JP6991273B2 - 造影剤の合成および使用のための組成物、方法およびシステム - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により各々が本明細書において援用される、2012年8月10日に出願の米国仮特許出願第61/682,185号明細書および2013年3月15日に出願の米国仮特許出願第61/794,277号明細書について、米国特許法119条(e)に基づく優先権を主張する。
本発明は、造影剤として有用な化合物、その組成物、その合成および使用方法、ならびに、その前駆体に関する。
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞の細胞質ゾル中に分布している、膜に囲まれた細胞小器官である。ミトコンドリアは心筋組織に特に多く存在している。
ミトコンドリア複合体1(「MC-1」)は、46の異なるサブユニットの膜結合性タンパク質複合体である。この酵素複合体は、哺乳類のミトコンドリアにおける呼吸鎖を構成する3種のエネルギー変換複合体の1種である。このNADH-ユビキノンオキシドレダクターゼは、呼吸鎖を伝達されて最終的には酸素を水に還元する、大部分の電子の進入点である(Q.Rev.Biophys.1992,25,253-324)。MC-1の抑制剤の例としては、デグエリン、ピエリシジンA、ユビシジン-3、ロリニアスタチン-1、ロリニアスタチン-2(ブラタシン)、カプサイシン、ピリダベン、フェンピロキシメート、アミタール、MPP+、キノリンおよびキノロンが挙げられる(BBA 1998,1364,222-235)。ミトコンドリアの正常な機能を妨げることにより、ミトコンドリア中、従って、ミトコンドリアを多く含む心筋組織における一定の化合物の濃度を有利に高めることが可能であることが研究により示されている。造影成分(例えば18F)を含む化合物はこのような化合物の蓄積の判定に有用であることが可能であり、これにより、心筋灌流の造影のための価値の高い診断マーカーが提供される。加えて、このような化合物は、冠動脈疾患(CAD)の診断に用途が見いだされ得る。
CADは近代の先進国における主な死因であり、安静時および負荷中(運動または薬理学的な冠動脈の拡張)における局所心筋灌流のアセスメントが、CADの非侵襲性の診断として価値を有することが既に見いだされている。陽電子放出断層撮影(PET)による心筋灌流造影(MPI)は単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)と比して優れていることがいくつかの実施形態において示されている一方で、一般に普及しているPET MPIの臨床使用は、既に利用可能なPET心筋灌流トレーサによって限定的とされている。
塩化ルビジウム-82(82Rb)、窒素-13(13N)アンモニアおよび酸素-15(15O)水などの数々のPET血流トレーサが開発されており、心筋灌流のアセスメントに認可されている。13Nおよび15Oは、半減期が短いサイクロトロンにより生成される同位体である。従って、その使用は、現場にサイクロトロンが備えられた施設に限定されてしまう。82Rbは発生装置により生成されるトレーサであるが、半減期が短く、発生装置のコストが高く、また、トレッドミル運動を組み合わせた研究を行うことが出来ないために、このトレーサは一般的な使用について実用的ではない。しかしながら、18Fを含むトレーサは造影剤としての用途が見いだされている。
本発明は、広義において、造影剤または造影剤前駆体として有用である化合物およびその組成物、そのキット、その使用方法、ならびに、提供される化合物の合成方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000001
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在しており;ならびに
ただし、Wがアリールである場合、a)Rはハロ、アルキルもしくはハロアルキルではなく、または、b)少なくとも1つのRは、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(R、および-N(R)C(=O)Rからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000002
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチルまたはヘテロシクリルであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000003
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Qは構造:
Figure 0006991273000004
(式中、各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではなく、任意選択により、式中、1つのXおよび/または1つのYは存在しない)
を有し;

Figure 0006991273000005
は、独立して、単結合または二重結合であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000006
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、無置換アルキルもしくは任意選択によりハロゲン以外の成分で置換されたアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000007
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
各R、RおよびR11は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
qおよびrは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000008
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、-NO、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)および-CHOからなる群から選択され;
各RおよびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000009
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
pは、0、1、2、3または4であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
12は、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(R、および、-N(R)C(=O)R’からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000010
式中:
20は、水素、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、造影成分からなる群から選択され;
24、R25、R26およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、造影成分からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000011
式中:
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、造影成分からなる群から選択され;
24、R25、R26およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、造影成分からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
29は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、ただし、少なくとも1つのKはアルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、提供されている化合物は造影剤である。いくつかの実施形態においては、上記の化合物、および、任意選択により、薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学組成物が提供されている。いくつかの実施形態においては、上記の化合物を含む無菌水溶液が提供されている。いくつかの実施形態においては、造影剤としての上記の化合物の使用が提供されている。いくつかの実施形態においては、心筋灌流造影における上記の化合物の使用が提供されている。いくつかの実施形態においては、心筋灌流を検出し、造影し、または、監視するための医薬品の製造における上記の化合物の使用が提供されている。いくつかの実施形態においては、被験者に上記の化合物を投与するステップ、および、被験者の一部の少なくとも1つの画像を撮像するステップを含む被験者の一部を造影する方法が提供されている。いくつかの実施形態においては、被験者に上記の化合物を投与するステップ、化合物により放射される放射線を検出するステップ、および、これから画像を形成するステップを含む被験者の一部を造影する方法が提供されている。いくつかの実施形態においては、上記の化合物の前駆体、および、任意選択により、他の構成成分を含む1つまたは複数のバイアルを含む診断キットが提供されている。いくつかの実施形態においては、患者に上記の化合物を投与するステップ、および、診断造影を用いて患者をスキャンするステップを含む心筋灌流を造影する方法が提供されている。いくつかの実施形態においては、患者に上記の化合物を投与するステップ、および、診断造影を用いて患者をスキャンするステップを含む心筋灌流を検出する方法が提供されている。いくつかの実施形態においては、患者に上記の化合物を投与するステップ、および、診断造影を用いて患者をスキャンするステップを含む心筋灌流を監視する方法が提供されている。いくつかの実施形態においては、上記の化合物の前駆体が提供されている。いくつかの実施形態においては、少なくとも1種の造影剤は少なくとも1個の脱離基で置き換えられる。
いくつかの実施形態においては、図17に示されているとおり配置されたコンポーネントを備える造影剤の調製用カセットが提供されている。
いくつかの実施形態においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]HO回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)アセトニトリル用穿刺接続部;
4)空のシリンジ;
5)造影剤前駆体の溶液貯槽;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)安定化剤溶液を含むシリンジ;
12)水を含むシリンジ;
13)最終生成物バイアル;
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
いくつかの実施形態においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]HO回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)造影剤前駆体の溶液貯槽;
4)空のシリンジ;
5)アセトニトリル用穿刺接続部;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)安定化剤溶液を含むシリンジ;
12)水を含むシリンジ;
13)最終生成物バイアル;
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
いくつかの実施形態においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]HO回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)造影剤前駆体の溶液貯槽;
4)空のシリンジ;
5)アセトニトリル用穿刺接続部;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)最終生成物バイアル;
12)水を含むシリンジ;
13)安定化剤溶液を含むシリンジ
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
いくつかの実施形態においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]HO回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)アセトニトリル用穿刺接続部;
4)空のシリンジ;
5)造影剤前駆体の溶液貯槽;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)最終生成物バイアル;
12)水を含むシリンジ;
13)安定化剤溶液を含むシリンジ;
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
図1は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図2は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図3は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図4は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図5は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図6は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図7は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図8は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図9は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図10は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図11は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図12は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図13は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図14は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図15は、ラットにおける非限定的な化合物の代表的な画像を示す。 図16は、いくつかの実施形態による造影剤の合成方法を説明するフローチャートを示す。 図17は、いくつかの実施形態による自動合成モジュールを用いる、造影剤を合成するための、関連するカラムおよび試薬が伴うカセットの概略図を示す。
本発明の他の態様、実施形態および機構は、添付の図面を併せて考慮することで、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。添付の図は概略図であり、縮尺どおりの描写は意図されていない。明確さのために、当業者による本発明の理解のために図示が必要ではない場合、すべての図における構成部分のすべてに符号は付されておらず、図示されている本発明の各実施形態の構成部分のすべてにも符号は付されていない。本明細書において参照により援用されているすべての特許出願および特許は、参照によりそれらの全体が援用される。抵触する場合には、定義を含む本明細書により規定されることとなる。
本発明は、造影剤およびその前駆体としての化合物を合成および/または使用するための化合物、その組成物、このような化合物を含むシステム、試薬、カセット、方法、キットおよび装置を提供する。本発明の造影剤は、特にこれらに限定されないが、心臓、心臓の一部、心血管系、心臓血管、脳および他の器官を含む被験者における関心領域の画像化に用いられ得る。いくつかの実施形態において、造影剤は造影成分を含み、ここで、造影成分は、11C、13N、18F、76Br、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される。特定の実施形態において、造影剤は、18Fを造影成分として含む。特定の実施形態において、画像化される被験者の領域は、陽電子放出断層撮影(PET)によって画像化される。
いくつかの実施形態において、本発明は造影方法を提供するものであり、これは、注入、点滴またはいずれかの他の公知の投与方法により組成物または配合物(例えば、本明細書に記載の造影剤を含むもの)を被験者に投与するステップ、および、被験者の関心領域を造影するステップを含む被験者の造影方法を含む。関心領域としては、これらに限定されないが、心臓、心血管系、心臓血管、血管(例えば、動脈、静脈)、脳および他の器官が挙げられ得る。関心領域としてはまた、腫瘍、または、腫瘍を含み得る被験者の身体の領域が挙げられ得る。血流、心臓壁運動または灌流などの注目されるパラメータは、本明細書に記載の方法および/またはシステムを用いて画像化および検出することが可能である。注目されるイベントを画像化および検出することが可能であり、および/または、他の情報を本開示の方法および/またはシステムを用いて判定し得る。いくつかの実施形態においては、心筋灌流を含む灌流を評価する方法が提供されている。
造影剤
一態様において、本発明は、被験者の関心領域を造影するための造影剤として有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態において、造影剤は造影成分を含み、ここで、造影成分は、11C、13N、18F、76Br、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される。特定の実施形態において、造影剤は、18Fで標識されており、PET造影において有用である。いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000012
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在しており;ならびに
ただし、Wがアリールである場合、a)Rは、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルではなく、または、b)少なくとも1つのRは、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(R、および-N(R)C(=O)Rからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000013
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチルまたはヘテロシクリルであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、式(I)の化合物に関して、Wはアリールである。いくつかの実施形態においては、式(I)の化合物に関して、Wは5員または6員アリール基である。
W基の以下の記載が、式(I)または(II)の化合物に関連して、または、本明細書において記載されているとおり用いられ得る。いくつかの実施形態において、Wはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Wは5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Wは6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Wは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Wは二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Wは三環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Wはナフチルである。いくつかの実施形態において、Wはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Wは:
Figure 0006991273000014
であり、式中、各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに
式中、各
Figure 0006991273000015
は、独立して、単結合または二重結合であり、ただし、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはNである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはN(R)である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはOである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはSである。いくつかの実施形態において、Wは:
Figure 0006991273000016
であり、式中、各Xは、独立して、C、C(R)またはNであり、ただし、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、Wは:
Figure 0006991273000017
である。
いくつかの実施形態において、Wは:
Figure 0006991273000018
であり、式中、R6’はハロまたは水素である。いくつかの実施形態において、R6’は、フルオロ、クロロ、ブロモまたは水素である。いくつかの実施形態において、Rは-O(CHであり、式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、Rは-(CHO(CHであり、Iは造影成分であり、式中、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、I18Fである。いくつかの実施形態において、Wは:
Figure 0006991273000019
である。
いくつかの実施形態において、Wは:
Figure 0006991273000020
であり、式中、各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに、各
Figure 0006991273000021
は、独立して、単結合または二重結合であり、ただし、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、Wは:
Figure 0006991273000022
からなる群から選択される。
式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のW基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、J、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000023
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Qは、構造:
Figure 0006991273000024
を有し、
各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され、ただし、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではなく、および、任意選択により、式中、1つのYおよび/または1つのXは存在していなくてもよく;

Figure 0006991273000025
は、独立して、単結合または二重結合であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
Q基の以下の記載が、式(III)の化合物に関連して、または、本明細書において記載されているとおり用いられ得る。いくつかの実施形態において、Qは、構造:
Figure 0006991273000026
を有し、
式中、各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、1つのYおよび/または1つのXは存在していなくてもよい。いくつかの実施形態において、1つのYは存在していない。いくつかの実施形態において、1つのXは存在していない。いくつかの実施形態において、1つのYおよび1つのXは存在していない。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはNである。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはNRである。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはOである。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはSである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはNである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはNRである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはOである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはSである。いくつかの実施形態においては、Qに関して、少なくとも1つのYはNRである。いくつかの実施形態においては、Qに関して、XおよびYの各々の少なくとも1つはNRである。いくつかの実施形態においては、Qに関して、少なくとも1つのYはNである。いくつかの実施形態においては、Qに関して、XおよびYの各々の少なくとも1つはNである。いくつかの実施形態においては、Qに関して、少なくとも1つのYはOである。いくつかの実施形態においては、Qに関して、少なくとも1つのYはSである。いくつかの実施形態においては、Qに関して、各XはCまたはC(R)である。いくつかの実施形態においては、Qに関して、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態においては、Qに関して、少なくとも2つのYはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態においては、Qに関して、XおよびYの各々の少なくとも1つはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態においては、Qに関して、少なくとも2つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、Qは:
Figure 0006991273000027
Figure 0006991273000028
Figure 0006991273000029
である。
式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のQ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、Jおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000030
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、無置換アルキルもしくは任意選択によりハロゲン以外の成分で置換されたアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000031
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
各R、RおよびR11は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
qおよびrは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物が提供されている。
Figure 0006991273000032
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物が提供されている。
Figure 0006991273000033
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000034
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、-NO、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R、N(R)C(=O)および-CHOからなる群から選択され;
各RおよびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
Z基の以下の記載が、式(V)、(VI)または(VII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、Zはアリールである。いくつかの実施形態において、Zはフェニルである。いくつかの実施形態において、Zはナフチルである。いくつかの実施形態において、Zはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Zは5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Zは6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Zは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Zは二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Zは三環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Zはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000035
であり、式中、各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに、式中、各
Figure 0006991273000036
は、独立して、単結合または二重結合である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはNである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはN(R)である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはOである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはSである。いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000037
であり、式中、各Xは、独立して、C、C(R)またはNである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはNである。いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000038
である。
いくつかの実施形態において、Zは、
Figure 0006991273000039
であり、式中、R6’はハロまたは水素である。いくつかの実施形態において、R6’は、フルオロ、クロロ、ブロモまたは水素である。いくつかの実施形態において、Rは-O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、Rは-(CHO(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000040
である。
いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000041
であり、各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに、各
Figure 0006991273000042
は、独立して、単結合または二重結合である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはNである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはN(R)である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはOである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのXはSである。いくつかの実施形態において、Zは、
Figure 0006991273000043
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000044
であり、各Yは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに、各
Figure 0006991273000045
は、独立して、任意選択により、単結合または二重結合であり、式中、1つのXおよび/または1つのYは存在していない。いくつかの実施形態において、1つのYおよび/または1つのXは存在していなくてもよい。いくつかの実施形態において、1つのYは存在していない。いくつかの実施形態において、1つのXは存在していない。いくつかの実施形態において、1つのYおよび1つのXは存在していない。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはNである。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはNRである。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはOである。いくつかの実施形態において、1つのYは存在しておらず、1つのYはSである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはNである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはNRである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはOである。いくつかの実施形態において、1つのXは存在しておらず、1つのXはSである。いくつかの実施形態においては、Zに関して、少なくとも1つのYはNRである。いくつかの実施形態においては、Zに関して、XおよびYの各々の少なくとも1つはNRである。いくつかの実施形態においては、Zに関して、少なくとも1つのYはNである。いくつかの実施形態においては、Zに関して、XおよびYの各々の少なくとも1つはNである。いくつかの実施形態においては、Zに関して、少なくとも1つのYはOである。いくつかの実施形態においては、Zに関して、少なくとも1つのYはSである。いくつかの実施形態においては、Zに関して、各XはCまたはC(R)である。いくつかの実施形態においては、Zに関して、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態においては、Zに関して、少なくとも2つのYはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態においては、Zに関して、XおよびYの各々の少なくとも1つはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態においては、Zに関して、少なくとも2つのXはCまたはC(R)ではない。いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000046
である。
いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000047
である。
いくつかの実施形態において、Zは:
Figure 0006991273000048
Figure 0006991273000049
である。
式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のZ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R11、J、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載のZ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、J、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000050
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
pは、0、1、2、3または4であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
12は、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(Rおよび-N(R)C(=O)Rからなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
基の以下の記載が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Rは水素である。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、Rはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、Rは、任意選択により置換されるヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは-[C(R’)OHであり、式中、jは、1、2、3、4、5または6であり、および、各R’は、同一または異なっており、水素または任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは-C(CHCHOHである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアルコキシである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアリールである。いくつかの実施形態において、Rは非置換アリールである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のシクロペンチルである。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Qおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、J、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
基の以下の記載が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Rは水素である。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアリールである。いくつかの実施形態において、Rは非置換アリールである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のシクロヘキシルである。本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R12、J、Q、Wおよび/またはmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Qおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、J、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
基の以下の記載が、式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、RはHである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン以外の成分を含む任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、Rはメチルである。いくつかの実施形態において、Rはi-プロピルである。いくつかの実施形態において、Rは-CNである。いくつかの実施形態において、Rは-NOである。いくつかの実施形態において、Rは、任意選択により置換されるヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアリールである。いくつかの実施形態において、Rは非置換アリールである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、Rはハロである。いくつかの実施形態において、RはFである。いくつかの実施形態において、R18Fである。いくつかの実施形態において、RはClである。いくつかの実施形態において、RはBrである。いくつかの実施形態において、RはIである。いくつかの実施形態において、Rはハロではない。いくつかの実施形態において、Rは、ハロ、任意選択により置換されるハロアルキル、または、造影成分ではない。いくつかの実施形態において、Rは、任意選択により置換されるハロアルキルではない。いくつかの実施形態において、Rは造影成分である。いくつかの実施形態において、Rは造影成分ではない。本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R12、J、Q、Wおよび/またはmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、J、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
基の以下の記載が、式(III)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、Rは、水素、無置換アルキルもしくは任意選択によりハロゲン以外の成分で置換されたアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、-CN、および、-NOからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン以外の成分を含む任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、Rはメチルである。いくつかの実施形態において、Rはi-プロピルである。いくつかの実施形態において、Rは-CNである。いくつかの実施形態において、Rは-NOである。いくつかの実施形態において、Rは、任意選択により置換されるヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるアリールである。いくつかの実施形態において、Rは非置換アリールである。いくつかの実施形態において、Rは任意選択により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは無置換のフェニルである。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Qおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
およびR基の以下の記載が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、RおよびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成する。いくつかの実施形態において、RおよびRのいずれか2つは、一緒になって環を形成し得る。いくつかの場合において、形成される環は、合計で、4、5、6、7、8個、または、それ以上の原子を含んでいても良い。いくつかの場合において、環は5または6個の原子を含む。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々はHである。いくつかの実施形態において、RおよびRの少なくとも1つはHである。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々はHである。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々はHまたは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、RおよびRの各々はHまたは無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、RまたはRの少なくとも1つはHではない。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のRおよび/またはR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のRおよび/またはR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Qおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載のRおよび/またはR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のRおよび/またはR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、J、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載のRおよび/またはR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のRおよび/またはR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
、RおよびR11基の以下の記載が、式(VI)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、R、RおよびR11のいずれか2つが一緒になって環を形成する。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11のいずれか2つは、一緒になって環を形成し得る。いくつかの場合において、形成される環は、合計で、4、5、6、7、8個、または、それ以上の原子を含んでいても良い。いくつかの場合において、環は5または6個の原子を含む。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11の各々はHである。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11の少なくとも1つはHである。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11の各々はHである。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11の各々はHまたは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11の各々はHまたは無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、R、RおよびR11の少なくとも1つはHではない。式(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のR、R、および/またはR11基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
12基の以下の記載が、式(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R12は、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(R、および、-N(R)C(=O)Rからなる群から選択され、式中、各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに、各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され。いくつかの実施形態において、Rのいずれか2つは、一緒になって環を形成し得る。いくつかの場合において、形成される環は、合計で、4、5、6、7、8個、または、それ以上の原子を含んでいても良い。いくつかの場合において、環は5または6個の原子を含む。いくつかの実施形態において、R12は任意選択により置換されるアルキニルである。いくつかの実施形態において、R12は無置換のアルキニルである。いくつかの実施形態において、R12は任意選択により置換されるアルケニルである。いくつかの実施形態において、R12は無置換のアルケニルである。いくつかの実施形態において、R12は、-C(=O)ORで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、R12は-C(=O)Rで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、R12は-N(Rで置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、R12は-CNである。いくつかの実施形態において、R12は-NOである。いくつかの実施形態において、R12は-N(Rである。いくつかの実施形態において、R12は-C(=O)ORである。いくつかの実施形態において、R12は-OC(=O)Rである。いくつかの実施形態において、R12は-C(=O)Rである。いくつかの実施形態において、R12は-C(=O)N(Rである。いくつかの実施形態において、R12は-N(R)C(=O)Rである。いくつかの実施形態において、R12は、-NO、-C(=O)(CH、-C(=O)O(CH、-C≡C(CHまたは-Si(アルキル)であり、式中、Iは造影成分であり、および、uは、1、2、3、4、5または6である。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のR12基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
J基の以下の記載が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され、式中、各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つは、一緒になって環を形成し得る。いくつかの実施形態において、Rのいずれか2つは、一緒になって環を形成し得る。いくつかの場合において、形成される環は、合計で、4、5、6、7、8個、または、それ以上の原子を含んでいても良い。いくつかの場合において、環は5または6個の原子を含む。いくつかの実施形態において、Jは結合である。いくつかの実施形態において、JはOである。いくつかの実施形態において、JはSである。いくつかの実施形態において、JはN(R)である。いくつかの実施形態において、JはC(=O)である。いくつかの実施形態において、JはC(=O)Oである。いくつかの実施形態において、JはOC(=O)である。いくつかの実施形態において、Jは-CHOである。いくつかの実施形態において、Jは、N(R)またはC(=O)N(R)であり、および、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成する。いくつかの場合において、形成される環は、合計で、4、5、6、7、8個、または、それ以上の原子を含んでいても良い。いくつかの場合において、環は5または6個の原子を含む。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のJ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のJ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、Qおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載のJ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のJ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のJ基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
Jおよびn基の以下の記載が、式(I)、(II)、(III)、(IV)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、JはOであり、および、nは0である。いくつかの実施形態において、JはOであり、および、nは1である。いくつかの実施形態において、JはOであり、および、nは2である。いくつかの実施形態において、JはOであり、および、nは3である。いくつかの実施形態において、JはSであり、および、nは0である。いくつかの実施形態において、JはSであり、および、nは1である。いくつかの実施形態において、JはSであり、および、nは2である。いくつかの実施形態において、JはSであり、および、nは3である。本明細書に記載のJ基および/またはn基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R12、Q、Wおよび/またはmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のJおよび/またはn基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、W、およびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のJおよび/またはn基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、およびQのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載のJおよび/またはn基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、およびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のJおよび/またはn基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、およびpのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
J、q、および/またはr基の以下の記載が、式(V)または(VI)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、qは0である。いくつかの実施形態において、qは1である。いくつかの実施形態において、qは2である。いくつかの実施形態において、qは3である。いくつかの実施形態において、rは0である。いくつかの実施形態において、rは1である。いくつかの実施形態において、rは2である。いくつかの実施形態において、rは3である。いくつかの実施形態において、qおよびrは各々0である。いくつかの実施形態において、qおよびrは各々1である。いくつかの実施形態において、JはOであり、ならびに、qおよびrは各々0である。いくつかの実施形態において、JはOであり、ならびに、qおよびrは各々1である。いくつかの実施形態において、JはOであり、ならびに、qおよびrは各々2である。いくつかの実施形態において、JはOであり、ならびに、qおよびrは各々3である。いくつかの実施形態において、JはSであり、ならびに、qおよびrは各々0である。いくつかの実施形態において、JはSであり、ならびに、qおよびrは各々1である。いくつかの実施形態において、JはSであり、ならびに、qおよびrは各々2である。いくつかの実施形態において、JはSであり、ならびに、qおよびrは各々3である。いくつかの実施形態において、JはOであり、qは0であり、および、rは0、1、2または3である。いくつかの実施形態において、JはOであり、qは1であり、および、rは0、1、2または3である。いくつかの実施形態において、JはOであり、qは2であり、および、rは、0、1、2または3である。いくつかの実施形態において、JはOであり、qは3であり、および、rは、0、1、2または3である。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のJ、q、および/またはr基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、Z、およびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
Jおよびn基の以下の記載が、式(VII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、JはOであり、および、nは1である。いくつかの実施形態において、JはOであり、および、nは2である。いくつかの実施形態において、JはOであり、および、nは3である。いくつかの実施形態において、JはSであり、および、nは1である。いくつかの実施形態において、JはSであり、および、nは2である。いくつかの実施形態において、JはSであり、および、nは3である。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載のJおよび/またはn基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、Z、およびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、化合物は、単一の造影成分を含む。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)または(VII)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、R、R、R、R、R、R、R、RまたはRに存在している。いくつかの実施形態においては、式(VIII)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、R、R、R、R、R、R、R、RまたはR12に存在している。いくつかの実施形態においては、式(V)または(VI)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、R、R、R、R、R、R、R、R、RまたはR11に存在している。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、R、R、R、R、RまたはRに存在している。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、Rに存在している。当業者によって理解されるであろうとおり、造影成分について言及する場合、造影成分は、実施形態において基の中に「存在」しており、ここでは、1)造影成分が基である(例えば、Rが造影成分である)か、または、b)基が造影成分を含んでいる(例えば、Rが、造影成分で置換されている)。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物に関して、R、R、R、R、RまたはRは少なくとも1種の造影成分を含む。いくつかの実施形態においては、式(VIII)の化合物に関して、R、R、R、R、R、RまたはR12は少なくとも1種の造影成分を含む。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1つのRは少なくとも1種の造影成分で置換されている。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(IV)または(VII)の化合物に関して、R、R、R、R、RまたはRは少なくとも1種の造影成分である。いくつかの実施形態においては、式(III)の化合物に関して、R、R、R、RまたはRは少なくとも1種の造影成分である。いくつかの実施形態においては、式(V)または(VI)の化合物に関して、R、R、R、R、R、RまたはR11は少なくとも1種の造影成分である。いくつかの実施形態においては、式(VIII)の化合物に関して、R、R、R、R、RまたはR12は少なくとも1種の造影成分である。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(IV)または(VII)の化合物に関して、R、R、R、R、RまたはRは造影成分ではない。いくつかの実施形態においては、式(III)の化合物に関して、R、R、R、RまたはRは造影成分ではない。いくつかの実施形態においては、式(V)または(VI)の化合物に関して、R、R、R、R、R、RまたはR11は造影成分ではない。いくつかの実施形態においては、式(VIII)の化合物に関して、R、R、R、R、RまたはR12は造影成分ではない。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)などの化合物に関して、少なくとも1つのRは造影成分である。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、Q、Jおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載のとおり、いずれかのR、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、J、Z、m、qおよびr、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
造影成分の以下の記載は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物と関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、少なくとも1種の造影成分は、11C、13N、18F、76Br、89Zr、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも1種の造影成分は18Fである。造影成分について、本明細書においてより詳細に説明する。
基の以下の記載が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、1つ以外すべてのRはHである。換言すると、すべてのRはHであり、かつ、1つのRはHではない。いくつかの場合において、Hではない1つのRは、少なくとも1種の造影成分で置換されている。いくつかの場合において、Hではない1つのRは少なくとも1種の造影成分である。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1つのRは、各々が造影成分で置換されている、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、または、任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1つのRは-(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-(CH)I、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CHまたは-(CH10である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-(CH18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18Fまたは-(CH10 18Fである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは、-O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CHまたは-O(CH10である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-O(CH18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18Fまたは-O(CH10 18Fである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-(CHO(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-(CH)O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-CHO(CH)I、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CHまたは-CHO(CH10である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-CHO(CH18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18Fまたは-CHO(CH10 18Fである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-C≡C-(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-O[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは、造影成分で置換された、任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-C(=O)O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-C(=O)(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-(CHNH(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはSi(Rであり、式中、各Rは任意選択により置換されるアルキルであり、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはB(R9’であり、式中、各R9’は任意選択により置換されるアルキルであり、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは、-C≡C-CHCHCH、-C≡C-CHCH、-C≡C-CH、-CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-OCH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-CHO(CH、-CH(CH)O(CH、-CHO(CH、-CDO(CH、-(CHO(CH、-CHBrC(CH、-CHClC(CH、-CHFC(CH、-C(=O)OCH、-C(=O)O(CH、-C(=O)O(CH、-CHNH(CH、-CHNHCH、-CHO(CHO(CH、-CHO(CHO(CH、-O(CHO(CH、-C(=O)(CHおよび-C(=O)(CHからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、I18Fである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは:
Figure 0006991273000051
からなる群から選択され、式中、mおよびnは1以上6以下の整数であり、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは:
Figure 0006991273000052
からなる群から選択され、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは:
Figure 0006991273000053
からなる群から選択され、式中、mおよびnは1以上6以下の整数である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは:
Figure 0006991273000054
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1つのRは、少なくとも1つのHで任意選択により置換されている。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはSi(Rである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはB(R9’である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-NOである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはハロである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはClである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはBrである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはFである。式(I)または(II)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(III)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、Q、Jおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(IV)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(V)または(VI)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、J、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(VIII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は:
Figure 0006991273000055
からなる群から選択されるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、式:
Figure 0006991273000056
のものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物は、式:
Figure 0006991273000057
のものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。いくつかの実施形態において、式(V)または(VI)の化合物は:
Figure 0006991273000058
からなる群から選択されるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式:
Figure 0006991273000059
のものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000060
からなる群から選択されるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、I18Fである。いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000061
からなる群から選択されるか、または、その薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、各Fは18Fである。
いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000062
である。
いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000063
Figure 0006991273000064
からなる群から選択されるか、または、その薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、各Fは18Fである。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000065
式中:
20は、水素、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、造影成分からなる群から選択され;
24、R25、R26およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、造影成分からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000066
式中:
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、造影成分からなる群から選択され;
24、R25、R26およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、造影成分からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
29は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換される、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、ただし、少なくとも1つのKはアルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物は、構造:
Figure 0006991273000067
を含む。
いくつかの実施形態において、式(X)の化合物は、構造:
Figure 0006991273000068
を含む。
20基の以下の記載が、式(IX)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R20は、水素、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、および、-NOからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R20は水素である。いくつかの実施形態において、R20は、任意選択により置換されるヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、R20は任意選択により置換されるアルコキシである。いくつかの実施形態において、R20は任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、R20はハロである。いくつかの実施形態において、R20はFである。いくつかの実施形態において、R20はClである。いくつかの実施形態において、R20はBrである。いくつかの実施形態において、R20はIである。いくつかの実施形態において、R20はハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R20は任意選択により置換されるアリールである。いくつかの実施形態において、R20は非置換アリールである。いくつかの実施形態において、R20は任意選択により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、R20は無置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、R20は任意選択により置換されるシクロアルキルである。式(IX)の化合物に関して、本明細書に記載のR20基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
29基の以下の記載が、式(X)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R29は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R29は水素である。いくつかの実施形態において、R29は任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R29は無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、R29は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。いくつかの実施形態において、R29はメチルである。いくつかの実施形態において、R29は、任意選択により置換されるヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、R29は任意選択により置換されるアルコキシである。いくつかの実施形態において、R29は任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、R29はハロである。いくつかの実施形態において、R29はFである。いくつかの実施形態において、R29はClである。いくつかの実施形態において、R29はBrである。いくつかの実施形態において、R29はIである。いくつかの実施形態において、R29はハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R29は任意選択により置換されるアリールである。いくつかの実施形態において、R29は非置換アリールである。いくつかの実施形態において、R29は任意選択により置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、R29は無置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、R29は任意選択により置換されるシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R29は-CNである。いくつかの実施形態において、R29は-NOである。いくつかの実施形態において、R29は造影成分である。式(X)の化合物に関して、本明細書に記載のR29基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
21およびR23基の以下の記載が、式(IX)または(X)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つは、一緒になって環を形成していてもよい。いくつかの実施形態において、R21およびR23のいずれか2つは、一緒になって環を形成していてもよい。いくつかの場合において、形成される環は、合計で、4、5、6、7、8個、または、それ以上の原子を含んでいても良い。いくつかの場合において、環は5または6個の原子を含む。いくつかの実施形態において、R21およびR23の各々はHである。いくつかの実施形態において、R21およびR23の少なくとも1つはHである。いくつかの実施形態において、R21およびR23の各々はHである。いくつかの実施形態において、R21およびR23の各々はHまたは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R21およびR23の各々はHまたは無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、R21およびR23の少なくとも1つはHではない。いくつかの実施形態において、R21またはR23の少なくとも1つは造影成分である。式(IX)の化合物に関して、本明細書に記載のR21および/またはR23基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R20、R22、R24、R25、R26、R27、R28、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(X)の化合物に関して、本明細書に記載のR21および/またはR23基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R29、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
24、R25、R26およびR27基の以下の記載が、式(IX)または(X)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R24、R25、R26およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、造影成分からなる群から各々独立して選択される。いくつかの実施形態において、R24、R25、R26およびR27の各々はHである。いくつかの実施形態において、R24、R25、R26およびR27の少なくとも1つはHではない。いくつかの実施形態において、R24、R25、R26およびR27の各々はHまたは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R24、R25、R26およびR27の各々はHまたは無置換アルキルである。式(IX)の化合物に関して、本明細書に記載のR24、R25、R26およびR27基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R20、R21、R22、R23、R28、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(X)の化合物に関して、本明細書に記載のR24、R25、R26およびR27基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R21、R22、R23、R28、R29、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
G基の以下の記載が、式(IX)または(X)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、Gは、O、SまたはNR28である。いくつかの実施形態において、GはOである。いくつかの実施形態において、GはSである。いくつかの実施形態において、GはNR28であり、ここで、R28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、GはNHである。いくつかの実施形態において、GはNR28であり、ここで、R28はHまたは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、GはNR28であり、ここで、R28は任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、GはNR28であり、ここで、R28は無置換アルキルである。式(IX)の化合物に関して、本明細書に記載のG基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(X)の化合物に関して、本明細書に記載のG基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
a、bおよびc可変要素の以下の記載が、式(IX)または(X)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、aは0である。いくつかの実施形態において、aは1である。いくつかの実施形態において、aは2である。いくつかの実施形態において、aは3である。いくつかの実施形態において、aは4である。いくつかの実施形態において、bは0である。いくつかの実施形態において、bは1である。いくつかの実施形態において、bは2である。いくつかの実施形態において、bは3である。いくつかの実施形態において、bは4である。いくつかの実施形態において、cは1である。いくつかの実施形態において、cは2である。いくつかの実施形態においては、aが1であり、bが1であり、および、cが1である。いくつかの実施形態においては、aが2であり、bが2であり、および、cが1である。いくつかの実施形態においては、aが2であり、bが2であり、および、cが2である。式(IX)の化合物に関して、本明細書に記載のa、bおよびc可変要素の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、G、およびKのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(X)の化合物に関して、本明細書に記載のa、bおよびc可変要素の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、G、およびKのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
基の以下の記載が、式(IX)または(X)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのKはアルキニレンである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのKはアルケニレンである。いくつかの実施形態において、
Figure 0006991273000069
は、構造:
Figure 0006991273000070
を有し、式中、各eは、独立して、1、2、3または4である。いくつかの実施形態において、各eは1である。式(IX)の化合物に関して、上記の基の各々は、本明細書に記載されているとおり、いずれかのR、R、R20、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、Gおよびa、または、これらの組み合わせと組み合わせられ得る。式(X)の化合物に関して、上記の基の各々は、本明細書に記載されているとおり、いずれかのR、R、R21、R22、R24、R25、R26、R27、R28、R29、Gおよびa、または、これらの組み合わせと組み合わせられ得る。
22基の以下の記載が、式(IX)または(X)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、および、造影成分からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R22は、-Si(Rまたは-B(R9’である。いくつかの実施形態において、R22は水素である。いくつかの実施形態において、R22は任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、R22は、任意選択により置換されるヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は無置換のヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は無置換のアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、R22はハロである。いくつかの実施形態において、R22はFである。いくつかの実施形態において、R22はClである。いくつかの実施形態において、R22はBrである。いくつかの実施形態において、R22はIである。いくつかの実施形態において、R22はハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は-OR28であり、ここで、R28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R22はOHである。いくつかの実施形態において、R22はOR28であり、式中、R28はHまたは任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R22はOR28であり、ここで、R28は任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R22はOR28であり、ここで、R28は無置換アルキルである。いくつかの実施形態において、R22は造影成分である。いくつかの実施形態において、R22は造影成分で置換されている。いくつかの実施形態において、R22は、各々が造影成分で置換されている、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、または、任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は-(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、R22は、-(CH)I、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CHまたは-(CH10である。いくつかの場合において、R22は、-(CH18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18F、-(CH 18Fまたは-(CH10 18Fである。いくつかの実施形態において、R22は-O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、R22は、-O(CH)I、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CHまたは-O(CH10である。いくつかの場合において、R22は、-O(CH18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18F、-O(CH 18Fまたは-O(CH10 18Fである。いくつかの実施形態において、R22は-(CHO(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-(CH)O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、R22は、-CHO(CH)I、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CHまたは-CHO(CH10である。いくつかの場合において、R22は、-CHO(CH18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18F、-CHO(CH 18Fまたは-CHO(CH10 18Fである。いくつかの実施形態において、R22は-C≡C-(CH)jIであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-O[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は、造影成分で置換される任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は-C(=O)O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-C(=O)(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-(CHNH(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22はSi(Rであり、式中、各Rは任意選択により置換されるアルキルであり、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、R22はB(R9’であり、式中、各R9’は任意選択により置換されるアルキルであり、また、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、R22は、-C≡C-CHCHCH、-C≡C-CHCH、-C≡C-CH、-CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-OCH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-CHO(CH、-CH(CH)O(CH、-CHO(CH、-CDO(CH
、-(CHO(CH、-CHBrC(CH、-CHClC(CH、-CHFC(CH、-C(=O)OCH、-C(=O)O(CH、-C(=O)O(CH、-CHNH(CH、-CHNHCH、-CHO(CHO(CH、-CHO(CHO(CH、-O(CHO(CH、-C(=O)(CHおよび-C(=O)(CHからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、I18Fである。いくつかの実施形態において、R22は:
Figure 0006991273000071
からなる群から選択され、式中、mおよびnは1以上6以下の整数であり、ならびに、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、R22は:
Figure 0006991273000072
からなる群から選択され、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、R22は:
Figure 0006991273000073
からなる群から選択され、式中、mおよびnは1以上6以下の整数である。いくつかの実施形態において、R22は:
Figure 0006991273000074
からなる群から選択される。
式(IX)の化合物に関して、本明細書に記載のR22基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(X)の化合物に関して、本明細書に記載のR22基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
いくつかの実施形態においては、式(IX)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、R、R、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27またはR28に存在している。いくつかの実施形態において、式(X)または(IX)の化合物は1種の造影成分を含む。いくつかの実施形態においては、式(X)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28またはR29に存在している。いくつかの実施形態においては、式(X)または(IX)の化合物に関して、少なくとも1種の造影成分が、R22に存在している。上記されているとおり、当業者によって理解されるであろうとおり、造影成分について言及する場合、造影成分は実施形態において基の中に「存在」しており、ここでは、1)造影成分が基である(例えば、R22が造影成分である)か、または、b)基が造影成分を含んでいる(例えば、R22が、造影成分で置換されている)。いくつかの実施形態においては、式(IX)の化合物に関して、R、R、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27またはR28は少なくとも1種の造影成分を含む。いくつかの実施形態においては、式(X)の化合物に関して、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28またはR29は少なくとも1種の造影成分を含む。いくつかの実施形態においては、式(IX)の化合物に関して、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27は、少なくとも1種の造影成分である。いくつかの実施形態においては、式(X)の化合物に関して、R、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27またはR29は少なくとも1種の造影成分である。式(IX)の化合物に関して、上記の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載されているとおり、いずれかのR、R、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、G、a、K、bおよびc、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(X)の化合物に関して、上記の配置される造影成分の各々は、本明細書に記載されているとおり、いずれかのR、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、G、a、K、bおよびc、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
造影成分の以下の記載は、式(IX)および(X)の化合物と関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、少なくとも1種の造影成分は、11C、13N、18F、76Br、89Zr、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、少なくとも1種の造影成分は18Fである。造影成分について、本明細書においてより詳細に説明する。
いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物は:
Figure 0006991273000075
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000076
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Iは造影成分である。いくつかの実施形態において、I18Fである。いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000077
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、各Fは18Fである。いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000078
またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、各Fは18Fである。
いくつかの実施形態において、化合物は:
Figure 0006991273000079
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、各Fは18Fである。
本明細書に記載の構造のいずれかの水素分子は、いくつかの実施形態において、任意選択により置換されるか、および/または、Hが富化され得ることが理解されるべきである。いくつかの場合においては、少なくとも1つのHがHを置換している。
本明細書において用いられるところ、「造影剤」という用語は、造影成分を含むいずれかの化学化合物を指す。典型的には、造影剤は、被験者(例えばヒト)の少なくとも一部に関する情報を得るために被験者に投与され得る。いくつかの場合において、造影剤は、被験者の特定の領域を強調して、器官、血管、組織および/または他の部分の検出可能性を高め、および/または、より明確に画像化するために用いられ得る。調査対象の検出可能性および/または画質を高めることにより、疾病および/または傷害の存在および程度を判定することが可能である。「造影成分」とは、それ自身が、または、外部エネルギー源(例えば、電磁波、超音波等)に対する露出により、検出可能なシグナルを発することが可能である原子または原子団(例えば放射性同位体)を指す。一定の事例において、造影成分は、局所的な化学的および/または磁気的および/または電子的環境を改変し得る。造影成分の非限定的な例としては、11C、13N、18F、76Br、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、68Gaおよび89Zrが挙げられる。いくつかの実施形態において、造影成分は構造-B(R9’または-Si(Rを含む基と結合しているものであり、式中、Iは造影成分であり、任意選択により、18Fである。いくつかの実施形態において、造影成分は、本明細書に記載の化合物と直接的に結合(すなわち、共有結合を介して)している(例えば、18F、76Br、124Iまたは131Iの場合)。いくつかの実施形態において、造影成分は、非共有結合による相互作用を介して化合物と結合していてもよい(例えば、電子的相互作用)。いくつかの実施形態において、造影成分は、キレート剤を介して化合物と結合している(例えば、64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inの場合)。キレート剤について、本明細書においてより詳細に説明する。いくつかの実施形態において、造影成分は、18F、76Br、124I、131I、64Cu、89Zr、99mTcおよび111Inからなる群から選択される。特定の実施形態において、造影成分は18Fである。特定の実施形態において、造影成分は76Brである。特定の実施形態において、造影成分は124Iである。特定の実施形態において、造影成分は131Iである。いくつかの場合において、造影成分は、18F、76Brまたは124Iである。いくつかの場合において、造影成分は、18Fまたは76Brである。いくつかの場合において、造影剤は1種の造影成分を含む。いくつかの場合において、造影剤は、2種以上の造影成分(例えば、2種の造影成分)を含む。本明細書において用いられるところ、「造影剤」という用語はコントラスト剤を包含する。いくつかの実施形態において、造影剤はコントラスト剤である。「コントラスト剤」という用語は、外部エネルギー源に応答して検出可能なシグナルを発する造影成分を含む造影剤の種類を指す。一定の事例において、コントラスト剤は、外部エネルギー源を吸収および/または反射および/または透過する造影成分を含み得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、または、複数の化合物を含む組成物は、放射性同位体などの同位体を含む化合物が富化されている。このような事例において、複数の化合物または組成物は、「同位体的に富化」されていると称され得る。「同位体的に富化された」組成物とは、自然界で存在する同位体の割合を超える割合で要素の1種または複数種の同位体を含む組成物を指す。例えば、フッ化物種が同位体的に富化された組成物は、フッ素-18(18F)で「同位体的に富化」され得る。それ故、複数の化合物に関して、特定の原子位置が18Fとされている場合、その位置(複数)における18Fの存在度(または頻度)は、実質的にゼロである18Fの自然の存在度(または頻度)よりも大きいと理解されるべきである。
いくつかの実施形態において、富化されているとされる原子は、約0.001%(すなわち、10個の原子のうち約1個は、望ましい原子の同位体である)、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%以上の最小同位体富化係数を有し得る。最小同位体富化係数は、いくつかの事例においては、約0.001%~約1%の範囲であり得る。例えば、造影成分がフッ素である実施形態において、18Fとされるフッ素は、約0.001%(すなわち、10個のフッ素種のうち約1個が18Fである)、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%以上の最小同位体富化係数を有し得る。本明細書において提供される組成物または複数の化合物の同位体的富化は、例えば、質量分光測定およびHPLCを含む当業者に公知である従来の分析方法を用いて測定可能である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物、方法、使用および/またはシステムは、本明細書に記載の化合物を含むかまたはこれを利用するものである。いくつかの実施形態において、化合物は造影剤である。いくつかの実施形態において、化合物はコントラスト剤である。いくつかの実施形態において、化合物は、造影剤またはコントラスト剤の前駆体である。
キレート剤
いくつかの場合において、造影成分は、キレート剤との結合を介して本明細書に記載の化合物に結合していてもよい(例えば、造影成分が64Cu、68Ga、89Zr、99mTc、111Inである実施形態において)。キレート剤は、典型的には、化合物に共有結合的に結合している。しかしながら、特定の実施形態においては、キレート剤は、非共有結合による相互作用を介して化合物と結合していてもよい。キレート剤という用語は、技術分野における通常の意味を有し、一般に、造影成分(例えば、金属イオンおよび/または放射性核種)と錯化可能な化学部分を指し、ここで、錯体は、生理学的条件下で安定なものである。例えば、一般に、造影成分は、インビボでキレート剤と錯化したままである。いくつかの実施形態において、キレート剤は、1つ以上のドナー原子および/もしくは基を介して造影成分に結合する化合物における部分または基である。キレート剤は、医学上有用な金属イオンまたは放射性核種と錯化する技術分野において公知であるいずれかのキレート剤であり得る。いくつかの実施形態において、キレート剤は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のドナー原子および/もしくは基を含む。キレート剤は、単座、二座、三座、四座、五座、または、それ以上であり得る。非ドナー原子/基の限定的な例としては、-OH、-O、-COOR’、-COO、-N(R’)、=N、-SR’、-S、-OPO または-OPOR’が挙げられ、式中、各R’は、同一または異なっていることが可能であり、各々が任意選択により置換される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルである。いくつかの場合において、キレート剤は、大環状分子であり得る。キレート剤の非限定的な例が、すべての目的について、参照により各々が本明細書において援用される、国際公開第2011/005322号パンフレットおよび米国特許第6,511,648号明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、キレート剤は、ジアミノジチオール、メルカプトアセチルトリグリシン、モノアミノモノアミド、ピコリルアミン一酢酸、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸、ビス(チオセミカルバゾン)、プロピレンアミンオキシム、エチレンジアミン四酢酸またはジエチレントリアミン五酢酸を含む。いくつかの実施形態において、キレート剤は金属原子(例えばAl)を含み、ここで、造影成分(例えば、18F)は金属原子と結合している。
いくつかの場合において、キレート剤と会合した造影成分は、1つ以上の補助または共配位子とさらに会合していてもよい。「補助」または「共配位子」は、造影成分の配位圏をキレート剤と共に埋める配位子であり得る。いくつかの実施形態において、造影成分配位圏は、キレート剤、および、任意により、1つ以上の補助および/または共配位子に由来する1つ以上の結合原子および/もしくは基を含み得る。放射性医薬の調製、および、前記放射性医薬の調製に有用な診断上のキットにおける有用な補助または共配位子は、酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、砒素、セレニウムおよびテルルドナー原子の1つ以上を含み得る。造影成分とキレート剤との結合に作用する条件は、用いられるキレート剤の種類に応じることとなり、技術分野において周知である。
造影剤前駆体
本発明の他の態様においては、本明細書に記載の造影剤の調製に有用な造影剤前駆体が提供されている。特定の実施形態において、造影剤前駆体は、置換反応において求核剤と置換されて造影剤を形成することが可能である脱離基(例えば、スルホネート、ハロゲン化物)を含む。造影剤前駆体はまた、任意選択により保護されている官能基を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、造影剤前駆体は、造影成分または代わりに造影成分を含む置換基が脱離基を含むことを除き、上記の造影剤(例えば、少なくとも1種の造影成分を含む化合物)と実質的に類似する構造を有する。特定の実施形態において、造影剤前駆体は、キレート剤基が造影成分とまだ結合していないことを除き、上記の造影剤と実質的に類似する構造を有する。
本明細書において用いられるところ、「脱離基」という用語は合成有機化学分野における通常の意味を有し、求核剤によって置換可能である原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン化物(塩化物、臭化物またはヨウ化物など)、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル-カルボニルオキシ(例えばアセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル、ハロギ酸塩、-NO、トリアルキルアンモニウム、および、アリールヨードニウム塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、脱離基はスルホン酸エステルである。いくつかの実施形態において、スルホン酸エステルは式-OSOR’を含み、式中、R’は、任意選択によりアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、任意選択により置換されるアリールアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R’は置換または非置換のC~Cアルキルである。いくつかの実施形態において、R’はメチルである。いくつかの実施形態において、R’は-CFである。いくつかの実施形態において、R’は置換または非置換のアリールである。いくつかの実施形態において、R’は置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、R’は:
Figure 0006991273000080
である。
いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホネート(トシレート、Ts)、メタンスルホン酸(メシレート、Ms)、p-ブロモベンゼンスルホニル(ブロシレート、Bs)またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート、Tf)である。いくつかの場合において、脱離基はブロシレート(p-ブロモベンゼンスルホニル)である。いくつかの場合において、脱離基はノシレート(2-ニトロベンゼンスルホニル)である。いくつかの実施形態において、脱離基は、スルホネート含有基である。いくつかの実施形態において、脱離基はトシレート基である。脱離基はまた、ホスフィネオキシド(例えば、光延反応中に形成される)またはエポキシドもしくは環式硫酸塩などの内部脱離基であり得る。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000081
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在しており;ならびに
ただし、Wがアリールである場合、a)Rはハロ、アルキルもしくはハロアルキルではなく、または、b)少なくとも1つのRは、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(R、および-N(R)C(=O)Rからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000082
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチルまたはヘテロシクリルであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000083
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Qは、構造:
Figure 0006991273000084
を有し;
各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され、ただし、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではなく;

Figure 0006991273000085
は、独立して、単結合または二重結合であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000086
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、無置換アルキルもしくは任意選択によりハロゲン以外の成分で置換されたアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000087
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
各R、R、およびR11は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
qおよびrは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000088
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、-NO、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)および-CHOからなる群から選択され;
各RおよびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000089
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
pは、0、1、2、3または4であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
12は、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(Rおよび-N(R)C(=O)Rからなる群から選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000090
式中:
20は、水素、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、脱離基からなる群から選択され;
24、R25、R26、およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、脱離基からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
いくつかの実施形態においては、以下の構造を含む化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000091
式中:
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、脱離基からなる群から選択され;
24、R25、R26、およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、脱離基からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロ、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
29は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、ただし、少なくとも1つのKはアルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)または(XX)を含む上記の化合物の各々において、各基および/または可変要素は、任意選択により、それぞれ式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)または(X)を有する対応する造影剤について提供されている基および/または可変要素から選択され得、ここで、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)または(X)を含む化合物について提供されている基中の各造影成分は脱離基で置換されている。
基の以下の記載が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、1つ以外すべてのRはHである。換言すると、すべてのRはHであり、かつ、1つのRはHではない。いくつかの場合において、Hではない1つのRは、少なくとも1個の脱離基で置換されている。いくつかの場合において、Hではない1つのRは少なくとも1個の脱離基である。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1つのRは、各々が脱離基で置換された、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、または、任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態においては、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)または(VIII)の化合物に関して、少なくとも1つのRは-(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-(CH)L、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CHまたは-(CH10。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-O(CHでありであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CHまたは-O(CH10である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-(CHO(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-(CH)O(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、少なくとも1つのRは、-CHO(CH)L、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CHまたは-CHO(CH10である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-C≡C-(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-[(CHO](CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-O[(CHO](CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは、脱離基で置換された任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-C(=O)O(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-C(=O)(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは-(CHNH(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはSi(Rであり、式中、各Rは任意選択により置換されるアルキルであり、また、式中、Lは脱離基である。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRはB(R9’であり、式中、各R9’は任意選択により置換されるアルキルであり、また、式中、Lは脱離基であり、または、任意選択により、2つのR9’が一緒になって脱離基の一部である環を形成するか、または、任意選択により、1つのR9’が存在しておらず、例えば:
Figure 0006991273000092
である(例えば、式中、各Rはアルキルまたはアリールである)。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つのRは、-C≡C-CHCHCH、-C≡C-CHCH、-C≡C-CH、-CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-OCH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-CHO(CH、-CH(CH)O(CH、-CHO(CH、-CDO(CH、-(CHO(CH、-CHBrC(CH、-CHClC(CH、-CHFC(CH、-C(=O)OCH、-C(=O)O(CH、-C(=O)O(CH、-CHNH(CH、-CHNHCH、-CHO(CHO(CH、-CHO(CHO(CH、-O(CHO(CH、-C(=O)(CHおよび-C(=O)(CHからなる群から選択される。式(XI)または(XII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、W、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(XIII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、Q、Jおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(XIV)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、mおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(XV)または(XVI)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R11、J、Z、m、qおよびrのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(XVII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、J、Z、nおよびmのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(XVIII)の化合物に関して、本明細書に記載のR基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R、R、R、R、R、R、R9’、R12、J、pおよびnのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
22基の以下の記載が、式(XIX)または(XX)の化合物に関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、R22は脱離基である。いくつかの実施形態において、R22は、脱離基で置換されている。いくつかの実施形態において、R22は、各々が脱離基で置換されている、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、または、任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は、-Si(Rまたは-B(R9’である。いくつかの実施形態において、R22は-(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、R22は、-(CH)L、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CHまたは-(CH10である。いくつかの実施形態において、R22は-O(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、R22は、-O(CH)L、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CHまたは-O(CH10である。いくつかの実施形態において、R22は-(CHO(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-(CH)O(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの場合において、R22は、-CHO(CH)L、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CH、-CHO(CHまたは-CHO(CH10である。いくつかの実施形態において、R22は-C≡C-(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-[(CHO](CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-O[(CHO](CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は、脱離基で置換された任意選択により置換されるアルキルである。いくつかの実施形態において、R22は-C(=O)O(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-C(=O)(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22は-(CHNH(CHであり;式中、Lは脱離基であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。いくつかの実施形態において、R22はSi(Rであり、式中、各Rは任意選択により置換されるアルキルであり、また、式中、Lは脱離基である。いくつかの実施形態において、R22はB(R9’であり、式中、各R9’は任意選択により置換されるアルキルであり、また、式中、Lは脱離基である。いくつかの実施形態において、R22は、-C≡C-CHCHCH、-C≡C-CHCH、-C≡C-CH、-CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-OCH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-CHO(CH、-CH(CH)O(CH、-CHO(CH、-CDO(CH、-(CHO(CH、-CHBrC(CH、-CHClC(CH、-CHFC(CH、-C(=O)OCH、-C(=O)O(CH、-C(=O)O(CH、-CHNH(CH、-CHNHCH、-CHO(CHO(CH、-CHO(CHO(CH、-O(CHO(CH、-C(=O)(CHおよび-C(=O)(CHからなる群から選択される。式(XIX)の化合物に関して、本明細書に記載のR22基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R20、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。式(XX)の化合物に関して、本明細書に記載のR22基の各々は、本明細書に記載のとおり、R、R、R21、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、G、a、K、bおよびcのいずれか、または、これらの組み合わせと組み合わされ得る。
本明細書においてより詳細に記載されているとおり、いくつかの実施形態においては、本セクションに記載の化合物もしくはその塩(例えば、式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)または(XX)を含む化合物)、および、任意選択により、他の構成成分を含む1つまたは複数のバイアルを含む診断キットが提供されている。いくつかの実施形態において、診断キットは、被験者における心筋灌流を造影、検出および/または監視する診断薬を調製するためのものである。いくつかの実施形態において、前記他の構成成分は、リガンド、還元剤、転移リガンド、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌剤からなる群から選択される。
本明細書においてより詳細に記載されているとおり、いくつかの実施形態においては、造影剤の形成方法が提供されており、この方法は、本セクションに記載の化合物またはその塩(例えば、式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)または(XX)を含む化合物)と18F含有種とを反応させて、18Fを含む造影剤(例えば、それぞれ、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)または(X)を含む化合物)を生成するステップを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のとおり、本明細書に記載の造影剤および前駆体は塩であり得る。いくつかの場合において、塩は薬学的に許容可能な塩である。しかし、造影剤前駆体の場合、塩は必ずしも薬学的に許容可能な塩でなくてもよい。当業者は、本明細書に記載の造影剤および造影剤前駆体の塩を形成するために好適な対アニオンを認識するであろう。加えて、対アニオンXは(-1)より小さい電荷(例えば、(-2)、(-3))を有していてもよく、このような実施形態においては、各対アニオンXは、化合物の2つ以上の分子に付随していてもよいことを当業者は認識するであろう。いくつかの実施形態において、対イオンは、ハライド、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、アスコルビン酸、メシレート(メタンスルホン酸)、トリフレート(トリフルオロメタンスルホン酸)、酒石酸、乳酸塩または安息香酸イオンである。好適な対アニオンの追加の非限定的な例としては、無機酸の共役塩基(例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩)、または、有機酸の共役塩基(例えば、カルボン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、アジピン酸塩、乳酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、パモエート、サリチル酸塩、イセチオン酸塩、コハク酸塩、モノ-ジグリコール酸塩、ジ-イソ酪酸塩、グルコヘプトネート)が挙げられる。塩のさらに他の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、無水メチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重流酸塩、樟脳、ジグルコン酸塩、ジヒドロブロミド、二コハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ流酸塩、フッ化物、ヨウ化物、メチレンビス(サリチレート)、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカノエート、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデンテート(calcium edentate)、カミスレート(camyslate)、炭酸塩、塩化物、クエン酸、二塩化水素化物、エデンテート(edentate)、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエート(エンボネート)、パントテネート、リン酸/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレートおよびトリエチオジドが挙げられる(Berge et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66(1),1977,1-19を参照のこと)。
造影剤の合成方法
他の態様において、造影剤を合成するための方法が提供されている。本明細書に記載の方法を用いて、本明細書に記載の造影剤前駆体から本明細書に記載の多様な造影剤を合成し得る。一般に、造影剤は、造影剤前駆体を造影成分を含む反応体と反応させることにより合成され得る。いくつかの場合において、この反応では、造影剤前駆体と反応体の造影成分との間に共有結合が形成される。他の事例において、しかしながら、この反応は、造影成分と造影剤前駆体との非共有性の会合(例えばキレート化による)を含む。以下の段落では、造影剤前駆体から造影剤を形成するための非限定的な実施形態が多数提供されている。当業者は、造影剤前駆体から造影剤を形成するための他の好適な方法および技術を認識しているであろう。加えて、造影剤の合成に関連して行われ得る他のステップ(例えば、配合、精製)もまた記載されている。
いくつかの場合において、造影剤は、造影剤前駆体と造影成分とを反応させることにより形成される。特定の実施形態において、方法は、脱離基を含む造影剤前駆体と造影成分源(例えば、フッ化物種)とを反応させるステップを含む。例えば、造影成分が、S2またはS1反応などの置換反応を介して脱離基を置換する。すなわち、反応の最中に造影成分が脱離基を置換し、これにより、造影剤が生成される。
本明細書に記載の方法は、造影剤前駆体からの広く多様な造影剤の合成に用いられ得る。一般に、造影剤前駆体は、18F種などの造影成分によって置換され得る少なくとも1個の脱離基を含んでいても良い。造影剤前駆体は当業者に公知の方法を用いて合成され得る。
A.一般的反応条件
本明細書に記載の合成方法は、これらに限定されないが、非ハロゲン化炭化水素溶剤(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン)、ハロゲン化炭化水素溶剤(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン)、芳香族炭化水素溶剤(例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン)、エステル溶剤(例えば、酢酸エチル)、エーテル溶剤(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン)およびアルコール溶剤(例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、t-ブタノール)を含むいずれかの好適な溶剤中で実施され得る。特定の実施形態においては、プロトン性溶剤が用いられる。他の実施形態においては、非プロトン性溶剤が用いられる。合成方法において有用な溶剤の非限定的な例としては、アセトン、酢酸、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、p-クレゾール、グリコール、石油エーテル、四塩化炭素、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリエチルアミン、ピコリンおよびピリジンが挙げられる。
この方法は、いずれかの好適な温度で実施され得る。いくつかの場合において、この方法は、約室温(例えば、約20℃、約20℃~約25℃、約25℃等)で実施される。いくつかの場合において、しかしながら、方法は、例えば、約-78℃約-70℃、約-50℃、約-30℃、約-10℃、約-0℃、約10℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約120℃、約140℃等といった室温以下または室温を超える温度で実施される。いくつかの実施形態において、方法は、例えば、約25℃~約120℃または約25℃~約100℃または約40℃~約120℃または約80℃~約120℃といった室温を超える温度で実施される。温度は、溶液の還流によって維持されてもよい。いくつかの場合において、方法は、約-78℃~約25℃または約0℃~約25℃の温度で実施される。
本明細書に記載の方法は、例えば、約13以下、約12以下、約11以下、約10以下、約9以下、約8以下、約7以下または約6以下といったいずれかの好適なpHで実施され得る。いくつかの場合において、pHは、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上または8以上であり得る。いくつかの場合において、pHは、約2~約12または約3~約11または約4~約10または約5~約9または約6~約8または約7であり得る。
生成物の収率は、約60%超、約70%超、約75%超、約80%超、約85%超、約90%超、約92%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、約99%超、または、それ以上であり得る。
B1.ハロゲン化
いくつかの実施形態において、造影剤は、造影剤前駆体と造影成分とを反応させることにより形成される。特定の実施形態において、造影剤前駆体は、例えば、ハロゲン(例えば、18F、76Br、124I、131I)などの造影成分によって置換され易い少なくとも1つの脱離基を含む。それ故、特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、脱離基を含む造影剤前駆体と造影成分の供給源とを反応させるステップを含む。
いくつかの実施形態において、ハロゲン化物は、S2またはS1反応などの置換反応を介して提供された造影剤前駆体における脱離基を置換し、これにより、造影剤をもたらす。例えば、フッ化物などのハロゲン化物が造影剤前駆体のスルホネート脱離基を置換して、フッ素化造影剤がもたらされてもよい。特定の実施形態において、置換反応は、その後の脱保護ステップを必要としない一ステップ法である。すなわち、置換ステップは完全に脱保護された造影剤前駆体に行われる。特定の実施形態において、本発明により提供される置換反応は、フッ素化造影剤(例えば、18Fを含む造影剤)をもたらす。
いくつかの実施形態において、提供される造影剤は、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化反応(例えば、アリールフッ素化、アリール臭素化、アリールヨウ化)を介して合成される。ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールを合成するための多くの技術が技術分野において公知である。例えば、特定の実施形態において、124I、131Iまたは76Br造影成分を含む造影剤は、銅(I)触媒の使用を伴ってもしくは伴わずに、アリールジアゾニウム造影剤前駆体からザンドマイヤー反応を介して合成される(例えば、Beletskaya et al.,Synthesis,2007,2534-2538;Hubbard et al.,J.Org.Chem.,2008,73,316-319;Filimonov et al.,Org.Lett.,2008,10,3961-3964;Krasnokutskaya et al.,Synthesis,2007,81-84を参照のこと)。他の実施形態において、18F造影成分を含む造影剤は、ジアゾニウム造影剤前駆体から関連するバルツ-シーマン反応を介して合成される。特定の実施形態において、124Iまたは131I造影成分を含む造影剤は、臭化アリール造影剤前駆体から「芳香族フィンケルシュタイン」反応を介して合成される(例えば、A.Klapars,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,14844-14845を参照のこと)。他の実施形態において、124I、131Iまたは76Br造影成分を含む造影剤は、ボロン酸またはエステル造影剤前駆体を、適切なN-ハロスクシンイミド試薬(Thiebes et al.,Synlett,1998,141-142)または臭化銅試薬(例えば、Murphyet al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,15434-15435;Thompson et al.,Synthesis,2005,547-550を参照のこと)と反応させることにより合成される。いくつかの実施形態において、76Br造影成分を含む造影剤は、有機トリフルオロボレート造影剤前駆体を介して合成される(例えば、G.W.Kabalka,A.R.Mereddy,Organometallics,2004,23,4519-4521を参照のこと)。当業者は、活性化または非活性化芳香族炭化水素がハロゲン化され得る多くの他の条件が存在することを認識し(例えば、Kraszkiewicz et al.,Synthesis,2006,1195-1199;Ganguly et al.,Synthesis,2010,1467-1472;Iskra et al.,Synthesis,2004,1869-1873;Castanet et al.,Tetrahedron Lett.,2002,43,5047-5048;Prakash et al.,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,15570-15776;Lulinski et al.,Synthesis,2004,441-445;Ganguly et al.,Synthesis,2005,1103-1108;Rajesh et al.,Org.Chem.,2007,72,5867-5869;Kumar et al.,Synthesis,2010,1629-1632;Zhou et al.,Synthesis,2011,207-209;Menzel et al.,J.Org.Chem.,2006,71,2188-2191を参照のこと)、このような反応は、本明細書に記載の造影剤を合成するために特定の実施形態において利用され得る。当業者はまた、本明細書に記載のアリールハロゲン化反応の多くは、ハロアルケン含有造影剤またはハロアルキン含有造影剤、ならびに、ハロヘテロアリール含有造影剤の生成にも有効であることを認識するであろう。
いくつかの実施形態において、18F造影成分を含む造影剤は、アリールフッ素化を介して合成される。アリールフッ素化反応の有益な概要については、例えば、Furuya et al.,Synthesis,2010(11):1804-1821(2010)を参照のこと。例えば、特定の実施形態において、18F造影成分を含む造影剤は、求核性フッ素化反応を介して合成される。求核性フッ素化反応の例としては、これらに限定されないが、Halexプロセス(Adams et al.,Chem Soc Rev 1999;28:225;Horwitz et al.,J.Org.Chem 1961;26:3392;Barlin et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1972:1269;Pike et al.,J.Chem.Soc.,Chem Commun 1995:2215;Shah et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans 1 1998:2043;Ermert et al.,J Labelled Compd Radiopharm 2004;47:429)、フルオロ脱ニトロ化(Adams et al.,Chem Soc Rev 1999;28:225;Adams et al.,J.Fluorine Chem 1998;92:127)、フッ化物によるアンモニウムの置換(Angelini et al.,J.Fluorine Chem 1985;27:177)、および、ジアリールヨードニウム塩のフッ素化(Zhdankin et al.,Chem Rev 2008;108:5299;Beringer et al.,J.Am.Chem Soc 1953;75:2708;Ross et al.,J.Am.Chem Soc 2007;129:8018)が挙げられる。フッ化トリアルキルアンモニウム試薬はまた、求核性フッ素化反応においても利用され得る(Sun et al.,Angew.Chem.,Int.Ed 2006;45:2720;Grushin et al.,Organometallics 2008;27:4825)。特定の実施形態において、求核性フッ素化反応はパラジウムにより触媒される(例えば、Grushin et al.,Organometallics 2008;27:4825;Watson et al.,Science 2009;325:1661を参照のこと)。他の実施形態において、18F造影成分を含む造影剤は、求電子性フッ素化反応を介して合成される。求電子性フッ素化反応の例としては、これらに限定されないが、アリールグリニャール試薬のフッ素化(Anbarasan P,Neumann H,Beller M.Angew Chem,Int Ed.2010;49:2219)、アリールマグネシウム試薬のフッ素化(Yamada S,Gavryushin A,Knochel P.Angew Chem,Int Ed.2010;49:2215)、ハロゲン化アリール亜鉛、アリールシラン、アリールスタナン、アリールゲマニウム、アリールボロンエステル、またはアリールボロン酸などの有機金属試薬のフッ素化(Bryce et al.,J.Chem.Soc,Chem Commun 1986:1623;Tius et al.,Synth Commun 1992;22:1461;Cazorla et al.,Tetrahedron Lett 2009;50:3936)、アリールシランのフッ素化(Lothian et al.,Synlett 1993:753)、および、フルオロ脱スタニル化反応(Lothian et al.,Synlett 1993:753;Namavari et al.,Appl Radiat Isot 1992;43:989.)が挙げられる。いくつかの実施形態において、求電子性フッ素化反応は、化学量論または触媒パラジウム(例えば、Furuya et al.,Angew Chem,Int Ed 2008;47:5993を参照のこと)または銀(例えば、Furuya et al.,J.Am.Chem Soc 2009;131:1662;Furuya et al.,Org Lett 2009;11:2860を参照のこと)を利用する。
B2.フッ素化
以下のセクションではフッ素化反応に焦点が当てられているが、これは特に限定的では無く、このセクションによる教示は、他のハロゲン化反応にも適用され得ることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態において、造影剤の合成方法は、本発明の造影剤前駆体とフッ化物種とを接触させて、フッ化物種により前駆体の脱離基を置換して造影剤を得るステップを含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、上記のハロゲン化反応に記載のものなどの本明細書に記載の反応を利用する。
特定の実施形態において、造影剤の合成方法は、求核性フッ素化反応を含む。求核性フッ素化の考察は本明細書に記載の方法の例示であり、限定的ではないことが理解されるであろう。特定の実施形態においては、脱離基を含む造影剤前駆体がフッ化物種の存在下において反応に供され、これにより、フッ化物種による脱離基のS2またはS1置換で造影剤がもたらされる。いくつかの実施形態において、組成物に関して、フッ化物種は18Fで同位体的に富化されている。
当業者は、化合物をフッ素化する好適な条件を認識しているであろう。例えば、すべての目的について参照により各々が本明細書において援用される、2011年2月8日出願の国際特許出願第PCT/US2011/024109号パンフレット,Cesati et al.および2005年2月11日に出願の国際特許出願第PCT/US2005/004687号パンフレット,Casebier et al.を参照のこと。いくつかの場合において、フッ素源はフッ化物塩(例えば、KF、NaF、テトラアルキルフッ化アンモニウム)である。
いくつかの実施形態において、提供されている方法において使用されるフッ素化試薬はフッ化物の供給源である。特定の実施形態において、提供されている方法において使用されるフッ素化試薬はNaFまたはKFである。特定の実施形態において、提供されている方法において使用されるフッ素化試薬は18Fで同位体的に富化されている。特定の実施形態において、本発明のフッ素化反応に係る好適な条件は、アンモニウム塩または重炭酸塩の存在を含む。
フッ素供給源は、他の試薬を含み得、または、他の試薬と会合し得、または、他の試薬と関連して用いられ得る。いくつかの実施形態において、追加の試薬は、フッ素種の反応性を高め、または、そうでなければ前駆体の造影剤への転換を促進させることが可能であり得る。例えば、特定の実施形態においては、追加の試薬が、クラウンエーテル、または、金属イオンのキレート化が可能であるクリプタンドなどの多座配位子と組み合わせで用いられる。特定の実施形態において、多座配位子は、例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン(すなわち、Kryptofix(登録商標)222)である。特定の実施形態において、KFがフッ素供給源である場合、カリウムをキレート化し、これによりフッ化物イオンの反応性を高めるために、カリウムに対して高い親和性を有するクリプタンドが有用である。いくつかの実施形態において、Kryptofix(登録商標)222に近いカリウムに対する親和性(例えば、Kryptofix(登録商標)222のカリウムに対する親和性の75%、80%、85%、90%、95%以上)を有するクリプタンドが用いられる。反応条件は1つ以上の溶剤を含み得る。
いくつかの実施形態において、フッ素化は、MeCN(アセトニトリル)単独または他の溶剤と組み合わされたMeCN中のKCOおよびKryptofix(登録商標)222(または、例えばカリウムを含む対象であるカチオンに対して、Kryptofix(登録商標)222と近い親和性を有するいずれかの他のクリプタンド)の存在下に行われる。いくつかの実施形態において、KCO対造影剤前駆体のモル比は、約0.25:1~約5:1、例えば0.5:1~1:1の範囲である。
いくつかの実施形態において、フッ素化は、溶剤であるMeCN中の炭酸テトラアルキルアンモニウムまたは重炭酸テトラアルキルアンモニウムの存在下で生じる。いくつかの実施形態において、炭酸テトラアルキルアンモニウムまたは重炭酸テトラアルキルアンモニウム対造影剤前駆体のモル比は約2:1未満である。他のモル比が本明細書において提供されている。
特定の実施形態において、本明細書に記載の合成方法は本発明の造影剤の単一ステップ調製を含む。特定の実施形態において、単一ステップ法は、例えば、KCO/Kryptofix(登録商標)222(または、Kryptofix(登録商標)222の他の好適な代替)または炭酸テトラアルキルアンモニウムもしくは重炭酸テトラアルキルアンモニウム(例えば、MeCN単独またはMeCN混合物中)の存在下における前駆体のフッ素化を含む。特定の実施形態において、単一ステップ調製法は、ハロゲン化物、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トシル酸塩およびメシル酸塩などの本発明の造影剤前駆体の特定の塩形態が用いられる場合に特に好適である。
いくつかの実施形態において、造影剤前駆体およびフッ化物種を含む反応混合物において1つ以上の試薬が用いられる。「添加剤」とも称される「試薬」は、反応混合物に添加されるいずれかの化学化合物を意味すると本明細書において用いられる。試薬は、反応中に消費されても消費されなくてもよい。試薬は、化学量論的試薬または触媒試薬であり得る。例示的な試薬としては、触媒、塩、酸化剤、還元剤、キレート化剤、塩基、酸、金属、相間移動試薬、および、当業者によって認められるであろう他の試薬が挙げられる。
いくつかの実施形態において、試薬は、造影剤前駆体とフッ化物種との間の反応を促進させ得、および/または、得られる造影剤の安定化を補助し得る。例えば、特定の実施形態において、フッ化物種は比較的低い反応性(例えば求核性)を有し得、一定の試薬を添加することでフッ化物種の反応性を増進させ得る。例示的な実施形態として、フッ素種は負電荷フッ化物イオン(例えば、同位体的に富化されている18Fイオン)であり得、また、試薬は、反応混合物中に存在するいずれかの正電荷対イオンに結合し、これにより、フッ化物イオンの反応性を増進させるために用いられ得る。このような試薬の例は、特にこれらに限定されないが、Kryptofix(登録商標)(例えば、Kryptofix(登録商標)-222)などのクリプタンドである。いくつかの実施形態において、試薬は、望ましくない副反応の速度を低減させる。
いくつかの実施形態において、試薬は、造影剤前駆体との接触に先立ってフッ化物種と組み合わされてもよい。例えば、特定の実施形態においては、フッ化物種および試薬を含む溶液を調製し、溶液を造影剤前駆体に添加してもよい。他の実施形態においては、フッ化物種および試薬を含む固体を調製し、固体を溶液中の造影剤前駆体と接触させてもよい。特定の実施形態においては、フッ化物種を固体支持体(例えば、アニオン交換カラム)に吸着させ、試薬の溶液を用いて固体支持体からフッ化物種を溶出させる。次いで、溶出溶液を造影剤前駆体と接触させるか、または、濃縮して固体を得、次いで、これを溶液中の造影剤前駆体と接触させる。
いくつかの実施形態において、提供される試薬は重炭酸塩である。本明細書において用いられるところ、「重炭酸塩」という用語は、重炭酸塩または炭酸水素イオン(HCO イオン)を含む塩を指す。いくつかの実施形態において、重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸マグネシウムなどの金属重炭酸塩である。特定の実施形態において、重炭酸塩は重炭酸カリウム(KHCO)である。いくつかの実施形態において、重炭酸塩は、重炭酸アンモニウムなどの非金属対イオンを含む。例えば、重炭酸塩は、式RNHCO(式中、Rはアルキルである)を有するテトラアルキル重炭酸アンモニウム塩であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等などの低級アルキルであり得る。特定の実施形態において、アンモニウム塩はEtNHCOである。他の実施形態において、塩は、MeNHCO、i-PrNHCO、n-PrNHCO、n-BuNHCO、i-BuNHCOまたはt-BuNHCOである。
いくつかの実施形態において、提供されている試薬は炭酸塩である。本明細書において用いられるところ、「炭酸塩」という用語は、炭酸イオン(CO -2イオン)を含む塩を指す。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムおよび炭酸マグネシウムなどの金属炭酸塩である。特定の実施形態において、炭酸塩は炭酸カリウム(KCO)である。いくつかの実施形態において、炭酸塩は、炭酸アンモニウムなどの非金属対イオンを含む。例えば、炭酸塩は、式、(RN)CO(式中、Rはアルキルである)を有するテトラアルキル炭酸アンモニウム塩であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等などの低級アルキルであり得る。特定の実施形態において、アンモニウム塩は(EtN)COである。他の実施形態において、塩は、(MeN)CO、(i-PrN)CO、(n-PrN)CO、(n-BuN)CO、(i-BuN)COまたは(t-BuN)COである。
特定の理論のいずれかに束縛されることは望まないが、重炭酸塩、炭酸塩および/またはアンモニウム塩を使用することで、造影剤前駆体の求核性フッ素化の最中の加水分解などの競合反応の速度の低減を補助し得る。
いくつかの実施形態において、試薬は、フッ化物種と弱く配位する塩を形成するカチオンを含む塩である。本明細書において用いられるところ、「フッ化物種と弱く配位する塩を形成するカチオン」とは、フッ素化反応に関連してフッ化物種に反応性を与えるカチオンを指す。例えば、カチオンは、フッ化物種に強く結合しており、求核性フッ素化反応の最中にフッ化物種を求核剤として作用させ得る。当業者は、フッ化物種に対して弱く配位する対イオンとして好適であろう適切なカチオンを選択可能であろう。例えば、カチオンは、比較的大きな原子半径を有し得、および/または、弱ルイス塩基であり得る。いくつかの場合において、カチオンは親油性であるよう選択され得る。いくつかの場合において、カチオンは1つ以上のアルキル基を含んでいてもよい。弱く配位するカチオンの例としては、セシウムイオン、アンモニウムイオン、ヘキサメチルピペリジンジウムの弱く配位する塩、S(NMe、P(NMe、テトラアルキルホスホニウム塩、テトラアリールホスホニウム塩(例えばテトラフェニルホスホニウム)、ヘキサキス(ジメチルアミノ)ジホスファゼニウムおよびトリス(ジメチルアミノ)スルホニウム塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、提供されている試薬はアンモニウム塩であり、すなわち、置換もしくは非置換のアンモニウムイオンを含む塩である。いくつかの実施形態において、アンモニウムイオンは弱く配位するカチオンである。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は式RNXを有し、ここで各Rは、同一であることも異なっていることも可能であって、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、および、Xは負電荷対イオンである。いくつかの場合において、Rは、各々が任意により置換されているアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は一連の負電荷対イオンを含み得、ハライド、炭酸塩および重炭酸塩が挙げられる。アンモニウム塩の例としては、これらに限定されないが、重炭酸アンモニウム塩、水酸化アンモニウム塩、酢酸アンモニウム塩、乳酸アンモニウム塩、トリフルオロ酢酸アンモニウム塩、メタンスルホン酸アンモニウム塩、p-トルエンスルホン酸アンモニウム塩、硝酸アンモニウム塩、ハロゲン化アンモニウム塩(例えば、ヨウ化アンモニウム塩)および重硫酸アンモニウム塩が挙げられる。
一組の実施形態において、アンモニウム塩は、テトラアルキル重炭酸アンモニウム塩などのテトラアルキルアンモニウム塩である。例えば、アンモニウム塩は、式RNHCOを有していてもよく、式中、各Rは、独立してアルキルである。いくつかの場合において、Rは、任意により置換されている。いくつかの実施形態において、アルキル基は、低級C~Cアルキル基である。いくつかの実施形態において、テトラアルキルアンモニウム塩は塩基性テトラアルキルアンモニウム塩である。
いくつかの実施形態において、塩(例えば、重炭酸塩および/またはアンモニウム塩)は、塩対造影剤前駆体のモル比が約2:1以下であるよう反応において利用され得る。いくつかの場合において、モル比は、約2:1以下、約1.9:1以下、約1.8:1以下、約1.7:1以下、約1.6:1以下、約1.5:1以下、約1.4:1以下、または、約1.3:1以下、または、約1.25:1以下、または、約1.2:1以下、または、約1.1:1以下、または、約1:1以下、または、約0.75:1以下、または、約0.5:1以下、または、約0.25:1以下、または、約0.1:1以下、または、約0.05:1以下である。いくつかの場合において、比は、約0.05:1超、約0.01:1超、または、約0.25:1超である。いくつかの実施形態において、塩添加剤対造影剤前駆体のモル比は、約0.5:1~約1:1、または、約0.25:1~約1:1、または、約0.25:1~約0.75:1、約1.49:1~約0.05:1、または、約1.4:1~約0.25:1、または、約0.25:1~約1.4:1、または、約0.25:1~約1.25:1である。
いくつかの実施形態において、試薬は、フッ化物種の反応性を高めるか、または、そうでなければ造影剤前駆体の造影剤への転換を促進させることが可能である種との組み合わせで用いられる。例えば、この種は、反応混合物中に存在し得る1種以上のイオン(例えば金属イオン)をキレート化することが可能である化合物であり得る。理論に束縛されることは望まないが、この種は、カリウムイオンなどの対イオンをフッ化物種にキレート化し、これにより、フッ化物種の反応性(例えば求核性)を高めるために用いられ得る。特定の実施形態において、試薬は、金属イオンをキレート化することが可能であるクラウンエーテルまたはクリプタンドなどの多座配位子との組み合わせで用いられる。多座配位子(例えば、クリプタンド)は、キレート化されるべき金属イオンに基づいて選択されればよい。多座配位子は、例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン(例えば、Kryptofix(登録商標)222)であり得る。他のクリプタンドが当業者に公知であろう。いくつかの実施形態では、炭酸塩が、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンと併用される。特定の実施形態において、KCOおよび/またはKHCOは、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサンと併用される。
他の一連の実施形態においては、クリプタンドの不在下で本明細書に記載の方法を利用することが有利であり得る。「クリプタンド」という用語は、技術分野における通常の意味を有し、カチオンに対する二環または多環式多座配位子を指す。例えば、本発明の方法は、クリプタンド(例えば、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン)の不在下でアンモニウム塩を用いて行われ得る。いくつかの実施形態において、クリプタンドは反応溶液のpHを高めてしまう場合があり、これは、他の試薬(例えば炭酸塩)の存在下においては、フッ素化反応の収率および/または純度に悪影響を及ぼし得る。従って、特定の実施形態において、クリプタンドの不在下で、および、任意により他の試薬(例えば、アンモニウムおよび/または重炭酸塩)の存在下でフッ素化反応を行うことで、本明細書に記載の反応の収率および/または純度が高くなる場合がある。
他の一連の実施形態において、本発明による方法は炭酸塩の不在下で行われる。
当業者は、特定の用途における使用に好適な、一連の適切な反応条件(例えば、濃度、温度、圧力、反応時間、溶剤)を選択および/または判定することが可能であろう。いくつかの実施形態において、造影剤は、1つ以上の精製技術を用いてさらに処理されてもよく、任意により、安定化剤などの追加の成分と組み合わされてもよい。
いくつかの実施形態において、造影剤は塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)として形成される。医薬的に許容可能な賦形物および医薬的に許容可能な組成物の他の態様が本明細書に記載されている。
当業者は、本明細書に記載の方法における使用に好適なフッ化物種の供給源を選択することが可能であろう。本明細書において用いられるところ、「フッ化物種」という用語は、フッ化物原子または少なくとも1つフッ化物原子を含む原子の群を指し、ここで、フッ化物原子は、他の化合物(例えば造影剤前駆体)と反応可能である。いくつかの実施形態において、同位体的に富化された18F種は、サイクロトロンにおける[18O]HOのプロトン衝撃からの核反応18O(p,n)18Fにより生成され得る。特定の実施形態において、方法は、未反応の[18O]HOなどのいずれかの不純物を除去するための18F種の溶液の処理を含んでいてもよい。例えば、18F種の溶液は、18F種がカチオン性樹脂マトリックスに保持される一方で[18O]HOが溶出されるアニオン交換カラムを通してろ過され得る。次いで、18F種は、溶剤と任意の試薬(例えば塩)との種々の混合物でアニオン交換カラムを洗浄して18F含有溶液を形成することにより取り出される。いくつかの実施形態において、アニオン交換カラムは、KCOまたはEtNHCOなどの塩の水溶液で洗浄される。他の実施形態において、カラムは(例えば、水性KCOで)洗浄され、得られる溶液が希釈(例えばMeCNで)および/または濃縮(例えば、高温および/または減圧を用いて乾燥するまで)される。無水[18F]KFおよび/または[18F]EtNFが得られ、および、化合物またはその塩と反応され得る。
いくつかの実施形態において、18F含有溶液は、造影剤前駆体との反応に先立って追加の成分と組み合わされる。例えば、1種以上の溶剤を添加して18F含有溶液を所望の濃度に希釈し得る。特定の実施形態において、18F含有溶液はアセトニトリル(MeCN)で希釈され得る。特定の実施形態において、18F含有溶液はアセトニトリル(MeCN)およびt-BuOHで希釈される。
いくつかの実施形態において、18F含有溶液は、無水18F含有固体を形成するために、高温および/または減圧への露出により乾燥するまで濃縮され得る。いくつかの実施形態においては、18F含有固体は、1種以上の試薬(例えば塩)をさらに含んでいてもよい。18F含有固体の化学組成は、18F含有溶液の調製において用いられる試薬の数および種類に応じ得る。例えば、炭酸カリウムの溶液は、アニオン交換カラムから18F種を溶出し、これにより、[18F]KFを含む18F含有固体をもたらすために用いられ得る。他の例においては、重炭酸テトラエチルアンモニウムの溶液が、アニオン交換カラムから18F種を溶出し、これにより、[18F]EtNFを含む18F含有固体をもたらすために用いられる。
いくつかの実施形態において、18F種を含む溶液は室温~約200℃の範囲の温度に加熱される。例えば、[18F]-フッ化物を含む溶液は、溶剤の蒸発を促進するために高温(例えば約110℃)に加熱され得る。いくつかの実施形態において、溶液は、約90~120℃、または、約100~150℃の範囲の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、溶液は、約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃、約125℃以上に加熱される。いくつかの実施形態において、溶液は、約100mm Hg、約125mm Hg、約150mm Hg、約175mm Hg、約200mm Hg、約225mm Hg、約250mm Hg、約275mm Hg、約300mm Hg、約325mm Hg、約350mm Hg、約375mm Hg、約400mm Hg以上の減圧下に置かれる。いくつかの実施形態において、溶液は、約100mbar、約125mbar、約150mbar、約175mbar、約200mbar、約225mbar、約250mbar、約275mbar、約280mbar、約300mbar、約325mbar、約350mbar、約375mbar、約400mbar、約450mbar、約500mbar以上の減圧下に置かれる。当業者は、特定のプロセスに好適な条件を選択および/または判定可能であろう。いくつかの実施形態において、溶液は、約150mm Hgおよび約115℃で乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約375mm Hgおよび約115℃で乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約400mbarおよび約110~150℃で乾燥するまで濃縮される。いくつかの実施形態において、溶液は、約280mbarおよび約95~115℃で乾燥するまで濃縮される。
特定の実施形態において、存在する場合、フッ化物種および/または試薬は、次いで、求核性フッ素化を介して造影剤前駆体の造影剤生成物への転換をもたらす条件下で、造影剤前駆体に接触させられる。当業者は、特定の反応における使用に好適な条件を選択することが可能であろう。例えば、特定の実施形態において、フッ化物種対造影剤前駆体の比は、約1:10,000以上、約1:5000以上、約1:3000以上、約1:2000以上、約1:1000以上、約1:500以上、約1:100以上、約1:50以上、約1:10以上、約1:5以上、または、いくつかの場合において、約1:1以上であるよう選択され得る。いくつかの実施形態において、フッ化物種は、造影剤前駆体の量に比して、約10mol%または約5mol%または約3mol%または約2mol%または約1mol%または約0.5mol%または約0.1mol%または約0.05mol%または約0.01mol%で存在し得る。いくつかの実施形態において、フッ化物種は18Fで同位体的に富化されている。例えば、いくつかの実施形態において、18F種対造影剤前駆体の比は、約1:1,000,000以上または約1:500,000以上または約1:250,000以上または約1:100,000以上または約1:50,000以上または約1:25,000以上または約1:10,000以上、約1:5000以上、約1:3000以上、約1:2000以上、約1:1000以上、約1:500以上、約1:100以上、約1:50以上、約1:10以上、約1:5以上、または、いくつかの場合において、約1:1以上であるよう選択され得る。
いくつかの実施形態において、求核性フッ素化反応は、例えば、有機溶剤、非有機溶剤(例えば、水性溶剤)、または、これらの組み合わせといった1種以上の溶剤の存在下に行われる。いくつかの実施形態において、溶剤は極性溶剤または非極性溶剤である。いくつかの実施形態において、溶剤は水などの水溶液である。いくつかの実施形態において、溶剤は、少なくとも約0.001%の水、少なくとも約0.01%の水、少なくとも約0.1%の水、少なくとも約1%の水、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%の水、少なくとも約30%の水、少なくとも約40%の水、少なくとも約50%以上の水を含む。いくつかの実施形態において、溶剤は、約0.1%~約100%の水、約1%~約90%、約1%~約70%、約1%~約50%または約10%~約50%を含み得る。いくつかの実施形態において、溶剤は、約10%以下の水、約5%以下の水、約4%以下の水、約3%以下の水、約2%以下の水、約1%以下の水または約0.5%以下の水を含む。いくつかの実施形態において、溶剤は、約0.01%の水~約5%の水、または、約0.01%の水~約2%の水、または、約0.1%の水~約0.2%の水を含む。
この方法において有用な溶剤の他の例としては、これらに限定されないが、非ハロゲン化炭化水素溶剤(例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン)、ハロゲン化炭化水素溶剤(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン)、芳香族炭化水素溶剤(例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン)、エステル溶剤(例えば、酢酸エチル)、エーテル溶剤(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン)、およびアルコール溶剤(例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール)が挙げられる。溶剤の他の非限定的な例としては、アセトン、酢酸、ギ酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、p-クレゾール、グリコール、石油エーテル、四塩化炭素、ヘキサメチルホスホルトリアミド、トリエチルアミン、ピコリンおよびピリジンが挙げられる。いくつかの実施形態において、提供されている反応は、アセトニトリルなどの極性溶剤中で実施される。いくつかの実施形態において、溶剤は、副生成物の形成が低減および/または最低限となるよう選択され得る。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてのMeCN中で行われる。特定の実施形態において、フッ素化反応は溶剤としてのt-BuOH中で行われる。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてのMeCNとt-BuOHとの混合物中で行われる。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてのDMF中で行われる。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてのDMS中で行われる。特定の実施形態において、フッ素化反応は、溶剤としてのTHF中で行われる。
特定の実施形態において、任意により試薬を含む無水18F含有固体は、造影剤前駆体(例えば、トシレート前駆体)の溶液と接触させられ、得られる溶液が選択された時間の間、高温で加熱され得る。溶液は、例えば、アセトニトリル溶液であり得る。他の実施形態において、18F種および存在する場合には試薬の溶液は、固体造影剤前駆体または造影剤前駆体の溶液と接触させられる。
いくつかの実施形態は、約13未満、約12未満または約11未満のpHを有する溶液中で造影剤前駆体とフッ化物種とを接触させるステップを含む。いくつかの場合において、溶液は、約8~約9または約8~約10または約7~約8のpHを有する。特定の実施形態において、フッ素化反応に係るpH範囲は、約6超、または、約7超、または、7以上~13以下、6以上~12以下、7以上~12以下、8以上~12以下、9以上~12以下および10以上~12以下である。
いくつかの場合において、18F種、造影剤前駆体、および、任意により試薬を含む溶液は、一定の時間高温に加熱される。例えば、溶液は、約5分間以下、約10分間以下、約20分間以下、約30分間以下の間、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約110℃、約120℃、約150℃、約170℃、約200℃、約225℃、約250℃以上に加熱され得る。他の温度および反応時間が用いられ得ることは理解されるべきである。いくつかの実施形態においては、反応の完了時に、反応混合物は冷却(例えば室温に)され、任意により、水、または、水/アセトニトリルなどの溶剤の混合物などの溶剤で希釈される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、溶剤の蒸発を促進するために高温(例えば、約95℃)に加熱される。いくつかの実施形態において、溶液は、約55~125℃の範囲の温度に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約65℃、約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃以上に加熱される。いくつかの場合において、溶液は、約100mm Hg、約125mm Hg、約150mm Hg、約175mm Hg、約200mm Hg、約225mm Hg、約250mm Hg、約275mm Hg、約300mm Hg、約325mm Hg、約350mm Hg、約375mm Hg、約400mm Hg以上の減圧下に置かれる。いくつかの場合において、溶液は、約100mbar、約125mbar、約150mbar、約175mbar、約200mbar、約225mbar、約250mbar、約275mbar、約280mbar、約300mbar、約325mbar、約350mbar、約375mbar、約400mbar、約450mbar、約500mbar以上の減圧下に置かれる。当業者は、特定のプロセスに好適な条件を選択および/または判定可能であろう。いくつかの実施形態において、溶液は、不活性ガス流下に約95℃で乾燥するまで濃縮される。
いくつかの実施形態においては、フッ素化反応の完了時に、得られる造影剤は、任意により、1つ以上の精製ステップに供される。いくつかの実施形態において、造影剤は、精製(例えば、HPLCなどのクロマトグラフィによる)に先立って溶剤中で再構成され得る。いくつかの場合において、造影剤は、水、アセトニトリルまたはこれらの組み合わせの中に溶解される。いくつかの実施形態において、造影剤および溶剤を含む溶液の形成後であって、精製(例えばHPLCによる)の前に、溶液は加熱される。特定の実施形態において、造影剤は、水/アセトニトリル混合物中で再構成され、(例えば、約90~100℃の温度に)約1分、約3分間、約5分間、約10分間、約20分間、約30分間またはそれ以上加熱される。混合物を加熱した後、溶液は精製の前に任意により冷却され得る。
C.精製および配合
いくつかの場合において、造影剤の合成、精製および/または配合は、任意によりカセットを備える自動化反応システムを用いて行われ、ここで、カセットは、合成モジュール、精製モジュール、および/または、配合モジュールを備えている。自動化反応システムおよびカセットは本明細書に記載されている。
精製および単離は、クロマトグラフィのような分離技術を含む当業者に公知の方法、または、例えば、抽出、蒸留および結晶化といった技術分野において公知である種々の分離技術の組み合わせを用いて実施され得る。一実施形態においては、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)が溶離液として溶剤または溶剤の混合物と共に用いられて、生成物が回収される。いくつかの場合において、溶離液は、20:80の水:アセトニトリル混合物などの水とアセトニトリルとの混合物を含む。溶離液中の水の含有量は様々であり得るが、例えば、約1%~約30%である。いくつかの場合において、HPLC精製は、C-18カラムを用いて実施され得る。生成物は、(例えばHPLCにより)分析されて、収率(例えば、放射線化学収率)および/または放射線化学純度が判定され得る。放射線化学純度は、約50%超、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%以上であり得る。生成物の収率割合は、10%超、20%超、30%超、40%超、50%超、約60%超、約70%超、約75%超、約80%超、約85%超、約90%超、約92%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、約99%超、または、それ以上であり得る。いくつかの実施形態において、放射線化学収率は、15~50%の範囲である。
生成物は、ろ過などの追加の精製技術を用いてさらに処理され得る。いくつかの場合において、造影剤は、HPLCを用いて精製されて、HPLC移動相および造影剤の溶液が生成される。HPLC移動相は、その後、C-18樹脂(例えば、C18 Sep-Pak(登録商標)カートリッジ)を通したろ過により、アスコルビン酸またはその塩の溶液、および、エタノール溶液について交換がなされる。いくつかの実施形態において、HPLC移動相および造影剤の溶液はC-18樹脂を通してろ過され、ここで、造影剤は樹脂に残留すると共に、アセトニトリルなどの他の構成成分および/または他の溶剤または構成成分は溶離を介して除去される。C-18樹脂は、アスコルビン酸またはその塩の溶液でさらに洗浄され、濾液は廃棄され得る。精製された造影剤を採収するために、C-18樹脂はエタノールなどの溶剤で洗浄され、得られる溶液が、任意により、本明細書に記載のとおりアスコルビン酸溶液またはその塩でさらに希釈される。
任意により、採収された生成物は、アスコルビン酸またはその塩などの1種以上の安定化剤と組み合わされる。例えば、精製された造影剤を含む溶液は、アスコルビン酸またはその塩の溶液でさらに希釈され得る。本明細書に記載されているとおり、配合物は、カセットを備える自動化反応システムを介して調製され得る。
いくつかの場合において、造影剤生成物を含む溶液は、無菌生成物バイアルに滅菌ろ過され得る(例えば、13mm径、Millipore,Millex PVDF 0.22μm滅菌フィルタを使用)。造影剤(または他の構成成分)はすべて使用前にセプタムを介して無菌的に挿入され得るために、無菌生成物バイアルは、生成プロセス中には開封されない商業的に入手可能である滅菌済ユニットであり得る。当業者は、0.22μm孔径のメンブラン通気フィルタおよび品質管理サンプル採取用シリンジを備える市販されている滅菌済ユニットを含む、好適なバイアルおよび生成構成部分を選択することが可能であろう。
無菌ろ過の後に、個別の投与量がシリンジに充填され、ラベルが付され、および、臨床サイトに輸送され得る。投薬技術、キット、カセット、造影剤の合成のための方法およびシステム(例えば自動化反応システム)、および、テスト手法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、生成物は3または5mLシリンジに分取され、配送のためにラベルが付される。ラベルは放射性医薬局で準備され、シリンジシールドおよび輸送容器に貼付され得る。臨床サイトにおける記録のために、追加のラベルを輸送容器に付してもよい。
造影剤の使用
他の態様においては、本明細書に記載の造影剤を用いる造影方法が提供されている。このような被験者の造影方法は、本明細書に記載の造影剤を含む組成物または配合物を注入、点滴またはいずれかの他の公知の投与方法により被験者に投与するステップ、および、被験者の関心領域を造影するステップを含む。関心領域は、これらに限定されないが、心臓、心臓の一部、心血管系、心臓血管、血管(例えば、動脈および/または静脈)、脳、膵臓、副腎、他の器官および腫瘍を含み得る。
いくつかの実施形態において、造影の方法は、(a)少なくとも1つの造影成分(例えば、造影剤)を含む本明細書に記載の化合物を含む組成物を被験者に投与するステップ、および、(b)被験者の少なくとも一部の少なくとも1つの画像を撮像するステップを含む。いくつかの場合において、撮像ステップは、被験者の少なくとも一部における造影剤の分布を可視化するための陽電子放出断層撮影(PET)を利用する。当業者によって理解されるであろうとおり、本開示の方法を用いる造影は、被験者の全身造影、または、対象である被験者の特定の身体領域、器官または組織の造影を含み得る。例えば、被験者が、心筋虚血を有していることが分かっているか、または、有していることが疑われる場合、本開示の方法は、被験者の心臓の造影に用いられ得る。いくつかの実施形態において、造影は、心臓に限定されていてもよく、または、心臓およびその関連する脈管構造を含んでいてもよい。
本発明のいくつかの実施形態においては、疾病もしくは状態の診断または診断における補助方法、疾病もしくは状態に対する処置の効力の評価方法、または、既知もしくは疑いのある心血管系疾病もしくは状態が伴う被験者の造影方法が提供されている。心血管系疾病は、心臓または血管系により栄養が供給される他の器官もしくは組織のいずれかの疾病であることが可能である。血管系は、冠動脈、末梢血管系および脳に栄養分を供給するすべての末梢動脈、ならびに、静脈、細動脈、細静脈および毛細血管を含む。心血管系疾病の例としては、冠動脈疾病、心筋梗塞、心筋虚血、狭心症、うっ血性心不全、心筋症(先天性もしくは後天性)、不整脈または心臓弁膜症などの心臓の疾病が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法は、冠動脈疾病および/または心筋灌流の監視および計測に有用である。例えば、本明細書に記載の方法は、冠動脈疾病の存在もしくは不在、および/または、心筋梗塞の存在もしくは不在を判定可能である。心臓の状態は、疾病ではなく、例えば外傷性傷害、外科的傷害といった傷害による損傷を含み得る。いくつかの場合において、本発明の方法は、心筋虚血、安静(R)および/または負荷(S)心筋血流(MBF)、冠動脈血流予備能(CFR)、冠動脈疾病(CAD)、左室駆出率(LVEF)、収縮末期用量(ESV)、拡張末期用量(EDV)等に係るパラメータ、または、これらの存在もしくは不在を判定するステップを含み得る。
いずれかの特定の理論に束縛されることは望まないが、本明細書に記載の造影剤は、高い親和性をもって電子移動鎖のミトコンドリア複合体Iに結合すると考えられている。いくつかの実施形態において、造影剤は、心筋層中のミトコンドリアが高密度であるために心臓への選択的取り込みを示す。関心領域は、これらに限定されないが、心臓、心血管系、心臓血管、血管(例えば、動脈、静脈)、脳および他の器官を含む。血流、心臓壁運動等などの注目されるパラメータが、本発明の方法および/またはシステムを用いて画像化および検出可能である。本発明のいくつかの態様においては、心筋灌流を含む灌流の評価方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、被験者の一部を造影する方法は、被験者に、本明細書に記載の化合物(例えば、造影剤)を投与するステップ、および、被験者の一部の少なくとも1つの画像を撮像するステップを含む。いくつかの実施形態において、被験者の一部を造影する方法は、被験者に本明細書に記載の化合物(例えば、造影剤)を投与するステップ;化合物により放射される放射線を検出するステップ;ならびに、これから画像を形成するステップを含む。いくつかの実施形態においては、有効量の化合物が被験者に投与される。
いくつかの場合において、本発明の方法が適用される被験者は、心筋虚血または心筋梗塞を示唆する徴候または症状を有していてもよい。いくつかの場合において、本発明の方法は、被験者における疾病のリスクが高まっていることを示す早期疾病状態または疾病前の状態の識別に用いられることが可能である。いくつかの事例においては、本発明の方法は、心筋梗塞または心臓死などの被験者の将来的な心イベントに係るリスクの判定に用いられることが可能である。本発明の画像化方法は、既に心筋虚血疾患もしくは状態を有すると診断された被験者、または、このような状態の履歴または診断を有さない被験者における心筋虚血の検出に用いられることが可能である。他の事例において、本発明の方法は、心筋虚血疾患もしくは状態と診断するため、その診断のまたは補助のための測定値をもたらすために用いられることが可能である。いくつかの事例においては、被験者は心筋虚血に関連する疾患もしくは状態に対する薬物治療を既に受けていても良く、一方で、他の事例においては、被験者は、心筋虚血に対する治療を受けていなくてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、疾病もしくは状態に対する処置の効力の評価に用いられることが可能である。例えば、被験者の心臓に作用する状態の処置の前、最中および/またはその後に、本発明の造影剤を用いて心臓を可視化することが可能である。このような可視化は、疾病もしくは状態を評価するために、および、被験者に対する例えば治療、手術または投薬といった処置投与計画の選択を補助するために用いられ得る。
PET造影剤は初回通過抽出画分の割合が高い場合があり、局所心筋血流を広範囲にわたって追うことが可能である。これらの特性により、冠動脈血流予備能のより軽微な定価の検出、および、絶対心筋血流量(MBF)の正確な推定が可能となり得る。本発明のPET造影剤はこれらおよび他の特性を提供するものであり、また、単位投与量として局所PET放射性医薬局から入手可能であり、現場でのサイクロトロンまたは高価なRb-82発生装置に対する必要性が排除される。
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、少なくとも1種の造影成分を含むもの)は、陽電子放出断層撮影(PET)、または、特にこれらに限定されないがSPECT造影を含む他の造影法と組み合わされて、造影剤として用いられる。本発明のいくつかの実施形態においては、少なくとも1種の造影成分を含む本明細書に記載の化合物が被験者に投与され、被験者においてPETを用いて画像化される。当業者には公知であろうとおり、PETは、単一の被験者について、一連の画像および計測値を経時的に取得可能である非侵襲性の技術である。本発明の方法において用いられるPET造影は、公知のシステム、方法および/またはデバイスを用いて実施され得る。本発明のいくつかの実施形態において、PET造影は、心臓造影システムを用いて実施される。心臓造影システムは、PET造影機能と、造影機能を駆動して被験者への造影剤の投与前、その最中および/またはその後に被験者の一部に対してPET造影法を実施するよう構成された制御ユニットとを備え得る。いくつかの場合において、制御ユニットは、造影機能を駆動してPET造影法を実施するよう構成されている。制御ユニットは、コンピュータシステムおよび/またはソフトウェアを備えていてもよい。このような事例において、コンピュータシステムは、要求された撮像法および/または画像の分析法を実行するようプログラムまたは構成されていてもよい。さらに、システムは、要求された撮像法および/または画像の分析法を行うための機械により実行可能な一連の指示が組み込まれた、機械による読み取りが可能であるデータ保存デバイスを備えていてもよい。
投与される造影剤の有用な投与量および特定の投与形態は、本明細書に記載のとおり、また、当業者に明らかであろうとおり、年齢、体重および画像化される特定の領域、用いられる特定の造影剤、予期される診断上の使用、ならびに、例えば懸濁液、エマルジョン、微小球、リポソームといった配合形態等などの要因に応じて様々であろう。
いくつかの実施形態において、造影剤は、低投与量で投与され、この投与量が、所望される診断上の効果が達成されるまで増加される。一実施形態においては、上記の造影剤は、通常は生理食塩水溶液中において、約0.1~約100mCi(ならびに、投与量範囲およびその範囲内の特定の投与量のすべての組み合わせおよび下位の組み合わせ)、または、約0.5~約50mCi、または、約0.1mCi~約30mCi、または、0.5mCi~約20mCiの投与量で静脈注入により投与され得る。いくつかの実施形態において、投与量範囲は70kgの体重当たりである。核医学造影剤としての使用のために、静脈注入によって投与される造影剤投与量は、約0.1pmol/kg~約1000pmol/kgの範囲(ならびに、投与量範囲およびその範囲内の特定の投与量のすべての組み合わせおよび下位の組み合わせ)であり得、いくつかの実施形態においては、150pmol/kg未満であり得る。
造影システムおよびそのコンポーネントは当業者に公知であろう。多くの造影システムおよびコンポーネント(例えば、カメラ、画像を分析するためのソフトウェア等)が公知であると共に市販されている(例えばSiemens Biograph-64スキャナ)。空間的なぶれおよびアーチファクトが撮像中の患者の動作により生じる可能性があるために、灌流静止画像中の動きを低減または排除するいずれかの技術、ソフトウェアまたは器具が本発明の方法において用いられ得る。本発明のいくつかの実施形態において、画像は、リスト方式で撮像され得、また、静止画像、動画像または同期画像であり得る。画像を撮像するための適切な時間は、当業者により判定可能であり、また、心臓造影システム、造影剤(例えば、投与量、造影剤の組成、被験者パラメータ、関心領域)に応じて様々であり得る。本明細書において用いられるところ、「撮像時間」または「画像の撮像時間」は、単一の連続画像を得るための時間であり得、または、1つもしくは複数の個々の独立した画像を得る間の時間であり得る。それ故、画像の撮像時間は、被験者の1つまたは複数の領域の1つまたは複数の画像が撮像される時間であることが可能である。
本発明のいくつかの実施形態において、被験者に本発明の造影剤を投与した後の撮像時間は、約30秒間~約60分間、約1分間~約30分間、約5分間~約20分間、または、少なくとも約1分間、約3分間、約5分間、約6分間、約7分間、約8分間、約9分間、約10分間、約15分間、約20分間、約30分間、約45分間、約60分間、または、それ以上であり得る。例えば、安静/負荷造影プロトコルにおいては、少なくとも1つの安静セグメントに対応するものと、少なくとも1つの負荷セグメントに対応するものの少なくとも2つの撮像時間が存在することとなる。いくつかの実施形態において、造影は、造影時間にわたって連続的であり得、または、画像は、周期造影もしくは同期造影などのように間隔をあけて撮像され得る。
本発明のいくつかの態様において、同期撮像は、造影剤が投与された被験者からの画像の撮像に用いられる。同期造影は、本発明の種々の態様において用いられることが可能であり、例えば、被験者の拍動する心臓の画像をもたらし得、また、心臓の拍動が良好であるかの機能評価を達成するために用いられ得る。同期造影は、画像の撮像時間中に特定の間隔で被験者から個別の画像を撮像することにより実施されることが可能である。同期造影の非限定的な例は、画像の撮像時間が約10分間の長さである場合に、10分間の時間の間に、反復的な間隔で画像が撮像される事例である。この時間の最中における画像の撮像頻度はオペレータにより設定可能であり、例えば、頻度は、少なくとも約1msec、約5msec、約10msec、約20msec、約50msec、約100msec、約125msec、約250msec毎、または、それ以上であることが可能である。間隔の長さは、心臓のR波などのイベントをきっかけとするようオペレータによって設定され、ここで、間隔の長さは、R波-R波間隔当たりの所望される時間枠の数によって定義される。当業者は、同期撮像に係るコンセプトおよび方法に精通しており、造影剤を用いて同期画像を得る公知の方法を用いることが可能である。
同期造影における画像の撮像は、特定の間隔で行われることが可能であり、例えば、画像の撮像は、心臓のEKGを用いて行われることが可能である。非限定的な例において、R波-同期スキャナは、画像の撮像を開始し得、心臓のあるR波と次のR波との間の時間の平均長を保管することが可能である。次いで、収集する画像の数を判定可能である。例えば、第1の画像を125msecで撮像可能であり、第2の画像を250msecで撮像可能であり、第3の画像を375msecで撮像可能(その他)であり、従って、そのR間隔における画像は、125msecの間隔で撮像され得る。次のR間隔が開始する際、画像の収集はリセットされ、次いで、画像データが、そのR間隔の開始時間から125msecで「第1の」画像に撮像され、次いで、そのR間隔の開始時間から250msecで「第2の」画像(その他)に収集される。それ故、ゼロ時間を各R間隔の開始時にリセットしながら、所望の頻度で一続きの画像が収集可能であるよう、各R間隔内で、画像の撮像はシリーズの最初の画像に加えられ、シリーズの連続画像が増やされていく。撮像した同期画像を用いて心臓の動きの画像をもたらすことが可能であり、また、心臓の1つ以上の箇所が拍動しているかいないかに関わらず(例えば、壁動異常)、心臓壁の厚さに関する情報をもたらすことが可能である。同期造影を用いることで、駆出率などの心臓の灌流を判断し、ならびに、壁動の低減、欠如、奇異性または非同期性を可視化および識別するためのデータがもたらされ得る。同期造影を用いることでまた、心筋灌流のアセスメントを改善し、心機能を判断し、非同期的な壁動を可視化および識別するためのデータがもたらされ得る。
いくつかの場合において、PET造影は、この技術による心筋虚血の代謝結果の実証能により心筋バイアビリティを評価するために用いられ得る。PET造影を用いることで、血管再生後に改善する可能性が高い心筋セグメントを識別することが可能である。いくつかの場合において、PET造影は、冠動脈疾病の検出に用いられ得、また、トレッドミル運動負荷テストを行うことができない被験者に対する代替的なテストとされることも可能である。いくつかの実施形態においては、負荷試験法(例えば、薬理学的負荷、運動負荷)を本発明の方法を用いてPETで行うことで、造影剤を点滴している最中の心機能の1つまたは複数のパラメータを定性的または定量的に評価し得る。例えば運動負荷または薬理学的負荷を用いる負荷を誘起させる薬剤および方法は技術分野において周知である。負荷の好適な誘起は、確立された既知の薬剤および方法を用いて実施可能である。本発明の方法を用いて実用的に計測される機能としては、これらに限定されないが、種々の実施形態においては、心筋灌流の造影、房室機能の造影または計測、および、冠血流速の計測が挙げられる。
いくつかの場合において、被験者の心臓の造影方法は、被験者が安静時にある間に第1の投与量の造影剤を被験者に投与するステップ、心臓の少なくとも1つの第1の画像を撮像するステップ、続いて、被験者に負荷(例えば、運動負荷または薬理学的負荷)をかけ、負荷の最中に第2の投与量の造影剤を被験者に投与するステップ、および、心臓の少なくとも1つの他の画像を撮像するステップを含み得る。
いくつかの実施形態において、安静/負荷プロトコルにおいて運動誘起負荷中に用いられる造影剤の投与量は薬理学的誘起負荷に必要とされるものよりも多く、運動誘起負荷投与量対薬理学的誘起負荷投与量の比は、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、または、それ以上である。薬理学的負荷に関して、安静/負荷造影法が行われる本発明のいくつかの実施形態においては、薬理学的負荷中の造影のために投与される造影剤の投与量は、最低でも安静時の造影のために投与される造影剤の投与量の2倍である。運動負荷に関して、安静/負荷造影法が行われる本発明のいくつかの実施形態においては、運動誘起負荷中の造影のために投与される造影剤の投与量は、最低でも安静時の造影のために投与される造影剤の投与量の3倍である。本発明のいくつかの実施形態において、最初に安静時に造影し、続いて、負荷と共に造影するためには、安静時に投与される造影剤の投与量は負荷時に投与される造影剤の投与量よりも少なくなる。いくつかの場合において、本発明の造影方法は、本明細書に記載のとおり、1日(例えば、約24時間未満、約12時間未満、約6時間未満、約4時間未満、約2時間未満、約1時間未満)で完了し得る。他の事例においては、方法は、例えば約24時間、約36時間または約48時間を超えるより長い期間で完了し得る。
方法における負荷テストに関し、被験者には、当業者に公知である手法を用いて負荷がかけられ得る。いくつかの場合において、被験者には、運動負荷および/または薬理学的負荷を含む手法を用いて負荷がかけられ得る。薬理学的負荷は、被験者に血管拡張剤などの薬理学的薬剤を投与することにより誘起され得る。有用な薬理学的負荷薬剤の例としては、これらに限定されないが、アデノシン、ドブタミン、ジピリダモール、リガデノソン、ビノデネソン(binodeneson)、アパデネソン(apadeneson)、および、他のアデノシンA2a受容体アゴニストが挙げられる。血管拡張剤などの薬理学的負荷誘起薬剤の投与量および投与は技術分野において周知であり、本発明の方法およびシステムとの併用について判定可能である。運動負荷は、労作を高めることで被験者の心拍数を高めるトレッドミル、エアロバイク、手回しクランクまたは他の好適な器具を用いて誘起され得る。
造影剤は、例えば、薬学的に許容可能な形態といったいずれかの好適な形態で提供され得る。いくつかの場合において、造影剤は、薬学的に許容可能な組成物中に含まれる。いくつかの実施形態において、造影剤は、エタノール、アスコルビン酸ナトリウムおよび水を含む組成物として提供される。いくつかの場合において、組成物は、20重量%未満のエタノール、15重量%未満のエタノール、10重量%未満のエタノール、8重量%未満のエタノール、6重量%未満のエタノール、5重量%未満のエタノール、4重量%未満のエタノール、3重量%未満のエタノール、または、それ未満のエタノールを含む。いくつかの場合において、組成物は、100mg/mL未満、75mg/mL未満、60mg/mL未満、50mg/mL未満、40mg/mL未満、30mg/mL未満、または、それ未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約20mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、約60mg/mL、約70mg/mL、約80mg/mL、約90mg/mL、約100mg/mL、約110mg/mL、約120mg/mL、約130mg/mL、約140mg/mL、約150mg/mL、約160mg/mL、約170mg/mL、約180mg/mL、約190mg/mL、または、約200mg/mLを含む。特定的な非限定的な実施形態において、造影剤は、4%未満のエタノールおよび約50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む水溶液として提供される。
いくつかの実施形態において、組成物のpHは、約1.5~約8、または、約1.5~約7、または、約1.5~6、または、約1.5~5、または、1.5~4、または、2~7、または、3~7、または、4~7、または、5~7、または、5~6、または、5.5~6である。いくつかの実施形態において、pHは約5.8である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4、または、約3.5である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは約1.5~約1.6である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは約1.5~約1.9である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは約2.1~約3.5である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは約2.4~約3.5である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは約2.5~約3.5である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは2.1~約2.3である。
造影剤は、注入シリンジ中で調製され得る注入用組成物として提供され得る。例えば、造影剤は、放射性医薬局(例えば、本明細書に記載の方法を用いて)および/またはPET製造センターにより調製されて、投与のために医療従事者に提供されてもよい。本発明のいくつかの態様において、造影剤は、≦50mg/mLの水中のアスコルビン酸ナトリウム、≦4重量%のエタノール、および、約1~14mCiの造影剤と一緒に例えばシリンジまたは他の容器中に提供される。
いくつかの実施形態において、実際上の投与量体積を達成するために必要な場合には、造影剤の投与量は、生理食塩水で希釈され得る(例えば、本明細書に記載のとおり)。例えば、造影剤の放射能濃度が過剰に高く、被験者に対する適切な投与量のために0.1mLしか必要とされない場合、溶液は、シリンジに含有される投与用の造影剤溶液が0.5ml~4mLまたはそれ以上であるよう、例えば無菌生理食塩水で希釈されることが可能である。本発明のいくつかの実施形態において、造影剤に係る注入体積は、0.5~5mL、1~4mL、2~3mL、少なくとも0.5mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、または、それ以上である。当業者は、どのように造影剤を希釈して投与に対して十分な投与体積をもたらすかを認識しているであろう。いくつかの実施形態において、造影剤は、バイアル、ボトルまたはシリンジなどの容器中において提供され、必要に応じて、投与用のシリンジなどの好適な容器に移され得る。
吸着媒プランジャーチップを備えるシリンジでは、造影剤放射能の10~25%が注入後にシリンジ中に残留する結果となり得る。3もしくは5mL NORM-JECT(Henke Sass Wolf,Dudley,MA)などの吸着媒プランジャーチップを備えないシリンジ、または、吸着プランジャーチップを備えない他の同等のシリンジが用いられ得る。シリンジ中における吸着を低減させることで、本発明の方法において、シリンジから移されて、被験者に投与される造影剤の量を増やすことが可能である。本発明の方法において用いられるシリンジは、造影剤を含み得、および、非吸着性、または、低吸着性シリンジであり得る。いくつかの実施形態において、非吸着性または低吸着性シリンジは、造影剤の吸着が低減されるようコートされているか、または、処理されたシリンジである。いくつかの実施形態において、非吸着性または低吸着性シリンジは、吸着プランジャーチップを備えていないシリンジである。いくつかの実施形態において、本発明において用いられるシリンジは、含有される造影剤の20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%または0.5%未満を吸着する。本発明の一定の態様において、造影剤を含有するシリンジは、プランジャーにゴムまたはラテックスチップを備えない。いくつかの場合において本発明の方法において用いられるシリンジは、シリンジ中に含有されている造影剤の20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%または0.5%未満を吸着するプランジャーを備える。本発明のシリンジはまた、アスコルビン酸ナトリウム、エタノールおよび水を含み得、また、本発明の特定の実施形態は、4重量%未満のエタノールおよび約50mg/mL未満のアスコルビン酸ナトリウムを水中に含む溶液中に造影剤を含有するシリンジを含む。本発明のシリンジは、ラテックスを含まず、ゴムを含まず、および/または、潤滑剤を含まないシリンジであり得る。本発明のシリンジは、造影剤を約1.5~約14mCiの量で含有し得る。本発明のシリンジは、約20mCi以下の造影剤を含有していてもよい。
造影剤を含む組成物の構成成分は、被験者に対する投与形態に応じて選択され得る。所望される組織、細胞、器官または体液に本発明の造影剤を効果的に送達する種々の投与形態は当業者に公知であろう。いくつかの実施形態において、造影剤は、当業者に公知の方法を用いて静脈内(例えば、静脈内ボーラス注入)に投与される。本明細書において用いられるところ、「被験者に投与される」投与量とは、被験者の身体に入る造影剤の量を意味する。いくつかの実施形態において、造影剤の被験者への投与に用いられるシリンジ、チューブ、針、カテーテルまたは他の器具中への部分的な造影剤の残留などの要因により、シリンジまたは投与のために準備される他の器具中に計測または測定される造影剤の量は、被験者に投与される投与量の量よりも多くてもよい。いくつかの実施形態において、造影剤の注入に続いて、造影剤の投与に用いたものと同一のチューブ、針、ポート等を用いて、通常の生理食塩水が被験者にフラッシュ注入される。フラッシュは、造影剤を投与した直後に、または、投与から1分間、2分間、3分間、5分間以内、もしくは、それ以降に実施され得る。フラッシュ用の生理食塩水または他の薬剤の体積は、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、15mL、20mL以下、または、それ以上であり得る。当業者によって理解されるであろうとおり、シリンジまたは他の容器を用いて造影剤が投与される実施形態において、被験者に投与された造影剤の実際の量は、容器中に残留している造影剤に対して補正され得る。例えば、容器中に残留する放射能レベルと、容器から、および、被験者に対して造影剤が通されたチューブおよび針または送達機器に残留する放射能レベルとは、造影剤が被験者に投与された後に測定可能であり、開始時の放射能レベルと投与後に残留したレベルとの差異が、被験者に送達されたレベルを示す。いくつかの場合において、容器または注入デバイス(例えば、カテーテル、シリンジ)は、造影剤の投与後に溶液(例えば、生理食塩水溶液)ですすがれ得る。
本発明のいくつかの実施形態において、所与の時間の間に被験者に対して例えば1回で投与される造影剤の総量は、約50mCi以下、40mCi以下、30mCi以下、20mCi以下、18mCi以下、16mCi以下、15mCi以下、14mCi以下、13mCi以下、12mCi以下、10mCi以下、8mCi以下、6mCi以下、4mCi以下、2mCi以下、1mCi以下、0.5mCi以下である。投与された総量は、1分間、10分間、30分間、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間以下、または、それ以上といった所与の時間内における被験者に投与された一回の投与量または複数回の投与量に基づいて判定され得る。
放射線量の研究に基づいて、被験者に投与される望ましい最大線量は造影剤の量の判定に基づいていればよく、これは、当業者によって理解されるであろうとおり、放射線量を、危険臓器については約5rem、および/または、約1rem以下の実効線量(ED)に限定する。いくつかの実施形態において、望ましい最大線量、または、投与される造影剤の望ましい最大総量は、30分間、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、48時間以下、または、それ以上の時間にわたって、約25mCi以下、または、約14mCi以下である。いくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤の最大投与量は、3.5μg/体重50kg/日未満であり得る。換言すると、本発明のいくつかの実施形態において、被験者に投与される造影剤の最大投与量は、約0.07μgの造影剤/体重1kg/日未満であり得る。
例示的なカセットおよび反応システム
いくつかの実施形態においては、システム、方法、キットおよびカセットが本明細書に記載される造影剤の合成のために提供されている。いくつかの実施形態において、造影剤は、ディスポーザブルまたは使い捨てのカセットを備える自動化反応システムを用いて調製され得る。カセットは、すべての非放射性試薬、溶剤、チューブ、バルブ、反応容器および他の装置、および/または、造影剤の所与のバッチの調製を実施するために必要な構成部分を備えていればよい。カセットにより、反応システムは、単にカセットを変えることにより、最低限の交差汚染のリスクで、多様に異なる造影剤を形成する汎用性を有することが可能とされている。「カセット」という用語は、自動化反応システムの可動部の機械的動作が、カセットの外側(すなわち、外部)からカセットの作動を制御するよう、取り外し可能で、かつ、交換可能であるよう自動化反応システムに固定されるよう設計されている一部品の装置を意味している。特定の実施形態において、カセットは直線配置のバルブを備えており、その各々は、セプタムでシールされたバイアルを針で穿刺することにより、または、気密性の対合ジョイントにより、種々の試薬、カートリッジ、シリンジおよび/またはバイアルを取り付け可能であるポートに接続されている。各バルブは、自動化合成装置の対応する可動アームと接続するオネジ-メネジジョイントを有し得る。アームの外部回転は、自動化反応システムにカセットが取り付けられている場合にバルブの開閉を制御することが可能である。自動化反応システムの追加の可動部が、シリンジプランジャーチップを把持し、これにより、シリンジバレルを昇降させるよう設計されている。自動化反応システムは、コントローラと、コントローラに電気的に連通している1つ以上の制御可能なバルブとをさらに備えていてもよい。自動化反応システムはまた、コントローラと電気的に連通している、追加の容器、バルブ、センサー、ヒータ、加圧要素等を備えていてもよい。自動化反応システムは、バルブの開閉、加熱、冷却、圧力レベル、流体動作、流速等を制御するための好適なソフトウェアを用いて、コントローラにより操作され得る。自動化反応システムは、任意により、コンピュータ操作システム、ソフトウェア、制御装置等、または、他の構成部分を備えていてもよい。加えて、自動化反応システムは、カセット用のマウントを備えていてもよい。いくつかの実施形態において、本発明のカセットは、1種または複数種の試薬を導入するために1つまたは複数のシリンジを備える。加えて、いくつかの実施形態においては、カセットおよび自動反応システムと組み合わされて利用される向上した方法が提供されている。本明細書に記載のとおり、カセットおよび/または向上した方法を用いることで、液体の取り扱い効率が向上し、造影剤の回収率を高めることが可能である(例えば、カセット中の造影剤の残留の低減を介して)。
自動化反応システム(例えば、求核性反応システム)の例としては、これらに限定されないが、通例PET製造施設で利用可能である、Explora GN or RN synthesis system(Siemens Medical Solutions USA,Inc.)、Tracerlab-MX synthesis system(GE Healthcare)、Eckert & Zeigler Modular-Lab Synthesis system、NEPTIS(登録商標)synthesis system等が挙げられる。
自動化反応システムでは、図16に概略が記載されているとおり、数多くのステップが実施され得、特にこれらに限定されないが、18Fフッ化物種の調製、任意選択により溶液中の造影剤前駆体の提供(例えばアセトニトリル中の造影剤前駆体)、任意選択により合成モジュールにおける放射標識反応(例えば、造影剤が形成される18F種と造影剤前駆体との反応)、精製(例えば分取HPLCにより)、溶剤交換(例えばSep-Pakにより)、無菌ろ過、および、容器への放出が挙げられる。例えば、実施例68を参照のこと。
いくつかの実施形態において、自動化反応システムでは、精製モジュールおよび/または配合モジュールに対して流体が流通可能に接続された反応モジュールを備えるカセットが使用され得る。いくつかの実施形態に従う、造影剤を合成するための例示的な反応システムに係る、反応モジュール、精製モジュールおよび/または配合モジュールを備えたカセットの概略図が図17に示されている。
いくつかの実施形態において、反応モジュールは、造影剤前駆体の造影剤への転換が行われる反応チャンバを含み得る。反応モジュールは、フッ化物種(例えば、18F)の供給源、造影剤前駆体の供給源、添加剤(例えば、塩添加剤)の供給源、および、溶剤などの追加の構成成分の他の供給源を含み得、これらの各々は、任意選択により、反応チャンバに流体が流通可能に接続され得る。いくつかの実施形態において、1種または複数種の試薬は、既に報告されているとおりバイアルまたは貯槽ではなく、シリンジを介して提供される。この反応モジュールはまた、反応チャンバへの導入に先行して、フッ化物種を精製するためのアニオン交換カラムを備えていてもよい。
反応に際しては、得られる造影剤生成物が、さらなるプロセス、処理および/または精製のために反応モジュールから精製モジュールに移される。精製モジュールは、例えば、溶離液として用いられる溶剤の1つまたは複数の供給源に流体が流通可能に接続されたカラム(例えばHPLCカラム)を備え得る。精製モジュールは、精製(例えばHPLCによる)に際して造影剤に添加され得る安定化剤(例えばアスコルビン酸またはその塩)の供給源をさらに備え得る。次いで、精製された造影剤は配合モジュールに移され、ここで、さらなる精製および配合が行われ得る。配合モジュールは、無菌ろ過のためのフィルタおよび/または溶剤交換のためのC-18カラムを備え得る。
いくつかの実施形態において、カセットは、反応モジュールおよび配合モジュールを備える。本発明の反応モジュールは、18Fの供給源、未反応の[18O]HOを除去するためのフィルタ、アンモニウム塩の供給源、18Fのための希釈剤の供給源、造影剤前駆体の供給源、造影剤前駆体のためのHO希釈剤の供給源、18Fと造影剤前駆体とを反応させる反応容器、反応容器と流体が流通可能に接続された固体相抽出塔(例えば、C-18カラムまたは他の好適なカラム)を備え得る。固体相抽出塔は、放射性標識化造影剤生成物を吸着剤に吸着するための固体吸着剤を含む。残存反応不純物の少なくとも一部は吸着剤に吸着されることなく固体相抽出塔を通過する。反応モジュールはまた、吸着剤に残留する不純物を溶離するための洗浄溶液を供給する固体相抽出塔と流体が流通可能に接続された洗浄溶液の供給源を備え、また、放射性標識化造影剤生成物を吸着剤から溶離するための、固体相抽出塔と流体が流通可能に接続された溶離液(例えば、HO/MeCNまたは他の好適な溶離液)の供給源を備える。反応モジュールはまた、溶離された放射性標識化造影剤のための希釈剤の供給源を備えていてもよい。
本発明の装置の配合モジュールは、反応モジュールと流体が流通可能に接続されていてもよく、また、固体吸着剤(例えば、C-18または他の好適な吸着剤)を含んでおり希釈された放射性標識化造影剤を吸着する固体相抽出カートリッジ、吸着剤に残留する不純物をすべて洗浄する洗浄溶液を供給するための、固体相抽出カートリッジに流体が流通可能に接続された洗浄溶液(例えば、アスコルビン酸、その塩、または、他の好適な洗浄溶液を含む)の供給源、および、放射性標識化造影剤生成物を吸着剤から溶離するための、固体相抽出カートリッジに流体が流通可能に接続された溶離液(例えば、エタノールまたは他の好適な溶離液)の供給源を備えていてもよい。いくつかの実施形態において、洗浄溶液はシリンジ中に提供され、これは、本明細書に記載のとおり、一定の利点をもたらし得る。配合モジュールはまた、溶離された放射性標識化造影剤を希釈するための希釈剤(例えば、アスコルビン酸、その塩または他の好適な希釈剤を含む)の供給源を備えていてもよい。配合モジュールはまた、滅菌フィルタ(例えば、Sartorius Minisart RC15滅菌フィルタまたは他の好適な滅菌フィルタ)に流体が流通可能に接続されていてもよい。
特定の実施形態において、カセットは、例えばGE TracerLab MX合成モジュールといった自動合成モジュールと共に用いられるよう提供される。一実施形態においては、カセットは、自動合成モジュール(例えば、GE TracerLab MX合成モジュール)と一緒に使用されることを目的として設計された成形活栓マニホールドの使い捨て滅菌アセンブリを備える。個々のマニホールドがリニアまたは非リニアに接続されて、造影剤の調製に用いられる試薬の流路を規定する指向性アレイが形成される。いくつかの実施形態において、カセットの本体は、複数のマニホルド位置(例えば、ストックコック)を有する少なくとも1つのマニホルドを備える。例えば、本体は、少なくとも1、2、3、4またはそれ以上のマニホールドを備えていてもよい。カセットは、1~20のマニホルド位置、1~15のマニホルド位置、5~20のマニホルド位置、5~15のマニホルド位置を備えていてもよい。マニホールドの各々は、対称的であってもなくてもよい。一実施形態において、カセットの本体は、各々に5つの標準的な成形ストップコックが設けられたプラスチック製マニホールドを3つ備え、これにより、合計で15のマニホルド位置を有する。個々のストップコックは、ガスおよび液体の取り扱い等のために必要とされる溶剤、試薬、シリンジ、チューブに対応するために、ルアー結合に適合している。ストップコックは溶剤および試薬に適合しており、逆さのパンチバイアルが配置されたプラスチック製のスパイクが設けられていてもよく、一方で、これらの特性を有するチューブおよびシリンジが機能に従ってオスルアー接続部に取り付けられる。いくつかの実施形態において、カセットは、ガス入口、アニオン交換カートリッジ、C-18カートリッジ、シリンジ、溶剤貯槽、反応容器、HPLCシステム、回収容器、アスコルビン酸またはその塩の溶液のための貯槽、および、排出口からなる群から選択されるコンポーネントの1つまたは複数に接続されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える。いくつかの実施形態において、アスコルビン酸またはその塩の溶液のための貯槽は、シリンジを備える。いくつかの場合において、カセットはチューブをさらに備える。いくつかの場合において、カセットは造影剤合成モジュールをさらに備え、ここで、この装置は、カセットに流体が流通可能に接続されている。いくつかの場合において、装置は、本明細書に記載の造影剤の合成方法を実施することが可能である。
いくつかの実施形態において、造影剤の調製のために提供されるカセットの構成が図17に示されている。いくつかの実施形態において、カセットの構成は、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える:
1)ガス入口および[18O]HO回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液(任意選択により、1mLパンチバイアル);
3)アセトニトリル用穿刺接続部(任意選択により、10mLパンチバイアル);
4)空のシリンジ(任意選択により、30mL);
5)造影剤前駆体の溶液を含む貯槽(任意選択により、10mLパンチバイアル);
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)アスコルビン酸またはその塩の溶液を含むシリンジ(任意選択により、20mL)(例えば、pH2);
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽(任意選択により、3mLシリンジ);
11)アスコルビン酸またはその塩の溶液を含むシリンジ(任意選択により、10mL)(例えば、pH5.8);
12)水を含むシリンジ(任意選択により、5mL);
13)最終生成物バイアル;
14)空のシリンジ(任意選択により、30mL);ならびに
15)反応容器および排出部。
いくつかの実施形態においては、上記に開示されているリニア構成を変更して、位置3の試薬を位置5の試薬と交換し、および/または、スイッチ位置11の試薬を位置13の試薬と交換することが可能である。
本明細書に記載のカセットおよび対応する方法は、既述のカセットおよび方法と比して予想外の結果をもたらす。いくつかの場合において、試薬(例えばアスコルビン酸またはその塩)の貯槽としてシリンジを用いることで、全体的な製造費用が削減され、また、造影剤の製造中における液体の取り扱い効率が向上する。加えて、カセットのコンポーネントの配置構成の変更によって、造影剤の製造中において、液体の取り扱い効率が向上し、ならびに、薬物生成物の収率が高まる。これは、プラスチック製マニホルドへの露出が低減され、その結果、送達プロセス中における造影剤の吸着が低減可能であることによるものであり得る。いくつかの場合において、カセットの変更は、試薬の1種(例えば、位置11へ)および最終生成物バイアル(例えば位置13へ)の再配置を含む。いくつかの実施形態において、向上したカセットの使用方法が提供されている。いくつかの実施形態においては、カセットのコンピュータ制御が、個々のトレーサによって指定される機械的イベントの固有のシーケンスの実施に利用される。いくつかの場合においては、個別のシーケンスファイルが、必須の合成パラメータ(例えば反応時間および温度)を規定し、および、選択された造影剤について好ましい試薬およびカセット構成を適応させるために利用される。いくつかの実施形態において、既述の方法と比したシーケンスの変更は、本明細書に記載の新規な試薬容器(例えばシリンジ)およびカセット構成に基づいて実装され得る。例えば、いくつかの実施形態においては、固有のプログラミングシーケンスが利用されて、窒素ガスをシリンジ容器に加え、これにより、試薬が完全に移送される。さらに、例えば、いくつかの実施形態においては、全体的なシーケンスタイミングが、シーケンス時間を短くするために既述の方法と比して変更される(例えば、リニア式にではなく並行して準備が行われるよう)。
例示的なキット
いくつかの実施形態においては、造影剤を調製するためのシステム、方法、キットおよびカセットキットが、心筋灌流を検出、造影および/または監視するために提供されている。いくつかの実施形態においては、造影剤を投与するためのキットが提供されている。本発明のキットは、例えば、造影剤または造影剤前駆体を含む容器、および、使用説明書を含み得る。キットは、造影剤またはその前駆体、および、任意選択により、他の構成成分を所定の量で含む無菌の非発熱性配合物を備えていてもよい。本発明のいくつかの態様において、キットは、被験者への投与のために調製される造影剤またはその前駆体を含む1つまたは複数のシリンジを備えていてもよい。造影剤と一緒に用いられ得る容器(例えば、造影剤を被験者に送達および/または投与するため)は、シリンジ、ボトル、バイアル、チューブ等であり得る。本発明のキットに含まれ得る例示的なシリンジは、3または5mL NORM-JECT(Henke Sass Wolf,Dudley,MA)などの吸着プランジャーチップを備えないシリンジ、または、吸着プランジャーチップを備えない他の同等のシリンジである。造影剤またはその前駆体はキットで提供されていてもよく、任意選択により、使用前の追加の調製が、造影剤を使用可能な濃度に希釈するステップを含んでいてもよい。本発明のキット中の説明書は、造影剤の調製方法、造影剤の希釈方法、診断造影のために被験者に対して造影剤を投与する方法、または、他の使用説明書に関し得る。
いくつかの場合において、キットはまた、被験者(例えばヒト)に投与される造影剤組成物を調製するための希釈剤を含む1つまたは複数のバイアルを備えていることが可能である。希釈剤バイアルは、造影剤を希釈するための生理学的生理食塩水、水、緩衝溶液等などの希釈剤を含有していてもよい。例えば、造影剤は、直ぐに注入可能な配合物中でキットに包装されていてもよく、または、注入もしくは点滴用の最終組成物/配合物を調製するいくらかの再形成もしくは希釈が必要とされてもよい。
本発明のキット中の説明書はまた、造影剤を被験者に投与するための説明書を含み得、また、投与、タイミング、負荷誘導等に係る情報が含んでいてもよい。例えば、キットは、本明細書に記載の造影剤またはその前駆体を、薬剤の意図される用途および適切な投与が記載された説明書と共に含んでいてもよい。本明細書において用いられるところ、「説明書」は、「説明書」は、説明書および/または宣伝用資料の一部を画定していることが可能であり、典型的には、本発明のパッケージングの、もしくは、これに関連する書面による説明書を含んでいる。説明書はまた、ユーザが説明書はキットに関連していると明確に認識するであろう任意の方法で提供される任意の音声または電子説明書を含んでいることが可能であり、例えば、視聴覚式(例えば、ビデオテープ、DVD等、インターネットおよび/またはウェブ上での意思疎通等である。書面による説明書は、医薬製品もしくはバイオ製品の生産、使用または販売を取り締まる行政機関によって規定された形態であってもよく、この説明書はまた、生産、使用、または、ヒト投与用販売機関による認可を反映していることが可能である。いくつかの場合において、説明書としては、特定の量の希釈剤と、特定の量の造影剤もしくはその前駆体の濃縮溶液または造影剤の固体調製物もしくはその前駆体とを混合し、これにより、例えば、得られる溶液が被験者への投与に好適な濃度(例えば、本明細書に記載の濃度)であるよう、注入または点滴用の最終配合物を調製するための説明書を挙げることが可能である。キットは、本発明の化合物の完全な処置レジメン(例えば、安静投与量および負荷投与量)を含んでいてもよい。
キットは、本明細書に記載の構成成分のいずれかの1種または複数種を1つまたは複数の容器に含有していてもよい。例として、一実施形態においては、キットは、キットの1種または複数種の構成成分を混合するため、ならびに/または、サンプルを単離および混合するため、ならびに、被験者に適用するための説明書を含んでいてもよい。キットは、本明細書に記載の薬剤を収容する容器を含んでいてもよい。薬剤は、液体、ゲルまたは固体(粉末)の形態であり得る。薬剤は、無菌状態で調製され、シリンジ中に梱包され、冷蔵輸送され得る。あるいは、保管のためにバイアルまたは他の容器中に収容されてもよい。第2の容器が無菌的に調製された他の薬剤を有していてもよい。あるいは、キットは、シリンジ、バイアル、チューブまたは他の容器中で予め混合され、輸送される活性薬剤を含んでいてもよい。キットは、シリンジ、局部適用デバイス、または、iv針チューブおよびバッグなどの、薬剤を患者に投与するために必要とされるコンポーネントの1つもしくは複数またはすべてを有していても良い。
容器がボトル、バイアル(例えば、セプタムを備える)、アンプル、点滴バッグ等であるかに関わらず、本発明のキットのコンポーネントを含む容器は、調製物がオートクレーブにかけられるか他の方法で滅菌されたら変色する従来のマーキングなどの追加の証印を備えていることが可能であることもまた理解されるであろう。本発明のキットは、シリンジ、ラベル、バイアル、チューブ、カテーテル、針、ポート等などの他のコンポーネントをさらに備えていてもよい。本発明のいくつかの態様において、キットは、投与に十分な造影剤を含有する1つまたは複数のシリンジを備えていてもよい。
造影剤またはその前駆体およびキットの調製に有用である緩衝剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、スルホサリチレートおよび酢酸塩緩衝剤が挙げられる。より完全なリストを、United States Pharmacopoeiaに見いだすことが可能である。造影剤およびキットの調製において有用である凍結乾燥助剤としては、例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、FICOLL(登録商標)ポリマーおよびポリビニルピロリジン(PVP)が挙げられる。造影剤およびキットの調製において有用である安定化助剤としては、例えば、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられる。造影剤およびキットの調製において有用である可溶化助剤としては、例えば、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー(「プルロニック」)およびレシチンが挙げられる。特定の実施形態において、可溶化助剤は、ポリエチレングリコール、シクロデキストリンおよびプルロニックである。造影剤およびキットの調製において有用である静菌剤としては、例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、および、メチル、プロピルまたはブチルパラベンが挙げられる。
医薬組成物
本明細書に記載の化合物(例えば、造影剤)が得られると、1種以上の医薬的に許容可能な賦形物と組み合わされてヒトを含む被験者への投与に好適である医薬組成物を形成し得る。当業者によって評価されるであろうとおり、賦形物は、例えば、以下に記載されている投与経路、送達される造影剤、薬剤の送達の時間経過、および/または、被験者の健康/容体に応じて選択され得る。医薬組成物は固体または液体であり得る。
本発明の医薬組成物および本発明に従って用いられる医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリアを含んでいてもよい。本明細書において用いられるところ、「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は、任意のタイプの、無毒で、不活性の固体、半固体または液体充填材、希釈剤、封入材料または配合助剤を意味する。薬学的に許容可能なキャリアとされることが可能である材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖質;コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;トラガントゴム粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形物;落花生油、綿実油などの油;ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;コーン油および大豆油;プロピレングリコールなどのグリコール;エチルオレアートおよびエチルラウレートなどのエステル;寒天;Tween80などの洗剤;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝材;アルギン酸;パイロジェン除去水;等張生理食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール;ならびに、リン酸緩衝剤溶液であり、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性の潤滑剤、および、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在していることが可能である。
薬学的に許容可能な賦形物としては、所望される特定の剤形に好適であるよう、溶剤、希釈剤もしくは他の液体ビヒクル、分散体もしくは懸濁液助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体バインダ、潤滑剤等のいずれかおよびすべてが挙げられる。医薬組成剤の配合および/または生産における一般的な考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)、および、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition(Lippincott Williams & Wilkins,2005)に見出すことが可能である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野において公知であるいずれかの方法により調製されることが可能である。普通、このような調製法は、本発明の化合物(「有効成分」)をキャリアおよび/または1種以上の他の補助的な処方成分と関連させるステップ、次いで、必要であれば、および/または、所望であれば、生成物を所望の単回または多回投与量単位に成形および/または梱包するステップを含む。
医薬組成物は、単回単位投与量および/または多回単位投与量として、調製され、梱包され、および/または、バルクで販売されることが可能である。本明細書において用いられるところ、「単位投与量」とは、所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。有効成分の量は、一般に、被験者に投与される有効成分の投与量と等しいか、および/または、例えば、このような投与量の半分または三分の一などのこのような投与量の簡便な画分である。
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容可能な賦形剤、および/または、いずれかの追加の処方成分の相対量は、アイデンティティ、サイズ、および/または、処置される被験者の状態に応じ、さらに、組成物が投与される経路に応じて様々となる。一例として、組成物は、0.1%~100%(w/w)の有効成分を含み得る。
提供される医薬組成物の生産において用いられる薬学的に許容可能な賦形物としては、不活性希釈剤、分散および/または造粒薬剤、表面活性剤および/もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝材、潤滑剤ならびに/または油が挙げられる。カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形物、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、ならびに、賦香剤もまた組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、無水デンプン、コーンスターチ、粉糖、および、これらの組み合わせが挙げられる。
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート化剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤および他の防腐剤が挙げられる。
例示的な酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート化剤としては、エチレンジアミン4酢酸(EDTA)、および、その塩および水和物(例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等)、クエン酸、および、その塩および水和物(例えば、クエン酸一水和物)、フマル酸、および、その塩および水和物、リンゴ酸、および、その塩および水和物、リン酸、および、その塩および水和物、ならびに、酒石酸、および、その塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌性防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール防腐剤としてはエタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が挙げられる。
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテルオキシムメシレート、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall115、Germaben II、Neolone、KathonおよびEuxylが挙げられる。特定の実施形態において、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態において、防腐剤はキレート化剤である。
例示的な緩衝材としては、クエン酸緩衝剤溶液、酢酸塩緩衝剤溶液、リン酸緩衝剤溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェン除去水、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール等、および、これらの組み合わせが挙げられる。
経口および非経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に追加して、液体剤形は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチル炭酸塩、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸塩、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーヴ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、ならびに、これらの混合物などの、例えば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤および乳化剤などの技術分野において通例用いられる不活性希釈剤を含んでいてもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、ならびに、賦香剤などの補助剤を含んでいることが可能である。非経口的な投与の特定の実施形態において、本発明の共役物は、Cremophor、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびこれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合される。
例えば、無菌の注入可能な水性または油性懸濁液といった注入可能な調製物は、公知の技術分野に準拠して、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて配合されることが可能である。注入可能な無菌調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液といった、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の無菌の注入可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであることが可能である。許容可能なビヒクルおよび溶剤の内、水、リンゲル溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液が採用されることが可能である。加えて、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁媒として従来から採用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の混合不揮発性油を採用することが可能である。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能物の調製において用いられる。
注入可能な配合物は、例えば、細菌を保持するフィルタを通したろ過により、または、使用前に、滅菌水もしくは他の無菌の注入可能な媒体中に溶解もしくは分散可能である無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌されることが可能である。
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に用いられる好適なデバイスは、米国特許第4,886,499号明細書;同5,190,521号明細書;同5,328,483号明細書;同5,527,288号明細書;同4,270,537号明細書;同5,015,235号明細書;同5,141,496号明細書;ならびに、同5,417,662号明細書に記載されているものなどの短針デバイスを含む。皮内組成物は、国際公開第99/34850号パンフレットに記載のものなどの皮膚への針の実効穿通長を限定するデバイス、および、機能的に同等のものにより投与されることが可能である。角質層を貫通して真皮に達する噴流を生じさせる液体ジェットインジェクタおよび/または針を介して液体ワクチンを真皮に送達するジェット式注入デバイスが好適である。ジェット注入デバイスは、例えば、米国特許第5,480,381号明細書;同5,599,302号明細書;同5,334,144号明細書;同5,993,412号明細書;同5,649,912号明細書;同5,569,189号明細書;同5,704,911号明細書;同5,383,851号明細書;同5,893,397号明細書;同5,466,220号明細書;同5,339,163号明細書;同5,312,335号明細書;同5,503,627号明細書;同5,064,413号明細書;同5,520,639号明細書;同4,596,556号明細書;同4,790,824号明細書;同4,941,880号明細書;同4,940,460号明細書;ならびに、国際公開第97/37705号パンフレットおよび国際公開第97/13537号パンフレットに記載されている。圧縮ガスを用いて皮膚の外層から真皮まで粉末形態のワクチンを加速させる衝撃式(Ballistic)粉末/粒子送達デバイスが好適である。あるいは、または、さらに、従来のシリンジを皮内投与の古典的なマントー法において用いることが可能である。
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物向けになされているが、このような組成物は、一般に、すべての種類の動物への投与に好適であることを当業者は理解するであろう。組成物を種々の動物への投与のために好適とするためのヒトへの投与に好適な医薬組成物の修飾は十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、このような修飾を通常の実験を伴って設計および/または実施することが可能である。
本発明の医薬組成物は、非経口的(例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注入により)にヒトおよび/または他の動物に投与されることが可能である。投与モードは、技術分野において周知であるとおり、意図される使用に応じて様々であろう。
さらなる実施形態
本明細書においては、特定の実施形態がさらに想定される。
実施形態1.実施形態1においては、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000093
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在しており;ならびに
ただし、Wがアリールである場合、a)Rはハロ、アルキルもしくはハロアルキルではなく、または、b)少なくとも1つのRは、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(R、および-N(R)C(=O)Rからなる群から選択される。
実施形態2.実施形態1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000094
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチルまたはヘテロシクリルであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態3.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wはヘテロアリールである。
実施形態4.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wはナフチルである。
実施形態5.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wはヘテロシクリルである。
実施形態6.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wは:
Figure 0006991273000095
であり、式中、各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに
式中、各
Figure 0006991273000096
は、独立して、単結合または二重結合であり、
ただし、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。
実施形態7.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wは:
Figure 0006991273000097
であり、式中、各Xは、独立して、C、C(R)またはNであり、ただし、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。
実施形態8.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wは:
Figure 0006991273000098
である。
実施形態9.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wは:
Figure 0006991273000099
であり、R6’はハロまたは水素であり;ならびに、任意選択により、式中、R6’は、フルオロ、クロロ、ブロモまたは水素である。
実施形態10.実施形態9の化合物であって、式中、Rは-O(CHであり;式中、jは、1、2、3、4、5または6であり;ならびに、任意選択により、I18Fである。
実施形態11.実施形態9の化合物であって、式中、Rは-(CHO(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;ならびに、任意選択により、I18Fである。
実施形態12.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wは:
Figure 0006991273000100
である。
実施形態13.実施形態1または2の化合物であって、式中、Wは:
Figure 0006991273000101
であり、
各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに

Figure 0006991273000102
は、独立して、単結合または二重結合であり、
ただし、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。
実施形態14.実施形態1または2の化合物であって、式中、化合物は、:
Figure 0006991273000103
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
実施形態15.実施形態1または2の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000104
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Qは、構造:
Figure 0006991273000105
を有し、
各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され、ただし、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではなく、任意選択により、1つのXおよび/または1つのYは存在しておらず;

Figure 0006991273000106
は、独立して、単結合または二重結合であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態16.実施形態15の化合物であって、式中、式中、各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択されるが、ただし、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではない。
実施形態17.実施形態15の化合物であって、式中、1つのYは存在しておらず、または、1つのXは存在していない。
実施形態18.実施形態15の化合物であって、式中、Qは:
Figure 0006991273000107
Figure 0006991273000108
である。
実施形態19.実施形態1~13および15~18のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR、R、R、R、RまたはR存在している。
実施形態20.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態21.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態22.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは-C(CHCHOHである。
実施形態23.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはt-ブチルである。
実施形態24.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアリールである。
実施形態25.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるフェニルである。
実施形態26.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは無置換のフェニルである。
実施形態27.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロアルキルである。
実施形態28.実施形態1~13および15~19のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロヘキシルである。
実施形態29.実施形態1~13および15~28のいずれか1つの化合物であって、式中、RはHである。
実施形態30.実施形態1~13および15~29のいずれか1つの化合物であって、式中、Jは結合である。
実施形態31.実施形態1~13および15~29のいずれか1つの化合物であって、式中、JはOである。
実施形態32.実施形態1~13および15~29のいずれか1つの化合物であって、式中、JはSである。
実施形態33.実施形態1~13および15~32のいずれか1つの化合物であって、式中、nは0である。
実施形態34.実施形態1~13および15~32のいずれか1つの化合物であって、式中、nは1である。
実施形態35.実施形態1~13および15~32のいずれか1つの化合物であって、式中、nは2である。
実施形態36.実施形態1~13および15~32のいずれか1つの化合物であって、式中、nは3である。
実施形態37.実施形態1~13および15~36のいずれか1つの化合物であって、式中、RおよびRの各々はHである。
実施形態38.実施形態1~13および15~36のいずれか1つの化合物であって、式中、RおよびRの少なくとも1つはHであり、および、任意選択により、式中、RおよびRの各々はHである。
実施形態39.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはハロである。
実施形態40.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、RはClである。
実施形態41.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、RはBrである。
実施形態42.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、RはHである。
実施形態43.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態44.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは無置換アルキルである。
実施形態45.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態46.実施形態1~13および15~38のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはメチルである。
実施形態47.実施形態1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000109
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、無置換アルキルもしくは任意選択によりハロゲン以外の成分で置換されたアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態48.実施形態47の化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態49.実施形態47の化合物であって、式中、Rは無置換アルキルである。
実施形態50.実施形態47の化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態51.実施形態47の化合物であって、式中、Rはメチルである。
実施形態52.実施形態47~51のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR、R、R、R、RまたはRに存在している。
実施形態53.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態54.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態55.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは-C(CHCHOHである。
実施形態56.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはt-ブチルである。
実施形態57.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアリールである。
実施形態58.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるフェニルである。
実施形態59.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは無置換のフェニルである。
実施形態60.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロアルキルである。
実施形態61.実施形態47~52のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロヘキシルである。
実施形態62.実施形態47~61のいずれか1つの化合物であって、式中、RはHである。
実施形態63.実施形態47~62のいずれか1つの化合物であって、式中、Jは結合である。
実施形態64.実施形態47~62のいずれか1つの化合物であって、式中、JはOである。
実施形態65.実施形態47~62のいずれか1つの化合物であって、式中、JはSである。
実施形態66.実施形態47~65のいずれか1つの化合物であって、式中、nは0である。
実施形態67.実施形態47~65のいずれか1つの化合物であって、式中、nは1である。
実施形態68.実施形態47~65のいずれか1つの化合物であって、式中、nは2である。
実施形態69.実施形態47~68のいずれか1つの化合物式中、RおよびRの各々はHである。
実施形態70.実施形態47~68のいずれか1つの化合物であって、式中、RおよびRの少なくとも1つはHであり、および、任意選択により、式中、RおよびRの各々はHである。
実施形態71.実施形態47の化合物であって、式中、化合物は以下の式:
Figure 0006991273000110
のものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
実施形態72.実施形態72においては、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000111
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
各R、RおよびR11は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
qおよびrは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態73.実施形態73においては、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000112
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、-NO、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R、N(R)C(=O)および-CHOからなる群から選択され;
各RおよびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態74.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zはアリールである。
実施形態75.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zはフェニルである。
実施形態76.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zはナフチルである。
実施形態77.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zはヘテロアリールである。
実施形態78.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zはヘテロシクリルである。
実施形態79.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000113
であり、
式中、各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに
式中、各
Figure 0006991273000114
は、独立して、単結合または二重結合である。
実施形態80.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000115
であり、
式中、各Xは、独立して、C、C(R)またはNである。
実施形態81.実施形態79または80の化合物であって、式中、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。
実施形態82.実施形態72、73または80の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000116
である。
実施形態83.実施形態72、73または80の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000117
であり、
式中、R6’はハロまたは水素である。
実施形態84.実施形態83の化合物であって、式中、R6’は、フルオロ、クロロ、ブロモまたは水素である。
実施形態85.実施形態83の化合物であって、式中、Rは-O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。
実施形態86.実施形態83の化合物であって、式中、Rは-(CHO(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態87.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000118
である。
実施形態88.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000119
であり、
各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;ならびに

Figure 0006991273000120
は、独立して、単結合または二重結合である。
実施形態89.実施形態88の化合物であって、式中、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。
実施形態90.実施形態72または73の化合物であって、式中、Zは構造:
Figure 0006991273000121
を有し、
各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され;

Figure 0006991273000122
は、独立して、単結合または二重結合である。
実施形態91.実施形態90の化合物であって、式中、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではない。
実施形態92.実施形態90または91の化合物であって、式中、少なくとも1つのXはCまたはC(R)ではない。
実施形態93.実施形態72、73または90の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000123
である。
実施形態94.実施形態72、73または90の化合物であって、式中、Zは:
Figure 0006991273000124
である。
実施形態95.実施形態73または72~94のいずれか1つの化合物であって、式中、Jは結合である。
実施形態96.実施形態73または72~94のいずれか1つの化合物であって、式中、JはOである。
実施形態97.実施形態73または72~94のいずれか1つの化合物であって、式中、JはSである。
実施形態98.実施形態72~97のいずれか1つの化合物であって、式中、qは0である。
実施形態99.実施形態72~97のいずれか1つの化合物であって、式中、qは1である。
実施形態100.実施形態72~97のいずれか1つの化合物であって、式中、qは2である。
実施形態101.実施形態72~100のいずれか1つの化合物であって、式中、rは0である。
実施形態102.実施形態72~100のいずれか1つの化合物であって、式中、rは1である。
実施形態103.実施形態72~100のいずれか1つの化合物であって、式中、rは2である。
実施形態104.実施形態72~97のいずれか1つの化合物であって、式中、qおよびrは各々0である。
実施形態105.実施形態72~97のいずれか1つの化合物であって、式中、qおよびrは各々1である。
実施形態106.実施形態73または74~83のいずれか1つの化合物であって、式中、nは0である。
実施形態107.実施形態73または74~83のいずれか1つの化合物であって、式中、nは1である。
実施形態108.実施形態73または74~83のいずれか1つの化合物であって、式中、nは2である。
実施形態109.実施形態72~91または107~108のいずれか1つの化合物であって、式中、RおよびRの各々はHである。
実施形態110.実施形態72~109のいずれか1つの化合物式中、各R11はHである。
実施形態111.実施形態73または72~110のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR、R、R、R、R、RまたはR11に存在している。
実施形態112.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態113.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態114.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは-C(CHCHOHである。
実施形態115.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはt-ブチルである。
実施形態116.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアリールである。
実施形態117.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるフェニルである。
実施形態118.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは無置換のフェニルである。
実施形態119.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロアルキルである。
実施形態120.実施形態73または72~111のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロヘキシルである。
実施形態121.実施形態73または72~120のいずれか1つの化合物であって、式中、RはHである。
実施形態122.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはハロである。
実施形態123.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、RはClである。
実施形態124.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、RはBrである。
実施形態125.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、RはHである。
実施形態126.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態127.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは無置換アルキルである。
実施形態128.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態129.実施形態73または72~121のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはメチルである。
実施形態130.実施形態72の化合物であって、式中、化合物は:
Figure 0006991273000125
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
実施形態131.実施形態73の化合物であって、式中、化合物は、式:
Figure 0006991273000126
のものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
実施形態132.実施形態1の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000127
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、造影成分からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-ORおよび造影成分からなる群から独立して選択され;
pは、0、1、2、3または4であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
12は、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(Rおよび-N(R)C(=O)Rからなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態133.実施形態132の化合物であって、式中、R12は、-NO、-C(=O)(CH、-C(=O)O(CH、-C≡C(CHまたは-Si(アルキル)であり;式中、Iは造影成分であり、および、uは、1、2、3、4、5または6である。
実施形態134.実施形態132~133のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR、R、R、R、R、RまたはR12に存在している。
実施形態135.実施形態132~133のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR、R、R、R、RまたはR12に存在している。
実施形態136.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態137.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態138.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは-C(CHCHOHである。
実施形態139.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはt-ブチルである。
実施形態140.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアリールである。
実施形態141.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるフェニルである。
実施形態142.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは無置換のフェニルである。
実施形態143.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロアルキルである。
実施形態144.実施形態132~134のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるシクロヘキシルである。
実施形態145.実施形態132~144のいずれか1つの化合物であって、式中、RはHである。
実施形態146.実施形態132~145のいずれか1つの化合物であって、式中、Jは結合である。
実施形態147.実施形態132~145のいずれか1つの化合物であって、式中、JはOである。
実施形態148.実施形態132~145のいずれか1つの化合物であって、式中、JはSである。
実施形態149.実施形態132~148のいずれか1つの化合物であって、式中、nは0である。
実施形態150.実施形態132~148のいずれか1つの化合物であって、式中、nは1である。
実施形態151.実施形態132~148のいずれか1つの化合物であって、式中、nは2である。
実施形態152.実施形態132~151のいずれか1つの化合物式中、RおよびRの各々はHである。
実施形態153.実施形態132~151のいずれか1つの化合物であって、式中、RおよびRの少なくとも1つはHであり、および、任意選択により、式中、RおよびRの各々はHである。
実施形態154.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはハロである。
実施形態155.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、RはClである。
実施形態156.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、RはBrである。
実施形態157.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、RはHである。
実施形態158.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態159.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは無置換アルキルである。
実施形態160.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、Rは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態161.実施形態132~153のいずれか1つの化合物であって、式中、Rはメチルである。
実施形態162.実施形態132の化合物であって、式中、化合物は:
Figure 0006991273000128
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
実施形態163.実施形態1~13、15~70、72~124および132~161、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がRに存在している。
実施形態164.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは少なくとも1種の造影成分で置換されている。
実施形態165.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~164、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分は、11C、13N、18F、76Br、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される。
実施形態166.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~165、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分は18Fである。
実施形態167.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~165、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分は、構造-B(R9’(I)を有する基と関連しており、式中、Iは造影成分であり、任意選択により、18Fである。
実施形態168.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~165、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分は、構造-Si(R(I)を有する基と関連しており、式中、Iは造影成分であり、任意選択により、18Fである。
実施形態169.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~168、のいずれか1つの化合物であって、式中、1つ以外すべてのRはHである。
実施形態170.実施形態169の化合物であって、式中、1つのRは少なくとも1種の造影成分で置換されている。
実施形態171.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは、各々が造影成分で置換されている、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキルである。
実施形態172.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。
実施形態173.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-(CHO(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態174.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-C≡C-(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。
実施形態175.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態176.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-O[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態177.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは造影成分で置換される任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態178.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-C(=O)O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。
実施形態179.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-C(=O)(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。
実施形態180.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-(CHNH(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態181.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRはSi(Rであり、式中、各Rは任意選択により置換されるアルキルであり、また、式中、Iは造影成分である。
実施形態182.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分は、構造-B(R9’(I)を有する基と関連しており、式中、Iは造影成分であり、任意選択により、18Fである。
実施形態183.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは、-C≡C-CHCHCH、-C≡C-CHCH、-C≡C-CH、-CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-(CH、-OCH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-O(CH、-CHO(CH、-CH(CH)O(CH、-CHO(CH、-CDO(CH、-(CHO(CH、-CHBrC(CH、-CHClC(CH、-CHFC(CH、-C(=O)OCH、-C(=O)O(CH、-C(=O)O(CH、-CHNH(CH、-CHNHCH、-CHO(CHO(CH、-CHO(CHO(CH、-O(CHO(CH、-C(=O)(CHおよび-C(=O)(CHからなる群から選択され;任意選択により、式中、I18Fである。
実施形態184.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは造影成分であり、任意選択により、造影成分は18Fである。
実施形態185.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは少なくとも1つのHで任意選択により置換されている。
実施形態186.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-Si(Rである。
実施形態187.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~166、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-B(R9’である。
実施形態188.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~187、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRは-NOである。
実施形態189.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~187、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRはハロである。
実施形態190.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~187、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRはClである。
実施形態191.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~187、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRはBrである。
実施形態192.実施形態1~13、15~70、72~124、132~161および163~187、のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのRはFである。
実施形態193.実施形態193においては、以下の式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000129
式中:
20は、水素、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、造影成分からなる群から選択され;
24、R25、R26およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、造影成分からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態194.実施形態194においては、以下の式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000130
式中:
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、造影成分からなる群から選択され;
24、R25、R26およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、造影成分からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく; 各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、造影成分からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
29は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、任意選択により置換されたアルコキシ、任意選択により置換されたアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、造影成分からなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、ただし、少なくとも1つのKはアルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1種の造影成分が化合物中に存在している。
実施形態195.実施形態193の化合物であって、式中、R29は任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態196.実施形態193の化合物であって、式中、R29は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチルまたはt-ブチルである。
実施形態197.実施形態193の化合物であって、式中、R29はメチルである。
実施形態198.実施形態194の化合物であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000131
実施形態199.実施形態193の化合物であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000132
実施形態200.実施形態193~199のいずれか1つの化合物であって、式中、R24、R25、R26およびR27の各々はHである。
実施形態201.実施形態193~200のいずれか1つの化合物であって、式中、GはOである。
実施形態202.実施形態193~200のいずれか1つの化合物であって、式中、GはSである。
実施形態203.実施形態193~200のいずれか1つの化合物であって、式中、GはNR28である。
実施形態204.実施形態193~200のいずれか1つの化合物であって、式中、GはNHである。
実施形態205.実施形態193~204のいずれか1つの化合物であって、式中、aは0である。
実施形態206.実施形態193~204のいずれか1つの化合物であって、式中、aは1である。
実施形態207.実施形態193~204のいずれか1つの化合物であって、式中、aは2である。
実施形態208.実施形態193~204のいずれか1つの化合物であって、式中、aは3である。
実施形態209.実施形態193~204のいずれか1つの化合物であって、式中、aは4である。
実施形態210.実施形態193~197または200~209のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1つのKはアルキニレンである。
実施形態211.実施形態193~197または200~209のいずれか1つの化合物であって、式中、
Figure 0006991273000133
は、構造:
Figure 0006991273000134
を有し、式中、各eは、独立して、1、2、3または4である。
実施形態212.実施形態193~211のいずれか1つの化合物であって、式中、各R21はHである。
実施形態213.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、R22は-O(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、jは、1、2、3、4、5または6である。
実施形態214.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、R22は-(CHO(CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態215.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、R22は-[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態216.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、R22は-O[(CHO](CHであり;式中、Iは造影成分であり、および、各jは、独立して、1、2、3、4、5または6である。
実施形態217.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、R22は造影成分で置換される任意選択により置換されるアルキルである。
実施形態218.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR21、R22、R23、R24、R25、R26またはR27に存在している。
実施形態219.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR21、R22、R23、R24、R25、R26、R27またはR29に存在している。
実施形態220.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR21、R22またはR23に存在している。
実施形態221.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分がR22に存在している。
実施形態222.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、R22は少なくとも1種の造影成分を含む。
実施形態223.実施形態193~212のいずれか1つの化合物であって、式中、R22は造影成分である。
実施形態224.実施形態193~223のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分は、11C、13N、18F、76Br、89Zr、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Gaおよび68Gaからなる群から選択される。
実施形態225.実施形態193~224のいずれか1つの化合物であって、式中、少なくとも1種の造影成分は18Fである。
実施形態226.実施形態194の化合物であって、式中、化合物は:
Figure 0006991273000135
からなる群から選択されるものであるか、または、その薬学的に許容可能な塩であり、式中、Fは任意選択により18Fである。
実施形態227.実施形態227においては、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000136
式中、Iは造影成分である。
実施形態228.実施形態227の化合物であって、式中、化合物は、以下からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0006991273000137
式中、各Fは任意選択により18Fである。
実施形態229.実施形態229においては、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
Figure 0006991273000138
式中、Iは造影成分である。
実施形態230.実施形態229の化合物であって、式中、化合物は、以下からなる群から選択されるかまたはその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0006991273000139
式中、各Fは任意選択により18Fである。
実施形態231.実施形態231においては、既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩、および、任意選択により、薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学組成物が提供されている。
実施形態232.実施形態232においては、既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩を含む無菌水溶液が提供されている。
実施形態233.造影剤としての既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩の使用。
実施形態234.心筋灌流造影における既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩の使用。
実施形態235.心筋灌流を検出し、造影し、または、監視するための医薬品の製造における既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩の使用。
実施形態236.実施形態236においては:
被験者に、既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩、または、実施形態231の組成物、または、実施形態232の無菌水溶液を投与するステップ;ならびに
被験者の一部の少なくとも1つの画像を撮像するステップ
を含む被験者の一部を造影する方法が提供されている。
実施形態237.実施形態237においては:
被験者に、既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩、またはその塩、または、実施形態231の薬学組成物、または、実施形態232の無菌水溶液を投与するステップ;
化合物により放射される放射線を検出するステップ;ならびに
これから画像を形成するステップ
を含む被験者の一部を造影する方法が提供されている。
実施形態238.実施形態237の方法であって、画像化される被験者の一部は心臓の一部である。
実施形態239.実施形態239においては、既述の実施形態のいずれかの化合物の前駆体またはその塩;および、任意選択により、他の構成成分を含む1つまたは複数のバイアルを備える診断キットが提供されている。
実施形態240.実施形態239の診断キットであって、診断キットは、被験者における心筋灌流を造影、検出および/または監視する診断薬を調製するためのものである。
実施形態241.実施形態239または240の診断キットであって、前記他の構成成分は、補助リガンド、還元剤、転移リガンド、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌剤からなる群から選択される。
実施形態242.実施形態242においては:
患者に、既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩、または、実施形態231の薬学組成物、または、実施形態232の無菌水溶液を投与するステップ;ならびに
診断造影を用いて患者をスキャンするステップ
を含む心筋灌流を造影する方法が提供されている。
実施形態243.実施形態243においては:
患者に、既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩、または、実施形態231の薬学組成物、または、実施形態232の無菌水溶液を投与するステップ;ならびに
診断造影を用いて患者をスキャンするステップ
を含む心筋灌流を検出する方法が提供されている。
実施形態244.実施形態244においては:
患者に、既述の実施形態のいずれかの化合物またはその塩、または、実施形態231の薬学組成物、または、実施形態232の無菌水溶液を投与するステップ;ならびに
診断造影を用いて患者をスキャンするステップ
を含む心筋灌流を監視する方法が提供されている。
実施形態245.実施形態245においては、以下の構造を有する化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000140
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチル、ヘテロシクリルまたはアリールであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在しており;ならびに
ただし、Wがアリールである場合、a)Rはハロ、アルキルもしくはハロアルキルではなく、または、b)少なくとも1つのRは、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(R、および-N(R)C(=O)Rからなる群から選択される。
実施形態246.実施形態245の化合物またはその塩であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000141
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Wは、ヘテロアリール、ナフチルまたはヘテロシクリルであり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態247.実施形態245の化合物またはその塩であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000142
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
Qは、構造:
Figure 0006991273000143
を有し
各Yおよび各Xは、C、C(R)、C(R、N、NR、OおよびSからなる群から独立して選択され、ただし、少なくとも1つのYはCまたはC(R)ではなく;

Figure 0006991273000144
は、独立して、単結合または二重結合であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態248.実施形態245の化合物またはその塩であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000145
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、無置換アルキルもしくは任意選択によりハロゲン以外の成分で置換されたアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態249.実施形態249においては、以下の構造を有する化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000146
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
各R、R、およびR11は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
qおよびrは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態250.実施形態250においては、以下の構造を有する化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000147
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、-NO、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R、N(R)C(=O)および-CHOからなる群から選択され;
各RおよびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つもしくはRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、1、2または3であり;
Zは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび結合からなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
mは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;ならびに
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態251.実施形態245の化合物またはその塩であって、この化合物は以下の構造を有する。
Figure 0006991273000148
式中:
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Jは、N(R)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R)、N(R)C(=O)、CHOおよび結合からなる群から選択され;
およびRは、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、脱離基からなる群から各々独立して選択されるか、または、任意選択により、RおよびRのいずれか2つが一緒になって環を形成しており;
nは、0、1、2または3であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-N(R、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、-Si(R、-B(R9’、-OR、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
pは、0、1、2、3または4であり;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
12は、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるアルケニル、-CNで置換されたアルキル、-C(=O)ORで置換されたアルキル、-C(=O)Rで置換されたアルキル、-N(Rで置換されたアルキル、-CN、-NO、-N(R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)N(Rおよび-N(R)C(=O)Rからなる群から選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;ならびに
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態252.実施形態252においては、以下の式を有する化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000149
式中:
20は、水素、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-CN、および、-NOからなる群から選択され;
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、脱離基からなる群から選択され;
24、R25、R26、およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、脱離基からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態253.実施形態253においては、以下の式を有する化合物またはその塩が提供されている。
Figure 0006991273000150
式中:
各R21およびR23は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、R21のいずれか2つもしくはR23のいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
22は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、-OR28、-Si(R、-B(R9’、および、脱離基からなる群から選択され;
24、R25、R26、およびR27は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアリールオキシ、任意選択により置換されるヘテロアリールオキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-NO、-OH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-C(=O)N(R、-N(R)C(=O)R、-CN、および、脱離基からなる群から各々独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアルケニル、任意選択により置換されるアルキニル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシ、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択されるか、または、任意選択により、Rのいずれか2つが一緒になって環を形成していてもよく;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアルコキシアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各Rは、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、ハロアルキル、ハロゲン、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
各R9’は、ハロ、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリール、および、脱離基からなる群から独立して選択され;
28は、水素、任意選択により置換されるアルキル、および、任意選択により置換されるヘテロアルキルからなる群から選択され;
29は、水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるヘテロアルキル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、-C、-NO、および、脱離基からなる群から選択され;
Gは、O、SまたはNR28であり;
aは、0、1、2、3または4であり;
各Kは、独立して、各々が任意選択により置換されている、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、ただし、少なくとも1つのKはアルケニレンまたはアルキニレンであり;
各bは、独立して、0、1、2、3または4であり;ならびに
cは1または2であり、
ただし、少なくとも1個の脱離基が化合物中に存在している。
実施形態254.実施形態254においては、実施形態245~253のいずれか一つの化合物またはその塩;および、任意選択により、他の構成成分を含む1つまたは複数のバイアルを備える診断キットが提供されている。
実施形態255.実施形態254の診断キットであって、診断キットは、被験者における心筋灌流を造影、検出および/または監視する診断薬を調製するためのものである。
実施形態256.実施形態254または255の診断キットであって、前記他の構成成分は、補助リガンド、還元剤、転移リガンド、緩衝剤、凍結乾燥助剤、安定化助剤、可溶化助剤および静菌剤からなる群から選択される。
実施形態257.実施形態257においては、実施形態245~253のいずれか一つの化合物またはその塩と18F含有種とを反応させて18Fを含む造影剤を生成するステップを含む造影剤を形成する方法が提供されている。
実施形態258.実施形態258においては、図17に示されているとおり配置されたコンポーネントを備える造影剤の調製用カセットが提供されている。
実施形態259.実施形態258におけるカセットであって、造影剤は、式:
Figure 0006991273000151
を有する。
実施形態260.実施形態260においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]H2O回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)アセトニトリル用穿刺接続部;
4)空のシリンジ;
5)造影剤前駆体の溶液貯槽;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)安定化剤溶液を含むシリンジ;
12)水を含むシリンジ;
13)最終生成物バイアル;
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
実施形態261.実施形態261においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]H2O回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)造影剤前駆体の溶液貯槽;
4)空のシリンジ;
5)アセトニトリル用穿刺接続部;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)安定化剤溶液を含むシリンジ;
12)水を含むシリンジ;
13)最終生成物バイアル;
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
実施形態262.実施形態262においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]H2O回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)造影剤前駆体の溶液貯槽;
4)空のシリンジ;
5)アセトニトリル用穿刺接続部;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)最終生成物バイアル;
12)水を含むシリンジ;
13)安定化剤溶液を含むシリンジ
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
実施形態263.実施形態263においては、以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える造影剤の合成装置が提供されている:
1)ガス入口および[18O]H2O回収のためのルアー接続部(2);
2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
3)アセトニトリル用穿刺接続部;
4)空のシリンジ;
5)造影剤前駆体の溶液貯槽;
6)反応容器;
7)HPLCへの出口;
8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
9)HPLCからの入口;
10)エタノール貯槽;
11)最終生成物バイアル;
12)水を含むシリンジ;
13)安定化剤溶液を含むシリンジ;
14)空のシリンジ;ならびに
15)反応容器および排出部。
実施形態264.チューブをさらに備える実施形態260~263のいずれか1つの装置。
実施形態265.造影剤合成モジュールをさらに備える実施形態260~264のいずれか1つの装置であって、この装置は、装置に流体が流通可能に接続される。
実施形態266.実施形態260~265のいずれか1つの装置であって、この装置は、式:
Figure 0006991273000152
を有する造影剤を調製可能である。
実施形態267.実施形態260~266のいずれか1つの装置であって、安定化剤溶液は、アスコルビン酸またはその塩を含む溶液を含む。
実施形態268.実施形態267のいずれか1つの装置であって、アスコルビン酸またはその塩の溶液を含む位置8のシリンジは、アスコルビン酸の溶液をpH2で含む。
実施形態269.実施形態260~268のいずれか1つの装置であって、アスコルビン酸またはその塩の溶液を含む位置11のシリンジは、アスコルビン酸の溶液をpH5.8で含む。
定義
簡便性のために、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において採用されている一定の用語をここに列挙する。
以下に、特定の官能基および化学用語の定義をより詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.内表紙に従って識別し、特定の官能基は、本明細書に記載されているとおり通常通り定義されている。また、有機化学の一般原則、ならびに、特定の官能部分および反応性は、その内容全体が本明細書において参照により援用されている「Organic Chemistry,」Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999に記載されている。
本発明の一定の化合物は、特に幾何異性形態または立体異性形態で存在していてもよい。本発明は、本発明の範囲内に包含されるため、シス-およびトランス-異性体、R-およびs-エナンチオマー、ジアステレオマー、(d)-異性体、(l)-異性体、ラセミこれらの混合物ならびにこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物を想定している。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。すべてのこのような異性体、ならびに、これらの混合物は、本発明において包含されることが意図されている。
いずれかの多様な異性体比を含んでいる異性体混合物が、本発明により利用されてもよい。例えば、2種の異性体のみが組み合わされている場合、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、または100:0異性体比を含んでいる混合物のすべてが本発明により想定されている。当業者は、より複雑な異性体混合物について同様の比が想定されることを容易に認識するであろう。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成により調製され得るか、または、得られるジアステレオ異性混合物が分離され、補助剤基が開裂されて純粋な所望されるエナンチオマーがもたらされる、キラル補助剤が伴う誘導により調製され得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有している場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学的に活性な酸または塩基と共に形成され、技術分野において周知である分別結晶化またはクロマトグラフ手段によるこのように形成されたジアステレオマーの分割、および、その後の純粋なエナンチオマーの回収が続く。
本明細書において用いられるところ、「脂肪族」という用語は、1つ以上の官能基で任意により置換されている、飽和および不飽和、非芳香族、直鎖(すなわち、無分岐)、分岐、非環式および環式(すなわち、炭素環式)炭化水素の両方を含む。当業者によって認識されるであろうとおり、「脂肪族」は、本明細書において、特に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むことが意図されている。それ故、本明細書において用いられるところ、「アルキル」という用語は、直鎖、分岐および環式アルキル基を含む。同様の規定が「アルケニル」、「アルキニル」等などの他の総称にも適用される。しかも、本明細書において用いられるところ、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等という用語は、置換および非置換の基の両方を含む。特定の実施形態において、本明細書において用いられるところ、「脂肪族」は、1~20個の炭素原子を有する脂肪族基(環式、非環式、置換、非置換、分岐または無分岐)を示すために用いられる。脂肪族置換基としては、これらに限定されないが、安定な部分を形成する本明細書に記載のいずれかの置換基が挙げられる(各々がさらに置換されていてもいなくてもよい、例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等)。
本明細書において用いられるところ、「アルキル」という用語は、技術分野における通常の意味を有していると共に、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、シクロアルキル基で置換されているアルキルおよびアルキル基で置換されているシクロアルキルを含む飽和脂肪族基のラジカルを指す。いくつかの場合において、アルキル基は、低級アルキル基、すなわち、1~10個の炭素原子を有するアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシル)であり得る。いくつかの実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、30個以下、いくつかの場合においては20個以下の炭素原子をその主鎖に有していてもよい。いくつかの実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、12個以下、6個以下または4個以下の炭素原子をその主鎖中に有していてもよい(例えば、直鎖についてはC~C12、分岐鎖についてはC~C12)。同様に、シクロアルキルは、3~10個の炭素原子をその環構造中に、または、5、6あるいは7個の炭素を環構造中に有していてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロブチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン」基はポリメチレン基であって、すなわち、zが、例えば、1~20、1~10、1~6、1~4、1~3、1~2または2~3といった正の整数である-(CH-である。置換アルキレン鎖は、1つ以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。好適な置換基は、置換脂肪族基について本明細書に記載のものを含む。
一般に、「-エン」という接尾辞は二価の基の記載に用いられる。それ故、本明細書において定義されている用語のいずれかは、接尾辞「-エン」で修飾されてその部分の二価の型を表すことが可能である。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価複素環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」であり、二価ヘテロアルキル鎖は「ヘテロアルキレン」であり、二価ヘテロアルケニル鎖は「ヘテロアルケニレン」であり、二価ヘテロアルキニル鎖は「ヘテロアルキニレン」であり、および、その他である。
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、技術分野におけるその通常の意味が与えられており、上記の全長およびアルキルに対する置換の可能性が近似しているが、それぞれ、少なくとも1つの二重または三重結合を含んでいる不飽和脂肪族基を指す。
特定の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~20個の脂肪族炭素原子を含有している。一定の他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~10個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~8個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~6個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~4個の炭素原子を含有している。例示的な脂肪族基としては、それ故、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アリル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペチル、t-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、部分等が挙げられ、これらはまた、1つ以上の置換基を有していてもよい。アルケニル基としては、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル等が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル等が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」という用語は、特定的に、3~10個、好ましくは3~7個の炭素原子を有する基を指す。好適なシクロアルキルとしては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、これらは、他の脂肪族、複素脂肪族または複素環式部分の場合と同様に、任意により、特にこれらに限定されないが、脂肪族;複素脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アリールアルキル;ヘテロアリールアルキル;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;-F;-Cl;-Br;-I;-OH;-NO;-CN;-CF;-CHCF;-CHCl;-CHOH;-CHCHOH;-CHNH;-CHSOCH;-C(O)R;-CO(R);-CON(R;-OC(O)R;-OCO;-OCON(R;-N(R;-S(O);-NR(CO)Rを含む置換基で置換されていてもよく、ここで、Rの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、複素脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは置換または非置換、分岐または直鎖、環式または非環式であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換であり得る。一般に適用化能な置換基の追加の例は、本明細書に記載されている実施例に示されている特定の実施形態によって例示されている。
本明細書において用いられるところ、「ヘテロ脂肪族、」という用語は、本明細書において定義されているとおり脂肪族部分を指し、これは、1つ以上の官能基で任意により置換されており、例えば炭素原子の代わりに酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子の1つ以上を含有する、飽和および不飽和、非芳香族、直鎖(すなわち無分岐)、分岐、非環式、環式(すなわち複素環式)または多環式炭化水素の両方を含む。特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、1つ以上の水素原子と独立した置換により、1つ以上の置換基で置換されている。当業者によって認識されるであろうとおり、「ヘテロ脂肪族」は、本明細書において、特に限定されないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキニル部分を含むと意図されている。それ故、「ヘテロ脂肪族」という用語は、用語「ヘテロアルキル、」「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等を含む。しかも、本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等という用語は、置換および非置換の基の両方を含む。特定の実施形態において、本明細書において用いられるところ、「ヘテロ脂肪族」は、1~20個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基(環式、非環式、置換、非置換、分岐または無分岐)を示すために用いられる。ヘテロ脂肪族置換基としては、これらに限定されないが、安定な部分を形成する本明細書に記載のいずれかの置換基が挙げられる(各々がさらに置換されていてもいなくてもよい、例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等)。
「ヘテロアルキル」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、1個以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている本明細書に記載のアルキル基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リン等が挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、チオエステル、ポリ(エチレングリコール)およびアルキル-置換アミノが挙げられる。
「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、技術分野におけるその通常の意味が与えられており、上記の全長およびヘテロアルキルに対する置換の可能性が近似しているが、少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含んでいる不飽和脂肪族基を指す。
本発明の化合物の上記の脂肪族(および他の)部分の置換基のいくつかの例としては、これらに限定されないが、脂肪族;複素脂肪族;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;アルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO;-CN;-CF;-CHF;-CHF;-CHCF;-CHCl;-CHOH;-CHCHOH;-CHNH;-CHSOCH;-C(O)R;-CO(R);-CON(R;-OC(O)R;-OCO;-OCON(R;-N(R;-S(O);-NR(CO)Rが挙げられ、ここで、Rの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、複素脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または直鎖、環式または非環式であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加の例が、本明細書に記載されている実施例に示されている特定の実施形態によって例示されている。
「アリール」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、任意により置換されており、単一の環(例えば、フェニル)、複数の環(例えば、ビフェニル)、または、少なくとも1つが芳香族(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルあるいはフェナントリル)である複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を指す。換言すると、少なくとも1つの環は共役π電子系であり得る一方で、他の隣接する環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/またはヘテロシクリルであることが可能である。アリール基は、本明細書に記載のとおり、任意により置換されていてもよい。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分、または、他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。いくつかの場合において、アリール基は、各々が置換であっても非置換であってもよい、好ましくは3~14個の炭素原子を有する安定な単環式または多環式不飽和部分である。「炭素環式アリール基」とは、芳香族環上の環原子が炭素原子であるアリール基を指す。炭素環式アリール基としては、ナフチル基などの、単環炭素環式アリール基および多環式または縮合化合物(例えば、2個以上の隣接する環原子が2つの隣接する環で共有されている)が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、少なくとも1個のヘテロ原子を環原子として含むアリール基を指す。「ヘテロアリール」は、各々が置換であっても非置換であってもよい、好ましくは3~14個の炭素原子を有する安定な複素環式または多複素環式不飽和部分である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分、または、他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。いくつかの場合において、ヘテロアリールは5~10個の環原子を有する環式芳香族ラジカルであり、その1個の環原子は、S、OおよびNから選択され;ゼロ個、1個または2個の環原子は、S、OおよびNから独立して選択される追加のヘテロ原子であり;ならびに、残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピローリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等などの環原子のいずれかを介して残りの分子に結合している。
アリールおよびヘテロアリール部分は、本明細書において定義されているとおり、アルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合していてもよく、それ故、-(アルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)ヘテロアリール、および-(ヘテロアルキル)ヘテロアリール部分も挙げられることも評価されるであろう。それ故、本明細書において用いられるところ、「アリールまたはヘテロアリール部分」および「アリール、ヘテロアリール、-(アルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)アリール、-(ヘテロアルキル)ヘテロアリールおよび-(ヘテロアルキル)ヘテロアリール」という句は同義である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書に開示のとおり脂肪族部分または他の部分に関して言及されている置換基が挙げられ、安定した化合物の形成がもたらされる。
アリールおよびヘテロアリール基(二環式アリール基を含む)は、未置換であるか、または、置換されていることが可能であり、ここで、置換は、独立して、その上の1個以上の水素原子の、特にこれらに限定されないが、以下の:脂肪族;脂環式;複素脂肪族;複素環式;芳香族;芳香族複素環式;アリール;ヘテロアリール;アルキルアリール;ヘテロアルキルアリール;アルキルヘテロアリール;ヘテロアルキルヘテロアリール;アルコキシ;アリールオキシ;ヘテロアルコキシ;ヘテロアリールオキシ;アルキルチオ;アリールチオ;ヘテロアルキルチオ;ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;-OH;-NO;-CN;-CF;-CHF;-CHF;-CHCF;-CHCl;-CHOH;-CHCHOH;-CHNH;-CHSOCH;-C(O)R;-CO(R);-CON(R;-OC(O)R;-OCO;-OCON(R;-N(R;-S(O)R;-S(O);-NR(CO)Rを含む部分のいずれか1つ以上での置き換えを含み、ここで、Rの各出現としては、独立して、特に限定されないが、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、芳香族、芳香族複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールまたはヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、ここで、上記のおよび本明細書に記載の脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換の、分岐または直鎖、飽和または不飽和であり得、ならびに、ここで、上記のおよび本明細書に記載の芳香族、芳香族複素環式、アリール、ヘテロアリール、-(アルキル)アリールまたは-(アルキル)ヘテロアリール置換基のいずれかは置換であっても非置換であってもよいことが認識されるであろう。また、いずれかの隣接する2つの基が一緒になって、4員、5員、6員または7員置換または非置換脂環式または複素環式部分を表し得ることが認識されるであろう。一般に適用可能な置換基の追加の例が、本明細書に記載の特定の実施形態により例示されている。
「複素環」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、環原子として少なくとも1個のヘテロ原子、いくつかの場合において、環原子として1個~3個のヘテロ原子を含有しており、残りの環原子が炭素原子である環式基を指す。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、窒素、リン等が挙げられる。いくつかの場合において、複素環は、その環構造中に1個~4個のヘテロ原子を含む、3員~10員環構造または3員~7員環であり得る。
「複素環」という用語は、ヘテロアリール基、飽和複素環(例えば、シクロヘテロアルキル)基、または、これらの組み合わせを含み得る。複素環は、飽和分子であってもよく、または、1つ以上の二重結合を含んでいてもよい。いくつかの場合において、複素環は窒素複素環であり、ここで、少なくとも1つの環が少なくとも1個の窒素環原子を有している。複素環は、他の環に縮合して多環式複素環を形成していてもよい。複素環はまた、スピロ環基に縮合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、環中の窒素または炭素原子を介して化合物に結合していてもよい。
複素環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジン(ヘキサメチレンイミン)、ピペラジン(例えば、N-メチルピペラジン)、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン、他のその飽和および/または不飽和誘導体等が挙げられる。複素環は、任意により、1つ以上の位置で本明細書に記載されているもののような置換基で置換されていることが可能である。いくつかの場合において、複素環は、ヘテロ原子環原子(例えば、窒素)を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、炭素環原子を介して化合物に結合していてもよい。いくつかの場合において、複素環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン-9-アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン-1,9-ジアミン等である。
本明細書において用いられるところ、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択される原子を指す。
「ハロアルキル」という用語は、これに結合している1個、2個または3個のハロゲン原子を有する上記に定義されているアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等のような基により例示される。
本明細書において用いられるところ、「アミノ」という用語は、第1級(-NH)、第2級(-NHR)、第3級(-NR)または第4級(-N)アミンを指し、ここで、R、RおよびRは、本明細書において定義されているとおり、独立して、脂肪族、脂環式、複素脂肪族、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である。アミノ基の例としては、これらに限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられる。
「アルキン」という用語は、技術分野における通常の意味を有しており、少なくとも1つの三重結合を含有する分岐または直鎖不飽和炭化水素基を指す。アルキンの非限定的な例としては、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン等が挙げられる。アルキン基は、置換されているか、および/または、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシおよび/またはアリール基などの官能基で置換された1個以上の水素原子を有していてもよい。
「アルコキシ」(または「アルキルオキシ」)または「チオアルキル」という用語は、本明細書において用いられるところ、上記において定義されているとおり、酸素原子または硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。特定の実施形態において、アルキル基は1~20個の脂肪族炭素原子を含有している。一定の他の実施形態において、アルキル基は1~10個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、本発明において採用されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は1~8個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、アルキル基は1~6個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態において、アルキル基は1~4個の脂肪族炭素原子を含有している。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、ネオペントキシおよびn-ヘキソキシが挙げられる。チオアルキルの例としては、これらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は-O-アリール基を指す。
「アシルオキシ」という用語は-O-アシル基を指す。
「アルコキシアルキル」という用語は、少なくとも1個のアルコキシ基(例えば、1個、2個、3個以上のアルコキシ基)で置換されているアルキル基を指す。例えば、アルコキシアルキル基は、任意により置換されている-(C1~6-アルキル)-O-(C1~6-アルキル)であり得る。いくつかの場合において、アルコキシアルキル基は、任意により置換されている、他のアルキルオキシアルキル基(例えば、-(C1~6-アルキル)-O-(C1~6-アルキル)-O-(C1~6-アルキル)で任意により置換されていてもよい。
本明細書に記載の上記の基および/または化合物は、任意の数の置換基または官能性部分で任意により置換されていてもよいことが認識されるであろう。換言すると、上記基のいずれも任意により置換されていてもよい。本明細書において用いられるところ、「置換されている」という用語は、有機化合物の許容されるすべての置換基を含むと考えられており、「許容される」とは、当業者に公知である原子価の化学規則の文脈においてである。普通、「置換されている」という用語は、用語「任意により」および本発明の式中に含有される置換基が先行しているか否かに関わらず、特定された置換基のラジカルによる所与の構造における水素ラジカルの置換を指す。いずれかの所与の構造における2つ以上の位置が特定の群から選択される2個以上の置換基で置換されていてもよい場合、置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。「置換されている」はまた、置換が、例えば、自然に転位、環化、脱離等などの形質転換を受けない安定した化合物をもたらすことを含んでいることが理解されるであろう。いくつかの場合において、「置換されている」は、一般に、本明細書に記載のとおり、置換基による水素の置換を指してもよい。しかしながら、本明細書において用いられるところ、「置換されている」には、例えば、「置換された」官能基が置換を介して異なる官能基となってしまうような、分子を識別する重要な官能基の置換および/または改変は包含されていない。例えば、「置換されたフェニル基」はなおフェニル部分を含んでいなければならず、この定義においては、置換により変性されて、例えばピリジン環になることは可能ではない。広範な態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式、分岐および直鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書に記載のものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、1個以上であることが可能であり、および、同一であることも異なっていることも可能である。本発明の目的について、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および/または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物のいずれかの許容される置換基を有していてもよい。しかも、本発明は、有機化合物の許容される置換基によるいずれかの様式において限定されることは意図していない。本発明により想定される置換基と可変要素との組み合わせは、好ましくは、造影剤または造影剤前駆体の形成に有用である安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において用いられるところ、「安定」という用語は、好ましくは、生産が可能であるほどに十分な安定性を有し、ならびに、検出されるのに十分な時間であって、好ましくは、本明細書に詳述されている目的のために有用であるほどに十分な時間だけ化合物の完全性を維持する安定性を備えている化合物を指す。
置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または芳香族複素環式部分、-CF、-CN、アリール、アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハライド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、-カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、-カルボキサミドアルキルアリール、-カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ-、アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキル等が挙げられる。いくつかの実施形態において、置換基はまた、造影成分(例えば18F)または造影成分に会合する基(例えばキレート剤)であり得る。窒素保護基は技術分野において周知であり、参照により本明細書において援用されている、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999に詳述されているものが含まれる。例えば、窒素保護基としては、これらに限定されないが、例としてカルバメート(例としてメチル、エチルおよび置換エチルカルバメート(例えばTroc)を含む)、アミド、環式イミド誘導体、N-アルキルおよびN-アリールアミン、イミン誘導体、ならびに、エナミン誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態において、窒素保護基は、カルボベンジルオキシ(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(MeOZ)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)またはp-トルエンスルホニルオキシ(Ts)である。
アミド基などの窒素保護基としては、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセタミド、トリフルオロアセタミド、フェニルアセタミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセタミド、o-ニトロフェノキシアセタミド、アセトアセタミド、(N’-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミドおよびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート基などの窒素保護基としては、これらに限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバメート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート(DB-t-Boc)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート(TCBoc)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート(t-Bumeoc)、2-(2’-および4’-ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2-(N、N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート(Boc)、1-アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、シナミルカルバメート(Coc)、4-ニトロシナミルカルバメート(Noc)、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、カルバミン酸ベンジル(Cbz)、p-メトキシカルバミン酸ベンジル(Moz)、p-カルバミン酸ニトロベンジル、p-ブロモカルバミン酸ベンジル、p-クロロカルバミン酸ベンジル、2,4-ジクロロカルバミン酸ベンジル、4-メチルスルフィニルカルバミン酸ベンジル(Msz)、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシカルバミン酸ベンジル、p-(ジヒドロキシボリル)カルバミン酸ベンジル、5-ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシカルバミン酸ベンジル、o-カルバミン酸ニトロベンジル、3,4-ジメトキシ-6-カルバミン酸ニトロベンジル、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノカルバミン酸ベンジル、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシカルバミン酸ベンジル、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N、N-ジメチルカルボキサミド)カルバミン酸ベンジル、1,1-ジメチル-3-(N、N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボリニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)カルバミン酸ベンジル、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)カルバミン酸ベンジル、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)カルバミン酸ベンジルおよび2,4,6-トリメチルカルバミン酸ベンジルが挙げられる。
スルホンアミド基などの窒素保護基としては、これらに限定されないが、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6、-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’、8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
他の窒素保護基としては、これらに限定されないが、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロオリン-3-イル)アミン、第4級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミン(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N、N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシルジエンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロミウム-またはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「判定する」という用語は、一般に、例えば、定量的または定性的な種またはシグナルの分析、および/または、種またはシグナルの在不在の検出を指す。
本明細書において用いられるところ、「診断上の造影」という用語は、造影剤の検出に用いられる手法を指す。
「診断」という用語は、本明細書において用いられるところ、状態、疾患、よび/または障害の識別、確認および/または特性付けを包含する。
「診断上のキット」または「キット」は、1つ以上のバイアル中の配合物と表記される構成成分の集合を含み、これらは、診断用の放射性医薬品を合成するための臨床的設定または薬学的設定において現場のエンドユーザにより用いられる。例えば、キットは、診断用の放射性医薬品を合成および/または使用するための臨床的または薬学的設定において、現場のエンドユーザによって用いられ得る。いくつかの実施形態において、キットは、注入のための水もしくは生理食塩水、および/または、放射性同位体(例えば、18F)、放射性医薬品の合成および取り扱い中にキットを処理するための器具、必要な場合には、シリンジ、遮蔽材、造影器具等などの放射性医薬品を被験者に投与するために必要とされる器具などの現場のエンドユーザが通例利用可能であるものを除く、診断用医薬品を合成および使用するためのすべての必須構成成分を提供し得る。いくつかの実施形態において、造影剤は、典型的には、凍結乾燥された固体または水溶液のいずれかとして1つのバイアルまたはシリンジ中に含有されている、配合物でのその最終形態においてエンドユーザに提供され得る。
本明細書において用いられるところ、「被験者の一部分」とは、被験者の特定の領域、被験者の位置を指す。例えば、被験者の一部分は、被験者の脳、心臓、脈管構造、心臓血管、腫瘍等であり得る。
本明細書において用いられるところ、テストの「セッション」は、被験者に行われる単一のテストプロトコルであり得る。
本明細書において用いられるところ、「被験者」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物または動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、家畜動物、伴侶動物、実験用動物および非ヒト霊長類が挙げられる。非ヒト被験者としてはまた、特定的に、特に限定はされないが、ウマ、雌ウシ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、アレチネズミ、ハムスター、ミンクおよびウサギが挙げられる。本発明のいくつかの実施形態において、被験者は「患者」と称される。いくつかの実施形態において、患者または被験者は、医師または他の医療従事者の治療下にあり得、特にこれらに限定されないが、医師または他の医療従事者から診断を受け、助言を受け、または、処方箋もしくは他の推奨を受けている者を含む。
本明細書に記載の化合物のいずれかは、特にこれらに限定されないが、塩、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体などの多様な形態であり得る。
特定の実施形態において、造影剤は、造影剤の薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書において用いられるところ、適切な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激作用、アレルギー性の応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織との接触に好適に用いられると共に妥当な利益/リスク比に整合している塩を指す。薬学的に許容可能な塩は技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、薬学的に許容可能な塩を、参照により本明細書において援用されるJ.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19において詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、好適な無機酸および有機酸、ならびに、塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容可能な無毒の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸あるいはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩、または、イオン交換などの技術分野において用いられている他の方法を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重流酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ流酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉相酸塩等が挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN(C1~4アルキル)塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらに薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、無毒のアンモニウム、第4級アンモニウム、ならびに、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、硫酸塩、リン酸、硝酸塩、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
特定の実施形態において、化合物は、水和物または溶媒和物の形態である。「水和物」という用語は、本明細書において用いられるところ、1つ以上の水分子と非共有結合的に関連している化合物を指す。同様に、「溶媒和物」という用語は、1つ以上の有機溶剤分子と非共有結合的に関連している化合物を指す。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、種々の互変異性形態で存在していてもよい。「互変異性体」という用語は、本明細書において用いられるところ、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動、および、原子価における少なくとも1つの変化(例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、または、その逆)からもたらされる2つ以上の相互転換性の化合物を含む。互変異性体の正確な比は、温度、溶剤およびpHを含む数々の要因に応じる。互変異性化(すなわち、互変異性対をもたらす反応)は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化は、ケト-エノール;アミド-イミド;ラクタム-ラクチム;エナミン-イミン;ならびに、エナミン-(異なる)エナミン互変異性化を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は種々の異性形態で存在していてもよい。「異性体」という用語は、本明細書において用いられるところ、幾何異性体および立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー等)のいずれかおよびすべてを含む。例えば、「異性体」としては、本発明の範囲に含まれる、シス-およびトランス-異性体、E-およびZ-異性体、R-およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(d)-異性体、(l)-異性体、ラセミこれらの混合物、および、他のこれらの混合物が挙げられる。例えば、異性体/エナンチオマーは、いくつかの実施形態において、対応するエナンチオマーを実質的に含まないで提供され得、および、「光学的に富化されている」とも称され得る。「光学的に富化されている」とは、本明細書において用いられるところ、化合物が、顕著に大きい割合で一方のエナンチオマーから構成されていることを意味する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも約90重量%の好ましいエナンチオマーから構成されている。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約95%、98%または99重量%の好ましいエナンチオマーから構成されている。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ならびに、キラル塩の形成および結晶化を含むいずれかの当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離され得るか、または、非対称合成により調製され得る。例えば、Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。
本発明のこれらのおよび他の態様は、本発明のある特定の実施形態を例示することが意図されているが、特許請求の範囲によって定義されているその範囲を限定することは意図されていない以下の実施例の考察でさらに評価されるであろう。
一般的な実験のプロトコル
方法A:
ムコクロル酸の冷却した(0℃)水溶液を炭酸ナトリウムで一度に処理し、次いで、観察により完全に溶解するまで撹拌した。次いで、得られた混合物を置換ヒドラジンで処理し、周囲温度にゆっくりと温めながら2.5~5時間撹拌した。次いで、新たに形成された沈殿物を回収し、水で完全に洗浄し、漏斗で部分的に乾燥させ、次いで、酢酸中に溶解させ、還流下で加熱した。30分間の後、溶液を周囲温度に冷却し、すべての揮発物を減圧中で除去した。次いで、粗ピリダジノンを適切な有機溶剤中に溶解させ、水性塩基で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。このようにして得られた粗材料を、典型的には、追加の精製を行うこと無く用いたが、代わりに、シリカによるクロマトグラフィによってさらに精製してもよい。
方法B:
置換ピリダジノンと、ベンジルアルコールまたは臭化ベンジルのジメチルホルムアミド中の溶液を炭酸セシウムで処理し、次いで、任意選択により、55~80℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、粗生成物を酢酸エチル中の溶液として単離し、水および水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカを用いるクロマトグラフィによるその後の精製で表題の化合物を得た。
方法C:
ベンジルアルコールのジクロロメタン溶液を、周囲温度にて三臭化リンで処理した。1~3時間後、得られた混合物を水で希釈し、層を分離した。水性層を追加のジクロロメタンで洗浄し、組み合わせた抽出物を、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。このようにして得られた粗材料を、典型的には、追加の精製を行うこと無く用いたが、代わりに、シリカを用いるクロマトグラフィによってさらに精製してもよい。
方法D:
アルコール、p-トルエンスルホニルクロリド、4-ジメチルアミノピリジンおよび塩基のジクロロメタン溶液を周囲温度で調製した。1~3時間後、得られた混合物を水で希釈し、層を分離した。水性層を追加のジクロロメタンで洗浄し、組み合わせた抽出物を水性塩化ナトリウムでさらに洗浄し、次いで、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカを用いるクロマトグラフィによるその後の精製で表題の化合物を得た。
方法E:
カリウムt-ブトキシドの2-フルオロエタノール中の懸濁液を60℃に加熱し、20分間維持し、次いで、ハロゲン化ベンジルのテトラヒドロフラン中の溶液で処理した。得られた混合物を還流下で加熱し、2~24時間維持し、次いで、周囲温度に冷却し、水で処理した。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。シリカを用いるクロマトグラフィによるその後の精製で表題の化合物を得た。
方法F:
フェノール、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート、および炭酸セシウムのジメチルホルムアミド中の懸濁液を60~65℃に加熱し、一晩維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水で処理し、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。
実施例1
4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-4,5-ジクロロ-2-イソプロピルピリドラジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000153
一般的な方法Aに従い、ムコクロル酸(1.07g、6.33mmol)、炭酸ナトリウム(0.336g、3.17mmol)および塩酸イソプロピルヒドラジン(0.700g、6.33mmol)を用いて調製を行った。単離収率-0.629g;47.9%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.82(s,1H),5.27(m,1H),1.37(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ156.3,135.9,135.3,133.8,51.4,20.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C 35ClOに対する算出値:207.0086、実測値207.0085。
パートB-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000154
一般的な方法Bに従い、実施例1Aの生成物(45.5mg、0.220mmol)、(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)メタノール(41mg、0.22mmol;例えば、Radeke,H.;Hanson,K.;Yalamanchili,P.;Hayes,M.;Zhang,Z.-Q.;Azure,M.;Yu,M.;Guaraldi,M.;Kagan,M.;Robinson,S.;Casebier,D.Synthesis and Biological evaluation of the mitochondrial complex I inhibitor 2-[4-(4-fluorobutyl)benzylsulfanyl]-3-methylchromene-4-one as a potential cardiac positron emission tomography tracer.J.Med.Chem.2007,50,4304-4315を参照のこと)および炭酸セシウム(0.215g、0.661mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(2.20mL)中において、55℃で調製を行った。単離収率-49mg;63%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.66(s,1H),7.41(d,J=7.5Hz,2H),7.37(d,J=8.6Hz,2H),5.17(s,2H),4.68(m,1H),4.62(s,2H),4.53(m,1H),3.80(m,1H),3.71(m,1H),3.54~3.45(m,1H),1.27(d,J=7.1Hz,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ162.3,154.2,138.3,135.4,129.3,128.1,127.4,125.8,83.1(d,JCF=165Hz),73.0,70.8,69.4(d,JCF=22.5Hz),65.0,19.5;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1720 35ClFNに対する算出値:355.1219、実測値355.1217。
実施例2
2-((4-(((5-クロロ-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-メチル4-(((5-クロロ-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000155
一般的な方法Bに従い、実施例1Aの生成物(0.629g、3.01mmol)、4-ヒドロキシ安息香酸メチル(0.550g、3.31mmol)および炭酸セシウム(1.57g、4.82mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(30.0mL)中において、60℃で調製を行った。単離収率-0.604g;59.6%。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.08(d,J=8.5Hz,2H),7.82(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),5.39(s,2H),5.30(m,1H),3.90(s,3H),1.33(d,J=6.7Hz,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ166.5,158.3,153.6,139.7,130.5,130.2,129.7,126.7,117.5,71.2,52.0,50.7,20.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1617 35ClNに対する算出値:337.0950、実測値337.0948。
パートB-4-クロロ-5-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000156
実施例2Aの生成物(0.604g、1.79mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(0.9mL、0.9mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)を滴下した。得られた混合物を3時間撹拌し、次いで、水(20mL)で処理した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の固体(0.186g)を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.82(s,1H),7.41(br s,4H),5.32(s,2H),5.28(m,1H),4.72(s,2H),1.28(d,J=6.7Hz,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.5,153.8,141.8,134.0,127.5,127.4,127.0,117.4,71.8,64.8,50.7,20.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1517 35ClNに対する算出値:309.1000、実測値309.1001。
パートC-5-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-4-クロロ-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000157
一般的な方法Cに従い、実施例2Bの生成物(0.186g、0.602mmol)および三臭化リン(0.3mL、0.3mmol、ジクロロメタン中に1M)を用いて調製を行った。単離収率-0.128g;57.2%。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.07(s,1H),7.34(m,4H),5.23(s,2H),5.21(m,1H),4.41(s,2H),1.24(d,J=6.6Hz,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.4,153.7,138.5,135.0,129.6,127.5,126.9,117.2,71.5,50.7,32.8,21.0;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1516 79Br35ClNに対する算出値:371.0156、実測値371.0155。
パートD-4-クロロ-5-((4-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-イソプロピルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000158
カリウムt-ブトキシド(48mg、0.43mmol)のエチレングリコール(0.685mL)中の懸濁液を30分間60℃に加熱した。テトラヒドロフラン(21.0mL)中に溶解させた実施例2Cの生成物(0.691g、1.86mmol)を滴下した。添加の完了後、反応混合物を還流で加熱した。6時間後、反応混合物を冷却し、水(10mL)で失活させた。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の80~100%ジエチルエーテル)により精製して、白色の固体(2.8mg、<1%収率)として所望の生成物を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.76(br s,1H),7.31(s,4H),5.23(s,2H),5.19(m,1H),4.48(s,2H),3.67(m,2H),3.52(m,2H),1.23(d,J=6.7Hz,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.4,153.8,138.9,134.2,128.2,127.3,127.0,117.2,72.7,71.8,71.7,61.8,50.7,20.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1721 35ClNに対する算出値:353.1263、実測値353.1267。
パートE-2-((4-(((5-クロロ-1-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000159
一般的な方法Dに従い、実施例2Dの生成物(85.6mg、0.243mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(55.6mg、0.292mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(35.6mg、0.291mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.051mL、0.292mmol)を用いて調製を行った。単離収率-53mg;43%。H(CDCl,300MHz):δ7.82(s,1H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.33~7.27(m,4H),5.31(s,2H),5.28(m,1H),4.51(s,2H),4.20(m,2H),3.69(m,2H),2.44(s,3H),1.33(d,J=6.7Hz,6H);13C(CDCl,75MHz):δ158.4,153.7,144.8,138.5,134.3,133.0,129.8,128.1,128.0,127.3,127.0,117.4,72.7,71.8,69.2,67.8,50.7,21.7,20.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2427 35ClNSに対する算出値:507.1351、実測値507.1349。
実施例3
4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-4,5-ジクロロ-2-メチルピリドラジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000160
一般的な方法Aに従い、ムコクロル酸(2.03g、12.1mmol)、炭酸ナトリウム(0.640g、6.03mmol)およびメチルヒドラジン(0.555g、12.1mmol)を用いて調製を行った。単離収率-0.840g;38.8%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.70(s,1H),3.75(s,3H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ156.8,136.5,135.3,134.0,41.0;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C 35ClOに対する算出値:178.9773、実測値178.9773。
パートB-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000161
一般的な方法Bに従い、実施例3Aの生成物(47mg、0.26mmol)、(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)メタノール(0.141g、0.770mmol)および炭酸セシウム(0.251g、0.770mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(2.50mL)中において、80℃で調製を行った。単離収率-38mg;45%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.67(s,1H),7.33(s,4H),5.25(br s,2H),4.61(m,1H),4.54(s,2H),4.45(m,1H),3.72(m,1H),3.71(s,3H),3.63(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.9,154.4,138.8,134.1,128.2,127.3,127.2,117.7,83.1(d,JCF=165Hz),72.9,72.0,69.4(d,JCF=22.5Hz),40.7;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1516 35ClFNに対する算出値:395.1532、実測値395.1522。
実施例4
4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-フェニルピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-4,5-ジクロロ-2-フェニルピリドラジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000162
一般的な方法Aに従い、ムコクロル酸(0.985g、5.83mmol)、炭酸ナトリウム(0.309g、2.91mmol)および塩酸フェニルヒドラジン(0.843g、5.83mmol)を用いて調製を行った。単離収率-1.31g;93.2%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.91(s,1H),7.59~7.54(m,2H),7.48~7.39(m,3H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ156.1,140.9,136.4,136.1,135.3,128.9,128.8,125.2;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C10 35ClOに対する算出値:240.9930、実測値240.9932。
パートB-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-フェニルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000163
一般的な方法Bに従い、実施例4Aの生成物(0.070g、0.290mmol)、(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)メタノール(0.160g、0.870mmol)および炭酸セシウム(0.283g、0.870mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(2.90mL)中において、80℃で調製を行った。単離収率-45mg;40%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.84(s,1H),7.49~7.30(m,9H),5.31(s,2H),4.59(m,1H),4.54(s,2H),4.44(m,1H),3.71(m,1H),3.61(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.3,154.0,141.2,138.9,134.0,128.8,128.3,128.2,128.0,127.4,127.1,125.3,81.6(d,JCF=60Hz),73.1,72.1,69.5(d,JCF=15Hz);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2018 35ClFNに対する算出値:327.0906、実測値327.0901。
実施例5
4-クロロ-2-シクロヘキシル-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-4,5-ジクロロ-2-シクロヘキシルピリドラジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000164
一般的な方法Aに従い、ムコクロル酸(0.443g、2.62mmol)、炭酸ナトリウム(0.138g、1.31mmol)および塩酸シクロヘキシルヒドラジン(0.403g、2.62mmol)を用いて調製を行った。単離収率-0.440g;67.9%。H NMR(CDCl,600MHz):δ7.74(s,1H),4.77(tt,J=11.6,3.6Hz,1H),1.79(m,4H),1.68~1.56(m,3H),1.44~1.30(m,2H),1.21~1.06(m,1H);13C NMR(CDCl,150MHz):δ156.3,135.7,135.1,133.6,58.5,31.1,25.4,25.2;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1012 35ClOに対する算出値:247.0399、実測値247.0399。
パートB-4-クロロ-2-シクロヘキシル-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000165
一般的な方法Bに従い、実施例5Aの生成物(31mg、0.13mmol)、(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)メタノール(29mg、0.16mmol)および炭酸セシウム(0.123g、0.380mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(1.26mL)中において、55℃で調製を行った。単離収率-25mg;49%。HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2024 35ClNに対する算出値:389.1063、実測値389.1054。
実施例6
2-(t-ブチル)-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000166
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン(0.184g、0.50mmol;例えば、Purohit,A.;Radeke,H.S.;Azure,M.;Hanson,K.;Benetti,R.;Su,F.;Yalamanchili,P.;Yu,M.;Hayes,M.;Guaraldi,M.;Kagan,M.;Robinson,S.;Casebier,D.Synthesis and Biological Evaluation of Pyridazinone Analogs as Potential Cardiac Positron Emission Tomography Tracers J.Med.Chem.2008,51,2954を参照のこと)を乾燥トルエン(5.00mL)中に懸濁させ、続いて、水素化トリブチルスズ(0.161g、0.60mmol)および2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.004mg、0.025mmol)で処理し、次いで、還流下で加熱し、20時間維持した。周囲温度に冷却した後、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、3:1ヘキサン/酢酸エチル(400mL)~2:1ヘキサン/酢酸エチル(500mL)の段階的な勾配を用いて、シリカを用いるクロマトグラフィ(30×190mm)により直接精製した。550~750mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(0.101g、0.302mmol;60.3%)に濃縮した。H NMR:(600MHz,DMSO-d)δ7.72(1H,d,J=2.9Hz),7.43(2H,AB,JAB=8.1Hz),7.37(2H,AB,JAB=8.1Hz),6.26(1H,d,J=2.9Hz),5.11(s,2H),4.63~4.58(1H,m),4.54(2H,s),4.53~4.49(1H,m),3.73~3.68(1H,m),3.68~3.63(1H,m),1.55(9H,s)。13C NMR:(151MHz,DMSO-d)δ161.5,158.4,138.4,134.4,130.2,128.1,127.6,105.5,82.9(d,JCF=166Hz),71.6,69.8,69.0(d,JCF=19.0Hz),63.6,27.6。HRMS C1823FNに対する算出値(M+H):335.1766;実測値:335.1766。TLC:R0.38(シリカゲル、1:1ヘキサン/酢酸エチル、CAM)。
実施例7
4-ブロモ-2-(t-ブチル)-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000167
一般的な方法Bに従い、4,5-ジブロモ-2-(t-ブチル)ピリダジン-3(2H)-オン(0.310g、1.00mmol;例えば、Taniguchi M.;Ochiai Y.;Hirose M.;Hirata K.;Baba M.(日産化学工業株式会社)Benzylthio pyridazinone derivatives,preparation thereof,and insecticidal acaricidal,fungicidal compositions、1989年10月31日、米国特許出願第4,877,787号明細書を参照のこと)、(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)メタノール(92.1mg、0.500mmol)および炭酸セシウム(0.326g、1.00mmol)を用い、ジメチルホルムアミド(2.50mL)において65℃で調製を行った。単離収率-0.121g;58.5%。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.62(1H,s),7.41(4H,s),5.32(2H,s),4.73~4.64(1H,m),4.61(2H,s),4.57~4.48(1H,m),3.85~3.75(1H,m),3.75~3.65(1H,m),1.63(9H,s)。13C NMR:(75MHz,CDCl)δ159.3,155.8,138.8,134.6,128.4,127.4,124.8,110.5,83.3(d,JCF=169Hz),73.2,71.8,69.7(d,JCF=19.6Hz),66.7,28.1。HRMS C1822 79BrFNに対する算出値(M+H):413.0871;実測値:413.0876。TLC:R0.31(シリカゲル、7:3ヘキサン/酢酸エチル、CAM)。
実施例8
4-クロロ-2-シクロヘキシル-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000168
臭化イソプロピルマグネシウム(0.087mL、テトラヒドロフラン中に2M溶液)の冷却(0℃)溶液に、テトラヒドロフラン(0.783mL)中に溶解させた2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-4-ピリダジン-3(2H)-オン(32mg、0.087mmol)を添加した。反応を0℃で2時間撹拌し、次いで、追加の同等の臭化イソプロピルマグネシウム(0.261mL、テトラヒドロフラン中に2M溶液)で処理した。24時間後、反応を水(0.5mL)で失活させ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム(3×50mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(3:1ヘキサン/酢酸エチル)を用いて精製して清透な油(12.0mg、36.6%収率)として所望の生成物を得た。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.67(s,1H),7.41(d,J=7.5Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),5.17(s,2H),4.68(m,1H),4.62(s,2H),4.53(m,1H),3.80(m,1H),3.71(m,1H),3.50(m,1H),1.62(s,9H),1.27(d,J=7.1Hz,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ162.3,154.2,138.3,135.4,129.3,128.1,127.4,125.8,83.1(d,JCF=165Hz),73.0,70.8,69.4(d,JCF=22.5Hz),65.0,28.1,24.6,19.5;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2129FNに対する算出値:377.2235、実測値377.2231。
実施例9
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)-d-メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(d-ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000169
メチル4-(((1-t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩(1.50g、4.28mmol;例えば、Cesati,R;Cheesman,E.H.;Lazewatsky,J.;Radeke,S.;Castner,J.F.;Mongeau,E.;Zdankiewicz,D.D.;Siegler,R.W.;Devine,M.Methods and apparatus for synthesizing imaging agents,and intermediates thereof PCT Int.Appl.(2011)、国際公開第2011/097649号パンフレット、2011年8月8日を参照のこと)のテトラヒドロフラン(42.8mL)中の溶液に、0℃で、重水素化リチウムアルミニウム(2.14mL、2.14mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)を滴下した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いで、水(20mL)で処理した。水性層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色の固体を得た(1.36g、97.8%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.64(s,1H),7.35(br s,4H),5.24(s,2H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.0,153.7,141.5,134.3,127.5,127.3,125.1,118.4,71.7,64.4,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1617 35ClNに対する算出値:325.1283、実測値325.1284。
パートB-5-((4-(ブロモ-d-メチル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000170
一般的な方法Cに従い、実施例9Aの生成物(0.882g、2.72mmol)および三臭化リン(1.36mL、1.36mmol、ジクロロメタン中に1M)を用いて調製を行った。単離収率-0.981g;93.0%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.64(s,1H),7.37(d,J=8.5Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),5.23(s,2H),1.59(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.0,153.6,138.3,135.1,129.6,127.5,125.0,118.4,71.4,66.5,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1616 79Br35ClNに対する算出値:387.0438、実測値387.0439。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)-d-メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000171
一般的な方法Eに従い、カリウムt-ブトキシド(25.3mg、0.225mmol)、2-フルオロエタノール(14.5mg、0.226mmol)および実施例9Bの生成物(0.105g、0.271mmol)を用いて調製を行った。単離収率-7.5mg;9.8%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.74(s,1H),7.33(s,4H),5.24(s,2H),4.60(m,1H),4.45(s,1H),3.72(m,1H),3.63(m,1H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.0,153.7,138.6,134.4,128.3,127.3,125.1,118.4,83.1(d,JCF=165Hz),71.7,69.4(d,JCF=15Hz),66.4,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1820 35ClFNに対する算出値:371.1501、実測値371.1507。
実施例10
2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)-d-メチル)ベンジル)オキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-ヒドロキシエトキシ)-d-メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000172
カリウムt-ブトキシド(0.174g、1.55mmol)のエチレングリコール(0.685mL)中の懸濁液を20分間60℃に加熱し、次いで、実施例9Bの生成物(0.720g、1.86mmol)のテトラヒドロフラン(21mL)中の溶液で処理した。得られた混合物を還流下で加熱し、16時間維持し、次いで、周囲温度に冷却し、水(15mL)で処理した。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中に20~50%酢酸エチル)を用いて精製して、黄色の油として所望の生成物を得た(0.144g、25.2%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.65(s,1H),7.33(s,4H),5.24(s,2H),3.71(m,2H),3.54(m,2H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.0,153.6,138.6,134.4,128.3,127.2,125.0,118.3,71.6,71.5,66.4,61.9,27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1821 35ClNに対する算出値:369.1545、実測値369.1548。
パートB-2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)-d-メチル)ベンジル)オキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000173
一般的な方法Dに従い、実施例10Aの生成物(78.2mg、0.213mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(48.6mg、0.255mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(31.2mg、0.255mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.044mL、0.255mmol)を用いて調製を行った。単離収率-32.8mg;29.4%。H(CDCl,600MHz):δ7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.65(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.26~7.19(m,4H),5.23(s,2H),4.13(m,2H),3.62(m,2H),2.37(s,3H),1.51(s,9H);13C(CDCl,150MHz,部分):δ159.0,153.6,144.8,138.3,134.4,133.0,129.8,128.2,128.0,127.2,125.0,118.3,71.6,69.2,67.7,66.4,27.8,21.6;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2527 35ClNSに対する算出値:523.1633、実測値523.1629。
実施例11
2-(2-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-2-(2-(4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)エトキシ)エタノールの調製
Figure 0006991273000174
ヨウ化カリウム(1.10g、6.58mmol)、メチル-4-ヒドロキシベンゾエート(2.00g、13.1mmol)、炭酸セシウム(8.53g、26.2mmol)および2-(2-クロロエトキシ)エタノール(3.60mL、34.0mmol)のシクロヘキサノン(40.0mL)中の懸濁液を還流下で加熱し、24時間維持した。周囲温度に冷却した後、固形分をろ過により除去し、得られた濾液をオレンジ色の油に濃縮し、これを、さらに精製することなくその後の還元にそのまま用いた。
粗エステルのテトラヒドロフラン溶液(35.0mL)を0℃に冷却し、次いで、水素化アルミニウムリチウム(9.12mL、9.12mmol、1Mテトラヒドロフラン溶液)で処理した。添加が完了したら、得られた混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌し、次いで、水(20mL)で処理した。次いで、これらの層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。次いで、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、黄色の油に濃縮した(0.789g、28.4%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.21(m,2H),6.83(m,2H),4.55(s,2H),4.07(m,2H),3.80(m,2H),3.70(m,2H),2.60(m,2H)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000175
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.375g、1.85mmol)のテトラヒドロフラン(15.4mL)中の溶液を、実施例11Aの生成物、(0.327g、1.54mmol)、トリフェニルホスフィン(0.609g、2.32mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.404g、2.32mmol)により、周囲温度で順次に処理した。1時間後、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、4:1ジエチルエーテル/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより直接精製して、所望の生成物を得た(20mg、3%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.72(s,1H),7.31(m,2H),6.96(m,2H),5.25(s,2H),4.16(m,2H),3.88(m,2H),3.76(m,2H),3.68(m,2H),1.63(s,9H)。
パートC-2-(2-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)エトキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000176
一般的な方法Dに従い、実施例11Bの生成物、(19.7mg、0.0495mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(11.3mg、0.0594mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(7.26mg、0.0594mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.010mL、0.0594mmol)を用いて調製を行った。単離収率-5.2mg;19%。H(CDCl,300MHz):δ7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.66(s,1H),7.28~7.19(m,4H),6.85(m,2H),5.18(s,2H),4.14(m,2H),3.99(m,2H),3.74~3.68(m,4H),2.34(s,3H),1.56(s,9H)。
実施例12
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000177
実施例11Cの生成物(1.90mg、0.0034mmol)、テトラエチルアンモニウムフッ化物(0.85mg、0.0046mmol)および重炭酸テトラエチルアンモニウム(0.88mg、0.0046mmol)のアセトニトリル(0.70mL)中の溶液を90℃に加熱し、10分間維持した。周囲温度に冷却した後、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いる分取薄層クロマトグラフィにより直接精製して、所望の生成物を得た(0.2mg、15%収率)。API-ES[M+Na]421.1。
実施例13
2-(t-ブチル-4-クロロ-5-((4-(2-フルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000178
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(68mg、0.31mmol)、(4-(2-フルオロエトキシ)フェニル)メタノール(53mg、0.31mmol、例えば、Zhou,D.;Chu,W.;Rothfuss,J.;Zeng,C.;Xu,J.;Jones,L.;Welch,M.J.;Mach,R.H.Synthesis,radiolebeling and in vivo evaluation of an 18F-labeled isatin analog for imaging caspase-3 activation in apoptosis Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,5041-5045を参照のこと)および炭酸セシウム(0.303g、0.930mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(3.10mL)中において50℃で調製を行った。単離収率-25mg;23%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.72(s,1H),7.33(m,2H),6.95(m,2H),5.25(s,2H),4.84(m,1H),4.68(m,1H),4.29(m,1H),4.16(m,1H),1.57(s,9H)。
実施例14
2-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-メチル4-(2-ヒドロキシエトキシ)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000179
メチル4-ヒドロキシベンゾエート(1.52g、1.00mmol)、1-ブロモエタノール(1.05mL、1.5mmol)および炭酸セシウム(8.13g、2.5mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)中の懸濁液を65℃に加熱し、一晩維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水(250mL)で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×250mL)。組み合わせた有機層を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、黄色の油に濃縮した(1.83g、93.3%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.92(m,2H),6.86(m,2H),4.45(s,3H),4.08(m,2H),3.92(m,2H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ166.8,162.4,131.6,123.1,114.2,69.4,61.3,51.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1012に対する算出値:197.0808、実測値197.0811。
パートB-(4-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000180
実施例14Aの生成物(1.00g、5.07mmol)のジメチルホルムアミド(50.0mL)中の溶液を、t-ブチルジメチルシリルクロリド(1.14g、7.61mmol)およびイミダゾール(0.518g、7.61mmol)により、周囲温度で順次に処理した。1時間後、溶液を0.1N塩酸(30mL)で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して原油を得、これを、さらに精製せずに次のステップにおいて用いた。
粗シリルエーテル(0.965g、3.11mmol)をテトラヒドロフラン(31.1mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、次いで、水素化アルミニウムリチウムで処理し(1.55mL、1.55mmol、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液)、周囲温度に温めた。4時間後、得られた混合物を水(10mL)で処理し、層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで、減圧中で濃縮して油を得た(0.779g、54.4%収率)。H NMR(DMSO-d,300MHz):δ7.14(m,2H),6.80(m,2H),4.96(t,J=5.7Hz,1H),4.35(d,J=5.6Hz,2H),3.95~3.83(m,4H),0.80(s,9H),0.01(s,6H)。
パートC-2-(t-ブチル)-5-((4-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)オキシ)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000181
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.465g、2.29mmol)のテトラヒドロフラン(27.6mL)中の溶液に、実施例14Bの生成物(0.779g、2.76mmol)、トリフェニルホスフィン(0.905g、3.45mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.686mL、3.45mmol)を周囲温度で添加し、順次に処理した。20分間の後、得られた混合物を水(5mL)で処理し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中に20~50%酢酸エチル)を用いて精製して、清透な油として所望の生成物を得た(0.359g、33.6%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.63(s,1H),7.23(m,2H),6.86(m,2H),5.15(s,2H),4.01(m,2H),3.87(m,2H),1.53(s,9H),0.82(s,9H),0.01(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.1,153.7,129.0,127.4,125.3,118.4,115.0,71.8,69.9,66.4,61.4,27.9,26.6,-3.6;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2335 35ClNSiに対する算出値:467.2127、実測値467.2128。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000182
実施例14Cの生成物(0.240g、0.513mmol)のテトラヒドロフラン(5.13mL)中の溶液を、周囲温度で滴下したテトラブチルアンモニウムフッ化物(1.03mL、1.03mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)で処理した。40分間の後、得られた混合物を水(5mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た(0.157g、86.7%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.62(s,1H),7.27(m,2H),7.89(m,2H),5.18(s,2H),4.03(m,2H),3.90(m,2H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.1,153.8,129.0,127.4,125.3,118.4,115.0,71.7,69.3,66.4,61.4,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1721 35ClNに対する算出値:375.1082、実測値375.1079。
パートE-2-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)エチル-4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000183
一般的な方法Dに従い、実施例14Dの生成物(0.157g、0.446mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(0.102g、0.536mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(81.9mg、0.67mmol)およびトリエチルアミン(0.075mL、0.536mmol)を用いて調製を行った。単離収率-0.120g;53.1%。H(CDCl,600MHz):δ7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.64(s,1H),7.28~7.19(m,4H),6.75(m,2H),5.16(s,2H),4.30(m,2H),4.09(m,2H),2.38(s,3H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,150MHz):δ159.0,158.5,153.7,145.0,132.9,129.9,128.9,128.0,127.7,125.2,118.4,115.0,71.7,67.9,66.4,65.6,27.9,21.6;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2427 35ClNSに対する算出値:507.1351、実測値507.1365。
実施例15
2-(1-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000184
2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロ-2-ヒドロピリダジン-3-オン(1.66g、7.50mmol)および(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタノール(0.971g、5.00mmol;例えば、Takebayashi,S.;Dabral,N.;Miskolzie,M.;Bergens,S.H.J.Am.Chem.Soc.,2011,133,25,9666-9669を参照のこと)の乾燥ジメチルホルムアミド(50.0mL)中の溶液を、炭酸セシウム(3.26g、10.0mmol)により一度に周囲温度で処理した。次いで、得られた懸濁液を余熱した油浴に浸漬し、65℃に、激しく攪拌しながら、4時間維持した。周囲温度に冷却した後、懸濁液をさらに12時間維持し、次いで、分離漏斗に移して、酢酸エチルと水と(各50mL)に分割した。次いで、これらの層を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した(2×50mL)。組み合わせた酢酸エチル洗浄液を飽和水性塩化ナトリウムでさらに洗浄し(5×50mL)、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で黄色の固体に濃縮した。次いで、粗材料を、7:3ペンタン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(40×220mm)により精製した。400~700mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で白色の固体に濃縮した。次いで、精製した材料を熱い酢酸エチル/ペンタンから再結晶させて無色の針を得た(1.33g、3.51mmol;70.1%)。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.27(1H,s),7.52~7.36(4H,m),5.44(2H,s),4.07~3.93(2H,m),3.76~3.60(2H,m),1.57(9H,s),1.55(3H,s)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ157.8,153.9,143.6,134.9,127.7,126.2,125.4,115.5,107.9,71.2,65.4,64.1,27.5,27.2。HRMS C1923 35ClNに対する算出値(M+H):379.1419;実測値:379.1416。TLC:R0.39(シリカゲル、7:3ペンタン/酢酸エチル、uv)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(1-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000185
25mLの炎で乾燥させた丸底フラスコに、塩化ジルコニウム(0.233g、1.00mmol)および乾燥テトラヒドロフラン(3.00mL)を周囲温度で仕込んだ。次いで、得られた溶液を、ナトリウムボロハイドライド(75.7mg、2.00mmol)で一度に処理し、続いて、実施例15Aの生成物(1.00mmol;2.00mLのテトラヒドロフラン中の0.5M溶液)で、周囲温度で3分間かけて滴下して処理した。1.5時間後、次いで、水を滴下することにより過剰量のナトリウムボロハイドライドを消費し、得られた溶液を分離漏斗に移して酢酸エチルと水と(各25mL)に分割した。次いで、これらの層を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した(2×25mL)。次いで、組み合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、1:1ペンタン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(30×170mm)により精製した。250~460mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(0.289g、0.758mmol;75.8%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.74(1H,s),7.45~7.29(4H,m),5.29(2H,s),4.47(1H,q,J=6.5Hz),3.79~3.63(2H,m),3.52~3.35(2H,m),1.63(9H,s),1.46(3H,d,J=6.5Hz)。13C NMR:(75MHz,CDCl)δ159.0,153.7,144.3,134.1,127.4,126.7,125.1,118.3,78.1,71.7,69.8,66.4,62.0,27.9,23.9。HRMS C1925 35ClNに対する算出値(M+H):381.1576;実測値:381.1574。
パートC-2-(1-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000186
実施例15Bの生成物(95.2mg、0.250mmol)の乾燥ピリジン(0.50mL)中の溶液を0℃に冷却し、次いで、p-トルエンスルホニルクロリド(95.3mg、0.50mmol)により一度に処理した。0.25時間後、次いで、得られた溶液を周囲温度に温め、追加のp-トルエンスルホニルクロリド(95.3mg、0.50mmol)を添加してから3.25時間維持した。0.75時間後、得られた溶液を、分離漏斗に移して、酢酸エチル(150mL)および水(50mL)で希釈した。次いで、これらの層を分離し、酢酸エチル層を0.1M塩酸および飽和水性重炭酸ナトリウム(各3×50mL)で順次に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、3:2ペンタン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(30×175mm)により精製した。150~250mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(62.1mg、0.116mmol;46.4%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.28(1H,s),7.82~7.71(2H,AA’BB’,JAB=8.3Hz,JAA’=2.0Hz),7.45(2H,AB,d,JAB=8.6Hz),7.42(2H,AB,JAB=8.1Hz),7.28(2H,AB,JAB=8.1Hz),5.44(2H,s),4.42(1H,q,J=6.4Hz),4.11(2H,ABdd,JAB=11.2Hz,Jdd=5.7,3.0Hz),3.40(2H,ABdd,JAB=11.9Hz,Jdd=5.6,3.0Hz),2.41(3H,s),1.57(9H,s),1.27(3H,d,J=6.4Hz)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ157.8,153.9,144.8,143.6,134.5,132.5,130.1,127.9,127.6,126.2,126.2,115.5,76.7,71.3,70.1,65.5,65.4,27.5,23.4,21.0。HRMS C2631 35ClNSに対する算出値(M+H):535.1644;実測値:535.1657。TLC:R0.58(シリカゲル、1:1ペンタン/酢酸エチル、uv)。
実施例16
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(1-(2-フルオロエトキシ)エチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000187
実施例15Cの生成物(79.7mg、0.150mmol)および4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(113mg、0.200mmol)の乾燥アセトニトリル(1.50mL)中の溶液をフッ化カリウム(17.4mg、0.300mmol)により一度に周囲温度で処理した。次いで、得られた懸濁液を余熱した油浴に浸漬し、90℃で0.25時間維持した。周囲温度に冷却した後、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、1:1ペンタン/ジエチルエーテルを用いる、シリカによるクロマトグラフィ(30×160mm)により直接精製した。140~220mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(42.6mg、0.111mmol;74.2%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.74(1H,s),7.45~7.30(4H,m),5.29(2H,s),4.53(2H,ddd,J=47.7,4.7,3.7Hz),4.51(1H,q,J=6.5Hz),3.69~3.53(1H,m),3.59~3.44(1H,m),1.63(9H,s),1.47(3H,d,J=6.5Hz)。13C NMR:(75MHz,CDCl)δ159.0,153.7,144.2,134.1,127.4,126.7,125.1,118.3,83.1(d,JCF=169Hz),78.1,71.7,67.7(d,JCF=19.8Hz),66.4,27.8,24.0。19F NMR(282MHz,CDCl)δ-223.2(tt,J=47.8,29.6Hz)。HRMS C1924 35ClFNに対する算出値(M+H):383.1532;実測値:383.1531。TLC:R0.40(シリカゲル、1:1ペンタン/ジエチルエーテル、uv)。
実施例17
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロプロポキシ)エトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000188
カリウムt-ブトキシド(0.174g、1.55mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(0.152g、0.654mmol)および2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-4-ピリダジン-3(2H)-オン(0.200g、0.59mmol)のテトラヒドロフラン(5.90mL)中の懸濁液を還流下で加熱し、一晩維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水(15mL)で処理し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いる、シリカを用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製して、黄色の油として所望の生成物を得た(0.8mg、1%収率)。API-ES(m/z):[M+H]427.2。
実施例18
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(((2-フルオロエチル)アミノ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000189
5-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オン(0.200g、0.521mmol)のジメチルホルムアミド(5.20mL)中の溶液を、2-フルオロ塩酸エチルアミン(62.2mg、0.625mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.136mL、0.782mmol)により周囲温度で順次に処理した。2日間の後、得られた混合物を水(50mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中に50~80%酢酸エチル)を用いて精製して、清透な油として所望の生成物を得た(17.2mg、9.0%収率)。H NMR(CDCl,600MHz):δ7.64(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),5.22(s,2H),4.65(m,1H),4.50(m,1H),3.90(s,2H),2.97(m,1H),2.88(m,1H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,150MHz):δ158.0,152.7,138.1,133.1,128.0,126.9,126.4,117.3,81.8(d,JCF=165Hz),70.7,65.4,51.8,47.4(d,JCF=22.5Hz),26.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1823 35ClFNに対する算出値:368.1536、実測値368.1533。
実施例19
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(フルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000190
5-((4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オン(0.110g、0.285mmol)の乾燥アセトニトリル(2.85mL)中の溶液をフッ化銀(72.4mg、0.570mmol)により一度に周囲温度で処理した。0.25時間後、次いで、得られた懸濁液を余熱した油浴に浸漬し、追加のフッ化銀(72.4mg、0.570mmol)を添加してから65℃で0.75時間維持した。1時間後、得られた懸濁液を周囲温度に冷却し、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いる、シリカを用いるクロマトグラフィ(25×185mm)により直接精製した。280~420mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で白色の固体に濃縮した(64.6mg、0.199mmol;69.8%)。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.25(1H,s),7.56~7.42(4H,m),5.48(2H,d,J=1.4Hz),5.43(2H,d,J=47.7Hz),1.57(9H,s)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ157.8,153.8,136.4(d,JCF=16.7Hz),135.9(d,JCF=3.1Hz),128.1(d,JCF=5.7Hz),127.9(d,JCF=1.4Hz),126.1,115.6,83.8(d,JCF=162Hz),71.1,65.4,27.4。19F NMR:(282MHz,DMSO-d)δ-205.4(t,J=47.7Hz)。HRMS C1618 35ClFNに対する算出値(M+H):325.1114;実測値:325.1117。TLC:R0.24(シリカゲル、4:1ヘキサン/酢酸エチル、uv)。
実施例20
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノールの調製
Figure 0006991273000191
4-(4-フルオロフェニル)安息香酸(0.500g、2.31mmol)のテトラヒドロフラン(23.1mL)中の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(1.15mL、1.15mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)で処理し、次いで、周囲温度に温め、一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を水(20mL)で処理し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、白色の固体に濃縮した(0.290g、62.1%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.48~7.44(m,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.04(m,2H),4.67(s,2H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ161.5(d,JCF=240Hz),138.9,138.7,136.0(d,JCF=7.5Hz),127.7(d,JCF=7.5Hz),126.5,126.2,114.6(d,JCF=22.5Hz),64.0;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1311FOに対する算出値:203.0867、実測値203.0868。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000192
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.288g、1.30mmol)、実施例20Aの生成物、(0.290g、1.43mmol)および炭酸セシウム(0.680g、2.09mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(13.0mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.144g;28.6%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.68(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.53~7.45(m,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.06(m,2H),5.28(s,2H),1.54(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ162.7(d,JCF=247.5Hz),159.0,153.7,140.8,136.5(d,JCF=7.5Hz),133.9,128.7(d,JCF=7.5Hz),127.7,127.6,125.1,118.4,115.8(d,JCF=22.5Hz),71.6,66.4,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2120 35ClFNに対する算出値:387.1270、実測値387.1268。
実施例21
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((5-((2-フルオロエトキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-メチル6-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-オール)オキシ)メチル)ニコチネートの調製
Figure 0006991273000193
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.917g、4.54mmol)、メチル6-(ブロモメチル)ニコチネート(0.994g、4.32mmol)および炭酸セシウム(2.25g、6.91mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(21.0mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.666g;41.7%。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.22(d,J=1.3Hz,1H),8.41(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),5.48(s,2H),3.99(s,3H),1.66(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ165.2,159.1,158.9,153.3,150.4,138.6,125.9,124.7,120.8,118.5,70.7,66.7,52.6,27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1618 35ClNに対する算出値:352.1059、実測値352.1059。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000194
実施例21Aの生成物(0.333g、0.945mmol)のテトラヒドロフラン(9.45mL)中の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(0.472mL、0.5mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)で処理し、次いで、周囲温度に温めた。4時間後、得られた混合物を水(10mL)で処理し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、黄色の油に濃縮した(0.290g、94.8%収率)。H NMR(DMSO-d,600MHz):δ8.59(d,1H,J=1.4Hz),8.32(s,1H),7.87(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.57(m,1H),5.58(s,2H),5.39(t,J=5.74Hz,1H),4.61(d,J=5.6Hz,2H),1.64(s,9H);13C NMR(DMSO-d,150MHz):δ157.8,153.9,153.4,147.8,137.4,135.5,126.3,121.6,115.5,71.8,64.8,50.7,20.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1518 35ClNに対する算出値:324.1109、実測値324.111。
パートC-5-((5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000195
一般的な方法Cに従い、実施例21Bの生成物(0.289g、0.891mmol)および三臭化リン(0.446mL、0.446mmol、ジクロロメタン中に1M)を用いて調製を行った。単離収率-0.212g;61.5%。H NMR(DMSO-d,300MHz):δ8.73(d,J=1.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.03(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),5.60(s,2H),4.83(s,2H),1.64(s,9H);13C NMR(DMSO-d,75MHz):δ157.8,154.8,153.8,149.6,138.0,133.8,126.3,121.8,115.6,71.8,66.4,30.4,27.5。HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1517 79Br35ClNに対する算出値:386.0265、実測値386.0267。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((5-((2-フルオロエトキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000196
一般的な方法Aに従い、カリウムt-ブトキシド(25.9mg、0.231mmol)、2-フルオロエタノール(14.8mg、0.231mmol)および実施例21Cの生成物(0.100g、0.260mmol)を用いて調製を行った。単離収率-23.8mg;27.9%。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.51(d,J=1.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.72(dd,J=7.3,2.17Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),5.34(s,2H),4.47(m,1H),4.45(s,2H),4.46(m,1H),3.77(m,1H),3.67(m,1H),1.48(s,9H);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1721 35ClFNに対する算出値:370.1328、実測値370.1328。
実施例22
5-((3-ブロモ-4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-メチル2-ブロモ-4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000197
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.750g、3.70mmol)、メチル2-ブロモ-4-ブロモ安息香酸メチル(1.09g、3.52mmol)および炭酸セシウム(1.37g、4.22mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(35.0mL)中において70℃で調製を行った。単離収率-0.695g;46.0%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.84(m,1H),7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.44(m,1H),5.32(s,2H),3.93(s,3H),1.64(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ165.2,158.9,153.3,139.9,132.4,132.3,131.9,125.4,124.7,122.3,118.7,70.2,66.6,52.6,27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1718 79Br35ClNに対する算出値:429.0211、実測値429.0209。
パートB-5-((3-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000198
実施例22Aの生成物(0.300g、0.697mmol)のテトラヒドロフラン(2.50mL)中の溶液を-20℃に冷却し、水素化ジイソブチルアンモニウム(1.57mL、1.57mmol、ジクロロメタン中の1M溶液)で処理し、周囲温度に温め、一晩撹拌した。得られた混合物を水(10mL)で処理し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製して、黄色の油として所望の生成物を得た(0.109g、38.9%収率)。H NMR(DMSO-d,300MHz):δ8.59(d,J=1.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.87(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.57(m,1H),5.58(s,2H),5.39(t,J=5.7Hz,1H),4.61(d,J=5.6Hz,2H),1.64(s,9H);13C NMR(DMSO-d,75MHz):δ159.0,153.4,140.4,136.0,131.0,129.2,126.1,124.9,122.8,118.5,70.7,66.6,64.7,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1618 79Br35ClNに対する算出値:401.0262、実測値401.0266。
パートC-5-((3-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000199
一般的な方法Cに従い、実施例22Bの生成物(0.109g、0.270mmol)および三臭化リン(0.135mL、0.135mmol、ジクロロメタン中に1M)を用いて調製を行った。単離収率-87.1mg;69.4%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.69(s,1H),7.64(d,J=1.4Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.36(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),5.27(s,2H),4.60(s,2H),1.64(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.9,153.3,137.6,137.2,131.7,131.6,126.4,124.9,124.8,118.6,70.4,66.6,32.6,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1617 79Br 35ClNに対する算出値:464.9397、実測値464.9400。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((5-((2-フルオロエトキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000200
一般的な方法Eに従い、カリウムt-ブトキシド(9.5mg、0.084mmol)、2-フルオロエタノール(5.4mg、0.084mmol)および実施例22Cの生成物(43.5mg、0.0940mmol)を用いて調製を行った。単離収率-3.0mg;8.0%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.69(s,1H),7.61(d,1H,J=1.4Hz),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.38(dd,J=6.3,1.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.72(m,1H),4.66(s,2H),4.56(m,1H),3.89(m,1H),3.79(m,1H),1.64(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,153.4,138.0,136.0,131.0,129.4,126.1,124.9,122.9,118.6,83.0(d,JCF=165Hz),72.3,70.7,70.1(d,JCF=15Hz),66.5,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1821 79Br35ClFNに対する算出値:447.0481、実測値447.0471。
実施例23
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)-2,5-ジメチルベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(クロロメチル)-2,5-ジメチルベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000201
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.500g、2.47mmol)、2,5-ビス(クロロメチル)-p-キシレン(1.00g、5.00mmol)および炭酸セシウム(2.60g、8.00mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(25.0mL)中において周囲温度で調製を行った。単離収率-0.410g;44.9%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.68(s,1H),7.13(m,2H),5.17(s,2H),4.51(s,2H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),1.58(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,153.7,136.2,135.1,134.5,133.3,132.2,130.7,125.0,118.3,70.3,66.4,44.2,27.9,18.4,18.3;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1822 35Clに対する算出値:369.1131、実測値369.1134。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)-2,5-ジメチルベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000202
一般的な方法Eに従い、カリウムt-ブトキシド(38.0mg、0.339mmol)、2-フルオロエタノール(14.5mg、0.226mmol)および実施例23Aの生成物(0.100g、0.271mmol)を用いて調製を行った。単離収率-18.3mg;20.4%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.69(s,1H),7.61(d,J=14.9Hz,1H),7.57(d,J=12.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.49(m,1H),4.46(s,2H),4.44(m,1H),3.73(m,1H),3.64(m,1H),2.28(s,3H),2.25(3H,s),1.53(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.1,152.8,135.6,133.5,133.1,131.2,130.1,129.5,124.1,117.2,82.1(d,JCF=165Hz),70.4,69.5,68.6(d,JCF=22.5Hz),65.4,26.9,17.4,17.3;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2026 35ClFNに対する算出値:397.1689、実測値397.1687。
実施例24
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(3-フルオロプロポキシ)-3-メトキシベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(4-(3-フルオロプロポキシ)-3-メトキシフェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000203
一般的な方法Fに従い、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(0.688g、4.52mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(1.00g、4.30mmol)および炭酸セシウム(2.24mg、6.89mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(43.0mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.517g;56.1%。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.78(s,1H),7.37(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),7.35(m,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),4.68(t,J=5.7Hz,1H),4.53(t,J=5.7Hz,1H),4.18(t,J=6.3Hz,2H),3.12(s,3H),2.24(m,1H),2.15(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ190.8,153.8,150.0,130.3,126.7,111.7,109.5,80.5(d,JCF=165Hz),64.8(d,JCF=7.5Hz),56.0,30.2(d,JCF=22.5Hz)。
粗4-(3-フルオロプロポキシ)-3-メトキシベンズアルデヒド(0.839g、3.90mmol)のエタノール(39.0mL)中の溶液を、ナトリウムボロハイドライド(0.112g、2.90mmol)により一度に周囲温度で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、水(50mL)で処理し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×150mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物を得た(0.807g、96.6%収率)。H NMR(CDCl,600MHz):δ6.87(br s,1H),6.81(br s,2H),4.68(m,1H),4.56(s,2H),4.52(m,1H),4.08(t,J=6.3Hz,2H),3.81(s,3H),2.19(m,1H),2.11(m,1H);13C NMR(CDCl,150MHz):δ149.7,147.8,121.5,119.5,113.4,111.8,81.9(d,JCF=157.5Hz),65.3.65.0(d,JCF=7.5Hz),56.0,30.5(d,JCF=22.5Hz);HRMS-TOF(m/z):[M+Na]HRMS:C1115FOに対する算出値:237.0897、実測値237.0898。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(3-フルオロプロポキシ)-3-メトキシベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000204
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.200g、0.990mmol)のテトラヒドロフラン(8.24mL)中の溶液を、実施例24Aの生成物(0.254g、1.19mmol)、トリフェニルホスフィン(0.388g、1.48mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.291mL、1.48mmol)により周囲温度で順次に処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧中で、黄色の油に濃縮した。次いで、粗材料を、98:2ヘキサン/ジエチルエーテルを用いる、シリカを用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製して所望の生成物を得た(12.6mg、3.2%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.65(s,1H),6.86(m,3H),5.18(s,2H),4.68(t,J=5.7Hz,1H),4.52(t,J=5.7Hz,1H),4.09(t,J=6.3Hz,2H),3.08(s,3H),2.24~2.07(m,2H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.0,153.8,150.0,148.7,127.8,125.3,120.0,113.2,110.9,80.7(d,JCF=165Hz),72.0,66.4,64.9(d,JCF=7.5Hz),56.0,30.4(d,JCF=22.5Hz),27.9;HRMS-TOF(m/z):C1924 35ClFNに対する[M+H]算出値:399.1481、実測値399.1484。
実施例25
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(3-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000205
一般的な方法Fに従い、3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.300g、1.92mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(424g、1.83mmol)および炭酸セシウム(0.951g、2.93mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(19.0mL)中において65℃で調製を行った。単離収率-0.262g;66.1%。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.89(s,1H),7.93(d,J=2.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),4.80(t,J=5.7Hz,1H),4.64(t,J=5.7Hz,1H),4.28(t,J=6.0Hz,2H),2.33(m,1H),2.22(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ189.6,159.1,131.3,130.4,130.4,124.0,112.6,80.2(d,JCF=165Hz),64.9(d,JCF=7.5Hz),30.2(d,JCF=22.5Hz)。
粗3-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド(0.262g、1.21mmol)のエタノール(8.95mL)中の溶液をナトリウムボロハイドライド(25.4mg、0.671mmol)により一度に周囲温度で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、水(10mL)で処理し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色の固体として所望の生成物を得た(0.242g、91.5%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.13(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.71(t,J=5.6Hz,1H),4.57(t,J=5.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),2.19(m,1H),2.11(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ153.7,134.4,129.2,126.5,123.1,113.5,80.6(d,JCF=165Hz),64.8(d,JCF=7.5Hz),64.4,30.4(d,JCF=22.5Hz);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1012 35ClFOに対する算出値:217.0437、実測値217.0442。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000206
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.186g、0.920mmol)のTHF(7.60mL)中の溶液を、実施例25Aの生成物(0.242g、1.10mmol)、トリフェニルホスフィン(0.362g、1.38mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.362g、1.38mmol)により周囲温度で順次に処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、減圧中で、黄色の油に濃縮した。次いで、粗材料を、4:1ジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して白色の固体として所望の生成物を得た(53.8mg、14.5%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.65(s,1H),7.36(d,J=2.2Hz,1H),7.20(dd,J=2.3,4.8Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.70(t,J=5.8Hz,1H),4.54(t,J=5.8Hz,1H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),2.16(m,1H),2.11(m,1H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,154.6,153.5,129.4,128.1,127.0,125.1,123.45,118.4,113.5,80.4(d,JCF=165Hz),71.0,66.4,64.7(d,JCF=7.5Hz),30.3(d,JCF=22.5Hz),27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1821ClFNに対する算出値:403.0986、実測値403.0985。
実施例26
3-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)-2-クロロフェノキシ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアルデヒドの調製
Figure 0006991273000207
3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.500g、3.20mmol)、1-ブロモプロパノール(0.271mL、3.0mmol)および炭酸セシウム(2.44g、7.50mmol)のジメチルホルムアミド(32.0mL)中の懸濁液を60℃に加熱し、一晩維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水(150mL)で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。組み合わせた有機層を水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、黄色の油に濃縮した(0.322g、46.9%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.77(s,1H),7.83(d,J=2.1Hz,1H),7.68(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),4.15(t,J=5.7Hz,2H),2.11~2.03(m,2H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ189.8,159.1,131.2,130.6,130.3,123.8,112.4,67.2,60.0,31.6。
パートB-4-(3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロフェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000208
実施例26Aの生成物(0.312g、1.45mmol)のジメチルホルムアミド(14.5mL)中の溶液を、t-ブチルジメチルシリルクロリド(0.329g、2.18mmol)およびイミダゾール(0.149g、2.18mmol)により周囲温度で順次に処理し、次いで、一晩撹拌した。得られた混合物を0.1N塩酸(30mL)で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製して、清透な油として所望の生成物を得た(0.167g、35.0%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.81(s,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),7.72(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),3.81(t,J=5.8Hz,2H),2.07~1.99(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ189.7,159.4,131.2,130.5,130.1,124.0,112.5,65.9,65.8,59.0,32.0,25.9,18.3,-5.5;HRMS-TOF(m/z):C1625ClOSiに対する[M+H]:329.1334、実測値329.1329。
シリルエーテル(0.176g、0.536mmol)のエタノール(6.00mL)中の溶液をナトリウムボロハイドライド(15.2mg、0.402mmol)により、一度に周囲温度で処理し、次いで、一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を水(10mL)で希釈し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、油として所望の生成物を得た(0.164g、92.5%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.34(d,J=2.2Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.57(s,2H),4.09(t,J=6.1Hz,2H),3.80(t,J=5.9Hz,2H),2.03~1.95(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ154.1,133.7,129.2,126.5,123.0,113.2,65.6,64.5,59.3,32.2,25.9,18.5,-5.4;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1627 35ClOSiに対する算出値:331.1491、実測値331.1493。
パートC-2-(t-ブチル)-5-((4-(3-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-3-クロロベンジル)オキシ)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000209
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリダジン-3(2H)-オン(82.8mg、0.410mmol)のテトラヒドロフラン(4.90mL)中の溶液を、実施例27Bの生成物(0.162g、0.490mmol)、トリフェニルホスフィン(0.161g、0.615mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.107g、0.615mmol)により周囲温度で順次に処理した。20分間の後、得られた混合物を水(5mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~10%酢酸エチル勾配)により精製して、清透な油として所望の生成物を得た(0.127g、60.1%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.67(s,1H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),7.21(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),5.17(s,2H),4.11(t,J=6.1Hz,2H),3.80(t,J=5.9Hz,2H),2.04~1.96(m,2H),1.60(s,9H),0.84(s,9H),0.01(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,155.0,153.6,129.3,127.6,127.0,125.1,123.3,118.5,113.3,71.1,66.4,65.6,59.2,32.2,27.9,25.9,18.3,-5.4。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-クロロ-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000210
実施例27Cの生成物(0.127g、0.246mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)中の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(0.49mL、0.49mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)により周囲温度で処理した。40分間の後、得られた混合物を水(5mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~80%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を得た(71.6mg、72.5%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.63(s,1H),7.36(d,J=2.2Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.15(t,J=5.8Hz,2H),3.84(t,J=5.7Hz,2H),2.08~1.99(m,2H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,154.6,153.5,129.3,128.1,127.0,125.1,123.3,118.6,113.3,71.0,67.4,66.5,60.5,31.7,27.9;HRMS-TOF(m/z):C1822 35Clに対する[M+H]:401.1029、実測値401.1023。
パートE-3-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)-2-クロロフェノキシ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000211
一般的な方法Dに従い、実施例27Dの生成物(35.8mg、0.089mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(20.5mg、0.107mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(16.3mg、0.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.107mmol)を用いて調製を行った。単離収率-29.8mg;60.3%。H(CDCl,300MHz):δ7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.65(s,1H),7.31(d,J=2.2Hz,2H),7.17(m,1H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),5.13(s,2H),4.22(t,J=5.9Hz,2H),3.95(t,J=5.7Hz,2H),2.27(s,3H),2.14~2.07(m,2H),1.57(s,9H);13C(CDCl,75MHz):δ159.0,154.4,153.5,144.8,132.7,129.8,129.4,128.1,127.8,127.0,125.0,123.5,118.3,113.28,71.0,66.7,66.5,64.2,28.8,27.9,21.6;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2528 35ClSに対する算出値:555.1118、実測値555.1138。
実施例27
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3,5-ジクロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(3,5-ジクロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000212
一般的な方法Fに従い、3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.860g、4.50mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(1.00g、4.29mmol)および炭酸セシウム(2.49g、7.64mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(45.0mL)中において65℃で調製を行った。HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C10ClFOに対する算出値:251.0036、実測値251.0038。
粗アルデヒド(1.32g、5.26mmol)のエタノール(5.26mL)中の溶液をナトリウムボロハイドライド(0.149g、3.94mmol)により一度に周囲温度で処理した。3日間の後、得られた混合物を水(20mL)で希釈し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して清透な油として所望の生成物を得た(1.21g、90.9%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.24(s,2H),4.76(t,J=5.8Hz,1H),4.61(t,J=5.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.07(t,J=6.0Hz,2H),2.20(m,1H),2.13(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ150.4,138.3,129.5,127.2,81.4(d,JCF=165Hz),69.2(d,JCF=7.5Hz),63.7,31.2(d,JCF=22.5Hz)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3,5-ジクロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000213
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.195g、0.872mmol)、実施例27Aの生成物(0.138g、0.545mmol)および炭酸セシウム(0.213g、0.654mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(8.50mL)中において65℃で調製を行った。単離収率-0.192g;80.5%H NMR(CDCl,300MHz):δ7.61(s,1H),7.29(s,2H),5.12(s,2H),4.76(t,J=5.8Hz,1H),4.58(t,J=5.8Hz,1H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),2.20(m,1H),2.14(m,1H),1.57(s,9H);HRMS:C1820 35ClFNに対する算出値:437.0596、実測値437.0609。
実施例28
5-((3-ブロモ-4-(3-フルオロプロポキシ)-5-メトキシベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-3-ブロモ-4-(3-フルオロプロポキシ)-5-メトキシベンズアルデヒドの調製
Figure 0006991273000214
3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド(0.578g、2.50mmol)、トリフェニルホスフィン(0.820g、3.13mmol)および3-フルオロプロパン-1-オル(0.244mL、3.25mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(12.5mL)中で組み合わせ、次いで、0℃に冷却し、0.25時間かけて滴下してジエチルアゾジカルボキシレート(0.472mL、3.00mmol)で処理した。0.25時間後、得られた溶液を周囲温度に温め、さらに0.25時間維持した。次いで、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、3:1ペンタン/ジエチルエーテルを用いる、シリカを用いるクロマトグラフィ(50×155mm)により直接精製した。700~1200mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(0.555g、1.91mmol;76.3%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,CDCl)δ9.84(1H,s),7.65(1H,d,J=1.8Hz),7.38(1H,d,J=1.8Hz),4.75(2H,dt,J=47.0,5.8Hz),4.24(2H,t,J=6.0Hz),3.92(3H,s),2.19(2H,dtt,J=25.7,5.9,5.9Hz)。13C NMR:(75MHz,CDCl)δ189.8,154.1,150.8,133.0,128.8,118.0,110.0,80.8(d,JCF=164Hz),69.2(d,JCF=5.4Hz),56.2,31.3(d,JCF=20.2Hz)。19F NMR(282MHz,CDCl)δ-222.0(tt,J=46.9,25.7Hz)。HRMS C1112 79BrFOに対する算出値(M+H):291.0027;実測値:291.0030。TLC:R0.26(シリカゲル、3:1ペンタン/ジエチルエーテル、KMnO)。
パートB-5-((3-ブロモ-4-(3-フルオロプロポキシ)-5-メトキシベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000215
パートAの生成物(0.146g、0.500mmol)の含水メタノール(5.00mL)中の溶液を0℃に冷却し、次いで、ナトリウムボロハイドライド(37.8mg、1.00mmol)により一度に処理した。0.25時間後、飽和水性塩化アンモニウム(2mL)を滴下することにより過剰量のナトリウムボロハイドライドを消費し、得られた溶液を周囲温度に温めた。0.5時間後、得られた混合物を分離漏斗に移して酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムと(各25mL)に分割し、層を分離した。次いで、水性層を酢酸エチルで洗浄し(2×25mL)、組み合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した。
このようにして得られた原油を乾燥ジメチルホルムアミド(5.00mL)中に溶解させ、次いで、順次に、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロ-2-ヒドロピリダジン-3-オン(0.166g、0.750mmol)および炭酸セシウム(0.326、1.00mmol)により、それぞれ一度に周囲温度で処理した。次いで、得られた懸濁液を余熱した油浴に浸漬し、激しく攪拌しながら、65℃で21時間維持した。周囲温度に冷却した後、懸濁液を分離漏斗に移して酢酸エチルと水と(各20mL)に分割し、層を分離した。次いで、水性層を酢酸エチルで洗浄し(2×20mL)、組み合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で琥珀色の油に濃縮した。次いで、粗材料を、7:3ペンタン/酢酸エチルを用いる、シリカを用いるクロマトグラフィ(30×180mm)により精製した。200~350mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で白色の固体に濃縮した(0.191g、0.400mmol;79.9%)。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.71(1H,s),7.15(1H,d,J=1.9Hz),6.92(1H,d,J=2.0Hz),5.21(2H,s),4.74(2H,dt,J=47.1,5.9Hz),4.13(2H,t,J=6.0Hz),3.86(3H,s),2.17(2H,dtt,J=25.5,6.0,6.0Hz),1.64(9H,s)。13C NMR:(75MHz,CDCl)δ158.9,154.1,153.4,145.8,131.9,125.0,123.2,118.6,118.0,110.2,81.0(d,JCF=164Hz),71.0,68.9(d,JCF=5.5Hz),66.5,56.1,31.3(d,JCF=20.2Hz),27.8。HRMS C1923 79Br35ClNに対する算出値(M+H):477.0587;実測値:477.0589。TLC:R0.15(シリカゲル、4:1ペンタン/酢酸エチル、CAM)。
実施例29
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((2-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(2-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000216
一般的な方法Fに従い、メチル2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾエート(0.354g、2.26mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(0.500g、2.15mmol)および炭酸セシウム(1.12g、3.44mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(22.6mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.510g)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.81(d,J=8.9Hz,1H),6.90(d,J=2.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.64(t,J=5.7Hz,1H),4.49(t,J=5.8Hz,1H),4.07(t,J=6.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.16(m,1H),2.09(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ165.5,161.7,135.9,133.4,121.8,117.0,112.9,80.3(d,JCF=165Hz),64.1(d,JCF=7.5Hz),52.1,30.2(d,JCF=22.5Hz)。
アルコール(0.510g、2.35mmol)のエタノール(23.5mL)中の溶液をナトリウムボロハイドライド(66.7mg、1.76mmol)により一度に周囲温度で処理し、次いで、一晩撹拌した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して清透な油として所望の生成物を得た(0.388g、78.5%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.80(d,J=8.8Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.64(t,J=6.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.49(t,J=5.8Hz,1H),4.07(t,J=6.2Hz,2H),2.16(m,1H),2.09(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.9,135.8,133.3,130.1,117.0,112.8,80.3(d,JCF=165Hz),64.1(d,JCF=7.5Hz),61.1,30.2(d,JCF=22.5Hz);HRMS-TOF(m/z):[M-H]HRMS:C1012 35ClFOに対する算出値:217.0437、実測値217.0453。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((2-クロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製。
Figure 0006991273000217
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.358g、1.62mmol)、実施例29Aの生成物、(0.388g、1.78mmol)および炭酸セシウム(0.845g、2.59mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(16.2mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.251g;38.4%収率。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.67(s,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=2.5Hz,1H),6.79(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),5.26(s,2H),4.65(t,J=5.7Hz,1H),4.49(t,J=5.7Hz,1H),4.04(t,J=6.3Hz,2H),2.15(m,1H),2.06(m,1H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.7,153.6,133.7,130.1,125.2,124.7,118.5,115.8,113.7,80.3(d,JCF=165Hz),68.9,66.4,64.0(d,JCF=7.5Hz),30.4,30.1,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1821 35ClFNに対する算出値:403.0986、実測値403.0994。
実施例30
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(3-フルオロプロポキシ)-2-メチルベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(4-(3-フルオロプロポキシ)-2-メチルフェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000218
一般的な方法Fに従い、4-ヒドロキシ-2-メチルベンズアルデヒド(0.614g、4.50mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(1.00g、4.29mmol)および炭酸セシウム(2.49g、7.64mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(45.0mL)中において60℃で調製を行った。H NMR(CDCl,300MHz):δ10.13(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),6.86(dd,J=8.6,4.6Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),4.75(t,J=5.7Hz,1H),4.59(t,J=5.7Hz,1H),4.18(t,J=6.1Hz,2H),2.66(s,3H),2.27(m,1H),2.15(m,1H);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1113FOに対する算出値:197.0976、実測値197.0972。
4-(3-フルオロプロポキシ)-2-メチルベンズアルデヒド(0.840g、4.28mmol)のテトラヒドロフラン(42.8mL)中の冷却(0℃)溶液を水素化アルミニウムリチウム(2.14mL、2.14mmol、1Mテトラヒドロフラン溶液)で処理し、次いで、周囲温度に温めた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、水(20mL)で希釈した。次いで、水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、濃いオレンジ色の油に濃縮した(0.800g、94.3%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.24(m,1H),6.73(m,2H),4.72(t,J=5.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.56(t,J=5.8Hz,1H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.20(m,1H),2.10(m,1H)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(3-フルオロプロポキシ)-2-メチルベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製。
Figure 0006991273000219
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.480g、2.37mmol)、実施例30Aの生成物、(0.940g、4.74mmol)および炭酸セシウム(1.70g、5.28mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(24.0mL)中において65℃で一晩かけて調製を行った。単離収率-38.6mg;4.3%収率。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.50(s,1H),7.19(m,1H),6.66(m,2H),5.09(s,2H),4.64(m,1H),4.48(m,1H),4.02(t,J=6.2Hz,2H),2.27(s,3H),2.14(m,1H),2.03(m,1H),1.57(s,9H);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1924 35ClFNに対する算出値:386.1532、実測値383.1537。
実施例31
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)-2-メトキシベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-メチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)-3-メトキシ安息香酸の調製
Figure 0006991273000220
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.617g、3.05mmol)、メチル4-(ブロモメチル)-3-メトキシ安息香酸(0.750g、2.91mmol)および炭酸セシウム(1.51g、4.64mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(15.0mL)中において周囲温度で調製を行った。単離収率-1.11g;>98%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.65(s,1H),7.63(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.51(d,J=1.4Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),5.30(s,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ166.6,159.0,156.3,153.7,131.6,128.4,127.7,125.0,122.4,118.2,111.1,66.7,66.4,55.7,52.3,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1821 35ClNに対する算出値:381.1212、実測値381.1206。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000221
実施例31Aの生成物(1.11g、2.92mmol)のテトラヒドロフラン(29.0mL)中の溶液を、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(1.46mL、1.46mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)で処理し、次いで、周囲温度に温めた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈した。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、非晶質のオレンジ色の固体に濃縮した(0.890g、86.4%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.68(s,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.89(m,2H),5.27(s,2H),4.64(s,2H),3.85(s,3H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.1,156.9,153.9,143.2,128.7,125.4,122.5,119.1,118.0,109.1,67.0,66.3,65.1,55.5,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1721 35ClNに対する算出値:353.1263、実測値353.1257。
パートC-5-((4-(ブロモメチル)-2-メトキシベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000222
一般的な方法Cに従い、実施例31Bの生成物(0.448g、1.26mmol)および三臭化リン(0.631mL、0.63mmol、ジクロロメタン中に1M)を用いて調製を行った。単離収率-0.429g;81.9%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.67(s,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),6.98(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),6.88(d,J=1.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.42(s,2H),3.82(s,3H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.1,156.7,153.8,139.6,128.7,125.2,123.7,121.5,118.1,111.1,66.8,66.3,55.6,33.1,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1720 79Br35ClNに対する算出値:415.0419、実測値415.0416。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)-2-メトキシベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000223
一般的な方法Eに従い、カリウムt-ブトキシド(38mg、0.340mmol)、2-フルオロエタノール(14.5mg、0.226mmol)および実施例31Cの生成物(0.112g、0.271mmol)を用いて調製を行った。単離収率-2.3mg;2.6%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.68(s,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),6.9(s,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),5.27(s,2H),4.62(m,1H),4.53(s,2H),4.46(m,1H),3.82(s,3H),3.73(m,1H),3.63(m,1H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.1,155.8,152.9,139.1,127.5,124.3,121.7,119.0,117.0,108.6,82.1(d,JCF=165Hz),72.0,68.5(d,JCF=22.5Hz),65.9,65.3,54.5,26.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1924 35ClFNに対する算出値:399.1481、実測値399.1479。
実施例32
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(3-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000224
一般的な方法Fに従い、3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.552g、4.52mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(0.998g、4.30mmol)および炭酸セシウム(2.24g、6.90mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(45.2mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.700g;89.4%。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.91(s,1H),7.40~7.37(m,2H),7.34(m,1H),7.11(m,1H),4.66(t,J=5.8Hz,1H),4.52(t,J=5.7Hz,1H),4.10(t,J=6.1Hz,2H),2.17(m,1H),2.09(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ192.0,159.4,137.9,130.1,123.6,121.8,113.0,80.5(d,JCF=165Hz),63.9(d,JCF=7.5Hz),30.3(d,JCF=22.5Hz)。HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1011FOに対する算出値:183.0816、実測値183.0827。
エタノール(38mL)中に溶解させた3-(3-フルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド(0.700g、3.82mmol)の冷却(0℃)溶液をナトリウムボロハイドライド(72.3mg、1.91mmol)で処理し、次いで、周囲温度に温めた。2時間後、得られた混合物を水(20mL)で希釈し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の油として所望の生成物を得た(0.625g、88.8%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.20(m,1H),6.87(m,2H),6.76(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.65(t,J=5.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.50(t,J=5.8Hz,1H),4.04(t,J=6.1Hz,2H),2.14(m,1H),2.04(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.1,142.6,129.6,119.3,113.8,113.0,80.7(d,JCF=165Hz),65.2,63.5(d,JCF=7.5Hz),30.6(d,JCF=22.5Hz)。HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1013FOに対する算出値:185.0972、実測値186.0967。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000225
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.339g、1.53mmol)、実施例32Aの生成物(0.313g、1.69mmol)および炭酸セシウム(0.798g、2.45mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(17.0mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.122g、21.6%収率。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.63(s,1H),7.25(m,1H),6.92~6.81(m,3H),5.21(s,2H),4.66(t,J=5.8Hz,1H),4.50(t,J=5.8Hz,1H),4.04(t,J=6.1Hz,2H),2.15(m,1H),2.07(m,1H),1.57(s,9H);(CDCl,75MHz):δ159.3,159.0,153.7,136.5,130.1,125.1,119.3,118.4,114.7,113.9,80.6(d,JCF=165Hz),71.7,66.4,63.6(d,JCF=7.5Hz),30.4(d,JCF=22.5Hz),27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1822 35ClFNに対する算出値:369.1376、実測値369.1379。
実施例33
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-(2-フルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(3-(2-フルオロエトキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000226
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.02g、8.33mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(1.00g、7.93mmol)および炭酸セシウム(4.13g、12.7mmol)のジメチルホルムアミド(83.0mL)中の懸濁液を60℃に加熱し、一晩維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水(100mL)で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。組み合わせた有機層を水(150mL)および飽和水性塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してオレンジ色の油に濃縮した(1.34g)。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.91(s,1H),7.44~7.33(m,3H),7.19~7.13(m,1H),4.79(m,1H),4.63(m,1H),4.26(m,1H),4.17(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ192.0,159.0,137.9,130.2,124.1,122.2,112.7,81.9(d,JCF=165Hz),67.4(d,JCF=22.5Hz);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:CFOに対する算出値:169.0659、実測値169.0660。
アルデヒド(1.34g)のエタノール(39.5mL)中の冷却(0℃)溶液をナトリウムボロハイドライド(0.150g、3.97mmol)により一度に処理し、次いで、周囲温度に温めた。2時間後、得られた混合物を水(20mL)で希釈し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の油として所望の生成物を得た(1.28g、94.8%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.20(m,1H),6.89(m,2H),6.78(m,1H),4.75(m,1H),4.60(s,2H),4.59(m,1H),4.20(m,1H),4.10(m,1H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.7,142.7,129.7,119.7,114.0,113.0,81.9(d,JCF=165Hz),67.2(d,JCF=22.5Hz),65.2;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C11FOに対する算出値:171.0816、実測値171.0815。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-(2-フルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000227
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.587g、2.66mmol)、実施例33Aの生成物、(0.500g、2.92mmol)および炭酸セシウム(1.38g、4.25mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(26.6mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-20mg、2.1%収率。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.63(s,1H),7.26(m,1H),6.95~6.84(m,3H),5.22(s,2H),4.78(m,1H),4.62(m,1H),4.21(m,1H),4.11(m,1H),1.56(s,9H)。13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,158.9,153.6,136.6,130.2,125.1,119.3,114.9,114.8,113.2,81.9(d,JCF=7.5Hz),71.6,67.2(d,JCF=22.5Hz),66.4,27.9。HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1720 35ClFNに対する算出値:355.1219、実測値355.1218。
実施例34
2-(3-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒドの調製
Figure 0006991273000228
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.02g、8.33mmol)、1-ブロモエタノール(0.991g、7.93mmol)および炭酸セシウム(4.13g、12.7mmol)のジメチルホルムアミド(20.0mL)中の懸濁液を60℃に加熱し、一晩維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を水(50mL)で希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を水(150mL)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ4:1ヘキサン/酢酸エチルにより精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(1.38g、>98%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.98(s,1H),7.48~7.41(m,3H),7.23~7.19(m,1H),4.16(m,2H),4.00(m,2H);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C10に対する算出値:167.0703、実測値167.0696。
パートB-(3-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000229
実施例34Aの生成物(1.38g)のジメチルホルムアミド(8.3mL)中の溶液を、t-ブチルジメチルシリルクロリド(1.88g、12.5mmol)およびイミダゾール(0.850g、12.5mmol)で順次に処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で黄色の油に濃縮した(0.597g、26.8%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ9.87(s,1H),7.35~7.29(m,3H),7.11~7.08(m,1H),4.00(m,2H),3.89(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ189.7,159.4,137.8,130.0,123.5,122.0,113.0,69.6,61.9,25.6,18.4,-5.2;HRMS-TOF(m/z):C1524Siに対する[M+H]:281.1567、実測値281.1563。
シリルエーテル(0.597g、2.13mmol)のエタノール(21.0mL)中の溶液をナトリウムボロハイドライド(60.4mg、1.60mmol)により一度に周囲温度で処理した。3時間後、得られた混合物を水(10mL)で希釈し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、乳白色の油として所望の生成物を得た(0.600g、>98%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.16(m,1H),6.84(m,2H),6.74(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.57(s,2H),3.94(m,2H),3.87(m,2H),0.81(s,9H),0.01(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.3,142.5,129.6,119.1,114.0,113.0,69.3,65.3,62.0,25.6,18.4,-5.2;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1526Siに対する算出値:283.1724、実測値283.1717。
パートC-2-(t-ブチル)-5-((3-(2-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)オキシ)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000230
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.711g、3.19mmol)、実施例34Bの生成物(0.600g、2.13mmol)および炭酸セシウム(0.834g、2.56mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(32.0mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.159g、16.0%収率。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.62(s,1H),7.21(m,1H),6.82~6.79(m,3H),5.19(s,2H),3.95(m,2H),3.88(m,2H),1.53(s,9H),0.80(s,9H),-0.01(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.5,159.0,153.7,136.5,130.0,125.1,119.1,118.2,114.8,113.2,71.7,69.4,66.4,62.0,27.9,25.9,18.4,-5.2;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2335 35ClNSiに対する算出値:467.2127、実測値467.2129。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000231
実施例34Cの生成物(0.140g、0.300mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)中の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(0.60mL、0.60mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液)により周囲温度で処理した。1時間後、得られた混合物を水(10mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の20~50%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を得た(0.105g、>98%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.57(s,1H),7.16(m,1H),6.83(m,2H),6.76(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),5.13(s,2H),3.95(m,2H),3.82(m,2H),1.47(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.1,159.0,153.6,136.5,130.0,125.0,119.3,118.2,114.6.113.1,71.5,69.2,66.4,61.2,27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1721 35ClNに対する算出値:353.1263、実測値353.1259。
パートE-2-(3-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000232
一般的な方法Dに従い、実施例34Dの生成物(52.4mg、0.149mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(34.1mg、0.179mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(22.0mg、0.179mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.032mL、0.179mmol)を用いて調製を行った。単離収率-48.5mg、64.2%収率。H(CDCl,300MHz):δ7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.29~7.20(m,3H),6.92(d,J=7.1Hz,1H),6.79(m,1H),6.72(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),5.19(s,2H),4.30(m,2H),4.09(m,2H),2.38(s,3H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.0,157.5,152.6,144.0,135.6,131.8,129.1,128.9,127.0,124.0,118.8,117.3,113.8,112.1,70.5,66.9,65.4,64.5,26.8,20.6。HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2427 35ClNSに対する算出値:507.1351、実測値507.1354。
実施例35
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-メチル3-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチルベンゾエートの調製
Figure 0006991273000233
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.750g、3.70mmol)、メチル4-(ブロモメチル)安息香酸塩(0.806g、3.52mmol)および炭酸セシウム(1.45g、4.45mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(7.5mL)中において周囲温度で調製を行った。単離収率-0.643g、52.1%収率。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.01~7.96(m,2H),7.65(s,1H),7.59~7.41(m,2H),5.27(s,2H),3.86(s,3H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ166.5,159.0,153.5,135.4,131.5,130.9,129.2,128.2,127.8,125.0,118.6,71.4,66.5,52.3,27.9。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-(ヒドロキシメチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000234
実施例35Aの生成物(0.643g、1.83mmol)のテトラヒドロフラン(6.5mL)中の冷却(0℃)溶液をリチウム水素化ジイソブチルアンモニウム(2.25mL、2.25mmol、ヘキサン中の1M溶液)で処理し、次いで、周囲温度に温め、一晩撹拌した。得られた溶液を水(50mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の5~50%酢酸エチル)により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(0.403g、68.2%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.74(s,1H),7.45~7.28(m,4H),5.34(s,2H),4.76(s,2H),1.65(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,153.7,141.8,135.3,129.2,127.3,126.3,125.5,125.1,118.4,71.8,66.4,64.9,27.9;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1619 35ClNに対する算出値:323.1157、実測値323.1154。
パートC-5-((3-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000235
一般的な方法Cに従い、実施例35Bの生成物(0.190g、0.590mmol)および三臭化リン(0.280mL、0.29mmol、ジクロロメタン中に1M)を用いて滴下しながら調製を行った。単離収率-0.203g、89.2%収率。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.64(s,1H),7.37~7.28(m,4H),5.23(s,2H),4.43(s,2H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,153.6,138.7,135.6,129.3,129.2,127.6,127.1,125.1,118.5,71.5,66.5,32.8,27.9;HRMS-TOF(m/z):C1618 79Br35ClNに対する[M+H]:385.0313、実測値385.0316。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000236
一般的な方法Eに従い、カリウムt-ブトキシド(25.9mg、0.231mmol)、2-フルオロエタノール(14.8mg、0.231mmol)および実施例35Cの生成物(0.100g、0.260mmol)を用いて調製を行った。単離収率-2.3mg;2.7%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.65(s,1H),7.37~7.30(m,4H),5.25(s,2H),4.62(m,1H),4.55(s,2H),4.46(m,1H),3.73(m,1H),3.64(m,1H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.1,153.7,138.8,135.2,129.1,128.0,126.5,126.2,125.1,118.4,83.0(d,JCF=165Hz),73.0,71.8,69.7(d,JCF=22.5Hz),66.4,28.9;HRMS-TOF(m/z):C1822 35ClFNに対する[M+H]:369.1376、実測値369.1373。
実施例36
2-((3-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((3-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000237
カリウムt-ブトキシド(25.3mg、0.226mmol)およびエチレングリコール(111mg、1.79mmol)の懸濁液を60℃に加熱し、20分間維持した。テトラヒドロフラン(3mL)中に溶解させた実施例35Cの生成物(0.104g、0.271mmol)を滴下した。添加の完了後、反応混合物を還流で加熱し、一晩維持し、次いで、冷却し、水(15mL)で失活させた。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いる、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して清透な油として所望の生成物を得た(60.2mg、60.6%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.73(s,1H),7.44~7.29(m,4H),5.32(s,2H),4.59(s,2H),3.78(m,2H),3.62(m,2H),1.63(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.1,153.7,139.0,135.2,129.2,128.1,126.5,126.2,125.1,118.4,72.9,71.8,71.6,66.4,61.9,27.9。
パートB-2-((3-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)エチル)ベンジル)オキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000238
一般的な方法Dに従い、実施例36Aの生成物(50.2mg、0.137mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(31.3mg、0.165mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(21.0mg、0.165mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.016mL、0.165mmol)を用いて調製を行った。単離収率-21.2mg;29.7%。H(CDCl,300MHz):δ7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.66(s,1H),7.34~7.19(m,6H),5.23(s,2H),4.45(s,2H),4.06(m,2H),3.62(m,2H),2.38(s,3H),1.56(s,9H);13C(CDCl,75MHz):δ159.0,153.7,144.9,138.6,135.2,133.0,129.8,129.1,127.9,127.8,126.5,126.1,125.1,118.3,72.8,71.8,69.2,67.8,66.4,27.9,21.6;HRMS-TOF(m/z):C2529 35ClNSに対する[M+H]:521.1508、実測値521.1500。
実施例37
2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチルメチルカーボネートの調製
Figure 0006991273000239
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン(0.147g、0.400mmol;例えば、Casebier,David S.;Robinson,Simon P.;Purohit,Ajay;Radeke,Heike S.;Azure,Michael T.;Dischino,Douglas D.(Bristol-Myers Squibb)Preparation of contrast agents for myocardial perfusion imaging comprising an imaging moiety and deguelin,pyridaben,pyrimidifen,tebufenpyrad,fenazaquin,and analogs thereof.国際公開第2005/079391号パンフレット、2005年9月1日を参照のこと)のピリジン(2.00mL)中の溶液を0℃に冷却し、次いで、クロロギ酸メチル(34μL、0.44mmol)で一度に処理した。1.25時間後、追加のクロロギ酸メチル(34μL、0.44mmol)を添加した。さらに1.5時間後、クロロギ酸メチル(34μL、0.44mmol)の最後の添加を行った。0.25時間後、溶液を分離漏斗に移して酢酸エチルで希釈し、次いで、CuSOの5%水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、3:2ペンタン/酢酸エチルを用いる、シリカを用いるクロマトグラフィ(30×175mm)により精製した。175~280mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(0.144g、0.339mmol;84.7%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.26(1H,s),7.45(2H,AB,JAB=8.2Hz),7.37(2H,AB,JAB=8.4Hz),5.45(2H,s),4.52(2H,s),4.29~4.19(2H,m),3.69(3H,s),3.68~3.60(2H,m),1.57(9H,s)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ157.8,155.2,153.8,138.6,134.6,127.8,127.7,126.2,115.6,71.5,71.3,67.5,66.7,65.4,54.6,27.4。HRMS C2025 35ClNに対する算出値(M+H):425.1474;実測値:425.1470。TLC:R0.50(シリカゲル、1:1ペンタン/酢酸エチル、CAM)。
実施例38
2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル2-シアノ酢酸の調製
Figure 0006991273000240
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン(0.183g、0.500mmol)およびシアノ酢酸(85.1mg、1.00mmol)の乾燥ジクロロメタン(2.50mL)中の溶液を、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.191g、1.00mmol)により一度に周囲温度で処理した。0.25時間後、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、1:1ペンタン/酢酸エチルを用いる、シリカを用いるクロマトグラフィ(30×180mm)により直接精製した。175~325mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(0.206g、0.476mmol;95.1%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.72(1H,s),7.43~7.37(4H,m),5.31(2H,s),4.57(2H,s),4.41~4.38(2H,m),3.75~3.72(2H,m),3.49(2H,s),1.63(9H,s)。13C NMR:(75MHz,CDCl)δ162.9,159.0,153.6,138.3,134.5,128.2,127.3,125.0,118.3,112.8,72.8,71.6,67.5,66.4,65.8,27.8,24.7。HRMS C2124 35ClNに対する算出値(M+H):434.1477;実測値:434.1474。TLC:R0.41(シリカゲル、1:1ペンタン/酢酸エチル、uv)。
実施例39
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((6-(3-フルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(6-(3-フルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メタノールの調製
Figure 0006991273000241
水素化ナトリウム(26.4mg、1.10mmol)および3-フルオロプロパノール(78.0mg、1.00mmol)のジメチルホルムアミド(1.0mL)中の懸濁液を周囲温度で25分間維持し、次いで、6-ブロモニコチン酸メチル(0.216g、1.00mmol)のジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液で処理した。1時間後、得られた混合物を水(2mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で、黄色の油に濃縮した。
メチル6-(3-フルオロプロポキシ)ニコチネートのテトラヒドロフラン中の溶液を水素化アルミニウムリチウム(0.14mL、0.14mmol、テトラヒドロフラン中に1M)の冷却(0℃)溶液に滴下し、得られた混合物を周囲温度に温めた。2時間後、溶液を水で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~60%酢酸エチル)により精製して、黄色の油として所望の生成物を得た(22.3mg、12.0%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.06~7.99(m,1H),7.55(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.66(d,J=8.5Hz,1H),4.63(t,J=5.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.47(t,J=5.9Hz,1H),4.30(t,J=6.2Hz,2H),2.18~2.01(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl)δ162.4,144.7,137.4,128.1,109.9,79.9(d,JCF=165Hz),61.4,60.8,(d,JCF=7.5Hz),29.2(d,JCF=22.5Hz)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((6-(3-フルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000242
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(22.3mg、0.100mmol)、実施例39Aの生成物(18.7mg、0.100mmol)および炭酸セシウム(52.5、0.161mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(1.0mL)中において周囲温度で調製を行った。単離収率-15.3mg;41.4%。H NMR(CDCl,300MHz):δ8.12(d,J=1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.73(d,J=8.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.64(t,J=5.8Hz,1H),4.48(t,J=5.8Hz,1H),4.39(t,J=6.2Hz,2H),2.19~2.02(m,2H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,150MHz):δ163.1,157.9,152.4,145.3,137.5,124.1,122.3,117.7,110.5,79.8(d,JCF=165Hz),68.5,65.4,61.0(d,JCF=7.5Hz),29.1(d,JCF=22.5Hz),26.8;HRMS C1721 35ClFNに対する算出値(M+H):370.1328;実測値:370.1331。
実施例40
2-(t-ブチル)-5-((4-((2-フルオロエトキシ)ベンジル)オキシ)-4-メチルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000243
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-5-クロロ-4-メチルピリドラジン-3(2H)-オン(0.100g、0.500mmol)、(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)メタノール(0.110g、0.600mmol)および炭酸セシウム(0.261g、0.800mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(5.0mL)中において65℃で調製を行った。単離収率-49mg;28.1%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.61(s,1H),7.30(br s,4H),5.10(s,2H),4.59(m,1H),4.53(s,2H),4.43(m,1H),3.71(m,1H),3.61(m,1H),1.98(s,3H),1.55(s,9H);13C NMR(75MHz,CDCl)δ162.1,153.3,137.2,134.3,127.0,126.2,124.5,120.1,82.0(d,JCF=165Hz),71.9,69.8,68.4(d,JCF=22.5Hz),63.9,27.0,7.7;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1925FNに対する算出値:349.1922、実測値349.1916。
実施例41
2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4イル)-オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
パートA-5-((4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-(t-ブチル)-4-メチルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000244
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-5-クロロ-4-メチルピリドラジン-3(2H)-オン(0.200g、1.00mmol)、(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタノール(0.150g、0.830mmol)および炭酸セシウム(0.540g、1.66mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(10.0mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-56.5mg;19.8%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.67(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),5.81(s,1H),5.20(s,2H),4.26~3.84(m,4H),2.05(s,3H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ163.1,154.3,138.2,136.8,127.0,126.9,125.5,121.1,103.3,70.6,65.3,64.9,28.0,8.7;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1924に対する算出値:345.1809、実測値345.1806。
パートB-2-(t-ブチル)-5-((4-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)-4-メチルピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000245
実施例41Aの生成物(55.7mg、0.162mmol)のテトラヒドロフラン(0.8mL)中の溶液を、塩化ジルコニウム(37.8mg、0.162mmol)およびナトリウムボロハイドライド(12.3mg、0.324mmol)のテトラヒドロフラン(0.80mL)中の懸濁液に周囲温度で滴下した。2時間後、得られた混合物を水(5mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、清透な油に濃縮した(50.6mg、90.2%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.62(s,1H),7.30(br s,4H),5.10(s,2H),4.50(s,2H),3.70(m,2H),3.54(dd,J=3.9,5.3Hz,2H),1.98(s,3H),1.55(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ162.1,153.4,137.4,134.3,127.1,126.8,126.2,119.3,71.8,70.5,69.8,63.9,60.8,27.0,7.7;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1926に対する算出値:347.1965、実測値347.1960。
パートC-2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4イル)-オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000246
基本手順Dに従い、実施例41Bの生成物(46.8mg、0.135mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(30.9mg、0.162mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5.4mg、0.54mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.189mmol)を用いて調製した。単離収率-42.6mg;63.0%。H(CDCl,300MHz):δ7.80(d,2H,J=8.33Hz),7.69(s,1H),7.33(m,6H),5.18(s,2H),4.50(s,2H),4.21(m,2H),3.69(m,2H),2.43(s,3H),2.05(s,3H),1.63(s,9H);13C NMR(75MHz,CDCl)δ163.1,154.3,144.7,138.0,135.3,133.0,129.7,128.0,127.9,127.2,125.5,121.2,72.8,70.8,69.1,67.7,64.9,28.0,21.6,8.7。
実施例43
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4-フルオロブタ-1-イン-1-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(4-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000247
メチル4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)安息香酸塩(0.771g、3.77mmol)のジメチルホルムアミド(37.0mL)中の溶液を、t-ブチルクロロジメチルシラン(0.848g、5.63mmol)およびイミダゾール(0.386g、5.67mmol)により周囲温度で順次に処理した。2時間後、得られた混合物を水(150mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た(1.50g)。
粗シリルエーテルをテトラヒドロフラン(47.0mL)中に溶解させ、次いで、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(4.71mL、4.71mmol、テトラヒドロフラン中に1M)で処理した。次いで、得られた溶液を周囲温度にゆっくりと温め、2時間後、水(20mL)で希釈した。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した(1.22g、>98%粗収率)。H(CDCl,300MHz):δ7.29(d,J=8.28Hz,2H),7.18(d,J=8.47Hz,2H),4.58(s,2H),3.72(t,J=7.05Hz,2H),2.53(t,J=7.03Hz,2H),0.82(s,6H);0.01(s,9H);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1726Siに対する算出値:291.1775、実測値291.1763。
パートB-2-(t-ブチル)-5-((4-(4-((t-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタ-1-イン-1-イル)ベンジル)オキシ)-4-クロロピリダジノン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000248
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.318g、1.45mmol)、実施例43Aの生成物(0.500g、1.73mmol)および炭酸セシウム(0.750g、2.31mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(14.5mL)中において60℃で調製を行った。単離収率-0.242g;35.1%。H NMR(CDCl,300MHz):δδ7.58(s,1H),7.33(d,J=8.3Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),5.19(s,2H),3.72(t,J=7.0Hz,2H),2.53(t,J=6.9Hz,2H),1.44(s,9H),0.82(s,9H),0.20(s,6H);13C NMR(CDCl,75MHz,部分):δ159.0,153.5,134.2,132.1,127.1,126.8,125.1,124.4,118.4,88.3,80.9,71.5,66.4,61.8,27.8,25.8,23.8,-5.2;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2535 35ClNSiに対する算出値:475.2178、実測値475.2162。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジノン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000249
テトラヒドロフラン(10.0mL)中に溶解させた実施例43Bの生成物(0.242g、0.510mmol)の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.02mL、1.02mmol、テトラヒドロフラン中に1M)の溶液により周囲温度で処理した。2時間後、得られた混合物を減圧中で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~60%酢酸エチル)により直接精製して、油として所望の生成物を得た(0.120g、65.2%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.68(s,1H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),5.29(s,2H),3.82(m,4H),1.63(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ158.9,153.5,134.5,132.2,126.9,125.0,123.9,118.4,87.4,81.8,71.4,66.4,61.1,27.8,23.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1921 35ClNに対する算出値:361.1313、実測値361.1309。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4-フルオロブタ-1-イン-1-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000250
実施例43Cの生成物(0.050g、0.138mmol)のジクロロメタン(0.10mL)中の冷却(0℃)溶液をDeoxofluor(0.152mmol、33.7mg、トルエン中に50%)で処理し、次いで、1.5時間維持した。得られた混合物を水(1mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、ジクロロメタンで抽出した(3×2mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、3:2ヘキサン/酢酸エチルを用いる、シリカを用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を得た(11.5mg、23.0%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.61(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),5.22(s,2H),4.59(t,J=6.6Hz,1H),4.44(t,J=6.6Hz,1H),2.78(dt,J=19.6,6.6Hz,2H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ157.9,152.5,133.6,131.2,125.8,124.0,122.8,117.4,84.4(d,JCF=15Hz),80.3(d,JCF=165Hz),80.6,70.4,65.4,26.8,20.6(d,JCF=22.5Hz);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1920 35ClFNに対する算出値:363.1270、実測値363.1270。
実施例44
4-(4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)-オキシ)メチル)ベンジル)ブタ-3-イン-1-イル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000251
一般的な方法Dに従い、実施例43Cの生成物(77.4mg、0.215mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(49.2mg、0.258mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(1.1mg、0.0086mmol)およびトリエチルアミン(0.042mL、0.30mmol)を用いて調製を行った。単離収率-42.2mg;38.1%。H(CDCl,300MHz):δ7.75(d,J=8.3Hz,2H),7.61(s,1H),7.36~7.21(m,6H),5.22(s,2H),4.12(t,J=6.9Hz,2H),2.72(t,J=6.9Hz,2H),2.35(s,3H),1.56(s,9H);13C(CDCl,75MHz):δ158.9,153.5,144.9,134.7,132.9,132.1,129.8,127.9,126.8,125.0,123.5,118.4,84.8,82.0,71.4,67.6,66.4,27.8,21.6,20.4;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2627 35ClNSに対する算出値:515.1402、実測値515.1409。
実施例45
2-フルオロエチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000252
2-フルオロエタノール(2mL)およびカリウムt-ブトキシド(0.0300g、0.267mmol)の懸濁液を60℃に加熱し、20分間維持し、次いで、メチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩(93.5mg、0.267mmol)のテトラヒドロフラン(0.70mL)中の溶液で処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、水(5mL)で希釈した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中に0~80%ジエチルエーテル)により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(11.7mg、11.4%収率)。H(CDCl,300MHz):δ8.17~8.08(m,2H),7.70(s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,2H),5.38(s,2H),4.81(m,1H),4.61~4.67(m,2H),4.53(m,1H),1.63(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ164.7,157.9,152.3,139.1,129.4,129.0,125.7,123.8,117.5,80.2(d,JCF=165Hz),70.1,65.4(d,JCF=22.5Hz),62.8,20.0。
実施例46
2-(トシルオキシ)エチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
パートA-2-ヒドロキシエチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000253
エチレングリコール(15mL)およびカリウムt-ブトキシド(0.224g、2.00mmol)の懸濁液を60℃に加熱し、20分間維持し、次いで、メチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩(0.773g、2.20mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)中の溶液で処理した。1.5時間後、得られた混合物を周囲温度に冷却し、水(50mL)で希釈した。水性層を分離し、次いで、トルエン(3×100mL)で抽出し、組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の40~60%酢酸エチル)により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(47.7mg、5.3%収率)。H(CDCl,300MHz):δ8.11(d,J=8.4Hz,2H),7.71(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),5.37(s,2H),4.59~4.34(m,2H),4.04~3.86(m,2H),1.63(s,9H);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1821 35ClNに対する算出値:381.1212、実測値384.1206。
パートB-2-(トシルオキシ)エチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000254
一般的な方法Dに従い、実施例46Aの生成物(47.1mg、0.124mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(28.3mg、0.148mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.60mg、0.0049mmol)およびトリエチルアミン(0.024mL、1.4mmol)を用いて調製した。単離収率-33.6mg;50.6%。H(CDCl,300MHz):δ8.07~7.96(m,2H),7.78(s,1H),7.71(m,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),5.37(s,2H),4.54~4.46(m,2H),4.41~4.32(m,2H),2.40(s,3H),1.64(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ165.4,158.9,153.4,145.0,140.2,132.8,130.4,129.9,129.7,127.9,127.5,126.7,118.5,71.0,67.5,66.6,62.2,27.8,21.6;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C2527 35ClNSに対する算出値:535.1300、実測値535.1290。
実施例47
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4’-(3-フルオロプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-4’-(3-フルオロプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒドの調製
Figure 0006991273000255
一般的な方法Fに従い、4’-ヒドロキシ-[1,1’ビフェニル]-4-カルバルデヒド(0.500g、2.52mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(0.557g、2.40mmol)および炭酸セシウム(1.25g、3.84mmol)を、周囲温度のジメチルホルムアミド(25.2mL)中で用いて調製を行った。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~60%酢酸エチル)によりさらに精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(0.380g、61.3%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ10.03(s,1H),7.97~7.87(m,2H),7.75~7.68(m,2H),7.63~7.53(m,2H),7.06~6.96(m,2H),4.75(t,J=5.7Hz,1H),4.59(t,J=5.7Hz,1H),4.16(t,J=6.1Hz,2H),2.21(m,2H);13C NMR(CDCl,75MHz,CDCl)δ191.8,159.3,146.7,134.7,132.2,130.2,128.5,127.0,115.0,80.6(d,JCF=165Hz),63.7(d,JCF=7.5Hz),30.4(d,JCF=22.5Hz);HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1615FOに対する算出値:259.1129、実測値259.1131。
パートB-4’-(3-フルオロプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノールの調製
Figure 0006991273000256
テトラヒドロフラン(7.3mL)中に溶解させた実施例47Aの生成物(0.190g、0.730mmol)の冷却(0℃)溶液を水素化アルミニウムリチウム(0.40mL、0.40mmol、テトラヒドロフラン中に1M)の溶液で処理し、次いで、周囲温度に温めた。2時間後、得られた混合物を水(10mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、白色の固体に濃縮した(0.170g、89.5%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.60~7.47(m,4H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.03~6.88(m,2H),4.83~4.63(m,3H),4.59(t,J=5.7Hz,1H),4.15(t,J=6.1Hz,2H),2.20(m,2H);13C NMR(75MHz,CDCl)δ158.3,140.2,139.2,133.5,128.1,127.4,126.8,114.8,80.7(d,JCF=165Hz),65.1,63.7(d,JCF=7.5Hz),30.4(d,JCF=22.5Hz);HRMS-TOF(m/z):[M+Na]HRMS:C1617FOに対する算出値:261.1285、実測値261.1282。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4’-(3-フルオロプロポキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000257
基本手順Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.120g、0.540mmol)、実施例47Bの生成物(0.170g、0.650mmol)および炭酸セシウム(0.265g、0.816mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(6.5mL)中において65℃で調製した。単離収率-12.7mg;5.3%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.53(s,1H),7.49~7.38(m,6H),6.94~6.85(m,2H),5.53(s,2H),4.67(t,J=5.7Hz,1H),4.51(t,J=5.7Hz,1H),4.07(t,J=6.1Hz,2H),2.12(m,2H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ160.7,158.4,150.5,140.8,134.9,133.3,129.0,128.1,126.6,124.5,114.8,80.7(d,JCF=165Hz),73.4,65.7,63.6(d,JCF=22.5Hz),30.5(d,JCF=7.5Hz),27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+Na]HRMS:C2426 35ClFNに対する算出値:445.1689、実測値445.1684。
実施例48
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-フルオロピリミジン-5-イル)-ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)オンの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000258
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.537g,2.65mmol)のテトラヒドロフラン(22.1mL)中の溶液を、(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール(0.745g、3.18mmol)、トリフェニルホスフィン(1.04g、3.97mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.782mL、3.97mmol)により周囲温度で順次に処理した。45分間の後、得られた混合物を水(20mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル中に懸濁させ、3時間撹拌し、次いで、ろ過により回収し、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(0.347g、31.3%収率)。H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),5.49(s,2H),1.57(s,9H),1.30(s,12H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6,部分):δ157.7,153.5,138.6,134.7,126.9,125.1,115.6,83.7,71.1,65.3,27.4,24.6;HRMS-TOF(m/z):[M+Na]HRMS:C212835ClNに対する算出値:419.1907、実測値419.1903。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-クロロピリミジン-5-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000259
2-クロロ-5-ブロモピリミジン(41.3mg、0.215mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.0mg、2.5mol%)を周囲温度で1,2-ジメトキシエタン(1.0mL)中に溶解させ、15分間維持し、次いで、順次に、1,2-ジメトキシエタン(1.2mL)中の溶液としての実施例48Aの生成物(0.090g、0.215mmol)および水性炭酸カリウム(0.43mL、0.43mmol)で処理した。得られた混合物を80℃に温め、1.5時間維持し、次いで、周囲温度に冷却し、水(2mL)で希釈した。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出し(3×10mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、明るい黄色の固体に濃縮した(59.0mg、67.7%収率)。H NMR(DMSO-d,300MHz):δ9.26(s,2H),8.40(s,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H),7.75(d,J=8.3Hz,2H),5.65(s,2H),1.69(s,9H);13C NMR(75MHz,DMSO-d):δ159.0,158.0,157.7,153.7,136.5,132.6,131.7,128.5,127.3,126.1,115.7,70.9,65.4,27.5
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-フルオロピリミジン-5-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000260
実施例48Bの生成物(97.0mg、0.024mmol)、のジメチルスルホキシド(0.25mL)中の溶液をフッ化カリウム(1.43mg、0.024mmol)およびKryptofix(商標)(18mg、0.48mmol)で処理し、次いで、80℃に加熱し、10分間維持した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、次いで、1mLのジクロロメタンで希釈し、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによる分取薄層クロマトグラフィにより直接精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(1.3mg、13.9%収率)。H NMR(DMSO-d,600MHz):δ9.22(d,J=1.6Hz,2H),8.35(s,1H),7.96~7.90(m,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),5.81(s,2H),1.64(s,9H);13C NMR(DMSO-d,150MHz,部分):δ159.3(d,JCF=15Hz),136.2,129.5,128.5,127.2,126.1,71.0,65.4,27.4;19F NMR(DMSO-d,262MHz):δ-49.19(br s,1H)。
実施例49
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4-(フルオロメチル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4-ヒドロキシメチル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000261
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(62.0mg、0.368mmol)、トリフェニルホスフィン(0.145g、0.552mmol)およびメチル4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)安息香酸塩(74.4mg、0.442mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(3.7mL)中で組み合わせ、次いで、0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレートで処理した(0.109mL、0.552mmol)。得られた混合物を周囲温度にゆっくりと温め、1.5時間後、水(10mL)で希釈した。水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出し(3×20mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~80%酢酸エチル)により精製して所望の生成物を得た(40mg)。
エステル(40.0mg、0.103mmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)中の冷却(0℃)溶液を水素化アルミニウムリチウム(0.05mL、0.05mmol、テトラヒドロフラン中に1M)の溶液で処理し、次いで、周囲温度に温めた。2時間後、得られた混合物を水(2mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~20%酢酸エチル)により精製して所望の生成物を得た(31.5mg、23.7%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.72(s,1H),7.33~7.28(m,2H),7.24~7.18(m,2H),4.61(s,2H),4.35(t,J=6.8Hz,2H),2.89(t,J=6.88Hz,2H);1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,153.6,141.0,131.7,126.7,125.1,122.0,118.3,84.2,82.8,68.4,66.4,64.8,27.8,20.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1921 35ClNに対する算出値:361.1313、実測値361.1315。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4-(フルオロメチル)フェニル)ブタ-3-イン-1-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000262
実施例49Aの生成物(31.8mg、0.088mmol)のジクロロメタン(1.0mL)中の冷却(0℃)溶液をDeoxofluor(21.3mg、0.096mmol;トルエン中に50%)で処理し、1.5時間維持した。得られた混合物を水(1mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、ジクロロメタンで抽出した(3×2mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによる分取薄層クロマトグラフィにより精製して、所望の生成物を得た(11.5mg、36.0%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.71(s,1H),7.37~7.29(m,2H),7.26~7.19(m,2H),5.37(s,1H),5.21(s,1H),4.35(t,J=6.8Hz,2H),2.90(t,J=6.8Hz,2H),1.57(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.0,153.6,136.2(d,JCF=22.5Hz),131.8,127.2(d,JCF=7.5Hz),125.1,123.3,118.3,84.0(d,JCF=165Hz),84.8,82.5,68.3,66.4,27.8,20.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1920 35ClFNに対する算出値:363.1270、実測値363.1268。
実施例50
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((2,3,5-ジクロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(2,3,5-ジクロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000263
一般的な方法Fに従い、2,3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシメチル安息香酸(1.00g、4.52mmol)、3-フルオロプロピルp-トルエンスルホネート(1.26g、5.42mmol)および炭酸セシウム(2.35g、7.23mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(45.0mL)中において65℃で調製を行った。単離収率-0.650g;50.4%。
エタノール(2.0mL)中に溶解させた粗エステル(63.0mg、0.200mmol)の溶液を、ナトリウムボロハイドライド(5.7mg、0.15mmol)により一度に周囲温度で処理した。得られた混合物を2日間撹拌し、次いで、水(20mL)で希釈し、減圧中で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し(3×100mL)、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して所望の生成物を得た(52.7mg、91.6%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.42(s,1H),4.75(t,J=5.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.59(t,J=5.8Hz,1H),4.07(t,J=6.0Hz,2H),2.16(m,2H);13C NMR(CDCl,150MHz):δ151.3,136.3,129.8,129.0,127.7,127.0,80.6(d,JCF=165Hz),69.3(d,JCF=7.5Hz),62.3,31.1(d,JCF=22.5Hz)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((2,3,5-ジクロロ-4-(3-フルオロプロポキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000264
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(39.2mg、0.178mmol)、実施例50Aの生成物(61.2mg、0.213mmol)および炭酸セシウム(92.5mg、0.284mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(1.7mL)中において65℃で調製を行った。単離収率-23.0mg;27.4%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.89~7.68(br s,1H),7.67~7.41(br s,1H),5.32(s,2H),4.93~4.74(m,1H),4.75~4.54(m,1H),4.19(m,2H),2.41~2.11(m,2H),1.56(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz)δ158.8,153.1,152.5,130.7,130.0,129.6,128.2,127.4,124.7,118.7,80.4(d,JCF=165Hz),69.4(d,JCF=7.5Hz),68.6,66.6,31.1(d,JCF=22.5Hz),27.8;HRMS:C1819 35ClFNに対する算出値:471.0207、実測値471.0206。
実施例51
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-5-((4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000265
2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(3.00g、13.6mmol)のジエチルエーテル(6.5mL)中の冷却(0℃)溶液を(4-(1,3-ジオキソラン)-2-イル)フェニル)マグネシウムブロミド溶液(27.3mL、13.6mmol、テトラヒドロフラン中に0.5M)で処理し、30分間維持した。得られた混合物を水(20mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲル精製(ヘキサン中の0~30%酢酸エチル)により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(2.87g、63.0%収率)。H NMR(CDCl,300MHz)δ7.81(s,1H),7.59(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),5.91(s,1H),4.25~3.94(m,4H),1.68(s,9H)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-ヒドロキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000266
実施例51Aの生成物(0.342g、1.02mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)中の溶液を、塩化ジルコニウム(0.238g、1.02mmol)およびナトリウムボロハイドライド(77.3mg、2.04mmol)のテトラヒドロフラン(3.1mL)中の懸濁液に周囲温度で滴下した。3時間後、得られた混合物を水(10mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、清透な油に濃縮した(0.322g、93.7%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.72(s,1H),7.36(br s,4H),4.54(s,2H),3.70(m,2H),3.56(m,2H),1.59(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):159.6,153.2,139.0,135.1,134.9,131.0,129.8,127.2,72.9,71.4,66.0,61.9,27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1721 35ClFNに対する算出値:337.1313、実測値337.1311。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000267
実施例51Bの生成物(0.100g、0.297mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中の冷却(0℃)溶液をDeoxofluor(72.3mg、0.326mmol;トルエン中に50%)で処理し、2時間維持した。得られた混合物を水(10mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、ジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによる分取薄層クロマトグラフィにより精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(19.7mg、19.6%収率)。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.72(s,1H),7.36(s,4H),4.60(m,1H),4.57(s,2H),4.46~4.39(m,1H),3.75~3.68(m,1H),3.65~3.58(m,1H),1.58(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz):δ159.6,153.1,138.8,135.1,134.9,131.0,129.8,127.2,83.0(d,JCF=165Hz),72.9,69.2(d,JCF=22.5Hz),66.0,27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1720 35ClFNに対する算出値:339.1270、実測値339.1268。
実施例52
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-(3-フルオロプロピル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-メチル3-(4-((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)フェニル)プロパノエートの調製
Figure 0006991273000268
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.750g、3.39mmol)、メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート(0.734g、4.07mmol)および炭酸セシウム(1.76g、5.43mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(34.0mL)中において、室温で一晩調製を行った。単離収率-0.960g;77.6%。H NMR(CDCl,300MHz):δ7.40(s,1H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),7.05~6.99(m,2H),3.68(s,3H),2.97(m,2H),2.64(m,2H),1.64(s,9H);13C NMR(CDCl,75MHz)δ172.9,158.9,152.9,152.2,138.2,130.1,127.0,120.2,119.8,66.4,51.6,35.5,30.1,27.8;HRMS:C1821 35ClNに対する算出値:365.1263、実測値365.1259。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000269
実施例52Aの生成物(0.473g、1.30mmol)ノテトラヒドロフラン(13mL)中の冷却(0℃)溶液を、水素化アルミニウムリチウム(0.65mL、0.65mmol、テトラヒドロフラン中に1M)で処理し、次いで、周囲温度に温めた。1時間後、得られた混合物を水(10mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。組み合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、明るい黄色の固体に濃縮した(0.384g、87.7%)。H(CDCl,600MHz):δ7.40(s,1H),7.25(d,J=7.7Hz,2H),7.05~6.98(m,2H),3.75~3.65(m,2H),2.79~2.68(m,2H),1.97~1.82(m,2H),1.65(s,9H);13C NMR(CDCl,150MHz)δ158.9,153.0,151.9,139.6,130.1,127.0,120.0,119.7,66.4,61.9,34.1,31.3,27.8;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1721 35ClNに対する算出値:337.1313、実測値337.1319。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-(3-フルオロプロピル)フェノキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000270
実施例52Bの生成物(50.0mg、0.149mmol)のジクロロメタン(0.1mL)中の冷却(0℃)溶液をDeoxofluor(36.0mg、0.164mmol;トルエン中に50%)で処理し、1.5時間維持した。得られた混合物を水(1mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、ジクロロメタンで抽出した(2×10mL)。組み合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~50%酢酸エチル)により精製して、黄色の油として所望の生成物を得た(5.6mg、11.1%収率)。H NMR(CDCl,600MHz,少量のアルコール出発材料を含有する):δ7.34(s,1H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),6.96(m,2H),4.48(t,J=5.8Hz,1H),4.32(t,J=5.8Hz,1H),3.47(t,J=6.3Hz,2H),2.02(m,2H),1.58(s,9H);13C NMR(CDCl,150MHz,少量のアルコール出発材料を含有する):δ157.9,151.9,151.1,137.8,129.3(129.2),126.0,118.8,81.8(d,JCF=165Hz),65.4,42.9,31.1(d,JCF=22.5Hz),29.7(d,JCF=7.5Hz),26.84;HRMS-TOF(m/z):[M+H]HRMS:C1720 35ClFNに対する算出値:339.1270、実測値339.1268。
実施例53
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000271
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリドラジン-3(2H)-オン(0.221g、1.00mmol)、2-ニトロピリジン-3-オール(0.140g、1.00mmol)および炭酸セシウム(0.170g、0.52mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(2.0mL)中において80℃で調製を行った。単離収率-0.120g;37.0%。H NMR(300MHz,DMSO-d):δ8.52(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),8.22(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),1.60(s,9H);13C NMR(75MHz,DMSO-d):δ157.62,151.15,144.95,142.38,138.09,132.05,130.95,128.14,121.01,65.99,27.33。HRMS C1313 35ClNに対する算出値(M+H):325.0698;実測値:325.0697。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000272
実施例53Aの生成物(35.7mg、0.110mmol)、フッ化カリウム(9.0mg、0.15mmol)およびKryptofix(商標)(60.2mg、0.16mmol)のジメチルスルホキシド(2.5mL)中の溶液を125℃に加熱し、30分間維持した。次いで、得られた混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機層を分離し、次いで、水(2×50mL)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の10~40%酢酸エチル)により精製して、無色の油として所望の生成物を得た(25.0mg、76.3%収率)。H NMR(300MHz,DMSO-d):δ8.14(dt,J=4.8,1.6Hz,1H),8.00(ddd,J=10.2,7.9,1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.45(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H),1.60(s,9H);13C NMR(75MHz,DMSO-d):δ157.63,151.52,143.31(d,JCF=13.5Hz),136.40,136.04,131.60(d,JCF=3.0Hz),127.70,123.54(d,JCF=4.5Hz),120.18,65.94,27.34;19F NMR(282MHz,DMSO-d6):δ-83.96(d,J=10.2Hz)。HRMS C1313 35ClFNに対する算出値(M+H):298.0753;実測値:298.0753。
実施例54
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000273
5-ブロモ-2-ニトロピリジン(50.7mg、0.250mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.7mg;2.3mol%)のジメトキシエタン(1.5mL)中の溶液を、1.5mLジメトキシエタン中の溶液としての実施例48Aの生成物(0.105g、0.250mmol)、および、水性炭酸カリウム(0.50mmol;0.50mL)により、周囲温度で順次に処理した。得られた混合物を80℃に加熱し、2時間維持し、次いで、周囲温度に冷却し戻し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の20~50%酢酸エチル)により精製して、薄い黄色の固体として所望の生成物を得た(75.0mg、72.3%収率)。H NMR(300MHz,DMSO-d):δ9.46(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),8.68(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),8.36~8.23(m,4H),7.71~7.61(m,2H),5.57(s,2H),1.58(s,9H);13C NMR(75MHz,DMSO-d):δ160.45,157.79,153.78,144.87,143.15,138.17,136.64,132.71,128.22,127.89,126.17,120.68,115.73,70.90,65.43,27.46。HRMS C2019 35ClNに対する算出値(M+H):415.1168;実測値:415.1168。
実施例55
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000274
5-ブロモ-2-フルオロピリジン(37.0mg、0.210mmol)およびテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(9.0mg;3.9mol%)のジメトキシエタン(1.0mL)中の溶液を、1.0mLジメトキシエタン中の溶液としての実施例48Aの生成物(85.0mg、0.200mmol)、および、水性炭酸カリウム(0.50mmol;0.50mL)により、周囲温度で順次に処理した。得られた混合物を80℃に加熱し、2時間維持し、次いで、周囲温度に冷却し戻し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の20~50%酢酸エチル)により精製して、白色の固体として所望の生成物を得た(50.0mg、64.5%収率)。H NMR(300MHz,DMSO-d):δ8.58(dt,J=2.6,0.8Hz,1H),8.38~8.24(m,2H),7.87~7.74(m,2H),7.65~7.54(m,2H),7.30(ddd,J=8.6,2.9,0.7Hz,1H),5.52(s,2H),1.58(s,9H);13C NMR(75MHz,DMSO-d)δ157.79,153.82,145.45(d,JCF=15.0Hz),140.34(d,JCF=8.3Hz),136.01,135.39,133.62(d,JCF=4.5Hz),128.52,127.17,126.18,115.67,109.89,109.39,71.03,65.40,27.47;19F NMR(282MHz,DMSO-d):δ-70.87(dd,J=8.0,2.8Hz)。HRMS C2019 35ClFNに対する算出値(M+H):388.1223;実測値:388.1217。
実施例56
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-2-ニトロ-3-(p-トリルオキシ)ピリジンの調製
Figure 0006991273000275
p-クレゾール(0.325g、3.00mmol)、3-ブロモ-2-ニトロピリジン(0.404g、2.00mmol)および炭酸カリウム(0.345g、2.50mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中の懸濁液を70℃で加熱し、16時間維持した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、水(2×100mL)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の0~20%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物を得た(46.0mg、10.0%収率)。H NMR(300MHz,CDCl):δ8.22(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),7.48(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.31~7.19(m,2H),7.05~6.95(m,2H),2.39(s,3H);13C NMR(75MHz,CDCl3,部分):δ152.16,146.82,141.31,135.46,130.85,128.53,128.07,119.74,20.78。
パートB-3-(4-(ブロモメチル)フェノキシ)-2-ニトロピリジンの調製
Figure 0006991273000276
実施例56Aの生成物(0.039g、0.170mmol)、N-ブロモスクシンイミド(35.0mg、0.200mmol)および過酸化ベンゾイル(1mg)の1,2-ジクロロエタン(4.0mL)中の溶液を還流下で加熱し、2時間維持した。得られた混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機層を分離し、次いで、水(2×20mL)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、黄色の粗油をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中の10~40%酢酸エチル)により精製して薄い黄色の油として所望の生成物を得た(45.0mg、85.6%収率)。H NMR(300MHz,CDCl)δ8.30(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),7.59~7.43(m,4H),7.12~7.02(m,2H),4.52(s,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3,部分)δ154.79,145.77,142.31,135.07,131.13,129.28,128.74,119.64,32.33。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-ニトロピリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000277
一般的な方法Bに従い、2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ピリドラジン-3(2H)-オン(21.0mg、0.100mmol)、実施例56Bの生成物(31.0mg、0.100mmol)および炭酸セシウム(33.0mg、0.100mmol)を用いて、ジメチルホルムアミド(1.0mL)中において80℃で調製を行った。単離収率-20.0mg;46.4%。H NMR(300MHz,CDCl):δ8.22(dd,J=4.3,1.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.54~7.34(m,4H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),5.23(s,2H),1.57(s,9H);13C NMR(75MHz,CDCl,部分):δ158.95,155.27,153.50,145.64,142.47,131.98,129.45,129.39,128.79,124.98,119.72,118.54,71.17,66.53,27.86。HRMS C2019 35ClNに対する算出値(M+H):431.1117;実測値:431.1110。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000278
実施例56Cの生成物(12.0mg、0.030mmol)、フッ化カリウム(3.5mg、0.06mmol)およびKryptofix(商標)(26.0mg、0.070mmol)のジメチルスルホキシド(2.0mL)中の溶液を125℃に加熱し、30分間維持した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、次いで、水(2×40mL)および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、粗材料を、シリカを用いる分取薄層クロマトグラフィにより精製して(ジクロロメタン中に1%メタノール)、所望の生成物を得た(9.0mg、74.3%収率)。H NMR(300MHz,CDCl):δ7.94(d,J=4.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.47~7.30(m,3H),7.12(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H),7.02~6.90(m,2H),5.21(s,2H),1.57(s,9H);13C NMR(75MHz,CDCl):δ159.00,156.99,156.75,153.80,153.60,141.76(d,JCF=13.5Hz),130.60(d,JCF=3.8Hz),130.46,129.12,125.09,122.19,118.50,118.03,71.37,66.47,27.87;19F NMR(282MHz,CDCl):δ-81.30(d,J=9.8Hz)。HRMS C2019 35ClFNに対する算出値(M+H):404.1172;実測値:404.1176。
実施例57
3-フルオロプロピル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
パートA-3-(トシルオキシ)プロピル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000279
メチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩(0.702g、2.00mmol)のテトラヒドロフラン/水(10.0mL;4:1v/v)中の溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム水和物(0.252g、6.00mmol)で一度に処理した。0.25時間後に、不透明になった溶液を周囲温度に温め、16時間維持した。次いで、得られた溶液を分離漏斗に移して水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し(3×50mL)、1M塩酸で酸性化した。酸性になった溶液を温かい酢酸エチルでさらに洗浄し(3×50mL)、組み合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で白色の粉末に濃縮した。その後、熱い酢酸エチル/ペンタンから再結晶させることにより、精製された4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸を無色の針として得た。
このようにして得られた中間体酸を乾燥ジメチルホルムアミド(20.0mL)中に溶解させ、次いで、順次に、プロパン-1,3-ジイルビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(1.15g、3.00mmol)および炭酸カリウム(0.415g、3.00mmol)により、それぞれ一度に周囲温度で処理した。5時間後、得られた懸濁液を分離漏斗に移して酢酸エチルと水と(各50mL)に分割し、層を分離した。次いで、水性層を酢酸エチルで洗浄し(2×50mL)、組み合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、粗材料を、7:3ペンタン/酢酸エチル(500mL)~3:2ペンタン/酢酸エチル(1000mL)の段階的な勾配を用いるシリカによるクロマトグラフィにより精製した。1075~1275mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(0.566g、1.03mmol;51.6%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.25(1H,s),7.89(2H,AA’BB’,JAB=8.3Hz,JAA’=2.0Hz),7.75(2H,AA’BB’,JAB=8.3Hz,JAA’=2.0Hz),7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=7.9Hz),5.57(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),4.18(2H,t,J=5.7Hz),2.27(3H,s),2.04(2H,tt,J=5.9,5.9Hz),1.57(9H,s)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ165.0,157.7,153.7,144.8,140.8,132.0,130.0,129.5,129.4,127.5,126.1,115.8,70.7,67.5,65.4,60.5,27.5,27.4,20.9。HRMS C2629 35ClNSに対する算出値(M+H):549.1457;実測値:549.1467。TLC:R0.33(シリカゲル、1:1ペンタン/酢酸エチル、uv)。
パートB-3-フルオロプロピル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000280
メチル4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)安息香酸塩(0.702g、2.00mmol)のテトラヒドロフラン/水(10.0mL;4:1v/v)中の溶液を0℃に冷却し、水酸化リチウム水和物(0.252g、6.00mmol)により一度に処理した。0.25時間後、不透明になった溶液を周囲温度に温め、16時間維持した。次いで、得られた溶液を分離漏斗に移して水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し(3×50mL)、1M塩酸で酸性化した。酸性になった溶液を温かい酢酸エチルでさらに洗浄し(3×50mL)、組み合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で白色の粉末に濃縮した。
このようにして得られた中間体酸を乾燥ジメチルホルムアミド(5.00mL)中に溶解させ、次いで、順次に、3-フルオロプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(0.697g、3.00mmol)および炭酸カリウム(0.415g、3.00mmol)により、それぞれ一度に周囲温度で処理した。0.25時間後、得られた溶液を55℃に温め、1.5時間維持し、次いで、周囲温度に冷却し、分離漏斗に移して酢酸エチル(各150mL)で希釈した。次いで、このようにして得られた酢酸エチル溶液を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し(5×50mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で琥珀色の油に濃縮した。次いで、粗材料を、3:1ペンタン/酢酸エチルを用いるシリカを用いるクロマトグラフィ(30×200mm)により精製した。300~560mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で白色の固体に濃縮した(0.680g、1.71mmol;85.7%)。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.23(1H,s),8.03(2H,AA’BB’,JAB=8.5Hz,JAA’=1.9Hz),7.60(2H,AA’BB’,JAB=8.7Hz,JBB’=1.9Hz),5.56(2H,s),4.61(2H,dt,J=47.2,5.9Hz),4.38(2H,t,J=6.3Hz),2.11(2H,dtt,J=25.9,6.1,6.1Hz)1.57(9H,s)。19F NMR:(282MHz,DMSO-d)δ-220.4(1F,tt,J=47.1,25.8Hz)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ165.3,157.7,153.7,140.8,129.6,129.5,127.5,126.1,115.8,80.9(d,J=161.9Hz),70.7,65.4,61.0(d,J=5.6Hz),29.2(d,J=19.6Hz),27.4。HRMS C1922 35ClFNに対する算出値(M+H):397.1325;実測値:397.1330。TLC:R0.24(シリカゲル、3:1ペンタン/酢酸エチル、uv)。
実施例58
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000281
2-(t-ブチル)-4,5-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(0.995g、4.50mmol)および2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノール(0.499g、3.00mmol;例えば、Machacek,Michelle R.;Haidle,Andrew;Zabierek,Anna A.;Konrad,Kaleen M.;Altman,Michael D.(Merck & Co.,Inc.)Preparation of thiazolecarboxamides as inhibitors of Janus kinases.国際公開第2010/011375号パンフレット、2010年1月28日を参照のこと)の乾燥ジメチルホルムアミド(15.0mL)中の溶液を、炭酸セシウム(1.96g、6.00mmol)により一度に周囲温度で処理した。次いで、得られた懸濁液を余熱した油浴に浸漬し、80℃で2.5時間維持した。放置し、懸濁液を周囲温度に冷却し、20時間維持した。次いで、得られた懸濁液を分離漏斗に移して酢酸エチル(150mL)と水(25mL)とに分割し、層を分離した。次いで、酢酸エチル層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し(5×25mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で琥珀色の油に濃縮した。次いで、粗材料を、3:2ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(40×170mm)により精製した。400~700mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で白色の固体に濃縮した。その後、熱い酢酸エチル/ペンタンから再結晶させることにより、無色の針として所望の生成物を得た(0.682g、1.95mmol;64.9%)。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.26(s,1H),7.51(2H,AB,JAB=8.3Hz),7.39(2H,AB,JAB=8.3Hz),5.42(s,2H),5.01(s,1H),1.57(s,9H),1.42(s,6H)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ157.8,153.9,151.0,132.8,127.4,126.2,124.8,115.5,71.4,70.5,65.3,31.8,27.4。HRMS C1823 35ClNに対する算出値(M+H):351.1470;実測値:351.1474。TLC:R0.16(シリカゲル、7:3ヘキサン/酢酸エチル、CAM)。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(2-(2-フルオロエトキシ)プロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000282
パートAの生成物(0.105g、0.300mmol)の2-フルオロエタノール(1.75mL)中の溶液を、11.4mgの水素化p-トルエンスルホン酸(0.06mmol;20mol%)により一度に周囲温度で処理した。24時間後、すべての揮発物を減圧中で除去し、残渣を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(30×185mm)により直接精製した。360~450mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で、無色の油(81.2mg、0.205mmol;68.3%)に濃縮した。H NMR:(300MHz,DMSO-d)δ8.28(1H,s),7.55~7.39(4H,m),5.44(2H,s),4.62~4.52(1H,m),4.47~4.36(1H,m),3.46~3.34(1H,m),3.36~3.25(1H,m),1.58(9H,s),1.49(6H,s)。19F NMR:(282MHz,DMSO-d)δ-222.01(1F,tt,J=47.8,30.6Hz)。13C NMR:(75MHz,DMSO-d)δ157.8,153.9,146.3,133.9,127.7,126.1,125.8,115.5,83.17(d,J=166.3Hz),76.3,71.2,65.3,61.89(d,J=19.2Hz),28.0,27.4。HRMS C2026 35ClFNに対する算出値(M+H):397.1689;実測値:397.1695。TLC:R0.51(シリカゲル、3:2ヘキサン/酢酸エチル、uv)。
実施例59
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)メタノールの調製
Figure 0006991273000283
4-ホルミル安息香酸メチル(4.92g、30.0mmol)を乾燥トルエン(50.0mL)中に溶解させ、続いて、エチレングリコール(1.84mL、33.0mmol)およびp-トルエンスルホン酸(57.1mg、0.300mmol)で処理し、次いで、ディーン-スターク条件下に還流下で加熱したところ;アセタールの形成は1時間以内に完了した。次いで、溶液を22℃に冷却し、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(45.0mmol;トルエン中の70.3重量%溶液12.7mL)により、シリンジポンプを用いて0.5mL/minの量で直接処理した。添加が完了したら、得られた溶液を0℃に冷却し、注意深く、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液(100mL)で処理し、次いで、1時間激しく撹拌したところ;清透な溶液の安定した形成が観察された。次いで、得られた二つの相をコニカル漏斗に移して酢酸エチル(50mL)で希釈し、層を分離した。次いで、水性層を酢酸エチルで洗浄し(3×50mL)、組み合わせた酢酸エチルおよびトルエン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色の油に濃縮した。次いで、粗生成物を1:1ペンタン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(50×135mm)により精製した。425~725mLで溶離される主生成物ピークを回収し、プールし、減圧中で無色の油に濃縮し、これを冷凍庫中で固化させた(4.50g、2ステップかけて83.2%)。H NMR:(600MHz,CDCl)δ7.48(2H,AB,JAB=8.1Hz),7.39(2H,AB,JAB=8.3Hz),5.82(1H,s),4.71(2H,d,J=6.0Hz),4.08(4H,AA’BB’,JAA’=JBB’=7.2Hz,JAB=-7.5Hz,JAB’=6.4Hz),1.63(1H,t,J=6.0Hz)。13C NMR:(75MHz,CDCl)δ142.0,137.2,126.8,126.6,103.5,65.3,64.9。
パートB-4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンズアルデヒドの調製
Figure 0006991273000284
実施例59Aの生成物(1.80g、10.0mmol)の乾燥アセトニトリル(50.0mL)中の溶液を、順次に、1-ブロモ-2-フルオロエタン(3.73mL、50.0mmol)および水酸化カリウム粉末(5.61g、0.100mol)により、それぞれ一度に周囲温度で処理した。0.5時間後、得られた懸濁液を80℃に温め、次いで、2.5時間維持した。周囲温度に冷却した後、懸濁液を分離漏斗に移して水(100mL)で希釈し、次いで、酢酸エチルで洗浄した(3×100mL)。組み合わせた酢酸エチル洗浄液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で無色に濃縮し、これを、1:1ペンタン/ジエチルエーテルを用いる、シリカを用いるクロマトグラフィ(50×195mm)により直接精製して、2-(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)-1,3-ジオキソランを無色の油として得た(2.04g、9.02mmol;90.2%)。次いで、精製したアセタール(0.423g、2.00mmol)を含水アセトン(8.00mL)中に溶解させ、希塩酸(2.00mmol;2.00mLの1.0N水溶液)により周囲温度で直接処理した。18時間攪拌した後、得られた混合物をコニカル漏斗に移してジエチルエーテルと飽和水性重炭酸ナトリウムと(各50mL)に分割し、層を分離した。次いで、水性層をジエチルエーテルで洗浄し(2×50mL)、組み合わせたエーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。減圧下でのバルブ・ツー・バルブ(bulb-to-bulb)蒸留による精製によって、表題の化合物を無色の油として得た(0.340g、1.87mmol;93.4%)。
パートC-1-エチニル-4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンゼンの調製
Figure 0006991273000285
四臭化炭素(1.06g、3.20mmol)、亜鉛末(0.210g、3.20mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.840g、3.20mmol)を、実施例59Bの生成物(0.290g、1.60mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中の溶液に周囲温度で添加した。粗ジブロモ中間体を標準的なワークアップ手法を用いて単離し、乾燥テトラヒドロフラン(8.00mL)中に溶解させ、次いで、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン(2.00mL)中の溶液で処理した。次いで、得られた混合物を周囲温度に温め、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、9:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(12g)により精製して表題の化合物を得た(0.190g、66.6%)。H NMR(300MHz,DMSO-d)δ7.50~7.44(m,2H),7.38~7.32(m,2H),4.67~4.63(m,1H),4.55(s,2H),4.51~4.47(m,1H),4.16(s,1H),3.76~3.72(m,1H),3.66~3.62(m,1H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d)δ139.19,131.60,127.51,120.72,83.68(d,J=51.8Hz),81.82,80.62,71.41,69.10(d,J=18.8Hz)。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000286
1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.175g、0.523mmol)、実施例59Cの生成物(95.0mg、0.533mmol)、トランス-ジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11.0mg、0.0157mmol;3.0mol%)、ヨウ化銅(I)(30.0mg、0.158mmol)、ヨウ化n-テトラブチルアンモニウム(0.576g、1.55mmol)およびトリエチルアミン(220μL、1.58mmol)の無水テトラヒドロフラン(5.00mL)中の溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に移してセライトを通してろ過した。次いで、酢酸エチル溶液を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、3:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(4g)により精製して表題の化合物を得た(90.0mg、46.5%)。H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.06(s,1H),7.66~7.63(m,2H),7.48~7.45(m,2H),4.68~4.66(m,1H),4.61(s,2H),4.52~4.50(m,1H),3.79~3.76(m,1H),3.69~3.66(m,1H),1.60(s,9H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d)δ155.85,141.13,136.51,134.28,131.97,127.71,124.57,119.20,102.11,84.02,81.58(d,J=36.0Hz),71.33,69.25(d,J=19.5Hz),65.89,27.30。19F NMR(282MHz,DMSO-d)δ-221.61(tt,J=48.0,31.1Hz)。HRMS C1920 35ClFNに対する算出値(M+H):363.1270;実測値:363.1266。
実施例60
(E)-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)スチリル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-1-((2-フルオロエトキシ)メチル)-4-ビニルベンゼンの調製
Figure 0006991273000287
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.260g、0.728mmol)および水素化ナトリウム(80.0mg、3.33mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(2.50mL)中の懸濁液を0℃に冷却し、次いで、実施例59Aの生成物で処理した(0.110g、0.604mmol)。次いで、得られた混合物を氷が融けるのに伴って周囲温度にゆっくりと温めた。合計で2時間後、懸濁液を分離漏斗に移してジエチルエーテルで希釈し、次いで、水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、9:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(4g)により精製して表題の化合物を得た(40.0mg、36.7%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ7.40~7.29(m,2H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),6.64(dd,J=17.6,10.9Hz,1H),5.67(dd,J=17.6,1.0Hz,1H),5.17(dd,J=10.9,0.9Hz,1H),4.64~4.56(m,1H),4.52(s,2H),4.47~4.38(m,1H),3.75~3.65(m,1H),3.64~3.55(m,1H)。19F NMR(282MHz,CDCl)δ-223.12(tt,J=48.0,31.1Hz)。
パートB-(E)-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-((2-フルオロエトキシ)メチル)スチリル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000288
1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.180g、0.538mmol)、実施例60Aの生成物(0.140g、0.777mmol)、トランス-ジクロロビス(トリ-o-トリホスフィン)パラジウム(II)(40.0mg、0.057mmol;7.3mol%)およびトリエチルアミン(120μL、0.860mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(5.00mL)中の溶液を110℃に温め、2時間維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に移してセライトを通してろ過した。次いで、酢酸エチル溶液を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(4g)により精製して表題の化合物を得た(50.0mg、25.5%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ8.04(s,1H),7.60~7.57(m,2H),7.44~7.41(m,2H),7.29(d,J=6.0Hz,1H),4.72~4.69(m,1H),4.65(s,2H),4.56~4.53(m,1H),3.84~3.81(m,1H),3.74~3.71(m,1H),1.69(s,9H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d)δ157.59,139.74,136.58,135.09,134.98,132.73,130.83,128.16,127.58,120.07,83.08(d,J=168.0Hz),72.87,69.42(d,J=19.5Hz),66.08,27.85。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-223.04(tt,J=47.9,28.2Hz)。HRMS C1922 35ClFNに対する算出値(M+H):365.1427;実測値:365.1421。
実施例61
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
パートA-(E)-メチル4-(2-(1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ビニル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000289
1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.400g、1.20mmol)、メチル4-ビニル安息香酸(0.210g、1.29mmol)、トランス-ジクロロビス(トリ-o-トリホスフィン)パラジウム(II)(40.0mg、0.057mmol;4.8mol%)およびトリエチルアミン(80.0μL、0.574mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(2.00mL)中の溶液を110℃に温め、2時間維持した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、分離漏斗に移してセライトを通してろ過した。次いで、酢酸エチル溶液を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(12g)により精製して表題の化合物を得た(80.0mg、19.2%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ8.12~8.08(m,2H),8.03(s,1H),7.68~7.62(m,2H),7.48~7.32(m,2H),3.96(s,3H),1.70(s,9H)。
パートB-メチル4-(2-(1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)エチル)安息香酸塩の調製
Figure 0006991273000290
実施例61Aの生成物(50.0mg、0.144mmol)の2:1メタノール/ジクロロメタン(15.0mL)中の溶液を酸化白金(II)(20.0mg、0.088mmol)により一度に周囲温度で処理した。得られた懸濁液を水素雰囲気下で撹拌し、次いで、セライトおよびシリカゲルの混合物を通してろ過し、得られた濾液を減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(4g)により精製して表題の化合物を得た(30.0mg、59.7%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ8.00(d,2H,J=8.3Hz),7.47(s,1H),7.28(d,2H,J=8.2Hz),3.93(s,3H),3.00~2.94(m,4H),1.66(s,9H)。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェネチル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000291
実施例61Bの生成物(30.0mg、0.086mmol)のテトラヒドロフラン(2.00mL)中の溶液を0℃に冷却し、次いで、水素化アルミニウムリチウムで処理し(0.4mL、0.4mmolのテトラヒドロフラン中の1M溶液)、周囲温度に温めた。1時間後、得られた混合物を水(20mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、ジクロロメタンで洗浄した(3×20mL)。組み合わせた有機洗浄液を飽和水性塩化ナトリウムでさらに洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、表題の化合物(20.0mg)を得、これをさらに精製することなく次の反応において用いた。
パートD-5-(4-(ブロモメチル)フェネチル)-2-(t-ブチル)-4-クロロピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000292
実施例61Cの生成物(20.0mg、0.062mmol)のジクロロメタン(1.00mL)中の溶液を三臭化リン(0.030mmol;30μLのジクロロメタン中の1M溶液)で直接処理し、次いで、周囲温度で1時間撹拌した。次いで、得られた混合物を分離漏斗に移してジクロロメタン(20mL)で希釈し、水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して表題の化合物(20.0mg)を得、これをさらに精製することなく次の反応において用いた。H NMR(300MHz,CDCl)δ7.49(s,1H),7.33~7.28(m,2H),7.23~7.17(m,2H),4.56(s,2H),3.80~3.74(m,2H),3.63~3.57(m,2H),2.93(s,4H),1.67(s,9H)。
パートE-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-(4-((2-ヒドロキシエトキシ)メチル)フェネチル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000293
水素化ナトリウム(0.20mmol;8.0mgの鉱油中の60%分散体)およびエチレングリコール(10.0μL、0.18mmol)の懸濁液を、実施例61Dの生成物(20.0mg、0.052mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(2.00mL)中の溶液で処理し、得られた混合物を還流下で加熱した。4時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(20mL)で希釈し、次いで、分離漏斗に移し、水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、7:3ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(4g)により精製して表題の化合物を得た(5.5mg、29.0%)。H NMR(300MHz,CDCl)δ7.50(s,1H),7.32~7.28(m,2H),7.22~7.18(m,2H),4.57(s,2H),3.80~3.76(m,2H),3.63~3.59(m,2H),2.93(s,4H),1.67(s,9H)。
パートF-2-((4-(2-(1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)エチル)ベンジル)オキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 0006991273000294
一般的な方法Dに従い、実施例61Eの生成物(5.5mg、0.015mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(8.0mg、0.042mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(結晶1つ)およびトリエチルアミン(0.010mL、0.072mmol)を用いて調製した。単離収率-5.0mg;64.2%。H NMR(300MHz,CDCl)δ7.87~7.79(m,2H),7.50(s,1H),7.39~7.30(m,2H),7.25~7.17(m,4H),4.49(s,2H),4.27~4.17(m,2H),3.73~3.63(m,2H),2.93(s,4H),2.46(s,3H),1.67(s,9H)。13C NMR(75MHz,CDCl)δ157.53,144.74,140.72,139.49,135.95,135.18,134.90,133.11,129.78,128.35,128.05,127.96,72.96,69.21,67.52,66.26,33.56,32.69,27.77,21.63。
パートG-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000295
実施例59Cの生成物(40.0mg、0.110mmol)の1:1酢酸エチル/ヘキサン(10.0mL)中の溶液を、鉛で被毒化した5%パラジウム/炭酸カルシウム(20.0mg、0.094mmol)により一度に周囲温度で処理した。得られた懸濁液を水素雰囲気下で撹拌し、次いで、セライトおよびシリカゲルの混合物を通してろ過し、得られた濾液を減圧中で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによるクロマトグラフィ(4g)により精製して表題の化合物を得た(20.0mg、49.6%)。H NMR(300MHz,DMSO-d)δ7.89(s,1H),7.29~7.22(m,4H),4.65~4.62(m,1H),4.50(s,2H),4.49~4.46(m,1H),3.72~3.69(m,1H),3.62~3.59(m,1H),2.91~2.89(m,4H),1.58(s,9H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d)δ156.34,141.37,139.41,136.10,135.56,133.71,128.15,127.71,82.95(d,J=164Hz),71.78,68.82(d,J=18.8Hz),65.27,32.62,31.78,27.34。19F NMR(282MHz,DMSO)δ-221.51(tt,J=48.0,31.1Hz)。HRMS C1924 35ClFNに対する算出値(M+H):367.1583;実測値:367.1580。
実施例62
シリル誘導体の調製
パートA-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(ジ-t-ブチルシリル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000296
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.476g、2.36mmol)のテトラヒドロフラン(23.6mL)中の溶液を、(4-(ジ-t-ブチルシリル)フェニル)メタノール(0.706g、2.82mmol;例えば、James,D.;Escudier,J.-M.;Amigues,E.;Schulz,J.;Virty,C.;Bordenave,T.;Szlosek-pinaud,M.;Fouquet,E.A“click chemistry”approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging.Tetrahedron Lett.,2010,51,1230-1232を参照のこと)、トリフェニルホスフィン(0.929g、3.54mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.617g、3.54mmol)により、周囲温度で順次に処理した。90分間の後、得られた混合物を分離漏斗に移して水(50mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで洗浄した(3×100mL)。組み合わせた有機洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧中でオレンジ色の油に濃縮した。次いで、粗材料をジエチルエーテルで2時間倍散し、得られた懸濁液をろ過して懸濁したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を、ヘキサン中の0~50%酢酸エチル勾配を用いるシリカによるクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.227g、22.1%)。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.76(s,1H),7.64(d,2H,J=8.12Hz),7.40(d,2H,J=8.12Hz),5.34(s,2H),3.90(s,1H),1.55(s,9H),1.07(s,18H);13C NMR:(75MHz,CDCl)δ159.04,153.78,136.49,136.29,135.43,126.03,125.18,98.55,71.91,66.38,28.87,27.87,18.99。HRMS C2335 35ClNSiに対する算出値(M+Na):429.1736;実測値:429.1729。
パートB-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(ジ-t-ブチルフルオロシリル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000297
実施例62Aの生成物(5.0mg、0.011mmol)のジメチルスルホキシド(0.3mL)中の溶液を、4,7,13,16,21,24-ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]ヘキサコサン(8.7mg、0.023mmol)およびフッ化カリウム(0.6mg、0.011mmol)の混合物に添加し、次いで、35℃に温めた。10分間の後、得られた混合物を周囲温度に冷却し、次いで、分離漏斗に移して水(0.5mL)で希釈した。次いで、水性層を酢酸エチルで洗浄し(3×2mL)、組み合わせた洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で油に濃縮した。次いで、このようにして得られた粗材料を、4:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカによる分取薄層クロマトグラフィにより精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(3.2mg、70.6%;例えば、Mu L.;Hoehne,A.;Schubiger,P.A.;Ametamey,S.M.;Graham,K.;Cyr,J.E.;Dinkelborg,L.;Stellfeld,T.;Srinivasan,A.;Voigtmann,U.;Klar,U.Silicon-based Building blocks for one step 18F-radiolabeling of peptides for PET imaging.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4922-4925を参照のこと)。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.72~7.59(m,3H),7.33(d,2H,J=8.14Hz),5.24(s,2H),1.57(s,9H),0.97(s,18H)。13C NMR(75MHz,CDCl,部分)δ158.03,152.73,135.12,133.66(d,J=4.5Hz),125.09,124.12,98.97,70.79,65.43,26.87,26.29,19.23(d,J=12.0Hz)。19F NMR:(282MHz,CDCl)δ-188.74(1F,s)。HRMS C2334 35ClFNSiに対する算出値(M+H):453.2135;実測値:453.2139。
パートC-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(ジイソプロピルシリル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000298
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-ヒドロキシピリドラジン-3(2H)-オン(0.476g、2.36mmol)のテトラヒドロフラン(23.6mL)中の溶液を、(4-(ジイソプロピルシリル)フェニル)メタノール(0.627g、2.82mmol;例えば、James,D.;Escudier,J.-M.;Amigues,E.;Schulz,J.;Virty,C.;Bordenave,T.;Szlosek-pinaud,M.;Fouquet,E.A“click chemistry”approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging.Tetrahedron Lett.,2010,51,1230-1232を参照のこと)、トリフェニルホスフィン(0.929g、3.54mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.617g、3.54mmol)により、周囲温度で順次に処理した。2時間後、得られた混合物を分離漏斗に移して水(50mL)で希釈し、水性層を分離し、次いで、酢酸エチルで洗浄した(3×100mL)。組み合わせた有機洗浄液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧中で油に濃縮した。次いで、粗材料をジエチルエーテルで2時間倍散し、得られた懸濁液をろ過して懸濁したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を、ヘキサン中の0~50%酢酸エチル勾配を用いるシリカによるクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物を白色の固体として得た(0.259g、27.0%収率)。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.55(s,1H),7.38(d,2H,J=8.03Hz),7.19(d,2H,J=8.12Hz),5.12(s,2H),3.77(m,1H),1.46(s,9H),1.05(m,2H),0.87(dd,J=6.0Hz,6H),0.82(dd,J=6.0Hz,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl)δ159.03,153.76,136.01,135.63,135.21,126.18,125.14,71.90,66.39,27.87,18.61,18.45,10.65。HRMS C2131 35ClNSiに対する算出値(M+H):407.1916;実測値:407.1922。
パートD-2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(ジイソプロピルフルオロシリル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000299
実施例62Cの生成物(5.0mg、0.011mmol)のテトラヒドロフラン(0.3mL)中の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.011mmol;0.011mLの1M溶液)のテトラヒドロフラン中の溶液に-78℃で添加した。6時間後、得られた混合物を-20℃に温め、さらに20時間維持した。周囲温度に温めた後、粗混合物を、9:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカを用いる分取薄層クロマトグラフィにより直接精製して表題の化合物を無色の油として得た(4.2mg、82.4%)。H NMR:(300MHz,CDCl)δ7.66(s,1H),7.58~7.49(m,2H),7.37(d,2H,J=7.84Hz),5.24(s,2H),1.57(s,9H),1.16~1.25(m,2H),0.96~0.94(m,12H)。13C NMR(75MHz,CDCl,部分)δ159.01,153.70,136.53,134.43(d,J=3.7Hz),126.29,125.08,71.76,66.43,27.87,16.65,16.62,12.30(d,J=12.7Hz)。19F NMR:(282MHz,CDCl)δ-187.01(t,J=5.6Hz)。
実施例63
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-(4-フルオロブタノイル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
Figure 0006991273000300
実施例43Dの生成物の1,4-ジオキサン中の溶液を、[(IPr)AuCl](例えば、Marion,N.;Ramon,R.;Nolan,S.P.[(NHC)AuI]-Catalyzed Acid Free Hydration of Alkynes at Part-Per-Million Catalyst Loadings.J.Am.Chem.Soc.2009,131,448-449を参照のこと)およびヘキサフルオロアンチモン酸銀により周囲温度で処理した。1分間の後、水を添加し、得られた混合物を120℃に温め、一晩維持した。周囲温度に冷却した後、すべての揮発性材料を減圧中で除去し、残渣をシリカを用いるクロマトグラフィにより精製して表題の化合物を得た。
実施例64
パートA-ウシ心臓由来亜ミトコンドリア粒子の調製
ウシ心臓ミトコンドリアをLester et al.により記載されているとおり調製した(例えば、Lester R.L.;Smith A.L.Studies on the electron transport system.28.The mode of reduction of tetrazolium salts by beef heart mitochondria;role of coenzyme Q and other lipids.Biochim Biophys.Acta.1961,47,475-96を参照のこと)。概説すると、ウシの心臓を切りきざみ、200gの粉砕した心臓組織を、400mLの0.25Mスクロース、0.01Mトリス-Cl、1mMトリス-コハク酸塩および0.2mMエチレンジアミンテトラ-酢酸(EDTA)中に懸濁させ、ワーリングブレンダーで均質化した。ホモジネートを1,200×gで20分間遠心分離し、上澄みを26,000×gで15分間遠心分離して、ミトコンドリアペレットを得た。ミトコンドリアサンプルのタンパク質濃度は、BioRad Protein Assay Kit(BioRad Life Science Research,Hercules,CA)による計測で、0.25Mスクロース、10mMトリス-酢酸pH7.5、1.5mMアデノシン三リン酸(ATP)および10mM塩化マグネシウムを用いて20mg/mLに調節した。サンプルを-80℃で保管した。
ウシ亜ミトコンドリア粒子(SMP)をMatsuno-Yagi et al.により記載されているとおりミトコンドリアから調製した(例えば、Matsuno-Yagi,A.;Hatefi,Y.Studies on the mechanism of oxidative phosphorylation.Catalytic site cooperativity in ATP synthesis.J.Biol.Chem.1985,260,11424-7を参照のこと)。概説すると、単離したウシ心臓ミトコンドリアを、デジタルBranson超音波ホモジナイザー(Branson,Danbury,CT)を用い、最大出力の70%で、氷浴中において、15mLのバッチで1分間超音波処理した。超音波処理した懸濁液を16,000×gで10分間遠心分離し、上澄みを、4℃で150,000×gで45分間遠心分離した。亜ミトコンドリアペレットを、0.25Mスクロース、10mMトリス-酢酸を含有するpH7.5の緩衝剤中に再懸濁させた。タンパク質濃度をBioRad Protein Assay Kit(BioRad Life Science Research,Hercules CA)を用いて測定し、サンプルを、20mg/mLの濃度で-80℃で保管した。
パートB-亜ミトコンドリア粒子(SMP)触媒活性および化合物阻害アッセイ
亜ミトコンドリア粒子の触媒活性を判定する手法を、Satoh et al.から応用した(例えば、Satoh T,Miyoshi H,Sakamoto K,Iwamura H.Comparison of the inhibitory action of synthetic capsaicin analogues with various NADH-ubiquinone oxidoreductases.Biochim Biophys Acta.1996,1273,21-30を参照のこと)。NADH-DBレダクターゼ活性を、37℃の分光測光計(Hewlett-Packard,Houston TX)中の撹拌したキュベットを用いて、340nmでのNADH酸化の割合(ε=5.4mM-1Xcm-1)として120秒間測定した。反応の最終体積は2.5mLであり、50mM KHPO(pH7.4)、0.4μMアンチマイシンAおよび2mMシアン化カリウムを含有していた。最終SMP濃度は45μg/mLであった。酵素反応を、100μMのデシルユビキノンおよび50μM NADHを添加することにより開始した。反応を開始する前の4分間、様々な濃度の抑制剤をSMPを含有する反応混合物と共にプレインキュベートした。IC50値は、NADH酸化の50%阻害に必要とされる抑制剤の濃度として測定した。IC50値は、GraphPad Prism Version 4(GraphPad,San Diego,CA)を用いて算出した。
Figure 0006991273000301
実施例65
カスタムロボットデバイスを用いた造影剤の調製
パートA-[18F]フッ化物の調製
18F]フッ化物をサイクロトロンにおける18O]HOのプロトン衝撃により生成し;核化学形質転換は以下に示されており、および、18O(p,n)18Fとしてまとめられ得る。衝撃のために、18Oの化学形態はH 18Oである。得られる18Fの化学形態はフッ化物イオンである。
18O+プロトン→18F+中性子
確立された産業上の手法によれば、Havar(登録商標)フォイルを用いたタンタル標的体に収容された[18O]HO(2~3mL)を11MeVプロトン(公称エネルギー)で衝撃に供し;ここで、反応に係るプロトン閾値エネルギーは2.57MeVであり、および、最大断面積のエネルギーは5MeVである。標的体積、衝撃時間およびプロトンエネルギーの各々は、生成される[18F]フッ化物の量を管理するために調節され得る。
パートB-カスタムロボットデバイスを用いた造影剤の調製
実施例65Aに従って調製した[18F]フッ化物を、小容積のプラスチック製筐体内に入れられた事前に活性化させておいたMP1アニオン交換樹脂(BioRad)に適用した。次いで、仕込んだカートリッジを、カスタム設計のロボット放射線合成システム中に位置された溶離ループに配置し、以下の方法の一つを用いて必要とされた場合に導入した。
方法A:[18F]フッ化物(1Ci)を、重炭酸テトラエチルアンモニウムの水溶液(1.1~1.3モル当量)を用いて樹脂からガラス容器に移した。次いで、得られた混合物を高温(120℃)および減圧下で乾燥するまで濃縮した。次いで、無水アセトニトリルを濃縮した溶液に加え、すべての揮発物を再度高温(70℃)および減圧下で除去した。
方法B:[18F]フッ化物(1Ci)を、重炭酸カリウムの水溶液(3モル当量)を用いて樹脂からガラス容器に移した。次いで、得られた混合物を高温(120℃)および減圧下で乾燥するまで濃縮した。次いで、Kryptofix(商標)(4モル当量)の無水アセトニトリル中の溶液を濃縮した溶液に加え、すべての揮発物を再度高温(70℃)および減圧下で除去した。
次いで、所望される前駆体(5~10μmol)の無水アセトニトリル中の溶液を、[18F]フッ化物および残留する反応成分の両方を溶媒和するためにガラス反応容器に加えた。次いで、得られた溶液を新たなガラス容器に移し、90℃に加熱し、10分間維持した。周囲温度に冷却した後、溶液を水で希釈し、Waters Xterra C18カラム(250×10mm;10μ)を適切な精製のために水/アセトニトリルの種々の混合物と組み合わせて用いるHPLCにより直接精製し;uv(220nm)および放射線(NaI)検出器の両方を利用して、最適なピークコレクションウィンドウを判定した。このようにして得られた精製生成物を減圧中で濃縮し、次いで、≦10%エタノールを含有する生理食塩水中に配合した。ルーチン調製の最中に、約50mCiのフッ素化生成物を75分間以内に生成した。
Figure 0006991273000302
実施例66
パートA-Explora RN chemistry moduleを用いる造影剤の調製
実施例65Aに従って調製した[18F]フッ化物(1Ci)をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラム(QMA,Waters,Inc.)を通してろ過して未反応の[18O]HOを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックスに残留させた。次いで、反応容器に移しながらカラムを水性重炭酸テトラエチルアンモニウム(1モル当量)で洗浄した。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した;150mm Hg、115℃で4分間。このようにして得られた無水[18F]テトラエチルアンモニウムフッ化物および重炭酸テトラエチルアンモニウムの混合物を要求される前駆体(1モル当量)のアセトニトリル溶液で処理し、次いで、90℃に温め、20分間維持した。
あるいは、実施例65Aに従って生成した[18F]フッ化物(1Ci)をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラム(QMA,Waters,Inc.)を通してろ過して未反応の[18O]HOを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックスに残留させた。次いで、反応容器に移しながらカラムを水性炭酸カリウム(1モル当量)で洗浄した。得られた溶液をKryptofix(商標)(2モル当量)のアセトニトリル溶液で処理し、次いで、乾燥するまで濃縮した;150mm Hg、115℃で4分間。このようにして得られた無水[18F]フッ化カリウム、炭酸カリウムおよびKryptofix(商標)の混合物を要求される前駆体(1モル当量;アセトニトリル中の10~50%ジメチルスルホキシド)で処理し、次いで、90~125℃に温め、10分間維持した。
あるいは、実施例65Aに従って調製した[18F]フッ化物(1Ci)をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、事前に活性化させておいたMP1アニオン交換樹脂(BioRad)を通してろ過して未反応の[18O]HOを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックス中に残留させた。次いで、仕込んだカートリッジを、カスタム設計のロボット放射線合成システム中に位置された溶離ループに配置し、次いで、反応容器に移しながら水性重炭酸テトラエチルアンモニウム(1モル当量)で洗浄した。溶液を、280mbar、95~115℃で、4分間乾燥するまで濃縮し、次いで、要求される前駆体(1モル当量)のアセトニトリル溶液で処理し、90℃に温め、10分間維持した。
粗反応混合物を35℃に冷却した後、得られた溶液を水で希釈し、次いで、水/アセトニトリル溶離液を用いる、Waters Xterra MS C18カラム(10μ;10×250mm)によるHPLCにより直接精製した。主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸で希釈し、次いで、アスコルビン酸中の5%エタノール中に配合した。ルーチン調製の最中に、約250mCiのフッ素化生成物を調製した。
Figure 0006991273000303
パートB-GE TracerLab MX Chemistry Moduleを用いる造影剤の調製
図17に、GE TracerLab MX chemistry moduleによる造影剤の調製に用いた好ましいカセット構成の概略図が図示されている。
実施例65Aの生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]HOを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックスに残留させた。次いで、反応容器に移しながらカラムを重炭酸テトラエチルアンモニウム(28.8μmol;0.500mLの57.5mM水溶液)で洗浄した。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した。次いで、アセトニトリルをさらに添加し、乾燥プロセスを数回繰り返した。このようにして得られた無水テトラエチルアンモニウムフッ化物および重炭酸テトラエチルアンモニウムの混合物を前駆体化合物(23.0μmol;2.00mLのアセトニトリル中の11.5mM溶液)で処理し、次いで、90℃に温め、10分間維持した。次いで、得られた溶液を水で希釈し、水/アセトニトリル溶離液を用いるWaters Xterra MS C18カラムによるHPLCにより直接精製した。主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸で希釈し、次いで、C18 Sep-Pak(登録商標)カートリッジを通してろ過してアセトニトリルを除去し;フッ素化化合物をC18樹脂マトリックスに残留させ、濾液を廃棄した。仕込んだカートリッジを、順次に、アスコルビン酸で洗浄し、濾液を廃棄し、次いで、無水エタノールで洗浄し、濾液を回収した。このようにして得られた造影剤のエタノール濃縮物をアスコルビン酸でさらに希釈し、次いで、0.22μm滅菌フィルタを通して最終生成物バイアルに自動的に送った。
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンを、2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートから、本明細書に記載の方法を用いて、52%放射線化学収率で調製し得る。本明細書に記載の改変したカセット構成を用いて、薬物生成物の残留が平均で1.5%低減することが観察された。
パートC-ORA NEPTIS Chemistry Moduleを用いる造影剤の調製
図17に、ORA NEPTIS chemistry moduleによる造影剤の調製に用いた好ましいカセット構成の概略図が示されている。
実施例65Aの生成物をサイクロトロンから合成モジュールに移し、次いで、アニオン交換カラムを通してろ過して未反応の[18O]HOを除去し;[18F]フッ化物をカチオン性樹脂マトリックスに残留させた。次いで、反応容器に移しながらカラムを重炭酸テトラエチルアンモニウム(28.8μmol;0.500mLの57.5mM水溶液)で洗浄した。得られた溶液をアセトニトリルで希釈し、次いで、乾燥するまで濃縮した。次いで、アセトニトリルをさらに添加し、乾燥プロセスを数回繰り返した。このようにして得られた無水テトラエチルアンモニウムフッ化物および重炭酸テトラエチルアンモニウムの混合物を前駆体化合物(23.0μmol;2.00mLのアセトニトリル中の11.5mM溶液)で処理し、次いで、90℃に温め、10分間維持した。次いで、得られた溶液を水で希釈し、水/アセトニトリル溶離液を用いるWaters Xterra MS C18カラムによるHPLCにより直接精製した。主生成物ピークを回収し、アスコルビン酸で希釈し、次いで、C18 Sep-Pak(登録商標)カートリッジを通してろ過してアセトニトリルを除去し;フッ素化化合物をC18樹脂マトリックスに残留させ、濾液を廃棄した。仕込んだカートリッジを、順次に、アスコルビン酸で洗浄し、濾液を廃棄し、次いで、無水エタノールで洗浄し、濾液を回収した。このようにして得られた造影剤のエタノール濃縮物をアスコルビン酸でさらに希釈し、次いで、0.22μm滅菌フィルタを通して最終生成物バイアルに自動的に送った。
2-(t-ブチル)-4-クロロ-5-((4-((2-フルオロエトキシ)メチル)ベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オンを、2-((4-(((1-(t-ブチル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)オキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートから、本明細書に記載の方法を用いて、48%放射線化学収率で調製し得る。
実施例67
ラットにおける組織分布および造影
パートA-組織分布
麻酔下の(50mg/kgでペントバルビタールナトリウム、ipまたはイソフルランガス吸入)オスのスプラーグドーリーラット(250~350g)に、尾静脈を介して造影剤を(約15μCi)iv注入した。注入から15分間または60分間後、動物を安楽死させ、必要な組織サンプルを採取した。次いで、すべてのサンプルを計量し、放射活性についてカウントを行った(Wallac Wizard 1480またはPackard Cobra II Autogamma);これにより、造影剤の局所的な組織内取り込みを、組織1グラム当たりの注入した総投与量に係る割合(%ID/g)として表記した。
以下に示す一般構造が、分布実験の最中に評価した特定の構造上の特徴を強調している。表4~6に選定された研究の結果がまとめられている。
Figure 0006991273000304
Figure 0006991273000305
Figure 0006991273000306
Figure 0006991273000307
パートB-PET造影およびデータ再構築
PET造影を、上記に概略が記載されているとおり、麻酔下にあるオスのスプラーグドーリーラットにおいて行った。次いで、動物をmicroPETカメラ(Focus220,CTI Molecular ImagingまたはPhilips MOSAIC HP)に配置し、尾静脈カテーテルを介して造影剤(約1mCi)を注入した。注入直後に画像の撮像を開始し、60分間で中止した。撮像後、画像を256×256または128×128ピクセルのマトリックス(それぞれmicroPET ManagerおよびASIProまたはPETview)に再構築し、崩壊を補正した。これにより、5または10分間の間隔を用いて一連の断層画像を生成した。
図1は、ラットにおける[18F]67Aの代表的な画像を示す。
図2は、ラットにおける[18F]67Bの代表的な画像を示す。
図3は、ラットにおける[18F]67Cの代表的な画像を示す。
図4は、ラットにおける[18F]67Dの代表的な画像を示す。
図5は、ラットにおける[18F]67Eの代表的な画像を示す。
図6は、ラットにおける[18F]67Fの代表的な画像を示す。
図7は、ラットにおける[18F]67Gの代表的な画像を示す。
図8は、ラットにおける[18F]67Hの代表的な画像を示す。
図9は、ラットにおける[18F]67Iの代表的な画像を示す。
図10は、ラットにおける[18F]67Jの代表的な画像を示す。
図11は、ラットにおける[18F]67Kの代表的な画像を示す。
図12は、ラットにおける[18F]67Lの代表的な画像を示す。
図13は、ラットにおける[18F]67Mの代表的な画像を示す。
図14は、ラットにおける[18F]67Nの代表的な画像を示す。
図15は、ラットにおける[18F]67Oの代表的な画像を示す。
実施例68
造影剤のメタボリックプロファイリング
パートA-肝細胞調製
凍結保存された肝細胞をCelsis/In Vitro Technologies,Inc.(Baltimore,MD)から購入し、使用するまで-150℃で保管した。ヒト(男女混合、5-ドナープール)、霊長類(オス、アカゲザル)、イヌ(オス、ビーグル)、ウサギ(オス、ニュージーランドホワイト)およびラット(オス、Sprague-Dawley)の複数ロットの肝細胞を用いた。研究を行う当日に、凍結保存バイアル中の肝細胞を開封して液体Nを出し、次いで、37℃の水浴に75~90秒間漬けて解凍した。肝細胞を予め温めておいたKHBに移し、50×gで5分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、肝細胞をKHBに1×10細胞/mLの濃度で再懸濁させた。細胞バイアビリティをトリパンブルー色素排除法により確認した。
パートB-肝細胞インキュベーション
テスト化合物を肝細胞においてインキュベートし(1×10細胞/mL;0.5mL)、これを、37℃/5%COで0、15、30、60または180分間インキュベートし、次いで、アセトニトリル(1.0mL)中に直接移し、30秒間ボルテックスにかけ、2500×gで20分間遠心分離した。次いで、上澄みを新たな遠心分離チューブに移し、37℃の加熱ブロック中において窒素流下でアセトニトリルを蒸発させ、次いで、水中で再形成させ、放射線検出を伴ってHPLCによりアッセイを行った。
パートC-HPLC分析
抽出したサンプルおよび基準を、周囲温度(25℃)で維持し、および、1.0mL/minの流量で、Phenomenex Luna C18カラム(5μ;4.6×150mm)を用いて、Agilent 1100 HPLC(Agilent Technologies,Burlington,MA)で分析した。移動相Aは水中の0.1%ギ酸を含有しており、移動相Bはアセトニトリル中の0.1%ギ酸を含有していた。15分間にわたるBの5~90%のリニア勾配を溶離に用いた。5%のB後の5分間を用いてカラムを再度平衡化させた。放射性生成物を、インラインγ-またはβ-フロー検出器(INUS,Tampa,FL)を用いて記録した。
Figure 0006991273000308
本開示が前述の例示的な実施例に限定されることはなく、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施可能であることが当業者には明らかであろう。従って、これらの実施例は、すべての関係において例示的であると共に限定的ではないと解釈され、前述の実施例ではなく添付の特許請求の範囲が参照され、特許請求の範囲と均等である意味および範囲に属するすべての変更が包含されることが意図されていることが望ましい。
本明細書においては本発明の数々の実施形態が説明および例示されているが、当業者は、本明細書に記載の機能を実施し、ならびに/または、結果および/あるいは1つ以上の利点を得るための多様な他の手段および/または構造を容易に予期し、このような変形および/または変更の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般に、当業者は、本明細書に記載のパラメータ、寸法、材料および構成のすべては例示的であることが意図され、実際のパラメータ、寸法、材料および/または構成は本発明の教示が用いられている特定の用途に応じることとなることを評価するであろう。当業者は、本発明の本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を、認識するか、または、通常のものと同程度の実験により確かめるであろう。従って、前述の実施形態は単なる一例として提示され、添付の特許請求の範囲の範囲内およびその均等物において、本発明は、特定的に記載および特許請求されているもの以外の方法により実施され得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載の個々の機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の各々に関する。加えて、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が相互に適合していない場合、このような機構、システム、物品、材料、キットおよび/または方法の2つ以上の組み合わせのいずれも本発明の範囲内に包含される。
本明細書において用いられるところ、明細書および特許請求の範囲中の不定冠詞「a」および「an」は、明らかに反対の意が示されていない限りに置いて、「少なくとも1つの」を意味すると理解されるべきである。
本明細書において用いられるところ、明細書および特許請求の範囲中の句「および/または」は、これにより接続されている要素であって、すなわち、いくつかの場合においては接続されて存在している要素、および、他の場合においては離接して存在している要素の「一方または両方」を意味すると理解されるべきである。節「および/または」によって特定的に示されている要素以外の他の要素が、相反すると明白に示されていない限りにおいては、これらの要素に対して関連しているか、もしくは、関連していないかに関わらず、任意により存在していてもよい。それ故、非限定的な例として、「comprising」などのオープンエンド形式の言語と併用される場合、「Aおよび/またはB」に対する参照は、一実施形態においては、Bを含まないA(任意により、B以外の要素を含む);他の実施形態においては、Aを含まないB(任意により、A以外の要素を含む);さらに他の実施形態においては、AおよびBの両方(任意により、他の要素を含む)等を指している可能性がある。
本明細書および特許請求の範囲において用いられるところ、「または」は、上記に定義されている「および/または」と同じ意味を有していると理解されるべきである。例えば、列挙中において項目を分離している場合、「または」もしくは「および/または」は、包含的である、すなわち、要素または列挙の少なくとも1つを包含するが、2つ以上をも包含し、および、任意により、列挙されていない追加の項目を包含すると解釈されるべきである。「~の1つのみ」もしくは「~の厳密に1つ」などの相反すると明白に示されている用語、または、特許請求の範囲において用いられている場合には「consisting of」のみが、多数の要素、もしくは、要素の列挙の厳密に1つの要素の包含を指していることとなる。普通、本明細書において用いられるところ、「または」という用語は、単に、排他的に「いずれか」、「~の一方」、「~の一方のみ」、または、「~の厳密に1つ」などの用語が先行している場合、排他的な代替(すなわち、「両方ではなくいずれか一方」)を示していると解釈されるべきである。特許請求の範囲において用いられている場合、「~から基本的になる」は、特許法の分野において用いられるその通常の意味を有するであろう。
本明細書および特許請求の範囲において用いられるところ、「少なくとも1つ」という句は、1つ以上の要素の列挙に対する参照において、要素の列挙におけるいずれか1つ以上の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素の列挙内に特定的に列挙されている各々の少なくとも1つおよびすべての要素を包含している必要性はなく、また、要素の列挙における要素のいずれかの組み合わせも排除されていない。この定義においてはまた、特に特定されている要素に関連しているか、もしくは、関連していないかに関わらず、「少なくとも1つ」という句により参照されている要素の列挙において特に特定されている要素以外の要素が任意により存在していてもよい。それ故、非限定的な例として、「AおよびBの少なくとも1つ」(または、等しくは、「AまたはBの少なくとも1つ」、もしくは、等しくは「Aおよび/またはBの少なくとも1つ」)は、一実施形態においては、Bが伴わない少なくとも1つ(任意により2つ以上を含む)のA(および、任意により、B以外の要素を含む);他の実施形態においては、Aが伴わない少なくとも1つ(任意により2つ以上を含む)のB(および、任意により、A以外の要素を含む);さらに他の実施形態においては、少なくとも1つ(任意により2つ以上を含む)のA、および、少なくとも1つ(任意により2つ以上を含む)のB(および、任意により、他の要素を含む)等を指していることが可能である。
特許請求の範囲、ならびに、上記明細書において、「を含んでいる(comprising)」、「を含んでいる(including)」、「有している(carrying)」、「有している(having)」、「含有している(containing)」、「関与している(involving)」、「保持している(holding)」等などのすべての移行句は、オープンエンド形式である、すなわち、特にこれらに限定されないがを含んでいることを意味していると理解されるべきである。「からなる」および「基本的に~からなる」という移行句のみが、米国特許商標庁特許審査基準2111.03節に規定されているとおり、それぞれ、クローズドまたはセミクローズド形式の移行句であるべきである。

Claims (18)

  1. 以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える、式:
    Figure 0006991273000309
    である造影剤の調製用カセット:
    1)ガス入口および[18O]HO回収のためのルアー接続部(2);
    2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
    3)アセトニトリル用穿刺接続部;
    4)空のシリンジ;
    5)造影剤前駆体の溶液貯槽;
    6)反応容器;
    7)HPLCへの出口;
    8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
    9)HPLCからの入口;
    10)エタノール貯槽;
    11)アスコルビン酸またはその塩の溶液を含むシリンジ;
    12)水を含むシリンジ;
    13)最終生成物バイアル;
    14)空のシリンジ;ならびに
    15)反応容器および排出部。
  2. カラム溶離溶液が、1mLパンチバイアル中に存在する、請求項1に記載のカセット。
  3. 位置3)のアセトニトリルが、10mLパンチバイアル中に存在する、請求項1または2に記載のカセット。
  4. 位置4)の空のシリンジが、30mLシリンジである、請求項1~3のいずれか一項に記載のカセット。
  5. 位置5)の造影剤前駆体の溶液が、10mLパンチバイアル中に存在する、請求項1~4のいずれか一項に記載のカセット。
  6. 位置8)のアスコルビン酸またはその塩の溶液が、20mLシリンジ中に存在する、請求項1~5のいずれか一項に記載のカセット。
  7. 位置8)のアスコルビン酸またはその塩の溶液が、pH2である、請求項1~6にいずれか一項に記載のカセット。
  8. 位置10)のエタノール貯槽が、3mLシリンジ中に存在する、請求項1~7のいずれか一項に記載のカセット。
  9. アスコルビン酸またはその塩の溶液を含む位置11)のシリンジが、10mLシリンジである、請求項1~8のいずれか一項に記載のカセット。
  10. アスコルビン酸の溶液が、pH5.8である、請求項1~9にいずれか一項に記載のカセット。
  11. を含む位置12)のシリンジが、5mLシリンジである、請求項1~10のいずれか一項に記載のカセット。
  12. 位置14)の空のシリンジが、30mLシリンジである、請求項1~11のいずれか一項に記載のカセット。
  13. 以下の順番で配設されたリニア構成を有する複数の活栓マニホールドを備える、式:
    Figure 0006991273000310
    である造影剤の合成装置:
    1)ガス入口および[18O]HO回収のためのルアー接続部(2);
    2)アニオン交換カートリッジ-カラム溶離溶液;
    3)アセトニトリル用穿刺接続部;
    4)空のシリンジ;
    5)造影剤前駆体の溶液貯槽;
    6)反応容器;
    7)HPLCへの出口;
    8)安定化剤溶液を含むシリンジ;
    9)HPLCからの入口;
    10)エタノール貯槽;
    11)安定化剤溶液を含むシリンジ;
    12)水を含むシリンジ;
    13)最終生成物バイアル;
    14)空のシリンジ;ならびに
    15)反応容器および排出部。
  14. チューブをさらに備える請求項13に記載の合成装置。
  15. 影剤合成モジュールをさらに備える請求項13に記載の合成装置であって、造影剤合成モジュールに流体が流通できるように接続される、合成装置
  16. 安定化剤溶液が、アスコルビン酸またはその塩を含む、請求項13に記載の合成装置。
  17. アスコルビン酸またはその塩の溶液を含む位置8)のシリンジが、アスコルビン酸の溶液をpH2で含む、請求項16に記載の合成装置。
  18. アスコルビン酸またはその塩の溶液を含む位置11)のシリンジが、アスコルビン酸の溶液をpH5.8で含む、請求項16または17に記載の合成装置。
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