐만 아니라, R3및 R4에서의 R5, R에서의 R6및 R7, 및 X에서의 R8은11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I,18F, O(CH2)n 18F,11CN, O11CH3,123I 및 O(CH2)n 123I가 아니고, Alk는 (C1-4)알킬임),
b) R6및 R7중 하나 이상이 OH인 화학식 I의 화합물을 I11CH3및 염기와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이 O11CH3인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
c) R6및 R7중 하나 이상이 O(CH2)nOTs 또는 O(CH2)nOMs인 화학식 I의 화합물을 각각18F,123I와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이 각각 O(CH2)n 18F, O(CH2)n 123I인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
d) R6및 R7중 하나 이상이 NO2또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을18F와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이18F인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
e) R6및 R7중 하나 이상이 Bu3Sn인 화학식 I의 화합물을123I 및 과산화수소와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이123I인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
f) R6및 R7중 하나 이상이 OSO2CF3인 화학식 I의 화합물을 [11C]시안화물과 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이11CN인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
g) R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이 수소인 화학식 I의 화합물을11CH3I와 반응시켜, R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이11CH3인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
h) R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이 (CH2)nOTs 또는 (CH2)nOMs인 화학식 I의 화합물을 각각18F, I와 반응시켜, R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이 각각 (CH2)n 18F, (CH2)n 123I인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
중 어느 한 단계를 수행하고, 생성된 유리 염기 형태 및 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 반응들은 공지된 방법 (예를 들어, 실시예에 기재된 방법)에 따라 실행할 수 있다.
반응 혼합물의 후-처리 및 상기와 같이 수득한 화합물의 정제 과정은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
산 부가염은 유리 염기로부터 공지된 방법으로 생성될 수 있으며, 반대로 생성될 수도 있다.
유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 이후부터 본 발명의 화합물로 언급하며, 이는 조직병리학상 염색제, 영상화제 및(또는) 생체마커 (이후부터는, "마커")로서 가치있는 특성을 나타낸다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)을 앓고 있는 환자의 뇌에서 신경세포내 신경원섬유매듭 (neurofibrillary tangle) 및 세포외 β-아밀로이드 플라크와 같은 병리학상 구조를 표지하는 데 사용되는 마커로서 유용하다 (실시예 5 참조).
따라서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병을 조기 진단 및 예방하고, 알츠하이머병 치료의 처치 효과를 모니터링하는 데 유용하다.
생체 내에서 아밀로이드 및 신경원섬유 침착을 평가하고, 이 구조들을 표지할 수 있는 마커를 비-공격적으로 사용하는 것의 이점은 예를 들어 WO 00/10614에 보고되어 있다.
상기에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하며, 생체 내 또는 시험관 내에서 조직병리학상 구조를 표지하는 데 사용되는 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 뇌 조직과 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 조직병리학상 구조를 표지하는 방법을 제공한다.
상기 뇌 조직은, 예를 들어 β-아밀로이드 플라크 및(또는) 신경원섬유매듭을 포함한다.
뇌 조직을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것은, 예를 들어 환자 (예를 들어, 알츠하이머병 환자)에게 본 발명의 화합물을 투여함으로써 실행될 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물가 표적 구조를 표지했는지 여부를 결정하기 위한 추가의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물가 비-방사활성 화학식 I의 화합물인 경우, 상기 추가 단계는 형광현미경을 사용하여 표적 구조를 관찰함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물가 방사활성 화학식 I의 화합물인 경우, 상기 추가 단계는 양전자방출단층촬영술 (PET) 또는 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술 (SPECT)을 이용하여 표적 구조를 관찰함으로써 실행될 수 있다.
시험관 내에서 조직병리학상 구조를 표지하는 것은, 예를 들어 알츠하이머병의 특징을 검출하는 데 효과적이다.
생체 내에서 조직병리학상 구조를 표지하는 것은, 예를 들어 환자에서 알츠하이머병을 진단하거나, 알츠하이머병 치료의 처치 효과를 모니터링하는 데 효과적이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1: 3-벤조티아졸-2-일-7-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온
4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-히드록시-벤즈알데히드 200 mg (0.793 mmol) 및 벤조티아졸-2-일-아세트산 메틸 에스테르 164 mg (1 당량)을 피페리딘 0.157 mL (2 당량)의 존재하에, 벤젠 5 mL 및 아세토니트릴 2.5 mL 중에서 3시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 황색 분말로서의 원하는 생성물 90 mg (55 ％)을 수득하였다 (융점: 246 ℃).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.95 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.53 (D, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.88 (dd, 1H); 6.78 (d, 1H); 4.62 (dt, 2H); 3.45 (t, 4H); 2.78 (dt, 2H); 2.70 (t, 4H).
출발 물질을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
3-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-페놀
3-피페라진-1-일-페놀 1 g (5.61 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄 0.5 mL (1.25 당량)를 DMF 5 mL 중에서 20 시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 9:1)에 의해 정제하여 갈색 오일로서의 원하는 생성물 600 mg (48 ％)을 수득하였다.
4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-히드록시-벤즈알데히드
3-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-페놀 600 mg (2.675 mmol)을 DMF 8 mL에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. POCl30.27 mL (1.1 당량)를 2 분 이내에 적가하고, 반응 혼합물을 추가 5 분 동안 교반한 후 실온에 도달하도록 하고, 가열하고, 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트/MeOH 85:15)에 의해 정제하여 황색빛 오일로서의 원하는 생성물을 수득하였다.
벤조티아졸-2-일-아세트산 메틸 에스테르
2-아미노-티오페놀 3.2 mL (30 mmol)를 디에틸에테르 100 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 4.17 mL (1 당량)로 처리하여 현탁액을 수득하였고, 여기에 디에틸에테르 10 mL 중 클로로카르보닐-아세트산 메틸 에스테르 3.21 mL (1 당량)를 20 분 내에 적가하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:2)에 의해 정제하여 황색빛 액체로서의 원하는 생성물을 수득하였다 (5.1 g, 82 ％).
별법으로, 3-벤조티아졸-2-일-7-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온을 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
3-벤조티아졸-2-일-7-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온 10 mg (0.025 mmol)을 4-디메틸아미노피리딘 2.5 mg (0.8 당량) 및 디이소프로필에틸아민 0.013 mL (3 당량)와 함께 디클로로메탄 3 mL에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 토실 클로라이드 5.7 mg (1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 녹이고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M) 0.2 mL로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 용액을 증발시키고, 황색 분말로서의 원하는 생성물을 수득하였다.
MS(EI+): 410 (M+1).
출발 물질의 제조법은 실시예 3에 기재되어 있다.
실시예 2: 3-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-8-(2-플루오로-에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1-옥사-8-아자-안트라센-2-온
벤젠 6 mL 및 아세토니트릴 3 mL 중 1-(2-플루오로-에틸)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-카르브알데히드 200 mg (0.896 mmol) 및 (6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 201 mg (1 당량)을 피페리딘 0.177 mL (2 당량)로 처리하고, 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 황색 분말로서의 원하는 생성물 240 mg (67 ％)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.59, 8.44, 8.16 (3s, 3H); 7.51, 7.15 (2d, 2H); 7.13 (s, 1H); 4.68, 3.68 (2dt, 2CH2); 3.50, 2.82 (2dt, 2CH2); 1.99 (m, CH2).
MS(EI+): 398 (M+1).
M.p. = 290 ℃ (분해).
출발 물질을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
1-(2-플루오로-에틸)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-카르브알데히드
1-(2-플루오로-에틸)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-올 290 mg (1.48 mmol)을 DMF 5 mL에 용해시켰다. POCl30.15 mL를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 50 ℃로 가열하고, 교반하고, 이 온도에서 추가 3 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:2)에 의해 정제하여 갈색 고체로서의 원하는 생성물 200 mg (60 ％)을 수득하였다.
1-(2-플루오로-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-올
1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-올 500 mg (3.35 mmol)을 DMF 8 mL에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 0.63 mL (1.1 당량)의 존재하에 60 ℃에서 밤새 1-브로모-2-플루오로에탄 0.325 mL (1.3 당량)와 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1N 수성 HCl 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 아세트산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:2 내지 1:1)에 의해 정제하여 갈색 오일로서의 원하는 생성물 290 mg (44 ％)을 수득하였다.
(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
2-아미노-5-클로로피리딘 1.28 g (10 mmol) 및 4-클로로-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 1.18 mL (1 당량)를 톨루엔 15 mL 중에서 18 시간 동안 115 ℃로 가열하였다. 생성된 갈색 현탁액을 증발시키고, 고진공하에 1 시간 동안 90 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 100 mL, 포화 중탄산나트륨 수용액 10 mL 및 물 40 mL 중에서 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이어서, 유기 상을 분리하고, 증발시켜 갈색빛 고체를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 4:1)에 의해 정제하여 베이지색 분말로서의 원하는 생성물 700 mg (31 ％)을 수득하였다.
MS(EI+): 225-227 (M+1).
실시예 3: 3-벤조티아졸-2-일-7-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온
DMF 10 mL 중 조 3-벤조티아졸-2-일-7-피페라진-1-일-크로멘-2-온 240 mg을 탄산세슘 858 mg (4 당량 이상) 및 2-요오도에탄올 0.103 mL (2 당량 이상)의 존재하에 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산나트륨 용액으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 95:5 + 1 ％ 농축 NH4OH)에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서의 원하는 생성물 70 mg (26 ％)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.97 (s, 1H); 8.03, 7.97 (2d, 2H); 7.56 (1d, 1H); 7.50, 7.39 (2t, 2H); 6.89 (d, 1H); 8.78 (s, 1H); 3.70 (m, CH2);3.47, 2.72 (2m, 2×2CH2); 2.64 (m, CH2).
MS(EI+): 408 (M+1).
출발 물질을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
3-벤조티아졸-2-일-7-피페라진-1-일-크로멘-2-온
3-피페라진-1-일-페놀 890 mg (5 mmol)을 EtOH 100 mL에 현탁시키고, 10 ℃ 이하의 온도에서 12N HCl 0.42 mL (1 당량)로 처리하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 서서히 증발시켰다. 잔류 베이지색 분말을 고진공하에서 건조시킨 후, DMF 60 mL에 녹였다. 용액을 아르곤하에서 5 ℃로 냉각시키고, POCl30.503 mL (1.1 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 80 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 마지막으로 고체 탄산나트륨 2 g (3 당량)을 첨가하면서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 증발시키고, 잔류물을 재현탁하고, 디클로로메탄과 이소프로판올의 1:1 혼합물 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시키고, 건조시켜 조 2-히드록시-4-피페라진-1-일-벤즈알데히드 600 mg을 수득하였다. 이 물질을 벤젠과 아세토니트릴의 1:1 혼합물 40 mL에 녹이고, 피페리딘 2.5 mL (5 당량) 및 벤조티아졸-2-일-아세트산 메틸 에스테르 683 mg (0.66 당량)을 아르곤하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 생성물을 디클로로메탄 및 염수로 0 ℃에서 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 디이소프로필에테르로 분쇄하여 원하는 (조) 생성물 800 mg을 수득하였다.
실시예 4: 3-(6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-7-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온
4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-히드록시-벤즈알데히드 253 mg (1 mmol) 및 (6-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 450 mg (2 당량)을 피페리딘 0.395 mL (4 당량)의 존재하에 벤젠 15 mL 및 아세토니트릴 7.5 mL 중에서 21 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 침전된 물질을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 황색 고체로서의 원하는 생성물 100 mg (23 ％)을 수득하였다.
M.p. = 265 ℃ (분해).
실시예 5: 3-벤조티아졸-2-일-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로멘-2-온
3-벤조티아졸-2-일-7-피페라진-1-일-크로멘-2-온 100 mg (0.28 mmol)을 DMF 15 mL에 용해시키고, 아르곤하에서 탄산세슘 183 mg (2 당량)으로 처리하고, 5 ℃ 미만으로 냉각시키고, MeI 1 당량 (0.018 mL)으로 처리하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 100 mL로 희석하고, 빙수로 2회 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH 9:1)에 의해 정제하였다. 메탄올/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 오렌지색 분말로서의 원하는 생성물 50 mg (47 ％)을 수득하였다.
MS(EI+): 378 (M+1).
실시예 6: 3-벤조티아졸-2-일-7-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-크로멘-2-온
조 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-2-히드록시-벤즈알데히드 130 mg (약 0.65 mmol) 및 벤조티아졸-2-일-아세트산 메틸 에스테르 202 mg (1.5 당량)을 아세토니트릴 3 mL 및 벤젠 6 mL에 용해시키고, 피페리딘 0.14 mL (2 당량)로 처리하고, 환류 온도로 45 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 조 생성물을 AcOEt/이소프로판올 (9:1) 및 염수로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 20 mL에 용해시키고, 50 ℃에서 10 mL로 서서히 농축하였다. 오렌지색 결정을 여과하고, 고진공하에서 건조시켜 원하는 생성물 110 mg (48 ％)을 수득하였다.
M.p. = 231-233 ℃.
출발 물질을 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다:
4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-2-히드록시-벤즈알데히드
3-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-페놀 169 mg (1 mmol)을 DMF 4 mL에 용해시키고, 10 ℃ 미만으로 냉각시켰다. POCl30.101 mL (1.1 당량)를 1 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 30 분 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 8 mL를 서서히 첨가하면서 주의깊게 처리하였다. 원하는 생성물을 에틸 아세테이트 및 염수로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 연한 갈색빛 오일로서의 조 생성물 130 mg (66 ％)을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(EI+): 198 (M+1).
3-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-페놀
(2-플루오로-에틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민 450 mg (2.46 mmol)을 아세트산 1 mL에 용해시키고, 아세트산 중 HBr의 33 ％ 용액 5 mL로 100 ℃에서 20 시간 동안 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 4N 수성 NaOH 용액 8 mL로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 증발시켜 갈색빛 오일 400 mg을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:4)에 의해 정제하여 갈색빛 수지로서의 원하는 생성물 320 mg (77 ％)을 수득하였다.
MS(EI+): 170 (M+1).
(2-플루오로-에틸)-(3-메톡시-페닐)-메틸-아민
조 톨루엔-4-술폰산 2-[(3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-에틸 에스테르 350 mg (약 1 mmol)을 아르곤하에서 THF 10 mL에 용해시키고, THF 중 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1N 용액 4 mL (4 당량)로 70 ℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부은 후, TBME로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색빛 오일로서의 원하는 생성물 180 mg (99 ％)을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS(EI+): 184 (M+1).
톨루엔-4-술폰산 2-[(3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-에틸 에스테르
2-[(3-메톡시-페닐)-메틸-아미노]-에탄올 181 mg (1 mmol)을 디클로로메탄 8 mL에 용해시키고, 피리딘 0.2 mL (2.5 당량)를 첨가한 후에 5 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 디클로로메탄 4 mL 중 p-톨루엔술폰산 무수물의 용액 489 mg (1.5 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 얼음 및 TBME 100 mL를 첨가하고, 이어서 냉각된 중탄산나트륨 수용액 70 mL를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 증발시켜 원하는 갈색빛 오일로서의 조 생성물 350 mg (정량 수율)을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.70, 7.25 (2d, 2×2H); 7.04 (t, H); 6.24, 6.19 (2d, 2H); 6.11 (br. S, H); 6.89 (d, 1H); 4.17 (t, CH2); 3.78 (s, Me); 3.59 (t, CH2); 2.86, 2.41 (2s, 2Me).
실시예 7: 7-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-3-(5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-크로멘-2-온
조 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-2-히드록시-벤즈알데히드 40 mg (약 0.2 mmol) 및 (5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 30 mg (0.13 mmol)을 아르곤하에서 벤젠 4 mL 및 아세토니트릴 2 mL에 용해시키고, 피페리딘 0.03 mL (2 당량)로 처리하고, 환류 온도로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, AcOEt/석유 에테르 1:1)에 의해 정제하였다. 형광 황색 생성물을 디이소프로필에테르로 분쇄한 후, 고진공하에서 건조시켜 황색 분말로서의 원하는 생성물 9 mg (19 ％)을 수득하였다.
MS(EI+): 372 (M+1).
출발 물질 (5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르를 공지된 (5-티오펜-2-일-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아세트산 에틸 에스테르 제조법 (문헌 [Heterocycl Commun 2001 7(5):411-416])과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 8: 3-(4-부타-1,3-디에닐-5-메틸-티아졸-2-일)-7-[4-(3-플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온
톨루엔-4-술폰산 3-[4-(3-벤조티아졸-2-일-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르 50 mg (0.087 mmol)을 무수 THF 10 mL에 용해시키고, THF 중 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1N 용액 0.18 mL로 처리하고, 2 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 중탄산나트륨 수용액 2 mL를 첨가한 후에 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH 98:2)에 의해 정제하고, 고진공하에서 증발시키고, 건조시켜 밝은 갈색빛 분말로서의 원하는 생성물 9 mg (26 ％)을 수득하였다.
출발 물질을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
톨루엔-4-술폰산 3-[4-(3-벤조티아졸-2-일-2-옥소-2H-크로멘-7-일)-피페라진-1-일]-프로필 에스테르
3-벤조티아졸-2-일-7-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온70 mg (0.16 mmol)을 아르곤하에서 디클로로메탄 15 mL에 용해시켰다. 휘니그 (Huenig) 염기 0.083 mL 및 DMAP 10 mg을 교반된 용액에 첨가한 후, 토실 클로라이드 46 mg (1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 얼음에 붓고, 중탄산나트륨 수용액 2 mL로 처리하고, 디클로로메탄 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH 98:2)에 의해 정제하고, 고진공하에서 증발시키고, 건조시켜 밝은 갈색빛 분말로서의 원하는 생성물 73 mg (78 ％)을 수득하였다.
MS(EI+): 576 (M+1).
3-벤조티아졸-2-일-7-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온
3-{4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-일}-페놀 320 mg (1 mmol)을 DMF 10 mL에 용해시키고, 10 ℃ 미만에서 POCl30.1 mL로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 조 생성물을 아세토니트릴 10 mL에 녹이고, 피페리딘 0.6 mL (6 당량)로 처리하였다. 톨루엔 10 mL 중 벤조티아졸-2-일-아세트산 메틸 에스테르 207 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 무수 THF 20 mL에 녹이고, 6N HCl 수용액 1 mL의 존재하에 2 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH/수성 NH390:9.9:0.1)에 의해 정제하여 황색빛 오렌지색 분말로서의 원하는 생성물 70 mg(17 ％)을 수득하였다.
MS(EI+): 422 (M+1).
3-{4-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-피페라진-1-일}-페놀
3-피페라진-1-일-페놀 712 mg (4 mmol)을 아르곤하에서 DMF 30 mL에 용해시키고, 5 ℃ 미만으로 냉각시켰다. K2CO31.38 g (2.5 당량), KI 166 mg (0.25 당량) 및 2-(3-브로모-프로폭시)-테트라히드로-피란 888 mg (1 당량)을 첨가한 후에, 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 염수로 희석하고, 이어서 AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, AcOEt/EtOH 95:5)에 의해 정제하여 밝은 황색빛 수지로서의 원하는 생성물 630 mg (48 ％)을 수득하였다.
MS(EI-): 319 (M-1).
실시예 9: 3-벤조옥사졸-2-일-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-크로멘-2-온
7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산 240 mg (0.79 mmol)을 MeOH 12 mL에 용해시키고, MeOH/물 9:1 중 KOH 2.36 mL의 존재하에 3 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 6N HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 증발시키고, 고진공하에서 건조시켜 황색 분말을 수득하였다. 이 생성물을 디글림 (diglyme) 10 mL 및 아세토니트릴 10 mL에 용해시킨 후에 추가로 정제하지 않고 티오닐 클로라이드 0.115 mL (2 당량) 및 DMF 0.1 mL와 반응시켰다. 반응 혼합물을 90 분 동안 70 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 10 mL 부피로 농축하고, 2-아미노-페놀 105 mg (1.2 당량) 및 폴리인산 400 mg으로 처리한 후에 170 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액의 존재하에 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 증발시켜 조 생성물로서의 아미드를 수득하였다. 이 화합물을 DMF 10 mL에 용해시키고, POCl30.1 mL로 처리하고, 3 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH/수성 암모니아 90:9.9:0.1)에 의해 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정화하고, 고진공하에서 건조시켜 오렌지빛 황색 결정으로서의 원하는 생성물 20 mg을 수득하였다 (전체 7 ％).
MS(EI+): 362 (M+1).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 8.63 (s, 1H), 7.81, 7.59, 7.48, 7.36, 6.84 (5m, 6H); 6.73 (s, 1H); 3.43, 2.58 (2m, 2×2CH2); 2.38 (s, Me).
출발 물질을 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다:
7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-2H-크로멘-3-카르복실산
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페놀 히드로브로마이드 546 mg (2 mmol)을 DMF 15 mL에 용해시키고, 5 ℃ 미만의 온도에서 POCl30.2 mL (1.1 당량)로 처리하였다. 50 ℃로 가열하고, 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고,물로 처리하였다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 생성물을 중탄산나트륨 수용액의 존재하에 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 밝은 갈색 수지 580 mg을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 중간 생성물을 MeOH 10 mL에 용해시키고, 말론산 디메틸 에스테르 0.23 mL (1 당량) 및 피페리딘 0.02 mL로 처리하고, 1 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH/수성 암모니아 90:9.9:0.1)에 의해 정제하여 황색 고체로서의 원하는 생성물 240 mg (전체 39 ％)을 수득하였다.
MS(EI+): 303 (M+1).
실시예 10:
본 발명의 화합물 또는 티오플라빈 S (Thioflavine S)를 사용하는 APP23 마우스 및 인간의 알츠하이머병 (AD) 뇌 절편의 염색.
생후 26개월된 APP23 마우스로부터 수득한 4 ㎛ 두께의 파라핀 절편을 크실렌 중에서 탈파라핀화시키고, 다시 수화시켰다. 화합물 10 mg을 DMSO 1 ml에 용해시키고, 탈이온수를 사용하여 1:10으로 희석하였다. 이 염색 용액을 약 20 분 동안 절편에 도포하였다. 95 ％ 에탄올로 세척함으로써 절편 배경을 깨끗하게 하였다. 마지막으로, 절편을 99 ％ 에탄올 중에서 탈수시키고, 크실렌으로 깨끗하게 하고, 벡타쉴드 (Vectashield; 상표명)와 함께 올려놓았다. 절편을 형광 현미경 (필터 조합: 여기 450-490 nm, 방출 510 nm)을 이용하여 조사하였다. AD 뇌 피질로부터 수득한 20 ㎛ 두께의 냉동 절편을 공기 건조시키고, 4 ％ PFA중에 5 분 동안고정시켰다. 수돗물로 세척한 후에 절편을 티오플라빈 S 또는 본 발명의 화합물로 5 분 동안 염색하고, 상기 기재된 바와 같이 추가 가공하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 50 ％ 에탄올을 사용하여 최종 농도 0.01 ％로 희석하고, 티오플라빈 S를 50 ％ 에탄올에 용해시켰다 (최종 농도: 0.01 ％).
본 발명의 화합물을 사용한 APP23 마우스 Aβ의 생체 내 표지
멸균수 9.8 ml로 희석한 DMSO 0.2 mL에 화합물 10 mg을 용해시킴으로써 주사 용액을 제조하였다. 물로 추가 희석함으로써 더 낮은 농도의 용액을 제조하였다. 생후 21 개월 된 암컷 APP23 마우스 4 마리에게 화합물을 1회 단일 주사하였다 (주사 부피: 1 ml/100 g (체중)). 1 시간 후에, 처치 동물을 단두술에 의해 안락사시켰다. 뇌를 제거하여 드라이아이스 상에서 동결시켰다. 14 ㎛ 두께의 절편을 냉동 절단기로 절단하고, 해동탑재시키고, 공기-건조시켰다. 상기 기재된 바와 같이 염색 과정을 수행하였다. 통상적인 형광 현미경 및 공초점 현미경을 이용하여 절편을 분석하였다.
결과:
1) APP23 마우스 뇌 절편 (아밀로이드 침착을 함유하지만, 신경원섬유매듭은 함유하지 않음) 염색:
본 발명의 화합물은 APP23 마우스의 뇌 절편에서 아밀로이드 플라크 및 혈관 아밀로이드 침착을 강하게 염색하였다.
2) 인간 AD 뇌 절편 (아밀로이드 침착 및 신경원섬유매듭 둘 모두를 함유함) 염색:
AD 환자의 전뇌 피질로부터 채취한 뇌 절편을 본 발명의 화합물로 염색하고, 그 결과를 티오플라빈 S 염색과 비교하였다. 본 발명의 화합물은 아밀로이드 침착 및 신경원섬유매듭을 강하고 선택적으로 염색하였다.
3) APP23 마우스에서의 생체 외 염색:
APP23 마우스에게 본 발명의 화합물을 정맥내 투여하면 생체 외 분석에서 아밀로이드 침착이 선택적이고 강하게 염색되었다.

Claims (15)

  1. 마커로 사용하기 위한, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 둘 모두 수소이고, R3및 R4는 독립적으로 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 2, 3 또는 4임)이거나, 또는 R3및 R4가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식(R5는 H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며, 여기서 n은 상기 정의된 바와 같음)의 기를 형성하거나, 또는
    R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 R3과 함께 -(CH2)m- 브릿지 (m은 2 또는 3임)를 형성하고, R4는 H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며,
    R은 화학식의 기이고, 여기서 X는 O, S 또는 NR8(R8은 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 상기 정의된 바와 같음)임)이고, Y는 CH 또는 N이며, R6및 R7은 독립적으로 H, NO2, F,18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN,11CN, OCH3, O11CH3, I,123I, O(CH2)nI 또는 O(CH2)n 123I (n은 상기 정의된 바와 같음)임).
  2. a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜, R3, R4, R5, R6, R7및 R8이11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I,18F, O(CH2)n 18F,11CN, O11CH3,123I 및 O(CH2)n 123I가 아닌 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    R3및 R4뿐만 아니라, R3및 R4에서의 R5, R에서의 R6및 R7, 및 X에서의 R8은11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I,18F, O(CH2)n 18F,11CN, O11CH3,123I 및 O(CH2)n 123I가 아니고, Alk는 (C1-4)알킬임),
    b) R6및 R7중 하나 이상이 OH인 화학식 I의 화합물을 I11CH3및 염기와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이 O11CH3인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    c) R6및 R7중 하나 이상이 O(CH2)nOTs 또는 O(CH2)nOMs인 화학식 I의 화합물을 각각18F,123I와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이 각각 O(CH2)n 18F,O(CH2)n 123I인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    d) R6및 R7중 하나 이상이 NO2또는 할로겐인 화학식 I의 화합물을18F와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이18F인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    e) R6및 R7중 하나 이상이 Bu3Sn인 화학식 I의 화합물을123I 및 과산화수소와 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이123I인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    f) R6및 R7중 하나 이상이 OSO2CF3인 화학식 I의 화합물을 [11C]시안화물과 반응시켜, R6및 R7중 하나 이상이11CN인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    g) R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이 수소인 화학식 I의 화합물을11CH3I와 반응시켜, R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이11CH3인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    h) R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이 (CH2)nOTs 또는 (CH2)nOMs인 화학식 I의 화합물을 각각18F, I와 반응시켜, R3,R4, R5및 R8중 하나 이상이 각각(CH2)n 18F, (CH2)n 123I인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    중 어느 한 단계를 수행하고, 생성된 유리 염기 형태 및 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법.
  3. 7-디메틸아미노-3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-크로멘-2-온,
    3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
    3-(6-클로로-벤조티아졸-2-일)-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
    3-벤조티아졸-2-일-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
    3-벤조옥사졸-2-일-7-디메틸아미노-크로멘-2-온,
    3-벤조옥사졸-2-일-7-메틸아미노-크로멘-2-온,
    3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-7-디메틸아미노-크로멘-2-온
    을 제외한, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 둘 모두 수소이고, R3및 R4는 독립적으로 H, CH3,11CH3, (CH2)nI,(CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 2, 3 또는 4임)이거나, 또는 R3및 R4가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식(R5는 H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며, 여기서 n은 상기 정의된 바와 같음)의 기를 형성하거나, 또는
    R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 R3과 함께 -(CH2)m- 브릿지 (m은 2 또는 3임)를 형성하고, R4는 H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며,
    R은 화학식의 기이고, 여기서 X는 O, S 또는 NR8(R8은 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 상기 정의된 바와 같음)임)이고, Y는 CH 또는 N이며, R6및 R7은 독립적으로 H, NO2, F,18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN,11CN, OCH3, O11CH3, I,123I, O(CH2)nI 또는 O(CH2)n 123I (n은 상기 정의된 바와 같음)임).
  4. 제3항에 있어서, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 3-벤조티아졸-2-일-7-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-크로멘-2-온인 화합물.
  5. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 조직병리학상 구조를 표지하는 조성물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 둘 모두 수소이고, R3및 R4는 독립적으로 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 2, 3 또는 4임)이거나, 또는 R3및 R4가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식(R5는 H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며, 여기서 n은 상기 정의된 바와 같음)의 기를 형성하거나, 또는
    R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 R3과 함께 -(CH2)m- 브릿지 (m은 2또는 3임)를 형성하고, R4는 H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며,
    R은 화학식의 기이고, 여기서 X는 O, S 또는 NR8(R8은 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 상기 정의된 바와 같음)임)이고, Y는 CH 또는 N이며, R6및 R7은 독립적으로 H, NO2, F,18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN,11CN, OCH3, O11CH3, I,123I, O(CH2)nI 또는 O(CH2)n 123I (n은 상기 정의된 바와 같음)임).
  6. 뇌 조직을 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관 내 또는 생체 내에서 조직병리학상 구조를 표지하는 방법.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 둘 모두 수소이고, R3및 R4는 독립적으로 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 2, 3 또는 4임)이거나, 또는 R3및 R4가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식(R5는 H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며, 여기서 n은 상기 정의된 바와 같음)의 기를 형성하거나, 또는
    R1및 R2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 R3과 함께 -(CH2)m- 브릿지 (m은 2 또는 3임)를 형성하고, R4는 H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH,11CH3, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F이며,
    R은 화학식의 기이고, 여기서 X는 O, S 또는 NR8(R8은 H, CH3,11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF 또는 (CH2)n 18F (n은 상기 정의된 바와 같음)임)이고, Y는 CH 또는N이며, R6및 R7은 독립적으로 H, NO2, F,18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN,11CN, OCH3, O11CH3, I,123I, O(CH2)nI 또는 O(CH2)n 123I (n은 상기 정의된 바와 같음)임).
  7. 제6항에 있어서, β-아밀로이드 플라크 및 신경원섬유매듭 (neurofibrillary tangle)을 표지하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 표적 구조 표지 여부를 결정하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 비-방사활성 화학식 I의 화합물로 표지된 표적 구조를 형광현미경을 이용하여 관찰하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 방사활성 화학식 I의 화합물로 표지된 표적 구조를 양전자방출단층촬영술 (PET)을 이용하여 관찰하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 방사활성 화학식 I의 화합물로 표지된 표적 구조를 단일광자방출 컴퓨터단층촬영술 (SPECT)을 이용하여 관찰하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제6항 내지 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)을 진단하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 알츠하이머병 치료의 처치 효과를 모니터링하는 방법.
  15. 제6항, 제7항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병의 조직병리학상 특징을 검출하는 방법.
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