KR102357235B1 - 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 - Google Patents

영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 Download PDF

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수레쉬 케이. 팬데이
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Abstract

본 발명은 개체를 영상화하기 위하여 영상화 모이어티를 포함하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 영상화제, 또는 이의 전구체의 합성 및 사용을 위한 시스템, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 영상화제 전구체는 본원에 기재된 방법을 사용하여 영상화제로 전환될 수 있다. 일부 경우에 영상화제의 조성물 또는 복수의 영상화제는 18F가 풍부한 것이다. 일부 경우에, 영상화제는 개체에서 관심 부위를 영상화하는데 사용될 수 있으며, 상기 관심 부위는 이에 제한되는 것은 아니지만 심장, 심혈관계, 심혈관, 뇌, 및 기타 다른 기관을 포함한다.

Description

영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템 {COMPOSITIONS, METHODS, AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS}
관련 출원
본 출원은 2012년 8월 10일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/682,185호, 및 2013년 3월 15일자로 미국 가출원 일련번호 제61/794,277호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e)에 따라서 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 영상화제로서 유용한 화합물, 이의 조성물, 이의 합성 및 사용을 위한 방법, 및 이에 대한 전구체에 관한 것이다.
미토콘드리아는 대부분의 진핵 세포의 시토졸을 통해 분포되어 있는 막으로 둘러싸인 소기관이다. 미토콘드리아는 특히 심근 조직에 집중되어 있다.
미토콘드리아 복합체 1(Mitochondrial complex 1; “MC-1”)은 46개의 이종 서브유닛으로 이루어진 막 결합 단백질 복합체이다. 이 효소 복합체는 포유동물 미토콘드리아에서 호흡 사슬을 구성하는 3가지 에너지 변환 복합체 중 하나이다. 이 NADH-유비퀴논 산화환원효소는 호흡 사슬을 통과하여, 결국 산소를 물로 환원시키는 대부분의 전자에 대한 진입점이다(Q. Rev. Biophys.1992, 25, 253-324). MC-1의 억제제의 예는 데구엘린, 피에리시딘 A, 유비시딘-3, 롤리니아스타틴-1, 롤리니아스타틴-2(불라타신), 캅사이신, 피리다벤, 펜피록시메이트, 아미탈, MPP+, 퀴놀린, 및 퀴놀론을 포함한다(BBA 1998, 1364, 222-235). 연구는 미토콘드리아의 정상적인 기능을 방해하는 것이 유리하게 미토콘드리아에 특정 화학물을 집중시켜, 따라서 미토콘드리아 풍부 심근 조직에 특정 화합물을 집중시킬 수 있음을 나타낸 바 있다. 영상화 모이어티(예를 들어, 18F)를 포함하는 화합물은 이와 같은 화합물의 증가를 결정하고, 이에 의하여 심근 관류 영상에 대한 가치있는 진단 마커를 제공하는데 유용할 수 있다. 추가로, 이와 같은 화합물은 관상 동맥 질환(coronary artery disease; CAD)의 진단을 위해 적용될 수 있다.
CAD는 현대 산업 국가에서 사망의 주요 원인이며, 휴식 시 및 스트레스(운동이나 약물에 의한 관상 동맥 혈관 확장)동안 국소 심근 관류의 평가는 CAD의 비침습적 진단에 가치가 있는 것으로 이전에 밝혀진 바 있다. 양전자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography; PET)을 이용한 심근 관류 영상(myocardial perfusion imaging; MPI)은 단일광자단층촬영(single photon emission computed tomography; SPECT)에 비하여 일부 구현예에서 우수한 것으로 나타났지만, PET MPI의 광범위한 임상적 사용은 이전에 이용가능한 PET 심근 관류 추적자에 의해 제한되었다.
몇몇 PET 혈류 추적자, 예를 들어 루비듐-82(82Rb) 클로라이드, 질소-13(13N) 암모니아, 및 산소-15(15O) 물은 심근 관류의 평가를 위하여 개발되고 검증되었다. 13N 및 15O는 반감기가 짧은 사이클로트론 생성 동위원소이다. 그러므로, 이들 동위원소의 사용은 현장 사이클로트론을 가지는 시설로 제한된다. 82Rb는 발전기로 생성된 추적자이지만, 이의 짧은 반감기, 발전기의 고비용, 및 트레드밀 운동과 함께 연구를 실행할 수 없는 것은 이러한 추적자의 광범위한 사용을 비현실적으로 만들었다. 그러나 18F를 포함하는 추적자는 영상화제로서의 적용이 발견되었다.
본 발명은 넓은 의미로 영상화제 또는 영상화제 전구체로서 유용한 화합물 및 이의 조성물, 이의 키트, 이의 사용 방법, 및 제공된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112021023889995-pat00001
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재하고;
다만 W가 아릴일 때, a) R3은 할로, 알킬 또는 할로알킬이 아니거나, b) 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 II]
Figure 112021023889995-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 III]
Figure 112021023889995-pat00003
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
Q는 하기의 구조를 가지는데,
Figure 112021023889995-pat00004
상기 식에서
각각의 Y 및 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되되, 다만 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니고, 선택적으로 하나의 X 및/또는 하나의 Y는 존재하지 않으며;
각각의
Figure 112021023889995-pat00005
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 IV]
Figure 112021023889995-pat00006
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 비치환 알킬 또는 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 V]
Figure 112021023889995-pat00007
또는
[화학식 VI]
Figure 112021023889995-pat00008
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4, R5, 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
q 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 VII]
Figure 112021023889995-pat00009
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), 및 ?H2O로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 VIII]
Figure 112021023889995-pat00010
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R12는 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8'로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 IX]
Figure 112021023889995-pat00011
상기 식에서,
R20은 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 X]
Figure 112021023889995-pat00012
상기 식에서,
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R29는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되되, 다만 적어도 하나의 K는 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 제공된 화합물은 영상화제이다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 화합물 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 멸균 수용액이 제공된다. 일부 구현예에서, 영상화제로서 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 심근 관류 영상화에서 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 심근 관류를 검출, 영상화 또는 모니터링하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화합물을 개체에 투여하는 단계 및 개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함하는, 개체의 일부분을 영상화하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화합물을 개체에 투여하는 단계, 화합물에 의해 방출되는 방사선을 검출하는 단계, 및 이로부터 영상을 형성하는 단계를 포함하는, 개체의 일부분을 영상화하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화합물에 대한 전구체 및 선택적으로 기타 다른 성분을 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함하는 진단 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화합물을 환자에 투여하는 단계 및 진단 영상을 사용하여 환자를 스캐닝하는 단계를 포함하는, 심근 관류를 영상화하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화합물을 환자에 투여하는 단계 및 진단 영상을 사용하여 환자를 스캐닝하는 단계를 포함하는, 심근 관류를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 화합물을 환자에 투여하는 단계 및 진단 영상을 사용하여 환자를 스캐닝하는 단계를 포함하는, 심근 관류를 모니터링하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 화합물에 대한 전구체가 제공된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 영상화제는 적어도 하나의 이탈기로 대체된다.
일부 구현예에서, 도 17에 나타낸 바와 같이 배열된 성분을 포함하는, 영상화제의 제조를 위한 카세트가 제공된다.
일부 구현예에서, 다음의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치:
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어(luer) 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
4) 빈 시린지;
5) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 최종 생성물 바이알;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관.
일부 구현예에서, 다음의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치:
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
4) 빈 시린지;
5) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 최종 생성물 바이알;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관.
일부 구현예에서, 다음의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치:
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
4) 빈 시린지;
5) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 최종 생성물 바이알;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관.
일부 구현예에서, 다음의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치:
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
4) 빈 시린지;
5) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 최종 생성물 바이알;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관.
도 1 내지 도 15는 래트에서 비제한적인 화합물의 대표 영상을 나타낸다.
도 16은 일부 구현예에 따라서 영상화제를 합성하는 방법을 설명하는 흐름도를 나타낸다.
도 17은 일부 구현예에 따라서 자동화 합성 모듈을 사용하여 영상화제를 합성하기 위한 시약 및 결합된 컬럼을 포함하는 카세트의 개략도를 나타낸다.
본 발명의 기타 양태, 구현예 및 특징은 첨부된 도면과 함께 고려될 때 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 첨부된 도면은 개략적인 것으로서 일정 비율로 축소하여 도시하고자 한 것은 아니다. 명확함을 목적으로, 당업자가 본 발명을 이해하게 하는 데 있어서 도시할 필요가 없는 경우에는 모든 구성요소가 모든 도면에 표지되어 있지는 않거나, 본 발명의 각각의 구현예의 모든 구성요소가 나타내어져 있지는 않다. 본 명세서에 참고로 포함된 모든 특허 출원 및 특허는 전체가 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명은 영상화제 및 이의 전구체로서 화합물의 합성 및/또는 사용을 위한 화합물, 이의 조성물, 이와 같은 화합물을 포함하는 시스템, 시약, 카세트, 방법, 키트, 및 장치를 제공한다. 본 발명의 영상화제는 개체에서 관심 부위를 영상화하는 데 사용될 수 있으며, 이러한 관심 부위는 심장, 심장의 일부분, 심혈관계, 심혈관, 뇌 및 기타 다른 기관을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 영상화제는 영상화 모이어티를 포함하며, 여기서 영상화 모이어티는 11C, 13N, 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 및 68Ga로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구현예에서, 영상화제는 영상화 모이어티로서 18F를 포함한다. 특정 구현예에서, 영상화될 개체의 부위는 양전자방출단층촬영술(PET)에 의해 영상화된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 영상화제를 포함하는) 조성물 또는 제형을 주사, 주입 또는 임의의 기타 다른 공지된 투여 방법에 의해 개체에 투여하는 단계, 및 개체의 관심 영역을 영상화하는 단계를 포함하는, 개체를 영상화하는 방법을 포함한 영상화 방법을 제공한다. 관심 영역은 심장, 심혈관계, 심혈관, 혈관(예를 들어, 동맥, 정맥), 뇌, 및 기타 다른 기관을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 관심 영역은 또한 종양 또는 종양을 포함할 수 있는 개체 신체의 영역을 포함할 수 있다. 관심의 파라미터, 예컨대 혈류, 심장벽 운동 또는 관류는 본원에 기재된 방법 및/또는 시스템을 사용하여 영상화 및 검출될 수 있다. 관심 사건이 영상화 및 검출될 수 있고/있거나 본 개시 내용의 방법 및/또는 시스템을 사용하여 기타 다른 정보가 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 심근 관류를 포함한 관류를 평가하는 방법이 제공된다.
영상화제
일 양태에서, 본 발명은 영상화제로서 개체의 관심 부위를 영상화하는 데 유용한 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 영상화제는 영상화 모이어티를 포함하며, 여기서 영상화 모이어티는 11C, 13N, 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 및 68Ga로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구현예에서, 영상화제는 18F로 표지화되며, PET 영상화에 유용하다. 일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112021023889995-pat00013
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재하고;
다만 W가 아릴일 때, a) R3은 할로, 알킬 또는 할로알킬이 아니거나, b) 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 II]
Figure 112021023889995-pat00014
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3,-B(R9')3,-OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 있어서 W는 아릴이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 있어서 W는 5원 또는 6원 아릴 기이다.
W 기의 하기 설명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 관련하여, 또는 본원에 언급된 바와 같이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, W는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 트리사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, W는 나프틸이다. 일부 구현예에서, W는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, W는
Figure 112021023889995-pat00015
이며,
상기 식에서 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의
Figure 112021023889995-pat00016
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이되, 다만 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 N(R7)이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 O이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 S이다. 일부 구현예에서, W는
Figure 112021023889995-pat00017
이며,
상기 식에서 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6) 또는 N이되, 다만 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, W는
Figure 112021023889995-pat00018
이다.
일부 구현예에서, W는
Figure 112021023889995-pat00019
Figure 112021023889995-pat00020
이며,
상기 식에서 R6'은 할로 또는 수소이다. 일부 구현예에서, R6'은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 수소이다. 일부 구현예에서, R6은 -O(CH2)jIm이며, 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CH2)jO(CH2)jIm이고 Im은 영상화 모이어티이며, 여기서 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, Im은 18F이다. 일부 구현예에서, W는
Figure 112021023889995-pat00021
이다.
일부 구현예에서, W는
Figure 112021023889995-pat00022
이며,
상기 식에서 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의
Figure 112021023889995-pat00023
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이되, 다만 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, W는
Figure 112021023889995-pat00024
Figure 112021023889995-pat00025
로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 W 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, J, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 III]
Figure 112021023889995-pat00026
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
Q는 하기의 구조를 가지는데,
Figure 112021023889995-pat00027
각각의 Y 및 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되되, 다만 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니고, 선택적으로, 여기서 하나의 Y 및/또는 하나의 X는 존재하지 않을 수 있으며;
각각의
Figure 112021023889995-pat00028
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
Q 기의 하기 설명은 화학식 III의 화합물과 관련하여, 또는 본원에 언급된 바와 같이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, Q는 하기의 구조를 가지는데,
Figure 112021023889995-pat00029
상기 식에서 각각의 Y 및 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되되, 다만 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, 하나의 Y 및/또는 하나의 X는 존재하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나의 Y 및 하나의 X는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 N이다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 NR7이다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 O이다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 S이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 N이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 NR7이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 O이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 S이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 적어도 하나의 Y는 NR7이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 X 및 Y 각각 중 적어도 하나는 NR7이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 적어도 하나의 Y는 N이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 X 및 Y 각각 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 적어도 하나의 Y는 O이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 적어도 하나의 Y는 S이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 각각의 X는 C 또는 C(R6)이다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 적어도 2개의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 X 및 Y 각각 중 적어도 하나는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Q에 있어서 적어도 2개의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Q는
Figure 112021023889995-pat00030
Figure 112021023889995-pat00031
Figure 112021023889995-pat00032
이다.
화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 Q 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, J, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 IV]
Figure 112021023889995-pat00033
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 비치환 알킬 또는 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 V]
Figure 112021023889995-pat00034
또는
[화학식 VI]
Figure 112021023889995-pat00035
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4, R5, 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
q, 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물이 제공된다.
[화학식 V]
Figure 112021023889995-pat00036
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물이 제공되고,
[화학식 VI]
Figure 112021023889995-pat00037
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 VII]
Figure 112021023889995-pat00038
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7)2, N(R7)C(=O), 및 -CH2O로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
Z 기의 하기 설명은 화학식 V, 화학식 VI, 또는 화학식 VII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, Z는 아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 페닐이다. 일부 구현예에서, Z는 나프틸이다. 일부 구현예에서, Z는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 트리사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00039
이며,
상기 식에서 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의
Figure 112021023889995-pat00040
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 N(R7)이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 O이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 S이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00041
이며,
상기 식에서 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), 또는 N이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00042
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00043
Figure 112021023889995-pat00044
이며,
상기 식에서 R6'은 할로 또는 수소이다. 일부 구현예에서, R6'은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 수소이다. 일부 구현예에서, R6은 -O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R6은 -(CH2)jO(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00045
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00046
이며,
각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의
Figure 112021023889995-pat00047
는 독립적으로 단일 또는 이중결합이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 N(R7)이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 O이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 X는 S이다. 일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00048
로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00049
이며,
각각의 Y는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의
Figure 112021023889995-pat00050
는 독립적으로 단일 또는 이중결합이며, 선택적으로 여기서 하나의 X 및/또는 하나의 Y는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나의 Y 및/또는 하나의 X는 존재하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나의 Y 및 하나의 X는 존재하지 않는다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 N이다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 NR7이다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 O이다. 일부 구현예에서, 하나의 Y는 존재하지 않고 하나의 Y는 S이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 N이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 NR7이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 O이다. 일부 구현예에서, 하나의 X는 존재하지 않고 하나의 X는 S이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 적어도 하나의 Y는 NR7이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 X 및 Y 각각 중 적어도 하나는 NR7이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 적어도 하나의 Y는 N이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 X 및 Y 각각 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 적어도 하나의 Y는 O이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 적어도 하나의 Y는 S이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 각각의 X는 C 또는 C(R6)이다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 적어도 2개의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 X 및 Y 각각 중 적어도 하나는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Z에 있어서 적어도 2개의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다. 일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00051
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00052
이다.
일부 구현예에서, Z는
Figure 112021023889995-pat00053
Figure 112021023889995-pat00054
이다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 Z 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, J, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 Z 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, J, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 VIII]
Figure 112021023889995-pat00055
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R12는 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
R1 기의 하기 설명은 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -[C(R')2]jOH이며, 여기서 j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 각각의 R'은 동일 또는 상이하며, 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -C(CH3)2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 알콕시이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환 아릴이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환 페닐이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R1은 선택적으로 치환된 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에서, R1은 비치환 사이클로펜틸이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R1 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R1 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, Q, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R1 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R1 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R11, J, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R1 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, Z, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R1 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R12, J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R2 기의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환 아릴이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환 페닐이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 구현예에서, R2는 비치환 사이클로헥실이다. 본원에 기재된 R2 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R3, R4, R5, R6, R12, J, Q, W, 및/또는 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R2 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R2 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, Q, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R2 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R2 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R11, J, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R2 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, Z, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R2 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R12, J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R3 기의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 H이다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 i-프로필이다. 일부 구현예에서, R3은 -CN이다. 일부 구현예에서, R3은 -NO2이다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 할로이다. 일부 구현예에서, R3은 F이다. 일부 구현예에서, R3은 18F이다. 일부 구현예에서, R3은 Cl이다. 일부 구현예에서, R3은 Br이다. 일부 구현예에서, R3은 I이다. 일부 구현예에서, R3은 할로가 아니다. 일부 구현예에서, R3은 할로, 선택적으로 치환된 할로알킬, 또는 영상화 모이어티가 아니다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 할로알킬이 아니다. 일부 구현예에서, R3은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서 R3은 영상화 모이어티가 아니다. 본원에 기재된 R3 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R4, R5, R6, R12, J, Q, W, 및/또는 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R3 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R3 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R3 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R11, J, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R3 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, Z, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R3 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R12, J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R3 기의 하기 설명은 화학식 III의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R3은 수소, 비치환 알킬 또는 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에서, R3은 i-프로필이다. 일부 구현예에서, R3은 -CN이다. 일부 구현예에서, R3은 -NO2이다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 아릴이다. 일부 구현예에서, R3은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R3은 비치환 페닐이다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R3 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, Q, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R4 및 R5 기의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립하여 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 경우에, 형성된 고리는 전체 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 고리는 5개 또는 6개의 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R4 및 R5 의 각각은 H이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4 및 R5는 2H이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5의 각각은 2H이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5의 각각은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R4 및 R5의 각각은 H 또는 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4 또는 R5는 H가 아니다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R4 및/또는 R5 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R9', J, W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R4 및/또는 R5 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R9', J, Q, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R4 및/또는 R5 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R9', J, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R4 및/또는 R5 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R9', R11, J, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R4 및/또는 R5 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R9', J, Z, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R4 및/또는 R5 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R9', R12, J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R4, R5, 및 R11 기의 하기 설명은 화학식 VI의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R4, R5, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4, R5, 및 R11 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, R4, R5, 및 R11 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 경우에, 형성된 고리는 전체 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 고리는 5개 또는 6개 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R4, R5, 및 R11의 각각은 H이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4, R5, 및 R11은 2H이다. 일부 구현예에서, R4, R5, 및 R11의 각각은 2H이다. 일부 구현예에서, R4, R5, 및 R11의 각각은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R4, R5, 및 R11의 각각은 H 또는 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4, R5, 및 R11은 H가 아니다. 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R4, R5, 및/또는 R11 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R9', J, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R12 기의 하기 설명은 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 경우에, 형성된 고리는 전체 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 고리는 5개 또는 6개의 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예에서, R12는 비치환 알키닐이다. 일부 구현예에서, R12는 선택적으로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예에서, R12는 비치환 알케닐이다. 일부 구현예에서, R12는 -C(=O)OR8로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R12는 -C(=O)R8로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R12는 -N(R7)2로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R12는 -CN이다. 일부 구현예에서, R12는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R12는 -N(R7)2이다. 일부 구현예에서, R12는 -C(=O)OR8이다. 일부 구현예에서, R12는 -OC(=O)R8이다. 일부 구현예에서, R12는 -C(=O)R8이다. 일부 구현예에서, R12는 -C(=O)N(R7)2이다. 일부 구현예에서, R12는 -N(R7)C(=O)R8이다. 일부 구현예에서, R12는 -NO2, -C(=O)(CH2)uIm, -C(=O)O(CH2)uIm, -C≡C(CH2)uIm, 또는 -Si(알킬)2Im이며, 여기서 Im은 영상화 모이어티이고 u는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R12 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
J 기의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 경우에, 형성된 고리는 전체 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 고리는 5개 또는 6개 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, J는 결합이다. 일부 구현예에서, J는 O이다. 일부 구현예에서, J는 S이다. 일부 구현예에서, J는 N(R7)이다. 일부 구현예에서, J는 C(=O)이다. 일부 구현예에서, J는 C(=O)O이다. 일부 구현예에서, J는 OC(=O)이다. 일부 구현예에서, J는 -CH2O이다. 일부 구현예에서, J는 N(R7) 또는 C(=O)N(R7)이고, 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성한다. 일부 경우에, 형성된 고리는 전체 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 고리는 5개 또는 6개의 원자를 포함한다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', Q, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R11, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R12, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
J 기 및 n 그룹의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, n은 0이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, n은 1이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, n은 2이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, n은 3이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, n은 0이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, n은 1이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, n은 2이다. 일부 구현예에서, J는 S이고 n은 3이다. 본원에 기재된 J 기 및/또는 n 그룹의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12, Q, W, 및/또는 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기 및/또는 n 그룹의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', W, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기 및/또는 n 그룹의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9' 및 Q, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기 및/또는 n 그룹의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9' 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기 및/또는 n 그룹의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R12, 및 p, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
J 기, q 그룹, 및/또는 r 그룹의 하기 설명은 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, q는 0이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 2이다. 일부 구현예에서, q는 3이다. 일부 구현예에서, r은 0이다. 일부 구현예에서, r은 1이다. 일부 구현예에서, r은 2이다. 일부 구현예에서, r은 3이다. 일부 구현예에서, q 및 r은 각각 0이다. 일부 구현예에서, q 및 r은 각각 1이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q 및 r은 각각 0이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q 및 r은 각각 1이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q 및 r은 각각 2이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q 및 r은 각각 3이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, q 및 r은 각각 0이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, q 및 r은 각각 1이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, q 및 r은 각각 2이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, q 및 r은 각각 3이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q는 0이며, r은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q는 1이며, r은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q는 2이며, r은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, q는 3이며, r은 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기, q 그룹, 및/또는 r 그룹의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R11, Z, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
J 기 및 n 그룹의 하기 설명은 화학식 VII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, n은 1이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, n은 2이다. 일부 구현예에서, J는 O이고, n은 3이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, n은 1이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, n은 2이다. 일부 구현예에서, J는 S이고, n은 3이다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 J 기 및/또는 n 그룹의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', Z, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 화합물은 단일 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 VII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 또는 R9에 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R12에 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 또는 R11에 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6에 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R6에 존재한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 영상화 모이어티를 말할 때, 1) 영상화 모이어티가 상기 군(예를 들어, R6은 영상화 모이어티임)이거나 b) 상기 군이 영상화 모이어티(예를 들어, R6은 영상화 모이어티로 치환됨)를 포함할 때, 영상화 모이어티는 구현예의 일 군에 “존재”한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 또는 R12는 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IV, 또는 화학식 VII의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물에 있어서, R1, R2, R4, R5, 또는 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 또는 R11은 적어도 하나의 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물에 있어서, R1, R3, R4, R5, R6, 또는 R12는 적어도 하나의 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IV, 또는 화학식 VII의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6은 영상화 모이어티가 아니다. 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물에 있어서, R1, R2, R4, R5, 또는 R6은 영상화 모이어티가 아니다. 일부 구현예에서, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 또는 R11은 영상화 모이어티가 아니다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물에 있어서, R1, R3, R4, R5, R6, 또는 R12는 영상화 모이어티가 아니다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 R6은 영상화 모이어티이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 영상화 모이어티의 배열의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 영상화 모이어티의 위치의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', Q, J, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 영상화 모이어티의 위치의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 영상화 모이어티의 위치의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R11, J, Z, m, q, 및 r, 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 영상화 모이어티의 위치의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', J, Z, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 영상화 모이어티의 위치의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R12, J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
영상화 모이어티의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 11C, 13N, 18F, 76Br, 89Zr, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 및 68Ga로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 18F이다. 영상화 모이어티는 본원에 더 상세히 기재되어 있다.
R6 기의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 하나를 제외한 모든 R6은 H이다. 즉, 모든 R6은 H이고, 하나의 R6은 H가 아니다. 일부 경우에, H가 아닌 하나의 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 경우에, H가 아닌 하나의 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 알콕시알킬이고, 각각은 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)Im, -(CH2)2Im, -(CH2)3Im, -(CH2)4Im, -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -(CH2)7Im, -(CH2)8Im, -(CH2)9Im, 또는 -(CH2)10Im이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)18F, -(CH2)2 18F, -(CH2)3 18F, -(CH2)4 18F, -(CH2)5 18F, -(CH2)6 18F, -(CH2)7 18F, -(CH2)8 18F, -(CH2)9 18F, 또는 -(CH2)10 18F이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -O(CH2)5Im, -O(CH2)6Im, -O(CH2)7Im, -O(CH2)8Im, -O(CH2)9Im, 또는 -O(CH2)10Im이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -O(CH2)18F, -O(CH2)2 18F, -O(CH2)3 18F, -O(CH2)4 18F, -O(CH2)5 18F, -O(CH2)6 18F, -O(CH2)7 18F, -O(CH2)8 18F, -O(CH2)9 18F, 또는 -O(CH2)10 18F이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)jO(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2) O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -CH2O(CH2) Im, -CH2O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)3Im, -CH2O(CH2)4Im, -CH2O(CH2)5Im, -CH2O(CH2)6Im, -CH2O(CH2)7Im, -CH2O(CH2)8Im, -CH2O(CH2)9Im, 또는 -CH2O(CH2)10Im이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -CH2O(CH2)18F, -CH2O(CH2)2 18F, -CH2O(CH2)3 18F, -CH2O(CH2)4 18F, -CH2O(CH2)5 18F, -CH2O(CH2)6 18F, -CH2O(CH2)7 18F, -CH2O(CH2)8 18F, -CH2O(CH2)9 18F, 또는 -CH2O(CH2)10 18F이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C≡C-(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -O[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 영상화 모이어티로 치환된 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C(=O)O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C(=O)(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)jNH(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 Si(R9)2-Im이며, 여기서 각각의 R9는 선택적으로 치환된 알킬이고, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 B(R9')2Im이며, 여기서 각각의 R9'은 선택적으로 치환된 알킬이고, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C≡C-CH2CH2CH2Im, -C≡C-CH2CH2Im, -C≡C-CH2Im, -CH2Im, -(CH2)2Im, -(CH2)3Im, -(CH2)4Im, -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -OCH2Im, -O(CH2)2Im, -O(CH2)3Im, -O(CH2)4Im-, -O(CH2)5Im-, -O(CH2)6Im-, -CH2O(CH2)2Im, -CH(CH3)O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)3Im, -CD2O(CH2)2Im, -(CH2)2O(CH2)2Im, -CHBrC(CH3)2Im, -CHClC(CH3)2Im, -CHFC(CH3)2Im, -C(=O)OCH2Im, -C(=O)O(CH2)2Im, -C(=O)O(CH2)3Im, -CH2NH(CH2)2Im, -CH2NHCH2Im, -CH2O(CH2)2O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)2O(CH2)3Im, -O(CH2)2O(CH2)2Im, -C(=O)(CH2)2Im, 및 -C(=O)(CH2)3Im로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, Im은 18F이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은
Figure 112021023889995-pat00056
으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 식에서, m 및 n은 1 내지 6의 정수(종점을 포함함)이고, Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은
Figure 112021023889995-pat00057
으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 식에서, Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은
Figure 112021023889995-pat00058
으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 식에서, m 및 n은 1 내지 6의 정수(종점을 포함함)이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은
Figure 112021023889995-pat00059
으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 R6은 적어도 하나의 2H로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 Si(R9)3이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 B(R9')3이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -NO2이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 할로이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 Cl이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 Br이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 F이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', J, W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 III의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', Q, J, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', J, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', R11, J, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', J, Z, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', R12, J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은
Figure 112021023889995-pat00060
로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 것
Figure 112021023889995-pat00061
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식의 것
Figure 112021023889995-pat00062
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다. 일부 구현예에서, 화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물은
Figure 112021023889995-pat00063
로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다. 일부 구현예에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식의 것
Figure 112021023889995-pat00064
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00065
로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 상기 식에서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, Im은 18F이다. 일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00066
Figure 112021023889995-pat00067
로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 F는 18F이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00068
이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00069
Figure 112021023889995-pat00070
로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 F는 18F이다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 IX]
Figure 112021023889995-pat00071
상기 식에서,
R20은 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
A는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 X]
Figure 112021023889995-pat00072
상기 식에서,
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R29는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되되, 다만 적어도 하나의 K는 알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112021023889995-pat00073
.
일부 구현예에서, 화학식 X의 화합물은 하기 구조를 포함한다:
Figure 112021023889995-pat00074
.
R20 기의 하기 설명은 화학식 IX의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R20은 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, 및 -NO2으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R20은 수소이다. 일부 구현예에서, R20은 선택적으로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R20은 선택적으로 치환된 알콕시이다. 일부 구현예에서, R20은 선택적으로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, R20은 할로이다. 일부 구현예에서, R20은 F이다. 일부 구현예에서, R20은 Cl이다. 일부 구현예에서, R20은 Br이다. 일부 구현예에서, R20은 I이다. 일부 구현예에서, R20은 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R20은 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R20은 비치환 아릴이다. 일부 구현예에서, R20은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R20은 비치환 페닐이다. 일부 구현예에서, R20은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 화학식 IX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R20 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다
R29 기의 하기 설명은 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R29는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되는 R29로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R29는 수소이다. 일부 구현예에서, R29는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R29는 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, R29는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다. 일부 구현예에서, R29는 메틸이다. 일부 구현예에서, R29는 선택적으로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R29는 선택적으로 치환된 알콕시이다. 일부 구현예에서, R29는 선택적으로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, R29는 할로이다. 일부 구현예에서, R29는 F이다. 일부 구현예에서, R29는 Cl이다. 일부 구현예에서, R29는 Br이다. 일부 구현예에서, R29는 I이다. 일부 구현예에서, R29는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R29는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, R29는 비치환 아릴이다. 일부 구현예에서, R29는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R29는 비치환 페닐이다. 일부 구현예에서, R29는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R29는 -CN이다. 일부 구현예에서, R29는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R29는 영상화 모이어티이다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R29 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R21 및 R23 기의 하기 설명은 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R21 및 R23은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, R21 및 R23의 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 일부 경우에, 형성된 고리는 전체 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 이상의 원자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 고리는 5개 또는 6개의 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, R21 및 R23의 각각은 H이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R21 및 R23은 2H이다. 일부 구현예에서, R21 및 R23의 각각은 2H이다. 일부 구현예에서, R21 및 R23의 각각은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R21 및 R23의 각각은 H 또는 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R21 및 R23은 H가 아니다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R21 또는 R23은 영상화 모이어티이다. 화학식 IX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R21 및/또는 R23 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R20, R22, R24, R25, R26, R27, R28, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R21 및/또는 R23 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R29, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R24, R25, R26, 및 R27 기의 하기 설명은 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R24, R25, R26, 및 R27의 각각은 H이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R24, R25, R26, 및 R27은 H가 아니다. 일부 구현예에서, R24, R25, R26, 및 R27의 각각은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R24, R25, R26, 및 R27의 각각은 H 또는 비치환 알킬이다. 화학식 IX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R24, R25, R26, 및 R27 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R20, R21, R22, R23, R28, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R24, R25, R26, 및 R27 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R21, R22, R23, R28, R29, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
G 기의 하기 설명은 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, G는 O, S, 또는 NR28이다. 일부 구현예에서, G는 O이다. 일부 구현예에서, G는 S이다. 일부 구현예에서, G는 NR28이며, 여기서 R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, G는 NH이다. 일부 구현예에서, G는 NR28이며, 여기서 R28은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, G는 NR28이며, 여기서 R28은 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, G는 NR28이며, 여기서 R28은 비치환 알킬이다. 화학식 IX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 G 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 G 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
변수 a, b, 및 c의 하기 설명은 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, a는 0이다. 일부 구현예에서, 여기서 a는 1이다. 일부 구현예에서, a는 2이다. 일부 구현예에서, a는 3이다. 일부 구현예에서, a는 4이다. 일부 구현예에서, b는 0이다. 일부 구현예에서, 여기서 b는 1이다. 일부 구현예에서, b는 2이다. 일부 구현예에서, b는 3이다. 일부 구현예에서, b는 4이다. 일부 구현예에서, c는 1이다. 일부 구현예에서, c는 2이다. 일부 구현예에서, a는 1이고, b는 1이며, c는 1이다. 일부 구현예에서, a는 2이고, b는 2이며, c는 1이다. 일부 구현예에서, a는 2이고, b는 2이며, c는 2이다. 화학식 IX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 변수 a, b, 및 c의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, G, 및 K, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 변수 a, b, 및 c의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, G, 및 K, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
기의 하기 설명은 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 K는 알키닐렌이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 K는 알케닐렌이다. 일부 구현예에서,
Figure 112021023889995-pat00075
는 하기 구조를 가지며,
Figure 112021023889995-pat00076
상기 식에서 각각의 e는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, 각각의 e는 1이다. 화학식 IX의 화합물에 있어서, 상기 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R20, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, G, 및 a, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 상기 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R7, R8, R21, R22, R24, R25, R26, R27, R28, R29, G, 및 a, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R22 기의 하기 설명은 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R22는 -Si(R9)3 또는 -B(R9')3이다. 일부 구현예에서, R22는 수소이다. 일부 구현예에서, R22는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 선택적으로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 비치환 헤테로알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 선택적으로 치환된 알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 비치환 알콕시알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 할로이다. 일부 구현예에서, R22는 F이다. 일부 구현예에서, R22는 Cl이다. 일부 구현예에서, R22는 Br이다. 일부 구현예에서, R22는 I이다. 일부 구현예에서, R22는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 -OR28이며, 여기서 R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R22는 OH이다. 일부 구현예에서, R22는 OR28이며, 여기서 R28은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 OR28이며, 여기서 R28은 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 OR28이며, 여기서 R28은 비치환 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, R22는 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, R22는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 알콕시알킬이고, 각각은 영상화 모이어티로 치환된다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, R22는 -(CH2)Im, -(CH2)2Im, -(CH2)3Im, -(CH2)4Im, -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -(CH2)7Im, -(CH2)8Im, -(CH2)9Im, 또는 -(CH2)10Im이다. 일부 경우에, R22는 -(CH2)18F, -(CH2)2 18F, -(CH2)3 18F, -(CH2)4 18F, -(CH2)5 18F, -(CH2)6 18F, -(CH2)7 18F, -(CH2)8 18F, -(CH2)9 18F, 또는 -(CH2)10 18F이다. 일부 구현예에서, R22는 -O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, R22는 -O(CH2)Im, -O(CH2)2Im, -O(CH2)3Im, -O(CH2)4Im, -O(CH2)5Im, -O(CH2)6Im, -O(CH2)7Im, -O(CH2)8Im, -O(CH2)9Im, 또는 -O(CH2)10Im이다. 일부 경우에, R22는 -O(CH2)18F, -O(CH2)2 18F, -O(CH2)3 18F, -O(CH2)4 18F, -O(CH2)5 18F, -O(CH2)6 18F, -O(CH2)7 18F, -O(CH2)8 18F, -O(CH2)9 18F, 또는 -O(CH2)10 18F이다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH--2)jO(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH--2)O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, R22는 -CH2O(CH2)Im, -CH2O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)3Im, -CH2O(CH2)4Im, -CH2O(CH2)5Im, -CH2O(CH2)6Im, -CH2O(CH2)7Im, -CH2O(CH2)8Im, -CH2O(CH2)9Im, 또는 -CH2O(CH2)10Im이다. 일부 경우에, R22는 -CH2O(CH2) 18F, -CH2O(CH2)2 18F, -CH2O(CH2)3 18F, -CH2O(CH2)4 18F, -CH2O(CH2)5 18F, -CH2O(CH2)6 18F, -CH2O(CH2)7 18F, -CH2O(CH2)8 18F, -CH2O(CH2)9 18F, 또는 -CH2O(CH2)10 18F이다. 일부 구현예에서, R22는 -C≡C-(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -O[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 영상화 모이어티로 치환된 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 -C(=O)O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -C(=O)(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH2)jNH(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 Si(R9)2-Im이며, 여기서 각각의 R9는 선택적으로 치환된 알킬이고, Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, R22는 B(R9')2Im이며, 여기서 각각의 R9'은 선택적으로 치환된 알킬이고, Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, R22는 -C≡C-CH2CH2CH2Im, -C≡C-CH2CH2Im, -C≡C-CH2Im, -CH2Im, -(CH2)2Im, -(CH2)3Im, -(CH2)4Im, -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -OCH2Im, -O(CH2)2Im, -O(CH2)3Im, -O(CH2)4Im, -O(CH2)5Im, -O(CH2)6Im, -CH2O(CH2)2Im, -CH(CH3)O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)3Im, -CD2O(CH2)2Im, -(CH2)2O(CH2)2Im, -CHBrC(CH3)2Im, -CHClC(CH3)2Im, -CHFC(CH3)2Im, -C(=O)OCH2Im, -C(=O)O(CH2)2Im, -C(=O)O(CH2)3Im, -CH2NH(CH2)2Im, -CH2NHCH2Im, -CH2O(CH2)2O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)2O(CH2)3Im, -O(CH2)2O(CH2)2Im, -C(=O)(CH2)2Im, 및 -C(=O)(CH2)3Im로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 여기서 Im은 18F이다. 일부 구현예에서, R22는
Figure 112021023889995-pat00077
으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 식에서 m 및 n은 1 내지 6의 정수(종점을 포함함)이고, Im 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, R22는
Figure 112021023889995-pat00078
으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 식에서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, R22는
Figure 112021023889995-pat00079
으로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 식에서 m 및 n은 1 내지 6의 정수(종점을 포함함)이다. 일부 구현예에서, R22는
Figure 112021023889995-pat00080
으로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 IX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R22 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R20, R21, R23, R24, R25, R26, R27, R28, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R22 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R21, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 IX의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R7, R8, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, 또는 R28에 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 X 또는 화학식 IX의 화합물은 단일 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 X의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, 또는 R29에 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 X 또는 화학식 IX의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R22에 존재한다. 상기 언급한 바와 같이, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 영상화 모이어티를 말할 때, 1) 영상화 모이어티가 상기 군(예를 들어, R22는 영상화 모이어티임)이거나 b) 상기 군이 영상화 모이어티(예를 들어, R22는 영상화 모이어티로 치환됨)를 포함할 때, 영상화 모이어티는 구현예의 일 군에 “존재”한다. 일부 구현예에서, 화학식 IX의 화합물에 있어서, R7, R8, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, 또는 R28은 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 X의 화합물에 있어서, R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, 또는 R29는 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 IX의 화합물에 있어서, R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27은 적어도 하나의 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, 화학식 X의 화합물에 있어서, R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, 또는 R29는 적어도 하나의 영상화 모이어티이다. 화학식 IX의 화합물에 있어서, 영상화 모이어티의 상기 위치의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R7, R8, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 X의 화합물에 있어서, 영상화 모이어티의 상기 위치의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 R7, R8, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
영상화 모이어티의 하기 설명은 화학식 IX 및 화학식 X의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 11C, 13N, 18F, 76Br, 89Zr, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 및 68Ga로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 영상화 모이어티는 18F이다. 영상화 모이어티는 본원에 더 상세히 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 화학식 IX의 화합물은
Figure 112021023889995-pat00081
으로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되며, 상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00082
으로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되며, 상기 식에서 Im은 영상화 모이어티이다. 일부 구현예에서, Im은 18F이다. 일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00083
Figure 112021023889995-pat00084
으로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 F는 18F이다. 일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00085
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, 각각의 F는 18F이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure 112021023889995-pat00086
으로 이루어진 군 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 F는 18F이다.
본원에 기재된 구조의 임의의 수소 분자는 일부 구현예에서 선택적으로 치환될 수 있고/있거나 2H가 풍부화될 수 있음이 이해되어야 한다. 일부 경우에, 적어도 하나의 2H는 1H를 치환하였다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “영상화제”는 영상화 모이어티를 포함하는 임의의 화학적 화합물을 말한다. 통상적으로, 영상화제는 개체(예를 들어, 사람)의 적어도 일부분에 관한 정보를 제공하기 위해 개체에 투여될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 개체의 특정 부위를 강조하여 기관, 혈관, 조직 및/또는 기타 다른 부분을 더욱 검출가능하게 그리고/또는 더욱 명확하게 영상화되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 연구될 객체의 검출능 및/또는 영상 품질을 증가시킴으로써, 질환 및/또는 손상의 존재 및 범위가 결정될 수 있다. “영상화 모이어티”는 그 자체로, 또는 에너지의 외부 공급원(예를 들어, 전자기 방사선, 초음파 등)에 노출시에, 검출가능한 신호(예를 들어, 방사성동위원소)를 생성할 수 있는 원자 또는 원자단을 말한다. 임의의 경우에, 영상화 모이어티는 국소 화학적 및/또는 자성 및/또는 전자 환경을 변경시킬 수 있다. 영상화 모이어티의 비제한적인 예는 11C, 13N, 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 68Ga, 및 89Zr을 포함한다. 일부 구현예에서, 영상화 모이어티는 -B(R9')2Im 또는 -Si(R9)2Im 구조를 포함하는 군과 회합되며, 여기서 Im는 영상화 모이어티, 선택적으로 18F이다. 일부 구현예에서, 영상화 모이어티는 본원에 기재된 바와 같이 화합물과 (즉, 공유 결합을 통하여) 직접 회합된다(예를 들어, 18F, 76Br, 124I, 또는 131I의 경우에). 일부 구현예에서, 영상화 모이어티는 비공유 상호작용(예를 들어, 정전기 상호작용)을 통해 화합물과 회합된다. 일부 구현예에서, 영상화 모이어티는 킬레이터를 통하여 화합물과 회합된다(예를 들어, 64Cu, 89Zr, 99mTc, 및 111In의 경우에). 킬레이터는 본원에 더 상세히 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 영상화 모이어티는 18F, 76Br, 124I, 131I, 64Cu, 89Zr, 99mTc, 및 111In으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구현예에서, 영상화 모이어티는 18F이다. 특정 구현예에서, 영상화 모이어티는 76Br이다. 특정 구현예에서, 영상화 모이어티는 124I이다. 특정 구현예에서, 영상화 모이어티는 131I이다. 일부 경우에, 영상화 모이어티는 18F, 76Br, 또는 124I이다. 일부 경우에, 영상화 모이어티는 18F 또는 76Br이다. 일부 경우에, 영상화제는 단일 영상화 모이어티를 포함한다. 일부 경우에, 영상화제는 하나 초과의 영상화 모이어티(예를 들어, 2개의 영상화 모이어티)를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “영상화제”는 조영제를 포괄한다. 일부 구현예에서, 영상화제는 조영제이다. 용어 “조영제”는 에너지의 외부 공급원에 반응하여 검출가능한 신호를 생성하는 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제의 유형을 말한다. 특정 경우에, 조영제는 에너지의 외부 공급원을 흡수 및/또는 반영 및/또는 전달하는 영상화 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 복수의 화합물을 포함하는 조성물은 방사성동위원소와 같은 동위원소를 포함하는 화합물이 풍부하다. 이와 같은 경우에서, 복수 또는 조성물은 “동위원소적으로 풍부한” 것으로 지칭될 수 있다. “동위원소적으로 풍부한” 조성물은 천연적으로 발생하는 동위원소의 백분율보다 더 큰, 원소의 하나 이상의 동위원소의 백분율을 포함하는 조성물을 말한다. 예를 들어, 불화물 종이 동위원소적으로 풍부한 조성물은 불소-18(18F)이 “동위원소적으로 풍부한” 것일 수 있다. 따라서, 복수의 화합물에 관하여, 특정 원자 위치가 18F로서 지정될 때, (복수개에서의) 그 위치에서 18F의 존재비(abundance)(또는 빈도)가 18F의 자연 존재비(또는 빈도)(이는 본질적으로 0임)보다 더 큼이 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 풍부한 것으로 지정된 원자는 약 0.001%(즉, 105개의 원자 중 약 1개가 원자의 원하는 동위원소임), 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상의 최소 동위원소 농축 인자(enrichment factor)를 가질 수 있다. 일부 경우에서, 최소 동위원소 농축 인자는 약 0.001% 내지 약 1%의 범위일 수 있다. 예를 들어, 영상화 모이어티가 불소인 구현예에서 18F로서 지정된 불소는 약 0.001%(즉, 105개의 불소종 중 약 1개가 18F임), 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상의 최소 동위원소 농축 인자를 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 복수의 화합물 또는 조성물의 동위원소 농축은, 예를 들어 질량 분석 및 HPLC를 포함한 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물, 방법, 용도, 및/또는 시스템은 본원에 기재된 화합물을 포함하거나 사용한다. 일부 구현예에서, 화합물은 영상화제이다. 일부 구현예에서, 화합물은 조영제이다. 일부 구현예에서, 화합물은 영상화제 또는 조영제에 대한 전구체이다.
킬레이터
일부 경우에, 영상화
영상화 모이어티는 킬레이터와의 회합을 통하여 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 회합될 수 있다(예를 들어, 영상화 모이어티가 64Cu, 68Ga, 89Zr, 99mTc, 111In인 구현예에서). 킬레이터는 통상적으로 화합물에 공유적으로 부착된다. 그러나, 특정 구현예에서, 킬레이터는 비공유 상호작용을 통하여 화합물과 회합될 수 있다. 용어 “킬레이터”는 당업계의 통상적 의미로 주어지며, 일반적으로 영상화 모이어티(예를 들어, 금속 이온 및/또는 방사성핵종)를 복합화할 수 있는 화학적 모이어티를 말하며, 복합체는 생리학적 조건 하에서 안정적이다. 예를 들어, 일반적으로 영상화 모이어티는 생체 내에서 킬레이터와 복합화된 상태로 남아 있다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 하나 이상의 공여 원자 및/또는 기(group)를 통하여 영상화 모이어티에 결합한 화합물 상의 모이어티 또는 기이다. 의학적으로 유용한 금속 이온 또는 방사성핵종을 복합화하기 위한 킬레이터는 당업계에 공지된 임의의 킬레이터일 수 있다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 1개의 공여 원자 및/또는 기를 포함한다. 킬레이터가 1개 초과의 공여 원자 및/또는 기를 포함하는 구현예에서, 공여 원자/기는 동일 또는 상이할 수 있다. 킬레이터는 한자리 리간드, 두자리 리간드, 세자리 리간드, 네자리 리간드, 다섯자리 리간드, 또는 그 이상의 것일 수 있다. 공여 원자/기의 비제한적인 예는 -OH, -O-, -COOR', -COO-, -N(R')2, =N-, -SR', -S-, -OPO3 -, 또는 -OPO3R'을 포함하며, 여기서 각각의 R'은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬아릴, 알킬카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬이며, 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 경우에, 킬레이터는 마크로사이클일 수 있다. 킬레이터의 비제한적인 예는 국제 PCT 공개 WO 제2011/005322호 및 U.S. 특허 제6,511,648호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함되어 있다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 디아미노디티올, 메르캅토아세틸트리글리신, 모노아미노모노아미드, 피콜릴아민 모노아세트산, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 비스(티오세미카르바존), 프로필렌아민 옥심, 에틸렌디아민테트라아세트산, 또는 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 포함한다. 일부 구현예에서, 킬레이터는 금속 원자(예를 들어, Al)를 포함하며, 여기서 영상화 모이어티(예를 들어, 18F)는 금속 원자와 회합한다.
일부 경우에서, 킬레이터와 회합된 영상화 모이어티는 하나 이상의 보조제(ancillary) 또는 보조 리간드(co-ligand)와 추가로 결합될 수 있다. “보조제” 또는 “보조 리간드”는 킬레이터와 함께 영상화 모이어티의 배위권을 완성하는 데 도움이 되는 리간드 일 수 있다. 일부 구현예에서, 영상화 모이어티 배위권은 킬레이터로부터 하나 이상의 결합 원자 및/또는 기, 및 선택적으로 하나 이상의 보조제 또는 보조 리간드를 포함할 수 있다. 방사성 의약품의 제조에서 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단 키트에서 유용한 보조제 또는 보조 리간드는 하나 이상의 산소, 질소, 탄소, 황, 인, 비소, 셀레늄, 및 텔루륨 공여 원자로 구성될 수 있다. 킬레이터와 영상화 모이어티의 회합을 달성하는 조건은 사용될 킬레이터의 유형에 좌우될 것이며, 당업계에 잘 알려져 있다.
영상화제 전구체
본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 영상화제의 제조에서 유용한 영상화제 전구체가 제공된다. 특정 구현예에서, 영상화제 전구체는 치환 반응에서 친핵체로 대체되어 영상화제를 형성할 수 있는 이탈기(예를 들어, 설포네이트, 할라이드)를 포함한다. 영상화제 전구체는 또한 선택적으로 보호되는 작용기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 영상화 모이어티 또는 그 대신에 영상화 모이어티를 포함하는 치환기가 이탈기를 포함하는 것을 제외하고, 영상화제 전구체는 상기 기재된 영상화제로서 실질적으로 유사한 구조를 가진다(예를 들어, 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함하는 화합물). 특정 구현예에서, 킬레이터 기가 아직 영상화 모이어티와 회합하지 않은 것을 제외하고, 영상화제 전구체는 상기 기재된 영상화제로서 실질적으로 유사한 구조를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “이탈기”는 합성 유기 화학 업계에서의 통상적인 의미로 주어지며, 친핵체로 대체될 수 있는 원자 또는 기를 말한다. 적합한 이탈기의 예는 할라이드(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노, 픽실, 할로포르메이트, -NO2, 트리알킬암모늄, 및 아릴요오도늄 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 이탈기는 설폰산 에스테르이다. 일부 구현예에서, 설폰산 에스테르는 화학식 -OSO2R'를 포함하며, 여기서 R'은 선택적으로 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테르아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, R'은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R'은 메틸이다. 일부 구현예에서, R'은 -CF3이다. 일부 구현예에서, R'은 치환 또는 비치환 아릴이다. 일부 구현예에서, R'은 치환 또는 비치환 페닐이다. 일부 구현예에서 R'은
Figure 112021023889995-pat00087
이다.
일부 경우에, 이탈기는 톨루엔설포네이트(토실레이트, Ts), 메탄설포네이트(메실레이트, Ms), p-브로모벤젠설포닐(브로실레이트, Bs), 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트, Tf)이다. 일부 경우에, 이탈기는 브로실레이트(p-브로모벤젠설포닐)이다. 일부 경우에, 이탈기는 노실레이트(2-니트로벤젠설포닐)이다. 일부 구현예에서, 이탈기는 설포네이트 함유 기이다. 일부 구현예에서, 이탈기는 토실레이트 기이다. 이탈기는 또한 포스핀옥사이드(예를 들어, 미츠노부 반응 동안에 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예를 들어 에폭사이드 또는 사이클릭 설페이트일 수 있다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XI]
Figure 112021023889995-pat00088
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 헤테로사이클릴, 또는 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재하고;
다만 W가 아릴일 때, a) R3은 할로, 알킬 또는 할로알킬이 아니거나, b) 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XII]
Figure 112021023889995-pat00089
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XIII]
Figure 112021023889995-pat00090
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
N은 0, 1, 2, 또는 3이며;
Q는 하기의 구조를 가지는데,
Figure 112021023889995-pat00091
각각의 Y 및 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되되, 다만 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니고;
각각의
Figure 112021023889995-pat00092
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이다.
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XIV]
Figure 112021023889995-pat00093
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 비치환 알킬 또는 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XV]
Figure 112021023889995-pat00094
또는
[화학식 XVI]
Figure 112021023889995-pat00095
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4, R5, 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
q, 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XVII]
Figure 112021023889995-pat00096
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), 및 -CH2O로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XVIII]
Figure 112021023889995-pat00097
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R12는 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택되되;
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XIX]
Figure 112021023889995-pat00098
상기 식에서,
R20은 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
일부 구현예에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XX]
Figure 112021023889995-pat00099
상기 식에서,
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R29는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
G는 O, S, 또는 NR28이고;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 각각은 선택적으로 치환되되, 다만 적어도 하나의 K는 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 또는 화학식 XX을 포함하는 상기 화합물의 각각에서, 각각의 기 및/또는 변수는 선택적으로 각각 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X을 가지는 해당 영상화제에 대하여 상기 제공된 기 및/또는 변수로부터 선택될 수 있으며, 여기서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X을 포함하는 화합물에 대하여 상기 제공된 기에서 각각의 영상화 모이어티는 이탈기로 대체된다.
R6 기의 하기 설명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 하나를 제외한 모든 R6은 H이다. 즉, 모든 R6은 H이고, 하나의 R6은 H가 아니다. 일부 경우에, H가 아닌 하나의 R6은 적어도 하나의 이탈기로 치환된다. 일부 경우에, H가 아닌 하나의 R6은 적어도 하나의 이탈기이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 알콕시알킬이고, 각각은 이탈기로 치환된다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 또는 화학식 VIII의 화합물에 있어서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)LG, -(CH2)2LG, -(CH2)3LG, -(CH2)4LG, -(CH2)5LG, -(CH2)6LG, -(CH2)7LG, -(CH2)8LG, -(CH2)9LG, 또는 -(CH2)10LG이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -O(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -O(CH2)5LG, -O(CH2)6LG, -O(CH2)7LG, -O(CH2)8LG, -O(CH2)9LG, 또는 -O(CH2)10LG이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH--2)jO(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH--2)O(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R6은 -CH2O(CH2)LG, -CH2O(CH2)2LG, -CH2O(CH2)3LG, -CH2O(CH2)4LG, -CH2O(CH2)5LG, -CH2O(CH2)6LG, -CH2O(CH2)7LG, -CH2O(CH2)8LG, -CH2O(CH2)9LG, 또는 -CH2O(CH2)10LG이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C≡C-(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -[(CH2)jO]j(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -O[(CH2)jO]j(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 이탈기로 치환된 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C(=O)O(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C(=O)(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -(CH2)jNH(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 Si(R9)2LG이며, 여기서 각각의 R9는 선택적으로 치환된 알킬이고, LG는 이탈기이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 B(R9')2LG이며, 여기서 각각의 R9'은 선택적으로 치환된 알킬이고, LG는 이탈기이거나, 선택적으로 2개의 R9'은 함께 연결되어 이탈기의 일부분인 고리를 형성하거나 선택적으로 하나의 R9'은 존재하지 않으며, 예를 들어
Figure 112021023889995-pat00100
(예를 들어, 여기서 각각의 R은 알킬 또는 아릴임)이고, 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R6은 -C≡C-CH2CH2CH2LG, -C≡C-CH2CH2LG, -C≡C-CH2LG, -CH2LG, -(CH2)2LG, -(CH2)3LG, -(CH2)4LG, -(CH2)5LG, -(CH2)6LG, -OCH2LG, -O(CH2)2LG, -O(CH2)3LG, -O(CH2)4LG, -O(CH2)5LG, -O(CH2)6LG, -CH2O(CH2)2LG, -CH(CH3)O(CH2)2LG, -CH2O(CH2)3LG, -CD2O(CH2)2LG, -(CH2)2O(CH2)2LG, -CHBrC(CH3)2LG, -CHClC(CH3)2LG, -CHFC(CH3)2LG, -C(=O)OCH2LG, -C(=O)O(CH2)2LG, -C(=O)O(CH2)3LG, -CH2NH(CH2)2LG, -CH2NHCH2LG, -CH2O(CH2)2O(CH2)2LG, -CH2O(CH2)2O(CH2)3LG, -O(CH2)2O(CH2)2LG, -C(=O)(CH2)2LG, 및 -C(=O)(CH2)3LG로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', J, W, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', Q, J, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', J, m, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 XV 또는 화학식 XVI의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', R11, J, Z, m, q, 및 r, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 XVII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', J, Z, n, 및 m, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R6 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R9', R12, J, p, 및 n, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
R22 기의 하기 설명은 화학식 XIX 또는 화학식 XX의 화합물과 관련하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, R22는 이탈기이다. 일부 구현예에서, R22는 이탈기로 치환된다. 일부 구현예에서, R22는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 알콕시알킬이며, 각각은 이탈기로 치환된다. 일부 구현예에서, R22는 -Si(R9)3 또는 -B(R9')3이다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, R22는 -(CH2)LG, -(CH2)2LG, -(CH2)3LG, -(CH2)4LG, -(CH2)5LG, -(CH2)6LG, -(CH2)7LG, -(CH2)8LG, -(CH2)9LG, 또는 -(CH2)10LG이다. 일부 구현예에서, R22는 -O(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, R22는 -O(CH2)LG, -O(CH2)2LG, -O(CH2)3LG, -O(CH2)4LG, -O(CH2)5LG, -O(CH2)6LG, -O(CH2)7LG, -O(CH2)8LG, -O(CH2)9LG, 또는 -O(CH2)10LG이다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH2)jO(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH2)O(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 경우에, R22는 -CH2O(CH2)LG, -CH2O(CH2)2LG, -CH2O(CH2)3LG, -CH2O(CH2)4LG, -CH2O(CH2)5LG, -CH2O(CH2)6LG, -CH2O(CH2)7LG, -CH2O(CH2)8LG, -CH2O(CH2)9LG, 또는 -CH2O(CH2)10LG이다. 일부 구현예에서, R22는 -C≡C-(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -[(CH2)jO]j(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -O[(CH2)jO]j(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 이탈기로 치환된 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, R22는 -C(=O)O(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -C(=O)(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 -(CH2)jNH(CH2)jLG이며; 여기서 LG는 이탈기이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, R22는 Si(R9)2LG이며, 여기서 각각의 R9는 선택적으로 치환된 알킬이고, LG는 이탈기이다. 일부 구현예에서, R22는 B(R9')2LG이며, 여기서 각각의 R9'은 선택적으로 치환된 알킬이고, LG는 이탈기이다. 일부 구현예에서, R22는 -C≡C-CH2CH2CH2LG, -C≡C-CH2CH2LG, -C≡C-CH2LG, -CH2LG, -(CH2)2LG, -(CH2)3LG, -(CH2)4LG, -(CH2)5LG, -(CH2)6LG, -OCH2LG, -O(CH2)2LG, -O(CH2)3LG, -O(CH2)4LG, -O(CH2)5LG, -O(CH2)6LG, -CH2O(CH2)2LG, -CH(CH3)O(CH2)2LG, -CH2O(CH2)3LG, -CD2O(CH2)2LG, -(CH2)2O(CH2)2LG, -CHBrC(CH3)2LG, -CHClC(CH3)2LG, -CHFC(CH3)2LG, -C(=O)OCH2LG, -C(=O)O(CH2)2LG, -C(=O)O(CH2)3LG, -CH2NH(CH2)2LG, -CH2NHCH2LG, -CH2O(CH2)2O(CH2)2LG, -CH2O(CH2)2O(CH2)3LG, -O(CH2)2O(CH2)2LG, -C(=O)(CH2)2LG, 및 -C(=O)(CH2)3LG로 이루어진 군에서 선택된다. 화학식 XIX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R22 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R20, R21, R23, R24, R25, R26, R27, R28, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다. 화학식 XX의 화합물에 있어서, 본원에 기재된 R22 기의 각각은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 R7, R8, R21, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, G, a, K, b, 및 c, 또는 이의 조합과 조합될 수 있다.
본원에 더 상세히 기재되어 있는 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 섹션에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 또는 화학식 XX을 포함하는 화합물), 및 선택적으로 기타 다른 성분을 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함하는 진단 키트가 제공된다. 일부 구현예에서, 진단 키트는 개체에서 심근 관류를 영상화, 검출, 및/또는 모니터링하기 위한 진단 제제의 제조를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 기타 다른 성분은 보조적 리간드(ancillary ligand), 환원제, 전달 리간드(transfer ligand), 완충제, 동결건조 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제, 및 정균제로 이루어진 군에서 선택된다.
본원에 더 상세히 기재되어 있는 바와 같이, 일부 구현예에서, 영상화제를 형성하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 섹션에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염(예를 들어, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 또는 화학식 XX을 포함하는 화합물)을 18F-함유 종과 반응시켜 18F를 포함하는 영상화제(예를 들어, 각각 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X를 포함하는 화합물)를 생성하는 단계를 포함한다.
염
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 영상화제 및 전구체는 염일 수 있다. 일부 경우에서, 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 영상화제 전구체의 경우에, 염은 반드시 약학적으로 허용가능한 염이 아닐 수 있다. 당업자는 본 명세서에 기재된 영상화제 및 영상화제 전구체의 염을 형성하는데 적당한 적합한 반대 음이온을 알고 있을 것이다. 추가적으로, 당업자는 반대 음이온 X
Figure 112021023889995-pat00101
가 -1 미만(예를 들어, -2, -3)의 전하를 가질 수 있으며, 이와 같은 구현예에서, 각각의 반대 음이온 X
Figure 112021023889995-pat00102
는 화합물의 하나 초과의 분자와 회합될 수 있음을 알고 있을 것이다. 일부 구현예에서, 반대 이온은 할라이드, 포스페이트, 인산수소, 인산2수소, 황산수소, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 톨루엔설포네이트, 아세테이트, 포르메이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 메실레이트 (메탄설포네이트), 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트), 타르트레이트, 락테이트, 또는 벤조에이트이다. 적당한 반대 음이온의 추가 비제한적인 예는 무기산의 공액 염기(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트) 또는 또는 유기산의 공액 염기(예를 들어, 카복실레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 타르트레이트, 아디페이트, 락테이트, 포르메이트, 말레에이트, 글루타메이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 석시네이트, 파모에이트, 살리실레이트, 이세티오네이트, 석시나메이트, 모노-디글리콜레이트, 디-이소부티레이트, 글루코헵토네이트)를 포함한다.염의 또 다른 기타 비제한적인 예는 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 무수 메틸렌시트레이트, 아레콜린, 아스파르테이트, 바이설페이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 디하이드로브로마이드, 디석시네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 플루오라이드, 요오다이드, 메틸렌비스(살리실레이트), 나파디실레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐에틸바르비투레이트, 피크레이트, 프로피오네이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에덴테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에덴테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 브로마이드, 클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트 및 트리에티오다이드(문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(1), 1977, 1-19] 참조)를 포함한다.
영상화제의 합성 방법
다른 양태에서, 영상화제를 합성하는 방법이 제공된다. 본 명세서에 기재된 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제 전구체로부터 다양한 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 합성을 휘해 사용될 수 있다. 일반적으로, 영상화제는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티를 포함하는 반응물과 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 일부 경우에, 반응은 영상화제 전구체와 반응물의 영상화 모이어티 사이의 공유 결합의 형성에 관련된다. 그러나, 다른 경우에, 반응은 영상화 모이어티와 영상화제 전구체의 비공유 결합(예를 들어, 킬레이션을 통해)에 관련된다. 다음의 부문은 영상화제 전구체로부터 영상화제를 형성하기 위한 다수의 비제한적 구현예를 제공한다. 당업자는 영상화제 전구체로부터 영상화제를 형성하기 위한 다른 적당한 방법 및 기법을 인식할 것이다. 추가로, 영상화제(예를 들어, 제형화, 정제)의 합성과 관련되어 수행될 수 있는 다른 단계가 또한 기재된다.
일부 경우에, 영상화제는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티와 반응시킴으로써 형성된다. 특정 구현예에서, 방법은 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티의 공급원(예를 들어, 불화물 종)과 반응시키는 단계를 수반한다. 예를 들어, 영상화 모이어티는 치환 반응, 예를 들어 SN2 또는 SN1 반응을 통해 이탈기를 대체한다. 즉, 반응 동안 영상화 모이어티는 이탈기를 대체함으로써 영상화제를 생성한다.
본 명세서에 기재된 방법은 영상화제 전구체로부터의 매우 다양한 영상화제의 합성을 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 영상화제 전구체는 영상화 모이어티, 예를 들어 18F 종에 의해 대신될 수 있는 적어도 하나의 이탈기를 포함할 수 있다. 영상화제 전구체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
A. 일반적 반응 조건
본 명세서에 기재된 합성 방법은 임의의 적합한 용매 중에서 수행될 수 있는데, 이러한 용매에는 비할로겐화 탄화수소 용매(예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 할로겐화 탄화수소 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠), 방향족 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 자일렌), 에스테르 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트), 에테르 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄), 및 알코올 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 구현예에서, 양성자성 용매가 사용된다. 다른 구현예에서, 비양성자성 용매가 사용된다. 합성 방법에서 유용한 용매의 비제한적 예에는 아세톤, 아세트산, 포름산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, p-크레졸, 글리콜, 석유 에테르, 사염화탄소, 헥사메틸-포스포릭 트리아미드, 트리에틸아민, 피콜린 및 피리딘이 포함된다.
상기 방법은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 대략 실온(예를 들어, 약 20℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 약 25℃ 등)에서 수행된다. 그러나 일부 경우에, 방법은 실온 미만 또는 초과의 온도, 예를 들어 약 -78℃, 약 -70℃, 약 -50℃, 약 -30℃, 약 -10℃, 약 -0℃, 약 10℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 120℃, 약 140℃ 등에서 수행된다. 일부 구현예에서, 방법은 실온 초과의 온도, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 120℃, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃, 또는 약 40℃ 내지 약 120℃, 또는 약 80℃ 내지 약 120℃에서 수행된다. 온도는 용액의 환류에 의해 유지될 수 있다. 일부 경우에, 방법은 약 -78℃ 내지 약 25℃, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행된다.
본 명세서에 기재된 방법은 임의의 적합한 pH에서, 예를 들어 약 13 이하, 약 12 이하, 약 11 이하, 약 10 이하, 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 또는 약 6 이하의 pH에서 수행될 수 있다. 일부 경우에, pH는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 또는 8 이상일 수 있다. 일부 경우에, pH는 약 2 내지 약 12, 또는 약 3 내지 약 11, 또는 약 4 내지 약 10, 또는 약 5 내지 약 9, 또는 약 6 내지 약 8, 또는 약 7일 수 있다.
생성물의 %수율은 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 92% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다.
B1. 할로겐화
일부 구현예에서, 영상화제는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티와 반응시킴으로써 형성된다. 특정 구현예에서, 영상화제 전구체는, 예를 들어, 할로겐(예를 들어, 18F, 76Br, 124I, 131I)와 같이 영상화 모이어티에 의해 대신되기 쉬운 적어도 하나의 이탈기를 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체를 영상화 모이어티의 공급원과 반응시키는 단계에 관련된다.
일부 구현예에서, 할라이드는 SN2 또는 SN1 반응과 같은 치환 반응을 통해 제공된 영상화제 전구체 상에서 이탈기를 대신하고, 이에 의해 영상화제를 생성한다. 예를 들어, 불화물과 같은 할라이드는 영상화제 전구체의 설포네이트 이탈기를 대신하여 불소화된 영상화제를 수득할 수 있다. 특정 구현예에서, 치환 반응은 후속 탈보호 단계를 필요로 하지 않는 1단계 절차이다. 즉, 치환 단계는 완전히 탈보호된 영상화제 전구체 상에서 수행된다. 특정 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 치환 반응은 불소화된 영상화제(예를 들어, 18F 를 포함하는 영상화제)를 생성한다.
일부 구현예에서, 제공된 영상화제는 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화 반응(예를 들어, 아릴 불소화, 아릴 브롬화, 아릴 요오드화)을 통해 합성된다. 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물을 합성하기 위한 다수의 기법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 124I, 131I 또는 76Br 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 구리(I) 촉매의 사용과 함께 또는 사용 없이 아릴디아조늄 영상화제 전구체로부터의 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 통해 합성된다(예를 들어, 문헌[Beletskaya et al., Synthesis, 2007, 2534-2538; Hubbard et al., J. Org. Chem., 2008, 73, 316-319; Filimonov et al., Org. Lett., 2008, 10, 3961-3964; Krasnokutskaya et al., Synthesis, 2007, 81-84] 참조). 다른 구현예에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 디아조늄 영상화제 전구체로부터 관련된 발츠 쉬만(Balz-Schiemann) 반응을 통해 합성된다. 특정 구현예에서, 124I 또는 131I 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 브롬화아릴 영상화제 전구체로부터 "방향족 핑클스타인(Finkelstein)" 반응을 통해 합성된다(예를 들어, 문헌[A. Klapars, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14844-14845] 참조). 다른 구현예에서, 124I, 131I 또는 76Br 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 보론산 또는 에스테르 영상화제 전구체를 적절한 N-할로 숙신이미드 시약(Thiebes et al., Synlett, 1998, 141-142) 또는 브롬화구리 시약(예를 들어, 문헌[Murphy et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 15434-15435; Thompson et al., Synthesis, 2005, 547-550] 참조)과 반응시킴으로써 합성된다. 일부 구현예에서, 76Br 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는유기트리플루오로 보레이트 영상화제 전구체를 통해 합성된다(예를 들어, 문헌[G. W. Kabalka, A. R. Mereddy, Organometallics, 2004, 23, 4519-4521] 참조). 당업자는 활성화 또는 탈활성화된 아렌이 할로겐화될 수 있는 다수의 다른 조건이 있으며(예를 들어, 문헌[Kraszkiewicz et al., Synthesis, 2006, 1195-1199; Ganguly et al., Synthesis, 2010, 1467-1472; Iskra et al., Synthesis, 2004, 1869-1873; Castanet et al., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5047-5048; Prakash et al., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15570-15776; Lulinski et al., Synthesis, 2004, 441-445; Ganguly et al., Synthesis, 2005, 1103-1108; Rajesh et al., Org. Chem., 2007, 72, 5867-5869; Kumar et al., Synthesis, 2010, 1629-1632; Zhou et al., Synthesis, 2011, 207-209; Menzel et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 2188-2191] 참조), 이러한 반응은 본 명세서에 기재된 영상화제를 합성하기 위한 특정 구현예에서 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 본 명세서에 기재된 다수의 아릴 할로겐화 반응이 또한 할로알켄 또는 할로알킨 함유 영상화제뿐만 아니라 할로헤테로아릴 함유 영상화제를 생성하는데 효과적일 것이라는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 아릴 불소화를 통해 합성된다. 예를 들어, 아릴 불소화 반응의 정보적 검토를 위해 문헌[Furuya et al., Synthesis, 2010(11): 1804-1821 (2010)]을 참조한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 친핵성 불소화 반응을 통해 합성된다. 친핵성 불소화 반응의 예는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, Halex 과정(Adams et al., Chem Soc Rev 1999;28:225; Horwitz et al., J. Org. Chem 1961;26:3392; Barlin et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1972:1269; Pike et al., J. Chem. Soc., Chem Commun 1995:2215; Shah et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1998:2043; Ermert et al., J Labelled Compd Radiopharm 2004;47:429), 플루오로탈질산(Adams et al., Chem Soc Rev 1999;28:225; Adams et al., J. Fluorine Chem 1998;92:127), 암모늄의 플루오르로 이동(Angelini et al., J. Fluorine Chem 1985;27:177) 및 디아릴아이오도늄 염의 불소화(Zhdankin et al., Chem Rev 2008;108:5299; Beringer et al., J. Am. Chem Soc 1953;75:2708; Ross et al., J. Am. Chem Soc 2007;129:8018)를 포함한다. 트리알킬암모늄 플루오르 시약이 또한 친핵성 불소화 반응에서 사용될 수 있다(Sun et al., Angew. Chem., Int. Ed 2006;45:2720; Grushin et al., Organometallics 2008;27:4825). 특정 구현예에서, 친핵성 플르오르화 반응은 촉매화된 팔라듐이다(예를 들어, 문헌[Grushin et al., Organometallics 2008;27:4825; Watson et al., Science 2009;325:1661] 참조). 다른 구현예에서, 18F 영상화 모이어티를 포함하는 영상화제는 친전자적 반응을 통해 합성된다. 친전자적 불소화 반응의 예는 아릴 그리나드(Grignard) 시약의 불소화(Anbarasan P, Neumann H, Beller M. Angew Chem, Int Ed. 2010;49:2219), 아릴마그네슘 시약의 불소화(Yamada S, Gavryushin A, Knochel P. Angew Chem, Int Ed. 2010;49:2215), 아릴아연 할로겐화물, 아릴실란, 아릴 스타난, 아릴게르마늄, 아릴보론 에스테르 또는 아릴 보론산과 같은 유기금속 시약의 불소화(Bryce et al., J. Chem. Soc, Chem Commun 1986:1623; Tius et al., Synth Commun 1992;22:1461; Cazorla et al., Tetrahedron Lett 2009;50:3936), 아릴실란의 불소화(Lothian et al., Synlett 1993:753), 및 플루오로데스타닐화 반응(Lothian et al., Synlett 1993:753; Namavari et al., Appl Radiat Isot 1992;43:989.)을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 친전자적 불소화 반응은 화학량론적 또는 촉매적 팔라듐(예를 들어, 문헌[Furuya et al., Angew Chem, Int Ed 2008;47:5993] 참조) 또는 은(예를 들어, 문헌[Furuya et al., J. Am. Chem Soc 2009;131:1662; Furuya et al., Org Lett 2009;11:2860] 참조)을 사용한다.
B2. 불소화
다음의 부문이 불소화 반응에 중점을 두지만, 이는 제한하는 것이 아니며, 이 부문의 교시는 다른 할로겐화 반응에 적용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, 영상화제를 합성하기 위한 방법은 본 발명의 영상화제 전구체를 불화불 종과 접촉시켜 불화물 종이 전구체의 이탈기를 대체하도록 하여 영상화제를 생성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 발명의 방법은 상기 할로겐화 반응의 설명에서와 같은 본 명세서에 기재된 반응을 사용한다.
특정 구현예에서, 영상화제를 합성하기 위한 방법은 친핵성 불소화 반응을 수반한다. 친핵성 불소화의 논의는 본 명세서에 기재된 방법의 예시이며 제한이 아니라는 것이 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 이탈기를 포함하는 영상화제 전구체는 불화물 종의 존재에서 반응됨으로써, 불화물 종에 의한 이탈기의 SN2 또는 SN1 이동은 영상화제를 생성한다. 일부 구현예에서, 조성물에 대해, 불화물 종은 18F에 의해 동위원소적으로 풍부하게 된다.
당업자는 화합물을 불소화하기 위한 적합한 조건을 인식할 것이다. 예를 들어, Cesati et al.에 의해 2011년 2월 8일 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2011/024109호, 및 Casebier et al.에 의해 2005년 2월 11일 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2005/004687호를 참조하며, 이들 각각은 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로서 포함된다. 일부 경우에, 불소의 공급원은 불화물 염(예를 들어, KF, NaF, 테트라알킬암모늄 불화물)이다.
일부 구현예에서, 제공된 방법에서 사용을 위한 불소화제는 플루오르의 공급원이다. 특정 구현예에서, 제공된 방법에서 사용을 위한 불소화제는 NaF 또는 KF이다 특정 구현예에서, 제공된 방법에서 사용을 위한 불소화제는 18F가 동위원소적으로 풍부하다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 불소화 반응에 적당한 조건은 암모늄 염 또는 중탄산염의 존재를 포함한다.
플루오르 공급원은 다른 시약을 포함하거나 또는 다른 시약과 결합되거나 또는 다른 시약과 관련되어 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가적인 시약은 플루오르 종의 반응성을 향상시킬 수 있고 또 다르게는 전구체의 영상화제로 전환을 수월하게 할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 추가적인 시약은 금속 이온을 킬레이트할 수 있는 크라운 에테르 또는 크립탠드와 같은 여러자리 리간드와 조합되어 사용된다. 특정 구현예에서, 여러자리 리간드는, 예를 들어, 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산(즉, Kryptofix® 222)이다. 특정 구현예에서, KF가 플루오르 공급원일 때, 칼륨에 대해 고친화도를 갖는 크립탠드가 유용한데, 그것들이 칼륨에 킬레이트되고, 이에 의해 플루오르 이온의 반응성을 증가시키기 때문이다. 일부 구현예에서, Kryptofix® 222의 친화도와 거의 유사한 칼륨에 대한 친화도를 갖는 크립탠드(예를 들어, 칼륨에 대해 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 Kryptofix® 222의 친화도)가 사용된다. 반응 조건은 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 불소화는 MeCN(아세토나이트릴) 단독으로 또는 다른 용매와 조합으로 K2CO3 및 Kryptofix® 222(또는 Kryptofix® 222 친화도 근처의, 예를 들어 칼륨을 포함하는 관심 대상의 양이온에 대한 친화도를 갖는 다른 크립탠드)의 존재에서 일어난다. 일부 구현예에서, K2CO3 대 영상화제 전구체의 몰 비는 약 0.25:1 내지 약 5:1, 예를 들어 0.5:1 내지 1:1의 범위에 있다.
일부 구현예에서, 불소화는 용매로서 MeCN 중에서 탄산테트라알킬암모늄 또는 중탄산테트라알킬암모늄의 존재에서 일어난다. 일부 구현예에서, 탄산테트라알킬암모늄 또는 중탄산테트라알킬암모늄 대 영상화제 전구체의 몰비는 약 2:1 미만이다. 다른 몰비는 본 명세서에서 제공된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 합성 방법은 본 발명의 영상화제의 단일 단계 제조를 수반한다. 특정 구현예에서, 단일 단계 방법은, 예를 들어 K2CO3/Kryptofix® 222(또는 Kryptofix® 222에 대한 다른 적합한 대안) 또는 탄산테트라알킬암모늄 또는 중탄산테트라알킬암모늄(예를 들어, MeCN 단독에서 또는 MeCN 혼합물에서)의 존재에서 전구체의 불소화를 수반한다. 특정 구현예에서, 단일 단계 제조 방법은 할라이드, 아세테이트, 포르메이트, 시트르산 염, 아스코베이트, 트리플루오로 아세테이트, 톨루엔 설포네이트, 벤조에이트, 아세테이트, 포스페이트, 설페이트, 토실레이트 및 메실레이트와 같은 본 발명의 영상화제 전구체의 특정 염 형태가 사용될 때 특히 적합하다.
일부 구현예에서, 영상화제 전구체 및 플루오르 종을 포함하는 반응 혼합물에서 하나 이상의 시약이 사용된다. "첨가제"로서도 지칭되는 “시약”은 본 명세서에서 반응 혼합물에 첨가된 임의의 화학적 화합물을 의미하기 위해 사용된다. 시약은 반응 동안 소모될 수도 있고 소모되지 않을 수도 있다. 시약은 화학량론적 또는 촉매적 시약일 수 있다. 예시적인 시약은 촉매, 염, 산화제, 환원제, 킬레이트제, 염기, 산, 금속, 상 이동 시약, 및 당업자에 의해 인식되는 다른 것을 포함한다.
시약은, 일부 구현예에서 영상화제 전구체와 플루오르 종 사이의 반응을 수월하게 할 수 있고/있거나 얻어진 영상화제를 안정화시키는 데 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 플루오르 종은 상대적으로 낮은 반응성(예를 들어, 친핵성)을 가질 수 있고, 특정 시약의 첨가는 플루오르 종의 반응성을 향상시킬 수 있다. 예시적 구현예로서, 플루오르 종은 음으로 하전된 플루오르 이온(예를 들어, 동위원소적으로 풍부한 18F 이온)일 수 있고, 시약은 반응 혼합물 내에 존재하는 임의의 양으로 하전된 반대 이온에 결합되도록 사용될 수 있고, 이에 의해 플루오르 이온의 반응성을 향상시킨다. 이러한 시약의 예는 크립토픽스(Kryptofix®)(예를 들어, Kryptofix® 222)와 같은 크립탠드이지만, 이것으로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 시약은 원치않는 부반응의 속도를 감소시킨다.
일부 구현예에서, 시약은 영상화제 전구체와 그것의 접촉 전 플루오르 종과 합쳐질 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 플루오르 종 및 시약을 포함하는 용액이 제조되며, 용액은 영상화제 전구체에 첨가된다. 다른 구현예에서, 플루오르 종 및 시약을 포함하는 고체가 제조되며, 고체는 용액 중에서 영상화제 전구체와 접촉된다. 특정 구현예에서, 플루오르 종은 고체 지지체(예를 들어, 음이온 교환 컬럼) 상에 흡착되고, 시약을 포함하는 용액은 고체 지지체로부터 플루오르 종을 용리시키기 위해 사용된다. 그 다음에 용리된 용액은 영상화제 전구체와 접촉되거나, 또는 고체를 생성하도록 농축되고, 그 다음에 용액 중에서 영상화제 전구체와 접촉된다.
일부 구현예에서, 제공된 시약은 중탄산염 염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “중탄산염 염”은 중탄산염 또는 탄산수소이온(HCO3 - 이온)을 포함하는 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 중탄산염 염은 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 중탄산칼슘, 중탄산칼륨 및 중탄산마그네슘이다. 특정 구현예에서, 중탄산염은 중탄산칼륨(KHCO3)이다. 일부 구현예에서, 중탄산염은 비금속 반대 이온, 예컨대 중탄산암모늄을 포함한다. 예를 들어, 중탄산염은 화학식, R4NHCO3을 갖는 테트라알킬암모늄 중탄산염일 수 있으며, 여기서 R은 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 특정 구현예에서, 암모늄 염은 Et4NHCO3이다. 다른 구현예에서, 염은 Me4NHCO3, i-Pr4NHCO3, n-Pr4NHCO3, n-Bu4NHCO3, i-Bu4NHCO3, 또는 t-Bu4NHCO3이다.
일부 구현예에서, 제공된 시약은 탄산염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 “탄산염”은 탄산 이온(CO3 -2 이온)을 포함하는 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 탄산염은 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 및 탄산마그네슘이다. 특정 구현예에서, 탄산염은 탄산칼륨(K2CO3)이다. 일부 구현예에서, 탄산염은 비금속 반대 이온, 예컨대 탄산암모늄을 포함한다. 예를 들어, 탄산염은 화학식, (R4N)2CO3을 갖는 테트라알킬암모늄 탄산염일 수 있으며, 여기서 R은 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등일 수 있다. 특정 구현예에서, 암모늄 염은 (Et4N)2CO3이다. 다른 구현예에서, 염은 (Me4N)2CO3, (i-Pr4N)2CO3, (n-Pr4N)2CO3, (n-Bu4N)2CO3, (i-Bu4N)2CO3 또는 (t-Bu4N)2CO3이다.
임의의 특정 이온에 구속되지 않고, 중탄산염, 탄산염 및/또는 암모늄 염(들)의 사용은 영상화제 전구체의 친핵성 불소화 동안 가수분해와 같은 반응과 경쟁하는 속도를 감소시키는 데 도움을 줄 수 있다.
일부 구현예에서, 시약은 플루오르 종과 약하게 배위되는 염을 형성하는 양이온을 포함하는 염이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 “플루오르 종과 약하게 배위되는 염을 형성하는 양이온”은 플루오르 반응의 문맥에서 플루오르 종을 제공하는 양이온을 지칭한다. 예를 들어, 양이온은 친핵성 불소화 반응 동안 플루오르 종이 친핵체로서 작용하게 하도록, 플루오르 종에 강하게 결합하지 않을 수 있다. 당업자는 플루오르 종에 대해 약하게 배위되는 반대 이온으로서 적당한 적절한 양이온을 선택할 수 있다. 예를 들어, 양이온은 상대적으로 거대한 원자 반경을 가질 수 있고/있거나 약한 루이스 염기일 수 있다. 일부 경우에, 양이온은 친유성이 되도록 선택될 수 있다. 일부 경우에, 양이온은 하나 이상의 알킬기를 포함할 수 있다. 약하게 배위되는 양이온의 예는 세슘 이온, 암모늄 이온, 헥사메틸피페리딘듐, S(NMe2)3, P(NMe2)4, 테트라알킬포스포늄 염, 테트라아릴포스포늄 염, (예를 들어, 테트라페닐포스포늄), 헥사키스(디메틸아미노)디포스파제늄 및 트리스(디메틸아미노)설포늄을 포함한다.
일부 구현예에서, 제공된 시약은 암모늄 염, 즉 치환 또는 비치환된 암모늄 이온을 포함하는 염이다. 일부 구현예에서, 암모늄 이온은 약하게 배위되는 양이온이다. 일부 구현예에서, 암모늄 염은 화학식, R4NX를 가지며, 여기서 R은 동일 또는 상이할 수 있고, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이며, 각각 선택적으로 치환되고, X는 음으로 하전된 반대이온이다. 일부 경우에, R은 각각 선택적으로 치환되는, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 암모늄 염은 할로겐화물, 탄산염 및 중탄산염을 포함하여, 음으로 하전된 반대 이온을 포함할 수 있다. 암모늄 염의 예는 암모늄 중탄산염, 암모늄 하이드록사이드 염, 암모늄 아세테이트 염, 암모늄 락테이트 염, 암모늄 트리플루오로아세테이트 염, 암모늄 메탄설포네이트 염, 암모늄 p-톨루엔설포네이트 염 암모늄 니트레이트 염, 암모늄 할로겐화물 염(예를 들어, 암모늄 요오드화물염) 및 암모늄 바이설페이트 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일 세트의 구현예에서, 암모늄 염은 테트라알킬암모늄 염, 예를 들어 중탄산테트라알킬암모늄 염이다. 예를 들어, 암모늄 염은 화학식 R4NHCO3를 가질 수 있으며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 알킬이다. 일부 경우에, R은 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 저급 C1-C6 알킬 기이다. 일부 구현예에서, 테트라알킬암모늄 염은 염기성 테트라알킬암모늄 염이다.
일부 구현예에서, 염(예를 들어, 중탄산 염 및/또는 암모늄 염)은 염 대 영상화제 전구체의 몰비가 약 2:1 이하가 되도록 반응에서 이용될 수 있다. 일부 경우에, 몰비는 약 2:1 이하, 약 1.9:1 이하, 약 1.8:1 이하, 약1.7:1 이하, 약 1.6:1 이하, 약 1.5:1 이하, 약 1.4:1 이하, 또는 약 1.3:1 이하, 또는 약 1.25:1 이하, 또는 약 1.2:1 이하, 또는 약 1.1:1 이하, 또는 약 1:1 이하, 또는 약 0.75:1 이하, 또는 약 0.5:1 이하, 또는 약 0.25:1 이하, 또는 약 0.1:1 이하, 또는 약 0.05:1 이하이다. 일부 경우에, 비는 약 0.05:1 초과, 약 0.01:1 초과, 또는 약 0.25:1 초과이다. 일부 구현예에서, 염 첨가제 대 영상화제 전구체의 몰비는 약 0.5:1 내지 약 1:1, 또는 약 0.25:1 내지 약 1:1, 또는 약 0.25:1 내지 약 0.75:1, 약 1.49:1 내지 약 0.05:1, 또는 약 1.4:1 내지 약 0.25:1, 또는 약 0.25:1 내지 약 1.4:1, 또는 약 0.25:1 내지 약 1.25:1이다.
일부 구현예에서, 시약은 플루오라이드 종의 반응성을 향상시키거나 아니면 영상화제 전구체의 영상화제로의 전환을 용이하게 할 수 있는 종과 조합하여 사용된다. 예를 들어, 이러한 종은 반응 혼합물 내에 존재할 수 있는 하나 이상의 이온(예를 들어, 금속 이온)을 킬레이트화할 수 있는 화합물일 수 있다. 이론에 의해 구애받고자 함이 없이, 이러한 종은 플루오라이드 종에 대한 반대이온, 예를 들어 칼륨 이온을 킬레이트화하고, 그럼으로써 플루오라이드 종의 반응성(예를 들어, 친핵성)을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 임의의 구현예에서, 시약은 다자리 리간드, 예를 들어 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 크라운 에테르 또는 크립탠드와 조합하여 사용된다. 다자리 리간드(예를 들어, 크립탠드)는 킬레이트화될 금속 이온에 기초하여 선택될 수 있다. 이러한 다자리 리간드는, 예를 들어 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산(예를 들어, Kryptofix® 222)일 수 있다. 기타 다른 크립탠드가 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 일부 구현예는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산과 조합하여 탄산염의 사용을 수반한다. 구체적 구현예에서, K2CO3 및/또는 KHCO3은 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산과 조합하여 사용된다.
구현예의 다른 세트에서, 크립탠드의 부재시 본 명세서에 기재된 방법을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 용어 “크립탠드”는 당업계에서의 보통의 의미로 주어지며, 양이온에 대해 2- 또는 다고리형 여러자리 리간드를 지칭한다. 예를 들어, 본 방법은 크립탠드(예를 들어, 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]-헥사코산)의 부재시 암모늄 염을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 크립탠드는 반응 용액의 pH를 증가시킬 수 있는데, 이는 다른 시약의 존재시(예를 들어, 탄산염) 불소화 반응의 수율 및/또는 순도에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 크립탠드의 부재 및 선택적으로 다른 시약(예를 들어, 암모늄 및/또는 중탄산염)의 존재에서 불소화 반응을 수행하는 것은 반응의 수율 및/또는 순도를 증가시킬 수 있다.
구현예의 다른 세트에서, 본 발명에 따른 방법은 탄산염의 부재에서 수행된다.
당업자는 특정 적용에서 사용에 적당한 반응 조건(예를 들어, 농도, 온도, 압력, 반응 시간, 용매)의 적절한 설정을 선택하고/선택하거나 결정할 것이다. 일부 구현예에서, 영상화제는 하나 이상의 정제 기법을 사용하여 추가로 처리될 수 있고, 선택적으로 안정제와 같은 추가적인 성분과 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 영상화제는 염(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염)으로서 형성된다. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 다른 양태가 본 명세서에 기재된다.
당업자는 본 명세서에 기재된 방법에서 사용에 적당한 플루오르 종의 공급원을 선택할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “플루오르 종”은 적어도 하나의 플루오르 원자를 포함하는 원자의 그룹 또는 플루오르 원자를 지칭하되, 플루오르 원자는 다른 화합물(예를 들어, 영상화제 전구체)과 반응될 수 있다. 일부 구현예에서, 동위원소적으로 풍부한 18F 종은 사이클로트론 내 [18O]H2O의 양성자 충격으로부터 핵 반응 18O(p,n)18F에 의해 생성될 수 있다. 특정 구현예에서, 방법은 미반응 [18O]H2O와 같은 임의의 불순물을 제거하기 위한 18F 종의 용액을 처리하는 단계를 수반할 수 있다. 예를 들어, 18F 종의 용액은 음이온 교환 컬럼을 통해 여과될 수 있으며, 여기서 18F 종은 양이온 수지 매트릭스 상에서 보유되는 한편, [18O]H2O는 용리된다. 그 다음에 18F 종은 용매 및 선택적인 시약(예를 들어, 염)의 다양한 혼합물에 의해 음이온 교환 컬럼을 세척하고, 18F 함유 용액을 형성함으로써 제거된다. 일부 구현예에서, 음이온 교환 컬럼은 K2CO3 또는 Et4NHCO3와 같은 염의 수용액에 의해 세척된다. 다른 구현예에서, 컬럼은 세척되고(예를 들어, 수성 K2CO3에 의해), 얻어진 용액은 희석되고/희석되거나(예를 들어, MeCN에 의함) 농축된다(예를 들어, 상승된 온도 및/또는 감압을 사용하여 건조시킴). 무수 [18F]KF 및/또는 [18F]Et4NF가 얻어지고, 화합물 또는 이의 염과 반응될 수 있다.
일부 구현예에서, 18F 함유 용액은 영상화제 전구체와 반응 전 추가적인 성분과 합쳐진다. 예를 들어, 하나 이상의 용매가 첨가되어 원하는 농도로 18F 함유 용액을 희석시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 18F 함유 용액은 아세토니트릴(MeCN)로 희석된다. 특정 구현예에서, 18F 함유 용액은 아세토니트릴(MeCN) 및 t-BuOH로 희석된다.
일부 구현예에서, 18F 함유 용액은 상승된 온도 및/또는 감압에 노출에 의해 농축건조되어 무수 18F 함유 고체를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 18F 함유 고체는 하나 이상의 시약(예를 들어, 염)을 추가로 포함할 수 있다. 18F 함유 고체의 화학적 조성은 18F 함유 용액의 제조에서 사용된 시약의 수 및 종류에 의존할 수 있다. 예를 들어, 탄산칼륨 용액은 음이온 교환 컬럼으로부터 18F 종을 용리시키고, 이에 의해 [18F]KF를 포함하는 18F 함유 고체를 초래하기 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 테트라에틸암모늄 중탄산염의 용액은 음이온 교환 컬럼으로부터 18F 종을 용리시키고, 이에 의해 [18F]Et4NF를 포함하는 18F 함유 고체를 초래하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 18F 종을 포함하는 용액은 실온 내지 약 200℃의 범위에 있는 온도로 가열된다. 예를 들어, [18F]-플루오르를 포함하는 용액은 용매의 증발을 조장하기 위해 상승된 온도(예를 들어, 약 110℃까지)로 가열될 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 90℃ 내지 120℃ 또는 약 100℃ 내지 150℃ 초과 범위의 온도로 가열된다. 일부 구현예에서, 용액은 약 75℃, 약 85℃, 약 95℃, 약 105℃, 약 115℃, 약 125℃ 이상으로 가열된다. 일부 구현예에서, 용액은 약 100 mmHg, 약 125 mmHg, 약 150 mmHg, 약 175 mmHg, 약 200 mmHg, 약 225 mmHg, 약 250 mmHg, 약 275 mmHg, 약 300 mmHg, 약 325 mmHg, 약 350 mmHg, 약 375 mmHg, 약 400 mm Hg 이상의 감압 하에 놓인다. 일부 구현예에서, 용액은 약 100 mbar, 약 125 mbar, 약 150 mbar, 약 175 mbar, 약 200 mbar, 약 225 mbar, 약 250 mbar, 약 275 mbar, 약 280 mbar, 약 300 mbar, 약 325 mbar, 약 350 mbar, 약 375 mbar, 약 400 mbar, 약 450 mbar, 약 500 mbar 이상의 감압 하에 놓인다. 당업자는 특정 과정을 위해 적당한 조건을 선택하고/선택하거나 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 약 150 mmHg 및 약 115℃에서 농축건조된다. 일부 구현예에서, 용액은 약 375 mmHg 및 약 115℃에서 농축건조된다. 일부 구현예에서, 용액은 약 400 mbar 및 약 110℃ 내지 150℃에서 농축건조된다. 일부 구현예에서, 용액은 약 280 mbar 및 약 95℃ 내지 115℃에서 농축건조된다.
특정 구현예에서, 플루오르 종 및/또는 시약은, 존재한다면, 그 다음에 친핵성 불소화를 통해 영상화제 전구체의 영상화제 생성물로 전환을 야기하는 조건 하에 영상화제 전구체와 접촉된다. 당업자는 특정 반응에서 사용에 적당한 조건을 선택할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 플루오르 종 대 영상화제 전구체의 비는 약 1:10,000 이상, 약 1:5000 이상, 약 1:3000 이상, 약 1:2000 이상, 약 1:1000 이상, 약 1:500 이상, 약 1:100 이상, 약 1:50 이상, 약 1:10 이상, 약 1:5 이상, 또는 일부 경우에, 약 1:1 이상이 되도록 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 플루오르 종은 영상화제 전구체의 양에 대해 약 10mol%, 또는 약 5mol%, 또는 약 3mol%, 또는 약 2mol%, 또는 약 1mol% 또는 약 0.5mol%, 또는 약 0.1mol%, 또는 약 0.05mol%, 또는 약 0.01mol%에서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 플루오르 종은 18F이 동위원소적으로 풍부하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 18F 종 대 영상화제 전구체의 비는 약 1:1,000,000 이상 또는 약 1:500,000 이상 또는 약 1:250,000 이상 또는 약 1:100,000 이상 또는 약 1:50,000 이상 또는 약 1:25,000 이상 또는 약 1:10,000 이상, 약 1:5000 이상, 약 1:3000 이상, 약 1:2000 이상, 약 1:1000 이상, 약 1:500 이상, 약 1:100 이상, 약 1:50 이상, 약 1:10 이상, 약 1:5 이상, 또는 일부 경우에, 약 1:1 이상이 되도록 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 친핵성 불소화 반응은 하나 이상의 용매, 예를 들어 용매, 비유기 용매(예를 들어, 수성 용매) 또는 이들의 조합의 존재에서 수행된다. 일부 구현예에서, 용매는 극성 용매 또는 비극성 용매이다. 일부 구현예에서, 용매는 물과 같은 수용액이다. 일부 구현예에서, 용매는 적어도 약 0.001% 물, 적어도 약 0.01% 물, 적어도 약 0.1% 물, 적어도 약 1% 물, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20% 물, 적어도 약 30% 물, 적어도 약 40% 물, 적어도 약 50% 물 또는 그 초과를 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 약 0.1% 내지 약 100% 물, 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 70%, 약 1% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 약 10% 물, 약 5% 물, 약 4% 물, 약 3% 물, 약 2% 물, 약 1% 물, 또는 약 0.5% 물 이하를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 약 0.01% 물 내지 약 5% 물, 또는 약 0.01% 물 내지 약 2% 물, 또는 약 0.1% 물 내지 약 0.2% 물을 포함한다.
본 방법에 유용한 용매의 다른 예는 비할로겐화된 탄화수소 용매(예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산), 할로겐화된 탄화수소 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로폼, 플루오로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠), 방향족 탄화수소 용매(예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 자일렌), 에스테르 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트), 에테르 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄), 및 알코올 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용매의 다른 비제한적 예는 아세톤, 아세트산, 포름산, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, p-크레졸, 글라이콜, 석유 에테르, 카본 테트라클로라이드, 헥사메틸-포스포릭 트리아미드, 트리에틸아민, 피콜린 및 피리딘을 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 반응은 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에서 수행된다. 일부 구현예에서, 용매는 부산물의 형성을 감소시키고/감소시키거나 최소화하기 위해 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 불소화 반응은 용매로서 MeCN 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 불소화 반응은 용매로서 t-BuOH 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 불소화 반응은 용매로서 MeCN과 t-BuOH의 혼합물 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 불소화 반응은 용매로서 DMF 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 불소화 반응은 용매로서 DMSO 중에서 수행된다. 특정 구현예에서, 불소화 반응은 용매로서 THF 중에서 수행된다.
특정 구현예에서, 선택적으로 시약을 포함하는 무수 18F 함유 고체는 영상화제 전구체(예를 들어, 토실레이트 전구체)의 용액와 접촉될 수 있고, 얻어진 용액은 선택 시간 기간 동안 상승된 온도로 가열된다. 용액은, 예를 들어 아세토니트릴 용액일 수 있다. 다른 구현예에서, 존재한다면, 18F 및 시약의 용액은 고체 영상화제 전구체 또는 영상화제 전구체의 용액과 접촉된다.
일부 구현예는 약 13 미만, 약 12 미만, 또는 약 11 미만의 pH를 갖는 용액 중에서 영상화제 전구체를 플루오르 종과 접촉시키는 단계를 수반한다. 일부 경우에, 용액은 약 8 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 10, 또는 약 7 내지 약 8의 pH를 가진다. 특정 구현예에서, 불소화 반응을 위한 pH 범위는 약 6 초과, 또는 약 7 초과, 또는 7과 13을 포함하여 7 내지 13, 6과 12를 포함하여 6 내지 12, 7과 12를 포함하여 7 내지 12, 및 8과 12를 포함하여 8 내지 12, 9와 12를 포함하여 9 내지 12 및 10과 12를 포함하여 10 내지 12이다.
일부 경우에, 18F 종, 영상화제 전구체, 및 선택적으로, 시약을 포함하는 용액은 시간 기간 동안 상승된 온도로 가열된다. 예를 들어, 용액은 약 5분 이하, 약 10분 이하, 약 20분 이하, 약 30분 이하의 기간 동안 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 150℃, 약 170℃, 약 200℃, 약 225℃, 약 250℃ 이상으로 가열될 수 있다. 다른 온도 및 반응 시간이 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 일부 구현예에서, 반응의 완료 시, 반응 혼합물이 냉각되고(예를 들어, 실온으로), 선택적으로 물과 같은 용매, 또는 물/아세토니트릴과 같은 용매의 혼합물로 희석된다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 용매 증발을 조장하기 위해 상승된 온도로(예를 들어, 약 95℃로) 가열된다. 일부 구현예에서, 용액은 약 55℃ 내지 125℃ 범위의 온도로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 65℃, 약 75℃, 약 85℃, 약 95℃, 약 105℃, 약 115℃ 이상으로 가열된다. 일부 경우에, 용액은 약 100 mmHg, 약 125 mmHg, 약 150 mmHg, 약 175 mmHg, 약 200 mmHg, 약 225 mmHg, 약 250 mmHg, 약 275 mmHg, 약 300 mmHg, 약 325 mmHg, 약 350 mmHg, 약 375 mmHg, 약 400 mmHg, 또는 초과의 감압 하에 놓인다. 일부 경우에, 용액은 약 100 mbar, 약 125 mbar, 약 150 mbar, 약 175 mbar, 약 200 mbar, 약 225 mbar, 약 250 mbar, 약 275 mbar, 약 280 mbar, 약 300 mbar, 약 325 mbar, 약 350 mbar, 약 375 mbar, 약 400 mbar, 약 450 mbar, 약 500 mbar, 또는 초과의 감압하에 놓인다. 당업자는 특정 목적에 적당한 조건을 선택하고/선택하거나 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 약 95℃에서 비활성 기체의 유동 하에 농축건조된다.
일부 구현예에서, 불소화 반응의 완료 시, 얻어진 영상화제는 선택적으로 하나 이상의 정제 단계로 개별화된다. 일부 구현예에서, 영상화제는 정제 전 용매 중에서 재구성될 수 있다(예를 들어, HPLC와 같은 크로마토그래피에 의해). 일부 경우에, 영상화제는 물, 아세토니트릴 또는 이들의 조합물 중에서 용해된다. 일부 구현예에서, 영상화제 및 용매를 포함하는 용액의 형성 후 및 정제 전(예를 들어, HPLC에 의함), 용액은 가열된다. 특정 구현예에서, 영상화제는 물/아세토니트릴 혼합물 중에서 재구성되고, 약 1분, 약 3분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분 또는 초과 동안 가열된다(예를 들어, 약 90℃ 내지 100℃의 온도로). 혼합물의 가열 후, 용액은 정제 전 선택적으로 냉각될 수 있다.
C. 정제 및 제형화
일부 경우에, 영상화제의 합성, 정제 및/또는 제형화는 선택적으로 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 사용하여 수행되는데, 여기서 카세트는 합성 모듈, 정제 모듈 및/또는 제형화 모듈을 포함한다. 자동화 반응 시스템 및 카세트가 본 명세서에 기재되어 있다.
정제 및 단리는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있는데, 이러한 방법에는 크로마토그래피와 같은 분리 기술, 또는 당업계에 공지된 다양한 분리 기술(예를 들어, 추출, 증류 및 결정화)의 조합이 포함된다. 일 구현예에서, 생성물을 회수하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 용리액으로서 용매, 또는 용매의 혼합물과 함께 사용된다. 일부 경우에, 용리액은 물과 아세토니트릴의 혼합물, 예를 들어 20:80 물:아세토니트릴 혼합물을 포함한다. 용리액 중의 물의 함량은, 예를 들어 약 1%부터 약 30%까지 변할 수 있다. 일부 경우에, HPLC 정제는 C-18 컬럼을 사용하여 수행될 수 있다. 생성물은 (예를 들어, HPLC에 의해) 분석하여 수율(예를 들어, 방사화학적 수율) 및/또는 방사화학적 순도를 결정할 수 있다. 방사화학적 순도는 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다. 생성물의 %수율은 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 92% 초과, 약 95% 초과, 약 96% 초과, 약 97% 초과, 약 98% 초과, 약 99% 초과, 또는 그 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 방사화학적 수율은 15% 내지 50%의 범위이다.
생성물은 추가 정제 기술, 예를 들어 여과를 사용하여 추가로 가공될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 HPLC를 사용하여 정제되어 HPLC 이동상 및 영상화제의 용액을 생성한다. HPLC 이동상은 이후에 C-18 수지(예를 들어, C18 Sep-Pak® 카트리지)를 통한 여과에 의해 아스코르브산 또는 이의 염의 용액, 및 에탄올 용액으로 교환될 수 있다. 일부 구현예에서, HPLC 이동상 및 영상화제의 용액은 C-18 수지를 통해 여과되는데, 여기서 영상화제는 수지 상에 남게 되고, 나머지 다른 성분들, 예를 들어 아세토니트릴 및/또는 기타 다른 용매 또는 성분들은 용리를 통해 제거된다. C-18 수지는 아스코르브산 또는 이의 염의 용액으로 추가로 세척되고, 여과액은 폐기될 수 있다. 정제된 영상화제를 회수하기 위하여, C-18 수지가 용매, 예를 들어 에탄올로 세척되고, 생성된 용액은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 아스코르브산 용액 또는 이의 염으로 추가로 희석된다.
선택적으로, 회수된 생성물은 하나 이상의 안정화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 이의 염과 배합된다. 예를 들어, 정제된 영상화제를 포함하는 용액은 아스코르브산 또는 이의 염의 용액으로 추가로 희석될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 제형은 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 통해 제조될 수 있다.
일부 경우에, 영상화제 생성물을 포함하는 용액은 (예를 들어, 13 mm 직경, Millipore, Millex PVDF 0.22 μm 멸균 필터를 사용하여) 멸균 생성물 바이알 내로 멸균 여과될 수 있다. 멸균 생성물 바이알은 생산 공정 과정 중에 개봉되지 않은 구매가능한 사전 멸균된 유닛일 수 있는데, 이는 임의의 영상화제(또는 기타 다른 성분들)가 사용 전에 격막(septum)을 통해 무균으로 삽입될 수 있기 때문이다. 당업자는 적합한 바이알 및 제조 구성요소(0.22 μm 기공 크기 멤브레인 벤팅 필터 및 품질 제어 샘플링 시린지를 포함하는 구매가능한 사전 멸균된 유닛을 포함함)를 선택할 수 있을 것이다.
무균 여과 후, 개별 용량이 시린지 내에 충전되고, 표지되며, 임상 현장으로 수송될 수 있다. 투약 투여 기술, 키트, 카세트, 영상화제의 합성을 위한 방법 및 시스템(예를 들어, 자동화 반응 시스템), 및 시험 절차가 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 생성물은 3 mL 또는 5 mL 시린지 내로 분주되고 배포를 위해 표지된다. 라벨은 방사성 의약품 조제실(radiopharmacy)에서 제조되고 시린지 차폐물(shield) 및 선적 컨테이너에 적용될 수 있다. 추가 라벨이 임상 현장 기록 내의 포함을 위한 선적 컨테이너 내에 제공될 수 있다.
영상화제의 용도
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 영상화제의 영상화 방법이 제공된다. 개체를 영상화하는 이러한 방법은 주사, 주입 또는 임의의 다른 공지된 투여 방법에 의해 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 포함하는 조성물 또는 제형을 개체에 투여하는 단계 및 개체의 관심 대상 영역을 영상화하는 단계를 포함한다. 관심 대상의 영역은 심장, 심장의 일부, 심혈관계, 심장 혈관, 혈관(예를 들어, 동맥 및/또는 정맥), 뇌, 췌장, 부신, 다른 기관 및 종양을 포함하지만, 이들로 제한될 수 없다.
일부 구현예에서, 영상화 방법은 (a) 적어도 하나의 영상화 모이어티(예를 들어, 영상화제)를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계, 및 (b) 개체의 적어도 일부의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 획득하는 단계는 개체의 적어도 일부 내에서 영상화제의 분포를 시각화하기 위한 양전자방출 단층촬영술(PET)을 사용한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 이 개시내용의 방법을 사용하는 영상화는 개체의 전신 영상화 또는 관심이 있는 개체의 구체적 신체 영역, 기관 또는 조직의 영상화를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개체가 심근 허혈을 갖는 것으로 알려져 있거나 또는 심근 허혈을 갖는 것으로 의심된다면, 이 개시내용의 방법은 개체의 심장을 영상화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 영상화는 심장으로 제한될 수 있거나 또는 심장 및 그것의 관련 맥관 구조를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 질환 또는 병태를 진단하거나 또는 진단을 보조하는 방법, 또는 질환 또는 병태의 치료 효능을 평가하는 방법 또는 알려지거나 또는 의심된 심혈관 질환 또는 병태를 지니는 개체에서 영상화하는 방법이 제공된다. 심혈관 질환은 혈관계에 의해 영양분이 공급되는 심장 또는 다른 기관 또는 조직의 임의의 질환일 수 있다. 혈관계는 말초 혈관계 및 뇌뿐만 아니라 정맥, 세동맥, 세정맥 및 모세혈관에 영양분을 공급하는 모든 말초동맥 및 관상동맥을 포함한다. 심혈관 질환의 예는 심장 질환, 예를 들어 관상동맥 질환, 심근경색증, 심근허혈, 협심증, 울혈성심부전, 심근증(선천적 또는 후천적), 부정맥 또는 심장판막질환을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 관상동맥 질환 및/또는 심근혈류를 모니터링하고 측정하는데 유용하다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법은 관상동맥 질환의 존재 또는 부재 및/또는 심근경색의 존재 또는 부재를 결정할 수 있다. 심장의 병태는 질환에 의해 일어나지 않지만 손상-예를 들어, 외상성 손상, 수술적 손상으로부터 초래되는 손상을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 심근허혈, 휴식(R) 및/또는 스트레스(S) 심근혈류(MBF), 관상동맥 혈류 예비력(CFR), 관상동맥 질환(CAD), 좌심실구혈률(LVEF), 수축종기용량(ESV), 확장말기용량(EDV) 등의 파라미터 또는 이들의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 특정 이론에 의해 구속되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제는 고친화도를 지니는 전자전달계의 미토콘드리아 복합체 I에 결합되는 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, 영상화제는 심근 내 미토콘드리아의 고밀도 때문에 심장에 대한 선택적 흡수를 나타낸다. 관심 대상의 영역은 심장, 심혈관계, 심장 혈관, 혈관(예를 들어, 동맥, 정맥) 뇌 및 다른 기관을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 관심 대상의 파라미터, 예를 들어 혈류, 심장벽 운동 등은 본 발명의 방법 및/또는 시스템을 사용하여 영상화되고 검출될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 심근혈류를 포함하는 관류를 평가하기 위한 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 개체의 일부를 영상화하는 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(예를 들어, 영상화제)을 개체에 투여하는 단계, 개체의 일부의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 개체의 일부를 영상화하는 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(예를 들어, 영상화제)을 개체에 투여하는 단계; 화합물에 의해 방출된 방사선을 검출하는 단계; 및 그것으로부터 영상을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물의 유효량은 개체에 투여된다.
일부 경우에, 본 발명의 방법이 적용되는 개체는 심근허혈 또는 심근경색증을 시사하는 징후 또는 증상을 가질 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 방법은 개체가 질환의 증가된 위험에 있다는 것을 나타내는 조기 또는 사전 질환 병태를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 방법은 장래의 심장 사건, 예를 들어 심근경색증 또는 심장사가 발생할 개체의 위험을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 영상화 방법은 심근허혈 장애 또는 병태를 갖는 것으로 이미 진단된 개체에서, 또는 이러한 병태의 이력 또는 진단이 없는 개체에서 심근허혈을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 본 발명의 방법은 진단을 제공하는 측정을 얻거나 또는 심근허혈 장애 또는 병태의 진단을 제공하는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 예에서, 개체는 심근허혈과 관련된 장애 또는 병태를 위한 약물 요법을 이미 받고있을 수도 있는 반면, 다른 예에서 개체는 심근허혈을 위한 요법을 받지 않고 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 질환 또는 병태에 대한 치료 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 심장은 개체의 심장에 영향을 미치는 병태의 치료 전에, 치료 동안에 및/또는 치료 후에 본 발명의 영상화제를 사용하여 시각화될 수 있다. 이러한 시각화는 질환 또는 병태를 평가하기 위해, 그리고 개체에 대한 치료 양생, 예를 들어 요법, 수술 또는 의약의 선택을 보조하기 위해 사용될 수 있다.
PET 영상화제는 높은 초회 통과 추출 분획을 가질 수 있고, 넓은 범위에 거쳐서 국소 심근 혈류를 추적할 수 있다. 이들 특징은 관상동맥 혈류 예비력에서 더 가벼운 감소를 검출하게 하고, 절대 심근혈류(MBF)를 정확하게 추정하게 할 수 있다. 본 발명의 PET 영상화제는 이들 및 다른 특징을 제공하고, 또한 국소 PET 방사성 약제로부터의 단위 용량으로서 이용가능한데, 이는 현장의 사이클로트론 또는 많은 비용이 드는 Rb-82 발전기에 대한 필요를 제거한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(예를 들어, 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함)은 양전자방출단층촬영술(PET) 또는 SPECT 영상화를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 다른 영상화 방법과 조합하여 영상화제로서 사용된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 개체에 투여되고 PET를 사용하여 개체에서 영상화된다. 당업자에게 공지될 바와 같이, PET는 연속 영상 및 측정이 시간에 따라 단일 개체에서 얻어지게 하는 비침습적 기법이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 PET 영상화는 공지된 시스템, 방법 및/또는 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, PET 영상화는 심장 영상화 시스템을 사용하여 수행된다. 심장 영상화 시스템은 PET 영상화 기능부 및 개체에 영상화제의 투여 전에, 투여 동안 및/또는 투여 후에 개체의 일부에서 PET 영상화 절차를 수행하기 위한 영상화 기능부를 구동시키도록 구성된 제어 유닛을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제어 유닛은 PET 영상화 절차를 수행하기 위한 영상화 기능부를 구동시키도록 구성된다. 제어 유닛은 컴퓨터 시스템 및/또는 소프트웨어를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 컴퓨터 시스템은 영상을 획득하고/획득하거나 분석하기 위해 필요한 방법을 실행하도록 프로그래밍되거나 또는 구성될 수 있다. 추가로, 시스템은 기계에 의해 판독가능하고, 영상을 획득하고/획득하거나 분석하는 필요한 방법을 수행하기 위한 기계에 의해 실행가능한 한 세트의 지시사항을 구현하는, 데이터 저장 장치를 포함할 수 있다.
투여될 영상화제의 유용한 투약량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중 및 영상화될 특정 영역뿐만 아니라 사용되는 특정 영상화제, 고려되는 진단적 용도 및 본 명세서에 기재되고 당업자에게 용이하게 명백한 제형의 형태, 예를 들어 현탁액, 에멀전, 마이크로스피어, 리포좀 등과 같은 인자에 따라서 다를 것이다.
일부 구현예에서, 영상화제는 낮은 투약량에서 투여되어, 바람직한 진단적 효과가 달성될 때까지 그 투약량이 증가된다. 일 구현예에서, 상기 기재된 영상화제는 보통 식염수 용액 중에서 약 0.1 mCi 내지 약 100 mCi(및 투약량 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 구체적 투약량), 또는 약 0.5 mCi 내지 약 50 mCi, 또는 약 0.1 mCi 내지 약 30 mCi, 또는 0.5 mCi 내지 약 20 mCi의 용량에서 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투약량 범위는 70 kg 체중마다이다. 핵의학 영상화제로서 사용을 위해, 정맥내 주사에 의해 투여되는 영상화제 투약량은 약 0.1pmol/kg 내지 약 1000pmol/kg(및 투약량 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 구체적 투약량), 일부 구현예에서 150pmol/kg 미만의 범위일 수 있다.
영상화 시스템 및 이의 성분은 당업자에게 공지될 것이다. 다수의 영상화 시스템 및 성분(예를 들어, 카메라, 영상을 분석하기 위한 소프트웨어 등)은 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하다(예를 들어, Siemens Biograph-64 스캐너). 정적 관류 영상에서의 움직임을 감소시키거나 또는 제거하기 위한 임의의 기법, 소프트웨어 또는 장비는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는데, 공간적 흔들림(spatial blurring) 및 잡음이 영상 획득 동안 환자 움직임에 의해 야기될 수 있기 때문이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 영상은 리스트 모드에서 획득될 수 있고, 정적 영상, 동적 영상 또는 게이트 영상(gated image)에서 획득될 수 있다. 획득 영상에 대한 적절한 기간은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 심장 영상화 시스템, 영상화제(예를 들어, 투여되는 양, 영상화제의 조성, 대상 파라미터, 관심 대상의 영역)에 따라서 다를 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 “영상을 획득하는 기간” 또는 “영상 획득 기간”은 단일 연속 영상을 얻는 기간일 수 있거나, 또는 하나 이상의 개개의 별개 영상이 얻어지는 동안의 기간일 수 있다. 따라서, 영상 획득 기간은 개체의 하나 이상의 영역의 하나 이상의 영상이 획득되는 동안의 기간일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 개체에 본 발명의 영상화제의 투여 후에 영상 획득 기간은 약 30초 내지 약 60분, 약 1분 내지 약 30분, 약 5분 내지 약 20분, 또는 적어도 약 1분, 약 3분, 약 5분, 약 6분, 약 7분, 약 8분, 약 9분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 4분, 약 5분, 약 60분 또는 초과일 수 있다. 예를 들어, 휴식/스트레스 영상 프로토콜에서, 휴식 부분에 대응하는 적어도 하나 및 스트레스 부분에 대응하는 적어도 하나인, 적어도 2개 기간이 있을 것이다. 일부 구현예에서, 영상화는 영상화 기간에 걸쳐 연속적일 수 있거나, 또는 영상화는 주기적 또는 게이트 영상에서와 같은 간격에서 획득될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 게이트 획득은 영상화제가 투여된 개체로부터 영상을 획득하기 위해 사용된다. 게이트 영상은 본 발명의 다양한 양태에서 사용될 수 있고, 예를 들어, 개체의 박동 심장의 영상을 제공하며, 심장이 얼마나 잘 박동하는지의 기능적 평가를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 게이트 영상화는 영상 획득 기간 동안 구체적 간격으로 개체로부터 별개의 영상을 획득함으로써 수행될 수 있다. 게이트 영상화의 비제한적 예는 영상 획득의 기간이 약 10분 길이일 때의 경우이며, 영상은 10분 기간 동안 반복 간격으로 획득된다. 기간 동안 영상의 획득 주파수는 작업자에 의해 설정될 수 있고, 예를 들어, 주파수는 적어도 약 1 msec, 약 5 msec, 약 10 msec, 약 20 msec, 약 50 msec, 약 100 msec, 약 125 msec, 약 250 msec 이상 간격일 수 있다. 간격의 길이는 심장의 R 파동과 같은 사건에 의해 촉발되도록 작업자에 의해 설정되며, 간격의 길이는 R 파동 대 R 파동 간격마다 원하는 시간 빈(time bin)의 수에 의해 정해진다. 당업자는 게이트 영상 획득의 개념 및 방법과 친숙할 것이고 영상화제를 사용하는 호흡연동 영상을 얻기 위해 공지된 방법을 사용할 수 있다.
호흡연동 영상화에서 영상 획득은 구체적 간격에서 촉발될 수 있고, 예를 들어 영상 획득은 심장의 EKG를 사용하여 촉발될 수 있다. 비제한적 예에서, R 파동-호흡연동 스캐너는 영상의 획득을 촉발시킬 수 있고, 심장의 하나의 R 파동과 다음 파동 사이의 시간 길이는 저장될 수 있다. 이어서, 수집을 위한 영상의 수가 결정될 수 있다. 예를 들어, 제1 영상은 125 msec에서 획득될 수 있으며, 제2 영상은 250 msec에서 획득될 수 있고, 제3 영상은 375 msec에서 획득될 수 있으며(등), 따라서 해당 R 간격에서의 영상은 125 msec 간격에서 획득될 수 있다. 다음 R 간격에 시작할 때, 영상 리셋 및 영상 데이터의 수집은, 이어서, R 간격 시작 시간으로부터 125 msec에서 "제1" 영상으로 획득된 다음, 해당 R 간격 시작 시간으로부터 250 msec에서 수집된 "제2" 영상으로 획득된다(등). 따라서, 각각의 R 간격 내에서, 영상 획득은 시리즈의 처음 영상에 더해지고, 시리즈에서 연속적 영상으로 증가되며, 따라서 영상의 시퀀스는 원하는 주파수에서 수집될 수 있고 0시간은 각각의 R 간격의 시작시 리셋된다. 획득된 호흡연동 영상은 심장 움직임의 영상을 제공하기 위해 사용될 수 있고, 심장벽 두께, 심장의 하나 이상의 부문이 움직이지 않거나 박동하지 않는지 여부(예를 들어, 벽 움직임 결함)에 대한 정보를 제공할 수 있다. 호흡연동 영상화의 사용은 박출계수와 같이 심장의 관류를 판단하고, 감소된 움직임, 움직임 없음, 기이한 또는 비동기적 벽 움직임을 시각화하고 확인하기 위한 데이터를 제공할 수 있다. 호흡연동 영상화의 사용은 또한 심근혈류의 평가를 개선시키고, 심장 기능을 판단하며, 동시에 존재하는 벽 움직임을 시각화하고 확인하기 위한 데이터를 제공할 수 있다.
일부 경우에, PET 영상화는 이 기법의 능력을 통해 심근의 생존능력을 평가하여 심근허혈의 대사적 결과를 입증하는데 사용될 수 있다. PET 영상화를 사용하여, 혈관재생 후에 개선될 가능성이 있는 심근 부분이 확인될 수 있다. 일부 경우에, PET 영상화는 관상동맥 질환의 검출에서 사용될 수 있으며, 또한 트레드밀(treadmill) 운동 스트레스 시험을 받을 수 없는 개체에 대한 대안의 시험으로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 스트레스 시험 방법(예를 들어, 약학적 스트레스, 운동 스트레스)은 영상화제의 주입 동안 심장 기능 중 하나 이상의 파라미터를 정성적으로 또는 정량적으로 평가하기 위해 본 발명의 방법을 이용하여 PET와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어 운동 또는 약학적 스트레스를 사용하여 스트레스를 유발하기 위한 작용제 및 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 스트레스의 적당한 유발은 확립되고 공지된 작용제 및 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여 유용하게 측정되는 기능은 다양한 구현예에서 심근혈류의 영상화, 심실 기능의 영상화 또는 측정 및 관상동맥 혈류 유동 속도의 측정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 경우에, 개체의 심장을 영상화하기 위한 방법은 개체가 휴식 중인 동안 개체에 영상화제의 제1 용량을 투여하는 단계, 심장의 적어도 하나의 제1 영상을 획득하는 단계, 이후에 개체가 스트레스(예를 들어, 운동 스트레스 또는 약학적 스트레스)를 받게 하는 단계 및 스트레스 기간 동안 개체에 영상화제의 제2 용량을 투여하는 단계, 및 심장의 적어도 하나의 다른 영상을 획득하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 휴식/스트레스 프로토콜에서 운동 유발 스트레스 동안 사용될 영상화제의 용량은 약학적 유발 스트레스에 필요한 영상화제의 용량보다 더 크며, 운동 유발 스트레스 용량 대 약학적 유발 스트레스의 비는 약 1.2 이상, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9 이상이다. 약학적 스트레스에 대해, 휴식/스트레스 영상화 방법을 수반하는 본 발명의 일부 구현예에서, 약학적 스트레스 동안 영상화를 위해 투여된 영상화제의 용량은 휴식시 영상화를 위해 투여된 영상화제의 용량의 최소 2배이다. 운동 스트레스에 대해, 휴식/스트레스 영상화 방법을 수반하는 본 발명의 일부 구현예에서, 운동 유발 스트레스 동안 영상화를 위해 투여된 영상화제의 용량은 휴식 시 영상화를 위해 투여된 영상화제 용량의 최소 3배이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 제1 휴식 시 영상화 후에 스트레스에 의한 영상화에 대해, 휴식 시 투여된 영상화제의 용량은 스트레스 시 투여된 영상화제 용량보다 더 낮을 것이다. 일부 경우에, 본 발명의 영상화 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이 하루(예를 들어, 약 24시간 미만, 약 12시간 미만, 약 6시간 미만, 약 4시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간)에 완료될 수 있다. 다른 경우에, 방법은, 예를 들어 약 24시간, 약 36시간 또는 약 48시간을 초과하는 더 긴 기간에 완료될 수 있다.
방법에서 스트레스 시험을 위해, 개체는 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 스트레스를 받을 수 있다. 일부 경우에, 개체는 운동 스트레스 및/또는 약학적 스트레스를 포함하는 절차를 사용하여 스트레스를 받을 수 있다. 약학적 스트레스는 혈관확장제와 같은 약학적 작용제를 개체에 투여함으로써 유발될 수 있다. 유용한 약학적 스트레스 작용제의 예는 아데노신, 도부타민, 디피리다몰, 레가데노손, 비노데네손, 아파데네손 및 다른 아데노신 A2a 수용제 작용물질(agonist)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 약학적 스트레스 유발 작용제, 예를 들어 혈관확장제의 투약 및 투여는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 본 발명의 방법 및 시스템과 함께 사용을 위해 결정될 수 있다. 운동 스트레스는 트레드밀, 실내 운동용 자전거, 핸드 크랭크 또는 증가된 노력을 통해 개체의 심박수를 증가시키는데 적합한 다른 장비를 사용하여 유발될 수 있다.
영상화제는 임의의 적합한 형태로, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 형태로 제공될 수 있다. 일부 경우에, 영상화제는 약학적으로 허용가능한 조성물에 포함된다. 일부 구현예에서, 영상화제는 에탄올, 아스코르브산나트륨 및 물을 포함하는 조성물로서 제공된다. 일부 경우에, 조성물은 20중량% 미만 에탄올, 15중량% 미만 에탄올, 10중량% 미만 에탄올, 8중량% 미만 에탄올, 6중량% 미만 에탄올, 5중량% 미만 에탄올, 4중량% 미만 에탄올, 3중량% 미만 에탄올, 또는 더 적은 에탄올을 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 수 중에서 100 mg/mL 미만, 75 mg/mL 미만, 60 mg/mL 미만, 50 mg/mL 미만, 40 mg/mL 미만, 30 mg/mL 미만, 또는 더 적은 아스코르브산 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 20 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 140 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 160 mg/mL, 약 170 mg/mL, 약 180 mg/mL, 약 190 mg/mL 또는 약 200 mg/mL를 포함한다. 특정 비제한적 구현예에서, 영상화제는 수 중에서 4% 미만 에탄올 및 약 50 mg/mL 미만의 아스코르브산나트륨을 포함하는 수용액으로서 제공된다.
일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 1.5 내지 약 8, 또는 약 1.5 내지 약 7, 또는 약 1.5 내지 6, 또는 약 1.5 내지 5, 또는 1.5 내지 4, 또는 2 내지 7, 또는 3 내지 7, 또는 4 내지 7, 또는 5 내지 7, 또는 5 내지 6, 또는 5.5 내지 6이다. 일부 구현예에서, pH는 약 5.8이다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4 또는 약 3.5이다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 1.5 내지 약 1.6이다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 1.5 내지 약 1.9이다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 2.1 내지 약 3.5이다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 2.4 내지 약 3.5이다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 2.5 내지 약 3.5이다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 2.1 내지 약 2.3이다.
영상화제는 주사액 시린지로 제조될 수 있는 주사용 조성물로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 영상화제는 방사성약학(예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법을 사용) 및/또는 PET 제조 센터에 의해 제조되고, 투여를 위해 건강 관리 전문가에게 제공될 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 영상화제는, 예를 들어, 시린지 또는 기타 다른 용기에서, 영상화제는, 수 중에서 50 mg/mL 이하의 아스코르브산나트륨, 4중량% 이하의 에탄올과 함께 약 1 mCi 내지 14 mCi의 영상화제가 제공된다.
일부 구현예에서, 영상화제의 용량은 현실적 용량 용적을 얻는데 필요하다면, 식염수로 희석될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음). 예를 들어, 영상화제의 활성 농도가 너무 높은데 0.1 mL 만이 개체에 대한 적절한 용량에 필요하다면, 용액은, 예를 들어 멸균 식염수를 이용하여 희석될 수 있고, 따라서 시린지는 투여를 위한 영상화제 용액의 0.5 ml 내지 4 mL 이상을 함유한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 영상화제를 위한 주사 용적은 0.5 mL 내지 5 mL, 1 mL 내지 4 mL, 2 mL 내지 3 mL, 적어도 0.5 mL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL 이상이다. 당업자는 투여를 위해 충분한 용량 용적을 만들기 위해 영상화제를 희석시키는 방법을 인식할 것이다. 일부 구현예에서, 영상화제는 바이알, 보틀 또는 시린지와 같은 용기에서 제공되며, 필요하다면 적합한 용기, 예를 들어 투여용 시린지에 전달될 수 있다.
흡착제 플런저 팁을 포함하는 시린지는 영상화제 활성의 10% 내지 25%가 주사 후 시린지 내에 남아있게 할 수 있다. 흡착제 플런저 팁이 없는 시린지, 예를 들어 3 mL 또는 5 mL NORM-JECT(Henke Sass Wolf, 매사추세츠주 더들리 소재) 또는 흡착제 플런저 팁이 없는 기타 다른 동등한 시린지가 사용될 수 있다. 시린지 내 흡착의 감소는 시린지로부터 전달된 영상화제의 양을 증가시킬 수 있고, 본 발명의 방법에서 개체에 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 시린지는 영상화제를 포함할 수 있고, 비흡착이거나 또는 흡착제가 감소된 시린지일 수 있다. 일부 구현예에서 비흡착이거나 또는 흡착제가 감소된 시린지는 영상화제의 흡착을 감소시키도록 코팅되거나 또는 처리된 시린지이다. 일부 구현예에서, 비흡착이거나 또는 흡착제가 감소된 시린지는 흡착제 플런저 팁이 없는 시린지이다. 일부 구현예에서, 본 발명과 함께 사용되는 시린지는 그것이 함유하는 영상화제의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.5% 미만을 흡수한다. 본 발명의 특정 양태에서, 영상화제를 함유하는 시린지는 플런저 상에서 고무 또는 라텍스 팁을 포함하지 않는다. 일부 경우에, 본 발명의 방법에서 사용되는 시린지는 시린지가 함유하는 영상화제의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.5% 미만을 흡착하는 플런저를 포함한다. 본 발명의 시린지는 또한 아스코르브산나트륨, 에탄올 및 물을 포함할 수 있으며, 본 발명의 특정 구현예는 수 중에서 4 중량% 미만의 에탄올 및 약 50 mg/mL 미만의 아스코르브산나트륨을 포함하는 용액 중에 영상화제를 함유하는 시린지를 포함한다. 본 발명의 시린지는 라텍스, 고무 및/또는 윤활제를 함유하지 않은 시린지일 수 있다. 본 발명의 시린지는 약 1.5 mCi 내지 약 14 mCi의 양으로 영상화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 시린지는 약 20 mCi 이하의 영상화제를 함유할 수 있다.
영상화제를 포함하는 조성물의 성분은 개체에 대한 투여 방식에 따라서 선택될 수 있다. 본 발명의 영상화제를 원하는 조직, 세포, 기관 또는 체액에 효과적으로 전달하는 다양한 투여 방식은 당업자에게 공지될 것이다. 일부 구현예에서, 영상화제는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 정맥내로(예를 들어, 정맥 볼루스 주사) 투여된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "개체에 투여되는" 용량은 개체의 신체에 유입되는 영상화제의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 시린지 내 영상화제의 부분적 체류와 같은 인자에 기인하여, 개체에 영상화제를 투여하기 위해 사용되는 관, 바늘, 카테터 또는 기타 다른 장비, 시린지 또는 투여를 위해 제조된 기타 다른 장비에 있도록 측정되거나 또는 결정된 영상화제의 양은 개체에 투여된 용량의 양을 초과할 수 있다. 일부 구현예에서, 개체에 영상화제를 주사한 다음에, 영상화제의 투여를 위해 사용한 동일한 관, 바늘, 포트 등을 사용하여 정상 식염수가 플러싱 주사된다. 플러싱은 영상화제의 투여 직후에 또는 투여 후 1분, 2분, 3분, 5분 이상까지 수행될 수 있다. 플러싱을 위한 식염수 또는 기타 다른 작용제의 용적은 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 15 mL, 20 mL 이상까지일 수 있다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 영상화제가 시린지 또는 기타 다른 용기를 사용하여 투여되는 구현예에서, 개체에 투여되는 영상화제의 실제 양은 용기에 남아있는 임의의 영상화제에 대해 보정될 수 있다. 예를 들어, 용기, 및 용기로부터 개체 내로 영상화제를 운반한 관 및 바늘 또는 전달 기구 내에 남아있는 방사능의 양은 영상화제가 개체에 투여된 후에 결정될 수 있고, 방사능의 시작 양과 투여 후 남아있는 양 사이의 차이는 개체 내로 전달된 양을 나타낸다. 일부 경우에, 용기 또는 주사 장치(예를 들어, 카테터, 시린지)는 영상화제의 투여 후에 용액(예를 들어, 식염수 용액)을 이용하여 헹구어질 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 주어진 시간 기간에 걸쳐, 예를 들어 한 세션에 걸쳐 개체에 투영되는 영상화제의 전체 양은 약 50 mCi 이하, 40 mCi 이하, 30 mCi 이하, 20 mCi 이하, 18 mCi 이하, 16 mCi 이하, 15 mCi 이하, 14 mCi 이하, 13 mCi 이하, 12 mCi 이하, 10 mCi 이하, 8 mCi 이하, 6 mCi 이하, 4 mCi 이하, 2 mCi 이하, 1 mCi 이하, 0.5 mCi 이하이다. 투여된 전체 양은 1분, 10 분, 30 분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간 이상까지의 주어진 기간 내에 개체에 투여되는 단일 용량 또는 다회 용량에 기반하여 결정될 수 있다.
방사선 용량 연구에 기반하여, 개체에 투여되는 바람직한 최대 용량은 당업자에 의해 이해될 바와 같이 결정 장기(Critical organ)에 대해 약 5 rem으로 및/또는 1 rem 유효량(ED) 이하로 방사선 용량을 제한하는 영상화제의 양을 결정하는 것에 기반할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여되는 영상화제의 원하는 최대 용량 또는 전체량은 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간 이상까지의 기간에 걸쳐 약 25 mCi 이하, 또는 약 14 mCi 이하이다. 일부 구현예에서, 개체에 투여되는 영상화제의 최대량은 3.5 μg/50 kg 체중/일 미만일 수 있다. 즉, 본 발명의 일부 구현예에서, 개체에 투여되는 영상화제의 최대 용량은 약 0.07 μg의 영상화제/kg 체중/일 미만일 수 있다.
예시적인 카세트 및 반응 시스템
일부 구현예에서, 시스템, 방법, 키트 및 카세트가 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제의 합성을 위해 제공된다. 일부 구현예에서, 영상화제는 일회용 또는 단일 사용 카세트를 포함하는 자동화 반응 시스템을 사용하여 제조될 수 있다. 카세트는 주어진 배치(batch)의 영상화제의 제조를 수행하는 데 필요한 모든 비방사능 시약, 용매, 튜브, 밸브, 반응 용기, 및 기타 장치 및/또는 구성요소를 포함할 수 있다. 카세트는 이를 간단히 변화시킴으로써 교차-오염(cross-contamination)의 최소한의 위험을 갖고서 반응 시스템이 다양한 상이한 영상화제를 제조하도록 유연성을 가질 수 있게 한다. 용어 “카세트”는 자동화 반응 시스템의 가동 부품의 기계적 운동이 카세트 외부로부터, 즉 외부적으로 카세트의 동작을 제어하는 방식으로, 자동화 반응 시스템 상에 탈착가능하게 그리고 상호교환가능하게 장착되도록 설계된 장치의 한 부분을 의미한다. 임의의 구현예에서, 카세트는 밸브의 선형 배치를 포함하는데, 이들 밸브 각각은 다양한 시약, 카트리지, 시린지 및/또는 바이알이 격막 밀봉된 바이알의 니들 구멍에 의해, 또는 기밀 결합 조인트에 의해 부착될 수 있는 포트에 연결된다. 각각의 밸브는 자동화 합성기의 상응하는 가동 암(arm)과 접속되는 수-암(male-female) 조인트를 가질 수 있다. 암의 외회전은 카세트가 자동화 반응 시스템에 부착될 때 밸브의 개방 또는 폐쇄를 제어할 수 있다. 자동화 반응 시스템의 추가 가동 부품이, 시린지 플런저 팁 상에 클립으로 고정되고 따라서 시린지 배럴을 상승 또는 하강시키도록 설계된다. 자동화 반응 시스템은 제어기 및 제어기와 전기 연통(electrical communication)하는 하나 이상의 제어가능한 밸브를 추가로 포함할 수 있다. 자동화 반응 시스템은 또한 제어기와 전기 연통하는 추가 용기, 밸브, 센서, 히터, 가압 요소 등을 포함할 수 있다. 자동화 반응 시스템은 밸브 개방 및 폐쇄, 가열, 냉각, 압력 수준, 유체 이동, 유량 등의 제어를 위한 적합한 소프트웨어를 사용하여 제어기에 의해 작동될 수 있다. 자동화 반응 시스템은 선택적으로 컴퓨터 운영 시스템, 소프트웨어, 제어부(control) 등이나 기타 다른 구성요소를 포함할 수 있다. 게다가, 자동화 반응 시스템은 카세트를 위한 마운트(mount)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 카세트는 하나 이상의 시약을 도입하기 위한 하나 이상의 시린지를 포함할 수 있다. 추가로, 일부 구현예에서, 카세트 및 자동 반응 시스템을 조합하여 사용하는 개선된 방법이 제공된다. 카세트 및/또는 개선된 방법의 사용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 증가된 영상화제 회수(예를 들어, 카세트 내의 영상화제의 감소된 체류를 통해)를 초래하는 개선된 액체 조작 효율을 초래할 수 있다.
자동화된 반응 시스템(예를 들어, 친핵성 반응 시스템)의 예는 Explora GN 또는 RN 합성 시스템(Siemens Medical Solutions USA, Inc.), Tracerlab-MX 합성 시스템(GE Healthcare), Eckert & Zeigler Modular-Lab 합성 시스템, NEPTIS® 합성 시스템 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들은 PET 제조 시설에서 상업적으로 입수가능하다.
자동 반응 시스템은 도 16에서 약술하는 바와 같이 다수 단계를 수행할 수 있으며, 이는 선택적으로 용액 중의 영상화제 전구체(예를 들어, 아세토니트릴 중의 영상화제 전구체)를 제공하는 18F 불화물 종의 제조, 선택적으로 합성 모듈에서의 방사성표지 반응(예를 들어, 18F 종과 영상화제를 형성하는 영상화제 전구체의 반응), 정제(예를 들어, 분취 HPLC에 의함), 용매 교환(예를 들어, Sep-Pak에 의함), 무균 여과, 및 용기 내로의 방출을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 실시예 68을 참조한다.
일부 구현예에서, 자동화된 반응 시스템은 정제 모듈 및/또는 제형 모듈과 유체 연결되는 반응 모듈을 포함하는 카세트의 용도를 만들 수 있다. 도 17은 일부 구현예에 따른 반응 모듈, 정제 모듈 및/또는 제형 모듈을 포함하는 영상화제를 합성하기 위한 예시적 반응 시스템과 관련된 카세트의 개략적 표현을 나타낸다.
일부 구현예에서, 반응 모듈은 영상화제 전구체에서 영상화제로의 전환이 수행되는 반응 챔버를 포함한다. 반응 모듈은 불화물 종(예를 들어, 18F)의 공급원, 영상화제 전구체의 공급원, 첨가제(예를 들어, 염 첨가제)의 공급원 및 용매와 같은 추가적인 성분의 기타 다른 공급원을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 선택적으로 반응 챔버에 유체 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 시약은 앞서 보고된 바와 같은 바이알 또는 저장소와 대조적으로 시린지를 통해 제공된다. 반응 모듈은 또한 반응 챔버 내로 도입 전에 불화물 종의 정제를 위한 음이온 교환 컬럼을 포함할 수 있다.
반응 시, 얻어진 영상화제 생성물은 반응 모듈로부터 추가 과정, 처리 및/또는 정제를 위한 정제 모듈로 전달된다. 정제 모듈은, 예를 들어 용출액으로서 사용될 용매의 하나 이상의 공급원에 유체 연결된 컬럼(예를 들어, HPLC 컬럼)을 포함할 수 있다. 정제 모듈은 정제 시(예를 들어, HPLC에 의함) 영상화제에 첨가될 수 있는 안정화제(예를 들어, 아스코르브산 또는 이의 염)의 공급원을 추가로 포함할 수 있다. 이어서, 정제된 영상화제는 추가 정제 및 제형이 수행될 수 있는 제형 모듈에 전달된다. 제형 모듈은 무균 여과를 위한 필터 및/또는 용매 교환을 위한 C-18 컬럼을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 카세트는 반응 모듈 및 제형 모듈을 포함한다. 본 발명의 반응 모듈은 반응 용기와 유체 연통하는 18F의 공급원, 미반응 [18O]H2O를 제거하기 위한 필터, 암모늄 염의 공급원, 18F용 희석제에 대한 공급원, 영상화제 전구체에 대한 공급원, 영상화제 전구체용 H2O 희석제에 대한 공급원, 18F를 영상화제 전구체와 반응시키기 위한 반응 용기, 고체상 추출 컬럼(예를 들어, C-18 컬럼, 또는 기타 다른 적합한 컬럼)을 포함할 수 있다. 고체상 추출 컬럼은 방사성표지된 영상화제 생성물을 흡착제 상에 흡착시키는 고체 흡착제를 포함한다. 잔여 반응 불순물의 적어도 일부는 흡착제 상에 흡착되는 일 없이 고체상 추출 컬럼을 통과한다. 반응 모듈은 또한 흡착제 상에 남아있는 불순물을 용출시키기 위한 세척 용액을 제공하기 위해 고체상 추출 컬럼과 유체 연통하는 세척 용액의 공급원을 포함하고, 흡착제에서 방사성표지 영상화제 생성물을 용출시키기 위해 고체상 추출 컬럼과 유체 연통하는 용출액(예를 들어, H2O/MeCN, 또는 기타 다른 적합한 용출액으로서)의 공급원을 포함한다. 반응 모듈은 또한 용출된 방사성표지 영상화제에 대한 희석제의 공급원을 포함할 수 있다.
본 발명의 장치의 제형 모듈은 반응 모듈과 유체 연통할 수 있고, 희석된 방사성표지 영상화제를 흡착하기 위한 고체 흡착제(예를 들어, C-18 또는 기타 다른 적합한 흡착제), 흡착제 상의 임의의 남아있는 불순물을 세척하기 위해 세척 용액을 제공하기 위한 고체상 추출 카트리지와 유체 연통하는 세척 용액의 공급원(예를 들어, 아스코브산, 이의 염 또는 기타 다른 적합한 세척 용액을 포함) 및 흡착제에서 방사성표지 영상화제 생성물을 용출시키기 위한 고체상 추출 카트리지와 유체 연통하는 용출 유체(예를 들어, 에탄올 또는 기타 다른 적합한 용출 유체)의 공급원을 포함하는 고체상 추출 카트리지를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 세척 용액(들)은 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 이점을 제공할 수 있는 시린지에 제공된다. 제형 모듈은 또한 용출된 방사성표지 영상화제를 희석시키기 위한 희석제의 공급원을 포함할 수 있다(예를 들어, 아스코르브산, 이의 염 또는 기타 다른 적합한 희석제를 포함함). 제형 모듈은 또한 멸균 필터(예를 들어, Sartorius Minisart RC15 멸균 필터, 또는 기타 다른 적합한 멸균 필터)와 유체 연통할 수 있다.
특정 구현예에서, 자동 합성 모듈, 예를 들어, GE TracerLab MX 합성 모듈과 함께 사용하기 위한 카세트가 제공된다. 일 구현예에서, 카세트는 자동 합성 모듈(예를 들어, GE TracerLab MX 합성 모듈)과 함께 사용하기 위한 특별하게 설계된 몰딩 스탑콕 매니폴드의 일회용 멸균 어셈블리를 포함한다. 개개의 매니폴드는 선형 또는 비선형 방식으로 연결되어 영상화제의 제조에서 사용되는 시약의 유동 경로를 지시하는 방향 어레이를 형성한다. 일부 구현예에서, 카세트의 주요 몸체는 복수의 매니폴드 위치(예를 들어, 스탑콕)를 포함하는 적어도 하나의 매니폴드를 포함한다. 예를 들어, 주요 몸체는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 매니폴드를 포함할 수 있다. 카세트는 1개 내지 20개의 매니폴드 위치, 1개 내지 15 개의 매니폴드 위치, 5개 내지 20 개의 매니폴드 위치, 5개 내지 15 개의 매니폴드 위치를 포함할 수 있다. 각각의 매니폴드는 대칭일 수도 있거나 대칭이 아닐 수도 있다. 일 구현예에서, 카세트의 주요 몸체는 5개의 표준 몰딩 스탑콕을 각각 구비한 3개의 플라스틱 매니폴드를 포함함으로써, 총 15개의 전체 매니폴드 위치를 가진다. 개개의 스탑콕은 용매, 시약, 시린지, 기체 및 액체 조절에 필요한 관 등을 수용하기 위한 루어 끼워맞춤에 적합하다. 스탑콕은 용매 및 시약에 적합하며, 뒤집어진 펀치 바이알이 위치된 플라스틱 스파이크에 끼워맞춰질 수 있는 한편, 해당 특징 관 및 시린지는 기능에 따른 수 루어(male luer)에 끼워맞춰진다. 일부 구현예에서, 카세트는 기체 유입구, 음이온 교환 카트리지, C-18 카트리지, 시린지, 용매 저장소, 반응 용기, HPLC 시스템, 수집 용기, 아스코르브산 또는 이의 염의 용액에 대한 저장소, 및 배기가스 배출구로부터 선택된 성분 중 하나 이상에 연결된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함한다. 일부 구현예에서, 아스코르브산 또는 이의 염의 용액에 대한 저장소는 시린지를 포함한다. 일부 경우에, 카세트는 관을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 카세트는 영상화제 합성 모듈을 추가로 포함하되, 장치는 카세트에 유체 연결된다. 일부 경우에, 장치는 본 명세서에 기재된 바와 같은 영상화제를 합성하는 방법을 수행할 수 있다.
일부 구현예에서, 영상화제의 제조를 위해 제공된 카세트 구성은 도 17에서 도시된다. 일부 구현예에서, 카세트 구성은 하기 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함한다:
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액(선택적으로 1 mL 펀치 바이알);
3) 아세토니트릴용 스파이크 연결부(선택적으로 10 mL 펀치 바이알);
4) 빈 시린지(선택적으로 30 mL);
5) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소(선택적으로 10 mL 펀치 바이알);
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 아스코르브산 또는 이의 염 용액(예를 들어, pH 2에서)을 포함하는 시린지(선택적으로 20 mL);
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소(선택적으로 3 mL 시린지);
11) 아스코르브산 또는 이의 염의 용액을 포함하는(예를 들어, pH 5.8에서) 시린지(선택적으로 10 mL);
12) 물을 포함하는 시린지(선택적으로 5 mL);
13) 최종 생성물 바이알;
14) 빈 시린지(선택적으로 30 mL); 및
15) 반응 용기 및 배기관.
일부 구현예에서, 상기 개시된 선형 배열은 위치 3에서의 시약을 위치 5에서의 시약으로 전환하도록 변화되고/변화되거나 위치 11에서의 시약을 위치 13에서의 시약으로 전환하도록 변화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 카세트 및 대응하는 방법은 앞서 기재된 카세트 및 방법에 비해 예상치 못한 결과를 제공한다. 일부 경우에, 시약(예를 들어, 아스코르브산 또는 이의 염)에 대한 저장소로서 시린지의 사용은 전반적으로 감소된 생산 비용 및 영상화제의 제조 동안 개선된 액체 조절 효율을 초래한다. 추가로, 카세트 성분의 위치의 구성에서의 변화는 또한 개선된 액체 조절 효율뿐만 아니라 영상화제의 제조 동안 증가된 약물 생성물 회수를 초래한다. 이는 전달 과정 동안 영상화제의 더 적은 흡착을 초래할 수 있는, 플라스틱 매니폴드에 대한 감소된 노출에 기인할 수 있다. 일부 경우에, 카세트의 변화는 시약 중 하나를 재위치시키고(예를 들어, 위치 11로), 최종 생성물 바이알을 재위치시키는 것(예를 들어, 위치 13으로)을 포함한다. 일부 구현예에서, 카세트의 개선된 사용 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 카세트의 컴퓨터 제어는 개개 추적조사에 의해 지시된 기계적 사건의 독특한 시퀀스를 실행하기 위해 사용된다. 일부 경우에, 별개의 시퀀스 파일이 필수 합성 파라미터(예를 들어, 반응 시간 및 온도)를 설명하기 위해 그리고 선택된 영상화제에 대한 바람직한 시약 및 카세트 구성에 적합하게 사용된다. 일부 구현예에서, 앞서 기재한 방법에 비교되는 시퀀스 변형은 신규한 시약 용기(예를 들어, 시린지) 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 카세트 구성에 기반하여 포함될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 독특한 프로그래밍 시퀀스는 시린지 용기 내로 질소 기체를 첨가하기 위해 사용될 수 있고, 이에 의해 완전한 시약 전달을 제공한다. 추가적으로, 예를 들어 일부 구현예에서, 전반적인 시퀀스 타이밍은 앞서 기재된 방법에 비해 변형되어 더 짧은 시퀀스 지속시간을 제공한다(예를 들어, 예비 시퀀스가 선형 계열로서보다는 병렬 방식으로 일어나도록 하여).
예시적 키트
일부 구현예에서, 영상화제의 제조를 위한 시스템, 방법, 키트 및 카세트 키트는 심근혈류의 검출, 영상화 및/또는 모니터링을 위해 제공된다. 일부 구현예에서, 영상화제의 투여를 위한 키트가 제공된다. 본 발명의 키트는, 예를 들어 영상화제 또는 영상화제 전구체를 포함하는 용기, 및 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 영상화제 또는 이의 전구체의 사전 결정된 양 및 선택적으로 기타 다른 성분을 포함하는 멸균, 비발열원성 제형을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 키트는 개체에 투여를 위해 제조될 영상화제 또는 이의 전구체를 함유하는 하나 이상의 시린지를 포함할 수 있다. 영상화제와 함께 사용될 수 있는(예를 들어, 영상화제를 개체에 전달하고/전달하거나 투여하기 위한) 용기는 시린지, 보틀, 바이알, 관 등일 수 있다. 본 발명의 키트에 포함될 수 있는 예시적인 시린지는 흡착제 플런저 팁, 예를 들어 3 mL 또는 5 mL NORM-JECT(Henke Sass Wolf, 매사추세츠주 더들리 소재)가 없는 시린지, 또는 흡착제 플런저 팁이 없는 기타 다른 동등한 시린지이다. 영상화제 또는 이의 전구체는 키트에 제공될 수 있고, 사용 전 추가적인 제조는 이용가능한 농도로 영상화제를 희석시키는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트 내의 설명서는 영상화제를 제조하기 위한 방법, 영상화제를 희석시키는 방법, 진단적 영상화를 위해 개체에 영상화제를 투여하는 방법 또는 기타 다른 사용을 위한 설명에 관한 것이다.
일부 경우에, 키트는 또한 개체(예를 들어, 인간)에 투여를 위한 영상화제 조성물을 제조하기 위한 희석제를 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함할 수 있다. 희석제 바이알은 영상화제를 희석시키기 위해 희석제, 예를 들어 생리 식염수, 물, 완충용액 등을 함유할 수 있다. 예를 들어, 영상화제는 바로 주사할 수 있는 제형으로 키트에 포장될 수 있거나, 또는 일부 재구성 또는 희석을 필요로 하여 주사 또는 주입을 위한 최종 조성물/제형이 제조될 수 있다.
본 발명의 키트에서 설명서는 또한 개체에 영상화제를 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있고, 투약, 타이밍, 스트레스 유발 등에 대한 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 의도된 적용 및 작용제의 적절한 투여를 설명하는 설명서와 함께 본 명세서에 기재된 영상화제 또는 이의 전구체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, "설명서”는 설명 및/또는 촉진 성분을 정의할 수 있고, 통상적으로 본 발명의 포장 상에 또는 포장과 관련된 서면 설명서를 수반한다. 설명서는 또한 사용자가 설명서가 키트와 관련된다는 것을 명확하게 인식하도록 임의의 방식으로 제공되는 임의의 구두 또는 전자적 설명서, 예를 들어 시청각(예를 들어, 비디오테이프, DVD 등), 인터넷 및/또는 웹기반 통신 등을 포함할 수 있다. 서면 설명서는 제조, 약제학적 또는 생물학적 제품의 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태일 수 있으며, 이 설명서는 또한 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매를 위한 기관의 승인을 반영할 수 있다. 일부 경우에, 설명서는 희석제의 특정 양을 영상화제 또는 이의 전구체의 농축 용액 또는 영상화제 또는 이의 전구체의 고체 제제의 특정 양과 혼합하기 위한 설명을 포함할 수 있고, 이에 의해 주사 또는 주입을 위한 최종 제형은, 예를 들어 얻어진 용액이 개체에 투여를 위한 적합한 농도(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 농도)가 되도록 제조된다. 키트는 본 발명의 화합물의 전체 치료 양생(예를 들어, 휴식 용량 및 스트레스 용량)을 포함할 수 있다.
키트는 하나 이상의 용기 내에 명세서에 기재된 성분 중 임의의 하나 이상을 함유할 수 있다. 예로서 일 구현예에서, 키트는 키트의 하나 이상의 성분을 혼합하는 것 및/또는 샘플을 단리시키고 혼합하는 것 및 개체에 적용하는 것을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 작용제를 수용하는 용기를 포함할 수 있다. 작용제는 액체, 겔 또는 고체(분말) 형태일 수 있다. 작용제는 멸균으로 제조되며 시린지에 포장되며, 냉장 출하될 수 있다. 대안적으로, 이는 저장을 위한 바이알 또는 기타 다른 용기에 수용될 수 있다. 제2 용기는 멸균 제조된 기타 다른 작용제를 가질 수 있다. 대안적으로, 키트는 사전 혼합되고, 시린지, 바이알, 관 또는 기타 다른 용기로 출하되는 활성제를 포함할 수 있다. 키트에는 환자에 작용제를 투여하는데 필요한 하나 이상의 또는 모든 구성성분, 예를 들어 시린지, 국소 적용 장치 또는 iv 바늘 관 및 백(bag)이 있을 수 있다.
또한 본 발명의 키트의 구성성분을 포함하는 용기(용기가 보틀, 바이알(예를 들어, 격막이 있음), 앰플, 주입 백 등인지 여부는 관계없음)가 추가적인 표시, 예를 들어 제제가 고압살균 또는 달리 멸균되었을 때 색이 변하는 통상적인 표시를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 키트는 기타 다른 구성성분, 예를 들어 시린지, 라벨, 바이알, 관, 카테터, 바늘, 포트 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 키트는 투여를 위해 충분한 영상화제를 함유하는 하나 이상의 시린지를 포함할 수 있다.
영상화제 또는 이의 전구체의 제조에서 유용한 완충제 및 키트는, 예를 들어 포스페이트, 시트레이트, 설포살리실레이트 및 아세테이트 완충제를 포함한다. 더 완전한 목록은 미국약전에서 찾을 수 있다. 영상화제 및 키트의 제조에 유용한 동결건조 보조제 및 키트는, 예를 들어 만니톨, 락토스, 소르비톨, 덱스트란, FICOLL® 중합체 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 영상화제의 제조에 유용한 안정화 보조제 및 키트는, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 겐티신산 및 이노시톨을 포함한다. 영상화제의 제조에 유용한 가용화 보조제 및 키트는, 예를 들어, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체(“Pluronics”) 및 레시틴을 포함한다. 특정 구현예에서, 가용화 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 사이클로덱스트린 및 Pluronics이다. 영상화제의 제조에 유용한 세균 발육 저지제 및 키트는, 예를 들어 벤질 알코올, 염화벤즈알코늄, 클로로부탄올 및 메틸, 프로필 또는 부틸 파라벤을 포함한다.
약학 조성물
일단 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물(예를 들어, 영상화제)이 제조 또는 얻어지면, 상기 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어 사람을 포함하는 개체에 투여에 적당한 약학 조성물을 형성할 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 부형제는, 예를 들어 후술되는 투여 경로, 전달되는 영상화제, 제제의 전달의 시간적 경과(time course), 및/또는 개체의 건강/병태에 기초하여 선택될 수 있다. 약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용되는 부형제” 또는 “약학적으로 허용되는 담체”는 임의의 유형의 비독성인 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 홍화유, 세사미유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 세제, 예를 들어 Tween 80; 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열성 물질 제거수(pyrogen-free water); 등장 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 및 인산염 완충 용액뿐만 아니라, 기타 다른 비독성 상용성 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘이며, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제가 또한 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 부형제에는 원하는 특정 투여 형태에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 에멀젼화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등이 포함된다. 약학 조성물 제제의 제형화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌[Remington? Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)] 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 기재된 약학 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 제조 방법은 본 발명의 화합물(“활성 성분”)을 담체 및/또는 하나 이상의 기타 다른 보조 성분과 회합되게 하는 단계, 및 그러고 나서, 필요하다면 및/또는 바람직하다면, 생성물을 원하는 단회 용량 또는 다회 용량 단위로 형상화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약학 조성물은 대량으로(in bulk), 단회 단위 용량으로서, 및/또는 복수의 단회 단위 용량으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “단위 용량”은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물의 이산량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 개체에 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 그러한 투여량의 편의상의 분율, 예를 들어 그러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같다.
본 발명의 약학 조성물 내의 활성 성분, 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료되는 개체의 정체, 크기 및/또는 병태에 따라, 그리고 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 약학 조성물의 제조시에 사용되는 약학적으로 허용되는 부형제에는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 에멀젼화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일이 포함된다. 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 부형제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제에는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분당(powdered sugar), 및 이들의 조합이 포함된다.
예시적인 방부제에는 산화방지제, 킬레이트화제, 항미생물성 방부제, 항진균성 방부제, 알코올 방부제, 산성 방부제, 및 기타 방부제가 포함된다.
예시적인 산화방지제에는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 요오드화나트륨, 메타중아황산나트륨, 아질산나트륨, 아황산나트륨 및 티오황산나트륨이 포함된다.
예시적인 킬레이트화제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산칼슘이나트륨, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 이의 염 및 수화물, 말산 및 이의 염 및 수화물, 인산 및 이의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염 및 수화물이 포함된다. 예시적인 항미생물성 방부제에는 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살이 포함된다.
예시적인 항진균성 방부제에는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산이 포함된다.
예시적인 알코올 방부제에는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올이 포함된다.
예시적인 산성 방부제에는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산이 포함된다.
기타 다른 방부제에는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트(deteroxime mesylate), 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon 및 Euxyl이 포함된다. 임의의 구현예에서, 방부제는 산화방지제이다. 다른 구현예에서, 방부제는 킬레이트화제이다.
예시적인 완충제에는 시트르산염 완충 용액, 아세트산염 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비온산칼슘, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 제2인산칼슘, 인산, 제3인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 제2인산칼륨, 제1인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열성 물질 제거수, 등장 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올 등, 및 이들의 조합이 포함된다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir)가 포함된다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제(예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 세사미유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 임의의 구현예에서, 본 발명의 컨쥬게이트는 Cremophor, 알코올, 오일, 개질 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및 이들의 조합과 같은 가용화제와 혼합된다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성이며 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 이용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제의 제조시에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균되거나, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 다른 멸균 주사용 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 명세서에 기재된 진피내 약학 조성물을 전달하는 데 사용하기에 적합한 장치는 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 기재된 것들과 같은 짧은 바늘 장치를 포함한다. 진피내 조성물은 PCT 공개 WO 제99/34850호에 기재된 것들 및 이들의 기능적 등가물과 같은, 피부 내로의 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 액체 제트식 주사기에 의해 및/또는 각질층을 뚫고 제트를 생성하여 진피에 도달하는 바늘에 의해 진피에 액체 백신을 전달하는 제트식 주사 장치가 적합하다. 제트식 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 제5,480,381호; 제5,599,302호; 제5,334,144호; 제5,993,412호; 제5,649,912호; 제5,569,189호; 제5,704,911호; 제5,383,851호; 제5,893,397호; 제5,466,220호; 제5,339,163호; 제5,312,335호; 제5,503,627호; 제5,064,413호; 제5,520,639호; 제4,596,556호; 제4,790,824호; 제4,941,880호; 제4,940,460호; 및 PCT 공개 WO 제97/37705호 및 WO 제97/13537호에 기재되어 있다. 압축 가스를 사용하여 피부의 외층을 통해 진피로의 분말 형태의 백신을 가속시키는 탄도식(ballistic) 분말/입자 전달 장치가 적합하다. 대안적으로 또는 추가적으로, 통상적인 시린지가 진피내 투여의 고전적 망토(Mantoux) 방법에 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학 조성물의 설명이 주로 사람에게 투여하기에 적합한 약학 조성물에 관한 것이기는 하지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합함이 당업자에 의해 이해될 것이다. 조성물을 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 상태로 하기 위해, 사람에게 투여하기에 적합한 약학 조성물의 개질이 잘 이해되며, 통상의 숙련된 수의과 약리학자는 통상의 실험을 이용하여 그러한 개질을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 사람 및/또는 기타 다른 동물에게 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 주사에 의해) 비경구 투여될 수 있다. 투여 방식은 당업계에 익히 공지된 바와 같이 의도한 용도에 따라 변할 것이다.
추가 구현예
특정 구현예가 본원에서 추가로 고려된다.
구현예 1. 구현예 1에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 I]
Figure 112021023889995-pat00103
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 헤테로사이클릴, 또는 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재하고;
다만 W가 아릴일 때, a) R3은 할로, 알킬 또는 할로알킬이 아니거나, b) 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예 2. 하기 구조를 포함하는 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[화학식 II]
Figure 112021023889995-pat00104
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 3. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 헤테로아릴이다.
구현예 4. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 나프틸이다.
구현예 5. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 헤테로사이클릴이다.
구현예 6. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 다음과 같으며,
Figure 112021023889995-pat00105
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의
Figure 112021023889995-pat00106
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이되,
다만 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 7. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 다음과 같으며,
Figure 112021023889995-pat00107
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6) 또는 N이되, 다만 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 8. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 다음과 같다.
Figure 112021023889995-pat00108
구현예 9. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 다음과 같으며,
Figure 112021023889995-pat00109
상기 식에서, R6'은 할로 또는 수소이거나; 선택적으로 R6'은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 수소이다.
구현예 10. 구현예 9의 화합물로서, 여기서 R6은 -O(CH2)jIm이며, 여기서 j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 선택적으로, Im은 18F이다.
구현예 11. 구현예 9의 화합물로서, 여기서 R6은 -(CH2)jO(CH2)jIm이며, 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며; 선택적으로, Im은 18F이다.
구현예 12. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 다음과 같다.
Figure 112021023889995-pat00110
구현예 13. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물로서, 여기서 W는 다음과 같으며,
Figure 112021023889995-pat00111
각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의
Figure 112021023889995-pat00112
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이되,
다만 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 14. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은
Figure 112021023889995-pat00113
로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 15. 구현예 1 또는 구현예 2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은 하기 구조를 포함하며,
[화학식 III]
Figure 112021023889995-pat00114
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
Q는 하기의 구조를 가지는데,
Figure 112021023889995-pat00115
각각의 Y 및 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되되, 다만 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니고, 선택적으로 하나의 X 및/또는 하나의 Y는 존재하지 않으며;
각각의
Figure 112021023889995-pat00116
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 16. 구현예 15의 화합물로서, 여기서 각각의 Y 및 각각의 X는 독리적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되되, 다만 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 17. 구현예 15의 화합물로서, 여기서 하나의 Y는 존재하지 않거나 하나의 X는 존재하지 않는다.
구현예 18. 구현예 15의 화합물로서, 여기서 Q는 다음과 같다.
Figure 112021023889995-pat00117
Figure 112021023889995-pat00118
구현예 19. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 18 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6에 존재한다.
구현예 20. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 21. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 22. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 -C(CH3)2CH2OH이다.
구현예 23. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 t-부틸이다.
구현예 24. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 아릴이다.
구현예 25. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이다.
구현예 26. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 비치환 페닐이다.
구현예 27. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
구현예 28. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 19 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.
구현예 29. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 28 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R2는 H이다.
구현예 30. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 29 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 결합이다.
구현예 31. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 29 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 O이다.
구현예 32. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 29 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 S이다.
구현예 33. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 32 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 0이다.
구현예 34. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 32 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 1이다.
구현예 35. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 32 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 2이다.
구현예 36. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 32 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 3이다.
구현예 37. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 36 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R4 및 R5의 각각은 H이다.
구현예 38. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 36 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R4 및 R5는 2H이고, 선택적으로 R4 및 R5의 각각은 2H이다.
구현예 39. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 할로이다.
구현예 40. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 Cl이다.
구현예 41. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 Br이다.
구현예 42. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 H이다.
구현예 43. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 44. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 비치환 알킬이다.
구현예 45. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 46. 구현예 1 내지 구현예 13 및 구현예 15 내지 구현예 38 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸이다.
구현예 47. 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은 하기 구조를 포함하며,
[화학식 IV]
Figure 112021023889995-pat00119
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 비치환 알킬 또는 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 48. 구현예 47의 화합물로서, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 49. 47의 화합물로서, 여기서 R3은 비치환 알킬이다.
구현예 50. 구현예 47의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 51. 구현예 47의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸이다.
구현예 52. 구현예 47 내지 구현예 51 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티가 R1, R2, R3, R4, R5, 또는 R6에 존재한다.
구현예 53. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 54. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 55. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 -C(CH3)2CH2OH이다.
구현예 56. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 t-부틸이다.
구현예 57. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 아릴이다.
구현예 58. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이다.
구현예 59. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 비치환 페닐이다.
구현예 60. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
구현예 61. 구현예 47 내지 구현예 52 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.
구현예 62. 구현예 47 내지 구현예 61 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R2는 H이다.
구현예 63. 구현예 47 내지 구현예 62 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 결합이다.
구현예 64. 구현예 47 내지 구현예 62 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 O이다.
구현예 65. 구현예 47 내지 구현예 62 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 S이다.
구현예 66. 구현예 47 내지 구현예 65 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 0이다.
구현예 67. 구현예 47 내지 구현예 65 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 1이다.
구현예 68. 구현예 47 내지 구현예 65 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 2이다.
구현예 69. 구현예 47 내지 구현예 68 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R4 및 R5의 각각은 H이다.
구현예 70. 구현예 47 내지 구현예 68 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R4 및 R5는 2H이고, 선택적으로 R4 및 R5의 각각은 2H이다.
구현예 71. 구현예 47의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은 하기 화학식을 가지며
Figure 112021023889995-pat00120
상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 72. 구현예 72에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 V]
Figure 112021023889995-pat00121
또는
[화학식 VI]
Figure 112021023889995-pat00122
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4, R5, 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
q, 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 73. 구현예 73에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 VII]
Figure 112021023889995-pat00123
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7)2, N(R7)C(=O), 및 -CH2O로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 74. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는 아릴이다.
구현예 75. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는 페닐이다.
구현예 76. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는 나프틸이다.
구현예 77. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는 헤테로아릴이다.
구현예 78. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는 헤테로사이클릴이다.
구현예 79. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00124
이며,
상기 식에서 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고;
여기서 각각의
Figure 112021023889995-pat00125
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이다.
구현예 80. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00126
이며,
상기 식에서 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6) 또는 N이다.
구현예 81. 구현예 79 또는 구현예 80의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 82. 구현예 72, 구현예 73, 또는 구현예 80의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00127
이다.
구현예 83. 구현예 72, 구현예 73, 또는 구현예 80의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00128
이며,
상기 식에서 R6'은 할로 또는 수소이다.
구현예 84. 구현예 83의 화합물로서, 여기서 R6'은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 수소이다.
구현예 85. 구현예 83의 화합물로서, 여기서 R6은 -O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 86. 구현예 83의 화합물로서, 여기서 R6은 -(CH2)jO(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 87. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00129
이다.
구현예 88. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00130
이며,
각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의
Figure 112021023889995-pat00131
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이다.
구현예 89. 구현예 88의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 90. 구현예 72 또는 구현예 73의 화합물로서, 여기서 Z는 하기 구조를 가지며,
Figure 112021023889995-pat00132
각각의 Y 및 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의
Figure 112021023889995-pat00133
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이다.
구현예 91. 구현예 90의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 92. 구현예 90 또는 구현예 91의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 X는 C 또는 C(R6)이 아니다.
구현예 93. 구현예 72, 구현예 73, 또는 구현예 90의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00134
Figure 112021023889995-pat00135
이다.
구현예 94. 구현예 72, 구현예 73, 또는 구현예 90의 화합물로서, 여기서 Z는
Figure 112021023889995-pat00136
Figure 112021023889995-pat00137
이다.
구현예 95. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 94 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 결합이다.
구현예 96. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 94 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 O이다.
구현예 97. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 94 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 S이다.
구현예 98. 구현예 72 내지 구현예 97 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 q는 0이다.
구현예 99. 구현예 72 내지 구현예 97 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 q는 1이다.
구현예 100. 구현예 72 내지 구현예 97 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 q는 2이다.
구현예 101. 구현예 72 내지 구현예 100 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 r은 0이다.
구현예 102. 구현예 72 내지 구현예 100 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 r은 1이다.
구현예 103. 구현예 72 내지 구현예 100 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 r은 2이다.
구현예 104. 구현예 72 내지 구현예 97 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 q 및 r은 각각 0이다.
구현예 105. 구현예 72 내지 구현예 97 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 q 및 r은 각각 1이다.
구현예 106. 구현예 73 또는 구현예 74 내지 구현예 83 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 0이다.
구현예 107. 구현예 73 또는 구현예 74 내지 구현예 83 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 1이다.
구현예 108. 구현예 73 또는 구현예 74 내지 구현예 83 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 2이다.
구현예 109. 구현예 72 내지 구현예 91, 또는 구현예 107 내지 구현예 108 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R4 및 R5의 각각은 H이다.
구현예 110. 구현예 72 내지 구현예 109 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 각각의 R11은 H이다.
구현예 111. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 110 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 또는 R11에 존재한다.
구현예 112. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 113. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 114. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 -C(CH3)2CH2OH이다.
구현예 115. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 t-부틸이다.
구현예 116. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 아릴이다.
구현예 117. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이다.
구현예 118. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 비치환 페닐이다.
구현예 119. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
구현예 120. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 111 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.
구현예 121. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 120 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R2는 H이다.
구현예 122. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 할로이다.
구현예 123. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 Cl이다.
구현예 124. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 Br이다.
구현예 125. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 H이다.
구현예 126. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 127. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 비치환 알킬이다.
구현예 128. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 129. 구현예 73 또는 구현예 72 내지 구현예 121 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸이다.
구현예 130. 구현예 72의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은
Figure 112021023889995-pat00138
로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 131. 구현예 73의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은 하기 화학식을 가지며
Figure 112021023889995-pat00139
상기 식에서 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 132. 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은 하기 구조를 포함하며,
[화학식 VIII]
Figure 112021023889995-pat00140
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R12는 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 133. 구현예 132의 화합물로서, 여기서 R12는 -NO2, -C(=O)(CH2)uIm, -C(=O)O(CH2)uIm, -C≡C(CH2)uIm, 또는 -Si(알킬)2Im이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, u는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 134. 구현예 132 내지 구현예 133 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 또는 R12에 존재한다.
구현예 135. 구현예 132 내지 구현예 133 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R1, R3, R4, R5, R6, 또는 R12에 존재한다.
구현예 136. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 137. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 138. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 -C(CH3)2CH2OH이다.
구현예 139. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 t-부틸이다.
구현예 140. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 아릴이다.
구현예 141. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 페닐이다.
구현예 142. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 비치환 페닐이다.
구현예 143. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
구현예 144. 구현예 132 내지 구현예 134 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R1은 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다.
구현예 145. 구현예 132 내지 구현예 144 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R2는 H이다.
구현예 146. 구현예 132 내지 구현예 145 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 결합이다.
구현예 147. 구현예 132 내지 구현예 145 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 O이다.
구현예 148. 구현예 132 내지 구현예 145 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 J는 S이다.
구현예 149. 구현예 132 내지 구현예 148 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 0이다.
구현예 150. 구현예 132 내지 구현예 148 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 1이다.
구현예 151. 구현예 132 내지 구현예 148 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 n은 2이다.
구현예 152. 구현예 132 내지 구현예 151 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R4 및 R5의 각각은 H이다.
구현예 153. 132 내지 구현예 151 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R4 및 R5는 2H이고, 선택적으로 R4 및 R5의 각각은 2H이다.
구현예 154. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 할로이다.
구현예 155. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 Cl이다.
구현예 156. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 Br이다.
구현예 157. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 H이다.
구현예 158. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 159. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 비치환 알킬이다.
구현예 160. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 161. 구현예 132 내지 구현예 153 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R3은 메틸이다.
구현예 162. 구현예 132의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은
Figure 112021023889995-pat00141
로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 163. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 및 구현예 132 내지 구현예 161 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R6에 존재한다.
구현예 164. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티로 치환된다.
구현예 165. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 164 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 11C, 13N, 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 및 68Ga로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예 166. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 165 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 18F이다.
구현예 167. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 165 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 구조식 -B(R9')2(Im)을 포함하는 기와 회합되고, 여기서 Im은 영상화 모이어티, 선택적으로 18F이다.
구현예 168. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 165 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 구조식 -Si(R9)2(Im)을 포함하는 기와 회합되고, 여기서 Im은 영상화 모이어티, 선택적으로 18F이다.
구현예 169. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 168 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 하나를 제외한 모든 R6은 H이다.
구현예 170. 구현예 169의 화합물로서, 여기서 하나의 R6은 적어도 하나의 영상화 모이어티로 치환된다.
구현예 171. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬이고, 각각은 영상화 모이어티로 치환된다.
구현예 172. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 173. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내≡≡지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -(CH2)jO(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 174. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -C≡C-(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 175. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 176. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -O[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 177. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 영상화 모이어티로 치환된 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 178. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -C(=O)O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 179. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -C(=O)(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 180. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -(CH2)jNH(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 181. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 Si(R9)2 Im이며 여기서 각각은 R9는 선택적으로 치환된 알킬이고, Im은 영상화 모이어티이다.
구현예 182. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 구조식 -B(R9')2(Im)을 포함하는 기와 회합되고, 여기서 Im은 영상화 모이어티, 선택적으로 18F이다.
구현예 183. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -C≡C-CH2CH2CH2Im, -C≡C-CH2CH2Im, -C≡C-CH2Im, -CH2Im, -(CH2)2Im, -(CH2)3Im, -(CH2)4Im, -(CH2)5Im, -(CH2)6Im, -OCH2Im, -O(CH2)2Im, -O(CH2)3Im, -O(CH2)4Im, -O(CH2)5Im, -O(CH2)6Im, -CH2O(CH2)2Im, -CH(CH3)O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)3Im, -CD2O(CH2)2Im, -(CH2)2O(CH2)2Im, -CHBrC(CH3)2Im, -CHClC(CH3)2Im, -CHFC(CH3)2Im, -C(=O)OCH2Im, -C(=O)O(CH2)2Im, -C(=O)O(CH2)3Im, -CH2NH(CH2)2Im, -CH2NHCH2Im, -CH2O(CH2)2O(CH2)2Im, -CH2O(CH2)2O(CH2)3Im, -O(CH2)2O(CH2)2Im, -C(=O)(CH2)2Im, 및 -C(=O)(CH2)3Im으로 이루어진 군에서 선택되고; 선택적으로 여기서 Im은 18F이다.
구현예 184. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 영상화 모이어티이고, 선택적으로 여기서 영상화 모이어티는 18F이다.
구현예 185. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 적어도 하나의 2H로 선택적으로 치환된다.
구현예 186. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -Si(R9)3이다.
구현예 187. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 166 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -B(R9')3이다.
구현예 188. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 187 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 -NO2이다.
구현예 189. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 187 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 할로이다.
구현예 190. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 187 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 Cl이다.
구현예 191. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 187 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 Br이다.
구현예 192. 구현예 1 내지 구현예 13, 구현예 15 내지 구현예 70, 구현예 72 내지 구현예 124, 구현예 132 내지 구현예 161, 및 구현예 163 내지 구현예 187 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 R6은 F이다.
구현예 193. 구현예 193에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 IX]
Figure 112021023889995-pat00142
상기 식에서,
R20은 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 194. 구현예 194에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
[화학식 X]
Figure 112021023889995-pat00143
상기 식에서,
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R29는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 영상화 모이어티로 이루어진 군에서 선택되며;
G는 O, S, 또는 NR28이고;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 각각은 선택적으로 치환되며, 다만 적어도 하나의 K는 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 영상화 모이어티가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 195. 구현예 193의 화합물로서, 여기서 R29는 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 196. 구현예 193의 화합물로서, 여기서 R29는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 또는 t-부틸이다.
구현예 197. 구현예 193의 화합물로서, 여기서 R29는 메틸이다.
구현예 198. 구현예 194의 화합물로서, 여기서 화합물은 하기 구조를 포함한다.
Figure 112021023889995-pat00144
구현예 199. 구현예193의 화합물로서, 여기서 화합물은 하기 구조를 포함한다.
Figure 112021023889995-pat00145
구현예 200. 구현예 193 내지 구현예 199 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R24, R25, R26, 및 R27 의 각각은 H이다.
구현예 201. 구현예 193 내지 구현예 200 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 G는 O이다.
구현예 202. 구현예 193 내지 구현예 200 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 G는 S이다.
구현예 203. 구현예 193 내지 구현예 200 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 G는 NR28이다.
구현예 204. 구현예 193 내지 구현예 200 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 G는 NH이다.
구현예 205. 구현예 193 내지 구현예 204 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 a는 0이다.
구현예 206. 구현예 193 내지 구현예 204 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 a는 1이다.
구현예 207. 구현예 193 내지 구현예 204 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 a는 2이다.
구현예 208. 구현예 193 내지 구현예 204 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 a는 3이다.
구현예 209. 구현예 193 내지 구현예 204 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 a는 4이다.
구현예 210. 구현예 193 내지 구현예 197 또는 구현예 200 내지 구현예 209 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 K는 알키닐렌이다.
구현예 211. 구현예 193 내지 구현예 197 또는 구현예 200 내지 구현예 209 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서
Figure 112021023889995-pat00146
는 하기의 구조를 가지며,
Figure 112021023889995-pat00147
상기 식에서, 각각의 e는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
구현예 212. 구현예 193 내지 구현예 211 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 각각의 R21은 H이다.
구현예 213. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R22는 -O(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, j는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 214. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R22는 -(CH2)jO(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 215. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R22는 -[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 216. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R22는 -O[(CH2)jO]j(CH2)jIm이며; 여기서 Im은 영상화 모이어티이고, 각각의 j는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
구현예 217. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R22는 영상화 모이어티로 치환된 선택적으로 치환된 알킬이다.
구현예 218. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R21, R22, R23, R24, R25, R26, 또는 R27에 존재한다.
구현예 219. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 또는 R29에 존재한다.
구현예 220. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R21, R22, 또는 R23에 존재한다.
구현예 221. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 R22에 존재한다.
구현예 222. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R22는 적어도 하나의 영상화 모이어티를 포함한다.
구현예 223. 구현예 193 내지 구현예 212 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 R22는 영상화 모이어티이다.
구현예 224. 구현예 193 내지 구현예 223 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 11C, 13N, 18F, 76Br, 89Zr, 123I, 124I, 125I, 131I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga, 및 68Ga로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예 225. 구현예 193 내지 구현예 224 중 어느 하나의 화합물로서, 여기서 적어도 하나의 영상화 모이어티는 18F이다.
구현예 226. 구현예 194의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은
Figure 112021023889995-pat00148
로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 227. 구현예 227에서,
Figure 112021023889995-pat00149
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다.
구현예 228. 구현예 227의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은
Figure 112021023889995-pat00150
Figure 112021023889995-pat00151
로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 229. 구현예 229에서,
Figure 112021023889995-pat00152
Figure 112021023889995-pat00153
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 여기서 Im은 영상화 모이어티이다.
구현예 230. 구현예 229의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 화합물은
Figure 112021023889995-pat00154
로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 F는 선택적으로 18F이다.
구현예 231. 구현예 231에서, 임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
구현예 232. 구현예 232에서, 임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 멸균 수용액이 제공된다.
구현예 233. 영상화제로서 임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염의 용도.
구현예 234. 심근 관류 영상화에 있어서 임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염의 용도.
구현예 235. 심근 관류를 검출, 영상화 또는 모니터링하기 위한 약제의 제조에 있어서 임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염의 용도.
구현예 236. 구현예 236에서,
임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염, 또는 구현예 231의 조성물, 또는 구현예 232의 멸균 수용액을 개체에 투여하는 단계; 및
개체의 일부분의 적어도 하나의 영상을 획득하는 단계;
를 포함하는, 개체의 일부분을 영상화하는 방법이 제공된다.
구현예 237. 구현예 237에서,
임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염, 또는 이의 염, 또는 구현예 231의 약학 조성물, 또는 구현예 232의 멸균 수용액을 개체에 투여하는 단계;
화합물에 의해 방출되는 방사선을 검출하는 단계; 및
이로부터 영상을 형성하는 단계;
를 포함하는, 개체의 일부분을 영상화하는 방법이 제공된다.
구현예 238. 구현예 237의 방법으로서, 여기서 영상화되는 개체의 일부분은 심장의 일부분이다.
구현예 239. 구현예 239에서, 임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염에 대한 전구체; 및 선택적으로 기타 다른 성분을 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함하는 진단 키트가 제공된다.
구현예 240. 구현예 239의 진단 키트로서, 여기서 진단 키트는 개체에서 심근 관류를 영상화, 검출, 및/또는 모니터링하기 위한 진단 제제의 제조를 위한 것이다.
구현예 241. 구현예 239 또는 구현예 240의 진단 키트로서, 여기서 상기 기타 다른 성분은 보조적 리간드, 환원제, 전달 리간드, 완충제, 동결건조 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제, 및 정균제로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예 242. 구현예 242에서,
임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염, 또는 구현예 231의 약학 조성물, 또는 구현예 232의 멸균 수용액을 환자에 투여하는 단계; 및
진단 영상을 사용하여 환자를 스캐닝하는 단계;
를 포함하는, 심근 관류를 영상화하는 방법이 제공된다.
구현예 243. 구현예 243에서,
임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염, 또는 구현예 231의 약학 조성물, 또는 구현예 232의 멸균 수용액을 환자에 투여하는 단계; 및
진단 영상을 사용하여 환자를 스캐닝하는 단계;
를 포함하는, 심근 관류를 검출하는 방법이 제공된다.
구현예 244. 구현예 244에서,
임의의 상기 구현예의 화합물 또는 이의 염, 또는 구현예 231의 약학 조성물, 또는 구현예 232의 멸균 수용액을 환자에 투여하는 단계; 및
진단 영상을 사용하여 환자를 스캐닝하는 단계;
를 포함하는, 심근 관류를 모니터링하는 방법이 제공된다.
구현예 245. 구현예 245에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XI]
Figure 112021023889995-pat00155
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 헤테로사이클릴 또는 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재하고;
다만 W가 아릴일 때, a) R3은 할로, 알킬 또는 할로알킬이 아니거나, b) 적어도 하나의 R6은 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예 246. 구현예 245의 화합물로서, 여기서 화합물은 하기 구조, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 XII]
Figure 112021023889995-pat00156
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
W는 헤테로아릴, 나프틸, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 247. 구현예 245의 화합물로서, 여기서 화합물은 하기 구조, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 XIII]
Figure 112021023889995-pat00157
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
Q는 하기의 구조를 가지는데,
Figure 112021023889995-pat00158
각각의 Y 및 각각의 X는 독립적으로 C, C(R6), C(R6)2, N, NR7, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되되, 다만 적어도 하나의 Y는 C 또는 C(R6)이 아니고;
각각의
Figure 112021023889995-pat00159
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며; 각각의 R8 은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 248. 구현예 245의 화합물로서, 여기서 화합물은 하기 구조, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 XIV]
Figure 112021023889995-pat00160
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 비치환 알킬 또는 할로겐 이외의 모이어티로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 249. 구현예 249에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XV]
Figure 112021023889995-pat00161
또는
[화학식 XVI]
Figure 112021023889995-pat00162
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4, R5, 및 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
q, 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 250. 구현예 250에서, 하기 구조를 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XVII]
Figure 112021023889995-pat00163
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, -NO2, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7)2, N(R7)C(=O), 및 -CH2O로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 중 임의의 2개 또는 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 1, 2, 또는 3이며;
Z는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 251. 구현예 245의 화합물로서, 여기서 화합물은 하기 구조, 또는 이의 염을 포함하며,
[화학식 XVIII]
Figure 112021023889995-pat00164
상기 식에서,
R1은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
J는 N(R7), S, O, C(=O), C(=O)O, OC(=O), C(=O)N(R7), N(R7)C(=O), CH2O, 및 결합으로 이루어진 군에서 선택되며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 R4 및 R5 중 임의의 2개는 함께 연결되어 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -N(R7)2, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, -Si(R9)3, -B(R9')3, -OR8, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R12는 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 알케닐, -CN으로 치환된 알킬, -C(=O)OR8로 치환된 알킬, -C(=O)R8로 치환된 알킬, -N(R7)2로 치환된 알킬, -CN, -NO2, -N(R7)2, -C(=O)OR8 , -OC(=O)R8, -C(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, 및 -N(R7)C(=O)R8로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 252. 구현예 252에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XIX]
Figure 112021023889995-pat00165
상기 식에서,
R20은 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -CN, 및 -NO2 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 253. 구현예 253에서, 하기 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이의 염이 제공되며,
[화학식 XX]
Figure 112021023889995-pat00166
상기 식에서,
각각의 R21 및 R23은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R21 또는 임의의 2개의 R23은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있고; R22는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, -OR28, -Si(R9)3, -B(R9')3, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
R24, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -NO2, -OH, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)C(=O)R8, -CN, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되거나, 선택적으로 임의의 2개의 R7은 함께 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로알킬, 할로겐, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9'은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
R28은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R29는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, -C, -NO2, 및 이탈기로 이루어진 군에서 선택되고;
G는 O, S, 또는 NR28이며;
a는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 K는 독립적으로 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이며, 각각은 선택적으로 치환되되, 다만 적어도 하나의 K는 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고;
각각의 b는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
c는 1 또는 2이되,
다만 적어도 하나의 이탈기가 상기 화합물에 존재한다.
구현예 254. 구현예 254에서, 구현예 245 내지 구현예 253 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염; 및 선택적으로 기타 다른 성분을 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함하는 진단 키트가 제공된다.
구현예 255. 구현예 254의 진단 키트로서, 여기서 진단 키트는 개체에서 심근 관류를 영상화, 검출, 및/또는 모니터링하기 위한 진단 제제의 제조를 위한 것이다.
구현예 256. 구현예 254 또는 구현예 255의 진단 키트로서, 여기서 상기 기타 다른 성분은 보조적 리간드, 환원제, 전달 리간드, 완충제, 동결건조 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제, 및 정균제로 이루어진 군에서 선택된다.
구현예 257. 구현예 257에서, 구현예 245 내지 구현예 253 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 염을 18F-함유 종과 반응시켜 18F를 포함하는 영상화제를 생성하는 단계를 포함하는, 영상화제를 형성하는 방법이 제공된다.
구현예 258. 구현예 258에서, 도 17에 나타낸 바와 같이 배열된 성분을 포함하는, 영상화제의 제조를 위한 카세트가 제공된다.
구현예 259. 구현예 258에서와 같은 카세트로서, 여기서 영상화제는 하기 화학식을 가진다.
Figure 112021023889995-pat00167
구현예 260. 구현예 260에서,
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
4) 빈 시린지;
5) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 최종 생성물 바이알;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관
의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치가 제공된다.
구현예 261. 구현예 261에서,
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
4) 빈 시린지;
5) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 최종 생성물 바이알;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관
의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치가 제공된다.
구현예 262. 구현예 262에서,
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
4) 빈 시린지;
5) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 최종 생성물 바이알;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관
의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치가 제공된다.
구현예 263. 구현예 263에서,
1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어 연결부(2);
2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
3) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
4) 빈 시린지;
5) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
6) 반응 용기;
7) HPLC에 대한 배출구;
8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
9) HPLC로부터의 유입구;
10) 에탄올 저장소;
11) 최종 생성물 바이알;
12) 물을 포함하는 시린지;
13) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
14) 빈 시린지; 및
15) 반응 용기 및 배기관
의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 영상화제를 합성하기 위한 장치가 제공된다.
구현예 264. 구현예 260 내지 구현예 263 중 어느 하나의 장치로서, 관을 추가로 포함한다.
구현예 265. 구현예 260 내지 구현예 264 중 어느 하나의 장치로서, 영상화제 합성 모듈을 추가로 포함하며, 여기서 장치는 장치에 유체 연결된다.
구현예 266. 구현예 260 내지 구현예 265 중 어느 하나의 장치로서, 여기서 장치는 하기 화학식을 포함하는 영상화제를 제조할 수 있다.
Figure 112021023889995-pat00168
구현예 267. 구현예 260 내지 구현예 266 중 어느 하나의 장치로서, 여기서 안정화제의 용액은 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하는 용액을 포함한다.
구현예 268. 구현예 267 중 어느 하나의 장치로서, 여기서 위치 8에서 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하는 시린지는 pH 2에서 아스코르브산의 용액을 포함한다.
구현예 269. 구현예 260 내지 구현예 268 중 어느 하나의 장치로서, 여기서 위치 11에서 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하는 시린지는 pH 5.8에서 아스코르브산의 용액을 포함한다.
정의
편의상, 상세한 설명, 실시예, 및 첨부된 특허청구범위에 이용된 특정 용어를 여기에 열거한다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의를 하기에서 보다 상세히 설명한다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics(75th Ed)]의 커버 안쪽에 있는 원소 주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS 버전)에 따라 확인되며, 특정 작용기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원칙뿐만 아니라, 특정 작용성 부분(functional moiety) 및 반응성이 문헌[“Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 임의의 화합물은 특정 기하 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성체, R- 및 S-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (d)-이성체, (l)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 다른 혼합물을 포함한 모든 그러한 화합물을 본 발명의 범주 내에 들어오는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환체 내에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함시키고자 한다.
다양한 이성체 비 중 임의의 비를 함유하는 이성체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2개의 이성체가 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0의 이성체 비를 함유하는 혼합물이 모두 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 유사한 비가 더 복잡한 이성체 혼합물에 대해 고려됨을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성체가 요구된다면, 이것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있는데, 여기서는 생성된 부분입체 이성체 혼합물이 분리되고 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용하여 부분입체 이성체 염을 형성한 후, 이렇게 형성된 부분입체 이성체를 당업계에 익히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해하고, 이어서 순수한 거울상 이성체를 회수한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어“지방족”은 포화와 불포화, 비방향족, 직쇄(즉, 미분지), 분지, 비고리형 및 고리형(즉, 카보사이클릭) 탄화수소를 포함하며, 이들은 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환된다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, “지방족”은 본 명세서에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 것으로 의도된다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 “알킬”은 직선형, 분지형 및 고리형 알킬기를 포함한다. 유사한 개념이 “알케닐”, “알키닐”등과 같은 다른 일반적 용어에 적용된다. 더 나아가, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 “알킬”, “알케닐”, “알키닐” 등은 치환된 기와 미치환된 기를 둘 다 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 특정 구현예에서, “지방족”은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 해당 지방족 기(고리형, 비고리형, 치환, 미치환, 분지 또는 미분지)를 표시하기 위해 사용된다. 지방족 기 치환체는 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 치환체 중 어떤 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등, 이들 각각은 추가로 치환될 수도 있고, 또는 치환되지 않을 수도 있다).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “알킬”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(알리사이클릭) 기, 알킬 치환 사이클로알킬 기 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함한 포화 지방족 기의 라디칼을 말한다. 일부 경우에, 알킬 기는 저급 알킬 기, 즉 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실)일 수 있다. 일부 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 30개 이하의 탄소 원자, 그리고 일부 경우에는 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격 내에 12개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C12, 분지쇄의 경우 C3-C12), 6개 이하, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬은 이의 환 구조 내에 3개 내지 10개의 탄소 원자, 또는 환 구조 내에 5개, 6개 또는 7개의 탄소를 가질 수 있다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로부틸, 헥실 및 사이클로헥실이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 “알킬렌”은 2가의 알킬기를 지칭한다. “알킬렌” 기는 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)z-이며, 여기서 z는 양의 정수, 예를 들어 1 내지 20, 1 내지 10, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 폴리메틸렌기이며, 이때 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적당한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 본 명세서에 기재된 것을 포함한다.
일반적으로, 접미사 “-엔”은 2가의 기를 기재하기 위해 사용된다. 따라서 본 명세서에 정의되는 용어 중 어떤 것은 해당 모이어티의 2가 형태를 기재하기 위해 집미사 "-엔"에 의해 변형될 수 있다. 예를 들어, 2가 카보사이클은 "카보사이클릴렌"이고, 2가의 아릴 고리는 “아릴렌”이며, 2가의 벤젠 고리는 “페닐렌”이고, 2가의 헤테로사이클은 “헤테로사이클릴렌”이며, 2가의 헤테로아릴 고리는 “헤테로아릴렌”이고, 2가의 알킬 쇄는 “알킬렌”이며, 2가의 알케닐 쇄는 "알케닐렌"이고, 2가의 알키닐 쇄는 “알키닐렌”이며, 2가의 헤테로알킬 쇄는 “헤테로알킬렌”이고, 2가의 헤테로알케닐 쇄는 “헤테로알케닐렌”이며, 2가의 헤테로알키닐 쇄는 “헤테로알키닐렌”이다.
용어 “알케닐” 및 “알키닐”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 전술된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 말한다.
임의의 구현예에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 임의의 구현예에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기에는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, n-헥실, sec-헥실 부분 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 다시 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 알케닐 기에는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-l-일 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 대표적인 알키닐 기에는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 “사이클로알킬”은 구체적으로 3개 내지 10개, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 말한다. 적합한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 기타 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로사이클릭 부분의 경우에서와 같이, 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는데, 이러한 치환체에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 고리형 또는 비고리형일 수 있고, 상기 및 본 명세서에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 실시예에 나타낸 특정 구현예에 의해 예시된다.
본 명세서에 사용되는 용어 “헤테로지방족”은 하나 이상의 작용기로 선택적으로 치환되며, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 원자를, 예를 들어 탄소 원자 대신 함유하는, 포화 및 불포화, 비방향족, 직쇄(즉, 미분지), 분지형, 비고리형, 고리형(즉., 헤테로사이클릭), 또는 폴리사이클릭 탄화수소를 포함하는 본 명세서에 정의되는 바와 같은 지방족 모이어티를 지칭한다. 특정 구현예에서, 헤테로지방족 모이어티는 수소 원자 중 하나 이상이 하나 이상의 치환체로 독립적으로 대체됨으로써 치환된다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, “헤테로지방족”은, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알키닐 모이어티를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 것으로 본 명세서에서 의도된다. 따라서, 용어 “헤테로지방족”은 용어 “헤테로알킬,” “헤테로알케닐”, “헤테로알키닐” 등을 포함한다. 더 나아가, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 “헤테로알킬”, “헤테로알케닐”, “헤테로알키닐” 등은 치환과 미치환 기를 둘 다 포함한다. 특정 구현예에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, “헤테로지방족”은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 해당 헤테로지방족 기(고리형, 비고리형, 치환된, 미치환된, 분지 또는 미분지)를 표시하는 것으로 사용된다. 헤테로지방족 기 치환체는 안정한 모이어티(예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 설피닐, 설포닐, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등, 이들 각각은 추가로 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있음)의 형성을 초래하는 본 명세서에 기재된 치환체 중 어떤 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 “헤테로알킬”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬 기 내의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 대체된 것을 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 헤테로알킬 기의 예에는 알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 티오에스테르, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 알킬-치환된 아미노가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 “헤테로알케닐” 및 “헤테로알키닐”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 전술된 헤테로알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 말한다.
본 발명의 화합물의 전술된 지방족(및 기타 다른) 부분의 치환체의 일부 예에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CHF2; -CH2F; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 고리형 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 본 명세서에 기재된 아릴 또는 헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 실시예에 나타낸 특정 구현예에 의해 예시된다.
용어 “아릴”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 단일 환(예를 들어, 페닐), 다중 환(예를 들어, 바이페닐), 또는 환의 적어도 하나가 방향족인 다중 융합 환(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)을 갖는 선택적으로 치환된 방향족 카보사이클릭 기를 말한다. 즉, 적어도 하나의 환은 컨쥬게이트된 파이 전자계를 가질 수 있으며, 기타 다른 인접한 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다. 일부 경우에, 아릴 기는 바람직하게 3개 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있는, 안정적인 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 불포화 부분이다. “카보사이클릭 아릴 기”는 방향족 환 상의 환 원자가 탄소 원자인 아릴 기를 말한다. 카보사이클릭 아릴 기에는 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 기 및 폴리사이클릭 또는 융합 화합물(예를 들어, 2개 이상의 인접한 환 원자가 2개의 인접한 환에 공통됨), 예를 들어 나프틸 기가 포함된다.
용어 “헤테로아릴”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 환 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 말한다. “헤테로아릴”은, 바람직하게는 3개 내지 14개의 탄소 원자를 가지며 이들 각각은 치환 또는 비치환될 수 있는, 안정적인 헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 불포화 부분이다. 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다. 일부 경우에, 헤테로아릴은 5개 내지 10개의 환 원자를 가지며 이들 중 하나의 환 원자는 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0개, 1개, 또는 2개의 환 원자가 독립적으로 S, O 및 N으로부터 선택된 추가 헤테로원자이며; 나머지 환 원자가 탄소인 사이클릭 방향족 라디칼로, 이 라디칼은 환 원자 중 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 연결되고, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이다.
또한, 본 명세서에 정의된 아릴 및 헤테로아릴 부분은 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 통해 부착되고 따라서 또한 -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 “아릴 또는 헤테로아릴 부분” 및 “아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 및 -(헤테로알킬)헤테로아릴”은 호환가능하다. . 치환체에는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분 또는 본 명세서에 개시된 기타 다른 부분에 대해 기재된 치환체 중 임의의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 결과적으로 안정적인 화합물의 형성을 가져온다.
아릴 및 헤테로아릴 기(바이사이클릭 아릴 기를 포함함)는 비치환 또는 치환될 수 있음이 이해될 것인데, 여기서 치환은 그 위의 수소 원자 중 하나 이상을 하기의 부분 중 임의의 하나 이상으로 독립적으로 대체하는 것을 포함한다: 지방족; 알리사이클릭; 헤테로지방족; 헤테로사이클릭; 방향족; 헤테로방향족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 헤테로알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 헤테로알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2F; -CHF2; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)Rx; -S(O)2Rx; -NRx(CO)Rx가 포함되지만 이로 한정되지 않음. 여기서 각각의 경우의 Rx에는 독립적으로 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로알킬아릴 또는 헤테로알킬헤테로아릴이 포함되지만 이로 한정되지 않고, 여기서 상기 및 본 명세서에 기재된 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화될 수 있으며, 상기 및 본 명세서에 기재된 방향족, 헤테로방향족, 아릴, 헤테로아릴, -(알킬)아릴 또는 -(알킬)헤테로아릴 치환체 중 임의의 것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 추가적으로, 임의의 2개의 인접한 기는 함께 결합하여 4원, 5원, 6원 또는 7원 치환 또는 비치환된 알리사이클릭 또는 헤테로사이클릭 부분을 나타낼 수 있음이 이해될 것이다. 일반적으로 적용가능한 치환체의 추가적인 예가 본 명세서에 기재된 특정 구현예에 의해 예시된다.
용어 “헤테로사이클”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 환 원자로서 적어도 하나의 헤테로원자, 일부 경우에는 환 원자로서 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 환 원자의 나머지는 탄소 원자인 사이클릭 기를 말한다. 적합한 헤테로원자에는 산소, 황, 질소, 인 등이 포함된다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 3원 내지 10원 환 구조 또는 3원 내지 7원 환일 수 있으며, 이들의 환 구조는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
용어 “헤테로사이클”은 헤테로아릴 기, 포화 헤테로사이클(예를 들어, 사이클로헤테로알킬) 기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클은 포화 분자일 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 질소 헤테로사이클인데, 여기서는 적어도 하나의 환이 적어도 하나의 질소 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 기타 다른 환에 융합되어 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 스피로사이클릭 기에 융합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 환 내의 질소 또는 탄소 원자를 통해 화합물에 부착될 수 있다.
헤테로사이클에는, 예를 들어 티오펜, 벤조티오펜, 티안트렌, 푸란, 테트라하이드로푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 잔텐, 페녹사티인, 피롤, 디하이드로피롤, 피롤리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 옥솔란, 티올란, 옥사진, 피페리딘, 호모피페리딘(헥사메틸렌이민), 피페라진(예를 들어, N-메틸 피페라진), 모르폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤, 이들의 기타 다른 포화 및/또는 불포화 유도체 등이 포함된다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 위치에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 헤테로원자 환 원자(예를 들어, 질소)를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 탄소 환 원자를 통해 화합물에 결합될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로사이클은 피리딘, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아크리딘, 아크리딘-9-아민, 바이피리딘, 나프티리딘, 퀴놀린, 벤조퀴놀린, 벤조이소퀴놀린, 페난트리딘-1,9-디아민 등이다.
본 명세서에 사용되는 용어 “할로” 및 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 말한다.
용어 “할로알킬”은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자가 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내며, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본 명세서에 사용되는 용어 “아미노”는 1차(-NH2), 2차(-NHRx), 3차(-NRxRy), 또는 4차(-N+RxRyRz) 아민을 말하며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 독립적으로 본 명세서에 정의된 지방족, 알리사이클릭, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴 부분이다. 아미노 기의 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 이소-프로필아미노, 피레리디노, 트리메틸아미노 및 프로필아미노가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 “알킨”은 본 기술분야에서의 통상적 의미로 주어지며, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기를 말한다. 알킨의 비제한적 예에는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴 등이 포함된다. 알킨 기는 치환될 수 있고/있거나 하이드록실, 할로겐, 알콕시 및/또는 아릴 기와 같은 작용기로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “알콕시”(또는 “알킬옥시”) 또는 “티오알킬”은 산소 원자 또는 황 원자를 통해 부모 분자 부분에 부착된 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 말한다. 임의의 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 임의의 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에서 이용되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 티오알킬의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 “아릴옥시”는 -O-아릴 기를 말한다. 용어 “아실옥시”는 -O-아실 기를 말한다.
용어 “알콕시알킬”은 적어도 하나의 알콕시 기(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 알콕시 기)로 치환된 알킬 기를 말한다. 예를 들어, 알콕시알킬 기는 선택적으로 치환된 -(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)일 수 있다. 일부 경우에, 알콕시알킬 기는 선택적으로 치환된 다른 알킬옥시알킬 기(예를 들어, -(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)-O-(C1-6-알킬)로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 상기 기 및/또는 화합물은 임의의 개수의 치환체 또는 작용성 부분으로 선택적으로 치환될 수 있음이 이해될 것이다. 즉, 상기 기 중 임의의 것이 선택적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “치환된”은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려되며, 이때 “허용가능한”은 당업자에게 공지된 원자가의 화학적 규칙의 맥락 내에 있다. 일반적으로, 용어 “치환된”(용어 “선택적으로”가 선행되든 그렇지 않든 간에), 및 본 발명의 화학식 내에 포함된 치환체는 주어진 구조 내의 수소 라디칼의 특정 치환체의 라디칼로의 대체를 말한다. 임의의 주어진 구조 내의 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있을 때, 그 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. “치환된”은 또한 그 치환이, 예를 들어 전위(rearrangement), 환화(cyclization), 제거(elimination) 등과 같은 것에 의한 변환을 자발적으로 거치지 않는 안정적인 화합물을 가져온다는 것을 포함함이 이해될 것이다. 일부 경우에, “치환된”은 일반적으로 수소의 본 명세서에 기재된 치환체로의 대체라고 할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 사용되는 “치환된”은, 예를 들어 “치환된” 작용기가 치환을 통해 상이한 작용기가 되도록 하는 핵심 작용기(이에 의해 분자가 확인됨)의 대체 및/또는 변경을 포함하지 않는다. 예를 들어, “치환된 페닐 기”는 여전히 페닐 부분을 포함해야 하며, 이 정의 내에서는 치환에 의해, 예를 들어 피리딘 환이 되도록 개질될 수 없다. 넓은 측면에서, 허용가능한 치환체에는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체가 포함된다. 예시적인 치환체에는, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들이 포함된다. 허용가능한 치환체는 하나 이상이며, 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 가질 수 있다. 더욱이, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 의해 어떠한 식으로든 제한되고자 하지 않는다. 본 발명에 의해 상정되는 치환체 및 변수의 조합은 바람직하게 영상화제 또는 영상화제 전구체를 형성하기에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 가져오는 것들이다. 본 명세서에 사용되는 용어 “안정적인”은 바람직하게 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 가지며, 검출되기에 충분한 기간 동안, 그리고 바람직하게는 본 명세서에 상술된 목적에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 완전성(integrity)을 유지하는 화합물을 말한다.
치환체의 예에는 할로겐, 아지드, 알킬, 아랄킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, -CF3, -CN, 아릴, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아랄콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아랄콕시, 아지도, 아미노, 할라이드, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카복시 에스테르, -카복스아미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 알킬설포닐, -카복스아미도알킬아릴, -카복스아미도아릴, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카복시-, 아미노카복스아미도알킬-, 시아노, 알콕시알킬, 퍼할로알킬, 아릴알킬옥시알킬 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 치환체는 또한 영상화 모이어티(예를 들어, 18F) 또는 영상화 모이어티(예를 들어, 킬레이터)와 회합을 위한 기일 수 있다.
질소-보호기는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 본 명세서에 참고로서 포함되는 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다. 예를 들어, 질소 보호기는 몇 가지만 예를 들면, 카바메이트(몇 가지만 예를 들면 메틸, 에틸 및 치환된 에틸 카바메이트(예를 들어, Troc)를 포함), 아미드, 고리형 이미드 유도체, N-알킬 및 N-아릴 아민, 이민 유도체, 및 엔아민 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 질소-보호기는 카보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카보닐 (MeOZ), t-부틸옥시카보닐 (Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP) 또는 p-톨루엔설포닐옥시(Ts)이다.
아미드 기와 같은 질소-보호기는, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시 아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실 아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조 페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신남아미드, N-아세틸메티오닐 유도체, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
카바메이트 기와 같은 질소-보호기는 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로 에틸 카바메이트(Troc), 2-트리 메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-Boc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로 에틸 카바메이트(TCBoc), 1-메틸-1-(4-비페닐일)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(Boc), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신남일 카바메이트(Coc), 4-니트로신남일 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤지옥사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보리닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
설폰아미드 기와 같은 질소-보호기는, p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 펜아실설폰아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 질소-보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “결정하는”은 일반적으로, 예를 들어 정량적으로 또는 정성적으로의 종 또는 신호의 분석 및/또는 종 또는 신호의 존재 또는 부재의 검출을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “진단 영상화”는 영상화제를 검출하는 데 사용되는 절차를 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 “진단”은 병태, 질환 및/또는 장애의 식별, 확인 및/또는 특성화를 포함한다.
“진단 키트” 또는 “키트”는 진단 방사성 의약품을 합성하기 위해 임상 또는 조제실 환경에서 활동하고 있는 최종 사용자에 의해 사용되는 하나 이상의 바이알 내의 성분들의 수집물(제형이라 함)을 포함한다. 예를 들어, 키트는 진단 방사성 의약품을 합성 및/또는 사용하기 위해 임상 또는 조제실 환경에서 활동하고 있는 최종 사용자에 의해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 활동하고 있는 최종 사용자가 통상적으로 이용가능한 것들, 예를 들어 주사를 위한 물 또는 식염수를 제외하고는 진단 의약품을 합성 및 사용하는 데 모든 필요한 성분들 및/또는 방사성 동위원소(예를 들어, 18F), 방사성 의약품의 합성 및 조작 과정 중에 키트를 처리하기 위한 장비, 필요하다면, 방사성 의약품을 개체에게 투여하는 데 필요한 장비, 예를 들어 시린지, 차폐물, 영상화 장비 등을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 영상화제는 동결건조된 고체 또는 수용액으로서 통상적으로 하나의 바이알 또는 시린지 내에 수용된 제형으로의 최종 형태로 최종 사용자에게 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, “개체의 일부분”은 개체의 특정 부위, 즉 개체의 국소위치(location)를 말한다. 예를 들어, 개체의 일부분은 개체의 뇌, 심장, 맥관 구조, 심혈관, 종양 등일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 시험의 “세션”은 개체가 거치는 단일 시험 프로토콜일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 “개체”는 사람 또는 사람이 아닌 포유류 또는 동물을 말한다. 사람이 아닌 포유류에는 가축 동물, 반려 동물, 실험 동물, 및 사람이 아닌 영장류가 포함된다. 사람이 아닌 개체에는 또한 구체적으로 말, 소, 돼지, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니아 피그, 저빌, 햄스터, 밍크 및 토끼가 제한 없이 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 개체는 “환자”로 지칭된다. 일부 구현예에서, 환자 또는 개체는 의사 및 기타 다른 의료 종사자의 관리 하에 있을 수 있으며, 이에는 의사 또는 기타 다른 의료 종사자와 상담해 왔거나, 이들로부터 충고를 받아 왔거나, 또는 이들로부터 처방 또는 다른 권고사항을 받아 온 자가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 임의의 화합물은 다양한 형태일 수 있으며, 예를 들어 염, 용매화물, 수화물, 호변 이성체 및 이성체이지만 이로 한정되지 않는다.
임의의 구현예에서, 영상화제는 그 영상화제의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 명세서에 사용되는 용어 “약학적으로 허용되는 염”은 올바른 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이득/위험 비에 부합되는 염을 말한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, Berge et al.은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염에는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산을 사용하거나, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 또는 당업계에서 사용되는 기타 다른 방법, 예를 들어 이온 교환을 사용함으로써 형성되는 아미노 기의 염이다. 기타 다른 약학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 적절한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약학적으로 허용되는 염에는, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온이 포함된다.
임의의 구현예에서, 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태이다. 본 명세서에 사용되는 용어 “수화물”은 물의 하나 이상의 분자와 비공유 회합된 화합물을 말한다. 마찬가지로, 용어 “용매화물”은 유기 용매의 하나 이상의 분자와 비공유 회합된 화합물을 말한다.
임의의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 “호변 이성체”는 수소 원자의 적어도 하나의 형식적 이동(formal migration) 및 원자가의 적어도 하나의 변화(예를 들어, 단일 결합이 이중 결합으로, 삼중 결합이 단일 결합으로, 또는 그 반대로)로부터 생성되는 2개 이상의 상호전환가능한 화합물을 포함한다. 호변 이성체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 인자에 따라 좌우된다. 호변 이성체화(즉, 호변 이성체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변 이성체화에는 케토-에놀; 아미드-이미드; 락탐-락팀; 엔아민-이민; 및 엔아민-(상이한) 엔아민 호변 이성체화가 포함된다.
임의의 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 “이성체”는 임의의 및 모든 기하 이성체 및 입체 이성체(예를 들어, 거울상 이성체, 부분입체 이성체 등)를 포함한다. 예를 들어, “이성체”에는 본 발명의 범주 내에 들어오는 것으로서 시스- 및 트랜스-이성체, E- 및 Z- 이성체, R- 및 S-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (d)-이성체, (l)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 일부 구현예에서 이성체/거울상 이성체는 상응하는 거울상 이성체가 실질적으로 없는 상태로 제공될 수 있으며, “광학적으로 풍부한” 것으로서 지칭될 수도 있다. 본 명세서에 사용되는 “광학적으로 풍부한”은 화합물이 한 거울상 이성체가 상당히 더 큰 비율로 구성됨을 의미한다. 임의의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 약 90 중량% 이상의 바람직한 거울상 이성체로 구성된다. 다른 구현예에서, 화합물은 약 95중량%, 98중량%, 또는 99중량% 이상의 바람직한 거울상 이성체로 구성된다. 바람직한 거울상 이성체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw?ill, NY, 1962)]; 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기의 실시예의 고려시에 더욱 이해될 것이고, 이들 실시예는 본 발명의 임의의 특정 구현예를 예시하고자 하며 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다.
실시예
일반적 실험 프로토콜
방법 A:
무코클로르산의 냉각시킨(0℃) 수용액을 탄산나트륨으로 일부분 처리한 다음, 완전한 용해가 관찰될 때까지 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 치환된 하이드라진으로 처리하고, 2.5 내지 5시간 동안 교반시킨 한편, 상온으로 서서히 가온시켰다. 이어서, 새로 형성된 침전물을 수집하고, 물로 철저하게 세척하고, 깔때기 상에서 부분적으로 건조시킨 다음, 아세트산 중에서 용해시키고 환류로 가열하였다. 30분 후에, 용액을 상온으로 냉각시키고, 모든 휘발물을 진공에서 제거하였다. 이어서, 조질의 피리다지논을 적절한 유기 용매에 용해시키고, 수성 염기로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 조질의 물질을 통상적으로 추가적인 정제 없이 사용하였지만, 대안적으로 실리카상의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
방법 B:
디메틸포름아미드 중의 벤질 알코올 또는 벤질 브로마이드 중 하나 및 치환된 피리다지논의 용액을 탄산세슘으로 처리한 다음, 선택적으로 55℃ 내지 80℃로 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 조질의 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용액으로서 단리시키고, 물 및 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 표제 화합물을 얻었다.
방법 C:
벤질 알코올의 디클로로메탄 용액을 상온에서 삼브롬화 인으로 처리하였다. 1시간 내지 3시간 후에, 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 수층을 추가적인 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 추출물을 건조시키며, 여과 후 농축시켰다. 이렇게 얻은 조질의 물질을 통상적으로 추가적인 정제 없이 사용하였지만, 대안적으로 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
방법 D:
알코올, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘 및 염기의 디클로로메탄 용액을 상온에서 제조하였다. 1시간 내지 3시간 후에, 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 수층을 추가적인 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 추출물을 수성 염화나트륨으로 추가로 세척한 다음, 건조시키며, 여과 후, 농축시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 표제 화합물을 얻었다.
방법 E:
2-플루오로에탄올 중의 칼륨 tert-부톡시드의 현탁액을 60℃로 가열하고, 20분 동안 유지한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 벤질 할라이드 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 환류로 가열하고, 2시간 내지 24시간 유지한 다음, 상온으로 냉각시키고 물로 처리하였다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의한 후속 정제로 표제 화합물을 얻었다.
방법 F:
페놀, 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트 및 디메틸포름아미드 중의 탄산세슘의 현탁액을 60℃ 내지 65℃로 가열하고 나서, 밤새 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 물로 처리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후, 진공에서 농축시켰다.
실시예 1
4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)-2-이소프로필피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 4,5-디클로로-2-이소프로필피리드라진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00169
일반 방법 A에 따라, 무코클로르산(1.07 g, 6.33 mmol), 탄산나트륨(0.336 g, 3.17 mmol) 및 이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(0.700 g, 6.33 mmol)를 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.629 g; 47.9%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 156.3, 135.9, 135.3, 133.8, 51.4, 20.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C7H8 35Cl2N2O에 대한 계산치: 207.0086, 실측치 207.0085.
파트 B - 4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)-2-이소프로필피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00170
일반 방법 B에 따라, 실시예 1A의 생성물(45.5 mg, 0.220 mmol), (4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)메탄올(41 mg, 0.22 mmol; 예를 들어, 문헌[Radeke, H.; Hanson, K.; Yalamanchili, P.; Hayes, M.; Zhang, Z.-Q.; Azure, M.; Yu, M.; Guaraldi, M.; Kagan, M.; Robinson, S.; Casebier, D. Synthesis and Biological evaluation of the mitochondrial complex I inhibitor 2-[4-(4-fluorobutyl)benzylsulfanyl]-3-methylchromene-4-one as a potential cardiac positron emission tomography tracer. J. Med.Chem. 2007, 50, 4304-4315.] 참조), 및 디메틸포름아미드(2.20 mL) 중의 탄산세슘(0.215 g, 0.661 mmol)을 사용하여 55℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 49 mg; 63%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.66 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 162.3, 154.2, 138.3, 135.4, 129.3, 128.1, 127.4, 125.8, 83.1 (d, J CF = 165 Hz), 73.0, 70.8, 69.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 65.0, 19.5; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H20 35ClFN2O3에 대한 계산치: 355.1219, 실측치 355.1217.
실시예 2
2-((4-(((5-클로로-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸) 벤질)옥시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 메틸 4-(((5-클로로-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시) 메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00171
일반 방법 B에 따라, 실시예 1A의 생성물(0.629 g, 3.01 mmol), 4-하이드록시메틸 벤조에이트(0.550 g, 3.31 mmol), 및 디메틸포름아미드(30.0 mL) 중의 탄산세슘(1.57 g, 4.82 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.604 g; 59.6%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 166.5, 158.3, 153.6, 139.7, 130.5, 130.2, 129.7, 126.7, 117.5, 71.2, 52.0, 50.7, 20.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H17 35ClN2O4에 대한 계산치: 337.0950, 실측치 337.0948.
파트 B - 4-클로로-5-((4-(하이드록시메틸)벤질)옥시)-2-이소프로필피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00172
테트라하이드로푸란 중의 실시예 2A의 생성물(0.604 g, 1.79 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(0.9 mL, 0.9 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음, 물(20 mL)로 처리하였다. 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨(50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다(0.186 g). 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.41 (br s, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.28 (d, J = 6.7Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.5, 153.8, 141.8, 134.0, 127.5, 127.4, 127.0, 117.4, 71.8, 64.8, 50.7, 20.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C15H17 35ClN2O3에 대한 계산치: 309.1000, 실측치 309.1001.
파트 C - 5-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-4-클로로-2-이소프로필피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00173
일반 방법 C에 따라, 실시예 2B의 생성물(0.186 g, 0.602 mmol) 및 삼브롬화 인(0.3 mL, 0.3 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.128 g; 57.2%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.6Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 158.4, 153.7, 138.5, 135.0, 129.6, 127.5, 126.9, 117.2, 71.5, 50.7, 32.8, 21.0; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C15H16 79Br35ClN2O2에 대한 계산치: 371.0156, 실측치 371.0155.
파트 D - 4-클로로-5-((4-((2-하이드록시에톡시)메틸)벤질)옥시)-2-이소프로필피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00174
에틸렌 글리콜(0.685 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드(48 mg, 0.43 mmol)의 현탁액을 60℃로 30분 동안 가열하였다. 테트라하이드로푸란(21.0 mL) 중에 용해시킨 실시예 2C의 생성물(0.691 g, 1.86 mmol)을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 6시간 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 퀀칭시켰다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 80% 내지 100% 디에틸 에테르)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(2.8 mg, <1% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.76 (br s, 1H), 7.31 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.7Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.4, 153.8, 138.9, 134.2, 128.2, 127.3, 127.0, 117.2, 72.7, 71.8, 71.7, 61.8, 50.7, 20.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H21 35ClN2O4에 대한 계산치: 353.1263, 실측치 353.1267.
파트 E - 2-((4-(((5-클로로-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤질)옥시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00175
일반 방법 D에 따라, 실시예 2D의 생성물(85.6 mg, 0.243 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(55.6 mg, 0.292 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(35.6 mg, 0.291 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.051 mL, 0.292 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 53 mg; 43%. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C (CDCl3, 75 MHz): δ 158.4, 153.7, 144.8, 138.5, 134.3, 133.0, 129.8, 128.1, 128.0, 127.3, 127.0, 117.4, 72.7, 71.8, 69.2, 67.8, 50.7, 21.7, 20.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C24H27 35ClN2O6S에 대한 계산치: 507.1351, 실측치 507.1349.
실시예 3
4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시) 메틸) 벤질)옥시)-2-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 4,5-디클로로-2-메틸피리드라진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00176
일반 방법 A에 따라, 무코클로르산(2.03 g, 12.1 mmol), 탄산나트륨(0.640 g, 6.03 mmol) 및 메틸 하이드라진(0.555 g, 12.1 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.840 g; 38.8%. 1H NMR(CDCl3,300 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 3.75 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 156.8, 136.5, 135.3, 134.0, 41.0; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C5H4 35Cl2N2O에 대한 계산치: 178.9773, 실측치 178.9773.
파트 B - 4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)-2-메틸피리다진- 3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00177
일반 방법 B에 따라, 실시예 3A의 생성물(47 mg, 0.26 mmol), (4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)메탄올(0.141 g, 0.770 mmol), 및 디메틸포름아미드(2.50 mL) 중의 탄산세슘(0.251 g, 0.770 mmol)을 80℃에서 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 38 mg; 45%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.25 (br s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.9, 154.4, 138.8, 134.1, 128.2, 127.3, 127.2, 117.7, 83.1 (d, J CF = 165 Hz), 72.9, 72.0, 69.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 40.7; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C15H16 35ClFN2O3에 대한 계산치: 395.1532, 실측치 395.1522.
실시예 4
4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)-2-페닐피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 4,5-디클로로-2-페닐피리드라진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00178
일반 방법 A에 따라, 무코클로르산(0.985 g, 5.83 mmol), 탄산나트륨(0.309 g, 2.91 mmol) 및 페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(0.843 g, 5.83 mmol)를 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 1.31 g; 93.2%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 156.1, 140.9, 136.4, 136.1, 135.3, 128.9, 128.8, 125.2; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C10H6 35Cl2N2O에 대한 계산치: 240.9930, 실측치 240.9932.
파트 B - 4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)-2-페닐피리다진- 3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00179
일반 방법 B에 따라, 실시예 4A의 생성물(0.070 g, 0.290 mmol), (4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)메탄올 (0.160 g, 0.870 mmol), 및 디메틸포름아미드(2.90 mL) 중의 탄산세슘(0.283 g, 0.870 mmol)을 사용하여 80℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 45 mg; 40%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 9H), 5.31 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.3, 154.0, 141.2, 138.9, 134.0, 128.8, 128.3, 128.2, 128.0, 127.4, 127.1, 125.3, 81.6 (d, J CF = 60 Hz), 73.1, 72.1, 69.5 (d, J CF = 15 Hz); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C20H18 35ClFN2O3: 327.0906에 대한 계산치, 실측치 327.0901.
실시예 5
4-클로로-2-사이클로헥실-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 4,5-디클로로-2-사이클로헥실피리드라진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00180
일반 방법 A에 따라, 무코클로르산(0.443 g, 2.62 mmol), 탄산나트륨(0.138 g, 1.31 mmol), 및 사이클로헥실 하이드라진 하이드로클로라이드(0.403 g, 2.62 mmol)를 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.440 g; 67.9%. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 4.77 (tt, J=11.6, 3.6Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.21 - 1.06 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3,150 MHz): δ 156.3, 135.7, 135.1, 133.6, 58.5, 31.1, 25.4, 25.2; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C10H12 35Cl2N2O에 대한 계산치: 247.0399, 실측치 247.0399.
파트 B - 4-클로로-2-사이클로헥실-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시) 피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00181
일반 방법 B에 따라, 실시예 5A의 생성물(31 mg, 0.13 mmol), (4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)메탄올 (29 mg, 0.16 mmol), 및 디메틸포름아미드(1.26 mL) 중의 탄산세슘(0.123 g, 0.380 mmol)을 사용하여 55℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 25 mg; 49%. HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C20H24 35ClN2O3에 대한 계산치: 389.1063, 실측치 389.1054.
실시예 6
2-(tert-부틸)-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00182
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온(0.184 g, 0.50 mmol; 예를 들어, 문헌[Purohit, A.; Radeke, H. S.; Azure, M.; Hanson, K.; Benetti, R.; Su, F.; Yalamanchili, P.; Yu, M.; Hayes, M.; Guaraldi, M.; Kagan, M.; Robinson, S.; Casebier, D. Synthesis and Biological Evaluation of Pyridazinone Analogs as Potential Cardiac Positron Emission Tomography Tracers J. Med. Chem. 2008, 51, 2954] 참조)을 건조 톨루엔(5.00 mL) 중에서 현탁시키고, 트리부틸주석 수화물(0.161 g, 0.60 mmol) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.004 mg, 0.025 mmol)로 연속적으로 처리한 다음, 환류로 가열하고 20시간 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 3:1 헥산/에틸 아세테이트(400 mL)로부터 2:1 헥산/에틸 아세테이트(500 mL)로의 단계 구배를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 190 mm)에 의해 직접적으로 정제하였다. 550 mL 내지 750 mL를 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 무색의 오일(0.101 g, 0.302 mmol; 60.3%)로 진공에서 농축하였다. 1H NMR: (600 MHz, DMSO-d- 6) δ 7.72 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.43 (2H, AB, J AB = 8.1 Hz), 7.37 (2H, AB, J AB = 8.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.53 - 4.49 (1H, m), 3.73 - 3.68 (1H, m), 3.68 - 3.63 (1H, m), 1.55 (9H, s). 13C NMR: (151 MHz, DMSO-d 6) δ 161.5, 158.4, 138.4, 134.4, 130.2, 128.1, 127.6, 105.5, 82.9 (d, J CF = 166 Hz), 71.6, 69.8, 69.0 (d, J CF = 19.0 Hz), 63.6, 27.6. C18H23FN2O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 335.1766; 실측치: 335.1766. TLC: R f 0.38 (실리카겔, 1:1 헥산/에틸 아세테이트, CAM).
실시예 7
4-브로모-2-(tert-부틸)-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00183
일반 방법 B에 따라, 4,5-디브로모-2-(tert-부틸)피리다진-3(2H)-온(0.310 g, 1.00 mmol; 예를 들어, 문헌[Taniguchi M.; OChiai Y.; Hirose M.; Hirata K.; Baba M. (Nissan Chemical Industries), 발명의 명칭: Benzylthio pyridazinone derivatives, preparation thereof, and insecticidal acaricidal, fungicidal compositions, 미국 특허 출원 제4,877,787호, 1989년 10월 31일] 참조), (4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)메탄올(92.1 mg, 0.500 mmol), 및 디메틸포름아미드(2.50 mL) 중의 탄산세슘(0.326 g, 1.00 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.121 g; 58.5%. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, s), 7.41 (4H, s), 5.32 (2H, s), 4.73 - 4.64 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.57 - 4.48 (1H, m), 3.85 - 3.75 (1H, m), 3.75 - 3.65 (1H, m), 1.63 (9H, s). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 159.3, 155.8, 138.8, 134.6, 128.4, 127.4, 124.8, 110.5, 83.3 (d, J CF = 169 Hz), 73.2, 71.8, 69.7 (d, J CF = 19.6 Hz), 66.7, 28.1. C18H22 79BrFN2O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 413.0871; 실측치: 413.0876. TLC: R0.31 (실리카겔, 7:3 헥산/에틸 아세테이트, CAM).
실시예 8
4-클로로-2-사이클로헥실-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진- 3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00184
브롬화이소프로필마그네슘(0.087 mL, 테트라하이드로푸란 중의 2 M 용액)의 냉각시킨(0℃) 용액에 테트라하이드로푸란(0.783 mL) 중에 용해시킨 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)-4-피리다진-3(2H)-온(32 mg, 0.087 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 브롬화이소프로필마그네슘(0.261 mL, 테트라하이드로푸란 중의 2 M)의 추가적인 당량으로 처리하였다. 24시간 후에, 반응물을 물(0.5 mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 나서(3 x 50 mL), 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 맑은 오일(12.0 mg, 36.6% 수율)로서 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 162.3, 154.2, 138.3, 135.4, 129.3, 128.1, 127.4, 125.8, 83.1 (d, J CF = 165 Hz), 73.0, 70.8, 69.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 65.0, 28.1, 24.6, 19.5; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C21H29FN2O3에 대한 계산치: 377.2235, 실측치 377.2231.
실시예 9
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)-d 2 -메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(d 2 -하이드록시메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00185
0℃에서 테트라하이드로푸란(42.8 mL) 중의 메틸 4-(((1-tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트(1.50 g, 4.28 mmol; 예를 들어, 문헌[Cesati, R; Cheesman, E. H.; Lazewatsky, J.; Radeke, S.; Castner, J. F.; Mongeau, E.; Zdankiewicz, D. D.; Siegler, R. W.; Devine, M., 발명의 명칭: Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof, 국제특허출원(2011), WO 제2011/097649호, 2011년 8월 8일)의 용액에 리튬 알루미늄 중수소화물(2.14 mL, 2.14 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 2시간 동안 교반시킨 다음, 물(20 mL)로 처리하였다. 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 백색 고체(1.36 g, 97.8% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.35 (br s, 4H), 5.24 (s, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적): δ 159.0, 153.7, 141.5, 134.3, 127.5, 127.3, 125.1, 118.4, 71.7, 64.4, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H17D2 35ClN2O3에 대한 계산치: 325.1283, 실측치 325.1284.
파트 B - 5-((4-(브로모-d 2 -메틸)벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00186
일반 방법 C에 따라, 실시예 9A의 생성물(0.882 g, 2.72 mmol) 및 삼브롬화 인(1.36 mL, 1.36 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.981 g; 93.0%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 1.59 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적): δ 159.0, 153.6, 138.3, 135.1, 129.6, 127.5, 125.0, 118.4, 71.4, 66.5, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H16D2 79Br35ClN2O2 에 대한 계산치: 387.0438, 실측치 387.0439.
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)-d 2 -메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00187
일반 방법 E에 따라, 칼륨 tert-부톡시드(25.3 mg, 0.225 mmol), 2-플루오로에탄올(14.5 mg, 0.226 mmol) 및 실시예 9B의 생성물(0.105 g, 0.271 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 7.5 mg; 9.8%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적): δ 159.0, 153.7, 138.6, 134.4, 128.3, 127.3, 125.1, 118.4, 83.1 (d, J CF = 165 Hz), 71.7, 69.4 (d, J CF = 15 Hz), 66.4, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H20D2 35ClFN2O3에 대한 계산치: 371.1501, 실측치 371.1507.
실시예 10
2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)-d 2 -메틸) 벤질)옥시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-하이드록시에톡시)-d 2 -메틸)벤질) 옥시) 피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00188
에틸렌 글리콜(0.685 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드(0.174 g, 1.55 mmol)의 현탁액을 60℃에서 20분 동안 가열한 다음, 테트라하이드로푸란(21 mL) 중의 실시예 9B의 생성물(0.720 g, 1.86 mmol) 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 환류로 가열하고, 16시간 동안 유지한 다음, 상온으로 냉각시키고 물(15 mL)로 처리하였다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일(0.144 g, 25.2% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적): δ 159.0, 153.6, 138.6, 134.4, 128.3, 127.2, 125.0, 118.3, 71.6, 71.5, 66.4, 61.9, 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H21D2 35ClN2O4에 대한 계산치: 369.1545, 실측치 369.1548.
파트 B - 2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)-d 2 - 메틸)벤질)옥시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00189
일반 방법 D에 따라, 실시예 10A의 생성물(78.2 mg, 0.213 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(48.6 mg, 0.255 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(31.2 mg, 0.255 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.044 mL, 0.255 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 32.8 mg; 29.4%. 1H (CDCl3, 600 MHz): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); 13C (CDCl3,150 MHz, 부분적): δ 159.0, 153.6, 144.8, 138.3, 134.4, 133.0, 129.8, 128.2, 128.0, 127.2, 125.0, 118.3, 71.6, 69.2, 67.7, 66.4, 27.8, 21.6; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C25H27D2 35ClN2O6S에 대한 계산치: 523.1633, 실측치 523.1629.
실시예 11
2-(2-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)페녹시)에톡시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 2-(2-(4-(하이드록시메틸)페녹시)에톡시)에탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00190
요오드화칼륨(1.10 g, 6.58 mmol), 메틸-4-하이드록시벤조에이트(2.00 g, 13.1 mmol), 탄산세슘(8.53 g, 26.2 mmol), 및 사이클로헥사논(40.0 mL) 중의 2-(2-클로로에톡시)에탄올(3.60 mL, 34.0 mmol)의 현탁액을 환류로 가열하고 24시간 동안 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 고체를 여과에 의해 제거하고 나서, 얻어진 여과액을 오렌지색 오일로 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 후속 환원에서 직접 사용하였다.
조질의 에스테르의 테트라하이드로푸란 용액(35.0 mL)을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화알루미늄리튬(9.12 mL, 9.12 mmol, 1 M 테트라하이드로푸란 용액)으로 처리하였다. 완전한 첨가 시, 얻어진 혼합물을 상온으로 가온시키고, 밤새 교반시킨 다음 물(20 mL)로 처리하였다. 이어서 층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 이어서, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 황색 오일(0.789 g, 28.4% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00191
테트라하이드로푸란(15.4 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온4(0.375 g, 1.85 mmol)의 용액을 실시예 11A의 생성물(0.327 g, 1.54 mmol), 트리페닐포스핀(0.609 g, 2.32 mmol), 및 디에틸아조디카복실레이트(0.404 g, 2.32 mmol)로 상온에서 연속적으로 처리하였다. 1시간 후에, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 4:1 디에틸 에테르/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 원하는 생성물(20 mg, 3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.63 (s, 9H).
파트 C - 2-(2-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시) 메틸) 페녹시)에톡시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00192
일반 방법 D에 따라, 실시예 11B의 생성물(19.7 mg, 0.0495 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(11.3 mg, 0.0594 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(7.26 mg, 0.0594 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.010 mL, 0.0594 mmol)의 생성물을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 5.2 mg; 19%. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
실시예 12
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00193
실시예 11C의 생성물(1.90 mg, 0.0034 mmol), 테트라에틸암모늄 불화물(0.85 mg, 0.0046 mmol), 및 아세토니트릴(0.70 mL) 중의 중탄산테트라에틸암모늄(0.88 mg, 0.0046 mmol)의 용액을 90℃로 가열하고 10분 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 분취 박층 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 원하는 생성물(0.2 mg, 15% 수율)을 얻었다. API-ES [M+Na] 421.1.
실시예 13
2-(tert-부틸-4-클로로-5-((4-(2-플루오로에톡시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00194
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온3(68 mg, 0.31 mmol), (4-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄올(53 mg, 0.31 mmol, 예를 들어 문헌[Zhou, D.; Chu, W.; Rothfuss, J.; Zeng, C.; Xu, J.; Jones, L.; Welch, M. J.; Mach, R. H. Synthesis, radiolebeling and in vivo evaluation of an 18F-labeled isatin analog for imaging caspase-3 activation in apoptosis Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5041-5045] 참조), 및 디메틸포름아미드(3.10 mL)중의 탄산세슘(0.303 g, 0.930 mmol)을 사용하여 50℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 25 mg; 23%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16(m, 1H), 1.57 (s, 9H).
실시예 14
2-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)페녹시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 메틸 4-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00195
메틸 4-하이드록시벤조에이트(1.52 g, 1.00 mmol), 1-브로모에탄올(1.05 mL, 1.5 mmol), 및 디메틸포름아미드(100 mL)중의 탄산세슘(8.13 g, 2.5 mmol)의 현탁액을 65℃로 가열하고 밤새 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 물(250 mL)로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 250 mL). 합한 유기층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 황색 오일(1.83 g, 93.3% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.92 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 166.8, 162.4, 131.6, 123.1, 114.2, 69.4, 61.3, 51.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C10H12O4에 대한 계산치: 197.0808, 실측치 197.0811.
파트 B - (4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00196
디메틸포름아미드(50.0 mL) 중의 실시예 14A의 생성물(1.00 g, 5.07 mmol)의 용액을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.14 g, 7.61 mmol) 및 이미다졸(0.518 g, 7.61 mmol)로 상온에서 연속해서 처리하였다. 1시간 후에, 용액을 0.1N 염산(30 mL)으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 150 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켜 조질의 오일을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
조질의 실릴 에테르(0.965 g, 3.11 mmol)를 테트라하이드로푸란(31.1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 수소화알루미늄리튬(1.55 mL, 1.55 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액)으로 처리하고, 상온으로 가온시켰다. 4시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과시킨 다음 진공에서 농축시켜 오일(0.779 g, 54.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 7.14 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95-3.83 (m, 4H), 0.80 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
파트 C - 2-(tert-부틸)-5-((4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)벤질)옥시)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00197
테트라하이드로푸란(27.6 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.465 g, 2.29 mmol)의 용액에 상온에서 실시예 14B의 생성물(0.779 g, 2.76 mmol), 트리페닐포스핀 (0.905 g, 3.45 mmol), 및 디이소프로필아조디카복실레이트(0.686 mL, 3.45 mmol)로 연속해서 처리하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 물(5 mL)로 처리하고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 맑은 오일로서 원하는 생성물(0.359 g, 33.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 1.53(s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적): δ 159.1, 153.7, 129.0, 127.4, 125.3, 118.4, 115.0, 71.8, 69.9, 66.4, 61.4, 27.9, 26.6, -3.6; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C23H35 35ClN2O4Si에 대한 계산치:467.2127, 실측치 467.2128.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-하이드록시에톡시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00198
테트라하이드로푸란(5.13 mL) 중의 실시예 14C의 생성물(0.240 g, 0.513 mmol) 용액을 테트라부틸암모늄 불화물(1.03 mL, 1.03 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)로 상온에서 적가하였다. 40분 후에, 얻어진 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 15 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 회백색 고체(0.157 g, 86.7% 수율)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz, 부분적): δ 159.1, 153.8, 129.0, 127.4, 125.3, 118.4, 115.0, 71.7, 69.3, 66.4, 61.4, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H21 35ClN2O4에 대한 계산치: 375.1082, 실측치 375.1079.
파트 E - 2-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시) 메틸)페녹시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00199
일반 방법 D에 따라, 실시예 14D의 생성물(0.157 g, 0.446 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.102 g, 0.536 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(81.9 mg, 0.67 mmol), 및 트리에틸아민(0.075 mL, 0.536 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.120 g; 53.1%. 1H (CDCl3, 600 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,150 MHz): δ 159.0, 158.5, 153.7, 145.0, 132.9, 129.9, 128.9, 128.0, 127.7, 125.2, 118.4, 115.0, 71.7, 67.9, 66.4, 65.6, 27.9, 21.6; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C24H27 35ClN2O6S에 대한 계산치: 507.1351, 실측치 507.1365.
실시예 15
2-(1-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸) 페닐)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤질)옥시) 피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00200
건조 디메틸포름아미드(50.0 mL) 중에서 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로-2-하이드로피리다진-3-온(1.66 g, 7.50 mmol) 및 (4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올(0.971 g, 5.00 mmol; 예를 들어, 문헌[Takebayashi, S.; Dabral, N.; Miskolzie, M.; Bergens, S. H. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 25, 9666 - 9669] 참조)의 용액을 상온에서 일부분 탄산세슘(3.26 g, 10.0 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 얻어진 현탁액을 사전 가열한 오일욕에서 침지시키고, 격렬하게 4시간 교반시키면서 65℃에서 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 현탁액을 추가 12시간 유지한 다음, 에틸 아세테이트와 물(각각 50 mL)로 나누었고, 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서 층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 50 mL). 합한 에틸 아세테이트 세척물을 포화 수성 염화나트륨으로 추가로 세척하고(5 x 50 mL), 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 황색 고체로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 7:3 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(40 x 220 mm)에 의해 정제하였다. 400 mL 내지 700 mL를 용출하는 주된 생성물 피크를 수집하고, 수집하고 나서, 풀링하고 진공에서 백색 고체로 농축시켰다. 이어서, 정제한 물질을 뜨거운 에틸 아세테이트/펜탄으로부터 재결정화하여 무색의 바늘 모양을 얻었다(1.33 g, 3.51 mmol; 70.1%). 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (1H, s), 7.52 - 7.36 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.07 - 3.93 (2H, m), 3.76 - 3.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.55 (3H, s). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 153.9, 143.6, 134.9, 127.7, 126.2, 125.4, 115.5, 107.9, 71.2, 65.4, 64.1, 27.5, 27.2. HRMS C19H23 35ClN2O4 (M+H)에 대한 계산치: 379.1419; 실측치: 379.1416. TLC: R f 0.39 (실리카겔, 7:3 펜탄/에틸 아세테이트, uv).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(1-(2-하이드록시에톡시)에틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00201
25 mL 화염건조시킨 둥근 바닥 플라스크를 상온에서 염화지르코늄(0.233 g, 1.00 mmol) 및 건조 테트라하이드로푸란(3.00 mL)으로 채웠다. 이어서, 얻어진 용액을 수소화붕산나트륨(75.7 mg, 2.00 mmol)으로 일 부분 처리한 다음, 실시예 15A의 생성물(1.00 mmol; 테트라하이드로푸란 중의 2.00 mL의 0.5 M 용액)로 3분에 걸쳐 상온에서 적가하였다. 1.5시간 후에, 물의 적가에 의해 과량의 수소화붕산나트륨을 소모하고, 얻어진 용액은 에틸 아세테이트와 물(각각 25 mL)로 나누었고, 이를 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서 층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다(2 x 25 mL). 이어서, 합한 에틸 아세테이트 세척물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 1:1 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 170 mm)에 의해 정제하였다. 250 mL 내지 460 mL를 용출하는 주된 생성물 피크를 수집하고 나서, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일(0.289 g, 0.758 mmol; 75.8%)로 농축하였다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (1H, s), 7.45 - 7.29 (4H, m), 5.29 (2H, s), 4.47 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.79 - 3.63 (2H, m), 3.52 - 3.35 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.5 Hz). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 159.0, 153.7, 144.3, 134.1, 127.4, 126.7, 125.1, 118.3, 78.1, 71.7, 69.8, 66.4, 62.0, 27.9, 23.9. C19H25 35ClN2O4 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 381.1576; 실측치: 381.1574.
파트 C - 2-(1-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)페닐)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00202
건조 피리딘(0.50 mL) 중의 실시예 15B의 생성물(95.2 mg, 0.250 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, p-톨루엔설포닐 클로라이드(95.3 mg, 0.50 mmol)로 일부분 처리하였다. 0.25시간 후에, 이어서, 얻어진 용액을 상온으로 가온시키고, 추가 p-톨루엔설포닐 클로라이드(95.3 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였을 때, 3.25시간 유지하였다. 0.75시간 후에, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(150 mL) 및 물(50 mL)로 희석시키고, 이를 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서 층을 분리시키고 나서, 에틸 아세테이트 층을 0.1 M 염산 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 연속해서 세척하고(각각 3 x 50 mL), 이어서 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 3:2 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 175 mm)에 의해 정제하였다. 150 mL 내지 250 mL를 용출하는 주된 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 농축하여 무색의 오일(62.1 mg, 0.116 mmol; 46.4%)로 농축하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO--d-6) δ 8.28 (1H, s), 7.82 - 7.71 (2H, AA'BB', J AB = 8.3 Hz, J AA' = 2.0 Hz), 7.45 (2H, AB, d, J AB = 8.6 Hz), 7.42 (2H, AB, J AB = 8.1 Hz), 7.28 (2H, AB, J AB = 8.1 Hz), 5.44 (2H, s), 4.42 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.11 (2H, ABdd, J AB = 11.2 Hz, J dd = 5.7, 3.0 Hz), 3.40 (2H, ABdd, J AB = 11.9 Hz, J dd = 5.6, 3.0 Hz), 2.41 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 153.9, 144.8, 143.6, 134.5, 132.5, 130.1, 127.9, 127.6, 126.2, 126.2, 115.5, 76.7, 71.3, 70.1, 65.5, 65.4, 27.5, 23.4, 21.0. C26H31 35ClN2O6S(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 535.1644; 실측치: 535.1657. TLC: R f 0.58 (실리카겔, 1:1 펜탄/에틸 아세테이트, uv).
실시예 16
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(1-(2-플루오로에톡시)에틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00203
건조 아세토니트릴(1.50 mL) 중의 실시예 15C의 생성물(79.7 mg, 0.150 mmol) 및 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(113 mg, 0.200 mmol)의 용액을 상온에서 일부분 칼륨 불화물(17.4 mg, 0.300 mmol)로 처리하였다. 이어서, 얻어진 현탁액을 사전 가열한 오일욕에서 침지시키고, 90℃에서 0.25시간 동안 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 1:1 펜탄/디에틸 에테르를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 160 mm)에 의해 직접 정제하였다. 140 mL 내지 220 mL를 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일(42.6 mg, 0.111 mmol; 74.2%)로 농축하였다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (1H, s), 7.45 - 7.30 (4H, m), 5.29 (2H, s), 4.53 (2H, ddd, J = 47.7, 4.7, 3.7 Hz), 4.51 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.69 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.44 (1H, m), 1.63 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.5 Hz). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 159.0, 153.7, 144.2, 134.1, 127.4, 126.7, 125.1, 118.3, 83.1 (d, J CF = 169 Hz), 78.1, 71.7, 67.7 (d, J CF = 19.8 Hz), 66.4, 27.8, 24.0. 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -223.2 (tt, J = 47.8, 29.6 Hz). C19H24 35ClFN2O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 383.1532; 실측치: 383.1531. TLC: R f 0.40 (실리카겔, 1:1 펜탄/디에틸 에테르, uv).
실시예 17
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로프로폭시)에톡시)메틸)벤질) 옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00204
테트라하이드로푸란(5.90 mL) 중에서 칼륨 tert-부톡시드(0.174 g, 1.55 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(0.152 g, 0.654 mmol), 및 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시) 메틸)벤질)옥시)-4-피리다진-3(2H)-온(0.200 g, 0.59 mmol)의 현탁액을 환류로 가열하고 밤새 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 물(15 mL)로 처리하고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일(0.8 mg, 1% 수율)로서 얻었다. API-ES (m / z): [M+H] 427.2.
실시예 18
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(((2-플루오로에틸)아미노)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00205
디메틸포름아미드(5.20 mL) 중의 5-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온3 (0.200 g, 0.521 mmol) 용액을 상온에서 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(62.2 mg, 0.625 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.136 mL, 0.782 mmol)으로 연속해서 처리하였다. 2일 후에, 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 80% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 맑은 오일로서 원하는 생성물(17.2 mg, 9.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3,600 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 158.0, 152.7, 138.1, 133.1, 128.0, 126.9, 126.4, 117.3, 81.8 (d, J CF = 165 Hz), 70.7, 65.4, 51.8, 47.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 26.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H23 35ClFN3O2에 대한 계산치: 368.1536, 실측치 368.1533.
실시예 19
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(플루오로메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00206
건조 아세토니트릴(2.85 mL) 중의 5-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온3(0.110 g, 0.285 mmol)의 용액을 상온에서 은 불화물(72.4 mg, 0.570 mmol)로 일부분 처리하였다. 0.25시간 후에, 이어서, 얻어진 현탁액을 사전 가열한 오일욕에 침지시키고, 추가적인 은 불화물(72.4 mg, 0.570 mmol)을 첨가하였을 때, 65℃에서 0.75시간 동안 유지하였다. 1시간 후에, 얻어진 현탁액을 상온으로 냉각시키고, 모든 휘발물을 진공에서 제거하여, 잔사를 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다(25 x 185 mm). 280 mL 내지 420 mL를 용출하는 주된 생성물 피크를 수집하고, 풀링하고 나서, 진공에서 백색 고체(64.6 mg, 0.199 mmol; 69.8%)로 농축시켰다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (1H, s), 7.56 - 7.42 (4H, m), 5.48 (2H, d, J = 1.4 Hz), 5.43 (2H, d, J = 47.7 Hz), 1.57 (9H, s). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 153.8, 136.4 (d, J CF = 16.7 Hz), 135.9 (d, J CF = 3.1 Hz), 128.1 (d, J CF = 5.7 Hz), 127.9 (d, J CF = 1.4 Hz), 126.1, 115.6, 83.8 (d, J CF = 162 Hz), 71.1, 65.4, 27.4. 19F NMR: (282 MHz, DMSO-d 6) δ -205.4 (t, J = 47.7 Hz). C16H18 35ClFN2O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 325.1114; 실측치: 325.1117. TLC: R f 0.24 (실리카겔, 4:1 헥산/에틸 아세테이트, uv).
실시예 20
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00207
테트라하이드로푸란(23.1 mL) 중의 4-(4-플루오로페닐)벤조산(0.500 g, 2.31 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 수소화알루미늄리튬 (1.15 mL, 1.15 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)으로 처리한 다음, 상온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 백색 고체(0.290 g, 62.1% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.67 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 161.5 (d, J CF = 240 Hz), 138.9, 138.7, 136.0 (d, J CF = 7.5 Hz), 127.7 (d, J CF = 7.5 Hz), 126.5, 126.2, 114.6 (d, J CF = 22.5 Hz), 64.0; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C13H11FO에 대한 계산치: 203.0867, 실측치 203.0868.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00208
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.288 g, 1.30 mmol), 실시예 20A의 생성물(0.290 g, 1.43 mmol), 및 디메틸포름아미드(13.0 mL) 중의 탄산세슘(0.680 g, 2.09 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.144 g; 28.6%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 1.54 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 162.7 (d, J CF = 247.5 Hz), 159.0, 153.7, 140.8, 136.5 (d, J CF = 7.5 Hz), 133.9, 128.7 (d, J CF = 7.5 Hz), 127.7, 127.6, 125.1, 118.4, 115.8 (d, J CF = 22.5 Hz), 71.6, 66.4, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C21H20 35ClFN2O2에 대한 계산치: 387.1270, 실측치 387.1268.
실시예 21
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((5-((2-플루오로에톡시)메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 메틸 6-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-올)옥시)메틸)니코티네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00209
일반 방법 B에 따라, 60℃에서 디메틸포름아미드(21.0 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.917 g, 4.54 mmol), 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.994 g, 4.32 mmol), 및 탄산세슘 (2.25 g, 6.91 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.666 g; 41.7%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.22 (d, J = 1.3Hz, 1H), 8.41(dd, J = 8.1, 2.1Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.66 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ 165.2, 159.1, 158.9, 153.3, 150.4, 138.6, 125.9, 124.7, 120.8, 118.5, 70.7, 66.7, 52.6, 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H18 35ClN3O4에 대한 계산치: 352.1059, 실측치 352.1059.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00210
테트라하이드로푸란(9.45 mL) 중의 실시예 21A의 생성물(0.333 g, 0.945 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 수소화알루미늄리튬(0.472 mL, 0.5 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)으로 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 4시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 황색 오일(0.290 g, 94.8% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (DMSO-d 6 ,600 MHz): δ 8.59 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (t, J = 5.74 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.6Hz, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz): δ 157.8, 153.9, 153.4, 147.8, 137.4, 135.5, 126.3, 121.6, 115.5, 71.8, 64.8, 50.7, 20.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C15H18 35ClN3O3에 대한 계산치: 324.1109, 실측치 324.111.
파트 C - 5-((5-(브로모메틸) 피리딘-2-일) 메톡시)-2-(tert-부틸)-4-클로로 피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00211
일반 방법 C에 따라, 실시예 21B의 생성물(0.289 g, 0.891 mmol) 및 삼브롬화 인(0.446 mL, 0.446 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.212 g; 61.5%. 1H NMR (DMSO-d 6 ,300 MHz): δ 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6 ,75 MHz): δ 157.8, 154.8, 153.8, 149.6, 138.0, 133.8, 126.3, 121.8, 115.6, 71.8, 66.4, 30.4, 27.5. HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C15H17 79Br35ClN3O2에 대한 계산치: 386.0265, 실측치 386.0267.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((5-((2-플루오로에톡시)메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00212
일반 방법 A에 따라, 칼륨 tert-부톡시드(25.9 mg, 0.231 mmol), 2-플루오로에탄올(14.8 mg, 0.231 mmol) 및 실시예 21C의 생성물(0.100 g, 0.260 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 23.8 mg; 27.9%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.3, 2.17 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H21 35ClFN3O3에 대한 계산치: 370.1328, 실측치 370.1328.
실시예 22
5-((3-브로모-4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 메틸 2-브로모-4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00213
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.750 g, 3.70 mmol), 메틸 2-브로모-4-브로모메틸 벤조에이트(1.09 g, 3.52 mmol), 및 디메틸포름아미드(35.0 mL) 중의 탄산세슘(1.37 g, 4.22 mmol)을 사용하여 70℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.695 g; 46.0%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.84 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 165.2, 158.9, 153.3,139.9, 132.4, 132.3, 131.9, 125.4, 124.7, 122.3, 118.7, 70.2, 66.6, 52.6, 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H18 79Br35ClN2O4에 대한 계산치: 429.0211, 실측치 429.0209.
파트 B - 5-((3-브로모-4-(하이드록시메틸) 벤질) 옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00214
테트라하이드로푸란(2.50 mL) 중의 실시예 22A의 생성물(0.300 g, 0.697 mmol) 용액을 -20℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.57 mL, 1.57 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M 용액)로 처리하고 나서, 상온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일(0.109 g, 38.9% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 ,300 MHz): δ 8.59 (d, J = 1.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J =5.6Hz, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6 , 75 MHz): δ 159.0, 153.4, 140.4, 136.0, 131.0, 129.2, 126.1, 124.9, 122.8, 118.5, 70.7, 66.6, 64.7, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H18 79Br35ClN2O3에 대한 계산치: 401.0262, 실측치 401.0266.
파트 C - 5-((3-브로모-4-(브로모메틸)벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00215
일반 방법 C에 따라, 실시예 22B의 생성물(0.109 g, 0.270 mmol) 및 삼브롬화 인(0.135 mL, 0.135 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 87.1 mg; 69.4%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 158.9, 153.3, 137.6, 137.2, 131.7, 131.6, 126.4, 124.9, 124.8 118.6, 70.4, 66.6, 32.6, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H17 79Br2 35ClN2O2에 대한 계산치: 464.9397, 실측치 464.9400.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((5-((2-플루오로에톡시)메틸)피리딘-2-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00216
일반 방법 E에 따라, 칼륨 tert-부톡시드(9.5 mg, 0.084 mmol), 2-플루오로에탄올(5.4 mg, 0.084 mmol) 및 실시예 22C의 생성물(43.5 mg, 0.0940 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 3.0 mg; 8.0%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J =1.4 Hz), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 153.4, 138.0, 136.0, 131.0, 129.4, 126.1, 124.9, 122.9, 118.6, 83.0 (d, J CF = 165 Hz), 72.3, 70.7, 70.1 (d, J CF = 15 Hz), 66.5, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H21 79Br35ClFN2O3에 대한 계산치: 447.0481, 실측치 447.0471.
실시예 23
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)-2,5-디메틸벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(클로로메틸)-2,5-디메틸벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00217
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.500 g, 2.47 mmol), 2, 5-비스(클로로메틸)-p-자일렌(1.00 g, 5.00 mmol), 및 디메틸포름아미드(25.0 mL) 중의 탄산세슘(2.60 g, 8.00 mmol)을 사용하여 상온에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.410 g; 44.9%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 153.7, 136.2, 135.1, 134.5, 133.3, 132.2, 130.7, 125.0, 118.3, 70.3, 66.4, 44.2, 27.9, 18.4, 18.3; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H22 35Cl2N2O2에 대한 계산치: 369.1131, 실측치 369.1134.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)-2,5-디메틸벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00218
일반 방법 E에 따라, 칼륨 tert-부톡시드(38.0 mg, 0.339 mmol), 2-플루오로에탄올(14.5 mg, 0.226 mmol) 및 실시예 23A의 생성물(0.100 g, 0.271 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 18.3 mg; 20.4%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 14.9Hz, 1H), 7.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (3H, s), 1.53 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.1, 152.8, 135.6, 133.5, 133.1, 131.2, 130.1, 129.5, 124.1, 117.2, 82.1 (d, J CF = 165 Hz), 70.4, 69.5, 68.6(d, J CF = 22.5 Hz), 65.4, 26.9, 17.4, 17.3; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C20H26 35ClFN2O3에 대한 계산치: 397.1689, 실측치 397.1687.
실시예 24
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(3-플루오로프로폭시)-3-메톡시벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (4-(3-플루오로프로폭시)-3-메톡스페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00219
일반 방법 F에 따라, 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드(0.688 g, 4.52 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(1.00 g, 4.30 mmol), 및 디메틸포름아미드(43.0 mL) 중의 탄산세슘(2.24 mg, 6.89 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.517 g; 56.1%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.78 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.9Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 190.8, 153.8, 150.0, 130.3, 126.7, 111.7, 109.5, 80.5 (d, J CF = 165 Hz), 64.8 (d, J CF = 7.5 Hz), 56.0, 30.2 (d, J CF = 22.5 Hz).
에탄올(39.0 mL) 중 조질의 4-(3-플루오로프로폭시)-3-메톡시벤즈알데히드(0.839 g, 3.90 mmol) 용액을 상온에서 수소화붕산나트륨(0.112 g, 2.90 mmol)으로 일부분 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 물(50 mL)로 처리하고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고(3 x 150 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 원하는 생성물을 얻었다(0.807 g, 96.6% 수율). 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 6. 87 (br s, 1H), 6.81 (br s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 149.7, 147.8, 121.5, 119.5, 113.4, 111.8, 81.9 (d, J CF = 157.5 Hz), 65.3. 65.0 (d, J CF = 7.5 Hz), 56.0, 30.5 (d, J CF = 22.5 Hz); HRMS-TOF (m / z): [M + Na]+ HRMS: C11H15FO3에 대한 계산치: 237.0897, 실측치 237.0898.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(3-플루오로프로폭시)-3-메톡시벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00220
테트라하이드로푸란(8.24 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.200 g, 0.990 mmol)의 용액을 상온에서 실시예 24A의 생성물(0.254 g, 1.19 mmol), 트리페닐포스핀(0.388 g, 1.48 mmol), 및 디이소프로필아조디카복실레이트(0.291 mL, 1.48 mmol)로 연속해서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 진공에서 황색 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 98:2 헥산/디에틸 에테르를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(12.6 mg, 3.2% 수율). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적): δ 159.0, 153.8, 150.0, 148.7, 127.8, 125.3, 120.0, 113.2, 110.9, 80.7 (d, J CF = 165 Hz), 72.0, 66.4, 64.9 (d, J CF = 7.5 Hz), 56.0, 30.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ C19H24 35ClFN2O4에 대한 계산치: 399.1481, 실측치 399.1484.
실시예 25
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (3-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00221
일반 방법 F에 따라, 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드(0.300 g, 1.92 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(424 g, 1.83 mmol), 및 디메틸포름아미드(19.0 mL) 중의 탄산세슘(0.951 g, 2.93 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.262 g; 66.1%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 189.6, 159.1, 131.3, 130.4, 130.4, 124.0, 112.6, 80.2 (d, J CF = 165 Hz), 64.9 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.2(d, J CF = 22.5 Hz).
에탄올(8.95 mL) 중의 조질의 3-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤즈알데히드(0.262 g, 1.21 mmol) 용액을 상온에서 수소화붕산나트륨(25.4 mg, 0.671 mmol)으로 일부분 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반시키고, 물(10 mL)로 처리하고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고(3 x 50 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고체(0.242 g, 91.5% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 153.7, 134.4, 129.2, 126.5, 123.1, 113.5, 80.6 (d, J CF = 165 Hz), 64.8 (d, J CF = 7.5 Hz), 64.4, 30.4 (d, J CF = 22.5 Hz); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C10H12 35ClFO2에 대한 계산치: 217.0437, 실측치 217.0442.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00222
THF(7.60 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.186 g, 0.920 mmol) 용액을 상온에서 실시예 25A의 생성물(0.242 g, 1.10 mmol), 트리페닐포스핀(0.362 g, 1.38 mmol), 및 디이소프로필아조디카복실레이트(0.362 g, 1.38 mmol)로 연속해서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 진공에서 황색 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 4:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(53.8 mg, 14.5% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.3, 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (m,1H), 2.11 (m, 1H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 154.6, 153.5, 129.4, 128.1, 127.0, 125.1, 123.45, 118.4, 113.5, 80.4 (d, J CF = 165 Hz), 71.0, 66.4, 64.7 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.3 (d, J CF = 22.5 Hz), 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H21ClFN2O3에 대한 계산치: 403.0986, 실측치 403.0985.
실시예 26
3-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)-2-클로로페녹시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 3-클로로-4-(3-하이드록시프로폭시)벤즈알데히드의 제조
Figure 112021023889995-pat00223
3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드(0.500 g, 3.20 mmol), 1-브로모프로판올(0.271 mL, 3.0 mmol), 및 디메틸포름아미드(32.0 mL) 중의 탄산세슘(2.44 g, 7.50 mmol)의 현탁액을 60℃에서 가열하고, 밤새 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고 나서, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 150 mL). 합한 유기층을 물로 세척하고 나서, 포화 수성 염화나트륨, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 황색 오일(0.322 g, 46.9% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 189.8, 159.1, 131.2, 130.6, 130.3, 123.8, 112.4, 67.2, 60.0, 31.6.
파트 B - 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-3-클로로페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00224
디메틸포름아미드(14.5 mL) 중의 실시예 26A의 생성물(0.312 g, 1.45 mmol) 용액을 상온에서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.329 g, 2.18 mmol) 및 이미다졸(0.149 g, 2.18 mmol)로 연속해서 처리한 다음, 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 0.1N 염산(30 mL)으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 맑은 오일로서 원하는 생성물(0.167 g, 35.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01(s, 6H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 189.7, 159.4, 131.2, 130.5, 130.1, 124.0, 112.5, 65.9,65.8, 59.0, 32.0, 25.9, 18.3, -5.5; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ C16H25ClO3Si에 대한 계산치: 329.1334, 실측치 329.1329.
에탄올(6.00 mL) 중의 실릴 에테르(0.176 g, 0.536 mmol) 용액을 상온에서 수소화붕산나트륨(15.2 mg, 0.402 mmol)으로 일부분 처리한 다음, 밤새 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 원하는 생성물을 오일(0.164 g, 92.5% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.2Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 154.1, 133.7, 129.2, 126.5, 123.0, 113.2, 65.6, 64.5, 59.3, 32.2, 25.9, 18.5, -5.4; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H27 35ClO3Si에 대한 계산치: 331.1491, 실측치 331.1493.
파트 C - 2-(tert-부틸)-5-((4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로폭시)-3-클로로벤질)옥시)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00225
테트라하이드로푸란(4.90 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리다진-3(2H)-온(82.8 mg, 0.410 mmol) 용액을 상온에서 실시예 27B의 생성물(0.162 g, 0.490 mmol), 트리페닐포스핀 (0.161 g, 0.615 mmol), 및 디에틸아조디카복실레이트(0.107 g, 0.615 mmol)로 연속해서 처리하였다. 20분 후에, 얻어진 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 10% 구배 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 맑은 오일로서 원하는 생성물(0.127 g, 60.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 155.0, 153.6, 129.3, 127.6, 127.0, 125.1, 123.3, 118.5, 113.3, 71.1, 66.4, 65.6, 59.2, 32.2, 27.9, 25.9, 18.3, -5.4.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-클로로-4-(3-하이드록시프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00226
테트라하이드로푸란(2.5 mL) 중의 실시예 27C의 생성물(0.127 g, 0.246 mmol) 용액을 상온에서 테트라부틸암모늄 불화물(0.49 mL, 0.49 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)로 처리하였다. 40분 후에, 얻어진 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물(71.6 mg, 72.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 159.0, 154.6, 153.5, 129.3, 128.1, 127.0, 125.1, 123.3, 118.6, 113.3, 71.0, 67.4, 66.5, 60.5, 31.7, 27.9; HRMS-TOF (m / z): C18H22 35Cl2N2O4에 대한 [M + H]+: 401.1029, 실측치 401.1023.
파트 E - 3-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)-2-클로로페녹시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00227
일반 방법 D에 따라, 실시예 27D의 생성물(35.8 mg, 0.089 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(20.5 mg, 0.107 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (16.3 mg, 0.13 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.015 mL, 0.107 mmol)를 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 29.8 mg; 60.3%. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C (CDCl3,75MHz): δ 159.0, 154.4, 153.5, 144.8, 132.7, 129.8, 129.4, 128.1, 127.8, 127.0, 125.0, 123.5, 118.3, 113.28, 71.0, 66.7, 66.5, 64.2, 28.8, 27.9, 21.6; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C25H28 35Cl2N2O6S에 대한 계산치: 555.1118, 실측치 555.1138.
실시예 27
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3, 5-디클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (3,5-디클로로-4-(3-플루오로프로폭시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00228
일반 방법 F에 따라, 3,5-디클로로-4-하이드록시벤즈알데히드(0.860 g, 4.50 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(1.00 g, 4.29 mmol), 및 디메틸포름아미드(45.0 mL) 중의 탄산세슘(2.49 g, 7.64 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 1HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C10H9Cl2FO2에 대한 계산치: 251.0036, 실측치 251.0038.
에탄올(5.26 mL) 중 조질의 알데히드(1.32 g, 5.26 mmol) 용액을 상온에서 수소화붕산나트륨(0.149 g, 3.94 mmol)으로 일부분 처리하였다. 3일 후에, 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고 나서, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 맑은 오일로서 원하는 생성물(1.21 g, 90.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.24 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 150.4, 138.3, 129.5, 127.2, 81.4(d, J CF = 165 Hz), 69.2 (d, J CF = 7.5 Hz), 63.7, 31.2 (d, J CF = 22.5 Hz).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3,5-디클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시) 피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00229
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.195 g, 0.872 mmol), 실시예 27A의 생성물(0.138 g, 0.545 mmol), 및 디메틸포름아미드(8.50 mL) 중의 탄산세슘(0.213 g, 0.654 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.192 g; 80.5% 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); HRMS: C18H20 35Cl3FN2O3에 대한 계산치: 437.0596, 실측치 437.0609.
실시예 28
5-((3-브로모-4-(3-플루오로프로폭시)-5-메톡시벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 3-브로모-4-(3-플루오로프로폭시)-5-메톡시벤즈알데히드의 제조
Figure 112021023889995-pat00230
3-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드(0.578 g, 2.50 mmol), 트리페닐포스핀(0.820 g, 3.13 mmol) 및 3-플루오로프로판-1-올(0.244 mL, 3.25 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(12.5 mL) 중에서 합한 다음, 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카복실레이트(0.472 mL, 3.00 mmol)로 0.25시간에 걸쳐 적가하였다. 0.25시간 후에, 얻어진 용액을 상온으로 가온시키고 추가 0.25시간 유지하였다. 이어서, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고, 잔사를 3:1 펜탄/디에틸 에테르를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(50 x 155 mm)에 의해 직접 정제하였다. 700 mL 내지 1200 mL를 용출하는 주된 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일(0.555 g, 1.91 mmol; 76.3%)로 농축시켰다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 9.84 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.75 (2H, dt, J = 47.0, 5.8 Hz), 4.24 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 2.19 (2H, dtt, J = 25.7, 5.9, 5.9 Hz). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 189.8, 154.1, 150.8, 133.0, 128.8, 118.0, 110.0, 80.8 (d, J CF = 164 Hz), 69.2 (d J CF = 5.4 Hz), 56.2, 31.3 (d, J CF = 20.2 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -222.0 (tt, J = 46.9, 25.7 Hz). C11H12 79BrFO3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 291.0027; 실측치: 291.0030. TLC: R f 0.26 (실리카겔, 3:1 펜탄/디에틸 에테르, KMnO4).
파트 B - 5-((3-브로모-4-(3-플루오로프로폭시)-5-메톡시벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00231
습식 메탄올(5.00 mL) 중의 파트 A의 생성물(0.146 g, 0.500 mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕산나트륨(37.8 mg, 1.00 mmol)으로 일부분 처리하였다. 0.25시간 후에, 과량의 수소화붕산나트륨을 포화 수성 암모늄 클로라이드(2 mL)의 적가에 의해 소모하고, 얻어진 용액을 상온으로 가온시켰다. 0.5시간 후에, 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨으로 나누었고(각각 25 mL), 분별 깔때기에 옮겨, 층을 분리시켰다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고(2 x 25 mL), 합한 에틸 아세테이트 세척물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 무색 오일로 농축시켰다.
이렇게 얻은 조질의 오일을 건조 디메틸포름아미드(5.00 mL) 중에 용해시킨 다음, 상온에서 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로-2-하이드로피리다진-3-온3(0.166 g, 0.750 mmol) 및 탄산세슘(0.326, 1.00 mmol)으로 일부분 연속해서 처리하였다. 이어서, 얻어진 현탁액을 사전 가열한 오일욕에서 침지시키고, 21시간 격렬하게 교반시키면서 65℃에서 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 현탁액은 에틸 아세테이트와 물로 나누었고(각각 20 mL), 이를 분별 깔때기에 옮기고 나서, 층을 분리시켰다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고(2 x 20 mL) 합한 에틸 아세테이트 세척물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 호박색 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 7:3 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 180 mm)에 의해 정제하였다. 200 mL 내지 350 mL를 용출하는 주된 생성물 피크를 수집하고 나서, 풀링시키고, 진공에서 백색 고체(0.191 g, 0.400 mmol; 79.9%)로 농축시켰다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.21 (2H, s), 4.74 (2H, dt, J = 47.1, 5.9 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 2.17 (2H, dtt, J = 25.5, 6.0, 6.0 Hz), 1.64 (9H, s). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 158.9, 154.1, 153.4, 145.8, 131.9, 125.0, 123.2, 118.6, 118.0, 110.2, 81.0 (d, J CF = 164 Hz), 71.0, 68.9 (d, J CF = 5.5 Hz), 66.5, 56.1, 31.3 (d, J CF = 20.2 Hz), 27.8. C19H23 79Br35ClN2O4에 대한 HRMS 계산치(M+H): 477.0587; 실측치: 477.0589. TLC: R f 0.15 (실리카겔, 4:1 펜탄/에틸 아세테이트, CAM).
실시예 29
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((2-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (2-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00232
일반 방법 F에 따라, 메틸 2-클로로-4-하이드록시벤조에이트(0.354 g, 2.26 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(0.500 g, 2.15 mmol), 및 디메틸포름아미드(22.6 mL) 중의 탄산세슘(1.12 g, 3.44 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.510 g. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 165.5, 161.7, 135.9, 133.4, 121.8, 117.0, 112.9, 80.3 (d, J CF = 165 Hz), 64.1 (d, J CF = 7.5 Hz), 52.1, 30.2 (d, J CF = 22.5 Hz).
에탄올(23.5 mL) 중의 알코올(0.510 g, 2.35 mmol) 용액을 상온에서 수소화붕산나트륨(66.7 mg, 1.76 mmol)으로 처리한 다음, 밤새 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 맑은 오일로서 원하는 생성물(0.388 g, 78.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.9, 135.8, 133.3, 130.1, 117.0, 112.8, 80.3 (d, J CF = 165 Hz), 64.1 (d, J CF = 7.5 Hz), 61.1, 30.2 (d, J CF = 22.5 Hz); 1HRMS-TOF (m / z): [M - H]+ HRMS: C10H12 35ClFO2에 대한 계산치: 217.0437, 실측치 217.0453.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((2-클로로-4-(3-플루오로프로폭시) 벤질) 옥시) 피리다진-3 (2H)-온의 제조.
Figure 112021023889995-pat00233
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.358 g, 1.62 mmol), 실시예 29A의 생성물(0.388 g, 1.78 mmol), 및 디메틸포름아미드(16.2 mL) 중의 탄산세슘(0.845 g, 2.59 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.251 g; 38.4% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.7, 153.6, 133.7, 130.1, 125.2, 124.7, 118.5, 115.8, 113.7, 80.3 (d, J CF = 165 Hz), 68.9, 66.4, 64.0 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.4, 30.1, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H21 35Cl2FN2O3에 대한 계산치: 403.0986, 실측치 403.0994.
실시예 30
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(3-플루오로프로폭시)-2-메틸벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (4-(3-플루오로프로폭시)-2-메틸페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00234
일반 방법 F에 따라, 4-하이드록시-2-메틸벤즈알데히드(0.614 g, 4.50 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(1.00 g, 4.29 mmol), 및 디메틸포름아미드(45.0 mL) 중의 탄산세슘(2.49 g, 7.64 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.13 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 1H); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C11H13FO2에 대한 계산치: 197.0976, 실측치 197.0972.
테트라하이드로푸란(42.8 mL) 중의 4-(3-플루오로프로폭시)-2-메틸벤즈알데히드(0.840 g, 4.28 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬(2.14 mL, 2.14 mmol, 1 M 테트라하이드로푸란 용액)으로 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 물(20 mL)로 희석시켰다. 이어서, 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 진한 오렌지색 오일(0.800 g, 94.3% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.24 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.72 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(3-플루오로프로폭시)-2-메틸벤질) 옥시) 피리다진-3 (2H)-온의 제조.
Figure 112021023889995-pat00235
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.480 g, 2.37 mmol), 실시예 30A의 생성물(0.940 g, 4.74 mmol) 및 디메틸포름아미드(24.0 mL) 중의 탄산세슘(1.70 g, 5.28 mmol)을 사용하여 65℃에서 밤새 제조하였다. 단리 수율 - 38.6 mg; 4.3% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.50 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H24 35ClFN2O3에 대한 계산치: 386.1532, 실측치 383.1537.
실시예 31
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)-2-메토이벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 메틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)-3-메톡시벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00236
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.617 g, 3.05 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트(0.750 g, 2.91 mmol), 및 디메틸포름아미드(15.0 mL) 중의 탄산세슘(1.51 g, 4.64 mmol)을 사용하여 상온에서 제조하였다. 단리 수율 - 1.11 g; >98%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 166.6, 159.0, 156.3, 153.7, 131.6, 128.4, 127.7, 125.0, 122.4, 118.2, 111.1, 66.7, 66.4, 55.7, 52.3, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H21 35ClN2O5에 대한 계산치: 381.1212, 실측치 381.1206.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(하이드록시메틸)-2-메톡시벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00237
0℃에서 테트라하이드로푸란(29.0 mL) 중의 실시예 31A(1.11 g, 2.92 mmol) 용액을 수소화알루미늄리튬(1.46 mL, 1.46 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)으로 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 물(50 mL)로 희석시켰다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 무정형 오렌지색 고체로 농축시켰다(0.890 g, 86.4% 수율). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.1, 156.9, 153.9, 143.2, 128.7, 125.4, 122.5, 119.1, 118.0, 109.1, 67.0, 66.3, 65.1, 55.5, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H21 35ClN2O4에 대한 계산치: 353.1263, 실측치 353.1257.
파트 C - 5-((4-(브로모메틸)-2-메톡시벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00238
일반 방법 C에 따라, 실시예 31B의 생성물(0.448 g, 1.26 mmol) 및 삼브롬화 인(0.631 mL, 0.63 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.429 g; 81.9%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 159.1, 156.7, 153.8, 139.6, 128.7, 125.2, 123.7, 121.5, 118.1, 111.1, 66.8, 66.3, 55.6, 33.1, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H20 79Br35ClN2O3에 대한 계산치: 415.0419, 실측치 415.0416.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)-2-메톡시벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00239
일반 방법 E에 따라, 칼륨 tert-부톡시드(38 mg, 0.340 mmol), 2-플루오로에탄올(14.5 mg, 0.226 mmol) 및 실시예 31C의 생성물(0.112 g, 0.271 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 2.3 mg; 2.6%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.1, 155.8, 152.9, 139.1, 127.5, 124.3, 121.7, 119.0, 117.0, 108.6, 82.1 (d, J CF = 165 Hz), 72.0, 68.5 (d, J CF = 22.5 Hz), 65.9, 65.3, 54.5, 26.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H24 35ClFN2O3에 대한 계산치: 399.1481, 실측치 399.1479.
실시예 32
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (3-(3-플루오로프로폭시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00240
일반 방법 F에 따라, 3-하이드록시벤즈알데히드(0.552 g, 4.52 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(0.998 g, 4.30 mmol), 및 디메틸포름아미드(45.2 mL) 중의 탄산세슘(2.24 g, 6.90 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.700 g; 89.4%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.66 (t, J= 5.8Hz, 1H), 4.52 (t, J= 5.7Hz, 1H), 4.10 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 192.0, 159.4, 137.9, 130.1, 123.6, 121.8, 113.0, 80.5 (d, J CF = 165 Hz), 63.9 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.3 (d, J CF = 22.5 Hz). 1HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C10H11FO2에 대한 계산치: 183.0816, 실측치 183.0827.
에탄올(38 mL) 중에 용해시킨 3-(3-플루오로프로폭시) 벤즈알데히드(0.700 g, 3.82 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 수소화붕산나트륨(72.3 mg, 1.91 mmol)으로 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 원하는 생성물을 황색 오일(0.625 g, 88.8% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.20 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H),4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.1, 142.6, 129.6, 119.3, 113.8, 113.0, 80.7 (d, J CF = 165 Hz), 65.2, 63.5 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.6 (d, J CF = 22.5 Hz). 1HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C10H13FO2에 대한 계산치: 185.0972, 실측치 186.0967.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00241
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.339 g, 1.53 mmol), 실시예 32A의 생성물(0.313 g, 1.69 mmol), 및 디메틸포름아미드(17.0 mL) 중의 탄산세슘(0.798 g, 2.45 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.122 g, 21.6% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); (CDCl3, 75 MHz): δ 159.3, 159.0, 153.7, 136.5, 130.1, 125.1, 119.3, 118.4, 114.7, 113.9, 80.6 (d, J CF = 165 Hz), 71.7, 66.4, 63.6 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H22 35ClFN2O3에 대한 계산치: 369.1376, 실측치 369.1379.
실시예 33
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-(2-플루오로에톡시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (3-(2-플루오로에톡시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00242
3-하이드록시벤즈알데히드(1.02 g, 8.33 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄(1.00 g, 7.93 mmol), 및 디메틸포름아미드(83.0 mL) 중의 탄산세슘 (4.13 g, 12.7 mmol)의 현탁액을 60℃로 가열하였고 밤새 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 물(100 mL)로 희석하였고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 150 mL). 합한 유기층을 물(150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(150 mL)으로 희석시킨 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 오렌지색 오일(1.34 g)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.19 - 7.13(m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 192.0, 159.0, 137.9, 130.2, 124.1, 122.2, 112.7, 81.9 (d, J CF = 165 Hz), 67.4 (d, J CF = 22.5 Hz); 1HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C9H9FO2에 대한 계산치: 169.0659, 실측치 169.0660.
에탄올(39.5 mL) 중의 알데히드(1.34 g)의 냉각시킨(0℃) 용액을 수소화붕산나트륨(0.150 g, 3.97 mmol)으로 일부분 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 원하는 생성물을 황색 오일(1.28 g, 94.8% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.20 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.7, 142.7, 129.7, 119.7, 114.0, 113.0, 81.9 (d, J CF = 165 Hz), 67.2 (d, J CF = 22.5 Hz), 65.2; 1HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C9H11FO2에 대한 계산치: 171.0816, 실측치 171.0815.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-(2-플루오로에톡시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00243
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.587 g, 2.66 mmol), 실시예 33A의 생성물(0.500 g, 2.92 mmol), 및 디메틸포름아미드(26.6 mL) 중의 탄산세슘(1.38 g, 4.25 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 20 mg, 2.1% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 1.56 (s, 9H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 158.9, 153.6, 136.6, 130.2, 125.1, 119.3, 114.9, 114.8, 113.2, 81.9 (d, J CF = 7.5 Hz), 71.6, 67.2 (d, J CF = 22.5 Hz), 66.4, 27.9. HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H20 35ClFN2O3에 대한 계산치: 355.1219, 실측치 355.1218.
실시예 34
2-(3-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 3-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드의 제조
Figure 112021023889995-pat00244
3-하이드록시벤즈알데히드(1.02 g, 8.33 mmol), 1-브로모에탄올(0.991 g, 7.93 mmol), 및 디메틸포름아미드(20.0 mL) 중의 탄산세슘(4.13 g, 12.7 mmol)의 현탁액을 60℃로 가열하고, 밤새 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 물(150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피 4:1 헥산/에틸 아세테이트에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(1.38 g, >98% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 7.48 - 7.41(m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (m, 2H); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C9H10O3에 대한 계산치: 167.0703, 실측치 167.0696.
파트 B - (3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00245
디메틸포름아미드(8.3 mL) 중의 실시예 34A의 생성물(1.38 g)의 용액을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.88 g, 12.5 mmol) 및 이미다졸(0.850 g, 12.5 mmol)로 연속해서 처리한 다음, 상온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 황색 오일(0.597 g, 26.8% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01(s, 6H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 189.7, 159.4, 137.8, 130.0, 123.5, 122.0, 113.0, 69.6, 61.9, 25.6, 18.4, -5.2; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ C15H24O3Si에 대한 계산치: 281.1567, 실측치 281.1563.
에탄올(21.0 mL) 중의 실릴 에테르(0.597 g, 2.13 mmol) 용액을 상온에서 수소화붕산나트륨(60.4 mg, 1.60 mmol)으로 일부분 처리하였다. 3시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 농축시켜 원하는 생성물을 유백색 오일(0.600 g, >98% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.16 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.01(s, 6H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 159.3, 142.5, 129.6, 119.1, 114.0, 113.0, 69.3, 65.3, 62.0, 25.6, 18.4, -5.2; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C15H26O3Si에 대한 계산치: 283.1724, 실측치 283.1717.
파트 C - 2-(tert-부틸)-5-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)벤질)옥시)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00246
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.711 g, 3.19 mmol), 실시예 34B의 생성물(0.600 g, 2.13 mmol), 및 디메틸포름아미드(32.0 mL) 중의 탄산세슘(0.834 g, 2.56 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.159 g, 16.0% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.21(m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.53(s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.01 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.5, 159.0, 153.7, 136.5, 130.0, 125.1, 119.1, 118.2, 114.8, 113.2, 71.7, 69.4, 66.4, 62.0, 27.9, 25.9, 18.4, -5.2; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C23H35 35ClN2O4Si에 대한 계산치: 467.2127, 실측치 467.2129.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-(2-하이드록시에톡시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00247
테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중의 실시예 34C의 생성물(0.140 g, 0.300 mmol) 용액을 상온에서 테트라부틸암모늄 불화물(0.60 mL, 0.60 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액)로 처리하였다. 1시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물(0.105 g, >98% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 159.1, 159.0, 153.6, 136.5, 130.0, 125.0, 119.3, 118.2, 114.6. 113.1, 71.5, 69.2, 66.4, 61.2, 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H21 35ClN2O4에 대한 계산치: 353.1263, 실측치 353.1259.
파트 E - 2-(3-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)페녹시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00248
일반 방법 D에 따라, 실시예 34D의 생성물(52.4 mg, 0.149 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(34.1 mg, 0.179 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(22.0 mg, 0.179 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.032 mL, 0.179 mmol)을 제조하였다. 단리 수율 - 48.5 mg, 64.2% 수율. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (d, J =7.1 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 158.0, 157.5, 152.6, 144.0, 135.6, 131.8, 129.1, 128.9, 127.0, 124.0, 118.8, 117.3, 113.8, 112.1, 70.5, 66.9, 65.4, 64.5, 26.8, 20.6. HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C24H27 35ClN2O6S에 대한 계산치: 507.1351, 실측치 507.1354.
실시예 35
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 메틸 3-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00249
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.750 g, 3.70 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(0.806 g, 3.52 mmol), 및 디메틸포름아미드(7.5 mL) 중의 탄산세슘(1.45 g, 4.45 mmol)을 사용하여 상온에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.643 g, 52.1% 수율. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 166.5, 159.0, 153.5, 135.4, 131.5, 130.9, 129.2, 128.2, 127.8, 125.0, 118.6, 71.4, 66.5, 52.3, 27.9.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-(하이드록시메틸)벤질)옥시)피리다진-3 (2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00250
테트라하이드로푸란(6.5 mL) 중의 실시예 35A의 생성물(0.643 g, 1.83 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 리튬디이소부틸 알루미늄하이드라이드(2.25 mL, 2.25 mmol, 헥산 중의 1 M 용액)로 처리한 다음, 상온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 얻어진 용액을 물(50 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 150 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(0.403 g, 68.2% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.65 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 153.7, 141.8, 135.3, 129.2, 127.3, 126.3, 125.5, 125.1, 118.4, 71.8, 66.4, 64.9, 27.9; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H19 35ClN2O3에 대한 계산치: 323.1157, 실측치 323.1154.
파트 C - 5-((3-(브로모메틸) 벤질) 옥시)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00251
일반 방법 C에 따라, 실시예 35B의 생성물(0.190 g, 0.590 mmol) 및 삼브롬화 인(0.280 mL, 0.29 mmol, 디클로로메탄 중의 1 M) 점적을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 0.203 g, 89.2% 수율. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ159.0, 153.6, 138.7, 135.6, 129.3, 129.2, 127.6, 127.1, 125.1, 118.5, 71.5, 66.5, 32.8, 27.9; HRMS-TOF (m / z): C16H18 79Br35ClN2O2에 대한 [M + H]+: 385.0313, 실측치 385.0316.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00252
일반 방법 E에 따라, 칼륨 tert-부톡시드(25.9 mg, 0.231 mmol), 2-플루오로에탄올(14.8 mg, 0.231 mmol) 및 실시예 35C의 생성물(0.100 g, 0.260 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 2.3 mg; 2.7%. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.1, 153.7, 138.8, 135.2, 129.1, 128.0, 126.5, 126.2, 125.1, 118.4, 83.0 (d, J CF = 165 Hz), 73.0, 71.8, 69.7 (d, J CF = 22.5 Hz), 66.4, 28.9; HRMS-TOF (m / z): C18H22 35ClFN2O3에 대한 [M + H]+: 369.1376, 실측치 369.1373.
실시예 36
2-((3-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤질)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((3-((2-하이드록시에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00253
칼륨 tert-부톡시드(25.3 mg, 0.226 mmol) 및 에틸렌 글리콜(111 mg, 1.79 mmol)의 현탁액을 60℃에서 가열하고, 20분 동안 유지하였다. 테트라하이드로푸란(3 mL) 중에 용해시킨 실시예 35C의 생성물(0.104 g, 0.271 mmol)을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 환류로 가열하고 나서, 밤새 유지한 다음, 냉각시키고 물(15 mL)로 퀀칭시켰다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 25 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 맑은 오일로서 원하는 생성물(60.2 mg, 60.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.63 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.1, 153.7, 139.0, 135.2, 129.2, 128.1, 126.5, 126.2, 125.1, 118.4, 72.9, 71.8, 71.6, 66.4, 61.9, 27.9.
파트 B - 2-((3-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)에틸)벤질)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00254
일반 방법 D에 따라, 실시예 36A의 생성물(50.2 mg, 0.137 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(31.3 mg, 0.165 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (21.0 mg, 0.165 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.016 mL, 0.165 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 21.2 mg; 29.7%. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); 13C (CDCl3,75 MHz): δ 159.0, 153.7, 144.9, 138.6, 135.2, 133.0, 129.8, 129.1, 127.9, 127.8, 126.5, 126.1, 125.1, 118.3, 72.8, 71.8, 69.2, 67.8, 66.4, 27.9, 21.6; HRMS-TOF (m / z): C25H29 35ClN2O6S에 대한 [M + H]+: 521.1508, 실측치 521.1500.
실시예 37
2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤질)옥시)에틸 메틸 카보네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00255
피리딘 (2.00 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-하이드록시에톡시) 메틸)벤질) 옥시) 피리다진-3(2H)-온(0.147 g, 0.400 mmol; 예를 들어, 문헌[Casebier, David S.; Robinson, Simon P.; Purohit, Ajay; Radeke, Heike S.; Azure, Michael T.; Dischino, Douglas D. (Bristol-Myers Squibb), 발명의 명칭: Preparation of contrast agents for myocardial perfusion imaging comprising an imaging moiety and deguelin, pyridaben, pyrimidifen, tebufenpyrad, fenazaquin, and analogs thereof, 국제 특허 출원 WO 제2005/079391호, 2005년 9월 1일] 참조) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 클로로포르메이트(34 μL, 0.44 mmol)로 일부분 처리하였다. 1.25시간 후에, 추가 메틸 클로로포르메이트(34 μL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 추가 1.5시간 후에, 메틸 클로로포르메이트(34 μL, 0.44 mmol)의 최종 첨가를 수행하였다. 0.25시간 후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮긴 다음, CuSO4의 5% 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 3:2 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 175 mm)에 의해 정제하였다. 175 mL 내지 280 mL를 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일로 농축시켰다(0.144 g, 0.339 mmol; 84.7%). 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (1H, s), 7.45 (2H, AB, J AB = 8.2 Hz), 7.37 (2H, AB, J AB = 8.4 Hz), 5.45 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.29 - 4.19 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.68 - 3.60 (2H, m), 1.57 (9H, s). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 155.2, 153.8, 138.6, 134.6, 127.8, 127.7, 126.2, 115.6, 71.5, 71.3, 67.5, 66.7, 65.4, 54.6, 27.4. C20H25 35ClN2O6 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 425.1474; 실측치: 425.1470. TLC: R f 0.50 (실리카겔, 1:1 펜탄/에틸 아세테이트, CAM).
실시예 38
2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤질)옥시)에틸 2-사이아노아세테이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00256
건조 디클로로메탄(2.50 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-하이드록시에톡시) 메틸) 벤질) 옥시) 피리다진-3(2H)-온6(0.183 g, 0.500 mmol) 및 사이아노아세트산(85.1 mg, 1.00 mmol) 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.191 g, 1.00 mmol)로 일부분 상온에서 처리하였다. 0.25시간 후에, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 1:1 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 180 mm)에 의해 직접 정제하였다. 175 mL 내지 325 mL를 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일로 농축시켰다(0.206 g, 0.476 mmol; 95.1%). 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (1H, s), 7.43 - 7.37 (4H, m), 5.31 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.41 - 4.38 (2H, m), 3.75 - 3.72 (2H, m), 3.49 (2H, s), 1.63 (9H, s). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 162.9, 159.0, 153.6, 138.3, 134.5, 128.2, 127.3, 125.0, 118.3, 112.8, 72.8, 71.6, 67.5, 66.4, 65.8, 27.8, 24.7. C21H24 35ClN3O5 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 434.1477; 실측치: 434.1474. TLC: R f 0.41 (실리카겔, 1:1 펜탄/에틸 아세테이트, uv).
실시예 39
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((6-(3-플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (6-(3-플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00257
디메틸포름아미드(1.0 mL) 중에서 수소화나트륨(26.4 mg, 1.10 mmol) 및 3-플루오로프로판올(78.0 mg, 1.00 mmol)의 현탁액을 상온에서 25분 동안 유지한 다음, 디메틸포름아미드(0.5 mL) 중의 메틸 6-브로모니코티네이트(0.216 g, 1.00 mmol) 용액으로 처리하였다. 1시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(2 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 황색 오일로 농축시켰다.
테트라하이드로푸란 중의 메틸 6-(3-플루오로프로폭시) 니코티네이트 용액을 수소화알루미늄리튬(0.14 mL, 0.14 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M)의 냉각시킨(0℃) 용액에 적가하고 나서, 얻어진 혼합물을 상온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 용액을 물로 희석시키고 나서, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일(22.3 mg, 12.0% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.4Hz,1H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 144.7, 137.4, 128.1, 109.9, 79.9 (d, J CF = 165 Hz), 61.4, 60.8, (d, J CF = 7.5 Hz), 29.2 (d, J CF = 22.5 Hz).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((6-(3-플루오로프로폭시)피리딘-3-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00258
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(22.3 mg, 0.100 mmol), 실시예 39A의 생성물(18.7 mg, 0.100 mmol), 및 디메틸포름아미드(1.0 mL) 중의 탄산세슘(52.5, 0.161 mmol)을 사용하여 상온에서 제조하였다. 단리 수율 - 15.3 mg; 41.4%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 163.1, 157.9, 152.4, 145.3, 137.5, 124.1, 122.3, 117.7, 110.5, 79.8 (d, J CF = 165 Hz), 68.5, 65.4, 61.0 (d, J CF = 7.5 Hz), 29.1 (d, J CF = 22.5 Hz), 26.8; C17H21 35ClFN3O5 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 370.1328; 실측치: 370.1331.
실시예 40
2-(tert-부틸)-5-((4-((2-플루오로에톡시)벤질)옥시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00259
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-5-클로로-4-메틸피리드라진-3(2H)-온6(0.100 g, 0.500 mmol), (4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)메탄올(0.110 g, 0.600 mmol), 및 디메틸포름아미드(5.0 mL) 중의 탄산세슘(0.261 g, 0.800 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 49 mg; 28.1%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.30 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.1, 153.3, 137.2, 134.3, 127.0, 126.2, 124.5, 120.1, 82.0 (d, J CF = 165 Hz), 71.9, 69.8, 68.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 63.9, 27.0, 7.7; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H25FN2O3에 대한 계산치: 349.1922, 실측치 349.1916.
실시예 41
2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4일)- 옥시)메틸)벤질)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
파트 A - 5-((4-(1,3-디옥솔란-2-일)벤질)옥시)-2-(tert-부틸)-4-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00260
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-5-클로로-4-메틸피리드라진-3(2H)-온(0.200 g, 1.00 mmol), (4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올(0.150 g, 0.830 mmol), 및 디메틸포름아미드(10.0 mL) 중의 탄산세슘(0.540 g, 1.66 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 56.5 mg; 19.8%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.26 - 3.84 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 163.1, 154.3, 138.2, 136.8, 127.0, 126.9, 125.5, 121.1, 103.3, 70.6, 65.3, 64.9, 28.0, 8.7; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H24N2O4에 대한 계산치: 345.1809, 실측치 345.1806.
파트 B - 2-(tert-부틸)-5-((4-((2-하이드록시에톡시)메틸)벤질)옥시)-4-메틸피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00261
테트라하이드로푸란(0.8 mL) 중의 실시예 41A의 생성물(55.7 mg, 0.162 mmol) 용액에 테트라하이드로푸란(0.80 mL) 중의 염화지르코늄(37.8 mg, 0.162 mmol) 및 수소화붕산나트륨(12.3 mg, 0.324 mmol)의 현탁액을 상온에서 적가하였다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 맑은 오일로 농축시켰다(50.6 mg, 90.2% 수율). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.30 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 3.9, 5.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 162.1, 153.4, 137.4, 134.3, 127.1, 126.8, 126.2, 119.3, 71.8, 70.5, 69.8, 63.9, 60.8, 27.0, 7.7; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H26N2O4에 대한 계산치: 347.1965, 실측치 347.1960.
파트 C - 2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4일)- 옥시)메틸)벤질)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00262
일반적 절차 D에 따라, 실시예 41B의 생성물(46.8 mg, 0.135 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(30.9 mg, 0.162 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(5.4 mg, 0.54 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.026 mL, 0.189 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 42.6 mg; 63.0%. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ7.80 (d, 2H, J = 8.33 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 5.18 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.63 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.1, 154.3, 144.7, 138.0, 135.3, 133.0, 129.7, 128.0, 127.9, 127.2, 125.5, 121.2, 72.8, 70.8, 69.1, 67.7, 64.9, 28.0, 21.6, 8.7.
실시예 43
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(4-플루오로부트-1-인-1-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-1-인-1-일)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00263
디메틸포름아미드(37.0 mL) 중의 메틸 4-(4-하이드록시부트-1-인-1-일)벤조에이트(0.771 g, 3.77 mmol)1의 용액을 tert-부틸클로로디메틸실란(0.848 g, 5.63 mmol), 및 이미다졸(0.386 g, 5.67 mmol)로 연속해서 상온에서 처리하였다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(150 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 200 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 황색 오일을 수득하였다(1.50 g).
조질의 실릴 에테르를 테트라하이드로푸란(47.0 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬(4.71 mL, 4.71 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M)로 처리하였다. 이어서, 얻어진 용액을 상온으로 서서히 가온시키고, 2시간 후에, 물(20 mL)로 희석시켰다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였고(3 x 50 mL) 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다(1.22 g, >98% 조질의 수율). 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (t, J = 7.05 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 0.82 (s, 6H); 0.01 (s, 9H); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H26O2Si에 대한 계산치: 291.1775, 실측치 291.1763.
파트 B - 2-(tert-부틸)-5-((4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부트-1-인-1-일)벤질)옥시)-4-클로로피리다지논-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00264
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.318 g, 1.45 mmol), 실시예 43A의 생성물(0.500 g, 1.73 mmol), 및 디메틸포름아미드(14.5 mL) 중의 탄산세슘(0.750 g, 2.31 mmol)을 사용하여 60℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.242 g; 35.1%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ δ 7.58 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.20 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적): δ 159.0, 153.5, 134.2, 132.1, 127.1, 126.8, 125.1, 124.4, 118.4, 88.3, 80.9, 71.5, 66.4, 61.8, 27.8, 25.8, 23.8, -5.2; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C25H35 35ClN2O3Si에 대한 계산치: 475.2178, 실측치 475.2162.
파트 C - 2-(tert-부틸)- 4-클로로-5-((4-(4-하이드록시부트-1-인-1-일)벤질)옥시)피리다지논-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00265
테트라하이드로푸란(10.0 mL) 중에 용해시킨 실시예 43B의 생성물(0.242 g, 0.510 mmol) 용액을 테트라부틸암모늄 불화물(1.02 mL, 1.02 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M) 용액으로 상온에서 처리하였다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 직접 정제하여 원하는 생성물을 오일(0.120 g, 65.2% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 1.63 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 158.9, 153.5, 134.5, 132.2, 126.9, 125.0, 123.9, 118.4, 87.4, 81.8, 71.4, 66.4, 61.1, 27.8, 23.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H21 35ClN2O3에 대한 계산치: 361.1313, 실측치 361.1309.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(4-플루오로부트-1-인-1-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00266
디클로로메탄(0.10 mL) 중의 실시예 43C의 생성물(0.050 g, 0.138 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 데옥소플루오르(0.152 mmol, 33.7 mg, 톨루엔 중의 50%)로 처리한 다음, 1.5시간 유지시켰다. 얻어진 혼합물을 물(1 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 2 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 3:2 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(11.5 mg, 23.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 19.6, 6.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75MHz): δ 157.9, 152.5, 133.6, 131.2, 125.8, 124.0, 122.8, 117.4, 84.4 (d, J CF = 15 Hz), 80.3 (d, J CF = 165 Hz), 80.6, 70.4, 65.4, 26.8, 20.6 (d, J CF = 22.5 Hz); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H20 35ClFN2O2에 대한 계산치: 363.1270, 실측치 363.1270.
실시예 44
4-(4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)- 옥시)메틸)벤질)부트-3-인-1-일 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00267
일반 방법 D에 따라, 실시예 43C의 생성물(77.4 mg, 0.215 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(49.2 mg, 0.258 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.1 mg, 0.0086 mmol) 및 트리에틸아민(0.042 mL, 0.30 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 42.2 mg; 38.1%. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); 13C (CDCl3,75 MHz): δ 158.9, 153.5, 144.9, 134.7, 132.9, 132.1, 129.8, 127.9, 126.8, 125.0, 123.5, 118.4, 84.8, 82.0, 71.4, 67.6, 66.4, 27.8, 21.6, 20.4; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C26H27 35ClN2O6S에 대한 계산치: 515.1402, 실측치 515.1409.
실시예 45
2-플루오로에틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00268
2-플루오로에탄올(2 mL) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.0300 g, 0.267 mmol)의 현탁액을 60℃로 가열하고 나서, 20분 동안 유지한 다음, 테트라하이드로푸란(0.70 mL) 중의 메틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트(93.5 mg, 0.267 mmol)4 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 상온으로 냉각시키고 물(5 mL)로 희석시켰다. 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였고(3 x 20 mL), 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 80% 디에틸 에테르)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(11.7 mg, 11.4% 수율)로서 얻었다. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 1.63 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 164.7, 157.9, 152.3, 139.1, 129.4, 129.0, 125.7, 123.8, 117.5, 80.2 (d, J CF = 165 Hz), 70.1, 65.4 (d, J CF = 22.5 Hz), 62.8, 20.0.
실시예 46
2-(토실옥시)에틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
파트 A - 2-하이드록시에틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00269
에틸렌 글리콜(15 mL) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.224 g, 2.00 mmol)의 현탁액을 60℃로 가열하였고, 20분 동안 유지한 다음, 테트라하이드로푸란(5.0 mL) 중의 메틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트(0.773 g, 2.20 mmol) 용액으로 처리하였다. 1.5시간 후에, 얻어진 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물(50 mL)로 희석시켰다. 수층을 분리시킨 다음, 톨루엔으로 추출하고(3 x 100 mL), 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 40% 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(47.7 mg, 5.3% 수율)로서 얻었다. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.59 - 4.34 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 1.63 (s, 9H); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C18H21 35ClN2O5에 대한 계산치: 381.1212, 실측치 384.1206.
파트 B - 2-(토실옥시) 에틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00270
일반 방법 D에 따라, 실시예 46A의 생성물(47.1 mg, 0.124 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(28.3 mg, 0.148 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.60 mg, 0.0049 mmol), 및 트리에틸아민(0.024 mL, 1.4 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 33.6 mg; 50.6%. 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,75 MHz): δ 165.4, 158.9, 153.4, 145.0, 140.2, 132.8,130.4, 129.9, 129.7, 127.9, 127.5, 126.7, 118.5, 71.0, 67.5, 66.6, 62.2, 27.8, 21.6; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C25H27 35ClN2O7S에 대한 계산치: 535.1300, 실측치 535.1290.
실시예 47
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4'-(3-플루오로프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 4'-(3-플루오로프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드의 제조
Figure 112021023889995-pat00271
일반 방법 F에 따라, 4'-하이드록시-[1,1'비페닐]-4-카브알데히드(0.500 g, 2.52 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(0.557 g, 2.40 mmol), 및 디메틸포름아미드(25.2 mL) 중의 탄산세슘(1.25 g, 3.84 mmol)을 사용하여 상온에서 제조하였다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(0.380 g, 61.3% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, CDCl3) δ 191.8, 159.3, 146.7, 134.7, 132.2, 130.2, 128.5, 127.0, 115.0, 80.6 (d, J CF = 165 Hz), 63.7 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.4 (d, J CF = 22.5 Hz); HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C16H15FO2에 대한 계산치: 259.1129, 실측치 259.1131.
파트 B - 4'-(3-플루오로프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00272
테트라하이드로푸란(7.3 mL) 중에 용해시킨 실시예 47A의 생성물(0.190 g, 0.730 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬 용액(0.40 mL, 0.40 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M)으로 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 나서, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 백색 고체(0.170 g, 89.5% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 158.3, 140.2, 139.2, 133.5, 128.1, 127.4, 126.8, 114.8, 80.7 (d, J CF = 165 Hz), 65.1, 63.7 (d, J CF = 7.5 Hz), 30.4 (d, J CF = 22.5 Hz); HRMS-TOF (m / z): [M + Na]+ HRMS: C16H17FO2에 대한 계산치: 261.1285, 실측치 261.1282.
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4'-(3-플루오로프로폭시)-[1,1'-비페닐]-4-일)메톡시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00273
일반적 절차 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.120 g, 0.540 mmol), 실시예 47B의 생성물(0.170 g, 0.650 mmol), 및 디메틸포름아미드(6.5 mL) 중의 탄산세슘(0.265 g, 0.816 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 12.7 mg; 5.3%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 160.7, 158.4, 150.5, 140.8, 134.9, 133.3, 129.0, 128.1, 126.6, 124.5, 114.8, 80.7 (d, J CF = 165 Hz), 73.4, 65.7, 63.6 (d, J CF = 22.5 Hz), 30.5 (d, J CF = 7.5 Hz), 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + Na]+ HRMS: C24H26 35ClFN2O3에 대한 계산치: 445.1689, 실측치 445.1684.
실시예 48
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-플루오로피리미딘-5-일)-벤질)옥시)피리다진-3(2H) 온의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00274
테트라하이드로푸란(22.1 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.537 g, 2.65 mmol) 용액을 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(0.745 g, 3.18 mmol), 트리페닐포스핀(1.04 g, 3.97 mmol), 및 디이소프로필아조디카복실레이트(0.782 mL, 3.97 mmol)로 상온에서 연속해서 처리하였다. 45분 후에, 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 디에틸 에테르 중에서 현탁시키고, 3시간 동안 교반시킨 다음, 여과에 의해 수집하고 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(0.347 g, 31.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.30 (s, 12H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, 부분적): δ 157.7, 153.5, 138.6, 134.7, 126.9, 125.1, 115.6, 83.7, 71.1, 65.3, 27.4, 24.6; HRMS-TOF (m / z): [M + Na]+ HRMS: C21H28B35ClN2O4에 대한 계산치: 419.1907, 실측치 419.1903.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-클로로피리미딘-5-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00275
2-클로로-5-브로모피리미딘(41.3 mg, 0.215 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(7.0 mg, 2.5 mol %)을 1,2-디메톡시에탄(1.0 mL) 중에서 상온에서 용해시키고 나서, 15분 유지시킨 다음, 1,2-디메톡시에탄(1.2 mL) 중의 용액으로서 실시예 48A의 생성물(0.090 g, 0.215 mmol) 및 수성 탄산칼륨(0.43 mL, 0.43 mmol)으로 연속해서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 가온시키고 나서, 1.5시간 유지한 다음, 상온으로 냉각시키고 물(2 mL)로 희석시켰다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 10 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후 밝은 황색 고체(59.0 mg, 67.7% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz): δ 9.26 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 1.69 (s, 9H);13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 159.0, 158.0, 157.7, 153.7, 136.5, 132.6, 131.7, 128.5, 127.3, 126.1, 115.7, 70.9, 65.4, 27.5
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-플루오로피리미딘-5-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00276
디메틸 설폭사이드(0.25 mL) 중의 실시예 48B의 생성물(97.0 mg, 0.024 mmol) 용액을 불화 칼륨(1.43 mg, 0.024 mmol) 및 KryptofixTM(18 mg, 0.48 mmol)으로 처리한 다음, 80℃에서 가열하고, 10분 유지하였다. 얻어진 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 1 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(1.3 mg, 13.9% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz): δ 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6 , 150 MHz, 부분적): δ 159.3 (d, J CF = 15 Hz), 136.2, 129.5, 128.5, 127.2, 126.1, 71.0, 65.4, 27.4; 19F NMR (DMSO-d 6 , 262 MHz): δ -49.19 (br s, 1H).
실시예 49
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(4-(플루오로메틸)페닐)부트-3-인-1-일)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(4-하이드록시메틸)페닐)부트-3-인-1-일)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00277
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(62.0 mg, 0.368 mmol), 트리페닐포스핀(0.145 g, 0.552 mmol) 및 메틸 4-(4-하이드록시부트-1-인-1-일) 벤조에이트(74.4 mg, 0.442 mmol)1를 건조 테트라하이드로푸란(3.7 mL)과 합한 다음, 0℃로 냉각시키고 디에틸 아조디카복실레이트(0.109 mL, 0.552 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 상온으로 서서히 가온시키고, 1.5시간 후에 물(10 mL)로 희석시켰다. 수층을 분리시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물(40 mg)을 얻었다.
테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중의 에스테르(40.0 mg, 0.103 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬(0.05 mL, 0.05 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M) 용액으로 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(2 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 5 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물(31.5 mg, 23.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.88 Hz, 2H); 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 153.6, 141.0, 131.7, 126.7, 125.1, 122.0, 118.3, 84.2, 82.8, 68.4, 66.4, 64.8, 27.8, 20.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H21 35ClN2O3에 대한 계산치: 361.1313, 실측치 361.1315.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(4-(플루오로메틸)페닐)부트-3-인-1-일)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00278
디클로로메탄(1.0 mL) 중의 실시예 49A의 생성물(31.8 mg, 0.088 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 데옥소플루오르(21.3 mg, 0.096 mmol; 톨루엔 중의 50%)로 처리하고, 1.5시간 유지하였다. 얻어진 혼합물을 물(1 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 2 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(11.5 mg, 36.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.0, 153.6, 136.2 (d, J CF = 22.5 Hz), 131.8, 127.2 (d, J CF = 7.5 Hz), 125.1, 123.3, 118.3, 84.0 (d, J CF = 165 Hz), 84.8, 82.5, 68.3, 66.4, 27.8, 20.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C19H20 35ClFN2O3에 대한 계산치: 363.1270, 실측치 363.1268.
실시예 50
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((2,3,5-디클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (2,3,5-디클로로-4-(3-플루오로프로폭시)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00279
일반 방법 F에 따라, 2,3,5-디클로로-4-하이드록시메틸벤조에이트(1.00 g, 4.52 mmol), 3-플루오로프로필 p-톨루엔설포네이트(1.26 g, 5.42 mmol), 및 디메틸포름아미드(45.0 mL) 중의 탄산세슘(2.35 g, 7.23 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.650 g; 50.4%.
에탄올(2.0 mL) 중에 용해시킨 조질의 에스테르(63.0 mg, 0.200 mmol) 용액을 수소화붕산나트륨(5.7 mg, 0.15 mmol)으로 일 부분 상온에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 2일 교반시킨 다음, 물(20 mL)로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였고(3 x 100 mL) 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(52.7 mg, 91.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.42 (s, 1H), 4.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 151.3, 136.3, 129.8, 129.0, 127.7, 127.0, 80.6 (d, J CF = 165 Hz), 69.3 (d, J CF = 7.5 Hz), 62.3, 31.1 (d, J CF = 22.5 Hz).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((2,3,5-디클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00280
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(39.2 mg, 0.178 mmol), 실시예 50A의 생성물(61.2 mg, 0.213 mmol), 및 디메틸포름아미드(1.7 mL) 중의 탄산세슘(92.5 mg, 0.284 mmol)을 사용하여 65℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 23.0 mg; 27.4%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.89 - 7.68 (br s, 1H), 7.67 - 7.41 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 2H), 1.56 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 158.8, 153.1, 152.5, 130.7, 130.0, 129.6, 128.2, 127.4, 124.7, 118.7, 80.4 (d, J CF = 165 Hz), 69.4 (d, J CF = 7.5 Hz), 68.6, 66.6, 31.1 (d, J CF = 22.5 Hz), 27.8; HRMS: C18H19 35Cl4FN2O3에 대한 계산치: 471.0207, 실측치 471.0206.
실시예 51
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 5-((4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00281
디에틸 에테르(6.5 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(3.00 g, 13.6 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 (4-(1,3-디옥솔란)-2-일)페닐)브롬화 마그네슘 용액(27.3 mL, 13.6 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 0.5 M)로 처리하고, 30분 유지하였다. 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 정제(헥산 중의 0% 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(2.87 g, 63.0% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 4H), 1.68 (s, 9H).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-하이드록시에톡시)메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00282
테트라하이드로푸란(2.0 mL) 중의 실시예 51A의 생성물(0.342 g, 1.02 mmol) 용액을 테트라하이드로푸란(3.1 mL) 중의 염화지르코늄(0.238 g, 1.02 mmol) 및 수소화붕산나트륨(77.3 mg, 2.04 mmol)의 현탁액에 상온에서 적가하였다. 3시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 맑은 오일(0.322 g, 93.7% 수율)로 농축시켰다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (br s, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 1.59 (s, 9H);13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 159.6, 153.2, 139.0, 135.1, 134.9, 131.0, 129.8, 127.2, 72.9, 71.4, 66.0, 61.9, 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H21 35ClFN2O3에 대한 계산치: 337.1313, 실측치 337.1311.
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00283
디클로로메탄(3.0 mL) 중의 실시예 51B의 생성물(0.100 g, 0.297 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 데옥소플루오르(72.3 mg, 0.326 mmol; 톨루엔 중의 50%)로 처리하고, 2시간 유지하였다. 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(19.7 mg, 19.6% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 159.6, 153.1, 138.8, 135.1, 134.9, 131.0, 129.8, 127.2, 83.0 (d, J CF = 165 Hz), 72.9, 69.2 (d, J CF = 22.5 Hz), 66.0, 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H20 35ClFN2O2에 대한 계산치: 339.1270, 실측치 339.1268.
실시예 52
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-(3-플루오로프로필)페녹시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 메틸 3-(4-((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00284
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.750 g, 3.39 mmol), 메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트(0.734 g, 4.07 mmol), 및 디메틸포름아미드(34.0 mL) 중의 탄산세슘(1.76 g, 5.43 mmol)을 사용하여 실온에서 밤새 제조하였다. 단리 수율 - 0.960 g; 77.6%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.9, 158.9, 152.9, 152.2, 138.2, 130.1, 127.0, 120.2, 119.8, 66.4, 51.6, 35.5, 30.1, 27.8; HRMS: C18H21 35ClN2O4에 대한 계산치: 365.1263, 실측치 365.1259.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-(3-하이드록시프로필)페녹시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00285
테트라하이드로푸란(13 mL) 중의 실시예 52A의 생성물(0.473 g, 1.30 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 수소화알루미늄리튬(0.65 mL, 0.65 mmol, 테트라하이드로푸란 중의 1 M)으로 처리한 다음, 상온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 나서, 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 밝은 황색 고체(0.384 g, 87.7%)로 농축시켰다. 1H (CDCl3, 600 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3,150 MHz) δ 158.9, 153.0, 151.9, 139.6, 130.1, 127.0, 120.0, 119.7, 66.4, 61.9, 34.1, 31.3, 27.8; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H21 35ClN2O3에 대한 계산치: 337.1313, 실측치 337.1319.
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-(3-플루오로프로필)페녹시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00286
디클로로메탄(0.1 mL) 중의 실시예 52B의 생성물(50.0 mg, 0.149 mmol)의 냉각시킨(0℃) 용액을 데옥소플루오르(36.0 mg, 0.164 mmol; 톨루엔 중의 50%)로 처리하고 1.5시간 유지하였다. 얻어진 혼합물을 물(1 mL)로 희석시키고 나서, 수층을 분리시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다(2 x 10 mL). 합한 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일(5.6 mg, 11.1% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz, 소량의 알코올 출발물질을 함유함): δ 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz, 소량의 알코올 출발물질을 함유함): δ 157.9, 151.9, 151.1, 137.8, 129.3 (129.2), 126.0, 118.8, 81.8 (d, J CF = 165 Hz), 65.4, 42.9, 31.1 (d, J CF = 22.5 Hz), 29.7 (d, J CF = 7.5 Hz), 26.84; HRMS-TOF (m / z): [M + H]+ HRMS: C17H20 35ClFN2O2에 대한 계산치: 339.1270, 실측치 339.1268.
실시예 53
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((2-니트로피리딘-3-일)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00287
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리드라진-3(2H)-온(0.221 g, 1.00 mmol), 2-니트로피리딘-3-올(0.140 g, 1.00 mmol), 및 디메틸포름아미드(2.0 mL) 중의 탄산세슘(0.170 g, 0.52 mmol)을 사용하여 80℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 0.120 g; 37.0%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.52 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 157.62, 151.15, 144.95, 142.38, 138.09, 132.05, 130.95, 128.14, 121.01, 65.99, 27.33. C13H13 35ClN4O4 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 325.0698; 실측치: 325.0697.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00288
실시예 53A의 생성물(35.7 mg, 0.110 mmol), 칼륨 불화물(9.0 mg, 0.15 mmol), 및 디메틸설폭사이드(2.5 mL) 중의 KryptofixTM(60.2 mg, 0.16 mmol)의 용액을 125℃로 가열하고, 30분 유지하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리시킨 다음, 물(2 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 무색의 오일(25.0 mg, 76.3% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.14 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 10.2, 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 157.63, 151.52, 143.31(d, J CF = 13.5 Hz), 136.40, 136.04, 131.60 (d, J CF = 3.0 Hz), 127.70, 123.54 (d, J CF = 4.5 Hz), 120.18, 65.94, 27.34; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -83.96 (d, J = 10.2 Hz). C13H13 35ClFN3O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 298.0753; 실측치: 298.0753.
실시예 54
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(6-니트로피리딘-3-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00289
5-브로모-2-니트로피리딘(50.7 mg, 0.250 mmol) 및 디메톡시에탄(1.5 mL) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(6.7 mg; 2.3 mol%)의 용액을 1.5 mL 디메톡시에탄중의 용액으로서 실시예 48A의 생성물(0.105 g, 0.250 mmol), 및 수성 탄산칼륨(0.50 mmol; 0.50 mL)으로 상온에서 연속적으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 유지한 다음, 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 물(2 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체(75.0 mg, 72.3% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.46 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 4H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 160.45 , 157.79, 153.78, 144.87, 143.15, 138.17, 136.64, 132.71, 128.22, 127.89, 126.17, 120.68, 115.73, 70.90, 65.43, 27.46 . C20H19 35ClN4O4 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 415.1168; 실측치: 415.1168.
실시예 55
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(6-플루오로피리딘-3-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00290
디메톡시에탄(1.0 mL) 중에서 5-브로모-2-플루오로피리딘(37.0 mg, 0.210 mmol) 및 테트라키스(트리페닐- 포스핀) 팔라듐 (0)(9.0 mg; 3.9 mol%)의 용액을 1.0 mL 디메톡시에탄 중의 용액으로서 실시예 48A의 생성물(85.0 mg, 0.200 mmol), 및 수성 탄산 칼륨(0.50 mmol; 0.50 mL)으로 상온에서 연속적으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 유지한 다음 상온으로 다시 냉각시키고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고 나서, 물(2 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 다음에 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(50.0 mg, 64.5% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.58 (dt, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 8.6, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 1.58 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.79, 153.82, 145.45 (d, J CF = 15.0 Hz), 140.34 (d, J CF = 8.3 Hz), 136.01, 135.39, 133.62 (d, J CF = 4.5 Hz), 128.52, 127.17, 126.18, 115.67, 109.89, 109.39, 71.03, 65.40, 27.47; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6): δ -70.87 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz). C20H19 35ClFN3O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 388.1223; 실측치: 388.1217.
실시예 56
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 2-니트로-3-(p-톨릴옥시)피리딘의 제조
Figure 112021023889995-pat00291
p-크레졸(0.325 g, 3.00 mmol), 3-브로모-2-니트로피리딘(0.404 g, 2.00 mmol), 및 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 탄산칼륨(0.345 g, 2.50 mmol)의 현탁액을 70℃에서 가열하고 16시간 유지하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시킨 다음, 물(2 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물(46.0 mg, 10.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, 부분적): δ 152.16, 146.82, 141.31, 135.46, 130.85, 128.53, 128.07, 119.74, 20.78.
파트 B - 3-(4-(브로모메틸)페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure 112021023889995-pat00292
실시예 56A의 생성물(0.039 g, 0.170 mmol), N-브로모숙신이미드(35.0 mg, 0.200 mmol), 및 1,2-디클로로에탄(4.0 mL) 중의 과산화벤조일(1 mg)의 용액을 환류로 가열하고 2시간 유지하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고 나서, 유기층을 분리한 다음 물(2 x 20 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 이어서 조질의 황색 오일을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 10% 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 희미한 황색 오일(45.0 mg, 85.6% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.52 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, 부분적) δ 154.79, 145.77, 142.31, 135.07, 131.13, 129.28, 128.74, 119.64, 32.33.
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-니트로피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00293
일반 방법 B에 따라, 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-피리드라진-3(2H)-온(21.0 mg, 0.100 mmol), 실시예 56B의 생성물(31.0 mg, 0.100 mmol), 및 디메틸포름아미드(1.0 mL) 중의 탄산세슘(33.0 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 80℃에서 제조하였다. 단리 수율 - 20.0 mg; 46.4%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3, 부분적): δ 158.95, 155.27, 153.50, 145.64, 142.47, 131.98, 129.45, 129.39, 128.79, 124.98, 119.72, 118.54, 71.17, 66.53, 27.86. C20H19 35ClN4O5 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 431.1117; 실측치: 431.1110.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00294
실시예 56C의 생성물(12.0 mg, 0.030 mmol), 칼륨 불화물(3.5 mg, 0.06 mmol), 및 디메틸설폭사이드(2.0 mL) 중의 KryptofixTM (26.0 mg, 0.070 mmol)의 용액을 125℃로 가열하고, 30분 유지하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시킨 다음, 물(2 x 40 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1% 메탄올)에 의해 정제하여 원하는 생성물(9.0 mg, 74.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.12 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 1.57 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 159.00, 156.99, 156.75, 153.80, 153.60, 141.76 (d, J CF = 13.5 Hz), 130.60 (d, J CF = 3.8 Hz), 130.46, 129.12, 125.09, 122.19, 118.50, 118.03, 71.37, 66.47, 27.87; 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -81.30 (d, J = 9.8 Hz). C20H19 35ClFN3O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 404.1172; 실측치: 404.1176.
실시예 57
3-플루오로프로필 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
파트 A - 3-(토실옥시) 프로필 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸) 벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00295
테트라하이드로푸란/물(10.0 mL; 4:1 v/v) 중의 메틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트3(0.702 g, 2.00 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 수산화리튬 수화물(0.252 g, 6.00 mmol)로 일부분 처리하였다. 0.25시간 후에, 이제 불투명한 용액을 상온으로 가온시키고, 16시간 유지하였다. 이어서, 얻어진 용액을 물(50 mL)로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮기고 나서, 디에틸 에테르로 세척하고(3 x 50 mL), 1 M 염산으로 산성화하였다. 이제 산성 용액을 따뜻한 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)으로 추가로 세척하고 나서, 합한 에틸 아세테이트 세척물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 백색 분말로 농축시켰다. 뜨거운 에틸 아세테이트/펜탄으로부터의 후속 재결정화로 무색 바늘모양으로서 정제된 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조산을 얻었다.
이렇게 얻은 중간체 산을 건조 디메틸포름아미드(20.0 mL) 중에 용해시킨 다음, 프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(1.15 g, 3.00 mmol) 및 탄산칼륨(0.415 g, 3.00 mmol)으로 일부분 상온에서 연속적으로 처리하였다. 5시간 후에, 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트와 물(각각 50 mL)로 나누었고, 이를 분별 깔때기에 옮기고 나서, 층을 분리시켰다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였고(2 x 50 mL) 합한 에틸 아세테이트 세척물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 7:3 펜탄/에틸 아세테이트(500 mL) 내지 3:2 펜탄/에틸 아세테이트(1000 mL)의 단계 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1075 mL 내지 1275 mL로 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일(0.566 g, 1.03 mmol; 51.6%)로 농축하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (1H, s), 7.89 (2H, AA'BB', J AB = 8.3 Hz, J AA' = 2.0 Hz), 7.75 (2H, AA'BB', J AB = 8.3 Hz, J AA' = 2.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.57 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.04 (2H, tt, J = 5.9, 5.9 Hz), 1.57 (9H, s). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 165.0, 157.7, 153.7, 144.8, 140.8, 132.0, 130.0, 129.5, 129.4, 127.5, 126.1, 115.8, 70.7, 67.5, 65.4, 60.5, 27.5, 27.4, 20.9. C26H29 35ClN2O7S(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 549.1457; 실측치: 549.1467. TLC: R f 0.33 (실리카겔, 1:1 펜탄/에틸 아세테이트, uv).
파트 B - 3-플루오로프로필 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00296
테트라하이드로푸란/물(10.0 mL; 4:1 v/v) 중의 메틸 4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤조에이트3(0.702 g, 2.00 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고 수산화리튬 수화물(0.252 g, 6.00 mmol)로 일부분 처리하였다. 0.25시간 후에, 이제 불투명한 용액을 상온으로 가온시키고, 16시간 유지하였다. 이어서, 얻어진 용액을 물(50 mL)로 희석시키고, 이를 분별 깔때기에 옮기고 나서, 디에틸 에테르로 세척하고(3 x 50 mL), 1 M 염산으로 산성화하였다. 이제 산성 용액을 따뜻한 에틸 아세테이트로 추가로 세척하고(3 x 50 mL), 합한 에틸 아세테이트 세척물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 백색 분말로 농축시켰다.
이렇게 얻은 중간체 산을 건조 디메틸포름아미드(5.00 mL) 중에 용해시킨 다음, 3-플루오로프로필 4-메틸벤젠설포네이트(0.697 g, 3.00 mmol) 및 탄산칼륨(0.415 g, 3.00 mmol)으로 일부분 상온에서 연속해서 처리하였다. 0.25시간 후에, 얻어진 용액을 55℃로 가온시키고, 1.5시간 유지한 다음, 상온으로 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트(각각 150 mL)로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서, 이렇게 얻은 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고(5 x 50 mL), 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 호박색 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 3:1 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 200 mm)에 의해 정제하였다. 300 mL 내지 560 mL로 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하고 나서 진공에서 백색 고체(0.680 g, 1.71 mmol; 85.7%)로 농축시켰다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (1H, s), 8.03 (2H, AA'BB', J AB = 8.5 Hz, J AA' = 1.9 Hz), 7.60 (2H, AA'BB', J AB = 8.7 Hz, J BB' = 1.9 Hz), 5.56 (2H, s), 4.61 (2H, dt, J = 47.2, 5.9 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.11 (2H, dtt, J = 25.9, 6.1, 6.1 Hz) 1.57 (9H, s). 19F NMR: (282 MHz, DMSO-d 6) δ -220.4 (1F, tt, J = 47.1, 25.8 Hz). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 165.3, 157.7, 153.7, 140.8, 129.6, 129.5, 127.5, 126.1, 115.8, 80.9 (d, J = 161.9 Hz), 70.7, 65.4, 61.0 (d, J = 5.6 Hz), 29.2 (d, J = 19.6 Hz), 27.4. C19H22 35ClFN2O4 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 397.1325; 실측치: 397.1330. TLC: R f 0.24 (실리카겔, 3:1 펜탄/에틸 아세테이트, uv).
실시예 58
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-(2-플루오로에톡시)프로판-2-일)벤질)옥시) 피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-하이드록시프로판-2-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00297
건조 디메틸포름아미드(15.0 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온(0.995 g, 4.50 mmol) 및 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로판-2-올(0.499 g, 3.00 mmol; 예를 들어 문헌[Machacek, Michelle R.; Haidle, Andrew; Zabierek, Anna A.; Konrad, Kaleen M.; Altman, Michael D. (Merck & Co., Inc.), 발명의 명칭: Preparation of thiazolecarboxamides as inhibitors of Janus kinases, 국제 특허 출원 WO 제2010/011375호, 2010년 1월 28일])의 용액을 탄산세슘(1.96 g, 6.00 mmol)으로 일부분 상온에서 처리하였다. 이어서, 얻어진 현탁액을 사전 가열한 오일욕에서 침지시키고, 2.5시간 80℃에서 유지하였다. 방치한 채로, 현탁액을 상온으로 냉각시키고 20시간 유지하였다. 얻어진 현탁액은 에틸 아세테이트(150 mL)와 물(25 mL)로 나누었고, 이를 분별 깔때기에 옮기고 나서, 층을 분리시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 나서(5 x 25 mL), 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 호박색 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 3:2 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(40 x 170 mm)에 의해 정제하였다. 400 mL 내지 700 mL로 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하고 나서 진공에서 백색 고체로 농축시켰다. 뜨거운 에틸 아세테이트/펜탄으로부터의 후속 재결정화로 원하는 생성물을 무색 바늘모양(0.682 g, 1.95 mmol; 64.9%)으로 얻었다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.51 (2H, AB, J AB = 8.3 Hz), 7.39 (2H, AB, J AB = 8.3 Hz), 5.42 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.42 (s, 6H). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 153.9, 151.0, 132.8, 127.4, 126.2, 124.8, 115.5, 71.4, 70.5, 65.3, 31.8, 27.4. C18H23 35ClN2O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 351.1470; 실측치: 351.1474. TLC: R f 0.16 (실리카겔, 7:3 헥산/에틸 아세테이트, CAM).
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(2-(2-플루오로에톡시)프로판-2-일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00298
2-플루오로에탄올(1.75 mL) 중의 파트 A(0.105 g, 0.300 mmol의 생성물 용액을 11.4 mg p-톨루엔설폰산 수화물(0.06 mmol; 20 mol%)로 일부분 상온에서 처리하였다. 24시간 후에, 모든 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(30 x 185 mm)에 의해 적접 정제하였다. 360 mL 내지 450 mL로 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일(81.2 mg, 0.205 mmol; 68.3%)로 농축하였다. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (1H, s), 7.55 - 7.39 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.62 - 4.52 (1H, m), 4.47 - 4.36 (1H, m), 3.46 - 3.34 (1H, m), 3.36 - 3.25 (1H, m), 1.58 (9H, s), 1.49 (6H, s). 19F NMR: (282 MHz, DMSO-d 6) δ -222.01 (1F, tt, J = 47.8, 30.6 Hz). 13C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.8, 153.9, 146.3, 133.9, 127.7, 126.1, 125.8, 115.5, 83.17 (d, J = 166.3 Hz), 76.3, 71.2, 65.3, 61.89 (d, J = 19.2 Hz), 28.0, 27.4. C20H26 35ClFN2O3 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 397.1689; 실측치: 397.1695.TLC: R f 0.51 (실리카겔, 3:2 헥산/에틸 아세테이트, uv).
실시예 59
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)에틴일)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (4-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)메탄올의 제조
Figure 112021023889995-pat00299
메틸 4-포밀벤조에이트(4.92 g, 30.0 mmol)를 건조 톨루엔(50.0 mL) 중에서 용해시키고, 에틸렌 글리콜(1.84 mL, 33.0 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(57.1 mg, 0.300 mmol)으로 연속해서 처리한 다음, 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에서 환류로 가열하고; 아세탈 형성은 1시간 내에 완료되었다. 이어서 용액을 22℃로 냉각시키고, 시린지 펌프를 사용하여 0.5 mL/분의 속도로 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(45.0 mmol; 톨루엔 중의 70.3중량% 용액 12.7 mL)로 직접 처리하였다. 첨가의 완료 시, 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고, 타르타르산칼륨나트륨의 포화 수용액(100 mL)으로 조심해서 처리한 다음, 1시간 격렬하게 교반시키고 나서, 맑은 용액의 꾸준한 형성을 관찰하였다. 이어서, 얻어진 2상을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 원추형 깔때기에 옮기고 나서, 층을 분리시켰다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트로 세척하고(3 x 50 mL) 합한 에틸 아세테이트 및 톨루엔 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 무색 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 생성물을 1:1 펜탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(50 x 135 mm)에 의해 정제하였다. 425 mL 내지 725 mL로 용출하는 주요 생성물 피크를 수집하고, 풀링하여, 진공에서 무색의 오일로 농축하, 냉동기에서 고형화시켰다(4.50 g, 2 단계에 걸쳐 83.2%). 1H NMR: (600 MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, AB, J AB = 8.1 Hz), 7.39 (2H, AB, J AB = 8.3 Hz), 5.82 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.08 (4H, AA'BB', J AA' = J BB' = 7.2 Hz, J AB = -7.5 Hz, J AB' = 6.4 Hz), 1.63 (1H, t, J = 6.0 Hz). 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 142.0, 137.2, 126.8, 126.6, 103.5, 65.3, 64.9.
파트 B - 4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤즈알데히드의 제조
Figure 112021023889995-pat00300
건조 아세토니트릴(50.0 mL) 중의 실시예 59A의 생성물(1.80 g, 10.0 mmol) 용액을 1-브로모-2-플루오로에탄(3.73 mL, 50.0 mmol) 및 분말 수산화칼륨(5.61 g, 0.100 mol)으로 일부분 상온에서 처리하였다. 0.5시간 후에, 얻어진 현탁액을 80℃로 가온시키고 나서, 2.5시간 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 현탁액을 물(100 mL)로 희석시키고, 분별 깔때기에 옮긴 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다(3 x 100 mL). 합한 에틸 아세테이트 세척물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 무색으로 농축시켜, 이를 1:1 펜탄/디에틸 에테르를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(50 x 195 mm)에 의해 직접 정제하여 무색의 오일로서 2-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)-1,3-디옥솔란(2.04 g, 9.02 mmol; 90.2%)을 얻었다. 이어서, 정제된 아세탈(0.423 g, 2.00 mmol)을 습식 아세톤(8.00 mL) 중에 용해시키고 묽은 염산(2.00 mmol; 수중의 1.0N 용액 2.00 mL)으로 상온에서 직접 처리하였다. 18시간 교반시킨 후에, 얻어진 혼합물을 디에틸 에테르와 포화 수성 중탄산나트륨(각각 50 mL)으로 나누었고, 원추 깔때기에 옮기고 나서, 층을 분리시켰다. 이어서, 수층을 디에틸 에테르로 세척하고(2 x 50 mL) 합한 에테르 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 감압 하에 벌브-투-벌브(bulb-to-bulb) 증류에 의한 정제로 무색의 오일로서 표제 화합물(0.340 g, 1.87 mmol; 93.4%)을 얻었다.
파트 C - 1-에티닐-4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤젠의 제조
Figure 112021023889995-pat00301
테트라브롬화탄소(1.06 g, 3.20 mmol), 아연말(0.210 g, 3.20 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.840 g, 3.20 mmol)을 디클로로메탄 (10.0 mL) 중의 실시예 59B의 생성물(0.290 g, 1.60 mmol)의 용액에 상온에서 첨가하였다. 조질의 디브로모 중간체를 표준 워크업 절차를 사용하여 단리시켰고, 건조 테트라하이드로푸란(8.00 mL) 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(2.00 mL) 중의 n-부틸리튬 용액으로 처리하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 상온으로 가온시키고 나서, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 9:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(12 g)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.190 g, 66.6%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 139.19, 131.60, 127.51, 120.72, 83.68 (d, J = 51.8 Hz), 81.82, 80.62, 71.41, 69.10 (d, J = 18.8 Hz).
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)에티닐) 피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00302
무수 테트라하이드로푸란(5.00 mL) 중의 1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일 트리플루오로메탄 설포네이트(0.175 g, 0.523 mmol), 실시예 59C의 생성물(95.0 mg, 0.533 mmol), 트랜스-디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)(11.0 mg, 0.0157 mmol; 3.0 mol%), 요오드화구리(I)(30.0 mg, 0.158 mmol), 요오드화 n-테트라부틸암모늄(0.576 g, 1.55 mmol) 및 트리에틸아민(220 μL, 1.58 mmol) 용액을 상온에서 2시간 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 이를 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(4 g)에 의해 정제하여 표제 화합물(90.0 mg, 46.5%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 1.60 (s, 9H).13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 155.85, 141.13, 136.51, 134.28, 131.97, 127.71, 124.57, 119.20, 102.11, 84.02, 81.58 (d, J = 36.0 Hz), 71.33, 69.25 (d, J = 19.5 Hz), 65.89, 27.30. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -221.61 (tt, J = 48.0, 31.1 Hz). C19H20 35ClFN2O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 363.1270; 실측치: 363.1266.
실시예 60
(E)-2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)스티릴)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - 1-((2-플루오로에톡시)메틸)-4-비닐벤젠의 제조
Figure 112021023889995-pat00303
건조 테트라하이드로푸란(2.50 mL) 중의 브롬화메틸트리페닐포스포늄(0.260 g, 0.728 mmol) 및 수소화나트륨(80.0 mg, 3.33 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 실시예 59A의 생성물(0.110 g, 0.604 mmol)로 처리하였다. 이어서, 얻어진 혼합물은 얼음이 녹음에 따라 상온으로 서서히 가온되었다. 전체 2시간 후에, 현탁액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 이를 분별 깔때기에 옮긴 다음, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 9:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(4 g)에 의해 정제하여, 표제 화합물(40.0 mg, 36.7%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 17.6, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.9, 0.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -223.12 (tt, J = 48.0, 31.1 Hz).
파트 B - (E)-2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-((2-플루오로에톡시)메틸)스티릴)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00304
건조 디메틸포름아미드(5.00 mL) 중의 1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일 트리플루오로메탄 설포네이트(0.180 g, 0.538 mmol), 실시예 60A의 생성물(0.140 g, 0.777 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II)(40.0 mg, 0.057 mmol; 7.3 mol%) 및 트리에틸아민(120 μL, 0.860 mmol)의 용액을 110℃로 가온시키고, 2시간 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 이를 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(4 g)에 의해 정제하여, 표제 화합물(50.0 mg, 25.5%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 1.69 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 157.59, 139.74, 136.58, 135.09, 134.98, 132.73, 130.83, 128.16, 127.58, 120.07, 83.08 (d, J = 168.0 Hz), 72.87, 69.42 (d, J = 19.5 Hz), 66.08, 27.85.19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -223.04(tt, J = 47.9, 28.2 Hz). C19H22 35ClFN2O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 365.1427; 실측치: 365.1421.
실시예 61
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)에티닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
파트 A - (E)-메틸 4-(2-(1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)비닐)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00305
건조 디메틸포름아미드(2.00 mL) 중의 1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일 트리플루오로메탄 설포네이트(0.400 g, 1.20 mmol), 메틸 4-비닐벤조에이트(0.210 g, 1.29 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (II)(40.0 mg, 0.057 mmol; 4.8 mol%) 및 트리에틸아민(80.0 μL, 0.574 mmol)의 용액을 110℃로 가온시키고, 2시간 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, 셀라이트를 통해 여과시키고, 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(12 g)에 의해 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 19.2%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.70 (s, 9H).
파트 B - 메틸 4-(2-(1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)에틸)벤조에이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00306
2:1 메탄올/디클로로메탄(15.0 mL) 중의 실시예 61A의 생성물(50.0 mg, 0.144 mmol) 용액을 산화백금(II)(20.0 mg, 0.088 mmol)으로 일부분 상온에서 처리하였다. 얻어진 현탁액을 수소 분위기 하에 교반시킨 다음, 셀라이트와 실리카겔의 혼합물을 통해 여과시키고, 얻어진 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(4 g)에 의해 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 59.7%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 1.66 (s, 9H).
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-(하이드록시메틸)펜에틸)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00307
테트라하이드로푸란(2.00 mL) 중의 실시예 61B의 생성물(30.0 mg, 0.086 mmol) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화알루미늄리튬(0.4 mL, 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액 0.4 mmol)로 처리하고, 상온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 수층을 분리시킨 다음 디클로로메탄으로 세척하였다(3 x 20 mL). 합한 유기 세척물을 추가로 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰으며, 여과 후 진공에서 표제 화합물(20.0 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
파트 D - 5-(4-(브로모메틸)펜에틸)-2-(tert-부틸)-4-클로로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00308
디클로로메탄(1.00 mL) 중의 실시예 61C의 생성물(20.0 mg, 0.062 mmol) 용액을 삼브롬화 인(0.030 mmol; 디클로로메탄 중의 1 M 용액 30 μL)으로 직접 처리한 다음, 1시간 상온에서 교반시켰다. 이어서, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 이를 분별 깔때기에 옮기고 나서, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(20.0 mg)을 수득하여서, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.67 (s, 9H).
파트 E - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-(4-((2-하이드록시에톡시)메틸)펜에틸) 피리다진 -3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00309
수소화나트륨(0.20 mmol; 무기염 오일 중의 60% 분산물 8.0 mg) 및 에틸렌 글리콜(10.0 μL, 0.18 mmol)의 현탁액을 건조 테트라하이드로푸란(2.00 mL) 중의 실시예 61D의 생성물(20.0 mg, 0.052 mmol) 용액으로 처리하고 나서, 얻어진 혼합물을 환류로 가열하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 디에틸에테르(20 mL)로 희석시킨 다음, 분별 깔때기에 옮기고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 7:3 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(4 g)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.5 mg, 29.0%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.67 (s, 9H).
파트 F - 2-((4-(2-(1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)에틸)벤질) 옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112021023889995-pat00310
일반 방법 D에 따라, 실시예 61E의 생성물(5.5 mg, 0.015 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(8.0 mg, 0.042 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(하나의 결정), 및 트리에틸아민(0.010 mL, 0.072 mmol)을 사용하여 제조하였다. 단리 수율 - 5.0 mg; 64.2%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.67 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157.53, 144.74, 140.72, 139.49, 135.95, 135.18, 134.90, 133.11, 129.78, 128.35, 128.05, 127.96, 72.96, 69.21, 67.52, 66.26, 33.56, 32.69, 27.77, 21.63.
파트 G - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)페닐)에티닐)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00311
1:1 에틸 아세테이트/헥산(10.0 mL) 중의 실시예 59C의 생성물(40.0 mg, 0.110 mmol)의 용액을 탄산칼슘 상의 5% 팔라듐으로 처리하고, 납(20.0 mg, 0.094 mmol)으로 일부분 상온에서 중독시켰다. 얻어진 현탁액을 수소 분위기 하에 교반시킨 다음, 셀라이트와 실리카겔의 혼합물을 통해 여과시키고, 얻어진 여과액을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피(4 g)에 의해 정제하여 표제 화합물(20.0 mg, 49.6%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.50(s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 4H), 1.58 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 156.34, 141.37, 139.41, 136.10, 135.56, 133.71, 128.15, 127.71, 82.95 (d, J = 164 Hz), 71.78, 68.82 (d, J = 18.8 Hz), 65.27, 32.62, 31.78, 27.34. 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -221.51(tt, J = 48.0, 31.1 Hz). C19H24 35ClFN2O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 367.1583; 실측치: 367.1580.
실시예 62
실릴 유도체의 제조
파트 A - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(디-tert-부틸실릴)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00312
테트라하이드로푸란(23.6 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.476 g, 2.36 mmol) 중의 용액을 (4-(디-tert-부틸실릴) 페닐) 메탄올(0.706 g, 2.82 mmol; 예를 들어, 문헌[James, D.; Escudier, J.-M.; Amigues, E.; Schulz, J.; Virty, C.; Bordenave, T.; Szlosek-pinaud, M.; Fouquet, E. A “click chemistry” approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1230-1232] 참조), 트리페닐포스핀(0.929 g, 3.54 mmol), 및 디에틸아조디카복실레이트(0.617 g, 3.54 mmol)로 상온에서 연속해서 처리하였다. 90분 후에, 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고 나서, 분별 깔때기에 옮기고 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 세척하였다(3 x 100 mL). 합한 유기 세척물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 오렌지색 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 디에틸 에테르와 함께 2시간 동안 분쇄하고, 얻어진 현탁액을 여과시켜 현탁된 산화트리페닐포스핀을 제거하였다. 여과액을 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.227 g, 22.1%)로서 얻었다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.12 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.12 Hz), 5.34 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (s, 18H); 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 159.04, 153.78, 136.49, 136.29, 135.43, 126.03, 125.18, 98.55, 71.91, 66.38, 28.87, 27.87, 18.99. C23H35 35ClN2O2Si(M+Na)에 대한 HRMS 계산치: 429.1736; 실측치: 429.1729.
파트 B - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(디-tert-부틸플루오로실릴)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00313
디메틸설폭사이드(0.3 mL) 중의 실시예 62A의 생성물(5.0 mg, 0.011 mmol) 용액을 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이사이클로[8.8.8]헥사코산(8.7 mg, 0.023 mmol)과 칼륨 불화물(0.6 mg, 0.011 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음, 35℃로 가온시켰다. 10분 후에, 얻어진 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 물(0.5 mL)로 희석시키고 나서, 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였고(3 x 2 mL), 합한 세척물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 후, 진공에서 오일로 농축시켰다. 이어서, 이렇게 얻은 조질의 물질을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.2 mg, 70.6%; 예를 들어, 문헌[Mu L.; Hoehne, A.; Schubiger, P. A.; Ametamey, S. M.; Graham, K.; Cyr, J. E.; Dinkelborg, L.; Stellfeld, T.; Srinivasan, A.; Voigtmann, U.; Klar, U. Silicon-based Building blocks for one step 18F-radiolabeling of peptides for PET imaging. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4922-4925] 참조)로서 얻었다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.33 (d, 2H, J = 8.14 Hz), 5.24 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 0.97 (s, 18H).13C NMR (75 MHz, CDCl3, 부분적) δ 158.03, 152.73, 135.12, 133.66 (d, J = 4.5 Hz), 125.09, 124.12, 98.97, 70.79, 65.43, 26.87, 26.29, 19.23 (d, J = 12.0 Hz).19F NMR: (282 MHz, CDCl3) δ -188.74 (1F, s). C23H34 35ClFN2O2Si(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 453.2135; 실측치: 453.2139.
파트 C - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(디이소프로필실릴)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00314
테트라하이드로푸란(23.6 mL) 중의 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-하이드록시피리드라진-3(2H)-온(0.476 g, 2.36 mmol)의 용액을 (4-(디이소프로필실릴) 페닐) 메탄올(0.627 g, 2.82 mmol; 예를 들어, 문헌[James, D.; Escudier, J.-M.; Amigues, E.; Schulz, J.; Virty, C.; Bordenave, T.; Szlosek-pinaud, M.; Fouquet, E. A “click chemistry” approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1230-1232]), 트리페닐포스핀(0.929 g, 3.54 mmol), 및 디에틸아조디카복실레이트(0.617 g, 3.54 mmol)로 상온에서 연속해서 처리하였다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고 나서, 분별 깔때기에 옮기고 수층을 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 세척하였다(3 x 100 mL). 합한 유기 세척물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 오일로 농축시켰다. 이어서, 조질의 물질을 디에틸 에테르와 함께 2시간 동안 분쇄하고, 얻어진 현탁액을 여과시켜 현탁된 산화트리페닐포스핀을 제거하였다. 여과액을 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.259 g, 27.0% 수율)로서 얻었다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ7.55 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.03 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.12 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.87 (dd, J = 6.0 Hz, 6H), 0.82 (dd, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.03, 153.76, 136.01, 135.63, 135.21, 126.18, 125.14, 71.90, 66.39, 27.87, 18.61, 18.45, 10.65. C21H31 35ClN2O2Si(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 407.1916; 실측치: 407.1922.
파트 D - 2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(디이소프로필플루오로실릴)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00315
테트라하이드로푸란(0.3 mL) 중의 실시예 62C의 생성물(5.0 mg, 0.011 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 불화물(0.011 mmol; 테트라하이드로푸란 중의 1 M 용액 0.011 mL) 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 6시간 후에, 얻어진 혼합물을 -20℃로 가온시키고 나서, 추가 20시간 유지하였다. 상온으로 가온시킨 후에, 조질의 혼합물을 9:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상의 분취 박층 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일(4.2 mg, 82.4%)로서 얻었다. 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 7.84 Hz), 5.24 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.16-1.25 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 12H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, 부분적) δ 159.01, 153.70, 136.53, 134.43 (d, J = 3.7 Hz), 126.29, 125.08, 71.76, 66.43, 27.87, 16.65, 16.62, 12.30 (d, J = 12.7 Hz).19F NMR: (282 MHz, CDCl3) δ -187.01 (t, J = 5.6 Hz).
실시예 63
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-(4-플루오로부타노일)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure 112021023889995-pat00316
1,4-디옥산 중의 실시예 43D의 생성물 용액을 [(IPr)AuCl](예를 들어, 문헌[Marion, N.; Ramon, R.; Nolan, S. P. [(NHC)AuI]-Catalyzed Acid Free Hydration of Alkynes at Part-Per-Million Catalyst Loadings. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 448-449] 참조) 및 은 헥사플루오로안티미네이트로 상온에서 처리한다. 1분 후에, 물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 120℃로 가온시키고, 밤새 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 모든 휘발물질을 진공에서 제거하여, 잔사를 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64
파트 A - 소 심장으로부터의 아미토콘드리아성(submitochondrial) 입자의 제조
소 심장 미토콘드리아를 Lester et al.에 의해 기재되는 바와 같이 준비하였다(예를 들어, 문헌[Lester R. L.; Smith A. L. Studies on the electron transport system. 28. The mode of reduction of tetrazolium salts by beef heart mitochondria; role of coenzyme Q and other lipids. Biochim Biophys. Acta. 1961, 47, 475-96] 참조). 간략하게, 소 심장을 민싱하고(minced), 200 g의 분쇄 심장 조직을 400 mL의 0.25 M 수크로스, 0.01 M 트리스-Cl, 1 mM 트리스-숙시네이트, 및 0.2 mM 에틸렌디아민 테트라-아세트산(EDTA) 중에서 현탁시키고, 워링 블렌더에서 균질화시켰다. 세포분쇄액(homogenate)을 20분 동안 1,200 x g에서 원심분리시키고, 상청액을 15분 동안 26,000 x g에서 원심분리하여 미토콘드리아 펠렛을 만들었다. 바이오래드 단백질 분석 키트(BioRad Protein Assay Kit)(캘리포니아주 허큘레스에 소재한 BioRad Life Science Research)에 의해 측정한 미토콘드리아 샘플의 단백질 농도를 0.25 M 수크로스, 10 mM 트리스-아세테이트 pH 7.5, 1.5 mM 아데노신 트리포스페이트(ATP), 및 10 mM 염화마그네슘을 사용하여 20 mg/mL로 조절하였다. 샘플을 -80℃에서 저장하였다.
소 아미토콘드리아성 입자(SMP)를 Matsuno-Yagi et al.에 의해 기재된 바와 같은 미토콘드리아로부터 준비하였다(예를 들어, 문헌[Matsuno-Yagi, A.; Hatefi, Y. Studies on the mechanism of oxidative phosphorylation. Catalytic site cooperativity in ATP synthesis. J. Biol. Chem. 1985, 260, 11424-7] 참조). 간략하게, 단리된 소 심장 미토콘드리아를 15 mL의 배취(batch)에서 1분 동안 디지털 Branson 초음파균질기(코네티컷주 댄버리에 소재한 Branson)를 이용하여 최대 70% 출력으로 빙욕내에서 초음파처리하였다. 초음파처리한 현탁액을 16,000 x g에서 10분 동안 원심분리시키고, 상청액을 150,000 x g에서 45분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 아미토콘드리아성 펠렛을 0.25 M 수크로스, 10 mM 트리스-아세테이트, pH 7.5를 함유하는 완충제 중에서 재현탁시켰다. 단백질 농도를 바이오래드 단백질 분석 키트(캘리포니아주 허큘레스에 소재한 BioRad Life Science Research)를 사용하여 결정하고, 샘플을 20 mg/mL의 농도에서 -80℃에서 저장하였다.
파트 B - 아미토콘드리아성 입자(SMP) 촉매 활성 및 화합물 저해 분석
아미토콘드리아성 입자의 촉매적 활성을 결정하기 위한 절차는 Satoh 등을 기반으로 하였다(예를 들어, 문헌[Satoh T, Miyoshi H, Sakamoto K, Iwamura H. Comparison of the inhibitory action of synthetic capsaicin analogues with various NADH-ubiquinone oxidoreductases. Biochim Biophys Acta. 1996, 1273, 21-30] 참조). NADH-DB 환원효소 활성을 37℃에서 NADH 산화 속도로서 340nm(ε = 5.4 mM-1 X cm-1)에서 120초 동안 분광광도계(텍사스주 휴스턴에 소재한 Hewlett-Packard) 내 교반 큐벳을 사용하여 측정하였다. 반응물의 최종 용적은 2.5 mL였고, 이는 50 mM K2HPO4(pH 7.4), 0.4 μM 안티마이신 A, 및 2 mM 시안화칼륨을 함유하였다. 최종 SMP 농도는 45 μg/mL였다. 효소 반응을 100 μM 데실 유비퀴논 및 50 μM NADH의 첨가에 의해 시작하였다. 다양한 농도에서의 저해제를 반응의 개시 전에 4분 동안 SMP를 함유하는 반응 혼합물과 함께 사전 인큐베이션시켰다. NADH 산화의 50% 저해에 필요한 저해제의 농도로서 IC50 값을 결정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 4(캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 GraphPad)를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
<표 1>
MC1 저해 데이터
Figure 112021023889995-pat00317
실시예 65
커스텀 로보틱(custom robotic) 소자를 사용하는 영상화제의 제조
파트 A - [18F]불화물의 제조
[18F]불화물을 사이클로트론 내 [18O]H2O의 양성자 충격(proton bo mbardment)에 의해 만들었고; 핵 화학적 전환을 이하에 나타내며, 18O(p,n)18F로서 요약할 수 있다. 충격의 목적에 대해, 18O의 화학적 형태는 H2 18O이다. 얻어진 18F의 화학적 형태는 불화물 이온이다.
18O + 양성자 → 18F + 중성자
확립된 산업적 절차에 따라, Havar® 호일을 사용하는 탄탈륨 표적체 내에서 하우징한 [18O]H2O(2 mL 내지 3 mL)를 11 MeV 양성자(공칭 에너지)로 충격을 가하였고; 여기서 반응을 위한 양성자 역치 에너지는 2.57 MeV이며, 최대 단면적의 에너지는 5 MeV이다. 표적 용적, 충격 시간 및 양성자 에너지는 각각 만들어진 [18F]불화물의 양을 처리하도록 조절될 수 있다.
파트 B - 커스텀 로보틱 소자를 사용하는 영상화제의 제조
실시예 65A에 따라 제조한 [18F]불화물을 적은 용적의 플라스틱 하우징 내에 함유된 이미 활성화된 MP1 음이온 교환 수지(BioRad)에 적용하였다. 이어서, 장입한 카트리지를 커스텀 설계 로보틱 방사선합성 시스템 내에 위치된 용출 루프 내에 넣고, 다음의 방법 중 하나를 사용하여 필요할 때 도입하였다.
방법 A: [18F]불화물(1 Ci)을 중탄산테트라에틸암모늄(1.1몰 당량 내지 1.3몰 당량)의 수용액을 사용하여 수지로부터 유리 용기로 옮겼다. 이어서, 얻어진 혼합물을 승온(120℃) 및 감압에서 농축 건조시켰다. 이어서, 무수 아세토니트릴을 농축시킨 용액에 첨가하고, 모든 휘발물을 승온(70℃) 및 감압을 사용하여 다시 한번 제거하였다.
방법 B: [18F]불화물(1 Ci)을 중탄산칼륨(3몰 당량)의 수용액을 사용하여 수지로부터 유리 용기로 옮겼다. 이어서 얻어진 혼합물을 승온(120℃) 및 감압에서 농축건조시켰다. 이어서, 무수 아세토니트릴 중의 KryptofixTM(4몰 당량)의 용액을 농축 용액에 첨가하고, 모든 휘발물을 승온(70℃) 및 감압을 사용하여 다시 한번 제거하였다.
무수 아세토니트릴 중의 원하는 전구체(5 μmol 내지 10 μmol)의 용액을 유리 반응 용기에 첨가하여 [18F]불화물과 남아있는 반응 성분을 둘 다 용매화하였다. 이어서, 얻어진 용액을 새로운 유리 용기에 옮기고, 90℃로 가열하고 나서, 10분 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 용액을 물로 희석시키고, 적절한 정제를 위해 물/아세토니트릴의 다양한 혼합물과 조합하여 Waters Xterra C18 컬럼(250 x 10 mm; 10 μ)을 사용하는 HPLC에 의해 직접 정제하고; uv(220nm)와 방사선(NaI) 검출기를 둘 다 이용하여 최적의 피크 수집 창을 결정하였다. 이렇게 얻은 정제 생성물을 진공에서 농축시킨 다음, 10% 이하의 에탄올을 함유하는 식염수 중에서 제형화하였다. 일상적인 제조 동안, 약 50 mCi의 불소화된 생성물을 75분 내에 제조하였다.
<표 2>
커스텀 로보틱 소자를 사용하는 합성 파라미터
Figure 112021023889995-pat00318
실시예 66
파트 A - Explora RN 화학 모듈을 사용하는 영상화제의 제조
실시예 65A에 따라 만든 [18F]불화물(1 Ci)을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮긴 다음, 음이온 교환 컬럼(QMA, Waters, Inc.)을 통해 여과시켜 미반응 [18O]H2O를 제거하고; [18F]불화물을 양이온 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 이어서, 컬럼을 수성 중탄산테트라에틸암모늄(1몰 당량)으로 세척하고, 반응 용기에 옮겼다. 얻어진 용액을 아세토니트릴로 희석시킨 다음 농축건조시켰다; 150 mm Hg, 115℃에서 4분. 이렇게 얻어진 무수 [18F]테트라에틸암모늄 불화물 및 중탄산테트라에틸암모늄의 혼합물을 필요한 전구체(1몰 당량)의 아세토니트릴 용액으로 처리한 다음, 90℃로 가온하고, 20분 유지하였다.
대안적으로, 실시예 65A에 따라 만든 [18F]불화물(1 Ci)을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮긴 다음, 음이온 교환 컬럼(QMA, Waters, Inc.)을 통해 여과시켜 미반응 [18O]H2O를 제거하고; [18F]불화물을 양이온 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 이어서, 컬럼을 수성 탄산칼륨(1몰 당량)으로 세척하고, 반응 용기에 옮겼다. 얻어진 용액을 KryptofixTM(2몰 당량)의 아세토니트릴 용액으로 처리한 다음, 농축건조시켰다; 150 mmHg , 115℃에서 4분. 무수 [18F]칼륨 불화물, 탄산칼륨 및 이렇게 얻은 KryptofixTM의 혼합물을 필요한 전구체(1몰 당량; 아세토니트릴 중의 10% 내지 50% 디메틸 설폭사이드)로 처리하고 나서, 90℃ 내지 125℃로 가온시키고, 10분 유지하였다.
대안적으로, 실시예 65A에 따라 만든 [18F]불화물(1 Ci)을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮긴 다음, 이전에 활성화시킨 MP1 음이온 교환 수지(BioRad)를 통해 여과시켜 미반응 [18O]H2O를 제거하고; [18F]불화물을 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 장입한 카트리지를 커스텀 설계 로보틱 방사선합성 시스템 내에 위치된 용출 루프 내에 넣은 다음, 수성 중탄산테트라에틸암모늄(1몰 당량)으로 세척하고, 반응 용기에 옮겼다. 용액을 280 mbar, 95℃ 내지 115℃, 4분에서 농축 건조시킨 다음, 필요한 전구체(1몰 당량)의 아세토니트릴 용액으로 처리하고, 90℃로 가온하고 나서, 10분 유지하였다.
조질의 반응 혼합물을 35℃로 냉각시킨 후에, 얻어진 용액을 물로 희석시킨 다음, 물/아세토니트릴 용출액을 사용하는 Waters Xterra MS C18 컬럼(10 μ; 10 x 250 mm) 상의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 주요 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산으로 희석시킨 다음, 아스코르브산 중의 5% 에탄올 중에서 제형화시켰다. 일상적인 제조 동안, 약 250 mCi의 불소화된 생성물을 제조하였다.
<표 3>
Explora RN 화학 모듈을 사용하는 합성 파라미터
Figure 112021023889995-pat00319
a KryptofixTM 및 탄산칼륨의 조합을 이용하였다.
파트 B - GE TracerLab MX 화학 모듈을 사용하는 영상화제의 제조
도 17은 GE TracerLab MX 화학 모듈 상에서 영상화제의 제조 동안 사용한 바람직한 카세트 구성의 개략적 표현을 도시한다.
실시예 65A의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮긴 다음, 음이온 교환컬럼을 통해 여과시켜 미반응 [18O]H2O를 제거하고; [18F]불화물을 양이온성 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 이어서, 컬럼을 중탄산테트라에틸암모늄(28.8 μmol; 수 중의 57.5 mM 용액 0.500 mL)으로 세척하고, 이를 반응 용기에 옮겼다. 얻어진 용액을 아세토니트릴로 희석시키고 나서, 농축건조시켰다. 이어서, 추가 아세토니트릴을 첨가하고, 건조 과정을 몇번 반복하였다. 이렇게 얻은 무수 테트라에틸암모늄 불화물과 중탄산테트라에틸암모늄의 혼합물을 전구체 화합물(23.0 μmol; 아세토니트릴 중의 11.5 mM 용액 2.00 mL)로 처리한 다음, 90℃로 가온하고 10분 유지하였다. 이어서, 얻어진 용액을 물로 희석시키고, 물/아세토니트릴 용출액을 사용하여 Waters Xterra MS C18 컬럼 상의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 주요 생성물 피크를 수집하고 나서, 아스코르브산으로 희석시킨 다음, C18 Sep-Pak® 카트리지를 통해 여과시켜 아세토니트릴을 제거하고; 불소화된 화합물을 C18 수지 매트릭스 내에 보유하며 여과액을 폐기하였다. 장입 카트리지를 아스코르브산으로 연속해서 세턱하고 나서, 여과액을 폐기한 다음 무수 에탄올로 세척하고, 여과액을 수집하였다. 이렇게 얻은 영상화제의 에탄올 농축물을 아스코르브산으로 추가로 희석시킨 다음 0.22 μm 멸균 필터를 통해 최종 생성물에 자동으로 전달하였다.
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온을 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 52% 방사선화학적 수율로 2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤질)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조할 수 있다. 1.5%의 약물 생성물 체류에서의 평균 감소를 본 명세서에 기재한 수정된 카세트 구성을 사용하여 얻었다.
파트 C - ORA NEPTIS 화학 모듈을 사용하는 영상화제의 제조
도 17은 ORA NEPTIS 화학 모듈 상에서의 영상화제의 제조 동안 사용한 바람직한 카세트 구성의 개략적 표현을 도시한다.
실시예 65A의 생성물을 사이클로트론으로부터 합성 모듈로 옮긴 다음, 음이온 교환 컬럼을 통해 여과하여 미반응[18O]H2O를 제거하고; [18F]불화물을 양이온 수지 매트릭스 내에 보유하였다. 이어서, 컬럼을 중탄산테트라에틸암모늄(28.8 μmol; 수 중에서 57.5 mM 용액 0.500 mL)로 세척하고, 반응 용기에 옮겼다. 얻어진 용액을 아세토니트릴로 희석시킨 다음 농축건조시켰다. 이어서, 추가적인 아세토니트릴을 첨가하고, 건조 과정을 몇번 반복하였다. 이렇게 얻은 무수 테트라에틸암모늄 불화물과 중탄산테트라에틸암모늄의 혼합물을 전구체 화합물(23.0 μmol; 아세토니트릴 중의 11.5 mM 용액 2.00 mL)로 처리한 다음, 90℃로 가온하고, 10분 유지하였다. 이어서, 얻어진 용액을 물로 희석시키고, 물/아세토니트릴 용출액을 사용하는 Waters Xterra MS C18 컬럼 상의 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 주요 생성물 피크를 수집하고, 아스코르브산으로 희석시킨 다음, C18 Sep-Pak® 카트리지를 통해 여과시켜 아세토니트릴을 제거하고; 불소화된 화합물을 C18 수지 매트릭스 내에 보유하며, 여과액을 폐기하였다. 장입 카트리지를 아스코르브산으로 연속해서 세척하고, 여과액을 폐기한 다음, 무수 에탄올로 세척하고 여과액을 수집하였다. 이렇게 얻은 영상화제의 에탄올 농축물을 아스코르브산으로 추가로 희석시킨 다음, 0.22 μm 멸균 필터를 통해 최종 생성물 바이알에 자동으로 전달하였다.
2-(tert-부틸)-4-클로로-5-((4-((2-플루오로에톡시)메틸)벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온을 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 48% 방사선화학적 수율로 2-((4-(((1-(tert-부틸)-5-클로로-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-4-일)옥시)메틸)벤질)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 제조할 수 있다.
실시예 67
래트에서의 조직 분포 및 영상화
파트 A - 조직 분포
마취시킨(50 mg/kg에서 펜토바르비탈나트륨, ip 또는 이소플루란 기체 흡입) 수컷 스프래그 돌리 래트(250 g 내지 350 g)에 꼬리 정맥을 통해 영상화제(약 15 μCi)에 iv 주사를 투여하였다. 주사 후 15분 또는 60분에, 동물을 안락사시키고, 필요한 조직 샘플을 채취하였다. 이어서, 모든 샘플을 칭량하고 나서 방사성을 계측하고(Wallac Wizard 1480 또는 Packard Cobra II Autogamma); 이렇게 해서 영상화제의 국부 조직 흡수를 조직의 그램 당 전체 주사 용량의 백분율(%ID/g)로서 표현하였다.
이하에 도시하는 일반 구조는 분포 실험 동안 평가한 구체적 구조적 특징을 강조한다. 표 4 내지 표 6은 선택 연구로부터의 결과를 요약한다.
Figure 112021023889995-pat00320
<표 4>
구조 상관관계 표
Figure 112021023889995-pat00321
<표 5>
15분에서 영상화제 분포의 요약(%ID/g ± SEM)
Figure 112021023889995-pat00322
<표 6>
60분에서 영상화제 분포의 요약(%ID/g ± SEM)
Figure 112021023889995-pat00323
파트 B - PET 영상화 및 데이터 재구성
PET 영상화를 상기 약술한 마취시킨 수컷 스프래그 돌리 래트에서 수행하였다. 이어서, 동물을 마이크로PET 카메라(Focus220, CTI Molecular Imaging 또는 Philips MOSAIC HP)에 위치시키고, 꼬리 정맥 카테터를 통해 영상화제(약 1 mCi)를 주사하였다. 영상 획득을 주사 직후 개시하고, 60분에 종결하였다. 획득 후에, 영상을 256 x 256 픽셀 또는 128 x 128 픽셀(각각 microPET Manager 및 ASIPro 또는 PETview)의 매트릭스에서 재구성하고, 디케이(decay)를 보정하였다. 이렇게 해서 연속 단층촬영 영상을 5분 또는 10분 간격을 사용하여 만들었다.
도 1은 래트에서 [18F]67A의 대표 영상을 나타낸다.
도 2는 래트에서 [18F]67B의 대표 영상을 나타낸다.
도 3은 래트에서 [18F]67C의 대표 영상을 나타낸다.
도 4는 래트에서 [18F]67D의 대표 영상을 나타낸다.
도 5는 래트에서 [18F]67E의 대표 영상을 나타낸다.
도 6은 래트에서 [18F]67F의 대표 영상을 나타낸다.
도 7은 래트에서 [18F]67G의 대표 영상을 나타낸다.
도 8은 래트에서 [18F]67H의 대표 영상을 나타낸다.
도 9는 래트에서 [18F]67I의 대표 영상을 나타낸다.
도 10은 래트에서 [18F]67J의 대표 영상을 나타낸다.
도 11은 래트에서 [18F]67K의 대표 영상을 나타낸다.
도 12는 래트에서 [18F]67L의 대표 영상을 나타낸다.
도 13은 래트에서 [18F]67M의 대표 영상을 나타낸다.
도 14는 래트에서 [18F]67N의 대표 영상을 나타낸다.
도 15는 래트에서 [18F]67O의 대표 영상을 나타낸다.
실시예 68
영상화제의 대사 프로파일링
파트 A - 간세포 제조
냉동보존한 간세포를 Celsis/In Vitro Technologies, Inc.(메릴랜드주 볼티모어에 소재)로부터 구입하고, 사용전에 -150℃에서 저장하였다. 인간 (혼합 성별 5-공여체 풀), 영장류(수컷, 레서스 원숭이), 개(수컷, 비글), 토끼(수컷, 뉴질랜드 화이트) 및 래트(수컷, 스프래그 돌리)로부터의 간세포의 다수의 로트를 사용하였다. 연구일에, 냉동보존 바이알 내 간세포를 통기시켜 임의의 액체 N2를 방출한 다음, 75초 내지 90초 동안 37℃ 수욕에 넣어서 해동시켰다. 간세포를 사전 가온시킨 KHB에 옮기고, 5분 동안 50 x g에서 원심분리시켰다. 상청액을 폐기하고, 간세포를 1x106세포/mL의 농도에서 KHB 중에서 재현탁시켰다. 트리판 블루(Trypan blue) 제외에 의해 세포 생존력을 확인하였다.
파트 B - 간세포 인큐베이션
시험 화합물을 간세포에서 인큐베이션시켰고(1x106세포/mL; 0.5 mL) 0분, 15분, 30분, 60분 또는 180분 동안 37℃/5% CO2로 인큐베이션시킨 다음 아세토니트릴(1.0 mL)에 직접 옮기고, 30초 동안 교반시키고 나서, 2500 x g에서20분 동안 원심분리시켰다. 이어서, 상청액을 새로운 원심분리관에 옮기고 나서, 37℃에서 히팅 블록 내 질소 흐름하에서 아세토니트릴을 증발시키고, 수 중에서 재구성한 후, 방사선검출에 의해 HPLC에 의해 분석하였다.
파트 C - HPLC 분석
추출한 샘플 및 표준을 Phenomenex Luna C18 컬럼(5 μ; 4.6 x 150 mm)을 사용하여 Agilent 1100 HPLC(매사추세츠주 벌링턴에 소재한 Agilent Technologies) 상에서 분석하였고, 상온(25℃)에서 유지하고, 유속은 1.0 mL/분이었다. 이동상 A는 수 중에서 0.1% 포름산을 함유하였고, 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산을 함유하였다. 15분에 걸쳐 5% 내지 90% B의 선형구배를 용출을 위해 사용하였다. 5분 후에 5% B를 컬럼을 재평형화하기 위해 사용하였다. 방사성 생성물을 일렬로 γ- 또는 β-유동 검출기(플로리다주 탐파에 소재한 INUS)를 사용하여 기록하였다.
Figure 112021023889995-pat00324
본 개시내용이 앞서 언급한 예시적 실시예로 제한되지 않고, 그것이 그의 본질적 속성으로부터 벗어나는 일 없이 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 따라서 실시예는 모든 점에 있어서 예시적이고, 제한적이 아닌 것으로 고려되며, 앞서 언급한 실시예보다는 첨부한 특허청구범위를 참조하는 것이 바람직하고, 특허청구범위의 동등물의 의미 및 범위 내인 모든 변화는 그것에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 몇몇 구현예가 본 명세서에 기재되고 예시되었지만, 당업자는 본 명세서에 기재된 기능을 수행하고/수행하거나 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 상정할 수 있을 것이며, 각각의 그러한 변형 및/또는 변경은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 보다 일반적으로, 당업자는 본 명세서에 기재된 모든 파라미터, 치수, 재료, 및 구성이 예시적인 것으로 여겨지고, 실제의 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성이 본 발명의 교시내용이 사용되는 특정 응용 또는 응용들에 따라 좌우될 것임을 용이하게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상 실험을 사용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 구현예의 많은 등가물을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 따라서, 상술한 구현예는 단지 예로서 제시되며, 첨부된 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재되고 청구된 바와 다르게 실시될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명은 본 발명에 기재된 각각의 개별적인 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 게다가, 둘 이상의 그러한 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 그러한 특징부, 시스템, 용품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는다면, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 부정관사(“a” 및 “an”)는 명확히 반대로 나타내지 않는 한, “적어도 하나”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 어구 “및/또는”은 그렇게 결합된 요소(즉, 일부 경우에는 접속하여(conjunctively) 존재하는 요소 및 다른 경우에는 이접하여(disjunctively) 존재하는 요소) 중 “어느 하나 또는 둘 모두”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 명확히 반대로 나타내지 않는 한, 구체적으로 확인된 요소에 관련되든 관련되지 않든 간에, “및/또는” 어절에 의해 구체적으로 확인된 요소 이외에 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, “A 및/또는 B”에 대한 언급이 “포함하는”과 같은 개방형(open-ended) 언어와 함께 사용될 때, 일 구현예에서는 B 없이 A(선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 구현예에서는 A 없이 B(선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서는 A 및 B 둘 모두(선택적으로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭한다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, “또는”은 상기 정의된 “및/또는”과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목을 분리할 때, “또는” 또는 “및/또는”은 포괄적인 것으로서, 즉 다수의 또는 한 목록의 요소 중 적어도 하나(그러나 또한, 하나 초과도 포함함), 및 선택적으로 열거되지 않은 추가 항목의 포함인 것으로서 해석되어야 할 것이다. “~ 중 단지 하나” 또는 “~ 중 정확히 하나”, 또는 특허청구범위에서 사용될 때, “~로 이루어진”과 같은 명백히 반대로 나타낸 용어만이 정확히 하나의 요소 또는 한 목록의 요소의 포함을 의미할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 용어 “또는”은 단지 “어느 하나”, “~ 중 하나”, “~중 오직 하나”, 또는 “~ 중 정확히 하나”와 같은 배타성 용어가 선행될 때 배타적인 대체표현(즉, “하나 또는 나머지 다른 하나이지만 둘 모두는 아님)을 나타내는 것으로서 해석될 것이다. 특허청구범위에서 사용될 때 “~로 본질적으로 이루어진”은 특허법 분야에서 사용되는 바와 같은 이의 통상적 의미를 가질 것이다.
본 명세서에서 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 어구 “적어도 하나”는 요소의 목록 내의 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 모든 요소의 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록 내의 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소에 관련되든 관련되지 않든 간에, 어구 “적어도 하나”가 언급된 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외에 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, “A 및 B 중 적어도 하나”(또는, 등가적으로 “A 또는 B 중 적어도 하나”, 또는 등가적으로 “A 및/또는 B 중 적어도 하나”)는, 일 구현예에서는 B는 존재하지 않고 적어도 하나(선택적으로 하나 초과를 포함함)의 A (및 선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 구현예에서는 A는 존재하지 않고 적어도 하나(선택적으로 하나 초과를 포함함)의 B (및 선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서는 적어도 하나(선택적으로 하나 초과를 포함함)의 A, 및 적어도 하나(선택적으로 하나 초과를 포함함)의 B (및 선택적으로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
상기 상세한 설명에서뿐만 아니라 특허청구범위에서, “포함하는”, “구비하는”, “담지하는”, “갖는”, “함유하는”, “수반하는”, “보유하는” 등과 같은 모든 이행구는 개방형인 것으로, 즉 '~을 포함하지만 이로 한정되지 않는 것'을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지 이행구 “~로 이루어진” 및 “~로 본질적으로 이루어진”만이 특허 심사 절차의 미국 특허청 매뉴얼(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures), 섹션 2111.03에 기재된 바와 같이 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 이행구일 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 구조의 영상화제를 제조하기 위한 카세트이며,
    Figure 112021089618032-pat00346

    다음의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 카세트:
    1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어(luer) 연결부;
    2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
    3) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
    4) 빈 시린지;
    5) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
    6) 반응 용기;
    7) HPLC에 대한 배출구;
    8) 아스코르브산 또는 이의 염의 용액을 포함하는 시린지;
    9) HPLC로부터의 유입구;
    10) 에탄올 저장소;
    11) 아스코르브산 또는 이의 염의 용액을 포함하는 시린지;
    12) 물을 포함하는 시린지;
    13) 최종 생성물 바이알;
    14) 빈 시린지; 및
    15) 반응 용기 및 배기관.
  2. 제1항에 있어서, 위치 2의 컬럼 용출 용액이 1 mL 펀치 바이알에 함유되어 있는 것인 카세트.
  3. 제1항에 있어서, 위치 3의 아세토니트릴이 10 mL 펀치 바이알에 함유되어 있는 것인 카세트.
  4. 제1항에 있어서, 위치 4의 빈 시린지가 30 mL 시린지인 카세트.
  5. 제1항에 있어서, 위치 5의 영상화제 전구체의 용액이 10 mL 펀치 바이알에 함유되어 있는 것인 카세트.
  6. 제1항에 있어서, 위치 8의 아스코르브산 또는 이의 염의 용액을 포함하는 시린지가 20 mL 시린지인 카세트.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 위치 8의 아스코르브산 또는 이의 염의 용액이 pH 2인 카세트.
  8. 제1항에 있어서, 위치 10의 에탄올 저장소가 3 mL 시린지인 카세트.
  9. 제1항에 있어서, 위치 11의 아스코르브산 또는 이의 염의 용액을 포함하는 시린지가 10 mL 시린지인 카세트.
  10. 제1항 또는 제9항에 있어서, 위치 11의 아스코르브산 또는 이의 염의 용액이 pH 5.8인 카세트.
  11. 제1항에 있어서, 위치 12의 물을 포함하는 시린지가 5 mL 시린지인 카세트.
  12. 제1항에 있어서, 위치 14의 빈 시린지가 30 mL 시린지인 카세트.
  13. 하기 구조의 영상화제를 합성하기 위한 장치이며,
    Figure 112021089618032-pat00347

    다음의 순서로 배열된 복수의 스탑콕 매니폴드의 선형 배열을 포함하는, 장치:
    1) 기체 유입구 및 [18O]H2O 회수에 대한 루어(luer) 연결부(2);
    2) 음이온 교환 카트리지 - 컬럼 용출 용액;
    3) 아세토니트릴용 스파이크 연결부;
    4) 빈 시린지;
    5) 영상화제 전구체의 용액을 포함하는 저장소;
    6) 반응 용기;
    7) HPLC에 대한 배출구;
    8) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
    9) HPLC로부터의 유입구;
    10) 에탄올 저장소;
    11) 안정화제의 용액을 포함하는 시린지;
    12) 물을 포함하는 시린지;
    13) 최종 생성물 바이알;
    14) 빈 시린지; 및
    15) 반응 용기 및 배기관.
  14. 제13항에 있어서, 관(tubing)을 추가로 포함하는 장치.
  15. 제13항에 있어서, 영상화제 합성 모듈을 추가로 포함하고, 여기서 장치는 장치에 유체 연결되는 것인 장치.
  16. 제13항에 있어서, 안정화제의 용액이 아스코르브산 또는 이의 염을 포함하는 용액을 포함하는 것인 장치.
  17. 제13항에 있어서, 위치 8의 안정화제의 용액을 포함하는 시린지가 pH 2에서 아스코르브산의 용액을 포함하는 것인 장치.
  18. 제13항에 있어서, 위치 11의 안정화제의 용액을 포함하는 시린지가 pH 5.8에서 아스코르브산의 용액을 포함하는 것인 장치.
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