DE60213108T2 - SPIROCYCLISCHE 6,7-DIHYDRO-5H-PYRAZOLOc1,2-AÜPYRAZOL-1-ONE, DIE INFLAMMATORISCHE CYTOKINE STEUERN - Google Patents

SPIROCYCLISCHE 6,7-DIHYDRO-5H-PYRAZOLOc1,2-AÜPYRAZOL-1-ONE, DIE INFLAMMATORISCHE CYTOKINE STEUERN Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Spiro[6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-one], die die extrazelluläre Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen hemmen, wobei die Cytokine für einen oder mehrere Krankheitszustände des Menschen oder höherer Säugetiere verantwortlich sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Zusammensetzungen, die die 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2a]pyrazol-1-one umfassen, und eine Verfahren zum Verhindern, Abschwächen oder auf andere Weise Kontrollieren von Enzymen, von denen bekannt ist, dass sie die Wirkkomponenten sind, die für die hierin beschriebenen Krankheitszustände verantwortlich sind.
  • US-3,449,359 und CH 529153 , wo es bei beiden um anti-inflammatorische Mittel geht, offenbaren Diazobicyclo[3,3,0]octandione und Pyrazolo[1,2-b]phtalazindione.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gehören zu den wichtigen biologischen Substanzen, die gemeinsam als „Cytokine" bekannt sind. Es ist bekannt, dass diese Moleküle die inflammatorische Reaktion vermitteln, die mit der immunologischen Erkennung infektiöser Mittel verbunden ist.
  • Diese entzündungsfördernden Cytokine werden als wichtige Vermittler in vielen Krankheitszuständen oder -syndromen genannt, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, inflammatorische Darmerkrankung (IBS), septischer Schock, Herz-Lungen-Dysfunktion, akute Atemwegserkrankung, Kachexie, und daher als verantwortlich für den Fortschritt und die Manifestation von menschlichen Krankheitszuständen.
  • Es besteht daher ein seit langem wahrgenommener Bedarf nach Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen umfassen, die die Freisetzung von Cytokinen von Zellen, die sie produzieren, blockieren, mindern, kontrollieren, mildern oder verhindern können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung erfüllt die oben erwähnten Bedürfnisse insofern, als überraschenderweise festgestellt wurde, dass bestimmte spiro-bicyclische Pyrazolone und Derivate davon effektiv in der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer Cytokine, inter alia, Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) von Zellen und dadurch in der Verhinderung, Milderung oder auf andere Weise Kontrolle von Enzymen sind, von denen angenommen wird, dass sie Wirkkomponenten sind, die für die hierin beschriebenen Krankheitszustände verantwortlich sind.
  • Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, einschließlich aller Enantiomer- und Diasteriomerformen und pharmazeutisch akzeptabler Salze davon, wobei die Verbindungen die folgende Formel haben:
    Figure 00020001
    worin R für Folgendes steht:
    • a) -O[CH2]kR3; oder
    • b) -NR4aR4b;
    R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl; der Index k ist von 0 bis 5;
    R4a und R4b sind jeweils unabhängig voneinander:
    • a) Wasserstoff; oder
    • b) -[C(R5aR5b)2]mR6;
    worin R5a und R5b jeweils unabhängig Wasserstoff, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 Wasserstoff, -OR7, N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation oder C1-C4-Alkyl ist; der Index m von 0 bis 5 ist;
    R1 ist:
    • a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder
    • b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl;
    mindestens zwei R2-Einheiten einer -[C(R2)2]-Ringheit zusammen einen spirocyclischen Ring bilden, der von 4 bis 7 Atome hat, der Rest der R2-Einheiten unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Wasserstoff;
    • b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
    • c) -(CH2)jNR9aR9b;
    • d) -(CH2)-jCO2R10;
    • e) -(CH2)jOCO2R10;
    • f) -(CH2)jCON(R10)2; und
    • g) einer Carbonyleinheit, die durch Zusammenfassung von zwei R2-Einheiten gebildet ist;
    R8, R9a, R9b und R10 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R9a und R9b zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, der von 3 bis 7 Atome umfasst; zwei R10-Einheiten zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, der von 3 bis 7 Atome umfasst, j ein Index von 0 bis 5 ist; der Index k von 0 bis 5 ist; der Index n von 3 bis 5 ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Menschen oder ein höheres Säugetier abgeben können, wobei die Zusammensetzungen Folgendes umfassen:
    • a) eine effektive Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen und
    • b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, in der Herstellung eines Medikaments für die Kontrolle von Säugetierkrankheiten oder -zustände, die von einem oder mehreren inflammatorischen Cytokinen katalysiert oder von inflammatorischen Cytokinen reguliert werden.
  • Beim Durchlesen der nachfolgenden detaillierten Beschreibung und der beiliegenden Ansprüche werden diese und andere Zwecke, Merkmale und Vorteile gegenüber den bisher in der Technik angewandten deutlich. Alle hier verwendeten Prozentsätze, Verhältnisse und Proportionen sind auf Gewichtsbasis zu verstehen, wenn nicht anders angegeben. Alle Temperaturangaben erfolgen in Grad Celsius (°C), sofern nicht anders angegeben.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die in der Lage sind, die extrazelluläre Freisetzung bestimmter Cytokine, insbesondere inflammatorischer Cytokine, abzuschwächen, zu kontrollieren oder auf andere Weise zu hemmen, wobei die Cytokine bei der Stimulierung, Verursachung oder Manifestation einer großen Vielfalt von Krankheiten, Krankheitszuständen oder Syndromen eine Rolle spielen.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck „Hydrocarbyl" hierin definiert als eine beliebige organische Einheit oder Komponente, die aus Kohlenstoffatomen und Wasserstoffatomen besteht. Enthalten in dem Ausdruck Hydrocarbyl sind die heterocyclischen Verbindungen, die hierin unten stehend beschrieben sind. Beispiele verschiedener unsubstituierter nicht-heterocyclischer Hydrocarbyl-Einheiten schließen Pentyl, 3-Ethyloctanyl, 1,3-Dimethylphenyl, Cyclohexyl, cis-3-Hexyl, 7,7-Dimethylbicyclo[2.2.1]-heptan-1-yl und Naphth-2-yl ein.
  • Enthalten in der Definition von „Hydrocarbyl" sind die aromatischen (Aryl) und nicht-aromatischen carbocyclischen Ringe, wobei nicht beschränkende Beispiele davon Cyclopropyl, Cyclobutanyl, Cyclopentanyl, Cyclohexan, Cyclohexenyl, Cycloheptanyl, Bicyclo-[0.1.1]-butanyl, Bicyclo-[0.1.2]-pentanyl, Bicyclo-[0.1.3]-hexanyl (Thujanyl), Bicyclo-[0.2.2]-hexanyl, Bicyclo-[0.1.4]-heptanyl (Caranyl), Bicyclo-[2.2.1]-heptanyl (Norboranyl), Bicyclo-[0.2.4]-octanyl (Caryophyllenyl), Spiropentanyl, Diclyclopentanspiranyl, Decalinyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Indenyl, 2H-Indenyl, Azulenyl, Phenanthryl, Anthryl, Fluorenyl, Acenaphthylenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalenyl und dergleichen einschließen.
  • Der Ausdruck „heterocyclische Verbindung" schließt sowohl aromatische (Heteroaryl) als auch nicht aromatische heterocyclische Ringe ein, wobei nicht be schränkende Beispiele davon Folgende einschließen: Pyrrolyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, Pyrazolyl, 2H-Imidazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Isoxazolyl, Oxazoyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, 2H-Pyran-2-on-yl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, s-Triazinyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Oxepinyl, 4H-1,2-Diazepinyl, Indenyl, 2H-Indenyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, 3H-Indolyl, 1H-Indolyl, Benzoxazolyl, 2H-1-Benzopyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Quinazolinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Chinoxalinyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzimidazolyl und dergleichen, wobei jedes davon substituiert oder unsubstituiert sein kann.
  • Ein Beispiel einer Einheit, die durch den Ausdruck „Alkylenaryl" definiert ist, ist eine Benzyleinheit mit der Formel:
    Figure 00060001
    während ein Beispiel einer Einheit, die durch den Ausdruck „Alkylenheteroaryl" definiert ist, eine 2-Picolyleinheit ist mit der Formel:
    Figure 00060002
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die Ausdrücke „spirocyclisch" und „spiroringförmig" in der vorliegenden Spezifikation austauschbar verwendet und sollen zwei Ringe anzeigen, die an einem einzelnen Kohlenstoffatom verbunden sind, zum Beispiel:
    Figure 00070001
  • Der Begriff „substituiert" wird in der gesamten Spezifikation verwendet. Der Begriff „substituiert" ist hierin definiert als „Komponenten oder Einheiten umfassend, die ein Wasserstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder drei Wasserstoffatome einer Hydrocarbyl-Einheit ersetzen können. Substituiert kann auch den Ersatz von Wasserstoffatomen an zwei benachbarten Kohlenstoffen einschließen, um eine neue Komponente oder Einheit zu bilden". Eine substituierte Einheit, die den Ersatz eines einzelnen Wasserstoffatoms erfordert, schließt Halogen, Hydroxyl und dergleichen ein. Ein Ersatz von zwei Wasserstoffatomen schließt Carbonyl, Oximino und dergleichen ein. Ein Ersatz zweier Wasserstoffatome von benachbarten Kohlenstoffatomen schließt Epoxy und dergleichen ein. Der Ersatz von drei Wasserstoffen schließt Cyano und dergleichen ein. Eine Epoxideinheit ist ein Beispiel einer substituierten Einheit, die den Ersatz eines Wasserstoffatoms auf benachbarten Kohlenstoffen erfordert. Der Ausdruck substituiert wird in der gesamten vorliegenden Spezifikation verwendet, um anzuzeigen, dass eine Hydrocarbyl-Einheit, inter alia, aromatischer Ring, Alkylkette, ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt haben kann. Wenn eine Einheit als „substituiert" beschrieben wird, kann eine beliebige Anzahl der Wasserstoffatome ersetzt sein. 4-Hydroxyphenyl ist beispielsweise ein „substituierter aromatischer carbocyclischer Ring", (N,N-Dimethyl-5-amino)octanyl ist eine „substituierte C8-Alkyleinheit, 3-Guanidinopropyl ist eine „substituierte C3-Alkyleinheit" und 2-Carboxypyridinyl ist eine „substituierte Heteroaryleinheit". Die folgenden sind nicht beschränkende Beispiele für Einheiten, die als ein Ersatz für Wasserstoffatome dienen können, wenn eine Hydrocarbyl-Einheit als „substituiert" beschrieben wird.
    • i) -[C(R12)2]p(CH=CH)qR12; worin p von 0 bis 12 ist; q von 0 bis 12 ist;
    • ii) -C(Z)R12;
    • iii) -C(Z)2R12;
    • iv) -C(Z)CH=CH2;
    • v) -C(Z)N(R12)2;
    • vi) -C(Z)NR12N(R12)2;
    • vii) -CN;
    • viii) -CNO;
    • ix) -CF3, -CCl3, -CBr3;
    • Z) -N(R12)2;
    • xi) -NR12CN;
    • xii) -NR12C(Z)R12;
    • xiii) -NR12C(Z)N(R12)2;
    • xiv) -NHN(R12)2;
    • xv) -NHOR12;
    • xvi) -NCS;
    • xvii) -NO2;
    • xviii) -OR12;
    • xix) -OCN;
    • xx) -OCF3, -OCCl3, -OCBr3;
    • xxi) -F, -Cl, -Br, -I und Mischungen davon;
    • xxii) -SCN;
    • xxiii) -SO3M;
    • xxiv) -OSO3M;
    • xxv) -SO2N(R12)2;
    • xxvi) -SO2R12;
    • xxvii) -P(O)H2;
    • xxviii) -PO2;
    • xxix) -P(O)(OH)2;
    • xxx) und Mischungen davon;
    worin R12 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches C1C20-Alkyl, C6-C20-Aryl, C7-C20-Alkylenaryl und Mischungen davon ist; M Wasserstoff oder ein Salz bildendes Kation ist; Z=O, =S, =NR11 und Mischungen davon ist. Geeignete Salz formende Kationen schließen Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium und dergleichen ein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen ein spirocyclisches Ringgerüst in zwei Teilen, wobei der erste ein kondensierter Ring aus 8 bis 10 Atomen ist, beispielsweise ein kondensiertes 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystem. Der zweite Teil ist ein Ring, der 4 bis 7 Atome umfasst, wobei der Ring an den kondensierten Ring gebunden ist, um ein endgültiges spirocyclisches Ringsystem zu bilden.
  • Für die Zwecke der Definition des Ringsystems der vorliegenden Erfindung wird das Folgende als ein Beispiel des Ringnummerierungssystems angegeben, das in der gesamten vorliegenden Spezifikation verwendet wird, um die Verbindungen und die Variationen davon zu beschreiben, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Figure 00100001
  • Das obige Gerüst ist ein Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-R1-substituiertes-3-[2-R-substituiertes-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on].
  • Das Folgende ist ein Beispiel der Art und Weise, mit der hierin auf die Ringsysteme der vorliegenden Erfindung verwiesen wird.
  • Figure 00100002
  • Die allgemeine Definition der Verbindungen der vorliegenden Erfindung hat die folgende Formel:
    Figure 00100003
    worin der Index n die Anzahl der vorliegenden -[C(R2)2]-Ringeinheiten und daher die Anzahl der Atome angibt, aus denen der B-Ring jedes Analogs besteht. Der „C-Ring", der aus zwei R2-Einheiten desselben Kohlenstoffatoms gebildet ist, kann aus beliebigen zwei R2-Einheiten von einem beliebigen Kohlenstoffatom des B-Rings gebildet sein.
  • Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung in Bezug auf Ringgerüste umfasst ein kondensiertes 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystem mit der Formel:
    Figure 00110001
    worin der C-Ring an eine der Ringpositionen 5, 6 oder 7 gebunden sein kann, wie angezeigt.
  • Die erste Ausführungsform des kondensierten 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringaspekts umfasst Spiro[1,3-dioxolan]-Ringsysteme, die beispielsweise die folgende Formel haben:
    Figure 00120001
    worin der 1,3-Dioxolanring an das Kohlenstoffatom des Pyrazolorings auf der Position 6 gebunden ist. Andere Iterationen dieser Ausführungsform schließen einen 1,3-Dioxolanring ein, der an die Position 5 gebunden ist, zum Beispiel:
    Figure 00120002
    sowie einen 1,3-Dioxolanring, der an die Position 7 gebunden ist, wie in der Formel:
    Figure 00120003
  • Die zweite Ausführungsform des kondensierten 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringaspekts umfasst Spiro[1,3-dioxan]-Ringsysteme, die beispielsweise die folgende Formel haben:
    Figure 00130001
  • Diese Ausführungsform schließt auch Iterationen ein, worin der Spiro[1,3-dioxan]-Ring an die Ringpositionen 5 und 7 gebunden ist.
  • Die dritte Ausführungsform des kondensierten 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringaspekts umfasst Spiro[1,3-dithiolan]-Ringsysteme, die beispielsweise die folgende Formel haben:
    Figure 00130002
  • Diese Ausführungsform schließt auch Iterationen ein, worin der Spiro[1,3-dithiolan]-Ring an die Ringpositionen 5 und 7 gebunden ist.
  • Andere Aspekte der Ringsysteme der vorliegenden Erfindung beziehen sich jedoch auf Gerüste mit B-Ringen, die 6 Atome (n = 4) oder 7 Atome (n = 5) umfassen, die hierin unten stehend beispielhaft dargestellt sind durch die Formeln:
    Figure 00140001
  • Das erste Ringsystem in den obigen zwei Beispielen umfasst, als Komponente des kondensierten Rings, ein 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-on-System und das zweite Gerüst umfasst, als seine Komponente des kondensierten Rings, ein 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-pyrazol[1,2-a][1,2]diazepin-1-on-Ringsystem. Jedes dieser Ringsysteme ist eine Komponente separater Aspekte der Ringgerüste der vorliegenden Erfindung.
  • Innerhalb der Grenzen des ersten Aspekts in Bezug auf Ringgerüste umfasst der B-Ring 5 Atome und der C-Ring ist ein [1,3]Dioxolan-, [1,3]Dioxan- oder [1.3]Dithiolanring, wie hierin oben stehend illustriert. Der Kohlenstoff, an den der C-Ring gebunden ist, beispielsweise eines der Kohlenstoffatome, die 5, 6 oder 7 nummeriert sind, bezieht sich auf die Ausführungsformen dieses ersten Aspekts.
  • Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren der Freisetzung von inflammatorischem Cytokin, worin der Index n gleich 4 ist, wobei das Gerüst beispielsweise die folgende Formel hat:
    Figure 00150001
    was Spiro[5,6,7,8-tetrahydro-pyrazolo[1,2-a]pyridazin-1-on]-Ringsysteme sind, worin der C-Ring an eine der Kohlenstoffatom-Ringpositionen 5, 6, 7 oder 8 gebunden sein kann. Innerhalb der Grenzen des zweiten Aspekts in Bezug auf Ringgerüste umfasst der B-Ring 6 Atome und der C-Ring ist ein [1,3]Dioxolan-, [1,3]Dioxan- oder [1.3]Dithiolanring wie hierin oben stehend illustriert. Der Kohlenstoff, an den der C-Ring gebunden ist, beispielsweise eines der Kohlenstoffatome, die 5, 6, 7 oder 8 nummeriert sind, bezieht sich auf die Ausführungsformen dieses zweiten Aspekts.
  • Der dritte Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Inhibitoren der Freisetzung von inflammatorischem Cytokin, worin der Index n gleich 5 ist, wobei das Gerüst beispielsweise die folgende Formel hat:
    Figure 00150002
    was Spiro[6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepin-1-on]-Ringsysteme sind, worin der C-Ring an eine der Kohlenstoffatom-Ringpositionen 5, 6, 7, 8 oder 9 gebunden sein kann. Innerhalb der Grenzen des zweiten Aspekts in Bezug auf Ringgerüste umfasst der B-Ring 7 Atome und der C-Ring ist ein [1,3]Dioxolan-, [1,3]Dioxan- oder [1,3]Dithiolanring wie hierin oben stehend illustriert. Der Kohlenstoff, an den der C-Ring gebunden ist, beispielsweise eines der Kohlenstoffatome, die 5, 6, 7, 8 oder 9 nummeriert sind, bezieht sich auf die Ausführungsformen dieses dritten Aspekts.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen einen Pyrimidinring, der an die Position 3 des A-Rings gebunden ist. R-Einheiten sind Substituenten an der Position 2 des Pyrimidin-4-yl-Abschnitts des allgemeinen Gerüsts, die R-Einheiten sind:
    • a) ein Ether mit der Formel -O[CH2]kR3 oder
    • b) eine Amino-Einheit mit der Formel NR4aR4b;
    worin R3 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes cyclisches Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 ist.
  • Die folgenden sind die verschiedenen Aspekte der erfindungsgemäßen R-Einheiten, worin R ein Ether mit der Formel -O[CH2]kR3 ist.
    • A) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR3 (der Index k ist gleich 0) umfassen, und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl.
    • i) Eine Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR3 und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele von R ein: Phenoxy, 2-Fluorphenoxy, 3-Fluorphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 2,4-Difluorphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 4-Trifluormethylphenoxy, 2,4-Trifluormethylphenoxy und dergleichen.
    • ii) Eine andere Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR3 und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: 2-Methylphenoxy, 3-Methylphenoxy, 4-Methylphenoxy, 2,4-Dimethylphenoxy, 2-Cyanophenoxy, 3-Cyanophenoxy, 4-Cyanophenoxy, 4-Ethylphenoxy und dergleichen.
    • iii) Eine weitere Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR3 und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (2-Methoxy)phenoxy, (3-Methoxy)phenoxy, (4-Methoxy)phenoxy, 3-[(N-Acetyl)amino]phenoxy, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl und dergleichen.
    • B) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR3 (der Index k ist gleich 0) umfassen, und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl.
    • i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR3 und R3 ist unsubstituiertes Heteroaryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl und dergleichen.
    • ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OR3 und R3 ist substituiertes Heteroaryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: 2-Aminopyrimidin-4-yl und dergleichen.
    • C) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OCH2R3 (der Index k gleich 1) umfassen, und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl.
    • i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R umfasst Ether mit der Formel -OCH2R3 und R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes Hetero aryl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, 2-Aminopyrimidin-4-yl, 4-Aminopyrimidin-6-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl und dergleichen.
    • ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R, worin R ein Ether mit der Formel -OCH2R3 ist und R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkylenheteroaryl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Pyridin-3-ylethyl, (2-Methyl-2-pyridin-3-yl)ethyl und dergleichen.
    • D) R-Einheiten, die Ether mit der Formel -OR3 (der Index k gleich 1) umfassen, und R3 ist R3 ist substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl.
    • i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Ether mit der Formel -OR3 und R3 ist unsubstituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: Methyl, Ethyl, Isopropyl, (S)-1-Methylpropyl und dergleichen.
    • ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Ether mit der Formel -OR3 und R3 ist ein substituiertes lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: 2-Methoxyethyl, (S)-1-Methy-3-methyloxypropyl und dergleichen.
  • Jedoch ist der Hersteller nicht auf die hierin beispielhaft angegebenen Iterationen und Beispiele beschränkt.
  • Die folgenden sind die verschiedenen Aspekte der erfindungsgemäßen R-Einheiten, worin R ein Amin mit der Formel NR4aR4b ist, R4a und R4b jeweils unabhängig sind:
    • a) Wasserstoff; oder
    • b) -[C(R5aR5b)2]mR6;
    jedes R5a und R5b unabhängig Wasserstoff, lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation oder C1-C4-Alkyl ist; der Index m von 0 bis 5 ist.
    • A) R-Einheiten, die chirale Aminogruppen umfassen, worin R4a Wasserstoff ist, R5a Wasserstoff ist und R5b Methyl ist, wobei die Einheiten die folgende Formel haben:
      Figure 00190001
      und die angegebene Stereochemie.
    • i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R6 umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methyl-1-phenylmethylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-fluorphenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-methylphenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(2-aminophenyl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(4-aminophenyl)methylamino und dergleichen.
    • ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R6 umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methyl-1-(pyridin-2-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(pyridin- 3-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(pyridin-4-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(furan-2-yl)methylamino, (S)-1-Methyl-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-yl)methylamino und dergleichen.
    • iii) Eine dritte Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R6 umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methylpropylamino, (S)-1-Methyl-2-(methoxy)ethylamino.
    • B) R-Einheiten, die chirale Aminogruppen umfassen, worin R4a Wasserstoff ist, R5a und R5b jeweils C1-C4-Alkyl sind, wobei die Einheiten die folgende Formel haben:
      Figure 00200001
      und die angegebene Stereochemie, wenn R5a, R5b und R6 nicht gleich sind.
    • i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das kein chirales Zentrum hat, nicht beschränkende Beispiele davon schließen 1,1-Dimethylethylamin, 1,1-Dimethylbenzylamin und dergleichen ein.
    • ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R6 umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes C1C4-Alkyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein: (S)-1-Methyl-2-hydroxy-2-methylpropylamin, (S)-1-Methyl-2-hydroxy-2-methylbutylamin und dergleichen.
    • C) R-Einheiten, die Alkylenarylamine umfassen, worin R4a Wasserstoff ist, sowohl R5a als auch R5b von R4b Wasserstoff sind, R6 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, wobei die Einheit die folgende Formel hat:
      Figure 00210001
      worin R11 Wasserstoff oder eine „substituierte Einheit" wie hierin oben stehend definiert ist.
    • i) Eine erste Iteration dieses Aspekts umfasst die folgenden nicht beschränkenden Beispiele von R-Einheiten: Benzylamino, (2-Aminophenyl)methylamino; (4-Fluorphenyl)methylamino, (4-Methoxyphenyl)methylamino; (4-Propansulfonylphenyl)methylamino und dergleichen.
    • ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts umfasst die folgenden nicht beschränkenden Beispiele von R-Einheiten: (2-Methylphenyl)methylamino; (3-Methylphenyl)-methylamino; (4-Methylphenyl)methylamino und dergleichen.
    • D) R-Einheiten, die Amine umfassen, worin R4a Wasserstoff ist, R4b R5a gleich Wasserstoff und R5b gleich -CO2R7 oder -CON(R7)2 umfasst; wobei die Einheit die folgende Formel hat:
      Figure 00210002
    • i) Eine erste Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R6 umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein:
      Figure 00220001
      worin R11 Wasserstoff oder ein „Substitut" wie hierin oben stehend definiert ist.
    • ii) Eine zweite Iteration dieses Aspekts von R ist ein Amin, das ein R6 umfasst, das substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist. Diese Iteration schließt die folgenden nicht beschränkenden Beispiele ein:
      Figure 00220002
  • Jedoch ist der Hersteller nicht auf die hierin beispielhaft angegebenen Iterationen und Beispiele beschränkt.
  • R1-Einheiten sind ausgewählt aus:
    • a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder
    • b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl.
  • Der erste Aspekt der R1-Einheiten umfasst mit Halogen substituierte Phenyleinheiten, von denen nicht beschränkende Einheiten 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Chlorphenyl und dergleichen einschließen.
  • R2-Einheiten umfassen den spiroringförmigen Ring des Gerüsts der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich umfassen R2-Einheiten die substituierten oder unsubstituierten Methyleneinheiten mit der Formel -[C(R2)2]-. Wenn R2-Einheiten nicht ein Teil des 5–7 Atome enthaltenden spirocyclischen Ringabschnitts des Gerüsts sind, ist jede R2-Einheit unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Wasserstoff;
    • b) -(CH2)kO(CH2)jR8;
    • c) -(CH2)jNR9aR9b;
    • d) -(CH2)jCO2R10;
    • e) -(CH2)jOCO2R10;
    • f) -(CH2)jCON(R10)2;
    • g) einer Carbonyleinheit, die durch Zusammenfassung von zwei R2-Einheiten gebildet ist;
    • h) und Mischungen davon;
    R8, R9a, R9b und R10 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Mischungen davon; R9a und R9b können unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden; zwei R10-Einheiten können unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst werden; j ist ein Index von 0 bis 5; der Index n ist von 3 bis 5.
  • Wie hierin oben stehend beschrieben zeigt der Wert des Index n die Größe des „B-Rings" an. Der erste Aspekt des Gerüsts der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf B-Ringe, worin n gleich 3 ist, zum Beispiel Verbindungen, die das 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsystem umfassen, von dem nicht beschränkende Beispiele Folgendes einschließen:
    Figure 00240001
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-(S)-[(2-methoxy-1-methyl)ethylamino]-pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] und
    Figure 00240002
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
  • Eine zweite Ausführungsform des ersten Aspekts bezieht sich auf Pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Ringsysteme, die ein Spiro[1,3-doxoxan] umfassen, von dem nicht beschränkende Beispiele Folgendes einschließen:
    Figure 00250001
    Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-(S)-[(α-methyl)benzylamino]-pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] und
    Figure 00250002
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(phenoxy)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on].
  • Die Verbindungen, die die Analoge der vorliegenden Erfindung umfassen, die die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmen, sind in mehrere nicht beschränkende Kategorien aufgeteilt. Mehrere der Analogkategorien sind wie folgt aufgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des ersten Aspekts der Kategorie I haben das allgemeine Gerüst mit der Formel:
    Figure 00260001
    die 2',6-Spiro[1,3-dioxolan]-Derivate von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind, worin R-Einheiten die folgende Formel haben:
    Figure 00260002
  • Hierin unten stehende Tabelle I gibt nicht beschränkende Beispiele von R1, R5b und R6 an. TABELLE I
    Figure 00260003
    Figure 00270001
  • Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des zweiten Aspekts der Kategorie I umfassen das allgemeine Gerüst mit der Formel:
    Figure 00270002
    die 2',6-Spiro[1,3-dioxan]-Derivate von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind. Der erste Aspekt der Kategorie I bezieht sich auf Verbindungen, worin R-Einheiten die folgende Formel haben:
    Figure 00270003
  • Hierin unten stehende Tabelle II gibt nicht beschränkende Beispiele von R1, R5b und R6 an. TABELLE II
    Figure 00280001
    Reagenzien und Bedingungen: (a) NaH
    Figure 00290001
    Reagenzien und Bedingungen: (b) SOCl2, MeOH
    Figure 00290002
    Reagenzien und Bedingungen: (c) NaOH, CH2Cl2/Wasser, Raumtemperatur 18 Stunden.
    Figure 00290003
    Reagenzien und Bedingungen: (d) O3, CH2Cl2, DMS; –78 °C bis Raumtemperatur 18 Stunden.
    Figure 00290004
    Reagenzien und Bedingungen: (e) Ethylenglycol, TsOH, Toluol, Rückfluss 18 Stunden.
    Figure 00300001
    Reagenzien und Bedingungen: (f) H2: Pd/C, MeOH; Raumtemperatur 4 Stunden.
    Figure 00300002
    Reagenzien und Bedingungen: (g) NaOH: CH2Cl2/Wasser, Raumtemperatur 12 Stunden.
    Figure 00300003
    Reagenzien und Bedingungen: (h) NaH, DMF; 0 °C bis Raumtemperatur, 3 Stunden.
    Figure 00310001
    Reagenzien und Bedingungen: (i) Oxone®, MeOH/THF/H2O; Raumtemperatur 2 Stunden.
    Figure 00310002
    Reagenzien und Bedingungen: (j) (α)-(–)-Methylbenzylamin, 100 °C 3 Stunden.
  • BEISPIEL 1
  • Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-4-fluorphenyl)]-3-[2-(1-phenylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (10)
  • Zubereitung von 4-Methylenpyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester (1):
  • Zu einer Suspension aus NaH (3,81 g, 95,4 mMol) in DMF (80 ml) wird tropfenweise eine Lösung aus N-Cbz-N'-Boc-hydrazin (12,1 g, 45,4 mMol) in DMF (20 ml) hinzugegeben. Diese Umsetzungsmischung wird etwa 20 Minuten gerührt und 3-Chlor-2-chlormethyl-propen (5,8 ml, 50 mMol) wird tropfenweise hinzugefügt und die Umsetzung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Umsetzung nach TLC abgeschlossen ist. Die Umsetzungslösung wird zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt, wobei die Wasserschicht mehrere Male mehr mit Lösungsmittel extrahiert wird. Die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das gewünschte Produkt als ein klares Öl zu bieten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Zubereitung von 4-Methylen-pyrazolidin-1-Carbonsäure-1-benzylester (2):
  • Zu einer Lösung aus rohem 4-Methylenpyrazolidin-1,2-dicarbonsäure-1-benzylester-2-tert-butylester, 1, (30 g) in Methanol (300 ml) wird Thionylchlorid tropfenweise bei 0 °C hinzugegeben. Die Umsetzung wird auf Raumtemperatur erhitzt und weitere 18 Stunden gerührt. Konzentration der Umsetzung in vacuo bietet ein gelbes Öl, das durch Stehen kristallisiert, um 23 g (97 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als das HCl-Salz bereitzustellen.
  • Zubereitung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methylen-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester (3):
  • Natriumhydroxid (0,12 g, 3 mMol) wird in einer 1:2 Wasser/Methylenchlorid-Lösung (30 ml) mit schnellem Rühren gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4-Methylen-pyrazolidin-1-carbonsäure-1-Benzylester, 2, (0,62 g, 2,8 mMol) bei Raumtemperatur. (4-Fluorphenyl)acetylchlorid (0,39 ml, 4,2 mMol) wird hinzugegeben und die Umsetzung wird 18 Stunden gerührt, anschließend wird die Umsetzungsmischung mit Wasser (10 ml) verdünnt und die Schichten werden sich trennen gelassen. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und gefiltert. Konzentration in vacuo bietet das Rohprodukt, das über Silica (1:3 Ethylacetat/Hexan) gereinigt wird, um 0,54 g (62 % Ausbeute) des gewünschten Produkts bereitzustellen.
  • Zubereitung von 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxo-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester (4):
  • Ozongas wird in eine Lösung aus 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-methylen-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester, 3, (0,28 g, 0,8 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) bei –78 °C geperlt, bis die Lösung eine blaue Farbe behält. Die Ozonquelle wird entfernt und Dimethylsulfoxid (0,23 ml) wird hinzugefügt und die Umsetzunglösung wird auf Raumtemperatur aufwärmen und 18 Stunden rühren gelassen. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und das resultierende Öl über Silica (1:3 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 0,15 g (53 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als ein klares Öl zu bieten.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',4]-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester] (5):
  • In einen Kolben mit einem Dean-Stark-Abscheider werden 2-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-4-oxo-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester, 4, (4,0 g, 11,2 mMol), Ethylenglycol (6,26 ml, 112 mMol), Toluolsulfonsäure (400 mg) und Toluol (40 ml) gegeben. Die Mischung wird im Rückfluss 3 Tage lang erhitzt, dann in vacuo auf ein braunes Öl konzentriert, das in CH2Cl2 aufgenommen, mit NaHCO3 gewaschen, getrocknet und auf ein braunes Öl konzentriert wird. Das gewonnene Rohprodukt wird über Silica (Ethylacetat/Hexan 1:3) gereinigt, um 2,68 g (59,7 % Ausbeute) des gewünschten Produkts bereitzustellen.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl-ethanon] (6):
  • Spiro[1,3-dioxolan[2',4]-2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester], 5, (400 mg, 1 mMol) wird in Methanol gelöst und Pd/C (40 mg) wird hinzugefügt. Die Lösung wird dann mit einem Parr® Hydriergerät 4 Stunden lang hydriert, wonach der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat in vacuo konzentriert wird, um 265 mg (99 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen hellbraunen Feststoff bereitzustellen.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-1-yl]-ethanon] (7):
  • Zu einer Lösung aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl-ethanon], 6, (265 mg, 1 mMol) in Dichlormethan (2 mL) wird 2-Methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonylchlorid (375 mg, 2 mMol) gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer 1,0 N wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid (3,5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Tage lang kräftig gerührt. Die Umsetzung wird mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (10 ml) zurück extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit einer gesättigten, wässrigen Lösung aus Natriumbicarbonat (10 ml) und Lake (10 ml) gewaschen, getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert. Das resultierende Rohmaterial wird über Silica (1:1 Hexan/Ethylacetat bis 100 % Ethylacetat) gereinigt, um 314 mg (75 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als ein klares Öl bereitzustellen.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (8):
  • Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonyl)-pyrazolidin-1-yl]-ethanon], 7, (314 mg, 0,75 mMol) wird in THF (5 ml) gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise über eine Kanüle zu einer Suspension aus NaH (45 mg einer 60 % Dispersion in Mineralöl, 1,1 mMol) bei 0 °C gegeben. Die Umsetzung wird sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wird das THF in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit mehr Lösungsmittel zurückextrahiert, die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo konzentriert, um das Rohprodukt bereitzustellen, das über Silica (100 % Ethylacetat bis 5 % bis 10 % bis 20 % Methylalkohol/Ethylacetat) gereinigt wird, um 44 mg (19,6 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo(1,2-a]pyrazol-1-on] (9):
  • Zu einer Lösung aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on], 8, (44 mg, 0,1 mMol) in THF:Methanol/Wasser (5 ml einer 2:1:2 Mischung) wird tropfenweise eine Lösung aus Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat) (270 mg, 0,4 mMol) in Wasser gegeben. Die Umsetzung wird sich auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, zwischen CH2Cl2 und Wasser getrennt, die wässrige Schicht wird erneut mit Lösungsmittel extrahiert, wonach die organischen Schichten kombiniert, getrocknet und in vacuo konzentriert werden, um 45 mg (95 % Ausbeute) des ro hen gewünschten Produkts bereitzustellen, das eine Mischung aus Sulfoxid und Sulfon ist und das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-(S)-(α)-methyl-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (10):
  • Eine Lösung aus rohem Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on], 9, hergestellt wie hierin oben stehend beschrieben (100 mg, 0,23 mMol), und (S)-(–) -α-Methyl-benzylamin (2 ml) werden in Toluol (2 ml) gelöst. Die resultierende Mischung wird 3 Stunden lang auf 100 °C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der resultierende Rückstand wird über Silica (1:1 EtOAc/Hexane) gereinigt, um 77 mg (70 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen gelben Feststoff bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,60 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 3,92–4,09 (m, 8H), 5,15 (q, 1H, J = 5,1, 6,9 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,01–7,07 (m, 2H), 7,26–7,43 (m, 7H), 8,18 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 474,27 (100, M++H). Anal. Errechnet für C26H24FN5O3 0,25H2O: C 65,33; H 5,17; N 14,65. Gefunden: C 65,22; H 4,58; N 14,19.
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,31 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,48 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 4,07–4,11 (m, 6H), 4,16 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 4,20–4,30 (m, 1H), 6,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,04–7,10 (m, 2H), 7,41–7,46 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 442,25 (100, M++H) Anal. Errechnet für C22H24FN5O4 0,25H2O: C 59,25; H 5,54; N 15,70. Gefunden: C 59,37; H 5,17; N 15,52.
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,61–3,86 (m, 8H), 4,51 (d, 2H, J = 5,89 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,87–7,09 (m, 2H), 7,11–7,25 (m, 7H), 7,99 (d, 1H, J = 5,2 Hz). HRMS: m/z (rel. Intensität) C25H22FN5O3 Errechnet 460,1785 (M++H), gefunden 460,1775.
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-hydroxy-2-methylpropyl-amino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,25–1,31 (m, 9H), 4,05–4,11 (m, 9H), 5,48 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03–7,09 (m, 2H), 7,41–7,46 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 5,1 Hz); HRMS: Berechn. für C23H26FN5O4 456,2047 (M++H), gefunden 456,2059.
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazol[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,59–0,64 (m, 2H), 0,87 (q, 2H, J = 12,3, 6 Hz), 2,78–2,82 (m, 1H), 4,06–4,11 (m, 6H), 4,23 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,04–7,10 (m, 2H), 7,42–7,47 (m, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 410,24 (100, M++H).
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-fluor-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,96–4,10 (m, 8H), 4,74 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 5,73 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03–7,16 (m, 4H), 7,26–7,45 (m, 4H), 8,22 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. Intensität) 478,1 (100, M++H). Anal. Errechnet für C25H21F2N5O3 0,75H2O: C 61,16; H 4,62; N 14,26. Gefunden: C 61,26; H 4,39; N 14,13.
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(3-fluor-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,96–4,05 (m, 8H), 4,69 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,98–7,16 (m, 4H), 7,28–7,45 (m, 4H), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. Intensität) 478,1 (100, M++H). Anal. Errechnet für C25H21F2N5O3 0,5H2O: C 61,72; H 4,56; N 14,40. Gefunden: C 61,84; H 4,21; N 14,28.
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-trifluormethyl-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,95–4,08 (m, 8H), 4,91 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,79 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,06 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,39–7,44 (m, 3H), 7,52–7,57 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. Intensität) 528,2 (100, M++H).
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(3-trifluormethyl-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,94–4,04 (m, 8H), 4,75 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 5,79 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03–7,08 (m, 2H), 7,39–7,62 (m, 6H), 8,24 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. Intensität) 528,24 (100, M++H).
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-fluor-benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,90–4,03 (m, 8H), 4,75 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 5,86 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,02–7,08 (m, 2H), 7,39–7,50 (m, 4H), 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI+ MS: m/z (rel. Intensität) 528,24 (40, M++H).
  • Die Analoge, die von den Verbindungen des zweiten Aspekts der Kategorie I umfasst sind, können durch Substituieren von 1,3-Propylenglycol für Ethylenglycol in der Zubereitung des Zwischenprodukts 5, wie hierin beschrieben, zubereitet werden, um das Zwischenprodukt 11 bereitzustellen.
    Figure 00370001
    Reagenzien und Bedingungen: (a) Propylenglycol, TsOH, Toluol, Rückfluss 18 Stunden.
    • Spiro[5',5'-dimethyl-1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methylbenzylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,92 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,61 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,45–3,58 (m, 5H), 3,84 (br s, 1H), 4,07–4,11 (m, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 5,18 (quint, 1H, J = 6,6 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,04 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28–7,42 (m, 7H), 8,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 516,2 (100, M++H) Anal. Errechnet für C29H30FN5O3: C 67,56; H 5,86; N 13,58. Gefunden: C 67,46; H 5,44; N 13,42.
    • Spiro[5',5'-dimethyl-1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-methoxy-ethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0,95 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,48 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 3,61 (dd, 4H, J = 16,5, 11,4 Hz), 4,25 (d, 4H, J = 10,2 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,03–7,09 (m, 2H), 7,41–7,46 (m, 2H), 8,19 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 484,1 (100, M++H).
  • Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des ersten Aspekts der Kategorie II sind Ether mit dem allgemeinen Gerüst mit der Formel:
    Figure 00380001
    die 2',6-Spiro[1,3-dioxolan]-Derivate von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind, worin R-Einheiten die Formel -OR3 haben. Hierin unten stehende Tabelle III gibt nicht beschränkende Beispiele von R1 und R3 an. TABELLE III
    Figure 00380002
    Figure 00390001
  • Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des zweiten Aspekts der Kategorie II umfassen das allgemeine Gerüst mit der Formel:
    Figure 00390002
    die 2',6-Spiro[1,3-dioxan]-Derivate von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind.
  • worin R-Einheiten die Formel -OR3 haben. Hierin unten stehende Tabelle IV gibt nicht beschränkende Beispiele von R1 und R3 an. TABELLE IV
    Figure 00400001
  • Die Verbindungen, die Analoge der Kategorie II der vorliegenden Erfindung umfassen, werden mittels einer konvergierenden Synthese hergestellt, worin sich die R-Einheit auf dem Pyrimidinring vor der Bildung des abschließenden 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on-Gerüsts befindet. Das folgende Schema umreißt die Synthese der Verbindung 16 und ein Beispiel eines Zwischenprodukts bei der Zubereitung von Verbindungen der Kategorie II.
  • Allgemeines Schema für die Zubereitung von Pyrimidinether-Zwischenprodukten
    Figure 00410001
    Reagenzien und Bedingungen: (a) SOCl2, MeOH; Raumtemperatur 12 Stunden.
  • Figure 00410002
    Reagenzien und Bedingungen: (b) Oxone®, MeOH/THF/H2O; Raumtemperatur 12 Stunden.
  • Figure 00410003
    Reagenzien und Bedingungen: (c) Phenol, NaH, THF; Raumtemperatur 12 Stunden.
  • Figure 00420001
    Reagenzien und Bedingungen: (d) NaOH MeOH/H2O; Raumtemperatur 1,5 Stunden.
  • Figure 00420002
    Reagenzien und Bedingungen: (e) Oxalylchlorid, CH2CL2/DMF; Raumtemperatur 2 Stunden.
  • BEISPIEL 2
  • 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid (16)
  • Zubereitung von 2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester (12):
  • Zu einer Suspension von 2-Methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure (15 g, 88 mMol) in Methanol (200 mL) wird tropfenweise Thionylchlorid (25 ml) hinzugefügt. Die Lösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen und 12 Stunden lang rühren gelassen. Die Lösung wird dann in vacuo konzentriert und der gelbe Feststoff, der zurückbleibt, kann mit Methylenchlorid aufgenommen und erneut konzentriert werden, um 19 g (97 % Ausbeute) des HCl-Salzes des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Zubereitung von 2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester (13):
  • Eine wässrige Lösung (1 l) aus Oxone® (211,7 g, 344 mMol) wird tropfenweise bei 0 °C zu einer Lösung aus 2-Methyl-sulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester, 12, (19 g, 86,1 mMol) in 1:1 Methanol/THF (1 l) gegeben. Die Umsetzunglösung wird sich auf Raumtemperatur erwärmen und 1,5 Stunden rühren gelassen. Die resultierende Suspension wird zwischen Methylenchlorid und Wasser getrennt. Die wässrige Phase wird durch die Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und erneut mit Lösungsmittel extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet, gefiltert und in vacuokonzentriert, um 18,4 g des gewünschte Produkts als ein gelbes Öl bereitzustellen.
  • Zubereitung von 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester (14):
  • NaH (3,5 g einer 60 % Suspension, 87,4 mMol) wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus Phenol (8,23 g, 87,4 mMol) in THF (100 ml) gegeben. 2-Methansulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester, 13, (6,3 g, 29,1 mMol) wird in THF (60 ml) gelöst und tropfenweise zu der Lösung aus Phenol gegeben. Die Umsetzung wird 12 Stunden rühren gelassen, dann durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl gelöscht. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die kombinierten organischen Schichten werden getrocknet, gefiltert und in vacuo konzentriert, um Rohöl bereitzustellen, das über Silica (Ethylacetat/Hexan 2:3) gereinigt wird, um 1,72 g (25 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Zubereitung von 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure (15):
  • Zu einer Lösung aus 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure-methylester, 14, (1,72 g, 74,8 mMol) in Methanol (50 ml) wird eine 50 % NaOH-Lösung (10 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach Rühren für 1,5 Stunden wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt und die restliche wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase kann dann vorsichtig mit konzentrierter HCI angesäuert und der weiße Feststoff, der sich bildet, zweimal mit Ethylacetat extrahiert werden. Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,95 g (60 % Ausbeute) des gewünschten Produkts als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Zubereitung von 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid (16):
  • Zu einer Lösung aus 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonsäure, 15, (0,19 g, 0,89 mMol) in Methy lenchlorid (10 ml), die wenige Tropfen DMF enthält, wird Oxalylchlorid (0,1 ml) hinzugefügt. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in vacuo konzentriert, um das gewünschte Produkt bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Figure 00440001
    Reagenzien und Bedingungen: (a) NaOH: CH2Cl2/Wasser, Raumtemperatur 12 Stunden.
  • Figure 00440002
    Reagenzien und Bedingungen: (b) NaH, DMF; 0 °C, 2 Stunden.
  • BEISPIEL 3
  • Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (18)
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxy-pyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanon] (17):
  • 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid, 16, (0,066 g, 0,28 mMol) in Methylenchlorid (1,5 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Suspension aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl-ethanon], 6, (0,05 g, 0,18 mMol) in einer 2:5 Wasser/CH2Cl2-Lösung (7 ml) hinzugefügt, die NaOH (0,0112 g, 0,28 mMol) enhält. Die Lösung wird 18 Stunden lang gerührt und mit zusätzlichem 2:5 Wasser/CH2Cl2 verdünnt. Die Schichten werden sich trennen gelassen und die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, getrocknet, gefiltert und in vacuokonzentriert, um das gewünschte Produkt bereitzustellen.
  • Zubereitung aus Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (18):
  • Zu einer Lösung aus Spiro[1,3-dioxolan-[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxy-pyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]ethanon], 17, (0,19 g, 0,4 mMol) in DMF (10 ml) wird bei 0 °C NaH (0,024 g, 0,6 mMol) zugegeben und die resultierende Lösung wird 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert, getrocknet und erneut konzentriert, um das gewünschte Produkt bereitzustellen.
    Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-fluor-phenoxy)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,87 (s, 2H), 3,98–4,12 (m, 6H), 6,96 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,09–7,15 (m, 2H), 7,25–7,43 (m, 6H), 8,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 465,2 (100, M++H). Anal. Errechnet für C24H18F2N4O4 0,5H2O: C 60,89; H 4,05; N 11,83. Gefunden: C 61,26; H 3,72; N 11,63.
  • Verbindungen, die den zweiten Aspekt der Kategorie II umfassen, können durch Substituieren des Zwischenprodukts 11 für Zwischenprodukt 6 in der konvergierenden Synthese, die hierin oben stehend umrissen ist, hergestellt werden.
    Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,75–1,94 (m, 2H), 3,82–3,98 (m, 6H), 4,24 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,08–7,14 (m, 2H), 7,24–7,42 (m, 5H), 7,48–7,54 (m, 2H), 8,49 (d, 1H, J = 5,4 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 460,9 (100, M++H). Anal. Errechnet für C25H21FN4O4 H2O: C 62,76; H 4,85; N 11,71. Gefunden: C 62,57; H 4,22; N 11,57.
  • Die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen des ersten Aspekts der Kategorie III sind Ether mit dem allgemeinen Gerüst mit der Formel:
    Figure 00460001
    die 2',6-Spiro[1,3-dithioxolan]-Derivate von 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-onen sind, worin R-Einheiten die Formel -OR3 haben. Hierin unten stehende Tabelle V gibt nicht beschränkende Beispiele von R und R1 an. Tabelle V
    Figure 00460002
    Figure 00470001
    Figure 00480001
  • Das folgende Schema zeigt Verfahren für die Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Kategorie II.
  • Figure 00480002
    Reagenzien und Bedingungen: (a)
  • Figure 00480003
    Reagenzien und Bedingungen: (b)
  • Figure 00490001
    Reagenzien und Bedingungen: (c)
  • Figure 00490002
    Reagenzien und Bedingungen: (c)
  • BEISPIEL 4
  • Spiro[1,3-dithiolan(2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (22)
  • Zubereitung von 1-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-on (19):
  • Zu einer Lösung aus 2-[2-(4-fluorphenyl)acetyl]-4-oxo-pyrazolidin-1-carbonsäure-benzylester, 4, (1 g, 4,5 mMol) in Methanol (30 ml) wird Pd/C (100 mg) hinzugefügt. Ein mit Wasserstoffgas gefüllter Ballon wird über dem Kolben positioniert und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird gefiltert, um den Katalysator zu entfernen, und in vacuo konzentriert, um 0,8 g des gewünschten Produkts als ein gelbes Öl bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-[(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl]ethanon] (20):
  • Zu einer Lösung aus 1-[2-(4-Fluorphenyl)acetyl]-pyrazolidin-4-on, 19, (0,4 g, 1,8 mMol) und 1,2-Ethandithiol (0,23 ml, 2,7 mMol) in Methylenchlorid (13 ml) wird Bortrifluoridetherat (0,4 ml) hinzugefügt. Die Umsetzung wird 18 Stunden lang rühren gelassen, wonach die Lösung mit 0,1 N HCl und Lake extrahiert, getrocknet und in vacuo konzentriert wird, um das Rohprodukt bereitzustellen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxy-pyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-ethanon] (21):
  • Zu einer Suspension aus Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-[(4-fluorphenyl)-1-pyrazolidin-1-yl]-ethanon], 20, (0,25 g, 0,83 mMol) und NaOH (0,05 g, 1,2 mMol) in 5:3 Methylenchlorid/Wasser (8 ml) wird 2-Phenoxy-pyrimidin-4-carbonylchlorid, 16, (0,295 g, 1,2 mMol) hinzugefügt. Die Umsetzungslösung wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt, wonach die Schichten getrennt und die organische Phase mit 20 % NaHCO3 und Lake gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert wird, um einen Rohrückstand bereitzustellen, der durch zubereitetes HPLC gereinigt wird, um 0,35 g des gewünschten Produkts bereitzustellen.
  • Zubereitung von Spiro[1,3-dithiolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxy-pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on] (22):
  • NaH (0,42 g, 1,1 mMol) wird zu einer Lösung aus Spiro[1,3-dithiolan[2',4]-2-(4-fluorphenyl)-1-[2-(2-phenoxypyrimidin-4-carbonyl)pyrazolidin-1-yl]-ethanon], 21, (0,35 g, 0,7 mMol) in DMF (5 ml) bei –5 °C hinzugefügt und die Umsetzung wird 1 Stunde lang in der Kälte gerührt. Die Umsetzungslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 0,1 N HCl gewaschen. Die Säureschicht wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten kombiniert, mit Lake gewaschen, getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,1 g (30 % Ausbeute) des gewünschten Produkts bereitzustellen. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,35–3,50 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,10–7,17 (m, 2H), 7,23–7,43 (m, 5H), 7,48–7,53 (m, 2H), 8,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz). ESI= MS: m/z (rel. Intensität) 478,9 (100, M++H) Anal. Errechnet für C24H19FN4O2S2 0,5 H2O: C, 59,12; H, 4,13; N, 11,49. Gefunden: C, 58,87; H, 3,95; N, 11,91.
  • Die folgenden sind nicht einschränkende Beispiele anderer erfindungsgemäßer Verbindungen.
    Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-(S)-(α)-methylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
    Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1,1-dimethylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
    Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on];
    Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(2-methylphenyl)methylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on].
  • Die Analoge (Verbindungen) der vorliegenden Erfindung sind in mehrere Kategorien geordnet, um dem Hersteller dabei zu helfen, eine rationale synthethische Strategie für die Zubereitung von Analogen anzuwenden, die nicht ausdrücklich hier beispielhaft aufgeführt sind. Die Aufteilung in Kategorien unterstellt keine erhöhte oder verminderte Wirksamkeit für jegliche Verbindungen des hierin beschriebenen Materials.
  • Es wurde festgestellt, dass hierin oben stehend aufgeführte und beschriebene Verbindungen in vielen Fällen Aktivitäten (IC50 in der Probe auf Zellbasis, die hierin unten stehend beschrieben ist oder auf die hierin verwiesen wird) bei einer Konzentration von weniger als 1 Mikromol (μM) zeigen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, die Produktion der inflammatorischen Cytokinproduktion von Zellen effektiv zu blockieren, was dadurch die Linderung, Milderung, Kontrolle, Verminderung, Verzögerung oder Verhinderung von einem oder mehreren Krankheitszuständen oder -syndromen ermöglicht, die mit der extrazellulären Freisetzung von einem oder mehreren Cytokinen verbunden sind. Inflammatorische Krankheitszustände schließen diejenigen ein, die mit den folgenden nicht beschränkenden Beispielen in Verbindung stehen:
    • i) Interleukin-1 (IL-1): impliziert als das Molekül, das für eine große Zahl von Krankheitszuständen verantwortlich ist, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis sowie andere Krankheitszustände, die mit konnektiver Gewebedegradation im Zusammenhang stehen.
    • ii) Cycloxygenase-2 (COX-2): Hemmstoffe der Cytokinfreisetzung werden als Hemmstoffe der induktiven COX-2-Expression genannt, die erwiesenermaßen von Cytokinen gesteigert wird. M. K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).
    • iii) Tumornekrosefaktor-α (TNF-α): Dieses entzündungsfördernde Cytokin wird als ein wichtiger Vermittler in vielen Krankheitszuständen oder -syndromen genannt, inter alia, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, inflammatorische Darmerkrankung (IBS), septischer Schock, Herz-Lungen-Dysfunktion, akute Atemwegserkrankung und Kachexie.
  • Jeder dieser Krankheitszustände oder dieser Bedingungen, die der Hersteller behandeln möchte, benötigt möglicherweise verschiedene Konzentrationen oder Mengen der Verbindungen, die hierin beschrieben sind, um eine therapeutische Konzentration zu erreichen. Der Hersteller kann diese Menge durch eines der bekannten Testverfahren bestimmen, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf Formen der vorliegenden Verbindungen, die unter normalen physiologischen Bedingungen von Menschen oder höheren Säugetieren die hierin beschriebenen Verbindungen freisetzen. Eine Iteration dieses Aspekts schließt die pharmazeutisch annehmbaren Salze der hierin beschriebenen Analoge ein. Der Hersteller kann für die Zwecke der Verträglichkeit mit Abgabemethode, Hilfsstoffen und dergleichen eine Salzform der vorliegenden Analoge gegenüber einer anderen vorziehen, da die Verbindungen selbst die aktiven Spezies sind, die die hierin beschriebenen Krankheitsprozesse mildern.
  • Verbunden mit diesem Aspekt sind die verschiedenen Vorläufer der „pro-Arzneimittel"-Formen der Analoge der vorliegenden Erfindung. Es kann wünschenswert sein, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als eine chemische Spezies zu formulieren, die selbst nicht gegen die hierin beschriebene Cytokinaktivität wirksam ist, sondern stattdessen Formen der vorliegenden Analoge sind, die bei Abgabe in den Körper eines Menschen oder eines höheren Säugetiers eine chemische Reaktion durchlaufen, die von der normalen Funktion des Körpers katalysiert wird, inter alia, im Magen vorliegende Enzyme, Blutserum, wobei die chemische Reaktion das übergeordnete Analog freisetzt. Der Ausdruck „pro-Arzneimittel" bezieht sich auf diese Spezies, die in vivo in das wirksame Pharmazeutikum umgewandelt werden.
  • FORMULIERUNGEN
  • Der vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen oder Formulierungen, die die erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen umfassen. Im Allgemeinen umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung:
    • a) eine wirksame Menge eines oder mehrerer bicyclischer Pyrazolone und Derivate davon gemäß der vorliegenden Erfindung, die bei der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer Cytokine wirksam sind, und
    • b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe „Hilfsstoff und „Träger" in der gesamten Beschreibung der vorliegenden Erfindung austauschbar verwendet und die Ausdrücke sind hierin definiert als „Inhaltsstoffe, die in der Praxis des Formulierens einer sicheren und wirksamen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden".
  • Der Hersteller versteht, dass Hilfsstoffe in erster Linie verwendet werden, um zur Abgabe eines sicheren, stabilen und funktionalen Pharmazeutikums zu dienen und nicht nur als Teil der allgemeinen Trägersubstanz zur Bereitstellung dienen, sondern auch als ein Mittel zum Erreichen effektiver Absorption durch den Empfänger des aktiven Bestandteils. Ein Hilfsmittel kann eine Rolle erfüllen, die so einfach und direkt wie das Darstellen eines trägen Füllstoffs ist, oder ein Hilfsmittel, wie hierin verwendet, kann Teil eines pH-Stabilisierungssystems oder einer Beschichtung sein, um die sichere Abgabe der Bestandteile an den Magen zu gewährleisten. Der Hersteller kann auch die Tatsache nutzen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine verbesserte zelluläre Potenz, pharmakokinetische Eigenschaften sowie eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit haben.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen oder Formulierungen, die einen Vorläufer oder eine „pro-Arzneimittel"-Form der erfindungsgemäßen, die Freisetzung von inflammatorischem Cytokin hemmenden Verbindungen umfassen. Im Allgemeinen umfassen diese einen Vorläufer umfassenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung:
    • a) eine wirksame Menge eines oder mehrere Derivate bicyclischer Pyrazolone gemäß der vorliegenden Erfindung, die dazu dienen, das entsprechende Analog in vivo freizusetzen, das bei der Hemmung der Freisetzung inflammatorischer Cytokine wirksam ist, und
    • b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel.
  • ANWENDUNGSVERFAHREN
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf die Herstellung von Medikamenten zur Kontrolle der Konzentration von einem oder mehreren Entzündung hervorrufenden Cytokinen, inter alia, Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor- α (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) und dadurch zur Kontrolle, Milderung oder Linderung von Krankheitszuständen, die von den Konzentrationen von extrazellulären inflammatorischen Cytokinen beeinflusst sind. Medikamente umfassen eine Zusammensetzung, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Hemmstoffe für inflammatorisches Cytokin und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfassen.
  • Da die Hemmstoffe für inflammatorisches Cytokin der vorliegenden Erfindung auf eine Weise bereitgestellt werden können, bei der mehr als ein Ort der Kontrolle erreicht werden kann, können mehr als ein Krankheitszustand gleichzeitig reguliert werden. Nicht beschränkende Beispiele von Krankheiten, die durch die Kontrolle oder Hemmung von Hemmstoffen für inflammatorisches Cytokin, dadurch übermäßige Cytokinaktivität regulierend, beeinflusst werden, schließen Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes, Humanimmundefizienzvirus- (HIV-) Infektion ein.
  • VERFAHREN
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach Wirksamkeit bewertet werden, beispielsweise Messungen der Cytokin-Hemmkonstanten, Ki, und IC50-Werte können durch eine beliebige, vom Hersteller gewählte Methode erhalten werden.
  • Nicht einschränkende Beispiele geeigneter Proben umfassen:
    • i) UV-sichtbare Substratenzymprobe, wie beschrieben von L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87–96 (1994).
    • ii) Fluoreszierende Substrateenzymprobe, wie beschrieben von Thornberry et al., Nature, 356, 768–774 (1992).
    • iii) PBMC-Zellprobe, wie beschrieben in U.S. 6,204,261 B1 Batchelor et al., erteilt am 20. März 2001.
  • Jedes der obigen Zitate ist durch Bezugnahme hierin eingeschlossen.
  • Zusätzlich kann die Hemmung des Tumornekrosefaktors, TNF-α, durch die Verwendung von mit Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten menschlichen monocytischen Zellen (THP-1) gemessen werden, wie beschrieben in:
    • i) K. M. Mohler et al., „Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, S. 218–220 (1994).
    • ii) U.S. 6,297,381 B1 Cirillo et al., erteilt am 2. Oktober 2001, durch Bezugnahme eingeschlossen und hierin unten stehend in dem relevanten Teil davon wiedergegeben.
  • Die Hemmung der Cytokinproduktion kann durch die Messung der Hemmung von TNF-α in mit Lipopolysaccharid stimulierten THP-Zellen beobachtet werden. Alle Zellen und Reagenzien werden in RPMI 1640 mit Phenolrot und L-Glutamin verdünnt, ergänzt mit zusätzlichem L-Glutamin (gesamt: 4 mM), Penicillin und Streptomycin (jeweils 50 Einheiten/ml) und fötales Rinderserum (FBS 3 %) (GIBCO, alle Konz. endgültig). Die Prüfung wird unter sterilen Bedingungen durchgeführt, nur die Zubereitung der Testverbindung ist nicht steril. Anfängliche Stammlösungen werden in DMSO hergestellt, gefolgt von der Lösung in RPMI 1640 2-mal höher als die gewünschte endgültige Prüfkonzentration. Konfluente THP.1-Zellen (2 × 106 Zellen/ml, endgültige Konz.; American Type Culture Company, Rockville, Md.) werden zu 96-Napf-Polypropylen-Kulturplatten mit rundem Boden gegeben (Costar 3790; steril), die 125 μl Testverbindung (2-fach konzentriert) oder DMSO-Trägersubstanz (Kontrollen, Blindproben) enthalten. DMSO-Konzentration sollte 0,2 % endgültige Konzentration nicht überschreiten. Zellmischung wird 30 Minuten lang bei 37 °C, 5 % CO2 vor Stimulierung mit Lipopolysaccharid (LPS, 1 μg/ml endgültig; Sigma L-2630, von E. coli Serotype 0111.B4; gelagert als 1 mg/ml Grundwerkstoff in mit Endotoxin gesiebter, verdünnter H2O-Trägersubstanz bei –80 °C) vorinkubiert. Blindproben (nicht stimuliert) erhalten H2O-Trägersubstanz; endgültiges Inkubationsvolumen ist 250 μL. Inkubation (4 Stunden) läuft wie oben beschrieben ab. Die Prüfung wird durch Zentrifugieren der Platten über 5 Minuten bei Raumtemperatur, 167,55 rad/s (1600 U/min) (4033 g) beendet; Überstände werden dann in saubere 96-Napf-Platten übertragen und bei –80 °C gelagert, bis sie mit einem im Handel erhältlichen ELISA-Satz (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.) auf menschlichen TNF-α analysiert werden. Der errechnete IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die eine 50 %ige Verminderung bei der maximalen TNF-α-Produktion verursacht hat.

Claims (14)

  1. Verbindung, einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren Formen und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00580001
    worin R für Folgendes steht: a) -O[CH2]kR3; oder b) -NR4aR4b; R3 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 reicht; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander: a) Wasserstoff; oder b) -[C(R5aR5b)]mR6 sind; R5a und R5b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation oder C1-C4-Alkyl ist; der Index m von 0 bis 5 reicht; R1 a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; zwei R2-Einheiten an demselben Kohlenstoffatom unter Bildung eines spirocyclischen Rings mit 4 bis 7 Atomen zusammengefasst sind, wobei die restlichen R2-Einheiten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: a) Wasserstoff; b) -O(CH2)jR8; c) -(CH2)jNR9aR9b; d) -(CH2)jCO2R10; e) -(CH2)jOCO2R10; f) -(CH2)jCON(R10)2; und g) einer Carbonyleinheit, die durch Zusammenfassung von zwei R2-Einheiten gebildet ist; R8, R9a, R9b und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R9a und R9b unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst sein können; zwei R10-Einheiten unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyc lischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst sein können; j ein Index von 0 bis 5 ist; der Index n von 3 bis 5 reicht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00600001
    worin R eine Einheit mit der Formel -OR3 ist, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl; einer Aminoeinheit mit der Formel:
    Figure 00600002
    oder einer Aminoeinheit mit der Formel:
    Figure 00600003
    Figure 00610001
    wobei R5a und R5b jeweils C1-C4-Alkyl sind, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, wobei die R-Einheit die gezeigte Stereochemie aufweist, wenn R5a, R5b und R6 nicht identisch sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00610002
    worin R eine Einheit mit der Formel -OR3 ist, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl; einer Aminoeinheit mit der Formel:
    Figure 00620001
    oder einer Aminoeinheit mit der Formel:
    Figure 00620002
    wobei R5a und R5b jeweils C1-C4-Alkyl sind, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, wobei die R-Einheit die gezeigte Stereochemie aufweist, wenn R5a, R5b und R6 nicht identisch sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00630001
    worin R eine Einheit mit der Formel -OR3 ist, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl; einer Aminoeinheit mit der Formel:
    Figure 00630002
    oder einer Aminoeinheit mit der Formel:
    Figure 00630003
    wobei R5a und R5b jeweils C1-C4-Alkyl sind, R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, wobei die R-Einheit die gezeigte Stereochemie aufweist, wenn R5a, R5b und R6 nicht identisch sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00640001
    worin R3 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 reicht;
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-N-Acetylaminophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00650001
    worin R5a und R5b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 Wasserstoff, -OR7, N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Arylverbindung, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation, C1-C4-Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist; der Index m 0 bis 5 ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, worin R5a und R5b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00650002
    worin R5b Methyl ist; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -NH2, -CO2H, -CO2CH3 und -CONH2.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R5b Methyl ist; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Vinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, 1-Hydroxy-1-methylethyl, Carboxy, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(Propansulfonyl)phenyl, 3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl, Pyridin-2-yl und Pyridin-3-yl.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-(S)-(α)-methylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-methoxyethylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-hydroxy-2-methylpropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-fluorbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(3-fluorbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(3-trifluormethylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(2-fluorbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[5',5'-dimethyl-1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methylbenzylamino)-pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[5',5'-dimethyl-1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1-(S)-methyl-2-methoxyethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-fluorphenoxy)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dithiolan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-(2-phenoxypyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[(2-(S)-(α)-methylbenzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(1,1-dimethylethylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-[2-(benzylamino)pyrimidin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on]; und Spiro[1,3-dioxan[2',6]-2-(4-fluorphenyl)-3-{2-[(2-methylphenyl)methylamino]pyrimidin-4-yl}-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-on].
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a) eine wirksame Menge eines oder mehrerer bicyclischer Pyrazolone, einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren Formen und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00680001
    worin R für Folgendes steht: a) -O[CH2]kR3; oder b) -NR4aR4b; R3 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 reicht; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander: a) Wasserstoff; oder b) -[C(R5aR5b)]mR6 sind; R5a und R5b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation oder C1-C4-Alkyl ist; der Index m von 0 bis 5 reicht; R1: a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; zwei R2-Einheiten an demselben Kohlenstoffatom unter Bildung eines spirocyclischen Rings mit 4 bis 7 Atomen zusammengefasst sind, wobei die restlichen R2-Einheiten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: a) Wasserstoff; b) -O(CH2)jR8; c) -(CH2)jNR9aR9b; d) -(CH2)jCO2R10; e) -(CH2)jOCO2R10; f) -(CH2)jCON(R10)2; und g) einer Carbonyleinheit, die durch Zusammenfassung von zwei R2-Einheiten gebildet ist; R8, R9a, R9b und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R9a und R9b unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst sein können; zwei R10-Einheiten unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst sein können; j ein Index von 0 bis 5 ist; der Index n von 3 bis 5 reicht; und b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel.
  14. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend: a) eine wirksame Menge eines oder mehrerer bicyclischer Pyrazolone, einschließlich aller enantiomeren und diastereomeren Formen und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00700001
    worin R für Folgendes steht: a) -O[CH2]kR3; oder b) -NR4aR4b; R3 substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Hydrocarbyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Alkylenaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder Alkylenheteroaryl ist; der Index k von 0 bis 5 reicht; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander: a) Wasserstoff; oder b) -[C(R5aR5b)]mR6 sind; R5a und R5b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R6 -OR7, -N(R7)2, -CO2R7, -CON(R7)2; substituiertes oder unsubstituiertes C1-C4-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, ein wasserlösliches Kation oder C1-C4-Alkyl ist; der Index m von 0 bis 5 reicht; R1: a) substituiertes oder unsubstituiertes Aryl; oder b) substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist; zwei R2-Einheiten an demselben Kohlenstoffatom unter Bildung eines spirocyclischen Rings mit 4 bis 7 Atomen zusammengefasst sind, wobei die restlichen R2-Einheiten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: a) Wasserstoff; b) -O(CH2)jR8; c) -(CH2)jNR9aR9b; d) -(CH2)jCO2R10; e) -(CH2)jOCO2R10; f) -(CH2)jCON(R10)2; und g) einer Carbonyleinheit, die durch Zusammenfassung von zwei R2-Einheiten gebildet ist; R8, R9a, R9b und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und Mischungen davon sind; R9a und R9b unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, umfassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasstsein können; zwei R10-Einheiten unter Bildung eines carbocyclischen oder heterocyclischen Rings, um fassend 3 bis 7 Atome, zusammengefasst sein können; j ein Index von 0 bis 5 ist; der Index n von 3 bis 5 reicht; und b) ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Bindemittel für die Herstellung eines Medikaments zur Steuerung der Freisetzung von Entzündungscytokinen bei Menschen und höheren Säugetieren.
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