TW200400049A - Coumarines useful as biomarkers - Google Patents

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TW200400049A
TW200400049A TW092104534A TW92104534A TW200400049A TW 200400049 A TW200400049 A TW 200400049A TW 092104534 A TW092104534 A TW 092104534A TW 92104534 A TW92104534 A TW 92104534A TW 200400049 A TW200400049 A TW 200400049A
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Yves Auberson
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Novartis Ag
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Description

200400049 玫、發明說明： [技術領域] 本發明係有關新穎之香豆切生物、其製備、其作為標 記之應用及含彼之組合物。 [先前技術] 於活内非杬入性地使用可標記澱粉樣及神經原纖維沉 積之铋平估此等結構之優點已記錄於例如w〇 〇明〇614中。 [發明内容] 本發明尤其提供具有式丨而為游離鹼或酸加成鹽形式之化 合物
R4 R2 R3— ΐ 其中 心及心或兩者皆為氫且r3及&或個別係為Η、CH3、UCH3、 (CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)nOH、（CH2)nF 或（0¾ 或4’或113及心與其所鍵結之氮原子一起形成具有下式之 基團
其中 R5 係為 Η、（CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)n〇H、CH3、UCH3、（CH2)nF 或（CH2)n18F，n係如前定義， 或心及中之一係為氫且另一者與r3 一起形成_(CH2)m_，m係 200400049 為 2 或 3，且 R4 係為 Η、CH3、（CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)n〇H、UCH3、 (CH2)nF 或（CH2)n18F，且 R係為具有下式之基團
其中 X 係為 〇、s 或 NR8，R8 係為 Η、CH3、UCH3、（CH2)nI、 (CH2)n123I、（CH2)n〇H、（CH2)nF 或（CH2)n18F (n係如前定義），Y係 為CH或N，且匕及心個別係為η、N02、F、18F、0(CH2)nF、 °(CH2)n18F、Cl、CN、UCN、OCH3、OuCH3、I、123I、〇(CH2)nI 或0(CH2)n123l (^係如前定義）， 其係作為標記。 式I化合物，下列化合物除外： 7-—甲胺基-3-(1-甲基-1H-苯并咪吱-2-基）-色婦-2-酉同 3- (1H_苯并咪唆—2-基）-7-二甲胺基-色晞酮 3- (6-氯-苯并嘍唑基二甲胺基-色烯酮 3_苯并遠也_2_基-7-二甲胺基·色烯冬酮 3_苯并$吱4基二甲胺基·色烯冬酮 3_苯并噚唑-2·基_7_甲胺基-色烯_2_酮 3_(5-氯-苯并嘮唑冬基）_孓二甲胺基_色烯冬酮 皆尚未揭示於文獻中，係為本發明之一部分。 另一方面，本發明提供一種製造式χ化合物及其鹽類之方 法’其包括下列步驟
200400049 (CH2)n18F、（CH2)n123I、18F、0(CH2)n18F、"CN、〇uCH3、1231 及 〇(CH2)n123I—時，使式II之化合物與式In之化合物進行反應 〇
II III 其中R3及R4與Rs及中之R4，R中之\及心；及X中之心係 異於 η〇ί3、（CHMF、（CH2)n^、呼、〇(CH2)nl8F、UCN、ο%%、 123I及0(CH2)尸I，且Aik係為（CM)烷基，或 b) 製造式I化合物一其中R0及R?中至少一者係為ο%%—時， 使式I化合物--其中&及R?中至少一者係為OH —與jiich3及 驗進行反應，或 c) 製造式I化合物--其中&及R?中至少一者係個別為 0(0¾^、0(CH2)n123I—時，使式I化合物―其中&及&中至 少一者係為0(CH2)n〇Ts或0(CH2)n0Ms —個別與isFe、,θ進行 反應，或 d) 製造式I化合物--其中R0及心中至少一者係為呷—時，使式 I化合物--其中心及心中至少一者係為N〇2或鹵素—與isFe進 行反應，或 e) 製造式I化合物一其中R0及中至少一者係為叫—時，使式 I化合物--其中&及R?中至少一者係為Bi^Sn—與叫及過氧化 氫進行反應，或 f) 製造式I化合物一其中&及&中至少一者係為uCN―時，使 200400049 式I化合物一其中R0及R?中至少一者係為〇S〇2CF3 —與[Uq氨 化物進行反應，或 g) 製造式I化合物一其中R3、R4、R5及R8中至少一者係為uCH^_ 時，使式I化合物一其中R3、R4、化5及心中至少一者係為氫— 與UCH3I進行反應，或 h) 製造式I化合物一其中匕、I、Rs及Rs中至少一者係個別為 (CH2)n18F、（CH2)n123I—時，使式j化合物—其中心、&、R及r ^ 8 中至少一者係為（CH2)n〇Ts或（CHAOMs —個別與18Fe、ιθ進行 反應， 及回收形成之游離驗形式或酸加成鹽形式的式I化合物。 該反應可根據已知方法進行，例如實施例所描述。 该反應混合物之加工及所得化合物之純化可根據已知方 法進行。 酸加成鹽可依已知方法自游離鹼製得，反之亦然。 游離鹼或酸加成鹽形式之式Ϊ化合物―以下稱為本發明藥 劑一具有作為組織病理染劑、成像劑及/或生物標記（以下稱 為π標？己”）之有價值性質。 本發明藥劑尤其可作為用以標記病理結構之標記，諸如 神經元内神經原纖維纏結及胞外卜澱粉樣斑塊，例如位於 患有阿爾茲海默氏症（Alzheimer’s disease)之患者腦内（參見實施 例5)。 男她 、本發明藥劑因此可用於早期診斷及預防阿爾茲海默氏 症’且用於偵測阿爾茲海默氏症之治療效果。 於活體内非侵人性地使用可標記澱粉樣及神經原纖維沉 200400049 積《標=評估此等結構之優點已記錄於例如w〇〇0/細中。 根據則又’本發明提供—種於活體内或於 織級结構的組合物’其包含本發明藥劑。卜仏 病二 :：面：本發明提供—種於活體外或活體内標記組織 ° <万法，其包括使腦組織與本發明藥劑接觸。 藏腦組織係包含例如 結。 〇例如^崧叔樣斑塊及/或神經原纖維纏 該腦組織與本發明藥為| 臬d <接觸係精由例如將本發明藥, 又丁〜者—例如患有阿爾兹海默氏症之患者--而進行/ 本發明方法可句本x ^ ㈣’其係針對於測定本發明藥 劑疋否標記了該標靶結構。 去 二:明藥劑係為非輕射活性式!化合物，則該 可错由使用勞光顯微鏡觀察標靶結構而進行 二:發明藥劑係為輕射活性幻化合物，則該另一 精耆使用正子放射斷層照相術（ρΕτ)或單 層照相術(SPECT)觀察標乾結構而進行。 》’电腦斷 於活體外標記組織病理結構係用以例如偵測 氏痖〈組織病理標記。 每·，.大 “於活體内標記組織病理結構係用以例如於患者吟 :阿爾兹海默氏症或用以制阿爾兹海默氏症之:療： [實施方式] 以下實施例係用以例示本發明。 200400049 實施例1 : 3-莕并魂么^^-^-^氟-乙基八哌畊小基恥色締^酮 200 φ克（0.793笔莫耳）4-[4-(2-氟-乙基）-咬畊+基]-2·經基-苯酸及164宅克（1當量）苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯於5毫升苯及 2·5 Φ升乙腈中於0.157毫升（2當量）詳啶存在下加熱回流3小 時。使反應w合物達到室溫且濾出沉殿物，以二乙醚洗條 且於高度真空下乾燥，產生90毫克（55%)所需產物之黃色粉 末（熔點：246°C )。 Ή-NMR (400 MHz，CDC13)·· ά =8.95 (s，1H); 8.03, 7.97 (2d，2H); 7·53 (D，1H); 7.505 7.39 (2t, 2H); 6.88 (dd, 1H); 6.78 (d, 1H); 4.62 (dt5 2H); 3.45 (t, 4H); 2.78 (dt，2H); 2.70 (t，4H)。 如下文所述般地製備起始物質·· 3- 「4-(2-氟-乙基）-喊畊-1-某1-酴 1克（5.61毫莫耳）3-哌哜-1-基_酚及〇·5毫升（125當量）丨_溴冬 氟乙烷於60 °C下於5毫升DMF中攪拌20小時，反應混合物達 到室溫且蒸發，殘留物管柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚9:1) 產生600毫克（48%)所需產物之標色油。 4- 『4-(2-說-乙基p井-1-基Ί-2-藉基-苯酸 600毫克（2.675毫莫耳）3-[4-(2-氟-乙基）_哌畊小基]-酚溶解 於8毫升DMF中且冷卻至〇 °C。於2分鐘内逐滴添加0·27亳升 (1 · 1當里）POCI3 ’反應混合物另外攪;掉5分鐘，之後使之達到 室溫’之後加熱且於90 °C下攪拌3小時。蒸發反應混合物， 殘留物以水及乙酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗藤，使用碗 酸鈉乾燥並蒸發。殘留物管柱層析（矽膠，乙酸乙酯之後為 乙酸乙酯/MeOH 85:15)產生所需產物之偏黃色油。 -10- 200400049 苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯 3.2耄升（3〇耄莫耳）2-胺基_苯硫紛溶解於^⑻毫升二乙酸 中，使用4.17毫升（1當量）三乙胺處理，產生懸浮液，於2〇分 鐘内逐滴添加3.21毫升（1當量）在1〇毫升二乙醚中之氯羰基_ 乙酸甲酯。形成之懸浮液另外於室溫下攪拌2小時，濾除沉 澱物。蒸發濾液且管柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚1:2)產 生所需產物之偏黃色液體（5·ι克，82%)。 或可如下製備3-苯并噻唑冬基-7-1>(2-氟乙基）-哌畊+ 基]-色烯-2-酮： 10¾克（0·025 *莫耳）3-苯并嘍唑-2-基-7-[4-(2-羥基-乙基）哌 畊-1-基]-色烯-2-酮溶解於含有2·5毫克（〇·8當量）4_二甲胺基吡 淀及0.013¾升（3當量）二異丙基乙胺之3毫升二氣甲燒中，冷 卻至0 C。添加5.7 *克（1.2當量）甲苯磺醯氯，反應混合物攪 拌一小時’之後使之達到室溫。再攪拌兩小時之後，蒸發 反應混合物，殘留物溶於四氫呋喃中，使用〇2毫升氟化四 丁基銨（於THF中1M)處理。攪拌3〇分鐘後，蒸發溶液，得到 黃色粉末狀之所需產物。 MS(EI+) : 410 (M+1)。 起始物質之製備係描述於實施例3中。 例 2· 3-(6-氯·咪兔进吡啶_2_基 _ 乙基）_5,β7·8_ 四氮-1-乳雜-8-乳雜-j芳-2-酉同_ 200笔克（0.896愛莫耳口分氟·乙基）_7_羥基-以从四氫-鐵 併-6-甲醛及201¾克（1當量）（6-氯-咪唑[丨，2_司吡啶_2_基）_乙酸 甲酯於6*升苯及3毫升乙腈中使用〇177毫升（2當量）鉾啶處 200400049 理’回泥18小時。使反應混合物達到室溫且濾出沉澱物， 以乙腈洗滌，於高度真空下乾燥，產生240毫克（67%)所需產 物之黃色粉末。 Ή-NMR (400 MHz，CDC13): 5=8-59, 8.44, 8.16 (3s，3H); 7.51，7.15 (2d，2H); 7.13 (s，1H); 4.68, 3.68 (2dt，2CH2); 3.50, 2.82 (2dt，2CH2); 1.99 (m，CH2)。 MS(EI+): 398 (M+l)。 M.p.=29(TC (分解）。 如下製備起始物質。 肌-乙基）-7-务基-1,2,3,4-四氨-巍口并·6_甲酸 290宅克（1.48毫莫耳）1-(2-氟-乙基）-7-輕基-1，2,3,4-四氫-巍口并- 7-醇溶解於5毫升DMF中。於0°C下逐滴添加0.15毫升P0Cl3。 反應混合物緩緩加熱至50 °C，再於此溫度下攪拌3小時，冷 卻至RT，使用乙酸乙酯及碳酸氳鈉之飽和水溶液萃取。結 合之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且蒸發。殘留物經 管柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚1:2)產生2〇〇毫克（6〇%)所需 產物之棕色固體。 M2-氟-乙基Η,2,3·4_四氫-徽拼-7-醢 500當克（3.35毫莫耳）1，2,3,4-四氫-巍ρ并醇溶解於8毫升 DMF中’於60°C下與0.325毫升（1·3當量）1-溴么氟乙烷於0.63毫 升（L1當量）二異丙基乙胺存在下攪拌隔夜。反應混合物以〇1 N HC1水溶液及乙酸乙酯萃取。結合之有機萃取液以鹽水洗 滌，使用乙酸鈉乾燥並蒸發。殘留物經管柱層析（矽膠，乙 酸乙酯/石油醚1:2至1:1)產生290毫克（44%)所需產物之棕色 油0 200400049 〔泛Γ乳坐并「1,2-al峨淀-2-基乙醢甲喷 1.28克（1〇毫莫耳）2-胺基-5-氯吡啶及U8毫升（1當量）4_氯_3_ 合氧基-丁酸甲酯於15毫升甲苯中加熱至nyc歷經18小時。 瘵發形成之棕色懸浮液，於高度真空下加熱至9(^c歷經j小 時’之後冷卻至室溫，於〇。〇下在100毫升二氯甲烷、1〇毫升 飽和碳酸氫鈉水溶液及40毫升水中攪拌一小時。隨之分離 有機相，蒸發產生偏棕色之固體，其經管柱層析（矽膠，乙 酸乙醋/石油醚4:1)產生700毫克（31%)所需產物之灰褐色粉 末。 MS(EI+) : 225-227(Μ+1)。 3-苯并嘍唑-2_基-7-「4-f2-羥基-乙某V哌畊·1_基1- ^ 知-2-酉同 240晕克粗製3-苯并遠吐_2_基-7-喊。井-1-基-色烯-2-酮於10毫 升DMF中於室溫下於858毫克（至少4當量）碳酸铯及0.103毫升 (至少2當量）2-碘基乙醇存在下攪拌72小時。反應混合物使 用乙酸乙酯及飽和碳酸鈉溶液萃取，且以鹽水洗滌。結合 之有機相使用硫酸麵乾燥且蒸發。殘留物經管柱層析（碎 膠’二氯甲烷/甲醇95:5+1%濃ΝΗ4ΟΗ)產生70毫克（26%)所需產 物之橙色固體。 Ή-NMR (400 MHz, CDC13):(5=8_97 (s，1H); 8.03, 7.97 (2d，2H); 7.56, (ld， 1H); 7·50, 7·39 (2t，2H); 6.89 (d，1H); 8.78 (s，1H); 3.70 (m，CH2); 3.47, 2·72 (2m，2x2CH2); 2.64 (m，CH2)。 MS(EI+): 408 (M+l) o 如下文所述般地製備起始物質： 200400049 3-笨并嘧唑-2-基-7-哌畊-1-基色烯-2-酮 890毫克（5毫莫耳）3-哌畊_1·基酚懸浮於100毫升EtOH中， 於低於10°C之溫度下使用〇·42毫升（1當量）12NHC1處理。懸浮 液攪拌1小時且緩緩蒸發。殘留之灰褐色粉末於高度真空下 乾燥，溶於60毫升DMF中。溶液於氬下冷卻至5 °C，逐滴添 加0.503毫升（U當量）P0C13，反應混合物於室溫下攪拌一小 時，之後於80 °C下攪拌30分鐘，最後冷卻至室溫，添加2克（3 當量）固態碳酸钾。懸浮液於室溫下揽拌30分鐘，之後蒸發， 再懸浮殘留物，於二氯甲烷與異丙醇之1:1混合物中揽拌。 過濾懸浮液，蒸發濾液，乾燥產生600毫克粗製2-羥基斗喊 畊-1 -基苯醛。此物質溶於40毫升苯與乙腈之1:1混合物中， 於氬下添加2·5毫升（5當量）詳啶及683毫克（0·66當量）苯并4 唑-2-基-乙酸甲酯，反應混合物回流一小時。於〇下使用 二氯甲烷及鹽水萃取產物，結合之有機相使用硫酸鈉乾燥， 過;慮且蒸發，使用一異丙醚濕磨，產生800毫克所需產物（粗 製）。
Jl_施例4 ·· 3-(6-氯·咪唑并「i，2-al吡啶-2-基V7-「4_(2_氤-其V 略呼小基1 -色烯-2-酮 253毫克（1毫莫耳）4_[4-(2-氟-乙基）-哌畊-μ基羥基_苯醛 及450毫克（2當量）（6-氯-咪唑并[12-a]吡啶-2-基）-乙酸甲酯於 15 *升苯及7.5毫升乙腈中於〇·395毫升當量）詳啶存在下回 流21小時。反應混合物冷卻至〇〇c，濾出沉澱物，以二乙醚 洗滌，於向度真2下乾燥，產生100毫克（23%)所需產物之黃 色固體。 Λ 200400049 Μ·ρ· =265 °C (分解）。 實施例5 :..-3二苯并嘍峻_2：·基甲基-哌畊-1-基V色烯 100毫克（0.28毫莫耳）3-苯并嘍唑-2-基-7-哌畊-1-基.色缔 酮溶解於15毫升DMF中，於氬下使用ι83毫克（2當量）碳酸铯 處理，冷卻至低於5°C，使用1當量（0.018毫升）Mel•處理。攪 拌4小時之後’反應混合物使用1〇〇毫升二氯甲垸稀釋，使 用冰-水洗滌兩次。蒸發有機相，殘留物經管柱層析（矽膠， 二氯甲烷/EtOH 9:1)。自甲醇/二氯甲烷再結晶，產生5〇毫克 (47%)所需產物之橙色粉末。 MS(EI+) : 378 (M+1)。 實U_. Ui苯并嘧唑_2_基_7_ ΙΪ 2-氟-乙基V甲基-胺基1 _色烯_2_酮 130毫克（約〇·65毫莫耳）粗製4_[(2_氟-乙基甲基-胺基；|-2_經 基-苯醛及202毫克（1_5當量）苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯溶解於3 毫升乙腈及6毫升苯中，使用〇·η毫升（2當量）鲜啶處理，加 熱土回二歷經45分4里。冷卻至室溫之後’粗產物使用AcQEt/ 異丙醇9:1及鹽水萃取，使用硫酸鈉乾燥且蒸發。粗產物溶 解於20毫升曱醇中，於50下緩緩濃縮至1〇毫升。濾出澄色 結晶，於高度真空下乾燥，產生11〇毫克（48%)所需產物。 M.p.=231-233°C。 如下文所述般地製備起始物質： 氟·乙基V甲基·胺基1-2-羥基-苯醛 169毫克（1毫莫耳）3_[(2_氟-乙基）_甲基-甲基]_驗溶解於4毫 升DMF中，且冷卻至低於10°C。使用一分鐘時間逐滴添加〇1〇1 毫升（U當量）p〇ci3，反應混合物於室溫下攪拌10分鐘，之 200400049 後加熱至90°C歷經30分鐘。反應混合物冷卻至30°C，緩緩添 加8毫升飽和碳酸氫鈉溶液以謹慎地進行處理。使用乙酸乙 酯及鹽水萃取所需之產物，有機相使用硫酸鈉乾燥，且蒸 發產生130毫克（66%)粗產物之淡棕色油。此化合物在不進一 步純化下使用。 MS(EI+) : 198(M+1)。 3-「（2-氟-乙基甲基-胺基1-酚 450毫克（2.46毫莫耳）（2-氟-乙基）-(3-甲氧-苯基）-甲基-胺溶 解於1毫升乙酸中，於100 °C下使用5毫升於乙酸中之33% HBr 溶液處理20小時。冷卻至室溫之後，反應混合物倒於冰上， 使用8毫升4N NaOH水溶液處理，且使用乙酸乙酯萃取。有 機相以鹽水及碳酸氫鋼水溶液洗滌，蒸發產生400毫克偏棕 色油。該粗產物經管柱層析（矽膠，乙酸乙酯/石油醚1:4)產 生320毫克（77%)所需產物之偏棕色樹脂。 MS(EI+) ·· 170 (M+1)。 (2-氟-乙基W3-甲氧-苯基V甲基-胺 350毫克（約1毫莫耳）粗製甲苯斗磺酸2-[(3-甲氧-苯基）-甲 基-胺基]-乙酯於氬下溶解於10毫升THF中，於70 °C下使用4 毫升（4當量）1N氟化正四丁基銨於THF中之溶液處理2小時。 反應混合物冷卻至室溫且倒於冰上，之後使用TBME萃取。 有機相使用鹽水及碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥， 蒸發產生180毫克（99%)偏棕色之所需產物。此化合物不加純 化直接使用。 MS(EI+) ·· 184(M+1)。 200400049 里^草冰磺酸2_「n-甲寧·笨基甲基-胺基1_乙酯 181毫克（1毫莫耳）2-[(3-甲氧-苯基）-甲基-胺基]-乙醇溶解 於8毫升二氯甲烷中，添加〇·2毫升冷卻至5°C以下之咐咬5 當量）。逐滴添加489毫克（1.5當量）對-甲苯磺酸酐於4毫升二 氯甲燒中之溶液，反應混合物於室溫下揽掉3〇分鐘，之後 添加冰及1〇〇毫升TBME，之後為70毫升碳酸氫鈉冷水溶液。 分離有機相，以鹽水洗滌，使用硫酸鈉乾燥且蒸發。殘留 物溶於甲苯中，蒸發產生350毫克（定量）粗製所需產物之偏 棕色油。此化合物在不進一步純化下使用。 JH-NMR (400 MHz, CDC13)： 5 =7.70, 7.25 (2d, 2x2H); 7.04 (t, H); 6.24, 6.19 (2d，2H)，6.11 (br，S，H); 6·89 (d，1H); 4·17 (t，CH2); 3.78 (s，Me); 3.59 (t，CH2); 2.86, 2.41 (2s，2Me)。 兹A7 : 7-「(2-氟-乙基v甲基-胺基笨硫_2_基-「】 二唑_2_基V色烯-2-酮 40毫克（約0.2毫莫耳）粗製4-[(2-氟-乙基）-甲基·胺基]羥 基-苯酸及30毫克（0.13毫莫耳）（5-苯硫-2-基·1；1，3,4]嘮二唑-2-基）-乙酸甲酯於氬下溶解於4毫升苯及2毫升乙腈中，使用〇〇3 耄升（2當量）詳啶處理，加熱至回流丨小時。使反應混合物達 到室溫，蒸發，殘留物經管柱層析（碎膠，Ac〇Et/石油醚1:1)。 螢光育色產物於一共丙基酸中濕磨，之後於高度真空下乾 燥，產生9毫克（19%)所需產物之黃色粉末。 MS(EI+) : 372 (M+1)。 依與已知（5-苯硫-2-基-[1，3,4]。号二唑-2-基）-乙酸乙酯 (Heterocycl Commun 2001 7(5):411-416)相同之方式製備起始物質（5_ 200400049 苯硫1基-[1，3,4]5二唑_2_基>乙酸甲酯。 金.P井1-色締-9-西同_ /0毫克_7毫莫耳）甲苯冰磺酸3_[4-(3-苯并嘍唑么基_2_合 氧基抓色晞-7-基）十井小基[丙酉旨溶解於1〇毫升無水· 中使用0.18¾升m氟化正_四丁基銨於ΤΗρ^之溶液處理，· 加熱至60 °C歷經2小時。反應混合物倒於冰上，添加2毫升 碳酸氫鈉水溶液之後使用二氯甲烷萃取。蒸發有機相，殘 留物經管柱層析（硬膠，二氣甲垸/臟98:2)，蒸發且於高度# 真芝下乾燥之後，產生9毫克（26%)所需產物之淡棕色粉末。 如下文所述般地製備起始物質： 氧基-2H-色17_基）_哌 p井-1 -基1丙酉g 70晕克（〇·16毫莫耳）3-苯并噻唑_2_基_7_[4_(3-羥基-丙基哌 畊-1-基]-色烯-2-酮於氬下溶解於15毫升二氯甲烷中。添加 〇·〇83毫升Hiinig鹼及1〇毫克DMAP於攪動溶液中，之後添加46 笔克（1.5當里）甲苯磺醯氯。反應混合物於室溫下揽拌π小 時，倒於冰上，使用2毫升碳酸氫鈉水溶液處理且萃取（二 氯甲烷，鹽水）。蒸發有機相，殘留物管柱層析（矽膠，二氯 甲烷/EtOH 98:2)，於蒸發且在高度真空下乾燥產生乃毫克（78%) 所需產物之淡棕色粉末。 MS(EI+) ： 576 (M+1) 〇
320毫克（1 *莫耳）3-{4-[3-(四氫-吡喃-2-基氧）_丙基]辰畊 -18- 200400049 1-基}-驗溶解於10毫升DMF中，於低於10 °C下使用〇 1毫升 POCI3處理。反應混合物於室溫下攪拌6小時，隨之蒸發且將 粗產物溶於10毫升乙腈中，以0.6毫升（6當量）銲啶處理。添 加207毫克在10毫升甲苯中之苯并嘍唑-2-基-乙酸甲醋，反應 混合物於90 °C下揽拌30分鐘，之後蒸發。殘留物溶於2〇毫升 無水THF中，於1毫升6N HC1水溶液存在下攪拌兩小時，且蒸 發。殘留物溶於二氯甲烷中且以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗 >條。条發有機相’殘留物官柱層析（碎膠’二氯甲燒/ Et〇H/NH 水溶液90:9.9:0.1)產生70毫克（17%)所需產物之黃橙色粉末。 MS(EI+):422 (M+1)。 3- M-Π-(四氫比喃-2-基氧V丙基1_喊p井-1-基卜齡 712宅克（4毫莫耳）3-喊_ -1-基-驗於氬下溶解於3〇毫升DMF 中，冷卻至5°C以下。添加1.38克（2.5當量）K2C03、166毫克（0.25 §里）KI及888愛克（1當τ )2-(3_ >臭-丙氧基）-四氯p比喃之後， 懸浮液於室溫下攪拌20小時，以鹽水稀釋之後使用Ac〇Et萃 取。有機相使用硫酸鈉乾燥，蒸發且殘留物管柱層析（石夕膠， AcOEt/EtOH 95:5)產生630毫克（48%)所需產物之淡黃色樹脂。 MS(EI-) : 319(M-1)。 _A_知例9 · 3-笨并，也-2-基-7-(4-甲基-喊p井-1-基色烯_2_酮 240毫克（〇·79毫莫耳）7-(4-甲基-喊畊小基）冬合氧基_2沁色 烯-3-叛酸溶解於12毫升MeOH中，於2.36毫升在MeOH/水9:1中 之KOH存在下加熱至50 °C歷經三小時。冷卻至室溫之後，反 應混合物使用6N HC1水溶液酸化至pH 2，蒸發且於高度真空 下乾燥’產生黃色粉末。此產物在不加以純化下，於溶解 -19- 200400049 於10毫升雙（2-甲氧乙基）醚及10毫升乙腈之後，與0.115毫升（2 嵩Y)亞硫酿鼠及〇·1毫升DMp進行反應。該反應混合物加熱 至70°C歷經90分鐘，冷卻至室溫，濃縮至1〇毫升體積，使用 105毫克（1.2當量）2_胺基-酚及4〇〇毫克多磷酸進行處理，之 後於170 °C下攪拌2小時。經冷卻之反應混合物於碳酸鈉水 溶液存在下使用二氯甲烷進行萃取，蒸發有機相，產生粗 產物酿胺。此化合物溶解於1〇毫升dmF中，使用0.1毫升P〇C13 處理’加熱至60。(：歷經三小時。反應混合物冷卻至室溫， 使用碳酸氫鈉水溶液處理，使用二氯甲烷萃取。蒸發有機 相’並管柱層析（矽膠，二氯甲烷/Et〇H/氨水9〇:9·9:〇·1)。產物 再自二氯甲烷/甲醇結晶，於高度真空下乾燥，產生20毫克 所需產物之橙黃色結晶（總產率7%)。 MS(EI+): 362 (M+1) iH-NMR (400 MHz，CDC13) : 5=8.63 (s，1H)，7.81，7.59, 7.48, 7.36, 6.84 (5m， 6H); 6,73 (s，1H); 3.43, 2,58 (2m，2x2CH2); 2·38 (s Me)。 如下文所述般地製備起始物質： Ζι_(4-甲基-咬畊-1-某V2-合氣某-2H-色烯-3-#酩 546愛克（2宅莫耳）氫溴酸3-(4-甲基-咬畊_丨_基）-驗溶解於15 毫升dmf中，於低於5。(：之溫度下使用0.2毫升（11當量）p〇cl3 處理。加熱至501：且攪拌20小時之後，反應混合物冷卻至 室溫且以水處理。再攪拌另兩小時之後，產物於碳酸氫鈉 水落液存在下使用乙酸乙酯萃取，有機相以水洗滌兩次， 以硫酸鈉乾燥，且蒸發產生58〇毫克淡棕色樹脂，其於不附 加純化下使用。中間產物溶解於1()毫升中，以毫升 -20- 200400049 (1當量）丙二酸二甲酯及0.02毫升鉾啶處理，回流一小時，冷 卻至室溫且蒸發。殘留物經管柱層析（矽膠，二氯甲烷/EtOH/ 氨水90:9.9:0.1)產生240毫克（總產率39%)所需產物之黃色固 體。 MS(EI+) : 303 (M+1) 0 實施例10 : 使用本發明藥劑或硫黃素S將APP23鼠及人類阿爾茲海默 氏症（AD)腦部切片染色 得自26個月大之APP23鼠的四微米厚石蠟切片在二甲苯中 去除石蠟且再次水合。將10毫克化合物溶解於1毫升DMS0 中，使用去離子水1:10稀釋。此染色溶液施加於切片上歷經 約20分鐘。使用95%乙醇洗滌以清除切片背景。最後切片於 99%乙醇中再水合，於二甲苯中清洗，且裝置VectashielcP。 使用螢光顯微鏡以下列濾鏡組合檢視切片：激發450至490奈 米，發光510奈米。得自AD腦皮質之二十微米厚冷凍切片經 風乾且於4% PFA中固定組織5分鐘。於自來水中洗滌之後， 該切片使用硫黃素S或該化合物染色5分鐘，再如前文所述 般地處理。該化合物溶解於DMSO中，且使用50%乙醇稀釋 至0.01%最終濃度。硫黃素S溶解於50%乙醇中，最終濃度係 為 0.01%。 使用本發明藥劑於APP23鼠活體内標記Αβ 藉著將10毫克該化合物溶解於0.2毫升以9.8毫升無菌水稀 釋之DMSO中而新鮮製備注射溶液。再以水稀釋以製備較低 濃度。四隻21個月大之ΑΡΡ23雌鼠接受一次化合物單次注射 200400049 ( >主射體積：1臺 毛升/100克體重） ^ '、 丌/iw无體重）。經處理之動物於一小時、 ::斷頭術處死。取出腦部且於乾冰上冷;東。於冷康切： :中::得14微米厚之切片，解陳且風乾。如前文所述般： 仃染色。切片使用習用勞光顯微鏡及同焦顯微鏡分析。 結果： )3〗自切片（含有澱粉樣沉積物，但無神經原纖維纏么士 之染色： ’ 〜 本發月藥剑將APP23鼠腦切片中之澱粉樣班塊及血管澱粉 樣沉積物染成深色。 2) 人類AD腦切片（兼含有澱粉樣沉積物及神經原纖維纏結）之 染色： 取自AD患者之額皮質的腦切片使用本發明藥劑染色，結 果與硫黃素S染色比較。本發明藥劑選擇纟地將澱粉樣沉積 物及神經原纖維纏結染成深色。 3) 於APP23鼠活體外之染色： 本發明藥劑靜脈内投藥於APP23鼠活體内，導致在活體外 分析之殿粉樣沉積易的選擇性深色染色。 -22-

Claims (1)

  1. 200400049 拾、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物
    R4 R, 心及112兩者皆為氫且R3及114個別係為H、CH3、UCH3、（CH) I、 (CH2)n123I、（CH2)nOH、（CH2)nF 或（CH2)n18F，η 係為 2、3 或 4 , 或Rs及&與其所鍵結之氮原子一起形成具有下式之基 團
    其中 R5 係為 Η、（CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)nOH、CH3、ucH3、 (CH2)nF或（CH2)，F，n係如前定義，‘ 或及R2中之一係為氫且另一者與& 一起形成_(CH2)‘，m 係為 2 或 3，且 R4 係為 η、CH3、（CH2)nI、（CH2)尸I、（CH2)n〇H、 UCH3、（CH2)nF 或（CH2)ni8F，且 R係為具有下式之基團
    其中 X 係為 〇、s 或 NR8，R8 係為 Η、CH3、UCH3、（CH2)nI、 200400049 (CH2)n123I、（CH2)nOH、 （CH2)nF 或（CH2)n18F (n係如前定義）， Y係為CH或N，且R6及R7個別係為η、N02、F、呼、 0(CH2)nF、0(CH2)n18F、Cl、CN、UCN、〇CH3、OuCH3、I、 123I、0(CH2)nI 或 〇(CH2)n123I (n係如前定義）， 其為游離鹼或酸加成鹽形式，係作為標記。 2· —種製造如申請專利範圍第1項之式j化合物或其鹽類的 方法，其包括下列步驟 a)製造式I化合物（其中R3、r4、r5、r6、心及^係異於π%、 (CH2)n18F、（CH2)n123I、％、〇(CH2)ni8F、nCN、ο%%、，及 〇(CH2)n1231)時’使式II之化合物與式III之化合物進行反 應
    其中R3及R4與115及113中之r4 ; R中之匕及心；及X中之心係 異於 UCH3、（CH2)n18F、（CH2)n123I、18F、0(CH2)n18F、UCN、、 呵及o(ch2)尸I，且Alk係為（cM)烷基，或 b) 製造式I化合物（其中心及心中至少一者係為〇nCH3)時， 使式I化合物（其中以6及1中至少一者係為0]9[)與111(：113及 驗進行反應，或 c) 製造式I化合物（其中r6及心中至少一者係個別為 〇(CH2)n18F、0(CH2)n123I)時，使式I化合物（其中匕及&中至 -2- 200400049 少一者係為0(CH2)n〇Ts或（XCHAOMs)個別與1δΡ、丨烈㊀進 行反應，或 d) 製造式I化合物（其中心及心中至少一者係為up)時，使 式I化合物（其中\及心中至少一者係為N〇2或鹵素）與 18卩0進行反應，或 e) 製造式Η匕合物（其中匕及心中至少一者係為⑵^時，使 式I化合物（其中心及心中至少一者係為刖久）與呷及過 氧化氫進行反應，或 f) 製造式I化合物（其中心及r?中至少一者係為"CN)時，使 式I化合物（其中&及心中至少一者係為〇3〇2(^)與[nc] 氰化物進行反應，或 g) 製造式I化合物（其中&、r4、匕及&中至少一者係為llc%) 時，使式I化合物（其中&、R4、心及匕中至少一者係為 氳）與UCH3I進行反應，或 h) 製造式I化合物（其中r3、匕、匕及心中至少一者係個別 為（CH2)n18F、（0¾%)時，使式J化合物（其中a、心、匕 及R8中至少一者係為（CH2)n〇Ts4 (CH2)n〇Ms)個別與18ρ、Ιθ 進行反應， 及回收形成之游離驗形式或酸加成鹽形式的式I化合物。 3. —種式I化合物 200400049 其中 &及h兩者皆為氫且R3及R4個別係為Η、CH3、1心民、) I、 (CH2)尸I、（CH2)nOH、（CH2)nF或（CH2)，F，η係為 2、3或4， 或R3及Re與其所鍵結之氮原子一起形成具有下式之基 團
    其中 R5 係為 Η、（CH2)nI、（CH2)尸I、（CH2)n〇H、CH3、uCH3、 (CH2)nF 或（CH2)n18F，n 係如前定義， 或&及112中之一係為氫且另一者與r3 一起形成_(CH丄_，m 係為 2 或 3 ’ 且 R4 係為 Η、CH3、（CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)nOH、 UCH3、（CH2)nF 或（CH2)n18F，且 R係為具有下式之基團
    其中 X 係為 〇、s 或 NR8，R8 係為 Η、CH3、UCH3、（CH2)nI、 (CH2)n123I、（CH2)nOH、（CH2)nF 或（CH2)n18F (n 係如前定義）， Y係為CH或N，且R6及R7個別係為Η、N02、F、18F、 〇(CH2)nF、〇(CH2)n18F、a、CN、UCN、OCH3、OuCH3、I、 123I、〇(CH2)nI 或 〇(CH2)n123I (η係如前定義）， 不包括下列化合物 7-二甲胺基-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-色烯-2-酮 -4- 200400049 3-(1Η-苯并咪吐-2-基）-7-二甲胺基-色烯-2-酮 3-(6-氯-苯并嘍唑-2-基）-7-二甲胺基-色烯-2-酮 3-苯并噻唑-2-基-7-二甲胺基-色烯-2-酮 3-苯并噚唑-2·基-7-二甲胺基-色烯-2-酮 3-苯并噚唑-2-基-7-甲胺基-色烯·2-酮 3-(5-氯-苯并呤唑-2-基:)-7-二甲胺基-色烯-2-酮， 其為游離鹼或酸加成鹽形式。 4·如申請專利範圍第3項之化合物’其係為游離驗或酸加成 鹽形式之3-苯并嘧唑-2-基-7-[4-(2-氟-乙基）_哌畊小基]•色 稀-2-酮， 其為游離驗或酸加成鹽形式。 5· —種於活體外或活體内標記組織病理結構之組合物，其 包含式I化合物
    R4 R: 其中 心及h或兩者皆為氫且心及r4個別係為Η、eg、11(：Η、 (CH2)nI、（CH2)ni23l、（CH2)n〇H、仰以或（CH2)nl8F，n係為 2、 3或4，或心及心與其所键結之氮原子一起形成具有下 式之基團
    200400049 其中 R5 係為 Η、（CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)nOH、CH3、UCH3、 (CH2)nF 或（CH2)n18F，n 係如前定義， 或R!及R2中之一係為氫且另一者與r3 —起形成-(CH2)m-，m 係為 2 或 3 ,且 R4 係為 Η、CH3、（CH2)nI、（CH2)n123I ' (CH2)nOH、 UCH3、（CH2)nF 或（CH2)ni8F，且 R係為具有下式之基團
    其中 X 係為 Ο、S 或 NR8，R8係為 Η、CH3、UCH3、（CH2)nI、 (CH2)n123I、（CH2)nOH、（CH2)nF 或（CH2)n18F (η係如前定義）， Y係為CH或N，且R6及R7個別係為Η、N02、F、18F、 〇(CH2)nF、〇(CH2)n18F、a、CN、UCN、OCH3、OuCH3、I、 123I、0(CH2)nI 或 0(CH2)n123I (n係如前定義）， 其為游離鹼或酸加成鹽形式。 6· —種於活體外或活體内標記組織病理結構之方法，其包 括使腦部組織與式I化合物接觸
    其中 心及1或兩者皆為氫且113及114個別係為Η、CH3、UCH3、 (CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)nOH、（CH2)nF 或（CH2)n18F，η 係為 2、3 200400049 或4，或R3&R4與其所键結之氮原子一起形成具有下式之 基團
    其中 R5 係為 Η、（CH2)nI、（CHW^、（CH2)n〇H、ch3、uCH3、 (CH2)nF或（CH2)n18F，n係如前定義， 或&及R2中之一係為氫且另一者與R3 —起形成，n 係為 2 或 3，且 R4 係為 Η、CH3、（CH2)nI、（CH2)n123I、（CH2)n〇H、 nCH3、（CH2)nF 或（CH2)n18F，且 R係為具有下式之基團
    其中 X 係為 Ο、s 或 NR8，R8 係為 Η、CH3、、（CH2)nI、 (CH2)尸I、（CH2)n〇H、（CH2)nF或（CH2)n18F(n係如前定義），γ 係為CH或N，且116及以7個別係為H、N02、F、18F、0(CH2)nF、 0(CH2)n18F、C卜 CN、UCN、OCH3、OuCH3、I、、〇(CH2)nI 或0(CH2)n123I (11係如前定義）， 其為游離鹼或酸加成鹽形式。 7·如申請專利範圍第6項之方法，其係用以標記β_澱粉樣斑 塊及神經原纖維纏結。 8·如申請專利範圍第6或7項之方法，其包括將式〗化合物投 藥於患者。 9·如申請專利範圍第6至8項中任一項之方法，其包括測定 200400049 式i化合物是否已將標靶組織標記之進一步步驟。 10·如申請專利範圍第9項之方法，其包括使用螢光顯微鏡觀 察經非放射性之式I化合物標記的標靶結構。 11·如申請專利範圍第9項之方法，其包括使用正子放射斷層 照相術(PET)觀察標記有放射性式I化合物的標靶結構。 12·如申請專利範圍第9項之方法，其包括使用單一光子放射 電腦斷層照相術（SPECT)觀察標記有放射性式I化合物的標 結構。 13·如申請專利範圍第6至9項、第11及12項中任一項之方法， 其係用於診斷阿爾茲海默氏症（Aizheimer，s disease)。 14·如申請專利範圍第13項之方法，其係用於偵測阿爾茲海 默氏症（Alzheimer’s disease)之治療效果。 15·如申請專利範圍第6、7、9及10項中任一項之方法，其係 用於偵測阿爾茲海默氏症（Alzheimer,s disease)之組織病理標 記0 200400049 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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