DE602004005239T2 - Verfahren zur herstellung von tubulininhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolopyrimidindicarbonsäuresalzen, bei denen es sich um Tubulininhibitoren handelt, die bei der Behandlung von Krebs von Nutzen sind.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • In der Technik besteht noch immer Bedarf an zytotoxischen Agentien zur Verwendung in der Krebstherapie. Insbesondere besteht Bedarf an zytotoxischen Agentien, die das Wachstum von Tumoren inhibieren oder behandeln, eine zu Paclitaxel ähnliche Wirkung aufweisen und den Vorgang der Mikrotubulusbildung stören. Darüber hinaus besteht in der Technik Bedarf an Agentien, die die Tubulinpolymerisation beschleunigen und die angesammelten Mikrotubuli stabilisieren.
  • Anti-Mikrotubuli-Arzneimittel stellen eine Hauptkategorie der antineoplastischen Substanzen dar (E.K. Rowinsky und A.W. Tolcher, Antimicrotubule agents. In: V.T. Devita, Jr., S. Hellman und S.A. Rosenberg (Hrsg.), Cancer Principles and Practice, Ausg. 6, S. 431–452. Philadelphia: Lippincott Williams und Wilkins, 2001). Anti-Mikrotubuli-Arzneimittel arbeiten über ein Stören der Funktion zellularer Mikrotubuli, insbesondere der Mitosespindel. Die Störung der normalen Spindelfunktion führt zum apoptotischen Zelltod.
  • Viele Tumore sind von sich aus resistent (z. B. Dickdarmtumor) oder werden nach mehreren Behandlungszyklen zumindest teilweise resistent aufgrund der Expression von Arzneimitteltransportern, die sich in Krebszellmembranen befinden und die Arzneimittel aus Zellen herauspumpen und dadurch deren Wirksamkeit mindern (M.M. Gottesman, Mechanisms of cancer drug resistance. Annu. Rev. Med., 53: 615–627, 2002). Der bekannteste dieser Transporter ist P-Glykoprotein. Dementsprechend besteht Bedarf an neuen Agentien mit taxanartigen Auswirkungen auf die Mikrotubuluspolymerisation, bei denen es sich nicht um Substrate von P-Glykoprotein oder anderen derartigen Pumpen handelt und die folglich diese Ursache von Taxanresistenz in Patienten überwinden werden.
  • Es ist ein Vorteil, neue Verbindungen bereitzustellen, die ein Verfahren zum Behandeln oder Inhibieren der Zellproliferation, des neoplastischen Wachstums und des Wachstums maligner Tumore in Säugetieren bereitstellen, indem Verbindungen verabreicht werden, die ein paclitaxelartige Wirkung gegen Krebs aufweisen. Es ist ein weiterer Vorteil, neue Verbindungen bereitzustellen, die ein Verfahren zum Behandeln oder Inhibieren von Krebstumoren bereitstellen, die eine Resistenz gegen mehrere Arzneimittel (multiple drug resistance, MDR) aufzeigen oder aufgrund von MDR resistent sind. Es ist ein weiterer Vorteil, ein Verfahren zum Behandeln oder Inhibieren von Krebstumoren in einem Säugetier mit inhärenter oder sekundärer Resistenz für Chemotherapeutika und insbesondere Antimitotika bereitstellen.
  • Dementsprechend wird, obwohl laufend nach neuen klinischen Kandidaten geforscht wird, ebenfalls nach neuen und verbesserten Verfahren zur Herstellung dieser ausgewählten klinischen Kandidaten gesucht.
  • In WO 02/02563 A2 ist die Verwendung von Triazolopyrimidinen mit der Strukturformel
    Figure 00020001
    in der Krebstherapie und insbesondere als Mikrotubulusagentien beschrieben. Zuvor wurden in den US-Patentschriften mit den Nummern: 5,593,996; 5,756,509; 5,948,783; 5,981,534; 5,612,345; 5,994,360; 6,020,338; 5,985,883; 5,854,252; 5,808,066; 5,817,663; 5,955,252; 5,965,561; 5,986,153; 5,750,766; 6,117,876; 6,297,251 und den internationalen Veröffentlichungen mit den Nummern: WO98/46607; WO98/46608; WO99/48893; WO99/41255; EPO 834513A2; EPO 782997A2; EPO 550113B1; FR2784381A1 ; EPO 989130A1; WO98/41496; WO94/20501; EPO 945453A1; EPO 562615A1; EP 077065 und EPO 562615B1 die Verfahren zur Herstellung und zur Verwendung der obigen Triazolopyrimidine in der Landwirtschaft als Fungizide beschrieben.
  • Im gleichzeitig anhängigen Fall mit der Aktennummer AM 10270, Anmeldungsnummer 60/505,544, am 24. September 2003 eingereicht, ist eine Reihe von 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidin-Verbindungen mit der Strukturformel
    Figure 00030001
    beschrieben, die Mikrotubulusinhibitoren und bei der Behandlung von Krebs von Nutzen sind.
  • Oftmals ist ein Verfahren, das im Labor funktioniert, für Herstellungsvorgänge im großen Maßstab nicht praktisch. Insbesondere ist die berichtete Synthese von 5,7-Dichlor-6-(substituiertes Phenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5,a]-pyrimidin, das mittels Cyclisierung von 2-(substituiertes Phenyl)malonsäurediethylester mit 1-Amino-2,3,5-triazol in US 6,117,876 beschrieben und in EP 0 770 615 A1 und EP 0 770 615 B1 weiter beschrieben, wobei 6-(substituiertes Phenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5,7-diol gebildet und mittels Umsetzung mit Phosphoroxychlorid chloriert wird, um 5,7-Dichlor-6-(substituiertes Phenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5,a]-pyrimidin zu ergeben. Obwohl die beschriebene Reihe von Schritten in einem kleinen Maßstab in einem einzigen Gefäß abgeschlossen werden kann, ist die Zugabe von Chlorierungsreagens, Phosphoroxychlorid, bei 130°C nach Abziehen von Ethanol mittels Destillation in Herstellungsvorgängen im großen Maßstab schwierig. Des Weiteren ist das oben beschriebene Verfahren auf eine Synthese im kleinen Maßstab beschränkt, da das resultierende Produkt als ein Öl schwer zu reinigen ist.
  • US 5,986,135 und US 6,117,876 beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von [5-Chlor-6-(substituiertes Phenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin durch Aminierung von 5,7-Dichlor-6-(substituiertes Phenyl)-[1,2,41-triazolo-[1,5,a]-pyrimidin mit (S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin. Das Verfahren ist jedoch nicht vollständig zufrieden stellend, da ein öliges Zwischenprodukt, bei dem es an einem praktischen Reinigungsverfahren fehlt, gebildet wird, wenn das 5,7-Dichlor-6-(substituiertes Phenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5,a]-pyrimidin hergestellt und des Weiteren die anschließende Umsetzung mit (S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin durchgeführt wird.
  • Offensichtlich besteht Bedarf daran, ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-[(substituiertes Phenyl]triazolopyrimidin-Verbindungen bereitzustellen, das die Mängel der Verfahren des Standes der Technik überwindet. insbesondere besteht Bedarf an einem Verfahren zum Herstellen von gereinigten kristallinen 6-[(substituiertes Phenyl]triazolopyrimidin-Verbindungen.
  • Des Weiteren besteht Bedarf daran, ein neues Verfahren bereitzustellen, das im Vergleich mit den im oben erwähnten Stand der Technik beschriebenen einen erheblichen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik darstellt.
  • Angesichts des Nutzens der Triazolopyrimidin-Verbindungen in der Krebstherapie besteht Bedarf daran, einfachere und sanftere Verfahren zu deren Herstellung zu entwickeln.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von einem 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz und als ein Salzhydrat mit der Strukturformel (I)
    Figure 00050001
    bereit,
    in der:
    R1 CF3 oder C2F5 ist;
    R2 H oder C1-C3-Alkyl ist;
    n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 ist;
    X Cl oder Br ist;
    R3 und R4 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind oder
    R3 und R4, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden, an das jedes gebunden ist, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, aufweisend 1–2 Stickstoffatome und 0–1 Sauerstoffatome oder 0–1 Schwefelatome und optional mit R5 substituiert;
    R5 C1-C3-Alkyl ist;
    in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
    • a. Umsetzen eines Malonsäureesters der Formel
      Figure 00050002
      in der R6 und R7 unabhängig C1-C3-Alkyl sind, mit 3-Amino-1,2,4-triazol in Gegenwart von Trialkylaminbase und Erhitzen bei etwa 130–170°C für etwa 1 bis 6 Std., Abkühlen auf etwa 130°C, Verdünnen mit Toluol, Abkühlen auf etwa 20°C bis etwa 30°C und Zugeben von mindestens zwei Äquivalenten wässrigen Alkalimetallhydroxids (MOH) und Isolieren des Dimetallsalzes der Formel
      Figure 00060001
    • b. Halogenieren des Dimetallsalzes mit einem Halogenierungsreagens POX3, in dem X Br oder Cl ist, um das halogenierte Produkt der Formel
      Figure 00060002
      zu erhalten;
    • c. Umsetzen des halogenierten Produkts mit einem Amin
      Figure 00060003
      in einem aprotischen Lösemittel bei etwa 20°C bis etwa 30°C, um das Aminprodukt der Formel
      Figure 00060004
      zu erhalten;
    • d. Umsetzen eines Alkalimetallhydrids mit einem Aminoalkohol HO-(CH2)n-NR3R4 für etwa 30 Minuten in Tetrahydrofuran bei etwa 10 bis 40°C, Zugeben des Aminprodukts und Erhitzen auf etwa 55–60°C für etwa 12 bis 20 Std., um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukt
      Figure 00070001
      zu erhalten;
    • e. Umsetzen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukts in Wasser mit einer Dicarbonsäure der Formel
      Figure 00070002
      in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, und Zugeben eines Lösemittels, das aus tert.-Butylmethylether, Essigsäureethylester und Toluol ausgewählt ist, um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz als einen Feststoff
      Figure 00070003
      zu erhalten;
    • f. Kristallisieren des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes aus Wasser und Sammeln des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes;
    • g. Bilden des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mittels Trocknen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes und
    • h. Behandeln des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mit Wasser, um ein 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz der Formel (I) als ein Salzhydrat
      Figure 00080001
      zu erhalten.
  • Besonders bevorzugt wird ein Verfahren zum Herstellen eines 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes und als ein Salzhydrat der Formel (II)
    Figure 00080002
    in der:
    R1 CF3 oder C2F5 ist;
    R2 H oder C1-C3-Alkyl ist;
    n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 ist;
    X Cl ist;
    R3 und R4 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind;
    in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst:
    • a. Umsetzen eines Malonsäureesters der Formel
      Figure 00090001
      in der R6 und R7 unabhängig C1-C3-Alkyl sind, mit 3-Amino-1,2,4-triazol in einem Molverhältnis von etwa 1:1 in Gegenwart von Tributylamin und Erhitzen bei etwa 130–170°C für etwa 1–6 Std., Abkühlen auf etwa 130°C, Verdünnen mit Toluol, Abkühlen auf etwa 20–30°C und Zugeben von mindestens zwei Äquivalenten wässrigen Natriumhydroxids und Isolieren des Dinatriumsalzes der Formel
      Figure 00090002
    • b. Halogenieren des Dinatriumsalzes mit einem Halogenierungsreagens POX3, in dem X Cl ist, mittels Erhitzen zum Rückfluss für etwa 16 Std., um das halogenierte Produkt der Formel
      Figure 00100001
      zu erhalten;
    • c. Umsetzen des halogenierten Produkts mit einem Amin
      Figure 00100002
      in einem aprotischen Lösemittel bei etwa 20°C bis etwa 30°C für etwa 18–24 Stunden, um ein Aminprodukt der Formel
      Figure 00100003
      zu erhalten;
    • d. Umsetzen eines Alkalimetalihydrids mit einem Aminoalkohol HO-(CH2)n-NR3R4 für etwa 30 Minuten in Tetrahydrofuran bei etwa 20–30°C, Zugeben des Aminprodukts und Erhitzen auf etwa 55–60°C für etwa 14–16 Stunden, um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukt
      Figure 00100004
      zu erhalten;
    • e. Umsetzen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukts in Wasser mit einer Dicarbonsäure der Formel
      Figure 00110001
      in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, und Zugeben von tert.-Butylmethylether, um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz als einen Feststoff
      Figure 00110002
      zu erhalten;
    • f. Kristallisieren des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes aus Wasser und Sammeln des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes;
    • g. Bilden des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mittels Trocknen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes und
    • h. Behandeln des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mit Wasser in einer gesättigten Wasseratmosphäre, um ein 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz als ein Salzhydrat der Formel (II)
      Figure 00120001
      zu erhalten.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung umfasst ein effektives und effizientes Verfahren zur Herstellung und Reinigung des Succinatsalzes von [5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazol-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin von Formel (A) und insbesondere der dihydrierten Form (B).
  • Figure 00120002
  • In einer weiteren mehr bevorzugten Ausführungsform sind R3 und R4 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl.
  • In einer zusätzlich bevorzugten Ausführungsform ist R3 H und ist R4 Methyl.
  • Die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellten Verbindungen können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und einige der Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können somit Stereoisomere, wie Enantiomere und Diastereomere, zur Folge haben. Die Stereoisomere der gegenwärtigen Erfindung sind nach dem Cahn-Ingold-Prelog-System benannt. Obwohl die vorliegende Erfindung im Hinblick auf Stereochemie in Formel (I) gezeigt ist, beinhaltet sie alle einzelnen möglichen Stereoisomere sowie die racemischen Mischungen und andere Mischungen von R- und S-Stereoisomeren (skalemische Mischungen, bei denen es sich um Mischungen von ungleichen Mengen von Enantiomeren handelt) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon. Umfasst vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung sind (R)- und (S)-Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Chiralitätszentrum und die Racematen davon. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Stereoisomere der Verbindungen, ob nun frei von anderen Stereoisomeren oder mit anderen Stereoisomeren in einem beliebigen Verhältnis vermischt, und beinhaltet folglich beispielsweise eine racemische Mischung von Enantiomeren sowie die Diastereomerenmischung von Isomeren. Die absolute Konfiguration einer beliebigen Verbindung kann mittels herkömmlicher Röntgenkristallographie ermittelt werden.
  • DEFINITIONEN
  • Der Ausdruck Alkyl bedeutet ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Halogenierungsagens bedeutet ein Bromierungs- oder Chlorierungsagens POX3, in dem X Br oder Cl ist, vorzugsweise Phosphoroxybromid oder Phosphoroxychlorid.
  • Agrotisches Lösemittel beinhaltet als ein Lösemittel N,N-Dimethylformamid.
  • Alkalimetallhydrid beinhaltet Lithium-, Kalium- oder Natriumhydrid.
  • Der Ausdruck Alkalimetallhydroxid beinhaltet Kalium- oder Natriumhydroxid, vorzugsweise etwa 50%-iges wässriges Natriumhydroxid. Trialkylaminbase beinhaltet Tributylamin und Tripropylamin. Dicarbonsäure bedeutet eine Säure der Formel
    Figure 00130001
    wobei die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist. Beispielhafte Dicarbonsäuren beinhalten Bernsteinsäure und Fumarsäure.
  • Der Ausdruck Salzhydrat bedeutet ein Dicarbonsäuresalz der Formel (I) oder (II) mit gebundenem Wasser, in dem bis zu fünf Mol Wasser oder eine Fraktion von ganzen Molen (d. h. 2,5 Mol) gebunden sein können bzw. kann, vorzugsweise zwei Mol Wasser als das Dihydrat.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In dem neuen Verfahren zur Herstellung von 6-[(trisubstituiertes)]Phenyl]triazolopyrimidin-Verbindungen, wie in Schema 1 beschrieben, wird 2-(2,4,6-Trifluorphenyl)malonsäurediester 1 mit 3-Amino-1,2,4-triazol in einem Molverhältnis von etwa 1:1 in Gegenwart einer Trialkylaminbase, vorzugsweise Tributylamin, bei einem Temperaturbereich von etwa 130°C bis etwa 170°C, vorzugsweise bei etwa 150°C, für einen Zeitraum von etwa 1 bis 6 Std., vorzugsweise im Bereich von etwa 2 bis etwa 3 Std., umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird beim Abkühlen auf etwa 130°C in Toluol aufgenommen und mit mindestens 2 Äquivalenten Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid als eine Lösung und mehr bevorzugt als eine Lösung von etwa 50%-igem wässrigem Natriumhydroxid, in einem Temperaturbereich von etwa 10°C bis 50°C und Rühren für etwa 1 bis 3 Std., vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 30°C, vorzugsweise etwa 25°C, behandelt, wodurch ein Feststoff gebildet wird. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Toluol gewaschen und bei etwa 80°C unter Vakuum getrocknet, um das Dinatriumsalz von 6-(2,4,6-Trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5.7-diol 2 in einer quantitativen Ausbeute mit einer Reinheit von > 95 % mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) zu ergeben.
  • Im zweiten Schritt des obigen Verfahrens wird dem isolierten Dinatriumsalz von 6-(2,4,6-Trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5.7-diol 2 über einen Zeitraum von etwa 20 bis etwa 60 Minuten, vorzugsweise etwa 30 Minuten, ein Halogenierungsagens, vorzugsweise ein Bromierungs- oder Chlorierungsagens POX3, in dem X Br oder Cl ist, vorzugsweise Phosphoroxybromid oder Phosphoroxychlorid, in einem Verhältnis von 2–8 ml/g Dinatriumsalz von 6-(2,4,6-Trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5.7-diol zugegeben und es wird zum Rückfluss für etwa 8 bis etwa 24 Std., vorzugsweise etwa 16 Std., erhitzt. Die flüchtigen Stoffe werden mittels Destillation abgezogen, bis ein Rückstand erhalten wird, der mindestens zweimal mit Toluol destilliert wird, um einen Rückstand zu erzielen. Der Rückstand wird in einem Lösemittel gelöst, das aus Essigsäureethylester, Dichlormethan oder Toluol ausgewählt ist, und in Wasser gegossen, wobei die Temperatur zwischen etwa 5–15°C gehalten wird. Das Lösemittel wird separiert, mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Stoffe werden mittels Destillation abgezogen, bis ein Rückstand erhalten wird, der in Isopropylalkohol gelöst wird, und die flüchtigen Stoffe werden erneut mittels Destillation abgezogen, um einen Rückstand zu liefern. Der Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und auf etwa 40 bis 82°C, vorzugsweise etwa 60°C, erhitzt, filtriert, über etwa eine Stunde auf etwa 0°C abgekühlt, das Abkühlen wird für etwa weitere zwei Stunden fortgesetzt und das Produkt wird mittels Filtration gesammelt und bei etwa 45°C weiter getrocknet, um 5,7-Dihalogen-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin 3 in einer Reinheit von > 95 %, wie mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) gezeigt, zu ergeben. Vorzugsweise wird, wenn Phosphoroxychlorid das Halogenierungsagens ist, 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin gebildet.
  • Im dritten Schritt des Verfahrens wird einer Lösung von 5,7-Dihalogen-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin 3 in einem aprotischen Lösemittel, vorzugsweise wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF), wobei das Verhältnis von 5,7-Dihalogen-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin zu DMF etwa 3–10 ml DMF/g, vorzugsweise 4–5 ml/g ist, ein Amin R1R2CHNH2 4, in dem R1 und R2 wie hierin zuvor definiert sind, wobei das Molverhältnis von 5,7-Dihalogen-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin 3 zu R1R2CHNH2 4 im Bereich von etwa 1:2–1:3, vorzugsweise 1:2,5 liegt, unter Rühren bei etwa 20–30°C für etwa 24 bis 48 Std., vorzugsweise etwa 24 Std. zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser von etwa 10–20°C gegossen, wobei das Volumenverhältnis von DMF zu Wasser etwa 1:1 bis 1:5, vorzugsweise etwa 1:3 ist. Nach etwa 30 Minuten weiterem Rühren wird das Produkt mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Isopropylalkohol gelöst, über etwa eine Stunde auf etwa 0°C abgekühlt, für etwa eine weitere Stunde gerührt, mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um Amin 5 zu ergeben. Vorzugsweise wird 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin mit dem bevorzugten Amin (S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin bei etwa 20–30°C für etwa 24 Std. behandelt und das Reaktionsgemisch wird langsam kaltem Wasser zugegeben, wodurch ein ausgefälltes festes Produkt gebildet wird. Das feste Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol (IPA) und Wasser kristallisiert, um das Produkt in einer Ausbeute von 82 % und mit einer HPLC-Reinheit von 98 % und einem Enantiomerenüberschuss von > 99 % zu ergeben. Im vierten Schritt des Verfahrens wird einer Lösung von Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, (60 % in Mineralöl) in wasserfreiem Tetrahydrofuran Aminoalkohol HO-(CH2)n-NR3R4 6 bei etwa 10 bis etwa 40°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, für etwa 30 Minuten zugetropft, wobei das Verhältnis von Tetrahydrofuran zu Aminoalkohol etwa 6,5 ml THF/g Aminoalkohol ist. Eine Lösung von Amin 5 in Tetrahydrofuran wird über etwa 10 bis etwa 30 Minuten zugegeben, wobei das Verhältnis von THF zu Amin etwa 1 ml THF/g ist. Das Gemisch wird für etwa 12 bis etwa 20 Std., vorzugsweise etwa 16 Std., auf etwa 55–60°C erhitzt, anschließend auf etwa 0–6°C abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wird Wasser bei etwa 5 bis etwa 15°C, vorzugsweise Wasser bei etwa 10°C, in einem Verhältnis von etwa 10 ml Amin pro 1 g Amin zugegeben. Die flüchtigen Stoffe werden mittels Destillation abgezogen, um einen Rückstand zu erzielen, der mit einem Lösemittel extrahiert wird, das aus tert.-Butylmethylether (TBME), Essigsäureethylester und Toluol ausgewählt ist, und die wässrige Phase wird separiert. Dicarbonsäure, vorzugsweise Bernsteinsäure, (etwa 6,6 Äquivalente) wird der separierten wässrigen Lösung zugegeben und der wässrigen Lösung wird weiterhin ein Lösemittel zugegeben, das aus tert.-Butylmethylether (TBME), Essigsäureethylester und Toluol ausgewählt ist, und das Gemisch wird auf etwa 0°C bis etwa 10°C, vorzugsweise etwa 3°C abgekühlt. Der feste Niederschlag wird mittels Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen, anschließend vorzugsweise mit TBME gewaschen und der feste Niederschlag wird bei etwa 65°C bis etwa 80°C in Wasser gelöst und aus Wasser, 10 ml Wasser/g fester Niederschlag, kristallisiert, um 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidin 7 als das pharmazeutisch unbedenkliche Dicarbonsäuresalz, vorzugsweise das Bernsteinsäuresalz zu erzielen. Wenn das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimid in 7 als das pharmazeutisch unbedenkliche Dicarbonsäuresalz, vorzugsweise das Bernsteinsäuresalz und mehr bevorzugt als das wasserfreie Salz, mit einer gesättigten Wasseratmosphäre mit (80–100 %) relativer Feuchte behandelt wird, wird das Salzhydrat und insbesondere das Salzhydrat von 6-[(substituiertes)-Phenyl]triazolopyrimidin gebildet. Schema I:
    Figure 00170001
  • Vorzugsweise bildet das Verknüpfen von [5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin mit 3-Methylaminopropan-1-ol in Gegenwart von Alkalimetallhydrid, Natriumhydrid (NaH), in Tetrahydrofuran (THF) {5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-methylaminopropoxy)phenyl]-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin.
  • In einem typischen Versuch wird einer Suspension von Natriumhydrid (NaH) in THF 3-Methylaminopropan-1-ol bei Umgebungstemperatur zugegeben und das Gemisch wird für etwa 30 Min. gerührt. Eine Lösung von [5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin in THF wird langsam zugegeben. Das Gemisch wird auf etwa 60°C erhitzt und für etwa 20 Std. gerührt, anschließend auf 0°C abgekühlt. Wasser wird zugetropft, wobei die Temperatur auf etwa 10 ± 3°C gehalten wird. Das THF wird mittels Destillation abgezogen, bis ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit tert.-Butylmethylether (TBME) extrahiert und der wässrigen Phase wird der Dicarbonsäure, insbesondere Bernsteinsäure, (6,6 Äq.) zugegeben, worauf die Zugabe von TBME folgt. Das Gemisch wird auf etwa 3 ± 3°C abgekühlt und das resultierende ausgefallene feste Produkt wird filtriert, mit kaltem Wasser und TBME gewaschen. Der nasse Feststoff bei etwa 65°C bis etwa 80°C wird in Wasser gelöst und kristallisiert, um die reine Verbindung in einer Ausbeute von 78 % und mit einer HPLC-Reinheit von > 99 % und einem Enantiomerenüberschuss von > 99 % zu ergeben, die unter Vakuum bei etwa 35°C bis etwa 40°C getrocknet wird, um das wasserfreie Salz zu erzielen, das mit einer gesättigten Wasseratmosphäre behandelt wird, um das Salzhydrat zu erzielen.
  • Optional kann bei der Salzbildung von {5-Chlor-6-[2,6-difluor-4-(3-methylaminopropoxy)phenyl]-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl}-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin mit Bernsteinsäure gegebenenfalls Fumarsäure die Bernsteinsäure ersetzen, um das Fumaratsalz zu bilden.
  • Die folgenden Beispiele werden dargelegt, um bestimmte Ausfüh rungsformen der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen, sollten jedoch nicht als den Schutzumfang dieser Erfindung einschränkend ausgelegt werden.
  • Beispiel 1
  • Dinatriumsalz von 6-(2,4,6-Trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5.7-diol
  • Ein Gemisch von 2-(2,4,6-Trifluorphenyl)malonsäurediethylester (400 g, 1,38 Mol), 3-Amino-1,2,4-triazol (122 g, 1,45 Mol) und Tributylamin (255 g, 1,38 Mol) wird auf etwa 150°C erhitzt und für etwa 2 Std. gerührt. Das Gemisch wird auf etwa 130°C abgekühlt und die Heizquelle wird entfernt. Dann wird Toluol (1600 ml) über 30 Min. zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Natriumhydroxidlösung (50%-ig, 220 g, 2,76 Mol) wird über etwa 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wird für etwa 1 Std. bei von etwa 20°C bis etwa 30°C gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Toluol (2 × 600 ml) gewaschen und bei 80°C/10 mmHg für 40 Std. getrocknet, um einen weißen Feststoff (470 g, 105 %, Reinheit im HPLC-Bereich von > 95 %) zu ergeben, der direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Beispiel 2
  • 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,41-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin
  • Phosphoroxychlorid (1900 ml) wird über etwa 30 Min. Dinatriumsalz von 6-(2,4,6-Trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5.7-diol (470 g, 1,38 Mol) in Portionen zugegeben. Das Gemisch wird für etwa 16 Std. zum Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird mittels Destillation abgezogen, bis ein Rückstand erhalten wird, und der Rückstand wird mit Toluol (2 × 500 ml) destilliert. Dann wird der Rückstand in Essigsäureethylester (1000 ml) gelöst und das resultierende Gemisch wird in Wasser (3000 g) gegossen, wobei die Temperatur zwischen 5–15°C gehalten wird. Die organische Phase wird separiert. Die vereinte organische Phase wird mit Wasser (1000 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nachdem der Großteil des Lösemittels mittels Destillation abgezogen wurde, wird IPA (2 × 500 ml) zugegeben und die Destillation fortgesetzt, bis ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in IPA (2350 ml) gelöst und auf etwa 60°C erhitzt. Das Gemisch wird bei 50–60°C filtriert und das Filtrat wird über etwa 1 Std. auf etwa 0°C abgekühlt und für etwa weitere 2 Std. gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei 45°C/10 mmHg für 24 Std. getrocknet, um einen hellbraunen Feststoff (243 g, 57 %, Reinheit im HPLC-Bereich von 96 %) zu ergeben.
  • Beispiel 3
  • [5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin
  • Einer Lösung von 5,7-Dichlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin (200 g, 0,627 Mol) in wasserfreiem DMF (1000 ml) wird (S)-2,2,2-Trifluor-1-methylethylamin (177 g, 1,57 Mol) zugegeben. Die Lösung wird für 24 Std. bei von etwa 20°C bis etwa 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam über 30 Min. in kaltes Wasser (3000 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 30 Min. bei 10–20°C gerührt. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wird in IPA (1000 ml) bei 50°C gelöst. Wasser (2000 ml) wird über 30 Min. zugegeben, um das Produkt auszufällen. Das Gemisch wird über 1 Std. auf 0°C abgekühlt und für 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei 65°C/10 mmHg für 20 Std. getrocknet, um einen hellgelben Feststoff (204 g, 82 %, Reinheit im HPLC-Bereich von 98 % und Enantiomerenüberschuss von 99 %) zu ergeben.
  • Beispiel 4
  • 5-Chlor-6-{2,6-difluor-4-[3-(methylamino)propoxy]phenyl}-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl]-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-aminsuccinatsalz-Dihydrat
  • Einer Suspension von NaH (40,9 g, 1,02 Mol, 60%-ig in Öl) in wasserfreiem THF (750 ml) wird 3-Methylaminopropan-1-ol (115 g, 1,21 Mol) bei etwa 20–30°C über 30 Min. zugetropft. Das Gemisch wird für 30 Min. gerührt. Dann wird eine Lösung von [5-Chlor-6-(2,4,6-trifluorphenyl)-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-yl]-((1S)-2,2,2-trifluor-1-methylethyl)amin (150 g, 0,379 Mol) in THF (150 ml) langsam über 15 Min. zugegeben. Das Gemisch wird auf 60°C erhitzt und für 16 Std. gerührt, dann auf 0–6°C abgekühlt. Kaltes Wasser (1500 ml) wird zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 10 ± 3°C gehalten wird. Das THF wird mittels Destillation abgezogen. Das Reaktionsgemisch wird mit tert.-Butylmethylether (TBME, 2 × 1000 ml) extrahiert und der separierten wässrigen Phase wird Bernsteinsäure (196 g, 2,51 Mol) in Portionen zugegeben, worauf eine Zugabe von TBME (1000 ml) folgt. Das Gemisch wird auf 3 ± 3°C abgekühlt und für 1 Std. gerührt. Das feste Rohprodukt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser (150 ml) und TBME (2 × 400 ml) gewaschen. Der nasse Feststoff wird bei etwa 75°C in Wasser (2000 ml) gelöst. Die Lösung wird bei 60–70°C filtriert und über 1 Std. auf 0°C abgekühlt und für 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei 35°C/10 mmHg für 20 Std. getrocknet, um einen weißen Feststoff in wasserfreier Form (175 g, 80 %, Reinheit im HPLC-Bereich von > 99 % und Enantiomerenüberschuss von 99 %) zu ergeben. Ein kleiner Teil der wasserfreien Verbindung wird für 24 Std. in eine Trockenschale bei 80 %–100 % relativer Feuchte und etwa 20°C bis etwa 30°C gegeben. Sie absorbierte 5,8 Gew.-% an Wasser und stoppte. Dieses Dihydrat ist bei etwa 20°C bis etwa 30°C und bei 5 %–100 % relativer Feuchte stabil. 1H-NMR (CDCl3): δ 10,2 (bs, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,80 (d, 2H, J = 10,5 Hz), 5,79 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,35 (s, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0, 3H).

Claims (26)

  1. Verfahren zur Herstellung von einem 6-[(substituiertes)-Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz und als ein Salzhydrat mit der Strukturformel (I)
    Figure 00220001
    in der: R1 CF3 oder C2F5 ist; R2 H oder C1-C3-Alkyl ist; n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 ist; X Cl oder Br ist; R3 und R4 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind oder R3 und R4, wenn sie optional mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden, an das jedes gebunden ist, einen 4- bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, aufweisend 1–2 Stickstoffatome und 0–1 Sauerstoffatome oder 0–1 Schwefelatome und optional mit R5 substituiert; R5 C1-C3-Alkyl ist; in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: a. Umsetzen eines Malonsäureesters der Formel
    Figure 00230001
    in der R6 und R7 unabhängig C1-C3-Alkyl sind, mit 3-Amino-1,2,4-triazol in Gegenwart von Trialkylaminbase und Erhitzen bei etwa 130–170°C für etwa 1 bis 6 Std., Abkühlen auf etwa 130°C, Verdünnen mit Toluol, Abkühlen auf etwa 20°C bis etwa 30°C und Zugeben von mindestens zwei Äquivalenten wässrigen Alkalimetallhydroxids (MOH) und Isolieren des Dimetallsalzes der Formel
    Figure 00230002
    b. Halogenieren des Dimetallsalzes mit einem Halogenierungsreagens POX3, in dem X Br oder Cl ist, um das halogenierte Produkt der Formel
    Figure 00230003
    zu erhalten; c. Umsetzen des halogenierten Produkts mit einem Amin
    Figure 00230004
    in einem aprotischen Lösemittel bei etwa 20°C bis etwa 30°C, um das Aminprodukt der Formel
    Figure 00240001
    zu erhalten; d. Umsetzen eines Alkalimetalihydrids mit einem Aminoalkohol HO-(CH2)n-NR3R4 für etwa 30 Minuten in Tetrahydrofuran bei etwa 10 bis 40°C, Zugeben des Aminprodukts und Erhitzen auf etwa 55–60°C für etwa 12 bis 20 Std., um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukt
    Figure 00240002
    zu erhalten; e. Umsetzen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukts in Wasser mit einer Dicarbonsäure der Formel
    Figure 00240003
    in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, und Zugeben eines Lösemittels, das aus tert.-Butylmethylether, Essigsäureethylester und Toluol ausgewählt ist, um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz als einen Feststoff
    Figure 00250001
    zu erhalten; f. Kristallisieren des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes aus Wasser und Sammeln des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes; g. Bilden des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mittels Trocknen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes und h. Behandeln des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mit Wasser, um ein 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz der Formel (I) als ein Salzhydrat
    Figure 00250002
    zu erhalten.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Trialkylaminbase aus Tributylamin und Tripropylamin ausgewählt ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in dem das Molverhältnis von Malonsäureester zu 3-Amino-1,2,4-triazol etwa 1:1 beträgt.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in dem es sich bei dem Alkalimetallhydroxid um Natriumhydroxid handelt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, in dem es sich bei dem Alkalimetallhydroxid, Natriumhydroxid, um eine etwa 50%-ige wässrige Lösung handelt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in dem es sich bei dem Halogenierungsreagens um Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid handelt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, in dem es sich bei dem Halogenierungsreagens um Phosphoroxychlorid handelt.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in dem es sich bei der Dicarbonsäure um Bernsteinsäure oder Fumarsäure handelt.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, in dem es sich bei der Dicarbonsäure um Bernsteinsäure handelt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in dem es sich bei dem aprotischen Lösemittel um N,N-Dimethylformamid handelt.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in dem R3 und R4 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, in dem R3 H ist und R4 Methyl ist.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, in dem das Erhitzen in Schritt a bei etwa 150°C für etwa 2 bis 3 Stunden erfolgt.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, in dem das Halogenierungsreagens in Schritt b zum Rückfluss für etwa 8 bis 24 Stunden erhitzt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, in dem das Erhitzen zum Rückfluss für etwa 16 Stunden erfolgt.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, in dem das Erhitzen in Schritt d für etwa 16 Stunden erfolgt.
  17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, in dem R1 CF3 ist und R2 Methyl ist.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, in dem das Amin in Schritt c die (S)-Konfiguration
    Figure 00270001
    aufweist.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, in dem es sich bei dem Lösemittel in Schritt e um tert.-Butylmethylether handelt.
  20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, in dem in Schritt h das Behandeln mit Wasser mittels einer gesättigten Wasseratmosphäre erfolgt.
  21. Verfahren zur Herstellung von einem 6-[(substituiertes)-Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz und als ein Salzhydrat der Formel (II)
    Figure 00280001
    in der: R1 CF3 oder C2F5 ist; R2 H oder C1-C3-Alkyl ist; n eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 ist; X Cl ist; R3 und R4 jeweils unabhängig H oder C1-C3-Alkyl sind; in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: a. Umsetzen eines Malonsäureesters der Formel
    Figure 00280002
    in der R6 und R7 unabhängig C1-C3-Alkyl sind, mit 3-Amino-1,2,4-triazol in einem Molverhältnis von etwa 1:1 in Gegenwart von Tributylamin und Erhitzen bei etwa 150°C für etwa 1 bis 6 Std., Abkühlen auf etwa 130°C, Verdünnen mit Toluol, Abkühlen auf etwa 20°C bis etwa 30°C und Zugeben von mindestens zwei Äquivalenten wässrigen Natriumhydroxids und Isolieren des Dinatriumsalzes der Formel
    Figure 00290001
    b. Halogenieren des Dinatriumsalzes mit einem Halogenierungsreagens POX3, in dem X Cl ist, mittels Erhitzen zum Rückfluss für etwa 16 Std., um das halogenierte Produkt der Formel
    Figure 00290002
    zu erhalten; c. Umsetzen des halogenierten Produkts mit einem Amin
    Figure 00290003
    in einem aprotischen Lösemittel bei etwa 20°C bis etwa 30°C für etwa 24–48 Stunden, um ein Aminprodukt der Formel
    Figure 00290004
    zu erhalten; d. Umsetzen eines Alkalimetallhydrids mit einem Aminoalkohol HO-(CH2)n-NR3R4 für etwa 30 Minuten in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur, Zugeben des Aminprodukts und Erhitzen auf etwa 55–60°C für etwa 12–20 Stunden, um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukt
    Figure 00300001
    zu erhalten; e. Umsetzen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidinprodukts in Wasser mit einer Dicarbonsäure der Formel
    Figure 00300002
    in der die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, und Zugeben von tert.-Butylmethylether, um das 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz
    Figure 00300003
    zu erhalten; f. Kristallisieren des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes aus Wasser und Sammeln des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes; g. Bilden des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mittels Trocknen des 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes und h. Behandeln des wasserfreien 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalzes mit Wasser in einer gesättigten Wasseratmosphäre, um ein 6-[(substituiertes)Phenyl]triazolopyrimidindicarbonsäuresalz als ein Salzhydrat der Formel (II)
    Figure 00310001
    zu erhalten.
  22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, in dem
    Figure 00310002
    produziert wird.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, in dem
    Figure 00320001
    produziert wird.
  24. Verfahren nach Anspruch 21, in dem
    Figure 00320002
    produziert wird.
  25. Verfahren nach Anspruch 21, in dem
    Figure 00320003
    produziert wird.
  26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, in dem das Molverhältnis von halogeniertem Produkt zu Amin in Schritt c etwa 1:2 bis etwa 1:3 beträgt.
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