DE112007000079T5 - Neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung Download PDFInfo
- Publication number
- DE112007000079T5 DE112007000079T5 DE112007000079T DE112007000079T DE112007000079T5 DE 112007000079 T5 DE112007000079 T5 DE 112007000079T5 DE 112007000079 T DE112007000079 T DE 112007000079T DE 112007000079 T DE112007000079 T DE 112007000079T DE 112007000079 T5 DE112007000079 T5 DE 112007000079T5
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bis
- pyrrolo
- anthracene
- benzodiazepine
- methoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- RBNTXGSEPVAOMV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O.N1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C1=CC=CC=2C(C3=CC=CC=C3C(C12)=O)=O.N1C=CN=CC2=C1C=CC=C2 RBNTXGSEPVAOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 10
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- GUEIZVNYDFNHJU-UHFFFAOYSA-N quinizarin Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=CC=C2O GUEIZVNYDFNHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GQAWCOILYBHRPO-WHUIICBVSA-N [(2s)-2-[ethoxy(ethylsulfanyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]-(4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrophenyl)methanone Chemical compound CCOC(SCC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC(OC)=C(O)C=C1[N+]([O-])=O GQAWCOILYBHRPO-WHUIICBVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 7
- RZXWPGQMPQWUNL-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(3-bromopentoxy)anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCC(Br)CC)=CC=C2OCCC(Br)CC RZXWPGQMPQWUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 5-methoxy-2-aminobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- ZNWQXMWCXZRKFP-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(3-bromobutoxy)anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCC(C)Br)=CC=C2OCCC(Br)C ZNWQXMWCXZRKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHZIUOGVPFBOLO-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(3-bromopropoxy)anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(OCCCBr)=CC=C2OCCCBr UHZIUOGVPFBOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)C(C)Br BXXWFOGWXLJPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dibromopentane Chemical compound CCC(Br)(Br)CC NTIGNJOEVBTPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical class N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQDGLTOVYOUCRG-QMMMGPOBSA-N (6as)-3-hydroxy-2-methoxy-6a,7,8,9-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound N1=C[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=C(O)C(OC)=C2 LQDGLTOVYOUCRG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(Oc(ccc(ONOc(c(C**)c1)cc(N)c1C(N1[C@](*)CCC1)=O)c1C(c2ccccc22)=O)c1C2=O)SC(Oc(cc(c(C(N1[C@](*)CCC1)=O)c1)N=O)c1OC)=C Chemical compound CC(Oc(ccc(ONOc(c(C**)c1)cc(N)c1C(N1[C@](*)CCC1)=O)c1C(c2ccccc22)=O)c1C2=O)SC(Oc(cc(c(C(N1[C@](*)CCC1)=O)c1)N=O)c1OC)=C 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- JCSSNPDUZYQQNQ-UHFFFAOYSA-N anthracene-9,10-dione;9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1.C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 JCSSNPDUZYQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CNC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N 0.000 description 1
- LPQDFASZRNIYMD-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)N2[C@@H](CCC2)C=O)=C1[N+]([O-])=O LPQDFASZRNIYMD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N (E)-tomaymycin Chemical compound CO[C@H]1NC2=CC(O)=C(OC)C=C2C(=O)N2C\C(=C\C)C[C@@H]12 UQVNRKBFAXNOGA-LWTNMJDUSA-N 0.000 description 1
- SOZLNIPBRVQUOG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopentane Chemical compound CCC(Br)CCBr SOZLNIPBRVQUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003591 B-Form DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N Tomaymycin Natural products CO[C@H]1Nc2cc(O)c(OC)cc2C(=O)N3CC(=CC)C[C@H]13 UQVNRKBFAXNOGA-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N sibiromycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](NC)[C@H](C)O[C@H]1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1N[C@H](O)[C@H]1N2C=C(\C=C\C)C1 RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N sibiromycin Natural products OC1C(O)(C)C(NC)C(C)OC1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1NC(O)C1N2C=C(C=CC)C1 RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
- Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Hybride als potentielle Antitumormittel.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Synthese von Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Hybriden, verbunden bzw. verknüpft durch eine Alkandiyldioxy-Brücke mit Linkem unterschiedlicher Längen als mögliche Antikrebsmittel. Die Strukturformel der neuartigen Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4jbenzodiazepinanthrachinon Hybride (Va-c) ist wie folgt, Formel Va-c wobei n = 3, 4, 5.
- Hintergrund der Erfindung
- Die Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine sind eine Familie DNA interaktiver Antitumorantibiotika, welche von den Streptomyces Arten abgeleitet sind. Beispiel natürlich auftretender Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine umfassen Anthramycin, Tomaymycin, Sibiromycin and DC-81. Diese Verbindungen zeigen ihre biologische Aktivität durch die kovalente Bindung über ihren N10-011 Imin-/Carbinolamin-Teil an die C2-Amin Position eines Guanidinrestes in der kleinen Rinne der DNA, was zu der Bevorzugung der Pu-G-Pu Sequenzen führt. (Kunimoto, S.; Masuda, T.; Kanbayashi, N.; Hamada, M.; Naganawa, H.; Miyamoto, M.; Takeuchi, T und Unezawa, H. J. Antibiot., 1980, 33, 665.; Kohn, K. W. and Speous, C. L. J. Mol. Biol., 1970, 91, 551.; Hurley, L. H.; Gairpla, C. und Zmijewski, M. Biochem. Biophy. Acta., 1977, 475, 521.; Kaplan, D. J. und Hurley, L. H. Biochemistry, 1981, 20, 7572.) Die Moleküle haben eine rechtgewundene Drehung, wenn sie von dem C-Ring in Richtung des A-Ringes betrachtet werden. Dies ermöglicht, dass die PBD die Krümmung der B-Form DNA spiegeln und Isohelical Kontakt mit den Wänden und dem Boden der kleinen Rinne beibehalten.
- In den letzten Jahren hat sich ein zunehmendes Interesse an der Entwicklung neuer Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin Hybride gezeigt. Viele PBD Konjugate wurden aufgrund ihrer Antikrebs Aktivität synthetisiert und untersucht (Thurston, D. E.; Morris, S. J.; Hartley, J. A. Chem. Commun. 1996, 563.; Damayanthi, Y.; Reddy, B. S. P.; Lown, J. W. J. Org. Chem. 1999, 64, 290.; Kamal, A.; Reddy, B. S. N.; Reddy, G. S. K.; Ramesh, G Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1933, Kamal, A.; Reddy, B. S. N.; Reddy
indische Patentanmeldung Nr. 209/DEL/2000 - Während früherer Studien in diesem Labor wurde Antrachinon über seine Aminofunktionalität mit der C8 Position des A-Ringes der PBD verbunden, welche eine vielversprechende Antikrebsaktivität zeigten (Kamal, A.; Ramu, R.; Khanna, G. B. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4907, Kamal, A.; Ramu, R.; Khanna, G. B. R.
internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IN04/00212 - In der vorliegenden Erfindung wurden die beiden PBD Einheiten an die 1,4-Positionen des Anthrachinons über ihre a-c8 Positionen über die Alkandiyldioxy-Brücke mit Linkern unterschiedlicher Länge verbunden, um neuartige Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine bereitzustellen, welche als Antikrebsmittel geeignet sind. Sie stellt auch ein Verfahren zur Herstellung der neuartigen Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine bereit, welche als Antitumormittel geeignet sind. PBD Hybrid Imin-Amid PBD Dimere
- Gegenstand der Erfindung
- Der Gegenstand der Erfindung ist es neuartige Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine anthrachinon Konjugate bereitzustellen.
- Noch ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es neuartige Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine anthrachinon Konjugate bereitzustellen, welche als Antitumormittel gegen menschliche Krebszelllinien geeignet sind.
- Noch ein anderer Gegenstand der Erfindung ist es ein Verfahren zur Herstellung der neuartigen Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine anthrachinon Konjugate bereitzustellen.
- Zusammenfassung der Erfindung
-
- In einer Ausführungsform der Erfindung wird das neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugat der allgemeinen Formel V, durch die Gruppe der folgenden Verbindungen dargestellt:
1,4-Bis-{3-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]propyloxy}anthracen-9,10-dion (Va);
1,4-Bis-{4-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]butyloxy)anthracen-9,10-dion (Vb) und
1,4-Bis-{5-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]pentyloxy}anthracen-9,10-dion (Vc). -
- In noch einer anderen Ausführungsform weist das neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon eine In-Vitro Antikrebs/Antitumor Aktivität gegen menschlichen Krebszelllinien, gewählt aus Lungen-, Zervix-, Brust-, Grimmdarm-, Prostata- und Eierstockzelllinien, auf.
- In noch einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration der Verbindung Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon (Va-c), welche für die In-Vitro Aktivität gegen HoP62 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden, in dem Bereich von 0,1 bis 1,4 μM.
- In noch einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration der Verbindung Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon (Va-c), welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen SiHa für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden, in dem Bereich von 0,8 bis 9,0 μM.
- In noch einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration der Verbindung Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon (Va-c), welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen MCF7 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden, in dem Bereich von 0,6 bis 0,9 μM,.
- In noch einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration der Verbindung Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon (Va-c), welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen Colo205 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden, in dem Bereich von 1,0 bis 10,0 μM.
- In noch einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration der Verbindung Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon (Va-c), welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen PC3 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden, in dem Bereich von 1,0 bis 1,4 μM.
- In noch einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration der Verbindung Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon (Va-c), welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen ZR-75-1 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden, in dem Bereich von 0,5 bis 1,5 μM.
- In noch einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration der Verbindung Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon (Va-c), welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen A2780 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden, in dem Bereich von 0,6 bis 10,0 μM.
- Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate, deren Derivate, analoge Salze und Mischungen dieser, wahlweise mit pharmazeutisch geeigneten Trägern, Hilfsmitteln und Zusatzstoffen.
-
- In noch einer anderen Ausführungsform weist die pharmazeutische Zusammensetzung eine In-Vitro Antikrebs/AntitumorAktivität gegenüber menschlichen Krebszelllinien, gewählt aus Lungen-, Zervix-, Brust-, Grimmdarm-, Prostata- und Eierstockzell-Linien, auf.
- Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der neuartigen Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate der Formel V zur Verfügung, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
- a. Reagieren von 1,4-Dihydroxy anthrachinon der Formel I mit Dibromoalkanen in einem aprotischen, Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer milden anorganischen Base, bei einer Refluxtemperatur, über eine Dauer von ungefähr 24 Stunden, gefolgt von dem Entfernen der anorganischen Base durch Filtrieren und Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck um das 1,4-Bis-(3-Bromoalkoxy)-anthracen-9,10-dion der Formel IIa-c zu erhalten, wherein n = 3; (IIa) oder 4; (IIb), oder 5; (IIc)
- b. Reagieren von 1,4-Bis-(3-Bromoalkoxy)anthracen-9,10-dion der Formel IIa-c mit (2S)-N-[4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidin-2-carboxaldehyd diethylthioacetal in einem trockenen organischen Lösungsmittel, in Anwesenheit einer milden anorganischen Base, bei einer Refluxtemperatur, für eine Dauer von ungefähr 24 Stunden, gefolgt von dem Entfernen der anorganischen Base durch Filtrieren und Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen bei reduziertem Druck, um das gewünschte Produkt 1,4-Bis-{n-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]alkyloxy}anthracen-9,10-dion der Formel IIIa-c zu erhalten, wobei n = 3; (IIIa) oder 4; (IIIb), oder 5; (IIIc)
- c. Reduzieren der Verbindung 1,4-bis-{n-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehydediethylthioacetal]alkyloxy}-anthracen-9,10-dion der Formel III unter Verwendung von Zinnchlorid, in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Reflux über eine Dauer von 4 Stunden, Abkühlen der resultierenden Mischung auf eine Temperatur von 20 bis 25°C, und Entfernen des überschüssigen Alkohols durch Verdampfen und Einstellen des Rückstandes mit einer anorganischen Base auf einen pH-Wert von ungefähr 8, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat und Waschen der kombinierten organischen Phase mit Salzlake und Verdampfen des Lösungsmittels um die gewünschte Verbindung Aminothioacetal 1,4-bis-{n-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]alkyloxy}-anthracen-9,10-dion der Formel IVa-c zu erhalten, Formel IV wobei n = 3; (IVa) oder 4; (IVb), oder 5; (IVc)
- d. Reagieren von Aminothioacetalaminothioacetal 1,4-bis-{n-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]alkyloxy}anthracen-9,10-dion der Formel IVa-c mit Quecksilber(II)-Chlorid in einer Mischung aus Wasser und Acetonitril, in Anwesenheit von und Calciumcarbonat, unter Rühren für eine Dauer von 8–10 Stunden, bei einer Temperatur in dem Bereich von 25–30°C und Verdünnen mit Ethylacetat, gefolgt von Filtrieren und Extrahieren des organischen Überstandes mit Ethylacetat, Waschen der resultierenden organischen Phase mit Natriumbicarbonat und Brine bzw. Salzlake und Verdampfen der organischen Schicht, gefolgt von einer Reinigung durch ein bekanntes Verfahren um das gewünschte Produkt der Formel Va-c zu erhalten.
- In einer Ausführungsform der Erfindung ist die milde anorganische Base, welche in den Schritten (a) und (b) verwendet wird, Kaliumbicarbonat.
- In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das erhaltene neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugat der allgemeinen Formel V durch die Gruppe der folgenden Verbindungen dargestellt:
1,4-Bis-{3-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]propyloxy}anthracene-9,10-dione (Va); 1,4-Bis-{4-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]butyloxy)anthracen-9,10-dion (Vb) und 1,4-Bis-{5-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]pentyloxy}anthracen-9,10-dion (Vc). - In noch einer anderen Ausführungsform wird das Bromoalkan, welches in Schritt (a) verwendet wird, aus der Gruppe gewählt, bestehend aus 1,3 Dibromopropan, 1,3 Dibromobutan, and 1,3 Dibromopentan.
- In noch einer anderen Ausführungsform wird das aprotische organische Lösungsmittel, welches in Schritt (a) verwendet wird, aus Aceton und Acetonitril gewählt.
- In noch einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IIa-c, welche in Schritt (b) verwendet wird, aus der Gruppe gewählt, bestehend aus 1,4-Bis-(3-Bromo propyloxy)-anthracen-9,10-dion, 1,4-bis-(3-bromobutyloxy)-anthracen-9,10-dion and 1,4-bis-(3-bromopentyloxy)-anthracen-9,10-dion.
- In noch einer anderen Ausführungsform wird das das organische Lösungsmittel, welches in Schritt (b) verwendet wird, aus Acetonitril, Aceton und DMF ausgewählt.
- In noch einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IIIa-c, welche in Schritt (c) verwendet wird, aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus 1,4-Bis-{3-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]propyloxy)anthracen-9,10-dion (IIIa), 1,4-Bis-{4-[(2S)-N-(4-25Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]butyloxy}-anthracen-9,10-dion (IIIb) and 1,4-Bis-{5-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-nitro-benzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]pentyloxy}-anthracen-9,10-dion (IIIc).
- In noch einer anderen Ausführungsform wird der in Schritt (c) verwendete Alkohol aus Methanol und Ethanol gewählt.
- In noch einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IVa-c, welche in Schritt (d) verwendet wird, gewählt aus 1,4-Bis-{3-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]propyloxy}-anthracen-9,10-dion (IVa), 1,4-bis-{4-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-amino-5 benzoyl)pyrrolidin-2- carboxaldehyddiethylthioacetal}butyloxy}-anthracen-9,10-dion (IVb), and 1,4-bis-{5-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)-pyrrolidin-2-carboxaldehyd diethyl thioacetal]pentyloxy}-anthracen-9,10-dion (IVc).
- In noch einer anderen Ausführungsform weisen die neuartigen Bis-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate der Formel V eine In-Vitro Antikrebs/AntitumorAktivität gegen menschlichen Krebszell-Linien, gewählt aus Lungen-, Zervix-, Brust-, Grimmdarm-, Prostata- und Eierstockzell-Linien, auf.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
-
- Die Erfindung schließt die Reaktion von 1,4-Dihydroxyanthrachinon der Formel I mit Dibromoalkanen in einem aprotischen, in Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer milden organischen Base, bei einer Refluxtemperatur, für eine Dauer von 24 Stunden ein, Isolieren von 1,4-Bis-(n-Bromo Alkyloxy)-anthracen-9,10-dion der Formel II und Reagieren der Verbindung der Formel IIa-c mit (2S)-N-[4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidin-2-carboxaldehyd diethylthioacetal in Anwesenheit milder anorganischer Basen, Isolieren der Verbindung der Formel III, Reduzieren dieser mit SnCl2·2H2O in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels bei einer Refluxtemperatur, Reagieren der obigen Aminoverbindung der Formel IV mit bekannten Entschützungsmitteln (deprotecting agents) auf herkömmliche Weise, um das neuartige Pyrrol[2,1-c][1,4]benzodiazepin der Formel V zu erhalten, wobei 'n' wie oben angegeben ist.
- Der Vorläufer, (2S)-N-[4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidin-2-carboxaldehyd diethylthioacetal wurde gemäß der Verfahren der Literatur hergestellt (Thurston, D. E.; Murthy, V. S.; Langley, D. R.; Jones, G, B. Synthesis, 1990, 81).
- Die charakteristischen Verbindungen der Formel V der vorliegenden Erfindung sind unten angeführt:
- 1) 1,4-Bis-{3-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]propyloxy}anthracen-9,10-dion (Va);
- 2) 1,4-Bis-{4-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]butyloxy)anthracen-9,10-dion (Vb)
- 3) 1,4-Bis-{5-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]pentyloxy}anthracen-9,10-dion (Vc).
- Diese neuen Analoge der Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin Hybride haben eine erfolgversprechende Antikrebs Aktivität bei ausgewählten menschlichen Krebszelllinien gezeigt. Die synthetisierten Moleküle sind von immenser biologischer Bedeutung mit einer potentiellen Sequenz selektiven DNA Bindeeigenschaft. Dies führte zu dem Aufbau und der Synthese von neuen Artverwandten bzw. Kongener, wie in dem Schema dargestellt, umfassend:
- 1. Die Ether-Verbindung an der C-8 Position der DC-81 Zwischenverbindungen mit dem Antrachinonteil.
- 2. Refluxieren der Reaktionsmischung für 24–48 Stunden.
- 3. Synthese von C-8 verbundenen PBD Hybriden.
- 4. Reinigung durch Säulenchromatographie unter Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Hexan, Dichloromethan und Methanol.
- Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung angeführt und sollen daher den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
- Beispiel 1
- Zu einer Lösung aus 1,4 Dihydroxy anthrachinon (480 mg, 2 mmol) in Aceton (30 ml) wurden wasserfreies Kaliumcarbonat (1,1 g, 8 mmol) and 1,3 Dibromopropan (1,21 g, 6 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 24 Stunden refluxiert. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC überwacht. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Kaliumcarbonat durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde durch Säulenchromatographie (30% EtOAc-Hexan) weiter gereinigt, um die Verbindung als einen gelben Feststoff (791 mg, 82%) bereitzustellen.
1H NMR (CDCl3): δ 2,40-2,52 (m, 4H), 3,85-3,91 (t, 4H, J = 6,51 Hz), 4,22-4,28 (t, 4H, J = 5,53 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,15-8,18 (m, 2H).
FABMS: 482 (M+). - Zu einer Lösung aus 1,4-Bis-(3-Bromo propyloxy)-anthracen-9,10-dion (IIa) (482 mg, 1 mmol) in trockenem Acetonitril (30 ml) wurde wasserfreies K2CO3 (829 mg, 6 mmol) und (2S)-N-[4-hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethyl thioacetat (801 mg, 2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden refluxiert. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde K2CO3 durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (80% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Verbindung IIIa (807 mg, 72%) bereitzustellen.
1H NMR (CDCl3): δ 1,24-1,40 (m, 12H), 1.92-2,15 (m, 8H), 2,62-2,82 (m, 8H), 3,12-3,25 (m, 4H), 3,92 (s, 6H), 4,05-4,32 (m, 8H), 4,60-4,72 (m, 2H), 4,82 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 6,75 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,61-7,74 (m, 4H), 8.02-8.18 (m, 2H).
FABMS: 1121 (M+). - Die Verbindung IIIa (1,121 g, 1 mmol), aufgelöst in Methanol (40 ml) und zugegebenem SnCl2·H2O (2,256 g, 10 mmol), wurde für 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und das Methanol wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde vorsichtig mit gesättigter NaHCO3 Lösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und anschließend mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Brine bzw. Salzlake (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum verdampft, um das Aminodiethylthioacetal IVa als ein gelbes Öl (895 mg, 82%) bereitzustellen und direkt in dem nächsten Schritt zu verwenden.
- Eine Lösung aus Aminothioacetal 33a (1.19 g, 1 mmol), HgCl2 (1.19 mg, 4,4 mmol) and CaCO3 (480 mg, 4,8 mmol) in Acetonitril-Wasser (4:1) wurde langsam bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bis die TLC das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und durch ein Celite gefiltert. Die klare gelbe organische überstehende Flüssigkeit wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml), Salzlake (20 ml) gewaschen und die kombinierte organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde unter Vakuum verdampft und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (15% MeOH-EtOAc) gereinigt, um die Verbindung Va als einen gelben Feststoff (493 mg, 51%) bereitzustellen
1H NMR (CDCl3): δ 1,96-2,05 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 8H), 3,55-3,85 (m, 6H), 3,92 (s, 6H), 4,20-4,32 (m, 4H), 4,42-4,52 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,52 (d, 2H, J = 4.39 Hz), 7,65-7,71 (m, 2H), 8,02-8,15 (m, 2H).
FABMS: 968 (M++1). - Beispiel 2
- Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydroxy anthrachinon (480 mg, 2 mmol) in Aceton (30 ml) wurden wasserfreies Kaliumcarbonat (1,1 g, 8 mmol) und 1,3 Dibromobutan (1,29 g, 6 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 24 Stunden refluxiert. Der Fortschritt der Reaktion wurde mit TLC überwacht. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Kaliumcarbonat durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde weiter mittels Säulenchromatographie (30% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Verbindung IIb als einen gelben Feststoff (826 mg, 81%) bereitzustellen.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) 1,25-1,40 (m, 6H), 1,72-2,42 (m, 6H), 2,70-2,8 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,60 (t, 2H, J = 6,20 Hz), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 4,96 Hz), 4,60-4,75 (m, 1H), 4,82 (d, 1H, J = 4,33 Hz), 6,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H). - Zu einer Lösung aus 1,4-Bis-(3-Bromobutyloxy)-anthracen-9,10-dion (IIb) (510 mg, 1 mmol) in trocknem Acetonitril (30 ml) wurden wasserfreies K2CO3 (829 mg, 6 mmol) and (2S)-N-[4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal (810 mg, 2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden refluxiert. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde K2CO3 durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (80% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Verbindung IIIb (805 mg, 70%) bereitzustellen.
1H NMR(CDCl3): δ 1,25-1,40 (m, 12H), 2,0-2,32 (m, 16H), 2,62-2,80 (m, 8H), 3,12-3,25 (m, 4H), 3,92 (s, 6H), 4,08-4,40 (m, 8H), 4,60-4,71 (m, 2H), 4,82 (d, 2H, J = 3,62 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,62-7,78 (m, 4H), 8,02-8,18 (m, 2H),
FABMS: 1150[M+1]+ - Die Verbindung IIIb (1,15 g, 1 mmol), aufgelöst in Methanol (40 ml) und zugegebenen SnCl2·2H2O (2,256 g, 10 mmol) wurde für 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und das Methanol unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde vorsichtig mit gesättigter NaHCO3 Lösung auf einen pH Wert von 8 eingestellt und anschließend mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlake (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum verdampft, um das Aminodiethylthioacetal IVb als ein gelbes Öl (895 mg, 80%) bereitzustellen und direkt in dem nächsten Schritt zu verwenden.
- Eine Lösung aus Aminothioacetal IVb (1,12 mg, 1 mmol), HgCl2 (1,19 mg, 4,4 mmol) und CaCO3 (480 mg, 4,8 mmol) in Acetonitril-Wasser (4:1) wurde langsam bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bis die TLC das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und durch ein Celite gefiltert. Die klare gelbe überstehende Flüssigkeit wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml), Salzlake (20 ml) gewaschen und die kombinierte organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde unter Vakuum verdampft und das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (15% MeOH-EtOAc) gereinigt, um die Verbindung Vb als einen gelben Feststoff (517 mg, 52%) bereitzustellen.
1H NMR (CDCl3): δ 1,96-2,35 (m, 16H), 3,50-3,84 (m, 6H), 3,92 (s, 6H), 4,12-4,38 (m, 8H), 6,82 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,56 (d, 2H, J = 4,39 Hz), 7,62-7,72 (m, 2H), 8,02-8,18 (m, 2H).
FABMS: 996[M+1]+ - Beispiel 3
- Zu einer Lösung aus 1,4-Dihydroxy anthrachinon (480 mg, 2 mmol) in Aceton (30 ml) wurden wasserfreies Kaliumcarbonat (1,1 g, 8 mmol) and 1,3 Dibromopentan (1,38 mg, 6 mmol) zugegeben und die Mischung wurde für 24 Stunden refluxiert. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch TLC angezeigt. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde Kaliumarbonat durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Dieses wurde weiter durch Säulenchromatographie (30% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Verbindung IIc als einen gelben Feststoff bereitzustellen (904 mg, 84%).
1H NMR (CDCls): δ 1,75-2,07 (m, 12H), 3,49 (t, 4H, J = 6,59 Hz), 4,08 (t, 4H, J = 6,13 Hz), 7,25 (s, 2H), 7,69-7,75 (m, 2H), 8,13-8,20 (m, 2H).
FABMS: 538 [M]+ - Zu einer Lösung aus 1,4-Bis-(3-Bromo pentyloxy)-anthracen-9,10-dion (IIc) (538 mg, 1 mmol) in trockenem Acetonitril (30 ml) wurden wasserfreies K2CO3 (829 mg, 6 mmol) and (2S)-N-[4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidin-2carboxaldehyddiethylthioacetal (801 mg, 2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden refluxiert. Nach der Vervollständigung der Reaktion wurde K2CO3 durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (80% EtOAc-Hexan) gereinigt, um die Verbindung IIc (824 mg, 70%) bereitzustellen.
1H NMR (CDCl3): δ 1,23-1,42 (m, 12H), 1,83-2,18 (m, 20H), 2,65-2,85 (m, 8H), 3,12-3,28 (m, 4H), 3,93 (s, 6H), 4,05-4,20 (m, 8H), 4,60-4,71 (m, 2H), 4,83 (d, 2H, J = 3,66 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,60-7,73 (m, 4H), 8,02-8,18 (m, 2H).
FABMS: 1178[M+1]+ - Die Verbindung IIIc (1.18 g, 1 mmol), aufgelöst in Methanol (40 ml) und zugegebenem SnCl2·2H2O (2,256 g, 10 mmol) wurde für 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und das Methanol wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde sorgfältig mit gesättigter NaHCO3 Lösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und anschließend mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Salzlake (15 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum verdampft, um das Aminodiethylthioacetal IVc ein gelbes Öl (963 mg, 84%) bereitzustellen und direkt in dem nächsten Schritt zu verwenden.
- Eine Lösung aus Aminothioacetal IVc (1,15 mg, 1 mmol), HgCl2 (1,19 mg, 4.4 mmol) und CaCO3 (480 mg, 4,8 mmol) in Acetonitril-Wasser (4:1) wurde langsam bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bis die TLC das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und durch ein Celite filtriert. Die klare gelbe überstehende Flüssigkeit wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 (20 ml), Salzlake (20 ml) gewaschen und die kombinierte organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde unter Vakuum verdampft und das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (15% MeOH-EtOAc) gereinigt, um die Verbindung Vc als einen gelben Feststoff (522 mg, 51%) bereitzustellen.
1H NMR(CDCl3): δ 1,95-2,32 (m, 20H), 3,53-3,82 (m, 6H), 3,92 (s, 6H), 4,07-4,13 (m, 8H), 6,76 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,58 (d, 2H, J = 4,40 Hz), 7,65-7,69 (m, 2H), 8,02-8,16 (m, 2H).
FABMS: 1024[M+1]+ - Biologische Aktivität
- In Vitro Zytotoxizität gegen menschliche Krebszelllinien:
- Zytotoxizität: Verbindungen Va-c wurden bezüglich der primären Antikrebs Aktivität in ausgewählten menschlichen Krebszelllinien untersucht. Die Zytotoxizitätwerte einiger charakteristischer Verbindungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Für jede Verbindung wurden die Dosis-Wirkungs-Kurven gegen jede Zelllinie bei einem Minimum von 5 Konzentrationen mit 10-facher Verdünnung gemessen. Ein Protokoll von 48 Stunden kontinuierlicher Arzneimittel- bzw. Wirkstoffaussetzung wurde verwendet und ein Sulforhodamin B (SRB) Proteinversuch wurde verwendet, um Lebensfähigkeit oder Wachstum der Zelle zu bestimmen. Die Konzentration, die eine Hemmung von 50% Zellwachstum im Vergleich zu der Kontrolle bewirkte, wurde berechnet. Tabelle 1: In Vitro Zytotoxizität der Verbindungen Va-c
Verbindung IC50a μM Hop62 SiHa MCF7 Colo205 PC3 ZR-75-1 A2780 Va < 1.0 0,8 0,6 < 1,0 0,6 0,5 0,6 Vb - 9,0 9,0 10 7,0 - 10,0 Vc 1,4 0,8 1,2 < 1,0 1,0 1,5 0,6 - aDosis der Verbindung, welche notwendig ist, um das Zellwachstum um 50% im Vergleich mit den unbehandelten Kontrollzellen zu hemmen Der Vergleich der Werte in Tabelle 1 zeigt die Bedeutung der Alkan-Spacer. Der 3 Kohlenstoff-Spacer der Verbindung Va verleiht eine geeignete Passung in der kleinen Rinne der Doppelhelix DNA und zeigt eine etwas höhere Aktivität in dieser Reihe der Verbindungen.
- Zusammenfassung
- Die vorliegende Erfindung stellt neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinanthrachinon Konjugate der allgemeinen Formel V zur Verfügung, welche als potentielle Antitumormittel gegen menschliche Krebszelllinien verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der neuartigen Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate der allgemeinen Formel V zur Verfügung. Formel V wobei n = 3, 4, oder 5.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- - IN 209/2000 [0004]
- - WO 04/00212 [0005]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - Kunimoto, S.; Masuda, T.; Kanbayashi, N.; Hamada, M.; Naganawa, H.; Miyamoto, M.; Takeuchi, T und Unezawa, H. J. Antibiot., 1980, 33, 665. [0003]
- - Kohn, K. W. and Speous, C. L. J. Mol. Biol., 1970, 91, 551. [0003]
- - Hurley, L. H.; Gairpla, C. und Zmijewski, M. Biochem. Biophy. Acta., 1977, 475, 521. [0003]
- - Kaplan, D. J. und Hurley, L. H. Biochemistry, 1981, 20, 7572. [0003]
- - Thurston, D. E.; Morris, S. J.; Hartley, J. A. Chem. Commun. 1996, 563. [0004]
- - Damayanthi, Y.; Reddy, B. S. P.; Lown, J. W. J. Org. Chem. 1999, 64, 290. [0004]
- - Kamal, A.; Reddy, B. S. N.; Reddy, G. S. K.; Ramesh, G Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1933 [0004]
- - Gregson, S. J.; Howard, P. W.; Hartley, J. A.; Brooks, N. A.; Adam, L. J.; Jenkins, T. C.; Kelland, L, R. und Thurston, D. E., J. Med. Chem. 2001, 44, 737 [0004]
- - Kamal, A.; Ramesh, G.; Laxman, N.; Ramulu, P.; Srinivas, O.; Neelima, K.; Kondapi, A. K.; Srinu, V. B.; Nagarajaram, H. M. J. Med. Chem. 2002, 45, 4679 [0004]
- - Kamal, A.; Ramu, R.; Khanna, G. B. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4907 [0005]
- - Thurston, D. E.; Murthy, V. S.; Langley, D. R.; Jones, G, B. Synthesis, 1990, 81 [0037]
Claims (25)
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugat der allgemeinen Formel V nach Anspruch 1, dargestellt durch die Gruppe der folgenden Verbindungen: 1,4-Bis-{3-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]propyloxy}anthracen-9,10-dion (Va); 1,4-Bis-{4-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]butyloxy)anthracen-9,10-dion (Vb) und 1,4-Bis-{5-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]pentyloxy}anthracen-9,10-dion (Vc).
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon wie in dem Anspruch beansprucht, welches eine In-Vitro Antikrebs/Antitumor Aktivität gegen menschliche Krebszelllinien, gewählt aus Lungen-, Zervix-, Brust-, Grimmdarm-, Prostata- und Eierstockzelllinien, aufweist.
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der Verbindung, welche für die In-Vitro Aktivität gegen HoP62 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden in dem Bereich von 0,1 bis 1,4 μM, liegt.
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der Verbindung, welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen SiHa für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden in dem Bereich von 0,8 bis 9,0 μM, liegt.
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der Verbindung, welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen MCF7 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden in dem Bereich von 0,6 bis 0,9 μM, liegt.
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der Verbindung, welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen Colo205 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden in dem Bereich von 1,0 bis 10,0 μM, liegt.
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der Verbindung, welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen PC3 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden in dem Bereich von 1,0 bis 1,4 μM, liegt.
- Neuarties Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der Verbindung, welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen ZR-75-1 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden in dem Bereich von 0,5 bis 1,5 μM, liegt.
- Neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon nach Anspruch 4, wobei die Konzentration der Verbindung, welche für die In-Vitro Antitumor Aktivität gegen A2780 für IC50 verwendet wird, für eine Aussetzungsdauer von wenigstens 48 Stunden in dem Bereich von 0,6 bis 10,0 μM, liegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend neuartiges Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate, deren Derivate, analoge Salze und Mischungen dieser, wahlweise mit pharmazeutisch geeigneten Trägern, Hilfsmitteln und Zusatzstoffen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, welche eine In-Vitro Antikrebs/AntitumorAktivität gegenüber menschlichen Krebszelllinien, gewählt aus Lungen-, Zervix-, Brust-, Grimmdarm-, Prostata- und Eierstockzell-Linien, aufweist.
- Verfahren zur Herstellung der neuartigen Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepinanthrachinon Konjugate der Formel V, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a. Reagieren von 1,4-Dihydroxyanthrachinon der Formel I mit Dibromoalkanen in einem aprotischen, Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer milden anorganischen Base, bei einer Refluxtemperatur, über eine Dauer von ungefähr 24 Stunden, gefolgt von dem Entfernen der anorganischen Base durch Filtrieren und Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck um das 1,4-Bis-(3-Bromoalkoxy)-anthracen-9,10-dion der Formel IIa-c zu erhalten, wherein n = 3; (IIa) oder 4; (IIb), oder 5; (IIc) b. Reagieren von 1,4-Bis-(3-Bromoalkoxy)anthracen-9,10-dion der Formel IIa-c mit (2S)-N-[4-Hydroxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl]pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal in einem trockenen organischen Lösungsmittel, in Anwesenheit einer milden anorganischen Base, bei einer Refluxtemperatur, für eine Dauer von ungefähr 24 Stunden, gefolgt von der Entfernen der anorganischen Base durch Filtrieren und Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfung bei reduziertem Druck, um das gewünschte Produkt 1,4-Bis-{n-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]alkyloxy)anthracen-9,10-dion der Formel IIIa-c zu erhalten, wobei n = 3; (IIIa) oder 4; (IIIb), oder 5; (IIIc) c. Reduzieren der Verbidnung 1,4-bis-{n-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehydediethylthioacetal]alkyloxy}anthracen-9,10-dion der Formel III unter Verwendung von Zinnchlorid, in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Reflux über eine Dauer von 4 Stunden, Abkühlen der resultierenden Mischung auf eine Temperatur von 20 bis 25°C, und Entfernen des überschüssigen Alkohols durch Verdampfung und Einstellen des Rückstandes mit einer anorganischen Base auf einen pH-Wert von ungefähr 8, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat und Waschen der kombinierten organischen Phase mit Salzlake und Verdampfen des Lösungsmittels um die gewünschte Verbindung Amino thioacetal1,4-bis-{n-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]alkyloxy}-anthracen-9,10-dion der Formel IVa-c zu erhalten, Formel IV wobei n = 3; (IVa) oder 4; (IVb), oder 5; (IVc) d. Reagieren von Aminothioacetalaminothioacetal1,4-bis-{n-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]alkyloxy}anthracen-9,10-dion der Formel IVa-c mit Quecksilber(II)-Chlorid in einer Mischung aus Wasser und Acetonitril, in Anwesenheit von und Calciumcarbonat, unter Rühren für eine Dauer von 8–10 Stunden, bei einer Temperatur in dem Bereich von 25–30°C und Verdünnen mit Ethylacetat, gefolgt von Filtrieren und Extrahieren des organischen Überstandes mit Ethylacetat, Waschen der resultierenden organischen Phase mit Natriumbicarbonat und Brine bzw. Salzlake und Verdampfen der organischen Schicht, gefolgt von einer Reinigung durch ein bekanntes Verfahren um das gewünschte Produkt der Formel Va-c zu erhalten.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die milde anorganische Base, welche in den Schritten (a) und (b) verwendet wird, Kaliumbicarbonat ist.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei das erhaltene neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugat der allgemeinen Formel V durch die Gruppe der folgenden Verbindungen dargestellt wird: 1,4-Bis-{3-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1,2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]propyloxy}anthracene-9,10-dione (Va); 1,4-Bis-{4-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1 2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-on]butyloxy)anthracen-9,10-dion (Vb) und 1,4-Bis-{5-[7-Methoxy-8-oxy-(11as)-1‚2,3,11atetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]pentyloxy}anthracen-9,10-dion (Vc).
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Bromoalkan, welches in Schritt (a) verwendet wird, aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus 1,3 Dibromopropan, 1,3 Dibromobutan, and 1,3 Dibromopentan.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei das aprotische organische Lösungsmittel, welches in Schritt (a) verwendet wird, aus Aceton und Acetonitril gewählt wird.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel IIa-c, welche in Schritt (b) verwendet wird, aus der Gruppe gewählt wird, bestehend aus 1,4-Bis-(3-Bromopropyloxy)-anthracen-9,10-dion, 1,4-bis-(3-bromobutyloxy)-anthracen-9,10-dion and 1,4-bis-(3-bromopentyloxy)-anthracen-9,10-dion.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei das organische Lösungsmittel, welches in Schritt (b) verwendet wird, aus Acetonitril, Aceton und DMF ausgewählt wird.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel IIIa-c, welche in Schritt (c) verwendet wird, aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus 1,4-Bis-{3-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]-propyloxy)anthracen-9,10-dion (IIIa), 1,4-Bis-{4-[(2S)-N-(4-25Oxy-5-methoxy-2-nitrobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]butyloxy}-anthracen-9,10-dion (IIIb) and 1,4-Bis-{5-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-nitro-benzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]pentyloxy}anthracen-9,10-dion (IIIc).
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei der in Schritt (c) verwendete Alkohol aus Methanol und Ethanol gewählt wird.
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Verbindung der Formel IVa-c, welche in Schritt (d) verwendet wird, gewählt wird aus 1,4-Bis-{3-[(2S)-N-(4-Oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]propyloxy}anthracen-9,10-dion (IVa), 1,4-bis-{4-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-amino-5benzoyl)pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal}butyloxy}-anthracen-9,10-dion (IVb), and 1,4-bis-{5-[(2S)-N-(4-oxy-5-methoxy-2-aminobenzoyl)-pyrrolidin-2-carboxaldehyddiethylthioacetal]pentyloxy}-anthracen-9,10-dion (IVc).
- Verfahren nach Anspruch 15, wobei die neuartigen Bis-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate der Formel V eine In-Vitro Antikrebs/AntitumorAktivität gegen menschlichen Krebszell-Linien, gewählt aus Lungen-, Zervix-, Brust-, Grimmdarm-, Prostata- und Eierstockzell-Linien, aufweisen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN0383/DEL/2006 | 2006-02-13 | ||
IN383DE2006 | 2006-02-13 | ||
PCT/IB2007/000320 WO2007093873A1 (en) | 2006-02-13 | 2007-02-12 | Bis-pyrr0l0[2,l-c] [1, 4] benzodiazepine- anthraquinone conjugates as antitumour agents and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE112007000079T5 true DE112007000079T5 (de) | 2008-12-24 |
DE112007000079B4 DE112007000079B4 (de) | 2015-08-13 |
Family
ID=38197959
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE112007000079.1T Expired - Fee Related DE112007000079B4 (de) | 2006-02-13 | 2007-02-12 | Neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7465724B2 (de) |
JP (1) | JP2009526778A (de) |
DE (1) | DE112007000079B4 (de) |
GB (1) | GB2453402B (de) |
WO (1) | WO2007093873A1 (de) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009113084A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Council Of Scientific & Industrial Research | C2-fluoro substituted piperazine linked pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepine dimers and a process for the preparation thereof |
AU2010210646B2 (en) | 2009-02-05 | 2015-10-29 | Immunogen, Inc. | Novel benzodiazepine derivatives |
FR2963007B1 (fr) | 2010-07-26 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique |
US8318726B2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-11-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzylidineanthracenone linked pyrrolobenzodiazepine hybrids useful as anticancer agents and process for the preparation thereof |
SI2675479T1 (sl) | 2011-02-15 | 2016-04-29 | Immunogen, Inc. | Citotoksični derivati benzodiazepina |
CA2992082A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
CN105541876B (zh) * | 2016-01-15 | 2017-07-11 | 天津师范大学 | 蒽醌桥联的氮杂环卡宾金属配合物及其制备方法与应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006008751A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-01-26 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of montelukast and its salts |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3759772B2 (ja) * | 1994-11-29 | 2006-03-29 | 杏林製薬株式会社 | アクリルアミド誘導体及びその製造方法 |
US6987184B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-01-17 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isothiazoloanthrones, isoxazoloanthrones, isoindolanthrones and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related |
WO2004087716A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof |
AU2003300705A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Council Of Scientific And Industrial Research | C2-fluoro pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine dimers |
GB2446080B (en) * | 2005-11-10 | 2009-05-27 | Council Scient Ind Res | A novel Pyrrolo [2,1-C][1,4] benzodiazepine hybrid and a process for the preparation thereof |
-
2007
- 2007-02-12 WO PCT/IB2007/000320 patent/WO2007093873A1/en active Application Filing
- 2007-02-12 US US11/705,660 patent/US7465724B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-12 GB GB0807702A patent/GB2453402B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-12 JP JP2008553851A patent/JP2009526778A/ja not_active Ceased
- 2007-02-12 DE DE112007000079.1T patent/DE112007000079B4/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006008751A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-01-26 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of montelukast and its salts |
Non-Patent Citations (11)
Title |
---|
Damayanthi, Y.; Reddy, B. S. P.; Lown, J. W. J. Org. Chem. 1999, 64, 290. |
Gregson, S. J.; Howard, P. W.; Hartley, J. A.; Brooks, N. A.; Adam, L. J.; Jenkins, T. C.; Kelland, L, R. und Thurston, D. E., J. Med. Chem. 2001, 44, 737 |
Hurley, L. H.; Gairpla, C. und Zmijewski, M. Biochem. Biophy. Acta., 1977, 475, 521. |
Kamal, A.; Ramesh, G.; Laxman, N.; Ramulu, P.; Srinivas, O.; Neelima, K.; Kondapi, A. K.; Srinu, V. B.; Nagarajaram, H. M. J. Med. Chem. 2002, 45, 4679 |
Kamal, A.; Ramu, R.; Khanna, G. B. R.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4907 |
Kamal, A.; Reddy, B. S. N.; Reddy, G. S. K.; Ramesh, G Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1933 |
Kaplan, D. J. und Hurley, L. H. Biochemistry, 1981, 20, 7572. |
Kohn, K. W. and Speous, C. L. J. Mol. Biol., 1970, 91, 551. |
Kunimoto, S.; Masuda, T.; Kanbayashi, N.; Hamada, M.; Naganawa, H.; Miyamoto, M.; Takeuchi, T und Unezawa, H. J. Antibiot., 1980, 33, 665. |
Thurston, D. E.; Morris, S. J.; Hartley, J. A. Chem. Commun. 1996, 563. |
Thurston, D. E.; Murthy, V. S.; Langley, D. R.; Jones, G, B. Synthesis, 1990, 81 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE112007000079B4 (de) | 2015-08-13 |
US20070259858A1 (en) | 2007-11-08 |
WO2007093873A1 (en) | 2007-08-23 |
JP2009526778A (ja) | 2009-07-23 |
GB2453402A (en) | 2009-04-08 |
GB0807702D0 (en) | 2008-06-04 |
GB2453402B (en) | 2010-12-22 |
US7465724B2 (en) | 2008-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69907977T2 (de) | Pyrrolobenzodiazepine | |
DE112007000079B4 (de) | Neuartige Bis-Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-anthrachinon Konjugate und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE602004003952T2 (de) | Substituierte tetrahydrobenzothienopyrimidinamine verbindungen geeignet zur behandlung von hyper-proliferative disorders | |
DE112005003752T5 (de) | Neues Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiapezinhybrid und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
AT394853B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen mitosanderivaten | |
EP0417631A2 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE60213108T2 (de) | SPIROCYCLISCHE 6,7-DIHYDRO-5H-PYRAZOLOc1,2-AÜPYRAZOL-1-ONE, DIE INFLAMMATORISCHE CYTOKINE STEUERN | |
DE60206762T2 (de) | Hexahydroazepino(4,5-g)indole und -indoline als 5-ht rezeptor-liganden | |
DE3044740A1 (de) | Nucleosidderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
DE2505239A1 (de) | Verfahren zur herstellung tetracyclischer verbindungen | |
WO2000029396A1 (de) | Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate | |
DE2330990A1 (de) | Vincaminderivate, verfahren zur herstellung von vincamin und dessen derivaten, sowie diese vincaminderivate als wirkstoff enthaltende arzneimittel | |
DE60112966T2 (de) | Trizyklische indolderivate mit antiangiogenischer wirkung | |
EP1608663A1 (de) | Pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-dimere als antitumormittel und verfahren dafür | |
DE60012750T2 (de) | Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
EP0072531A1 (de) | Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE602004005239T2 (de) | Verfahren zur herstellung von tubulininhibitoren | |
DE60209698T2 (de) | Mikanolid-derivate, ihre herstellung und ihr gebrauch für therapeutische anwendungen | |
DE60205470T2 (de) | Analoge von 4-beta-1''-[(2''-(substitutierte-benzoyl)anilin]-podophyllotoxin zur verwendung als antikrebs-agentia 4-beta-1"-∫2"-(substituted benzoyl) anilino∫ podophyllotoxin analogues useful as anticancer agents | |
DE2305514A1 (de) | Verfahren zur herstellung von lysergsaeureamiden und dihydrolysergsaeureamiden sowie lysergsaeureamide und dihydrolysergsaeureamide und ihre verwendung | |
CH649998A5 (de) | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. | |
DE69530830T2 (de) | Lactacystinderivate | |
DE102012006903A9 (de) | Neue aromatische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend neue aromatische Heterocyclen | |
AT395852B (de) | Imidazolyl-methyl-tetrahydrothiophenderivate | |
DE4217963A1 (de) | Verwendung von Indolocarbazolen zur Behandlung von AIDS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8181 | Inventor (new situation) |
Inventor name: RONDLA, RAMU, ANDHRA PRADESH, IN Inventor name: AHMED, KAMAL, ANDHRA PRADESH, IN Inventor name: GOLLAPALLI, BASKER RAMESH KHANNA, ANDHRA PRADE, IN |
|
8181 | Inventor (new situation) |
Inventor name: AHMED, KAMAL, ANDHRA PRADESH, IN Inventor name: GOLLAPALLI, BHASKER RAMESH KHANNA, ANDHRA PRAD, IN Inventor name: RONDLA, RAMU, ANDHRA PRADESH, IN |
|
R012 | Request for examination validly filed |
Effective date: 20131104 |
|
R018 | Grant decision by examination section/examining division | ||
R020 | Patent grant now final | ||
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |