CN1628114A - 用作生物标记物的香豆素类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物和它们的制备方法，在式I中，R、R1、R2、R3和R4如说明中所定义的。式I化合物用作生物标记物。

Description

用作生物标记物的香豆素类化合物
本发明涉及新的香豆素衍生物、其制备方法、作为生物标记物的用途以及含有它们的组合物。
更具体而言，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，它们可用作标记物，式I如下：
其中
或者R1和R2均为氢，并且或者R3和R4各自独立为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为2、3或4，或者R3和R4与它们相连的氮原子形成下式的基团：
其中R5为H、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、CH3、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为如上所定义的，
或者R1和R2之一为氢并且另一个与R3一起形成-(CH2)m-桥，m为2或3，并且R4为H、CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，且
R为下式的基团：
Figure A0380321600083
或
Figure A0380321600084
其中X为O、S或NR8，R8为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F(n为如上所定义的)，Y为CH或N且R6和R7各自独立为H、NO2、F、18F、O(CH2)nF、O(CH2)n 18F、Cl、CN、11CN、OCH3、O11CH3、I、123I、O(CH2)nI或O(CH2)n 123I(n为如上所定义的)。
作为本发明部分内容的式I化合物还从未在文献中公开过，除了如下化合物外：
7-二甲基氨基-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并吡喃-2-酮，
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-苯并噻唑-2-基-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-苯并噁唑-2-基-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-苯并噁唑-2-基-7-甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮。
另一方面，本发明也提供式I化合物及其盐的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)使式II化合物与式III化合物反应，制备其中R3、R4、R5、R6、R7和R8不为11CH3、(CH2)n 18F、(CH2)n 123I、18F、O(CH2)n 18F、11CN、O11CH3，123I和O(CH2)n 123I的式I化合物，式II和式III分别如下：
其中R3、R4、R3和R4中的R5、R中的R6和R7、以及X中的R8不为11CH3、(CH2)n 18F、(CH2)n 123I、18F、O(CH2)n 18F、11CN、O11CH3、123I和O(CH2)n 123I，且Alk为(C1-4)烷基，或
b)使至少R6和R7之一为OH的式I化合物与I11CH3及碱反应，制备至少R6和R7之一为O11CH3的式I化合物，或
c)使至少R6和R7之一为O(CH2)nOTs或O(CH2)nOMs的式I化合物分别与18F或123I反应，制备至少R6和R7之一分别为O(CH2)n 18F或O(CH2)n 123I的式I化合物，或
d)使至少R6和R7之一为NO2或卤素的式I化合物与18F反应，制备至少R6和R7之一为18F的式I化合物，或
e)使至少R6和R7之一为Bu3Sn的式I化合物与123I及过氧化氢反应，制备至少R6和R7之一为123I的式I化合物，或
f)使至少R6和R7之一为OSO2CF3的式I化合物与[11C]氰化物反应，制备至少R6和R7之一为11CN的式I化合物，或
g)使至少R3、R4、R5和R8之一为氢的式I化合物与11CH3I反应，制备至少R3、R4、R5和R8之一为11CH3的式I化合物，或
h)使至少R3、R4、R5和R8之一为(CH2)nOTs或(CH2)nOMs的式I化合物分别与18F或I反应，制备至少R3、R4、R5和R8之一分别为(CH2)n 18F或(CH2)n 123I的式I化合物，
以及回收所得游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
根据已知方法进行反应，如在实施例中所描述的方法。
根据已知方法，对获得化合物进行处理并纯化。
用已知的方法，可以由游离碱制备酸加成盐，反之亦然。
游离碱或酸加成盐形式的式I化合物(在下文中称作本发明的物质)具有有价值的性质，可以在组织病理学中用作染色剂、成像剂和/或生物标记物(在下文中称作标记物)。
更具体而言，本发明的物质可以用作标记物，用于标记如神经元内神经纤维缠结以及细胞外β-淀粉样蛋白斑(如在阿尔茨海默病患者的脑中，参考实施例5)之类的病理结构的标记物。
因此，本发明的物质可以用于阿尔茨海默病的早期诊断和预防以及监测对阿尔茨海默病的临床治疗效果。
在如专利申请WO 00/10614中，已经报导了在体内和非侵入性地使用可标记这些结构的标记物来评估淀粉样蛋白和神经纤维沉积的益处。
根据上文，本发明提供在体内或体外标记组织病理学结构的组合物，该组合物包括本发明的物质。
另一方面，本发明提供在体外或体内标记组织病理学结构的方法，该方法包括使本发明的物质与脑组织接触。
所说的脑组织包括如β-淀粉样蛋白斑和/或神经纤维缠结。
可以通过给予患者(如阿尔茨海默病患者)本发明的物质来实施本发明的物质与脑组织的接触。
本发明方法还可包括目的在于测定本发明的物质是否已标记了靶组织的步骤。
如果本发明的物质为非放射性的式I化合物，则所述的另外的步骤可通过采用荧光显微镜观察靶组织来进行。
如果本发明的物质为放射性的式I化合物，则所述的另外的步骤可通过采用正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)观察靶组织来进行。
在体外进行组织病理学结构标记，例如用于检测阿尔茨海默病的组织病理学标志。
在体内进行组织病理学标记，例如用于在患者中诊断阿尔茨海默病或者为了监测阿尔茨海默病的治疗效果。
用如下实施例来说明本发明。
实施例1：3-苯并噻唑基-2-基-7-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮
在0.157mL(2eq.)哌啶存在下，在5mL苯和2.5mL乙腈中，将200mg(0.793mmol)4-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-苯甲醛和164mg(1eq.)苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯加热至回流3个小时。使反应混合物达到室温并滤出沉淀，用乙醚洗涤并在高真空下干燥，得到90mg(55％)预期产物，为一黄色粉末(熔点：246℃)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.95(s，1H)；8.03，7.97(2d，2H)；7.53(D，1H)；7.50，7.39(2t，2H)；6.88(dd，1H)；6.78(d，1H)；4.62(dt，2H)；3.45(t，4H)；2.78(dt，2H)；2.70(t，4H)。
根据下面的方法制备原料：
3-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯酚
在60℃下，将溶于5mL DMF内的1g(5.61mmol)3-哌嗪-1-基-苯酚和0.5mL(1.25eq)1-溴-2-氟乙烷搅拌20个小时，使反应混合物达到室温、蒸发，残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚9∶1)，得到600mg(48％)预期产物，为褐色油状。
4-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-苯甲醛
将600mg(2.675mmol)3-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯酚溶解于8mLDMF中并冷却到0℃。在2分钟内逐滴加入0.27mL(1.1eq)POCl3并在冷却到室温前再搅拌反应混合物5分钟，然后加热并在90℃下搅拌3个小时。蒸发反应混合物并用水及乙酸乙酯萃取残余物。用盐水洗涤有机相、经硫酸钠干燥并蒸发。残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯、随后乙酸乙酯/MeOH 85∶15)，得到预期产物，为微黄色油状。
苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯
将3.2mL(30mmol)2-氨基-苯硫酚溶解于100mL乙醚中并用4.17mL(1eq.)三乙胺处理，得到一混悬液，将溶于10mL乙醚的3.21mL(1eq.)氯羰基乙酸甲酯在20分钟内逐滴加入混悬液内。搅拌所得混悬液并在室温下再搅拌2个小时，通过过滤去除沉淀物。蒸发滤液并经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚1∶2)，得到预期产物，为微黄色液体(5.1g，82％)。
或者，根据如下文所描述的方法，制备3-苯并噻唑-2-基-7-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮。
将10mg(0.025mmol)3-苯并噻唑-2-基-7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮与2.5mg(0.8eq.)4-二甲基氨基吡啶和0.013mL(3eq.)二异丙基乙胺溶于3mL二氯甲烷中并冷却到0℃。加入5.7mg(1.2eq.)甲磺酰氯并在升温到室温前搅拌反应混合物1个小时。再搅拌2个小时后，蒸发反应混合物，经四氢呋喃吸收残余物并用0.2mL氟化四丁基铵(在THF中，1M)处理。搅拌30分钟后，蒸发溶液并得到预期产物，为一黄色粉末。
MS(EI+)：410(M+1)。
在实施例3中描述了该原料的制备。
实施例2：3-(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-8-(2-氟-乙基)-5，6，7，8-四氢-1-氧 杂-8-氮杂-蒽-2-酮
将溶于6mL苯和3mL乙腈中的200mg(0.896mmol)1-(2-氟-乙基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲醛和201mg(1eq.)(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸甲酯用0.177mL(2eq.)哌啶处理并回流18个小时。使反应混合物达到室温并过滤，用乙腈洗涤并高真空干燥沉淀物，得到240mg(67％)预期产物，为一黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.59，8.44，8.16(3s，3H)；7.51，7.15(2d，2H)；7.13(s，1H)；4.68，3.68(2dt，2CH2)；3.50，2.82(2dt，2CH2)；1.99(m，CH2)。
MS(EI+)：398(M+1)。
M.p.＝290℃(分解)。
根据下文所描述的方法制备原料。
1-(2-氟-乙基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-喹啉基-6-甲醛
将290mg(1.48mmol)1-(2-氟-乙基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚溶解于5mL DMF中。在0℃时，将0.15mL POCl3逐滴加入。将反应混合物缓慢加热到50℃，在该温度下再搅拌3个小时，然后冷却到室温并用乙酸乙酯及碳酸氢钠饱和水溶液萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚1∶2)，得到200mg(60％)预期产物，为一褐色固体。
1-(2-氟-乙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚
将500mg(3.35mmol)1，2，3，4-四氢-喹啉-7-酚溶解于8mL DMF中并且在60℃下、在0.63mL(1.1eq)二异丙基乙胺存在下，与0.325mL(1.3eq)1-溴-2-氟代乙烷一起搅拌过夜。用0.1N HCl水溶液和乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经乙酸钠干燥和蒸发。残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚1∶2-1∶1)，得到290mg(44％)预期产物，为一褐色油状物。
(6-氯-咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸甲酯
将15mL甲苯内的1.28g(10mmol)2-氨基-5-氯吡啶和1.18mL(1eq)4-氯-3-氧代-丁酸甲酯加热到115℃至18个小时。在高真空下将所得褐色混悬液蒸发并加热1个小时至90℃，然后冷却到室温并在0℃下在100mL二氯甲烷、10mL碳酸氢钠饱和水溶液及40mL水中搅拌1个小时。然后分离并蒸发有机相得到褐色固体，经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚4∶1)，得到700mg(31％)预期产物为一浅褐色粉末。
MS(EI+)：225-227(M+1)。
实施例3：3-苯并噻唑-2-基-7-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮
在室温下、在858mg(至少4eq.)碳酸铯和0.103mL(至少2eq.)2-碘乙醇中，将溶于10mL DMF的240mg粗3-苯并噻唑-2-基-7-哌嗪-1-基-苯并吡喃-2-酮搅拌72个小时。用乙酸乙酯和碳酸钠饱和溶液萃取反应混合物并用盐水冲洗。用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。残余物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5+1％NH4OH)，得到70mg(26％)预期产物，为一橙色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.97(s，1H)；8.03，7.97(2d，2H)；7.56(1d，1H)；7.50，7.39(2t，2H)；6.89(d，1H)；8.78(s，1H)；3.70(m，CH2)；3.47，2.72(2m，2×2CH2)；2.64(m，CH2)。
MS(EI+)：408(M+1)。
根据如下文所描述的方法制备原料。
3-苯并噻唑-2-基-7-哌嗪-1-基-苯并吡喃-2-酮
将890mg(5mmol)3-哌嗪-1-基-苯酚悬浮在100mL EtOH中并在10℃以下的温度用0.42mL(1eq.)12N HCl处理。搅拌混悬液1个小时并慢慢地蒸发。将剩余的浅褐色粉末在高真空下干燥，然后在60mL DMF中吸收。在氩气下将溶液冷却到5℃，将0.503mL(1.1eq.)POCl3逐滴加入并在室温下搅拌反应混合物1个小时，然后在80℃下搅拌30分钟，最后冷却到室温，然后加入2g(3eq.)固体碳酸钾。在室温下搅拌混悬液30分钟，然后蒸发，将残余物再悬浮在二氯甲烷与异丙醇1∶1混合的混合物中并搅拌。过滤混悬液，蒸发滤液并干燥，得到600mg粗2-羟基-4-哌嗪-1-基-苯甲醛。在40mL的苯和乙腈的1∶1混合物中吸收该物质，在氩气下加入2.5mL(5eq.)哌啶和683mg(0.66eq.)苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯并回流反应混合物1个小时。在0℃下用二氯甲烷和盐水萃取该物质，将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤和蒸发，然后用二异丙醚磨碎，得到800mg预期产物(粗制)。
实施例4：3-(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-7-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯 并吡喃-2-酮
 在存在0.395mL(4eq.)哌啶的15mL苯和7.5mL乙腈中，将253mg(1mmol)4-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-苯甲醛和450mg(2eq.)(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-乙酸甲酯回流21个小时。将反应混合物冷却到室温并将沉淀物过滤、用乙醚洗涤并在高真空下干燥，得到100mg(23％)预期产物，为一黄色固体。
M.p.＝265℃(分解)。
实施例5：3-苯并噻唑-2-基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-2-酮
将100mg(0.28mmol)3-苯并噻唑-2-基-7-哌嗪-1-基-苯并吡喃-2-酮溶解于15mL DMF中并在氩气下用183mg(2eq.)碳酸铯处理，冷却到5℃以下并用1eq(0.018mL)MeI处理。搅拌4个小时后，将反应混合物用100mL二氯甲烷稀释并用冰水洗涤两次。蒸发有机相并将残余物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/EtOH 9∶1)。经甲醇/二氯甲烷的再结晶，得到50mg(47％)预期产物，为桔黄色粉末。
MS(EI+)：378(M+1)。
实施例6：3-苯并噻唑-2-基-7-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-苯并吡喃-2-酮
将130mg(ca.0.65mmol)粗4-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-2-羟基-苯甲醛和202mg(1.5eq.)苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯溶解于3mL乙腈和6mL苯中，用0.14mL(2eq.)哌啶处理并加热回流45分钟。冷却到室温后，将粗品产物用AcOEt/异丙醇9∶1和盐水萃取、经硫酸钠干燥和蒸发。将粗产物溶解于20mL甲醇中，并在50℃下慢慢浓缩到10mL。过滤桔黄色结晶并在高真空下干燥，得到110mg(48％)预期产物。
M.p.＝231-233℃。
根据如下文所描述的方法制备原料。
4-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-2-羟基-苯甲醛
将169mg(1mmol)3-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-苯酚溶解于4mL DMF中并冷却到10℃以下。将0.101mL(1.1eq.)POCl3用1分钟逐滴加入，在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后加热到90℃持续30分钟。将反应混合物冷却到30℃并缓慢加入饱和的碳酸钠氢水溶液小心处理。将预期产物用乙酸乙酯和盐水萃取、经硫酸钠干燥和蒸发有机相，得到130mg(66％)粗产物，为一浅褐色油状物。无需进一步纯化即可应用该化合物。
MS(EI+)：198(M+1)。
3-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-苯酚
将450mg(2.46mmol)(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺溶解于1mL乙酸中并在100℃下、在乙酸内用5mL 33％的HBr溶液处理20个小时。冷却到室温后，将反应混合物注入冰上，用8mL 4N的NaOH水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。用盐水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后蒸发得到400mg褐色油状物。粗产物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚1∶4)，得到320mg(77％)预期产物，为一褐色树脂。
MS(EI+)：170(M+1)。
(2-氟-乙基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺
在氩气下，将350mg(ca.1mmol)粗甲苯-4-磺酸2-[(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-乙酯溶解于10mL THF中并在70℃下、在THF中用4mL(4eq.)1N的氟化正四丁基铵溶液处理2个小时。将反应混合物冷却到室温并倾倒在冰上，然后用TBME萃取。用盐水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥和蒸发，得到180mg(99％)预期产物，为一微褐色油状物。无需进一步纯化即可应用该化合物。
MS(EI+)：184(M+1)。
甲苯-4-磺酸2-[(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-乙酯
将181mg(1mmol)2-[(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇溶解于8mL二氯甲烷中并加入冷却至5℃以下的0.2mL(2.5eq.)吡啶。将溶于4mL二氯甲烷中的489mg(1.5eq)对甲苯磺酸酐溶液逐滴加入并在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入冰和100mL TBME，接着加入70mL冷的碳酸氢钠水溶液。将有机相分离、用盐水洗涤、然后经硫酸钠干燥和蒸发。经甲苯吸收残余物并蒸发，得到350mg(定量)粗制预期产物，为一微褐色油状物。无需进一步纯化即可应用该化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.70，7.25(2d，2×2H)；7.04(t，H)；6.24，6.19(2d，2H)；6.11(br.S，H)；6.89(d，1H)；4.17(t，CH2)；3.78(s，Me)；3.59(t，CH2)；2.86，2.41(2s，2Me)。
实施例7：7-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-3-(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯并吡喃-2-酮
在氩气下，将40mg(ca.0.2mmol)粗4-[(2-氟-乙基)-甲基-氨基]-2-羟基-苯甲醛和30mg(0.13mmol)(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙酸甲酯溶解于4mL苯和2mL乙腈中，用0.03mL(2eq.)哌啶处理并加热回流1个小时。使反应混合物达到室温、蒸发并将残余物柱层析(硅胶，AcOEt/石油醚1∶1)。在异丙醚中将黄色荧光产物研磨，然后在高真空下干燥，得到9mg(19％)预期产物，为一黄色粉末。
MS(EI+)：372(M+1)。
用与已知的(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙酸乙酯类似的制备方法(Heterocycl Commun 2001 7(5)：411-416)，制备原料(5-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙酸甲酯。
实施例8：3-(4-丁间-1，3-二烯基-5-甲基-噻唑-2-基)-7-[4-(3-氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮
将50mg(0.087mmol)甲苯-4-磺酸3-[4-(3-苯并噻唑-2-基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)-哌嗪-1-基]-丙基酯溶解于10mL无水THF中，在THF中用0.18mL 1N的氟化正四丁基铵溶液处理并加热到60℃持续2个小时。将反应混合物倾倒在冰上并在加入2mL碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取。有机相蒸发，残余物柱层析(硅胶，二氯甲烷/EtOH 98∶2)，高真空下蒸发和干燥后得到9mg(26％)预期产物，为一淡褐色粉末。
根据如下文所描述的方法制备原料。
甲苯-4-磺酸3-[4-(3-苯并噻唑-2-基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)-哌嗪-1-基]- 丙基酯
在氩气下，将70mg(0.16mmol)3-苯并噻唑-2-基-7-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮溶解于15mL二氯甲烷中。向搅拌的溶液中加入0.083mL Hünig碱和10mg DMAP，接着加入46mg(1.5eq.)甲苯磺酰氯。在室温下将反应混合物搅拌20个小时、倾倒在冰上、用2mL碳酸氢钠水溶液处理并萃取(二氯甲烷，盐水)。有机相蒸发，残余物柱层析(硅胶，二氯甲烷/EtOH 98∶2)，高真空下蒸发和干燥后，得到73mg(78％)预期产物，为一淡褐色粉末。
MS(EI+)：576(M+1)。
3-苯并噻唑-2-基-7-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮
将320mg(1mmol)3-{4-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-苯酚溶解于10mL DMF中并在10℃以下用0.1mL POCl3处理。在室温下搅拌反应混合物6个小时，然后蒸发，将粗制产物经10mL乙腈吸收并用0.6mL(6eq.)哌啶处理。将溶于10mL甲苯中的207mg苯并噻唑-2-基-乙酸甲酯加入并在90℃下搅拌反应混合物30分钟，然后蒸发。将残余物经20mL无水THF吸收，在1mL 6N的HCl水溶液中搅拌2个小时并蒸发。将残余物经二氯甲烷吸收并用碳酸氢钠水溶液和盐水冲洗。蒸发有机相，残余物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/EtOH/aq.NH3 90∶9.9∶0.1)，得到70mg(17％)预期产物，为一黄桔色的粉末。
MS(EI+)：422(M+1)。
3-{4-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-苯酚
在氩气下将712mg(4mmol)3-哌嗪-1-基-苯酚溶解于30mL DMF中并冷却到5℃以下。加入1.38g(2.5eq.)K2CO3、166mg(0.25eq.)KI和888mg(1eq.)2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃后，在室温下搅拌混悬液20个小时，然后经盐水稀释后再用AcOEt萃取。将有机相经硫酸钠干燥、蒸发，残余物经柱层析(硅胶，AcOEt/EtOH 95∶5)，得到630mg(48％)预期产物，为一淡黄色树脂。
MS(EI-)：319(M-1)。
实施例9：3-苯并噁 唑-2-基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-2-酮
将240mg(0.79mmol)7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧-2H-苯并吡喃-3-甲酸溶解于12mL MeOH并在2.36mL在MeOH/水(9∶1)中的KOH存在下加热到50℃持续3个小时。冷却到室温后，用6N的HCl水溶液酸化反应混合物至pH2，在高真空下蒸发和干燥，得到黄色粉末。该产物在溶于10mL二甘醇二甲醚和10mL乙腈后，无需进一步纯化即可与0.115mL(2eq.)亚硫酰氯和0.1mL DMF反应。加热反应混合物至70℃持续90分钟，冷却到室温，浓缩到10mL，并用105mg(1.2eq.)2-氨基-苯酚和400mg多磷酸处理，然后在170℃下搅拌2个小时。在碳酸钠水溶液存在下用二氯甲烷萃取冷却了的反应混合物，蒸发有机相，得到为粗产物的酰胺化合物。将该化合物溶解于10mL DMF中，用0.1mL POCl3处理并加热到60℃持续3个小时。将反应混合物冷却到室温，用碳酸氢钠水溶液处理并用二氯甲烷萃取。将有机相蒸发并经柱层析(硅胶，二氯甲烷/EtOH/氨水90∶9.9∶0.1)。将产物经二氯甲烷/甲醇再结晶并在高真空下干燥，得到20mg预期产物，为桔黄色晶体(7％，总收率)。
MS(EI+)：362(M+1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.63(s，1H)，7.81，7.59，7.48，7.36，6.84(5m，6H)；6.73(s，1H)；3.43，2.58(2m，2×2CH2)；2.38(s，Me)。
根据如下文所描述的方法制备原料。
7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧-2H-苯并吡喃-3-甲酸
将546mg(2mmol)3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯酚氢溴酸盐溶解于15mLDMF中并在5℃以下用0.2mL(1.1eq.)POCl3处理。加热到50℃并搅拌20小时后，将反应混合物冷却到室温并用水处理。再搅拌2个小时后，在碳酸氢钠水溶液存在下用乙酸乙酯萃取该产物，用水洗涤有机相两次，经硫酸钠干燥并蒸发，得到580mg无需额外纯化即可进一步应用的淡褐色树脂。
将中间体溶解于10mL MeOH中，用0.23mL(1eq.)丙二酸二甲酯和0.02mL哌啶处理，回流1个小时，冷却到室温并蒸发。残余物经柱层析(硅胶，二氯甲烷/EtOH/氨水90∶9.9∶0.1)，得到240mg(39％overall)预期产物，为一黄色固体。
MS(EI+)：303(M+1)。
实施例10：
应用本发明的物质或硫黄素S对APP23小鼠和患阿尔茨海默病(AD)的人脑切片进行染色。
在二甲苯中将来自26月龄APP23小鼠的4微米厚石蜡切片脱蜡并再水合。将10mg的所述化合物溶解于1ml DMSO中并用去离子水1∶10稀释。将切片放入染色溶液约20分钟。用95％乙醇冲洗去除切片本底。最后在99％乙醇中将切片脱水、在二甲苯中脱蜡并用Vectashield tm染色。用具有如下滤光配置的荧光显微镜观察切片：激发450-490nm，发射510nm。将来自AD脑皮质的20微米厚冷冻切片风干并在4％PFA中固定5分钟。自来水冲洗后，将切片用硫黄素S或者用所述化合物染色5分钟，然后如上所描述的进一步处理。将所述化合物溶解于DMSO中并用50％乙醇稀释到终浓度为0.01％，硫黄素S溶解于50％乙醇中，终浓度为0.01％。
用本发明的物质对APP23大鼠进行Aβ体内标记
通过将10mg所述化合物溶解于由9.8ml无菌水所稀释的0.2mLDMSO溶液中来制备注射溶液。通过进一步用水稀释来制备更低浓度的溶液。给予四只21月龄的雌性APP23小鼠单注射一次所述化合物(注射量：1ml/100gr体重)。1小时后通过断头方式杀死试验动物。取出脑并冻于干冰上。用冷冻切片机制作14μm厚切片、解冻染色并风干。如上所描述进行染色。用常规荧光显微镜和聚焦显微镜来分析切片。
结果：
1)APP23小鼠脑切片(含有淀粉样沉积物但无神经纤维缠结)染色：
在APP23小鼠的脑切片中发现，本发明的物质对淀粉样蛋白斑和血管淀粉样沉积物强染色。
2)人AD脑切片(既含有淀粉样沉积物也有神经纤维缠结)染色：
将取自AD患者前皮质的脑切片用本发明的物质染色，并与硫黄素S染色相对照。发现本发明的物质对淀粉样沉积物和神经纤维缠结具有选择性的强染色。
3)APP23小鼠的离体染色：
将APP23小鼠静脉注射本发明的物质致使淀粉样沉积物选择性的强染色，该结果为离体分析结果。

Claims (15)

1.游离碱或酸加成盐形成的式I化合物，它们用作标记物，所述式I如下：
Figure A038032160002C1
其中
或者R1和R2均为氢，并且或者R3和R4各自独立为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为2、3或4，或者R3和R4与它们相连的氮原子形成下式的基团：
其中R5为H、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、CH3、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为如上所定义的，
或者R1和R2之一为氢并且另一个与R3一起形成-(CH2)m-桥，m为2或3，并且R4为H、CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，且
R为下式的基团：
Figure A038032160002C3
或
Figure A038032160002C4
其中X为O、S或NR8，R8为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F(n为如上所定义的)，Y为CH或N且R6和R7各自独立为H、NO2、F、18F、O(CH2)nF、O(CH2)n 18F、Cl、CN、11CN、OCH3、O11CH3、I、123I、O(CH2)nI或O(CH2)n 123I(n为如上所定义的)。
2.制备如权利要求1所定义的式I化合物或其盐的方法，该方法包括下列步骤：
a)使式II化合物与式III化合物反应，制备R3、R4、R5、R6、R7和R8不为11CH3、(CH2)n 18F、(CH2)n 123I、18F、O(CH2)n 18F、11CN、O11CH3，123I和O(CH2)n 123I的式I化合物，式II化合物与式III化合物如下：
其中R3和R4、R3和R4中的R5、R中的R6和R7、以及X中的R8不为11CH3、(CH2)n 18F、(CH2)n 123I、18F、O(CH2)n 18F、11CN、O11CH3、123I和O(CH2)n 123I，且Alk为(C1-4)烷基，或
b)使至少R6和R7之一为OH的式I化合物与I11CH3及碱反应，制备至少R6和R7之一为O11CH3的式I化合物，或
c)使至少R6和R7之一为O(CH2)nOTs或O(CH2)nOMs的式I化合物分别与18 FΘ或123IΘ反应，制备至少R6和R7之一分别为O(CH2)n 18F或O(CH2)n 123I的式I化合物，或
d)使至少R6和R7之一为NO2或卤素的式I化合物与18FΘ反应，制备至少R6和R7之一为18F的式I化合物，或
e)使至少R6和R7之一为Bu3Sn的式I化合物与123I及过氧化氢反应，制备至少R6和R7之一为123I的式I化合物，或
f)使至少R6和R7之一为OSO2CF3的式I化合物与[11C]氰化物反应，制备至少R6和R7之一为11CN的式I化合物，或
g)使至少R3、R4、R5和R8之一为氢的式I化合物与11CH3I反应，制备至少R3、R4、R5和R8之一为11CH3的式I化合物，或
h)使至少R3、R4、R5和R8之一为(CH2)nOTs或(CH2)nOMs的式I化合物分别与18 FΘ或IΘ反应，制备至少R3、R4、R5和R8之一分别为(CH2)n 18F或(CH2)n 123I的式I化合物，
然后回收所得游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物。
3.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物：
其中
或者R1和R2均为氢，并且或者R3和R4各自独立为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为2、3或4，或者R3和R4与它们相连的氮原子形成下式的基团：
Figure A038032160004C2
其中R5为H、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、CH3、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为如上所定义的，
或者R1和R2之一为氢并且另一个与R3一起形成-(CH2)m-桥，m为2或3，并且R4为H、CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，且
R为下式的基团：
Figure A038032160004C3
或
其中X为O、S或NR8，R8为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F(n为如上所定义的)，Y为CH或N且R6和R7各自独立为H、NO2、F、18F、O(CH2)nF、O(CH2)n 18F、Cl、CN、11CN、OCH3、O11CH3、I、123I、O(CH2)nI或O(CH2)n 123I(n为如上所定义的)，
除了下列化合物外：
7-二甲基氨基-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯并吡喃-2-酮，
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-苯并噻唑-2-基-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-苯并噁唑-2-基-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-苯并噁唑-2-基-7-甲基氨基-苯并吡喃-2-酮，
3-(5-氯-苯并噁唑-2-基)-7-二甲基氨基-苯并吡喃-2-酮。
4.根据权利要求3化合物，为游离碱或酸加成盐形式的3-苯并噻唑-2-基-7-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯并吡喃-2-酮。
5.在体外或体内标记组织病理结构的组合物，该组合物包括游离碱或酸加成盐形式的式I化合物：
Figure A038032160005C1
其中
或者R1和R2均为氢并且或者R3和R4各自独立为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为2、3或4，或者R3和R4与它们相连的氮原子形成下式的基团：
其中R5为H、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、CH3、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为如上所定义的，
或者R1和R2之一为氢并且另一个与R3一起形成-(CH2)m-桥，m为2或3，并且R4为H、CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，且
R为下式的基团：
Figure A038032160005C3
或
其中X为O、S或NR8，R8为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F(n为如上所定义的)，Y为CH或N且R6和R7各自独立为H、NO2、F、18F、O(CH2)nF、O(CH2)n 18F、Cl、CN、11CN、OCH3、O11CH3、I、123I、O(CH2)nI或O(CH2)n 123I(n为如上所定义的)。
6.在体外或体内标记组织病理结构的方法，该方法包括使游离碱或酸加成盐形式的式I化合物与脑组织接触，所述式I如下：
其中
或者R1和R2均为氢，并且或者R3和R4各自独立为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为2、3或4，或者R3和R4与它们相连的氮原子形成下式的基团：
其中R5为H、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、CH3、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，n为如上所定义的，
或者R1和R2之一为氢并且另一个与R3形成-(CH2)m-桥，m为2或3，并且R4为H、CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、11CH3、(CH2)nF或(CH2)n 18F，且
R为下式的基团：
或
其中X为O、S或NR8，R8为H、CH3、11CH3、(CH2)nI、(CH2)n 123I、(CH2)nOH、(CH2)nF或(CH2)n 18F(n为如上所定义的)，Y为CH或N且R6和R7各自独立为H、NO2、F、18F、O(CH2)nF、O(CH2)n 18F、Cl、CN、11CN、OCH3、O11CH3、I、123I、O(CH2)nI或O(CH2)n 123I(n为如上所定义的)。
7.根据权利要求6的方法，该方法用于标记β-淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结。
8.根据权利要求6或7的方法，该方法包括给予患者式I化合物。
9.根据权利要求6-8中任一项的方法，该方法还包括测定式I化合物是否标记到靶结构上的步骤。
10.根据权利要求9的方法，该方法包括用荧光显微镜观察用非放射性的式I化合物标记的靶结构。
11.根据权利要求9的方法，该方法包括用正电子发射断层显像(PET)观察放射性式I化合物标记的靶结构。
12.根据权利要求9的方法，该方法包括用单光子发射计算机化断层显像(SPECT)观察放射性式I化合物标记的靶结构。
13.根据权利要求6-9、11和12中任一项的方法，该方法用于诊断阿尔茨海默病。
14.根据权利要求13的方法，该方法用于监测阿尔茨海默病的治疗效果。
15.根据权利要求6、7、9和10中任一项的方法，该方法用于测定阿尔茨海默病的组织病理学标志。
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