相關申請案
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)之規定主張2012年8月10申請之美國臨時專利申請案U.S.S.N. 61/682,185及2013年3月15日申請之美國臨時專利申請案U.S.S.N. 61/794,277之優先權，該等申請案中之每一者以引用的方式併入本文中。
本發明提供化合物、其組合物、包含該等化合物之系統、用於合成該等化合物及/或使用該等化合物作為造影劑及其前驅體之試劑、卡匣、方法、套組及裝置。本發明之造影劑可用以對個體之相關區域進行造影，該相關區域包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心血管、腦及其他器官。在一些實施例中，造影劑包含造影部分，其中造影部分選自由以下組成之群：
11
C、
13
N、
18
F、
76
Br、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
99m
Tc、
95
Tc、
111
In、
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga及
68
Ga。在某些實施例中，造影劑包含
18
F作為造影部分。在某些實施例中，待造影之個體區域藉由正電子發射斷層攝影法(PET)造影。
在一些實施例中，本發明提供造影方法，包括個體之造影方法，其包括藉由注射、輸注或任何其他已知之投藥方法向個體投與組合物或調配物(例如包含如本文所述之造影劑者)，且對該個體之相關區域進行造影。相關區域可包括(但不限於)心臟、心血管系統、心血管、血管(例如動脈、靜脈)、腦及其他器官。相關區域亦可包括腫瘤或可包括腫瘤之個體身體之區域。可使用本文所述之方法及/或系統對諸如血流量、心壁運動或灌注之相關參數進行造影及偵測。相關事件可經造影及偵測及/或其他資訊可使用本揭示案之方法及/或系統來測定。在一些實施例中，提供用於評估灌注(包括心肌灌注)之方法。
造影劑
在一個態樣中，本發明提供適用作用於對個體之相關區域進行造影之造影劑之化合物。在一些實施例中，造影劑包含造影部分，其中造影部分選自由以下組成之群：
11
C、
13
N、
18
F、
76
Br、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
99m
Tc、
95
Tc、
111
In、
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga及
68
Ga。在某些實施例中，造影劑用
18
F標記且適用於PET造影。在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基、雜環基或芳基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分；及
其限制條件為當W為芳基時，a) R
3
不為鹵基、烷基或鹵烷基，或b)至少一個R
6
係選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR
8
取代之烷基、經-C(=O)R
8
取代之烷基、經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(II)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基或雜環基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，關於式(I)化合物，W為芳基。在一些實施例中，關於式(I)化合物，W為5員或6員芳基。
W基團之以下描述可聯合式(I)或(II)化合物使用，或如在此所指出。在一些實施例中，W為雜芳基。在一些實施例中，W為五員雜芳基。在一些實施例中，W為六員雜芳基。在一些實施例中，W為單環雜芳基。在一些實施例中，W為雙環雜芳基。在一些實施例中，W為三環雜芳基。在一些實施例中，W為萘基。在一些實施例中，W為雜環基。在一些實施例中，W為：
其中各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；且其中各
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，至少一個X為N。在一些實施例中，至少一個X為N(R
7
)。在一些實施例中，至少一個X為O。在一些實施例中，至少一個X為S。在一些實施例中，W為：
其中各X獨立地為C、C(R
6
)或N，其限制條件為至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，W為：
、
、
、
或
。
在一些實施例中，W為：
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，
其中R
6'
為鹵基或氫。在一些實施例中，R
6'
為氟、氯、溴或氫。在一些實施例中，R
6
為-O(CH
2
)
j
I
m
，其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
6
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
，I
m
為造影部分且其中各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，I
m
為
18
F。在一些實施例中，W為：
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，W為：
，
其中各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；且各
獨立地為單鍵或雙鍵，其限制條件為至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，W選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
關於式(I)或(II)化合物，本文所述之W基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、J、m及n或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(III)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
Q具有以下結構：
各Y及各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R
6
)，且視情況其中可缺少一個Y及/或一個X；
各
獨立地為單鍵或雙鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
Q基團之以下描述可聯合式(III)化合物使用，或如在此所指出。在一些實施例中，Q具有以下結構：
其中各Y及各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，可缺少一個Y及/或一個X。在一些實施例中，缺少一個Y。在一些實施例中，缺少一個X。在一些實施例中，缺少一個Y及/或一個X。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為N。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為NR
7
。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為O。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為S。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為N。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為NR
7
。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為O。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為S。在一些實施例中，關於Q，至少一個Y為NR
7
。在一些實施例中，關於Q，X及Y各自至少一個為NR
7
。在一些實施例中，關於Q，至少一個Y為N。在一些實施例中，關於Q，X及Y各自至少一個為N。在一些實施例中，關於Q，至少一個Y為O。在一些實施例中，關於Q，至少一個Y為S。在一些實施例中，關於Q，各X為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Q，至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Q，至少兩個Y不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Q，X及Y各自至少一個不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Q，至少兩個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，Q為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
關於式(III)化合物，本文所述之Q基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、J及n或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(IV)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、未經取代之烷基或視情況經除鹵素以外之部分取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CN及-NO
2
；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4或5；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(V)或
(VI)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
各R
4
、R
5
及R
11
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況任何兩個R
4
或任何兩個R
5
相連在一起形成環；
q及r各自獨立地為0、1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(V)。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(VI)。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(VII)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO
2
、鹵烷基及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)
2
、N(R
7
)C(=O)及-CH
2
O；
各R
4
及R
5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況任何兩個R
4
或任何兩個R
5
相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
Z基團之以下描述可聯合式(V)、(VI)或(VII)化合物使用。在一些實施例中，Z為芳基。在一些實施例中，Z為苯基。在一些實施例中，Z為萘基。在一些實施例中，Z為雜芳基。在一些實施例中，Z為五員雜芳基。在一些實施例中，Z為六員雜芳基。在一些實施例中，Z為單環雜芳基。在一些實施例中，Z為雙環雜芳基。在一些實施例中，Z為三環雜芳基。在一些實施例中，Z為雜環基。在一些實施例中，Z為：
其中各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；且其中各
獨立地為單鍵或雙鍵。在一些實施例中，至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，至少一個X為N。在一些實施例中，至少一個X為N(R
7
)。在一些實施例中，至少一個X為O。在一些實施例中，至少一個X為S。在一些實施例中，Z為：
其中各X獨立地為C、C(R
6
)或N。在一些實施例中，至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，至少一個X為N。在一些實施例中，Z為：
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Z為：
、
、
、
、
、
、
、
或
，
其中R
6'
為鹵基或氫。在一些實施例中，R
6'
為氟、氯、溴或氫。在一些實施例中，R
6
為-O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
6
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
，其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，Z為：
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Z為：
，
各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；且各
獨立地為單鍵或雙鍵。在一些實施例中，至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，至少一個X為N。在一些實施例中，至少一個X為N(R
7
)。在一些實施例中，至少一個X為O。在一些實施例中，至少一個X為S。在一些實施例中，Z係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Z為：
各Y獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；且各
獨立地為單鍵或雙鍵，視情況其中缺少一個X及/或一個Y。在一些實施例中，可缺少一個Y及/或一個X。在一些實施例中，缺少一個Y。在一些實施例中，缺少一個X。在一些實施例中，缺少一個Y及一個X。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為N。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為NR
7
。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為O。在一些實施例中，缺少一個Y且一個Y為S。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為N。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為NR
7
。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為O。在一些實施例中，缺少一個X且一個X為S。在一些實施例中，關於Z，至少一個Y為NR
7
。在一些實施例中，關於Z，X及Y各自至少一個為NR
7
。在一些實施例中，關於Z，至少一個Y為N。在一些實施例中，關於Z，X及Y各自至少一個為N。在一些實施例中，關於Z，至少一個Y為O。在一些實施例中，關於Z，至少一個Y為S。在一些實施例中，關於Z，各X為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Z，至少一個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Z，至少兩個Y不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Z，X及Y各自至少一個不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，關於Z，至少兩個X不為C或C(R
6
)。在一些實施例中，Z為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Z為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Z為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之Z基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
11
、J、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之Z基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、J、n及m或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(VIII)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
p為0、1、2、3或4；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
R
12
選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR
8
取代之烷基、經-C(=O)R
8
取代之烷基、經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
R
1
基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分。在一些實施例中，R
1
為氫。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
1
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R
1
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R
1
為第三丁基。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
1
為未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
1
為-[C(R')
2
]
j
OH，其中j為1、2、3、4、5或6，且各R'相同或不同且為氫或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
1
為-C(CH
3
)
2
CH
2
OH。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之烷氧基。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R
1
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
1
為未經取代之苯基。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R
1
為未經取代之環烷基。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R
1
為未經取代之環己基。在一些實施例中，R
1
為視情況經取代之環戊基。在一些實施例中，R
1
為未經取代之環戊基。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之R
1
基團中之每一者可與如本文所述之R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之R
1
基團中之每一者可與如本文所述之R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Q及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之R
1
基團中之每一者可與如本文所述之R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之R
1
基團中之每一者可與如本文所述之R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之R
1
基團中之每一者可與如本文所述之R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之R
1
基團中之每一者可與如本文所述之R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、J、p及n或其組合中之任一者組合。
R
2
基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分。在一些實施例中，R
2
為氫。在一些實施例中，R
2
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
2
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R
2
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R
2
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R
2
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R
2
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
2
為未經取代之苯基。在一些實施例中，R
2
為視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R
2
為未經取代之環烷基。在一些實施例中，R
2
為視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R
2
為未經取代之環己基。本文所述之R
2
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
12
、J、Q、W及/或m或其組合中之任一者組合。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之R
2
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之R
2
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Q及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之R
2
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之R
2
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之R
2
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之R
2
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、J、p及n或其組合中之任一者組合。
R
3
基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分。在一些實施例中，R
3
為H。在一些實施例中，R
3
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
3
為視情況經除鹵素以外之部分取代之烷基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R
3
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R
3
為甲基。在一些實施例中，R
3
為異丙基。在一些實施例中，R
3
為-CN。在一些實施例中，R
3
為-NO
2
。在一些實施例中，R
3
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
3
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R
3
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之苯基。在一些實施例中，R
3
為鹵基。在一些實施例中，R
3
為F。在一些實施例中，R
3
為
18
F。在一些實施例中，R
3
為Cl。在一些實施例中，R
3
為Br。在一些實施例中，R
3
為I。在一些實施例中，R
3
不為鹵基。在一些實施例中，R
3
不為鹵基、視情況經取代之鹵烷基或造影部分。在一些實施例中，R
3
不為視情況經取代之鹵烷基。在一些實施例中，R
3
為造影部分。在一些實施例中，R
3
不為造影部分。本文所述之R
3
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
4
、R
5
、R
6
、R
12
、J、Q、W及/或m或其組合中之任一者組合。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之R
3
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之R
3
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之R
3
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之R
3
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之R
3
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、J、p及n或其組合中之任一者組合。
R
3
基團之以下描述可聯合式(III)化合物使用。在一些實施例中，R
3
係選自由以下組成之群：氫、未經取代之烷基或視情況經除鹵素以外之部分取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CN及-NO
2
。在一些實施例中，R
3
為視情況經除鹵素以外之基團取代之烷基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R
3
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R
3
為甲基。在一些實施例中，R
3
為異丙基。在一些實施例中，R
3
為-CN。在一些實施例中，R
3
為-NO
2
。在一些實施例中，R
3
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
3
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R
3
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
3
為未經取代之苯基。關於式(III)化合物，本文所述之R
3
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Q及n或其組合中之任一者組合。
R
4
及R
5
基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環。在一些實施例中，R
4
及R
5
中之任何兩者可相連在一起形成環。在一些情況下，所形成之環可包含總計4、5、6、7、8或8個以上原子。在一些情況下，該環包含5或6個原子。在一些實施例中，R
4
及R
5
中之每一者為H。在一些實施例中，至少一個R
4
及R
5
為
2
H。在一些實施例中，R
4
及R
5
中之每一者為
2
H。在一些實施例中，R
4
及R
5
中之每一者為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
4
及R
5
中之每一者為H或未經取代之烷基。在一些實施例中，至少一個R
4
或R
5
不為H。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之R
4
及/或R
5
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之R
4
及/或R
5
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Q及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之R
4
及/或R
5
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之R
4
及/或R
5
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之R
4
及/或R
5
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之R
4
及/或R
5
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、J、p及n或其組合中之任一者組合。
R
4
、R
5
及R
11
基團之以下描述可聯合式(VI)化合物使用。在一些實施例中，R
4
、R
5
及R
11
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
、R
5
及R
11
中之任何兩者相連在一起形成環。在一些實施例中，R
4
、R
5
及R
11
中之任何兩者可相連在一起形成環。在一些情況下，所形成之環可包含總計4、5、6、7、8或8個以上原子。在一些情況下，該環包含5或6個原子。在一些實施例中，R
4
、R
5
及R
11
中之每一者為H。在一些實施例中，至少一個R
4
、R
5
及R
11
為
2
H。在一些實施例中，R
4
、R
5
及R
11
中之每一者為
2
H。在一些實施例中，R
4
、R
5
及R
11
中之每一者為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
4
、R
5
及R
11
中之每一者為H或未經取代之烷基。在一些實施例中，至少一個R
4
、R
5
及R
11
不為H。關於式(VI)化合物，本文所述之R
4
、R
5
及/或R
11
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、m、q及r或其組合中之每一者組合。
R
12
基團之以下描述可聯合式(VIII)化合物使用。在一些實施例中，R
12
選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR
8
取代之烷基、經-C(=O)R
8
取代之烷基、經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
，其中各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；且各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分。在一些實施例中，任何兩個R
7
可相連在一起形成環。在一些情況下，所形成之環可包含總計4、5、6、7、8或8個以上原子。在一些情況下，該環包含5或6個原子。在一些實施例中，R
12
為視情況經取代之炔基。在一些實施例中，R
12
為未經取代之炔基。在一些實施例中，R
12
為視情況經取代之烯基。在一些實施例中，R
12
為未經取代之烯基。在一些實施例中，R
12
為經-C(=O)OR
8
取代之烷基。在一些實施例中，R
12
為經-C(=O)R
8
取代之烷基。在一些實施例中，R
12
為經-N(R
7
)
2
取代之烷基。在一些實施例中，R
12
為-CN。在一些實施例中，R
12
為-NO
2
。在一些實施例中，R
12
為-N(R
7
)
2
。在一些實施例中，R
12
為-C(=O)OR
8 。
在一些實施例中，R
12
為-OC(=O)R
8
。在一些實施例中，R
12
為-C(=O)R
8
。在一些實施例中，R
12
為-C(=O)N(R
7
)
2
。在一些實施例中，R
12
為-N(R
7
)C(=O)R
8
。在一些實施例中，R
12
為-NO
2
、-C(=O)(CH
2
)
u
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
u
I
m
、-C≡C(CH
2
)
u
I
m
或-Si(烷基)
2
I
m
，其中I
m
為造影部分且u為1、2、3、4、5或6。關於式(VIII)化合物，本文所述之R
12
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、p及n或其組合中之任一者組合。
J基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵，其中各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環。在一些實施例中，任何兩個R
7
可相連在一起形成環。在一些情況下，所形成之環可包含總計4、5、6、7、8或8個以上原子。在一些情況下，該環包含5或6個原子。在一些實施例中，J為鍵。在一些實施例中，J為O。在一些實施例中，J為S。在一些實施例中，J為N(R
7
)。在一些實施例中，J為C(=O)。在一些實施例中，J為C(=O)O。在一些實施例中，J為OC(=O)。在一些實施例中，J為-CH
2
O。在一些實施例中，J為N(R
7
)或C(=O)N(R
7
)且任何兩個R
7
相連在一起形成環。在一些情況下，所形成之環可包含總計4、5、6、7、8或8個以上原子。在一些情況下，該環包含5或6個原子。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之J基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之J基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、Q及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之J基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之J基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之J基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、p及n或其組合中之任一者組合。
J及n基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，J為O且n為0。在一些實施例中，J為O且n為1。在一些實施例中，J為O且n為2。在一些實施例中，J為O且n為3。在一些實施例中，J為S且n為0。在一些實施例中，J為S且n為1。在一些實施例中，J為S且n為2。在一些實施例中，J為S且n為3。本文所述之J基團及/或n基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
12
、Q、W及/或m或其組合中之任一者組合。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之J及/或n基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、W及m或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之J及/或n基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
及Q或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之J及/或n基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
及m或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之J及/或n基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
及p或其組合中之任一者組合。
J、q及/或r基團之以下描述可聯合式(V)或(VI)化合物使用。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，q及r各自為0。在一些實施例中，q及r各自為1。在一些實施例中，J為O且q及r各自為0。在一些實施例中，J為O且q及r各自為1。在一些實施例中，J為O且q及r各自為2。在一些實施例中，J為O且q及r各自為3。在一些實施例中，J為S且q及r各自為0。在一些實施例中，J為S且q及r各自為1。在一些實施例中，J為S且q及r各自為2。在一些實施例中，J為S且q及r各自為3。在一些實施例中，J為O，q為0且r為0、1、2或3。在一些實施例中，J為O，q為1且r為0、1、2或3。在一些實施例中，J為O，q為2且r為0、1、2或3。在一些實施例中，J為O，q為3且r為0、1、2或3。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之J、q及/或r基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、Z及m或其組合中之任一者組合。
J及n基團之以下描述可聯合式(VII)化合物使用。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，J為O且n為1。在一些實施例中，J為O且n為2。在一些實施例中，J為O且n為3。在一些實施例中，J為S且n為1。在一些實施例中，J為S且n為2。在一些實施例中，J為S且n為3。關於式(VII)化合物，本文所述之J及/或n基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、Z及m或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，該化合物包含單個造影部分。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物，至少一個造影部分存在於R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
或R
9
中。在一些實施例中，關於式(VIII)化合物，至少一個造影部分存在於R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
或R
12
中。在一些實施例中，關於式(V)或(VI)化合物，至少一個造影部分存在於R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
或R
11
中。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個造影部分存在於R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
或R
6
中。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個造影部分存在於R
6
中。如一般技術者所瞭解，當提及造影部分時，該造影部分「存在於」實施例中之基團中，其中1) 造影部分為基團(例如R
6
為造影部分)或b) 基團包含造影部分(例如R
6
經造影部分取代)。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
或R
6
包含至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(VIII)化合物，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
12
包含至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R
6
經至少一個造影部分取代。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(IV)或(VII)化合物，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
或R
6
為至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(III)化合物，R
1
、R
2
、R
4
、R
5
或R
6
為至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(V)或(VI)化合物，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
11
為至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(VIII)化合物，R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
12
為至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(IV)或(VII)化合物，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
或R
6
不為造影部分。在一些實施例中，關於式(III)化合物，R
1
、R
2
、R
4
、R
5
或R
6
不為造影部分。在一些實施例中，關於式(V)或(VI)化合物，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
11
不為造影部分。在一些實施例中，關於式(VIII)化合物，R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
12
不為造影部分。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R
6
為造影部分。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之造影部分之置放中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之造影部分之置放中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、Q、J及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之造影部分之置放中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之造影部分之置放中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之造影部分之置放中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之造影部分之置放中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、J、p及n或其組合中之任一者組合。
造影部分之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，至少一個造影部分選自由以下組成之群：
11
C、
13
N、
18
F、
76
Br、
89
Zr、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
99m
Tc、
95
Tc、
111
In、
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga及
68
Ga。在一些實施例中，至少一個造影部分為
18
F。本文中將較詳細描述造影部分。
R
6
基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，除一個R
6
以外所有R
6
均為H。亦即，所有R
6
為H且一個R
6
不為H。在一些情況下，不為H之一個R
6
經至少一個造影部分取代。在一些情況下，不為H之一個R
6
為至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R
6
為各自經造影部分取代之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，至少一個R
6
為-(CH
2
)I
m
、-(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
3
I
m
、-(CH
2
)
4
I
m
、-(CH
2
)
5
I
m
、-(CH
2
)
6
I
m
、-(CH
2
)
7
I
m
、-(CH
2
)
8
I
m
、-(CH
2
)
9
I
m
或-(CH
2
)
10
I
m
。在一些情況下，至少一個R
6
為-(CH
2
)
18
F、-(CH
2
)
2 18
F、-(CH
2
)
3 18
F、-(CH
2
)
4 18
F、-(CH
2
)
5 18
F、-(CH
2
)
6 18
F、-(CH
2
)
7 18
F、-(CH
2
)
8 18
F、-(CH
2
)
9 18
F或-(CH
2
)
10 18
F。在一些實施例中，至少一個R
6
為-O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，至少一個R
6
為-O(CH
2
)
5
I
m
、-O(CH
2
)
6
I
m
、-O(CH
2
)
7
I
m
、-O(CH
2
)
8
I
m
、-O(CH
2
)
9
I
m
或-O(CH
2
)
10
I
m
。在一些情況下，至少一個R
6
為-O(CH
2
)
18
F、-O(CH
2
)
2 18
F、-O(CH
2
)
3 18
F、-O(CH
2
)
4 18
F、-O(CH
2
)
5 18
F、-O(CH
2
)
6 18
F、-O(CH
2
)
7 18
F、-O(CH
2
)
8 18
F、-O(CH
2
)
9 18
F或-O(CH
2
)
10 18
F。在一些實施例中，至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-(CH
2
)O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，至少一個R
6
為-CH
2
O(CH
2
)I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
4
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
5
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
6
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
7
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
8
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
9
I
m
或-CH
2
O(CH
2
)
10
I
m
。在一些情況下，至少一個R
6
為-CH
2
O(CH
2
)
18
F、-CH
2
O(CH
2
)
2 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
3 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
4 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
5 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
6 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
7 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
8 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
9 18
F或-CH
2
O(CH
2
)
10 18
F。在一些實施例中，至少一個R
6
為-C≡C-(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-O[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為經造影部分取代之視情況經取代之烷基。在一些實施例中，至少一個R
6
為-C(=O)O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-C(=O)(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
NH(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為Si(R
9
)
2
I
m
，其中各R
9
為視情況經取代之烷基且其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，至少一個R
6
為B(R
9'
)
2
I
m
，其中各R
9'
為視情況經取代之烷基且其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，至少一個R
6
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH
2
CH
2
CH
2
I
m
、-C≡C-CH
2
CH
2
I
m
、-C≡C-CH
2
I
m
、-CH
2
I
m
、-(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
3
I
m
、-(CH
2
)
4
I
m
、-(CH
2
)
5
I
m
、-(CH
2
)
6
I
m
、-OCH
2
I
m
、-O(CH
2
)
2
I
m
、-O(CH
2
)
3
I
m
、-O(CH
2
)
4
I
m
、-O(CH
2
)
5
I
m
、-O(CH
2
)
6
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH(CH
3
)O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-CD
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CHBrC(CH
3
)
2
I
m
、-CHClC(CH
3
)
2
I
m
、-CHFC(CH
3
)
2
I
m
、-C(=O)OCH
2
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
2
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
3
I
m
、-CH
2
NH(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
NHCH
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-C(=O)(CH
2
)
2
I
m
及-C(=O)(CH
2
)
3
I
m
。在一些實施例中，I
m
為
18
F。在一些實施例中，至少一個R
6
係選自由以下組成之群：
、
及
，
其中m及n為介於1與6之間(包括1及6)之整數，且I
m
為造影部分。在一些實施例中，至少一個R
6
係選自由以下組成之群：
、
、
、
及
，
其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，至少一個R
6
係選自由以下組成之群：
、
及
，
其中m及n為介於1與6之間(包括1及6)之整數。在一些實施例中，至少一個R
6
係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R
6
視情況經至少一個
2
H取代。在一些實施例中，至少一個R
6
為Si(R
9
)
3
。在一些實施例中，至少一個R
6
為B(R
9'
)
3
。在一些實施例中，至少一個R
6
為-NO
2
。在一些實施例中，至少一個R
6
為鹵基。在一些實施例中，至少一個R
6
為Cl。在一些實施例中，至少一個R
6
為Br。在一些實施例中，至少一個R
6
為F。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、Q、J及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、n及m、或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、J、p及n、或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，式(II)化合物係選自由以下組成之群：
、
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。在一些實施例中，式(IV)化合物具有下式：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。在一些實施例中，式(VIII)化合物具有下式：
、
、
、
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。在一些實施例中，式(V)或(VI)化合物係選自由以下組成之群：
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。在一些實施例中，式(VII)化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
或其醫藥學上可接受之鹽，其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，I
m
為
18
F。在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為
18
F。
在一些實施例中，該化合物為：
。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為
18
F。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(IX)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO
2
；
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；
R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及造影部分；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及造影部分；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(X)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；
R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及造影部分；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及造影部分；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
R
29
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基，其限制條件為至少一個K為伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，式(IX)化合物包含以下結構：
或
。
在一些實施例中，式(X)化合物包含以下結構：
或
。
R
20
基團之以下描述可聯合式(IX)化合物使用。在一些實施例中，R
20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO
2
。在一些實施例中，R
20
為氫。在一些實施例中，R
20
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
20
為視情況經取代之烷氧基。在一些實施例中，R
20
為視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R
20
為鹵基。在一些實施例中，R
20
為F。在一些實施例中，R
20
為Cl。在一些實施例中，R
20
為Br。在一些實施例中，R
20
為I。在一些實施例中，R
20
為鹵烷基。在一些實施例中，R
20
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R
20
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R
20
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
20
為未經取代之苯基。在一些實施例中，R
20
為視情況經取代之環烷基。關於式(IX)化合物，本文所述之R
20
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
R
29
基團之以下描述可聯合式(X)化合物使用。在一些實施例中，R
29
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分。在一些實施例中，R
29
為氫。在一些實施例中，R
29
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
29
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R
29
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R
29
為甲基。在一些實施例中，R
29
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
29
為視情況經取代之烷氧基。在一些實施例中，R
29
為視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R
29
為鹵基。在一些實施例中，R
29
為F。在一些實施例中，R
29
為Cl。在一些實施例中，R
29
為Br。在一些實施例中，R
29
為I。在一些實施例中，R
29
為鹵烷基。在一些實施例中，R
29
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R
29
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R
29
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R
29
為未經取代之苯基。在一些實施例中，R
29
為視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R
29
為-CN。在一些實施例中，R
29
為-NO
2
。在一些實施例中，R
29
為造影部分。關於式(X)化合物，本文所述之R
29
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
R
21
及R
23
基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，R
21
及R
23
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環。在一些實施例中，R
21
及R
23
中之任何兩者可相連在一起形成環。在一些情況下，所形成之環可包含總計4、5、6、7、8或8個以上原子。在一些情況下，該環包含5或6個原子。在一些實施例中，R
21
及R
23
中之每一者為H。在一些實施例中，至少一個R
21
及R
23
為
2
H。在一些實施例中，R
21
及R
23
中之每一者為
2
H。在一些實施例中，R
21
及R
23
中之每一者為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
21
及R
23
中之每一者為H或未經取代之烷基。在一些實施例中，至少一個R
21
及R
23
不為H。在一些實施例中，至少一個R
21
或R
23
為造影部分。關於式(IX)化合物，本文所述之R
21
及/或R
23
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
22
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之R
21
及/或R
23
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
22
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及造影部分。在一些實施例中，R
24
、R
25
、R
26
及R
27
中之每一者為H。在一些實施例中，至少一個R
24
、R
25
、R
26
及R
27
不為H。在一些實施例中，R
24
、R
25
、R
26
及R
27
中之每一者為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
24
、R
25
、R
26
及R
27
中之每一者為H或未經取代之烷基。關於式(IX)化合物，本文所述之R
24
、R
25
、R
26
及R
27
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之R
24
、R
25
、R
26
及R
27
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
28
、R
29
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
G基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，G為O、S或NR
28
。在一些實施例中，G為O。在一些實施例中，G為S。在一些實施例中，G為NR
28
，其中R
28
係選自由氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基組成之群。在一些實施例中，G為NH。在一些實施例中，G為NR
28
，其中R
28
為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，G為NR
28
，其中R
28
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，G為NR
28
，其中R
28
為未經取代之烷基。關於式(IX)化合物，本文所述之G基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之G基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
a、b及c變數之以下描述可與式(IX)或(X)化合物聯合使用。在一些實施例中，a為0。在一些實施例中，其中a為1。在一些實施例中，a為2。在一些實施例中，a為3。在一些實施例中，a為4。在一些實施例中，b為0。在一些實施例中，其中b為1。在一些實施例中，b為2。在一些實施例中，b為3。在一些實施例中，b為4。在一些實施例中，c為1。在一些實施例中，c為2。在一些實施例中，a為1，b為1，且c為1。在一些實施例中，a為2，b為2，且c為1。在一些實施例中，a為2，b為2，且c為2。關於式(IX)化合物，本文所述之a、b及c變數中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G及K或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之a、b及c變數中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、G及K或其組合中之任一者組合。
基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，至少一個K為伸炔基。在一些實施例中，至少一個K為伸烯基。在一些實施例中，
具有以下結構：
、
或
，
其中各e獨立地為1、2、3或4。在一些實施例中，各e為1。關於式(IX)化合物，以上基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
22
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G及a或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，以上基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、G及a或其組合中之任一者組合。
R
22
基團之以下描述可與式(IX)或(X)化合物聯合使用。在一些實施例中，R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
及造影部分。在一些實施例中，R
22
為-Si(R
9
)
3
或-B(R
9'
)
3
。在一些實施例中，R
22
為氫。在一些實施例中，R
22
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
22
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R
22
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
22
為未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R
22
為視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R
22
為未經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R
22
為鹵基。在一些實施例中，R
22
為F。在一些實施例中，R
22
為Cl。在一些實施例中，R
22
為Br。在一些實施例中，R
22
為I。在一些實施例中，R
22
為鹵烷基。在一些實施例中，R
22
為-OR
28
，其中R
28
係選自由氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基組成之群。在一些實施例中，R
22
為OH。在一些實施例中，R
22
為OR
28
，其中R
28
為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
22
為OR
28
，其中R
28
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
22
為OR
28
，其中R
28
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R
22
為造影部分。在一些實施例中，R
22
經造影部分取代。在一些實施例中，R
22
為各自經造影部分取代之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R
22
為-(CH
2
)I
m
、-(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
3
I
m
、-(CH
2
)
4
I
m
、-(CH
2
)
5
I
m
、-(CH
2
)
6
I
m
、-(CH
2
)
7
I
m
、-(CH
2
)
8
I
m
、-(CH
2
)
9
I
m
或-(CH
2
)
10
I
m
。在一些情況下，R
22
為-(CH
2
)
18
F、-(CH
2
)
2 18
F、-(CH
2
)
3 18
F、-(CH
2
)
4 18
F、-(CH
2
)
5 18
F、-(CH
2
)
6 18
F、-(CH
2
)
7 18
F、-(CH
2
)
8 18
F、-(CH
2
)
9 18
F或-(CH
2
)
10 18
F。在一些實施例中，R
22
為-O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R
22
為-O(CH
2
)I
m
、-O(CH
2
)
2
I
m
、-O(CH
2
)
3
I
m
、-O(CH
2
)
4
I
m
、-O(CH
2
)
5
I
m
、-O(CH
2
)
6
I
m
、-O(CH
2
)
7
I
m
、-O(CH
2
)
8
I
m
、-O(CH
2
)
9
I
m
或-O(CH
2
)
10
I
m
。在一些情況下，R
22
為-O(CH
2
)
18
F、-O(CH
2
)
2 18
F、-O(CH
2
)
3 18
F、-O(CH
2
)
4 18
F、-O(CH
2
)
5 18
F、-O(CH
2
)
6 18
F、-O(CH
2
)
7 18
F、-O(CH
2
)
8 18
F、-O(CH
2
)
9 18
F或-O(CH
2
)
10 18
F。在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R
22
為-CH
2
O(CH
2
)I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
4
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
5
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
6
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
7
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
8
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
9
I
m
或-CH
2
O(CH
2
)
10
I
m
。在一些情況下，R
22
為-CH
2
O(CH
2
)
18
F、-CH
2
O(CH
2
)
2 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
3 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
4 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
5 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
6 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
7 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
8 18
F、-CH
2
O(CH
2
)
9 18
F或-CH
2
O(CH
2
)
10 18
F。在一些實施例中，R
22
為-C≡C-(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-O[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為經造影部分取代之視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
22
為-C(=O)O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-C(=O)(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)
j
NH(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為Si(R
9
)
2
I
m
，其中各R
9
為視情況經取代之烷基且其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，R
22
為B(R
9'
)
2
I
m
，其中各R
9'
為視情況經取代之烷基且其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，R
22
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH
2
CH
2
CH
2
I
m
、-C≡C-CH
2
CH
2
I
m
、-C≡C-CH
2
I
m
、-CH
2
I
m
、-(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
3
I
m
、-(CH
2
)
4
I
m
、-(CH
2
)
5
I
m
、-(CH
2
)
6
I
m
、-OCH
2
I
m
、-O(CH
2
)
2
I
m
、-O(CH
2
)
3
I
m
、-O(CH
2
)
4
I
m
、-O(CH
2
)
5
I
m
、-O(CH
2
)
6
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH(CH
3
)O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-CD
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CHBrC(CH
3
)
2
I
m
、-CHClC(CH
3
)
2
I
m
、-CHFC(CH
3
)
2
I
m
、-C(=O)OCH
2
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
2
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
3
I
m
、-CH
2
NH(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
NHCH
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-C(=O)(CH
2
)
2
I
m
及-C(=O)(CH
2
)
3
I
m
。在一些實施例中，其中I
m
為
18
F。在一些實施例中，R
22
係選自由以下組成之群：
、
及
，
其中m及n為介於1與6之間(包括1及6)之整數，且I
m
為造影部分。在一些實施例中，R
22
係選自由以下組成之群：
、
、
、
及
，
其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，R
22
係選自由以下組成之群：
、
及
，
其中m及n為介於1與6之間(包括1及6)之整數。在一些實施例中，R
22
係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
及
。
關於式(IX)化合物，本文所述之R
22
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之R
22
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、G、a、K、b及c、或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，關於式(IX)化合物，至少一個造影部分存在於R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
或R
28
中。在一些實施例中，式(X)或(IX)化合物包含單個造影部分。在一些實施例中，關於式(X)化合物，至少一個造影部分存在於R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
或R
29
中。在一些實施例中，關於式(X)或(IX)化合物，至少一個造影部分存在於R
22
中。如上所指出，如一般技術者所瞭解，當提及造影部分時，該造影部分「存在於」實施例中之基團中，其中1) 造影部分為基團(例如R
22
為造影部分)或b) 基團包含造影部分(例如R
22
經造影部分取代)。在一些實施例中，關於式(IX)化合物，R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
或R
28
包含至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(X)化合物，R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
或R
29
包含至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(IX)化合物，R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
為至少一個造影部分。在一些實施例中，關於式(X)化合物，R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
或R
29
為至少一個造影部分。關於式(IX)化合物，造影部分之上述置放中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G、a、K、b及c、或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，造影部分之上述置放中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、G、a、K、b及c、或其組合中之任一者組合。
造影部分之以下描述可聯合式(IX)及(X)化合物使用。在一些實施例中，至少一個造影部分選自由以下組成之群：
11
C、
13
N、
18
F、
76
Br、
89
Zr、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
99m
Tc、
95
Tc、
111
In、
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga及
68
Ga。在一些實施例中，至少一個造影部分為
18
F。本文中較詳細描述造影部分。
在一些實施例中，式(IX)化合物係選自由以下組成之群：
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中I
m
為造影部分。在一些實施例中，I
m
為
18
F。在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為
18
F。在一些實施例中，化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為
18
F。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為
18
F。
應瞭解，本文所述之結構之任何氫分子在一些實施例中可視情況經
2
H取代及/或增濃。在一些情況下，至少一個
2
H已經取代為
1
H。
如本文所用，術語「造影劑」係指包括造影部分之任何化合物。通常可向個體投與造影劑以提供關於個體(例如人類)之至少一部分的資訊。在一些情況下，造影劑可用以突出顯示個體之特定區域，使得器官、血管、組織及/或其他部分更可偵測及/或造影更清楚。藉由提高待研究物體之偵測能力及/或影像品質，可測定疾病及/或損傷之存在及程度。「造影部分」係指本身(例如放射性同位素)或在暴露於外部能源(例如電磁輻射、超音波及其類似者)時能夠產生可偵測信號之原子或原子團。在某些情況下，造影部分可更改其局部之化學及/或磁及/或電子環境。造影部分之非限制性實例包括
11
C、
13
N、
18
F、
76
Br、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
99m
Tc、
95
Tc、
111
In、
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga、
68
Ga及
89
Zr。在一些實施例中，造影部分與包含結構-B(R
9'
)
2
I
m
或-Si(R
9
)
2
I
m
之基團相連，其中I
m
為造影部分，視情況為
18
F。在一些實施例中，造影部分與本文所述之化合物直接相連(例如經由共價鍵)(例如在
18
F、
76
Br、
124
I或
131
I之情況下)。在一些實施例中，造影部分經由非共價相互作用(例如靜電相互作用)與化合物相連。在一些實施例中，造影部分經由螯合劑與化合物相連(例如在
64
Cu、
89
Zr、
99m
Tc及
111
In之情況下)。本文中較詳細描述螯合劑。在一些實施例中，造影部分選自由以下組成之群：
18
F、
76
Br、
124
I、
131
I、
64
Cu、
89
Zr、
99m
Tc及
111
In。在某些實施例中，造影部分為
18
F。在某些實施例中，造影部分為
76
Br。在某些實施例中，造影部分為
124
I。在某些實施例中，造影部分為
131
I。在一些情況下，造影部分為
18
F、
76
Br或
124
I。在一些情況下，造影部分為
18
F或
76
Br。在一些情況下，造影劑包含單個造影部分。在一些情況下，造影劑包含一個以上造影部分(例如兩個造影部分)。如本文所用，術語「造影劑」涵蓋對比劑。在一些實施例中，造影劑為對比劑。術語「對比劑」係指包含回應外部能源產生可偵測信號之造影部分之一類造影劑。在某些情況下，對比劑可包含吸收及/或反射及/或透射外部能源之造影部分。
在一些實施例中，包含本發明化合物之組合物或複數個化合物用包括同位素(諸如放射性同位素)之化合物增濃。在這種情況下，該複數個化合物或組合物可稱為「同位素增濃」。「同位素增濃」組合物係指一種元素之一或多種同位素之百分比大於天然存在之彼同位素之百分比之組合物。舉例而言，用氟物質同位素增濃之組合物可用氟-18 (
18
F)「同位素增濃」。因此，關於複數個化合物，當特定原子位置指定為
18
F時，應瞭解，在彼位置處(在該複數個化合物中)之
18
F之豐度(或頻率)大於
18
F之基本上為零之天然豐度(或頻率)。
在一些實施例中，指定為待增濃之原子之最小同位素增濃因素可為約0.001% (亦即10
5
個原子中約1個為原子之所需同位素)、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或95%以上。最小同位素增濃因素在一些情況下可在約0.001%至約1%之範圍內。舉例而言，在造影部分為氟之實施例中，指定為
18
F之氟之最小同位素增濃因素可為約0.001% (亦即10
5
個氟物質中約1個為
18
F)、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或95%以上。本文所提供之組合物或複數個化合物之同位素增濃可使用一般技術者所已知之習知分析方法(包括例如質譜法及HPLC)來測定。
在一些實施例中，本文所述之組合物、方法、用途及/或系統包括或使用本文所述之化合物。在一些實施例中，該等化合物為造影劑。在一些實施例中，該等化合物為對比劑。在一些實施例中，該等化合物為造影劑或對比劑之前驅體。
螯合劑
在一些情況下，造影部分可經由與螯合劑締合而與如本文所述之化合物締合(例如在造影部分為
64
Cu、
68
Ga、
89
Zr、
99m
Tc、
111
In之實施例中)。螯合劑通常共價連接至化合物。然而，在某些實施例中，螯合劑可經由非共價相互作用與化合物締合。術語螯合劑在此項技術中具有其一般含義且一般係指能夠錯合造影部分(例如金屬離子及/或放射性核種)之化學部分，其中該錯合物在生理條件下穩定。舉例而言，造影部分通常將與螯合劑之錯合物截留在活體內。在一些實施例中，螯合劑為經由一或多個施體原子及/或基團與造影部分結合之化合物上之部分或基團。螯合劑可為此項技術中已知用於錯合醫學上有用之金屬離子或放射性核種之任何螯合劑。在一些實施例中，螯合劑包含一、二、三、四、五、六、七、八、九或十個施體原子及/或基團。在螯合劑包含一個以上施體原子及/或基團之實施例中，施體原子/基團可相同或不同。螯合劑可為單齒、雙齒、三齒、四齒、五齒或五齒以上。施體原子/基團之非限制性實例包括-OH、-O
-
、-COOR'、-COO
-
、-N(R')
2
、=N
-
、-SR'、-S
-
、-OPO
3 -
或-OPO
3
R'，其中各R'可相同或不同且為氫、各自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、烷芳基、烷羰基、芳基、芳烷基、烷芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基。在一些情況下，螯合劑可為大環。螯合劑之非限制性實例描述在國際PCT公開案第WO2011/005322 號及美國專利第6,511,648號中，該等專利中之每一者出於所有目的以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，螯合劑包含二胺基二硫醇、巰基乙醯基三甘胺酸、單胺基單醯胺、吡啶甲基胺單乙酸、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、雙(硫縮胺基脲)、丙烯胺肟、乙二胺四乙酸或二伸乙三胺五乙酸。在一些實施例中，螯合劑包含金屬原子(例如Al)，其中造影部分(例如
18
F)與金屬原子締合。
在一些情況下，與螯合劑締合之造影部分可進一步與一或多個輔助物或輔配位體締合。「輔助物」或「輔配位體」可為用於完成造影部分以及螯合劑之配位層之配位體。在一些實施例中，造影部分配位層可包含一或多個來自螯合劑之鍵結原子及/或基團且視情況一或多個輔助物及/或輔配位體。適用於製備放射性藥物及適用於製備所述放射性藥物之診斷套組之輔助物或輔配位體可包含一或多個氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲施體原子。實現造影部分與螯合劑之締合之條件將視待使用之螯合劑類型而定且在此項技術中為熟知的。
造影劑前驅體
在本發明之另一態樣中，提供適用於製備如本文所述之造影劑之造影劑前驅體。在某些實施例中，造影劑前驅體包含可在取代反應中經親核試劑置換以形成造影劑之離去基(例如磺酸酯、鹵化物)。造影劑前驅體亦可包括視情況保護之官能基。在一些實施例中，造影劑前驅體具有與上述造影劑(例如包含至少一個造影部分之化合物)實質上類似之結構，但其中造影部分或取代基包括造影部分而非包括離去基。在某些實施例中，造影劑前驅體具有與上述造影劑實質上類似之結構，但其中螯合劑基團不與造影部分締合。
如本文所用，術語「離去基」具有其在合成有機化學技術中之一般含義且係指能夠經親核試劑置換之原子或基團。適合之離去基之實例包括(但不限於)鹵化物(諸如氯化物、溴化物或碘化物)、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺醯基氧基、芳烴磺醯基氧基、烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羥胺基、9-苯基呫噸(pixyl)、鹵甲酸鹽、-NO
2
、三烷基銨及芳基錪鹽。在一些實施例中，離去基為磺酸酯。在一些實施例中，磺酸酯包含式-OSO
2
R'，其中R'選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳烷基。在一些實施例中，R'為經取代或未經取代之C
1
-C
6
烷基。在一些實施例中，R'為甲基。在一些實施例中，R'為-CF
3
。在一些實施例中，R'為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R'為經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R'為
、
或
。
在一些情況下，離去基為甲苯磺酸酯基(toluenesulfonate)(甲苯磺酸酯基(tosylate)，Ts)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸鹽，Ms)、對溴苯磺醯基(溴苯磺酸酯基，Bs)或三氟甲烷磺酸酯基(三氟甲磺酸酯基，Tf)。在一些情況下，離去基為溴苯磺酸酯基(對溴苯磺醯基)。在一些情況下，離去基為硝基苯磺酸酯基(2-硝基苯磺醯基)。在一些實施例中，離去基為含磺酸酯之基團。在一些實施例中，離去基為甲苯磺酸酯基。離去基亦可為氧化膦(例如在光延反應(Mitsunobu reaction)期間形成)或內部離去基，諸如環氧化物或環狀硫酸酯。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XI)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基、雜環基或芳基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基；及
其限制條件為當W為芳基時，a) R
3
不為鹵基、烷基或鹵烷基，或b)至少一個R
6
係選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR
8
取代之烷基、經-C(=O)R
8
取代之烷基、經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基或雜環基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XIII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
Q具有以下結構：
各Y及各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R
6
)；
各
獨立地為單鍵或雙鍵。
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XIV)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、未經取代之烷基或視情況經除鹵素以外之部分取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CN及-NO
2
；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4或5；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XV)或
(XVI)，
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
各R
4
、R
5
及R
11
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況任何兩個R
4
或任何兩個R
5
相連在一起形成環；
q及r各自獨立地為0、1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XVII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO
2
、鹵烷基及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)及-CH
2
O；
各R
4
及R
5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XVIII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
p為0、1、2、3或4；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基；及
R
12
選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR
8
取代之烷基、經-C(=O)R
8
取代之烷基、經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XIX)
或其鹽；其中
R
20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO
2
；
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；
R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及離去基；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及離去基；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(XX)
或其鹽；其中
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；
R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及離去基；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及離去基；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
R
29
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基，其限制條件為至少一個K為伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在包含式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或 (XX)之以上化合物中之每一者中，各基團及/或變數可視情況選自以上為具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)之相應造影劑所提供之基團及/或變數，其中為包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)之化合物所提供之基團中之各造影部分經離去基置換。
R
6
基團之以下描述可聯合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物使用。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，除一個R
6
以外所有R
6
均為H。亦即，所有R
6
為H且一個R
6
不為H。在一些情況下，不為H之一個R
6
經至少一個離去基取代。在一些情況下，不為H之一個R
6
為至少一個離去基。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R
6
為各自經離去基取代之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，至少一個R
6
為-(CH
2
)L
G
、-(CH
2
)
2
L
G
、-(CH
2
)
3
L
G
、-(CH
2
)
4
L
G
、-(CH
2
)
5
L
G
、-(CH
2
)
6
L
G
、-(CH
2
)
7
L
G
、-(CH
2
)
8
L
G
、-(CH
2
)
9
L
G
或-(CH
2
)
10
L
G
。在一些實施例中，至少一個R
6
為-O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，至少一個R
6
為-O(CH
2
)
5
L
G
、-O(CH
2
)
6
L
G
、-O(CH
2
)
7
L
G
、-O(CH
2
)
8
L
G
、-O(CH
2
)
9
L
G
或-O(CH
2
)
10
L
G
。在一些實施例中，至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-(CH
2
)O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，至少一個R
6
為-CH
2
O(CH
2
)L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
3
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
4
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
5
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
6
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
7
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
8
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
9
L
G
或-CH
2
O(CH
2
)
10
L
G
。在一些實施例中，至少一個R
6
為-C≡C-(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-O[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為經離去基取代之視情況經取代之烷基。在一些實施例中，至少一個R
6
為-C(=O)O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-C(=O)(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
NH(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，至少一個R
6
為Si(R
9
)
2
L
G
，其中各R
9
為視情況經取代之烷基且其中L
G
為離去基。在一些實施例中，至少一個R
6
為B(R
9'
)
2
L
G
，其中各R
9'
為視情況經取代之烷基且其中L
G
為離去基；或視情況兩個R
9'
相連在一起形成環，其為離去基之一部分；或視情況缺少一個R
9'
，例如：
、
或
(例如其中各R為烷基或芳基)。
在一些實施例中，至少一個R
6
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH
2
CH
2
CH
2
L
G
、-C≡C-CH
2
CH
2
L
G
、-C≡C-CH
2
L
G
、-CH
2
L
G
、-(CH
2
)
2
L
G
、-(CH
2
)
3
L
G
、-(CH
2
)
4
L
G
、-(CH
2
)
5
L
G
、-(CH
2
)
6
L
G
、-OCH
2
L
G
、-O(CH
2
)
2
L
G
、-O(CH
2
)
3
L
G
、-O(CH
2
)
4
L
G
、-O(CH
2
)
5
L
G
、-O(CH
2
)
6
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CH(CH
3
)O(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
3
L
G
、-CD
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CHBrC(CH
3
)
2
L
G
、-CHClC(CH
3
)
2
L
G
、-CHFC(CH
3
)
2
L
G
、-C(=O)OCH
2
L
G
、-C(=O)O(CH
2
)
2
L
G
、-C(=O)O(CH
2
)
3
L
G
、-CH
2
NH(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
NHCH
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
3
L
G
、-O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-C(=O)(CH
2
)
2
L
G
及-C(=O)(CH
2
)
3
L
G
。關於式(XI)或(XII)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(XIII)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、Q、J及n或其組合中之任一者組合。關於式(XIV)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(XV)或(XVI)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(XVII)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、J、Z、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(XVIII)化合物，本文所述之R
6
基團中之每一者可與如本文所述之R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
7
、R
8
、R
9
、R
9'
、R
12
、J、p及n或其組合中之任一者組合或其組合。
R
22
基團之以下描述可與式(XIX)或(XX)化合物聯合使用。在一些實施例中，R
22
為離去基。在一些實施例中，R
22
經離去基取代。在一些實施例中，R
22
為各自經離去基取代之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R
22
為-Si(R
9
)
3
或-B(R
9'
)
3 。
在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R
22
為-(CH
2
)L
G
、-(CH
2
)
2
L
G
、-(CH
2
)
3
L
G
、-(CH
2
)
4
L
G
、-(CH
2
)
5
L
G
、-(CH
2
)
6
L
G
、-(CH
2
)
7
L
G
、-(CH
2
)
8
L
G
、-(CH
2
)
9
L
G
或-(CH
2
)
10
L
G
。在一些實施例中，R
22
為-O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R
22
為-O(CH
2
)L
G
、-O(CH
2
)
2
L
G
、-O(CH
2
)
3
L
G
、-O(CH
2
)
4
L
G
、-O(CH
2
)
5
L
G
、-O(CH
2
)
6
L
G
、-O(CH
2
)
7
L
G
、-O(CH
2
)
8
L
G
、-O(CH
2
)
9
L
G
或-O(CH
2
)
10
L
G
。在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R
22
為-CH
2
O(CH
2
)L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
3
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
4
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
5
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
6
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
7
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
8
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
9
L
G
或-CH
2
O(CH
2
)
10
L
G
。在一些實施例中，R
22
為-C≡C-(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-O[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為經離去基取代之視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R
22
為-C(=O)O(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-C(=O)(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為-(CH
2
)
j
NH(CH
2
)
j
L
G
；其中L
G
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R
22
為Si(R
9
)
2
L
G
，其中各R
9
為視情況經取代之烷基且其中L
G
為離去基。在一些實施例中，R
22
為B(R
9'
)
2
L
G
，其中各R
9'
為視情況經取代之烷基且其中L
G
為離去基。在一些實施例中，R
22
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH
2
CH
2
CH
2
L
G
、-C≡C-CH
2
CH
2
L
G
、-C≡C-CH
2
L
G
、-CH
2
L
G
、-(CH
2
)
2
L
G
、-(CH
2
)
3
L
G
、-(CH
2
)
4
L
G
、-(CH
2
)
5
L
G
、-(CH
2
)
6
L
G
、-OCH
2
L
G
、-O(CH
2
)
2
L
G
、-O(CH
2
)
3
L
G
、-O(CH
2
)
4
L
G
、-O(CH
2
)
5
L
G
、-O(CH
2
)
6
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CH(CH
3
)O(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
3
L
G
、-CD
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CHBrC(CH
3
)
2
L
G
、-CHClC(CH
3
)
2
L
G
、-CHFC(CH
3
)
2
L
G
、-C(=O)OCH
2
L
G
、-C(=O)O(CH
2
)
2
L
G
、-C(=O)O(CH
2
)
3
L
G
、-CH
2
NH(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
NHCH
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
3
L
G
、-O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
L
G
、-C(=O)(CH
2
)
2
L
G
及-C(=O)(CH
2
)
3
L
G
。關於式(XIX)化合物，本文所述之R
22
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
20
、R
21
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(XX)化合物，本文所述之R
22
基團中之每一者可與如本文所述之R
7
、R
8
、R
21
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
28
、R
29
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
如本文中較詳細所述，提供一種診斷套組，其包含一或多個含有如此部分中所述之化合物或其鹽(例如包含式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)之化合物)及視情況選用之其他組分的小瓶。在一些實施例中，該診斷套組用於製備用於造影、偵測及/或監控個體之心肌灌注之診斷劑。在一些實施例中，該等其他組分選自由以下組成之群：輔助配位體、還原劑、轉移配位體、緩衝液、凍乾助劑、穩定化助劑、增溶助劑及抑菌劑。
如本文中較詳細所述，在一些實施例中，提供用於形成造影劑之方法，該方法包含使如此部分中所述之化合物或其鹽(例如包含式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)之化合物)與含
18
F物質反應，產生包含
18
F之造影劑(例如分別包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)之化合物)。
鹽
在一些實施例中，本文所述之造影劑及前驅體可為鹽。在一些情況下，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。然而，在造影劑前驅體之情況下，該鹽可不必為醫藥學上可接受之鹽。一般技術者應瞭解用於形成本文所述之造影劑及造影劑前驅體之鹽之適合之相對陰離子。另外，一般技術者應瞭解，相對陰離子X
之電荷可小於-1 (例如-2、-3)，且在該等實施例中，各相對陰離子X
可與一個以上化合物分子締合。在一些實施例中，相對離子為鹵離子、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根、硫酸氫根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)、三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)、酒石酸根、乳酸根或苯甲酸根。適合之相對陰離子之其他非限制性實例包括無機酸之共軛鹼(例如氯離子、溴離子、碘離子、氟離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根)或有機酸之共軛鹼(例如羧酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、己二酸根、乳酸根、甲酸根、順丁烯二酸根、麩胺酸根、抗壞血酸根、檸檬酸根、葡糖酸根、乙二酸根、丁二酸根、雙羥萘酸根、水楊酸根、羥乙基磺酸根、丁二醯胺酸根、單二乙醇酸根、二異丁酸根、葡糖庚酸根)。鹽之其他非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、胺基水楊酸鹽、無水亞甲基檸檬酸鹽(anhydromethylenecitrate)、檳榔鹼(arecoline)、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴化物、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氟化物、碘化物、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽、乙二酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙基巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edentate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、溴化物、氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)及三乙基碘(triethiodide)(參見Berge等人,
Journal of Pharmaceutical Sciences
, 66(1), 1977, 1-19)。
合成造影劑之方法
在其他態樣中，提供合成造影劑之方法。本文所述之方法可用於自如本文所述之造影劑前驅體合成如本文所述之各種造影劑。一般而言，造影劑可藉由造影劑前驅體與包含造影部分之反應物反應來合成。在一些情況下，該反應涉及在造影劑前驅體與反應物之造影部分之間形成共價鍵。在其他情況下，然而，該反應涉及造影部分與造影劑前驅體之非共價締合(例如經由螯合)。以下部分提供多個用於自造影劑前驅體形成造影劑之非限制性實施例。一般技術者應瞭解用於自造影劑前驅體形成造影劑之其他適合方法及技術。另外，亦描述可與造影劑之合成聯合執行之其他步驟(例如調配、純化)。
在一些情況下，造影劑藉由造影劑前驅體與造影部分反應來形成。在某些實施例中，方法涉及包含離去基之造影劑前驅體與造影部分源(例如氟物質)反應。舉例而言，造影部分經由諸如S
N
2或S
N
1反應之取代反應置換離去基。亦即，在該反應期間，造影部分置換離去基，從而產生造影劑。
本文所述之方法可用於自造影劑前驅體合成各種各樣之造影劑。一般而言，造影劑前驅體可包括至少一個可經造影部分置換之離去基，諸如
18
F物質。造影劑前驅體可使用一般技術者已知之方法來合成。
A. 一般反應條件
本文所述之合成方法可在任何適合溶劑中進行，該溶劑包括(但不限於)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲苯)、芳族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷)及醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇)。在某些實施例中，使用質子性溶劑。在其他實施例中，使用非質子性溶劑。適用於該等合成方法之溶劑之非限制性實例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、對甲酚、乙二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基-磷醯三醯胺、三乙胺、甲基吡啶及吡啶。
該等方法可在任何適合溫度下進行。在一些情況下，該方法在約室溫(例如約20℃、介於約20℃與約25℃之間、約25℃或其類似溫度)下進行。在一些情況下，然而，該方法在低於或高於室溫之溫度下進行，例如在約-78℃下、在約-70℃、約-50℃、約-30℃、約-10℃、約-0℃、約10℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約120℃、約140℃或其類似溫度下。在一些實施例中，該方法在高於室溫之溫度下進行，例如介於約25℃與約120℃之間，或介於約25℃與約100℃之間，或介於約40℃與約120℃之間，或介於約80℃與約120℃之間。可藉由溶液回流來維持溫度。在一些情況下，該方法介於約-78℃與約25℃之間或介於約0℃與約25℃之間之溫度下進行。
本文所述之方法可在任何適合pH值下進行，例如等於或小於約13、等於或小於約12、等於或小於約11、等於或小於約10、等於或小於約9、等於或小於約8、等於或小於約7或等於或小於約6。在一些情況下，pH值可大於或等於1、大於或等於2、大於或等於3、大於或等於4、大於或等於5、大於或等於6、大於或等於7或大於或等於8。在一些情況下，pH值可介於約2與約12之間，或介於約3與約11之間，或介於約4與約10之間，或介於約5與約9之間，或介於約6與約8之間，或為約7。
產物之產率百分比可大於約60%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%或99%以上。
B1. 鹵化
在一些實施例中，造影劑藉由造影劑前驅體與造影部分反應來形成。在某些實施例中，造影劑前驅體包含至少一個易經造影部分置換之離去基，諸如鹵素(例如
18
F、
76
Br、
124
I、
131
I)。因此，在某些實施例中，本文所述之方法涉及包含離去基之造影劑前驅體與造影部分源反應。
在一些實施例中，鹵化物經由諸如S
N
2或S
N
1反應之取代反應置換所提供之造影劑前驅體上之離去基，從而產生造影劑。舉例而言，諸如氟化物之鹵化物可置換造影劑前驅體之磺酸酯基離去基，得到氟化造影劑。在某些實施例中，取代反應為不需要後續脫除保護基步驟之一步式程序。亦即，對完全脫除保護基之造影劑前驅體進行取代步驟。在某些實施例中，本發明所提供之取代反應產生氟化造影劑(例如包含
18
F之造影劑)。
在一些實施例中，所提供之造影劑經由芳基或雜芳基鹵化反應(例如芳基氟化、芳基溴化、芳基碘化)合成。用於合成芳基或雜芳基鹵化物之許多技術在此項技術中為已知的。舉例而言，在某些實施例中，包含
124
I、
131
I或
76
Br造影部分之造影劑在使用或不使用銅(I)催化之情況下，經由桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)自芳基重氮鹽造影劑前驅體合成(參見例如Beletskaya等人,
Synthesis
, 2007, 2534-2538；Hubbard等人,
J. Org. Chem.
, 2008, 73, 316-319；Filimonov等人,
Org. Lett.
, 2008, 10, 3961-3964；Krasnokutskaya等人,
Synthesis
, 2007, 81-84)。在其他實施例中，包含
18
F造影部分之造影劑經由相關巴爾茨-席曼反應(Balz-Schiemann reaction)自重氮鹽造影劑前驅體合成。在某些實施例中，包含
124
I或
131
I造影部分之造影劑經由「芳族芬克爾斯坦(aromatic Finkelstein)」反應自芳基溴造影劑前驅體合成(參見例如A. Klapars, S. L. Buchwald,
J. Am. Chem. Soc.
, 2002, 124, 14844-14845)。在其他實施例中，包含
124
I、
131
I或
76
Br造影部分之造影劑藉由使
酸或
酸酯造影劑前驅體與適當的N-鹵基丁二醯亞胺試劑(Thiebes等人,
Synlett
, 1998, 141-142)或溴化銅試劑(參見例如Murphy等人,
J. Am. Chem. Soc.
, 2007, 129, 15434-15435; Thompson等人,
Synthesis
, 2005, 547-550)反應來合成。在一些實施例中，包含
76
Br造影部分之造影劑經由有機三氟硼酸鹽造影劑前驅體合成(參見例如G. W. Kabalka, A. R. Mereddy,
Organometallics
, 2004, 23, 4519-4521)。一般技術者應瞭解，可在許多其他條件下鹵化活化或去活化之芳烴(參見例如Kraszkiewicz等人,
Synthesis
, 2006, 1195-1199；Ganguly等人,
Synthesis
, 2010, 1467-1472；Iskra等人,
Synthesis
, 2004, 1869-1873；Castanet等人,
Tetrahedron Lett.
, 2002, 43, 5047-5048；Prakash等人, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15570-15776；Lulinski等人,
Synthesis
, 2004, 441-445；Ganguly等人,
Synthesis
, 2005, 1103-1108；Rajesh等人,
Org. Chem.
, 2007, 72, 5867-5869；Kumar等人,
Synthesis
, 2010, 1629-1632；Zhou等人,
Synthesis
, 2011, 207-209；Menzel等人,
J. Org. Chem.
, 2006, 71, 2188-2191)，且此類反應可用於某些實施例中以合成本文所述之造影劑。一般技術者亦應瞭解，本文所述之許多芳基鹵化反應亦將有效產生含有鹵基烯烴或鹵基炔烴之造影劑以及含有鹵基雜芳基之造影劑。
在一些實施例中，包含
18
F造影部分之造影劑經由芳基氟化合成。參見例如Furuya等人,
Synthesis,
2010(11): 1804-1821 (2010)，用於芳基氟化反應之資訊回顧。舉例而言，在某些實施例中，包含
18
F造影部分之造影劑經由親核氟化反應合成。親核氟化反應之實例包括(但不限於)哈萊克斯過程(Halex process)(Adams等人,
Chem Soc Rev
1999;28:225；Horwitz等人,
J. Org. Chem
1961;26:3392；Barlin等人,
J
.
Chem. Soc., Perkin Trans
1 1972:1269；Pike等人,
J. Chem. Soc., Chem Commun
1995:2215；Shah等人,
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1
1998:2043；Ermert等人,
J Labelled Compd Radiopharm
2004;47:429)；氟化脫硝(Adams等人,
Chem Soc Rev
1999;28:225；Adams等人,
J. Fluorine Chem
1998;92:127)；用氟化物置換銨(Angelini等人,
J. Fluorine Chem
1985;27:177)及二芳基錪鹽之氟化(Zhdankin等人,
Chem Rev
2008;108:5299；Beringer等人,
J. Am. Chem Soc
1953;75:2708；Ross等人,
J. Am. Chem Soc
2007;129:8018)。氟化三烷基銨試劑亦可用於親核氟化反應(Sun等人,
Angew. Chem., Int. Ed
2006;45:2720；Grushin等人,
Organometallics
2008;27:4825)。在某些實施例中，親核氟化反應經鈀催化(參見例如Grushin等人,
Organometallics
2008;27:4825；Watson等人,
Science
2009;325:1661)。在其他實施例中，包含
18
F造影部分之造影劑經由親電子氟化反應合成。親電子氟化反應之實例包括(但不限於)芳基格林納(Grignard)試劑之氟化(Anbarasan P, Neumann H, Beller M.
Angew Chem, Int Ed.
2010;49:2219)；芳基鎂試劑之氟化(Yamada S, Gavryushin A, Knochel P.
Angew Chem, Int Ed.
2010;49:2215)；有機金屬試劑之氟化，該等有機金屬試劑諸如芳基鋅鹵化物、芳基矽烷、芳基錫烷、芳基鍺、芳基
酸酯或芳基
酸(Bryce等人,
J. Chem. Soc, Chem Commun
1986:1623；Tius等人, Synth Commun 1992;22:1461；Cazorla等人,
Tetrahedron Lett
2009;50:3936)；芳基矽烷之氟化(Lothian等人,
Synlett
1993:753)及氟化脫錫烷化反應(Lothian等人,
Synlett
1993:753; Namavari等人,
Appl Radiat Isot
1992;43:989)。在一些實施例中，親電子氟化反應採用化學計量或催化量之鈀(參見例如Furuya等人,
Angew Chem, Int Ed
2008;47:5993)或銀(參見例如Furuya等人,
J. Am. Chem Soc
2009;131:1662；Furuya等人,
Org Lett
2009;11:2860)。
B2. 氟化
應瞭解，雖然以下部分聚焦於氟化反應，但此絕非限制性的，且此部分之教示內容可適用於其他鹵化反應。
在一些實施例中，用於合成造影劑之方法包含使本發明之造影劑前驅體與氟物質接觸，促使氟物質置換前驅體之離去基，從而產生造影劑。在一些實施例中，本發明方法採用本文，諸如在上文鹵化反應之描述中所述之反應。
在某些實施例中，用於合成造影劑之方法涉及親核氟化反應。應瞭解，親核氟化之論述為本文所述方法之例示且並非限制性的。在某些實施例中，包含離去基之造影劑前驅體在氟物質存在下反應，藉此，離去基經氟物質S
N
2或S
N
1置換，產生造影劑。在一些實施例中，關於組合物，氟物質用
18
F同位素增濃。
一般技術者應瞭解用於對化合物進行氟化之適合條件。舉例而言，參見Cesati等人於2011年2月8日申請之國際專利申請案PCT/US2011/024109及Casebier等人於2005年2月11日申請之國際專利申請案第PCT/US2005/004687號，各申請案出於所有目的以引用之方式併入本文中。在一些情況下，氟源為氟鹽(例如KF、NaF、氟化四烷基銨)。
在一些實施例中，適用於所提供之方法之氟化劑為氟源。在某些實施例中，適用於所提供之方法之氟化劑為NaF或KF。在某些實施例中，適用於所提供之方法之氟化劑用
18
F同位素增濃。在某些實施例中，根據本發明氟化反應之適合條件包含存在銨鹽或碳酸氫鹽。
氟源可包含另一試劑或與另一試劑締合或可與另一試劑聯合使用。在一些實施例中，其他試劑能夠增強氟物質之反應性或以其他方式促進前驅體轉化成造影劑。舉例而言，在某些實施例中，其他試劑與多齒配位體組合使用，該多齒配位體諸如能夠螯合金屬離子之冠醚或穴狀配位子。在某些實施例中，多齒配位體為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷(亦即Kryptofix
®
222)。在某些實施例中，當KF為氟源時，對鉀具有高親和力之穴狀配位子由於其螯合鉀且從而提高氟離子之反應性而為適用的。在一些實施例中，使用對鉀之親和力接近Kryptofix
®
222(例如為Kryptofix
®
222對鉀之親和力的75%、80%、85%、90%、95%或95%以上)之穴狀配位子。反應條件可包含一或多種溶劑。
在一些實施例中，在K
2
CO
3
及Kryptofix
®
222 (或對相關陽離子(包括例如鉀)之親和力接近Kryptofix
®
222之任何其他穴狀配位子)存在下，在單獨或與另一溶劑組合之MeCN (乙腈)中發生氟化。在一些實施例中，K
2
CO
3
與造影劑前驅體之莫耳比在約0.25:1至約5:1之範圍內，例如0.5:1至1:1。
在一些實施例中，在碳酸四烷基銨或碳酸氫四烷基銨存在下，在作為溶劑之MeCN中發生氟化。在一些實施例中，碳酸四烷基銨或碳酸氫四烷基銨與造影劑前驅體之莫耳比小於約2:1。本文中提供其他莫耳比。
在某些實施例中，本文所述之合成方法涉及單步製備本發明之造影劑。在某些實施例中，單步法涉及在例如K
2
CO
3
/Kryptofix
®
222 (或Kryptofix
®
222之其他適合替代物)或碳酸四烷基銨或碳酸氫四烷基銨存在下(例如在單獨MeCN中或在MeCN混合物中)氟化前驅體。在某些實施例中，單步製備方法在使用本發明之造影劑前驅體之特定鹽形式時尤其適合，該等鹽形式諸如鹵化物、乙酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate)及甲磺酸鹽。
在一些實施例中，用於反應混合物中之一或多種試劑包含造影劑前驅體及氟物質。「試劑」亦稱為「添加劑」，在本文中用於意謂添加至反應混合物中之任何化合物。在反應期間可消耗或不消耗試劑。試劑可為化學計量或催化量之試劑。例示性試劑包括催化劑、鹽、氧化劑、還原劑、螯合劑、鹼、酸、金屬、相轉移試劑及如熟習此項技術者應瞭解之其他試劑。
在一些實施例中，試劑可促進造影劑前驅體與氟物質之間之反應及/或可有助於穩定所得造影劑。舉例而言，在某些實施例中，氟物質可具有相對低之反應性(例如親核性)，且添加某些試劑可增強氟物質反應性。作為一個說明性實施例，氟物質可為帶負電氟離子(例如同位素增濃之
18
F離子)，且試劑可用以結合於反應混合物內存在之任何帶正電相對離子，藉此提高氟離子反應性。此類試劑之實例為穴狀配位子，諸如(但不限於)Kryptofix
®
(例如Kryptofix
®
222)。在一些實施例中，試劑降低不當副反應之速率。
在一些實施例中，試劑在其與造影劑前驅體接觸之前可與氟物質合併。舉例而言，在某些實施例中，製備包含氟物質及試劑之溶液，且將該溶液添加至造影劑前驅體中。在其他實施例中，製備包含氟物質及試劑之固體，且使該固體與造影劑前驅體在溶液中接觸。在某些實施例中，使氟物質吸附於固體支撐物(例如陰離子交換管柱)上，且包含試劑之溶液用以自固體支撐物溶離氟物質。隨後使溶離溶液與造影劑前驅體接觸，或濃縮以產生固體，隨後使其與造影劑前驅體在溶液中接觸。
在一些實施例中，所提供之試劑為碳酸氫鹽。如本文所用，術語「碳酸氫鹽」係指包含碳酸氫根(bicarbonate/hydrogen carbonate)離子(HCO
3 -
離子)之鹽。在一些實施例中，碳酸氫鹽為金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、碳酸氫鉀及碳酸氫鎂。在某些實施例中，碳酸氫鹽為碳酸氫鉀(KHCO
3
)。在一些實施例中，碳酸氫鹽包含非金屬相對離子，諸如碳酸氫銨。舉例而言，碳酸氫鹽可為具有式R
4
NHCO
3
之碳酸氫四烷基銨，其中R烷基。在一些實施例中，R可為低碳烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類似基團。在某些實施例中，銨鹽為Et
4
NHCO
3
。在其他實施例中，該鹽為Me
4
NHCO
3
、
i
-Pr
4
NHCO
3
、
n
-Pr
4
NHCO
3
、
n
-Bu
4
NHCO
3
、
i
-Bu
4
NHCO
3
或
t
-Bu
4
NHCO
3
。
在一些實施例中，所提供之試劑為碳酸鹽。如本文所用，術語「碳酸鹽」係指包含碳酸根離子(CO
3 -2
離子)之鹽。在一些實施例中，碳酸鹽為金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀及碳酸鎂。在某些實施例中，碳酸鹽為碳酸鉀(K
2
CO
3
)。在一些實施例中，碳酸鹽包含非金屬相對離子，諸如碳酸銨。舉例而言，碳酸鹽可為具有式(R
4
N)
2
CO
3
之碳酸四烷基銨，其中R烷基。在一些實施例中，R可為低碳烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類似基團。在某些實施例中，銨鹽為(Et
4
N)
2
CO
3
。在其他實施例中，該鹽為(Me
4
N)
2
CO
3
、(
i
-Pr
4
N)
2
CO
3
、(
n
-Pr
4
N)
2
CO
3
、(
n
-Bu
4
N)
2
CO
3
、(
i
-Bu
4
N)
2
CO
3
或(
t
-Bu
4
N)
2
CO
3
。
不希望受任何特定理論限制，使用碳酸氫鹽、碳酸鹽及/或銨鹽可有助於在造影劑前驅體之親核氟化期間降低競爭反應(諸如水解)之速率。
在一些實施例中，試劑為包含與氟物質形成弱配位鹽之陽離子之鹽。如本文所用，「與氟物質形成弱配位鹽之陽離子」係指在氟化反應之情況下使氟物質具反應性之陽離子。舉例而言，陽離子可並不強烈地結合氟物質，使氟物質在親核氟化反應期間起親核試劑之作用。一般技術者能夠選擇適用作氟物質之弱配位相對離子之適當陽離子。舉例而言，陽離子可具有相對大的原子半徑及/或可為弱路易斯鹼(Lewis base)。在一些情況下，可選擇親脂性陽離子。在一些情況下，陽離子可包含一或多個烷基。弱配位陽離子之實例包括銫離子、銨離子、六甲基哌錠之弱配位鹽、S(NMe
2
)
3
、P(NMe
2
)
4
、四烷基鏻鹽、四芳基鏻鹽(例如四苯基鏻)、六(二甲胺基)二膦腈鎓鹽及參(二甲胺基)鋶。
在一些實施例中，所提供之試劑為銨鹽，亦即包含經取代或未經取代之銨離子之鹽。在一些實施例中，銨離子為弱配位陽離子。在一些實施例中，銨鹽具有式R
4
NX，其中各R可相同或不同且為各自視情況經取代之烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環，且X為帶負電之相對離子。在一些情況下，R為各自視情況經取代之烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環。在一些實施例中，銨鹽可包括一系列帶負電之相對離子，包括鹵離子、碳酸根及碳酸氫根。銨鹽之實例包括(但不限於)碳酸氫銨鹽、氫氧化銨鹽、乙酸銨鹽、乳酸銨鹽、三氟乙酸銨鹽、甲烷磺酸銨鹽、對甲苯磺酸銨鹽、硝酸銨鹽、鹵化銨鹽(例如碘化銨鹽)及硫酸氫銨鹽。
在一組實施例中，銨鹽為四烷基銨鹽，諸如碳酸氫四烷基銨鹽。舉例而言，銨鹽可具有式R
4
NHCO
3
，其中各R獨立地為烷基。在一些情況下，R視情況經取代。在一些實施例中，烷基為低碳C
1
-C
6
烷基。在一些實施例中，四烷基銨鹽為鹼性四烷基銨鹽。
在一些實施例中，在該反應中可採用鹽(例如碳酸氫鹽及/或銨鹽)以使得鹽與造影劑前驅體之莫耳比小於或等於約2:1。在一些情況下，該莫耳比小於或等於約2:1、小於或等於約1.9:1、小於或等於約1.8:1、小於或等於約1.7:1、小於或等於約1.6:1、小於或等於約1.5:1、小於或等於約1.4:1、或小於或等於約1.3:1、或小於或等於約1.25:1、或小於或等於約1.2:1、或小於或等於約1.1:1、或小於或等於約1:1、或小於或等於約0.75:1、或小於或等於約0.5:1、或小於或等於約0.25:1、或小於或等於約0.1:1、或小於或等於約0.05:1。在一些情況下，該比率大於約0.05:1、大於約0.01:1或大於約0.25:1。在一些實施例中，鹽添加劑與造影劑前驅體之莫耳比介於約0.5:1至約1:1之間、或約0.25:1至約1:1、或約0.25:1至約0.75:1、約1.49:1至約0.05:1、或介於約1.4:1至約0.25:1之間、或介於約0.25:1與約1.4:1之間、或介於約0.25:1與約1.25:1之間。
在一些實施例中，試劑係與能夠增強氟物質之反應性或以其他方式促進造影劑前驅體轉化成造影劑之物質組合使用。舉例而言，物質可為能夠螯合一或多個可存在於反應混合物內之離子(例如金屬離子)之化合物。不希望受理論限制，物質可用以螯合氟物質之相對離子，諸如鉀離子，藉此提高氟物質之反應性(例如親核性)。在某些實施例中，試劑與多齒配位體組合使用，該多齒配位體諸如能夠螯合金屬離子之冠醚或穴狀配位子。多齒配位體(例如穴狀配位子)可基於待螯合之金屬離子來選擇。多齒配位體可為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷(亦即Kryptofix
®
222)。其他穴狀配位子對一般技術者應為已知的。一些實施例涉及與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷組合使用碳酸鹽。在特定實施例中，與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷組合使用K
2
CO
3
及/或KHCO
3
。
在另一組實施例中，宜在缺少穴狀配位子之情況下採用本文所述之方法。術語「穴狀配位子」具有其在此項技術中之一般含義且係指陽離子之雙環或多環多齒配位體。舉例而言，在缺少穴狀配位子(例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]-二十六烷)之情況下，本發明方法可使用銨鹽進行。在一些實施例中，穴狀配位子可增加反應溶液之pH值，這在其他試劑(例如碳酸鹽)存在下可不利地影響氟化反應之產率及/或純度。因此，在某些實施例中，在缺少穴狀配位子之情況下及視情況在其他試劑(例如銨及/或碳酸氫鹽)存在下進行氟化反應可增加該反應之產率及/或純度。
在另一組實施例中，根據本發明之方法在缺少碳酸鹽之情況下進行。
一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定應用中之適當反應條件組(例如濃度、溫度、壓力、反應時間、溶劑)。在一些實施例中，造影劑可使用一或多種純化技術進一步加工，且可視情況與諸如穩定劑之其他組分合併。
在一些實施例中，以鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)之形式形成造影劑。本文中描述醫藥學上可接受之賦形劑及醫藥學上可接受之組合物之其他態樣。
一般技術者應能夠選擇適用於本文所述之方法之氟物質源。如本文所用之術語「氟物質」係指氟原子或包含至少一個氟原子之原子團，其中氟原子能夠與另一化合物(例如造影劑前驅體)反應。在一些實施例中，同位素增濃之
18
F物質可藉由在迴旋加速器中質子轟擊[
18
O]H
2
O之核反應
18
O(p,n)
18
F來產生。在某些實施例中，方法可涉及處理
18
F物質之溶液以移除任何雜質，諸如未反應之[
18
O]H
2
O。舉例而言，
18
F物質之溶液可經由陰離子交換管柱過濾，其中
18
F物質截留於陽離子樹脂基質上，而[
18
O]H
2
O經溶離。隨後用溶劑與視情況選用之試劑(例如鹽)之各種混合物洗滌陰離子交換管柱來移除
18
F物質，形成含
18
F溶液。在一些實施例中，用鹽之水溶液洗滌陰離子交換管柱，諸如K
2
CO
3
或Et
4
NHCO
3
。在其他實施例中，洗滌管柱(例如用K
2
CO
3
水溶液)，且稀釋所得溶液(例如用MeCN)及/或濃縮(例如使用高溫及/或減壓至乾燥)。可獲得無水[
18
F]KF及/或[
18
F]Et
4
NF且使其與化合物或其鹽反應。
在一些實施例中，將含
18
F溶液在與造影劑前驅體反應之前與其他組分合併。舉例而言，可添加一或多種溶劑以稀釋含
18
F溶液至所需濃度。在某些實施例中，用乙腈(MeCN)稀釋含
18
F溶液。在某些實施例中，用乙腈(MeCN)及
t
-BuOH稀釋含
18
F溶液。
在一些實施例中，可藉由暴露於高溫及/或減壓使含
18
F溶液濃縮至乾燥，形成含
18
F之無水固體。在一些實施例中，含
18
F固體可進一步包含一或多種試劑(例如鹽)。含
18
F固體之化學組成可視用於製備含
18
F溶液之試劑之數目及種類而定。舉例而言，可使用碳酸鉀溶液自陰離子交換管柱溶離
18
F物質，從而產生包含[
18
F]KF之含
18
F固體。在其他實例中，可使用碳酸氫四乙銨溶液自陰離子交換管柱溶離
18
F物質，從而產生包含[
18
F]Et
4
NF之含
18
F固體。
在一些實施例中，加熱包含
18
F物質之溶液至在室溫至約200℃範圍內之溫度下。舉例而言，可加熱包含[
18
F]-氟化物之溶液至高溫以促進溶劑蒸發(例如至約110℃)。在一些實施例中，加熱溶液至在約90-120℃或約100-150℃範圍內之溫度下。在一些實施例中，加熱溶液至約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃、約125℃或125℃以上。在一些實施例中，將溶液置於以下減壓下：約100 mm Hg、約125 mm Hg、約150 mm Hg、約175 mm Hg、約200 mm Hg、約225 mm Hg、約250 mm Hg、約275 mm Hg、約300 mm Hg、約325 mm Hg、約350 mm Hg、約375 mm Hg、約400 mm Hg或400 mm Hg以上。在一些實施例中，將溶液置於以下減壓下：約100毫巴、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上。一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定方法之條件。在一些實施例中，在約150 mm Hg及約115℃下濃縮溶液至乾燥。在一些實施例中，在約375 mm Hg及約115℃下濃縮溶液至乾燥。在一些實施例中，在約400毫巴及約110-150℃下濃縮溶液至乾燥。在一些實施例中，在約280毫巴及約95-115℃下濃縮溶液至乾燥。
在某些實施例中，氟物質及/或試劑若存在，則隨後將其在一定條件下與造影劑前驅體接觸，使得造影劑前驅體經由親核氟化轉化成造影劑產物。一般技術者將能夠選擇適用於特定反應之條件。舉例而言，在某些實施例中，氟物質與造影劑前驅體之比率可選擇為約1:10,000或1:10,000以上、約1:5000或1:5000以上、約1:3000或1:3000以上、約1:2000或1:2000以上、約1:1000或1:1000以上、約1:500或1:500以上、約1:100或1:100以上、約1:50或1:50以上、約1:10或1:10以上、約1:5或1:5以上，或在一些情況下，約1:1或1:1以上。在一些實施例中，相對於造影劑前驅體之量，氟物質可以約10 mol%、或約5 mol%、或約3 mol%、或約2 mol%、或約1 mol%或約0.5 mol%、或約0.1 mol%、或約0.05 mol%、或約0.01 mol%存在。在一些實施例中，氟物質用
18
F同位素增濃。舉例而言，在一些實施例中，
18
F物質與造影劑前驅體之比率可選擇為約1:1,000,000或1:1,000,000以上，或約1:500,000或1:500,000以上、或約1:250,000或1:250,000以上、或約1:100,000或1:100,000以上、或約1:50,000或1:50,000以上、或約1:25,000或1:25,000以上、或約1:10,000或1:10,000以上、約1:5000或1:5000以上、約1:3000或1:3000以上、約1:2000或1:2000以上、約1:1000或1:1000以上、約1:500或1:500以上、約1:100或1:100以上、約1:50或1:50以上、約1:10或1:10以上、約1:5或1:5以上，或在一些情況下，約1:1或1:1以上。
在一些實施例中，親核氟化反應在一或多種溶劑(例如有機溶劑、非有機溶劑(例如水溶劑)或其組合)存在下進行。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑或非極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為水溶液，諸如水。在一些實施例中，溶劑包含至少約0.001%水、至少約0.01%水、至少約0.1%水、至少約1%水、至少約5%、至少約10%、至少約20%水、至少約30%水、至少約40%水、至少約50%水或50%以上之水。在一些實施例中，溶劑可包含介於約0.1%與約100%之間、約1%至約90%、約1%至約70%、約1%至約50%，或約10%至約50%之水。在一些實施例中，溶劑包含不超過約10%水、約5%水、約4%水、約3%水、約2%水、約1%水或約0.5%水。在一些實施例中，溶劑包含介於約0.01%與約5%之間的水，或介於約0.01%與約2%之間的水，或介於約0.1%與約0.2%之間的水。
適用於該等方法之溶劑之其他實例包括(但不限於)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲苯)、芳族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧乙烷)及醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇)。溶劑之其他非限制性實例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、對甲酚、乙二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基-磷酸三醯胺、三乙胺、甲基吡啶及吡啶。在一些實施例中，所提供之反應在諸如乙腈之極性溶劑中進行。在一些實施例中，可選擇溶劑以便減少副產物之形成及/或使其降到最低程度。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之MeCN中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之
t
-BuOH中進行。在某些實施例中，氟化反應作為溶劑之MeCN與
t
-BuOH之混合物中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之DMF中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之DMSO中進行。在某些實施例中，氟化反應在作為溶劑之THF中進行。
在某些實施例中，可使視情況包含試劑之含
18
F之無水固體與造影劑前驅體(例如甲苯磺酸鹽前驅體)溶液接觸，且加熱所得溶液至高溫維持所選時段。溶液可為例如乙腈溶液。在其他實施例中，
18
F物質與試劑之溶液若存在，則使其與固體造影劑前驅體或造影劑前驅體之溶液接觸。
一些實施例涉及造影劑前驅體與氟物質在pH值低於約13、低於約12或低於約11之溶液中接觸。在一些情況下，溶液之pH值介於約8與約9之間、或介於約8與約10之間、或介於約7與約8之間。在某些實施例中，氟化反應之pH值範圍大於約6、或大於約7、或介於7-13之間且包括7及13、介於6-12之間且包括6及12、介於7-12之間且包括7及12、介於8-12之間且包括8及12、介於9-12之間且包括9及12及介於10-12之間且包括10及12。
在一些情況下，將包含
18
F物質、造影劑前驅體及視情況選用之試劑之溶液加熱至高溫，維持一段時間。舉例而言，可加熱溶液至約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約110℃、約120℃、約150℃、約170℃、約200℃、約225℃、約250℃或250℃以上，維持約5分鐘或5分鐘以下、約10分鐘或10分鐘以下、約20分鐘或20分鐘以下、約30分鐘或30分鐘以下之時段。應瞭解，可使用其他溫度及反應時間。在一些實施例中，當反應完成時，冷卻反應混合物(例如至室溫)且視情況用溶劑(諸如水)或溶劑混合物(諸如水/乙腈)稀釋。在一些實施例中，加熱反應混合物至高溫以促進溶劑蒸發(例如至約95℃)。在一些實施例中，加熱溶液至在約55-125℃範圍內之溫度下。在一些情況下，加熱溶液至約65℃、約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃或115℃以上。在一些情況下，將溶液置於以下減壓下：約100 mm Hg、約125 mm Hg、約150 mm Hg、約175 mm Hg、約200 mm Hg、約225 mm Hg、約250 mm Hg、約275 mm Hg、約300 mm Hg、約325 mm Hg、約350 mm Hg、約375 mm Hg、約400 mm Hg或400 mm Hg以上。在一些情況下，將溶液置於以下減壓下：約100毫巴、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上。一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定方法之條件。在一些實施例中，在惰性氣體流下在約95℃下濃縮溶液至乾燥。
在一些實施例中，當氟化反應完成時，使所得造影劑視情況經歷一或多個純化步驟。在一些實施例中，在純化(例如藉由層析，諸如HPLC)之前，可在溶劑中復原造影劑。在一些情況下，將造影劑溶解於水、乙腈或其組合中。在一些實施例中，在包含造影劑及溶劑之溶液形成之後且在純化(例如藉由HPLC)之前，加熱溶液。在特定實施例中，在水/乙腈混合物中復原造影劑且加熱(例如至約90-100℃之溫度)維持約1分鐘、約3分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘或30分鐘以上。在加熱混合物之後，可在純化之前視情況冷卻溶液。
C. 純化及調配
在一些情況下，造影劑之合成、純化及/或調配使用視情況包含卡匣之自動化反應系統進行，其中該卡匣包含合成模組、純化模組及/或調配模組。本文描述自動化反應系統及卡匣。
純化及分離可使用熟習此項技術者已知之方法進行，包括分離技術，如層析，或此項技術中已知之各種分離技術(例如萃取、蒸餾及結晶)之組合。在一個實施例中，以溶劑或溶劑混合物作為溶離劑來使用高效液相層析(HPLC)以回收產物。在一些情況下，溶離劑包括水與乙腈之混合物，諸如20:80水:乙腈混合物。溶離劑中之水含量可自例如約1%至約30%變化。在一些情況下，HPLC純化可使用C-18管柱進行。可分析(例如藉由HPLC)產物以測定產率(例如放射化學產率)及/或放射化學純度。放射化學純度可大於約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%或99%以上。產物之產率百分比可大於10%、大於20%、大於30%、大於40%、大於50%、大於約60%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%或99%以上。在一些實施例中，放射化學產率在15-50%之範圍內。
產物可使用諸如過濾之其他純化技術進一步加工。在一些情況下，使用HPLC純化造影劑，產生HPLC移動相與造影劑之溶液。可隨後經由C-18樹脂(例如C18 Sep-Pak
®
濾筒)過濾將HPLC移動相交換為抗壞血酸或其鹽之溶液及乙醇溶液。在一些實施例中，經由C-18樹脂過濾HPLC移動相與造影劑之溶液，其中造影劑保留於樹脂上且其他組分(諸如乙腈及/或其他溶劑或組分)經由溶離移除。C-18樹脂可用抗壞血酸或其鹽之溶液進一步洗滌，且丟棄濾液。為回收純化之造影劑，用諸如乙醇之溶劑洗滌C-18樹脂，且用如本文所述之抗壞血酸溶液或其鹽視情況進一步稀釋所得溶液。
視情況將回收產物與一或多種諸如抗壞血酸或其鹽之穩定劑合併。舉例而言，可用抗壞血酸或其鹽之溶液進一步稀釋包含純化造影劑之溶液。如本文所述，可經由包含卡匣之自動化反應系統製備調配物。
在一些情況下，包含造影劑產物之溶液可經無菌過濾(例如使用13 mm直徑之Millipore, Millex PVDF 0.22 μm滅菌過濾器)至無菌產物小瓶中。無菌產物小瓶可為市售預滅菌單元，因為任何造影劑(或其他組分)均可在使用之前經由隔膜來無菌插入，所以其在生產過程期間不打開。一般技術者將能夠選擇適合小瓶及生產組件，包括市售預滅菌單元，其包含0.22 μm孔徑膜排氣過濾器及品質控制取樣注射器。
在無菌過濾之後，可以個別劑量填充注射器，加以標記，及裝運至臨床地點。本文描述給藥投與技術、用於合成造影劑之套組、卡匣、方法及系統(例如自動化反應系統)及測試程序。在一些實施例中，將產物分配至3或5 mL注射器中且經標記以便分配。標籤可以放射藥劑學製備且施加於注射器護罩(syringe shield)及裝運容器中。可在裝運容器中提供其他標籤以便包括於臨床地點記錄中。
造影劑用途
在另一態樣中，提供使用本文所述之造影劑造影之方法。對個體進行造影之該等方法包括藉由注射、輸注或任何其他已知之投藥方法向個體投與包括如本文所述之造影劑之組合物或調配物，且對該個體之相關區域進行造影。相關區域可包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心血管、血管(例如動脈及/或靜脈)、腦、胰腺、腎上腺、其他器官及腫瘤。
在一些實施例中，造影方法包含(a)向個體投與包括包含至少一個造影部分(例如造影劑)之如本文所述之化合物之組合物，及(b)獲得該個體至少一部分之至少一個影像。在一些情況下，擷取步驟採用正電子發射斷層攝影法(PET)以便觀測個體之至少一部分內之造影劑分佈。如一般技術者應瞭解，使用本揭示案方法之造影可包括個體之完整身體造影，或相關個體之特定身體區域、器官或組織之造影。舉例而言，若個體已知患有或懷疑患有心肌缺血，則本揭示案方法可用以對個體之心臟進行造影。在一些實施例中，造影可限於心臟或可包括心臟及其相關血管結構。
在本發明之一些實施例中，提供診斷或幫助診斷已知患有或懷疑患有心血管疾病或病狀之個體之疾病或病狀，分析疾病或病狀之治療功效或造影之方法。心血管疾病可為由血管系統滋養之心臟或其他器官或組織之任何疾病。血管系統包括冠狀動脈及向周邊血管系統及腦供應營養之所有周邊動脈以及靜脈、小動脈、小靜脈及毛細管。心血管疾病之實例包括心臟疾病，諸如冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心肌缺血、心絞痛、充血性心臟衰竭、心肌症(先天性或後天性)、心律不整或心臟瓣膜病。在一些實施例中，本文中所揭示之方法適用於監控及量測冠狀動脈疾病及/或心肌灌注。舉例而言，本文所述之方法可確定冠狀動脈疾病之存在或不存在及/或心肌梗塞之存在或不存在。心臟病狀可包括並非由疾病引起而是由損傷(例如創傷性損傷、手術性損傷)導致之傷害。在一些情況下，本發明方法可包括測定以下各項之參數或存在或不存在：心肌缺血、休息(R)及/或壓力(S)心肌血流量(MBF)、冠狀動脈血流儲備(CFR)、冠狀動脈疾病(CAD)、左心室射血分數(LVEF)、收縮末期容積(ESV)、心舒末期容積(EDV)及其類似者。
不希望受任何特定理論限制，如本文所述之造影劑據認為用高親和力結合電子傳遞鏈之粒線體複合物I。在一些實施例中，由於粒線體在心肌中之高密度，故造影劑顯示選擇性吸收至心臟。相關區域可包括(但不限於)心臟、心血管系統、心血管、血管(例如動脈、靜脈)、腦及其他器官。可使用本發明之方法及/或系統對諸如血流量、心壁運動等之相關參數進行造影及偵測。在本發明之一些態樣中，提供用於評估灌注(包括心肌灌注)之方法。
在一些實施例中，對個體之一部分進行造影之方法包含向個體投與如本文所述之化合物(例如造影劑)且擷取該個體之一部分之至少一個影像。在一些實施例中，對個體之一部分進行造影之方法包含向個體投與如本文所述之化合物(例如造影劑)；偵測由該化合物所放出之輻射；及自其形成影像。在一些實施例中，向該個體投與有效量之化合物。
在一些情況下，施加本發明方法之個體可具有暗示心肌缺血或心肌梗塞之跡象或症狀。在一些情況下，本發明方法可用於鑑別表明個體處於升高之疾病風險之早期或疾病前期(pre-disease)病狀。在一些情況下，本發明方法可用於測定個體之未來心臟事件(諸如心肌梗塞或心源性死亡)之風險。本發明之造影方法可用於偵測已診斷為患有心肌缺血病症或病狀之個體或無此類病狀之病史或診斷之個體中之心肌缺血。在其他情況中，本發明方法可用於獲得提供心肌缺血病症或病狀之診斷或有助於提供該診斷之量測結果。在一些情況下，個體可已經歷用於與心肌缺血相關之病症或病狀之藥物療法，而在其他情況中，個體可不經歷用於心肌缺血之療法。在一些實施例中，本發明方法可用於分析疾病或病狀之治療功效。舉例而言，可使用本發明之造影劑在影響個體心臟之病狀之治療之前、期間及/或之後觀測心臟。該觀測可用於分析個體之疾病或病狀且有助於選擇治療方案，例如療法、外科手術或藥療法。
PET造影劑可具有高初次通過萃取分數且可追蹤較寬範圍內之區域心肌血流量。此等特徵可允許檢測冠狀動脈血流儲備之較輕微之降低且精確評估絕對心肌血流量(MBF)。本發明之PET造影劑提供此等及其他特徵且亦可用作區域PET放射藥劑學之單位劑量，避免現場迴旋加速器或高價Rb-82產生劑之需要。
在本發明之一些實施例中，與正電子發射斷層攝影法(PET)或與其他造影方法(包括(但不限於)SPECT造影)組合使用如本文所述之化合物(例如包含至少一個造影部分)作為造影劑。在本發明之一些實施例中，向個體投與包含至少一個造影部分之如本文所述之化合物且使用PET在該個體中造影。如一般技術者已知，PET為非侵襲性技術，其允許歷經一定時段獲得單一個體之連續影像及量測值。本發明方法中所用之PET造影可使用已知系統、方法及/或器件進行。在本發明之一些實施例中，使用心臟造影系統進行PET造影。心臟造影系統可包括PET造影官能團及控制單元，該控制單元經組態以在向個體投與造影劑之前、期間及/或之後驅動造影官能團而對個體之一部分進行PET造影程序。在一些情況下，控制單元經組態以驅動造影官能團，從而進行PET造影程序。控制單元可包含電腦系統及/或軟體。在此情況下，電腦系統可經程式化或組態以執行擷取及/或分析影像之所需方法。此外，系統可包括可由機器讀取之資料儲存器件，其包含可由機器執行之指令集以進行擷取及/或分析影像之所需方法。
造影劑之適用投與劑量及特定投藥模式將視諸如以下之因素而變：年齡、體重及待造影之特定區域，以及所用特定造影劑、所涵蓋之診斷用途，及調配物形式，例如懸浮液、乳液、微球體、脂質體或其如本文所述之類似因素，且對於熟習此項技術者將顯而易知。
在一些實施例中，以低劑量投與造影劑且增加劑量直至達成合意的診斷效果。在一個實施例中，上述造影劑可藉由靜脈內注射，通常以生理食鹽水溶液形式按以下劑量投與：約0.1至約100 mCi (及在其中之劑量範圍及特定劑量之所有組合及再組合) 、或介於約0.5與約50 mCi之間、或介於約0.1 mCi與約30 mCi之間、或介於0.5 mCi與約20 mCi之間。在一些實施例中，劑量範圍為每70 kg體重。關於作為核醫學造影劑之用途，藉由靜脈注射投與之造影劑劑量可在約0.1 pmol/kg至約1000 pmol/kg之範圍內(及在其中之劑量範圍及特定劑量之所有組合及再組合)，且在一些實施例中，小於150 pmol/kg。
造影系統及其組件對一般技術者將為已知的。許多造影系統及組件(例如用於分析影像之攝影機、軟體等)為已知的且可商購，例如Siemens Biograph-64掃描器。減少或消除靜態灌注影像中之運動之任何技術、軟體或設備可用於本發明方法中，因為在影像擷取期間可由患者運動造成空間模糊及假影。在本發明之一些實施例中，影像可以清單模式擷取且可為靜態、動態或閘控影像。擷取影像之適當時段可由一般技術者確定，且可視心臟造影系統、造影劑(例如投與量、造影劑組成、個體參數、相關區域)而變。如本文中所用，「擷取影像之時段」或「影像擷取時段」可為獲得單一連續影像之時段，或可為獲得一或多個個別離散影像之時段。因此，影像擷取時段可為擷取個體之一或多個區域之一或多個影像之時段。
在本發明之一些實施例中，在向個體投與本發明造影劑之後之影像擷取時段可介於約30秒與約60分鐘之間、介於約1分鐘與約30分鐘之間、介於約5分鐘與約20分鐘之間、或至少約1分鐘、約3分鐘、約5分鐘、約6分鐘、約7分鐘、約8分鐘、約9分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、4約5分鐘、約60分鐘或60分鐘以上。舉例而言，在休息/壓力造影方案中，應存在至少兩個影像擷取時段，其中至少一個對應於休息片段且至少一個對應於壓力片段。在一些實施例中，造影可在造影時段期間連續進行，或影像可以一定間隔擷取，諸如在週期性或閘控造影中。
在本發明之一些態樣中，閘控擷取用於從已投與造影劑之個體擷取影像。閘控造影可用於本發明之各個態樣中，且舉例而言，可提供個體之心臟搏動之影像且可用於實現心跳如何之功能性評估。閘控造影可藉由在影像擷取時段內以特定間隔自個體擷取分離影像而進行。閘控造影之非限制性實例為當影像擷取時段為約10分鐘長且在10分鐘時段內以重複間隔擷取影像時之情況。在該時段內之影像擷取頻率可由操作者設定，例如頻率可為至少每約1 msec、約5 msec、約10 msec、約20 msec、約50 msec、約100 msec、約125 msec、約250 msec或250 msec以上。間隔長度由經事件(諸如心臟之R波)觸發之操作者設定，其中間隔長度由每R波至R波間隔所需之時間點數定義。熟習此項技術者應熟悉閘控影像擷取之概念及方法且可使用已知方法使用造影劑來獲得閘控影像。
閘控影像中之影像擷取可以特定間隔觸發，例如，影像擷取可使用心臟之EKG觸發。在非限制性實例中，R波閘控掃描器可觸發影像之擷取且可儲存在心臟之一個R波與下一個之間之平均時長。隨後可確定待收集之影像數目。舉例而言，第一影像可在125 msec時擷取，第二影像可在250 msec時擷取，第三影像可在375 msec時擷取等，因此在彼R間隔中之影像可以125 msec間隔擷取。當下一個R間隔開始時，重設影像之收集且隨後在距彼R間隔開始時間125 msec時擷取影響資料為「第一」影像，且隨後為在距彼R間隔開始時間250 msec時收集之「第二」影像等。因此，在各R間隔內，將影像擷取添加為系列之初始影像且累加成系列中之連續影像，以便在各R間隔開始時重設零時之情況下，可以所需頻率收集一連串影像。擷取之閘控影像可用於提供心臟運動之影像且可提供關於心壁厚度之資訊，無論心臟之一或多個區是否無移動或搏動(例如壁運動缺陷)。使用閘控造影可提供用於判定心臟灌注(諸如射血分數)及觀測且鑑別壁運動減少、缺少、反常或非同步之資料。使用閘控造影亦可提供用於改善心肌灌注之評估、判定心臟功能及觀測且鑑別非同步壁運動之資料。
在一些情況下，PET造影可用於分析心肌生存力，經由此技術之能力說明心肌缺血之代謝結果。使用PET造影，可鑑別可能在血管再造之後改善之心肌片段。在一些情況下，PET造影可用於偵測冠狀動脈疾病且亦可充當不能經受踏車運動壓力試驗之個體之替代試驗。在一些實施例中，可用PET使用本發明方法採用壓力試驗方法(例如藥物壓力、運動壓力)以定性或定量分析造影劑輸注期間心臟功能之一或多個參數。例如使用運動或藥物壓力來誘導壓力之試劑及方法在此項技術中為熟知的。適合之壓力誘導可使用已建立之已知試劑及方法進行。適用於使用本發明方法量測之功能在各實施例中包括(但不限於)心肌灌注之造影、造影或量測心室功能及量測冠狀動脈血流速度。
在一些情況下，個體心臟之造影方法可包括在個體休息時向該個體投與第一劑量之造影劑，擷取心臟之至少一個第一影像，繼之以使個體經受壓力(例如運動壓力或藥物壓力)且在壓力期間向個體投與第二劑量之造影劑，且擷取心臟之至少一個其他影像。
在一些實施例中，在休息/壓力方案中在運動誘導壓力期間所用之造影劑劑量大於藥物誘導壓力所需之劑量，其中運動誘導之壓力劑量與藥物誘導之壓力劑量之比率大於或等於約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9或1.9以上。關於藥物壓力，在涉及休息/壓力造影方法之本發明之一些實施例中，在藥物壓力期間用於造影所投與之造影劑之劑量為用於休息時造影所投與之造影劑之劑量的最少兩倍。關於運動壓力，在涉及休息/壓力造影方法之本發明之一些實施例中，在運動誘導之壓力期間用於造影所投與之造影劑之劑量為用於休息時造影所投與之造影劑之劑量的最少三倍。在本發明之一些實施例中，關於首先休息造影繼之以壓力造影，在休息時所投與之造影劑之劑量將低於在壓力時所投與之造影劑之劑量。在一些情況下，如本文所述，本發明之造影方法可在單日(例如不到約24小時、不到約12小時、不到約6小時、不到約4小時、不到約2小時、不到約1小時)內完成。在其他情況下，方法可在較長時段內完成，例如在超過約24小時、約36小時或約48小時內。
關於方法中之壓力試驗，可使用一般技術者已知之程序使個體經受壓力。在一些情況下，可使用包括運動壓力及/或藥物壓力之程序使個體經受壓力。藥物壓力可藉由向個體投與諸如血管舒張劑之藥劑來誘導。適用藥物壓力試劑之實例包括(但不限於)腺苷、多巴酚丁胺(dobutamine)、雙嘧達莫(dipyridamole)、瑞加德松(regadenoson)、必諾德松(binodeneson)、阿帕德松(apadeneson)及其他腺苷A2a受體促效劑。諸如血管舒張劑之藥物壓力誘導試劑之給藥及投藥在此項技術中為熟知的且可測定以與本發明之方法及系統聯合使用。運動壓力可使用踏車、運動型腳踏車、手搖曲柄或適於經由加緊努力提高個體之心跳速率之其他設備來誘導。
可以任何適合形式提供造影劑，例如以醫藥學上可接受之形式。在一些情況下，造影劑包括在醫藥學上可接受之組合物中。在一些實施例中，以包含乙醇、抗壞血酸鈉及水之組合物形式提供造影劑。在一些情況下，組合物包含小於20重量%乙醇、小於15重量%乙醇、小於10重量%乙醇、小於8重量%乙醇、小於6重量%乙醇、小於5重量%乙醇、小於4重量%乙醇、小於3重量%乙醇或小於3重量%以下之乙醇。在一些情況下，組合物包含小於100 mg/mL、小於75 mg/mL、小於60 mg/mL、小於50 mg/mL、小於40 mg/mL、小於30 mg/mL或小於30 mg/mL以下之抗壞血酸鈉水溶液。在一些實施例中，組合物包含約20 mg/mL、約30 mg/mL、約40 mg/mL、約50 mg/mL、約60 mg/mL、約70 mg/mL、約80 mg/mL、約90 mg/mL、約100 mg/mL、約110 mg/mL、約120 mg/mL、約130 mg/mL、約140 mg/mL、約150 mg/mL、約160 mg/mL、約170 mg/mL、約180 mg/mL、約190 mg/mL或約200 mg/mL。在特定非限制性實施例中，以包含小於4%乙醇及小於約50 mg/mL抗壞血酸鈉於水中之水溶液形式提供造影劑。
在一些實施例中，組合物之pH值介於約1.5與約8之間、或介於約1.5與約7之間、或介於約1.5與6之間、或介於約1.5與5之間、或介於1.5與4之間、或介於2與7之間、或介於3與7之間、或介於4與7之間、或介於5與7之間、或介於5與6之間、或介於5.5與6之間。在一些實施例中，pH值為約5.8。在一些實施例中，組合物之pH值為約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、約2.5、約2.6、約2.7、約2.8、約2.9、約3.0、約3.1、約3.2、約3.3、約3.4或約3.5。在一些實施例中，組合物之pH值介於約1.5與約1.6之間。在一些實施例中，組合物之pH值介於約1.5與約1.9之間。在一些實施例中，組合物之pH值介於約2.1與約3.5之間。在一些實施例中，組合物之pH值介於約2.4與約3.5之間。在一些實施例中，組合物之pH值介於約2.5與約3.5之間。在一些實施例中，組合物之pH值介於約2.1與約2.3之間。
可以用於注射之組合物形式提供造影劑，其可在注射器中製備。舉例而言，造影劑可藉由放射藥劑學(例如使用本文所述之方法)及/或PET製造中心製備且提供給健康照護專業人員用於投藥。在本發明之一些態樣中，例如在注射器或其他容器中提供造影劑，其具有≤ 50 mg/mL抗壞血酸鈉水溶液、≤ 4重量%乙醇及約1 mCi至14 mCi之造影劑。
在一些實施例中，若需要獲得實際劑量體積，則造影劑之劑量可用生理食鹽水(例如如本文所述)稀釋。舉例而言，若造影劑之活性濃度太高以致個體之適當劑量僅需0.1 mL，則可用例如無菌生理食鹽水稀釋溶液，故注射器含有0.5 ml至4 ml或4 ml以上造影劑溶液用於投藥。在本發明之一些實施例中，造影劑之注射體積介於0.5 mL與5 mL、1 mL與4 mL、2 mL與3 mL之間、至少0.5 mL、1 mL、2 mL、3 mL、4 mL、5 mL、6 mL、7 mL、8 mL、9 mL、10 mL或10 mL以上。熟習此項技術者應瞭解如何稀釋造影劑以產生足夠劑量之投藥體積。在一些實施例中，造影劑提供於諸如小瓶、瓶或注射器之容器中，且可視需要轉移至諸如投藥用注射器之適合容器中。
包括吸附性柱塞尖端之注射器可導致在注射之後10%至25%之造影劑活性保留在注射器中。可使用缺少吸附性柱塞尖端之注射器，諸如3 mL 或5 mL NORM-JECT (Henke Sass Wolf, Dudley, MA)或缺少吸附性柱塞尖端之其他等效注射器。在本發明之方法中，降低注射器中之吸附可增加自注射器轉移且投與至個體之造影劑之量。本發明方法中所用之注射器可包含造影劑且為非吸附性或吸附性降低之注射器。在一些實施例中，非吸附性或吸附性降低之注射器為已經塗佈或處理以降低造影劑之吸附之注射器。在一些實施例中，非吸附性或吸附性降低之注射器為缺少吸附性柱塞尖端之注射器。在一些實施例中，與本發明聯合使用之注射器吸附其所含有之造影劑之小於20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%。在本發明之某些態樣中，含有造影劑之注射器在柱塞上不包括橡膠或乳膠尖端。在一些情況下，本發明方法中所用之注射器包括柱塞，其吸附注射器所含造影劑之小於20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或0.5%。本發明之注射器亦可包含抗壞血酸鈉、乙醇及水，且本發明之某些實施例包括含有造影劑溶液之注射器，該溶液包含小於4重量%乙醇及小於約50 mg/mL抗壞血酸鈉水溶液。本發明之注射器可為無乳膠、無橡膠及/或無潤滑劑之注射器。本發明之注射器可以介於約1.5 mCi與約14 mCi之間之量含有造影劑。本發明之注射器可含有約20 mCi或20 mCi以下之造影劑。
可視向個體投藥之模式而定選擇包含造影劑之組合物之組分。將本發明之造影劑有效地傳遞至所需組織、細胞、器官或體液之各種投藥模式將為一般技術者所已知。在一些實施例中，使用一般技術者已知之方法靜脈內投與(例如靜脈內快速注射)造影劑。如本文中所用，「向個體投與」之劑量意謂進入個體身體之造影劑之量。在一些實施例中，由於諸如造影劑在注射器、管、針、導管或用於向個體投與造影劑之其他設備中之部分滯留之因素，所量測或測定之用於準備投藥用之注射器或其他設備中之造影劑之量可大於向個體投與之劑量中之量。在一些實施例中，使用用於投與造影劑之相同管、針、孔等相繼注射造影劑、沖刷注射生理食鹽水至個體中。沖刷可在投與造影劑之後立即進行，或在投藥之後至多1分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘或5分鐘以上。用於沖刷之生理食鹽水或其他試劑之體積可為至多5 mL、6 mL、7 mL、8 mL、9 mL、10 mL、15 mL、20 mL或20 mL以上。如一般技術者將瞭解，在使用注射器或其他容器投與造影劑之實施例中，可對向個體投與之造影劑之真實量關於保留在容器中之任何造影劑進行校正。舉例而言，保留於容器，及自容器輸送造影劑及輸入個體之管及針或傳遞儀器中之放射性之量可在已向個體投與造影劑之後測定，且放射性之起始量與投藥後保留量之間的差表示傳遞至個體中之量。在一些情況下，容器或注射器件(例如導管、注射器)可在投與造影劑之後用溶液(例如生理食鹽水溶液)沖洗。
在本發明之一些實施例中，在給定時段內(例如在一個時段內)向個體投與之造影劑之總量為小於或等於小於或等於約50 mCi、小於或等於40 mCi、小於或等於30 mCi、小於或等於20 mCi、小於或等於18 mCi、小於或等於16 mCi、小於或等於15 mCi、小於或等於14 mCi、小於或等於13 mCi、小於或等於12 mCi、小於或等於10 mCi、小於或等於8 mCi、小於或等於6 mCi、小於或等於4 mCi、小於或等於2 mCi、小於或等於1 mCi、小於或等於0.5 mCi。可基於向個體投與之單次劑量或多次劑量測定在給定時段內所投與之總量，該給定時段為至多1分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時、48小時或48小時以上。
如一般技術者所瞭解，基於輻射劑量研究，可基於限制關健器官之輻射劑量至約5雷姆(rem)及/或約1雷姆有效劑量(ED)或1雷姆以下之造影劑之量來測定向個體投與之合意的最大劑量。在一些實施例中，在至多30分鐘、1小時、2小時、6小時、12小時、24小時、48小時或48小時以上之時段內所投與之造影劑之合意的最大劑量或總量為小於或等於約25 mCi或小於或等於約14 mCi。在一些實施例中，向個體投與之造影劑之最大劑量可為每50 kg體重每天小於3.5 μg。亦即，在本發明之一些實施例中，向個體投與之造影劑之最大劑量可為每公斤體重每天小於約0.07 μg造影劑。
例示性卡匣及反應系統
在一些實施例中，提供用於合成如本文所述之造影劑之系統、方法、套組及卡匣。在一些實施例中，可使用包含拋棄式或單次使用式卡匣之自動化反應系統製備造影劑。該卡匣可包含所有非放射性試劑、溶劑、管、閥、反應容器，及製備給定造影劑批料所需之其他裝置及/或組件。藉由簡單改變該卡匣，該卡匣使得反應系統具有製造多種不同造影劑之靈活性與最小之交叉污染風險。術語「卡匣」意謂一件裝置，其經設計可以自動化反應系統之可動部分之機械運動自卡匣外(亦即外部)控制卡匣操作的方式可卸除及可互換地裝配於自動化反應系統上。在某些實施例中，卡匣包含線性閥排列，其各自連接至可藉由針刺膈膜密封小瓶或者藉由氣密性對插接頭(marrying joint)連接各種試劑、濾筒、注射器及/或小瓶之孔。各閥可具有凸-凹接頭(male-female joint)，其與自動化合成器之相應移動臂連接。當卡匣連接至自動化反應系統時，臂之外旋轉可控制閥打開或關閉。自動化反應系統之其他可動部分經設計可夾於注射器柱塞尖端上，且從而提高或壓低注射器筒。自動化反應系統可進一步包括控制器及一或多個與控制器電通信之可控閥。自動化反應系統亦可包括其他容器、閥、感測器、加熱器、加壓元件等與控制器電通信。自動化反應系統可由使用適用於控制閥打開及關閉、加熱、冷卻、壓力位準、流體運動、流速等之軟體的控制器操作。自動化反應系統可視情況包括電腦操作系統、軟體、控制器等，或其他組件。另外，自動化反應系統可包含卡匣座架。在一些實施例中，本發明之卡匣包含一或多個用於引入一或多種試劑之注射器。另外，在一些實施例中，改善與卡匣及自動化反應系統組合使用之方法。如本文所述，使用卡匣及/或改善之方法可改善液體處理效率，提高造影劑回收率(例如經由減少造影劑在卡匣中之滯留)。
自動化反應系統(例如親核反應系統)之實例包括(但不限於)Explora GN或RN合成系統(Siemens Medical Solutions USA, Inc.)、Tracerlab-MX合成系統(GE Healthcare)、Eckert & Zeigler Modular-Lab合成系統、NEPTIS®合成系統等，該等反應系統為PET製造設施中普遍可得。
自動化反應系統可進行如圖16中所概述之多個步驟，其包括(但不限於)製備
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F氟物質、視情況以溶液形式提供造影劑前驅體(例如造影劑前驅體於乙腈中)、視情況在合成模組中之放射性標記反應(例如
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F物質與造影劑前驅體反應以形成造影劑)、純化(例如藉由製備型HPLC)、溶劑交換(例如藉由Sep-Pak)、無菌過濾及釋放至容器中。舉例而言，參見實例68。
在一些實施例中，自動化反應系統可利用包含反應模組與純化模組及/或調配模組流體連接之卡匣。圖17顯示根據一些實施例之與用於合成造影劑之例示性反應系統相連之卡匣的示意圖，其包含反應模組、純化模組及/或調配模組。
在一些實施例中，反應模組可包括反應室，在其中進行造影劑前驅體至造影劑之轉化。反應模組可包括氟物質源(例如
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F)、造影劑前驅體源、添加劑源(例如鹽添加劑)及其他組分(諸如溶劑)之其他來源，該等來源中之每一者可視情況流體連接至反應室。在一些實施例中，經由與先前報導之小瓶或儲集器相對之注射器提供一或多種試劑。反應模組亦可包含陰離子交換管柱以便在將氟物質純化後引入反應室中。
反應時，將所得造影劑產物自反應模組轉移至純化模組以便進一步加工、處理及/或純化。純化模組可包括例如與一或多種用作溶離劑之溶劑源流體連接之管柱(例如HPLC管柱)。純化模組可進一步包含穩定劑源(例如抗壞血酸或其鹽)，在純化(例如藉由HPLC)時可將其添加至造影劑中。隨後將純化造影劑轉移至調配模組中，其中可進行進一步純化及調配。調配模組可包括用於無菌過濾之過濾器及/或用於溶劑交換之C-18管柱。
在一些實施例中，卡匣包含反應模組及調配模組。本發明之反應模組可包括
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F源、移除未反應之[
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O]H
2
O之過濾器、銨鹽源、
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F之稀釋劑源、造影劑前驅體源、造影劑前驅體之H
2
O稀釋劑源、
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F與造影劑前驅體反應之反應容器、與反應容器流體連通之固相萃取管柱(例如C-18管柱或其他適合管柱)。固相萃取管柱包括將放射性標記之造影劑產物吸附至吸附劑上之固體吸附劑。至少一部分殘留反應雜質通過固相萃取管柱而未吸附在吸附劑上。反應模組亦包括與固相萃取管柱流體連通之洗滌溶液源以便提供溶離吸附劑上剩餘雜質之洗滌溶液；且包括與固相萃取管柱流體連通之溶離劑源(例如H
2
O/MeCN或其他適合溶離劑)以便將放射性標記之造影劑產物溶離出吸附劑。反應模組亦可包括經溶離之放射性標記造影劑之稀釋劑源。
本發明之裝置之調配模組可與反應模組流體連通且可包括固相萃取濾筒，其包括固體吸附劑(例如C-18或其他適合吸附劑)以吸附稀釋之放射性標記造影劑、與固相萃取濾筒流體連通之洗滌溶液源(例如包含抗壞血酸、其鹽或其他適合洗滌溶液)以便提供洗滌溶液以洗掉吸附劑上之任何剩餘雜質，及與固相萃取濾筒流體連通之溶離流體源(例如乙醇或其他適合溶離流體)以便將放射性標記之造影劑產物溶離出吸附劑。在一些實施例中，如本文所述，在注射器中提供洗滌溶液，其可提供某些優點。調配模組亦可包括稀釋劑源(例如包含抗壞血酸、其鹽或其他適合稀釋劑)以便稀釋經溶離之放射性標記造影劑。調配模組亦可與滅菌過濾器(例如Sartorius Minisart RC15滅菌過濾器或其他適合滅菌過濾器)流體連通。
在特定實施例中，提供卡匣用於自動化合成模組，例如GE TracerLab MX合成模組。在一個實施例中，卡匣包含經特定設計用於自動化合成模組(例如GE TracerLab MX合成模組)之模製活栓歧管的拋棄式滅菌總成。個別歧管以線性或非線性方式連接，形成規定造影劑製備中所用之試劑流動路徑之定向陣列。在一些實施例中，卡匣主體含有至少一個包含複數個歧管位置(例如活栓)之歧管。舉例而言，主體可包含至少一、二、三、四根或四根以上歧管。卡匣可包含介於1個與20個之間的歧管位置、介於1個與15個之間的歧管位置、介於5個與20個之間的歧管位置、介於5個與15個之間的歧管位置。各歧管可能或可能不對稱。在一個實施例中，卡匣主體含有三根塑膠歧管，其各自配備五個標準模製活栓，從而具有總共15個總歧管位置。以魯爾配件改適個別活栓以容納溶劑、試劑、注射器、氣體及液體處理所需之管等。活栓適用於溶劑及試劑且可配備塑膠針，其上定位倒置衝壓小瓶(punch vial)，而彼等特徵化管(featuring tubing)及注射器根據功能配備凸魯爾連接。在一些實施例中，卡匣包含與選自由以下組成之群之組件中之一或多者連接之複數個活栓歧管之線性排列：氣體入口、陰離子交換濾筒、C-18濾筒、注射器、溶劑儲集器、反應容器、HPLC系統、收集容器、抗壞血酸或其鹽之溶液之儲集器及排氣出口。在一些實施例中，抗壞血酸或其鹽之溶液之儲集器包含注射器。在一些情況下，卡匣進一步包含管。在一些情況下，卡匣進一步包含造影劑合成模組，其中裝置與卡匣流體連接。在一些情況下，裝置能夠執行如本文所述之造影劑之合成方法。
在一些實施例中，用於製備造影劑所提供之卡匣組態描繪在圖17中。在一些實施例中，卡匣組態包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[
18
O]H
2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液(視情況選用1 mL衝壓小瓶)；
3) 乙腈之針接頭(視情況選用10 mL衝壓小瓶)；
4) 空注射器(視情況選用30mL)；
5) 具有造影劑前驅體溶液之儲集器(視情況選用10 mL衝壓小瓶)；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有抗壞血酸或其鹽之溶液(例如pH值為2)之注射器(視情況選用20 mL)；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器(視情況選用3 mL注射器)；
11) 具有抗壞血酸或其鹽之溶液(例如pH值為5.8)之注射器(視情況選用10 mL)；
12) 具有水之注射器(視情況選用5 mL)；
13) 最終產物小瓶；
14) 空注射器(視情況選用30mL)；及
15) 反應容器及排氣口。
在一些實施例中，可改變以上所揭示之線性排列以便在位置3處之試劑與在位置5處之試劑轉換及/或在位置11處之試劑與在位置13處之試劑轉換。
本文所述之卡匣及相應方法相比於上述卡匣及方法提供出乎意外之結果。在一些情況下，使用注射器作為試劑(例如抗壞血酸或其鹽)之儲集器在造影劑製造期間總體上降低生產成本且改善液體處理效率。另外，卡匣組件置放組態之變化亦在造影劑製造期間改善液體處理效率以及提高藥品回收率。此可能係由於減少了暴露於塑膠歧管，這可使得在傳遞過程期間造影劑之吸附減少。在一些情況下，卡匣變化包含重新定位試劑(例如至位置11)及最終產物小瓶(例如至位置13)中之一者。在一些實施例中，提供經改善之卡匣使用方法。在一些實施例中，採用電腦控制卡匣以執行由個別示蹤劑所規定之機械式事件之獨特順序。在一些情況下，採用離散的順序檔案來描述基本合成參數(例如反應時間及溫度)且改適所選造影劑之較佳試劑及卡匣組態。在一些實施例中，可基於如本文所述之新穎試劑容器(例如注射器)及卡匣組態，相比於上述方法進行順序修改。舉例而言，在一些實施例中，採用獨特的程式順序將氮氣添加至注射器容器中，從而完成試劑轉移。另外，舉例而言，在一些實施例中，相比於上述方法修改總體順序定時，提供較短的順序持續時間(例如使得製備以平行方式而非線性系列發生)。
例示性套組
在一些實施例中，提供用於製備造影劑之系統、方法、套組及卡匣套組用於偵測、造影及/或監控心肌灌注。在一些實施例中，提供用於投與造影劑之套組。本發明之套組可包括例如包含造影劑或造影劑前驅體及使用說明書之容器。套組可包括無菌非熱解調配物，其包含預定量之造影劑或其前驅體及視情況選用之其他組分。在本發明之一些態樣中，套組可包括一或多個含有製備用於向個體投與之造影劑及其前驅體的注射器。可與造影劑聯合使用(例如向個體傳遞及/或投與造影劑)之容器可為注射器、瓶、小瓶、管等。可包括在本發明套組中之例示性注射器為缺少吸附性柱塞尖端之注射器，諸如3 mL或5 mL NORM-JECT (Henke Sass Wolf, Dudley, MA)或缺少吸附性柱塞尖端之其他等效注射器。可在套組中提供造影劑或其前驅體且使用前之其他準備可視情況包括稀釋造影劑至可用濃度。本發明套組中之說明書可關於造影劑之製備方法、造影劑之稀釋方法、向個體投與造影劑以便診斷造影之方法或其他使用說明。
在一些情況下，套組亦可包括一或多個含有用於製備向個體(例如人類)投與之造影劑組合物之稀釋劑的小瓶。稀釋劑小瓶可含有用於稀釋造影劑之稀釋劑，諸如生理食鹽水、水、緩衝溶液等。舉例而言，造影劑可以即可注射調配物形式封裝在套組中，或可需要一些復原或稀釋藉以製備用於注射或輸注之最終組合物/調配物。
本發明套組中之說明書亦可包括向個體投與造影劑之說明且可包括關於給藥、時間、壓力誘導等之資訊。舉例而言，套組可包括本文所述之造影劑或其前驅體，以及描述預期應用及正確投與試劑之說明書。如本文所用，「說明書」可定義說明及/或推廣之組分，且通常涉及本發明之包裝上或附於本發明之包裝上的書面說明書。說明書亦可包括以使用者將清楚瞭解說明書係與套組相關之任何方式提供之任何口頭或電子說明書，例如視聽(例如錄影帶、DVD等)、網際網路及/或基於網路之通訊等。書面說明書可呈由調控藥物或生物產品之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式，該等說明書亦可反映由製造、使用或銷售機構批准用於人類投藥。在一些情況下，說明書可包括混合特定量稀釋劑與特定量造影劑或其前驅體之濃溶液或造影劑或其前驅體之固體製劑，藉此製備用於注射或輸注之最終調配物的說明書，例如因此所得溶液為用於向個體投藥之適合濃度(例如以如本文所述之濃度)。套組可包括本發明化合物之整個治療方案(例如休息劑量及壓力劑量)。
套組可在一或多個容器中含有任一或多種本文所述之組分。舉例而言，在一個實施例中，套組可包括混合套組之一或多種組分及/或分離及混合樣品及施用於個體之說明書。套組可包括容納本文所述之試劑之容器。試劑可呈液體、凝膠或固體(粉末)形式。試劑可無菌製備，封裝在注射器中且裝運冷凍。或者，可將其容納於小瓶或其他容器中供儲存。第二容器可具有無菌製備之其他試劑。或者，套組可包括活性劑預混物且在注射器、小瓶、管或其他容器中裝運。套組可具有向患者投與試劑所需之一或多個或所有組件，諸如注射器、局部施用器件或靜脈內針管及袋。
亦應瞭解，含有本發明套組之組分的容器，無論該容器為瓶、小瓶(例如具有隔膜)、安瓿、輸注袋或其類似物，均可包括其他標誌，諸如當製劑已經熱壓處理或以其他方式滅菌時變色之習知標記。本發明之套組可進一步包括其他組件，諸如注射器、標籤、小瓶、管、導管、針、孔及其類似物。在本發明之一些態樣中，套組可包括一或多個含有足以投藥之造影劑之注射器。
適用於製備造影劑或其前驅體及套組之緩衝液包括例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽及乙酸鹽緩衝液。較完全清單可見於美國藥典(United States Pharmacopoeia)。適用於製備造影劑及套組之凍乾助劑包括例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、聚葡萄糖、FICOLL
®
聚合物及聚乙烯吡咯啶(PVP)。適用於製備造影劑及套組之穩定化助劑包括例如抗壞血酸、半胱胺酸、單硫甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、龍膽酸及肌醇。適用於製備造影劑及套組之增溶助劑包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(「Pluronics」)及卵磷脂。在某些實施例中，增溶助劑為聚乙二醇、環糊精及Pluronics。適用於製備造影劑及套組之抑菌劑包括例如苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯丁醇及對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯。
醫藥組合物
當已製備或獲得如本文所述之化合物(例如造影劑)時，可將其與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合，從而形成適合於向包括人類之個體投藥之醫藥組合物。如熟習此項技術者將瞭解，可例如基於如下所述之投藥途徑、所傳遞之造影劑、試劑傳遞時程及/或個體之健康/狀況來選擇賦形劑。醫藥組合物可為固體或液體。
本發明之醫藥組合物及根據本發明使用之醫藥組合物可包括醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂任何類型之無毒性惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；清潔劑，諸如Tween 80；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷存在於組合物中。
醫藥學上可接受之賦形劑包括如適於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。調配及/或製造醫藥組合物試劑之總體考慮可見於例如
Remington's Pharmaceutical Sciences
, 第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及
Remington: The Science and Practice of Pharmacy
, 第21版 (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)中。
本文所述之醫藥組合物可藉由藥物技術中已知之任何方法製備。一般而言，該等製備方法包括以下步驟：使得本發明之化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他配合劑締合，且隨後必要及/或需要時將產物成形及/或封裝為所需單次或多次劑量單位。
醫藥組合物可以單次單位劑量及/或複數個單次單位劑量形式批量製備、封裝及/或銷售。如本文中所用，「單位劑量」為包含預定量活性成分之醫藥組合物的離散量。活性成分之量一般等於向個體投與之活性成分之劑量及/或此劑量之適宜分數，諸如此劑量之二分之一或三分之一。
本發明之醫藥組合物中活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何其他成分的相對量將視所治療之個體的身分、體型及/或狀況而變且進一步視組合物之投與途徑而變。舉例而言，組合物可包含介於0.1%與100%(w/w)之間的活性成分。
製造所提供之醫藥組合物中所用的醫藥學上可接受之賦形劑包括惰性稀釋劑、分散劑及/或成粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、著色劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑芳香劑亦可存在於組合物中。
例示性稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾燥澱粉、玉米澱粉、粉糖及其組合。
例示性防腐劑包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑及其他防腐劑。
例示性抗氧化劑包括α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、單硫甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、碘化鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硫酸鈉及硫代硫酸鈉。
例示性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽及水合物(例如依地酸鈉、依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地酸鈣二鈉、依地酸二鉀及其類似物)、檸檬酸及其鹽及水合物(例如單水合檸檬酸)、反丁烯二酸及其鹽及水合物、蘋果酸及其鹽及水合物、磷酸及其鹽及水合物，及酒石酸及其鹽及水合物。例示性抗微生物防腐劑包括氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡錠(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorohexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑啶基脲(imidurea)、酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。
例示性抗真菌防腐劑包括對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及山梨酸。
例示性醇防腐劑包括乙醇、聚乙二醇、酚、酚系化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯及苯乙醇。
例示性酸性防腐劑包括維生素A、維生素C、維生素E、β胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及植酸。
其他防腐劑包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去鐵胺(deteroxime mesylate)、西曲溴銨、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基乙醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鹽、Glydant Plus、Phenonip、對羥基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon及Euxyl。在某些實施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他實施例中，防腐劑為螯合劑。
例示性緩衝劑包括檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣(calcium glubionate)、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙醯丙酸鈣、戊酸、磷酸氫二鈣、磷酸、磷酸三鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、緩血酸胺、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原質水、等張生理食鹽水、林格氏溶液、乙醇等及其組合。
供經口及非經腸投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可包含此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。在非經腸投與之某些實施例中，將本發明之結合物與諸如十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor)、醇、油、改質油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合之增溶劑混合。
可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配例如無菌可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑。無菌可注射製劑可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在注射劑的製備中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由以無菌固體組合物形式併入滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組合物在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
適用於傳遞本文所述之皮內醫藥組合物之適合器件包括短針器件，諸如以下中所述者：美國專利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496及5,417,662。皮內組合物可藉由限制針在皮膚內之有效刺入長度的器件(諸如PCT公開案WO 99/34850中所述者及其功能等效物)投與。射流注射器件為適合的，其經由液體射流注射器及/或經由刺穿角質層且產生到達真皮之射流的針來傳遞液體疫苗至真皮。射流注射器件描述於例如美國專利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；及PCT公開案WO 97/37705及WO 97/13537中。使用壓縮氣體來加速粉末形式疫苗穿過皮膚外層至真皮之彈道粉末/粒子傳遞器件為適合的。或者或另外，在皮內投藥之傳統曼托法(Mantoux method)中可使用習知注射器。
儘管本文所提供之醫藥組合物的描述主要針對適合向人類投與之醫藥組合物，但熟習此項技術者應瞭解，該等組合物一般適合向所有類別之動物投與。充分瞭解修改適用於向人類投與之醫藥組合物以使得組合物適用於向各種動物投與，且一般熟練獸醫藥理學家可用一般實驗來設計及/或進行此修改。
本發明之醫藥組合物可非經腸(例如藉由靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內注射)向人類及/或其他動物投與。投藥模式將視預期用途而變，如此項技術中所熟知。
其他實施例
在本文中進一步涵蓋某些實施例。
1. 在實施例1中，提供包含以下結構之化合物：
(I)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基、雜環基或芳基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分；及
其限制條件為當W為芳基時，a) R
3
不為鹵基、烷基或鹵烷基，或b)至少一個R
6
係選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、視情況經-CN取代之烷基、視情況經-C(=O)OR
8
取代之烷基、視情況經-C(=O)R
8
取代之烷基、視情況經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
。
2. 如實施例1之化合物，其中該化合物包含以下結構：
(II)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基或雜環基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
3. 如實施例1或2之化合物，其中W為雜芳基。
4. 如實施例1或2之化合物，其中W為萘基。
5. 如實施例1或2之化合物，其中W為雜環基。
6. 如實施例1或2之化合物，其中W為：
其中各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；及
其中各
獨立地為單鍵或雙鍵，
其限制條件為至少一個X不為C或C(R
6
)。
7. 如實施例1或2之化合物，其中W為：
其中各X獨立地為C、C(R
6
)或N，其限制條件為至少一個X不為C或C(R
6
)。
8. 如實施例1或2之化合物，其中W為：
、
、
、
或
。
9. 如實施例1或2之化合物，其中W為：
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，
其中R
6'
為鹵基或氫；且視情況，其中R
6'
為氟、氯、溴或氫。
10. 如實施例9之化合物，其中R
6
為-O(CH
2
)
j
I
m
；其中j為1、2、3、4、5或6；且情況，其中I
m
為
18
F。
11. 如實施例9之化合物，其中R
6
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6；且視情況，其中I
m
為
18
F。
12. 如實施例1或2之化合物，其中W為：
、
、
、
、
、
或
。
13. 如實施例1或2之化合物，其中W為：
，
各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；及
各
獨立地為單鍵或雙鍵，
其限制條件為至少一個X不為C或C(R
6
)。
14. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
及
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
15. 如實施例1或2之化合物，其中該化合物包含以下結構：
(III)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
Q具有以下結構：
各Y及各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R
6
)，視情況其中缺少一個X及/或一個Y；
各
獨立地為單鍵或雙鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
16. 如實施例15之化合物，其中各Y及各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R
6
)。
17. 如實施例15之化合物，其中缺少一個Y或缺少一個X。
18. 如實施例15之化合物，其中Q為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
19. 如實施例1至13及15至18中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
或R
6
中。
20. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之烷基。
21. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
22. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為-C(CH
3
)
2
CH
2
OH。
23. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為第三丁基。
24. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之芳基。
25. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之苯基。
26. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為未經取代之苯基。
27. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環烷基。
28. 如實施例1至13及15至19中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環己基。
29. 如實施例1至13及15至28中任一項之化合物，其中R
2
為H。
30. 如實施例1至13及15至29中任一項之化合物，其中J為鍵。
31. 如實施例1至13及15至29中任一項之化合物，其中J為O。
32. 如實施例1至13及15至29中任一項之化合物，其中J為S。
33. 如實施例1至13及15至32中任一項之化合物，其中n為0。
34. 如實施例1至13及15至32中任一項之化合物，其中n為1。
35. 如實施例1至13及15至32中任一項之化合物，其中n為2。
36. 如實施例1至13及15至32中任一項之化合物，其中n為3。
37. 如實施例1至13及15至36中任一項之化合物，其中R
4
及R
5
中之每一者為H。
38. 如實施例1至13及15至36中任一項之化合物，其中至少一個R
4
及R
5
為
2
H，且視情況其中R
4
及R
5
中之每一者為
2
H。
39. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為鹵基。
40. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為Cl。
41. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為Br。
42. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為H。
43. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為視情況經取代之烷基。
44. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為未經取代之烷基。
45. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
46. 如實施例1至13及15至38中任一項之化合物，其中R
3
為甲基。
47. 如實施例1化合物，其中該化合物包含以下結構：
(IV)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、未經取代之烷基或視情況經除鹵素以外之部分取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CN及-NO
2
；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4或5；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
48. 如實施例47之化合物，其中R
3
為視情況經取代之烷基。
49. 如實施例47之化合物，其中R
3
為未經取代之烷基。
50. 如實施例47之化合物，其中R
3
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
51. 如實施例47之化合物，其中R
3
為甲基。
52. 如實施例47至51中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
或R
6
中。
53. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之烷基。
54. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
55. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為-C(CH
3
)
2
CH
2
OH。
56. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為第三丁基。
57. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之芳基。
58. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之苯基。
59. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為未經取代之苯基。
60. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環烷基。
61. 如實施例47至52中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環己基。
62. 如實施例47至61中任一項之化合物，其中R
2
為H。
63. 如實施例47至62中任一項之化合物，其中J為鍵。
64. 如實施例47至62中任一項之化合物，其中J為O。
65. 如實施例47至62中任一項之化合物，其中J為S。
66. 如實施例47至65中任一項之化合物，其中n為0。
67. 如實施例47至65中任一項之化合物，其中n為1。
68. 如實施例47至65中任一項之化合物，其中n為2。
69. 如實施例47至68中任一項之化合物，其中R
4
及R
5
中之每一者為H。
70. 如實施例47至68中任一項之化合物，其中至少一個R
4
及R
5
為
2
H，且視情況，其中R
4
及R
5
中之每一者為
2
H。
71. 如實施例47之化合物，其中該化合物具有下式：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
72. 在實施例72中，提供包含以下結構之化合物：
(V)或
(VI)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
各R
4
、R
5
及R
11
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況任何兩個R
4
或任何兩個R
5
相連在一起形成環；
q及r各自獨立地為0、1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
73. 在實施例73中，提供包含以下結構之化合物：
(VII)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO
2
、鹵烷基及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)
2
、N(R
7
)C(=O)及-CH
2
O；
各R
4
及R
5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況任何兩個R
4
或任何兩個R
5
相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
74. 如實施例72或73之化合物，其中Z為芳基。
75. 如實施例72或73之化合物，其中Z為苯基。
76. 如實施例72或73之化合物，其中Z為萘基。
77. 如實施例72或73之化合物，其中Z為雜芳基。
78. 如實施例72或73之化合物，其中Z為雜環基。
79. 如實施例72或73之化合物，其中Z為：
其中各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；及
其中各
獨立地為單鍵或雙鍵。
80. 如實施例72或73之化合物，其中Z為：
其中各X獨立地為C、C(R
6
)或N。
81. 如實施例79或80之化合物，其中至少一個X不為C或C(R
6
)。
82. 如實施例72、73或80之化合物，其中Z為：
、
、
、
或
。
83. 如實施例72、73或80之化合物，其中Z為：
、
、
、
、
、
、
、
或
，
其中R
6'
為鹵基或氫。
84. 如實施例83之化合物，其中R
6'
為氟、氯、溴或氫。
85. 如實施例83之化合物，其中R
6
為-O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。
86. 如實施例83之化合物，其中R
6
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
87. 如實施例72或73之化合物，其中Z為：
、
、
、
、
或
。
88. 如實施例72或73之化合物，其中Z為：
，
各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；及
各
獨立地為單鍵或雙鍵。
89. 如實施例88之化合物，其中至少一個X不為C或C(R
6
)。
90. 如實施例72或73之化合物，其中Z具有以下結構：
各Y及各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群；
各
獨立地為單鍵或雙鍵。
91. 如實施例90之化合物，其中至少一個Y不為C或C(R
6
)。
92. 如實施例90或91之化合物，其中至少一個X不為C或C(R
6
)。
93. 如實施例72、73或90之化合物，其中Z為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
94. 如實施例72、73或90之化合物，其中Z為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
95. 如實施例73或72至94中任一項之化合物，其中J為鍵。
96. 如實施例73或72至94中任一項之化合物，其中J為O。
97. 如實施例73或72至94中任一項之化合物，其中J為S。
98. 如實施例72至97中任一項之化合物，其中q為0。
99. 如實施例72至97中任一項之化合物，其中q為1。
100. 如實施例72至97中任一項之化合物，其中q為2。
101. 如實施例72至100中任一項之化合物，其中r為0。
102. 如實施例72至100中任一項之化合物，其中r為1。
103. 如實施例72至100中任一項之化合物，其中r為2。
104. 如實施例72至97中任一項之化合物，其中q及r各自為0。
105. 如實施例72至97中任一項之化合物，其中q及r各自為1。
106. 如實施例73或74至83中任一項之化合物，其中n為0。
107. 如實施例73或74至83中任一項之化合物，其中n為1。
108. 如實施例73或74至83中任一項之化合物，其中n為2。
109. 如實施例72至91或107至108中任一項之化合物，其中R
4
及R
5
中之每一者為H。
110. 如實施例72至109中任一項之化合物，其中各R
11
為H。
111. 如實施例73或72至110中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
11
中。
112. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之烷基。
113. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
114. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為-C(CH
3
)
2
CH
2
OH。
115. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為第三丁基。
116. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之芳基。
117. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之苯基。
118. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為未經取代之苯基。
119. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環烷基。
120. 如實施例73或72至111中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環己基。
121. 如實施例73或72至120中任一項之化合物，其中R
2
為H。
122. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為鹵基。
123. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為Cl。
124. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為Br。
125. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為H。
126. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為視情況經取代之烷基。
127. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為未經取代之烷基。
128. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
129. 如實施例73或72至121中任一項之化合物，其中R
3
為甲基。
130. 如實施例72之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
131. 如實施例73之化合物，其中該化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
132. 如實施例1之化合物，其中該化合物包含以下結構：
(VIII)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及造影部分；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及造影部分；
p為0、1、2、3或4；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
R
12
選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR
8
取代之烷基、經-C(=O)R
8
取代之烷基、經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
133. 如實施例132之化合物，其中R
12
為-NO
2
、-C(=O)(CH
2
)
u
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
u
I
m
、-C≡C(CH
2
)
u
I
m
或-Si(烷基)
2
I
m
；其中I
m
為造影部分且u為1、2、3、4、5或6。
134. 如實施例132至133中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
12
中。
135. 如實施例132至133中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
1
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
或R
12
中。
136. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之烷基。
137. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
138. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為-C(CH
3
)
2
CH
2
OH。
139. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為第三丁基。
140. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之芳基。
141. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之苯基。
142. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為未經取代之苯基。
143. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環烷基。
144. 如實施例132至134中任一項之化合物，其中R
1
為視情況經取代之環己基。
145. 如實施例132至144中任一項之化合物，其中R
2
為H。
146. 如實施例132至145中任一項之化合物，其中J為鍵。
147. 如實施例132至145中任一項之化合物，其中J為O。
148. 如實施例132至145中任一項之化合物，其中J為S。
149. 如實施例132至148中任一項之化合物，其中n為0。
150. 如實施例132至148中任一項之化合物，其中n為1。
151. 如實施例132至148中任一項之化合物，其中n為2。
152. 如實施例132至151中任一項之化合物，其中R
4
及R
5
中之每一者為H。
153. 如實施例132至151中任一項之化合物，其中至少一個R
4
及R
5
為
2
H，且視情況，其中R
4
及R
5
中之每一者為
2
H。
154. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為鹵基。
155. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為Cl。
156. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為Br。
157. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為H。
158. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為視情況經取代之烷基。
159. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為未經取代之烷基。
160. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
161. 如實施例132至153中任一項之化合物，其中R
3
為甲基。
162. 如實施例132之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
163. 如實施例1至13、15至70、72至124及132至161中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
6
中。
164. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163中任一項之化合物，其中至少一個R
6
經至少一個造影部分取代。
165. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至164中任一項之化合物，其中至少一個造影部分選自由以下組成之群：
11
C、
13
N、
18
F、
76
Br、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
99m
Tc、
95
Tc、
111
In、
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga及
68
Ga。
166. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至165中任一項之化合物，其中至少一個造影部分為
18
F。
167. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至165中任一項之化合物，其中至少一個造影部分與包含結構-B(R
9'
)
2
(I
m
)之基團締合，其中I
m
為造影部分，視情況為
18
F。
168. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至165中任一項之化合物，其中至少一個造影部分與包含結構-Si(R
9
)
2
(I
m
)之基團締合，其中I
m
為造影部分，視情況為
18
F。
169. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至168中任一項之化合物，其中除一個R
6
以外所有R
6
均為H。
170. 如實施例169之化合物，其中一個R
6
經至少一個造影部分取代。
171. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為各自經造影部分取代之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基。
172. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。
173. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
174. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-C≡C-(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。
175. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
176. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-O[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
177. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為經造影部分取代之視情況經取代之烷基。
178. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-C(=O)O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。
179. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-C(=O)(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。
180. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-(CH
2
)
j
NH(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
181. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為Si(R
9
)
2
I
m
，其中各R
9
為視情況經取代之烷基且其中I
m
為造影部分。
182. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個造影部分與包含結構-B(R
9'
)
2
(I
m
)之基團締合，其中I
m
為造影部分，視情況為
18
F。
183. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH
2
CH
2
CH
2
I
m
、-C≡C-CH
2
CH
2
I
m
、-C≡C-CH
2
I
m
、-CH
2
I
m
、-(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
3
I
m
、-(CH
2
)
4
I
m
、-(CH
2
)
5
I
m
、-(CH
2
)
6
I
m
、-OCH
2
I
m
、-O(CH
2
)
2
I
m
、-O(CH
2
)
3
I
m
、-O(CH
2
)
4
I
m
、-O(CH
2
)
5
I
m
、-O(CH
2
)
6
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH(CH
3
)O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-CD
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CHBrC(CH
3
)
2
I
m
、-CHClC(CH
3
)
2
I
m
、-CHFC(CH
3
)
2
I
m
、-C(=O)OCH
2
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
2
I
m
、-C(=O)O(CH
2
)
3
I
m
、-CH
2
NH(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
NHCH
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-CH
2
O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
3
I
m
、-O(CH
2
)
2
O(CH
2
)
2
I
m
、-C(=O)(CH
2
)
2
I
m
及-C(=O)(CH
2
)
3
I
m
；視情況，其中I
m
為
18
F。
184. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為造影部分，視情況其中該造影部分為
18
F。
185. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
視情況經至少一個
2
H取代。
186. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-Si(R
9
)
3
。
187. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至166中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-B(R
9'
)
3
。
188. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至187中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為-NO
2
。
189. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至187中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為鹵基。
190. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至187中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為Cl。
191. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至187中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為Br。
192. 如實施例1至13、15至70、72至124、132至161及163至187中任一項之化合物，其中至少一個R
6
為F。
193. 在實施例193中，提供一種包含下式之化合物：
(IX)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO
2
；
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；
R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及造影部分；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及造影部分；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
194. 在實施例194中，提供一種包含下式之化合物：
(X)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；
R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及造影部分；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及造影部分；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及造影部分；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
R
29
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及造影部分；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基，其限制條件為至少一個K為伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
195. 如實施例193之化合物，其中R
29
為視情況經取代之烷基。
196. 如實施例193之化合物，其中R
29
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
197. 如實施例193之化合物，其中R
29
為甲基。
198. 如實施例194之化合物，其中該化合物包含以下結構：
或
。
199. 如實施例193之化合物，其中該化合物包含以下結構：
或
。
200. 如實施例193至199中任一項之化合物，其中R
24
、R
25
、R
26
及R
27
中之每一者為H。
201. 如實施例193至200中任一項之化合物，其中G為O。
202. 如實施例193至200中任一項之化合物，其中G為S。
203. 如實施例193至200中任一項之化合物，其中G為NR
28
。
204. 如實施例193至200中任一項之化合物，其中G為NH。
205. 如實施例193至204中任一項之化合物，其中a為0。
206. 如實施例193至204中任一項之化合物，其中a為1。
207. 如實施例193至204中任一項之化合物，其中a為2。
208. 如實施例193至204中任一項之化合物，其中a為3。
209. 如實施例193至204中任一項之化合物，其中a為4。
210. 如實施例193至197或200至209中任一項之化合物，其中至少一個K為伸炔基。
211. 如實施例193至197或200至209中任一項之化合物，其中
具有以下結構：
、
或
，
其中各e獨立地為1、2、3或4。
212. 如實施例193至211中任一項之化合物，其中各R
21
為H。
213. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中R
22
為-O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。
214. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中R
22
為-(CH
2
)
j
O(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
215. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中R
22
為-[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
216. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中R
22
為-O[(CH
2
)
j
O]
j
(CH
2
)
j
I
m
；其中I
m
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。
217. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中R
22
為經造影部分取代之視情況經取代之烷基。
218. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
或R
27
中。
219. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
或R
29
中。
220. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
21
、R
22
或R
23
中。
221. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中至少一個造影部分存在於R
22
中。
222. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中R
22
包含至少一個造影部分。
223. 如實施例193至212中任一項之化合物，其中R
22
為造影部分。
224. 如實施例193至223中任一項之化合物，其中至少一個造影部分選自由以下組成之群：
11
C、
13
N、
18
F、
76
Br、
89
Zr、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
99m
Tc、
95
Tc、
111
In、
62
Cu、
64
Cu、
67
Ga及
68
Ga。
225. 如實施例193至224中任一項之化合物，其中至少一個造影部分為
18
F。
226. 如實施例194之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為
18
F。
227. 在實施例227中，提供選自由以下組成之群之化合物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
或其醫藥學上可接受之鹽，其中I
m
為造影部分。
228. 如實施例227之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各F視情況為
18
F。
229. 在實施例229中，提供選自由以下組成之群之化合物：
、
、
、
、
及
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中I
m
為造影部分。
230. 如實施例229之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
及
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各F視情況為
18
F。
231. 在實施例231中，提供一種醫藥組合物，其包含如任一上述實施例之化合物或其鹽，及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。
232. 在實施例232中，提供一種無菌水溶液，其包含如任一上述實施例之化合物或其鹽。
233. 一種如任一上述實施例之化合物或其鹽之用途，其係用作造影劑。
234. 一種如任一上述實施例之化合物或其鹽之用途，其係用於心肌灌注造影。
235. 一種如任一上述實施例之化合物或其鹽之用途，其係用於製造供偵測、造影或監控心肌灌注用之藥劑。
236. 在實施例236中，提供一種對個體之一部分進行造影之方法，該方法包含：
向個體投與如任一上述實施例之化合物或其鹽或如實施例231之組合物或如實施例232之無菌水溶液；及
擷取該個體之一部分之至少一個影像。
237. 在實施例237中，提供一種對個體之一部分進行造影之方法，該方法包含：
向個體投與如任一上述實施例或其鹽之化合物或其鹽或如實施例231之醫藥組合物或如實施例232之無菌水溶液；
偵測由該化合物所放出之輻射；及
自其形成影像。
238. 如實施例237之方法，其中經造影之該個體之一部分為心臟之一部分。
239. 在實施例239中，提供一種診斷套組，其包含一或多個含有如任一上述實施例之化合物或其鹽之前驅體及視情況選用之其他組分的小瓶。
240. 如實施例239之診斷套組，其中該診斷套組用於製備用於造影、偵測及/或監控個體之心肌灌注之診斷劑。
241. 如實施例239或240之診斷套組，其中該等其他組分選自由以下組成之群：輔助配位體、還原劑、轉移配位體、緩衝液、凍乾助劑、穩定化助劑、增溶助劑及抑菌劑。
242. 在實施例242中，提供一種對心肌灌注進行造影之方法，該方法包含：
向患者投與如任一上述實施例之化合物或其鹽或如實施例231之醫藥組合物或如實施例232之無菌水溶液；及
使用診斷造影掃描該患者。
243. 在實施例243中，提供一種偵測心肌灌注之方法，該方法包含：
向患者投與如任一上述實施例之化合物或其鹽或如實施例231之醫藥組合物或如實施例232之無菌水溶液；及
使用診斷造影掃描該患者。
244. 在實施例244中，提供一種監控心肌灌注之方法，該方法包含：
向患者投與如任一上述實施例之化合物或其鹽或如實施例231之醫藥組合物或如實施例232之無菌水溶液；及
使用診斷造影掃描該患者。
245. 在實施例245中，提供一種包含以下結構之化合物：
(XI)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基、雜環基或芳基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基；及
其限制條件為當W為芳基時，a) R
3
不為鹵基、烷基或鹵烷基，或b)至少一個R
6
係選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、視情況經-CN取代之烷基、視情況經-C(=O)OR
8
取代之烷基、視情況經-C(=O)R
8
取代之烷基、視情況經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
。
246. 如實施例245化合物，其中該化合物包含以下結構：
(XII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基或雜環基；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
247. 如實施例245之化合物，其中該化合物包含以下結構：
(XIII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
Q具有以下結構：
各Y及各X獨立地選自由C、C(R
6
)、C(R
6
)
2
、N、NR
7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R
6
)；
各
獨立地為單鍵或雙鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
248. 如實施例245之化合物，其中該化合物包含以下結構：
(XIV)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、未經取代之烷基或視情況經除鹵素以外之部分取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CN及-NO
2
；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4或5；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
249. 在實施例249中，提供一種包含以下結構之化合物：
(XV)或
(XVI)，
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
各R
4
、R
5
及R
11
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況任何兩個R
4
或任何兩個R
5
相連在一起形成環；
q及r各自獨立地為0、1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
250. 在實施例250中，提供一種包含以下結構之化合物：
(XVII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO
2
、鹵烷基及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)
2
、N(R
7
)C(=O)及-CH
2
O；
各R
4
及R
5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況任何兩個R
4
或任何兩個R
5
相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；及
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
251. 如實施例245之化合物，其中該化合物包含以下結構：
(XVIII)
或其鹽；其中
R
1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R
2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
及離去基；
R
3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R
7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R
7
)、N(R
7
)C(=O)、CH
2
O及一鍵；
R
4
及R
5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R
4
及R
5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R
6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R
7
)
2
、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
、-OR
8
及離去基；
p為0、1、2、3或4；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
R
12
選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR
8
取代之烷基、經-C(=O)R
8
取代之烷基、經-N(R
7
)
2
取代之烷基、-CN、-NO
2
、-N(R
7
)
2
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
及-N(R
7
)C(=O)R
8
；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
252. 在實施例252中，提供一種包含下式之化合物：
(XIX)
或其鹽；其中
R
20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO
2
；
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；
R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及離去基；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及離去基；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
253. 在實施例253中，提供一種包含下式之化合物：
(XX)
或其鹽；其中
各R
21
及R
23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
21
或任何兩個R
23
可相連在一起形成環；R
22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR
28
、-Si(R
9
)
3
、-B(R
9'
)
3
及離去基；
R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO
2
、-OH、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-OC(=O)R
8
、-C(=O)N(R
7
)
2
、-N(R
7
)C(=O)R
8
、-CN及離去基；
各R
7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R
7
可相連在一起形成環；
各R
8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R
9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；
各R
9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基；
R
28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
R
29
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO
2
及離去基；
G為O、S或NR
28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基，其限制條件為至少一個K為伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
254. 在實施例254中，提供一種診斷套組，其包含一或多個含有如實施例245至253中任一項之化合物或其鹽及視情況選用之其他組分的小瓶。
255. 如實施例254之診斷套組，其中該診斷套組用於製備用於造影、偵測及/或監控個體之心肌灌注之診斷劑。
256. 如實施例254或255之診斷套組，其中該等其他組分選自由以下組成之群：輔助配位體、還原劑、轉移配位體、緩衝液、凍乾助劑、穩定化助劑、增溶助劑及抑菌劑。
257. 在實施例257中，提供一種用於形成造影劑之方法，該方法包含如實施例245至253中任一項之化合物或其鹽與含
18
F物質反應以產生包含
18
F之造影劑。
258. 在實施例258中，提供一種用於製備造影劑之卡匣，其包含如圖17所示而排列之組件。
259. 如實施例258中之卡匣，其中該造影劑具有下式：
。
260. 在實施例260中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[
18
O]H
2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 用於乙腈之針接頭；
4) 空注射器；
5) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 具有穩定劑之溶液之注射器；
12) 具有水之注射器；
13) 最終產物小瓶；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
261. 在實施例261中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[
18
O]H
2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
4) 空注射器；
5) 用於乙腈之針接頭；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 具有穩定劑之溶液之注射器；
12) 具有水之注射器；
13) 最終產物小瓶；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
262. 在實施例262中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[
18
O]H
2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
4) 空注射器；
5) 用於乙腈之針接頭；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 最終產物小瓶；
12) 具有水之注射器；
13) 具有穩定劑之溶液之注射器；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
263. 在實施例263中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[
18
O]H
2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 用於乙腈之針接頭；
4) 空注射器；
5) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 最終產物小瓶；
12) 具有水之注射器；
13) 具有穩定劑之溶液之注射器；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
264. 如實施例260至263中任一項之裝置，其進一步包含管。
265. 如實施例260至264中任一項之裝置，其進一步包含造影劑合成模組，其中該裝置流體連接至該裝置。
266. 如實施例260至265中任一項之裝置，其中該裝置能夠製備包含下式之造影劑：
。
267. 如實施例260至266中任一項之裝置，其中穩定劑溶液包含含有抗壞血酸或其鹽之溶液。
268. 如實施例267中任一項之裝置，其中在位置8處之具有抗壞血酸或其鹽溶液之注射器包含pH值2之抗壞血酸溶液。
269. 如實施例260至268中任一項之裝置，其中在位置11處之具有抗壞血酸或其鹽溶液之注射器包含pH值5.8之抗壞血酸溶液。
定義
為方便起見，說明書、實例及隨附申請專利範圍中所用之某些術語列於此。
下文較詳細描述特定官能基及化學術語之定義。為達成本發明之目的，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版,
Handbook of Chemistry and Physics
, 第75版封面內頁來鑑別化學元素，且特定官能基一般係如其中所述來定義。此外，有機化學以及特定官能部分及反應性之一般原理描述於
Organic Chemistry
, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999，其全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋屬於本發明範疇內之所有該等化合物，其包括順式異構體及反式異構體、
R
-對映異構體及
S
-對映異構體、非對應異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其其他混合物。諸如烷基之取代基中可存在其他不對稱碳原子。意欲將所有該等異構體以及其混合物包括於本發明內。
可根據本發明採用含有各種異構體比率中任一比率之異構體混合物。舉例而言，在組合僅兩種異構體之情形下，含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0異構體比率之混合物均涵蓋於本發明中。一般技術者易瞭解，涵蓋類似比率的較複雜異構體混合物。
例如若需要本發明化合物之特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成或藉由對掌性助劑衍生來製備，其中分離所得非對映異構體混合物且裂解輔助基團以提供純的所需對映異構體。或者，若分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)，則與適當光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，隨後藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方式解析由此形成之非對映異構體，且隨後回收純對映異構體。
如本文所用之術語「脂族基」包括飽和及不飽和非芳族直鏈(亦即未分支)、分支鏈、非環狀及環狀(亦即碳環)烴類，其視情況經一或多個官能基取代。如一般技術者將瞭解，本文之「脂族基」意欲包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基及環炔基部分。因此，如本文所用，術語「烷基」包括直鏈、分支鏈及環狀烷基。類似規定適用於其他通用術語，諸如「烯基」、「炔基」及其類似術語。此外，如本文所用，術語「烷基」、「烯基」、「炔基」及其類似術語涵蓋經取代及未經取代之基團。在某些實施例中，如本文所用，「脂族基」用於指示具有1-20個碳原子之彼等脂族基團(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分支鏈或未分支)。脂族基團取代基包括(但不限於)本文所述之致使形成穩定部分之任何取代基(例如脂族基、烷基、烯基、炔基、雜脂族基、雜環基、芳基、雜芳基、醯基、側氧基(oxo)、亞胺基、硫代側氧基、氰基、異氰基、胺基、疊氮基、硝基、羥基、硫醇、鹵基、脂族胺基、雜脂族胺基、烷胺基、雜烷基胺基、芳胺基、雜芳基胺基、烷芳基、芳烷基、脂族氧基、雜脂族氧基、烷氧基、雜烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、脂族硫氧基、雜脂族硫氧基、烷基硫氧基、雜烷基硫氧基、芳基硫氧基、雜芳基硫氧基、醯氧基及其類似基團，其各自可經進一步取代或可未經進一步取代)。
如本文所用，術語「烷基」具有其在此項技術中之一般含義且係指飽和脂族基團之基團，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基(脂環)基團、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。在一些情況下，烷基可為低碳烷基，亦即具有1至10個碳原子之烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有30個或30個以下碳原子，且在一些情況下具有20個或20個以下碳原子。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有12個或12個以下(例如對於直鏈為C
1
-C
12
、對於分支鏈為C
3
-C
12
)、6個或6個以下，或4個或4個以下碳原子。同樣地，環烷基可在其環結構中具有3-10個碳原子，或在環結構中具有5、6或7個碳。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、己基及環己基。
如本文所用之術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基」基團為聚亞甲基，亦即-(CH
2
)
z
-，其中z為正整數，例如1至20、1至10、1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括本文針對經取代之脂族基團所述之取代基。
一般而言，詞首「伸」用於描述二價基團。因此，本文定義之任何術語可經詞首「伸」修飾以描述彼部分之二價型式。舉例而言，二價碳環為「伸碳環基」，二價芳基環為「伸芳基」，二價苯環為「伸苯基」，二價雜環為「伸雜環基」，二價雜芳基環為「伸雜芳基」，二價烷基鏈為「伸烷基」，二價烯基鏈為「伸烯基」，二價炔基鏈為「伸炔基」，二價雜烷基鏈為「伸雜烷基」，二價雜烯基鏈為「伸雜烯基」，二價雜炔基鏈為「伸雜炔基」等。
術語「烯基」及「炔基」具有其在此項技術中之一般含義且係指在長度及對上述烷基之可能取代方面類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和脂族基團。
在某些實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-4個碳原子。說明性脂族基團因此包括(但不限於)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、正己基、第二己基、部分及其類似基團，其又可攜帶一或多個取代基。烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及其類似基團。代表性炔基包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及其類似基團。
如本文所用之術語「環烷基」特定言之係指具有三個至十個，較佳三個至七個碳原子之基團。適合環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團，如在其他脂族、雜脂族或雜環部分之情況下，其可視情況經包括(但不限於)以下之取代基取代：脂族基；雜脂族基；芳基；雜芳基；芳烷基；雜芳烷基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO
2
；-CN；-CF
3
；-CH
2
CF
3
；-CHCl
2
；-CH
2
OH；-CH
2
CH
2
OH；-CH
2
NH
2
；-CH
2
SO
2
CH
3
；-C(O)R
x
；-CO
2
(R
x
)；-CON(R
x
)
2
；-OC(O)R
x
；-OCO
2
R
x
；-OCON(R
x
)
2
；-N(R
x
)
2
；-S(O)
2
R
x
；-NR
x
(CO)R
x
，其中R
x
每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、雜脂族基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中上文及本文所述之脂族基、雜脂族基、芳烷基或雜芳烷基取代基中之任一者均可經取代或未經取代、分支鏈或未分支、環狀或非環狀，且其中上文及本文所述之芳基或雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代。一般可適用之取代基之其他實例由本文所述之實例中所示之特定實施例說明。
如本文所用之術語「雜脂族基」係指如本文所定義之脂族部分，其包括飽和及不飽和非芳族直鏈(亦即未分支)、分支鏈、非環狀、環狀(亦即雜環)或多環烴類，其視情況經一或多個官能基取代，且含有一或多個氧、硫、氮、磷或矽原子例如置換碳原子。在某些實施例中，雜脂族部分藉由其上之一或多個氫原子獨立經一或多個取代基置換而經取代。如一般技術者將瞭解，本文之「雜脂族基」欲包括(但不限於)雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜環烷基、雜環烯基及雜環炔基部分。因此，術語「雜脂族基」包括術語「雜烷基」、「雜烯基」、「雜炔基」及其類似基團。此外，如本文所用，術語「雜烷基」、「雜烯基」、「雜炔基」及其類似術語涵蓋經取代及未經取代之基團。在某些實施例中，如本文所用，「雜脂族基」用於指示具有1-20個碳原子之彼等雜脂族基團(環狀、非環狀、經取代、未經取代、分支鏈或未分支)。雜脂族基團取代基包括(但不限於)本文所述之致使形成穩定部分之任何取代基(例如脂族基、烷基、烯基、炔基、雜脂族基、雜環基、芳基、雜芳基、醯基、亞磺醯基、磺醯基、側氧基、亞胺基、硫代側氧基、氰基、異氰基、胺基、疊氮基、硝基、羥基、硫醇、鹵基、脂族胺基、雜脂族胺基、烷胺基、雜烷基胺基、芳胺基、雜芳基胺基、烷芳基、芳烷基、脂族氧基、雜脂族氧基、烷氧基、雜烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、脂族硫氧基、雜脂族硫氧基、烷基硫氧基、雜烷基硫氧基、芳基硫氧基、雜芳基硫氧基、醯氧基及其類似基團，其各自可經進一步取代或可未經進一步取代)。
術語「雜烷基」具有其在此項技術中之一般含義且係指如本文所述之一或多個碳原子經雜原子置換的烷基。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷及其類似原子。雜烷基之實例包括(但不限於)烷氧基、烷氧基烷基、胺基、硫酯、聚(乙二醇)及經烷基取代之胺基。
術語「雜烯基」及「雜炔基」具有其在此項技術中之一般含義且係指在長度及對上述雜烷基之可能取代方面類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和脂族基團。
本發明化合物之上述脂族(及其他)部分的取代基之一些實例包括(但不限於)脂族基；雜脂族基；芳基；雜芳基；烷芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO
2
；-CN；-CF
3
；-CHF
2
；-CH
2
F；-CH
2
CF
3
；-CHCl
2
；-CH
2
OH；-CH
2
CH
2
OH；-CH
2
NH
2
；-CH
2
SO
2
CH
3
；-C(O)R
x
；-CO
2
(R
x
)；-CON(R
x
)
2
；-OC(O)R
x
；-OCO
2
R
x
；-OCON(R
x
)
2
；-N(R
x
)
2
；-S(O)
2
R
x
；-NR
x
(CO)R
x
，其中R
x
每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、芳基、雜芳基、烷芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文所述之脂族基、雜脂族基、烷芳基或烷基雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代、分支鏈或未分支、環狀或非環狀，且其中上文及本文所述之芳基或雜芳基取代基中之任一者均可經取代或未經取代。一般可適用之取代基之其他實例由本文所述之實例中所示之特定實施例說明。
術語「芳基」具有其在此項技術中之一般含義且係指視情況經取代之具有單環(例如苯基)、多環(例如聯苯)或多個稠環且其中至少一者為芳族(例如1,2,3,4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)之芳族碳環基團。亦即，至少一個環可具有共軛π電子系統，而其他鄰接環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基。如本文所述，芳基可視情況經取代。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。在一些情況下，芳基為較佳具有3-14個碳原子(各自可經取代或未經取代)之穩定的單環或多環不飽和部分。「碳環芳基」係指芳族環上之環原子為碳原子之芳基。碳環芳基包括單環碳環芳基及多環或稠合化合物(例如兩個或兩個以上鄰接環原子為兩個鄰接環共用)，諸如萘基。
術語「雜芳基」具有其在此項技術中之一般含義且係指包含至少一個雜原子作為環原子之芳基。「雜芳基」為較佳具有3-14個碳原子(各自可經取代或未經取代)之穩定雜環或多雜環不飽和部分。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。在一些情況下，雜芳基為具有五個至十個環原子之環狀芳族基團，其中一個環原子選自S、O及N；零、一個或兩個環原子為獨立地選自S、O及N之其他雜原子；且其餘環原子為碳，該基團經由任何環原子連接至分子之其餘部分，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基及其類似基團。
亦應瞭解，如本文中所定義之芳基及雜芳基部分可經由烷基或雜烷基部分連接，且因此亦包括-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基部分。因此，如本文所用，片語「芳基或雜芳基部分」與「芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基」可互換。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述，可形成穩定化合物之取代基。
應瞭解，芳基及雜芳基(包括雙環芳基)可未經取代或經取代，其中取代包括其上之一或多個氫原子獨立地經任一或多個以下部分置換：包括(但不限於)脂族基；脂環基；雜脂族基；雜環基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO
2
；-CN；-CF
3
；-CH
2
F；-CHF
2
；-CH
2
CF
3
；-CHCl
2
；-CH
2
OH；-CH
2
CH
2
OH；-CH
2
NH
2
；-CH
2
SO
2
CH
3
；-C(O)R
x
；-CO
2
(R
x
)；-CON(R
x
)
2
；-OC(O)R
x
；-OCO
2
R
x
；-OCON(R
x
)
2
；-N(R
x
)
2
；-S(O)R
x
；-S(O)
2
R
x
；-NR
x
(CO)R
x
，其中R
x
每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文及本文所述之任何脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基均可經取代或未經取代、為分支鏈或非分支鏈、飽和或不飽和，且其中上文及本文所述之任何該芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基均可經取代或未經取代。另外，應瞭解，任何兩個鄰接基團結合在一起均可表示4、5、6或7員經取代或未經取代之脂環或雜環部分。一般可適用之取代基之其他實例由本文所述之特定實施例說明。
術語「雜環基」具有其在此項技術中之一般含義且係指含有至少一個雜原子作為環原子，在一些情況下，1至3個雜原子作為環原子，且環原子之其餘部分為碳原子之環基。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷及其類似原子。在一些情況下，雜環可為環結構包括一個至四個雜原子之3至10員環結構或3至7員環。
術語「雜環」可包括雜芳基、飽和雜環基(例如環雜烷基)或其組合。雜環可為飽和分子或可包含一或多個雙鍵。在一些情況下，雜環為氮雜環，其中至少一個環包含至少一個氮環原子。雜環可與其他環稠合形成多環雜環。雜環亦可與螺環基團稠合。在一些情況下，雜環可經由環中之氮或碳原子連接至化合物。
雜環包括例如噻吩、苯并噻吩、噻嗯、呋喃、四氫呋喃、哌喃、異苯并呋喃、
烯、二苯并哌喃、啡噁噻、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、咪唑、吡唑、吡嗪、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、
啶、喹喏啉、喹唑啉、
啉、喋啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亞甲基亞胺)、哌嗪(例如N-甲基哌嗪)、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯、其其他飽和及/或不飽和衍生物及其類似物。雜環可視情況在一或多個位置經如本文所述之該等取代基取代。在一些情況下，雜環可經雜原子環原子(例如氮)鍵結於化合物。在一些情況下，雜環可經由碳環原子鍵結於化合物。在一些情況下，雜環為吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖啶、吖啶-9-胺、聯吡啶、
啶、喹啉、苯并喹啉、苯并異喹啉、啡啶-1,9-二胺或其類似物。
如本文所用之術語「鹵基」及「鹵素」係指選自由氟、氯、溴及碘組成之群之原子。
術語「鹵烷基」表示連接有一個、兩個或三個鹵素原子之如上定義之烷基且實例為諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基及其類似基團之基團。
如本文所用之術語「胺基」係指一級(-NH
2
)、二級(-NHR
x
)、三級(-NR
x
R
y
)或四級(-N
+
R
x
R
y
R
z
)胺，其中R
x
、R
y
及R
z
獨立地為如本文所定義之脂族、脂環、雜脂族、雜環、芳基或雜芳基部分。胺基之實例包括(但不限於)甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、異丙胺基、哌啶基、三甲胺基及丙胺基。
術語「炔烴」具有其在此項技術中之一般含義且係指含有至少一個參鍵之分支鏈或未分支不飽和烴基。炔烴之非限制性實例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔及其類似物。炔烴基團可經取代及/或具有一或多個經諸如羥基、鹵素、烷氧基及/或芳基之官能基置換之氫原子。
如本文所用之術語「烷氧基」(或「烷基氧基」)或「硫烷基」係指經由氧原子或經由硫原子連接至母分子部分之如先前定義之烷基。在某些實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫烷基之實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基及其類似基團。
術語「芳氧基」係指基團-O-芳基。
術語「醯氧基」係指基團-O-醯基。
術語「烷氧基烷基」係指經至少一個烷氧基(例如一個、兩個、三個或三個以上烷氧基)取代之烷基。舉例而言，烷氧基烷基可為視情況經取代之-(C
1-6
-烷基)-O-(C
1-6
-烷基)。在一些情況下，烷氧基烷基可視情況經視情況經取代之其他烷氧基烷基(例如-(C
1-6
-烷基)-O-(C
1-6
-烷基)-O-(C
1-6
-烷基))取代。
應瞭解，如本文所述之上述基團及/或化合物可視情況經任何數目之取代基或官能部分取代。亦即，任何上述基團均可視情況經取代。如本文所用，術語「經取代」意欲包括有機化合物之所有可允許取代基，「可允許」為處於一般技術者已知之化學價態規則之範圍中。一般而言，術語「經取代」前無論有或無術語「視情況」，及本發明之式中所含之取代基，均指給定結構中之氫基經特定取代基置換。當任何給定結構中一個以上位置可經一個以上選自特定群組之取代基取代時，在每一位置之取代基可相同或不同。應瞭解，「經取代」亦包括產生穩定化合物，例如不自發經歷諸如重排、環化、消除等之轉化的取代。在一些情況下，「經取代」一般可指以如本文所述之取代基置換氫。然而，如本文所用之「經取代」不涵蓋藉以鑑別分子之關鍵官能基的置換及/或改變，例如使得「經取代」之官能基經由取代變成不同官能基。舉例而言，「經取代之苯基」必需仍包含苯基部分且不能經取代而改質，在此定義中，改質成例如吡啶環。在一廣泛態樣中，可允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。說明性取代基包括例如本文所述者。可允許取代基對於適當有機化合物而言可為一或多個且相同或不同。對本發明而言，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子化合價之本文所述之有機化合物的任何可允許取代基。此外，本發明決不意欲以任何方式受限於有機化合物之可允許取代基。本發明預想之取代基及變數之組合較佳為可形成適用於形成造影劑或造影劑前驅物之穩定化合物的組合。如本文所用之術語「穩定」較佳係指化合物具有足夠穩定性以允許製造且維持化合物完整性持續足夠時段以供偵測且較佳持續足夠時段以適用於本文詳述之目的。
取代基之實例包括(但不限於)鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF
3
、-CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、疊氮基、胺基、鹵化物、烷硫基、側氧基、醯烷基、羧基酯、-甲醯胺基、醯氧基、胺基烷基、烷胺基芳基、烷芳基、烷胺基烷基、烷氧芳基、芳胺基、芳烷胺基、烷基磺醯基、-甲醯胺基烷芳基、-甲醯胺基芳基、羥烷基、鹵烷基、烷胺基烷羧基-、胺基甲醯胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷氧基烷基及其類似基團。在一些實施例中，取代基亦可為造影部分(例如
18
F)或用於締合造影部分之基團(例如螯合劑)。氮保護基為此項技術中所熟知且包括以下中詳述者：
Protecting Groups in Organic Synthesis
, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，氮保護基包括(但不限於)例如胺基甲酸酯(包括例如胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯及經取代之胺基甲酸乙酯(例如Troc))、醯胺、環醯亞胺衍生物、N-烷基及N-芳基胺、亞胺衍生物及烯胺衍生物等。在一些實施例中，氮保護基為苯甲氧羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(MeOZ)、第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)或對甲苯磺醯基氧基(Ts)。
諸如醯胺基之氮保護基包括(但不限於)甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺(picolinamide)、3-吡啶基甲醯胺、
N
-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(
N'
-二硫基苯甲氧基醯胺基)乙醯胺、3-(對羥苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、
N
-乙醯甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺及鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
諸如胺基甲酸酯基之氮保護基包括(但不限於)胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺基甲酸2,7-二第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫基黃嘌呤酸基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、胺基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-
t
-BOC)、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBoc)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸1-(3,5-二第三丁基苯基)-1-甲基乙酯(
t-
Bumeoc)、胺基甲酸2-(2'-及4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(
N,N
-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸第三丁酯(Boc)、胺基甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺基甲酸桂皮酯(Coc)、胺基甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、胺基甲酸8-喹啉酯、胺基甲酸
N
-羥基哌啶酯、烷基二硫基胺基甲酸酯、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、胺基甲酸對甲氧基苯甲酯(Moz)、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對溴苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸2,4-二氯苯甲酯、胺基甲酸4-甲基亞磺醯基苯甲酯(Msz)、胺基甲酸9-蒽基甲酯、胺基甲酸二苯甲酯、胺基甲酸2-甲基硫乙酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺基甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、胺基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、胺基甲酸2-鏻基乙酯(2-phosphonioethyl carbamate；Peoc)、胺基甲酸2-三苯基鏻基異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺基甲酸間氯-對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對(二羥基氧硼基)苯甲酯、胺基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、胺基甲酸第三戊酯、硫胺基甲酸
S
-苯甲酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸環丁酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸環丙基甲酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯酯、胺基甲酸鄰(
N,N
-二甲基甲醯胺基)苯甲酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(
N,N
-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸2-碘乙酯、胺基甲酸異冰片酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸異菸鹼酯、胺基甲酸對(對'-甲氧基苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸1-甲基環丁酯、胺基甲酸1-甲基環己酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、胺基甲酸對(苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三第三丁基苯酯、胺基甲酸4-(三甲銨)苯甲酯及胺基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
諸如磺醯胺基之氮保護基包括(但不限於)對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽烷基乙磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。
其他氮保護基包括(但不限於)啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、
N'
-對甲苯磺醯基胺醯基衍生物、
N'
-苯基胺基硫醯基衍生物、
N
-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、
N
-乙醯甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、
N
-鄰苯二甲醯亞胺、
N
-二硫雜丁二醯亞胺(Dts)、
N
-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、
N
-2,5-二甲基吡咯、
N
-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己烷-2-酮、5-經取代之1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己烷-2-酮、1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、
N
-甲胺、
N
-烯丙胺、
N
-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、
N
-3-乙醯氧基丙胺、
N-
(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、
N
-苯甲胺、
N
-二(4-甲氧基苯基)甲胺、
N
-5-二苯并環庚胺、
N
-三苯基甲胺(Tr)、
N
-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、
N
-9-苯基茀胺(PhF)、
N
-2,7-二氯-9-茀基亞甲胺、
N
-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、
N
-2-吡啶甲基胺基
N'
-氧化物、
N
-1,1-二甲基硫基亞甲胺、
N
-苯亞甲胺、
N-
對甲氧基苯亞甲胺
、 N
-二苯基亞甲胺、
N
-[(2-吡啶基)
基]亞甲胺、
N
-(
N',N'-
二甲胺基亞甲基)胺、
N,N'
-亞異丙基二胺、
N-
對硝基苯亞甲胺、
N
-亞柳胺、
N-
5-氯亞柳胺、
N
-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲胺、
N
-亞環己胺、
N
-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、
N
-硼烷衍生物、
N
-二苯基
酸衍生物、
N
-[苯基(五醯基鉻或鎢)醯基]胺、
N
-銅螯合物、
N
-鋅螯合物、
N
-硝胺、
N
-亞硝胺、
N-
氧化胺、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫基膦醯胺(Mpt)、二苯基硫基膦醯胺(Ppt)、磷醯胺二烷酯、磷醯胺二苯甲酯、磷醯胺二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯甲基亞磺醯胺及3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
如本文所用，術語「測定」一般係指分析物質或信號，例如以定量或定性方式，及/或偵測存在或不存在物質或信號。
如本文所用之術語「診斷造影」係指用以偵測造影劑之程序。
如本文所用之術語「診斷」涵蓋鑑別、確認及/或表徵病狀、疾病及/或病症。
「診斷套組」或「套組」包含在一或多個小瓶中之一組組分，稱為調配物，其由實施中的最終使用者在臨床或藥劑學背景中用以合成診斷性放射性藥品。舉例而言，套組可由實施中的最終使用者在臨床或藥劑學背景中用以合成及/或使用診斷性放射性藥品。在一些實施例中，套組可提供除實施中的最終使用者通常可得之組分以外之合成及使用診斷性藥品的所有必要組分，諸如注射用水或生理食鹽水及/或放射性同位素(例如
18
F)、在合成及操縱放射性藥品期間處理套組之設備(若需要)、向個體投與放射性藥品必需之設備(諸如注射器、護罩、造影設備及其類似物)。在一些實施例中，造影劑可以在調配物中之最終形式提供給最終使用者，該調配物通常以凍乾固體或水溶液形式含於一個小瓶或注射器中。
如本文所用，「個體之一部分」係指個體之特定區域、個體之位置。舉例而言，個體之一部分可為個體之腦、心臟、血管結構、心血管、腫瘤等。
如本文所用，測試「時段(session)」可為個體所經歷之單一測試方案。
如本文所用，術語「個體」係指人類或非人類哺乳動物或動物。非人類哺乳動物包括家畜動物、伴侶動物、實驗動物及非人類靈長類動物。非人類個體亦特定包括(不限於)馬、牛、豬、山羊、犬、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、倉鼠、貂及兔。在本發明之一些實施例中，個體係稱作「患者」。在一些實施例中，患者或個體可處於醫師或包括(但不限於)以下之其他健康照護工作者的照護下：已向醫師或其他健康照護工作者諮詢、自其接受建議或接受處方或其他建議之某人。
本文所述之任何化合物均可呈多種形式，諸如(但不限於)鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
在某些實施例中，造影劑為造影劑之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。舉例而言，Berge等人於
J. Pharmaceutical Sciences
, 1977,
66
, 1-19(以引用之方式併入本文中)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自適當無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，該等有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中使用的諸如離子交換之其他方法形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。自適當鹼衍生之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N
+
(C
1-4
烷基)
4
鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，該等相對離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
在某些實施例中，化合物呈水合物或溶劑合物形式。如本文所用之術語「水合物」係指與一或多個水分子非共價締合之化合物。類似地，術語「溶劑合物」係指與一或多個有機溶劑分子非共價締合之化合物。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種互變異構形式存在。如本文所用之術語「互變異構體」包括兩種或兩種以上因至少一次氫原子形式遷移及至少一次化合價變化(例如單鍵至雙鍵、參鍵至單鍵，或反之亦然)而可相互轉化之化合物。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH值。互變異構化(亦即提供互變異構體對之反應)可由酸或鹼催化。例示性互變異構化包括酮至烯醇；醯胺至醯亞胺；內醯胺至內醯亞胺；烯胺至亞胺；及烯胺至(不同)烯胺互變異構化。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種異構形式存在。如本文所用之術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體及立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體等)。舉例而言，「異構體」包括在本發明範疇內之順式異構體及反式異構體、
E-
異構體及
Z-
異構體、
R-
對映異構體及
S-
對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物，及其其他混合物。舉例而言，異構體/對映異構體在一些實施例中可以實質上無相應對映異構體之形式提供，且亦可稱作「光學增濃」。如本文所用之「光學增濃」意謂化合物由顯著較大比例之一種對映異構體構成。在某些實施例中，本發明化合物由至少約90重量%之較佳對映異構體構成。在其他實施例中，化合物由至少約95重量%、98重量%或99重量%之較佳對映異構體構成。較佳對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)，及形成及結晶對掌性鹽而自外消旋混合物分離，或藉由不對稱合成來製備。參見例如Jacques,等人,
Enantiomers, Racemates and Resolutions
(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H.,等人
,Tetrahedron
33:2725 (1977)；Eliel, E.L.
Stereochemistry of Carbon Compounds
(McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H.
Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions
第268頁 (E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
考慮以下實例將會進一步理解本發明之此等及其他態樣，該等實例意欲說明本發明之某些特定實施例，但不意欲限制其範疇，本發明之範疇由申請專利範圍界定。
實例 一般實驗方案 方法 A ：
用碳酸鈉一次性處理經冷卻(0℃)黏氯酸水溶液，隨後攪拌直至直至觀察到完全溶解。隨後用經取代之肼處理所得混合物，且攪拌2.5-5小時同時緩慢溫至環境溫度。隨後收集新形成之沈澱，澈底用水洗滌，在漏斗上部分乾燥，隨後溶解於乙酸中且加熱至回流。30分鐘後，冷卻溶液至環境溫度且在真空中移除所有揮發物。隨後將粗噠嗪酮溶解於適當的有機溶劑中，用鹼溶液洗滌、乾燥、過濾且真空濃縮。由此獲得之粗物質通常不經額外純化即使用，但或者可藉由經二氧化矽層析進一步純化。
方法 B ：
用碳酸銫處理經取代之噠嗪酮及苯甲醇或溴化苯甲基於二甲基甲醯胺中之溶液，隨後視情況加熱至55-80℃。冷卻至環境溫度後，將粗產物分離為乙酸乙酯溶液，用水及氯化鈉水溶液洗滌，隨後乾燥、過濾且濃縮。隨後藉由經二氧化矽層析進行純化，得到標題化合物。
方法 C ：
在環境溫度下，用三溴化磷處理苯甲醇之二氯甲烷溶液。1-3小時後，用水稀釋所得混合物且分離各層。再用二氯甲烷洗滌水層，且乾燥、過濾且濃縮經合併之萃取物。由此獲得之粗物質通常不經額外純化即使用，但或者可藉由經二氧化矽層析進一步純化。
方法 D ：
在環境溫度下製備乙醇、對甲苯磺醯氯、4-二甲基胺基吡啶及鹼之二氯甲烷溶液。1-3小時後，用水稀釋所得混合物且分離各層。再用二氯甲烷洗滌水層，且用氯化鈉水溶液進一步洗滌經合併之萃取物，隨後乾燥、過濾且濃縮。隨後藉由經二氧化矽層析進行純化，得到標題化合物。
方法 E ：
將第三丁醇鉀於2-氟乙醇中之懸浮液加熱至60℃，維持20分鐘，隨後用苯甲基鹵化物於四氫呋喃中之溶液處理。加熱所得混合物至回流，維持2-24小時，隨後冷卻至環境溫度且用水處理。分離水層，隨後用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由經二氧化矽層析進行純化，得到標題化合物。
方法 F ：
將苯酚、對甲苯磺酸3-氟丙酯及碳酸銫於二甲基甲醯胺中之懸浮液加熱至60-65℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水處理所得混合物，且用乙酸乙酯萃取水層。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮。
實例 1
製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-異丙基噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備4,5-二氯-2-異丙基噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法A，使用黏氯酸(1.07 g，6.33 mmol)、碳酸鈉(0.336 g，3.17 mmol)及鹽酸異丙肼(0.700 g，6.33 mmol)製備。分離產量為0.629 g；47.9%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.37 (d,
J =
6.6 Hz, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 156.3, 135.9, 135.3, 133.8, 51.4, 20.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS：C
7
H
8 35
Cl
2
N
2
O之計算值：207.0086；實驗值：207.0085。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-異丙基噠嗪-3
(
2
H)
-酮
根據通用方法B，使用實例1A之產物(45.5 mg，0.220 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(41 mg，0.22 mmol；例如參見Radeke, H.; Hanson, K.; Yalamanchili, P.; Hayes, M.; Zhang, Z.-Q.; Azure, M.; Yu, M.; Guaraldi, M.; Kagan, M.; Robinson, S.; Casebier, D. Synthesis and Biological evaluation of the mitochondrial complex I inhibitor 2-[4-(4-flurobutyl)benzylsulfanyl]-3-methylchromene-4-one as a potential cardiac positron emission tomography tracer. J. Med.Chem. 2007, 50, 4304-4315)及碳酸銫(0.215 g，0.661 mmol)於二甲基甲醯胺(2.20 mL)中在55℃下製備。分離產量為49 mg；63%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.66 (s, 1H), 7.41 (d,
J =
7.5 Hz, 2H), 7.37 (d,
J =
8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 1.27 (d,
J =
7.1 Hz, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 162.3, 154.2, 138.3, 135.4, 129.3, 128.1, 127.4, 125.8, 83.1 (d,
J CF
= 165 Hz), 73.0, 70.8, 69.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 65.0, 19.5；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
20 35
ClFN
2
O
3
之計算值：355.1219，實驗值：355.1217。
實例 2
製備2-((4-(((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備4-(((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用實例1A之產物(0.629 g，3.01 mmol)、苯甲酸4-羥甲酯(0.550 g，3.31 mmol)及碳酸銫(1.57 g，4.82 mmol)於二甲基甲醯胺(30.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.604 g；59.6%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.08 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (d,
J =
6.7 Hz, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 166.5, 158.3, 153.6, 139.7, 130.5, 130.2, 129.7, 126.7,117.5, 71.2, 52.0, 50.7, 20.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
17 35
ClN
2
O
4
之計算值：337.0950，實驗值：337.0948。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-(羥甲基)苯甲基)氧基)-2-異丙基噠嗪-3(2
H
)-酮
在0℃下，向實例2A之產物(0.604 g，1.79 mmol)於四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(0.9 mL，0.9 mmol，1 M四氫呋喃溶液)。攪拌所得混合物3小時，隨後用水(20 ml)處理。分離水層且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到橙色固體(0.186 g)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.41 (br s, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.28 (d,
J =
6.7Hz, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.5, 153.8, 141.8, 134.0, 127.5, 127.4, 127.0, 117.4, 71.8, 64.8, 50.7, 20.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
15
H
17 35
ClN
2
O
3
之計算值：309.1000，實驗值：309.1001。
C部分 - 製備5-((4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-4-氯-2-異丙基噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法C，使用實例2B之產物(0.186 g，0.602 mmol)及三溴化磷(0.3 mL，0.3 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.128 g；57.2%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.24 (d,
J =
6.6Hz, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 158.4, 153.7, 138.5, 135.0, 129.6, 127.5, 126.9, 117.2, 71.5, 50.7, 32.8, 21.0；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
15
H
16 79
Br
35
ClN
2
O
2
之計算值：371.0156，實驗值：371.0155。
D部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-異丙基噠嗪-3(2
H
)-酮
將第三丁醇鉀(48 mg，0.43 mmol)於乙二醇(0.685 mL)中之懸浮液加熱至60℃，維持30分鐘。添加逐滴溶解於四氫呋喃(21.0 mL)中之實例2C之產物(0.691 g，1.86 mmol)。添加完成後，加熱回流反應混合物。6小時後，冷卻反應混合物且用水(10 mL)淬滅。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(80-100%乙醚之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(2.8 mg，產率＜1%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.76 (br s, 1H), 7.31 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.23 (d,
J =
6.7Hz, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.4, 153.8, 138.9, 134.2, 128.2, 127.3, 127.0, 117.2, 72.7, 71.8, 71.7, 61.8, 50.7, 20.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
21 35
ClN
2
O
4
之計算值：353.1263，實驗值：353.1267。
E部分 - 製備2-((4-(((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例2D之產物(85.6 mg，0.243 mmol)、對甲苯磺醯氯(55.6 mg，0.292 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(35.6 mg，0.291 mmol)及二異丙基乙胺(0.051 mL，0.292 mmol)製備。分離產量為53 mg；43%。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.80 (d,
J =
8.3 Hz, 2H), 7.38 (d,
J =
8.3 Hz, 2H),7.33 - 7.27 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (d,
J =
6.7 Hz, 6H)；
13
C (CDCl
3
,75 MHz): δ 158.4, 153.7, 144.8, 138.5, 134.3, 133.0, 129.8, 128.1, 128.0, 127.3, 127.0, 117.4, 72.7, 71.8, 69.2, 67.8, 50.7, 21.7, 20.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
24
H
27 35
ClN
2
O
6
S之計算值：507.1351，實驗值：507.1349。
實例 3
製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-甲基噠嗪-3
(2H)
-酮
A部分 - 製備4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法A，使用黏氯酸(2.03 g，12.1 mmol)、碳酸鈉(0.640 g，6.03 mmol)及甲肼(0.555 g，12.1 mmol)製備。分離產量為0.840 g；38.8%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 3.75 (s, 3H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 156.8, 136.5, 135.3, 134.0, 41.0；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
5
H
4 35
Cl
2
N
2
O之計算值：178.9773，實驗值：178.9773。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-甲基噠嗪-3
(
2
H)
-酮
根據通用方法B，使用實例3A之產物(47 mg，0.26 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(0.141 g，0.770 mmol)及碳酸銫(0.251 g，0.770 mmol)於二甲基甲醯胺(2.50 mL)中在80℃下製備。分離產量為38 mg；45%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.25 (br s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.9, 154.4, 138.8, 134.1, 128.2, 127.3, 127.2, 117.7, 83.1 (d,
J CF
= 165 Hz), 72.9, 72.0, 69.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 40.7；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
15
H
16 35
ClFN
2
O
3
之計算值：395.1532，實驗值：395.1522。
實例 4
製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-苯基噠嗪-3
(
2
H)
-酮
A部分 - 製備4,5-二氯-2-苯基噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法A，使用黏氯酸(0.985 g，5.83 mmol)、碳酸鈉(0.309 g，2.91 mmol)及鹽酸苯肼(0.843 g，5.83 mmol)製備。分離產量為1.31 g；93.2%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 156.1, 140.9, 136.4, 136.1, 135.3, 128.9, 128.8, 125.2；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
10
H
6 35
Cl
2
N
2
O之計算值：240.9930，實驗值：240.9932。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-苯基噠嗪-3
(
2
H)
-酮
根據通用方法B，使用實例4A之產物(0.070 g，0.290 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(0.160 g，0.870 mmol)及碳酸銫(0.283 g，0.870 mmol)於二甲基甲醯胺(2.90 mL)中在80℃下製備。分離產量為45 mg；40%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 9H), 5.31 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.3, 154.0, 141.2, 138.9, 134.0, 128.8, 128.3, 128.2, 128.0, 127.4, 127.1, 125.3, 81.6 (d,
J CF
= 60 Hz), 73.1, 72.1, 69.5 (d,
J CF
= 15 Hz)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
20
H
18 35
ClFN
2
O
3
之計算值：327.0906，實驗值：327.0901。
實例 5
製備4-氯-2-環己基-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3
(
2
H)
-酮
A部分 - 製備4,5-二氯-2-環己基噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法A，使用黏氯酸(0.443 g，2.62 mmol)、碳酸鈉(0.138 g，1.31 mmol)及鹽酸環己基肼(0.403 g，2.62 mmol)製備。分離產量為0.440 g；67.9%。
1
H NMR (CDCl
3
,600 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 4.77 (tt,
J=
11.6, 3.6Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.21 - 1.06 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz): δ 156.3, 135.7, 135.1, 133.6, 58.5, 31.1, 25.4, 25.2；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
10
H
12 35
Cl
2
N
2
O之計算值：247.0399，實驗值：247.0399。
B部分 - 製備4-氯-2-環己基-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3
(
2
H)
-酮
根據通用方法B，使用實例5A之產物(31 mg，0.13 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(29 mg，0.16 mmol)及碳酸銫(0.123 g，0.380 mmol)於二甲基甲醯胺(1.26 mL)中在55℃下製備。分離產量為25 mg；49%。HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
20
H
24 35
ClN
2
O
3
之計算值：389.1063，實驗值：389.1054。
實例 6
製備2-(第三丁基)-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
使2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮(0.184 g，0.50 mmol；例如參見Purohit, A.; Radeke, H. S.; Azure, M.; Hanson, K.; Benetti, R.; Su, F.; Yalamanchili, P.; Yu, M.; Hayes, M.; Guaraldi, M.; Kagan, M.; Robinson, S.; Casebier, D. Synthesis and Biological Evaluation of Pyridazinone Analogs as Potential Cardiac Positron Emission Tomography Tracers J. Med. Chem. 2008, 51, 2954)懸浮於無水甲苯(5.00 mL)中，相繼用氫化三丁基錫(0.161 g，0.60 mmol)及2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (0.004 mg，0.025 mmol)處理，隨後加熱至回流且維持20小時。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用自3:1己烷/乙酸乙酯(400 mL)至2:1己烷/乙酸乙酯(500 mL)之階段梯度，經二氧化矽(30×190 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離550-750 mL時之主要產物峰，合並且真空濃縮至無色油狀物(0.101 g，0.302 mmol；60.3%)。
1
H NMR: (600 MHz, DMSO-
d 6
) δ 7.72 (1H, d,
J
= 2.9 Hz), 7.43 (2H, AB,
J AB
= 8.1 Hz), 7.37 (2H, AB,
J AB
= 8.1 Hz), 6.26 (1H, d,
J
= 2.9 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.53 - 4.49 (1H, m), 3.73 - 3.68 (1H, m), 3.68 - 3.63 (1H, m), 1.55 (9H, s)。
13
C NMR: (151 MHz, DMSO-
d 6
) δ 161.5, 158.4, 138.4, 134.4, 130.2, 128.1, 127.6, 105.5, 82.9 (d,
J CF
= 166 Hz), 71.6, 69.8, 69.0 (d,
J CF
= 19.0 Hz), 63.6, 27.6。HRMS：C
18
H
23
FN
2
O
3
(M+H)之計算值：335.1766；實驗值：335.1766。TLC：
R f
0.38 (矽膠，1:1己烷/乙酸乙酯，CAM)。
實例 7
製備4-溴-2-(第三丁基)-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用4,5-二溴-2-(第三丁基)噠嗪-3(2
H
)-酮(0.310 g，1.00 mmol；例如參見Taniguchi M.; Ochiai Y.; Hirose M.; Hirata K.; Baba M. (Nissan Chemical Industries) Benzylthio pyridazinone derivatives, preparation thereof, and insecticidal acaricidal, fungicidal compositions. 美國專利申請案4,877,787，1989年10月31日)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(92.1 mg，0.500 mmol)及碳酸銫(0.326 g，1.00 mmol)於二甲基甲醯胺(2.50 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.121 g；58.5%。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.62 (1H, s), 7.41 (4H, s), 5.32 (2H, s), 4.73 - 4.64 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.57 - 4.48 (1H, m), 3.85 - 3.75 (1H, m), 3.75 - 3.65 (1H, m), 1.63 (9H, s)。
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 159.3, 155.8, 138.8, 134.6, 128.4, 127.4, 124.8, 110.5, 83.3 (d,
J CF
= 169 Hz), 73.2, 71.8, 69.7 (d,
J CF
= 19.6 Hz), 66.7, 28.1。HRMS：C
18
H
22 79
BrFN
2
O
3
(M+H)之計算值：413.0871；實驗值：413.0876。TLC：
R
0.31 (矽膠，7:3己烷/乙酸乙酯，CAM)。
實例 8
製備4-氯-2-環己基-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3
(
2
H)
-酮
向溴化異丙基鎂之經冷卻(0℃)溶液(0.087 mL，2 M四氫呋喃溶液)中添加溶解於四氫呋喃(0.783 mL)中之2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-4-噠嗪-3(2
H
)-酮(32 mg，0.087 mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時，隨後用額外當量之溴化異丙基鎂(0.261 mL，2M四氫呋喃溶液)處理。24小時後，用水(0.5 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液(3×50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(3:1己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(12.0 mg，產率36.6%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.41 (d,
J =
7.5 Hz, 2H), 7.37 (d,
J =
8.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.27 (d,
J =
7.1 Hz, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 162.3, 154.2, 138.3, 135.4, 129.3, 128.1, 127.4, 125.8, 83.1 (d,
J CF
= 165 Hz), 73.0, 70.8, 69.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 65.0, 28.1, 24.6, 19.5；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
21
H
29
FN
2
O
3
之計算值：377.2235，實驗值：377.2231。
實例 9
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)-
d2
-甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(
d2
-羥甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在0℃下，向4-(((1-第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.50 g，4.28 mmol；例如參見Cesati, R; Cheesman, E. H.; Lazewatsky, J.; Radeke, S.; Castner, J. F.; Mongeau, E.; Zdankiewicz, D. D.; Siegler, R. W.; Devine, M. Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof. PCT國際申請案(2011)，WO 2011/097649，2011年8月8日)於四氫呋喃(42.8 mL)中之溶液中逐滴添加氘化鋰鋁(2.14 mL，2.14 mmol，1 M四氫呋喃溶液)。攪拌所得混合物2小時，隨後用水(20 ml)處理。分離水層且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體(1.36 g，產率97.8%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.35 (br s, 4H), 5.24 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz,
部分
): δ 159.0, 153.7, 141.5, 134.3, 127.5, 127.3, 125.1, 118.4, 71.7, 64.4, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
17
D
2 35
ClN
2
O
3
之計算值：325.1283，實驗值：325.1284。
B部分 - 製備5-((4-(溴-
d2
-甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法C，使用實例9A之產物(0.882 g，2.72 mmol)及三溴化磷(1.36 mL，1.36 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.981 g；93.0%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 7.32 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 1.59 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz,
部分
): δ 159.0, 153.6, 138.3, 135.1, 129.6, 127.5, 125.0, 118.4, 71.4, 66.5, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
16
D
2 79
Br
35
ClN
2
O
2
之計算值：387.0438，實驗值：387.0439。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)-
d2
-甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(25.3 mg，0.225 mmol)、2-氟乙醇(14.5 mg，0.226 mmol)及實例9B之產物(0.105 g，0.271 mmol)製備。分離產量為7.5 mg；9.8%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz,
部分
): δ 159.0, 153.7, 138.6, 134.4, 128.3, 127.3, 125.1, 118.4, 83.1 (d,
J CF
= 165 Hz), 71.7, 69.4 (d,
J CF
= 15 Hz), 66.4, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
20
D
2 35
ClFN
2
O
3
之計算值：371.1501，實驗值：371.1507。
實例 10
製備2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)-
d2
-甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)-
d2
-甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將第三丁醇鉀(0.174 g，1.55 mmol)於乙二醇(0.685 mL)中之懸浮液加熱至60℃，維持20分鐘，隨後用實例9B之產物(0.720 g，1.86 mmol)於四氫呋喃(21 mL)中之溶液處理。加熱所得混合物至回流，維持16小時，隨後冷卻至環境溫度且用水(15 mL)處理。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(0.144，產率25.2%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz,
部分
): δ 159.0, 153.6, 138.6, 134.4, 128.3, 127.2, 125.0, 118.3, 71.6, 71.5, 66.4, 61.9, 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
21
D
2 35
ClN
2
O
4
之計算值：369.1545，實驗值：369.1548。
B部分 - 製備2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)-
d2
-甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例10A之產物(78.2 mg，0.213 mmol)、對甲苯磺醯氯(48.6 mg，0.255 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(31.2 mg，0.255 mmol)及二異丙基乙胺(0.044 mL，0.255 mmol)製備。分離產量為32.8 mg；29.4%。
1
H (CDCl
3
, 600 MHz): δ 7.72 (d,
J =
8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (d,
J =
8.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)；
13
C (CDCl
3
, 150 MHz,
部分
): δ 159.0, 153.6, 144.8, 138.3, 134.4, 133.0, 129.8, 128.2, 128.0, 127.2, 125.0, 118.3, 71.6, 69.2, 67.7, 66.4, 27.8, 21.6；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
25
H
27
D
2 35
ClN
2
O
6
S之計算值：523.1633，實驗值：523.1629。
實例 11
製備2-(2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備2-(2-(4-(羥甲基)苯氧基)乙氧基)乙醇
將碘化鉀(1.10 g，6.58 mmol)、甲基-4-羥基苯甲酸酯(2.00 g，13.1 mmol)、碳酸銫(8.53 g，26.2 mmol)及2-(2-氯乙氧基)乙醇(3.60 mL，34.0 mmol)於環己酮(40.0 mL)中之懸浮液加熱至回流且維持24小時。冷卻至環境溫度後，藉由過濾移除固體且濃縮所得濾液至橙色油狀物，其未經進一步純化直接用於後續還原。
將粗酯之四氫呋喃溶液(35.0 mL)冷卻至0℃，隨後用氫化鋰鋁(9.12 mL，9.12 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理。在添加完成時，將所得混合物溫至環境溫度且攪拌隔夜，隨後用水(20 mL)處理。隨後分離各層且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。隨後經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至黃色油狀物(0.789 g，產率28.4%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例11A之產物(0.327 g，1.54 mmol)、三苯基膦(0.609 g，2.32 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.404 g，2.32 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮
4
(0.375 g，1.85 mmol)於四氫呋喃(15.4 mL)中之溶液。1小時後，在真空中移除所有揮發物且藉由矽膠層析使用4:1乙醚/乙酸乙酯直接純化殘餘物，得到所需產物(20 mg，產率3%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.63 (s, 9H)。
C部分 - 製備2-(2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例11B之產物(19.7 mg，0.0495 mmol)、對甲苯磺醯氯(11.3 mg，0.0594 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7.26 mg，0.0594 mmol)及二異丙基乙胺(0.010 mL，0.0594 mmol)製備。分離產量為5.2 mg; 19%.
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.72 (d,
J =
8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
實例 12
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將實例11C之產物(1.90 mg，0.0034 mmol)、氟化四乙銨(0.85 mg，0.0046 mmol)及碳酸氫四乙銨(0.88 mg，0.0046 mmol)於乙腈(0.70 mL)中之溶液加熱至90℃且維持10分鐘。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發物且藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯直接純化殘餘物，得到所需產物(0.2 mg，產率15%)。API-ES [M+Na] 421.1。
實例 13
製備2-(第三丁基-4-氯-5-((4-(2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2
H
)-酮
3
(68 mg，0.31 mmol)、(4-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇(53 mg，0.31 mmol，例如參見Zhou, D.; Chu, W.; Rothfuss, J.; Zeng, C.; Xu, J.; Jones, L.; Welch, M. J.; Mach, R. H. Synthesis, radiolebeling and in vivo evaluation of an 18F-labeled isatin analog for imaging caspase-3 activation in apoptosis Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5041-5045)及碳酸銫(0.303 g，0.930 mmol)於二甲基甲醯胺(3.10 mL)中在50℃下製備。分離產量為25 mg；23%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16(m, 1H), 1.57 (s, 9H)。
實例 14
製備2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備4-(2-羥基乙氧基)苯甲酸甲酯
將4-羥基苯甲酸甲酯(1.52 g，1.00 mmol)、1-溴乙醇(1.05 mL，1.5 mmol)及碳酸銫(8.13 g，2.5 mmol)於二甲基甲醯胺(100 mL)中之懸浮液加熱至65℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(250 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至黃色油狀物(1.83 g，產率93.3%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.92 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 2H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 166.8, 162.4, 131.6, 123.1, 114.2, 69.4, 61.3, 51.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
10
H
12
O
4
之計算值：197.0808，實驗值：197.0811。
B部分 - 製備(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇
在環境溫度下，相繼用氯化第三丁基二甲基矽烷基(1.14 g，7.61 mmol)及咪唑(0.518 g，7.61 mmol)處理實例14A之產物(1.00 g，5.07 mmol)於二甲基甲醯胺(50.0 mL)中之溶液。1小時後，用0.1 N鹽酸(30 mL)稀釋溶液，隨後用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗油狀物，其無需進一步純化即可用於後續步驟中。
將粗甲矽烷基醚(0.965 g，3.11 mmol)溶解於四氫呋喃(31.1 mL)中，冷卻至0℃，隨後用氫化鋰鋁(1.55 mL，1.55 mmol，1 M含氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液)處理且溫至環境溫度。4小時後，用水(10 mL)處理所得混合物且分離各層。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，隨後真空濃縮，得到油狀物(0.779 g，產率54.4%)。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 300 MHz): δ 7.14 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.96 (t
, J =
5.7 Hz, 1H), 4.35 (d,
J =
5.6 Hz, 2H), 3.95-3.83 (m, 4H), 0.80 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例14B之產物(0.779 g，2.76 mmol)、三苯基膦(0.905 g，3.45 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.686 mL，3.45 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(
2H
)-酮 (0.465 g，2.29 mmol)於四氫呋喃(27.6 mL)中之溶液。20分鐘後，用水(5 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(0.359，產率33.6%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 1.53(s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz,
部分
): δ 159.1, 153.7, 129.0, 127.4, 125.3, 118.4, 115.0, 71.8, 69.9, 66.4, 61.4, 27.9, 26.6, -3.6；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS:C
23
H
35 35
ClN
2
O
4
Si之計算值：467.2127，實驗值：467.2128。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨(1.03 mL，1.03 mmol，1 M四氫呋喃溶液)逐滴處理實例14C之產物(0.240 g，0.513 mmol)於四氫呋喃(5.13 mL)中之溶液。40分鐘後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到灰白色固體(0.157 g，產率86.7%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz,
部分
): δ 159.1, 153.8, 129.0, 127.4, 125.3, 118.4, 115.0, 71.7, 69.3, 66.4, 61.4, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
21 35
ClN
2
O
4
之計算值：375.1082，實驗值：375.1079。
E部分 - 製備2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例14D之產物(0.157 g，0.446 mmol)、對甲苯磺醯氯(0.102 g，0.536 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(81.9 mg，0.67 mmol)及三乙胺(0.075 mL，0.536 mmol)製備。分離產量為0.120 g；53.1%。
1
H (CDCl
3
, 600 MHz): δ 7.74 (d,
J =
8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz): δ 159.0, 158.5, 153.7, 145.0, 132.9, 129.9, 128.9, 128.0, 127.7, 125.2, 118.4, 115.0, 71.7, 67.9, 66.4, 65.6, 27.9, 21.6；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
24
H
27 35
ClN
2
O
6
S之計算值：507.1351，實驗值：507.1365。
實例 15
製備4-甲基苯磺酸2-(1-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯基)乙氧基)乙酯
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用碳酸銫(3.26 g，10.0 mmol)一次性處理2-(第三丁基)-4,5-二氯-2-氫噠嗪-3-酮(1.66 g，7.50 mmol)及(4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.971 g，5.00 mmol；例如參見Takebayashi, S.; Dabral, N.; Miskolzie, M.; Bergens, S. H. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 25, 9666 - 9669)於無水二甲基甲醯胺(50.0 mL)中之溶液。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在劇烈攪拌下，在65℃下維持4小時。冷卻至環境溫度後，再維持懸浮液12小時，隨後分配於乙酸乙酯與水(各50 mL)之間，轉移至分液漏斗中。隨後分離各層，且用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌水層。用飽和氯化鈉水溶液(5×50 mL)進一步洗滌經合併之乙酸乙酯洗滌液，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至黃色固體。隨後藉由使用7:3戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(40×220 mm)層析來純化粗物質。收集在溶離400-700 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體。隨後使純化物質自熱乙酸乙酯/戊烷再結晶，得到無色針狀物(1.33 g，3.51 mmol；70.1%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.27 (1H, s), 7.52 - 7.36 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.07 - 3.93 (2H, m), 3.76 - 3.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.55 (3H, s)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 157.8, 153.9, 143.6, 134.9, 127.7, 126.2, 125.4, 115.5, 107.9, 71.2, 65.4, 64.1, 27.5, 27.2。HRMS：C
19
H
23 35
ClN
2
O
4
(M+H)之計算值：379.1419；實驗值：379.1416。TLC:
R f
0.39 (矽膠，7:3戊烷/乙酸乙酯，uv)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(1-(2-羥基乙氧基)乙基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，將氯化鋯(0.233 g，1.00 mmol)及無水四氫呋喃(3.00 mL)饋入25 mL直火乾燥之圓底燒瓶中。隨後在環境溫度下，用硼氫化鈉(75.7 mg，2.00 mmol)一次性處理所得溶液，接著歷時3分鐘逐滴用實例15A之產物(1.00 mmol；2.00 mL 0.5 M四氫呋喃溶液)處理。1.5小時後，藉由逐滴添加水消耗過量硼氫化鈉，且將所得溶液分配於乙酸乙酯與水(各25 mL)之間，轉移至分液漏斗中。隨後分離各層，且用乙酸乙酯(2×25 mL)洗滌水層。隨後經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用1:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×170 mm)層析來純化由此獲得之粗物質。收集在溶離250-460 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.289 g，0.758 mmol；75.8%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.74 (1H, s), 7.45 - 7.29 (4H, m), 5.29 (2H, s), 4.47 (1H, q,
J
= 6.5 Hz), 3.79 - 3.63 (2H, m), 3.52 - 3.35 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.46 (3H, d,
J
= 6.5 Hz)。
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 159.0, 153.7, 144.3, 134.1, 127.4, 126.7, 125.1, 118.3, 78.1, 71.7, 69.8, 66.4, 62.0, 27.9, 23.9。HRMS：C
19
H
25 35
ClN
2
O
4
(M+H)之計算值：381.1576；實驗值：381.1574。
C部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-(1-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯基)乙氧基)乙酯
將實例15B之產物(95.2 mg，0.250 mmol)於無水吡啶(0.50 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用對甲苯磺醯氯(95.3 mg，0.50 mmol)一次性處理。0.25小時後，將所得溶液溫至環境溫度且維持3.25小時，同時再添加對甲苯磺醯氯(95.3 mg，0.50 mmol)。0.75小時後，用乙酸乙酯(150 mL)及水(50 mL)稀釋所得溶液，轉移至分液漏斗中。隨後分離各層且相繼用0.1 M鹽酸及飽和碳酸氫鈉水溶液(各3×50 mL)洗滌乙酸乙酯層，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用3:2戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×175 mm)層析來純化由此獲得之粗物質。收集在溶離150-250 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(62.1 mg，0.116 mmol；46.4%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO
d 6
) δ 8.28 (1H, s), 7.82 - 7.71 (2H, AA'BB',
J AB
= 8.3 Hz,
J AA'
= 2.0 Hz), 7.45 (2H, AB, d,
J AB
= 8.6 Hz), 7.42 (2H, AB,
J AB
= 8.1 Hz), 7.28 (2H, AB,
J AB
= 8.1 Hz), 5.44 (2H, s), 4.42 (1H, q,
J
= 6.4 Hz), 4.11 (2H, ABdd,
J AB
= 11.2 Hz,
J dd
= 5.7, 3.0 Hz), 3.40 (2H, ABdd,
J AB
= 11.9 Hz,
J dd
= 5.6, 3.0 Hz), 2.41 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.27 (3H, d,
J
= 6.4 Hz)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 157.8, 153.9, 144.8, 143.6, 134.5, 132.5, 130.1, 127.9, 127.6, 126.2, 126.2, 115.5, 76.7, 71.3, 70.1, 65.5, 65.4, 27.5, 23.4, 21.0。HRMS：C
26
H
31 35
ClN
2
O
6
S(M+H)之計算值：535.1644；實驗值：535.1657。TLC：
R f
0.58 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。
實例 16
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(1-(2-氟乙氧基)乙基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用氟化鉀(17.4 mg，0.300 mmol)一次性處理實例15C之產物(79.7 mg，0.150 mmol)及4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(113 mg，0.200 mmol)於無水乙腈(1.50 mL)中之溶液。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在90℃下維持0.25小時。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用1:1戊烷/乙醚經二氧化矽(30×160 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離140-220 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(42.6 mg，0.111 mmol；74.2%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.74 (1H, s), 7.45 - 7.30 (4H, m), 5.29 (2H, s), 4.53 (2H, ddd,
J
= 47.7, 4.7, 3.7 Hz), 4.51 (1H, q,
J
= 6.5 Hz), 3.69 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.44 (1H, m), 1.63 (9H, s), 1.47 (3H, d,
J
= 6.5 Hz)。
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 159.0, 153.7, 144.2, 134.1, 127.4, 126.7, 125.1, 118.3, 83.1 (d,
J CF
= 169 Hz), 78.1, 71.7, 67.7 (d,
J CF
= 19.8 Hz), 66.4, 27.8, 24.0。
19
F NMR (282 MHz, CDCl
3
) δ -223.2 (tt,
J
= 47.8, 29.6 Hz)。HRMS：C
19
H
24 35
ClFN
2
O
3
(M+H)之計算值：383.1532；實驗值：383.1531。TLC：
R f
0.40 (矽膠，1:1戊烷/乙醚，uv)。
實例 17
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟丙氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
將第三丁醇鉀(0.174 g，1.55 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.152 g，0.654 mmol)及2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-4-噠嗪-3(2
H
)-酮(0.200 g，0.59 mmol)於四氫呋喃(5.90 mL)中之懸浮液加熱至回流且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(15 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(0.8 mg，產率1%)。API-ES
(m / z)
：[M+H] 427.2。
實例 18
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(((2-氟乙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用鹽酸2-氟乙胺(62.2 mg，0.625 mmol)及二異丙基乙胺(0.136 mL，0.782 mmol)處理5-((4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(
2H
)-酮
3
(0.200 g，0.521 mmol)於二甲基甲醯胺(5.20 mL)中之溶液。2天後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(50-80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(17.2 mg，產率9.0%)。
1
H NMR (CDCl
3
,600 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.40 (d,
J =
8.2 Hz, 2H), 7.34 (d,
J =
8.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz): δ158.0, 152.7, 138.1, 133.1, 128.0, 126.9, 126.4, 117.3, 81.8 (d,
J CF
= 165 Hz), 70.7, 65.4, 51.8, 47.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 26.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
23 35
ClFN
3
O
2
之計算值：368.1536，實驗值：368.1533。
實例 19
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(氟甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用氟化銀(72.4 mg，0.570 mmol)一次性處理5-((4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
3
(0.110 g，0.285 mmol) 於無水乙腈(2.85 mL)中之溶液。0.25小時後，將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在65℃下維持0.75小時，同時添加額外氟化銀(72.4 mg，0.570 mmol)。1小時後，將所得懸浮液冷卻至環境溫度，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(25×185 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離280-420 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體(64.6 mg，0.199 mmol；69.8%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.25 (1H, s), 7.56 - 7.42 (4H, m), 5.48 (2H, d,
J
= 1.4 Hz), 5.43 (2H, d,
J
= 47.7 Hz), 1.57 (9H, s)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 157.8, 153.8, 136.4 (d,
J CF
= 16.7 Hz), 135.9 (d,
J CF
= 3.1 Hz), 128.1 (d,
J CF
= 5.7 Hz), 127.9 (d,
J CF
= 1.4 Hz), 126.1, 115.6, 83.8 (d,
J CF
= 162 Hz), 71.1, 65.4, 27.4。
19
F NMR: (282 MHz, DMSO-
d 6
) δ -205.4 (t,
J
= 47.7 Hz)。HRMS：C
16
H
18 35
ClFN
2
O
2
(M+H)之計算值：325.1114；實驗值：325.1117。TLC：
R f
0.24 (矽膠，4:1己烷/乙酸乙酯，uv)。
實例 20
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備(4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲醇
將4-(4-氟苯基)苯甲酸(0.500 g，2.31 mmol)於四氫呋喃(23.1 mL)中之溶液冷卻至0℃，用氫化鋰鋁(1.15 mL，1.15 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理，隨後溫至環境溫度且攪拌隔夜。隨後用水(20 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至白色固體(0.290 g，產率62.1%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.46 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 7.36 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.67 (s, 2H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 161.5 (d,
J CF
= 240 Hz), 138.9, 138.7, 136.0 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 127.7 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 126.5, 126.2, 114.6 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 64.0；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
13
H
11
FO之計算值：203.0867，實驗值：203.0868。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2
H
)-酮(0.288 g，1.30 mmol)、實例20A之產物(0.290 g，1.43 mmol)及碳酸銫(0.680 g，2.09 mmol)於二甲基甲醯胺(13.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.144 g；28.6%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.53 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.40 (d,
J =
8.5 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 1.54 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 162.7 (d,
J CF
= 247.5 Hz), 159.0, 153.7, 140.8, 136.5 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 133.9, 128.7 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 127.7, 127.6, 125.1, 118.4, 115.8 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 71.6, 66.4, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
21
H
20 35
ClFN
2
O
2
之計算值：387.1270，實驗值：387.1268。
實例 21
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備6-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-醇)氧基)甲基)菸鹼酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮(0.917 g，4.54 mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.994 g，4.32 mmol)及碳酸銫(2.25 g，6.91 mmol)於二甲基甲醯胺(21.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.666 g；41.7%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.22 (d,
J =
1.3Hz, 1H), 8.41(dd,
J =
8.1, 2.1Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d,
J =
8.2Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.66 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75MHz): δ 165.2, 159.1, 158.9, 153.3, 150.4, 138.6, 125.9, 124.7, 120.8, 118.5, 70.7, 66.7, 52.6, 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
18 35
ClN
3
O
4
之計算值：352.1059，實驗值：352.1059。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將實例21A之產物(0.333 g，0.945 mmol)於四氫呋喃(9.45 mL)中之溶液冷卻至0℃，用氫化鋰鋁(0.472 mL，0.5 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理，隨後溫至環境溫度。4小時後，用水(10 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至黃色油狀物(0.290 g，產率94.8%)。
1
H NMR (DMSO-
d6
,600 MHz): δ 8.59 (d, 1H,
J =
1.4 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd,
J =
7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (t,
J =
5.74 Hz, 1H), 4.61 (d,
J =
5.6Hz, 2H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (DMSO-
d6
, 150 MHz): δ 157.8, 153.9, 153.4, 147.8, 137.4, 135.5, 126.3, 121.6, 115.5, 71.8, 64.8, 50.7, 20.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
15
H
18 35
ClN
3
O
3
之計算值：324.1109，實驗值：324.111。
C部分 - 製備5-((5-(溴甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(
2H
)-酮
根據通用方法C，使用實例21B之產物(0.289 g，0.891 mmol)及三溴化磷(0.446 mL，0.446 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.212 g；61.5%。
1
H NMR (DMSO-
d6
,300 MHz): δ 8.73 (d,
J =
1.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd,
J =
8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d,
J =
8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (DMSO-
d6
,75 MHz): δ 157.8, 154.8, 153.8, 149.6, 138.0, 133.8, 126.3, 121.8, 115.6, 71.8, 66.4, 30.4, 27.5。HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
15
H
17 79
Br
35
ClN
3
O
2
之計算值：386.0265，實驗值：386.0267。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法A，使用第三丁醇鉀(25.9 mg，0.231 mmol)、2-氟乙醇(14.8 mg，0.231 mmol)及實例21C之產物(0.100 g，0.260 mmol)製備。分離產量為23.8 mg；27.9%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.51 (d,
J =
1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (dd,
J =
7.3, 2.17 Hz, 1H), 7.47 (d,
J =
8.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
21 35
ClFN
3
O
3
之計算值：370.1328，實驗值：370.1328。
實例 22
製備5-((3-溴-4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備2-溴-4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮(0.750 g，3.70 mmol)、2-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.09 g，3.52 mmol)及碳酸銫(1.37 g，4.22 mmol)於二甲基甲醯胺(35.0 mL)中在70℃下製備。分離產量為0.695 g；46.0%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.84 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 165.2, 158.9, 153.3, 139.9, 132.4, 132.3, 131.9, 125.4, 124.7, 122.3, 118.7, 70.2, 66.6, 52.6, 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
18 79
Br
35
ClN
2
O
4
之計算值：429.0211，實驗值：429.0209。
B部分 - 製備5-((3-溴-4-(羥甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(
2H
)-酮
將實例22A之產物(0.300 g，0.697 mmol)於四氫呋喃(2.50 mL)中之溶液冷卻至-20℃，用氫化二異丁基鋁(1.57 mL，1.57 mmol，1 M二氯甲烷溶液)處理，隨後溫至環境溫度且攪拌隔夜。用水(10 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(0.109，產率38.9%)。
1
H NMR (DMSO-
d6
,300 MHz): δ 8.59 (d,
J =
1.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd,
J =
7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.61 (d,
J =
5.6Hz, 2H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (DMSO-
d6
, 75 MHz): δ 159.0, 153.4, 140.4, 136.0, 131.0, 129.2, 126.1, 124.9, 122.8, 118.5, 70.7, 66.6, 64.7, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
18 79
Br
35
ClN
2
O
3
之計算值：401.0262，實驗值：401.0266。
C部分 - 製備5-((3-溴-4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法C，使用實例22B之產物(0.109 g，0.270 mmol)及三溴化磷(0.135 mL，0.135 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為87.1 mg；69.4%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.64 (d,
J =
1.4 Hz, 1H), 7.51 (d,
J =
7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,
J =
7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 158.9, 153.3, 137.6, 137.2, 131.7, 131.6, 126.4, 124.9, 124.8 118.6, 70.4, 66.6, 32.6, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
17 79
Br
2 35
ClN
2
O
2
之計算值：464.9397，實驗值：464.9400。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(9.5 mg，0.084 mmol)、2-氟乙醇(5.4 mg，0.084 mmol)及實例22C之產物(43.5 mg，0.0940 mmol)製備。分離產量為3.0 mg；8.0%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, 1H,
J =
1.4 Hz), 7.57 (d,
J =
8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,
J =
6.3, 1.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.4, 138.0, 136.0, 131.0, 129.4, 126.1, 124.9, 122.9, 118.6, 83.0 (d,
J CF
= 165 Hz), 72.3, 70.7, 70.1 (d,
J CF
= 15 Hz), 66.5, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
21 79
Br
35
ClFN
2
O
3
之計算值：447.0481，實驗值：447.0471。
實例 23
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2,5-二甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(氯甲基)-2,5-二甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮(0.500 g，2.47 mmol)、2, 5-雙(氯甲基)-對二甲苯(1.00 g，5.00 mmol)及碳酸銫(2.60 g，8.00 mmol)於二甲基甲醯胺(25.0 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為0.410 g；44.9%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.7, 136.2, 135.1, 134.5, 133.3, 132.2, 130.7, 125.0, 118.3, 70.3, 66.4, 44.2, 27.9, 18.4, 18.3；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
22 35
Cl
2
N
2
O
2
之計算值：369.1131，實驗值：369.1134。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2,5-二甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(38.0 mg，0.339 mmol)、2-氟乙醇(14.5 mg，0.226 mmol)及實例23A之產物(0.100 g，0.271 mmol)製備。分離產量為18.3 mg；20.4%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (d,
J =
14.9Hz, 1H), 7.57 (d,
J =
12.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (3H, s), 1.53 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.1, 152.8, 135.6, 133.5, 133.1, 131.2, 130.1, 129.5, 124.1, 117.2, 82.1 (d,
J CF
= 165 Hz), 70.4, 69.5, 68.6(d,
J CF
= 22.5 Hz), 65.4, 26.9, 17.4, 17.3；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
20
H
26 35
ClFN
2
O
3
之計算值：397.1689，實驗值：397.1687。
實例 24
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備(4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇
根據通用方法F，使用4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(0.688 g，4.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.00 g，4.30 mmol)及碳酸銫(2.24 mg，6.89 mmol)於二甲基甲醯胺(43.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.517 g；56.1%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.78 (s, 1H), 7.37 (dd,
J =
8.1, 1.9Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.63 (d,
J =
8.1 Hz, 1H), 4.68 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.53 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.18 (t,
J =
6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 190.8, 153.8, 150.0, 130.3, 126.7, 111.7, 109.5, 80.5 (d,
J CF
= 165 Hz), 64.8 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 56.0, 30.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz)。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(0.112 g，2.90 mmol)一次性處理粗4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.839 g，3.90 mmol)於乙醇(39.0 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(50 mL)處理且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到所需產物(0.807 g，產率96.6%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 600 MHz): δ 6. 87 (br s, 1H), 6.81 (br s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.08 (t,
J =
6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz): δ 149.7, 147.8, 121.5, 119.5, 113.4, 111.8, 81.9 (d,
J CF
= 157.5 Hz), 65.3. 65.0 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 56.0, 30.5 (d,
J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + Na]
+
HRMS: C
11
H
15
FO
3
之計算值：237.0897，實驗值：237.0898。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例24A之產物(0.254 g，1.19 mmol)、三苯基膦(0.388 g，1.48 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.291 mL，1.48 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮(0.200 g，0.990 mmol)於四氫呋喃(8.24 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後真空濃縮至黃色油狀物。隨後藉由製備型薄層層析使用98:2己烷/乙醚經二氧化矽純化粗物質，得到所需產物(12.6 mg，產率3.2%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.68 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.52 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.09 (t,
J =
6.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz,
部分
): δ 159.0, 153.8, 150.0, 148.7, 127.8, 125.3, 120.0, 113.2, 110.9, 80.7 (d,
J CF
= 165 Hz), 72.0, 66.4, 64.9 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 56.0, 30.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
C
19
H
24 35
ClFN
2
O
4
之計算值：399.1481；實驗值：399.1484。
實例 25
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備(3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用3-氯-4-羥基苯甲醛(0.300 g，1.92 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(424 g，1.83 mmol)及碳酸銫(0.951 g，2.93 mmol)於二甲基甲醯胺(19.0 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.262 g；66.1%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 7.93 (d,
J =
2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd,
J =
8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d,
J =
8.5 Hz, 1H), 4.80 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.64 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.28 (t,
J =
6.0 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 189.6, 159.1, 131.3, 130.4, 130.4, 124.0, 112.6, 80.2 (d,
J CF
= 165 Hz), 64.9 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.2(d,
J CF
= 22.5 Hz)。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(25.4 mg，0.671 mmol)一次性處理粗3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲醛(0.262 g，1.21 mmol)於乙醇(8.95 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(10 mL)處理且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(0.242 g，產率91.5%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.32 (d,
J =
2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,
J =
8.4, 2.2Hz, 1H), 6.86 (d,
J =
8.4 Hz, 1H), 4.71 (t,
J =
5.6Hz, 1H), 4.57 (t,
J =
5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.09 (t,
J =
6.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 153.7, 134.4, 129.2, 126.5, 123.1, 113.5, 80.6 (d,
J CF
= 165 Hz), 64.8 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 64.4, 30.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
10
H
12 35
ClFO
2
之計算值：217.0437，實驗值：217.0442。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例25A之產物(0.242 g，1.10 mmol)、三苯基膦(0.362 g，1.38 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.362 g，1.38 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮(0.186 g，0.920 mmol)於THF (7.60 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後真空濃縮至黃色油狀物。隨後藉由矽膠層析使用4:1二氯甲烷/甲醇純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(53.8 mg，產率14.5%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.36 (d,
J =
2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J =
2.3, 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d,
J =
8.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.54 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.10 (t
, J =
6.0 Hz, 2H), 2.16 (m,1H), 2.11 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 154.6, 153.5, 129.4, 128.1, 127.0, 125.1, 123.45, 118.4, 113.5, 80.4 (d,
J CF
= 165 Hz), 71.0, 66.4, 64.7 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.3 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS:C
18
H
21
ClFN
2
O
3
之計算值：403.0986；實驗值：403.0985。
實例 26
製備4-甲基苯磺酸3-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)-2-氯苯氧基)丙酯
A部分 - 製備3-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯甲醛
將3-氯-4-羥基苯甲醛(0.500 g，3.20 mmol)、1-溴丙醇(0.271 mL，3.0 mmol)及碳酸銫(2.44 g，7.50 mmol)於二甲基甲醯胺(32.0 mL)中之懸浮液加熱至60℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(150 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取水層。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至黃色油狀物(0.322 g，產率46.9%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 7.83 (d,
J =
2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd,
J =
8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,
J =
8.5 Hz, 1H), 4.22 (t,
J =
5.9 Hz, 2H), 4.15 (t,
J =
5.7 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 189.8, 159.1, 131.2, 130.6, 130.3, 123.8, 112.4, 67.2, 60.0, 31.6。
B部分 - 製備4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)-3-氯苯基)甲醇
在環境溫度下，相繼用氯化第三丁基二甲基矽烷基(0.329 g，2.18 mmol)及咪唑(0.149 g，2.18 mmol)處理實例26A之產物(0.312 g，1.45 mmol)於二甲基甲醯胺(14.5 mL)中之溶液，隨後攪拌隔夜。用0.1 N鹽酸(30 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(0.167 g，產率35.0%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 7.87 (d,
J =
2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,
J =
8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d,
J =
8.6 Hz, 1H), 4.20 (t,
J =
6.1 Hz, 2H), 3.81 (t,
J =
5.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01(s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 189.7, 159.4, 131.2, 130.5, 130.1, 124.0, 112.5, 65.9,65.8, 59.0, 32.0, 25.9, 18.3, -5.5；HRMS-TOF
(m / z)
: C
16
H
25
ClO
3
Si之[M + H]
+
：329.1334，實驗值：329.1329。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(15.2 mg，0.402 mmol)一次性處理甲矽烷基醚(0.176 g，0.536 mmol)於乙醇(6.00 mL)中之溶液，隨後攪拌隔夜。隨後用水(10 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈油狀之所需產物(0.164 g，產率92.5%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd,
J =
8.3, 2.2Hz, 1H), 6.86 (d
, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (t,
J =
6.1Hz, 2H), 3.80 (t,
J =
5.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 154.1, 133.7, 129.2, 126.5, 123.0, 113.2, 65.6, 64.5, 59.3, 32.2, 25.9, 18.5, -5.4；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
27 35
ClO
3
Si之計算值：331.1491，實驗值：331.1493。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)-3-氯苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例27B之產物(0.162 g，0.490 mmol)、三苯基膦(0.161 g，0.615 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.107 g，0.615 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮(82.8 mg，0.410 mmol)於四氫呋喃(4.90 mL)中之溶液。20分鐘後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-10%梯度之乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(0.127 g，產率60.1%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.37 (d,
J =
2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd,
J =
2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d,
J =
8.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.11 (t,
J =
6.1 Hz, 2H), 3.80 (t,
J =
5.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 155.0, 153.6, 129.3, 127.6, 127.0, 125.1, 123.3, 118.5, 113.3, 71.1, 66.4, 65.6, 59.2, 32.2, 27.9, 25.9, 18.3, -5.4。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨(0.49 mL，0.49 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例27C之產物(0.127 g，0.246 mmol)於四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液。40分鐘後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(71.6 mg，產率72.5%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.36 (d,
J =
2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd,
J =
8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (d,
J =
8.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.15 (t,
J =
5.8 Hz, 2H), 3.84 (t,
J =
5.7 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 159.0, 154.6, 153.5, 129.3, 128.1, 127.0, 125.1, 123.3, 118.6, 113.3, 71.0, 67.4, 66.5, 60.5, 31.7, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: C
18
H
22 35
Cl
2
N
2
O
4
之[M + H]
+
：401.1029，實驗值：401.1023。
E部分 - 製備4-甲基苯磺酸3-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)-2-氯苯氧基)丙酯
根據通用方法D，使用實例27D之產物(35.8 mg，0.089 mmol)、對甲苯磺醯氯(20.5 mg，0.107 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(16.3 mg，0.13 mmol)及二異丙基乙胺(0.015 mL，0.107 mmol)製備。分離產量為29.8 mg；60.3%。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.68 (d,
J =
8.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (d,
J =
2.2 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.15 (d,
J =
8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (t,
J =
5.9 Hz, 2H), 3.95 (t,
J =
5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；
13
C (CDCl
3
,75MHz): δ 159.0, 154.4, 153.5, 144.8, 132.7, 129.8, 129.4, 128.1, 127.8, 127.0, 125.0, 123.5, 118.3, 113.28, 71.0, 66.7, 66.5, 64.2, 28.8, 27.9, 21.6；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
25
H
28 35
Cl
2
N
2
O
6
S之計算值：555.1118，實驗值：555.1138。
實例 27
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3, 5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備(3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用3,5-二氯-4-羥基苯甲醛(0.860 g，4.50 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.00 g，4.29 mmol)及碳酸銫(2.49 g，7.64 mmol)於二甲基甲醯胺(45.0 mL)中在65℃下製備。
1
HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
10
H
9
Cl
2
FO
2
之計算值：251.0036，實驗值：251.0038。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(0.149 g，3.94 mmol)一次性處理粗醛(1.32 g，5.26 mmol) 於乙醇(5.26 mL)中之溶液。3天後，用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之所需產物(1.21 g，產率90.9%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.24 (s, 2H), 4.76 (t,
J =
5.8Hz, 1H), 4.61 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 (t,
J =
6.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 150.4, 138.3, 129.5, 127.2, 81.4(d,
J CF
= 165 Hz), 69.2 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 63.7, 31.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H)-酮(0.195 g，0.872 mmol)、實例27A之產物(0.138 g，0.545 mmol)及碳酸銫(0.213 g，0.654 mmol)於二甲基甲醯胺(8.50 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.192 g；80.5%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.76 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.58 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.10 (t,
J =
6.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); HRMS: C
18
H
20 35
Cl
3
FN
2
O
3
之計算值：437.0596，實驗值：437.0609。
實例 28
製備5-((3-溴-4-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備3-溴-4-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苯甲醛
將3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(0.578 g，2.50 mmol)、三苯基膦(0.820 g，3.13 mmol)及3-氟丙-1-醇(0.244 mL，3.25 mmol)合併至無水四氫呋喃(12.5 mL)中，隨後冷卻至0℃且歷時0.25小時用偶氮二甲酸二乙酯(0.472 mL，3.00 mmol)逐滴處理。0.25小時後，將所得溶液溫至環境溫度且再維持0.25小時。隨後在真空中移除所有揮發物，且藉由使用3:1戊烷/乙醚經二氧化矽(50×155 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離700-1200 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.555 g，1.91 mmol；76.3%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 9.84 (1H, s), 7.65 (1H, d,
J
= 1.8 Hz), 7.38 (1H, d,
J
= 1.8 Hz), 4.75 (2H, dt,
J
= 47.0, 5.8 Hz), 4.24 (2H, t,
J
= 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 2.19 (2H, dtt,
J
= 25.7, 5.9, 5.9 Hz).
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 189.8, 154.1, 150.8, 133.0, 128.8, 118.0, 110.0, 80.8 (d,
J CF
= 164 Hz), 69.2 (d
J CF
= 5.4 Hz), 56.2, 31.3 (d,
J CF
= 20.2 Hz)。
19
F NMR (282 MHz, CDCl
3
) δ -222.0 (tt,
J
= 46.9, 25.7 Hz)。HRMS：C
11
H
12 79
BrFO
3
(M+H)之計算值：291.0027；實驗值：291.0030。TLC：
R f
0.26 (矽膠，3:1戊烷/乙醚，KMnO
4
)。
B部分 - 製備5-((3-溴-4-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
將A部分之產物(0.146 g，0.500 mmol)於濕甲醇(5.00 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用硼氫化鈉(37.8 mg，1.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液(2 mL)消耗過量的硼氫化鈉，且將所得溶液溫至環境溫度。0.5小時後，將所得混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液(各25 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(2×25 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至無色油狀物。
在環境溫度下，將由此獲得之粗油狀物溶解於無水二甲基甲醯胺(5.00 mL)中，隨後相繼用2-(第三丁基)-4,5-二氯-2-氫噠嗪-3-酮
3
(0.166 g，0.750 mmol)及碳酸銫(0.326，1.00 mmol)一次性處理。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在劇烈攪拌下，在65℃下維持21小時。冷卻至環境溫度後，將懸浮液分配於乙酸乙酯與水(各20 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至琥珀色油狀物。隨後藉由使用7:3戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×180 mm)層析來純化粗物質。收集在溶離200-350 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體(0.191 g，0.400 mmol；79.9%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.71 (1H, s), 7.15 (1H, d,
J
= 1.9 Hz), 6.92 (1H, d,
J
= 2.0 Hz), 5.21 (2H, s), 4.74 (2H, dt,
J
= 47.1, 5.9 Hz), 4.13 (2H, t,
J
= 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 2.17 (2H, dtt,
J
= 25.5, 6.0, 6.0 Hz), 1.64 (9H, s)。
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 158.9, 154.1, 153.4, 145.8, 131.9, 125.0, 123.2, 118.6, 118.0, 110.2, 81.0 (d,
J CF
= 164 Hz), 71.0, 68.9 (d,
J CF
= 5.5 Hz), 66.5, 56.1, 31.3 (d,
J CF
= 20.2 Hz), 27.8。HRMS：C
19
H
23 79
Br
35
ClN
2
O
4
(M+H)之計算值：477.0587；實驗值：477.0589。TLC：
R f
0.15 (矽膠，4:1戊烷/乙酸乙酯，CAM)。
實例 29
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備(2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(0.354 g，2.26 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.500 g，2.15 mmol)且碳酸銫(1.12 g，3.44 mmol)於二甲基甲醯胺( 22.6 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.510 g。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.81 (d,
J =
8.9 Hz, 1H), 6.90 (d,
J =
2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd,
J =
8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t,
J =
5.7Hz, 1H), 4.49 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.07 (t,
J =
6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 165.5, 161.7, 135.9, 133.4, 121.8, 117.0, 112.9, 80.3 (d,
J CF
= 165 Hz), 64.1 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 52.1, 30.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz)。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(66.7 mg，1.76 mmol)一次性處理醇(0.510 g，2.35 mmol)於乙醇(23.5 mL)中之溶液，隨後攪拌隔夜。用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之所需產物(0.388 g，產率78.5%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.80 (d,
J
= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d,
J =
2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd,
J =
8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t,
J =
6.4Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.07 (t,
J
= 6.2 Hz, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.9, 135.8, 133.3, 130.1, 117.0, 112.8, 80.3 (d,
J CF
= 165 Hz), 64.1 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 61.1, 30.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz)；
1
HRMS-TOF
(m / z)
: [M - H]
+
HRMS: C
10
H
12 35
ClFO
2
之計算值：217.0437，實驗值：217.0453。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮.
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(0.358 g，1.62 mmol)、實例29A之產物(0.388 g，1.78 mmol)及碳酸銫(0.845 g，2.59 mmol)於二甲基甲醯胺(16.2 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.251 g；產率38.4%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.35 (d,
J =
8.6 Hz, 1H), 6.91 (d,
J =
2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd,
J =
8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.65 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.49 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.04 (t,
J
= 6.3 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.7, 153.6, 133.7, 130.1, 125.2, 124.7, 118.5, 115.8, 113.7, 80.3 (d,
J CF
= 165 Hz), 68.9, 66.4, 64.0 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.4, 30.1, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
21 35
Cl
2
FN
2
O
3
之計算值：403.0986，實驗值：403.0994。
實例 30
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備(4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯基)甲醇
根據通用方法F，使用4-羥基-2-甲基苯甲醛(0.614 g，4.50 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.00 g，4.29 mmol)及碳酸銫(2.49 g，7.64 mmol)於二甲基甲醯胺(45.0 mL)中在60℃下製備。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 10.13 (s, 1H), 7.77 (d,
J
= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,
J =
8.6, 4.6 Hz, 1H), 6.77 (d,
J =
2.3 Hz, 1H), 4.75 (t,
J =
5.7Hz, 1H), 4.59 (t,
J =
5.7 Hz, 1H), 4.18 (t,
J =
6.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
11
H
13
FO
2
之計算值：197.0976，實驗值：197.0972。
用氫化鋰鋁(2.14 mL，2.14 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理經冷卻(0℃)之4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯甲醛(0.840 g，4.28 mmol)於四氫呋喃(42.8 mL)中之溶液，隨後溫至環境溫度。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(20 mL)稀釋。隨後分離水層，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。隨後經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至暗橙色油狀物(0.800 g，產率94.3%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.24 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.72 (t,
J =
5.8Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.09 (t,
J =
6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮.
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(0.480 g，2.37 mmol)、實例30A之產物(0.940 g，4.74 mmol)及碳酸銫(1.70 g，5.28 mmol)於二甲基甲醯胺(24.0 mL)中在65℃下製備隔夜。分離產量為38.6 mg；產率4.3%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.50 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.02 (t,
J =
6.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
24 35
ClFN
2
O
3
之計算值：386.1532，實驗值：383.1537。
實例 31
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(
2H
)-酮(0.617 g，3.05 mmol)、4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.750 g，2.91 mmol)及碳酸銫(1.51 g，4.64 mmol)於二甲基甲醯胺(15.0 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為1.11 g；＞98%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.63 (dd,
J =
7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d,
J =
1.4 Hz, 1H), 7.44 (d,
J =
7.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 166.6, 159.0, 156.3, 153.7, 131.6, 128.4, 127.7, 125.0, 122.4, 118.2, 111.1, 66.7, 66.4, 55.7, 52.3, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
21 35
ClN
2
O
5
之計算值：381.1212，實驗值：381.1206。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(羥甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在0℃下，用氫化鋰鋁(1.46 mL，1.46 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例31A之產物(1.11 g，2.92 mmol)於四氫呋喃(29.0 mL)中之溶液，隨後溫至環境溫度。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(50 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。隨後經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至非晶形橙色固體(0.890 g，產率86.4%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.31 (d,
J =
7.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.1, 156.9, 153.9, 143.2, 128.7, 125.4, 122.5, 119.1, 118.0, 109.1, 67.0, 66.3, 65.1, 55.5, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
21 35
ClN
2
O
4
之計算值：353.1263，實驗值：353.1257。
C部分 - 製備5-((4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法C，使用實例31B之產物(0.448 g，1.26 mmol)及三溴化磷(0.631 mL，0.63 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.429 g；81.9%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.32 (d,
J =
7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd,
J =
7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J =
1.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 159.1, 156.7, 153.8, 139.6, 128.7, 125.2, 123.7, 121.5, 118.1, 111.1, 66.8, 66.3, 55.6, 33.1, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
20 79
Br
35
ClN
2
O
3
之計算值：415.0419，實驗值：415.0416。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀( 38 mg，0.340 mmol)、2-氟乙醇(14.5 mg，0.226 mmol)及實例31C之產物(0.112 g，0.271 mmol)製備。分離產量為2.3 mg；2.6%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.30 (d,
J =
7.5Hz, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.88 (d,
J =
8.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.1, 155.8, 152.9, 139.1, 127.5, 124.3, 121.7, 119.0, 117.0, 108.6, 82.1 (d,
J CF
= 165 Hz), 72.0, 68.5 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 65.9, 65.3, 54.5, 26.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
24 35
ClFN
2
O
3
之計算值：399.1481，實驗值：399.1479。
實例 32
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備(3-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用3-羥基苯甲醛(0.552 g，4.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.998 g，4.30 mmol)及碳酸銫(2.24 g，6.90 mmol)於二甲基甲醯胺(45.2 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.700 g；89.4%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.66 (t,
J=
5.8Hz, 1H), 4.52 (t,
J=
5.7Hz, 1H), 4.10 (t,
J=
6.1 Hz, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 192.0, 159.4, 137.9, 130.1, 123.6, 121.8, 113.0, 80.5 (d,
J CF
= 165 Hz), 63.9 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.3 (d,
J CF
= 22.5 Hz)。
1
HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
10
H
11
FO
2
之計算值：183.0816，實驗值：183.0827。
用硼氫化鈉(72.3 mg，1.91 mmol)處理溶解於乙醇(38 mL)中之經冷卻(0℃)之3-(3-氟丙氧基)苯甲醛(0.700 g，3.82 mmol)溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物( 0.625 g，產率88.8%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.20 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (dd,
J =
8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (t,
J =
5.8Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (t,
J =
5.8 Hz, 1H),4.04 (t,
J
= 6.1 Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.1, 142.6, 129.6, 119.3, 113.8, 113.0, 80.7 (d,
J CF
= 165 Hz), 65.2, 63.5 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.6 (d,
J CF
= 22.5 Hz)。
1
HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
10
H
13
FO
2
之計算值：185.0972，實驗值：186.0967。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(0.339 g，1.53 mmol)、實例32A之產物(0.313 g，1.69 mmol)及碳酸銫(0.798 g，2.45 mmol)於二甲基甲醯胺(17.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.122 g，產率21.6%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.50 (t,
J =
5.8 Hz, 1H), 4.04 (t,
J =
6.1 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)；(CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.3, 159.0, 153.7, 136.5, 130.1, 125.1, 119.3, 118.4, 114.7, 113.9, 80.6 (d,
J CF
= 165 Hz), 71.7, 66.4, 63.6 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
22 35
ClFN
2
O
3
之計算值：369.1376，實驗值：369.1379。
實例 33
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備(3-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇
將3-羥基苯甲醛(1.02 g，8.33 mmol)、1-溴-2-氟乙烷(1.00 g，7.93 mmol)及碳酸銫(4.13 g，12.7 mmol)於二甲基甲醯胺(83.0 mL)中之懸浮液加熱至60℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(100 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取水層。用水(150 mL)及飽和氯化鈉水溶液(150 mL)及洗滌經合併之有機層，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至橙色油狀物(1.34 g)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.19 - 7.13(m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 192.0, 159.0, 137.9, 130.2, 124.1, 122.2, 112.7, 81.9 (d,
J CF
= 165 Hz), 67.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz)；
1
HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
9
H
9
FO
2
之計算值：169.0659，實驗值：169.0660。
用硼氫化鈉(0.150 g，3.97 mmol)一次性處理醛(1.34 g)於乙醇(39.5 mL)中之經冷卻(0℃)之溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物(1.28 g，產率94.8%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.20 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.7, 142.7, 129.7, 119.7, 114.0, 113.0, 81.9 (d,
J CF
= 165 Hz), 67.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 65.2；
1
HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
9
H
11
FO
2
之計算值：171.0816，實驗值：171.0815。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(0.587 g，2.66 mmol)、實例33A之產物(0.500 g，2.92 mmol)及碳酸銫(1.38 g，4.25 mmol)於二甲基甲醯胺(26.6 mL)中在60℃下製備。分離產量為20 mg，產率2.1%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)。
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 158.9, 153.6, 136.6, 130.2, 125.1, 119.3, 114.9, 114.8, 113.2, 81.9 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 71.6, 67.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 66.4, 27.9。HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
20 35
ClFN
2
O
3
之計算值：355.1219，實驗值：355.1218。
實例 34
製備4-甲基苯磺酸2-(3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙酯
A部分 - 製備3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛
將3-羥基苯甲醛(1.02 g，8.33 mmol)、1-溴乙醇(0.991 g，7.93 mmol)及碳酸銫(4.13 g，12.7 mmol)於二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之懸浮液加熱至60℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。用水(150 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到黃色油狀物。隨後藉由矽膠層析(4:1己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(1.38 g，產率＞98%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 7.48 - 7.41(m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (m, 2H)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
9
H
10
O
3
之計算值：167.0703，實驗值：167.0696。
B部分 - 製備(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇
相繼用氯化第三丁基二甲基矽烷基(1.88 g，12.5 mmol)及咪唑(0.850 g，12.5 mmol)處理實例34A之產物(1.38 g)於二甲基甲醯胺(8.3 mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。隨後用水(50 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮至黃色油狀物(0.597 g，產率26.8%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01(s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 189.7, 159.4, 137.8, 130.0, 123.5, 122.0, 113.0, 69.6, 61.9, 25.6, 18.4, -5.2；HRMS-TOF
(m / z)
: C
15
H
24
O
3
Si之[M + H]
+
：281.1567，實驗值：281.1563。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(60.4 mg，1.60 mmol)一次性處理甲矽烷基醚(0.597 g，2.13 mmol)於乙醇(21.0 mL)中之溶液。3小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈乳白色油狀之所需產物(0.600 g，產率＞98%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.16 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.74 (dd,
J =
9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.01(s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 159.3, 142.5, 129.6, 119.1, 114.0, 113.0, 69.3, 65.3, 62.0, 25.6, 18.4, -5.2；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
15
H
26
O
3
Si之計算值：283.1724，實驗值：283.1717。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(0.711 g，3.19 mmol)、實例34B之產物(0.600 g，2.13 mmol)及碳酸銫(0.834 g，2.56 mmol)於二甲基甲醯胺( 32.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.159 g，產率16.0%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.21(m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.53(s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.5, 159.0, 153.7, 136.5, 130.0, 125.1, 119.1, 118.2, 114.8, 113.2, 71.7, 69.4, 66.4, 62.0, 27.9, 25.9, 18.4, -5.2；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
23
H
35 35
ClN
2
O
4
Si之計算值：467.2127，實驗值：467.2129。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(2-羥基乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨(0.60 mL，0.60 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例34C之產物(0.140 g，0.300 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液。1小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(0.105 g，產率＞98%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.76 (dd,
J =
7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 159.1, 159.0, 153.6, 136.5, 130.0, 125.0, 119.3, 118.2, 114.6. 113.1, 71.5, 69.2, 66.4, 61.2, 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
21 35
ClN
2
O
4
之計算值：353.1263，實驗值：353.1259。
E部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-(3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例34D之產物(52.4 mg，0.149 mmol)、對甲苯磺醯氯(34.1 mg，0.179 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(22.0 mg，0.179 mmol)及二異丙基乙胺(0.032 mL，0.179 mmol)製備。分離產量為48.5 mg，產率64.2%。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.75 (d,
J =
8.4 Hz, 2H),7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (d,
J =
7.1 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (dd,
J =
8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 158.0, 157.5, 152.6, 144.0, 135.6, 131.8, 129.1, 128.9, 127.0, 124.0, 118.8, 117.3, 113.8, 112.1, 70.5, 66.9, 65.4, 64.5, 26.8, 20.6。HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
24
H
27 35
ClN
2
O
6
S之計算值：507.1351，實驗值：507.1354。
實例 35
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(
2H
)-酮(0.750 g，3.70 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.806 g，3.52 mmol)及碳酸銫(1.45 g，4.45 mmol)於二甲基甲醯胺(7.5 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為0.643 g，產率52.1%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 166.5, 159.0, 153.5, 135.4, 131.5, 130.9, 129.2, 128.2, 127.8, 125.0, 118.6, 71.4, 66.5, 52.3, 27.9。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(羥甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
用氫化鋰二異丁基鋁(2.25 mL，2.25 mmol，1 M己烷溶液)處理實例35A之產物(0.643 g，1.83 mmol)於四氫呋喃(6.5 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度且攪拌隔夜。用水(50 mL)稀釋所得溶液，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(5-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(0.403 g，產率68.2%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.65 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.7, 141.8, 135.3, 129.2, 127.3, 126.3, 125.5, 125.1, 118.4, 71.8, 66.4, 64.9, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
19 35
ClN
2
O
3
之計算值：323.1157，實驗值：323.1154。
C部分 - 製備5-((3-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法C，逐滴使用實例35B之產物(0.190 g，0.590 mmol)及三溴化磷(0.280 mL，0.29 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.203 g，產率89.2%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ159.0, 153.6, 138.7, 135.6, 129.3, 129.2, 127.6, 127.1, 125.1, 118.5, 71.5, 66.5, 32.8, 27.9；HRMS-TOF
(m / z)
: C
16
H
18 79
Br
35
ClN
2
O
2
之[M + H]
+
：385.0313，實驗值：385.0316。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(25.9 mg，0.231 mmol)、2-氟乙醇(14.8 mg，0.231 mmol)及實例35C之產物(0.100 g，0.260 mmol)製備。分離產量為2.3 mg；2.7%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.1, 153.7, 138.8, 135.2, 129.1, 128.0, 126.5, 126.2, 125.1, 118.4, 83.0 (d,
J CF
= 165 Hz), 73.0, 71.8, 69.7 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 66.4, 28.9；HRMS-TOF
(m / z)
: C
18
H
22 35
ClFN
2
O
3
之[M + H]
+
：369.1376，實驗值：369.1373。
實例 36
製備4-甲基苯磺酸2-((3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將第三丁醇鉀(25.3 mg，0.226 mmol)及乙二醇(111 mg，1.79 mmol)之懸浮液加熱至60℃且維持20分鐘。添加逐滴溶解於四氫呋喃(3 mL)中之實例35C之產物(0.104 g，0.271 mmol)。添加完成後，加熱回流所得混合物，維持隔夜，隨後冷卻且用水(15 mL)淬滅。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析使用4:1己烷/乙酸乙酯純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(60.2 mg，產率60.6%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.63 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.1, 153.7, 139.0, 135.2, 129.2, 128.1, 126.5, 126.2, 125.1, 118.4, 72.9, 71.8, 71.6, 66.4, 61.9, 27.9。
B部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-((3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)乙基)苯甲基)氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例36A之產物(50.2 mg，0.137 mmol)、對甲苯磺醯氯(31.3 mg，0.165 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(21.0 mg，0.165 mmol)及二異丙基乙胺(0.016 mL，0.165 mmol)製備。分離產量為21.2 mg；29.7%。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.73 (d,
J =
8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；
13
C (CDCl
3
,75 MHz): δ 159.0, 153.7, 144.9, 138.6, 135.2, 133.0, 129.8, 129.1, 127.9, 127.8, 126.5, 126.1, 125.1, 118.3, 72.8, 71.8, 69.2, 67.8, 66.4, 27.9, 21.6；HRMS-TOF
(m / z)
: C
25
H
29 35
ClN
2
O
6
S之[M + H]
+
：521.1508，實驗值：521.1500。
實例 37
製備碳酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基甲基酯
將2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮(0.147 g，0.400 mmol；例如參見Casebier, David S.; Robinson, Simon P.; Purohit, Ajay; Radeke, Heike S.; Azure, Michael T.; Dischino, Douglas D. (Bristol-Myers Squibb) Preparation contrast agents for myocardial perfusion imaging comprising an imaging moiety and deguelin, pyridaben, pyrimidifen, tebufenpyrad, fenazaquin, and analogs thereof. PCT國際申請案WO 2005/079391. 2005年9月1日)於吡啶(2.00 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用氯甲酸甲酯(34 μL，0.44 mmol)一次性處理。1.25小時後，再添加氯甲酸甲酯(34 μL，0.44 mmol)。再1.5小時後，最後添加氯甲酸甲酯(34 μL，0.44 mmol)。0.25小時後，用乙酸乙酯稀釋溶液，轉移至分液漏斗中，隨後用5% CuSO
4
水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用3:2戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×175 mm)層析來純化由此獲得之粗物質。收集在溶離175-280 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.144 g，0.339 mmol；84.7%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.26 (1H, s), 7.45 (2H, AB,
J AB
= 8.2 Hz), 7.37 (2H, AB,
J AB
= 8.4 Hz), 5.45 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.29 - 4.19 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.68 - 3.60 (2H, m), 1.57 (9H, s)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 157.8, 155.2, 153.8, 138.6, 134.6, 127.8, 127.7, 126.2, 115.6, 71.5, 71.3, 67.5, 66.7, 65.4, 54.6, 27.4。C
20
H
25 35
ClN
2
O
6
(M+H)之HRMS計算值：425.1474；實驗值：425.1470。TLC：
R f
0.50 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，CAM)。
實例 38
製備2-氰基乙酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
在環境溫度下，用鹽酸
N
-(3-二甲基胺基丙基)-
N'
-乙基碳化二亞胺(0.191 g，1.00 mmol)一次性處理2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
6
(0.183 g，0.500 mmol)及氰基乙酸(85.1 mg，1.00 mmol)於無水二氯甲烷(2.50 mL)中之溶液。0.25小時後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用1:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×180 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離175-325 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.206 g，0.476 mmol；95.1%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.72 (1H, s), 7.43 - 7.37 (4H, m), 5.31 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.41 - 4.38 (2H, m), 3.75 - 3.72 (2H, m), 3.49 (2H, s), 1.63 (9H, s)。
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 162.9, 159.0, 153.6, 138.3, 134.5, 128.2, 127.3, 125.0, 118.3, 112.8, 72.8, 71.6, 67.5, 66.4, 65.8, 27.8, 24.7。HRMS：C
21
H
24 35
ClN
3
O
5
(M+H)之計算值：434.1477；實驗值：434.1474。TLC：
R f
0.41 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。
實例 39
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((6-(3-氟丙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備(6-(3-氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
將氫化鈉(26.4 mg，1.10 mmol)及3-氟丙醇(78.0 mg，1.00 mmol)於二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之懸浮液在環境溫度下維持25分鐘，隨後用6-溴菸鹼酸甲酯(0.216 g，1.00 mmol)於二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液處理。1小時後，用水(2 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且真空濃縮至黃色油狀物。
逐滴添加6-(3-氟丙氧基)菸鹼酸甲酯於四氫呋喃中之溶液至氫化鋰鋁(0.14 mL，0.14 mmol，1 M四氫呋喃溶液)之經冷卻(0℃)溶液中且將所得混合物溫至環境溫度。2小時後，用水稀釋溶液，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(22.3 mg，產率12.0%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.55 (dd,
J =
2.4, 8.4Hz,1H), 6.66 (d,
J
= 8.5 Hz, 1H), 4.63 (t,
J
= 5.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (t,
J
= 5.9 Hz, 1H), 4.30 (t,
J
= 6.2 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H)。
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
) δ 162.4, 144.7, 137.4, 128.1, 109.9, 79.9 (d,
J CF
= 165 Hz), 61.4, 60.8, (d,
J CF
= 7.5 Hz), 29.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((6-(3-氟丙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(
2H
)-酮(22.3 mg，0.100 mmol)、實例39A之產物(18.7 mg，0.100 mmol)及碳酸銫(52.5，0.161 mmol)於二甲基甲醯胺(1.0 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為15.3 mg；41.4%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ8.12 (d,
J
= 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dd,
J
= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d,
J
= 8.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (t,
J
= 5.8 Hz, 1H), 4.48 (t,
J
= 5.8 Hz, 1H), 4.39 (t,
J
= 6.2 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz): δ 163.1, 157.9, 152.4, 145.3, 137.5, 124.1, 122.3, 117.7, 110.5, 79.8 (d,
J CF
= 165 Hz), 68.5, 65.4, 61.0 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 29.1 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 26.8；HRMS：C
17
H
21 35
ClFN
3
O
5
(M+H)之計算值：370.1328；實驗值：370.1331。
實例 40
製備2-(第三丁基)-5-((4-((2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)-4-甲基噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-5-氯-4-甲基噠嗪-3(
2H
)-酮
6
(0.100 g，0.500 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(0.110 g，0.600 mmol)及碳酸銫(0.261 g，0.800 mmol)於二甲基甲醯胺(5.0 mL)中在65℃下製備。分離產量為49 mg；28.1%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.30 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
) δ 162.1, 153.3, 137.2, 134.3, 127.0, 126.2, 124.5, 120.1, 82.0 (d,
J CF
= 165 Hz), 71.9, 69.8, 68.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 63.9, 27.0, 7.7；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
25
FN
2
O
3
之計算值：349.1922，實驗值：349.1916。
實例 41
製備4-甲基苯磺酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
A部分 - 製備5-((4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-甲基噠嗪-3(
2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-5-氯-4-甲基噠嗪-3(
2H
)-酮(0.200 g，1.00 mmol)、(4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.150 g，0.830 mmol)及碳酸銫(0.540 g，1.66 mmol)於二甲基甲醯胺(10.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為56.5 mg；19.8%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.51 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d,
J
= 8.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.26 - 3.84 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 163.1, 154.3, 138.2, 136.8, 127.0, 126.9, 125.5, 121.1, 103.3, 70.6, 65.3, 64.9, 28.0, 8.7；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
24
N
2
O
4
之計算值：345.1809，實驗值：345.1806。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-4-甲基噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，逐滴添加實例41A之產物(55.7 mg，0.162 mmol)於四氫呋喃(0.8 mL)中之溶液至氯化鋯(37.8 mg，0.162 mmol)及硼氫化鈉(12.3 mg，0.324 mmol)於四氫呋喃(0.80 mL)中之懸浮液中。2小時後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至透明油狀物(50.6 mg，產率90.2%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.30 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (dd,
J
= 3.9, 5.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 162.1, 153.4, 137.4, 134.3, 127.1, 126.8, 126.2, 119.3, 71.8, 70.5, 69.8, 63.9, 60.8, 27.0, 7.7；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
26
N
2
O
4
之計算值：347.1965，實驗值：347.1960。
C部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
根據通用程序D，使用實例41B之產物(46.8 mg，0.135 mmol)、對甲苯磺醯氯(30.9 mg，0.162 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5.4 mg，0.54 mmol)及二異丙基乙胺(0.026 mL，0.189 mmol)製備。分離產量為42.6 mg；63.0%。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ7.80 (d, 2H,
J
= 8.33 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 5.18 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
) δ 163.1, 154.3, 144.7, 138.0, 135.3, 133.0, 129.7, 128.0, 127.9, 127.2, 125.5, 121.2, 72.8, 70.8, 69.1, 67.7, 64.9, 28.0, 21.6, 8.7。
實例 43
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3
(
2
H)
-酮
A部分 - 製備(4-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苯基)甲醇
在環境溫度下，相繼用第三丁基氯二甲基矽烷(0.848 g，5.63 mmol)及咪唑(0.386 g，5.67 mmol)處理4-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(0.771 g，3.77 mmol)
1
於二甲基甲醯胺(37.0 mL)中之溶液。2小時後，用水(150 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到黃色油狀物(1.50 g)。
將粗甲矽烷基醚溶解於四氫呋喃(47.0 mL)中，隨後冷卻至0℃且用氫化鋰鋁(4.71 mL，4.71 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理。隨後將所得溶液緩慢溫至環境溫度且2小時後，用水(20 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮(1.22 g，粗產率＞98%)。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.29 (d,
J
= 8.28 Hz, 2H), 7.18 (d,
J
= 8.47 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (t,
J
= 7.05 Hz, 2H), 2.53 (t,
J
= 7.03 Hz, 2H), 0.82 (s, 6H); 0.01 (s, 9H)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
26
O
2
Si之計算值：291.1775，實驗值：291.1763。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪酮-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(0.318 g，1.45 mmol)、實例43A之產物(0.500 g，1.73 mmol)及碳酸銫(0.750 g，2.31 mmol)於二甲基甲醯胺(14.5 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.242 g；35.1%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.58 (s, 1H), 7.33 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d,
J
= 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.72 (t,
J
= 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t,
J
= 6.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz,
部分
): δ 159.0, 153.5, 134.2, 132.1, 127.1, 126.8, 125.1, 124.4, 118.4, 88.3, 80.9, 71.5, 66.4, 61.8, 27.8, 25.8, 23.8, -5.2；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
25
H
35 35
ClN
2
O
3
Si之計算值：475.2178，實驗值：475.2162。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)噠嗪酮-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨溶液(1.02 mL，1.02 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理溶解於四氫呋喃(10.0 mL)中之實例43B之產物(0.242 g，0.510)之溶液。2小時後，真空濃縮所得混合物且藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯之己烷溶液)直接純化殘餘物，得到呈油狀之所需產物(0.120 g，產率65.2%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,
J
= 8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 1.63 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 158.9, 153.5, 134.5, 132.2, 126.9, 125.0, 123.9, 118.4, 87.4, 81.8, 71.4, 66.4, 61.1, 27.8, 23.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
21 35
ClN
2
O
3
之計算值：361.1313，實驗值：361.1309。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3
(2H)
-酮
用脫氧加氟物(0.152 mmol，33.7 mg，50%甲苯溶液)處理實例43C之產物(0.050 g，0.138 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後維持1.5小時。用水(1 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×2 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用3:2己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到所需產物(11.5 mg，產率23.0%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.38 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d,
J
= 8.4 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.59 (t,
J
= 6.6 Hz, 1H), 4.44 (t,
J
= 6.6 Hz, 1H), 2.78 (dt,
J
= 19.6, 6.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75MHz): δ 157.9, 152.5, 133.6, 131.2, 125.8, 124.0, 122.8, 117.4, 84.4 (d,
J CF
= 15 Hz), 80.3 (d,
J CF
= 165 Hz), 80.6, 70.4, 65.4, 26.8, 20.6 (d,
J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
20 35
ClFN
2
O
2
之計算值：363.1270，實驗值：363.1270。
實例 44
製備4-甲基苯磺酸4-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-氧基)甲基)苯甲基)丁-3-炔-1-酯
根據通用方法D，使用實例43C之產物(77.4 mg，0.215 mmol)、對甲苯磺醯氯(49.2 mg，0.258 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.1 mg，0.0086 mmol)及三乙胺(0.042 mL，0.30 mmol)製備。分離產量為42.2 mg；38.1%。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.75 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (t,
J
= 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t,
J
= 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；
13
C (CDCl
3
,75 MHz): δ 158.9, 153.5, 144.9, 134.7, 132.9, 132.1, 129.8, 127.9, 126.8, 125.0, 123.5, 118.4, 84.8, 82.0, 71.4, 67.6, 66.4, 27.8, 21.6, 20.4；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
26
H
27 35
ClN
2
O
6
S之計算值：515.1402，實驗值：515.1409。
實例 45
製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-氟乙酯
將2-氟乙醇(2 mL)及第三丁醇鉀(0.0300 g，0.267 mmol)之懸浮液加熱至60℃，維持20分鐘，隨後用4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(93.5 mg，0.267 mmol)
4
於四氫呋喃(0.70 mL)中之溶液處理。攪拌所得混合物隔夜，隨後冷卻至環境溫度且用水(5 ml)稀釋。分離水層，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-80%乙醚之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(11.7 mg，產率11.4%)。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d,
J
= 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 1.63 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 164.7, 157.9, 152.3, 139.1, 129.4, 129.0, 125.7, 123.8, 117.5, 80.2 (d,
J CF
= 165 Hz), 70.1, 65.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 62.8, 20.0。
實例 46
製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-(甲苯磺醯氧基)乙酯
A部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-羥乙酯
將乙二醇(15 mL)及第三丁醇鉀(0.224 g，2.00 mmol)之懸浮液加熱至60℃，維持20分鐘，隨後用4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(0.773 g，2.20 mmol)於四氫呋喃(5.0 mL)中之溶液處理。1.5小時後，將所得混合物冷卻至環境溫度且用水(50 ml)稀釋。分離水層，隨後用甲苯(3×100 mL)萃取，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。隨後藉由矽膠層析(40-60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(47.7 mg，產率5.3%)。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.11 (d,
J
= 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d,
J
= 8.5 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.59 - 4.34 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 1.63 (s, 9H)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
18
H
21 35
ClN
2
O
5
之計算值：381.1212，實驗值：384.1206。
B部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-(甲苯磺醯氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例46A之產物(47.1 mg，0.124 mmol)、對甲苯磺醯氯(28.3 mg，0.148 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.60 mg，0.0049 mmol)及三乙胺(0.024 mL，1.4 mmol)製備。分離產量為33.6 mg；50.6%。
1
H (CDCl
3
, 300 MHz): δ 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.49 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d,
J
= 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
,75 MHz): δ 165.4, 158.9, 153.4, 145.0, 140.2, 132.8,130.4, 129.9, 129.7, 127.9, 127.5, 126.7, 118.5, 71.0, 67.5, 66.6, 62.2, 27.8, 21.6；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
25
H
27 35
ClN
2
O
7
S之計算值：535.1300，實驗值：535.1290。
實例 47
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲醛
根據通用方法F，使用4'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-甲醛(0.500 g，2.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.557 g，2.40 mmol)及碳酸銫(1.25 g，3.84 mmol)於二甲基甲醯胺(25.2 mL)中在環境溫度下製備。藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯之己烷溶液)進一步純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(0.380 g，產率61.3%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 4.75 (t,
J
= 5.7 Hz, 1H), 4.59 (t,
J
= 5.7 Hz, 1H), 4.16 (t,
J
= 6.1 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz, CDCl
3
) δ 191.8, 159.3, 146.7, 134.7, 132.2, 130.2, 128.5, 127.0, 115.0, 80.6 (d,
J CF
= 165 Hz), 63.7 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
16
H
15
FO
2
之計算值：259.1129，實驗值：259.1131。
B部分 - 製備4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲醇
用氫化鋰鋁溶液(0.40 mL，0.40 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理溶解於四氫呋喃(7.3 mL)中之實例47A之產物(0.190 g，0.730 mmol)之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮至白色固體(0.170 g，產率89.5%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d,
J
= 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.59 (t,
J
= 5.7 Hz, 1H), 4.15 (t,
J
= 6.1 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H)；
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
) δ 158.3, 140.2, 139.2, 133.5, 128.1, 127.4, 126.8, 114.8, 80.7 (d,
J CF
= 165 Hz), 65.1, 63.7 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 30.4 (d,
J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + Na]
+
HRMS: C
16
H
17
FO
2
之計算值：261.1285，實驗值：261.1282。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用程序B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2
H
)-酮(0.120 g，0.540 mmol)、實例47B之產物(0.170 g，0.650 mmol)及碳酸銫(0.265 g，0.816 mmol)於二甲基甲醯胺(6.5 mL)中在65℃下製備。分離產量為12.7 mg；5.3%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.67 (t,
J
= 5.7 Hz, 1H), 4.51 (t,
J
= 5.7 Hz, 1H), 4.07 (t,
J
= 6.1 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 160.7, 158.4, 150.5, 140.8, 134.9, 133.3, 129.0, 128.1, 126.6, 124.5, 114.8, 80.7 (d,
J CF
= 165 Hz), 73.4, 65.7, 63.6 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 30.5 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + Na]
+
HRMS: C
24
H
26 35
ClFN
2
O
3
之計算值：445.1689，實驗值：445.1684。
實例 48
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-氟嘧啶-5-基)-苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯基)甲醇(0.745 g，3.18 mmol)、三苯基膦(1.04 g，3.97 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.782 mL，3.97 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2
H
)-酮(0.537 g，2.65 mmol)於四氫呋喃(22.1 mL)中之溶液。45分鐘後，用水(20 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。使粗物質懸浮於乙醚中，攪拌3小時，隨後藉由過濾收集且藉由矽膠層析使用4:1己烷/乙酸乙酯純化，得到呈白色固體狀之所需產物(0.347 g，產率31.3%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (d,
J
= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d,
J
= 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.30 (s, 12H)；
13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6,
部分
): δ 157.7, 153.5, 138.6, 134.7, 126.9, 125.1, 115.6, 83.7, 71.1, 65.3, 27.4, 24.6；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + Na]
+
HRMS: C
21
H
28
B
35
ClN
2
O
4
之計算值：419.1907，實驗值：419.1903。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，將2-氯-5-溴嘧啶(41.3 mg，0.215 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (7.0 mg，2.5 mol%)溶解於1,2-二甲氧乙烷(1.0 mL)中，維持15分鐘，隨後相繼用實例48A之產物(0.090 g，0.215 mmol)於1,2-二甲氧乙烷(1.2 mL)中之溶液及碳酸鉀水溶液(0.43 mL，0.43 mmol)處理。將所得混合物溫至80℃，維持1.5小時，隨後冷卻至環境溫度且用水(2 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至淡黃色固體(59.0 mg，產率67.7%)。
1
H NMR (DMSO-
d 6
, 300 MHz): δ 9.26 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 1.69 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
): δ 159.0, 158.0, 157.7, 153.7, 136.5, 132.6, 131.7, 128.5, 127.3, 126.1, 115.7, 70.9, 65.4, 27.5。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-氟嘧啶-5-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)
-
酮
用氟化鉀(1.43 mg，0.024 mmol)及Kryptofix
TM
(18 mg，0.48 mmol)處理實例48B之產物(97.0 mg，0.024 mmol)於二甲亞碸(0.25 mL)中之溶液，隨後加熱至80℃且維持10分鐘。將所得混合物冷卻至環境溫度，隨後用1 mL二氯甲烷稀釋且藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽直接純化，得到呈白色固體狀之所需產物(1.3 mg，產率13.9%)。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 600 MHz): δ 9.22 (d,
J
= 1.6 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.69 (d,
J
= 8.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (DMSO-
d6
, 150 MHz,
部分
): δ 159.3 (d,
J CF
= 15 Hz), 136.2, 129.5, 128.5, 127.2, 126.1, 71.0, 65.4, 27.4；
19
F NMR (DMSO-
d6
, 262 MHz): δ -49.19 (br s, 1H)。
實例 49
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-(氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-羥甲基)苯基)丁-3-炔-1-基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(
2H
)-酮(62.0 mg，0.368 mmol)、三苯基膦(0.145 g，0.552 mmol)及4-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(74.4 mg，0.442 mmol)
1
併入無水四氫呋喃(3.7 mL)中，隨後冷卻至0℃且用偶氮二甲酸二乙酯(0.109 mL，0.552 mmol)處理。將所得混合物緩慢溫至環境溫度，且1.5小時後用水(10 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(40 mg)。
用氫化鋰鋁溶液(0.05 mL，0.05 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理酯(40.0 mg，0.103 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(2 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(31.5 mg，產率23.7%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (t,
J
= 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t,
J
= 6.88 Hz, 2H); 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.6, 141.0, 131.7, 126.7, 125.1, 122.0, 118.3, 84.2, 82.8, 68.4, 66.4, 64.8, 27.8, 20.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
21 35
ClN
2
O
3
之計算值：361.1313，實驗值：361.1315。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-(氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
用脫氧加氟物(21.3 mg，0.096 mmol，50%甲苯溶液)處理實例49A之產物(31.8 mg，0.088 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持1.5小時。用水(1 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×2 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到所需產物(11.5 mg，產率36.0%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.35 (t,
J
= 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t,
J
= 6.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.6, 136.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 131.8, 127.2 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 125.1, 123.3, 118.3, 84.0 (d,
J CF
= 165 Hz), 84.8, 82.5, 68.3, 66.4, 27.8, 20.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
19
H
20 35
ClFN
2
O
3
之計算值：363.1270，實驗值：363.1268。
實例 50
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2,3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備(2,3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用2,3,5-二氯-4-羥甲基苯甲酸酯(1.00 g，4.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.26 g，5.42 mmol)及碳酸銫(2.35 g，7.23 mmol)於二甲基甲醯胺(45.0 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.650 g；50.4%。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(5.7 mg，0.15 mmol)一次性處理溶解於乙醇(2.0 mL)中之粗酯(63.0 mg，0.200 mmol)溶液。攪拌所得混合物2天，隨後用水(20 mL)稀釋且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得水溶液且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析使用4:1己烷/乙酸乙酯純化粗物質，得到所需產物(52.7 mg，產率91.6%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.42 (s, 1H), 4.75 (t,
J
= 5.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.59 (t,
J
= 5.8 Hz, 1H), 4.07 (t,
J
= 6.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz): δ 151.3, 136.3, 129.8, 129.0, 127.7, 127.0, 80.6 (d,
J CF
= 165 Hz), 69.3 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 62.3, 31.1 (d,
J CF
= 22.5 Hz)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2,3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(39.2 mg，0.178 mmol)、實例50A之產物(61.2 mg，0.213 mmol)及碳酸銫(92.5 mg，0.284 mmol)於二甲基甲醯胺(1.7 mL)中在65℃下製備。分離產量為23.0 mg；27.4%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.89 - 7.68 (br s, 1H), 7.67 - 7.41 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 2H),1.56 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz) δ 158.8, 153.1, 152.5, 130.7, 130.0, 129.6, 128.2, 127.4, 124.7, 118.7, 80.4 (d,
J CF
= 165 Hz), 69.4 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 68.6, 66.6, 31.1 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 27.8；HRMS: C
18
H
19 35
Cl
4
FN
2
O
3
之計算值：471.0207，實驗值：471.0206。
實例 51
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備5-((4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(
2H
)-酮
用溴化(4-(1,3-二氧雜環戊烷)-2-基)苯基)鎂溶液(27.3 mL，13.6 mmol，0.5 M四氫呋喃溶液)處理2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(3.00 g，13.6 mmol)於乙醚(6.5 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持30分鐘。用水(20 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠純化(0-30%乙酸乙酯之己烷溶液)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(2.87g，產率63.0%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.59 (d,
J
= 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d,
J
= 8.4 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 4H), 1.68 (s, 9H)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-羥基乙氧基)甲基)苯基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，逐滴添加實例51A之產物(0.342 g，1.02 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液至氯化鋯(0.238 g，1.02 mmol)及硼氫化鈉(77.3 mg，2.04 mmol)於四氫呋喃(3.1 mL)中之懸浮液中。3小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至透明油狀物(0.322 g，產率93.7%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (br s, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 1.59 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): 159.6, 153.2, 139.0, 135.1, 134.9, 131.0, 129.8, 127.2, 72.9, 71.4, 66.0, 61.9, 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
21 35
ClFN
2
O
3
之計算值：337.1313，實驗值：337.1311。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)噠嗪-3(2
H
)-酮
用脫氧加氟物(72.3 mg，0.326 mmol；50%甲苯溶液)處理實例51B之產物(0.100 g，0.297 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持2小時。用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(19.7 mg，產率19.6%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 1.58 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz): δ 159.6, 153.1, 138.8, 135.1, 134.9, 131.0, 129.8, 127.2, 83.0 (d,
J CF
= 165 Hz), 72.9, 69.2 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 66.0, 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
20 35
ClFN
2
O
2
之計算值：339.1270，實驗值：339.1268。
實例 52
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(3-氟丙基)苯氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備3-(4-((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)苯基)丙酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2
H
)-酮(0.750 g，3.39 mmol)、3-(4-羥苯基)丙酸甲酯(0.734 g，4.07 mmol)及碳酸銫(1.76 g，5.43 mmol)於二甲基甲醯胺(34.0 mL)中在室溫下製備隔夜。分離產量為0.960 g；77.6%。
1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J
= 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.64 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 75 MHz) δ 172.9, 158.9, 152.9, 152.2, 138.2, 130.1, 127.0, 120.2, 119.8, 66.4, 51.6, 35.5, 30.1, 27.8；HRMS：C
18
H
21 35
ClN
2
O
4
之計算值：365.1263，實驗值：365.1259。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(3-羥丙基)苯氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
用氫化鋰鋁(0.65 mL，0.65 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例52A之產物(0.473 g，1.30 mmol)於四氫呋喃(13 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度。1小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至淡黃色固體(0.384 g，87.7%)。
1
H (CDCl
3
, 600 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,
J
= 7.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz) δ 158.9, 153.0, 151.9, 139.6, 130.1, 127.0, 120.0, 119.7, 66.4, 61.9, 34.1, 31.3, 27.8；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
21 35
ClN
2
O
3
之計算值：337.1313，實驗值：337.1319。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(3-氟丙基)苯氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
用脫氧加氟物(36.0 mg，0.164 mmol；50%甲苯溶液)處理實例52B之產物(50.0 mg，0.149 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持1.5小時。用水(1 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機部分，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(5.6 mg，產率11.1%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 600 MHz,
含有少量醇類起始物質 )
: δ 7.34 (s, 1H), 7.18 (d,
J
= 8.0 Hz, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.48 (t,
J
= 5.8 Hz, 1H), 4.32 (t,
J
= 5.8 Hz, 1H), 3.47 (t,
J
= 6.3 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.58 (s, 9H)；
13
C NMR (CDCl
3
, 150 MHz,
含有少量醇類起始物質 )
: δ 157.9, 151.9, 151.1, 137.8, 129.3 (129.2), 126.0, 118.8, 81.8 (d,
J CF
= 165 Hz), 65.4, 42.9, 31.1 (d,
J CF
= 22.5 Hz), 29.7 (d,
J CF
= 7.5 Hz), 26.84；HRMS-TOF
(m / z)
: [M + H]
+
HRMS: C
17
H
20 35
ClFN
2
O
2
之計算值：339.1270，實驗值：339.1268。
實例 53
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(
2H
)-酮(0.221 g，1.00 mmol)、2-硝基吡啶-3-醇(0.140 g，1.00 mmol)及碳酸銫(0.170 g，0.52 mmol)於二甲基甲醯胺(2.0 mL)中在80℃下製備。分離產量為0.120 g；37.0%。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
): δ 8.52 (dd,
J
= 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd,
J
= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd,
J
= 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
): δ 157.62, 151.15, 144.95, 142.38, 138.09, 132.05, 130.95, 128.14, 121.01, 65.99, 27.33。HRMS：C
13
H
13 35
ClN
4
O
4
(M+H)之計算值：325.0698；實驗值：325.0697。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
將實例53A之產物(35.7 mg，0.110 mmol)、氟化鉀(9.0 mg，0.15mmol)及Kryptofix
TM
(60.2 mg，0.16 mmol)於二甲亞碸(2.5mL)中之溶液加熱至125℃且維持30分鐘。隨後冷卻所得混合物至環境溫度且用乙酸乙酯(40 ml)稀釋。分離有機層，隨後用水(2×50 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(10-40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈無色油狀之所需產物(25.0 mg，產率76.3%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
): δ 8.14 (dt,
J
= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (ddd,
J
= 10.2, 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (ddd,
J
= 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
): δ 157.63, 151.52, 143.31(d,
J CF
= 13.5 Hz), 136.40, 136.04, 131.60 (d,
J CF
= 3.0 Hz), 127.70, 123.54 (d,
J CF
= 4.5 Hz), 120.18, 65.94, 27.34；
19
F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -83.96 (d,
J
= 10.2 Hz)。HRMS：C
13
H
13 35
ClFN
3
O
2
(M+H)之計算值：298.0753；實驗值：298.0753。
實例 54
製備 2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(6-硝基吡啶-3-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例48A之產物(0.105 g，0.250 mmol)於1.5 mL二甲氧乙烷中之溶液及碳酸鉀水溶液(0.50 mmol；0.50 mL)處理5-溴-2-硝基吡啶(50.7 mg，0.250 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (6.7 mg；2.3 mol%)於二甲氧乙烷(1.5 mL)中之溶液。將所得混合物加熱至80℃，維持2小時，隨後冷卻回到環境溫度且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。分離有機層，用水(2×50 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(75.0 mg，產率72.3%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
): δ 9.46 (dd,
J
= 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.68 (dd,
J
= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 4H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 1.58 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
): δ 160.45, 157.79, 153.78, 144.87, 143.15, 138.17, 136.64, 132.71, 128.22, 127.89, 126.17, 120.68, 115.73, 70.90, 65.43, 27.46。HRMS：C
20
H
19 35
ClN
4
O
4
(M+H)之計算值：415.1168；實驗值：415.1168。
實例 55
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例48A之產物(85.0 mg，0.200 mmol)於1.0 mL二甲氧乙烷中之溶液及碳酸鉀水溶液(0.50 mmol；0.50 mL)處理5-溴-2-氟吡啶(37.0 mg，0.210 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (9.0 mg；3.9 mol%)於二甲氧乙烷(1.0 mL)中之溶液。將所得混合物加熱至80℃，維持2小時，隨後冷卻回到環境溫度且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。分離有機層，用水(2×50 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(50.0 mg，產率64.5%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
): δ 8.58 (dt,
J
= 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.30 (ddd,
J
= 8.6, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 1.58 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 157.79, 153.82, 145.45 (d,
J CF
= 15.0 Hz), 140.34 (d,
J CF
= 8.3 Hz), 136.01, 135.39, 133.62 (d,
J CF
= 4.5 Hz), 128.52, 127.17, 126.18, 115.67, 109.89, 109.39, 71.03, 65.40, 27.47；
19
F NMR (282 MHz, DMSO-
d 6
): δ -70.87 (dd,
J
= 8.0, 2.8 Hz)。HRMS：C
20
H
19 35
ClFN
3
O
2
(M+H)之計算值：388.1223；實驗值：388.1217。
實例 56
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備2-硝基-3-(對甲苯氧基)吡啶
在70℃下加熱對甲酚(0.325 g，3.00 mmol)、3-溴-2-硝基吡啶(0.404 g，2.00 mmol)及碳酸鉀(0.345 g，2.50 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之懸浮液且維持16小時。將所得混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，隨後用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，獲得所需產物(46.0 mg，產率10.0%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
): δ 8.22 (dd,
J
= 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,
J
= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (dd,
J
= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)；
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3, 部分
): δ 152.16, 146.82, 141.31, 135.46, 130.85, 128.53, 128.07, 119.74, 20.78。
B部分 - 製備3-(4-(溴甲基)苯氧基)-2-硝基吡啶
將實例56A之產物(0.039 g，0.170 mmol)、
N
-溴代丁二醯亞胺(35.0 mg，0.200 mmol)及過氧化苯甲醯(1 mg)於1,2-二氯乙烷(4.0 mL)中之溶液加熱至回流且維持2小時。將所得混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷(20 mL)稀釋，分離有機層，隨後用水(2×20 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。隨後藉由矽膠層析(10-40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗黃色油狀物，獲得呈淡黃色油狀之所需產物(45.0 mg，產率85.6%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 8.30 (dd,
J
= 4.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.52 (s, 2H)；
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
,
部分
) δ 154.79, 145.77, 142.31, 135.07, 131.13, 129.28, 128.74, 119.64, 32.33。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-噠嗪-3(
2H
)-酮(21.0 mg，0.100 mmol)、實例56B之產物(31.0 mg，0.100 mmol)及碳酸銫(33.0 mg，0.100 mmol)於二甲基甲醯胺(1.0 mL)中在80℃下製備。分離產量為20.0 mg；46.4%。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
): δ 8.22 (dd,
J
= 4.3, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 4H), 7.04 (d,
J
= 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
,
部分
): δ 158.95, 155.27, 153.50, 145.64, 142.47, 131.98, 129.45, 129.39, 128.79, 124.98, 119.72, 118.54, 71.17, 66.53, 27.86。HRMS：C
20
H
19 35
ClN
4
O
5
(M+H)之計算值：431.1117；實驗值：431.1110。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
將實例56C之產物(12.0 mg，0.030 mmol)、氟化鉀(3.5 mg，0.06 mmol)及Kryptofix
TM
(26.0 mg，0.070 mmol)於二甲亞碸(2.0 mL)中之溶液加熱至125℃且維持30分鐘。將所得混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，隨後用水(2×40 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。隨後藉由製備型薄層層析經二氧化矽(1%甲醇之二氯甲烷溶液)純化粗物質，獲得所需產物(9.0 mg，產率74.3%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
): δ 7.94 (d,
J
= 4.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.12 (ddd,
J
= 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 1.57 (s, 9H)；
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
): δ 159.00, 156.99, 156.75, 153.80, 153.60, 141.76 (d,
J CF
= 13.5 Hz), 130.60 (d,
J CF
= 3.8 Hz), 130.46, 129.12, 125.09, 122.19, 118.50, 118.03, 71.37, 66.47, 27.87；
19
F NMR (282 MHz, CDCl
3
): δ -81.30 (d,
J
= 9.8 Hz)。HRMS：C
20
H
19 35
ClFN
3
O
3
(M+H)之計算值：404.1172；實驗值：404.1176。
實例 57
製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸3-氟丙酯
A部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸3-(甲苯磺醯氧基)丙酯
將4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
3
(0.702 g，2.00 mmol)於四氫呋喃/水(10.0 mL；4:1 v/v)中之溶液冷卻至0℃及用水合氫氧化鋰(0.252 g，6.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，將當前不透明溶液溫至環境溫度且維持16小時。隨後用水(50 mL)稀釋所得溶液，轉移至分液漏斗中，用乙醚(3×50 mL)洗滌且用1 M鹽酸酸化。用溫熱的乙酸乙酯(3×50 mL)進一步洗滌當前酸性溶液，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至白色粉末。隨後自熱乙酸乙酯/戊烷再結晶，得到經純化之呈無色針狀物之4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸。
將由此獲得之中間物酸溶解於無水二甲基甲醯胺(20.0 mL)中，隨後在環境溫度下，相繼用雙(4-甲基苯磺酸丙烷-1,3-二酯) (1.15 g，3.00 mmol)及碳酸鉀(0.415 g，3.00 mmol)一次性處理。5小時後，將所得懸浮液分配於乙酸乙酯與水(各50 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用自7:3戊烷/乙酸乙酯(500 mL)至3:2戊烷/乙酸乙酯(1000 mL)之階段梯度經二氧化矽層析純化粗物質。收集在溶離1075-1275 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.566 g，1.03 mmol；51.6%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.25 (1H, s), 7.89 (2H, AA'BB',
J AB
= 8.3 Hz,
J AA'
= 2.0 Hz), 7.75 (2H, AA'BB',
J AB
= 8.3 Hz,
J AA'
= 2.0 Hz), 7.57 (2H, d,
J
= 8.6 Hz), 7.35 (2H, d,
J
= 7.9 Hz), 5.57 (2H, s), 4.23 (2H, d,
J
= 5.9 Hz), 4.18 (2H, t,
J
= 5.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.04 (2H, tt,
J
= 5.9, 5.9 Hz), 1.57 (9H, s)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 165.0, 157.7, 153.7, 144.8, 140.8, 132.0, 130.0, 129.5, 129.4, 127.5, 126.1, 115.8, 70.7, 67.5, 65.4, 60.5, 27.5, 27.4, 20.9。HRMS：C
26
H
29 35
ClN
2
O
7
S(M+H)之計算值：549.1457；實驗值：549.1467。TLC：
R f
0.33 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。
B部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸3-氟丙酯
將4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
3
(0.702 g，2.00 mmol)於四氫呋喃/水(10.0 mL；4:1 v/v)中之溶液冷卻至0℃及用水合氫氧化鋰(0.252 g，6.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，將當前不透明溶液溫至環境溫度且維持16小時。隨後用水(50 mL)稀釋所得溶液，轉移至分液漏斗中，用乙醚(3×50 mL)洗滌且用1 M鹽酸酸化。用溫熱的乙酸乙酯(3×50 mL)進一步洗滌當前酸性溶液，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至白色粉末。
將由此獲得之中間物酸溶解於無水二甲基甲醯胺(5.00 mL)中，隨後在環境溫度下，相繼用4-甲基苯磺酸3-氟丙酯(0.697 g，3.00 mmol)及碳酸鉀(0.415 g，3.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，將所得溶液溫至55℃，維持1.5小時，隨後冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯稀釋(各150 mL)，轉移至分液漏斗中。隨後用飽和氯化鈉水溶液(5×50 mL)洗滌由此獲得之乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至琥珀色油狀物。隨後藉由使用3:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×200 mm)層析純化粗物質。收集在溶離300-560 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體(0.680 g，1.71 mmol；85.7%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.23 (1H, s), 8.03 (2H, AA'BB',
J AB
= 8.5 Hz,
J AA'
= 1.9 Hz), 7.60 (2H, AA'BB',
J AB
= 8.7 Hz,
J BB'
= 1.9 Hz), 5.56 (2H, s), 4.61 (2H, dt,
J
= 47.2, 5.9 Hz), 4.38 (2H, t,
J
= 6.3 Hz), 2.11 (2H, dtt,
J
= 25.9, 6.1, 6.1 Hz) 1.57 (9H, s)。
19
F NMR: (282 MHz, DMSO-
d 6
) δ -220.4 (1F, tt,
J
= 47.1, 25.8 Hz)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 165.3, 157.7, 153.7, 140.8, 129.6, 129.5, 127.5, 126.1, 115.8, 80.9 (d,
J
= 161.9 Hz), 70.7, 65.4, 61.0 (d,
J
= 5.6 Hz), 29.2 (d,
J
= 19.6 Hz), 27.4。HRMS：C
19
H
22 35
ClFN
2
O
4
(M+H)之計算值：397.1325；實驗值：397.1330。TLC：
R f
0.24 (矽膠，3:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。
實例 58
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-氟乙氧基)丙-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H
)-酮
在環境溫度下，用碳酸銫(1.96 g，6.00 mmol)一次性處理2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H)-酮(0.995 g，4.50 mmol)及2-(4-(羥甲基)苯基)丙-2-醇(0.499 g，3.00 mmol；例如參見Machacek, Michelle R.; Haidle, Andrew; Zabierek, Anna A.; Konrad, Kaleen M.; Altman, Michael D. (Merck & Co., Inc.) Preparation of thiazolecarboxamides as inhibitors of Janus kinases. PCT國際申請案WO 2010/011375. 2010年1月28日)於無水二甲基甲醯胺(15.0 mL)中之溶液。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在80℃下維持2.5小時。將懸浮液無人照看地冷卻至環境溫度且維持20小時。隨後將所得懸浮液分配於乙酸乙酯(150 mL)與水(25 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用飽和氯化鈉水溶液(5×25 mL)洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至琥珀色油狀物。隨後藉由使用3:2己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(40×170 mm)層析純化粗物質。收集在溶離400-700 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體。隨後自熱乙酸乙酯/戊烷再結晶，得到呈無色針狀物之所需產物(0.682 g，1.95 mmol；64.9%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.26 (s, 1H), 7.51 (2H, AB,
J AB
= 8.3 Hz), 7.39 (2H, AB,
J AB
= 8.3 Hz), 5.42 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.42 (s, 6H)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 157.8, 153.9, 151.0, 132.8, 127.4, 126.2, 124.8, 115.5, 71.4, 70.5, 65.3, 31.8, 27.4。HRMS：C
18
H
23 35
ClN
2
O
3
(M+H)之計算值：351.1470；實驗值：351.1474。TLC：
Rf
0.16 (矽膠，7:3己烷/乙酸乙酯，CAM)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-氟乙氧基)丙-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用11.4 mg水合對甲苯磺酸(0.06 mmol；20 mol%)一次性處理A部分之產物(0.105 g，0.300 mmol)於2-氟乙醇(1.75 mL)中之溶液。24小時後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×185 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離360-450 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(81.2 mg，0.205 mmol；68.3%)。
1
H NMR: (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.28 (1H, s), 7.55 - 7.39 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.62 - 4.52 (1H, m), 4.47 - 4.36 (1H, m), 3.46 - 3.34 (1H, m), 3.36 - 3.25 (1H, m), 1.58 (9H, s), 1.49 (6H, s)。
19
F NMR: (282 MHz, DMSO-
d 6
) δ -222.01 (1F, tt,
J
= 47.8, 30.6 Hz)。
13
C NMR: (75 MHz, DMSO
-d 6
) δ 157.8, 153.9, 146.3, 133.9, 127.7, 126.1, 125.8, 115.5, 83.17 (d,
J
= 166.3 Hz), 76.3, 71.2, 65.3, 61.89 (d,
J
= 19.2 Hz), 28.0, 27.4。HRMS：C
20
H
26 35
ClFN
2
O
3
(M+H)之計算值：397.1689；實驗值：397.1695。TLC：
R f
0.51 (矽膠，3:2己烷/乙酸乙酯，uv)。
實例 59
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備(4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)甲醇
將4-甲醯基苯甲酸甲酯(4.92 g，30.0 mmol)溶解於無水甲苯(50.0 mL)中，相繼用乙二醇(1.84 mL，33.0 mmol)及對甲苯磺酸(57.1 mg，0.300 mmol)處理，隨後在迪恩-斯達克(Dean-Stark)條件下加熱至回流；在1小時內形成縮醛。隨後將溶液冷卻至22℃且使用注射泵用氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁(45.0 mmol；12.7 mL 70.3 wt. %甲苯溶液)以0.5 mL/min之速率直接處理。添加完成時，將所得溶液冷卻至0℃，用飽和酒石酸鈉鉀水溶液(100 mL)小心處理，隨後劇烈攪拌1小時；觀察到平穩地形成澄清溶液。隨後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋所得雙相，轉移至錐形漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯及甲苯溶液，過濾且真空濃縮至無色油狀物。隨後藉由使用1:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(50×135 mm)層析純化粗產物。收集在溶離425-725 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物，使其在冷凍機中固化(經兩步，4.50 g，83.2%)。
1
H NMR: (600 MHz, CDCl
3
) δ 7.48 (2H, AB,
J AB
= 8.1 Hz), 7.39 (2H, AB,
J AB
= 8.3 Hz), 5.82 (1H, s), 4.71 (2H, d,
J
= 6.0 Hz), 4.08 (4H, AA'BB',
J AA'
=
J BB'
= 7.2 Hz,
J AB
= -7.5 Hz,
J AB'
= 6.4 Hz), 1.63 (1H, t,
J
= 6.0 Hz)。
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 142.0, 137.2, 126.8, 126.6, 103.5, 65.3, 64.9。
B部分 - 製備4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲醛
在環境溫度下，相繼用1-溴-2-氟乙烷(3.73 mL，50.0 mmol)及粉末狀氫氧化鉀(5.61 g，0.100 mol)一次性處理實例59A之產物(1.80 g，10.0 mmol)於無水乙腈(50.0 mL)中之溶液。0.5小時後，將所得懸浮液溫至80℃，隨後維持2.5小時。冷卻至環境溫度後，用水(100 mL)稀釋懸浮液，轉移至分液漏斗中，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至無色物，其藉由使用1:1戊烷/乙醚經二氧化矽(50×195 mm)層析直接純化，得到呈無色油狀之2-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)-1,3-二氧戊環(2.04 g，9.02 mmol；90.2%)。隨後將經純化之縮醛(0.423 g，2.00 mmol)在環境溫度下溶解於濕丙酮(8.00 mL)中且用稀鹽酸(2.00 mmol；2.00 mL 1.0 N水溶液)直接處理。攪拌18小時後，將所得混合物分配於乙醚與飽和碳酸氫鈉水溶液(各50 mL)之間，轉移至錐形漏斗中，且分離各層。隨後用乙醚(2×50 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之醚溶液，過濾且真空濃縮。藉由在減壓下減壓蒸餾(bulb-to-bulb distillation)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.340 g，1.87 mmol；93.4%)。
C部分 - 製備1-乙炔基-4-((2-氟乙氧基)甲基)苯
在環境溫度下，將四溴化碳(1.06 g，3.20 mmol)、鋅粉(0.210 g，3.20 mmol)及三苯基膦(0.840 g，3.20 mmol)添加至實例59B之產物(0.290 g，1.60 mmol)於二氯甲烷(10.0 mL)中之溶液中。使用標準處理程序分離粗二溴中間物，將其溶解於無水四氫呋喃(8.00 mL)中，隨後冷卻至-78℃且用正丁基鋰於四氫呋喃(2.00 mL)中之溶液處理。隨後將所得混合物溫至環境溫度，用水處理且用乙酸乙酯萃取。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用9:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(12 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(0.190 g，66.6%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H)。
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 139.19, 131.60, 127.51, 120.72, 83.68 (d,
J
= 51.8 Hz), 81.82, 80.62, 71.41, 69.10 (d,
J
= 18.8 Hz)。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，將三氟甲烷磺酸1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-酯(0.175 g，0.523 mmol)、實例59C之產物(95.0 mg，0.533 mmol)、反式-二氯(三苯基膦)鈀(II) (11.0 mg，0.0157 mmol；3.0 mol%)、碘化銅(I) (30.0 mg，0.158 mmol)、碘化正四丁銨(0.576 g，1.55 mmol)及三乙胺(220 μL，1.58 mmol)於無水四氫呋喃(5.00 mL)中之溶液攪拌2小時，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，轉移至分液漏斗中。隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用3:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(90.0 mg，46.5%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 8.06 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 1.60 (s, 9H)。
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 155.85, 141.13, 136.51, 134.28, 131.97, 127.71, 124.57, 119.20, 102.11, 84.02, 81.58 (d,
J
= 36.0 Hz), 71.33, 69.25 (d,
J
= 19.5 Hz), 65.89, 27.30。
19
F NMR (282 MHz, DMSO-
d 6
) δ -221.61 (tt,
J
= 48.0, 31.1 Hz)。HRMS：C
19
H
20 35
ClFN
2
O
2
(M+H)之計算值：363.1270；實驗值：363.1266。
實例 60
製備(
E
)-2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯乙烯基)噠嗪-3(2
H
)-酮
A部分 - 製備1-((2-氟乙氧基)甲基)-4-乙烯苯
將溴化甲基三苯基鏻(0.260 g，0.728 mmol)及氫化鈉(80.0 mg，3.33 mmol)於無水四氫呋喃(2.50 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，隨後用實例59A之產物(0.110 g，0.604 mmol)處理。隨後隨著冰塊融化，將所得混合物緩慢溫至環境溫度。2小時後，用乙醚稀釋懸浮液，轉移至分液漏斗中，隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用9:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(40.0 mg，36.7%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d,
J
= 8.2 Hz, 2H), 6.64 (dd,
J
= 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.67 (dd,
J
= 17.6, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (dd,
J
= 10.9, 0.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H)。
19
F NMR (282 MHz, CDCl
3
) δ -223.12 (tt,
J
= 48.0, 31.1 Hz)。
B部分 - 製備(
E
)-2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯乙烯基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將三氟甲烷磺酸1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-酯(0.180 g，0.538 mmol)、實例60A之產物(0.140 g，0.777 mmol)、反式-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II) (40.0 mg，0.057 mmol；7.3 mol%)及三乙胺(120 μL，0.860 mmol)於無水二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之溶液溫至110℃且維持2小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯稀釋所得混合物，且經由矽藻土過濾，轉移至分液漏斗中。隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(50.0 mg，25.5%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 8.04 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d,
J
= 6.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 1.69 (s, 9H)。
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 157.59, 139.74, 136.58, 135.09, 134.98, 132.73, 130.83, 128.16, 127.58, 120.07, 83.08 (d,
J
= 168.0 Hz), 72.87, 69.42 (d,
J
= 19.5 Hz), 66.08, 27.85。
19
F NMR (282 MHz, DMSO) δ -223.04(tt,
J
= 47.9, 28.2 Hz)。HRMS：C
19
H
22 35
ClFN
2
O
2
(M+H)之計算值：365.1427；實驗值：365.1421。
實例 61
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(
2H
)-酮
A部分 - 製備(
E
)-4-(2-(1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
將三氟甲烷磺酸1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-酯(0.400 g，1.20 mmol)、4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.210 g，1.29 mmol)、反式-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II) (40.0 mg，0.057 mmol；4.8 mol%)及三乙胺(80.0 μL，0.574 mmol)於無水二甲基甲醯胺(2.00 mL)中之溶液溫至110℃且維持2小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯稀釋所得混合物，且經由矽藻土過濾，轉移至分液漏斗中。隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(12 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(80.0 mg，19.2%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.70 (s, 9H)。
B部分 - 製備4-(2-(1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
在環境溫度下，用氧化鉑(II)(20.0 mg，0.088 mmol)一次性處理實例61A之產物(50.0 mg，0.144 mmol)於2:1甲醇/二氯甲烷(15.0 mL)中之溶液。在氫大氣下攪拌所得懸浮液，隨後經由矽藻土與矽膠之混合物過濾且真空濃縮所得濾液。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(30.0 mg，59.7%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 8.00 (d, 2H,
J
= 8.3 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 2H,
J
= 8.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 1.66 (s, 9H)。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(羥甲基)苯乙基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將實例61B之產物(30.0 mg，0.086 mmol)於四氫呋喃(2.00 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用氫化鋰鋁(0.4 mL，0.4 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理且溫至環境溫度。1小時後，用水(20 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×20 mL)洗滌。用飽和氯化鈉水溶液進一步洗滌經合併之有機洗滌液，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(20.0 mg)，其不經額外純化即用於後續反應中。
D部分 - 製備5-(4-(溴甲基)苯乙基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2
H
)-酮
用三溴化磷(0.030 mmol；30 μL 1 M二氯甲烷溶液)直接處理實例61C之產物(20.0 mg，0.062 mmol)於二氯甲烷(1.00 mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌1小時。隨後用二氯甲烷(20 mL)稀釋所得混合物，轉移至分液漏斗中，且用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(20.0 mg)，其不經額外純化即用於後續反應中。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.49 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.67 (s, 9H)。
E部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯乙基)噠嗪-3(2
H
)-酮
用實例61D之產物(20.0 mg，0.052 mmol)於無水四氫呋喃(2.00 mL)中之溶液處理氫化鈉(0.20 mmol；8.0 mg 60%礦物油分散液)及乙二醇(10.0 μL，0.18 mmol)之懸浮液，且加熱所得混合物至回流。4小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用二乙醚(20 mL)稀釋，隨後轉移至分液漏斗中，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用7:3己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(5.5 mg，29.0%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.50 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.67 (s, 9H)。
F部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-((4-(2-(1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙基)苯甲基)氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例61E之產物(5.5 mg，0.015 mmol)、對甲苯磺醯氯(8.0 mg，0.042 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(一種晶體)及三乙胺(0.010 mL，0.072 mmol)製備。分離產量為5.0 mg；64.2%。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
) δ 157.53, 144.74, 140.72, 139.49, 135.95, 135.18, 134.90, 133.11, 129.78, 128.35, 128.05, 127.96, 72.96, 69.21, 67.52, 66.26, 33.56, 32.69, 27.77, 21.63。
G部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(
2H
)-酮
在環境溫度下，用經鉛(20.0 mg，0.094 mmol)毒化之5%鈀/碳酸鈣一次性處理實例59C之產物(40.0 mg，0.110 mmol)於1:1乙酸乙酯/己烷(10.0 mL)中之溶液。在氫大氣下攪拌所得懸浮液，隨後經由矽藻土與矽膠之混合物過濾且真空濃縮所得濾液。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(20.0 mg，49.6%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ 7.89 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.50(s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 4H), 1.58 (s, 9H)。
13
C NMR (75 MHz, DMSO-
d 6
) δ 156.34, 141.37, 139.41, 136.10, 135.56, 133.71, 128.15, 127.71, 82.95 (d,
J
= 164 Hz), 71.78, 68.82 (d,
J
= 18.8 Hz), 65.27, 32.62, 31.78, 27.34。
19
F NMR (282 MHz, DMSO) δ -221.51(tt,
J
= 48.0, 31.1 Hz)。HRMS：C
19
H
24 35
ClFN
2
O
2
(M+H)之計算值：367.1583；實驗值：367.1580。
實例 62
製備矽烷基衍生物
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二第三丁基矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用(4-(二第三丁基矽烷基)苯基)甲醇(0.706 g，2.82 mmol；例如參見James, D.; Escudier, J.-M.; Amigues, E.; Schulz, J.; Virty, C.; Bordenave, T.; Szlosek-pinaud, M.; Fouquet, E. A 「click chemistry」 approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1230-1232)、三苯基膦(0.929 g，3.54 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.617 g，3.54 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(
2H
)-酮(0.476 g，2.36 mmol)於四氫呋喃(23.6 mL)中之溶液。90分鐘後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，轉移至分液漏斗中，且分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機洗滌液，過濾且真空濃縮至橙色油狀物。隨後用乙醚濕磨粗物質2小時且過濾所得懸浮液以移除懸浮之氧化三苯基膦。藉由使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度經二氧化矽層析純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.227 g，22.1%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 2H,
J
= 8.12 Hz), 7.40 (d, 2H,
J
= 8.12 Hz), 5.34 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (s, 18H)；
13
C NMR: (75 MHz, CDCl
3
) δ 159.04, 153.78, 136.49, 136.29, 135.43, 126.03, 125.18, 98.55, 71.91, 66.38, 28.87, 27.87, 18.99。HRMS：C
23
H
35 35
ClN
2
O
2
Si(M+Na)之計算值：429.1736；實驗值：429.1729。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二第三丁基氟矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
將實例62A之產物(5.0 mg，0.011 mmol)於二甲亞碸(0.3 mL)中之溶液添加至4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(8.7 mg，0.023 mmol)及氟化鉀(0.6 mg，0.011 mmol)之混合物中，隨後溫至35℃。10分鐘後，將所得混合物冷卻至環境溫度，隨後用水(0.5 mL)稀釋，轉移至分液漏斗中。隨後用乙酸乙酯(3×2 mL)洗滌水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之洗滌液，過濾且真空濃縮至油狀物。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化由此獲得之粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.2 mg，70.6%；例如參見Mu L.; Hoehne, A.; Schubiger, P. A.; Ametamey, S. M.; Graham, K.; Cyr, J. E.; Dinkelborg, L.; Stellfeld, T.; Srinivasan, A.; Voigtmann, U.; Klar, U. Silicon-based Building blocks for one step 18F-radiolabeling of peptides for PET imaging. 應用化學國際版(Angew. Chem. Int. Ed.) 2008, 47, 4922-4925)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.33 (d, 2H,
J
= 8.14 Hz), 5.24 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 0.97 (s, 18H)。
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
,
部分
) δ 158.03, 152.73, 135.12, 133.66 (d,
J
= 4.5 Hz), 125.09, 124.12, 98.97, 70.79, 65.43, 26.87, 26.29, 19.23 (d,
J
= 12.0 Hz)。
19
F NMR: (282 MHz, CDCl
3
) δ -188.74 (1F, s)。HRMS：C
23
H
34 35
ClFN
2
O
2
Si(M+H)之計算值：453.2135；實驗值：453.2139。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二異丙基矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，相繼用(4-(二異丙基矽烷基)苯基)甲醇(0.627 g，2.82 mmol；例如參見James, D.; Escudier, J.-M.; Amigues, E.; Schulz, J.; Virty, C.; Bordenave, T.; Szlosek-pinaud, M.; Fouquet, E. A 「click chemistry」 approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1230-1232)、三苯基膦(0.929 g，3.54 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.617 g，3.54 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(
2H
)-酮(0.476 g，2.36 mmol)於四氫呋喃(23.6 mL)中之溶液。2小時後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，轉移至分液漏斗中，且分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機洗滌液，過濾且真空濃縮至油狀物。隨後用乙醚濕磨粗物質2小時且過濾所得懸浮液以移除懸浮之氧化三苯基膦。藉由使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度經二氧化矽層析純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.259 g，產率27.0%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ7.55 (s, 1H), 7.38 (d, 2H,
J
= 8.03 Hz), 7.19 (d, 2H,
J
= 8.12 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.87 (dd,
J
= 6.0 Hz, 6H), 0.82 (dd,
J
= 6.0 Hz, 6H)。
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
) δ 159.03, 153.76, 136.01, 135.63, 135.21, 126.18, 125.14, 71.90, 66.39, 27.87, 18.61, 18.45, 10.65。HRMS：C
21
H
31 35
ClN
2
O
2
Si(M+H)之計算值：407.1916；實驗值：407.1922。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二異丙基氟矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在-78℃下，將實例62C之產物(5.0 mg，0.011 mmol)於四氫呋喃(0.3 mL)中之溶液添加至氟化四丁銨溶液(0.011 mmol；0.011 mL 1 M四氫呋喃溶液)中。6小時後，將所得混合物溫至-20℃且再維持20小時。溫至環境溫度後，藉由製備型薄層層析使用9:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽直接純化粗混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(4.2 mg，82.4%)。
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 2H,
J
= 7.84 Hz), 5.24 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.16-1.25 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 12H)。
13
C NMR (75 MHz, CDCl
3
,
部分
) δ 159.01, 153.70, 136.53, 134.43 (d,
J
= 3.7 Hz), 126.29, 125.08, 71.76, 66.43, 27.87, 16.65, 16.62, 12.30 (d,
J
= 12.7 Hz)。
19
F NMR: (282 MHz, CDCl
3
) δ -187.01 (t,
J
= 5.6 Hz)。
實例 63
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-氟丁醯基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮
在環境溫度下，用[(IPr)AuCl] (例如參見Marion, N.; Ramon, R.; Nolan, S. P. [(NHC)AuI]-Catalyzed Acid Free Hydration of Alkynes at Part-Per-Million Catalyst Loadings. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 448-449)及六氟銻酸銀處理實例43D之產物於1,4-二噁烷中之溶液。1分鐘後，添加水且將所得混合物溫至120℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發性物質且藉由經二氧化矽層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例 64
A部分 - 自牛心臟製備亞粒線體粒子
如Lester等人所述來製備牛心臟粒線體(例如參見Lester R. L.; Smith A. L. Studies on the electron transport system. 28. The mode of reduction of tetrazolium salts by beef heart mitochondria; role of coenzyme Q and other lipids. Biochim Biophys. Acta. 1961, 47, 475-96)。簡言之，將牛心臟切碎且使200 g經研磨之心臟組織懸浮於400 mL 0.25 M蔗糖、0.01 M Tris-Cl、1 mM Tris-丁二酸鹽及0.2 mM乙二胺四乙酸(EDTA)中且在瓦林摻混機(Waring blender)中勻化。使勻漿以1,200 × g離心20分鐘，且使上清液以26,000 × g離心15分鐘，產生粒線體集結粒。如由BioRad蛋白質分析套組(BioRad Life Science Research, Hercules, CA)所量測，使用0.25 M蔗糖、10 mM Tris-乙酸鹽(pH 7.5)、1.5 mM三磷酸腺苷(ATP)及10 mM氯化鎂將粒線體樣品之蛋白質濃度調整至20 mg/mL。將樣品儲存在-80℃下。
如Matsuno-Yagi等人所述，自粒線體製備牛亞粒線體粒子(SMP) (例如參見Matsuno-Yagi, A.; Hatefi, Y. Studies on the mechanism of oxidative phosphorylation. Catalytic site cooperativity in ATP synthesis. J. Biol. Chem. 1985, 260, 11424-7)。簡言之，在冰浴中用70%最大輸出量之數字式布蘭森超音波儀(digital Branson sonifier；Branson, Danbury, CT)以15 mL之批次音波處理經分離之牛心臟粒線體1分鐘。在4℃下，使音波處理之懸浮液以16,000 × g離心10分鐘，且使上清液以150,000 × g離心45分鐘。使亞粒線體集結粒再懸浮於含有0.25 M蔗糖、10 mM Tris-乙酸鹽(pH 7.5)之緩衝液中。使用BioRad蛋白質分析套組(BioRad Life Science Research, Hercules CA)測定蛋白質濃度，且將樣品以20 mg/mL之濃度儲存在-80℃下。
B部分 - 亞粒線體粒子(SMP)催化活性及化合物抑制分析
自Satoh等人改編用於測定亞粒線體粒子催化活性之程序(例如參見Satoh T, Miyoshi H, Sakamoto K, Iwamura H. Comparison of the inhibitory action of synthetic capsaicin analogues with various NADH-ubiquinone oxidoreductases. Biochim Biophys Acta. 1996, 1273, 21-30)。在37℃下，在分光光度計(Hewlett-Packard, Houston TX)中使用攪拌之比色管量測NADH-DB還原酶活性，作為NADH在340 nm (ε = 5.4 mM
-1
× cm
-1
)下120秒之氧化速率。反應物之最終體積為2.5 mL，含有50 mM K
2
HPO
4
(pH 7.4)、0.4 μM抗黴素A及2 mM氰化鉀。最終SMP濃度為45 μg/mL。藉由添加100 μM癸基泛醌及50 μM NADH來起始酶反應。在起始反應之前，將不同濃度之抑制劑與含有SMP之反應混合物一起預先培育4分鐘。測定IC
50
值作為50%抑制NADH氧化所需之抑制劑濃度。使用GraphPad Prism第4版(GraphPad, San Diego, CA)計算IC
50
值。
表 1
：MC1抑制資料
| 實例 | IC50
(nM) | 實例 | IC50
(nM) |
| 氟吡達(flurpiridaz) | ＜100 | 38 | ≤1000 |
| 1 | ＞1000 | 39 | ＜100 |
| 3 | ＞1000 | 40 | ＜100 |
| 4 | ＞1000 | 43 | ＜100 |
| 5 | ＞1000 | 45 | ＜100 |
| 6 | ＞1000 | 47 | ＞1000 |
| 7 | ＜100 | 49 | ＞1000 |
| 8 | ＞1000 | 50 | ＜100 |
| 9 | ＜100 | 51 | ＞1000 |
| 12 | ≤1000 | 52 | ＞1000 |
| 16 | ≤1000 | 54 | ＜100 |
| 17 | ≤1000 | 55 | ＜100 |
| 18 | ≤1000 | 60 | ＞4000 |
| 19 | ≤1000 | 61 | ≤1000 |
| 20 | ＜100 | 48B | ＜100 |
| 21 | ≤1000 | 48C | ≤1000 |
| 22 | ＜100 | 53A | ＞1000 |
| 23 | ≤1000 | 53B | ＞1000 |
| 25 | ＜100 | 56C | ＜100 |
| 27 | ＜100 | 56D | ＜100 |
| 28 | ≤1000 | 57B | ＜100 |
| 29 | ＜100 | 58A | ≤1000 |
| 31 | ＞1000 | 58B | ≤1000 |
| 32 | ＜100 | 59D | ＞4000 |
| 33 | ≤1000 | 62A | ＞1000 |
| 35 | ≤1000 | 62B | ≤1000 |
| 36 | ≤1000 | 62C | ≤1000 |
| 37 | ＜100 | 62D | ＞1000 |
實例 65
使用定製機器人器件製備造影劑
A部分 - 製備[
18
F]氟化物
藉由在迴旋加速器中質子轟擊[
18
O]H
2
O來產生[
18
F]氟化物；核化學轉化顯示如下且可概括為
18
O(p,n)
18
F。為達成轟擊之目的，
18
O之化學形式為H
2 18
O。所得
18
F之化學形式為氟離子。
18
O +質子→
18
F +中子
根據已確立之工業程序，以11 MeV質子(標稱能量)轟擊使用Havar®箔包裹於鉭目標實體內之[
18
O]H
2
O (2-3 mL)；其中反應之質子臨限能量為2.57 MeV且最大截面之能量為5 MeV。目標體積、轟擊時間及質子能量各自可經調整以管理所產生之[
18
F]氟化物之量。
B部分 - 使用定製機器人器件製備造影劑
將根據實例65A製備之[
18
F]氟化物施加於小容積塑膠外殼內所容納之先前經活化之MP1陰離子交換樹脂(BioRad)上。隨後將裝載濾筒置放至位於定製設計之機器人放射合成系統內之溶離迴路中且必要時使用以下方法之一引入。
方法A：使用碳酸氫四乙銨水溶液(1.1-1.3莫耳當量)將[
18
F]氟化物(1 Ci)自樹脂轉移至玻璃容器中。隨後在高溫(120℃)及減壓下濃縮所得混合物至乾燥。隨後將無水乙腈添加至濃縮溶液中，且再次使用高溫(70℃)及減壓移除所有揮發物。
方法B：使用碳酸氫鉀水溶液(3莫耳當量)將[
18
F]氟化物(1 Ci)自樹脂轉移至玻璃容器中。隨後在高溫(120℃)及減壓下濃縮所得混合物至乾燥。隨後將Kryptofix
TM
(4莫耳當量)於無水乙腈中之溶液添加至濃縮溶液中，且再次使用高溫(70℃)及減壓移除所有揮發物。
隨後將所需前驅體(5-10 μmol)於無水乙腈中之溶液添加至玻璃反應容器中，以使[
18
F]氟化物及剩餘反應組分溶劑化。隨後將所得溶液轉移至新玻璃容器中，加熱至90℃且維持10分鐘。冷卻至環境溫度後，用水稀釋溶液且藉由HPLC使用Waters Xterra C18管柱(250×10 mm；10μ)以及用於適當純化之各種水/乙腈混合物直接純化；採用uv (220 nm)偵測器與輻射(NaI)偵測器來確定最佳峰收集窗。真空濃縮由此獲得之純化產物，隨後在含有≤10%乙醇之生理食鹽水中調配。在常規製備期間，在75分鐘內製備約50 mCi氟化產物。
表 2
：使用定製機器人器件之合成參數
| 前驅體 | 實例 | 鹼 | K222 | RCY | RCP |
| 36 | 65A | Et4
NHCO3 | 否 | 5% | 99% |
| 36 | 65A | KHCO3 | 是 | 6% | 99% |
| 11 | 65B | Et4
NHCO3 | 否 | 1% | 低 |
| 26 | 65C | KHCO3 | 是 | 7% | 99% |
| 14 | 65D | KHCO3 | 是 | 13% | 低 |
實例 66
A部分 - 使用Explora RN化學模組製備造影劑
將根據實例65A產生之[
18
F]氟化物(1 Ci)自迴旋加速器轉移至合成模組，隨後經由陰離子交換柱(QMA, Waters, Inc.)過濾以移除未反應之[
18
O]H
2
O；[
18
F]氟化物保留在陽離子樹脂基體內。隨後用碳酸氫四乙銨水溶液(1莫耳當量)洗滌管柱，轉移至反應容器中。用乙腈稀釋所得溶液，隨後在150 mm Hg，115℃下濃縮4分鐘至乾燥。用所需前驅體之乙腈溶液(1莫耳當量)處理由此獲得之無水[
18
F]氟化四乙銨與碳酸氫四乙銨之混合物，隨後溫至90℃且維持20分鐘。
或者，將根據實例65A產生之[
18
F]氟化物(1 Ci)自迴旋加速器轉移至合成模組，隨後經由陰離子交換柱(QMA, Waters, Inc.)過濾以移除未反應之[
18
O]H
2
O；[
18
F]氟化物保留在陽離子樹脂基體內。隨後用碳酸氫鉀水溶液(1莫耳當量)洗滌管柱，轉移至反應容器中。用Kryptofix
TM
之乙腈溶液(2莫耳當量)處理所得溶液，隨後在150 mm Hg，115℃下濃縮4分鐘至乾燥。用所需前驅體(1莫耳當量；10-50%二甲亞碸之乙腈溶液)處理由此獲得之無水[
18
F]氟化鉀、碳酸鉀及Kryptofix
TM
之混合物，隨後溫至90-125℃且維持10分鐘。
或者，將根據實例65A產生之[
18
F]氟化物(1 Ci)自迴旋加速器轉移至合成模組，隨後經由預先活化之MP1陰離子交換樹脂(BioRad)過濾以移除未反應之[
18
O]H
2
O；[
18
F]氟化物截留在陽離子樹脂基體內。隨後將裝載濾筒置放至位於定製設計之機器放射合成系統內之溶離迴路中，隨後用碳酸氫四乙銨水溶液(1莫耳當量)洗滌，轉移至反應容器中。在280毫巴，95-115℃下，濃縮溶液4分鐘至乾燥，隨後用所需前驅體之乙腈溶液(1莫耳當量)處理，溫至90℃且維持10分鐘。
冷卻粗反應混合物至35℃後，用水稀釋所得溶液，隨後藉由HPLC經Waters Xterra MS C18管柱(10 μ；10×250 mm)使用水/乙腈溶離劑直接純化。收集主要產物峰，用抗壞血酸稀釋，隨後在5%乙醇之抗壞血酸溶液中調配。在常規製備期間，製備約250 mCi氟化產物。
表 3
：使用Explora RN化學模組之合成參數
| 前驅體 | 實例 | RCY | RCP |
| 10 | 66A | 15% | 99% |
| 36 | 66B | 4%a | 99% |
| 34 | 66C | 13% | 99% |
| 15 | 66D | 29% | 99% |
| 2 | 66E | 33% | 99% |
| 41 | 66F | 35% | 99% |
| 46 | 66G | 6% | 99% |
| 57A | 66H | 19% | 99% |
| 44 | 66I | 5% | 99% |
| 48B | 66J | 9% | 99% |
| 61F | 66K | 20% | 99% |
| 62A | 66L | 14%a | 99% |
| 56C | 66M | 39% | 99% |
a
採用Kryptofix
TM
與碳酸鉀之組合。
B部分 - 使用GE TracerLab MX化學模組製備造影劑
圖17描繪在經GE TracerLab MX化學模組製備造影劑期間所用較佳卡匣組態之示意圖。
將實例65A之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，隨後經由陰離子交換管柱過濾以移除未反應之[
18
O]H
2
O；[
18
F]氟化物截留在陽離子樹脂基體內。隨後用碳酸氫四乙銨(28.8 μmol；0.500 mL 57.5 mM水溶液)洗滌管柱，轉移至反應容器中。用乙腈稀釋所得溶液，隨後濃縮至乾燥。隨後再添加乙腈且重複乾燥處理若干次。用前驅體化合物(23.0 μmol；2.00 mL 11.5 mM乙腈溶液)處理由此獲得之無水氟化四乙銨及碳酸氫四乙銨之混合物，隨後溫至90℃且維持10分鐘。隨後用水稀釋所得溶液且藉由HPLC經Waters Xterra MS C18管柱使用水/乙腈溶離劑直接純化。收集主要產物峰，用抗壞血酸稀釋，隨後經由C18 Sep-Pak®濾筒過濾以移除乙腈；氟化物截留在C18樹脂基體內且棄去濾液。相繼用抗壞血酸、棄去之濾液、隨後絕對乙醇洗滌裝載濾筒，且收集濾液。用抗壞血酸進一步稀釋由此獲得之造影劑之乙醇濃縮物，隨後經由0.22 μm滅菌過濾器自動傳遞至最終產物小瓶。
2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮可使用本文所述之方法，以52%放射化學產率自4-甲基苯磺酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯製備。使用本文所述之修正卡匣組態觀測到藥品滯留平均降低1.5%。
C部分 - 使用ORA NEPTIS化學模組製備造影劑
圖17描繪在經ORA NEPTIS化學模組製備造影劑期間所用較佳卡匣組態之示意圖。
將實例65A之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，隨後經由陰離子交換管柱過濾以移除未反應之[
18
O]H
2
O；[
18
F]氟化物截留在陽離子樹脂基體內。隨後用碳酸氫四乙銨(28.8 μmol；0.500 mL 57.5 mM水溶液)洗滌管柱，轉移至反應容器中。用乙腈稀釋所得溶液，隨後濃縮至乾燥。隨後再添加乙腈且重複乾燥處理若干次。用前驅體化合物(23.0 μmol；2.00 mL 11.5 mM乙腈溶液)處理由此獲得之無水氟化四乙銨及碳酸氫四乙銨之混合物，隨後溫至90℃且維持10分鐘。隨後用水稀釋所得溶液且藉由HPLC經Waters Xterra MS C18管柱使用水/乙腈溶離劑直接純化。收集主要產物峰，用抗壞血酸稀釋，隨後經由C18 Sep-Pak®濾筒過濾以移除乙腈；氟化物截留在C18樹脂基體內且棄去濾液。相繼用抗壞血酸、棄去之濾液、隨後絕對乙醇洗滌裝載濾筒，且收集濾液。用抗壞血酸進一步稀釋由此獲得之造影劑之乙醇濃縮物，隨後經由0.22 μm滅菌過濾器自動傳遞至最終產物小瓶。
2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2
H
)-酮可使用本文所述之方法，以48%放射化學產率自4-甲基苯磺酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯製備。
實例 67
大鼠中之組織分配及造影
A部分 - 組織分配
使經由尾部靜脈接受靜脈內注射造影劑(約15 μCi)之雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat) (250-350 g)麻醉(50 mg/kg戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital)，腹膜內或異氟烷氣體吸入)。在注射後15或60分鐘時，使動物安樂死且採集所需組織樣品。隨後稱量所有樣品且計算放射性(Wallac Wizard 1480或Packard Cobra II Autogamma)；造影劑之區域組織吸收量由此表示為總注射劑量之百分比/公克組織(%ID/g)。
以下所描繪之通用結構突出顯示分配實驗期間所評估之特定結構特徵。表4-6概述選擇研究結果。
表 4
：結構相關表
| 實例 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | J | K | M | Y |
| 67A | t-Bu | Cl | H | CH2
O(CH2
)2
F | H | H | O | N/A | N/A | H |
| 67B | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | N/A | (CH2
)2
O(CH2
)2
F | O |
| 67C | t-Bu | Cl | H | Cl | H | H | O | N/A | (CH2
)3
F | O |
| 67D | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | N/A | (CH2
)2
F | O |
| 67E | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | D，D | O(CH2
)2
F | C |
| 67F | t-Bu | Cl | H | O(CH2
)2
F | H | H | O | N/A | N/A | H |
| 67G | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | CH3
，H | O(CH2
)2
F | C |
| 67H | i-Pr | Cl | H | H | H | H | O | H，H | O(CH2
)2
F | C |
| 67I | t-Bu | CH3 | H | H | H | H | O | H，H | O(CH2
)2
F | C |
| 67J | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | O | O(CH2
)2
F | C |
| 67K | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | N/A | C≡C(CH2
)2
F | 鍵 |
| 67L | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | N/A | 2-氟嘧啶-5-基 | 鍵 |
| 67M | t-Bu | Cl | H | H | H | H | CH2 | H，H | O(CH2
)2
F | C |
| 67N | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | t-Bu，t-Bu | F | Si |
| 67O | t-Bu | Cl | H | H | H | H | O | N/A | 2-氟吡啶-3-基 | O |
表 5
：在15分鐘時造影劑分配概述(%ID/g ± SEM)
| 實例 | 血液 | 肝臟 | 心臟 | 肺 | 脾 |
| 67A | 0.03±0.01 | 0.08±0.03 | 0.65±0.36 | 0.07±0.01 | 0.05±0.01 |
| 67B | 0.49±0.02 | 2.33±0.09 | 1.66±0.06 | 0.49±0.04 | 0.41±0.01 |
| 67C | 0.26±0.05 | 2.67±0.17 | 4.21±0.29 | 0.50±0.08 | 0.37±0.05 |
| 67D | 1.11 | 3.61 | 3.63 | 1.00 | 0.37 |
| 67E | 0.17±0.02 | 0.66±0.09 | 4.80±0.27 | 0.39±0.05 | 0.36±0.08 |
| 67F | 0.32±0.05 | 0.40±0.04 | 1.92±0.15 | 0.41±0.03 | 0.28±0.01 |
| 67G | 0.50±0.18 | 0.33±0.10 | 2.19±0.36 | 0.46±0.12 | 0.32±0.11 |
| 67H | 0.45±0.02 | 0.46±0.01 | 1.14±0.09 | 0.41±0.01 | 0.34±0.03 |
| 67I | 0.11±0.02 | 0.33±0.02 | 2.34±0.57 | 0.19±0.03 | 0.18±0.01 |
| 67J | 0.50±0.02 | 0.32±0.01 | 1.19±0.25 | 0.39±0.02 | 0.34±0.01 |
| 67K | 0.07±0.03 | 0.99±0.06 | 2.68±0.35 | 0.37±0.15 | 0.31±0.09 |
| 67L | 0.14±0.01 | 1.71±0.36 | 1.19±0.18 | 0.29±0.03 | 0.18±0.01 |
| 67M | 0.53±0.13 | 0.96±0.10 | 2.54±0.20 | 0.97±0.13 | 0.35±0.05 |
| 67N | 0.22±0.04 | 4.91±0.49 | 0.65±0.09 | 1.31±0.24 | 3.47±0.80 |
| 67O | 0.07±0.03 | 0.99±0.06 | 2.68±0.35 | 0.37±0.15 | 0.31±0.09 |
| 實例 | 胰腺 | 腎臟 | 腦 | 股骨 | 肌肉 |
| 67A | 0.15±0.05 | 0.38±0.08 | 0.14±0.05 | 0.06±0.02 | 0.09±0.04 |
| 67B | N/A | 2.25±0.05 | 0.37±0.02 | 0.80±0.12 | 0.19±0.00 |
| 67C | N/A | 3.04±0.21 | 0.42±0.01 | 0.33±0.01 | 0.24±0.04 |
| 67D | N/A | 3.81 | 0.74 | 0.21 | 0.14 |
| 67E | 0.82±0.07 | 2.61±0.18 | 0.97±0.11 | 0.50±0.04 | 0.77±0.09 |
| 67F | 0.52±0.04 | 1.04±0.10 | 0.50±0.04 | 0.44±0.04 | 0.60±0.06 |
| 67G | 0.41±0.03 | 0.88±0.05 | 0.59±0.03 | 0.40±0.05 | 0.35±0.04 |
| 67H | 0.44±0.03 | 0.78±0.01 | 0.43±0.05 | 0.36±0.04 | 0.38±0.02 |
| 67I | 0.43±0.10 | 1.13±0.11 | 0.49±0.10 | 0.28±0.04 | 0.28±0.13 |
| 67J | 0.23±0.02 | 0.39±0.01 | 0.36±0.01 | 0.28±0.02 | 0.38±0.04 |
| 67K | 0.55±0.10 | 1.35±0.14 | 0.36±0.04 | 0.27±0.02 | 0.28±0.02 |
| 67L | 0.36±0.06 | 0.65±0.07 | 0.30±0.05 | 0.31±0.01 | 0.27±0.02 |
| 67M | N/A | 0.79±0.07 | 0.55±0.31 | 0.52±0.19 | 0.24±0.04 |
| 67N | N/A | 0.51±0.09 | 0.03±0.00 | 0.14±0.02 | 0.06±0.00 |
| 67O | 0.55±0.10 | 1.35±0.14 | 0.36±0.04 | 0.27±0.02 | 0.28±0.02 |
表 6
：在60分鐘時造影劑分配概述(%ID/g ± SEM)
| 實例 | 血液 | 肝臟 | 心臟 | 肺 | 脾 |
| 67A | 0.11±0.02 | 0.11±0.02 | 0.84±0.22 | 0.11±0.02 | 0.09±0.02 |
| 67B | 0.26±0.04 | 1.34±0.22 | 1.58±0.13 | 0.27±0.03 | 0.20±0.04 |
| 67C | 0.20±0.07 | 0.65±0.12 | 4.54±0.29 | 0.61±0.32 | 0.18±0.02 |
| 67D | 1.00 | 1.49 | 4.66 | 0.96 | 0.23 |
| 67E | 0.26±0.03 | 0.53±0.06 | 3.61±0.45 | 0.34±0.03 | 0.25±0.01 |
| 67F | 0.48±0.01 | 0.39±0.04 | 0.87±0.02 | 0.44±0.03 | 0.31±0.01 |
| 67G | 0.47±0.04 | 0.32±0.03 | 0.98±0.16 | 0.38±0.03 | 0.28±0.03 |
| 67H | 0.55±0.02 | 0.40±0.02 | 0.55±0.03 | 0.42±0.01 | 0.35±0.02 |
| 67I | 0.16±0.01 | 0.30±0.01 | 1.78±0.15 | 0.19±0.01 | 0.13±0.00 |
| 67J | 0.58±0.04 | 0.35±0.02 | 0.50±0.03 | 0.42±0.02 | 0.37±0.02 |
| 67K | 0.03±0.00 | 0.83±0.17 | 2.46±0.27 | 0.15±0.03 | 0.11±0.02 |
| 67L | 0.10±0.02 | 2.06±0.27 | 0.62±0.12 | 0.21±0.02 | 0.11±0.02 |
| 67M | 0.73±0.16 | 0.43±0.04 | 0.55±0.06 | 1.03±0.22 | 0.26±0.03 |
| 67O | 0.03±0.00 | 0.83±0.17 | 2.46±0.27 | 0.15±0.03 | 0.11±0.02 |
| 實例 | 胰腺 | 腎臟 | 腦 | 股骨 | 肌肉 |
| 67A | 0.13±0.03 | 0.23±0.03 | 0.14±0.03 | 0.17±0.04 | 0.18±0.04 |
| 67B | N/A | 1.17±0.20 | 0.30±0.02 | 0.78±0.22 | 0.15±0.04 |
| 67C | N/A | 1.77±0.25 | 0.44±0.03 | 0.84±0.07 | 0.26±0.02 |
| 67D | N/A | 1.71 | 0.69 | 0.26 | 0.18 |
| 67E | 0.43±0.05 | 0.98±0.04 | 0.62±0.04 | 0.69±0.05 | 0.69±0.17 |
| 67F | 0.48±0.01 | 0.60±0.03 | 0.38±0.01 | 0.57±0.04 | 0.43±0.07 |
| 67G | 0.26±0.01 | 0.44±0.02 | 0.39±0.05 | 0.58±0.06 | 0.33±0.01 |
| 67H | 0.32±0.02 | 0.49±0.03 | 0.43±0.02 | 0.71±0.06 | 0.31±0.02 |
| 67I | 0.23±0.02 | 0.48±0.04 | 0.36±0.01 | 0.31±0.02 | 0.35±0.09 |
| 67J | 0.23±0.03 | 0.42±0.02 | 0.43±0.02 | 0.40±0.03 | 0.31±0.02 |
| 67K | 0.38±0.02 | 0.83±0.08 | 0.36±0.03 | 0.37±0.05 | 0.39±0.04 |
| 67L | 0.33±0.08 | 0.40±0.08 | 0.22±0.03 | 0.78±0.15 | 0.20±0.06 |
| 67M | N/A | 0.43±0.04 | 2.33±0.12 | 0.43±0.03 | 0.31±0.04 |
| 67O | 0.38±0.02 | 0.83±0.08 | 0.36±0.03 | 0.37±0.05 | 0.39±0.04 |
B部分 - PET造影及資料重建構
在如上所概述之經麻痹之史泊格多利大鼠中進行PET造影。隨後使動物定位於微PET攝影機(Focus220, CTI Molecular Imaging或Philips MOSAIC HP)中且經由尾部靜脈導管注射造影劑(約1 mCi)。在注射之後立即起始影像擷取且在60分鐘時終止。在擷取之後，在256×256或128×128像素矩陣(分別為microPET Manager and ASIPro或PETview)中重建構影像且修正衰減。由此使用5或10分鐘間隔產生連續的斷層攝影影像。
圖1顯示[
18
F]67A在大鼠中之代表性影像。
圖2顯示[
18
F]67B在大鼠中之代表性影像。
圖3顯示[
18
F]67C在大鼠中之代表性影像。
圖4顯示[
18
F]67D在大鼠中之代表性影像。
圖5顯示[
18
F]67E在大鼠中之代表性影像。
圖6顯示[
18
F]67F在大鼠中之代表性影像。
圖7顯示[
18
F]67G在大鼠中之代表性影像。
圖8顯示[
18
F]67H在大鼠中之代表性影像。
圖9顯示[
18
F]67I在大鼠中之代表性影像。
圖10顯示[
18
F]67J在大鼠中之代表性影像。
圖11顯示[
18
F]67K在大鼠中之代表性影像。
圖12顯示[
18
F]67L在大鼠中之代表性影像。
圖13顯示[
18
F]67M在大鼠中之代表性影像。
圖14顯示[
18
F]67N在大鼠中之代表性影像。
圖15顯示[
18
F]67O在大鼠中之代表性影像。
實例 68
造影劑之代謝概況
A部分 - 肝細胞製備
冷凍保存之肝細胞購自Celsis/In Vitro Technologies, Inc. (Baltimore, MD)且在使用之前儲存在-150℃下。使用人類(混合性別5-供體庫)、靈長類動物(雄性，恆河猴(rhesus monkey))、犬(雄性，米格魯犬(beagle))、兔(雄性，新西蘭白兔)及大鼠(雄性，史泊格多利大鼠)之多種肝細胞。在研究當天，使冷凍保存小瓶中之肝細胞通風以釋放任何液態N
2
，隨後置放至37℃水浴中持續75-90秒以解凍。將肝細胞轉移至預先溫熱之KHB中且以50 × g離心5分鐘。棄去上清液且使肝細胞以1×10
6
個細胞/毫升之濃度再懸浮於KHB中。藉由錐蟲藍(Trypan blue)排除法證實細胞生存力。
B部分 - 肝細胞培育
使測試化合物在37℃/5% CO
2
下在肝細胞(1×10
6
個細胞/毫升；0.5 mL)中培育，培育0、15、30、60或180分鐘，隨後直接轉移至乙腈(1.0 mL)中，渦流30秒且以2500 × g離心20分鐘。隨後將上清液轉移至新的離心管，在氮氣流下在37℃之加熱塊中蒸發乙腈且在水中復原之後，藉由HPLC用無線電偵測分析。
C部分 - HPLC分析
維持在環境溫度(25℃)及1.0 mL/min流動速率下，經Agilent 1100 HPLC (Agilent Technologies, Burlington, MA)使用Phenomenex Luna C18管柱(5 μ；4.6×150 mm)分析提取物樣品及標準物。移動相A含有0.1%甲酸之水溶液，且移動相B含有0.1%甲酸之乙腈溶液。使用自5%至90% B之線性梯度歷時15分鐘進行溶離。使用5% B之5分鐘延後時間使管柱再平衡。使用在線γ或β流偵測器(INUS, Tampa, FL)記錄放射性產物。
| 造影劑 | 原始物剩餘% |
| 35 | 30 |
| 25 | 71 |
| 9 | 73 |
| 16 | 20 |
| 1 | 20 |
| 45 | 19 |
| 40 | 34 |
| 57B | 31 |
| 43 | 63 |
| 48C | 95 |
| 61G | 6 |
| 62B | 98 |
熟習此項技術者將顯而易見，本揭示案並不限於上述說明性實例，且其可以其他特定形式實施而不背離其本質屬性。因此，需要在所有態樣中將實例視為說明性而非限制性的，參考隨附申請專利範圍而非上述實例，且因此，在申請專利範圍之均等物的含義及範圍內之所有變化均意欲包涵於其中。
雖然本文中已描述及說明本發明之若干實施例，但一般技術者應易於設想多種其他方式及/或結構用於執行本文所述之功能及/或獲得本文所述之結果及/或一或多個優點，且該等變化及/或修改之每一者均被認為屬於本發明之範疇。更一般而言，熟習此項技術者應易於瞭解本文所述之所有參數、尺寸、材料及組態意謂例示性的且實際參數、尺寸、材料及/或組態應視特定應用或使用本發明教示之應用而定。僅僅使用常規實驗，熟習此項技術者將想到或能夠確定本文所述之本發明之特定實施例的多個等效物。因此，應瞭解以上實施例僅經由實例來呈現且屬於隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內，本發明可以不同於特定描述及主張之形式來實施。本發明係關於本文所述之各個別特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法。另外，若該等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法相互間無不一致，則兩種或兩種以上此等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合均包括於本發明之範疇內。
除非明確指出與之相反，否則如本文所用之不定冠詞「一(a/an)」在本說明書及申請專利範圍中應理解為意謂「至少一」。
如本文所用之短語「及/或」在本說明書及申請專利範圍中應理解為意謂如此聯合之要素的「任一者或兩者」，亦即要素在一些情況中聯合存在且在其他情況下分離存在。除非明確指出與之相反，否則可視情況存在除由「及/或」項特定標識之要素以外的其他要素，無論與彼等特定標識之要素相關或無關。因此，作為非限制性實例，當與諸如「包含」之開放式語言聯合使用時，提及「A及/或B」可在一個實施例中指有A無B(視情況包括除B外之要素)；在另一實施例中指有B無A(視情況包括除A外之要素)；在又一實施例中指A與B(視情況包括其他要素)；等。
如本文在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與如上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當清單中分列條目時，「或」或「及/或」應解釋為包括，亦即包括諸多要素或要素清單之至少一者，而且包括一者以上且視情況包括另外未列舉之條目。除非術語明確指出與之相反，否則諸如「僅一者」或「就一者」當用於申請專利範圍時，「由……組成」將係指包括精確地一種要素或元素清單。一般而言，如本文所用之術語「或」當在排他性術語(諸如「任一」、「一者」、「僅一者」或「就一者」)之後時，應僅解釋為指示排他性替代物(亦即「一者或另一者而非兩者」)。「基本上由……組成」當用於申請專利範圍中時，應具有其如專利法領域中所用之一般含義。
如本文在本說明書及申請專利範圍中所用，提及一或多個要素清單之短語「至少一」應理解為意謂選自要素清單中任一或多個要素之至少一個要素，但並非必須包括要素清單內特定列舉之每個要素中之至少一者且不排除要素清單中要素之任何組合。此定義亦允許可視情況存在除短語「至少一」提及之要素清單內特定標識之要素以外之要素，無論與彼等特定標識之要素相關或無關。因此，作為非限制性實例，「A及B中至少一者」(或等效地「A或B中至少一者」或等效地「A及/或B中至少一者」)可在一個實施例中指至少一個、視情況包括一個以上A而無B存在(及視情況包括除B外之要素)；在另一實施例中指至少一個、視情況包括一個以上B而無A存在(及視情況包括除A外之要素)；在又一實施例中指至少一個、視情況包括一個以上A及至少一個、視情況包括一個以上B(及視情況包括其他要素)；等。
在申請專利範圍以及上述說明書中，所有連接詞(transitional phrase)，諸如「包含」、「包括」、「帶有」、「具有」、「含有」、「涉及」、「持有」及其類似短語理解為開放式，亦即意指包括(但不限於)。如美國專利局專利審查程序手冊章節2111.03中所提出，僅連接詞「由……組成」及「基本上由……組成」應分別為密閉式或半封閉式連接詞。
(II)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
及造影部分；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)、N(R7
)C(=O)、CH2
O及一鍵；
R4
及R5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R4
及R5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
W為雜芳基、萘基或雜環基；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(III)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
及造影部分；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)、N(R7
)C(=O)、CH2
O及一鍵；
R4
及R5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R4
及R5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
Q具有以下結構：
其中各Y及各X獨立地選自由C、C(R6
)、C(R6
)2
、N、NR7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R6
)，視情況其中缺少一個X及/或一個Y；
各
獨立地為單鍵或雙鍵；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及造影部分；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(IV)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
及造影部分；
R3
係選自由以下組成之群：氫、未經取代之烷基或視情況經除鹵素以外之部分取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-CN及-NO2
；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)、N(R7
)C(=O)、CH2
O及一鍵；
R4
及R5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R4
及R5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4或5；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(V)或
(VI)，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
及造影部分；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)、N(R7
)C(=O)、CH2
O及一鍵；
各R4
、R5
及R11
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況任何兩個R4
或任何兩個R5
相連在一起形成環；
q及r各自獨立地為0、1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(VII)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO2
、鹵烷基及造影部分；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)、N(R7
)C(=O)及-CH2
O；
各R4
及R5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R4
及R5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(VIII)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
及造影部分；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)、N(R7
)C(=O)、CH2
O及一鍵；
R4
及R5
各自獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況R4
及R5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為0、1、2或3；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及造影部分；
p為0、1、2、3或4；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；及
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
R12
選自由以下組成之群：視情況經取代之炔基、視情況經取代之烯基、經-CN取代之烷基、經-C(=O)OR8
取代之烷基、經-C(=O)R8
取代之烷基、經-N(R7
)2
取代之烷基、-CN、-NO2
、-N(R7
)2
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
及-N(R7
)C(=O)R8'
；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(IX)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO2
；
各R21
及R23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R21
或任何兩個R23
可相連在一起形成環；
R22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR28
、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
及造影部分；
R24
、R25
、R26
及R27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN及造影部分；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；及
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
R28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
G為O、S或NR28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(X)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
各R21
及R23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R21
或任何兩個R23
可相連在一起形成環；
R22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR28
、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
及造影部分；
R24
、R25
、R26
及R27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN及造影部分；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；及
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
R28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
R29
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分；
G為O、S或NR28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基，其限制條件為至少一個K為伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，以上所提供之化合物為造影劑。在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含上述化合物及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，提供一種包含如上所述之化合物之無菌水溶液。在一些實施例中，提供如上所述之化合物作為造影劑之用途。在一些實施例中，提供如上所述之化合物在心肌灌注造影中之用途。在一些實施例中，提供如上所述之化合物在製造用於偵測、造影或監控心肌灌注之藥劑中之用途。在一些實施例中，提供一種對個體之一部分進行造影之方法，該方法包含向個體投與如上所述之化合物且獲得該個體之一部分之至少一個影像。在一些實施例中，提供一種對個體之一部分進行造影之方法，該方法包含向個體投與如上所述之化合物，偵測由該化合物所放出之輻射及自其形成影像。在一些實施例中，提供一種診斷套組，其包含一或多個含有如上所述之化合物之前驅體及視情況選用之其他組分的小瓶。在一些實施例中，提供一種心肌灌注之造影方法，該方法包含向患者投與如上所述之化合物且使用診斷造影掃描患者。在一些實施例中，提供一種心肌灌注之偵測方法，該方法包含向患者投與如上所述之化合物且使用診斷造影掃描患者。在一些實施例中，提供一種心肌灌注之監控方法，該方法包含向患者投與如上所述之化合物且使用診斷造影掃描患者。在一些實施例中，提供上述化合物之前驅體。在一些實施例中，至少一種造影劑經至少一個離去基置換。
在一些實施例中，提供一種用於製備造影劑之卡匣，其包含如圖17所示而排列之組件。
在一些實施例中，用於合成造影劑之裝置包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 用於乙腈之針接頭；
4) 空注射器；
5) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 具有穩定劑之溶液之注射器；
12) 具有水之注射器；
13) 最終產物小瓶；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
在一些實施例中，用於合成造影劑之裝置包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾(luer)接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
4) 空注射器；
5) 用於乙腈之針接頭；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 具有穩定劑之溶液之注射器；
12) 具有水之注射器；
13) 最終產物小瓶；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
在一些實施例中，用於合成造影劑之裝置包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
4) 空注射器；
5) 用於乙腈之針接頭；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 最終產物小瓶；
12) 具有水之注射器；
13) 具有穩定劑之溶液之注射器；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
在一些實施例中，用於合成造影劑之裝置包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 用於乙腈之針接頭；
4) 空注射器；
5) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 最終產物小瓶；
12) 具有水之注射器；
13) 具有穩定劑之溶液之注射器；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
其中各X獨立地選自由C、C(R6
)、C(R6
)2
、N、NR7
、O及S組成之群；且其中各
其中各X獨立地為C、C(R6
)或N，其限制條件為至少一個X不為C或C(R6
)。在一些實施例中，W為：
、
、
、
或
。
在一些實施例中，W為：
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，
其中R6'
為鹵基或氫。在一些實施例中，R6'
為氟、氯、溴或氫。在一些實施例中，R6
為-O(CH2
)j
Im
，其中Im
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R6
為-(CH2
)j
O(CH2
)j
Im
，Im
為造影部分且其中各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，Im
為18
F。在一些實施例中，W為：
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，W為：
，
其中各X獨立地選自由C、C(R6
)、C(R6
)2
、N、NR7
、O及S組成之群；且各
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
關於式(I)或(II)化合物，本文所述之W基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、J、m及n或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
各Y及各X獨立地選自由C、C(R6
)、C(R6
)2
、N、NR7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R6
)，且視情況其中可缺少一個Y及/或一個X；
各
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
關於式(III)化合物，本文所述之Q基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、R9
、J及n或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(VII)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及造影部分；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO2
、鹵烷基及造影部分；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)2
、N(R7
)C(=O)及-CH2
O；
各R4
及R5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及造影部分組成之群，或視情況任何兩個R4
或任何兩個R5
相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及造影部分；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
Z基團之以下描述可聯合式(V)、(VI)或(VII)化合物使用。在一些實施例中，Z為芳基。在一些實施例中，Z為苯基。在一些實施例中，Z為萘基。在一些實施例中，Z為雜芳基。在一些實施例中，Z為五員雜芳基。在一些實施例中，Z為六員雜芳基。在一些實施例中，Z為單環雜芳基。在一些實施例中，Z為雙環雜芳基。在一些實施例中，Z為三環雜芳基。在一些實施例中，Z為雜環基。在一些實施例中，Z為：
。
在一些實施例中，Z為：
各Y獨立地選自由C、C(R6
)、C(R6
)2
、N、NR7
、O及S組成之群；且各
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Z為：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些實施例中，Z為：
、
及
，
其中m及n為介於1與6之間(包括1及6)之整數，且Im
為造影部分。在一些實施例中，至少一個R6
係選自由以下組成之群：
、
、
、
及
，
其中Im
為造影部分。在一些實施例中，至少一個R6
係選自由以下組成之群：
、
及
，
其中m及n為介於1與6之間(包括1及6)之整數。在一些實施例中，至少一個R6
係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物，至少一個R6
視情況經至少一個2
H取代。在一些實施例中，至少一個R6
為Si(R9
)3
。在一些實施例中，至少一個R6
為B(R9'
)3
。在一些實施例中，至少一個R6
為-NO2
。在一些實施例中，至少一個R6
為鹵基。在一些實施例中，至少一個R6
為Cl。在一些實施例中，至少一個R6
為Br。在一些實施例中，至少一個R6
為F。關於式(I)或(II)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(III)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、Q、J及n或其組合中之任一者組合。關於式(IV)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(V)或(VI)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、R11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(VII)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、J、Z、n及m、或其組合中之任一者組合。關於式(VIII)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、R12
、J、p及n、或其組合中之任一者組合。
在一些實施例中，式(II)化合物係選自由以下組成之群：
、
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為18
F。在一些實施例中，式(IV)化合物具有下式：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為18
F。在一些實施例中，式(VIII)化合物具有下式：
、
、
、
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為18
F。在一些實施例中，式(V)或(VI)化合物係選自由以下組成之群：
、
或
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為18
F。在一些實施例中，式(VII)化合物具有下式：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為18
F。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Im
為造影部分。在一些實施例中，Im
為18
F。在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為18
F。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
(IX)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO2
；
各R21
及R23
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R21
或任何兩個R23
可相連在一起形成環；
R22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR28
、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
及造影部分；
R24
、R25
、R26
及R27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN及造影部分；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及造影部分；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及造影部分；
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及造影部分；
R28
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基；
G為O、S或NR28
；
a為0、1、2、3或4；
各K獨立地為各自視情況經取代之伸芳基、伸雜芳基、伸烯基或伸炔基；
各b獨立地為0、1、2、3或4；及
c為1或2，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個造影部分。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
或
。
在一些實施例中，式(X)化合物包含以下結構：
或
。
R20
基團之以下描述可聯合式(IX)化合物使用。在一些實施例中，R20
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN及-NO2
。在一些實施例中，R20
為氫。在一些實施例中，R20
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R20
為視情況經取代之烷氧基。在一些實施例中，R20
為視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R20
為鹵基。在一些實施例中，R20
為F。在一些實施例中，R20
為Cl。在一些實施例中，R20
為Br。在一些實施例中，R20
為I。在一些實施例中，R20
為鹵烷基。在一些實施例中，R20
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R20
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R20
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R20
為未經取代之苯基。在一些實施例中，R20
為視情況經取代之環烷基。關於式(IX)化合物，本文所述之R20
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R21
、R22
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
R29
基團之以下描述可聯合式(X)化合物使用。在一些實施例中，R29
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及造影部分。在一些實施例中，R29
為氫。在一些實施例中，R29
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R29
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R29
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在一些實施例中，R29
為甲基。在一些實施例中，R29
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R29
為視情況經取代之烷氧基。在一些實施例中，R29
為視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R29
為鹵基。在一些實施例中，R29
為F。在一些實施例中，R29
為Cl。在一些實施例中，R29
為Br。在一些實施例中，R29
為I。在一些實施例中，R29
為鹵烷基。在一些實施例中，R29
為視情況經取代之芳基。在一些實施例中，R29
為未經取代之芳基。在一些實施例中，R29
為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R29
為未經取代之苯基。在一些實施例中，R29
為視情況經取代之環烷基。在一些實施例中，R29
為-CN。在一些實施例中，R29
為-NO2
。在一些實施例中，R29
為造影部分。關於式(X)化合物，本文所述之R29
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R21
、R22
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
R21
及R23
基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，R21
及R23
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基及造影部分，或視情況任何兩個R21
或任何兩個R23
可相連在一起形成環。在一些實施例中，R21
及R23
中之任何兩者可相連在一起形成環。在一些情況下，所形成之環可包含總計4、5、6、7、8或8個以上原子。在一些情況下，該環包含5或6個原子。在一些實施例中，R21
及R23
中之每一者為H。在一些實施例中，至少一個R21
及R23
為2
H。在一些實施例中，R21
及R23
中之每一者為2
H。在一些實施例中，R21
及R23
中之每一者為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R21
及R23
中之每一者為H或未經取代之烷基。在一些實施例中，至少一個R21
及R23
不為H。在一些實施例中，至少一個R21
或R23
為造影部分。關於式(IX)化合物，本文所述之R21
及/或R23
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R20
、R22
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之R21
及/或R23
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R22
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、R29
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
R24
、R25
、R26
及R27
基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，R24
、R25
、R26
及R27
各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN及造影部分。在一些實施例中，R24
、R25
、R26
及R27
中之每一者為H。在一些實施例中，至少一個R24
、R25
、R26
及R27
不為H。在一些實施例中，R24
、R25
、R26
及R27
中之每一者為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R24
、R25
、R26
及R27
中之每一者為H或未經取代之烷基。關於式(IX)化合物，本文所述之R24
、R25
、R26
及R27
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R20
、R21
、R22
、R23
、R28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之R24
、R25
、R26
及R27
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R21
、R22
、R23
、R28
、R29
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
G基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，G為O、S或NR28
。在一些實施例中，G為O。在一些實施例中，G為S。在一些實施例中，G為NR28
，其中R28
係選自由氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基組成之群。在一些實施例中，G為NH。在一些實施例中，G為NR28
，其中R28
為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，G為NR28
，其中R28
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，G為NR28
，其中R28
為未經取代之烷基。關於式(IX)化合物，本文所述之G基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R20
、R21
、R22
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之G基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R21
、R22
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、R29
、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
a、b及c變數之以下描述可與式(IX)或(X)化合物聯合使用。在一些實施例中，a為0。在一些實施例中，其中a為1。在一些實施例中，a為2。在一些實施例中，a為3。在一些實施例中，a為4。在一些實施例中，b為0。在一些實施例中，其中b為1。在一些實施例中，b為2。在一些實施例中，b為3。在一些實施例中，b為4。在一些實施例中，c為1。在一些實施例中，c為2。在一些實施例中，a為1，b為1，且c為1。在一些實施例中，a為2，b為2，且c為1。在一些實施例中，a為2，b為2，且c為2。關於式(IX)化合物，本文所述之a、b及c變數中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R20
、R21
、R22
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、G及K或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，本文所述之a、b及c變數中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R21
、R22
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、R29
、G及K或其組合中之任一者組合。
基團之以下描述可聯合式(IX)或(X)化合物使用。在一些實施例中，至少一個K為伸炔基。在一些實施例中，至少一個K為伸烯基。在一些實施例中，
具有以下結構：
、
或
，
其中各e獨立地為1、2、3或4。在一些實施例中，各e為1。關於式(IX)化合物，以上基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R20
、R21
、R22
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、G及a或其組合中之任一者組合。關於式(X)化合物，以上基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R21
、R22
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、R29
、G及a或其組合中之任一者組合。
R22
基團之以下描述可與式(IX)或(X)化合物聯合使用。在一些實施例中，R22
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、鹵基、鹵烷基、-OR28
及造影部分。在一些實施例中，R22
為-Si(R9
)3
或-B(R9'
)3
。在一些實施例中，R22
為氫。在一些實施例中，R22
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R22
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R22
為視情況經取代之雜烷基。在一些實施例中，R22
為未經取代之雜烷基。在一些實施例中，R22
為視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R22
為未經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R22
為鹵基。在一些實施例中，R22
為F。在一些實施例中，R22
為Cl。在一些實施例中，R22
為Br。在一些實施例中，R22
為I。在一些實施例中，R22
為鹵烷基。在一些實施例中，R22
為-OR28
，其中R28
係選自由氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之雜烷基組成之群。在一些實施例中，R22
為OH。在一些實施例中，R22
為OR28
，其中R28
為H或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R22
為OR28
，其中R28
為視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R22
為OR28
，其中R28
為未經取代之烷基。在一些實施例中，R22
為造影部分。在一些實施例中，R22
經造影部分取代。在一些實施例中，R22
為各自經造影部分取代之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R22
為-(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R22
為-(CH2
)Im
、-(CH2
)2
Im
、-(CH2
)3
Im
、-(CH2
)4
Im
、-(CH2
)5
Im
、-(CH2
)6
Im
、-(CH2
)7
Im
、-(CH2
)8
Im
、-(CH2
)9
Im
或-(CH2
)10
Im
。在一些情況下，R22
為-(CH2
)18
F、-(CH2
)2 18
F、-(CH2
)3 18
F、-(CH2
)4 18
F、-(CH2
)5 18
F、-(CH2
)6 18
F、-(CH2
)7 18
F、-(CH2
)8 18
F、-(CH2
)9 18
F或-(CH2
)10 18
F。在一些實施例中，R22
為-O(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R22
為-O(CH2
)Im
、-O(CH2
)2
Im
、-O(CH2
)3
Im
、-O(CH2
)4
Im
、-O(CH2
)5
Im
、-O(CH2
)6
Im
、-O(CH2
)7
Im
、-O(CH2
)8
Im
、-O(CH2
)9
Im
或-O(CH2
)10
Im
。在一些情況下，R22
為-O(CH2
)18
F、-O(CH2
)2 18
F、-O(CH2
)3 18
F、-O(CH2
)4 18
F、-O(CH2
)5 18
F、-O(CH2
)6 18
F、-O(CH2
)7 18
F、-O(CH2
)8 18
F、-O(CH2
)9 18
F或-O(CH2
)10 18
F。在一些實施例中，R22
為-(CH2
)j
O(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-(CH2
)O(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R22
為-CH2
O(CH2
)Im
、-CH2
O(CH2
)2
Im
、-CH2
O(CH2
)3
Im
、-CH2
O(CH2
)4
Im
、-CH2
O(CH2
)5
Im
、-CH2
O(CH2
)6
Im
、-CH2
O(CH2
)7
Im
、-CH2
O(CH2
)8
Im
、-CH2
O(CH2
)9
Im
或-CH2
O(CH2
)10
Im
。在一些情況下，R22
為-CH2
O(CH2
)18
F、-CH2
O(CH2
)2 18
F、-CH2
O(CH2
)3 18
F、-CH2
O(CH2
)4 18
F、-CH2
O(CH2
)5 18
F、-CH2
O(CH2
)6 18
F、-CH2
O(CH2
)7 18
F、-CH2
O(CH2
)8 18
F、-CH2
O(CH2
)9 18
F或-CH2
O(CH2
)10 18
F。在一些實施例中，R22
為-C≡C-(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-[(CH2
)j
O]j
(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-O[(CH2
)j
O]j
(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為經造影部分取代之視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R22
為-C(=O)O(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-C(=O)(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-(CH2
)j
NH(CH2
)j
Im
；其中Im
為造影部分且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為Si(R9
)2
Im
，其中各R9
為視情況經取代之烷基且其中Im
為造影部分。在一些實施例中，R22
為B(R9'
)2
Im
，其中各R9'
為視情況經取代之烷基且其中Im
為造影部分。在一些實施例中，R22
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH2
CH2
CH2
Im
、-C≡C-CH2
CH2
Im
、-C≡C-CH2
Im
、-CH2
Im
、-(CH2
)2
Im
、-(CH2
)3
Im
、-(CH2
)4
Im
、-(CH2
)5
Im
、-(CH2
)6
Im
、-OCH2
Im
、-O(CH2
)2
Im
、-O(CH2
)3
Im
、-O(CH2
)4
Im
、-O(CH2
)5
Im
、-O(CH2
)6
Im
、-CH2
O(CH2
)2
Im
、-CH(CH3
)O(CH2
)2
Im
、-CH2
O(CH2
)3
Im
、-CD2
O(CH2
)2
Im
、-(CH2
)2
O(CH2
)2
Im
、-CHBrC(CH3
)2
Im
、-CHClC(CH3
)2
Im
、-CHFC(CH3
)2
Im
、-C(=O)OCH2
Im
、-C(=O)O(CH2
)2
Im
、-C(=O)O(CH2
)3
Im
、-CH2
NH(CH2
)2
Im
、-CH2
NHCH2
Im
、-CH2
O(CH2
)2
O(CH2
)2
Im
、-CH2
O(CH2
)2
O(CH2
)3
Im
、-O(CH2
)2
O(CH2
)2
Im
、-C(=O)(CH2
)2
Im
及-C(=O)(CH2
)3
Im
。在一些實施例中，其中Im
為18
F。在一些實施例中，R22
係選自由以下組成之群：
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中F視情況為18
F。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Im
為造影部分。在一些實施例中，Im
為18
F。在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為18
F。在一些實施例中，化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為18
F。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
、
、
、
、
或
，
或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，各F為18
F。
應瞭解，本文所述之結構之任何氫分子在一些實施例中可視情況經2
H取代及/或增濃。在一些情況下，至少一個2
H已經取代為1
H。
如本文所用，術語「造影劑」係指包括造影部分之任何化合物。通常可向個體投與造影劑以提供關於個體(例如人類)之至少一部分的資訊。在一些情況下，造影劑可用以突出顯示個體之特定區域，使得器官、血管、組織及/或其他部分更可偵測及/或造影更清楚。藉由提高待研究物體之偵測能力及/或影像品質，可測定疾病及/或損傷之存在及程度。「造影部分」係指本身(例如放射性同位素)或在暴露於外部能源(例如電磁輻射、超音波及其類似者)時能夠產生可偵測信號之原子或原子團。在某些情況下，造影部分可更改其局部之化學及/或磁及/或電子環境。造影部分之非限制性實例包括11
C、13
N、18
F、76
Br、123
I、124
I、125
I、131
I、99m
Tc、95
Tc、111
In、62
Cu、64
Cu、67
Ga、68
Ga及89
Zr。在一些實施例中，造影部分與包含結構-B(R9'
)2
Im
或-Si(R9
)2
Im
之基團相連，其中Im
為造影部分，視情況為18
F。在一些實施例中，造影部分與本文所述之化合物直接相連(例如經由共價鍵)(例如在18
F、76
Br、124
I或131
I之情況下)。在一些實施例中，造影部分經由非共價相互作用(例如靜電相互作用)與化合物相連。在一些實施例中，造影部分經由螯合劑與化合物相連(例如在64
Cu、89
Zr、99m
Tc及111
In之情況下)。本文中較詳細描述螯合劑。在一些實施例中，造影部分選自由以下組成之群：18
F、76
Br、124
I、131
I、64
Cu、89
Zr、99m
Tc及111
In。在某些實施例中，造影部分為18
F。在某些實施例中，造影部分為76
Br。在某些實施例中，造影部分為124
I。在某些實施例中，造影部分為131
I。在一些情況下，造影部分為18
F、76
Br或124
I。在一些情況下，造影部分為18
F或76
Br。在一些情況下，造影劑包含單個造影部分。在一些情況下，造影劑包含一個以上造影部分(例如兩個造影部分)。如本文所用，術語「造影劑」涵蓋對比劑。在一些實施例中，造影劑為對比劑。術語「對比劑」係指包含回應外部能源產生可偵測信號之造影部分之一類造影劑。在某些情況下，對比劑可包含吸收及/或反射及/或透射外部能源之造影部分。
在一些實施例中，包含本發明化合物之組合物或複數個化合物用包括同位素(諸如放射性同位素)之化合物增濃。在這種情況下，該複數個化合物或組合物可稱為「同位素增濃」。「同位素增濃」組合物係指一種元素之一或多種同位素之百分比大於天然存在之彼同位素之百分比之組合物。舉例而言，用氟物質同位素增濃之組合物可用氟-18 (18
F)「同位素增濃」。因此，關於複數個化合物，當特定原子位置指定為18
F時，應瞭解，在彼位置處(在該複數個化合物中)之18
F之豐度(或頻率)大於18
F之基本上為零之天然豐度(或頻率)。
在一些實施例中，指定為待增濃之原子之最小同位素增濃因素可為約0.001% (亦即105
個原子中約1個為原子之所需同位素)、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或95%以上。最小同位素增濃因素在一些情況下可在約0.001%至約1%之範圍內。舉例而言，在造影部分為氟之實施例中，指定為18
F之氟之最小同位素增濃因素可為約0.001% (亦即105
個氟物質中約1個為18
F)、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或95%以上。本文所提供之組合物或複數個化合物之同位素增濃可使用一般技術者所已知之習知分析方法(包括例如質譜法及HPLC)來測定。
在一些實施例中，本文所述之組合物、方法、用途及/或系統包括或使用本文所述之化合物。在一些實施例中，該等化合物為造影劑。在一些實施例中，該等化合物為對比劑。在一些實施例中，該等化合物為造影劑或對比劑之前驅體。螯合劑
在一些情況下，造影部分可經由與螯合劑締合而與如本文所述之化合物締合(例如在造影部分為64
Cu、68
Ga、89
Zr、99m
Tc、111
In之實施例中)。螯合劑通常共價連接至化合物。然而，在某些實施例中，螯合劑可經由非共價相互作用與化合物締合。術語螯合劑在此項技術中具有其一般含義且一般係指能夠錯合造影部分(例如金屬離子及/或放射性核種)之化學部分，其中該錯合物在生理條件下穩定。舉例而言，造影部分通常將與螯合劑之錯合物截留在活體內。在一些實施例中，螯合劑為經由一或多個施體原子及/或基團與造影部分結合之化合物上之部分或基團。螯合劑可為此項技術中已知用於錯合醫學上有用之金屬離子或放射性核種之任何螯合劑。在一些實施例中，螯合劑包含一、二、三、四、五、六、七、八、九或十個施體原子及/或基團。在螯合劑包含一個以上施體原子及/或基團之實施例中，施體原子/基團可相同或不同。螯合劑可為單齒、雙齒、三齒、四齒、五齒或五齒以上。施體原子/基團之非限制性實例包括-OH、-O-
、-COOR'、-COO-
、-N(R')2
、=N-
、-SR'、-S-
、-OPO3 -
或-OPO3
R'，其中各R'可相同或不同且為氫、各自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、烷芳基、烷羰基、芳基、芳烷基、烷芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環基、雜環基烷基。在一些情況下，螯合劑可為大環。螯合劑之非限制性實例描述在國際PCT公開案第WO2011/005322 號及美國專利第6,511,648號中，該等專利中之每一者出於所有目的以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，螯合劑包含二胺基二硫醇、巰基乙醯基三甘胺酸、單胺基單醯胺、吡啶甲基胺單乙酸、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、雙(硫縮胺基脲)、丙烯胺肟、乙二胺四乙酸或二伸乙三胺五乙酸。在一些實施例中，螯合劑包含金屬原子(例如Al)，其中造影部分(例如18
F)與金屬原子締合。
在一些情況下，與螯合劑締合之造影部分可進一步與一或多個輔助物或輔配位體締合。「輔助物」或「輔配位體」可為用於完成造影部分以及螯合劑之配位層之配位體。在一些實施例中，造影部分配位層可包含一或多個來自螯合劑之鍵結原子及/或基團且視情況一或多個輔助物及/或輔配位體。適用於製備放射性藥物及適用於製備所述放射性藥物之診斷套組之輔助物或輔配位體可包含一或多個氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲施體原子。實現造影部分與螯合劑之締合之條件將視待使用之螯合劑類型而定且在此項技術中為熟知的。造影劑前驅體
在本發明之另一態樣中，提供適用於製備如本文所述之造影劑之造影劑前驅體。在某些實施例中，造影劑前驅體包含可在取代反應中經親核試劑置換以形成造影劑之離去基(例如磺酸酯、鹵化物)。造影劑前驅體亦可包括視情況保護之官能基。在一些實施例中，造影劑前驅體具有與上述造影劑(例如包含至少一個造影部分之化合物)實質上類似之結構，但其中造影部分或取代基包括造影部分而非包括離去基。在某些實施例中，造影劑前驅體具有與上述造影劑實質上類似之結構，但其中螯合劑基團不與造影部分締合。
如本文所用，術語「離去基」具有其在合成有機化學技術中之一般含義且係指能夠經親核試劑置換之原子或基團。適合之離去基之實例包括(但不限於)鹵化物(諸如氯化物、溴化物或碘化物)、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺醯基氧基、芳烴磺醯基氧基、烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羥胺基、9-苯基呫噸(pixyl)、鹵甲酸鹽、-NO2
、三烷基銨及芳基錪鹽。在一些實施例中，離去基為磺酸酯。在一些實施例中，磺酸酯包含式-OSO2
R'，其中R'選自由以下組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基及視情況經取代之雜芳烷基。在一些實施例中，R'為經取代或未經取代之C1
-C6
烷基。在一些實施例中，R'為甲基。在一些實施例中，R'為-CF3
。在一些實施例中，R'為經取代或未經取代之芳基。在一些實施例中，R'為經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R'為
、
或
。
在一些情況下，離去基為甲苯磺酸酯基(toluenesulfonate)(甲苯磺酸酯基(tosylate)，Ts)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸鹽，Ms)、對溴苯磺醯基(溴苯磺酸酯基，Bs)或三氟甲烷磺酸酯基(三氟甲磺酸酯基，Tf)。在一些情況下，離去基為溴苯磺酸酯基(對溴苯磺醯基)。在一些情況下，離去基為硝基苯磺酸酯基(2-硝基苯磺醯基)。在一些實施例中，離去基為含磺酸酯之基團。在一些實施例中，離去基為甲苯磺酸酯基。離去基亦可為氧化膦(例如在光延反應(Mitsunobu reaction)期間形成)或內部離去基，諸如環氧化物或環狀硫酸酯。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
各Y及各X獨立地選自由C、C(R6
)、C(R6
)2
、N、NR7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R6
)；
各
(XVII)
或其鹽；其中
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO2
、鹵烷基及離去基；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)、N(R7
)C(=O)及-CH2
O；
各R4
及R5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況R4
及R5
中之任何兩者相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵基及離去基；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
在一些實施例中，提供包含以下結構之化合物：
、
或
(例如其中各R為烷基或芳基)。
在一些實施例中，至少一個R6
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH2
CH2
CH2
LG
、-C≡C-CH2
CH2
LG
、-C≡C-CH2
LG
、-CH2
LG
、-(CH2
)2
LG
、-(CH2
)3
LG
、-(CH2
)4
LG
、-(CH2
)5
LG
、-(CH2
)6
LG
、-OCH2
LG
、-O(CH2
)2
LG
、-O(CH2
)3
LG
、-O(CH2
)4
LG
、-O(CH2
)5
LG
、-O(CH2
)6
LG
、-CH2
O(CH2
)2
LG
、-CH(CH3
)O(CH2
)2
LG
、-CH2
O(CH2
)3
LG
、-CD2
O(CH2
)2
LG
、-(CH2
)2
O(CH2
)2
LG
、-CHBrC(CH3
)2
LG
、-CHClC(CH3
)2
LG
、-CHFC(CH3
)2
LG
、-C(=O)OCH2
LG
、-C(=O)O(CH2
)2
LG
、-C(=O)O(CH2
)3
LG
、-CH2
NH(CH2
)2
LG
、-CH2
NHCH2
LG
、-CH2
O(CH2
)2
O(CH2
)2
LG
、-CH2
O(CH2
)2
O(CH2
)3
LG
、-O(CH2
)2
O(CH2
)2
LG
、-C(=O)(CH2
)2
LG
及-C(=O)(CH2
)3
LG
。關於式(XI)或(XII)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、J、W、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(XIII)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、Q、J及n或其組合中之任一者組合。關於式(XIV)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、J、m及n或其組合中之任一者組合。關於式(XV)或(XVI)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、R11
、J、Z、m、q及r或其組合中之任一者組合。關於式(XVII)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、J、Z、n及m或其組合中之任一者組合。關於式(XVIII)化合物，本文所述之R6
基團中之每一者可與如本文所述之R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R7
、R8
、R9
、R9'
、R12
、J、p及n或其組合中之任一者組合或其組合。
R22
基團之以下描述可與式(XIX)或(XX)化合物聯合使用。在一些實施例中，R22
為離去基。在一些實施例中，R22
經離去基取代。在一些實施例中，R22
為各自經離去基取代之視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基或視情況經取代之烷氧基烷基。在一些實施例中，R22
為-Si(R9
)3
或-B(R9'
)3 。
在一些實施例中，R22
為-(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R22
為-(CH2
)LG
、-(CH2
)2
LG
、-(CH2
)3
LG
、-(CH2
)4
LG
、-(CH2
)5
LG
、-(CH2
)6
LG
、-(CH2
)7
LG
、-(CH2
)8
LG
、-(CH2
)9
LG
或-(CH2
)10
LG
。在一些實施例中，R22
為-O(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R22
為-O(CH2
)LG
、-O(CH2
)2
LG
、-O(CH2
)3
LG
、-O(CH2
)4
LG
、-O(CH2
)5
LG
、-O(CH2
)6
LG
、-O(CH2
)7
LG
、-O(CH2
)8
LG
、-O(CH2
)9
LG
或-O(CH2
)10
LG
。在一些實施例中，R22
為-(CH2
)j
O(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-(CH2
)O(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些情況下，R22
為-CH2
O(CH2
)LG
、-CH2
O(CH2
)2
LG
、-CH2
O(CH2
)3
LG
、-CH2
O(CH2
)4
LG
、-CH2
O(CH2
)5
LG
、-CH2
O(CH2
)6
LG
、-CH2
O(CH2
)7
LG
、-CH2
O(CH2
)8
LG
、-CH2
O(CH2
)9
LG
或-CH2
O(CH2
)10
LG
。在一些實施例中，R22
為-C≡C-(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-[(CH2
)j
O]j
(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-O[(CH2
)j
O]j
(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為經離去基取代之視情況經取代之烷基。在一些實施例中，R22
為-C(=O)O(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-C(=O)(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且j為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為-(CH2
)j
NH(CH2
)j
LG
；其中LG
為離去基且各j獨立地為1、2、3、4、5或6。在一些實施例中，R22
為Si(R9
)2
LG
，其中各R9
為視情況經取代之烷基且其中LG
為離去基。在一些實施例中，R22
為B(R9'
)2
LG
，其中各R9'
為視情況經取代之烷基且其中LG
為離去基。在一些實施例中，R22
係選自由以下組成之群：-C≡C-CH2
CH2
CH2
LG
、-C≡C-CH2
CH2
LG
、-C≡C-CH2
LG
、-CH2
LG
、-(CH2
)2
LG
、-(CH2
)3
LG
、-(CH2
)4
LG
、-(CH2
)5
LG
、-(CH2
)6
LG
、-OCH2
LG
、-O(CH2
)2
LG
、-O(CH2
)3
LG
、-O(CH2
)4
LG
、-O(CH2
)5
LG
、-O(CH2
)6
LG
、-CH2
O(CH2
)2
LG
、-CH(CH3
)O(CH2
)2
LG
、-CH2
O(CH2
)3
LG
、-CD2
O(CH2
)2
LG
、-(CH2
)2
O(CH2
)2
LG
、-CHBrC(CH3
)2
LG
、-CHClC(CH3
)2
LG
、-CHFC(CH3
)2
LG
、-C(=O)OCH2
LG
、-C(=O)O(CH2
)2
LG
、-C(=O)O(CH2
)3
LG
、-CH2
NH(CH2
)2
LG
、-CH2
NHCH2
LG
、-CH2
O(CH2
)2
O(CH2
)2
LG
、-CH2
O(CH2
)2
O(CH2
)3
LG
、-O(CH2
)2
O(CH2
)2
LG
、-C(=O)(CH2
)2
LG
及-C(=O)(CH2
)3
LG
。關於式(XIX)化合物，本文所述之R22
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R20
、R21
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。關於式(XX)化合物，本文所述之R22
基團中之每一者可與如本文所述之R7
、R8
、R21
、R23
、R24
、R25
、R26
、R27
、R28
、R29
、G、a、K、b及c或其組合中之任一者組合。
如本文中較詳細所述，提供一種診斷套組，其包含一或多個含有如此部分中所述之化合物或其鹽(例如包含式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)之化合物)及視情況選用之其他組分的小瓶。在一些實施例中，該診斷套組用於製備用於造影、偵測及/或監控個體之心肌灌注之診斷劑。在一些實施例中，該等其他組分選自由以下組成之群：輔助配位體、還原劑、轉移配位體、緩衝液、凍乾助劑、穩定化助劑、增溶助劑及抑菌劑。
如本文中較詳細所述，在一些實施例中，提供用於形成造影劑之方法，該方法包含使如此部分中所述之化合物或其鹽(例如包含式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)之化合物)與含18
F物質反應，產生包含18
F之造影劑(例如分別包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)之化合物)。鹽
在一些實施例中，本文所述之造影劑及前驅體可為鹽。在一些情況下，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。然而，在造影劑前驅體之情況下，該鹽可不必為醫藥學上可接受之鹽。一般技術者應瞭解用於形成本文所述之造影劑及造影劑前驅體之鹽之適合之相對陰離子。另外，一般技術者應瞭解，相對陰離子X
之電荷可小於-1 (例如-2、-3)，且在該等實施例中，各相對陰離子X
酸或
或
各Y及各X獨立地選自由C、C(R6
)、C(R6
)2
、N、NR7
、O及S組成之群，其限制條件為至少一個Y不為C或C(R6
)；
各
(XVII)
或其鹽；其中
R1
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、及離去基；
R2
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、-NO2
、鹵烷基及離去基；
R3
係選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-CN、-NO2
及離去基；
J係選自由以下組成之群：N(R7
)、S、O、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、C(=O)N(R7
)2
、N(R7
)C(=O)及-CH2
O；
各R4
及R5
獨立地選自由氫、視情況經取代之烷基、及離去基組成之群，或視情況任何兩個R4
或任何兩個R5
相連在一起形成環；
n為1、2或3；
Z係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、雜環基及一鍵；
各R6
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳氧基、視情況經取代之雜芳氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基、-N(R7
)2
、-NO2
、-OH、-C(=O)R8
、-C(=O)OR8
、-OC(=O)R8
、-C(=O)N(R7
)2
、-N(R7
)C(=O)R8
、-CN、-Si(R9
)3
、-B(R9'
)3
、-OR8
及離去基；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
各R7
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵基、鹵烷基及離去基，或視情況任何兩個R7
可相連在一起形成環；及
各R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之烷氧基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、鹵烷基及離去基；
各R9
獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、鹵烷基、鹵素及離去基；及
各R9'
獨立地選自由以下組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基、及離去基，
其限制條件為在該化合物中存在至少一個離去基。
251. 如實施例245之化合物，其中該化合物包含以下結構：
。
260. 在實施例260中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 用於乙腈之針接頭；
4) 空注射器；
5) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 具有穩定劑之溶液之注射器；
12) 具有水之注射器；
13) 最終產物小瓶；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
261. 在實施例261中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
4) 空注射器；
5) 用於乙腈之針接頭；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 具有穩定劑之溶液之注射器；
12) 具有水之注射器；
13) 最終產物小瓶；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
262. 在實施例262中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
4) 空注射器；
5) 用於乙腈之針接頭；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 最終產物小瓶；
12) 具有水之注射器；
13) 具有穩定劑之溶液之注射器；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
263. 在實施例263中，提供一種用於合成造影劑之裝置，其包含複數個按以下順序排列之活栓歧管之線性排列：
1) 與氣體入口及[18
O]H2
O回收連接之魯爾接頭(2)；
2) 陰離子交換濾筒-管柱溶離溶液；
3) 用於乙腈之針接頭；
4) 空注射器；
5) 具有造影劑前驅體之溶液之儲集器；
6) 反應容器；
7) 通向HPLC之出口；
8) 具有穩定劑之溶液之注射器；
9) 來自HPLC之入口；
10) 乙醇儲集器；
11) 最終產物小瓶；
12) 具有水之注射器；
13) 具有穩定劑之溶液之注射器；
14) 空注射器；及
15) 反應容器及排氣口。
264. 如實施例260至263中任一項之裝置，其進一步包含管。
265. 如實施例260至264中任一項之裝置，其進一步包含造影劑合成模組，其中該裝置流體連接至該裝置。
266. 如實施例260至265中任一項之裝置，其中該裝置能夠製備包含下式之造影劑：
烯、二苯并哌喃、啡噁噻、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、咪唑、吡唑、吡嗪、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、
啶、喹喏啉、喹唑啉、
啉、喋啶、咔唑、咔啉、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亞甲基亞胺)、哌嗪(例如N-甲基哌嗪)、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯、其其他飽和及/或不飽和衍生物及其類似物。雜環可視情況在一或多個位置經如本文所述之該等取代基取代。在一些情況下，雜環可經雜原子環原子(例如氮)鍵結於化合物。在一些情況下，雜環可經由碳環原子鍵結於化合物。在一些情況下，雜環為吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖啶、吖啶-9-胺、聯吡啶、
基]亞甲胺、N
-(N',N'-
二甲胺基亞甲基)胺、N,N'
-亞異丙基二胺、N-
對硝基苯亞甲胺、N
-亞柳胺、N-
5-氯亞柳胺、N
-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲胺、N
-亞環己胺、N
-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N
-硼烷衍生物、N
-二苯基
根據通用方法A，使用黏氯酸(1.07 g，6.33 mmol)、碳酸鈉(0.336 g，3.17 mmol)及鹽酸異丙肼(0.700 g，6.33 mmol)製備。分離產量為0.629 g；47.9%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.37 (d,J =
6.6 Hz, 6H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 156.3, 135.9, 135.3, 133.8, 51.4, 20.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS：C7
H8 35
Cl2
N2
O之計算值：207.0086；實驗值：207.0085。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-異丙基噠嗪-3(
2H)
-酮
根據通用方法B，使用實例1A之產物(45.5 mg，0.220 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(41 mg，0.22 mmol；例如參見Radeke, H.; Hanson, K.; Yalamanchili, P.; Hayes, M.; Zhang, Z.-Q.; Azure, M.; Yu, M.; Guaraldi, M.; Kagan, M.; Robinson, S.; Casebier, D. Synthesis and Biological evaluation of the mitochondrial complex I inhibitor 2-[4-(4-flurobutyl)benzylsulfanyl]-3-methylchromene-4-one as a potential cardiac positron emission tomography tracer. J. Med.Chem. 2007, 50, 4304-4315)及碳酸銫(0.215 g，0.661 mmol)於二甲基甲醯胺(2.20 mL)中在55℃下製備。分離產量為49 mg；63%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.66 (s, 1H), 7.41 (d,J =
7.5 Hz, 2H), 7.37 (d,J =
8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 1.27 (d,J =
7.1 Hz, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 162.3, 154.2, 138.3, 135.4, 129.3, 128.1, 127.4, 125.8, 83.1 (d,J CF
= 165 Hz), 73.0, 70.8, 69.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 65.0, 19.5；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H20 35
ClFN2
O3
之計算值：355.1219，實驗值：355.1217。實例 2
製備2-((4-(((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備4-(((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用實例1A之產物(0.629 g，3.01 mmol)、苯甲酸4-羥甲酯(0.550 g，3.31 mmol)及碳酸銫(1.57 g，4.82 mmol)於二甲基甲醯胺(30.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.604 g；59.6%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.08 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (d,J =
6.7 Hz, 6H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 166.5, 158.3, 153.6, 139.7, 130.5, 130.2, 129.7, 126.7,117.5, 71.2, 52.0, 50.7, 20.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H17 35
ClN2
O4
之計算值：337.0950，實驗值：337.0948。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-(羥甲基)苯甲基)氧基)-2-異丙基噠嗪-3(2H
)-酮
在0℃下，向實例2A之產物(0.604 g，1.79 mmol)於四氫呋喃中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(0.9 mL，0.9 mmol，1 M四氫呋喃溶液)。攪拌所得混合物3小時，隨後用水(20 ml)處理。分離水層且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到橙色固體(0.186 g)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.41 (br s, 4H), 5.32 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.28 (d,J =
6.7Hz, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.5, 153.8, 141.8, 134.0, 127.5, 127.4, 127.0, 117.4, 71.8, 64.8, 50.7, 20.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C15
H17 35
ClN2
O3
之計算值：309.1000，實驗值：309.1001。
C部分 - 製備5-((4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-4-氯-2-異丙基噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法C，使用實例2B之產物(0.186 g，0.602 mmol)及三溴化磷(0.3 mL，0.3 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.128 g；57.2%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.34 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.24 (d,J =
6.6Hz, 6H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 158.4, 153.7, 138.5, 135.0, 129.6, 127.5, 126.9, 117.2, 71.5, 50.7, 32.8, 21.0；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C15
H16 79
Br35
ClN2
O2
之計算值：371.0156，實驗值：371.0155。
D部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-異丙基噠嗪-3(2H
)-酮
將第三丁醇鉀(48 mg，0.43 mmol)於乙二醇(0.685 mL)中之懸浮液加熱至60℃，維持30分鐘。添加逐滴溶解於四氫呋喃(21.0 mL)中之實例2C之產物(0.691 g，1.86 mmol)。添加完成後，加熱回流反應混合物。6小時後，冷卻反應混合物且用水(10 mL)淬滅。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(80-100%乙醚之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(2.8 mg，產率＜1%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.76 (br s, 1H), 7.31 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.23 (d,J =
6.7Hz, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.4, 153.8, 138.9, 134.2, 128.2, 127.3, 127.0, 117.2, 72.7, 71.8, 71.7, 61.8, 50.7, 20.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H21 35
ClN2
O4
之計算值：353.1263，實驗值：353.1267。
E部分 - 製備2-((4-(((5-氯-1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例2D之產物(85.6 mg，0.243 mmol)、對甲苯磺醯氯(55.6 mg，0.292 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(35.6 mg，0.291 mmol)及二異丙基乙胺(0.051 mL，0.292 mmol)製備。分離產量為53 mg；43%。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.82 (s, 1H), 7.80 (d,J =
8.3 Hz, 2H), 7.38 (d,J =
8.3 Hz, 2H),7.33 - 7.27 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (d,J =
6.7 Hz, 6H)；13
C (CDCl3
,75 MHz): δ 158.4, 153.7, 144.8, 138.5, 134.3, 133.0, 129.8, 128.1, 128.0, 127.3, 127.0, 117.4, 72.7, 71.8, 69.2, 67.8, 50.7, 21.7, 20.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C24
H27 35
ClN2
O6
S之計算值：507.1351，實驗值：507.1349。實例 3
製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-甲基噠嗪-3(2H)
-酮
A部分 - 製備4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法A，使用黏氯酸(2.03 g，12.1 mmol)、碳酸鈉(0.640 g，6.03 mmol)及甲肼(0.555 g，12.1 mmol)製備。分離產量為0.840 g；38.8%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.70 (s, 1H), 3.75 (s, 3H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 156.8, 136.5, 135.3, 134.0, 41.0；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C5
H4 35
Cl2
N2
O之計算值：178.9773，實驗值：178.9773。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-甲基噠嗪-3(
2H)
-酮
根據通用方法B，使用實例3A之產物(47 mg，0.26 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(0.141 g，0.770 mmol)及碳酸銫(0.251 g，0.770 mmol)於二甲基甲醯胺(2.50 mL)中在80℃下製備。分離產量為38 mg；45%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.25 (br s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.9, 154.4, 138.8, 134.1, 128.2, 127.3, 127.2, 117.7, 83.1 (d,J CF
= 165 Hz), 72.9, 72.0, 69.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 40.7；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C15
H16 35
ClFN2
O3
之計算值：395.1532，實驗值：395.1522。實例 4
製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-苯基噠嗪-3(
2H)
-酮
A部分 - 製備4,5-二氯-2-苯基噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法A，使用黏氯酸(0.985 g，5.83 mmol)、碳酸鈉(0.309 g，2.91 mmol)及鹽酸苯肼(0.843 g，5.83 mmol)製備。分離產量為1.31 g；93.2%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.91 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 156.1, 140.9, 136.4, 136.1, 135.3, 128.9, 128.8, 125.2；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C10
H6 35
Cl2
N2
O之計算值：240.9930，實驗值：240.9932。
B部分 - 製備4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-苯基噠嗪-3(
2H)
-酮
根據通用方法B，使用實例4A之產物(0.070 g，0.290 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(0.160 g，0.870 mmol)及碳酸銫(0.283 g，0.870 mmol)於二甲基甲醯胺(2.90 mL)中在80℃下製備。分離產量為45 mg；40%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.84 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 9H), 5.31 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.3, 154.0, 141.2, 138.9, 134.0, 128.8, 128.3, 128.2, 128.0, 127.4, 127.1, 125.3, 81.6 (d,J CF
= 60 Hz), 73.1, 72.1, 69.5 (d,J CF
= 15 Hz)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C20
H18 35
ClFN2
O3
之計算值：327.0906，實驗值：327.0901。實例 5
製備4-氯-2-環己基-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H)
-酮
A部分 - 製備4,5-二氯-2-環己基噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法A，使用黏氯酸(0.443 g，2.62 mmol)、碳酸鈉(0.138 g，1.31 mmol)及鹽酸環己基肼(0.403 g，2.62 mmol)製備。分離產量為0.440 g；67.9%。1
H NMR (CDCl3
,600 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 4.77 (tt,J=
11.6, 3.6Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.21 - 1.06 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz): δ 156.3, 135.7, 135.1, 133.6, 58.5, 31.1, 25.4, 25.2；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C10
H12 35
Cl2
N2
O之計算值：247.0399，實驗值：247.0399。
B部分 - 製備4-氯-2-環己基-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H)
-酮
根據通用方法B，使用實例5A之產物(31 mg，0.13 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(29 mg，0.16 mmol)及碳酸銫(0.123 g，0.380 mmol)於二甲基甲醯胺(1.26 mL)中在55℃下製備。分離產量為25 mg；49%。HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C20
H24 35
ClN2
O3
之計算值：389.1063，實驗值：389.1054。實例 6
製備2-(第三丁基)-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
使2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮(0.184 g，0.50 mmol；例如參見Purohit, A.; Radeke, H. S.; Azure, M.; Hanson, K.; Benetti, R.; Su, F.; Yalamanchili, P.; Yu, M.; Hayes, M.; Guaraldi, M.; Kagan, M.; Robinson, S.; Casebier, D. Synthesis and Biological Evaluation of Pyridazinone Analogs as Potential Cardiac Positron Emission Tomography Tracers J. Med. Chem. 2008, 51, 2954)懸浮於無水甲苯(5.00 mL)中，相繼用氫化三丁基錫(0.161 g，0.60 mmol)及2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (0.004 mg，0.025 mmol)處理，隨後加熱至回流且維持20小時。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用自3:1己烷/乙酸乙酯(400 mL)至2:1己烷/乙酸乙酯(500 mL)之階段梯度，經二氧化矽(30×190 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離550-750 mL時之主要產物峰，合並且真空濃縮至無色油狀物(0.101 g，0.302 mmol；60.3%)。1
H NMR: (600 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.72 (1H, d,J
= 2.9 Hz), 7.43 (2H, AB,J AB
= 8.1 Hz), 7.37 (2H, AB,J AB
= 8.1 Hz), 6.26 (1H, d,J
= 2.9 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.63 - 4.58 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.53 - 4.49 (1H, m), 3.73 - 3.68 (1H, m), 3.68 - 3.63 (1H, m), 1.55 (9H, s)。13
C NMR: (151 MHz, DMSO-d 6
) δ 161.5, 158.4, 138.4, 134.4, 130.2, 128.1, 127.6, 105.5, 82.9 (d,J CF
= 166 Hz), 71.6, 69.8, 69.0 (d,J CF
= 19.0 Hz), 63.6, 27.6。HRMS：C18
H23
FN2
O3
(M+H)之計算值：335.1766；實驗值：335.1766。TLC：R f
0.38 (矽膠，1:1己烷/乙酸乙酯，CAM)。實例 7
製備4-溴-2-(第三丁基)-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用4,5-二溴-2-(第三丁基)噠嗪-3(2H
)-酮(0.310 g，1.00 mmol；例如參見Taniguchi M.; Ochiai Y.; Hirose M.; Hirata K.; Baba M. (Nissan Chemical Industries) Benzylthio pyridazinone derivatives, preparation thereof, and insecticidal acaricidal, fungicidal compositions. 美國專利申請案4,877,787，1989年10月31日)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(92.1 mg，0.500 mmol)及碳酸銫(0.326 g，1.00 mmol)於二甲基甲醯胺(2.50 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.121 g；58.5%。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.62 (1H, s), 7.41 (4H, s), 5.32 (2H, s), 4.73 - 4.64 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.57 - 4.48 (1H, m), 3.85 - 3.75 (1H, m), 3.75 - 3.65 (1H, m), 1.63 (9H, s)。13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 159.3, 155.8, 138.8, 134.6, 128.4, 127.4, 124.8, 110.5, 83.3 (d,J CF
= 169 Hz), 73.2, 71.8, 69.7 (d,J CF
= 19.6 Hz), 66.7, 28.1。HRMS：C18
H22 79
BrFN2
O3
(M+H)之計算值：413.0871；實驗值：413.0876。TLC：R
0.31 (矽膠，7:3己烷/乙酸乙酯，CAM)。實例 8
製備4-氯-2-環己基-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H)
-酮
向溴化異丙基鎂之經冷卻(0℃)溶液(0.087 mL，2 M四氫呋喃溶液)中添加溶解於四氫呋喃(0.783 mL)中之2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-4-噠嗪-3(2H
)-酮(32 mg，0.087 mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時，隨後用額外當量之溴化異丙基鎂(0.261 mL，2M四氫呋喃溶液)處理。24小時後，用水(0.5 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。分離有機層，用飽和氯化鈉水溶液(3×50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(3:1己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(12.0 mg，產率36.6%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.41 (d,J =
7.5 Hz, 2H), 7.37 (d,J =
8.7 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.27 (d,J =
7.1 Hz, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 162.3, 154.2, 138.3, 135.4, 129.3, 128.1, 127.4, 125.8, 83.1 (d,J CF
= 165 Hz), 73.0, 70.8, 69.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 65.0, 28.1, 24.6, 19.5；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C21
H29
FN2
O3
之計算值：377.2235，實驗值：377.2231。實例 9
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)-d2
-甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(d2
-羥甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在0℃下，向4-(((1-第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.50 g，4.28 mmol；例如參見Cesati, R; Cheesman, E. H.; Lazewatsky, J.; Radeke, S.; Castner, J. F.; Mongeau, E.; Zdankiewicz, D. D.; Siegler, R. W.; Devine, M. Methods and apparatus for synthesizing imaging agents, and intermediates thereof. PCT國際申請案(2011)，WO 2011/097649，2011年8月8日)於四氫呋喃(42.8 mL)中之溶液中逐滴添加氘化鋰鋁(2.14 mL，2.14 mmol，1 M四氫呋喃溶液)。攪拌所得混合物2小時，隨後用水(20 ml)處理。分離水層且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體(1.36 g，產率97.8%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.35 (br s, 4H), 5.24 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz,部分
): δ 159.0, 153.7, 141.5, 134.3, 127.5, 127.3, 125.1, 118.4, 71.7, 64.4, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H17
D2 35
ClN2
O3
之計算值：325.1283，實驗值：325.1284。
B部分 - 製備5-((4-(溴-d2
-甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法C，使用實例9A之產物(0.882 g，2.72 mmol)及三溴化磷(1.36 mL，1.36 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.981 g；93.0%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 7.32 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 1.59 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz,部分
): δ 159.0, 153.6, 138.3, 135.1, 129.6, 127.5, 125.0, 118.4, 71.4, 66.5, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H16
D2 79
Br35
ClN2
O2
之計算值：387.0438，實驗值：387.0439。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)-d2
-甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(25.3 mg，0.225 mmol)、2-氟乙醇(14.5 mg，0.226 mmol)及實例9B之產物(0.105 g，0.271 mmol)製備。分離產量為7.5 mg；9.8%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz,部分
): δ 159.0, 153.7, 138.6, 134.4, 128.3, 127.3, 125.1, 118.4, 83.1 (d,J CF
= 165 Hz), 71.7, 69.4 (d,J CF
= 15 Hz), 66.4, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H20
D2 35
ClFN2
O3
之計算值：371.1501，實驗值：371.1507。實例 10
製備2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)-d2
-甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)-d2
-甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將第三丁醇鉀(0.174 g，1.55 mmol)於乙二醇(0.685 mL)中之懸浮液加熱至60℃，維持20分鐘，隨後用實例9B之產物(0.720 g，1.86 mmol)於四氫呋喃(21 mL)中之溶液處理。加熱所得混合物至回流，維持16小時，隨後冷卻至環境溫度且用水(15 mL)處理。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(0.144，產率25.2%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz,部分
): δ 159.0, 153.6, 138.6, 134.4, 128.3, 127.2, 125.0, 118.3, 71.6, 71.5, 66.4, 61.9, 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H21
D2 35
ClN2
O4
之計算值：369.1545，實驗值：369.1548。
B部分 - 製備2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)-d2
-甲基)苯甲基)氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例10A之產物(78.2 mg，0.213 mmol)、對甲苯磺醯氯(48.6 mg，0.255 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(31.2 mg，0.255 mmol)及二異丙基乙胺(0.044 mL，0.255 mmol)製備。分離產量為32.8 mg；29.4%。1
H (CDCl3
, 600 MHz): δ 7.72 (d,J =
8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (d,J =
8.3 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)；13
C (CDCl3
, 150 MHz,部分
): δ 159.0, 153.6, 144.8, 138.3, 134.4, 133.0, 129.8, 128.2, 128.0, 127.2, 125.0, 118.3, 71.6, 69.2, 67.7, 66.4, 27.8, 21.6；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C25
H27
D2 35
ClN2
O6
S之計算值：523.1633，實驗值：523.1629。實例 11
製備2-(2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備2-(2-(4-(羥甲基)苯氧基)乙氧基)乙醇
將碘化鉀(1.10 g，6.58 mmol)、甲基-4-羥基苯甲酸酯(2.00 g，13.1 mmol)、碳酸銫(8.53 g，26.2 mmol)及2-(2-氯乙氧基)乙醇(3.60 mL，34.0 mmol)於環己酮(40.0 mL)中之懸浮液加熱至回流且維持24小時。冷卻至環境溫度後，藉由過濾移除固體且濃縮所得濾液至橙色油狀物，其未經進一步純化直接用於後續還原。
將粗酯之四氫呋喃溶液(35.0 mL)冷卻至0℃，隨後用氫化鋰鋁(9.12 mL，9.12 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理。在添加完成時，將所得混合物溫至環境溫度且攪拌隔夜，隨後用水(20 mL)處理。隨後分離各層且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。隨後經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至黃色油狀物(0.789 g，產率28.4%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.60 (m, 2H)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例11A之產物(0.327 g，1.54 mmol)、三苯基膦(0.609 g，2.32 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.404 g，2.32 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮4
(0.375 g，1.85 mmol)於四氫呋喃(15.4 mL)中之溶液。1小時後，在真空中移除所有揮發物且藉由矽膠層析使用4:1乙醚/乙酸乙酯直接純化殘餘物，得到所需產物(20 mg，產率3%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.63 (s, 9H)。
C部分 - 製備2-(2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例11B之產物(19.7 mg，0.0495 mmol)、對甲苯磺醯氯(11.3 mg，0.0594 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(7.26 mg，0.0594 mmol)及二異丙基乙胺(0.010 mL，0.0594 mmol)製備。分離產量為5.2 mg; 19%.1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.72 (d,J =
8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 6.85 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。實例 12
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將實例11C之產物(1.90 mg，0.0034 mmol)、氟化四乙銨(0.85 mg，0.0046 mmol)及碳酸氫四乙銨(0.88 mg，0.0046 mmol)於乙腈(0.70 mL)中之溶液加熱至90℃且維持10分鐘。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發物且藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯直接純化殘餘物，得到所需產物(0.2 mg，產率15%)。API-ES [M+Na] 421.1。實例 13
製備2-(第三丁基-4-氯-5-((4-(2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮3
(68 mg，0.31 mmol)、(4-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇(53 mg，0.31 mmol，例如參見Zhou, D.; Chu, W.; Rothfuss, J.; Zeng, C.; Xu, J.; Jones, L.; Welch, M. J.; Mach, R. H. Synthesis, radiolebeling and in vivo evaluation of an 18F-labeled isatin analog for imaging caspase-3 activation in apoptosis Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5041-5045)及碳酸銫(0.303 g，0.930 mmol)於二甲基甲醯胺(3.10 mL)中在50℃下製備。分離產量為25 mg；23%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16(m, 1H), 1.57 (s, 9H)。實例 14
製備2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
A部分 - 製備4-(2-羥基乙氧基)苯甲酸甲酯
將4-羥基苯甲酸甲酯(1.52 g，1.00 mmol)、1-溴乙醇(1.05 mL，1.5 mmol)及碳酸銫(8.13 g，2.5 mmol)於二甲基甲醯胺(100 mL)中之懸浮液加熱至65℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(250 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至黃色油狀物(1.83 g，產率93.3%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.92 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m, 2H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 166.8, 162.4, 131.6, 123.1, 114.2, 69.4, 61.3, 51.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C10
H12
O4
之計算值：197.0808，實驗值：197.0811。
B部分 - 製備(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇
在環境溫度下，相繼用氯化第三丁基二甲基矽烷基(1.14 g，7.61 mmol)及咪唑(0.518 g，7.61 mmol)處理實例14A之產物(1.00 g，5.07 mmol)於二甲基甲醯胺(50.0 mL)中之溶液。1小時後，用0.1 N鹽酸(30 mL)稀釋溶液，隨後用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗油狀物，其無需進一步純化即可用於後續步驟中。
將粗甲矽烷基醚(0.965 g，3.11 mmol)溶解於四氫呋喃(31.1 mL)中，冷卻至0℃，隨後用氫化鋰鋁(1.55 mL，1.55 mmol，1 M含氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液)處理且溫至環境溫度。4小時後，用水(10 mL)處理所得混合物且分離各層。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，隨後真空濃縮，得到油狀物(0.779 g，產率54.4%)。1
H NMR (DMSO-d6
, 300 MHz): δ 7.14 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 4.96 (t, J =
5.7 Hz, 1H), 4.35 (d,J =
5.6 Hz, 2H), 3.95-3.83 (m, 4H), 0.80 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例14B之產物(0.779 g，2.76 mmol)、三苯基膦(0.905 g，3.45 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.686 mL，3.45 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮 (0.465 g，2.29 mmol)於四氫呋喃(27.6 mL)中之溶液。20分鐘後，用水(5 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(0.359，產率33.6%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 1.53(s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz,部分
): δ 159.1, 153.7, 129.0, 127.4, 125.3, 118.4, 115.0, 71.8, 69.9, 66.4, 61.4, 27.9, 26.6, -3.6；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS:C23
H35 35
ClN2
O4
Si之計算值：467.2127，實驗值：467.2128。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-羥基乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨(1.03 mL，1.03 mmol，1 M四氫呋喃溶液)逐滴處理實例14C之產物(0.240 g，0.513 mmol)於四氫呋喃(5.13 mL)中之溶液。40分鐘後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到灰白色固體(0.157 g，產率86.7%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz,部分
): δ 159.1, 153.8, 129.0, 127.4, 125.3, 118.4, 115.0, 71.7, 69.3, 66.4, 61.4, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H21 35
ClN2
O4
之計算值：375.1082，實驗值：375.1079。
E部分 - 製備2-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
根據通用方法D，使用實例14D之產物(0.157 g，0.446 mmol)、對甲苯磺醯氯(0.102 g，0.536 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(81.9 mg，0.67 mmol)及三乙胺(0.075 mL，0.536 mmol)製備。分離產量為0.120 g；53.1%。1
H (CDCl3
, 600 MHz): δ 7.74 (d,J =
8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz): δ 159.0, 158.5, 153.7, 145.0, 132.9, 129.9, 128.9, 128.0, 127.7, 125.2, 118.4, 115.0, 71.7, 67.9, 66.4, 65.6, 27.9, 21.6；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C24
H27 35
ClN2
O6
S之計算值：507.1351，實驗值：507.1365。實例 15
製備4-甲基苯磺酸2-(1-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯基)乙氧基)乙酯
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用碳酸銫(3.26 g，10.0 mmol)一次性處理2-(第三丁基)-4,5-二氯-2-氫噠嗪-3-酮(1.66 g，7.50 mmol)及(4-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.971 g，5.00 mmol；例如參見Takebayashi, S.; Dabral, N.; Miskolzie, M.; Bergens, S. H. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 25, 9666 - 9669)於無水二甲基甲醯胺(50.0 mL)中之溶液。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在劇烈攪拌下，在65℃下維持4小時。冷卻至環境溫度後，再維持懸浮液12小時，隨後分配於乙酸乙酯與水(各50 mL)之間，轉移至分液漏斗中。隨後分離各層，且用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌水層。用飽和氯化鈉水溶液(5×50 mL)進一步洗滌經合併之乙酸乙酯洗滌液，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至黃色固體。隨後藉由使用7:3戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(40×220 mm)層析來純化粗物質。收集在溶離400-700 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體。隨後使純化物質自熱乙酸乙酯/戊烷再結晶，得到無色針狀物(1.33 g，3.51 mmol；70.1%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.27 (1H, s), 7.52 - 7.36 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.07 - 3.93 (2H, m), 3.76 - 3.60 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.55 (3H, s)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.8, 153.9, 143.6, 134.9, 127.7, 126.2, 125.4, 115.5, 107.9, 71.2, 65.4, 64.1, 27.5, 27.2。HRMS：C19
H23 35
ClN2
O4
(M+H)之計算值：379.1419；實驗值：379.1416。TLC:R f
0.39 (矽膠，7:3戊烷/乙酸乙酯，uv)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(1-(2-羥基乙氧基)乙基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，將氯化鋯(0.233 g，1.00 mmol)及無水四氫呋喃(3.00 mL)饋入25 mL直火乾燥之圓底燒瓶中。隨後在環境溫度下，用硼氫化鈉(75.7 mg，2.00 mmol)一次性處理所得溶液，接著歷時3分鐘逐滴用實例15A之產物(1.00 mmol；2.00 mL 0.5 M四氫呋喃溶液)處理。1.5小時後，藉由逐滴添加水消耗過量硼氫化鈉，且將所得溶液分配於乙酸乙酯與水(各25 mL)之間，轉移至分液漏斗中。隨後分離各層，且用乙酸乙酯(2×25 mL)洗滌水層。隨後經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用1:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×170 mm)層析來純化由此獲得之粗物質。收集在溶離250-460 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.289 g，0.758 mmol；75.8%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.74 (1H, s), 7.45 - 7.29 (4H, m), 5.29 (2H, s), 4.47 (1H, q,J
= 6.5 Hz), 3.79 - 3.63 (2H, m), 3.52 - 3.35 (2H, m), 1.63 (9H, s), 1.46 (3H, d,J
= 6.5 Hz)。13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 159.0, 153.7, 144.3, 134.1, 127.4, 126.7, 125.1, 118.3, 78.1, 71.7, 69.8, 66.4, 62.0, 27.9, 23.9。HRMS：C19
H25 35
ClN2
O4
(M+H)之計算值：381.1576；實驗值：381.1574。
C部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-(1-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯基)乙氧基)乙酯
將實例15B之產物(95.2 mg，0.250 mmol)於無水吡啶(0.50 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用對甲苯磺醯氯(95.3 mg，0.50 mmol)一次性處理。0.25小時後，將所得溶液溫至環境溫度且維持3.25小時，同時再添加對甲苯磺醯氯(95.3 mg，0.50 mmol)。0.75小時後，用乙酸乙酯(150 mL)及水(50 mL)稀釋所得溶液，轉移至分液漏斗中。隨後分離各層且相繼用0.1 M鹽酸及飽和碳酸氫鈉水溶液(各3×50 mL)洗滌乙酸乙酯層，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用3:2戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×175 mm)層析來純化由此獲得之粗物質。收集在溶離150-250 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(62.1 mg，0.116 mmol；46.4%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSOd 6
) δ 8.28 (1H, s), 7.82 - 7.71 (2H, AA'BB',J AB
= 8.3 Hz,J AA'
= 2.0 Hz), 7.45 (2H, AB, d,J AB
= 8.6 Hz), 7.42 (2H, AB,J AB
= 8.1 Hz), 7.28 (2H, AB,J AB
= 8.1 Hz), 5.44 (2H, s), 4.42 (1H, q,J
= 6.4 Hz), 4.11 (2H, ABdd,J AB
= 11.2 Hz,J dd
= 5.7, 3.0 Hz), 3.40 (2H, ABdd,J AB
= 11.9 Hz,J dd
= 5.6, 3.0 Hz), 2.41 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.27 (3H, d,J
= 6.4 Hz)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.8, 153.9, 144.8, 143.6, 134.5, 132.5, 130.1, 127.9, 127.6, 126.2, 126.2, 115.5, 76.7, 71.3, 70.1, 65.5, 65.4, 27.5, 23.4, 21.0。HRMS：C26
H31 35
ClN2
O6
S(M+H)之計算值：535.1644；實驗值：535.1657。TLC：R f
0.58 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。實例 16
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(1-(2-氟乙氧基)乙基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用氟化鉀(17.4 mg，0.300 mmol)一次性處理實例15C之產物(79.7 mg，0.150 mmol)及4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(113 mg，0.200 mmol)於無水乙腈(1.50 mL)中之溶液。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在90℃下維持0.25小時。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用1:1戊烷/乙醚經二氧化矽(30×160 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離140-220 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(42.6 mg，0.111 mmol；74.2%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.74 (1H, s), 7.45 - 7.30 (4H, m), 5.29 (2H, s), 4.53 (2H, ddd,J
= 47.7, 4.7, 3.7 Hz), 4.51 (1H, q,J
= 6.5 Hz), 3.69 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.44 (1H, m), 1.63 (9H, s), 1.47 (3H, d,J
= 6.5 Hz)。13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 159.0, 153.7, 144.2, 134.1, 127.4, 126.7, 125.1, 118.3, 83.1 (d,J CF
= 169 Hz), 78.1, 71.7, 67.7 (d,J CF
= 19.8 Hz), 66.4, 27.8, 24.0。19
F NMR (282 MHz, CDCl3
) δ -223.2 (tt,J
= 47.8, 29.6 Hz)。HRMS：C19
H24 35
ClFN2
O3
(M+H)之計算值：383.1532；實驗值：383.1531。TLC：R f
0.40 (矽膠，1:1戊烷/乙醚，uv)。實例 17
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟丙氧基)乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將第三丁醇鉀(0.174 g，1.55 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.152 g，0.654 mmol)及2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-4-噠嗪-3(2H
)-酮(0.200 g，0.59 mmol)於四氫呋喃(5.90 mL)中之懸浮液加熱至回流且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(15 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(0.8 mg，產率1%)。API-ES(m / z)
：[M+H] 427.2。實例 18
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(((2-氟乙基)胺基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用鹽酸2-氟乙胺(62.2 mg，0.625 mmol)及二異丙基乙胺(0.136 mL，0.782 mmol)處理5-((4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮3
(0.200 g，0.521 mmol)於二甲基甲醯胺(5.20 mL)中之溶液。2天後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後使用矽膠層析(50-80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(17.2 mg，產率9.0%)。1
H NMR (CDCl3
,600 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.40 (d,J =
8.2 Hz, 2H), 7.34 (d,J =
8.3 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz): δ158.0, 152.7, 138.1, 133.1, 128.0, 126.9, 126.4, 117.3, 81.8 (d,J CF
= 165 Hz), 70.7, 65.4, 51.8, 47.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 26.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H23 35
ClFN3
O2
之計算值：368.1536，實驗值：368.1533。實例 19
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(氟甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用氟化銀(72.4 mg，0.570 mmol)一次性處理5-((4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮3
(0.110 g，0.285 mmol) 於無水乙腈(2.85 mL)中之溶液。0.25小時後，將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在65℃下維持0.75小時，同時添加額外氟化銀(72.4 mg，0.570 mmol)。1小時後，將所得懸浮液冷卻至環境溫度，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(25×185 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離280-420 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體(64.6 mg，0.199 mmol；69.8%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.25 (1H, s), 7.56 - 7.42 (4H, m), 5.48 (2H, d,J
= 1.4 Hz), 5.43 (2H, d,J
= 47.7 Hz), 1.57 (9H, s)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.8, 153.8, 136.4 (d,J CF
= 16.7 Hz), 135.9 (d,J CF
= 3.1 Hz), 128.1 (d,J CF
= 5.7 Hz), 127.9 (d,J CF
= 1.4 Hz), 126.1, 115.6, 83.8 (d,J CF
= 162 Hz), 71.1, 65.4, 27.4。19
F NMR: (282 MHz, DMSO-d 6
) δ -205.4 (t,J
= 47.7 Hz)。HRMS：C16
H18 35
ClFN2
O2
(M+H)之計算值：325.1114；實驗值：325.1117。TLC：R f
0.24 (矽膠，4:1己烷/乙酸乙酯，uv)。實例 20
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲醇
將4-(4-氟苯基)苯甲酸(0.500 g，2.31 mmol)於四氫呋喃(23.1 mL)中之溶液冷卻至0℃，用氫化鋰鋁(1.15 mL，1.15 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理，隨後溫至環境溫度且攪拌隔夜。隨後用水(20 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至白色固體(0.290 g，產率62.1%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.46 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 7.36 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.67 (s, 2H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 161.5 (d,J CF
= 240 Hz), 138.9, 138.7, 136.0 (d,J CF
= 7.5 Hz), 127.7 (d,J CF
= 7.5 Hz), 126.5, 126.2, 114.6 (d,J CF
= 22.5 Hz), 64.0；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C13
H11
FO之計算值：203.0867，實驗值：203.0868。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.288 g，1.30 mmol)、實例20A之產物(0.290 g，1.43 mmol)及碳酸銫(0.680 g，2.09 mmol)於二甲基甲醯胺(13.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.144 g；28.6%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.53 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.40 (d,J =
8.5 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 1.54 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 162.7 (d,J CF
= 247.5 Hz), 159.0, 153.7, 140.8, 136.5 (d,J CF
= 7.5 Hz), 133.9, 128.7 (d,J CF
= 7.5 Hz), 127.7, 127.6, 125.1, 118.4, 115.8 (d,J CF
= 22.5 Hz), 71.6, 66.4, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C21
H20 35
ClFN2
O2
之計算值：387.1270，實驗值：387.1268。實例 21
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備6-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-醇)氧基)甲基)菸鹼酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.917 g，4.54 mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.994 g，4.32 mmol)及碳酸銫(2.25 g，6.91 mmol)於二甲基甲醯胺(21.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.666 g；41.7%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.22 (d,J =
1.3Hz, 1H), 8.41(dd,J =
8.1, 2.1Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d,J =
8.2Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.66 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75MHz): δ 165.2, 159.1, 158.9, 153.3, 150.4, 138.6, 125.9, 124.7, 120.8, 118.5, 70.7, 66.7, 52.6, 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H18 35
ClN3
O4
之計算值：352.1059，實驗值：352.1059。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-(羥甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將實例21A之產物(0.333 g，0.945 mmol)於四氫呋喃(9.45 mL)中之溶液冷卻至0℃，用氫化鋰鋁(0.472 mL，0.5 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理，隨後溫至環境溫度。4小時後，用水(10 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至黃色油狀物(0.290 g，產率94.8%)。1
H NMR (DMSO-d6
,600 MHz): δ 8.59 (d, 1H,J =
1.4 Hz), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd,J =
7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (t,J =
5.74 Hz, 1H), 4.61 (d,J =
5.6Hz, 2H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (DMSO-d6
, 150 MHz): δ 157.8, 153.9, 153.4, 147.8, 137.4, 135.5, 126.3, 121.6, 115.5, 71.8, 64.8, 50.7, 20.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C15
H18 35
ClN3
O3
之計算值：324.1109，實驗值：324.111。
C部分 - 製備5-((5-(溴甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法C，使用實例21B之產物(0.289 g，0.891 mmol)及三溴化磷(0.446 mL，0.446 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.212 g；61.5%。1
H NMR (DMSO-d6
,300 MHz): δ 8.73 (d,J =
1.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (dd,J =
8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (DMSO-d6
,75 MHz): δ 157.8, 154.8, 153.8, 149.6, 138.0, 133.8, 126.3, 121.8, 115.6, 71.8, 66.4, 30.4, 27.5。HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C15
H17 79
Br35
ClN3
O2
之計算值：386.0265，實驗值：386.0267。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法A，使用第三丁醇鉀(25.9 mg，0.231 mmol)、2-氟乙醇(14.8 mg，0.231 mmol)及實例21C之產物(0.100 g，0.260 mmol)製備。分離產量為23.8 mg；27.9%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.51 (d,J =
1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.72 (dd,J =
7.3, 2.17 Hz, 1H), 7.47 (d,J =
8.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H21 35
ClFN3
O3
之計算值：370.1328，實驗值：370.1328。實例 22
製備5-((3-溴-4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備2-溴-4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.750 g，3.70 mmol)、2-溴-4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.09 g，3.52 mmol)及碳酸銫(1.37 g，4.22 mmol)於二甲基甲醯胺(35.0 mL)中在70℃下製備。分離產量為0.695 g；46.0%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.84 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 165.2, 158.9, 153.3, 139.9, 132.4, 132.3, 131.9, 125.4, 124.7, 122.3, 118.7, 70.2, 66.6, 52.6, 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H18 79
Br35
ClN2
O4
之計算值：429.0211，實驗值：429.0209。
B部分 - 製備5-((3-溴-4-(羥甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
將實例22A之產物(0.300 g，0.697 mmol)於四氫呋喃(2.50 mL)中之溶液冷卻至-20℃，用氫化二異丁基鋁(1.57 mL，1.57 mmol，1 M二氯甲烷溶液)處理，隨後溫至環境溫度且攪拌隔夜。用水(10 mL)處理所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(0.109，產率38.9%)。1
H NMR (DMSO-d6
,300 MHz): δ 8.59 (d,J =
1.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (dd,J =
7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.39 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.61 (d,J =
5.6Hz, 2H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (DMSO-d6
, 75 MHz): δ 159.0, 153.4, 140.4, 136.0, 131.0, 129.2, 126.1, 124.9, 122.8, 118.5, 70.7, 66.6, 64.7, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H18 79
Br35
ClN2
O3
之計算值：401.0262，實驗值：401.0266。
C部分 - 製備5-((3-溴-4-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法C，使用實例22B之產物(0.109 g，0.270 mmol)及三溴化磷(0.135 mL，0.135 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為87.1 mg；69.4%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.64 (d,J =
1.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J =
7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,J =
7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 158.9, 153.3, 137.6, 137.2, 131.7, 131.6, 126.4, 124.9, 124.8 118.6, 70.4, 66.6, 32.6, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H17 79
Br2 35
ClN2
O2
之計算值：464.9397，實驗值：464.9400。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((5-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(9.5 mg，0.084 mmol)、2-氟乙醇(5.4 mg，0.084 mmol)及實例22C之產物(43.5 mg，0.0940 mmol)製備。分離產量為3.0 mg；8.0%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, 1H,J =
1.4 Hz), 7.57 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J =
6.3, 1.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.4, 138.0, 136.0, 131.0, 129.4, 126.1, 124.9, 122.9, 118.6, 83.0 (d,J CF
= 165 Hz), 72.3, 70.7, 70.1 (d,J CF
= 15 Hz), 66.5, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H21 79
Br35
ClFN2
O3
之計算值：447.0481，實驗值：447.0471。實例 23
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2,5-二甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(氯甲基)-2,5-二甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.500 g，2.47 mmol)、2, 5-雙(氯甲基)-對二甲苯(1.00 g，5.00 mmol)及碳酸銫(2.60 g，8.00 mmol)於二甲基甲醯胺(25.0 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為0.410 g；44.9%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.7, 136.2, 135.1, 134.5, 133.3, 132.2, 130.7, 125.0, 118.3, 70.3, 66.4, 44.2, 27.9, 18.4, 18.3；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H22 35
Cl2
N2
O2
之計算值：369.1131，實驗值：369.1134。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2,5-二甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(38.0 mg，0.339 mmol)、2-氟乙醇(14.5 mg，0.226 mmol)及實例23A之產物(0.100 g，0.271 mmol)製備。分離產量為18.3 mg；20.4%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.69 (s, 1H), 7.61 (d,J =
14.9Hz, 1H), 7.57 (d,J =
12.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (3H, s), 1.53 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.1, 152.8, 135.6, 133.5, 133.1, 131.2, 130.1, 129.5, 124.1, 117.2, 82.1 (d,J CF
= 165 Hz), 70.4, 69.5, 68.6(d,J CF
= 22.5 Hz), 65.4, 26.9, 17.4, 17.3；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C20
H26 35
ClFN2
O3
之計算值：397.1689，實驗值：397.1687。實例 24
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇
根據通用方法F，使用4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(0.688 g，4.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.00 g，4.30 mmol)及碳酸銫(2.24 mg，6.89 mmol)於二甲基甲醯胺(43.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.517 g；56.1%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.78 (s, 1H), 7.37 (dd,J =
8.1, 1.9Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.63 (d,J =
8.1 Hz, 1H), 4.68 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.53 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.18 (t,J =
6.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 190.8, 153.8, 150.0, 130.3, 126.7, 111.7, 109.5, 80.5 (d,J CF
= 165 Hz), 64.8 (d,J CF
= 7.5 Hz), 56.0, 30.2 (d,J CF
= 22.5 Hz)。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(0.112 g，2.90 mmol)一次性處理粗4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛(0.839 g，3.90 mmol)於乙醇(39.0 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(50 mL)處理且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到所需產物(0.807 g，產率96.6%)。1
H NMR (CDCl3
, 600 MHz): δ 6. 87 (br s, 1H), 6.81 (br s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.08 (t,J =
6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz): δ 149.7, 147.8, 121.5, 119.5, 113.4, 111.8, 81.9 (d,J CF
= 157.5 Hz), 65.3. 65.0 (d,J CF
= 7.5 Hz), 56.0, 30.5 (d,J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + Na]+
HRMS: C11
H15
FO3
之計算值：237.0897，實驗值：237.0898。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-3-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例24A之產物(0.254 g，1.19 mmol)、三苯基膦(0.388 g，1.48 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.291 mL，1.48 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.200 g，0.990 mmol)於四氫呋喃(8.24 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後真空濃縮至黃色油狀物。隨後藉由製備型薄層層析使用98:2己烷/乙醚經二氧化矽純化粗物質，得到所需產物(12.6 mg，產率3.2%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 6.86 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 4.68 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.52 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.09 (t,J =
6.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz,部分
): δ 159.0, 153.8, 150.0, 148.7, 127.8, 125.3, 120.0, 113.2, 110.9, 80.7 (d,J CF
= 165 Hz), 72.0, 66.4, 64.9 (d,J CF
= 7.5 Hz), 56.0, 30.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
C19
H24 35
ClFN2
O4
之計算值：399.1481；實驗值：399.1484。實例 25
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用3-氯-4-羥基苯甲醛(0.300 g，1.92 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(424 g，1.83 mmol)及碳酸銫(0.951 g，2.93 mmol)於二甲基甲醯胺(19.0 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.262 g；66.1%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.89 (s, 1H), 7.93 (d,J =
2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd,J =
8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d,J =
8.5 Hz, 1H), 4.80 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.64 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.28 (t,J =
6.0 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.22 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 189.6, 159.1, 131.3, 130.4, 130.4, 124.0, 112.6, 80.2 (d,J CF
= 165 Hz), 64.9 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.2(d,J CF
= 22.5 Hz)。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(25.4 mg，0.671 mmol)一次性處理粗3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲醛(0.262 g，1.21 mmol)於乙醇(8.95 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(10 mL)處理且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(0.242 g，產率91.5%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.32 (d,J =
2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd,J =
8.4, 2.2Hz, 1H), 6.86 (d,J =
8.4 Hz, 1H), 4.71 (t,J =
5.6Hz, 1H), 4.57 (t,J =
5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.09 (t,J =
6.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.11 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 153.7, 134.4, 129.2, 126.5, 123.1, 113.5, 80.6 (d,J CF
= 165 Hz), 64.8 (d,J CF
= 7.5 Hz), 64.4, 30.4 (d,J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C10
H12 35
ClFO2
之計算值：217.0437，實驗值：217.0442。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例25A之產物(0.242 g，1.10 mmol)、三苯基膦(0.362 g，1.38 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(0.362 g，1.38 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.186 g，0.920 mmol)於THF (7.60 mL)中之溶液。攪拌所得混合物隔夜，隨後真空濃縮至黃色油狀物。隨後藉由矽膠層析使用4:1二氯甲烷/甲醇純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(53.8 mg，產率14.5%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.36 (d,J =
2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd,J =
2.3, 4.8 Hz, 1H), 6.89 (d,J =
8.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.54 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J =
6.0 Hz, 2H), 2.16 (m,1H), 2.11 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 154.6, 153.5, 129.4, 128.1, 127.0, 125.1, 123.45, 118.4, 113.5, 80.4 (d,J CF
= 165 Hz), 71.0, 66.4, 64.7 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.3 (d,J CF
= 22.5 Hz), 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS:C18
H21
ClFN2
O3
之計算值：403.0986；實驗值：403.0985。實例 26
製備4-甲基苯磺酸3-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)-2-氯苯氧基)丙酯
A部分 - 製備3-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯甲醛
將3-氯-4-羥基苯甲醛(0.500 g，3.20 mmol)、1-溴丙醇(0.271 mL，3.0 mmol)及碳酸銫(2.44 g，7.50 mmol)於二甲基甲醯胺(32.0 mL)中之懸浮液加熱至60℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(150 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取水層。用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至黃色油狀物(0.322 g，產率46.9%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.77 (s, 1H), 7.83 (d,J =
2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd,J =
8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d,J =
8.5 Hz, 1H), 4.22 (t,J =
5.9 Hz, 2H), 4.15 (t,J =
5.7 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 189.8, 159.1, 131.2, 130.6, 130.3, 123.8, 112.4, 67.2, 60.0, 31.6。
B部分 - 製備4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)-3-氯苯基)甲醇
在環境溫度下，相繼用氯化第三丁基二甲基矽烷基(0.329 g，2.18 mmol)及咪唑(0.149 g，2.18 mmol)處理實例26A之產物(0.312 g，1.45 mmol)於二甲基甲醯胺(14.5 mL)中之溶液，隨後攪拌隔夜。用0.1 N鹽酸(30 mL)稀釋所得混合物，隨後用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(0.167 g，產率35.0%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.81 (s, 1H), 7.87 (d,J =
2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J =
8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d,J =
8.6 Hz, 1H), 4.20 (t,J =
6.1 Hz, 2H), 3.81 (t,J =
5.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01(s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 189.7, 159.4, 131.2, 130.5, 130.1, 124.0, 112.5, 65.9,65.8, 59.0, 32.0, 25.9, 18.3, -5.5；HRMS-TOF(m / z)
: C16
H25
ClO3
Si之[M + H]+
：329.1334，實驗值：329.1329。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(15.2 mg，0.402 mmol)一次性處理甲矽烷基醚(0.176 g，0.536 mmol)於乙醇(6.00 mL)中之溶液，隨後攪拌隔夜。隨後用水(10 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈油狀之所需產物(0.164 g，產率92.5%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd,J =
8.3, 2.2Hz, 1H), 6.86 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 (t,J =
6.1Hz, 2H), 3.80 (t,J =
5.9 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 154.1, 133.7, 129.2, 126.5, 123.0, 113.2, 65.6, 64.5, 59.3, 32.2, 25.9, 18.5, -5.4；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H27 35
ClO3
Si之計算值：331.1491，實驗值：331.1493。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)-3-氯苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例27B之產物(0.162 g，0.490 mmol)、三苯基膦(0.161 g，0.615 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.107 g，0.615 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(82.8 mg，0.410 mmol)於四氫呋喃(4.90 mL)中之溶液。20分鐘後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-10%梯度之乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(0.127 g，產率60.1%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.37 (d,J =
2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =
2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d,J =
8.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.11 (t,J =
6.1 Hz, 2H), 3.80 (t,J =
5.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 155.0, 153.6, 129.3, 127.6, 127.0, 125.1, 123.3, 118.5, 113.3, 71.1, 66.4, 65.6, 59.2, 32.2, 27.9, 25.9, 18.3, -5.4。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨(0.49 mL，0.49 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例27C之產物(0.127 g，0.246 mmol)於四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液。40分鐘後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(71.6 mg，產率72.5%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.36 (d,J =
2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =
8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J =
8.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.15 (t,J =
5.8 Hz, 2H), 3.84 (t,J =
5.7 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 159.0, 154.6, 153.5, 129.3, 128.1, 127.0, 125.1, 123.3, 118.6, 113.3, 71.0, 67.4, 66.5, 60.5, 31.7, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: C18
H22 35
Cl2
N2
O4
之[M + H]+
：401.1029，實驗值：401.1023。
E部分 - 製備4-甲基苯磺酸3-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)-2-氯苯氧基)丙酯
根據通用方法D，使用實例27D之產物(35.8 mg，0.089 mmol)、對甲苯磺醯氯(20.5 mg，0.107 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(16.3 mg，0.13 mmol)及二異丙基乙胺(0.015 mL，0.107 mmol)製備。分離產量為29.8 mg；60.3%。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.68 (d,J =
8.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (d,J =
2.2 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.15 (d,J =
8.3 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (t,J =
5.9 Hz, 2H), 3.95 (t,J =
5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；13
C (CDCl3
,75MHz): δ 159.0, 154.4, 153.5, 144.8, 132.7, 129.8, 129.4, 128.1, 127.8, 127.0, 125.0, 123.5, 118.3, 113.28, 71.0, 66.7, 66.5, 64.2, 28.8, 27.9, 21.6；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C25
H28 35
Cl2
N2
O6
S之計算值：555.1118，實驗值：555.1138。實例 27
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3, 5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用3,5-二氯-4-羥基苯甲醛(0.860 g，4.50 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.00 g，4.29 mmol)及碳酸銫(2.49 g，7.64 mmol)於二甲基甲醯胺(45.0 mL)中在65℃下製備。1
HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C10
H9
Cl2
FO2
之計算值：251.0036，實驗值：251.0038。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(0.149 g，3.94 mmol)一次性處理粗醛(1.32 g，5.26 mmol) 於乙醇(5.26 mL)中之溶液。3天後，用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之所需產物(1.21 g，產率90.9%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.24 (s, 2H), 4.76 (t,J =
5.8Hz, 1H), 4.61 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 (t,J =
6.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 150.4, 138.3, 129.5, 127.2, 81.4(d,J CF
= 165 Hz), 69.2 (d,J CF
= 7.5 Hz), 63.7, 31.2 (d,J CF
= 22.5 Hz)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H)-酮(0.195 g，0.872 mmol)、實例27A之產物(0.138 g，0.545 mmol)及碳酸銫(0.213 g，0.654 mmol)於二甲基甲醯胺(8.50 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.192 g；80.5%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.76 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.58 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.10 (t,J =
6.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); HRMS: C18
H20 35
Cl3
FN2
O3
之計算值：437.0596，實驗值：437.0609。實例 28
製備5-((3-溴-4-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備3-溴-4-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苯甲醛
將3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(0.578 g，2.50 mmol)、三苯基膦(0.820 g，3.13 mmol)及3-氟丙-1-醇(0.244 mL，3.25 mmol)合併至無水四氫呋喃(12.5 mL)中，隨後冷卻至0℃且歷時0.25小時用偶氮二甲酸二乙酯(0.472 mL，3.00 mmol)逐滴處理。0.25小時後，將所得溶液溫至環境溫度且再維持0.25小時。隨後在真空中移除所有揮發物，且藉由使用3:1戊烷/乙醚經二氧化矽(50×155 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離700-1200 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.555 g，1.91 mmol；76.3%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 9.84 (1H, s), 7.65 (1H, d,J
= 1.8 Hz), 7.38 (1H, d,J
= 1.8 Hz), 4.75 (2H, dt,J
= 47.0, 5.8 Hz), 4.24 (2H, t,J
= 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 2.19 (2H, dtt,J
= 25.7, 5.9, 5.9 Hz).13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 189.8, 154.1, 150.8, 133.0, 128.8, 118.0, 110.0, 80.8 (d,J CF
= 164 Hz), 69.2 (dJ CF
= 5.4 Hz), 56.2, 31.3 (d,J CF
= 20.2 Hz)。19
F NMR (282 MHz, CDCl3
) δ -222.0 (tt,J
= 46.9, 25.7 Hz)。HRMS：C11
H12 79
BrFO3
(M+H)之計算值：291.0027；實驗值：291.0030。TLC：R f
0.26 (矽膠，3:1戊烷/乙醚，KMnO4
)。
B部分 - 製備5-((3-溴-4-(3-氟丙氧基)-5-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
將A部分之產物(0.146 g，0.500 mmol)於濕甲醇(5.00 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用硼氫化鈉(37.8 mg，1.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液(2 mL)消耗過量的硼氫化鈉，且將所得溶液溫至環境溫度。0.5小時後，將所得混合物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液(各25 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(2×25 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至無色油狀物。
在環境溫度下，將由此獲得之粗油狀物溶解於無水二甲基甲醯胺(5.00 mL)中，隨後相繼用2-(第三丁基)-4,5-二氯-2-氫噠嗪-3-酮3
(0.166 g，0.750 mmol)及碳酸銫(0.326，1.00 mmol)一次性處理。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在劇烈攪拌下，在65℃下維持21小時。冷卻至環境溫度後，將懸浮液分配於乙酸乙酯與水(各20 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至琥珀色油狀物。隨後藉由使用7:3戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×180 mm)層析來純化粗物質。收集在溶離200-350 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體(0.191 g，0.400 mmol；79.9%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.71 (1H, s), 7.15 (1H, d,J
= 1.9 Hz), 6.92 (1H, d,J
= 2.0 Hz), 5.21 (2H, s), 4.74 (2H, dt,J
= 47.1, 5.9 Hz), 4.13 (2H, t,J
= 6.0 Hz), 3.86 (3H, s), 2.17 (2H, dtt,J
= 25.5, 6.0, 6.0 Hz), 1.64 (9H, s)。13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 158.9, 154.1, 153.4, 145.8, 131.9, 125.0, 123.2, 118.6, 118.0, 110.2, 81.0 (d,J CF
= 164 Hz), 71.0, 68.9 (d,J CF
= 5.5 Hz), 66.5, 56.1, 31.3 (d,J CF
= 20.2 Hz), 27.8。HRMS：C19
H23 79
Br35
ClN2
O4
(M+H)之計算值：477.0587；實驗值：477.0589。TLC：R f
0.15 (矽膠，4:1戊烷/乙酸乙酯，CAM)。實例 29
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用2-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(0.354 g，2.26 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.500 g，2.15 mmol)且碳酸銫(1.12 g，3.44 mmol)於二甲基甲醯胺( 22.6 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.510 g。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.81 (d,J =
8.9 Hz, 1H), 6.90 (d,J =
2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd,J =
8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t,J =
5.7Hz, 1H), 4.49 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.07 (t,J =
6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 165.5, 161.7, 135.9, 133.4, 121.8, 117.0, 112.9, 80.3 (d,J CF
= 165 Hz), 64.1 (d,J CF
= 7.5 Hz), 52.1, 30.2 (d,J CF
= 22.5 Hz)。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(66.7 mg，1.76 mmol)一次性處理醇(0.510 g，2.35 mmol)於乙醇(23.5 mL)中之溶液，隨後攪拌隔夜。用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之所需產物(0.388 g，產率78.5%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.80 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d,J =
2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd,J =
8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.64 (t,J =
6.4Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.07 (t,J
= 6.2 Hz, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.9, 135.8, 133.3, 130.1, 117.0, 112.8, 80.3 (d,J CF
= 165 Hz), 64.1 (d,J CF
= 7.5 Hz), 61.1, 30.2 (d,J CF
= 22.5 Hz)；1
HRMS-TOF(m / z)
: [M - H]+
HRMS: C10
H12 35
ClFO2
之計算值：217.0437，實驗值：217.0453。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮.
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.358 g，1.62 mmol)、實例29A之產物(0.388 g，1.78 mmol)及碳酸銫(0.845 g，2.59 mmol)於二甲基甲醯胺(16.2 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.251 g；產率38.4%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.35 (d,J =
8.6 Hz, 1H), 6.91 (d,J =
2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd,J =
8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.65 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.49 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.04 (t,J
= 6.3 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.7, 153.6, 133.7, 130.1, 125.2, 124.7, 118.5, 115.8, 113.7, 80.3 (d,J CF
= 165 Hz), 68.9, 66.4, 64.0 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.4, 30.1, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H21 35
Cl2
FN2
O3
之計算值：403.0986，實驗值：403.0994。實例 30
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯基)甲醇
根據通用方法F，使用4-羥基-2-甲基苯甲醛(0.614 g，4.50 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.00 g，4.29 mmol)及碳酸銫(2.49 g，7.64 mmol)於二甲基甲醯胺(45.0 mL)中在60℃下製備。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 10.13 (s, 1H), 7.77 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (dd,J =
8.6, 4.6 Hz, 1H), 6.77 (d,J =
2.3 Hz, 1H), 4.75 (t,J =
5.7Hz, 1H), 4.59 (t,J =
5.7 Hz, 1H), 4.18 (t,J =
6.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C11
H13
FO2
之計算值：197.0976，實驗值：197.0972。
用氫化鋰鋁(2.14 mL，2.14 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理經冷卻(0℃)之4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯甲醛(0.840 g，4.28 mmol)於四氫呋喃(42.8 mL)中之溶液，隨後溫至環境溫度。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(20 mL)稀釋。隨後分離水層，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。隨後經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至暗橙色油狀物(0.800 g，產率94.3%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.24 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.72 (t,J =
5.8Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.09 (t,J =
6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(3-氟丙氧基)-2-甲基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮.
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.480 g，2.37 mmol)、實例30A之產物(0.940 g，4.74 mmol)及碳酸銫(1.70 g，5.28 mmol)於二甲基甲醯胺(24.0 mL)中在65℃下製備隔夜。分離產量為38.6 mg；產率4.3%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.50 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.02 (t,J =
6.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H24 35
ClFN2
O3
之計算值：386.1532，實驗值：383.1537。實例 31
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.617 g，3.05 mmol)、4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.750 g，2.91 mmol)及碳酸銫(1.51 g，4.64 mmol)於二甲基甲醯胺(15.0 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為1.11 g；＞98%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.63 (dd,J =
7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J =
1.4 Hz, 1H), 7.44 (d,J =
7.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 166.6, 159.0, 156.3, 153.7, 131.6, 128.4, 127.7, 125.0, 122.4, 118.2, 111.1, 66.7, 66.4, 55.7, 52.3, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H21 35
ClN2
O5
之計算值：381.1212，實驗值：381.1206。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(羥甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在0℃下，用氫化鋰鋁(1.46 mL，1.46 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例31A之產物(1.11 g，2.92 mmol)於四氫呋喃(29.0 mL)中之溶液，隨後溫至環境溫度。攪拌所得混合物隔夜，隨後用水(50 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。隨後經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至非晶形橙色固體(0.890 g，產率86.4%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.31 (d,J =
7.5 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.1, 156.9, 153.9, 143.2, 128.7, 125.4, 122.5, 119.1, 118.0, 109.1, 67.0, 66.3, 65.1, 55.5, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H21 35
ClN2
O4
之計算值：353.1263，實驗值：353.1257。
C部分 - 製備5-((4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法C，使用實例31B之產物(0.448 g，1.26 mmol)及三溴化磷(0.631 mL，0.63 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.429 g；81.9%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.32 (d,J =
7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd,J =
7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J =
1.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 159.1, 156.7, 153.8, 139.6, 128.7, 125.2, 123.7, 121.5, 118.1, 111.1, 66.8, 66.3, 55.6, 33.1, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H20 79
Br35
ClN2
O3
之計算值：415.0419，實驗值：415.0416。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀( 38 mg，0.340 mmol)、2-氟乙醇(14.5 mg，0.226 mmol)及實例31C之產物(0.112 g，0.271 mmol)製備。分離產量為2.3 mg；2.6%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.30 (d,J =
7.5Hz, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.88 (d,J =
8.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.1, 155.8, 152.9, 139.1, 127.5, 124.3, 121.7, 119.0, 117.0, 108.6, 82.1 (d,J CF
= 165 Hz), 72.0, 68.5 (d,J CF
= 22.5 Hz), 65.9, 65.3, 54.5, 26.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H24 35
ClFN2
O3
之計算值：399.1481，實驗值：399.1479。實例 32
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(3-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用3-羥基苯甲醛(0.552 g，4.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.998 g，4.30 mmol)及碳酸銫(2.24 g，6.90 mmol)於二甲基甲醯胺(45.2 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.700 g；89.4%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.66 (t,J=
5.8Hz, 1H), 4.52 (t,J=
5.7Hz, 1H), 4.10 (t,J=
6.1 Hz, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 192.0, 159.4, 137.9, 130.1, 123.6, 121.8, 113.0, 80.5 (d,J CF
= 165 Hz), 63.9 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.3 (d,J CF
= 22.5 Hz)。1
HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C10
H11
FO2
之計算值：183.0816，實驗值：183.0827。
用硼氫化鈉(72.3 mg，1.91 mmol)處理溶解於乙醇(38 mL)中之經冷卻(0℃)之3-(3-氟丙氧基)苯甲醛(0.700 g，3.82 mmol)溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物( 0.625 g，產率88.8%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.20 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.76 (dd,J =
8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.65 (t,J =
5.8Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (t,J =
5.8 Hz, 1H),4.04 (t,J
= 6.1 Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.1, 142.6, 129.6, 119.3, 113.8, 113.0, 80.7 (d,J CF
= 165 Hz), 65.2, 63.5 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.6 (d,J CF
= 22.5 Hz)。1
HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C10
H13
FO2
之計算值：185.0972，實驗值：186.0967。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.339 g，1.53 mmol)、實例32A之產物(0.313 g，1.69 mmol)及碳酸銫(0.798 g，2.45 mmol)於二甲基甲醯胺(17.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.122 g，產率21.6%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.50 (t,J =
5.8 Hz, 1H), 4.04 (t,J =
6.1 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)；(CDCl3
, 75 MHz): δ 159.3, 159.0, 153.7, 136.5, 130.1, 125.1, 119.3, 118.4, 114.7, 113.9, 80.6 (d,J CF
= 165 Hz), 71.7, 66.4, 63.6 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H22 35
ClFN2
O3
之計算值：369.1376，實驗值：369.1379。實例 33
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(3-(2-氟乙氧基)苯基)甲醇
將3-羥基苯甲醛(1.02 g，8.33 mmol)、1-溴-2-氟乙烷(1.00 g，7.93 mmol)及碳酸銫(4.13 g，12.7 mmol)於二甲基甲醯胺(83.0 mL)中之懸浮液加熱至60℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(100 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取水層。用水(150 mL)及飽和氯化鈉水溶液(150 mL)及洗滌經合併之有機層，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至橙色油狀物(1.34 g)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.19 - 7.13(m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.17 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 192.0, 159.0, 137.9, 130.2, 124.1, 122.2, 112.7, 81.9 (d,J CF
= 165 Hz), 67.4 (d,J CF
= 22.5 Hz)；1
HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C9
H9
FO2
之計算值：169.0659，實驗值：169.0660。
用硼氫化鈉(0.150 g，3.97 mmol)一次性處理醛(1.34 g)於乙醇(39.5 mL)中之經冷卻(0℃)之溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(20 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物(1.28 g，產率94.8%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.20 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.7, 142.7, 129.7, 119.7, 114.0, 113.0, 81.9 (d,J CF
= 165 Hz), 67.2 (d,J CF
= 22.5 Hz), 65.2；1
HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C9
H11
FO2
之計算值：171.0816，實驗值：171.0815。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.587 g，2.66 mmol)、實例33A之產物(0.500 g，2.92 mmol)及碳酸銫(1.38 g，4.25 mmol)於二甲基甲醯胺(26.6 mL)中在60℃下製備。分離產量為20 mg，產率2.1%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)。13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 158.9, 153.6, 136.6, 130.2, 125.1, 119.3, 114.9, 114.8, 113.2, 81.9 (d,J CF
= 7.5 Hz), 71.6, 67.2 (d,J CF
= 22.5 Hz), 66.4, 27.9。HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H20 35
ClFN2
O3
之計算值：355.1219，實驗值：355.1218。實例 34
製備4-甲基苯磺酸2-(3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙酯
A部分 - 製備3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛
將3-羥基苯甲醛(1.02 g，8.33 mmol)、1-溴乙醇(0.991 g，7.93 mmol)及碳酸銫(4.13 g，12.7 mmol)於二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之懸浮液加熱至60℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。用水(150 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到黃色油狀物。隨後藉由矽膠層析(4:1己烷/乙酸乙酯)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(1.38 g，產率＞98%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 7.48 - 7.41(m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (m, 2H)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C9
H10
O3
之計算值：167.0703，實驗值：167.0696。
B部分 - 製備(3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯基)甲醇
相繼用氯化第三丁基二甲基矽烷基(1.88 g，12.5 mmol)及咪唑(0.850 g，12.5 mmol)處理實例34A之產物(1.38 g)於二甲基甲醯胺(8.3 mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌隔夜。隨後用水(50 mL)稀釋所得混合物，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮至黃色油狀物(0.597 g，產率26.8%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 9.87 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01(s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 189.7, 159.4, 137.8, 130.0, 123.5, 122.0, 113.0, 69.6, 61.9, 25.6, 18.4, -5.2；HRMS-TOF(m / z)
: C15
H24
O3
Si之[M + H]+
：281.1567，實驗值：281.1563。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(60.4 mg，1.60 mmol)一次性處理甲矽烷基醚(0.597 g，2.13 mmol)於乙醇(21.0 mL)中之溶液。3小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得水溶液，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈乳白色油狀之所需產物(0.600 g，產率＞98%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.16 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.74 (dd,J =
9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.01(s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 159.3, 142.5, 129.6, 119.1, 114.0, 113.0, 69.3, 65.3, 62.0, 25.6, 18.4, -5.2；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C15
H26
O3
Si之計算值：283.1724，實驗值：283.1717。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.711 g，3.19 mmol)、實例34B之產物(0.600 g，2.13 mmol)及碳酸銫(0.834 g，2.56 mmol)於二甲基甲醯胺( 32.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.159 g，產率16.0%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.21(m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.53(s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.01 (s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.5, 159.0, 153.7, 136.5, 130.0, 125.1, 119.1, 118.2, 114.8, 113.2, 71.7, 69.4, 66.4, 62.0, 27.9, 25.9, 18.4, -5.2；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C23
H35 35
ClN2
O4
Si之計算值：467.2127，實驗值：467.2129。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(2-羥基乙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨(0.60 mL，0.60 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例34C之產物(0.140 g，0.300 mmol)於四氫呋喃(3.0 mL)中之溶液。1小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(0.105 g，產率＞98%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.76 (dd,J =
7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 159.1, 159.0, 153.6, 136.5, 130.0, 125.0, 119.3, 118.2, 114.6. 113.1, 71.5, 69.2, 66.4, 61.2, 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H21 35
ClN2
O4
之計算值：353.1263，實驗值：353.1259。
E部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-(3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例34D之產物(52.4 mg，0.149 mmol)、對甲苯磺醯氯(34.1 mg，0.179 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(22.0 mg，0.179 mmol)及二異丙基乙胺(0.032 mL，0.179 mmol)製備。分離產量為48.5 mg，產率64.2%。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.75 (d,J =
8.4 Hz, 2H),7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 6.92 (d,J =
7.1 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (dd,J =
8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 158.0, 157.5, 152.6, 144.0, 135.6, 131.8, 129.1, 128.9, 127.0, 124.0, 118.8, 117.3, 113.8, 112.1, 70.5, 66.9, 65.4, 64.5, 26.8, 20.6。HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C24
H27 35
ClN2
O6
S之計算值：507.1351，實驗值：507.1354。實例 35
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基苯甲酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.750 g，3.70 mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.806 g，3.52 mmol)及碳酸銫(1.45 g，4.45 mmol)於二甲基甲醯胺(7.5 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為0.643 g，產率52.1%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 166.5, 159.0, 153.5, 135.4, 131.5, 130.9, 129.2, 128.2, 127.8, 125.0, 118.6, 71.4, 66.5, 52.3, 27.9。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-(羥甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
用氫化鋰二異丁基鋁(2.25 mL，2.25 mmol，1 M己烷溶液)處理實例35A之產物(0.643 g，1.83 mmol)於四氫呋喃(6.5 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度且攪拌隔夜。用水(50 mL)稀釋所得溶液，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(5-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(0.403 g，產率68.2%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.65 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.7, 141.8, 135.3, 129.2, 127.3, 126.3, 125.5, 125.1, 118.4, 71.8, 66.4, 64.9, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H19 35
ClN2
O3
之計算值：323.1157，實驗值：323.1154。
C部分 - 製備5-((3-(溴甲基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法C，逐滴使用實例35B之產物(0.190 g，0.590 mmol)及三溴化磷(0.280 mL，0.29 mmol，1 M二氯甲烷溶液)製備。分離產量為0.203 g，產率89.2%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ159.0, 153.6, 138.7, 135.6, 129.3, 129.2, 127.6, 127.1, 125.1, 118.5, 71.5, 66.5, 32.8, 27.9；HRMS-TOF(m / z)
: C16
H18 79
Br35
ClN2
O2
之[M + H]+
：385.0313，實驗值：385.0316。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法E，使用第三丁醇鉀(25.9 mg，0.231 mmol)、2-氟乙醇(14.8 mg，0.231 mmol)及實例35C之產物(0.100 g，0.260 mmol)製備。分離產量為2.3 mg；2.7%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.1, 153.7, 138.8, 135.2, 129.1, 128.0, 126.5, 126.2, 125.1, 118.4, 83.0 (d,J CF
= 165 Hz), 73.0, 71.8, 69.7 (d,J CF
= 22.5 Hz), 66.4, 28.9；HRMS-TOF(m / z)
: C18
H22 35
ClFN2
O3
之[M + H]+
：369.1376，實驗值：369.1373。實例 36
製備4-甲基苯磺酸2-((3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將第三丁醇鉀(25.3 mg，0.226 mmol)及乙二醇(111 mg，1.79 mmol)之懸浮液加熱至60℃且維持20分鐘。添加逐滴溶解於四氫呋喃(3 mL)中之實例35C之產物(0.104 g，0.271 mmol)。添加完成後，加熱回流所得混合物，維持隔夜，隨後冷卻且用水(15 mL)淬滅。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析使用4:1己烷/乙酸乙酯純化粗物質，得到呈透明油狀之所需產物(60.2 mg，產率60.6%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 4H), 5.32 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.63 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.1, 153.7, 139.0, 135.2, 129.2, 128.1, 126.5, 126.2, 125.1, 118.4, 72.9, 71.8, 71.6, 66.4, 61.9, 27.9。
B部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-((3-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)乙基)苯甲基)氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例36A之產物(50.2 mg，0.137 mmol)、對甲苯磺醯氯(31.3 mg，0.165 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(21.0 mg，0.165 mmol)及二異丙基乙胺(0.016 mL，0.165 mmol)製備。分離產量為21.2 mg；29.7%。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.73 (d,J =
8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；13
C (CDCl3
,75 MHz): δ 159.0, 153.7, 144.9, 138.6, 135.2, 133.0, 129.8, 129.1, 127.9, 127.8, 126.5, 126.1, 125.1, 118.3, 72.8, 71.8, 69.2, 67.8, 66.4, 27.9, 21.6；HRMS-TOF(m / z)
: C25
H29 35
ClN2
O6
S之[M + H]+
：521.1508，實驗值：521.1500。實例 37
製備碳酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙基甲基酯
將2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮(0.147 g，0.400 mmol；例如參見Casebier, David S.; Robinson, Simon P.; Purohit, Ajay; Radeke, Heike S.; Azure, Michael T.; Dischino, Douglas D. (Bristol-Myers Squibb) Preparation contrast agents for myocardial perfusion imaging comprising an imaging moiety and deguelin, pyridaben, pyrimidifen, tebufenpyrad, fenazaquin, and analogs thereof. PCT國際申請案WO 2005/079391. 2005年9月1日)於吡啶(2.00 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用氯甲酸甲酯(34 μL，0.44 mmol)一次性處理。1.25小時後，再添加氯甲酸甲酯(34 μL，0.44 mmol)。再1.5小時後，最後添加氯甲酸甲酯(34 μL，0.44 mmol)。0.25小時後，用乙酸乙酯稀釋溶液，轉移至分液漏斗中，隨後用5% CuSO4
水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用3:2戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×175 mm)層析來純化由此獲得之粗物質。收集在溶離175-280 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.144 g，0.339 mmol；84.7%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.26 (1H, s), 7.45 (2H, AB,J AB
= 8.2 Hz), 7.37 (2H, AB,J AB
= 8.4 Hz), 5.45 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.29 - 4.19 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.68 - 3.60 (2H, m), 1.57 (9H, s)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.8, 155.2, 153.8, 138.6, 134.6, 127.8, 127.7, 126.2, 115.6, 71.5, 71.3, 67.5, 66.7, 65.4, 54.6, 27.4。C20
H25 35
ClN2
O6
(M+H)之HRMS計算值：425.1474；實驗值：425.1470。TLC：R f
0.50 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，CAM)。實例 38
製備2-氰基乙酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
在環境溫度下，用鹽酸N
-(3-二甲基胺基丙基)-N'
-乙基碳化二亞胺(0.191 g，1.00 mmol)一次性處理2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮6
(0.183 g，0.500 mmol)及氰基乙酸(85.1 mg，1.00 mmol)於無水二氯甲烷(2.50 mL)中之溶液。0.25小時後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用1:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×180 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離175-325 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.206 g，0.476 mmol；95.1%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.72 (1H, s), 7.43 - 7.37 (4H, m), 5.31 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.41 - 4.38 (2H, m), 3.75 - 3.72 (2H, m), 3.49 (2H, s), 1.63 (9H, s)。13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 162.9, 159.0, 153.6, 138.3, 134.5, 128.2, 127.3, 125.0, 118.3, 112.8, 72.8, 71.6, 67.5, 66.4, 65.8, 27.8, 24.7。HRMS：C21
H24 35
ClN3
O5
(M+H)之計算值：434.1477；實驗值：434.1474。TLC：R f
0.41 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。實例 39
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((6-(3-氟丙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(6-(3-氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇
將氫化鈉(26.4 mg，1.10 mmol)及3-氟丙醇(78.0 mg，1.00 mmol)於二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之懸浮液在環境溫度下維持25分鐘，隨後用6-溴菸鹼酸甲酯(0.216 g，1.00 mmol)於二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液處理。1小時後，用水(2 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且真空濃縮至黃色油狀物。
逐滴添加6-(3-氟丙氧基)菸鹼酸甲酯於四氫呋喃中之溶液至氫化鋰鋁(0.14 mL，0.14 mmol，1 M四氫呋喃溶液)之經冷卻(0℃)溶液中且將所得混合物溫至環境溫度。2小時後，用水稀釋溶液，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(22.3 mg，產率12.0%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.55 (dd,J =
2.4, 8.4Hz,1H), 6.66 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 4.63 (t,J
= 5.9 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (t,J
= 5.9 Hz, 1H), 4.30 (t,J
= 6.2 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H)。13
C NMR (75 MHz, CDCl3
) δ 162.4, 144.7, 137.4, 128.1, 109.9, 79.9 (d,J CF
= 165 Hz), 61.4, 60.8, (d,J CF
= 7.5 Hz), 29.2 (d,J CF
= 22.5 Hz)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((6-(3-氟丙氧基)吡啶-3-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(22.3 mg，0.100 mmol)、實例39A之產物(18.7 mg，0.100 mmol)及碳酸銫(52.5，0.161 mmol)於二甲基甲醯胺(1.0 mL)中在環境溫度下製備。分離產量為15.3 mg；41.4%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ8.12 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dd,J
= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 4.48 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 4.39 (t,J
= 6.2 Hz, 2H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz): δ 163.1, 157.9, 152.4, 145.3, 137.5, 124.1, 122.3, 117.7, 110.5, 79.8 (d,J CF
= 165 Hz), 68.5, 65.4, 61.0 (d,J CF
= 7.5 Hz), 29.1 (d,J CF
= 22.5 Hz), 26.8；HRMS：C17
H21 35
ClFN3
O5
(M+H)之計算值：370.1328；實驗值：370.1331。實例 40
製備2-(第三丁基)-5-((4-((2-氟乙氧基)苯甲基)氧基)-4-甲基噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-5-氯-4-甲基噠嗪-3(2H
)-酮6
(0.100 g，0.500 mmol)、(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)甲醇(0.110 g，0.600 mmol)及碳酸銫(0.261 g，0.800 mmol)於二甲基甲醯胺(5.0 mL)中在65℃下製備。分離產量為49 mg；28.1%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.30 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, CDCl3
) δ 162.1, 153.3, 137.2, 134.3, 127.0, 126.2, 124.5, 120.1, 82.0 (d,J CF
= 165 Hz), 71.9, 69.8, 68.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 63.9, 27.0, 7.7；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H25
FN2
O3
之計算值：349.1922，實驗值：349.1916。實例 41
製備4-甲基苯磺酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
A部分 - 製備5-((4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯甲基)氧基)-2-(第三丁基)-4-甲基噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-5-氯-4-甲基噠嗪-3(2H
)-酮(0.200 g，1.00 mmol)、(4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)甲醇(0.150 g，0.830 mmol)及碳酸銫(0.540 g，1.66 mmol)於二甲基甲醯胺(10.0 mL)中在60℃下製備。分離產量為56.5 mg；19.8%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.67 (s, 1H), 7.51 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d,J
= 8.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.26 - 3.84 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 163.1, 154.3, 138.2, 136.8, 127.0, 126.9, 125.5, 121.1, 103.3, 70.6, 65.3, 64.9, 28.0, 8.7；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H24
N2
O4
之計算值：345.1809，實驗值：345.1806。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯甲基)氧基)-4-甲基噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，逐滴添加實例41A之產物(55.7 mg，0.162 mmol)於四氫呋喃(0.8 mL)中之溶液至氯化鋯(37.8 mg，0.162 mmol)及硼氫化鈉(12.3 mg，0.324 mmol)於四氫呋喃(0.80 mL)中之懸浮液中。2小時後，用水(5 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至透明油狀物(50.6 mg，產率90.2%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.62 (s, 1H), 7.30 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.54 (dd,J
= 3.9, 5.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 162.1, 153.4, 137.4, 134.3, 127.1, 126.8, 126.2, 119.3, 71.8, 70.5, 69.8, 63.9, 60.8, 27.0, 7.7；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H26
N2
O4
之計算值：347.1965，實驗值：347.1960。
C部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-((4-(((1-(第三丁基)-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-氧基)甲基)苯甲基)氧基)乙酯
根據通用程序D，使用實例41B之產物(46.8 mg，0.135 mmol)、對甲苯磺醯氯(30.9 mg，0.162 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5.4 mg，0.54 mmol)及二異丙基乙胺(0.026 mL，0.189 mmol)製備。分離產量為42.6 mg；63.0%。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ7.80 (d, 2H,J
= 8.33 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.33 (m, 6H), 5.18 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.63 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, CDCl3
) δ 163.1, 154.3, 144.7, 138.0, 135.3, 133.0, 129.7, 128.0, 127.9, 127.2, 125.5, 121.2, 72.8, 70.8, 69.1, 67.7, 64.9, 28.0, 21.6, 8.7。實例 43
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(
2H)
-酮
A部分 - 製備(4-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苯基)甲醇
在環境溫度下，相繼用第三丁基氯二甲基矽烷(0.848 g，5.63 mmol)及咪唑(0.386 g，5.67 mmol)處理4-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(0.771 g，3.77 mmol)1
於二甲基甲醯胺(37.0 mL)中之溶液。2小時後，用水(150 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到黃色油狀物(1.50 g)。
將粗甲矽烷基醚溶解於四氫呋喃(47.0 mL)中，隨後冷卻至0℃且用氫化鋰鋁(4.71 mL，4.71 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理。隨後將所得溶液緩慢溫至環境溫度且2小時後，用水(20 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮(1.22 g，粗產率＞98%)。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.29 (d,J
= 8.28 Hz, 2H), 7.18 (d,J
= 8.47 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (t,J
= 7.05 Hz, 2H), 2.53 (t,J
= 7.03 Hz, 2H), 0.82 (s, 6H); 0.01 (s, 9H)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H26
O2
Si之計算值：291.1775，實驗值：291.1763。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-5-((4-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)-4-氯噠嗪酮-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.318 g，1.45 mmol)、實例43A之產物(0.500 g，1.73 mmol)及碳酸銫(0.750 g，2.31 mmol)於二甲基甲醯胺(14.5 mL)中在60℃下製備。分離產量為0.242 g；35.1%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.58 (s, 1H), 7.33 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.72 (t,J
= 7.0 Hz, 2H), 2.53 (t,J
= 6.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.20 (s, 6H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz,部分
): δ 159.0, 153.5, 134.2, 132.1, 127.1, 126.8, 125.1, 124.4, 118.4, 88.3, 80.9, 71.5, 66.4, 61.8, 27.8, 25.8, 23.8, -5.2；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C25
H35 35
ClN2
O3
Si之計算值：475.2178，實驗值：475.2162。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)噠嗪酮-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用氟化四丁銨溶液(1.02 mL，1.02 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理溶解於四氫呋喃(10.0 mL)中之實例43B之產物(0.242 g，0.510)之溶液。2小時後，真空濃縮所得混合物且藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯之己烷溶液)直接純化殘餘物，得到呈油狀之所需產物(0.120 g，產率65.2%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.68 (s, 1H), 7.45 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 1.63 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 158.9, 153.5, 134.5, 132.2, 126.9, 125.0, 123.9, 118.4, 87.4, 81.8, 71.4, 66.4, 61.1, 27.8, 23.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H21 35
ClN2
O3
之計算值：361.1313，實驗值：361.1309。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-氟丁-1-炔-1-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H)
-酮
用脫氧加氟物(0.152 mmol，33.7 mg，50%甲苯溶液)處理實例43C之產物(0.050 g，0.138 mmol)於二氯甲烷(0.10 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後維持1.5小時。用水(1 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×2 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用3:2己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到所需產物(11.5 mg，產率23.0%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.61 (s, 1H), 7.38 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.59 (t,J
= 6.6 Hz, 1H), 4.44 (t,J
= 6.6 Hz, 1H), 2.78 (dt,J
= 19.6, 6.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75MHz): δ 157.9, 152.5, 133.6, 131.2, 125.8, 124.0, 122.8, 117.4, 84.4 (d,J CF
= 15 Hz), 80.3 (d,J CF
= 165 Hz), 80.6, 70.4, 65.4, 26.8, 20.6 (d,J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H20 35
ClFN2
O2
之計算值：363.1270，實驗值：363.1270。實例 44
製備4-甲基苯磺酸4-(4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)-氧基)甲基)苯甲基)丁-3-炔-1-酯
根據通用方法D，使用實例43C之產物(77.4 mg，0.215 mmol)、對甲苯磺醯氯(49.2 mg，0.258 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.1 mg，0.0086 mmol)及三乙胺(0.042 mL，0.30 mmol)製備。分離產量為42.2 mg；38.1%。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.75 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 4.12 (t,J
= 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t,J
= 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)；13
C (CDCl3
,75 MHz): δ 158.9, 153.5, 144.9, 134.7, 132.9, 132.1, 129.8, 127.9, 126.8, 125.0, 123.5, 118.4, 84.8, 82.0, 71.4, 67.6, 66.4, 27.8, 21.6, 20.4；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C26
H27 35
ClN2
O6
S之計算值：515.1402，實驗值：515.1409。實例 45
製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-氟乙酯
將2-氟乙醇(2 mL)及第三丁醇鉀(0.0300 g，0.267 mmol)之懸浮液加熱至60℃，維持20分鐘，隨後用4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(93.5 mg，0.267 mmol)4
於四氫呋喃(0.70 mL)中之溶液處理。攪拌所得混合物隔夜，隨後冷卻至環境溫度且用水(5 ml)稀釋。分離水層，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-80%乙醚之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(11.7 mg，產率11.4%)。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 1.63 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 164.7, 157.9, 152.3, 139.1, 129.4, 129.0, 125.7, 123.8, 117.5, 80.2 (d,J CF
= 165 Hz), 70.1, 65.4 (d,J CF
= 22.5 Hz), 62.8, 20.0。實例 46
製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-(甲苯磺醯氧基)乙酯
A部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-羥乙酯
將乙二醇(15 mL)及第三丁醇鉀(0.224 g，2.00 mmol)之懸浮液加熱至60℃，維持20分鐘，隨後用4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(0.773 g，2.20 mmol)於四氫呋喃(5.0 mL)中之溶液處理。1.5小時後，將所得混合物冷卻至環境溫度且用水(50 ml)稀釋。分離水層，隨後用甲苯(3×100 mL)萃取，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。隨後藉由矽膠層析(40-60%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(47.7 mg，產率5.3%)。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.11 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d,J
= 8.5 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.59 - 4.34 (m, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 1.63 (s, 9H)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C18
H21 35
ClN2
O5
之計算值：381.1212，實驗值：384.1206。
B部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸2-(甲苯磺醯氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例46A之產物(47.1 mg，0.124 mmol)、對甲苯磺醯氯(28.3 mg，0.148 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.60 mg，0.0049 mmol)及三乙胺(0.024 mL，1.4 mmol)製備。分離產量為33.6 mg；50.6%。1
H (CDCl3
, 300 MHz): δ 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.49 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
,75 MHz): δ 165.4, 158.9, 153.4, 145.0, 140.2, 132.8,130.4, 129.9, 129.7, 127.9, 127.5, 126.7, 118.5, 71.0, 67.5, 66.6, 62.2, 27.8, 21.6；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C25
H27 35
ClN2
O7
S之計算值：535.1300，實驗值：535.1290。實例 47
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲醛
根據通用方法F，使用4'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-甲醛(0.500 g，2.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(0.557 g，2.40 mmol)及碳酸銫(1.25 g，3.84 mmol)於二甲基甲醯胺(25.2 mL)中在環境溫度下製備。藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯之己烷溶液)進一步純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(0.380 g，產率61.3%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 4.75 (t,J
= 5.7 Hz, 1H), 4.59 (t,J
= 5.7 Hz, 1H), 4.16 (t,J
= 6.1 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz, CDCl3
) δ 191.8, 159.3, 146.7, 134.7, 132.2, 130.2, 128.5, 127.0, 115.0, 80.6 (d,J CF
= 165 Hz), 63.7 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.4 (d,J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C16
H15
FO2
之計算值：259.1129，實驗值：259.1131。
B部分 - 製備4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲醇
用氫化鋰鋁溶液(0.40 mL，0.40 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理溶解於四氫呋喃(7.3 mL)中之實例47A之產物(0.190 g，0.730 mmol)之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮至白色固體(0.170 g，產率89.5%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.88 (m, 2H), 4.83 - 4.63 (m, 3H), 4.59 (t,J
= 5.7 Hz, 1H), 4.15 (t,J
= 6.1 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H)；13
C NMR (75 MHz, CDCl3
) δ 158.3, 140.2, 139.2, 133.5, 128.1, 127.4, 126.8, 114.8, 80.7 (d,J CF
= 165 Hz), 65.1, 63.7 (d,J CF
= 7.5 Hz), 30.4 (d,J CF
= 22.5 Hz)；HRMS-TOF(m / z)
: [M + Na]+
HRMS: C16
H17
FO2
之計算值：261.1285，實驗值：261.1282。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4'-(3-氟丙氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)甲氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用程序B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.120 g，0.540 mmol)、實例47B之產物(0.170 g，0.650 mmol)及碳酸銫(0.265 g，0.816 mmol)於二甲基甲醯胺(6.5 mL)中在65℃下製備。分離產量為12.7 mg；5.3%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.67 (t,J
= 5.7 Hz, 1H), 4.51 (t,J
= 5.7 Hz, 1H), 4.07 (t,J
= 6.1 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 160.7, 158.4, 150.5, 140.8, 134.9, 133.3, 129.0, 128.1, 126.6, 124.5, 114.8, 80.7 (d,J CF
= 165 Hz), 73.4, 65.7, 63.6 (d,J CF
= 22.5 Hz), 30.5 (d,J CF
= 7.5 Hz), 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + Na]+
HRMS: C24
H26 35
ClFN2
O3
之計算值：445.1689，實驗值：445.1684。實例 48
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-氟嘧啶-5-基)-苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在環境溫度下，將2-氯-5-溴嘧啶(41.3 mg，0.215 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (7.0 mg，2.5 mol%)溶解於1,2-二甲氧乙烷(1.0 mL)中，維持15分鐘，隨後相繼用實例48A之產物(0.090 g，0.215 mmol)於1,2-二甲氧乙烷(1.2 mL)中之溶液及碳酸鉀水溶液(0.43 mL，0.43 mmol)處理。將所得混合物溫至80℃，維持1.5小時，隨後冷卻至環境溫度且用水(2 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至淡黃色固體(59.0 mg，產率67.7%)。1
H NMR (DMSO-d 6
, 300 MHz): δ 9.26 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H), 1.69 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
): δ 159.0, 158.0, 157.7, 153.7, 136.5, 132.6, 131.7, 128.5, 127.3, 126.1, 115.7, 70.9, 65.4, 27.5。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-氟嘧啶-5-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-
酮
用氟化鉀(1.43 mg，0.024 mmol)及KryptofixTM
(18 mg，0.48 mmol)處理實例48B之產物(97.0 mg，0.024 mmol)於二甲亞碸(0.25 mL)中之溶液，隨後加熱至80℃且維持10分鐘。將所得混合物冷卻至環境溫度，隨後用1 mL二氯甲烷稀釋且藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽直接純化，得到呈白色固體狀之所需產物(1.3 mg，產率13.9%)。1
H NMR (DMSO-d6
, 600 MHz): δ 9.22 (d,J
= 1.6 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.69 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (DMSO-d6
, 150 MHz,部分
): δ 159.3 (d,J CF
= 15 Hz), 136.2, 129.5, 128.5, 127.2, 126.1, 71.0, 65.4, 27.4；19
F NMR (DMSO-d6
, 262 MHz): δ -49.19 (br s, 1H)。實例 49
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-(氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-羥甲基)苯基)丁-3-炔-1-基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(62.0 mg，0.368 mmol)、三苯基膦(0.145 g，0.552 mmol)及4-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(74.4 mg，0.442 mmol)1
併入無水四氫呋喃(3.7 mL)中，隨後冷卻至0℃且用偶氮二甲酸二乙酯(0.109 mL，0.552 mmol)處理。將所得混合物緩慢溫至環境溫度，且1.5小時後用水(10 mL)稀釋。分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(0-80%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(40 mg)。
用氫化鋰鋁溶液(0.05 mL，0.05 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理酯(40.0 mg，0.103 mmol)於四氫呋喃(1.0 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度。2小時後，用水(2 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到所需產物(31.5 mg，產率23.7%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t,J
= 6.88 Hz, 2H); 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.6, 141.0, 131.7, 126.7, 125.1, 122.0, 118.3, 84.2, 82.8, 68.4, 66.4, 64.8, 27.8, 20.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H21 35
ClN2
O3
之計算值：361.1313，實驗值：361.1315。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-(氟甲基)苯基)丁-3-炔-1-基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
用脫氧加氟物(21.3 mg，0.096 mmol，50%甲苯溶液)處理實例49A之產物(31.8 mg，0.088 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持1.5小時。用水(1 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×2 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到所需產物(11.5 mg，產率36.0%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.71 (s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.35 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.0, 153.6, 136.2 (d,J CF
= 22.5 Hz), 131.8, 127.2 (d,J CF
= 7.5 Hz), 125.1, 123.3, 118.3, 84.0 (d,J CF
= 165 Hz), 84.8, 82.5, 68.3, 66.4, 27.8, 20.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C19
H20 35
ClFN2
O3
之計算值：363.1270，實驗值：363.1268。實例 50
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2,3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(2,3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯基)甲醇
根據通用方法F，使用2,3,5-二氯-4-羥甲基苯甲酸酯(1.00 g，4.52 mmol)、對甲苯磺酸3-氟丙酯(1.26 g，5.42 mmol)及碳酸銫(2.35 g，7.23 mmol)於二甲基甲醯胺(45.0 mL)中在65℃下製備。分離產量為0.650 g；50.4%。
在環境溫度下，用硼氫化鈉(5.7 mg，0.15 mmol)一次性處理溶解於乙醇(2.0 mL)中之粗酯(63.0 mg，0.200 mmol)溶液。攪拌所得混合物2天，隨後用水(20 mL)稀釋且真空濃縮以移除乙醇。用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取所得水溶液且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析使用4:1己烷/乙酸乙酯純化粗物質，得到所需產物(52.7 mg，產率91.6%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.42 (s, 1H), 4.75 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.59 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 4.07 (t,J
= 6.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz): δ 151.3, 136.3, 129.8, 129.0, 127.7, 127.0, 80.6 (d,J CF
= 165 Hz), 69.3 (d,J CF
= 7.5 Hz), 62.3, 31.1 (d,J CF
= 22.5 Hz)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2,3,5-二氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(39.2 mg，0.178 mmol)、實例50A之產物(61.2 mg，0.213 mmol)及碳酸銫(92.5 mg，0.284 mmol)於二甲基甲醯胺(1.7 mL)中在65℃下製備。分離產量為23.0 mg；27.4%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.89 - 7.68 (br s, 1H), 7.67 - 7.41 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.41 - 2.11 (m, 2H),1.56 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz) δ 158.8, 153.1, 152.5, 130.7, 130.0, 129.6, 128.2, 127.4, 124.7, 118.7, 80.4 (d,J CF
= 165 Hz), 69.4 (d,J CF
= 7.5 Hz), 68.6, 66.6, 31.1 (d,J CF
= 22.5 Hz), 27.8；HRMS: C18
H19 35
Cl4
FN2
O3
之計算值：471.0207，實驗值：471.0206。實例 51
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備5-((4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
用溴化(4-(1,3-二氧雜環戊烷)-2-基)苯基)鎂溶液(27.3 mL，13.6 mmol，0.5 M四氫呋喃溶液)處理2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(3.00 g，13.6 mmol)於乙醚(6.5 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持30分鐘。用水(20 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠純化(0-30%乙酸乙酯之己烷溶液)來純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(2.87g，產率63.0%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.59 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 4H), 1.68 (s, 9H)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-羥基乙氧基)甲基)苯基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，逐滴添加實例51A之產物(0.342 g，1.02 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液至氯化鋯(0.238 g，1.02 mmol)及硼氫化鈉(77.3 mg，2.04 mmol)於四氫呋喃(3.1 mL)中之懸浮液中。3小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮至透明油狀物(0.322 g，產率93.7%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (br s, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 1.59 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): 159.6, 153.2, 139.0, 135.1, 134.9, 131.0, 129.8, 127.2, 72.9, 71.4, 66.0, 61.9, 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H21 35
ClFN2
O3
之計算值：337.1313，實驗值：337.1311。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)噠嗪-3(2H
)-酮
用脫氧加氟物(72.3 mg，0.326 mmol；50%甲苯溶液)處理實例51B之產物(0.100 g，0.297 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持2小時。用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且真空濃縮。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(19.7 mg，產率19.6%)。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 4.60 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 1.58 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz): δ 159.6, 153.1, 138.8, 135.1, 134.9, 131.0, 129.8, 127.2, 83.0 (d,J CF
= 165 Hz), 72.9, 69.2 (d,J CF
= 22.5 Hz), 66.0, 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H20 35
ClFN2
O2
之計算值：339.1270，實驗值：339.1268。實例 52
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(3-氟丙基)苯氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備3-(4-((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)苯基)丙酸甲酯
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.750 g，3.39 mmol)、3-(4-羥苯基)丙酸甲酯(0.734 g，4.07 mmol)及碳酸銫(1.76 g，5.43 mmol)於二甲基甲醯胺(34.0 mL)中在室溫下製備隔夜。分離產量為0.960 g；77.6%。1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,J
= 7.8 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.64 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 75 MHz) δ 172.9, 158.9, 152.9, 152.2, 138.2, 130.1, 127.0, 120.2, 119.8, 66.4, 51.6, 35.5, 30.1, 27.8；HRMS：C18
H21 35
ClN2
O4
之計算值：365.1263，實驗值：365.1259。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(3-羥丙基)苯氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
用氫化鋰鋁(0.65 mL，0.65 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理實例52A之產物(0.473 g，1.30 mmol)於四氫呋喃(13 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，隨後溫至環境溫度。1小時後，用水(10 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至淡黃色固體(0.384 g，87.7%)。1
H (CDCl3
, 600 MHz): δ 7.40 (s, 1H), 7.25 (d,J
= 7.7 Hz, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz) δ 158.9, 153.0, 151.9, 139.6, 130.1, 127.0, 120.0, 119.7, 66.4, 61.9, 34.1, 31.3, 27.8；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H21 35
ClN2
O3
之計算值：337.1313，實驗值：337.1319。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(3-氟丙基)苯氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
用脫氧加氟物(36.0 mg，0.164 mmol；50%甲苯溶液)處理實例52B之產物(50.0 mg，0.149 mmol)於二氯甲烷(0.1 mL)中之經冷卻(0℃)溶液，且維持1.5小時。用水(1 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(2×10 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機部分，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈黃色油狀之所需產物(5.6 mg，產率11.1%)。1
H NMR (CDCl3
, 600 MHz,含有少量醇類起始物質 )
: δ 7.34 (s, 1H), 7.18 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.48 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 4.32 (t,J
= 5.8 Hz, 1H), 3.47 (t,J
= 6.3 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.58 (s, 9H)；13
C NMR (CDCl3
, 150 MHz,含有少量醇類起始物質 )
: δ 157.9, 151.9, 151.1, 137.8, 129.3 (129.2), 126.0, 118.8, 81.8 (d,J CF
= 165 Hz), 65.4, 42.9, 31.1 (d,J CF
= 22.5 Hz), 29.7 (d,J CF
= 7.5 Hz), 26.84；HRMS-TOF(m / z)
: [M + H]+
HRMS: C17
H20 35
ClFN2
O2
之計算值：339.1270，實驗值：339.1268。實例 53
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H
)-酮(0.221 g，1.00 mmol)、2-硝基吡啶-3-醇(0.140 g，1.00 mmol)及碳酸銫(0.170 g，0.52 mmol)於二甲基甲醯胺(2.0 mL)中在80℃下製備。分離產量為0.120 g；37.0%。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
): δ 8.52 (dd,J
= 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd,J
= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd,J
= 8.4, 4.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
): δ 157.62, 151.15, 144.95, 142.38, 138.09, 132.05, 130.95, 128.14, 121.01, 65.99, 27.33。HRMS：C13
H13 35
ClN4
O4
(M+H)之計算值：325.0698；實驗值：325.0697。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將實例53A之產物(35.7 mg，0.110 mmol)、氟化鉀(9.0 mg，0.15mmol)及KryptofixTM
(60.2 mg，0.16 mmol)於二甲亞碸(2.5mL)中之溶液加熱至125℃且維持30分鐘。隨後冷卻所得混合物至環境溫度且用乙酸乙酯(40 ml)稀釋。分離有機層，隨後用水(2×50 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(10-40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈無色油狀之所需產物(25.0 mg，產率76.3%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
): δ 8.14 (dt,J
= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (ddd,J
= 10.2, 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (ddd,J
= 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
): δ 157.63, 151.52, 143.31(d,J CF
= 13.5 Hz), 136.40, 136.04, 131.60 (d,J CF
= 3.0 Hz), 127.70, 123.54 (d,J CF
= 4.5 Hz), 120.18, 65.94, 27.34；19
F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -83.96 (d,J
= 10.2 Hz)。HRMS：C13
H13 35
ClFN3
O2
(M+H)之計算值：298.0753；實驗值：298.0753。實例 54
製備 2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(6-硝基吡啶-3-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例48A之產物(0.105 g，0.250 mmol)於1.5 mL二甲氧乙烷中之溶液及碳酸鉀水溶液(0.50 mmol；0.50 mL)處理5-溴-2-硝基吡啶(50.7 mg，0.250 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (6.7 mg；2.3 mol%)於二甲氧乙烷(1.5 mL)中之溶液。將所得混合物加熱至80℃，維持2小時，隨後冷卻回到環境溫度且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。分離有機層，用水(2×50 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(75.0 mg，產率72.3%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
): δ 9.46 (dd,J
= 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.68 (dd,J
= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 4H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 1.58 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
): δ 160.45, 157.79, 153.78, 144.87, 143.15, 138.17, 136.64, 132.71, 128.22, 127.89, 126.17, 120.68, 115.73, 70.90, 65.43, 27.46。HRMS：C20
H19 35
ClN4
O4
(M+H)之計算值：415.1168；實驗值：415.1168。實例 55
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用實例48A之產物(85.0 mg，0.200 mmol)於1.0 mL二甲氧乙烷中之溶液及碳酸鉀水溶液(0.50 mmol；0.50 mL)處理5-溴-2-氟吡啶(37.0 mg，0.210 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (9.0 mg；3.9 mol%)於二甲氧乙烷(1.0 mL)中之溶液。將所得混合物加熱至80℃，維持2小時，隨後冷卻回到環境溫度且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。分離有機層，用水(2×50 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(20-50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(50.0 mg，產率64.5%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
): δ 8.58 (dt,J
= 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.30 (ddd,J
= 8.6, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 1.58 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.79, 153.82, 145.45 (d,J CF
= 15.0 Hz), 140.34 (d,J CF
= 8.3 Hz), 136.01, 135.39, 133.62 (d,J CF
= 4.5 Hz), 128.52, 127.17, 126.18, 115.67, 109.89, 109.39, 71.03, 65.40, 27.47；19
F NMR (282 MHz, DMSO-d 6
): δ -70.87 (dd,J
= 8.0, 2.8 Hz)。HRMS：C20
H19 35
ClFN3
O2
(M+H)之計算值：388.1223；實驗值：388.1217。實例 56
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備2-硝基-3-(對甲苯氧基)吡啶
在70℃下加熱對甲酚(0.325 g，3.00 mmol)、3-溴-2-硝基吡啶(0.404 g，2.00 mmol)及碳酸鉀(0.345 g，2.50 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之懸浮液且維持16小時。將所得混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，隨後用水(2×100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗物質，獲得所需產物(46.0 mg，產率10.0%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 8.22 (dd,J
= 4.4, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd,J
= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (dd,J
= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)；13
C NMR (75 MHz, CDCl3, 部分
): δ 152.16, 146.82, 141.31, 135.46, 130.85, 128.53, 128.07, 119.74, 20.78。
B部分 - 製備3-(4-(溴甲基)苯氧基)-2-硝基吡啶
將實例56A之產物(0.039 g，0.170 mmol)、N
-溴代丁二醯亞胺(35.0 mg，0.200 mmol)及過氧化苯甲醯(1 mg)於1,2-二氯乙烷(4.0 mL)中之溶液加熱至回流且維持2小時。將所得混合物冷卻至室溫且用二氯甲烷(20 mL)稀釋，分離有機層，隨後用水(2×20 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。隨後藉由矽膠層析(10-40%乙酸乙酯之己烷溶液)純化粗黃色油狀物，獲得呈淡黃色油狀之所需產物(45.0 mg，產率85.6%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.30 (dd,J
= 4.3, 1.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.52 (s, 2H)；13
C NMR (75 MHz, CDCl3
,部分
) δ 154.79, 145.77, 142.31, 135.07, 131.13, 129.28, 128.74, 119.64, 32.33。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-硝基吡啶-3-基)氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
根據通用方法B，使用2-(第三丁基)-4-氯-5-噠嗪-3(2H
)-酮(21.0 mg，0.100 mmol)、實例56B之產物(31.0 mg，0.100 mmol)及碳酸銫(33.0 mg，0.100 mmol)於二甲基甲醯胺(1.0 mL)中在80℃下製備。分離產量為20.0 mg；46.4%。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 8.22 (dd,J
= 4.3, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 4H), 7.04 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, CDCl3
,部分
): δ 158.95, 155.27, 153.50, 145.64, 142.47, 131.98, 129.45, 129.39, 128.79, 124.98, 119.72, 118.54, 71.17, 66.53, 27.86。HRMS：C20
H19 35
ClN4
O5
(M+H)之計算值：431.1117；實驗值：431.1110。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將實例56C之產物(12.0 mg，0.030 mmol)、氟化鉀(3.5 mg，0.06 mmol)及KryptofixTM
(26.0 mg，0.070 mmol)於二甲亞碸(2.0 mL)中之溶液加熱至125℃且維持30分鐘。將所得混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(40 mL)稀釋，隨後用水(2×40 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。隨後藉由製備型薄層層析經二氧化矽(1%甲醇之二氯甲烷溶液)純化粗物質，獲得所需產物(9.0 mg，產率74.3%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
): δ 7.94 (d,J
= 4.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 7.12 (ddd,J
= 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 1.57 (s, 9H)；13
C NMR (75 MHz, CDCl3
): δ 159.00, 156.99, 156.75, 153.80, 153.60, 141.76 (d,J CF
= 13.5 Hz), 130.60 (d,J CF
= 3.8 Hz), 130.46, 129.12, 125.09, 122.19, 118.50, 118.03, 71.37, 66.47, 27.87；19
F NMR (282 MHz, CDCl3
): δ -81.30 (d,J
= 9.8 Hz)。HRMS：C20
H19 35
ClFN3
O3
(M+H)之計算值：404.1172；實驗值：404.1176。實例 57
製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸3-氟丙酯
A部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸3-(甲苯磺醯氧基)丙酯
將4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯3
(0.702 g，2.00 mmol)於四氫呋喃/水(10.0 mL；4:1 v/v)中之溶液冷卻至0℃及用水合氫氧化鋰(0.252 g，6.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，將當前不透明溶液溫至環境溫度且維持16小時。隨後用水(50 mL)稀釋所得溶液，轉移至分液漏斗中，用乙醚(3×50 mL)洗滌且用1 M鹽酸酸化。用溫熱的乙酸乙酯(3×50 mL)進一步洗滌當前酸性溶液，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至白色粉末。隨後自熱乙酸乙酯/戊烷再結晶，得到經純化之呈無色針狀物之4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸。
將由此獲得之中間物酸溶解於無水二甲基甲醯胺(20.0 mL)中，隨後在環境溫度下，相繼用雙(4-甲基苯磺酸丙烷-1,3-二酯) (1.15 g，3.00 mmol)及碳酸鉀(0.415 g，3.00 mmol)一次性處理。5小時後，將所得懸浮液分配於乙酸乙酯與水(各50 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用自7:3戊烷/乙酸乙酯(500 mL)至3:2戊烷/乙酸乙酯(1000 mL)之階段梯度經二氧化矽層析純化粗物質。收集在溶離1075-1275 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(0.566 g，1.03 mmol；51.6%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.25 (1H, s), 7.89 (2H, AA'BB',J AB
= 8.3 Hz,J AA'
= 2.0 Hz), 7.75 (2H, AA'BB',J AB
= 8.3 Hz,J AA'
= 2.0 Hz), 7.57 (2H, d,J
= 8.6 Hz), 7.35 (2H, d,J
= 7.9 Hz), 5.57 (2H, s), 4.23 (2H, d,J
= 5.9 Hz), 4.18 (2H, t,J
= 5.7 Hz), 2.27 (3H, s), 2.04 (2H, tt,J
= 5.9, 5.9 Hz), 1.57 (9H, s)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 165.0, 157.7, 153.7, 144.8, 140.8, 132.0, 130.0, 129.5, 129.4, 127.5, 126.1, 115.8, 70.7, 67.5, 65.4, 60.5, 27.5, 27.4, 20.9。HRMS：C26
H29 35
ClN2
O7
S(M+H)之計算值：549.1457；實驗值：549.1467。TLC：R f
0.33 (矽膠，1:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。
B部分 - 製備4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸3-氟丙酯
將4-(((1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯3
(0.702 g，2.00 mmol)於四氫呋喃/水(10.0 mL；4:1 v/v)中之溶液冷卻至0℃及用水合氫氧化鋰(0.252 g，6.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，將當前不透明溶液溫至環境溫度且維持16小時。隨後用水(50 mL)稀釋所得溶液，轉移至分液漏斗中，用乙醚(3×50 mL)洗滌且用1 M鹽酸酸化。用溫熱的乙酸乙酯(3×50 mL)進一步洗滌當前酸性溶液，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至白色粉末。
將由此獲得之中間物酸溶解於無水二甲基甲醯胺(5.00 mL)中，隨後在環境溫度下，相繼用4-甲基苯磺酸3-氟丙酯(0.697 g，3.00 mmol)及碳酸鉀(0.415 g，3.00 mmol)一次性處理。0.25小時後，將所得溶液溫至55℃，維持1.5小時，隨後冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯稀釋(各150 mL)，轉移至分液漏斗中。隨後用飽和氯化鈉水溶液(5×50 mL)洗滌由此獲得之乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至琥珀色油狀物。隨後藉由使用3:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×200 mm)層析純化粗物質。收集在溶離300-560 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體(0.680 g，1.71 mmol；85.7%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.23 (1H, s), 8.03 (2H, AA'BB',J AB
= 8.5 Hz,J AA'
= 1.9 Hz), 7.60 (2H, AA'BB',J AB
= 8.7 Hz,J BB'
= 1.9 Hz), 5.56 (2H, s), 4.61 (2H, dt,J
= 47.2, 5.9 Hz), 4.38 (2H, t,J
= 6.3 Hz), 2.11 (2H, dtt,J
= 25.9, 6.1, 6.1 Hz) 1.57 (9H, s)。19
F NMR: (282 MHz, DMSO-d 6
) δ -220.4 (1F, tt,J
= 47.1, 25.8 Hz)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 165.3, 157.7, 153.7, 140.8, 129.6, 129.5, 127.5, 126.1, 115.8, 80.9 (d,J
= 161.9 Hz), 70.7, 65.4, 61.0 (d,J
= 5.6 Hz), 29.2 (d,J
= 19.6 Hz), 27.4。HRMS：C19
H22 35
ClFN2
O4
(M+H)之計算值：397.1325；實驗值：397.1330。TLC：R f
0.24 (矽膠，3:1戊烷/乙酸乙酯，uv)。實例 58
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-氟乙氧基)丙-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-羥基丙-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用碳酸銫(1.96 g，6.00 mmol)一次性處理2-(第三丁基)-4,5-二氯噠嗪-3(2H)-酮(0.995 g，4.50 mmol)及2-(4-(羥甲基)苯基)丙-2-醇(0.499 g，3.00 mmol；例如參見Machacek, Michelle R.; Haidle, Andrew; Zabierek, Anna A.; Konrad, Kaleen M.; Altman, Michael D. (Merck & Co., Inc.) Preparation of thiazolecarboxamides as inhibitors of Janus kinases. PCT國際申請案WO 2010/011375. 2010年1月28日)於無水二甲基甲醯胺(15.0 mL)中之溶液。隨後將所得懸浮液浸於預熱油浴中，且在80℃下維持2.5小時。將懸浮液無人照看地冷卻至環境溫度且維持20小時。隨後將所得懸浮液分配於乙酸乙酯(150 mL)與水(25 mL)之間，轉移至分液漏斗中，且分離各層。隨後用飽和氯化鈉水溶液(5×25 mL)洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮至琥珀色油狀物。隨後藉由使用3:2己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(40×170 mm)層析純化粗物質。收集在溶離400-700 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至白色固體。隨後自熱乙酸乙酯/戊烷再結晶，得到呈無色針狀物之所需產物(0.682 g，1.95 mmol；64.9%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.26 (s, 1H), 7.51 (2H, AB,J AB
= 8.3 Hz), 7.39 (2H, AB,J AB
= 8.3 Hz), 5.42 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.42 (s, 6H)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.8, 153.9, 151.0, 132.8, 127.4, 126.2, 124.8, 115.5, 71.4, 70.5, 65.3, 31.8, 27.4。HRMS：C18
H23 35
ClN2
O3
(M+H)之計算值：351.1470；實驗值：351.1474。TLC：Rf
0.16 (矽膠，7:3己烷/乙酸乙酯，CAM)。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(2-(2-氟乙氧基)丙-2-基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用11.4 mg水合對甲苯磺酸(0.06 mmol；20 mol%)一次性處理A部分之產物(0.105 g，0.300 mmol)於2-氟乙醇(1.75 mL)中之溶液。24小時後，在真空中移除所有揮發物，且藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(30×185 mm)層析直接純化殘餘物。收集在溶離360-450 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物(81.2 mg，0.205 mmol；68.3%)。1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.28 (1H, s), 7.55 - 7.39 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.62 - 4.52 (1H, m), 4.47 - 4.36 (1H, m), 3.46 - 3.34 (1H, m), 3.36 - 3.25 (1H, m), 1.58 (9H, s), 1.49 (6H, s)。19
F NMR: (282 MHz, DMSO-d 6
) δ -222.01 (1F, tt,J
= 47.8, 30.6 Hz)。13
C NMR: (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.8, 153.9, 146.3, 133.9, 127.7, 126.1, 125.8, 115.5, 83.17 (d,J
= 166.3 Hz), 76.3, 71.2, 65.3, 61.89 (d,J
= 19.2 Hz), 28.0, 27.4。HRMS：C20
H26 35
ClFN2
O3
(M+H)之計算值：397.1689；實驗值：397.1695。TLC：R f
0.51 (矽膠，3:2己烷/乙酸乙酯，uv)。實例 59
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(4-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)苯基)甲醇
將4-甲醯基苯甲酸甲酯(4.92 g，30.0 mmol)溶解於無水甲苯(50.0 mL)中，相繼用乙二醇(1.84 mL，33.0 mmol)及對甲苯磺酸(57.1 mg，0.300 mmol)處理，隨後在迪恩-斯達克(Dean-Stark)條件下加熱至回流；在1小時內形成縮醛。隨後將溶液冷卻至22℃且使用注射泵用氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁(45.0 mmol；12.7 mL 70.3 wt. %甲苯溶液)以0.5 mL/min之速率直接處理。添加完成時，將所得溶液冷卻至0℃，用飽和酒石酸鈉鉀水溶液(100 mL)小心處理，隨後劇烈攪拌1小時；觀察到平穩地形成澄清溶液。隨後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋所得雙相，轉移至錐形漏斗中，且分離各層。隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯及甲苯溶液，過濾且真空濃縮至無色油狀物。隨後藉由使用1:1戊烷/乙酸乙酯經二氧化矽(50×135 mm)層析純化粗產物。收集在溶離425-725 mL時之主要產物峰，合併且真空濃縮至無色油狀物，使其在冷凍機中固化(經兩步，4.50 g，83.2%)。1
H NMR: (600 MHz, CDCl3
) δ 7.48 (2H, AB,J AB
= 8.1 Hz), 7.39 (2H, AB,J AB
= 8.3 Hz), 5.82 (1H, s), 4.71 (2H, d,J
= 6.0 Hz), 4.08 (4H, AA'BB',J AA'
=J BB'
= 7.2 Hz,J AB
= -7.5 Hz,J AB'
= 6.4 Hz), 1.63 (1H, t,J
= 6.0 Hz)。13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 142.0, 137.2, 126.8, 126.6, 103.5, 65.3, 64.9。
B部分 - 製備4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲醛
在環境溫度下，相繼用1-溴-2-氟乙烷(3.73 mL，50.0 mmol)及粉末狀氫氧化鉀(5.61 g，0.100 mol)一次性處理實例59A之產物(1.80 g，10.0 mmol)於無水乙腈(50.0 mL)中之溶液。0.5小時後，將所得懸浮液溫至80℃，隨後維持2.5小時。冷卻至環境溫度後，用水(100 mL)稀釋懸浮液，轉移至分液漏斗中，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌。經硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯洗滌液，過濾且真空濃縮至無色物，其藉由使用1:1戊烷/乙醚經二氧化矽(50×195 mm)層析直接純化，得到呈無色油狀之2-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)-1,3-二氧戊環(2.04 g，9.02 mmol；90.2%)。隨後將經純化之縮醛(0.423 g，2.00 mmol)在環境溫度下溶解於濕丙酮(8.00 mL)中且用稀鹽酸(2.00 mmol；2.00 mL 1.0 N水溶液)直接處理。攪拌18小時後，將所得混合物分配於乙醚與飽和碳酸氫鈉水溶液(各50 mL)之間，轉移至錐形漏斗中，且分離各層。隨後用乙醚(2×50 mL)洗滌水層，且經硫酸鎂乾燥經合併之醚溶液，過濾且真空濃縮。藉由在減壓下減壓蒸餾(bulb-to-bulb distillation)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(0.340 g，1.87 mmol；93.4%)。
C部分 - 製備1-乙炔基-4-((2-氟乙氧基)甲基)苯
在環境溫度下，將四溴化碳(1.06 g，3.20 mmol)、鋅粉(0.210 g，3.20 mmol)及三苯基膦(0.840 g，3.20 mmol)添加至實例59B之產物(0.290 g，1.60 mmol)於二氯甲烷(10.0 mL)中之溶液中。使用標準處理程序分離粗二溴中間物，將其溶解於無水四氫呋喃(8.00 mL)中，隨後冷卻至-78℃且用正丁基鋰於四氫呋喃(2.00 mL)中之溶液處理。隨後將所得混合物溫至環境溫度，用水處理且用乙酸乙酯萃取。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用9:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(12 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(0.190 g，66.6%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H)。13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 139.19, 131.60, 127.51, 120.72, 83.68 (d,J
= 51.8 Hz), 81.82, 80.62, 71.41, 69.10 (d,J
= 18.8 Hz)。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，將三氟甲烷磺酸1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-酯(0.175 g，0.523 mmol)、實例59C之產物(95.0 mg，0.533 mmol)、反式-二氯(三苯基膦)鈀(II) (11.0 mg，0.0157 mmol；3.0 mol%)、碘化銅(I) (30.0 mg，0.158 mmol)、碘化正四丁銨(0.576 g，1.55 mmol)及三乙胺(220 μL，1.58 mmol)於無水四氫呋喃(5.00 mL)中之溶液攪拌2小時，隨後用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土過濾，轉移至分液漏斗中。隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用3:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(90.0 mg，46.5%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.06 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 1.60 (s, 9H)。13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 155.85, 141.13, 136.51, 134.28, 131.97, 127.71, 124.57, 119.20, 102.11, 84.02, 81.58 (d,J
= 36.0 Hz), 71.33, 69.25 (d,J
= 19.5 Hz), 65.89, 27.30。19
F NMR (282 MHz, DMSO-d 6
) δ -221.61 (tt,J
= 48.0, 31.1 Hz)。HRMS：C19
H20 35
ClFN2
O2
(M+H)之計算值：363.1270；實驗值：363.1266。實例 60
製備(E
)-2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯乙烯基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備1-((2-氟乙氧基)甲基)-4-乙烯苯
將溴化甲基三苯基鏻(0.260 g，0.728 mmol)及氫化鈉(80.0 mg，3.33 mmol)於無水四氫呋喃(2.50 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，隨後用實例59A之產物(0.110 g，0.604 mmol)處理。隨後隨著冰塊融化，將所得混合物緩慢溫至環境溫度。2小時後，用乙醚稀釋懸浮液，轉移至分液漏斗中，隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用9:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(40.0 mg，36.7%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d,J
= 8.2 Hz, 2H), 6.64 (dd,J
= 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.67 (dd,J
= 17.6, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (dd,J
= 10.9, 0.9 Hz, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H)。19
F NMR (282 MHz, CDCl3
) δ -223.12 (tt,J
= 48.0, 31.1 Hz)。
B部分 - 製備(E
)-2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-氟乙氧基)甲基)苯乙烯基)噠嗪-3(2H
)-酮
將三氟甲烷磺酸1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-酯(0.180 g，0.538 mmol)、實例60A之產物(0.140 g，0.777 mmol)、反式-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II) (40.0 mg，0.057 mmol；7.3 mol%)及三乙胺(120 μL，0.860 mmol)於無水二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之溶液溫至110℃且維持2小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯稀釋所得混合物，且經由矽藻土過濾，轉移至分液漏斗中。隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(50.0 mg，25.5%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.04 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 1.69 (s, 9H)。13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 157.59, 139.74, 136.58, 135.09, 134.98, 132.73, 130.83, 128.16, 127.58, 120.07, 83.08 (d,J
= 168.0 Hz), 72.87, 69.42 (d,J
= 19.5 Hz), 66.08, 27.85。19
F NMR (282 MHz, DMSO) δ -223.04(tt,J
= 47.9, 28.2 Hz)。HRMS：C19
H22 35
ClFN2
O2
(M+H)之計算值：365.1427；實驗值：365.1421。實例 61
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(2H
)-酮
A部分 - 製備(E
)-4-(2-(1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯
將三氟甲烷磺酸1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-酯(0.400 g，1.20 mmol)、4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.210 g，1.29 mmol)、反式-二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II) (40.0 mg，0.057 mmol；4.8 mol%)及三乙胺(80.0 μL，0.574 mmol)於無水二甲基甲醯胺(2.00 mL)中之溶液溫至110℃且維持2小時。冷卻至環境溫度後，用乙酸乙酯稀釋所得混合物，且經由矽藻土過濾，轉移至分液漏斗中。隨後用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(12 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(80.0 mg，19.2%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.70 (s, 9H)。
B部分 - 製備4-(2-(1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙基)苯甲酸甲酯
在環境溫度下，用氧化鉑(II)(20.0 mg，0.088 mmol)一次性處理實例61A之產物(50.0 mg，0.144 mmol)於2:1甲醇/二氯甲烷(15.0 mL)中之溶液。在氫大氣下攪拌所得懸浮液，隨後經由矽藻土與矽膠之混合物過濾且真空濃縮所得濾液。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(30.0 mg，59.7%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 8.00 (d, 2H,J
= 8.3 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d, 2H,J
= 8.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 4H), 1.66 (s, 9H)。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-(羥甲基)苯乙基)噠嗪-3(2H
)-酮
將實例61B之產物(30.0 mg，0.086 mmol)於四氫呋喃(2.00 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後用氫化鋰鋁(0.4 mL，0.4 mmol，1 M四氫呋喃溶液)處理且溫至環境溫度。1小時後，用水(20 mL)稀釋所得混合物，分離水層，隨後用二氯甲烷(3×20 mL)洗滌。用飽和氯化鈉水溶液進一步洗滌經合併之有機洗滌液，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(20.0 mg)，其不經額外純化即用於後續反應中。
D部分 - 製備5-(4-(溴甲基)苯乙基)-2-(第三丁基)-4-氯噠嗪-3(2H
)-酮
用三溴化磷(0.030 mmol；30 μL 1 M二氯甲烷溶液)直接處理實例61C之產物(20.0 mg，0.062 mmol)於二氯甲烷(1.00 mL)中之溶液，隨後在環境溫度下攪拌1小時。隨後用二氯甲烷(20 mL)稀釋所得混合物，轉移至分液漏斗中，且用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(20.0 mg)，其不經額外純化即用於後續反應中。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.49 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.67 (s, 9H)。
E部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-(4-((2-羥基乙氧基)甲基)苯乙基)噠嗪-3(2H
)-酮
用實例61D之產物(20.0 mg，0.052 mmol)於無水四氫呋喃(2.00 mL)中之溶液處理氫化鈉(0.20 mmol；8.0 mg 60%礦物油分散液)及乙二醇(10.0 μL，0.18 mmol)之懸浮液，且加熱所得混合物至回流。4小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用二乙醚(20 mL)稀釋，隨後轉移至分液漏斗中，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由使用7:3己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(5.5 mg，29.0%)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.50 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 1.67 (s, 9H)。
F部分 - 製備4-甲基苯磺酸2-((4-(2-(1-(第三丁基)-5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙基)苯甲基)氧基)乙酯
根據通用方法D，使用實例61E之產物(5.5 mg，0.015 mmol)、對甲苯磺醯氯(8.0 mg，0.042 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(一種晶體)及三乙胺(0.010 mL，0.072 mmol)製備。分離產量為5.0 mg；64.2%。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。13
C NMR (75 MHz, CDCl3
) δ 157.53, 144.74, 140.72, 139.49, 135.95, 135.18, 134.90, 133.11, 129.78, 128.35, 128.05, 127.96, 72.96, 69.21, 67.52, 66.26, 33.56, 32.69, 27.77, 21.63。
G部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-((2-氟乙氧基)甲基)苯基)乙炔基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用經鉛(20.0 mg，0.094 mmol)毒化之5%鈀/碳酸鈣一次性處理實例59C之產物(40.0 mg，0.110 mmol)於1:1乙酸乙酯/己烷(10.0 mL)中之溶液。在氫大氣下攪拌所得懸浮液，隨後經由矽藻土與矽膠之混合物過濾且真空濃縮所得濾液。隨後藉由使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽(4 g)層析純化由此獲得之粗物質，得到標題化合物(20.0 mg，49.6%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.89 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.50(s, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (m, 4H), 1.58 (s, 9H)。13
C NMR (75 MHz, DMSO-d 6
) δ 156.34, 141.37, 139.41, 136.10, 135.56, 133.71, 128.15, 127.71, 82.95 (d,J
= 164 Hz), 71.78, 68.82 (d,J
= 18.8 Hz), 65.27, 32.62, 31.78, 27.34。19
F NMR (282 MHz, DMSO) δ -221.51(tt,J
= 48.0, 31.1 Hz)。HRMS：C19
H24 35
ClFN2
O2
(M+H)之計算值：367.1583；實驗值：367.1580。實例 62
製備矽烷基衍生物
A部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二第三丁基矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用(4-(二第三丁基矽烷基)苯基)甲醇(0.706 g，2.82 mmol；例如參見James, D.; Escudier, J.-M.; Amigues, E.; Schulz, J.; Virty, C.; Bordenave, T.; Szlosek-pinaud, M.; Fouquet, E. A 「click chemistry」 approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1230-1232)、三苯基膦(0.929 g，3.54 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.617 g，3.54 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.476 g，2.36 mmol)於四氫呋喃(23.6 mL)中之溶液。90分鐘後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，轉移至分液漏斗中，且分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機洗滌液，過濾且真空濃縮至橙色油狀物。隨後用乙醚濕磨粗物質2小時且過濾所得懸浮液以移除懸浮之氧化三苯基膦。藉由使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度經二氧化矽層析純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.227 g，22.1%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 2H,J
= 8.12 Hz), 7.40 (d, 2H,J
= 8.12 Hz), 5.34 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.07 (s, 18H)；13
C NMR: (75 MHz, CDCl3
) δ 159.04, 153.78, 136.49, 136.29, 135.43, 126.03, 125.18, 98.55, 71.91, 66.38, 28.87, 27.87, 18.99。HRMS：C23
H35 35
ClN2
O2
Si(M+Na)之計算值：429.1736；實驗值：429.1729。
B部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二第三丁基氟矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
將實例62A之產物(5.0 mg，0.011 mmol)於二甲亞碸(0.3 mL)中之溶液添加至4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(8.7 mg，0.023 mmol)及氟化鉀(0.6 mg，0.011 mmol)之混合物中，隨後溫至35℃。10分鐘後，將所得混合物冷卻至環境溫度，隨後用水(0.5 mL)稀釋，轉移至分液漏斗中。隨後用乙酸乙酯(3×2 mL)洗滌水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之洗滌液，過濾且真空濃縮至油狀物。隨後藉由製備型薄層層析使用4:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽純化由此獲得之粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.2 mg，70.6%；例如參見Mu L.; Hoehne, A.; Schubiger, P. A.; Ametamey, S. M.; Graham, K.; Cyr, J. E.; Dinkelborg, L.; Stellfeld, T.; Srinivasan, A.; Voigtmann, U.; Klar, U. Silicon-based Building blocks for one step 18F-radiolabeling of peptides for PET imaging. 應用化學國際版(Angew. Chem. Int. Ed.) 2008, 47, 4922-4925)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.33 (d, 2H,J
= 8.14 Hz), 5.24 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 0.97 (s, 18H)。13
C NMR (75 MHz, CDCl3
,部分
) δ 158.03, 152.73, 135.12, 133.66 (d,J
= 4.5 Hz), 125.09, 124.12, 98.97, 70.79, 65.43, 26.87, 26.29, 19.23 (d,J
= 12.0 Hz)。19
F NMR: (282 MHz, CDCl3
) δ -188.74 (1F, s)。HRMS：C23
H34 35
ClFN2
O2
Si(M+H)之計算值：453.2135；實驗值：453.2139。
C部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二異丙基矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，相繼用(4-(二異丙基矽烷基)苯基)甲醇(0.627 g，2.82 mmol；例如參見James, D.; Escudier, J.-M.; Amigues, E.; Schulz, J.; Virty, C.; Bordenave, T.; Szlosek-pinaud, M.; Fouquet, E. A 「click chemistry」 approach to the efficient synthesis of modified nucleosides and oligonucleotides for PET imaging. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1230-1232)、三苯基膦(0.929 g，3.54 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.617 g，3.54 mmol)處理2-(第三丁基)-4-氯-5-羥基噠嗪-3(2H
)-酮(0.476 g，2.36 mmol)於四氫呋喃(23.6 mL)中之溶液。2小時後，用水(50 mL)稀釋所得混合物，轉移至分液漏斗中，且分離水層，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之有機洗滌液，過濾且真空濃縮至油狀物。隨後用乙醚濕磨粗物質2小時且過濾所得懸浮液以移除懸浮之氧化三苯基膦。藉由使用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度經二氧化矽層析純化濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.259 g，產率27.0%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ7.55 (s, 1H), 7.38 (d, 2H,J
= 8.03 Hz), 7.19 (d, 2H,J
= 8.12 Hz), 5.12 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.87 (dd,J
= 6.0 Hz, 6H), 0.82 (dd,J
= 6.0 Hz, 6H)。13
C NMR (75 MHz, CDCl3
) δ 159.03, 153.76, 136.01, 135.63, 135.21, 126.18, 125.14, 71.90, 66.39, 27.87, 18.61, 18.45, 10.65。HRMS：C21
H31 35
ClN2
O2
Si(M+H)之計算值：407.1916；實驗值：407.1922。
D部分 - 製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(二異丙基氟矽烷基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在-78℃下，將實例62C之產物(5.0 mg，0.011 mmol)於四氫呋喃(0.3 mL)中之溶液添加至氟化四丁銨溶液(0.011 mmol；0.011 mL 1 M四氫呋喃溶液)中。6小時後，將所得混合物溫至-20℃且再維持20小時。溫至環境溫度後，藉由製備型薄層層析使用9:1己烷/乙酸乙酯經二氧化矽直接純化粗混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(4.2 mg，82.4%)。1
H NMR: (300 MHz, CDCl3
) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 2H,J
= 7.84 Hz), 5.24 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.16-1.25 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 12H)。13
C NMR (75 MHz, CDCl3
,部分
) δ 159.01, 153.70, 136.53, 134.43 (d,J
= 3.7 Hz), 126.29, 125.08, 71.76, 66.43, 27.87, 16.65, 16.62, 12.30 (d,J
= 12.7 Hz)。19
F NMR: (282 MHz, CDCl3
) δ -187.01 (t,J
= 5.6 Hz)。實例 63
製備2-(第三丁基)-4-氯-5-((4-(4-氟丁醯基)苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H
)-酮
在環境溫度下，用[(IPr)AuCl] (例如參見Marion, N.; Ramon, R.; Nolan, S. P. [(NHC)AuI]-Catalyzed Acid Free Hydration of Alkynes at Part-Per-Million Catalyst Loadings. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 448-449)及六氟銻酸銀處理實例43D之產物於1,4-二噁烷中之溶液。1分鐘後，添加水且將所得混合物溫至120℃且維持隔夜。冷卻至環境溫度後，在真空中移除所有揮發性物質且藉由經二氧化矽層析純化殘餘物，得到標題化合物。實例 64
A部分 - 自牛心臟製備亞粒線體粒子
如Lester等人所述來製備牛心臟粒線體(例如參見Lester R. L.; Smith A. L. Studies on the electron transport system. 28. The mode of reduction of tetrazolium salts by beef heart mitochondria; role of coenzyme Q and other lipids. Biochim Biophys. Acta. 1961, 47, 475-96)。簡言之，將牛心臟切碎且使200 g經研磨之心臟組織懸浮於400 mL 0.25 M蔗糖、0.01 M Tris-Cl、1 mM Tris-丁二酸鹽及0.2 mM乙二胺四乙酸(EDTA)中且在瓦林摻混機(Waring blender)中勻化。使勻漿以1,200 × g離心20分鐘，且使上清液以26,000 × g離心15分鐘，產生粒線體集結粒。如由BioRad蛋白質分析套組(BioRad Life Science Research, Hercules, CA)所量測，使用0.25 M蔗糖、10 mM Tris-乙酸鹽(pH 7.5)、1.5 mM三磷酸腺苷(ATP)及10 mM氯化鎂將粒線體樣品之蛋白質濃度調整至20 mg/mL。將樣品儲存在-80℃下。
如Matsuno-Yagi等人所述，自粒線體製備牛亞粒線體粒子(SMP) (例如參見Matsuno-Yagi, A.; Hatefi, Y. Studies on the mechanism of oxidative phosphorylation. Catalytic site cooperativity in ATP synthesis. J. Biol. Chem. 1985, 260, 11424-7)。簡言之，在冰浴中用70%最大輸出量之數字式布蘭森超音波儀(digital Branson sonifier；Branson, Danbury, CT)以15 mL之批次音波處理經分離之牛心臟粒線體1分鐘。在4℃下，使音波處理之懸浮液以16,000 × g離心10分鐘，且使上清液以150,000 × g離心45分鐘。使亞粒線體集結粒再懸浮於含有0.25 M蔗糖、10 mM Tris-乙酸鹽(pH 7.5)之緩衝液中。使用BioRad蛋白質分析套組(BioRad Life Science Research, Hercules CA)測定蛋白質濃度，且將樣品以20 mg/mL之濃度儲存在-80℃下。
B部分 - 亞粒線體粒子(SMP)催化活性及化合物抑制分析
自Satoh等人改編用於測定亞粒線體粒子催化活性之程序(例如參見Satoh T, Miyoshi H, Sakamoto K, Iwamura H. Comparison of the inhibitory action of synthetic capsaicin analogues with various NADH-ubiquinone oxidoreductases. Biochim Biophys Acta. 1996, 1273, 21-30)。在37℃下，在分光光度計(Hewlett-Packard, Houston TX)中使用攪拌之比色管量測NADH-DB還原酶活性，作為NADH在340 nm (ε = 5.4 mM-1
× cm-1
)下120秒之氧化速率。反應物之最終體積為2.5 mL，含有50 mM K2
HPO4
(pH 7.4)、0.4 μM抗黴素A及2 mM氰化鉀。最終SMP濃度為45 μg/mL。藉由添加100 μM癸基泛醌及50 μM NADH來起始酶反應。在起始反應之前，將不同濃度之抑制劑與含有SMP之反應混合物一起預先培育4分鐘。測定IC50
值作為50%抑制NADH氧化所需之抑制劑濃度。使用GraphPad Prism第4版(GraphPad, San Diego, CA)計算IC50
值。表 1
：MC1抑制資料
表 4
：結構相關表
