CN114478395B - 一种tcpb-oh单晶 - Google Patents

一种tcpb-oh单晶 Download PDF

Info

Publication number
CN114478395B
CN114478395B CN202210365957.0A CN202210365957A CN114478395B CN 114478395 B CN114478395 B CN 114478395B CN 202210365957 A CN202210365957 A CN 202210365957A CN 114478395 B CN114478395 B CN 114478395B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tcpb
single crystal
compound
crystal
equal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210365957.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114478395A (zh
Inventor
颜寒
郑策
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Cotimes Biotech Co Ltd
Original Assignee
Beijing Cotimes Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Cotimes Biotech Co Ltd filed Critical Beijing Cotimes Biotech Co Ltd
Priority to CN202210365957.0A priority Critical patent/CN114478395B/zh
Publication of CN114478395A publication Critical patent/CN114478395A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114478395B publication Critical patent/CN114478395B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/60—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape characterised by shape
    • C30B29/62—Whiskers or needles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本申请公开了一种TCPB‑OH单晶，所述TCPB‑OH单晶的分子式为C16H19ClN2O3，该单晶结构属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为a=6.7807(3)Å，b=14.2337(5)Å，c=15.9062(6)Å,α=90º，β=91.380(4)º，γ=90º，V=1534.73(10)Å3；所述TCPB‑OH单晶化学结构为
Figure 619259DEST_PATH_IMAGE001
。

Description

一种TCPB-OH单晶
技术领域
本申请涉及晶体领域，尤其涉及一种TCPB-OH单晶。
背景技术
化合物Ⅰ
结构式为：
Figure 63219DEST_PATH_IMAGE001
主要用于制备放射性药物：(其中18F为放射性标记元素)，用于诊断，正电子心肌灌注显像剂。
化合物Ⅰ识别并结合于线粒体复合物-
Figure 407613DEST_PATH_IMAGE002
(MC-I)，随着血流被存活肌细胞摄取，可以 区别正常心肌和坏死心肌，达到诊断冠心病的目的。心肌细胞线粒体密度高，占心肌细胞体 积24-36%，是心肌灌注显像(Myocardial Perfusion Imaging，MPI)的良好靶点，现临床 SPECT心肌灌注显像剂锝[99mTc]甲氧异腈注射液([99mTc]MIBI)即通过富集在线粒体实现心 肌灌注显像功能。在化合物Ⅰ机制研究中，体外竞争结合实验及线粒体呼吸链酶活性分析显 示化合物Ⅰ竞争鱼藤酮(MC-I的经典抑制剂)与线粒体复合酶体-1(MC-I)的结合位点，是线 粒体呼吸链抑制剂，IC50为229.9nM。体内药效试验表明化合物Ⅰ具有良好的心肌显像能力， 正常心肌摄取均匀，能准确区分正常心肌、慢性冠脉狭窄导致缺血心肌及急性冠脉狭窄导 致梗死心肌。
TCPB-OH是制备化合物Ⅰ的起始物料，其制备方法是通过TDCP和MBDM在缚酸剂碳酸铯存在下得到。由于TDCP分子结构上有二个氯，均具有活性，均可同1,3苯二甲醇反应，所以TCPB-OH的结构就有二种可能性。而TDCP-OH的结构决定了一类新药化合物Ⅰ的结构式，因而弄清楚TCPB-OH的结构式具有重要的意义。用化学理论和普通的核磁(NMR)，质谱(MS)技术均不能得到TDCP上氯的取代位置(即4或者5位氯被取代)，研究人员通常只知道其中一个氯被取代，但无法确认是哪一个氯被取代。
因而，通过培养化合物TCPB-OH单晶，从而得到其空间结构就具有重要意义。
发明内容
在合成化学实验中，往往采用结晶和重结晶的方法来提纯化合物。一般情况下是采用快速沉淀的方法。但是由于沉淀速度太快，所形成的晶体一般都很小，呈粉末状，不能满足单晶衍射实验的要求。衍射实验所需要单晶的培养(crystal growth)，需要采用合适的方法，以获得质量好、尺寸合适的晶体。晶体的生长和质量主要依赖于晶核形成和生长的速率。如果晶核形成速率大于生长速率，就会形成大量的微晶，并容易出现晶体团聚。而且，太快的生长速率会引起晶体出现缺陷。为避免上述问题，常常需要摸索和运气，因为在开始研究一个新化合物时，我们往往不知道这种新化合物的结晶规律，通常不容易预测并避免微晶或团聚问题的发生。因此，为得到TCPB-OH的单晶，需要进行系统艰苦的研究工作。
研究发现通过冷却或溶剂挥发得到化合物饱和溶液，让化合物结晶缓慢析出，从而得到本申请所述的TCPB-OH单晶。
本申请的目的在于提供了一种TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶是合成所述化合物Ⅰ的中间体，通过确定所述TCPB-OH单晶的结构，从而确定1类新药化合物Ⅰ的最终结构。
本申请具体技术方案如下：
1、一种TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶的分子式为C16H19ClN2O3，该单晶结构属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为a=6.7807(3) Å，b = 14.2337(5) Å，c = 15.9062(6) Å, α = 90º，β = 91.380(4)º，γ = 90º，V = 1534.73(10) Å3；
其化学结构为：
Figure 108853DEST_PATH_IMAGE003
。
2、根据项1所述的TCPB-OH单晶，所述晶胞内分子数Z=4，F（000）为680.0，限制因子为：-8≤h≤8，-18≤k≤18，-20≤l≤20。
3、根据项1所述的TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶为针状结构或棒状结构。
4、根据项1所述的TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶的不对称单元仅由一个TCPB-OH分子所组成。
5、根据项1所述的TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶为非缺面孪晶。
6、根据项5所述的TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶包含有两个晶畴，所述两个晶畴比例为0.516 : 0.484。
7、根据项6所述的TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶绕[1.00 0.00 0.00]方向旋转，两个晶畴取向间的旋转角度为179.8965º。
8、根据项1所述的TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶的模拟计算XRPD图，在下述衍射角2θ至少具有特征峰：8.5±0.2、11.3±0.2、13.7±0.2、14.13±0.2、17.77±0.2、20.83±0.2、21.25±0.2、25.83±0.2。
9、根据项1所述的TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶的模拟计算XRPD图如图7所示。
本申请制备的TCPB-OH单晶可以作为合成化合物Ⅰ的中间体，通过所述确定所述TCPB-OH单晶的结构，从而确定1类新药化合物Ⅰ的最终结构。并且通过所述TCPB-OH单晶合成的化合物Ⅰ具有纯度高，显像效果好等优点。
附图说明
附图用于更好地理解本申请，不构成对本申请的不当限定。其中：
图1是本申请的化合物TCPB-OH的粉末x射线衍射图。
图2是本申请的单晶TCPB-OH的体视显微镜图。
图3是本申请的单晶TCPB-OH上样于单晶衍射仪Loop环上所测的体视显微镜图。
图4是本申请的TCPB-OH单晶的衍射点照片以及衍射点数据的孪晶分析图。
图5是本申请的TCPB-OH单晶结构模型的不对称单元示意图。
图6是本申请单晶结构模型中TCPB-OH的原子热振动椭球图。
图7是本申请TCPB-OH单晶结构模型的计算XRPD图。
图8是本申请TCPB-OH单晶结构模型的单胞示意图。
图9是本申请TCPB-OH单晶结构模型中的氢键连接示意图。
图10是本申请TCPB-OH单晶结构模型中分子的堆积结构示意图(沿a轴观察)。
图11是发明TCPB-OH单晶结构模型中分子的堆积结构示意图(沿b轴观察)。
图12是本申请TCPB-OH单晶结构模型中分子的堆积结构示意图(沿c轴观察)。
图13是本申请化合物TCPB-OH的显微镜明场图。
图14是本申请化合物TCPB-OH的显微镜暗场图。
图15是本申请单晶TCPB-OH的体视显微镜图。
图16是本申请单晶TCPB-OH的体视显微镜图。
具体实施方式
下面对本申请做以详细说明。虽然显示了本申请的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本申请而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本申请，并且能够将本申请的范围完整的传达给本领域的技术人员。
本申请提供了一种TCPB-OH单晶，所述TCPB-OH单晶的分子式为C16H19ClN2O3，其化学结构为如下所示。
Figure 146079DEST_PATH_IMAGE003
。
所述TCPB-OH单晶结构的晶体学数据如表1：
表1
Figure 299980DEST_PATH_IMAGE004
在一个实施方案中，所述TCPB-OH单晶为针状结构或棒状结构。针状结构和棒状结构的区别在于单晶的径向尺寸或形状不同，针状结构的径向尺寸较小，针状结构径向的横截面可以为规则或不规则的圆形或椭圆形，棒状结构的径向尺寸较大，棒状结构径向的横截面为规则或不规则的多边形(例如矩形)、圆形或椭圆形。
在一个实施方案中，所述TCPB-OH单晶的不对称单元仅由一个TCPB-OH分子所组成。
在一个实施方案中，所述TCPB-OH单晶为非缺面孪晶，其包含有两个晶畴，所述两个晶畴比例为0.516 : 0.484)，绕[1.00 0.00 0.00]方向旋转，两个晶畴取向间的旋转角度为179.8965º。
孪晶：一个晶体同时存在两个(或更多)点阵结构相同的晶畴，这些晶畴取向不同或互为镜像。
晶畴：晶体中由同一点阵结构贯穿的区域。当晶胞参数符合一定的特征，如单斜晶系中β角在90°左右，或a与c相同或相近，结晶时易出现晶胞“错误”连接，从而产生孪晶。
非缺面孪晶：两种晶格互不重叠，衍射点基本不重叠。
在一个实施方案中，所述TCPB-OH单晶的粉末x射线衍射，在下述衍射角2θ至少具有特征峰：8.5±0.2、11.3±0.2、13.7±0.2、17.77±0.2、25.83±0.2。
在一个实施方案中，所述化合物TCPB-OH的粉末x射线衍射，在下述衍射角2θ至少具有特征峰：8.5±0.2、11.3±0.2、13.7±0.2、14.13±0.2、17.77±0.2、20.83±0.2、21.25±0.2、25.83±0.2。
在一个实施方案中，所述化合物TCPB-OH的粉末x射线衍射图如图1。
在一个实施方案中，所述TCPB-OH单晶的模拟计算XRPD图，在下述衍射角2θ至少具有特征峰：8.5±0.2、11.3±0.2、13.7±0.2、17.77±0.2、25.83±0.2。
在一个实施方案中，所述TCPB-OH单晶的模拟计算XRPD图，在下述衍射角2θ至少具有特征峰：8.5±0.2、11.3±0.2、13.7±0.2、14.13±0.2、17.77±0.2、20.83±0.2、21.25±0.2、25.83±0.2。
一个实施方案中，所述TCPB-OH单晶的模拟计算XRPD图如图7所示。
在一个实施方案中，本申请还提供一种TCPB-OH单晶的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：提供化合物TCPB-OH；
步骤二：将化合物TCPB-OH添加到溶剂中，采用超声振荡的方式使化合物TCPB-OH溶解在所述溶剂中，形成混合溶液；
步骤三：所述混合溶液静置，所述混合溶液中的溶剂会挥发出来，直至所述混合溶液长出晶体。
在步骤一中，将TDCP(C8H10Cl2N2O)与1,3-苯二甲醇混合，在一定条件下反应，生成化合物TCPB-OH。
具体地：具有如下合成路线：
Figure 448064DEST_PATH_IMAGE005
具体地，将TDCP溶解在乙腈中，形成混合液一，在混合液一中加入1,3-苯二甲醇和碳酸铯混合均匀，形成混合液二，搅拌给定时间后，每隔1h取样跟踪，直至TDCP与TCPB-OH的HPLC峰面积比≤5%，然后将反应后的混合液二过滤，得到第一滤饼和第一滤液，向所述第一滤液中加入盐酸，调节pH至6~7.5，之后减压浓缩得到混合液三，然后向混合液三中滴加入纯化水，滴加完毕，析晶，从而得到化合物TCPB-OH。
所述混合液一的温度控制在10℃-35℃，例如可以为10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃。
形成所述混合液二后，升温至40℃-70℃，例如可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃，保温搅拌3h-5h后开始取样跟踪。
进一步具体地，将TDCP溶解在乙腈中，形成混合液一；然后控温在20℃，在混合液一种加入1,3-苯二甲醇和碳酸铯混合均匀，形成混合液二；升温至60℃，保温搅拌4h后开始取样，每隔1h取样跟踪直至TDCP与TCPB-OH的HPLC峰面积比≤5%。然后降温至20℃，将反应后的混合液二过滤，得到第一滤液和第一滤饼。控温20℃，向第一滤液中加入0.5N的盐酸调节pH至6~7.5。控温T≤45℃，减压浓缩至3~6vol.得到混合液三。降温至20℃，控温20℃向混合液三中滴加入纯化水(25 vol.)。滴加完毕，保温析晶2~3h，从而得到化合物TCPB-OH。
进一步地，第一滤饼采用乙腈(3.5 vol.)多次淋洗，并泡洗第一滤饼10~35min，控温20℃，在滤饼中加入二氯甲烷(9 vol.)，升温至35℃，搅拌溶料后，加入纯化水(2 vol.)，形成混合液四，控温35℃，向混合液四中滴加入正庚烷(16 vol.)，滴加完毕，控温30~50℃，保温搅拌2~3h。然后降温至20℃，保温搅拌1~2h，形成混合液五，将混合液五过滤，得到第一滤液和第二滤饼，采用正庚烷(2 vol.)多次淋洗并泡洗第二滤饼10~35min/次，第二滤饼于T≤55℃烘料，烘干至水分测定(KF法)≤1.5%。烘料合格后，降温至室温，得到化合物TCPB-OH。
在步骤二中，所述溶剂可以为环戊基甲醚(CPME)、二氯甲烷(DCM)、甲基异丁基甲酮(MIBK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(ACN)、三氯甲烷(CHCl3)、丙酮(Acetone)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,4-二恶烷(1,4-Dioxane)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(Toluene)、正庚烷(n-Heptane)或水。
实施例
本申请对试验中所用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述，在下面的实施例中，如果无其他特别的说明，％表示Area％，即HPLC峰面积百分数。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
Equiv为摩尔比率，Vol表示所用液体体积比TDCP质量，单位为ml/g，或L/kg。
实施例1
制备化合物TCPB-OH
向反应釜中加入TDCP(1 equiv.)，乙腈(10 vol.)，开动搅拌至TDCP全部溶解，形成混合液一，控温20℃，向混合液一中加入1,3-苯二甲醇(4 equiv.)和碳酸铯(Cs2CO3)(1.5equiv.)搅拌得到混合液二，然后升温至60℃，保温搅拌4h后开始取样，每隔1h取样跟踪至TDCP/TCPB-OH≤3%。然后降温至20℃，将反应后的混合液二过滤，得到第一滤饼和第一滤液，控温20℃，向第一滤液中加入0.5N的盐酸调节pH至6~7.5，控温T≤45℃，减压浓缩至3~6vol.，得到混合液三，将所述混合液三降温至20℃，控温20℃向，所述混合液三中滴加入纯化水(25 vol.)，滴加完毕，保温析晶，得到化合物TCPB-OH。
进一步地，第一滤饼采用乙腈(3.5 vol.)淋洗，并泡洗20min，控温20℃，再重复一次，在第一滤饼中加入二氯甲烷(9 vol.)，升温至35℃，搅拌溶料后，加入纯化水(2 vol.)，形成混合液四，控温35℃，向混合液四中滴加入正庚烷(16 vol.)，滴加完毕，控温40℃，保温搅拌2~3h。然后降温至20℃，保温搅拌1~2h，形成混合液五，将混合液五过滤，得到第二滤液和第二滤饼，第二滤饼采用正庚烷(2 vol.)淋洗并泡洗滤饼20min，重复一次，第二滤饼于T≤55℃烘料，烘干至水分测定(KF法)≤1.5%。烘料合格后，降温至室温，得到化合物TCPB-OH。
将从第一滤液以及第二滤饼中得到的化合物TCPB-OH混合在一起，其x射线粉末衍射图如图1所示，其参数如表2，采用ZEISS Axio Scope.A1显微镜来表征所述化合物TCPB-OH，如图13和图14。
表2 x-射线粉末衍射仪参数
Figure 800548DEST_PATH_IMAGE006
实施例2
化合物TCPB-OH在不同溶剂中的溶解度
称量2mg左右的实施例1制备的化合物TCPB-OH置于3mL玻璃瓶中，记录样品实际质量(m)。并逐步向上述玻璃瓶中添加溶剂(依次向玻璃瓶中添加50μL、100μL、200μL或500μL的溶剂)，并在每次添加完溶剂后进行超声振荡以促进固体样品溶解，直到观察到固体样品完全溶解或总的溶剂加入量达到2mL时停止。
溶剂分别为所述溶剂为环戊基甲醚(CPME)、二氯甲烷(DCM)、甲基异丁基甲酮(MIBK)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、醋酸异丙醇(IPAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(ACN)、三氯甲烷(CHCl3)、丙酮(Acetone)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,4-二恶烷(1,4-Dioxane)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯(Toluene)、正庚烷(n-Heptane)或水。
记录化合物TCPB-OH溶清时所加入的溶剂总量(V1)以及溶清前一步时溶剂的量(V2)。最后根据m/V1<S<m/V2计算出起始样品在相应溶剂下的粗略溶解度S，化合物TCPB-OH在不同溶剂中的溶解度如表3所示。
表3 化合物TCPB-OH在不同溶剂中的溶解度
Figure 946359DEST_PATH_IMAGE007
溶解度是选择做单晶溶剂的第一步，需要选择一个溶剂中等的才能做出单晶，溶解度太好的很难析出晶体，溶解度小的容易析出粉末，得不到单晶。故在培养单晶的第一步需要对化合物TCPB-OH的结晶需要的溶剂进行系统的测试。
经过对化合物TCPB-OH在20种单一溶剂中溶解度的测试，为后面实施例中培养单晶溶剂(单一溶剂或混合溶剂)的选择提供数据支持。
实施例3
TCPB-OH单晶的制备
取2.2 mg化合物TCPB-OH置于一个3 mL玻璃瓶内，然后再加入0.2 mL的环戊基甲醚(CPME)，采用超声振荡使化合物TCPB-OH完全溶解形成化合物TCPB-OH的环戊基甲醚溶液。随后将该3 mL玻璃瓶盖上瓶盖(由于瓶盖密封性有限，瓶内的有机溶剂会缓慢的挥发出来。瓶盖为具有小孔的单晶瓶塞。)，并严格静置，随着瓶内溶剂缓慢挥发，1天后观察到体系中析出的足够大的满足检测所需大小的晶体样品，即为TCPB-OH单晶。
采用OLYMPUS SZX-7型体视显微镜来表征所述TCPB-OH单晶，如图2以及3所示，所述TCPB-OH单晶为针状晶体结构，其长度大于500μm。
采用单晶X-射线衍射表征来解析TCPB-OH单晶的结构，如图4所示，其参数如表5所示。单晶X-射线衍射表征以及针对衍射点的数据分析显示该TCPB-OH晶体为非缺面孪晶，其包含有两个晶畴(晶畴比例精修为0.516 : 0.484)。两个晶畴取向间的旋转角度为179.8965º (绕[1.00 0.00 0.00]方向旋转)，如图4所示。该晶体的晶系为单斜晶系，空间群为P21/n，单胞参数为：{a = 6.7807(3) Å, b= 14.2337(5) Å, c=15.9062(6) Å, α=90°, β=91.380(4)º, γ= 90º, V= 1534.73(10) Å3}。孪晶数据分析及结构解析最终确定了该TCPB-OH的单晶结构。表1列出了该单晶结构的其他晶体学数据及结构精修参数。
图5所示为解析得到的该TCPB-OH单晶结构模型的不对称单元示意图，该晶体结构 的不对称单元仅由一个化合物TCPB-OH分子所组成，不含水分子或其它溶剂分子。这表明该 TCPB-OH晶体为无水晶型。图6所示为该晶体结构中化合物TCPB-OH的原子热振动椭球图 (ORTEP图)(图中的原子热振动椭球按50%可能性水平绘制)。基于该TCPB-OH单晶结构数据， 确证了化合物TCPB-OH的化学结构为
Figure 649873DEST_PATH_IMAGE008
。
图8为该TCPB-OH单晶结构模型的单胞示意图。该单晶结构中的氢键信息汇总于表4，相邻TCPB-OH分子间的氢键连接示意图如图9所示。图10、图11及图12为晶体结构中分子的堆积结构示意图(分别沿晶体学a-轴、b-轴、c-轴方向观察)。图7所示为该TCPB-OH单晶结构模型的计算XRPD图。
单晶结构中非氢原子的坐标及等效各向同性位移参数，各向异性位移参数，键长，键角，扭转角，氢原子坐标及各向同性位移参数可见表6、表7、表8、表9、表10以及表11所示。
表4 单晶结构中的氢键信息
Figure 273752DEST_PATH_IMAGE009
采用晶体学通用软件PLATON (版本: 140621)分析，(氢键的分析方法: d(D∙∙∙A)< R(D)+R(A)+0.50 Ang., d(H∙∙∙A) < R(H)+R(A)-0.12 Ang., D-H∙∙∙A > 120.0 Deg)。对称操作代码: #1(-1/2+x, 3/2-y, 1/2+z).
表5 x-射线单晶衍射仪参数
Figure 11901DEST_PATH_IMAGE010
表6为TCPB-OH单晶结构模型中非氢原子坐标(×104)及等效各向同性位移参数表(Å2×103)
Ueq等效为1/3正交化的Uij
Figure 328613DEST_PATH_IMAGE011
表7 TCPB-OH单晶结构模型中非氢原子各向异性位移参数表(Å2×103)
Figure 519423DEST_PATH_IMAGE012
各向异性位移因子指数采用以下形式：-2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+∙∙∙]。
表8 TCPB-OH单晶结构模型中的键长表
Figure 743731DEST_PATH_IMAGE013
表9 TCPB-OH单晶结构模型中的键角表
Figure 8490DEST_PATH_IMAGE014
表10 TCPB-OH单晶结构模型中的扭转角表
Figure 558420DEST_PATH_IMAGE015
表11 TCPB-OH单晶结构模型中氢原子坐标(Å×104)及各向同性位移参数表(Å2×103)
Figure 174209DEST_PATH_IMAGE016
实施例4-实施例38与实施例1的不同之处在于，培养单晶溶剂的种类不同，详情见表12。
表12 培养单晶溶剂及培养结果
Figure 202208DEST_PATH_IMAGE017
由上述实施例可知，本申请的方法可以制备出TCPB-OH单晶。且所述TCPB-OH单晶的结构为针状或棒状单晶。多个实施例缓慢挥发实验培养得到的多个单晶样品(包括：实施例3、实施例7-实施例8、实施例11、实施例20-实施例23、实施例26-实施例30以及实施例38)进行了单晶衍射测试(衍射预实验)，结果显示上述样品均存在孪晶现象 (推测该TCPB-OH晶体结构普遍存孪晶现象，且培养过程中不易规避)。通过衍射数据进行了孪晶数据分析及处理，发现在上述单晶样品中，实施例3单晶结构最好、实施例11以及实施例38制备的单晶结构次之。
以上所述，仅是本申请的较佳实施例而已，并非是对本申请作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本申请技术方案内容，依据本申请的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本申请技术方案的保护范围。

Claims (5)

1.一种TCPB-OH单晶，其特征在于，所述TCPB-OH单晶的分子式为C16H19ClN2O3，该单晶结构属于单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为a=6.7807(3) Å，b = 14.2337(5) Å，c =15.9062(6) Å, α = 90º，β = 91.380(4)º，γ = 90º，V = 1534.73(10) Å3；
其化学结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
所述晶胞内分子数Z=4，F（000）为680.0，限制因子为：-8≤h≤8，-18≤k≤18，-20≤l≤20；
所述TCPB-OH单晶的不对称单元仅由一个TCPB-OH分子所组成；
所述TCPB-OH单晶为非缺面孪晶；
所述TCPB-OH单晶包含有两个晶畴，所述两个晶畴比例为0.516 : 0.484。
2.根据权利要求1所述的TCPB-OH单晶，其特征在于，所述TCPB-OH单晶为针状结构或棒状结构。
3.根据权利要求1所述的TCPB-OH单晶，其特征在于，所述TCPB-OH单晶绕[1.00 0.000.00]方向旋转，两个晶畴取向间的旋转角度为179.8965º。
4.根据权利要求1所述的TCPB-OH单晶，其特征在于，所述TCPB-OH单晶的模拟计算XRPD图，在下述衍射角2θ至少具有特征峰：8.5±0.2、11.3±0.2、13.7±0.2、14.13±0.2、17.77±0.2、20.83±0.2、21.25±0.2、25.83±0.2。
5.根据权利要求1所述的TCPB-OH单晶，其特征在于，所述TCPB-OH单晶的模拟计算XRPD图如图7所示。
CN202210365957.0A 2022-04-08 2022-04-08 一种tcpb-oh单晶 Active CN114478395B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210365957.0A CN114478395B (zh) 2022-04-08 2022-04-08 一种tcpb-oh单晶

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210365957.0A CN114478395B (zh) 2022-04-08 2022-04-08 一种tcpb-oh单晶

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114478395A CN114478395A (zh) 2022-05-13
CN114478395B true CN114478395B (zh) 2022-08-05

Family

ID=81487940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210365957.0A Active CN114478395B (zh) 2022-04-08 2022-04-08 一种tcpb-oh单晶

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114478395B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013203000B9 (en) * 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
CN102898421A (zh) * 2012-11-01 2013-01-30 张现忠 一种含peg化苄基三唑基的哒嗪酮类化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN114478395A (zh) 2022-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Christou et al. Preparation and properties of the triply bridged, ferromagnetically coupled dinuclear copper (II) complexes [Cu2 (OAc) 3 (bpy) 2](ClO4) and [Cu2 (OH)(H2O)(OAc)(bpy) 2](ClO4) 2
Dimitrou et al. The [Co4O4] 4+ Cubane as a quadruply-bridging unit: The mixed-valence cluster [Co8O4 (O2CPh) 12 (solv) 4](solv= DMF, MeCN, H2O)
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
CN103980301B (zh) 2,3′,5,5′-二苯四甲酸镉配合物及其制备方法
CN114478395B (zh) 一种tcpb-oh单晶
CN110330513A (zh) 一种高稳定强发光高量子产率的手性纳米银簇材料
CN114478394B (zh) Tcpb-oh单晶的制备方法及tcpb-oh单晶的用途
US20080262060A1 (en) Crystalline forms of Deferasirox
US7956189B2 (en) Maleate, tosylate, fumarate and oxalate salts of 5-(1-(S)-amino-2-hydroxyethyl)-N-[(2,4-difluorophenyl)-methy]-2-[8-methoxy-2-(triflouromethy)-5-quinoline]-4-oxazolecarboxamide and preparation process therefore
CN104130292B (zh) 一种带双核结构的三维配位聚合物及其制备方法
CN112679750B (zh) 一种W-S-Cu簇基金属有机框架晶体材料、制备方法及其应用
KR20130060267A (ko) 펩타이드계 물질의 결정체 및 그의 제조방법과 용도
CN109232582A (zh) 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用
JP2021525275A (ja) ２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（２，４−ジメチルフェニル）−２−［（３−メトキシフェニル）メチレン］ ヒドラジド多形体およびその製造方法
CN109574861A (zh) 一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法
Kimura et al. The crystal and molecular structure of two forms of 1, 3-diphenyl-5-(p-chlorophenyl)-2-pyrazoline
Bigoli et al. The crystal and molecular structure of di-μ-(N, N-diethylnicotinamide-O, N)-diisothiocyanatomanganese (II)
Hori et al. The synthesis and crystal structure of bis (cyclo-L-histidyl-L-histidyl) copper (II) perchlorate tetrahydrate.
CN106632024A (zh) 一种通过溶剂挥发制备布洛芬‑烟酰胺共晶的方法
WO2020009132A1 (ja) ジアリールピリジン誘導体の製造方法
CN106317035A (zh) 恩格列净单晶及其制备方法和用途
CN117003702B (zh) 氟胞嘧啶-乳清酸盐及其制备方法和应用
CN113087640B (zh) 一种手性ono三齿希夫碱羧酸配体及其制备方法与应用
CN104311497A (zh) 1-[7-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)萘-2-基)-1h-1,2,4-三氮唑化合物及其制备方法
WO2023212343A1 (en) Durlobactam crystalline forms

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant