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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Spiro[6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-one],
die die extrazelluläre
Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen hemmen, wobei die Cytokine
für einen
oder mehrere Krankheitszustände
des Menschen oder höherer
Säugetiere
verantwortlich sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner
auf Zusammensetzungen, die die 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-one
umfassen, und eine Verfahren zum Verhindern, Abschwächen oder
auf andere Weise Kontrollieren von Enzymen, von denen bekannt ist,
dass sie die Wirkkomponenten sind, die für die hierin beschriebenen
Krankheitszustände
verantwortlich sind.
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US-3,449,359
und
CH 529153 , wo es
bei beiden um anti-inflammatorische Mittel geht, offenbaren Diazobicyclo[3,3,0]octandione
und Pyrazolo[1,2-b]phtalazindione.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Interleukin-1
(IL-1) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gehören zu den
wichtigen biologischen Substanzen, die gemeinsam als „Cytokine" bekannt sind. Es
ist bekannt, dass diese Moleküle
die inflammatorische Reaktion vermitteln, die mit der immunologischen
Erkennung infektiöser
Mittel verbunden ist.
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Diese
entzündungsfördernden
Cytokine werden als wichtige Vermittler in vielen Krankheitszuständen oder
-syndromen genannt, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis,
inflammatorische Darmerkrankung (IBS), septischer Schock, Herz-Lungen-Dysfunktion,
akute Atemwegserkrankung, Kachexie, und daher als verantwortlich
für den
Fortschritt und die Manifestation von menschlichen Krankheitszuständen.
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Es
besteht daher ein seit langem wahrgenommener Bedarf nach Verbindungen
und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen umfassen,
die die Freisetzung von Cytokinen von Zellen, die sie produzieren,
blockieren, mindern, kontrollieren, mildern oder verhindern können.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung erfüllt
die oben erwähnten
Bedürfnisse
insofern, als überraschenderweise festgestellt
wurde, dass bestimmte spiro-bicyclische Pyrazolone und Derivate
davon effektiv in der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer
Cytokine, inter alia, Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor
(TNF) von Zellen und dadurch in der Verhinderung, Milderung oder
auf andere Weise Kontrolle von Enzymen sind, von denen angenommen
wird, dass sie Wirkkomponenten sind, die für die hierin beschriebenen
Krankheitszustände
verantwortlich sind.
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Der
erste Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen,
einschließlich
aller Enantiomer- und Diasteriomerformen und pharmazeutisch akzeptabler
Salze davon, wobei die Verbindungen die folgende Formel haben:
worin R für Folgendes steht:
- a) -O[CH2]kR3; oder
- b) -NR4aR4b;
R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes
C1-C4-Alkyl, substituiertes
oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes
Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl,
substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl;
der Index k ist von 0 bis 5;
R4a und
R4b sind jeweils unabhängig voneinander: - a) Wasserstoff; oder
- b) -[C(R5aR5b)2]mR6;
worin
R5a und R5b jeweils
unabhängig
Wasserstoff, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7,
-CON(R7)2; lineares,
verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 Wasserstoff, -OR7,
N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituiertes
oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl,
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder
unsubstituiertes Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff,
ein wasserlösliches
Kation oder C1-C4-Alkyl
ist; der Index m von 0 bis 5 ist;
R1 ist: - a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl;
oder
- b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl;
mindestens
zwei R2-Einheiten einer -[C(R2)2]-Ringheit zusammen einen spirocyclischen
Ring bilden, der von 4 bis 7 Atome hat, der Rest der R2-Einheiten
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus: - a) Wasserstoff;
- b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
- c) -(CH2)jNR9aR9b;
- d) -(CH2)-jCO2R10;
- e) -(CH2)jOCO2R10;
- f) -(CH2)jCON(R10)2; und
- g) einer Carbonyleinheit, die durch Zusammenfassung von zwei
R2-Einheiten gebildet ist;
R8, R9a, R9b und R10 jeweils
unabhängig
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl
und Mischungen davon sind; R9a und R9b zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen
Ring bilden können,
der von 3 bis 7 Atome umfasst; zwei R10-Einheiten
zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden
können,
der von 3 bis 7 Atome umfasst, j ein Index von 0 bis 5 ist; der
Index k von 0 bis 5 ist; der Index n von 3 bis 5 ist.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische
Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
an einen Menschen oder ein höheres
Säugetier
abgeben können,
wobei die Zusammensetzungen Folgendes umfassen:
- a)
eine effektive Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen
und
- b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die
Verwendung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine
oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfasst, in der Herstellung eines Medikaments für die Kontrolle von Säugetierkrankheiten
oder -zustände,
die von einem oder mehreren inflammatorischen Cytokinen katalysiert
oder von inflammatorischen Cytokinen reguliert werden.
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Beim
Durchlesen der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und der
beiliegenden Ansprüche
werden diese und andere Zwecke, Merkmale und Vorteile gegenüber den
bisher in der Technik angewandten deutlich. Alle hier verwendeten
Prozentsätze,
Verhältnisse
und Proportionen sind auf Gewichtsbasis zu verstehen, wenn nicht
anders angegeben. Alle Temperaturangaben erfolgen in Grad Celsius
(°C), sofern
nicht anders angegeben.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die in der
Lage sind, die extrazelluläre
Freisetzung bestimmter Cytokine, insbesondere inflammatorischer
Cytokine, abzuschwächen,
zu kontrollieren oder auf andere Weise zu hemmen, wobei die Cytokine
bei der Stimulierung, Verursachung oder Manifestation einer großen Vielfalt
von Krankheiten, Krankheitszuständen
oder Syndromen eine Rolle spielen.
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Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck „Hydrocarbyl" hierin definiert
als eine beliebige organische Einheit oder Komponente, die aus Kohlenstoffatomen
und Wasserstoffatomen besteht. Enthalten in dem Ausdruck Hydrocarbyl
sind die heterocyclischen Verbindungen, die hierin unten stehend
beschrieben sind. Beispiele verschiedener unsubstituierter nicht-heterocyclischer
Hydrocarbyl-Einheiten schließen
Pentyl, 3-Ethyloctanyl, 1,3-Dimethylphenyl, Cyclohexyl, cis-3-Hexyl,
7,7-Dimethylbicyclo[2.2.1]-heptan-1-yl und Naphth-2-yl ein.
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Enthalten
in der Definition von „Hydrocarbyl" sind die aromatischen
(Aryl) und nicht-aromatischen carbocyclischen Ringe, wobei nicht
beschränkende
Beispiele davon Cyclopropyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexan,
Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Bicyclo-[0.1.1]-butanyl, Bicyclo-[0.1.2]-pentanyl,
Bicyclo-[0.1.3]-hexanyl
(Thujanyl), Bicyclo-[0.2.2]-hexanyl, Bicyclo-[0.1.4]-heptanyl (Caranyl),
Bicyclo-[2.2.1]-heptanyl (Norboranyl), Bicyclo-[0.2.4]-octanyl (Caryophyllenyl),
Spiropentanyl, Diclyclopentanspiranyl, Decalinyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl,
Indenyl, 2H-Indenyl, Azulenyl, Phenanthryl, Anthryl, Fluorenyl,
Acenaphthylenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalenyl und dergleichen
einschließen.
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Der
Ausdruck „heterocyclische
Verbindung" schließt sowohl
aromatische (Heteroaryl) als auch nicht aromatische heterocyclische
Ringe ein, wobei nicht be schränkende
Beispiele davon Folgende einschließen: Pyrrolyl, 2H-Pyrrolyl,
3H-Pyrrolyl, Pyrazolyl,
2H-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazoyl, 1,2,4-Oxadiazolyl,
2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, 2H-Pyran-2-on-yl, Pyridinyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, s-Triazinyl, 4H-1,2-Oxazinyl,
2H-1,3-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Oxepinyl, 4H-1,2-Diazepinyl, Indenyl,
2H-Indenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, 3H-Indolyl,
1H-Indolyl, Benzoxazolyl, 2H-1-Benzopyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl,
Quinazolinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Chinoxalinyl,
Furanyl, Thiophenyl, Benzimidazolyl und dergleichen, wobei jedes
davon substituiert oder unsubstituiert sein kann.
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Ein
Beispiel einer Einheit, die durch den Ausdruck „Alkylenaryl" definiert ist, ist
eine Benzyleinheit mit der Formel:
während ein Beispiel einer Einheit,
die durch den Ausdruck „Alkylenheteroaryl" definiert ist, eine
2-Picolyleinheit ist mit der Formel:
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Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung werden die Ausdrücke „spirocyclisch" und „spiroringförmig" in der vorliegenden
Spezifikation austauschbar verwendet und sollen zwei Ringe anzeigen,
die an einem einzelnen Kohlenstoffatom verbunden sind, zum Beispiel:
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Der
Begriff „substituiert" wird in der gesamten
Spezifikation verwendet. Der Begriff „substituiert" ist hierin definiert
als „Komponenten
oder Einheiten umfassend, die ein Wasserstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder
drei Wasserstoffatome einer Hydrocarbyl-Einheit ersetzen können. Substituiert
kann auch den Ersatz von Wasserstoffatomen an zwei benachbarten
Kohlenstoffen einschließen,
um eine neue Komponente oder Einheit zu bilden". Eine substituierte Einheit, die den
Ersatz eines einzelnen Wasserstoffatoms erfordert, schließt Halogen,
Hydroxyl und dergleichen ein. Ein Ersatz von zwei Wasserstoffatomen
schließt
Carbonyl, Oximino und dergleichen ein. Ein Ersatz zweier Wasserstoffatome
von benachbarten Kohlenstoffatomen schließt Epoxy und dergleichen ein.
Der Ersatz von drei Wasserstoffen schließt Cyano und dergleichen ein.
Eine Epoxideinheit ist ein Beispiel einer substituierten Einheit,
die den Ersatz eines Wasserstoffatoms auf benachbarten Kohlenstoffen
erfordert. Der Ausdruck substituiert wird in der gesamten vorliegenden
Spezifikation verwendet, um anzuzeigen, dass eine Hydrocarbyl-Einheit,
inter alia, aromatischer Ring, Alkylkette, ein oder mehrere der Wasserstoffatome
durch einen Substituenten ersetzt haben kann. Wenn eine Einheit
als „substituiert" beschrieben wird,
kann eine beliebige Anzahl der Wasserstoffatome ersetzt sein. 4-Hydroxyphenyl
ist beispielsweise ein „substituierter
aromatischer carbocyclischer Ring", (N,N-Dimethyl-5-amino)octanyl ist eine „substituierte
C8-Alkyleinheit, 3-Guanidinopropyl ist eine „substituierte
C3-Alkyleinheit" und 2-Carboxypyridinyl ist eine „substituierte
Heteroaryleinheit".
Die folgenden sind nicht beschränkende
Beispiele für
Einheiten, die als ein Ersatz für
Wasserstoffatome dienen können,
wenn eine Hydrocarbyl-Einheit als „substituiert" beschrieben wird.
- i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12; worin p von
0 bis 12 ist; q von 0 bis 12 ist;
- ii) -C(Z)R12;
- iii) -C(Z)2R12;
- iv) -C(Z)CH=CH2;
- v) -C(Z)N(R12)2;
- vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
- vii) -CN;
- viii) -CNO;
- ix) -CF3, -CCl3,
-CBr3;
- Z) -N(R12)2;
- xi) -NR12CN;
- xii) -NR12C(Z)R12;
- xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
- xiv) -NHN(R12)2;
- xv) -NHOR12;
- xvi) -NCS;
- xvii) -NO2;
- xviii) -OR12;
- xix) -OCN;
- xx) -OCF3, -OCCl3,
-OCBr3;
- xxi) -F, -Cl, -Br, -I und Mischungen davon;
- xxii) -SCN;
- xxiii) -SO3M;
- xxiv) -OSO3M;
- xxv) -SO2N(R12)2;
- xxvi) -SO2R12;
- xxvii) -P(O)H2;
- xxviii) -PO2;
- xxix) -P(O)(OH)2;
- xxx) und Mischungen davon;
worin R12 Wasserstoff,
substituiertes oder unsubstituiertes lineares, verzweigtes oder
cyclisches C1C20-Alkyl, C6-C20-Aryl, C7-C20-Alkylenaryl
und Mischungen davon ist; M Wasserstoff oder ein Salz bildendes
Kation ist; Z=O, =S, =NR11 und Mischungen
davon ist. Geeignete Salz formende Kationen schließen Natrium,
Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium und dergleichen ein.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen ein spirocyclisches
Ringgerüst
in zwei Teilen, wobei der erste ein kondensierter Ring aus 8 bis
10 Atomen ist, beispielsweise ein kondensiertes 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystem.
Der zweite Teil ist ein Ring, der 4 bis 7 Atome umfasst, wobei der
Ring an den kondensierten Ring gebunden ist, um ein endgültiges spirocyclisches
Ringsystem zu bilden.
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Für die Zwecke
der Definition des Ringsystems der vorliegenden Erfindung wird das
Folgende als ein Beispiel des Ringnummerierungssystems angegeben,
das in der gesamten vorliegenden Spezifikation verwendet wird, um
die Verbindungen und die Variationen davon zu beschreiben, die von
der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
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Das
obige Gerüst
ist ein Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-R1-substituiertes-3-[2-R-substituiertes-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on].
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Das
Folgende ist ein Beispiel der Art und Weise, mit der hierin auf
die Ringsysteme der vorliegenden Erfindung verwiesen wird.
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Die
allgemeine Definition der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
hat die folgende Formel:
worin der Index n die Anzahl
der vorliegenden -[C(R
2)
2]-Ringeinheiten
und daher die Anzahl der Atome angibt, aus denen der B-Ring jedes
Analogs besteht. Der „C-Ring", der aus zwei R
2-Einheiten desselben Kohlenstoffatoms gebildet
ist, kann aus beliebigen zwei R
2-Einheiten
von einem beliebigen Kohlenstoffatom des B-Rings gebildet sein.
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Der
erste Aspekt der vorliegenden Erfindung in Bezug auf Ringgerüste umfasst
ein kondensiertes 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystem
mit der Formel:
worin der C-Ring an eine
der Ringpositionen 5, 6 oder 7 gebunden sein kann, wie angezeigt.
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Die
erste Ausführungsform
des kondensierten 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringaspekts umfasst Spiro[1,3-dioxolan]-Ringsysteme,
die beispielsweise die folgende Formel haben:
worin der 1,3-Dioxolanring
an das Kohlenstoffatom des Pyrazolorings auf der Position 6 gebunden
ist. Andere Iterationen dieser Ausführungsform schließen einen
1,3-Dioxolanring ein, der an die Position 5 gebunden ist, zum Beispiel:
sowie einen 1,3-Dioxolanring,
der an die Position 7 gebunden ist, wie in der Formel:
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Die
zweite Ausführungsform
des kondensierten 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringaspekts
umfasst Spiro[1,3-dioxan]-Ringsysteme, die beispielsweise die folgende
Formel haben:
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Diese
Ausführungsform
schließt
auch Iterationen ein, worin der Spiro[1,3-dioxan]-Ring an die Ringpositionen
5 und 7 gebunden ist.
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Die
dritte Ausführungsform
des kondensierten 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringaspekts
umfasst Spiro[1,3-dithiolan]-Ringsysteme, die beispielsweise die
folgende Formel haben:
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Diese
Ausführungsform
schließt
auch Iterationen ein, worin der Spiro[1,3-dithiolan]-Ring an die
Ringpositionen 5 und 7 gebunden ist.
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Andere
Aspekte der Ringsysteme der vorliegenden Erfindung beziehen sich
jedoch auf Gerüste
mit B-Ringen, die 6 Atome (n = 4) oder 7 Atome (n = 5) umfassen,
die hierin unten stehend beispielhaft dargestellt sind durch die
Formeln:
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Das
erste Ringsystem in den obigen zwei Beispielen umfasst, als Komponente
des kondensierten Rings, ein 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-on-System und das
zweite Gerüst
umfasst, als seine Komponente des kondensierten Rings, ein 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrazol[1,2-a][1,2]diazepin-1-on-Ringsystem. Jedes
dieser Ringsysteme ist eine Komponente separater Aspekte der Ringgerüste der
vorliegenden Erfindung.
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Innerhalb
der Grenzen des ersten Aspekts in Bezug auf Ringgerüste umfasst
der B-Ring 5 Atome
und der C-Ring ist ein [1,3]Dioxolan-, [1,3]Dioxan- oder [1.3]Dithiolanring,
wie hierin oben stehend illustriert. Der Kohlenstoff, an den der
C-Ring gebunden ist, beispielsweise eines der Kohlenstoffatome,
die 5, 6 oder 7 nummeriert sind, bezieht sich auf die Ausführungsformen
dieses ersten Aspekts.
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Der
zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren
der Freisetzung von inflammatorischem Cytokin, worin der Index n
gleich 4 ist, wobei das Gerüst
beispielsweise die folgende Formel hat:
was Spiro[5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-on]-Ringsysteme
sind, worin der C-Ring an eine der Kohlenstoffatom-Ringpositionen
5, 6, 7 oder 8 gebunden sein kann. Innerhalb der Grenzen des zweiten
Aspekts in Bezug auf Ringgerüste
umfasst der B-Ring 6 Atome und der C-Ring ist ein [1,3]Dioxolan-,
[1,3]Dioxan- oder [1.3]Dithiolanring wie hierin oben stehend illustriert.
Der Kohlenstoff, an den der C-Ring gebunden ist, beispielsweise
eines der Kohlenstoffatome, die 5, 6, 7 oder 8 nummeriert sind,
bezieht sich auf die Ausführungsformen
dieses zweiten Aspekts.
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Der
dritte Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren
der Freisetzung von inflammatorischem Cytokin, worin der Index n
gleich 5 ist, wobei das Gerüst
beispielsweise die folgende Formel hat:
was Spiro[6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1-on]-Ringsysteme
sind, worin der C-Ring an eine der Kohlenstoffatom-Ringpositionen
5, 6, 7, 8 oder 9 gebunden sein kann. Innerhalb der Grenzen des zweiten
Aspekts in Bezug auf Ringgerüste
umfasst der B-Ring 7 Atome und der C-Ring ist ein [1,3]Dioxolan-, [1,3]Dioxan-
oder [1,3]Dithiolanring wie hierin oben stehend illustriert. Der
Kohlenstoff, an den der C-Ring gebunden ist, beispielsweise eines
der Kohlenstoffatome, die 5, 6, 7, 8 oder 9 nummeriert sind, bezieht
sich auf die Ausführungsformen
dieses dritten Aspekts.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen einen Pyrimidinring,
der an die Position 3 des A-Rings gebunden ist. R-Einheiten sind
Substituenten an der Position 2 des Pyrimidin-4-yl-Abschnitts des
allgemeinen Gerüsts,
die R-Einheiten
sind:
- a) ein Ether mit der Formel -O[CH2]kR3 oder
- b) eine Amino-Einheit mit der Formel NR4aR4b;
worin R3 substituiertes
oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl,
substituiertes oder unsubstituiertes cyclisches Hydrocarbyl, substituiertes
oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes
Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl
oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 ist.
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Die
folgenden sind die verschiedenen Aspekte der erfindungsgemäßen R-Einheiten,
worin R ein Ether mit der Formel -O[CH2]kR3 ist.
- A) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR3 (der
Index k ist gleich 0) umfassen, und R3 ist
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl.
- i) Eine Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der
Formel -OR3 und R3 ist
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele von R ein: Phenoxy, 2-Fluorphenoxy, 3-Fluorphenoxy, 4-Fluorphenoxy,
2,4-Difluorphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy,
2,4-Trifluormethylphenoxy und dergleichen.
- ii) Eine andere Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether
mit der Formel -OR3 und R3 ist
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein: 2-Methylphenoxy, 3-Methylphenoxy, 4-Methylphenoxy,
2,4-Dimethylphenoxy,
2-Cyanophenoxy, 3-Cyanophenoxy, 4-Cyanophenoxy, 4-Ethylphenoxy und
dergleichen.
- iii) Eine weitere Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether
mit der Formel -OR3 und R3 ist
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein: (2-Methoxy)phenoxy, (3-Methoxy)phenoxy, (4-Methoxy)phenoxy,
3-[(N-Acetyl)amino]phenoxy, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl und dergleichen.
- B) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR3 (der
Index k ist gleich 0) umfassen, und R3 ist
substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl.
- i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit
der Formel -OR3 und R3 ist
unsubstituiertes Heteroaryl. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein: Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl,
Pyridin-4-yl und dergleichen.
- ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether
mit der Formel -OR3 und R3 ist
substituiertes Heteroaryl. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein: 2-Aminopyrimidin-4-yl und dergleichen.
- C) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OCH2R3 (der Index k gleich 1) umfassen, und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes
Aryl.
- i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit
der Formel -OCH2R3 und
R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes
Hetero aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden
Beispiele ein: Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, 2-Aminopyrimidin-4-yl, 4-Aminopyrimidin-6-yl,
Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl und dergleichen.
- ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R, worin R ein
Ether mit der Formel -OCH2R3 ist
und R3 substituiertes oder unsubstituiertes
Alkylenheteroaryl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden
Beispiele ein: Pyridin-3-ylethyl, (2-Methyl-2-pyridin-3-yl)ethyl und dergleichen.
- D) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR3 (der
Index k gleich 1) umfassen, und R3 ist R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes
C1-C4-Alkyl.
- i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Ether mit
der Formel -OR3 und R3 ist
unsubstituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl. Diese
Iteration schließt
die folgenden nicht beschränkenden
Beispiele ein: Methyl, Ethyl, Isopropyl, (S)-1-Methylpropyl und dergleichen.
- ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Ether
mit der Formel -OR3 und R3 ist
ein substituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl. Diese
Iteration schließt
die folgenden nicht beschränkenden
Beispiele ein: 2-Methoxyethyl, (S)-1-Methy-3-methyloxypropyl und
dergleichen.
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Jedoch
ist der Hersteller nicht auf die hierin beispielhaft angegebenen
Iterationen und Beispiele beschränkt.
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Die
folgenden sind die verschiedenen Aspekte der erfindungsgemäßen R-Einheiten,
worin R ein Amin mit der Formel NR4aR4b ist, R4a und R4b jeweils unabhängig sind:
- a)
Wasserstoff; oder
- b) -[C(R5aR5b)2]mR6;
jedes
R5a und R5b unabhängig Wasserstoff,
lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7,
-CON(R7)2, substituiertes
oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes
Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, ein wasserlösliches
Kation oder C1-C4-Alkyl
ist; der Index m von 0 bis 5 ist. - A) R-Einheiten,
die chirale Aminogruppen umfassen, worin R4a Wasserstoff
ist, R5a Wasserstoff ist und R5b Methyl
ist, wobei die Einheiten die folgende Formel haben: und die angegebene Stereochemie.
- i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das
ein R6 umfasst, das substituiertes oder
unsubstituiertes Phenyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein: (S)-1-Methyl-1-phenylmethylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-fluorphenyl)methylamino,
(S)-1-Methyl-1-(4-methylphenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)methylamino,
(S)-1-Methyl-1-(2-aminophenyl)methylamino,
(S)-1-Methyl-1-(4-aminophenyl)methylamino
und dergleichen.
- ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin,
das ein R6 umfasst, das substituiertes oder
unsubstituiertes Heteroaryl ist. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein: (S)-1-Methyl-1-(pyridin-2-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(pyridin- 3-yl)methylamino,
(S)-1-Methyl-1-(pyridin-4-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(furan-2-yl)methylamino,
(S)-1-Methyl-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)methylamino
und dergleichen.
- iii) Eine dritte Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin,
das ein R6 umfasst, das substituiertes oder
unsubstituiertes C1-C4-Alkyl
ist. Diese Iteration schließt
die folgenden nicht beschränkenden
Beispiele ein: (S)-1-Methylpropylamino,
(S)-1-Methyl-2-(methoxy)ethylamino.
- B) R-Einheiten, die chirale Aminogruppen umfassen, worin R4a Wasserstoff ist, R5a und
R5b jeweils C1-C4-Alkyl sind, wobei die Einheiten die folgende
Formel haben: und die angegebene Stereochemie,
wenn R5a, R5b und
R6 nicht gleich sind.
- i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das
kein chirales Zentrum hat, nicht beschränkende Beispiele davon schließen 1,1-Dimethylethylamin,
1,1-Dimethylbenzylamin und dergleichen ein.
- ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin,
das ein R6 umfasst, das substituiertes oder
unsubstituiertes C1C4-Alkyl
ist. Diese Iteration schließt
die folgenden nicht beschränkenden
Beispiele ein: (S)-1-Methyl-2-hydroxy-2-methylpropylamin, (S)-1-Methyl-2-hydroxy-2-methylbutylamin
und dergleichen.
- C) R-Einheiten, die Alkylenarylamine umfassen, worin R4a Wasserstoff ist, sowohl R5a als
auch R5b von R4b Wasserstoff
sind, R6 substituiertes oder unsubstituiertes
Aryl ist, wobei die Einheit die folgende Formel hat: worin R11 Wasserstoff
oder eine „substituierte
Einheit" wie hierin
oben stehend definiert ist.
- i) Eine erste Iteration dieses Aspekts umfasst die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele von R-Einheiten: Benzylamino, (2-Aminophenyl)methylamino;
(4-Fluorphenyl)methylamino, (4-Methoxyphenyl)methylamino; (4-Propansulfonylphenyl)methylamino
und dergleichen.
- ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts umfasst die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele von R-Einheiten: (2-Methylphenyl)methylamino; (3-Methylphenyl)-methylamino;
(4-Methylphenyl)methylamino
und dergleichen.
- D) R-Einheiten, die Amine umfassen, worin R4a Wasserstoff
ist, R4b R5a gleich
Wasserstoff und R5b gleich -CO2R7 oder -CON(R7)2 umfasst; wobei die Einheit die folgende
Formel hat:
- i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das
ein R6 umfasst, das substituiertes oder
unsubstituiertes Phenyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein: worin R11 Wasserstoff
oder ein „Substitut" wie hierin oben
stehend definiert ist.
- ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin,
das ein R6 umfasst, das substituiertes oder
unsubstituiertes Alkyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden
nicht beschränkenden
Beispiele ein:
-
Jedoch
ist der Hersteller nicht auf die hierin beispielhaft angegebenen
Iterationen und Beispiele beschränkt.
-
R1-Einheiten sind ausgewählt aus:
- a)
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder
- b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl.
-
Der
erste Aspekt der R1-Einheiten umfasst mit
Halogen substituierte Phenyleinheiten, von denen nicht beschränkende Einheiten
4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl und dergleichen
einschließen.
-
R2-Einheiten umfassen den spiroringförmigen Ring
des Gerüsts
der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich
umfassen R2-Einheiten die substituierten
oder unsubstituierten Methyleneinheiten mit der Formel -[C(R2)2]-. Wenn R2-Einheiten nicht ein Teil des 5–7 Atome
enthaltenden spirocyclischen Ringabschnitts des Gerüsts sind,
ist jede R2-Einheit unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus:
- a) Wasserstoff;
- b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
- c) -(CH2)jNR9aR9b;
- d) -(CH2)jCO2R10;
- e) -(CH2)jOCO2R10;
- f) -(CH2)jCON(R10)2;
- g) einer Carbonyleinheit, die durch Zusammenfassung von zwei
R2-Einheiten gebildet ist;
- h) und Mischungen davon;
R8,
R9a, R9b und R10 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl und
Mischungen davon; R9a und R9b können unter
Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend
3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden; zwei R10-Einheiten
können
unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings,
umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden; j ist ein Index
von 0 bis 5; der Index n ist von 3 bis 5.
-
Wie
hierin oben stehend beschrieben zeigt der Wert des Index n die Größe des „B-Rings" an. Der erste Aspekt
des Gerüsts
der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf B-Ringe, worin n gleich
3 ist, zum Beispiel Verbindungen, die das 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystem
umfassen, von dem nicht beschränkende
Beispiele Folgendes einschließen:
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-(S)-[(2-methoxy-1-methyl)ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] und
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
-
Eine
zweite Ausführungsform
des ersten Aspekts bezieht sich auf Pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsysteme, die ein
Spiro[1,3-doxoxan] umfassen, von dem nicht beschränkende Beispiele
Folgendes einschließen:
Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-(S)-[(α-methyl)benzylamino]-pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]
und
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(phenoxy)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on].
-
Die
Verbindungen, die die Analoge der vorliegenden Erfindung umfassen,
die die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmen, sind in
mehrere nicht beschränkende
Kategorien aufgeteilt. Mehrere der Analogkategorien sind wie folgt
aufgeführt.
-
Die
erfindungsgemäßen, die
Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des
ersten Aspekts der Kategorie I haben das allgemeine Gerüst mit der
Formel:
die 2',6-Spiro[1,3-dioxolan]-Derivate von
6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind, worin R-Einheiten
die folgende Formel haben:
-
Hierin
unten stehende Tabelle I gibt nicht beschränkende Beispiele von R
1, R
5b und R
6 an. TABELLE
I
-
Die
erfindungsgemäßen, die
Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des
zweiten Aspekts der Kategorie I umfassen das allgemeine Gerüst mit der
Formel:
die 2',6-Spiro[1,3-dioxan]-Derivate von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind. Der
erste Aspekt der Kategorie I bezieht sich auf Verbindungen, worin
R-Einheiten die folgende Formel haben:
-
Hierin
unten stehende Tabelle II gibt nicht beschränkende Beispiele von R
1, R
5b und R
6 an. TABELLE
II
Reagenzien
und Bedingungen: (a) NaH
Reagenzien
und Bedingungen: (b) SOCl
2, MeOH
Reagenzien
und Bedingungen: (c) NaOH, CH
2Cl
2/Wasser, Raumtemperatur 18 Stunden.
Reagenzien
und Bedingungen: (d) O
3, CH
2Cl
2, DMS; –78 °C bis Raumtemperatur
18 Stunden.
Reagenzien
und Bedingungen: (e) Ethylenglycol, TsOH, Toluol, Rückfluss
18 Stunden.
Reagenzien
und Bedingungen: (f) H
2: Pd/C, MeOH; Raumtemperatur
4 Stunden.
Reagenzien
und Bedingungen: (g) NaOH: CH
2Cl
2/Wasser, Raumtemperatur 12 Stunden.
Reagenzien
und Bedingungen: (h) NaH, DMF; 0 °C
bis Raumtemperatur, 3 Stunden.
Reagenzien
und Bedingungen: (i) Oxone
®, MeOH/THF/H
2O;
Raumtemperatur 2 Stunden.
Reagenzien
und Bedingungen: (j) (α)-(–)-Methylbenzylamin,
100 °C 3
Stunden.
-
BEISPIEL 1
-
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-4-fluorphenyl)]-3-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]
(10)
-
Zubereitung von 4-Methylenpyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester (1):
-
Zu
einer Suspension aus NaH (3,81 g, 95,4 mMol) in DMF (80 ml) wird
tropfenweise eine Lösung
aus N-Cbz-N'-Boc-hydrazin
(12,1 g, 45,4 mMol) in DMF (20 ml) hinzugegeben. Diese Umsetzungsmischung
wird etwa 20 Minuten gerührt
und 3-Chlor-2-chlormethyl-propen (5,8 ml, 50 mMol) wird tropfenweise
hinzugefügt und
die Umsetzung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung nach
TLC abgeschlossen ist. Die Umsetzungslösung wird zwischen Ethylacetat
und Wasser getrennt, wobei die Wasserschicht mehrere Male mehr mit
Lösungsmittel
extrahiert wird. Die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet,
gefiltert und konzentriert, um das gewünschte Produkt als ein klares Öl zu bieten,
das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
-
Zubereitung von 4-Methylen-pyrazolidin-1-Carbonsäure-1-benzylester
(2):
-
Zu
einer Lösung
aus rohem 4-Methylenpyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester, 1,
(30 g) in Methanol (300 ml) wird Thionylchlorid tropfenweise bei
0 °C hinzugegeben.
Die Umsetzung wird auf Raumtemperatur erhitzt und weitere 18 Stunden
gerührt.
Konzentration der Umsetzung in vacuo bietet ein gelbes Öl, das durch
Stehen kristallisiert, um 23 g (97 % Ausbeute) des gewünschten
Produkts als das HCl-Salz bereitzustellen.
-
Zubereitung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methylen-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester
(3):
-
Natriumhydroxid
(0,12 g, 3 mMol) wird in einer 1:2 Wasser/Methylenchlorid-Lösung (30
ml) mit schnellem Rühren
gelöst,
gefolgt von der Zugabe von 4-Methylen-pyrazolidin-1-carbonsäure-1-Benzylester,
2, (0,62 g, 2,8 mMol) bei Raumtemperatur. (4-Fluorphenyl)acetylchlorid
(0,39 ml, 4,2 mMol) wird hinzugegeben und die Umsetzung wird 18
Stunden gerührt,
anschließend
wird die Umsetzungsmischung mit Wasser (10 ml) verdünnt und
die Schichten werden sich trennen gelassen. Die wässrige Schicht
wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten werden
kombiniert, getrocknet und gefiltert. Konzentration in vacuo bietet
das Rohprodukt, das über
Silica (1:3 Ethylacetat/Hexan) gereinigt wird, um 0,54 g (62 % Ausbeute)
des gewünschten
Produkts bereitzustellen.
-
Zubereitung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxo-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester
(4):
-
Ozongas
wird in eine Lösung
aus 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methylen-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester,
3, (0,28 g, 0,8 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) bei –78 °C geperlt,
bis die Lösung
eine blaue Farbe behält.
Die Ozonquelle wird entfernt und Dimethylsulfoxid (0,23 ml) wird
hinzugefügt
und die Umsetzunglösung
wird auf Raumtemperatur aufwärmen
und 18 Stunden rühren
gelassen. Das Lösungsmittel
wird in vacuo entfernt und das resultierende Öl über Silica (1:3 Ethylacetat/Hexan)
gereinigt, um 0,15 g (53 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als ein klares Öl zu bieten.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',4]-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester] (5):
-
In
einen Kolben mit einem Dean-Stark-Abscheider
werden 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxo-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester,
4, (4,0 g, 11,2 mMol), Ethylenglycol (6,26 ml, 112 mMol), Toluolsulfonsäure (400
mg) und Toluol (40 ml) gegeben. Die Mischung wird im Rückfluss
3 Tage lang erhitzt, dann in vacuo auf ein braunes Öl konzentriert,
das in CH2Cl2 aufgenommen,
mit NaHCO3 gewaschen, getrocknet und auf
ein braunes Öl
konzentriert wird. Das gewonnene Rohprodukt wird über Silica
(Ethylacetat/Hexan 1:3) gereinigt, um 2,68 g (59,7 % Ausbeute) des
gewünschten
Produkts bereitzustellen.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl-ethanon] (6):
-
Spiro[1,3-dioxolan[2',4]-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester],
5, (400 mg, 1 mMol) wird in Methanol gelöst und Pd/C (40 mg) wird hinzugefügt. Die
Lösung
wird dann mit einem Parr® Hydriergerät 4 Stunden
lang hydriert, wonach der Katalysator durch Filtration entfernt
und das Filtrat in vacuo konzentriert wird, um 265 mg (99 % Ausbeute)
des gewünschten
Produkts als einen hellbraunen Feststoff bereitzustellen.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-1-yl]-ethanon]
(7):
-
Zu
einer Lösung
aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl-ethanon],
6, (265 mg, 1 mMol) in Dichlormethan (2 mL) wird 2-Methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonylchlorid (375
mg, 2 mMol) gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer 1,0 N wässrigen
Lösung
aus Natriumhydroxid (3,5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird bei
Raumtemperatur 3 Tage lang kräftig
gerührt.
Die Umsetzung wird mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und
mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan
(10 ml) zurück
extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit einer
gesättigten,
wässrigen
Lösung
aus Natriumbicarbonat (10 ml) und Lake (10 ml) gewaschen, getrocknet,
gefiltert und in vacuo konzentriert. Das resultierende Rohmaterial
wird über
Silica (1:1 Hexan/Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat) gereinigt,
um 314 mg (75 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als ein klares Öl bereitzustellen.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]
(8):
-
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-1-yl]-ethanon],
7, (314 mg, 0,75 mMol) wird in THF (5 ml) gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise über eine
Kanüle
zu einer Suspension aus NaH (45 mg einer 60 % Dispersion in Mineralöl, 1,1 mMol)
bei 0 °C
gegeben. Die Umsetzung wird sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen,
dann wird das THF in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand
wird in Dichlormethan gelöst
und mit Wasser gewaschen. Die wässrige
Schicht wird mit mehr Lösungsmittel
zurückextrahiert,
die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo
konzentriert, um das Rohprodukt bereitzustellen, das über Silica
(100 % Ethylacetat bis 5 % bis 10 % bis 20 % Methylalkohol/Ethylacetat)
gereinigt wird, um 44 mg (19,6 % Ausbeute) des gewünschten
Produkts als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo(1,2-a]pyrazol-1-on]
(9):
-
Zu
einer Lösung
aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on],
8, (44 mg, 0,1 mMol) in THF:Methanol/Wasser (5 ml einer 2:1:2 Mischung)
wird tropfenweise eine Lösung
aus Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat)
(270 mg, 0,4 mMol) in Wasser gegeben. Die Umsetzung wird sich auf
Raumtemperatur aufwärmen
gelassen, zwischen CH2Cl2 und Wasser
getrennt, die wässrige
Schicht wird erneut mit Lösungsmittel
extrahiert, wonach die organischen Schichten kombiniert, getrocknet
und in vacuo konzentriert werden, um 45 mg (95 % Ausbeute) des ro hen
gewünschten
Produkts bereitzustellen, das eine Mischung aus Sulfoxid und Sulfon
ist und das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-(S)-(α)-methyl-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (10):
-
Eine
Lösung
aus rohem Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on],
9, hergestellt wie hierin oben stehend beschrieben (100 mg, 0,23
mMol), und (S)-(–)
-α-Methyl-benzylamin
(2 ml) werden in Toluol (2 ml) gelöst. Die resultierende Mischung
wird 3 Stunden lang auf 100 °C
erwärmt,
auf Raumtemperatur abgekühlt
und das Lösungsmittel
in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wird über Silica
(1:1 EtOAc/Hexane) gereinigt, um 77 mg (70 % Ausbeute) des gewünschten
Produkts als einen gelben Feststoff bereitzustellen. 1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,60 (d, 3 H, J = 6,9 Hz),
3,92–4,09
(m, 8H), 5,15 (q, 1H, J = 5,1, 6,9 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz),
6,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,01–7,07
(m, 2H), 7,26–7,43
(m, 7H), 8,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
474,27 (100, M++H). Anal. Errechnet für C26H24FN5O3 0,25H2O: C 65,33;
H 5,17; N 14,65. Gefunden: C 65,22; H 4,58; N 14,19.
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 1,31
(d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,48 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 4,07–4,11 (m,
6H), 4,16 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 4,20–4,30 (m, 1H), 6,44 (d, 1H,
J = 5,1 Hz), 7,04–7,10
(m, 2H), 7,41–7,46
(m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
442,25 (100, M++H) Anal. Errechnet für C22H24FN5O4 0,25H2O: C 59,25;
H 5,54; N 15,70. Gefunden: C 59,37; H 5,17; N 15,52.
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 3,61–3,86 (m,
8H), 4,51 (d, 2H, J = 5,89 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,87–7,09 (m,
2H), 7,11–7,25
(m, 7H), 7,99 (d, 1H, J = 5,2 Hz). HRMS: m/z (rel. Intensität) C25H22FN5O3 Errechnet 460,1785 (M++H),
gefunden 460,1775.
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-hydroxy-2-methylpropyl-amino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 1,25–1,31 (m,
9H), 4,05–4,11
(m, 9H), 5,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03–7,09 (m,
2H), 7,41–7,46
(m, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 5,1 Hz); HRMS: Berechn. für C23H26FN5O4 456,2047 (M++H),
gefunden 456,2059.
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 0,59–0,64 (m,
2H), 0,87 (q, 2H, J = 12,3, 6 Hz), 2,78–2,82 (m, 1H), 4,06–4,11 (m,
6H), 4,23 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,04–7,10 (m,
2H), 7,42–7,47 (m,
2H), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
410,24 (100, M++H).
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-fluor-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 3,96–4,10 (m,
8H), 4,74 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 5,73 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 7,03–7,16
(m, 4H), 7,26–7,45
(m, 4H), 8,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS:
m/z (rel. Intensität) 478,1
(100, M++H). Anal. Errechnet für C25H21F2N5O3 0,75H2O: C 61,16; H 4,62; N 14,26. Gefunden: C
61,26; H 4,39; N 14,13.
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(3-fluor-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 3,96–4,05 (m,
8H), 4,69 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 6,98–7,16
(m, 4H), 7,28–7,45
(m, 4H), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS:
m/z (rel. Intensität) 478,1
(100, M++H). Anal. Errechnet für C25H21F2N5O3 0,5H2O:
C 61,72; H 4,56; N 14,40. Gefunden: C 61,84; H 4,21; N 14,28.
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-trifluormethyl-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 3,95–4,08 (m,
8H), 4,91 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,79 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 7,06 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,39–7,44 (m, 3H), 7,52–7,57 (m,
2H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. Intensität) 528,2 (100, M++H).
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(3-trifluormethyl-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 3,94–4,04 (m,
8H), 4,75 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 7,03–7,08
(m, 2H), 7,39–7,62
(m, 6H), 8,24 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS:
m/z (rel. Intensität)
528,24 (100, M++H).
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-fluor-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 3,90–4,03 (m,
8H), 4,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,86 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 7,02–7,08
(m, 2H), 7,39–7,50
(m, 4H), 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. Intensität) 528,24 (40, M++H).
-
Die
Analoge, die von den Verbindungen des zweiten Aspekts der Kategorie
I umfasst sind, können durch
Substituieren von 1,3-Propylenglycol für Ethylenglycol in der Zubereitung
des Zwischenprodukts 5, wie hierin beschrieben, zubereitet werden,
um das Zwischenprodukt 11 bereitzustellen.
Reagenzien
und Bedingungen: (a) Propylenglycol, TsOH, Toluol, Rückfluss
18 Stunden.
- Spiro[5',5'-dimethyl-1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methylbenzylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 0,92
(s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,45–3,58 (m,
5H), 3,84 (br s, 1H), 4,07–4,11
(m, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,18 (quint, 1H, J = 6,6 Hz),
5,64 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,04 (t, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,28–7,42
(m, 7H), 8,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
516,2 (100, M++H) Anal. Errechnet für C29H30FN5O3: C 67,56; H 5,86; N 13,58. Gefunden: C
67,46; H 5,44; N 13,42.
- Spiro[5',5'-dimethyl-1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-methoxy-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H
NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (s, 3H), 1,14 (s, 3H),
1,32 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,48 (d, 2H, J = 4,5 Hz),
3,61 (dd, 4H, J = 16,5, 11,4 Hz), 4,25 (d, 4H, J = 10,2 Hz), 5,43
(d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03–7,09 (m,
2H), 7,41–7,46
(m, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
484,1 (100, M++H).
-
Die
erfindungsgemäßen, die
Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des
ersten Aspekts der Kategorie II sind Ether mit dem allgemeinen Gerüst mit der
Formel:
die 2',6-Spiro[1,3-dioxolan]-Derivate von
6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind, worin R-Einheiten
die Formel -OR
3 haben. Hierin unten stehende
Tabelle III gibt nicht beschränkende
Beispiele von R
1 und R
3 an. TABELLE
III
-
Die
erfindungsgemäßen, die
Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des
zweiten Aspekts der Kategorie II umfassen das allgemeine Gerüst mit der
Formel:
die 2',6-Spiro[1,3-dioxan]-Derivate von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen
sind.
-
worin
R-Einheiten die Formel -OR
3 haben. Hierin
unten stehende Tabelle IV gibt nicht beschränkende Beispiele von R
1 und R
3 an. TABELLE
IV
-
Die
Verbindungen, die Analoge der Kategorie II der vorliegenden Erfindung
umfassen, werden mittels einer konvergierenden Synthese hergestellt,
worin sich die R-Einheit auf dem Pyrimidinring vor der Bildung des abschließenden 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Gerüsts befindet.
Das folgende Schema umreißt die
Synthese der Verbindung 16 und ein Beispiel eines Zwischenprodukts
bei der Zubereitung von Verbindungen der Kategorie II.
-
Allgemeines
Schema für
die Zubereitung von Pyrimidinether-Zwischenprodukten
Reagenzien
und Bedingungen: (a) SOCl
2, MeOH; Raumtemperatur
12 Stunden.
-
Reagenzien
und Bedingungen: (b) Oxone
®, MeOH/THF/H
2O;
Raumtemperatur 12 Stunden.
-
Reagenzien
und Bedingungen: (c) Phenol, NaH, THF; Raumtemperatur 12 Stunden.
-
Reagenzien
und Bedingungen: (d) NaOH MeOH/H
2O; Raumtemperatur
1,5 Stunden.
-
Reagenzien
und Bedingungen: (e) Oxalylchlorid, CH
2CL
2/DMF; Raumtemperatur 2 Stunden.
-
BEISPIEL 2
-
2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid
(16)
-
Zubereitung von 2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester
(12):
-
Zu
einer Suspension von 2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure (15
g, 88 mMol) in Methanol (200 mL) wird tropfenweise Thionylchlorid
(25 ml) hinzugefügt.
Die Lösung
wird sich auf Raumtemperatur erwärmen und
12 Stunden lang rühren
gelassen. Die Lösung
wird dann in vacuo konzentriert und der gelbe Feststoff, der zurückbleibt,
kann mit Methylenchlorid aufgenommen und erneut konzentriert werden,
um 19 g (97 % Ausbeute) des HCl-Salzes des gewünschten Produkts als einen
weißen
Feststoff bereitzustellen.
-
Zubereitung von 2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester
(13):
-
Eine
wässrige
Lösung
(1 l) aus Oxone® (211,7
g, 344 mMol) wird tropfenweise bei 0 °C zu einer Lösung aus 2-Methyl-sulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester, 12,
(19 g, 86,1 mMol) in 1:1 Methanol/THF (1 l) gegeben. Die Umsetzunglösung wird
sich auf Raumtemperatur erwärmen
und 1,5 Stunden rühren
gelassen. Die resultierende Suspension wird zwischen Methylenchlorid
und Wasser getrennt. Die wässrige
Phase wird durch die Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und erneut
mit Lösungsmittel
extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet,
gefiltert und in vacuokonzentriert, um 18,4 g des gewünschte Produkts
als ein gelbes Öl
bereitzustellen.
-
Zubereitung von 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester
(14):
-
NaH
(3,5 g einer 60 % Suspension, 87,4 mMol) wird bei Raumtemperatur
zu einer Lösung
aus Phenol (8,23 g, 87,4 mMol) in THF (100 ml) gegeben. 2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester,
13, (6,3 g, 29,1 mMol) wird in THF (60 ml) gelöst und tropfenweise zu der
Lösung
aus Phenol gegeben. Die Umsetzung wird 12 Stunden rühren gelassen,
dann durch die Zugabe von gesättigtem
wässrigem
NH4Cl gelöscht. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid
extrahiert und die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet,
gefiltert und in vacuo konzentriert, um Rohöl bereitzustellen, das über Silica
(Ethylacetat/Hexan 2:3) gereinigt wird, um 1,72 g (25 % Ausbeute)
des gewünschten
Produkts als einen weißen
Feststoff bereitzustellen.
-
Zubereitung von 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure (15):
-
Zu
einer Lösung
aus 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester, 14, (1,72
g, 74,8 mMol) in Methanol (50 ml) wird eine 50 % NaOH-Lösung (10
ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt.
Nach Rühren
für 1,5 Stunden
wird das Lösungsmittel
in vacuo entfernt und die restliche wässrige Phase wird mit Ethylacetat
extrahiert. Die wässrige
Phase kann dann vorsichtig mit konzentrierter HCI angesäuert und
der weiße
Feststoff, der sich bildet, zweimal mit Ethylacetat extrahiert werden.
Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo
konzentriert, um 0,95 g (60 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen
weißen
Feststoff bereitzustellen.
-
Zubereitung von 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid
(16):
-
Zu
einer Lösung
aus 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure, 15, (0,19 g, 0,89 mMol)
in Methy lenchlorid (10 ml), die wenige Tropfen DMF enthält, wird
Oxalylchlorid (0,1 ml) hinzugefügt.
Die Lösung
wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in vacuo konzentriert,
um das gewünschte
Produkt bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
-
Reagenzien
und Bedingungen: (a) NaOH: CH
2Cl
2/Wasser, Raumtemperatur 12 Stunden.
-
Reagenzien
und Bedingungen: (b) NaH, DMF; 0 °C,
2 Stunden.
-
BEISPIEL 3
-
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]
(18)
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxy-pyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanon]
(17):
-
2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid,
16, (0,066 g, 0,28 mMol) in Methylenchlorid (1,5 ml) wird bei Raumtemperatur
tropfenweise zu einer Suspension aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl-ethanon],
6, (0,05 g, 0,18 mMol) in einer 2:5 Wasser/CH2Cl2-Lösung
(7 ml) hinzugefügt,
die NaOH (0,0112 g, 0,28 mMol) enhält. Die Lösung wird 18 Stunden lang gerührt und
mit zusätzlichem
2:5 Wasser/CH2Cl2 verdünnt. Die
Schichten werden sich trennen gelassen und die wässrige Phase wird mit zusätzlichem
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert,
getrocknet, gefiltert und in vacuokonzentriert, um das gewünschte Produkt
bereitzustellen.
-
Zubereitung aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]
(18):
-
Zu
einer Lösung
aus Spiro[1,3-dioxolan-[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxy-pyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanon],
17, (0,19 g, 0,4 mMol) in DMF (10 ml) wird bei 0 °C NaH (0,024
g, 0,6 mMol) zugegeben und die resultierende Lösung wird 2 Stunden lang gerührt. Das
Lösungsmittel
wird in vacuo entfernt, der Rückstand
in Methylenchlorid gelöst
und mit Wasser extrahiert, getrocknet und erneut konzentriert, um
das gewünschte
Produkt bereitzustellen.
Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-fluor-phenoxy)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 3,87
(s, 2H), 3,98–4,12
(m, 6H), 6,96 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,09–7,15 (m, 2H), 7,25–7,43 (m,
6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
465,2 (100, M++H). Anal. Errechnet für C24H18F2N4O4 0,5H2O:
C 60,89; H 4,05; N 11,83. Gefunden: C 61,26; H 3,72; N 11,63.
-
Verbindungen,
die den zweiten Aspekt der Kategorie II umfassen, können durch
Substituieren des Zwischenprodukts 11 für Zwischenprodukt 6 in der
konvergierenden Synthese, die hierin oben stehend umrissen ist,
hergestellt werden.
Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 1,75–1,94 (m,
2H), 3,82–3,98
(m, 6H), 4,24 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,08–7,14 (m, 2H),
7,24–7,42
(m, 5H), 7,48–7,54
(m, 2H), 8,49 (d, 1H, J = 5,4 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
460,9 (100, M++H). Anal. Errechnet für C25H21FN4O4 H2O: C 62,76; H
4,85; N 11,71. Gefunden: C 62,57; H 4,22; N 11,57.
-
Die
erfindungsgemäßen, die
Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des
ersten Aspekts der Kategorie III sind Ether mit dem allgemeinen
Gerüst
mit der Formel:
die 2',6-Spiro[1,3-dithioxolan]-Derivate von
6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind, worin R-Einheiten
die Formel -OR
3 haben. Hierin unten stehende
Tabelle V gibt nicht beschränkende
Beispiele von R und R
1 an. Tabelle
V
-
Das
folgende Schema zeigt Verfahren für die Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Kategorie II.
-
Reagenzien
und Bedingungen: (a)
-
Reagenzien
und Bedingungen: (b)
-
Reagenzien
und Bedingungen: (c)
-
Reagenzien
und Bedingungen: (c)
-
BEISPIEL 4
-
Spiro[1,3-dithiolan(2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]
(22)
-
Zubereitung von 1-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-on
(19):
-
Zu
einer Lösung
aus 2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-4-oxo-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester, 4, (1
g, 4,5 mMol) in Methanol (30 ml) wird Pd/C (100 mg) hinzugefügt. Ein
mit Wasserstoffgas gefüllter
Ballon wird über
dem Kolben positioniert und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Die
Lösung
wird gefiltert, um den Katalysator zu entfernen, und in vacuo konzentriert,
um 0,8 g des gewünschten
Produkts als ein gelbes Öl
bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-[(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl]ethanon] (20):
-
Zu
einer Lösung
aus 1-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-on, 19, (0,4 g, 1,8
mMol) und 1,2-Ethandithiol (0,23 ml, 2,7 mMol) in Methylenchlorid
(13 ml) wird Bortrifluoridetherat (0,4 ml) hinzugefügt. Die
Umsetzung wird 18 Stunden lang rühren
gelassen, wonach die Lösung
mit 0,1 N HCl und Lake extrahiert, getrocknet und in vacuo konzentriert
wird, um das Rohprodukt bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung
verwendet wird.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxy-pyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-ethanon]
(21):
-
Zu
einer Suspension aus Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-[(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl]-ethanon],
20, (0,25 g, 0,83 mMol) und NaOH (0,05 g, 1,2 mMol) in 5:3 Methylenchlorid/Wasser
(8 ml) wird 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid, 16, (0,295 g,
1,2 mMol) hinzugefügt.
Die Umsetzungslösung
wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, wonach die Schichten getrennt
und die organische Phase mit 20 % NaHCO3 und Lake
gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert wird, um einen Rohrückstand
bereitzustellen, der durch zubereitetes HPLC gereinigt wird, um
0,35 g des gewünschten
Produkts bereitzustellen.
-
Zubereitung von Spiro[1,3-dithiolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]
(22):
-
NaH
(0,42 g, 1,1 mMol) wird zu einer Lösung aus Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxypyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-ethanon],
21, (0,35 g, 0,7 mMol) in DMF (5 ml) bei –5 °C hinzugefügt und die Umsetzung wird 1
Stunde lang in der Kälte
gerührt.
Die Umsetzungslösung
wird mit Methylenchlorid verdünnt
und mit 0,1 N HCl gewaschen. Die Säureschicht wird alkalisch gemacht
und mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten kombiniert,
mit Lake gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,1
g (30 % Ausbeute) des gewünschten
Produkts bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,35–3,50 (m, 4H), 4,09 (s, 2H),
4,46 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10–7,17 (m, 2H), 7,23–7,43 (m,
5H), 7,48–7,53
(m, 2H), 8,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS:
m/z (rel. Intensität)
478,9 (100, M++H) Anal. Errechnet für C24H19FN4O2S2 0,5 H2O: C, 59,12; H, 4,13; N, 11,49. Gefunden:
C, 58,87; H, 3,95; N, 11,91.
-
Die
folgenden sind nicht einschränkende
Beispiele anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-(S)-(α)-methylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1,1-dimethylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(2-methylphenyl)methylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on].
-
Die
Analoge (Verbindungen) der vorliegenden Erfindung sind in mehrere
Kategorien geordnet, um dem Hersteller dabei zu helfen, eine rationale
synthethische Strategie für
die Zubereitung von Analogen anzuwenden, die nicht ausdrücklich hier
beispielhaft aufgeführt
sind. Die Aufteilung in Kategorien unterstellt keine erhöhte oder
verminderte Wirksamkeit für
jegliche Verbindungen des hierin beschriebenen Materials.
-
Es
wurde festgestellt, dass hierin oben stehend aufgeführte und
beschriebene Verbindungen in vielen Fällen Aktivitäten (IC50 in der Probe auf Zellbasis, die hierin
unten stehend beschrieben ist oder auf die hierin verwiesen wird)
bei einer Konzentration von weniger als 1 Mikromol (μM) zeigen.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, die Produktion
der inflammatorischen Cytokinproduktion von Zellen effektiv zu blockieren,
was dadurch die Linderung, Milderung, Kontrolle, Verminderung, Verzögerung oder
Verhinderung von einem oder mehreren Krankheitszuständen oder
-syndromen ermöglicht,
die mit der extrazellulären
Freisetzung von einem oder mehreren Cytokinen verbunden sind. Inflammatorische
Krankheitszustände
schließen
diejenigen ein, die mit den folgenden nicht beschränkenden Beispielen
in Verbindung stehen:
- i) Interleukin-1 (IL-1):
impliziert als das Molekül,
das für
eine große
Zahl von Krankheitszuständen
verantwortlich ist, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis
sowie andere Krankheitszustände,
die mit konnektiver Gewebedegradation im Zusammenhang stehen.
- ii) Cycloxygenase-2 (COX-2): Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung
werden als Hemmstoffe der induktiven COX-2-Expression genannt, die
erwiesenermaßen
von Cytokinen gesteigert wird. M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 89, 4888 (1998).
- iii) Tumornekrosefaktor-α (TNF-α): Dieses
entzündungsfördernde
Cytokin wird als ein wichtiger Vermittler in vielen Krankheitszuständen oder
-syndromen genannt, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis,
inflammatorische Darmerkrankung (IBS), septischer Schock, Herz-Lungen-Dysfunktion,
akute Atemwegserkrankung und Kachexie.
-
Jeder
dieser Krankheitszustände
oder dieser Bedingungen, die der Hersteller behandeln möchte, benötigt möglicherweise
verschiedene Konzentrationen oder Mengen der Verbindungen, die hierin
beschrieben sind, um eine therapeutische Konzentration zu erreichen.
Der Hersteller kann diese Menge durch eines der bekannten Testverfahren
bestimmen, die dem Fachmann bekannt sind.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Formen der vorliegenden
Verbindungen, die unter normalen physiologischen Bedingungen von
Menschen oder höheren
Säugetieren
die hierin beschriebenen Verbindungen freisetzen. Eine Iteration
dieses Aspekts schließt
die pharmazeutisch annehmbaren Salze der hierin beschriebenen Analoge
ein. Der Hersteller kann für
die Zwecke der Verträglichkeit
mit Abgabemethode, Hilfsstoffen und dergleichen eine Salzform der
vorliegenden Analoge gegenüber
einer anderen vorziehen, da die Verbindungen selbst die aktiven
Spezies sind, die die hierin beschriebenen Krankheitsprozesse mildern.
-
Verbunden
mit diesem Aspekt sind die verschiedenen Vorläufer der „pro-Arzneimittel"-Formen der Analoge
der vorliegenden Erfindung. Es kann wünschenswert sein, die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung als eine chemische Spezies zu formulieren,
die selbst nicht gegen die hierin beschriebene Cytokinaktivität wirksam
ist, sondern stattdessen Formen der vorliegenden Analoge sind, die
bei Abgabe in den Körper
eines Menschen oder eines höheren
Säugetiers
eine chemische Reaktion durchlaufen, die von der normalen Funktion
des Körpers
katalysiert wird, inter alia, im Magen vorliegende Enzyme, Blutserum,
wobei die chemische Reaktion das übergeordnete Analog freisetzt.
Der Ausdruck „pro-Arzneimittel" bezieht sich auf
diese Spezies, die in vivo in das wirksame Pharmazeutikum umgewandelt
werden.
-
FORMULIERUNGEN
-
Der
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen oder
Formulierungen, die die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem
Cytokin hemmenden Verbindungen umfassen. Im Allgemeinen umfassen
die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung:
- a)
eine wirksame Menge eines oder mehrerer bicyclischer Pyrazolone
und Derivate davon gemäß der vorliegenden
Erfindung, die bei der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer
Cytokine wirksam sind, und
- b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel.
-
Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe „Hilfsstoff und „Träger" in der gesamten
Beschreibung der vorliegenden Erfindung austauschbar verwendet und
die Ausdrücke
sind hierin definiert als „Inhaltsstoffe, die
in der Praxis des Formulierens einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet werden".
-
Der
Hersteller versteht, dass Hilfsstoffe in erster Linie verwendet
werden, um zur Abgabe eines sicheren, stabilen und funktionalen
Pharmazeutikums zu dienen und nicht nur als Teil der allgemeinen
Trägersubstanz
zur Bereitstellung dienen, sondern auch als ein Mittel zum Erreichen
effektiver Absorption durch den Empfänger des aktiven Bestandteils.
Ein Hilfsmittel kann eine Rolle erfüllen, die so einfach und direkt
wie das Darstellen eines trägen
Füllstoffs
ist, oder ein Hilfsmittel, wie hierin verwendet, kann Teil eines
pH-Stabilisierungssystems oder einer Beschichtung sein, um die sichere
Abgabe der Bestandteile an den Magen zu gewährleisten. Der Hersteller kann
auch die Tatsache nutzen, dass die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung eine verbesserte zelluläre Potenz, pharmakokinetische
Eigenschaften sowie eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit
haben.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen oder
Formulierungen, die einen Vorläufer
oder eine „pro-Arzneimittel"-Form der erfindungsgemäßen, die
Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen
umfassen. Im Allgemeinen umfassen diese einen Vorläufer umfassenden Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung:
- a) eine wirksame
Menge eines oder mehrere Derivate bicyclischer Pyrazolone gemäß der vorliegenden
Erfindung, die dazu dienen, das entsprechende Analog in vivo freizusetzen,
das bei der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer Cytokine wirksam
ist, und
- b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel.
-
ANWENDUNGSVERFAHREN
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf die Herstellung
von Medikamenten zur Kontrolle der Konzentration von einem oder
mehreren Entzündung
hervorrufenden Cytokinen, inter alia, Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor- α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) und
Interleukin-8 (IL-8) und dadurch zur Kontrolle, Milderung oder Linderung
von Krankheitszuständen,
die von den Konzentrationen von extrazellulären inflammatorischen Cytokinen
beeinflusst sind. Medikamente umfassen eine Zusammensetzung, die
einen oder mehrere erfindungsgemäße Hemmstoffe
für inflammatorisches
Cytokin und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe
umfassen.
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Da
die Hemmstoffe für
inflammatorisches Cytokin der vorliegenden Erfindung auf eine Weise
bereitgestellt werden können,
bei der mehr als ein Ort der Kontrolle erreicht werden kann, können mehr
als ein Krankheitszustand gleichzeitig reguliert werden. Nicht beschränkende Beispiele
von Krankheiten, die durch die Kontrolle oder Hemmung von Hemmstoffen
für inflammatorisches
Cytokin, dadurch übermäßige Cytokinaktivität regulierend,
beeinflusst werden, schließen
Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes, Humanimmundefizienzvirus- (HIV-) Infektion
ein.
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VERFAHREN
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach Wirksamkeit bewertet
werden, beispielsweise Messungen der Cytokin-Hemmkonstanten, Ki, und IC50-Werte
können
durch eine beliebige, vom Hersteller gewählte Methode erhalten werden.
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Nicht
einschränkende
Beispiele geeigneter Proben umfassen:
- i) UV-sichtbare
Substratenzymprobe, wie beschrieben von L. Al Reiter, Int. J. Peptide
Protein Res., 43, 87–96
(1994).
- ii) Fluoreszierende Substrateenzymprobe, wie beschrieben von
Thornberry et al., Nature, 356, 768–774 (1992).
- iii) PBMC-Zellprobe, wie beschrieben in U.S. 6,204,261 B1 Batchelor
et al., erteilt am 20. März
2001.
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Jedes
der obigen Zitate ist durch Bezugnahme hierin eingeschlossen.
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Zusätzlich kann
die Hemmung des Tumornekrosefaktors, TNF-α, durch die Verwendung von mit
Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten menschlichen monocytischen
Zellen (THP-1) gemessen werden, wie beschrieben in:
- i) K. M. Mohler et al., „Protection
Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor
Processing", Nature,
370, S. 218–220
(1994).
- ii) U.S. 6,297,381 B1 Cirillo et al., erteilt am 2. Oktober
2001, durch Bezugnahme eingeschlossen und hierin unten stehend in
dem relevanten Teil davon wiedergegeben.
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Die
Hemmung der Cytokinproduktion kann durch die Messung der Hemmung
von TNF-α in
mit Lipopolysaccharid stimulierten THP-Zellen beobachtet werden.
Alle Zellen und Reagenzien werden in RPMI 1640 mit Phenolrot und
L-Glutamin verdünnt, ergänzt mit
zusätzlichem
L-Glutamin (gesamt: 4 mM), Penicillin und Streptomycin (jeweils
50 Einheiten/ml) und fötales
Rinderserum (FBS 3 %) (GIBCO, alle Konz. endgültig). Die Prüfung wird
unter sterilen Bedingungen durchgeführt, nur die Zubereitung der
Testverbindung ist nicht steril. Anfängliche Stammlösungen werden
in DMSO hergestellt, gefolgt von der Lösung in RPMI 1640 2-mal höher als
die gewünschte
endgültige
Prüfkonzentration.
Konfluente THP.1-Zellen (2 × 106 Zellen/ml, endgültige Konz.; American Type
Culture Company, Rockville, Md.) werden zu 96-Napf-Polypropylen-Kulturplatten
mit rundem Boden gegeben (Costar 3790; steril), die 125 μl Testverbindung
(2-fach konzentriert) oder DMSO-Trägersubstanz (Kontrollen, Blindproben)
enthalten. DMSO-Konzentration sollte 0,2 % endgültige Konzentration nicht überschreiten.
Zellmischung wird 30 Minuten lang bei 37 °C, 5 % CO2 vor
Stimulierung mit Lipopolysaccharid (LPS, 1 μg/ml endgültig; Sigma L-2630, von E.
coli Serotype 0111.B4; gelagert als 1 mg/ml Grundwerkstoff in mit
Endotoxin gesiebter, verdünnter
H2O-Trägersubstanz
bei –80 °C) vorinkubiert.
Blindproben (nicht stimuliert) erhalten H2O-Trägersubstanz;
endgültiges
Inkubationsvolumen ist 250 μL.
Inkubation (4 Stunden) läuft
wie oben beschrieben ab. Die Prüfung
wird durch Zentrifugieren der Platten über 5 Minuten bei Raumtemperatur,
167,55 rad/s (1600 U/min) (4033 g) beendet; Überstände werden dann in saubere
96-Napf-Platten übertragen
und bei –80 °C gelagert,
bis sie mit einem im Handel erhältlichen
ELISA-Satz (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.) auf menschlichen
TNF-α analysiert
werden. Der errechnete IC50-Wert ist die
Konzentration der Testverbindung, die eine 50 %ige Verminderung
bei der maximalen TNF-α-Produktion
verursacht hat.