CN1890245A - 用于制备微管蛋白抑制剂的方法 - Google Patents

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CN1890245A CNA2004800362897A CN200480036289A CN1890245A CN 1890245 A CN1890245 A CN 1890245A CN A2004800362897 A CNA2004800362897 A CN A2004800362897A CN 200480036289 A CN200480036289 A CN 200480036289A CN 1890245 A CN1890245 A CN 1890245A
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吴彦中
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杰伊·托马斯·阿弗拉戈拉
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Abstract

本发明提供一种用于制备具有结构式(I)的6－[(经取代)苯基]－三唑并嘧啶二羧酸盐及水合盐的方法，其中：R1为CF3或C2F5；R2为H或C1－C3烷基；n是为2、3或4的整数；X为Cl或Br；R3及R4各自独立为H或C1－C3烷基；或当R3与R4视情况与各自所键结的氮原子一起时形成一4至6元饱和杂环，其具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R5取代；R5为C1－C3烷基；其中点线是可选键。

Description

用于制备微管蛋白抑制剂的方法
技术领域
本发明关于一种制备三唑并嘧啶二羧酸盐的方法，此等盐是用于治疗癌症的微管蛋白抑制剂。
背景技术
该项技术中仍需要用于癌症治疗的细胞毒性剂。具体而言，业内仍需要抑制或治疗肿瘤生长的细胞毒性剂，其具有类似于紫杉醇的效果且干扰微管的形成过程。此外，该项技术中需要促使微管蛋白聚合并稳定所组装微管的试剂。
目前抗癌剂的主要类型是抗微管药物(Rowinsky，E.K.及Tolcher，A.W.Antimicrotuble agents.In：V.T.Devita、Jr.，S.Hellman及S.A.Rosenberg(编者)，CancerPrinciples and Practice，第6版，第431-452页，Philadelphia：Lippincott Williams及Wilkins，2001年)。抗微管药物通过干扰细胞微管尤其是有丝分裂纺锤体的活动起作用。正常纺锤体活动的破坏导致凋亡细胞死亡。
许多肿瘤具有固有抗性(例如，结肠瘤)或在若干治疗周期之后变得具有抗性，此至少部分地由于位于癌细胞膜上将药物泵送至细胞外且因而降低其功效的药物转运蛋白的表达(Gottesman，M.M.Mechanisms of cancer drug resistance.年刊，修订版，医学，53：615-627，2002)。此等转运蛋白中最著名的是P-糖蛋白。因此，业内需要对微管聚合具有类似紫杉烷作用的新试剂，其不是P-糖蛋白或其他此等泵的底物且因此可克服在患者中所引起的紫杉烷抗性。
提供一种新型化合物的优点是其提供一种通过投与具有类似紫杉醇抗癌活性的化合物来治疗或抑制哺乳动物中细胞增殖、肿瘤生长及恶性肿瘤生长的方法。提供一种新型化合物的附加优点是其提供一种治疗或抑制癌肿瘤生长的方法，此癌肿瘤表现多种药物抗性(MDR)或由于MDR而具有抵抗力。提供一种新型化合物的附加优点是其提供一种治疗或抑制哺乳动物中癌肿瘤生长的方法，此癌肿瘤对化学治疗剂且尤其抗有丝分裂剂具有固有或后天获得的抗性。
因此，尽管业内一直在研究新的临床候选物，但亦需要寻找制备此等经选择临床候选物的新且经改良的方法。
WO 02/02563A2中阐述在癌症治疗中使用具有以下结构式的三唑并嘧啶，
Figure A20048003628900091
且尤其是作为微管剂。先前在美国专利编号：第5,593,996号；第5,756,509号；第5,948,783号；第5,981,534号；第5,612,345号；第5,994,360号；第6,020,338号；第5,985,883号；第5,854,252号；第5,808,066号；第5,817,663号；第5,955,252号；第5,965,561号；第5,986,153号；第5,750,766号；第6,117,876号；第6,297,251号及国际申请案编号：WO98/46607；WO98/46608；WO99/48893；WO99/41255；EPO834513A2；EPO 782997A2；EPO550113B1；FR2784381A1；EPO 989130A1；WO98/41496；WO94/20501；EPO 945453A1；EPO 562615A1；EP 077065及EPO562615B1中阐述了制备以上三唑并嘧啶的方法及其在农业中作为杀真菌剂的用途。
于2003年9月24日提出申请的共同待决的档案号为AM 101270的案件(申请案号为60/505,544)中阐述一系列具有以下结构式的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶化合物
Figure A20048003628900092
其是微管抑制剂且用于治疗癌症。
通常，在实验室中运行的方法实际上不能用于大规模制备。具体而言，所报导的通过2-(经取代-苯基)-丙二酸二乙酯与1-氨基-2，3，5-三唑的环化所制备的5，7-二氯-6-(经取代-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶的合成阐述于美国专利第6,117,876号中且进一步阐述于欧洲专利第0 770 615 A1号及欧洲专利第0 770 615 B1号中，其中形成6-(经取代-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇并通过与磷酰氯反应来氯化，获得5，7-二氯-6-(经取代-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶。尽管所阐述的一系列步骤可在单一容器中于130℃下添加氯化试剂、磷酰氯随后通过蒸馏去除乙醇来小规模的完成，但其难以在大规模制备中实施。此外，由于上述方法所得油状产物难以纯化，故其限于小规模合成。
美国专利第5,986,135号及美国专利第6,117,876号阐述一种通过5，7-二氯-6-(经取代-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶与(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基胺的胺化制备[5-氯-6-(经取代-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺的方法。然而此方法并不完全合意，此乃因当制备5，7-二氯-6-(经取代-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶时形成一油性中间体(其没有切实可行的纯化方法)且进一步随后实施与(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基胺的反应。
很明显，需要提供一种用于制备6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶化合物的新方法，此方法克服先前技术方法中的缺点。具体而言，需要一种制备经纯化晶体6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶化合物的方法。
此外，需要提供一种新方法，其与此等上述技术中所阐述的方法相比展示一优于
现有技术的明显改进。
鉴于三唑并嘧啶化合物在癌症治疗中的实用性，需要研发更简单且更温和的方法用于其制备。
发明内容
本发明提供一种用于制备具有结构式(I)的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐及水合盐的方法
其中：
R1为CF3或C2F5；
R2为H或C1-C3烷基；
n为2、3或4的整数；
X为Cl或Br；
R3与R4均独立为H或C1-C3烷基；或
当R3与R4视情况与各自所键结的氮原子一起时形成一4至6元饱和杂环，其具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R5取代；
R5为C1-C3烷基；
其中点线是可选键，
此方法包括：
a.一下式之丙二酸酯
(其中R6与R7均独立为C1-C3烷基)与3-氨基-1，2，4-三唑在三烷基胺碱的存在下反应并于约130-170℃下加热约1至6小时、冷却至约130℃、用甲苯稀释、冷却至约20℃至约30℃，并添加至少2当量的碱金属氢氧化物(MOH)水溶液并分离下式之二金属盐
Figure A20048003628900111
b.用卤化剂POX3(其中X为Br或Cl)卤化此二金属盐，获得下式之卤代产物
Figure A20048003628900112
c.使此卤代产物与一胺
在非质子溶剂中于约20℃至约30℃下反应，获得下式之胺产物
d.一碱金属氢化物与氨基醇HO-(CH2)n-NR3R4在四氢呋喃中于约10至40℃下反应约30分钟，添加此胺产物并加热至约55-60℃约12至20小时，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物
e.使此存于水中的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物与下式之二羧酸反应
(其中虚线为可选键)并添加选自叔丁基甲基醚、乙酸乙酯及甲苯的溶剂，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐固体
Figure A20048003628900117
f.自水中结晶此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐并收集此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；
g.通过干燥此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐形成无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；并
h.用水处理此无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐以获得式(I)6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐的水合盐
尤其较佳者是用于制备式(II)6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐及水合盐的方法
其中：
R1为CF3或C2F5；
R2为H或C1-C3烷基；
n为2、3或4的整数；
X为Cl；R3与R4各自独立为H或C1-C3烷基；
其中点线是可选键，该方法包括
a.下式之丙二酸酯
Figure A20048003628900123
(其中R6与R7均独立为C1-C3烷基)与3-氨基-1，2，4-三唑以约1∶1的摩尔比在三丁胺的存在下反应并于约130-170℃下加热约1至6小时、冷却至约130℃、用甲苯稀释、冷却至约20℃至30℃，并添加至少2当量的氢氧化钠水溶液并分离下式之二钠盐
Figure A20048003628900131
b.用卤化剂POX3(其中X为Cl)通过加热回流约16小时来卤化此二钠盐，获得下式之卤代产物
Figure A20048003628900132
c.使此卤代产物与一胺
Figure A20048003628900133
在非质子溶剂中于约20℃至约30℃下反应约18至24小时，获得下式之胺产物
Figure A20048003628900134
d.一碱金属氢化物与氨基醇HO-(CH2)n-NR3R4在四氢呋喃中于约20至30℃下反应约30分钟，添加此胺产物并加热至约55-60℃约14至16小时，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物
Figure A20048003628900135
e.使此存于水中的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物与下式之二羧酸反应
Figure A20048003628900136
(其中虚线为可选键)并添加叔丁基甲基醚，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐固体
f.自水中结晶此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐并收集此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；
g.通过干燥此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐形成无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；并
h.在饱和水气氛中用水处理此无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐以获得式(II)之6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐的水合盐
Figure A20048003628900142
本发明的具体实施例包括一种用于制备并纯化式(A)[5-氯-6-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺的琥珀酸盐且尤其作为二水合物形式(B)的有效且高效方法。
Figure A20048003628900143
在另一更佳实施例中，R3与R4各自独立为H或C1-C3烷基。
在一附加较佳实施例中，R3为H且R4为甲基。
通过本发明方法制备的化合物可包含一个不对称碳原子且本发明的某些化合物可包含一或多个不对称中心，且因此获得立体异构体，例如对映异构体及非对映异构体。根据Cahn-lngold-Prelog体系命名本发明的立体异构体。尽管未展示式(I)中的立体化学，但本发明包括所有各种可能的立体异构体；及外消旋混合物及其他R与S立体异构体的混合物(定比混合物(scalemic mixture)是不等量对映异构体的混合物)及其医药上可接受之盐。本发明范畴中所包括者是通式(I)具有一手性中心之化合物的(R)及(S)异构体及其外消旋异构体。本发明涵盖该化合物的所有立体异构体，无论有没有其他立体异构体或以任何比例与其他立体异构体混和，且因此包括(例如)对映异构体的外消旋混合物及异构体的非对映异构体混合物。任何化合物的绝对构型均可通过传统的X-射线晶体学确定。
具体实施方式
定义
术语烷基指1至4个碳原子、较佳1至3个碳原子的直链或具支链烷基。
卤化剂指溴化或氯化剂POX3，其中X为Br或Cl，较佳为磷酰溴或磷酰氯。
非质子溶剂包括溶剂N，N-二甲基甲酰胺。碱金属氢化物包括锂、钾或钠氢化物。
术语碱金属氢氧化物包括钾或钠氢氧化物，较佳约50％氢氧化钠水溶液。
三烷基胺碱包括三丁基胺及三丙基胺。
二羧酸指下式之酸
其中点线是可选键。实例性二羧酸包括琥珀酸及富马酸。
术语水合盐是指与水结合的式(I)或(II)二羧酸盐，其中最多可结合5摩尔水或所有摩尔数的一部分(即2.5摩尔)、较佳2摩尔水作为二水合物。
在如示意图1中所述用于制备6-[(三经取代)苯基]三唑并嘧啶化合物的新颖方法中，2-(2，4，6-三氟-苯基)-丙二酸二酯1与3-氨基-1，2，4-三唑以约1∶1的摩尔比在三烷基胺碱(较佳三丁基胺)的存在下在约130°至约170℃的温度范围内、较佳于约150℃下反应约1至6小时、较佳约2至约3小时的时间。将冷却至约130℃的反应混合物纳入甲苯中并用在约10℃至50℃的温度范围下至少2当量的碱金属氢氧化物(较佳氢氧化钠溶液且更佳约50％氢氧化钠的水溶液)处理并在较佳约20℃至约30℃、较佳约25℃下搅拌约1至3小时，形成一固体。将所得固体过滤、用甲苯洗涤并在约80℃下于真空下干燥，获得6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5.7-二醇的二钠盐2，通过高压液相色谱(HPLC)分析获得量化产率及＞95％的纯度。
在上述过程的第二步中，在约20至约60分钟较佳约30分钟时间内以2至8毫升/克6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5.7-二醇二钠盐的比例向经分离的6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5.7-二醇二钠盐2中添加卤化剂(较佳为溴化或氯化剂)POX3(其中X为Br或Cl，较佳为磷酰溴或磷酰氯)并加热回流约8至约24小时，较佳约16小时。通过蒸馏去除挥发物获得一残余物，此残余物与甲苯蒸馏至少两次，获得一残余物。将残余物溶于选自乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯的溶剂中并倾倒至水中同时保持温度介于约5至15℃。分离溶剂、用水洗涤并经硫酸钠干燥。通过蒸馏来去除挥发物，获得一残余物，将其溶于异丙醇中并通过蒸馏再次去除挥发物，获得一残余物。将残余物溶于异丙醇中并加热至约40至82℃(较佳约60℃)、过滤、在约1小时内冷却至约0℃、再继续冷却约2小时并通过过滤收集产物并进一步在约45℃下干燥，获得纯度＞95％的5，7-二卤代-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶3，如通过高压液相色谱(HPLC)所示。较佳地，当磷酰氯作为卤化剂时，形成5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶。
在此过程的第三步中，向5，7-二卤代-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶3于非质子溶剂较佳无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(其中5，7-二卤代-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶与DMF的比例为约3至10毫升DMF/克，较佳4至5毫升/克)中的溶液中添加胺R1R2CHNH24(其中R1与R2均定义于上文，其中5，7-二卤代-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶3与R1R2CHNH24的摩尔比介于约1∶2至1∶3之间，较佳1∶2.5)，同时在约20至30℃下搅拌约24至48小时，较佳约24小时。将反应混合物倾倒至约10至20℃的冷水中，其中DMF与水的体积比为约1∶1至1∶5，较佳约1∶3。再搅拌约30分钟后，通过过滤收集产物、用水洗涤并溶于异丙醇、在约1小时内冷却至约0℃、再搅拌约1小时、通过过滤收集并干燥，获得胺5。较佳地，在约20至30℃下用较佳胺(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基胺处理存于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶约24小时并将反应混合物缓慢添加至冷水中，形成一经沉淀固体产物。将固体产物过滤、用水洗涤并干燥，获得一粗产物。自异丙醇(IPA)与水的混合物结晶此粗产物，获得82％产率且具有98％HPLC纯度且对映异构体超量＞99％的产物。
在此过程的第四步中，在约10至约40℃较佳在室温下向碱金属氢化物较佳氢化钠(60％于矿物油中)于无水四氢呋喃的悬浮液中在约30分钟内添加6滴氨基醇HO-(CH2)n-NR3R4，其中四氢呋喃与氨基醇的比例为约6.5毫升THF/克氨基醇。在约10至约30分钟内添加胺5存于四氢呋喃的溶液，其中THF与胺的比例为约1毫升THF/克。将混合物加热至约55-60℃约12至约20小时、较佳约16小时，然后冷却至约0-6℃。以约10毫升水/1克胺的比例向该反应混合物中添加约5至约15℃的水，较佳约10℃的水。通过蒸馏去除挥发物，获得一残余物，此残余物用选自叔丁基甲基醚(TBME)、乙酸乙酯及甲苯的溶剂萃取并分离水相。将二羧酸较佳琥珀酸(约6.6当量)添加至此经分离水溶液中并向此水溶液中再次添加选自叔丁基甲基醚(TBME)、乙酸乙酯及甲苯的溶液，并将混合物冷却至约0°至约10℃、较佳约3℃。通过过滤收集固体沉淀物、用冷水然后较佳TBME洗涤并将固体沉淀物溶于约65°至约80°的水中，并自水中以10毫升水/克固体沉淀物结晶，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶7的医药上可接受的二羧酸盐、较佳琥珀酸盐。当用(80-100％)相对湿度的水饱和气氛处理6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶7的医药上可接受的二羧酸盐(较佳琥珀酸盐且更佳无水盐)时，形成6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶]的水合盐且具体二水合盐。
示意图1
Figure A20048003628900171
`    较佳地，在碱金属氢化物氢化钠(NaH)存在下在四氢呋喃(THF)中[5-氯-6-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺与3-甲基氨基-丙-1-醇偶合形成{5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-甲基氨基-丙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基}-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺。
在一典型实验中，于室温下向氢化钠(NaH)存于THF的悬浮液中滴加3-甲基氨基-丙-1-醇并将混合物搅拌约30。缓慢添加[5-氯-6-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺在THF中的溶液。将混合物加热至约60℃并搅拌约20小时，然后冷却至0℃。滴加水同时保持温度约10+3℃。通过蒸馏去除THF，获得一残余物。残余物用叔丁基甲基醚(TBME)萃取并向水相中添加二羧酸尤其琥珀酸(6.6当量)，随后添加TBME。将混合物冷却至约3±3℃并过滤所得经沉淀固体产物、用冷水及TBME洗涤。将于约65℃至约80℃的湿固体溶于水中并结晶，获得78％产率且具有＞99％HPLC纯度及对映异构体超量＞99％的纯化合物，将其于真空下在约35℃至约40℃下干燥，获得无水盐，用饱和水气氛处理此无水盐，获得水合盐。
视情况，在用琥珀酸形成{5-氯-6-[2，6-二氟-4-(3-甲基氨基-丙氧基)-苯基]-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基}-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺的盐中，富马酸可视情况代替琥珀酸以形成富马酸盐。
介绍以下实例用以阐述本发明的某些实施例，但不应理解为限制本发明范畴。
                           实例1
6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5.7-二醇的二钠盐
将2-(2，4，6-三氟-苯基)-丙二酸二乙酯(400克，1.38摩尔)、3-氨基-1，2，4-三唑(122克，1.45摩尔)及三丁基胺(255克，1.38摩尔)的混合物加热至约150℃并搅拌约2小时。将混合物冷却至约130℃并移除加热源。然后在30分钟内添加甲苯(1600毫升)。将混合物冷却至室温并在约15分钟内添加氢氧化钠溶液(50％，220克，2.76摩尔)。在约20℃至约30℃下将混合物搅拌约1小时。将固体过滤并用甲苯(2×600毫升)洗涤并于80℃/10mmHg下干燥40小时，获得白色固体(470克，105％，＞95％HPLC面积纯度)，其可直接用于下一步骤。
                           实例2
5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶
在约30分钟内向磷酰氯(1900毫升)中分批添加6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5.7-二醇的二钠盐(470克，1.38摩尔)。将混合物加热回流约16小时。通过蒸馏去除溶剂，获得一残余物，并用甲苯(2×500毫升)蒸馏此残余物。然后，将此残余物溶于乙酸乙酯(1000毫升)中并将所得混合物倾倒于水(3000克)中同时将温度保持在5至15℃之间。分离有机相。用水(1000毫升)洗涤合并的有机相并用Na2SO4干燥。通过蒸馏去除大部分溶剂后，添加IPA(2×500毫升)并继续蒸馏获得一残余物。将此残余物溶于IPA(2350毫升)中并加热至约60℃。于50至60℃下过滤此混合物并将滤液在约1小时内冷却至约0℃并再搅拌约2小时。过滤此固体并于45℃/10mmHg下干燥24小时，获得棕褐色固体(243克，57％，96％HPLC面积纯度)。
                           实例3
[5-氯-6-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺
向5，7-二氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]-嘧啶(200克，0.627摩尔)于无水DMF(1000毫升)的溶液中添加(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基胺(177克，1.57摩尔)。于约20℃至约30℃下将溶液搅拌24小时。将反应混合物在30分钟内缓慢添加于冷水(3000毫升)中。于10至20℃下将此混合物搅拌30分钟。过滤固体产物并用水(2×500毫升)洗涤。将此粗产物溶于50℃的IPA(1000毫升)中。在30分钟内添加水(2000毫升)以使此产物沉淀。在1小时内将混合物冷却至0℃并于此温度下搅拌1小时。将此固体过滤并于65℃/10mmHg下干燥20小时，获得浅黄色固体(204克，82％，98％HPLC面积纯度及99％ee)。
                           实例4
5-氯-6-{2I6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基][1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-胺琥珀酸盐二水合物
在30分钟内向NaH(40.9克，1.02摩尔，60％于油中)于无水THF(750毫升)的悬浮液中滴加约20-30℃的3-甲基氨基-丙-1-醇(115克，1.21摩尔)。将混合物搅拌30分钟。然后，在15分钟内缓慢添加[5-氯-6-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-((1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-胺(150克，0.379摩尔)于THF(150毫升)的溶液。将此混合物加热至60℃并搅拌16小时，然后冷却至0至6℃。滴加冷水(1500毫升)同时使温度保持于10+3℃之间。通过蒸馏去除THF。反应混合物用叔丁基甲基醚(TBME，2×1000毫升)萃取并向此经分离水相分批添加琥珀酸(296克，2.51摩尔)并随后添加TBME(1000毫升)。将此混合物冷却至3±3℃并搅拌1小时。过滤此粗产物、用冷水(150毫升)及TBME(2×400毫升)洗涤。将此湿固体溶于约75℃的水(2000毫升)中。于60至70℃下过滤此溶液并在1小时内冷却至0℃并于此温度下搅拌1小时。过滤此固体并于35℃/10mmHg下干燥20小时，获得一无水显示的白色固体(175克，80％，＞99％HPLC面积纯度及99％ee)。在约20℃至约30℃下将此无水混合物的一小部分置于相对湿度80％至100％的干燥盘中24小时。其吸收5.8％wt的水后停止吸水。此二水合物在约20℃至约30℃及5％至100％相对湿度下稳定。1H NMR(CDCl3)：δ10.2(bs，1H)，8.26(s，1H)，6.80(d，2H，J＝10.5Hz)，5.79(m，1H)，4.13(t，2H，J＝6.3Hz)，3.03(t，2H，J＝7.2Hz)，2.57(s，3H)，2.35(s，4H)，2.07(m，2H)，1.27(d，J＝6.0，3H)。

Claims (26)

1、一种用于制备具有结构式(I)的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐及水合盐的方法，
其中：
R1为CF3或C2F5；
R2为H或C1-C3烷基；
n是2、3或4的整数；
X为Cl或Br；
R3与R4均独立为H或C1-C3烷基；或
当R3与R4视情况与各自所键结的氮原子一起时形成4至6元饱和杂环，所述杂环具有1至2个氮原子及0至1个氧原子或0至1个硫原子，且视情况经R5取代；
R5为C1-C3烷基；其中点线是可选键
所述方法包括：
a.下式之丙二酸酯
Figure A2004800362890002C2
(其中R6与R7均独立为C1-C3烷基)与3-氨基-1，2，4-三唑在三烷基胺碱的存在下反应并于约130-170℃下加热约1至6小时、冷却至约130℃、用甲苯稀释、冷却至约20℃至约30℃，
并添加至少2当量的碱金属氢氧化物(MOH)水溶液并分离下式之二金属盐
Figure A2004800362890002C3
b.用卤化剂POX3(其中X为Br或Cl)卤化所述二金属盐，获得下式之卤代产物
c.所述卤代产物与胺
Figure A2004800362890003C2
在非质子溶剂中于约20℃至约30℃下反应，获得下式的胺产物
Figure A2004800362890003C3
d.碱金属氢化物与氨基醇HO-(CH2)n-NR3R4在四氢呋喃中于约10至40℃下反应约30分钟，添加所述胺产物并加热至约55-60℃约12至20小时，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物
Figure A2004800362890003C4
e.使存于水中的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物与下式的二羧酸反应
Figure A2004800362890003C5
(其中虚线为可选键)并添加选自叔丁基甲基醚、乙酸乙酯及甲苯的溶剂，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐固体
Figure A2004800362890003C6
f.自水中结晶所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐并收集此6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；
g.通过干燥所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐形成无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；并
h.用水处理所述无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐以获得式(I)之6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐的水合盐
Figure A2004800362890004C1
2、如权利要求1所述的方法，其中所述三烷基胺碱选自三丁基胺及三丙基胺。
3、如权利要求1或2所述的方法，其中丙二酸酯与3-氨基-1，2，4-三唑的摩尔比为约1∶1。
4、如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠。
5、如权利要求4所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物氢氧化钠是约50％的水溶液。
6、如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述卤化剂为磷酰氯或磷酰溴。
7、如权利要求6所述的方法，其中所述卤化剂为磷酰氯。
8、如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述二羧酸为琥珀酸或富马酸。
9、如权利要求8所述的方法，其中所述二羧酸是琥珀酸。
10、如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
11、如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中R3与R4各自独立为H或C1-C3烷基。
12、如权利要求11所述的方法，其中R3为H且R4为甲基。
13、如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在步骤a中是在约150℃下加热约2至3小时。
14、如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在步骤b中将所述卤化剂加热回流约8至24小时。
15、如权利要求14所述的方法，其中加热回流约16小时。
16、如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在步骤d中加热约16小时。
17、如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R1为CF3且R2为甲基。
18、如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中在步骤c中所述胺具有(S)构型
19、如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在步骤e中所述溶剂是叔丁基甲基醚。
20、如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在步骤h中所述用水处理是通过饱和水气氛实施。
21、一种用于制备式(II)的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐及水合盐的方法，
其中：
R1为CF3或C2F5；
R2为H或C1-C3烷基；
n为2、3或4的整数；
X为Cl；
R3与R4各自独立为H或C1-C3烷基；
其中点线是可选键，
所述方法包括
a.下式的丙二酸酯
Figure A2004800362890005C3
(其中R6与R7均独立为C1-C3烷基)与3-氨基-1，2，4-三唑以约1∶1的摩尔比在三丁基胺的存在下反应并于约150℃下加热约1至6小时、冷却至约130℃、用甲苯稀释、冷却至约20℃至约30℃，并添加至少2当量的氢氧化钠水溶液并分离下式的二钠盐
Figure A2004800362890005C4
b.用卤化剂POX3(其中X为Cl)通过加热回流约16小时来卤化所述二钠盐，获得下式的卤代产物
c.所述卤代产物与胺
在非质子溶剂中于约20℃至约30℃下反应约24-48小时，获得下式的胺产物
Figure A2004800362890006C3
d.碱金属氢化物与氨基醇HO-(CH2)n-NR3R4在四氢呋喃中于室温下反应约30分钟，添加所述胺产物并加热至约55-60℃约12至20小时，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物
e.使存于水中的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶产物与下式的二羧酸反应
(其中所述虚线为可选键)并添加叔丁基甲基醚，获得6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐
Figure A2004800362890006C6
f.自水中结晶6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐并收集6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；
g.通过干燥所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐形成无水6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐；并
h.在饱和水气氛中用水处理所述6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐以获得式(II)的6-[(经取代)苯基]-三唑并嘧啶二羧酸盐的水合盐
Figure A2004800362890007C1
22、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中生产出
23、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中生产出
24、如权利要求21所述的方法，其中生产出
Figure A2004800362890007C4
25、如权利要求21所述的方法，其中生产出
26、如权利要求中1至22任一项所述的方法，其中在步骤C中卤代产物与胺的摩尔比为约1∶2至约1∶3。
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