CN102336741A - 氟-18标记的心肌灌注显像剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其结构通式如下式(A)所示，其中，G选自S、O或者NH；R1为任选自1-6个碳原子的烷基；R2为卤素或卤代烷基；L为苯基、环己基或含有杂原子的六元杂环基；m为1、2、3、4、5或6；n为1-15的整数；M为亚甲基或乙氧基。该类化合物标记方法简单、放射化学产率高、稳定性良好、心肌初始摄取值高、靶与非靶比值高、使用成本低，作为一种新型氟-18标记的心肌灌注显像剂应用在放射性药物化学和临床核医学技术领域中。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体涉及一类氟-18标记哒嗪酮类似物及制备方法和应用。
背景技术
冠心病是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，冠心病的发病率以及死亡率均呈上升趋势。2008年我国卫生事业发展统计公报显示：心脏病的死亡专率(1/10万)约130，已成为我国城乡人群的第二位死亡原因，约占我国居民死亡原因的20％。
心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，可以做到冠状血流的绝对定量。另外，正电子核素半衰期较短，能缩短静息和运动显像间隔，并有效减少靶组织周围的辐射剂量。随着科学技术的迅猛发展，正电子发射断层(PET)显像有着越来越大的发展空间。常用的心肌灌注PET显像剂包括：15O-H2O，13N-NH3和82Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用还受到很大的限制。而18F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t1/2＝109.8min)；具有较低的正电子能量(512keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径与氢
相似，不会影响标记化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。
心肌组织中，线粒体的重量约占30％。MC-I是组成线粒体呼吸链的四种复合体之一，是该链的开端。它是有40多个不同亚单位的膜结合蛋白，是电子的进入位点。最近报道的几种PET心肌灌注显像剂均为MC-I抑制剂类似物，如18F-FDHR(Robert C.Marshall，et al.J NuclMed，2004，45：1950-1959)，18F-4-(1，3-二氮杂萘衍生物)(Ajay Purohit，et al.Bioorgan MedChem Lett，2007，17：4882-4885)，BMS-747158-02(Padmaja Yalamanchili，et al.J Nucl Cardiol，2007，14：782-788)，[18F]FP2OP(Tiantian Mou，et al.Bioorgan Med Chem，2010，18：1312-1320)等。但上述显像剂各自存在着一些缺点，如合成路线复杂，水溶液中稳定性差，显像所需等待的时间过长等等。哒螨灵是MC-I的抑制剂之一，如何对哒螨灵进行结构修饰，将其转化为可用于氟-18标记的前体，并制备性能优良的氟-18标记的哒嗪酮类似物作为心肌灌注显像剂是本技术领域需要解决的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一类制备简单、使用成本低、放射化学纯度高、生物性能好、靶与非靶比值高、心肌初始摄取值高，应用在心肌灌注正电子发射型计算机断层显像领域的氟-18标记的新的哒嗪酮类似物。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
提供一类经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其结构通式如下式(A)所示：
其中，G选自S、O或者NH，用于连接化合物左和右两部分；
R1为任选自1-6个碳原子(C1-C6)的烷基，优选C1-C4烷基，最优选为叔丁基；
R2为卤素或卤代烷基，优选卤素，最优选为氯；
L为苯基、环己基或含有杂原子的六元杂环基；所述的六元杂环中，优选的杂原子为N、O或S，进一步优选N；在更优选的哒嗪酮类似物中，杂原子N的数量为1-2个；
m为1、2、3、4、5或6，优选为1、2、3或4，最优选为1或2；
n为1-15的整数，优选为1-10的整数，进一步优选为1-6的整数，最优选为2-4的整数；
M为亚甲基或乙氧基，用于连接放射性核素氟-18，实现放射性标记。
在本发明的实施方案中，提供了以下显像剂，其包括哒嗪酮类似物和放射性核素标记的成像部分：
本发明所述的标记化合物的制备方法总体可以分为两步：第一步为标记前体化合物的制备；第二步为对前体的放射性标记。
标记前体化合物通常为含有离去基团的化合物，可以与氟-18负离子发生SN2亲核取代反应而获得标记化合物。为表征放射性标记的化合物的结构，通常还需以稳定的氟代替放射性氟-18来制备稳定的参考化合物。
氟-18标记化合物的制备方法：典型的氟-18标记化合物的制备方法为通过SN2亲核取代反应以18F-取代适当的离去基团。优选的离去基团为磺酸酯类的对甲苯基磺酸酯(TsO)，甲基磺酸酯(MsO)或者三氟甲基磺酸酯(TfO)。含有离去基团的标记前体、无水K18F以及相转移催化剂氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷(K.2.2.2)，在适当溶剂(DMSO、DMF、THF或ACN)中混合后即可制得标记化合物。反应溶液中可以通过加入胺(如三乙胺或DIEA)保持中性或碱性。反应可以在室温至160摄氏度的条件下进行，通过充入氮气保持反应在无水和无氧条件下进行。标记化合物通常通过反相色谱柱(Sep-PakC18柱)或者高效液相色谱(HPLC)进行脱盐纯化。
本发明制备实施例中给出了一些代表性的心肌灌注显像剂的制备方法。
可以使用临时性保护基来防止前体中其它反应活性较强的基团参与反应，例如胺、硫醇、醇、羧酸和酚羟基等活性较强，需要保护。代表性的胺保护基为叔丁氧羰基和三苯甲基(可以在温和的酸性条件下除去)，Fmoc(通过利用仲胺例如哌啶除去)，和苄氧羰基(通过强酸或通过催化氢化除去)。还可以使用三苯甲基保护硫醇、醇和酚。在一些实施方案中，羧酸保护基为叔丁基酯(通过弱酸除去)，苄基酯(通过催化氢化除去)，和烷基酯例如甲基或乙基酯(通过弱碱除去)。在标记反应结束时可使用上面描述的个体保护基的条件来除去所有的保护基，最终产物通过反相色谱柱(Sep-Pak C18柱)或者高效液相色谱(HPLC)进行脱盐纯化。
结合本发明内容，以下以OTs为离去基团为例说明进行氟-18标记的方法：将氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷、碳酸钾、[18F]F-和前体化合物加至适量无水乙腈中，70-100℃反应20-60min，得到相应的放射性标记化合物。
上述所使用的化学合成试剂均为现有市售产品，来源广泛，容易获得。
本发明还提供所述放射性氟-18标记的哒嗪酮类似物在心肌灌注显像中的应用。
所述以放射性[18F]F-和标记前体化合物反应制备得到所述的放射性氟-18标记的哒嗪酮类似物，是一种新型的心肌灌注显像剂。标记化合物分子中放射性的氟-18，可用于正电子发射型计算机断层显像(PET)。当前，在临床上使用的正电子心肌灌注显像剂均存在诸多不足(详见本发明说明书背景技术部分内容)。经过与目前在研的氟-18标记的正电子心肌灌注显像剂相比，本发明化合物在心/肝比值、心/肺比值、心/血比值或体内清除速度等方面显示出优势，例如与本发明背景技术中提到的如18F-FDHR、18F-4-(1，3-二氮杂萘衍生物)、BMS-747158-02、[18F]FP2OP等几种已报道的正电子心肌灌注显像剂相比，其标记方法简单、放射化学产率高、稳定性好、心肌初始摄取值及靶与非靶比高，作为心肌灌注显像剂具有明显优势。而且本发明化合物在合成方法、化学产率、放射性标记产率、稳定性以及生物性能等方面也优于上述现有化合物，显示出潜在的临床应用价值，可以成为一种新型的心肌灌注显像剂在临床上应用推广。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明：
实施例1.标记化合物6的制备
合成路线如下：
(1)标记前体化合物4的合成。
a.化合物1的合成
将1.392g 2，6-二羟基吡啶、1.258g 4，5-二氯哒嗪酮、3.256g碳酸铯和10mL无水N，N-二甲基甲酰胺加至50mL茄形瓶中，68℃油浴反应12h。反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释后抽滤。滤液转移至100mL分液漏斗，分别用50mL水洗4次。有机相经无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。最后得到化合物1，为白色固体。核磁谱图：核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.674(s，9H，N(CH3)3)，4.805(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，5.436(s，2H，CH2OH)，7.280，7.517(d，2H，pyridyl)，7.784(s，1H，N＝C-H)，7.801(d，1H，pyridyl)。
b.化合物2的合成
将0.648g化合物1、0.458g对甲基苯磺酰氯、0.293g 4-二甲氨基吡啶、0.310g二异丙基乙胺和25mL无水二氯甲烷加至50mL茄形瓶中，搅拌2h。反应液用30mL乙酸乙酯稀释后，转移至250mL分液漏斗中，分别用50mL 0.1M盐酸和50mL水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。最后得到化合物2，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.639(s，9H，N(CH3)3)，2.454(s，3H，phenyl-CH3)，5.154(s，2H，CH2OS)，5.339(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.358(d，2H，CH3-phenyl)，7.423，7.503(d，2H，pyridyl)，7.748(s，1H，N＝C-H)，7.810-7.852(d，3H，phenyl-SO3，pyridyl)。
c.化合物3的合成
将0.622g化合物2、0.254g叠氮化钠和15mL乙醇加至50mL茄形瓶中，回流2h。旋蒸除去溶剂后，加入50mL二氯甲烷抽滤，滤液用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1。最后得到化合物3，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.608(s，9H，N(CH3)3)，2.683(t，2H，CH2-N3)，5.211(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.754(s，1H，N＝C-H)，8.828(s，2H，pyrimidinyl))。
d.化合物4的合成
将0.125g五水合硫酸铜、0.396g L-抗坏血酸钠加至50mL烧瓶中，氮气保护下加入2mL水，搅拌15min。将0.224g对甲苯磺酸3-丁炔酯溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。将0.348g化合物3溶于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。密闭条件下室温搅拌1d。加入50mL二氯甲烷。将溶液转移到250mL分液漏斗中，用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4。最后得到化合物4，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.643(s，9H，N(CH3)3)，2.431(s，3H，phenyl-CH3)，3.119(t，2H，CH2CH2OS)，4.277(t，2H，CH2CH2OS)，5.406(s，2H，triazolylCH2)，5.637(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.159，7.546(d，2H，pyridyl)，7.305(d，2H，CH3-phenyl)，7.653(s，1H，N＝C-H)，7.710(d，2H，phenyl-SO3)，7.780-7.819(m，2H，triazolyl，pyridyl)。
(2)稳定参考化合物5的合成
将1mL 1mol/L四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加至25mL茄形瓶中，110℃氮气吹干。加入1mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将287mg化合物4溶于3mL无水乙腈，加至反应瓶中，回流40min。反应液经旋蒸除去溶剂后，用15mL二氯甲烷溶解，并转移至100mL分液漏斗，用20mL水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。最后得到化合物5，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.647(s，9H，N(CH3)3)，3.160(dt，2H，CH2CH2F)，4.712(dt，2H，CH2CH2F)，5.393(s，2H，triazolylCH2)，5.652(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.151，7.530(d，2H，pyridyl)，7.598(s，1H，N＝C-H)，7.771-7.810(m，2H，triazolyl，pyridyl)。19FNMR δ：-217.60。
(3)放射性氟-18标记化合物6的合成
将1.5mL含有3mg碳酸钾和11mg氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷的[18F]F-溶液加至10mL反应瓶中，110℃氮气吹干，加入0.5mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将2mg化合物4溶于1mL无水乙腈，加至反应瓶中，90℃插针头反应30分钟。反应结束后冷却至室温，注入C-18反相半制备柱(10×250mm，Venusil MP-C18，Agela Technologies Inc.)。收集保留时间为18.3-19.3min的组分，即为化合物6。HPLC条件为：A相为水，B相为乙腈；淋洗梯度为：0～5min：95％A，5.01～8min：95％-60％A，8.01-19min：60％-10％A，19.01-40min：10％A；流速5mL/min。
通过RP-HPLC鉴定，化合物6的保留时间为18.4min，放射化学纯度大于95％。稳定参考化合物5在相同条件下的保留时间为18.2min。
化合物6衰变校正后的放化产率为40-75％，放化纯度＞99％。
实施例2.标记化合物13的制备
(1)前体化合物11的合成：
a.化合物8的合成
将1.543g化合物7、1.258g 4，5-二氯哒嗪酮、3.256g碳酸铯和10mL无水N，N-二甲基甲酰胺加至50mL茄形瓶中，68℃油浴反应12h。反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释后抽滤。滤液转移至100mL分液漏斗，分别用50mL水洗4次。有机相经无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。最后得到化合物8，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.477(s，9H，N(CH3)3)，2.801(t，2H，CH2CH2OH)，3.603(t，2H，CH2CH2OH)，5.135(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.501(s，1H，N＝C-H)，8.831(s，2H，pyrimidinyl)。
b.化合物9的合成
将0.678g化合物8、0.458g对甲基苯磺酰氯、0.293g 4-二甲氨基吡啶、0.310g二异丙基乙胺和25mL无水二氯甲烷加至50mL茄形瓶中，搅拌2h。反应液用30mL乙酸乙酯稀释后，转移至250mL分液漏斗中，分别用50mL 0.1M盐酸和50mL水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。最后得到化合物9，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.513(s，9H，N(CH3)3)，2.345(s，3H，phenyl-CH3)，2.779(t，2H，CH2CH2O)，3.872(t，2H，CH2CH2O)，5.145(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.458(d，2H，CH3-phenyl)，7.749(s，1H，N＝C-H)，7.753(d，2H，S-phenyl)，8.824(s，2H，pyrimidinyl)。
c.化合物10的合成
将0.648g化合物9、0.254g叠氮化钠和15mL乙醇加至50mL茄形瓶中，回流2h。旋蒸除去溶剂后，加入50mL二氯甲烷抽滤，滤液用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。最后得到化合物10，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.514(s，9H，N(CH3)3)，1.833(t，2H，CH2-N3)，3.111(t，2H，CH2CH2N3)，5.239(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.752(s，1H，N＝C-H)，8.841(s，2H，pyrimidinyl))。
d.标记前体化合物11的合成
将0.125g五水合硫酸铜、0.396g L-抗坏血酸钠加至50mL烧瓶中，氮气保护下加入2mL水，搅拌15min。将0.224g对甲苯磺酸3-丁炔酯溶于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。将0.363g化合物10溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。密闭条件下室温搅拌1d。加入50mL二氯甲烷。将溶液转移到250mL分液漏斗中，用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4。最后得到标记前体化合物11，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.530(s，9H，N(CH3)3)，2.333(s，3H，phenyl-CH3)，2.754(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，3.119(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，3.891(s，2H，triazolylCH2)，4.013(t，2H，CH2CH2OS)，5.237(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.455-7.612(m，4H，pyridyl，triazolyl，CH3-phenyl)，7.812(m，2H，SO2-phenyl)，8.844(s，2H，pyrimidinyl))。
(2)稳定参考化合物12的合成
将1mL 1mol/L四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加至25mL茄形瓶中，110℃氮气吹干。加入1mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将295mg化合物11溶于3mL无水乙腈，加至反应瓶中，回流40min。反应液经旋蒸除去溶剂后，用15mL二氯甲烷溶解，并转移至100mL分液漏斗，用20mL水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3。最后得到化合物12，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.541(s，9H，N(CH3)3)，2.754(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，3.119(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，4.160(dt，2H，CH2CH2F)，4.726(dt，2H，CH2CH2F)，5.131(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，7.751(s，1H，N＝C-H)，8.843(s，2H，pyrimidinyl))。19FNMRδ：-218.16。
(3)放射性氟-18标记化合物13的合成
将1.5mL含有3mg碳酸钾和11mg氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷的[18F]F-溶液加至10mL反应瓶中，110℃氮气吹干，加入0.5mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将2mg化合物11溶于1mL无水乙腈，加至反应瓶中，90℃插针头反应30分钟。反应结束后冷却至室温，注入C-18反相半制备柱(10×250mm，Venusil MP-C18，Agela Technologies Inc.)。收集保留时间为16.1-17.2min的组分，即为化合物13。HPLC条件为：A相为水，B相为乙腈；淋洗梯度为：0～5min：95％A，5.01～8min：95％-60％A，8.01-19min：60％-10％A，19.01-40min：10％A；流速5mL/min。
通过RP-HPLC鉴定，化合物13的保留时间为16.5min，放射化学纯度大于95％。稳定参考化合物12在相同条件下的保留时间为16.1min。
以化合物13为例，其衰变校正后的放化产率为36-78％，放化纯度＞99％。
实施例3.标记化合物16的制备
(1)标记前体化合物14的合成：
将0.125g五水合硫酸铜、0.396g L-抗坏血酸钠加至50mL烧瓶中，氮气保护下加入2mL水，搅拌15min。将0.254g对甲苯磺酸1-乙氧基-2-丙炔酯溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。将0.363g化合物10溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。密闭条件下室温搅拌1d。加入50mL二氯甲烷。将溶液转移到250mL分液漏斗中，用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶7。最后得到化合物14，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.613(s，9H，N(CH3)3)，2.341(s，3H，phenyl-CH3)，2.822(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，3.142(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，3.557(t，2H，CH2CH2OS)，3.733(t，2H，CH2CH2OS)，5.145(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，5.827(s，2H，triazolylCH2)，7.422-7.607(m，4H，pyridyl，triazolyl，CH3-phenyl)，7.787(m，2H，SO2-phenyl)，8.837(s，2H，pyrimidinyl))。
(2)稳定参考化合物15的合成
将1mL 1mol/L四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加至25mL茄形瓶中，110℃氮气吹干。加入1mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将313mg化合物14溶于3mL无水乙腈，加至反应瓶中，回流40min。反应液经旋蒸除去溶剂后，用15mL二氯甲烷溶解，并转移至100mL分液漏斗，用20mL水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5。最后得到化合物15，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.622(s，9H，N(CH3)3)，2.763(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，3.121(t，2H，CH2CH2pyrimidinyl)，3.581(dt，2H，CH2CH2F)，4.253(dt，2H，CH2CH2F)，5.134(s，2H，CH2-O-C＝C-Cl)，5.815(s，2H，triazolylCH2)，7.432-7.621(m，4H，pyridyl，triazolyl，CH3-phenyl)，8.842(s，2H，pyrimidinyl))。19FNMRδ：-217.55。
(3)放射性氟-18标记化合物16的合成
将1.5mL含有3mg碳酸钾和11mg氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷的[18F]F-溶液加至10mL反应瓶中，110℃氮气吹干，加入0.5mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将2mg化合物14溶于1mL无水乙腈，加至反应瓶中，90℃插针头反应30分钟。反应结束后冷却至室温，注入C-18反相半制备柱(10×250mm，Venusil MP-C18，Agela Technologies Inc.)。收集保留时间为14.5-16.6min的组分，即为化合物16。HPLC条件为：A相为水，B相为乙腈；淋洗梯度为：0～5min：95％A，5.01～8min：95％-60％A，8.01-19min：60％-10％A，19.01-40min：10％A；流速5mL/min。
通过RP-HPLC鉴定，化合物16的保留时间为15.3min，放射化学纯度大于95％。稳定参考化合物15在相同条件下的保留时间为15.1min。
以化合物16为例，其衰变校正后的放化产率为41-66％，放化纯度＞99％。
实施例4.标记化合物23的制备
(1)标记前体化合物21的合成。
a.化合物18的合成
将1.392g化合物17、1.258g 4，5-二氯哒嗪酮、3.256g碳酸铯和10mL无水N，N-二甲基甲酰胺加至50mL茄形瓶中，68℃油浴反应12h。反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释后抽滤。滤液转移至100mL分液漏斗，分别用50mL水洗4次。有机相经无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2。最后得到化合物18，为白色固体。核磁谱图：核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.574(s，9H，N(CH3)3)，3.904(s，2H，CH2-NH)，4.661(s，2H，CH2OH)，7.117，7.210(d，4H，phenyl)，7.765(s，1H，N＝C-H)。
b.化合物19的合成
将0.648g化合物18、0.458g对甲基苯磺酰氯、0.293g 4-二甲氨基吡啶、0.310g二异丙基乙胺和25mL无水二氯甲烷加至50mL茄形瓶中，搅拌2h。反应液用30mL乙酸乙酯稀释后，转移至250mL分液漏斗中，分别用50mL 0.1M盐酸和50mL水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。最后得到化合物19，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.573(s，9H，N(CH3)3)，2.345(s，3H，phenyl-CH3)，4.119(s，2H，CH2-NH)，4.822(s，2H，CH2OS)，7.113，7.208(d，4H，phenyl)，7.358，7.470(d，2H，CH3-phenyl)，7.746(s，1H，N＝C-H)。
c.化合物20的合成
将0.622g化合物19、0.254g叠氮化钠和15mL乙醇加至50mL茄形瓶中，回流2h。旋蒸除去溶剂后，加入50mL二氯甲烷抽滤，滤液用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1。最后得到化合物20，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.621(s，9H，N(CH3)3)，2.667(t，2H，CH2-N3)，4.101(s，2H，CH2-NH)，7.117，7.211(d，4H，phenyl)，7.752(s，1H，N＝C-H)。
d.化合物21的合成
将0.125g五水合硫酸铜、0.396g L-抗坏血酸钠加至50mL烧瓶中，氮气保护下加入2mL水，搅拌15min。将0.224g对甲苯磺酸3-丁炔酯溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。将0.348g化合物20溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。密闭条件下室温搅拌1d。加入50mL二氯甲烷。将溶液转移到250mL分液漏斗中，用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。最后得到化合物21，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.631(s，9H，N(CH3)3)，2.335(s，3H，phenyl-CH3)，3.806(s，2H，triazolylCH2phenyl)，3.922(s，2H，CH2NH)，3.924(t，2H，CH2CH2OS)，4.114(t，2H，CH2CH2OS)，7.115，7.120(d，4H，phenyl)，7.465，7,785(d，4H，CH3-phenyl)，7.611(s，1H，triazolyl)7.647(s，1H，N＝C-H)。
(2)稳定参考化合物22的合成
将1mL 1mol/L四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加至25mL茄形瓶中，110℃氮气吹干。加入1mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将275mg化合物21溶于3mL无水乙腈，加至反应瓶中，回流40min。反应液经旋蒸除去溶剂后，用15mL二氯甲烷溶解，并转移至100mL分液漏斗，用20mL水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。最后得到化合物22，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.573(s，9H，N(CH3)3)，3.808(s，2H，triazolylCH2phenyl)，3.899(s，2H，CH2-NH)，3.933(dt，2H，CH2CH2F)，4.671(dt，2H，CH2CH2F)，7.111，7.114(d，4H，phenyl)，7.565(s，1H，N＝C-H)，7.612(s，1H，triazolyl)。19FNMRδ：-216.79。
(3)放射性氟-18标记化合物23的合成
将1.5mL含有3mg碳酸钾和11mg氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷的[18F]F-溶液加至10mL反应瓶中，110℃氮气吹干，加入0.5mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将2mg化合物21溶于1mL无水乙腈，加至反应瓶中，90℃插针头反应30分钟。反应结束后冷却至室温，注入C-18反相半制备柱(10×250mm，Venusil MP-C18，Agela Technologies Inc.)。收集保留时间为21.3-22.3min的组分，即为化合物23。HPLC条件为：A相为水，B相为乙腈；淋洗梯度为：0～5min：95％A，5.01～8min：95％-60％A，8.01-19min：60％-10％A，19.01-40min：10％A；流速5mL/min。
通过RP-HPLC鉴定，化合物23的保留时间为21.7min，放射化学纯度大于95％。稳定参考化合物22在相同条件下的保留时间为21.5min。
化合物23衰变校正后的放化产率为31-65％，放化纯度＞99％。
实施例5.标记化合物29的制备
(1)前体化合物27的合成：
a.化合物24的合成
将2.186g 3-溴甲基-6-羟乙基哒嗪、1.244g 4-氯-5-巯基哒嗪酮、3.256g碳酸铯和10mL无水N，N-二甲基甲酰胺加至50mL茄形瓶中，68℃油浴反应12h。反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释后抽滤。滤液转移至100mL分液漏斗，分别用50mL水洗4次。有机相经无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3。最后得到化合物24，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.481(s，9H，N(CH3)3)，2.755(t，2H，CH2CH2OH)，3.672(t，2H，CH2CH2OH)，4.877(s，2H，CH2S)，6.887(d，2H，pyridazinyl)，7.518(s，1H，N＝C-H)，。
b.化合物25的合成
将0.712g化合物24、0.458g对甲基苯磺酰氯、0.293g 4-二甲氨基吡啶、0.310g二异丙基乙胺和25mL无水二氯甲烷加至50mL茄形瓶中，搅拌2h。反应液用30mL乙酸乙酯稀释后，转移至250mL分液漏斗中，分别用50mL 0.1M盐酸和50mL水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。最后得到化合物25，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.521(s，9H，N(CH3)3)，2.342(s，3H，phenyl-CH3)，2.828(t，2H，CH2CH2O)，3.861(t，2H，CH2CH2O)，4.863(s，2H，CH2S)，6.891(d，2H，pyridazinyl)，7.458，7.766(d，4H，CH3-phenyl)，7.754(s，1H，N＝C-H)。
c.化合物26的合成
将0.670g化合物25、0.254g叠氮化钠和15mL乙醇加至50mL茄形瓶中，回流2h。旋蒸除去溶剂后，加入50mL二氯甲烷抽滤，滤液用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1。最后得到化合物26，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.491(s，9H，N(CH3)3)，1.840(t，2H，CH2-N3)，2.712(t，2H，CH2CH2N3)，4.973(s，2H，CH2S)，6.889(d，2H，pyridazinyl)，7.755(s，1H，N＝C-H)。
d.标记前体化合物27的合成
将0.125g五水合硫酸铜、0.396g L-抗坏血酸钠加至50mL烧瓶中，氮气保护下加入2mL水，搅拌15min。将0.224g对甲苯磺酸3-丁炔酯溶于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。将0.380g化合物26溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。密闭条件下室温搅拌1d。加入50mL二氯甲烷。将溶液转移到250mL分液漏斗中，用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4。最后得到标记前体化合物27，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.516(s，9H，N(CH3)3)，2.343(s，3H，phenyl-CH3)，3.133(t，4H，CH2CH2triazolyl)，3.566(t，2H，CH2CH2OS)，3.771(t，2H，CH2CH2OS)，4.863(s，2H，CH2S)，5.823(s，2H，triazolylCH2O)，6.876(d，2H，pyridazinyl)，7.755(s，1H，N＝C-H)，7.472，7.772(d，4H，SO2-phenyl)。
(2)稳定参考化合物28的合成
将1mL 1mol/L四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加至25mL茄形瓶中，110℃氮气吹干。加入1mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将293mg化合物27溶于3mL无水乙腈，加至反应瓶中，回流40min。反应液经旋蒸除去溶剂后，用15mL二氯甲烷溶解，并转移至100mL分液漏斗，用20mL水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4。最后得到化合物28，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.517(s，9H，N(CH3)3)，3.141(t，4H，CH2CH2triazolyl)，3.578(dt，2H，CH2CH2F)，4.216(dt，2H，CH2CH2F)，4.857(s，2H，CH2S)，5.826(s，2H，triazolylCH2O)，6.871(d，2H，pyridazinyl)，7.753(s，1H，N＝C-H)。19FNMRδ：-219.21。
(3)放射性氟-18标记化合物29的合成
将1.5mL含有3mg碳酸钾和11mg氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷的[18F]F-溶液加至10mL反应瓶中，110℃氮气吹干，加入0.5mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将2mg化合物27溶于1mL无水乙腈，加至反应瓶中，90℃插针头反应30分钟。反应结束后冷却至室温，注入C-18反相半制备柱(10×250mm，Venusil MP-C18，Agela Technologies Inc.)。收集保留时间为15.2-16.2min的组分，即为化合物29。HPLC条件为：A相为水，B相为乙腈；淋洗梯度为：0～5min：95％A，5.01～8min：95％-60％A，8.01-19min：60％-10％A，19.01-40min：10％A；流速5mL/min。
通过RP-HPLC鉴定，化合物29的保留时间为15.7min，放射化学纯度大于95％。稳定参考化合物28在相同条件下的保留时间为15.4min。
以化合物29为例，其衰变校正后的放化产率为39-61％，放化纯度＞99％。
实施例6.标记化合物35的制备
(1)前体化合物33的合成：
a.化合物30的合成
将2.044g 2-溴甲基-6-羟甲基吡啶、1.244g 4-氯-5-巯基哒嗪酮、3.256g碳酸铯和10mL无水N，N-二甲基甲酰胺加至50mL茄形瓶中，68℃油浴反应12h。反应液冷却至室温，用50mL乙酸乙酯稀释后抽滤。滤液转移至100mL分液漏斗，分别用50mL水洗4次。有机相经无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。最后得到化合物30为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.647(s，9H，N(CH3)3)，5.178(s，2H，CH2S)，5.132(s，2H，CH2OH)，7.318，7.522(d，2H，pyridyl)，7.766(s，1H，N＝C-H)，7.813(d，1H，pyridyl)。
b.化合物31的合成
将0.683g化合物30、0.458g对甲基苯磺酰氯、0.293g 4-二甲氨基吡啶、0.310g二异丙基乙胺和25mL无水二氯甲烷加至50mL茄形瓶中，搅拌2h。反应液用30mL乙酸乙酯稀释后，转移至250mL分液漏斗中，分别用50mL 0.1M盐酸和50mL水洗。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶5。最后得到化合物31，为白色固体。核磁谱图：核磁谱图：(1NMR，CDCl3)δ：1.641(s，9H，N(CH3)3)，2.355(s，3H，phenyl-CH3)，5.147(s，2H，CH2OS)，5.190(s，2H，CH2S)，7.361(d，2H，CH3-phenyl)，7.432，7.511(d，2H，pyridyl)，7.754(s，1H，N＝C-H)，7.816-7.877(d，3H，phenyl-SO3，pyridyl)。
c.化合物32的合成
将0.651g化合物31、0.254g叠氮化钠和15mL乙醇加至50mL茄形瓶中，回流2h。旋蒸除去溶剂后，加入50mL二氯甲烷抽滤，滤液用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3。最后得到化合物32，为白色固体。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.617(s，9H，N(CH3)3)，3.133(t，2H，CH2-N3)，5.189(s，2H，CH2S)，7.755(s，1H，N＝C-H)，8.831(s，2H，pyrimidinyl))。
d.标记前体化合物33的合成
将0.125g五水合硫酸铜、0.396g L-抗坏血酸钠加至50mL烧瓶中，氮气保护下加入2mL水，搅拌15min。将0.235g对甲苯磺酸4-戊炔酯溶于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。将0.366g化合物32溶于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺，加至反应瓶中。密闭条件下室温搅拌1d。加入50mL二氯甲烷。将溶液转移到250mL分液漏斗中，用50mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。最后得到标记前体化合物33，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.637(s，9H，N(CH3)3)，2.011(m，2H，CH2CH2CH2OS)，2.429(s，3H，phenyl-CH3)，3.913(t，2H，CH2CH2OS)，4.471(t，2H，CH2CH2CH2OS)，4.566(s，2H，triazolylCH2)，5.203(s，2H，CH2S)，7.093，7.536(d，2H，pyridyl)，7.424(d，2H，CH3-phenyl)，7.561(s，1H，N＝C-H)，7.748(d，2H，phenyl-SO3)，7.769-7.823(m，2H，triazolyl，pyridyl)。
(2)稳定参考化合物34的合成
将1mL 1mol/L四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加至25mL茄形瓶中，110℃氮气吹干。加入1mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将288mg化合物33溶于3mL无水乙腈，加至反应瓶中，回流40min。反应液经旋蒸除去溶剂后，用15mL二氯甲烷溶解，并转移至100mL分液漏斗，用20mL水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸滤液，经200-300目的硅胶柱纯化，展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。最后得到化合物34，为无色油状物。核磁谱图：(1HNMR，CDCl3)δ：1.639(s，9H，N(CH3)3)，2，122(m，2H，CH2CH2CH2F)，3.979(dt，2H，CH2CH2F)，4，144(s，2H，triazolylCH2)，4.535(t，2H，CH2CH2CH2F)，5.201(s，2H，CH2S)，7.093，7.122(d，2H，pyridyl)，7.572(s，1H，N＝C-H)，7.768-7.815(m，2H，triazolyl，pyridyl)。19FNMRδ：-218.99。
(3)放射性氟-18标记化合物35的合成
将1.5mL含有3mg碳酸钾和11mg氨基聚醚4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8，8，8]廿六碳烷的[18F]F-溶液加至10mL反应瓶中，110℃氮气吹干，加入0.5mL无水乙腈蒸发至干，重复三次。将2mg化合物33溶于1mL无水乙腈，加至反应瓶中，90℃插针头反应30分钟。反应结束后冷却至室温，注入C-18反相半制备柱(10×250mm，Venusil MP-C18，Agela Technologies Inc.)。收集保留时间为20.1-21.1min的组分，即为化合物35。HPLC条件为：A相为水，B相为乙腈；淋洗梯度为：0～5min：95％A，5.01～8min：95％-60％A，8.01-19min：60％-10％A，19.01-40min：10％A；流速5mL/min。
通过RP-HPLC鉴定，化合物35的保留时间为20.5min，放射化学纯度大于95％。稳定参考化合物34在相同条件下的保留时间为20.2min。
以化合物35为例，其衰变校正后的放化产率为39-61％，放化纯度＞99％。
除上述实施例1-6制备的化合物外，本发明还包括更多的其他化合物，例如结构如下表1中所列的这些化合物：
表1.本发明的其他化合物显像剂
实施例7.本发明化合物显像剂的应用效果实验
通过以下实验能够证明本发明的化合物比现有技术中的心肌灌注显像剂化合物在正常小鼠器官中的生物分布效果更好。
1.与目前临床应用中最流行的心肌灌注显像剂——[99mTc]MIBI相比，本发明化合物具有更好的生物分布效果
实验方法：
取80只正常昆明小白鼠，随机分为A、B、C和D四组。每组20只，分别于尾静脉注射0.1mL本发明的化合物6、13、16和35(约0.296MBq)。各组都于注射后2、15、30、60min后断头处死。取出心、肝、肺、肾、肌肉、骨、血等组织，称量并在γ计数器中测其放射性计数，结果见表2。
将摘自文献(Zhang XZh，Wang XB，Zhang JB.Isotopes(Chinese)1997；10：158-162.)的[99mTc]MIBI数据作为对照组数据，见表2，获得该数据的实验鼠同本实验所用的昆明小白鼠。
表2.本发明化合物在正常小鼠中的生物分布(n＝5，％ID/g)
注：*表示[99mTc]MIBI数据对应的时相分别为5min、10min、20min和60min。
从表2中可以看出，本发明化合物作为心肌灌注显像剂，在小鼠体内的生物分布优于现有临床广泛应用的[99mTc]MIBI，尤其是在最为重要的心/肝比方面，本发明化合物显著地高于[99mTc]MIBI。
2.与现有技术中已经报道过但尚未应用于临床的氟-18标记的正电子心肌灌注显像剂相比，本发明的化合物也具有更好的生物分布效果。
表3中显示的是几种已经报道过但尚未应用于临床的氟-18标记的正电子心肌灌注显像剂在实验鼠体内的生物分布数据，包括：
[18F]FTMA(Studenov，A.R.and M.S.Berridge，Synthesis and properties of 18F-labeledpotential myocardial blood flow tracers.Nuclear Medicine and Biology，2001.28(6)：p.683-693)；
BMS-747158-02(Yu，M.，et al.，BMS-747 158-02：A novel PET myocardial perfusion imagingagent.Journal of Nuclear Cardiology，2007.14(6)：p.789-798；Yalamanchili，P.，et al.，Mechanismof uptake and retention of F-18 BMS-747 158-02 in cardiomyocytes：a novel PET myocardialimaging agent.Journal of Nuclear Cardiology，2007.14(6)：p.782-788)；和
[18F]FERhB(Gottumukkala，V.，et al.，Biodistribution and stability studies of[18F]Fluoroethylrhodamine B，a potential PET myocardial perfusion agent.Nuclear Medicine andBiology，2010.37(3)：p.365-370)。
表3几种已报道正电子心肌灌注显像剂的生物分布数据(给药后60min，％ID/g)
通过与表3中所列数据的比较，也在一定程度上体现出本发明化合物作为心肌灌注显像剂具有更好的生物分布效果。
Claims (10)
1.一类经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其结构通式如下式(A)所示：
其中，G选自S、O或者NH；
R1为任选自1-6个碳原子的烷基；
R2为卤素或卤代烷基；
L为苯基、环己基或含有杂原子的六元杂环基；
m为1、2、3、4、5或6；
n为1-15的整数；
M为亚甲基或乙氧基。
2.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于：所述的式(A)中，R1为C1-C4烷基。
3.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于：所述的式(A)中，R2为卤素。
4.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于：所述的含有杂原子的六元杂环基中的杂原子为N。
5.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于：所述的式(A)中，m为1、2、3或4。
6.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于：所述的式(A)中，n为1-10的整数。
7.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于，其结构如下式6所示：
8.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于，其结构如下式13所示：
9.权利要求1所述的经氟-18标记的哒嗪酮类似物，其特征在于，其结构如下式16所示：
10.权利要求1所述的经放射性氟-18标记的哒嗪酮类似物在心肌灌注显像中的应用。
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