ES2237691T3

ES2237691T3 - Compuestos que inhiben la liberacion de citoquinas inflamatorias.

Info

Publication number: ES2237691T3
Application number: ES02763692T
Authority: ES
Inventors: Michael Phillip Clark; Matthew John Laufersweiler; Jane Far-Jine Djung; Biswanath De
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2005-08-01
Anticipated expiration: 2022-09-20
Also published as: EG24363A; EG24413A; MY129329A; CY1106398T1; CZ2004345A3; ZA200401403B; RU2004111803A; EP1427727A1; DE60202782D1; AR037145A1; EP1427732A1; HK1071366A1; BR0212716A; CO5560589A2; US20030105084A1; RU2299885C2; DE60218704T2; MA27066A1; KR20040035837A; RU2272040C2

Abstract

Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la **fórmula** en donde R es: a) hidrógeno; b) ¿O[CH2]kR3; o c) ¿NR4aR4b; R3 es alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5; las unidades R4a y R4b son cada una, independientemente entre sí: a) hidrógeno; o b) ¿[C(R5aR5b )]xR6; cada R5a y R5b son, independientemente entre sí, hidrógeno, ¿OR7, ¿N(R7)2, ¿CO2R7, ¿CON(R7)2, alquilo C1- C4 lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R6 es ¿OR7, ¿N(R7)2, ¿CO2R7, ¿CON(R7)2; alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R7 es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C1-C4 o arilo sustituido o no sustituido; el índice x es de 0 a 5.

Description

Compuestos que inhiben la liberación de citoquinas inflamatorias.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias que son responsables de una o más patologías en el hombre o en mamíferos de orden superior. La presente invención se refiere también a composiciones que comprenden dichos compuestos y a un método para evitar, reducir o controlar de otra forma la acción de enzimas que se sabe son componentes activos responsables de las patologías descritas en la presente memoria.

Antecedentes de la invención

La Interleucina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral-\alpha (TNF-\alpha) forman parte del grupo de unas sustancias biológicas importantes conocidas de forma colectiva como "citoquinas". Se sabe que estas moléculas median la respuesta inflamatoria asociada al reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos.

Se cree que estas citoquinas proinflamatorias actúan como importantes mediadores en muchas patologías o síndromes como, p. ej., artritis reumatoide, osteoartritis, síndrome de inflamación intestinal (IBS), shock séptico, disfunción cardiopulmonar, enfermedad respiratoria aguda o caquexia, siendo, por tanto, responsables de la progresión y manifestación de diferentes patologías humanas.

Existe desde hace tiempo la necesidad de disponer de compuestos y composiciones farmacéuticas que comprendan componentes capaces de bloquear, reducir, controlar, aliviar o evitar la liberación de citoquinas por parte de las células que las producen. En US-A-3.222.366 y CH-A-529153 se describen compuestos que comprenden una "parte" pirazolo en la estructura general adecuada como agente antiinflamatorio.

Sumario de la invención

La presente invención cubre las necesidades anteriores ya que se ha encontrado de forma sorprendente que ciertas pirazolonas de anillo fusionado en [5,6] y [5,6,6], así como derivados de las mismas, son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias como, p. ej., la interleucina-1 (IL-1) o el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), por parte de las células, evitando, reduciendo o controlando de otra forma la acción de las enzimas que se proponen como componentes activos responsables de las patologías descritas en la presente memoria.

El primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, incluidas todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, teniendo dichos compuestos la fórmula:

1

en donde R es:

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{k}R^{3}; o

c): -NR^{4a}R^{4b};

R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5; las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{x}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4}, o arilo sustituido o no sustituido; el índice x es de 0 a 5;

R^{1} es:

a): arilo sustituido o no sustituido; o

b): heteroarilo sustituido o no sustituido;

las unidades R^{2a} y R^{2b} se seleccionan cada una, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

g): dos unidades R^{2a} o dos unidades R^{2b} del mismo átomo de carbono pueden unirse para formar una unidad carbonilo;

h): una unidad R^{2a} y una unidad R^{2b} se unen para formar un enlace doble;

i): una unidad R^{2a} y una unidad R^{2b} se unen para formar un anillo sustituido o no sustituido que comprende de 4 a 8 átomos, seleccionándose dicho anillo del grupo que consiste en:

i): carbocíclico;

ii): heterocíclico;

iii): arilo;

iv): heteroarilo;

v): bicíclico y

vi): heterobicíclico;

j): y mezclas de los mismos;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; m es un índice de 1 a 5, n es un índice de 1 a 5; m+n= de 2 a 6.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que pueden liberar los compuestos de la presente invención a un ser humano o mamífero de orden superior, en donde dichas composiciones comprenden:

a): una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos según la presente invención; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para controlar una o más enfermedades o condiciones patológicas en mamíferos mediadas por citoquinas inflamatorias o moduladas por citoquinas inflamatorias, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a un ser humano o mamífero de orden superior una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los compuestos según la presente invención.

Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para el experto en la técnica después de leer la siguiente descripción detallada así como las reivindicaciones adjuntas. Los porcentajes, cocientes y proporciones utilizados en la presente memoria se expresan en peso, salvo que se especifique lo contrario. Las temperaturas se expresan en grados Celsius (ºC) salvo que se especifique lo contrario. Todos los documentos citados se incorporan en su parte relevante como referencia en la presente memoria; la mención de un documento no debe considerarse como una aceptación de su inclusión en el estado de la técnica con respecto a la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de mediar, controlar o inhibir de otra forma la liberación extracelular de ciertas citoquinas, especialmente de las citoquinas inflamatorias que intervienen en la estimulación, causa o manifestación de una amplia gama de enfermedades, patologías o síndromes.

Para los fines de la presente invención el término "hidrocarbilo" se define en la presente memoria como cualquier unidad o resto orgánico que comprende átomos de carbono y átomos de hidrógeno. En el término "hidrocarbilo" están incluidos los heterociclos que se describen en la presente memoria más adelante. Los ejemplos de diferentes unidades hidrocarbilo no heterocíclicas no sustituidas incluyen pentil, 3-etiloctanil, 1,3-dimetilfenil, ciclohexil, cis-3-hexil, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]-heptan-1-il y naft-2-il.

Incluidos en el término "hidrocarbilo" se encuentran los anillos carbocíclicos aromáticos (arilo) y no aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen ciclopropil, ciclobutanil, ciclopentanil, ciclohexano, ciclohexenil, cicloheptanil, biciclo-[0.1.1]-butanil, biciclo-[0.1.2]-pentanil, biciclo-[0.1.3]-hexanil (tuyanil), biciclo-[0.2.2]-hexanil, biciclo-[0.1.4]-heptanil (caranil), biciclo-[2.2.1]-heptanil (norboranil), biciclo-[0.2.4]-octanil (cariofilenil), espiropentanil, diciclopentanespiranil, decalinil, fenil, bencilo, naftil, indenil, 2H-indenil, azulenil, fenantril, antril, fluorenil, acenaftilenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil y similares.

El término "heterociclo" incluye tanto los anillos heterocíclicos aromáticos (heteroarilo) como los no aromáticos, ejemplos no limitativos de los mismos incluyen: pirrolil, 2H-pirrolil, 3H-pirrolil, pirazolil, 2H-imidazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, isoxazolil, oxazoil, 1,2,4-oxadiazolil, 2H-piranil, 4H-piranil, 2H-piran-2-ona-il, piridinil, piridacinil, pirimidinil, piracinil, piperazinilo, s-triacinil, 4H-1,2-oxacinil, 2H-1,3-oxacinil, 1,4-oxacinil, morfolinilo, azepinil, oxepinil, 4H-1,2-diazepinil, indenil 2H-indenil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, 3H-indolil, 1H-indolil, benzoxazolil, 2H-1-benzopiranil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, 2H-1,4-benzoxazina, pirrolidinil, pirrolinil, quinoxalinil, furanil, tiofenil, benzimidazolil y similares, pudiendo ser cada uno de los cuales sustituido o no
sustituido.

Un ejemplo de una unidad definida por el término "alquilenarilo" es una unidad bencilo que tiene la fórmula:

2

mientras que un ejemplo de una unidad definida por el término "alquilenheteroarilo" es una unidad 2-picolil que tiene la fórmula:

3

El término "sustituido", utilizado en la presente memoria descriptiva, se define como "que abarca restos o unidades que pueden sustituir en un resto hidrocarbilo un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno El término "sustituido" también puede incluir la sustitución de átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar un nuevo resto o unidad". Así, por ejemplo, una unidad sustituida con una sustitución de un único átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo, y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno incluye carbonil, oximino y similares. Una sustitución de dos átomos de hidrógeno en átomos de carbono adyacentes incluye epoxi, y similares. Una sustitución de tres átomos de hidrógeno incluye ciano y similares. Una unidad epóxido es un ejemplo de una unidad con una sustitución de un átomo de hidrógeno en carbonos adyacentes. El término "sustituido" se utiliza en la presente memoria descriptiva para indicar que un resto hidrocarbilo como, p. ej., un anillo aromático o una cadena alquílica, puede tener uno o más átomos de hidrógeno sustituidos por un sustituyente. Cuando un resto se describe como "sustituido", puede encontrarse sustituido en él cualquier número de átomos de hidrógeno. Así, por ejemplo, 4-hidroxifenil es un "anillo carbocíclico aromático sustituido", (N,N-dimetil-5-amino)octanil es una "unidad alquilo C_{8} sustituida", 3-guanidinopropil es una "unidad alquilo C_{3} sustituida" y 2-carboxipiridinil es una "unidad heteroarilo sustituida". A continuación se presentan ejemplos no limitativos de unidades que pueden servir para sustituir átomos de hidrógeno cuando una unidad hidrocarbilo se describe como
"sustituida".

i): -[C(R^{12})_{2}]_{p}(CH=CH)_{q}R^{12}; en donde p es de 0 a 12; q es de 0 a 12;

ii): -C(Z)R^{12};

iii): -C(Z)_{2}R^{12};

iv): -C(Z)CH=CH_{2};

v): -C(Z)N(R^{12})_{2};

vi): -C(Z)NR^{12}N(R^{12})_{2};

vii): -CN;

viii): -CNO;

ix): -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3};

x): -N(R^{12})_{2};

xi): -NR^{12}CN;

xii): -NR^{12}C(Z)R^{12};

xiii): -NR^{12}C(Z)N(R^{12})_{2};

xiv): -NHN(R^{12})_{2};

xv): -NHOR^{12};

xvi): -NCS;

xvii): -NO_{2};

xviii): -OR^{12};

xix): -OCN;

xx): -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCBr_{3};

xxi): -F, -Cl, -Br, -I y mezclas de los mismos;

xxii): -SCN;

xxiii): -SO_{3}M;

xxiv): -OSO_{3}M;

xxv): -SO_{2}N(R^{12})_{2};

xxvi): -SO_{2}R^{12};

xxvii): -P(O)H_{2};

xxviii): -PO_{2};

xxix): -P(O)(OH)_{2};

xxx): y mezclas de los mismos;

en donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, arilo C_{6}-C_{20}, alquilenarilo C_{7}-C_{20}, y mezclas de los mismos; M es hidrógeno o un catión formador de sales; Z es =O, =S, =NR^{12}, y mezclas de los mismos. Los cationes formadores de sales adecuados incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, amonio y similares.

\newpage

El primer aspecto de la presente invención en su conjunto se refiere a nuevos compuestos adecuados para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias, teniendo dichos compuestos la fórmula:

4

R es un sustituyente en la posición 2 de la porción pirimidin-4-il del esqueleto general, en donde dicha unidad R es:

a): un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

b): una unidad amino primaria o secundaria que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b};

en donde R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5.

A continuación se presentan los diferentes aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}. Sin embargo, el formulador no deberá considerarse limitado a las variaciones y ejemplos que figuran en la presente memoria ilustrada.

A): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.

i): Una variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos de R: fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,4-difluorofenoxi, 3-trifluorometil-fenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2,4-trifluorometil fenoxi y similares.

ii): Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metilfenoxi, 3-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, 4-etilfenoxi y similares.

iii): Otra variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (2-metioxi)fenoxi, (3-metoxi)fenoxi, (4-metoxi)fenoxi, 3-[(N-acetil)amino]fenoxi, 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo y similares.

B): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 0) y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OR^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-aminopirimidin-4-il y similares.

C): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es arilo sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R comprende éteres que tienen la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, 2-aminopirimidin-4-il, 4-aminopirimidin-6-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es aquella en la que R es un éter que tiene la fórmula -OCH_{2}R^{3} y R^{3} es alquilenheteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: piridin-3-iletil, (2-metil-2-piridin-3-il)etil y similares.

D): Unidades R que abarcan éteres que tienen la fórmula -OR^{3} (el índice k es igual a 1) y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido.

i): Una primera variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: metilo, etilo, isopropilo, (S)-1-metipropilo y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es un éter que tiene la fórmula -OR^{3} y R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: 2-metoxietil, (S)-1-metil-3-metioxipropil y similares.

A continuación se presentan los diferentes aspectos de las unidades R según la presente invención en donde R es una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b}, R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{x}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} es, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2};alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2};alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice x es de 0 a 5. Sin embargo, el formulador no debe considerarse limitado a las variaciones y ejemplos ilustrados en la presente memoria.

A): Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{5a} es hidrógeno y R^{5b} es metil, teniendo dichas unidades la fórmula:

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: y la estereoquímica indicada.

i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-fenilmetilamino, (S)-1-metil-1-(4-fluorofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-metilfenil)metil-amino, (S)-1-metil-1-(4-metoxifenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(2-aminofenil)metilamino, (S)-1-metil-1-(4-aminofenil)metilamino y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es heteroarilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-1-(piridin-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-3-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(piridin-4-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(furan-2-il)metilamino, (S)-1-metil-1-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)metilamino y similares.

iii): Una tercera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metilpropilamino, (S)-1-metil-2-(metoxi)etilamino.

B): Unidades R que abarcan grupos amino quirales en donde R^{4a} es hidrógeno y las unidades R^{5a} y R^{5b} son cada una alquilo C_{1}-C_{4}, teniendo dichas unidades la fórmula:

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: y la estereoquímica indicada cuando R^{5a}, R^{5b} y R^{6} no son iguales.

i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que no tiene un centro quiral, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 1,1-dimetiletilamina, 1,1-dimetilbencilamina y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos: (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilpropilamina, (S)-1-metil-2-hidroxi-2-metilbutilamina y similares.

C): Unidades R que abarcan alquilenarilaminas en donde R^{4a} es hidrógeno, ambas R^{5a} y R^{5b} de R^{4b} son hidrógeno, R^{6} es arilo sustituido o no sustituido, teniendo dicha unidad la fórmula:

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: en donde R^{11} es hidrógeno o una "unidad sustituida" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.

i): Una primera variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: bencilamino, (2-aminofenil)metilamino; (4-fluorofenil)metilamino, (4-metoxifenil)metilamino; (4-propanosulfonilfenil)metilamino y similares.

ii): Una segunda variación de este aspecto comprende los siguientes ejemplos no limitativos de unidades R: (2-metilfenil)metilamino; (3-metilfenil)-metilamino; (4-metilfenil)metilamino y similares.

D): Unidades R que abarcan aminas en donde R^{4a} es hidrógeno, R^{4b} comprende R^{5a} que es igual a hidrógeno y R^{5b} que es igual a -CO_{2}R^{7} o -CON(R^{7})_{2}, teniendo dicha unidad la fórmula:

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i): Una primera variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es fenilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:

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: en donde R^{11} es hidrógeno o una "sustitución" según se ha definido anteriormente en la presente memoria.

ii): Una segunda variación de este aspecto de R es una amina que comprende una unidad R^{6} que es alquilo sustituido o no sustituido. Esta variación incluye los siguientes ejemplos no limitativos:

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Las unidades R^{1} se seleccionan de:

a): arilo sustituido o no sustituido; o

b): heteroarilo sustituido o no sustituido.

El primer aspecto de las unidades R^{1} abarcan unidades fenilo sustituidas por halógeno, ejemplos no limitativos de las cuales incluyen 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo y similares.

a): hidrógeno;

b): -O(CH2)jR8;

c): -(CH2)jNR9aR9b;

d): -(CH2)jCO2R10;

e): -(CH2)jOCO2R10

f): -(CH2)jCON(R10)2;

i): carbocíclico;

ii): heterocíclico;

iii): arilo;

iv): heteroarilo;

v): bicíclico y

vi): heterobicíclico;

j): y mezclas de los mismos;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5.

Sistemas de anillos fusionados en [5,6]

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a esqueletos de anillo en donde los índices m y n son cada uno igual a 2, comprendiendo un esqueleto 2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

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en donde las unidades R^{2a} y R^{2b} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10}, -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2} y mezclas de los mismos.

Las variaciones de este esqueleto incluyen el esqueleto de núcleo que tiene la fórmula:

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los ésteres y amidas 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona en posición 8 con la fórmula:

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así como los ésteres y amidas 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona en posición 5 que tienen la fórmula:

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Un segundo aspecto de la presente invención referido a las unidades R^{2a} y R^{2b} comprende esqueletos 2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona que tienen la fórmula:

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en donde cada unidad R^{2a} y R^{2b} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{j}R^{8}; y

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b}.

Variaciones de este aspecto incluyen 6-hidroxi-2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-onas, 7-hidroxi-2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-onas, 6-(dimetilamino)-2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-onas, 6-morfolino-2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-onas.

Un tercer aspecto de la presente invención referido a las unidades R^{2a} y R^{2b} comprende esqueletos en donde dos unidades adyacentes R^{2a} y R^{2b} se unen para formar un enlace doble, por ejemplo un esqueleto 2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,8-dihidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

16

Sistemas de anillos fusionados en [5,6,X]

La presente invención también se refiere a sistemas de anillos fusionados en [5,6,X] en donde X es un anillo que se forma cuando se une una unidad R^{2a} y una unidad R^{2b} para formar un anillo sustituido o no sustituido que comprende de 4 a 8 átomos. Los anillos formados se seleccionan del grupo que consiste en:

i): carbocíclico;

ii): heterocíclico;

iii): arilo;

iv): heteroarilo;

v): bicíclico y

vi): heterobicíclico;

Una primera realización de este aspecto se refiere a sistemas de anillos en donde una unidad R^{2a} y una unidad R^{2b} se unen para formar un anillo arilo de 6 miembros como, p. ej., el sistema de anillos fusionados en [5,6,6]; 2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,10-dihidro-pirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona que tiene la fórmula:

17

Las variaciones de este aspecto incluyen análogos que están sustituidos en el anillo C como, por ejemplo, compuestos que tienen la fórmula:

18

en donde R^{12} es un sustituyente como se ha descrito anteriormente en la presente memoria. Un ejemplo no limitativo de los esqueletos de anillo en [5,6,6] de la presente invención son los esqueletos de anillo 2-(R^{1}-sustituido)-3-(2-R-sustituido-pirimidin-4-il)-5,10-dihidro-pirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona como, por ejemplo, el compuesto que tiene la fórmula:

19

El primer aspecto de análogos de la Categoría I capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,10-dihidro-pirazolo[1,2-b]ftalacin-1-ona que tiene la fórmula:

20

en donde las unidades R son aminas que tienen la fórmula -NH[CHR^{5}]R^{6}, encontrándose las unidades R^{1}, R^{4a}, R^{5} y R^{6} descritas en la Tabla I. La estereoquímica de R^{5b} es la configuración obtenida cuando R^{5b} no es hidrógeno.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA I

21

22

A continuación se presenta un esquema para preparar compuestos pertenecientes al primer aspecto de la Categoría I según la presente invención. La primera etapa abarca el uso de productos intermedios de tipo I como, por ejemplo, el producto intermedio 3 para introducir la unidad R^{1} seleccionada en el esqueleto.

Esquema general para el producto intermedio de tipo I

23

Reactivos y condiciones: (a) LDA, THF, -78ºC, 45 min.

24

Reactivos y condiciones: (b) CrO_{3}, CH_{2}Cl_{2}, temp. amb., 16 horas

Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico (3)

El siguiente es un procedimiento para preparar 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído, 1, adaptado del procedimiento de H. Bredereck y col., Chem. Ber., 97, pp. 3407-3417 (1964), documento que se incluye en la presente memoria como referencia.

En un matraz de 3 cuellos de 12 l bajo atmósfera inerte se vierte N,N-dimetil-formamida dimetil acetilo (801 g) y dimetilacetal del aldehído pirúvico (779 g). La mezcla se calienta a reflujo durante 18 horas, descendiendo la temperatura de aproximadamente 109ºC a aproximadamente 80ºC. Se enfría la solución y se agrega metanol (4 l) para disolver el residuo bruto. A continuación se enfría la solución a 20ºC y se agrega tiourea (892 g, 11,7 mol). Después de agitar la mezcla durante aproximadamente 15 minutos, se agrega metóxido de sodio (741 g, 13,7 mol) en 4 porciones iguales durante 1 hora manteniendo la temperatura de la solución de 18 a 28ºC. Se agita la mezcla durante 5 horas a temperatura ambiente, se enfría a 20ºC y se agrega yoduro de metilo (2 kg) durante 1,25 horas manteniendo la temperatura de la reacción de 17 a 29ºC. Se continúa la agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Se elimina el metanol y el yoduro de metilo sin reaccionar calentando la solución a 35ºC @ 40 torr para obtener aproximadamente 4,46 kg de un residuo oscuro que se fracciona entre 14 l de agua y 5 l de acetato de etilo. Se extrae una segunda vez la fracción acuosa con acetato de etilo, se mezclan las capas orgánicas y se concentran al vacío para obtener 685 g de un aceite que se purifica sobre sílice y produce 522 g de 4-dimetoximetil-2-metilsulfanil-pirimidina.

El dimetilacetal anteriormente obtenido se hidroliza para obtener el aldehído libre calentando a 60ºC durante 3 horas en HCl 1 M. La neutralización con acetato de etilo para extraer el producto proporciona 347 g de producto bruto que se purifica sobre sílice para obtener 401 g de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído, 1.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico (2)

A una solución fría (-78ºC) de diisopropilamida de litio (21,4 ml de una solución 2M en THF, 42,8 mmol) en THF (70 ml) se agrega gota a gota una solución de acetato de metil-4-fluorofenilo (6,0 g, 35,7 mmol) en THF (30 ml). La solución se agita durante 1 hora a -78ºC y después se agrega gota a gota una solución de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbaldehído, 1, (6,0 g, 39,3 mmol) en THF (30 ml) a la mezcla de reacción. Se continúa la agitación durante 45 minutos a -78ºC y después se templa la reacción vertiendo la solución de reacción en solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se mezclan, secan (MgSO_{4}), filtran y concentran al vacío. El residuo bruto se purifica sobre sílice (33% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 8,7 g (76%) del producto deseado como una mezcla (1:1) de diastereoisómeros.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico (3)

A una suspensión de CrO_{3} en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) se agrega piridina. La mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. Una solución del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-hidroxipropiónico bruto, 2, preparada anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agrega gota a gota a la suspensión de cromo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye con éter (1 l) y se filtra a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice (25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,7 g (rendimiento del 43%) del producto deseado como un sólido amarillo.

El siguiente ejemplo se refiere a la formación de sistemas de anillos de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,2-a]pirazol-1-ona utilizando pirazolidina. Sin embargo, el formulador puede utilizar otros reactivos de hidracina cíclica para obtener otros esqueletos según la presente invención, p. ej., utilizando hexahidro-piridacina para preparar 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-onas. En el siguiente ejemplo de la presente memoria se utiliza el producto intermedio 3, preparado por el método descrito anteriormente en la presente memoria, para introducir una unidad 4-fluorofenilo como R^{1} aunque la sustitución de esta unidad puede realizarse durante la preparación del producto intermedio \beta-cetoéster.

El siguiente esquema ilustra la preparación del producto intermedio de tipo II, por ejemplo, el producto intermedio 5, que abarca los anillos de esqueleto B y C.

Esquema general para el producto intermedio de tipo II

25

Reactivos y condiciones: (a) NaH, DMF, 90ºC, 3 horas

26

Reactivos y condiciones: (b) SOCl_{2}, MeOH, temp. amb., 72 horas

Ejemplo 2 1,2,3,4-Tetrahidroftalacina (5) Preparación del éster di-terc-butílico del ácido 1,4-dihidroftalacin-2,3-dicarboxílico (4)

A una solución de di-terc-butilhidrazodiformiato (3,0 g, 13,0 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se agrega NaH (0,5 g, 13,0 mmol). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agrega 1,2-bis-bromometilbenceno (3,4 g, 13,0 mmol) a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agrega otra porción de NaH (0,5 g, 13,0 mmol) a la mezcla de reacción. A continuación se calienta la mezcla a 90ºC durante 3 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se puede enfriar la reacción vertiendo la solución de reacción en solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La fase acuosa se extrae con éter, se seca la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtra y se concentra al vacío. El residuo bruto se purifica sobre sílice (5% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 1,0 g (rendimiento del 23%) del producto deseado como un aceite transparente.

Preparación de 1,2,3,4-tetrahidroftalacina (5)

Se disuelve el éster di-terc-butílico del ácido 1,4-dihidroftalacin-2,3-dicarboxílico, 4, (1,0 g, 3 mmol) en MeOH (20 ml) y se agrega SOCl_{2} (0,5 ml) gota a gota. Tras agitar a temperatura ambiente durante 72 horas, el disolvente se elimina al vacío para proporcionar 0,6 g del producto deseado como sólido blanco.

El siguiente esquema ilustra el montaje del esqueleto 3-pirimidin-4-il-5,10-dihidro-pirazolo[1,2-b]ftalacin-1-ona mediante la etapa convergente de condensar los productos intermedios 3 y 5. Después el producto intermedio resultante se transforma en el compuesto final que tiene la unidad R seleccionada.

27

Reactivos y condiciones: (c) piridina, reflujo 16 horas

28

Reactivos y condiciones: (d) OXONE®, THF/MeOH, temp. amb., 2 horas

29

Reactivos y condiciones: (e) tolueno, 140ºC, 12 horas

Ejemplo 3 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,10-dihidropirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona (8) Preparación de la 1-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5,10-dihidropirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona (6)

A una solución de 1,2,3,4-tetrahidro-ftalacina, 5, (0,3 g, 1,4 mmol) en piridina (5 ml) se agrega éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico, 3, (0,4 g, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se calienta después a reflujo durante 16 horas. El disolvente se elimina al vacío y el residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar 0,2 g (rendimiento del 45%) del producto deseado como un sólido de color beige.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-5,10-dihidropirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona (7)

A una solución de 1-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-5,10-dihidropirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona, 6, (2,4 g, 6,8 mmol) en THF:MeOH (80 ml de mezcla 1:1) se agrega gota a gota una solución de OXONE® (16,8 g, 27,2 mmol) en H_{2}O (80 ml). Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}), filtran y concentran al vacío para proporcionar 1,5 g (rendimiento del 58%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,10-dihidropirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona (8)

Se disuelve 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-5,10-dihidropirazolo[1,2-b]ftalazin-1-ona, 7, (0,9 g, 2,3 mmol) en tolueno (18 ml) junto con (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (10,5 ml, 81,6 mmol). La mezcla resultante se calienta a 140ºC durante 12 horas, se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (1:1 EtOAc/hexanos) para proporcionar 0,8 g (rendimiento del 80%) del producto deseado como un sólido rojo pegajoso.

El primer aspecto de los análogos de la Categoría II según la presente invención capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,8-dihidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona en donde R^{2a} y R^{2b} se unen para formar un enlace doble, teniendo dicho esqueleto la fórmula:

30

en donde R^{1}, R^{5b} y R^{6} se describen en la Tabla II. La estereoquímica de R^{5b} es la configuración que se obtiene cuando R^{5b} o R^{6} no son hidrógeno.

TABLA II

31

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Los compuestos que comprenden los análogos del primer aspecto de la Categoría II pueden prepararse mediante la síntesis descrita a continuación en el siguiente esquema.

33

Reactivos y condiciones: (a) NaH, DMF; 0ºC - 90ºC, 4 horas

34

Reactivos y condiciones: (b) SOCl_{2}, MeOH; 0ºC, 17 horas

35

Reactivos y condiciones: (c) piridina, 90ºC, 16 horas

36

Reactivos y condiciones: (d) OXONE®, THF/MeOH/agua; temp. amb., 2 horas

37

Reactivos y condiciones: (e) (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina, tolueno; 140ºC, 12 horas

Ejemplo 4 2-(4-Fluorofenil)-3-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,8=dihidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona (13) Preparación del éster di-terc-butílico del ácido 3,6-dihidro-piridacin-1,2-dicarboxílico (9)

A una solución de di-terc-butilhidrazodiformiato (18,6 g, 80,0 mmol) en DMF (220 ml) enfriada a 0ºC se agrega de forma fraccionada NaH (8,0 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 200,0 mmol). Después de dejar que la solución se caliente y agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, se agrega gota a gota a la mezcla de reacción cis-1,4-dicloro-2-buteno (8,4 ml, 80,0 mmol). Se calienta la mezcla a 90ºC durante 4 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. La reacción se enfría vertiendo el contenido del recipiente de reacción en agua helada. La fase acuosa resultante se extrae con éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secan, se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto obtenido se disuelve en hexano y el sólido resultante se recupera por filtración para obtener 24 g del producto deseado como polvo blanco.

Preparación de 1,2,3,4-tetrahidro-piridacina (10)

A una solución de éster di-terc-butílico del ácido 3,6-dihidro-piridacin-1,2-dicarboxílico, 9, (10,0 g, 35,2 mmol) en MeOH (140 ml) a 0ºC se agrega gota a gota SOCl_{2} (22,0 ml). Tras calentar gradualmente a temperatura ambiente y agitar durante 17 horas, el disolvente se elimina al vacío para obtener un sólido de color beige. El sólido aislado se disuelve a continuación en MeOH (10 ml) y se diluye con éter (250 ml). El sólido blanco resultante se recoge por filtración para proporcionar 4,3 g (rendimiento del 79%) del producto deseado como la sal di-HCl.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-2,3,5,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona (11)

A una solución de 1,2,3,4-tetrahidro-piridacina, 5, (5,4 g, 34,2 mmol) en piridina (100 ml) se agrega éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-propiónico, 3, (7,3 g, 22,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante 16 horas. El disolvente se elimina al vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice (100% de EtOAc) para proporcionar 3,5 g (rendimiento del 43%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-2,3,5,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona (12)

A una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-2,3,5,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona, 11, (2,4 g, 6,8 mmol) en THF:MeOH (80 ml de mezcla 1:1) se agrega gota a gota una solución de OXONE® (16,8 g, 27,2 mmol) en H_{2}O (80 ml). Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran al vacío para proporcionar 1,5 g (rendimiento del 58%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación de 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-(S)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,8-dihidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona (13)

Se disuelve 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-2,3,5,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona, 12, (0,9 g, 2,3 mmol) en tolueno (18 ml) y se agrega (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (10,5 ml, 81,6 mmol). La mezcla resultante se calienta a 140ºC durante 12 horas, se enfría y se elimina el disolvente al vacío. El producto bruto resultante se purifica sobre sílice (1:1 EtOAc/hexanos) para proporcionar 0,8 g (rendimiento del 80%) del producto deseado como un sólido rojo pegajoso.

El segundo aspecto de los análogos de la Categoría II según la presente invención capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

38

en donde R, R^{1}, R^{2a} y R^{2b} se describen en la Tabla III

TABLA III

39

40

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Para el segundo aspecto de la Categoría II pueden utilizarse productos intermedios tales como el compuesto 13 para preparar los análogos enumerados en la Tabla IV como, por ejemplo, el compuesto 14.

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41

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Reactivos y condiciones: (a) OsO_{4}, K_{3}Fe(CN)_{6}; t-BuOH:H_{2}O, temp. amb., 12 horas

Ejemplo 5 2-(4-Fluorofenil)-6,7-dihidroxi-3-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8=tetrahidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona (14) Preparación de 2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidroxi-3-[2-(1-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona (14)

A una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,8-dihidro-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona, 13, (0,8 g, 1,88 mmol) en t-BuOH:H_{2}O (24 ml de 1:1 mezcla) se agrega K_{3}Fe(CN)_{6} (1,9 g, 5,64 mmol), K_{2}CO_{3} (0,8 g, 5,6 mmol) y NaHCO_{3} (0,5 g, 5,6 mmol) y después tetróxido de osmio (0,1 g, 0,3 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se enfría agregando solución acuosa saturada de KHSO_{4} (10 ml).La fase acuosa se extrae con EtOAc (3x) y las fases orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran al vacío. El producto bruto resultante se purifica sobre sílice (100% de EtOAc) para proporcionar 0,4 g (rendimiento del 48%) del producto deseado.

También puede utilizarse un compuesto como el 14 como producto intermedio para otros análogos como, p. ej., el compuesto 15.

42

Reactivos y condiciones: (b) NaH, CH_{3}I, tolueno, temp. amb., 62 horas.

Ejemplo 6 2-(4-Fluorofenil)-6,7-dimetoxi-3-[2-(1-(S)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[1,2-a]pirida-cin-1-ona (15) Preparación de 2-(4-fluorofenil)-6,7-dimetoxi-3-[2-(1-(S)-feniletilamino)-pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona (15)

A una solución de 2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidroxi-3-[2-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidropirazolo-[1,2-a]piridacin-1-ona, 14, (0,42 g, 0,91 mmol) en THF (2 ml) se agrega NaH (0,09 g, 2,30 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega yoduro de metilo (0,14 g, 2,30 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 62 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentra al vacío, se disuelve en EtOAc y se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca, filtra y concentra al vacío y el residuo resultante se purifica sobre sílice (100% de EtOAc) para proporcionar 0,07 g (rendimiento del 16%) del producto deseado como un sólido amarillo.

El primer aspecto de los análogos de la Categoría III según la presente invención capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

43

en donde R comprende un éter. R, R^{1} y R^{10} se describen más adelante en la presente memoria en la Tabla II y los análogos tienen la estereoquímica indicada.

TABLA IV

44

45

Los compuestos que comprenden los análogos del primer aspecto de la Categoría III pueden prepararse mediante la síntesis descrita en el siguiente esquema.

47

Reactivos y condiciones: (a) C_{2}O_{2}CL_{2}, CH_{2}Cl_{2}; temp. amb., 18 horas

48

Reactivos y condiciones: (b) CH_{2}Cl_{2}, temp. amb., 3 horas

49

Reactivos y condiciones: (c) TEA, CH_{2}Cl_{2}; temp. amb., 18 horas

50

Reactivos y condiciones: (d) NaOH, MeOH, temp. amb., 20 min.

51

Reactivos y condiciones: (e) TMS-CHN_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH; temp. amb., 20 min.

52

Reactivos y condiciones: (f) OXONE®, THF/MeOH, temp. amb., 4 horas

53

Reactivos y condiciones: (g) fenol, NaH, THF; temp. amb., 1 hora

Ejemplo 7 Éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-(3-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (22) Preparación de cloruro de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonilo (16)

A una solución de ácido 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico (20 g, 117,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agrega cloruro de oxalilo (17,2 g, 197 mmol) y DMF (20 gotas). La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después se elimina el disolvente al vacío para proporcionar 21,2 g (rendimiento del 95%) del producto deseado como un sólido verde oscuro.

Preparación del éster metílico del ácido 1-(metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)hexahidro-piridacin-3-carboxílico (17)

A una solución de éster metílico del ácido hexahidro-piridacin-3-carboxílico (1,5 g, 8,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se agrega cloruro de 2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonilo, 16, (1,41 g, 7,5 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluye a continuación con HCl 1 N (100 ml) y se decanta la fase orgánica. La fase acuosa se extrae con una cantidad adicional de disolvente y las capas orgánicas se mezclan, secan y concentran al vacío. El producto bruto se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar 0,9 g (rendimiento del 36%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorobenzoil)-1-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-hexahidro-piridacin-3-carboxílico (18)

A una solución de éster metílico del ácido 1-(metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)hexahidro-piridacin-3-carboxílico 17, (0,9 g, 3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se agrega cloruro de 4-fluorofenilacetilo (0,63 ml, 4,6 mmol) y trietilamina (0,55 ml, 3,6 mmol). La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después se diluye con HCl 1 N (50 ml) y se decanta la capa orgánica. La fase orgánica se extrae con una cantidad adicional de disolvente y las capas orgánicas se mezclan, secan y concentran al vacío para proporcionar el producto bruto. El material bruto se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) para proporcionar 1,15 g (rendimiento del 89%) del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación del ácido 2-(4-fluorofenil)-1-(3-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (19)

A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-fluorobenzoil)-1-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-hexahidro-piridacin-3-carboxílico, 18, (1,13 g, 2,62 mmol) en metanol (40 ml) se agrega NaOH (1,26 g, 31,4 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se diluye con HCl 1 N (50 ml). La solución se extrae con acetato de etilo (3 x 250 ml) y las capas orgánicas se mezclan, secan y concentran al vacío para proporcionar 0,83 g (rendimiento del 79%) de un aceite que se utiliza sin más purificación.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-1-(3-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (20)

A una solución del ácido 2-(4fluorofenil)-1-(3-metilsulfanilfenil)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piri-
dacin-5-carboxílico, 19, (0,83 g, 2,1 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se agrega trimetilsililo-diazometano (1,5 ml de una solución 2 M en hexano, 3 mmol). La reacción se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente y se concentra al vacío para proporcionar el producto bruto como un aceite que se purifica sobre sílice (hexano/acetato de etilo 1:4) y obtener 0,51 g (rendimiento del 59%) del producto deseado como una espuma amarilla.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4fluorofenil)-1-(3-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (21)

Una solución agitada de la preparación de éster metílico del ácido 2-(4fluorofenil)-1-(3-metilsulfanilfenil)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico, 20, (0,51, 1,23 mmol) en metanol (30 ml) se enfría a 0ºC. El Oxone® (2,27 g, 3,7 mmol) se disuelve en agua (30 ml) y se añade gota a gota a la solución de reacción durante 1 hora. La solución se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 3 horas. Se agrega solución saturada de NaHCO_{3} hasta que el pH sea aproximadamente de 7. Se extrae la solución de reacción varias veces con acetato de etilo y las fases orgánicas se mezclan, secan y concentran al vacío para proporcionar 0,5 g (rendimiento del 91%) del producto deseado como una espuma amarilla.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-1-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (22)

A una solución de éster metílico del ácido 2-(4fluorofenil)-1-(3-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico, 21, (0,033 g, 0,074 mmol) en THF (3 ml) se agrega fenol y NaH (0,009 g, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfría agregando HCl 1 N (20 ml) y después se extrae la solución con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas se mezclan, lavan con salmuera, secan y concentran al vacío para proporcionar el producto bruto que se purifica sobre sílice (hexanos/acetato de etilo 1:3) para proporcionar 0,012 g (rendimiento del 35%) del producto deseado como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 (d, J = 4,6 Hz 1 H), 7,59-7,63 (m, 2 H), 7,40-7,45 (m, 3 H), 7,28-7,30 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,03-7,08 (m, 2 H), 4,50-4,56 (m, 1 H), 3,99-4,04 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,01-3,10 (m, 1 H), 2,33-2,41 (m, 1 H), 1,86 (br s, 2 H), 1,64 (br s, 3 H); ESI/MS: 461 (M+H).

Otros compuestos según este aspecto de la Categoría III pueden obtenerse mediante el siguiente procedimiento.

54

Reactivos y condiciones: (a) LiOH, MeOH/agua, temp. amb., 3 horas

Ejemplo 8 Preparación del ácido 2-(4-fluorofenil)-1-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piri-dacin-5-carboxílico (23)

A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-1-(2-fenoxi-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico, 22, (0,02 g, 0,0143 mmol) en metanol (1 ml) y agua (1 ml) se agrega LiOH (0,016 g, 0,65 mmol). La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfría agregando HCl 1 N (20 ml). La solución de reacción se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se mezclan, lavan con salmuera, secan y concentran al vacío para proporcionar 0,012 g (rendimiento del 63%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (dd, J = 4,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,14-7,44 (m, 7 H), 6,84-6,95 (m, 3 H), 4,93 (dd, J = 11,7, 9,3 Hz, 1 H), 4,23 (br d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,04-3,11 (m, 1H), 2,46-2,52 (m, 2 H), 1,71-1,93 (m, 2 H), APCI/MS: 447 (M + H).

Ácido 2-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2 H), 7,20-7,31 (m, 4 H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,23-5,25 (m, 1 H), 4,24 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H), 2,94-2,99 (m, 1 H), 2,54-2,59 (m, 1 H), 1,82-2,00 (m, 3 H); ESI/MS: 479 (M+H).

El segundo aspecto de los análogos de la Categoría III según la presente invención capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

55

en donde las unidades R son aminas que tienen la fórmula -NH[CHR^{5b}]R^{6}, y R^{1}, R^{5b}, R^{6} y R^{10} se describen en la Tabla I. La estereoquímica de R^{5b} es la configuración que se obtiene cuando R^{5b} no es hidrógeno.

TABLA V

56

57

Los compuestos que comprenden los análogos del segundo aspecto de la Categoría III pueden prepararse mediante la síntesis descrita en el siguiente esquema.

58

Reactivos y condiciones: (a) (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina, tolueno; 100ºC, 4 horas

59

Reactivos y condiciones: (b) LiOH, MeOH/agua; temp. amb., 3 horas

Ejemplo 9 Éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-(feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (24) Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (24)

A una solución de éster metílico del ácido 2-(4fluorofenil)-1-(3-metanosulfonil-pirimidin-4-il)-3-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico, 21, (0,10 g, 0,22 mmol) en tolueno (1,4 ml) se agrega (S)-(-)-\alpha-metilbencilamina (1,4 ml, 1,12 mmol). La solución de reacción se calienta a 100ºC durante 4 horas y después se enfría la reacción y se diluye con HCl 1 N. La solución resultante se extrae con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las capas orgánicas se mezclan, secan y concentran al vacío para proporcionar 0,071 g (rendimiento del 66%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (ddd, J = 11,4, 5,1, 2,1 Hz, I H), 7,22-7,37 (m, 7 H), 6,97 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 2 H), 6,41 (ddd, J = 15,6, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 5,72-5,83 (m, 1 H), 5,2 (br s, 2 H), 5,52-5,62 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,47 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,47-2,51 (m, 2 H), 2,00 (br s, 1 H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); APCI/MS: 487 (M+H).

Ejemplo 10 Ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-(feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (25) Preparación del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico (25)

A una solución de la preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-[2-(S)-(1-feniletilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico, 24, (0,066 g, 0,14 mmol) en metanol (2 ml) y agua (2 ml) se agrega LiOH (0,033 g, 1,36 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluye con HCl 1 N (25 ml) para después extraer la solución con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y se concentran al vacío para proporcionar 0,043 g (rendimiento del 65%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13-8,19 (m, 1 H), 7,22-7,34 (m, 7 H), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,34 (dd, J = 15,3, 5,1 Hz, 1 H), 5,11-5,24 (m, 2 H), 3,56 (br s, 1 H), 2,96 (br s, 1 H), 2,52-2,64 (m, 2 H), 1,79-1,96 (m, 2 H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3 H): ESI/MS: 474 (M+H).

Éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-1-[2-(1-(S)-metil-metoxietilamino)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 9,0,. 7 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,50-5,54 (m, 1 H), 5,26 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 4,15-4,25 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,37-3,47 (m, 4 H), 2,95-3,06 (m, 1 H), 2,51-2,62 (m, 1 H), 1,92-2,02 (m, 3 H), 1,23-1,30 (m, 3 H); ESI/MS: 456 (M+H).

El tercer aspecto de los análogos de la Categoría III según la presente invención capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

60

en donde R es un resto éter de la fórmula: -OR^{3}. En la Tabla VI se describen los diferentes valores de R, R^{1} y R^{10}

TABLA VI

61

Los compuestos que comprenden el tercer aspecto de los análogos de la Categoría III pueden prepararse por el procedimiento descrito en el siguiente esquema.

63

Reactivos y condiciones: (a) (Boc)_{2}O, TEA, CH_{2}Cl_{2}; temp. amb., 12 horas

64

Reactivos y condiciones: (b) CH_{2}Cl_{2}, TEA, temp. amb.,10 horas

65

Reactivos y condiciones: (c) TFA, CH_{2}Cl_{2}/agua; 0ºC, 2 horas, - temp. amb., 1 hora

66

Reactivos y condiciones: (d) TEA, CH_{2}Cl_{2}; temp. amb., 12 horas

67

Reactivos y condiciones: (e) NaOH, MeOH; temp. amb., 15 horas

68

Reactivos y condiciones: (f) CH_{2}N_{2}, ET_{2}O/EtOAc; temp. amb., 5 min.

69

Reactivos y condiciones: (g) Oxone®, THF/MeOH/agua; temp. amb., 5 horas

70

Reactivos y condiciones: (h) fenol, NaOH, THF: temp. amb., 8 horas

Ejemplo 11 Éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-1-oxo-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piri-dacin-5-(S)-carboxílico (33) Preparación del éster 1-terc-butil-3-(S)-metílico del ácido tetrahidro-piridacin-1,3-dicarboxílico (26)

Al éster metílico del ácido piperácico (3,44 g, 19 mmol) se agrega cloruro de metileno (150 ml) (Boc)_{2}O (4,2 g, 19 mmol) y trietilamina (2,65 ml, 19 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 12 horas y se concentra al vacío para proporcionar un aceite amarillo que se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) y obtener 4,5 g (rendimiento del 98%) del producto deseado como un aceite amarillo claro.

Preparación del éster 1-terc-butil-3-(S)-metílico del ácido 2-(2-metilsulfanilpirimidin-4-carbonil)-tetrahidropiridacin-1,3-dicarboxílico (27)

A una solución del éster 1-terc-butil-3-(S)-metílico del ácido tetrahidro-piridacin-1,3-dicarboxílico, 26, (3,91 g, 15,9 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se agrega cloruro de 2-metanosulfanilpirimidin-4-carbonilo, 16, (3,32 g, 17,6 mmol) y trietilamina (3,5 ml, 25,3 mmol) hasta que el pH sea aproximadamente neutro. La mezcla resultante se agita durante 10 horas a temperatura ambiente y se lava con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seca y se concentra al vacío para proporcionar un aceite que se purifica sobre sílice (acetato de etilo/hexano 1:1) y obtener 5,22 g (rendimiento del 83%) del producto deseado como un aceite amarillo.

Preparación del éster 3-(S)-metílico del ácido 2-(2-metilsulfanilpirimidin-4-carbonil)-tetrahidropiridacin-1,3-dicarboxílico (28)

A una solución del éster 1-terc-butil-3-(S)-metílico del ácido 2-(2-metilsulfanilpirimidin-4-carbonil)-tetrahidropiridacin-1,3-dicarboxílico, 27, (7 g, 17,6 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se agrega ácido trifluoroacético (50 ml) a 9ºC. La reacción se agita durante 2 horas a temperatura fría, 1 hora a temperatura ambiente y después se concentra al vacío hasta obtener un residuo que pueda disolverse en tolueno y finalmente se vuelve a concentrar para proporcionar 7,2 g (rendimiento del 100%) como sal de trifluoroacetato en forma de aceite amarillo que se utiliza sin más purificación.

Preparación del ácido 1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil]-2-(2-metilsulfanilpirimidin-4-carbonil)-hexahidropiridacin-3-(S)-carboxílico (29)

A una solución del éster 3-(S)-metílico del ácido 2-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-carbonil)-tetrahidropiridacin-1, 3-dicarboxílico, 28, (7,2 g, 17,6 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) se agrega cloruro de 4-fluorofenilacetilo (3 g, 17,6 mmol) y trietilamina (3,65 ml, 26,4 mmol). La mezcla resultante se agita durante 12 horas y se concentra al vacío para proporcionar un aceite marrón. El residuo bruto se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar 5,33 g (rendimiento del 70%) del producto deseado como un aceite amarillo.

Preparación del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-(S)-carboxílico (30)

A una solución de ácido 1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil]-2-(2-metilsulfanilpirimidin-4-carbonil)-hexahidropiridacin-3-(S)-carboxílico, 29, (1 g) en metanol (170 ml) se agrega NaOH (0,23 g, 5,8 mmol). La mezcla resultante se agita durante 15 horas y después se concentra al vacío para proporcionar un residuo que se disuelve en agua (150 ml). La solución se acidifica a pH 1 con HCl 3 N y se extrae con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se concentra al vacío y el material bruto resultante se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar 7,0 g (rendimiento del 76%) del producto deseado como un sólido color crema.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-(S)-carboxílico (31)

A una solución de ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico, 30, en éter dietílico/acetato de etilo (2,5:1,70 ml) se agrega una solución recién preparada de diazometano en éter dietílico (5 ml). La reacción se agita durante 5 minutos y se enfría agregando HOAc (0,5 ml). La solución resultante se lava con NaHCO_{3} y salmuera, se seca y se concentra al vacío para proporcionar 1 g (rendimiento del 98%) del producto deseado como un sólido amarillo claro.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-(S)-carboxílico (32)

A una solución de éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico 31, (0,48 g, 1,16 mmol) 1:1 THF/metanol (50 ml) se agrega Oxone® (2,14 g, 3,5 mmol) en agua (50 ml). La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, se reduce el volumen al vacío a aproximadamente 25 ml y se agrega acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se trata con NaHCO_{3} y salmuera, se seca y se concentra al vacío para proporcionar 0,5 g del producto deseado como un sólido amarillo.

Preparación del éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-(S)-carboxílico (33)

Se agrega NaOH (0,112 g, 2,8 mmol) a una solución de fenol (0,316 g, 3,36 mmol) en THF (100 ml). Se disuelve el éster metílico del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-(2-metanosulfonilpirimidin-4-il)-1-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1H-pirazolo[1,2-a]piridacin-5-carboxílico, 32, (0,5 g) en THF (50 ml) y se añade gota a gota a la solución durante 5 minutos. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y después se agrega agua (20 ml). La solución se extrae con acetato de etilo (100 ml) y después se lava la capa orgánica con salmuera (50 ml) y se concentra al vacío para proporcionar 0,278 g (rendimiento del 54%) del producto deseado como un sólido amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,75 (m, 2 H), 1,97 (m 1 H), 2,42 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 4,5 (br d, J = 12,8 Hz, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 6,87 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,05 (m, 2H), 7,23 (m, 2 H), 7,35 (m, 3 H), 7,52 (m, 2 H), 8,42 (d, J = 5,7 Hz, 1 H): masa exacta calc. para C_{25}H_{21}FN_{4}O_{4} 460,46, MS-ESI (M+1) 461.

El cuarto aspecto de los análogos de la Categoría III según la presente invención capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

71

en donde las unidades R son aminas que tienen la fórmula -NH[CHR^{5b}]R^{6}, y R^{1}, R^{5b}, R^{6} y R^{10} se describen en la Tabla VII. La estereoquímica de R^{5b} es la configuración que se obtiene cuando R^{5b} no es hidrógeno

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA VII

72

73

Los compuestos que comprenden los análogos del cuarto aspecto de la Categoría III pueden prepararse mediante la síntesis descrita en el siguiente esquema a partir del producto intermedio 32.

74

El quinto aspecto de los análogos de la Categoría III según la presente invención capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias se refiere a compuestos que comprenden un esqueleto 5,6,7,8-tetrahidro-pirazolo[1,2-a]-piridacin-1-ona que tiene la fórmula:

75

en donde R, R^{1}, R^{9a} y R^{9b} se definen en la Tabla VIII.

TABLA VIII

76

77

78

Otra variación de este aspecto se refiere a compuestos en donde R^{9a} y R^{9b} se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos. En la Tabla IX se describen compuestos comprendidos en esta variación del quinto aspecto de la Categoría III.

TABLA IX

79

80

81

Otros compuestos según la presente invención incluyen:

2-(4-Fluorofenil)-5-(piperacin-1-carbonil)-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona:

2-(4-Fluorofenil)-8-(piperacin-1-carbonil)-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona

2-(4-Fluorofenil)-8-(morfolin-4-carbonil)-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona;

2-(4-Fluorofenil)-5-(morfolin-4-carbonil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona;

2-(4-Fluorofenil)-8-(morfolin-4-carbonil)-3-[2-(4-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]-5,6,7,8-tetrahidropirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona;

2-(4-Fluorofenil)-5-(morfolin-4-carbonil)-3-{2-[1-(S)-(\alpha)-(metil)bencilamino]-pirimidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidro-
pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona;

2-(4-Fluorofenil)-8-(morfolin-4-carbonil)-3-{2-[1-(S)-(\alpha)-(metil)bencilamino]-pirimidin-4-il}-5,6,7,8-tetrahidro-
pirazolo[1,2-a]piridacin-1-ona;

Los análogos (compuestos) de la presente invención se clasifican en diferentes categorías para facilitar al formulador la aplicación de una estrategia racional de síntesis para preparar análogos que no se encuentren expresamente ilustrados en la presente memoria. La clasificación en categorías no implica una mayor o menor eficacia de las composiciones descritas en la presente memoria.

Se ha observado que los compuestos enumerados y descritos anteriormente en la presente memoria en muchos casos presentan actividades (IC_{50} en la valoración celular descrita en la presente memoria o en las referencias incluidas en la presente memoria) inferiores a 1 micromol (\muM).

Los compuestos de la presente invención son capaces de bloquear de forma eficaz la producción de citoquinas inflamatorias de las células, permitiendo así mitigar, aliviar, controlar, reducir, retardar o prevenir una o más patologías o síndromes relacionados con la liberación extracelular de una o más citoquinas. Las patologías inflamatorias incluyen aquellas relacionadas con los siguientes ejemplos no limitativos:

i): Interleucina-1 (IL-1): implicada como molécula responsable de un gran número de patologías como, p. ej., artritis reumatoide o osteoartritis, así como de otras patologías relacionadas con la degradación del tejido conjuntivo.

ii): Cicloxigenasa-2 (COX-2): los inhibidores de la liberación de citoquinas se cree que actúan como inhibidores de la expresión inducible de COX-2, que se ha observado que es favorecida por las citoquinas. M. K. O'Banion y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 4888 (1998).

iii): Factor de Necrosis Tumoral-\alpha (TNF-\alpha): Esta citoquina pro-inflamatoria se cree que actúa como un importante mediador en muchas patologías o síndromes como, p. ej., la artritis reumatoide, la osteoartritis, el síndrome de inflamación intestinal (IBS), el shock séptico, la disfunción cardiopulmonar, la enfermedad respiratoria aguda o la caquexia.

Cada una de las patologías o condiciones que el formulador desee tratar puede requerir el uso de diferentes concentraciones o cantidades de los compuestos descritos en la presente memoria para conseguir un efecto terapéutico. El formulador podrá determinar estas cantidades utilizando cualquiera de los procedimientos de ensayo conocidos por el experto en la técnica.

La presente invención se refiere también a formas de los presentes compuestos que, en condiciones fisiológicas normales para el ser humano o los mamíferos de orden superior, liberan los compuestos descritos en la presente memoria. Una variación de este aspecto incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos descritos en la presente memoria. El formulador, teniendo en cuenta la compatibilidad con el modo de administración, los excipientes y similares, podrá preferir una forma de sal de los presentes análogos frente a otra ya que los propios compuestos son las sustancias activas que alivian los procesos patológicos descritos en la presente memoria.

Relacionadas con este aspecto se encuentran las diferentes formas precursoras o "profármaco" de los análogos de la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de la presente invención como sustancias químicas que en sí mismas no sean activas contra la acción de la citoquina descrita en la presente memoria pero que en cambio sean formas de los presentes análogos que al ser liberadas en el cuerpo de un ser humano o mamífero de orden superior sufran una reacción química catalizada por la función normal del cuerpo como, p. ej., las enzimas presentes en el estómago o el suero sanguíneo, durante la cual se libere el análogo precursor. El término "profármaco" se refiere a estas sustancias que son transformadas in vivo en la sustancia farmacéuticamente activa.

Formulaciones

La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden los compuestos que inhiben la liberación de las citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, las composiciones de la presente invención comprenden:

a): una cantidad eficaz de una o más pirazolonas bicíclicas y de derivados de las mismas según la presente invención que son eficaces para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Para el fin de la presente invención los términos "excipiente" y "vehiculante" se utilizan indistintamente en toda la descripción de la presente invención y dichos términos se definen en la presente memoria como "ingredientes que se utilizan en la práctica para la formulación de una composición farmacéutica segura y eficaz".

El formulador conoce que los excipientes se utilizan básicamente para ayudar a conseguir una forma farmacéutica segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehiculante global sino también como medio para conseguir una absorción eficaz de la sustancia activa por parte del receptor. Un excipiente puede cumplir un papel tan sencillo y directo como el de una carga inerte o también un excipiente según la presente invención puede formar parte de un sistema de estabilización del pH o de un recubrimiento para garantizar una liberación segura de los ingredientes en el estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente invención tienen un mayor nivel de potencia celular, propiedades farmacocinéticas y biodisponibilidad oral.

La presente invención también se refiere a composiciones o formulaciones que comprenden un precursor o "profármaco" de los compuestos que inhiben la liberación de citoquinas inflamatorias según la presente invención. En general, en la presente invención estas composiciones con precursores comprenden:

a): una cantidad eficaz de uno o más derivados de pirazolonas bicíclicas según la presente invención que actúan liberando in vivo el correspondiente análogo que es eficaz para inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias; y

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Método de uso

La presente invención también se refiere a un método para controlar la concentración de una o más citoquinas inductoras de inflamación como, p. ej., la interleucina-1 (IL-1), el Factor de Necrosis Tumoral-\alpha (TNF-\alpha), la interleucina-6 (IL-6) o la interleucina-8 (IL-8), para controlar, mediar o reducir así patologías afectadas por la concentración de citoquinas inflamatorias liberadas extracelularmente. El presente método comprende la etapa de administrar a un ser humano o a un mamífero de orden superior una cantidad eficaz de una composición que comprende uno o más de los inhibidores de las citoquinas inflamatorias según la presente invención.

Los inhibidores de las citoquinas inflamatorias de la presente invención pueden administrarse de forma que se consigan más de un sitio de control, lo que permite modular simultáneamente más de una patología. Ejemplos no limitativos de enfermedades relacionadas con el control o la inhibición de inhibidores de citoquinas inflamatorias para modular así el exceso de actividad de las citoquinas, incluyen la osteoartritis, la artritis reumatoide, la diabetes o el SIDA.

Procedimientos

Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados en cuanto a su eficacia, por ejemplo, midiendo la constante de inhibición de citoquinas K_{i} o los valores IC_{50} mediante cualquier método elegido por el formulador.

Ejemplos no limitativos de valoraciones adecuadas incluyen:

i): Espectrofotometría de absorción molecular UV-visible con complejo sustrato-enzima según L. Al Reiter, Int. J. Peptide Protein Res., 43, 87-96 (1994).

ii): Fluorescencia con complejo sustrato-enzima según Thornberry y col., Nature, 356, 768-774 (1992).

iii): Determinación de PBMC según la patente US-6.204.261 B1, concedida a Batchelor y col. el 20 de marzo de 2001.

Los documentos anteriores se incluyen en la presente memoria como referencia.

Además, la inhibición del Factor de Necrosis Tumoral, TNF-\alpha, puede medirse utilizando células monocíticas humanas (THP-1) estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) como se describe en:

i): K. M. Mohler y col., "Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing", Nature, 370, pp 218-220 (1994).

ii): La patente US-6.297.381 B1, concedida a Cirillo y col. el 2 de octubre de 2001, incorporada como referencia y reproducida en la presente memoria en su parte relevante.

La inhibición de la producción de citoquinas puede calcularse midiendo la inhibición de TNF-\alpha en células THP estimuladas con lipopolisacáridos. Todas las células y reactivos se diluyen en RPMI 1640 con rojo fenol y L-glutamina, añadiendo una cantidad adicional de L-glutamina (en total: 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml cada una) y suero fetal bovino (FBS 3%) (GIBCO, todos conc. finales). La determinación se realiza en condiciones estériles y solamente la preparación del compuesto analizado no es estéril. Las soluciones madre iniciales se preparan en DMSO y después se diluyen en RPMI 1640 con una concentración doble a la final deseada. Se añaden células THP.1 confluentes (2 x 10^{6} células/ml, conc. final; American Type Culture Company, Rockville, Md.) a placas de cultivo de polipropileno de 96 pocillos con fondo redondo (Costar 3790; estéril) que contienen 125 \mul del compuesto analizado (concentrado 2 veces) o vehículo DMSO (controles, blancos). La concentración de DMSO no debe ser superior al 0,2% de la concentración final. La mezcla de células se preincuba durante 30 minutos a 37ºC, se añade 5% de CO_{2} antes de estimular con lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/ml final; Sigma L-2630, de E. coli serotipo 0111.B4; conservado como stock de 1 mg/ml en vehículo diluído con H_{2}O analizado en cuanto a endotoxinas a -80ºC). Los blancos (sin estimulación) reciben vehículo H_{2}O y el volumen de incubación final es de 250 \mul. La incubación (4 horas) se realiza según se ha descrito anteriormente. La determinación se finaliza centrifugando las placas durante 5 minutos a temperatura ambiente, 1600 rpm (4033 g); los sobrenadantes se transfieren a placas de 96 pocillos limpias y se almacenan a -80ºC hasta su análisis para detectar TNF-\alpha humano con un kit comercial ELISA (Biosource #KHC3015, Camarillo, Ca.). El valor IC_{50} calculado es la concentración de compuesto analizado que produce una reducción del 50% en la producción máxima de TNF-\alpha.

Tras la ilustración y descripción de realizaciones particulares de la presente invención, resulta obvio para el experto en la materia que es posible realizar diferentes cambios y modificaciones sin abandonar por ello el ámbito de la invención. Por consiguiente, se ha pretendido abarcar en las reivindicaciones adjuntas todos estos cambios y modificaciones que están incluidos en el ámbito de la presente invención.

Claims

1. Un compuesto, incluidas todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, teniendo dicho compuesto la fórmula:

82

\vskip1.000000\baselineskip

en donde R es:

a): hidrógeno;

b): -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

c): -NR^{4a}R^{4b};

R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, hidrocarbilo cíclico sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; el índice k es de 0 a 5;

las unidades R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{x}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice x es de 0 a 5;

R^{1} es:

a): arilo sustituido o no sustituido; o

b): heteroarilo sustituido o no sustituido;

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b};

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

e): -(CH_{2})_{j}OCO_{2}R^{10}

f): -(CH_{2})_{j}CON(R^{10})_{2};

\newpage

i): carbocíclico;

ii): heterocíclico;

iii): arilo;

iv): heteroarilo;

v): bicíclico y

vi): heterobicíclico;

j): y mezclas de los mismos;

R^{8}, R^{9a}, R^{9b} y R^{10} son cada una, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y mezclas de los mismos; R^{9a} y R^{9b} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; dos unidades R^{10} pueden unirse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico que comprende de 3 a 7 átomos; j es un índice de 0 a 5; m es un índice de 1 a 5, n es un índice de 1 a 5; m + n = de 2 a 6.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

83

en donde R es:

i): un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

ii): una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b};

R^{3} es arilo sustituido o no sustituido;

R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{x}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2} y mezclas de los mismos; R^{6} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble o alquilo C_{1}-C_{4}; el índice x es de 0 a 5;

R^{1} se selecciona del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo y 4-clorofenilo;

cada unidad R^{2a} o R^{2b} se selecciona, independientemente entre sí, del grupo que consiste en:

a): hidrógeno;

b): -O(CH_{2})_{j}R^{8};

c): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b}; y

d): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

\hskip0,5cm j es 0.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{2a} o R^{2b} es -CO_{2}H, -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2} o -CON(CH_{3})_{2}.

4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{2a} o R^{2b} tienen la fórmula -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b}; R^{9a} y R^{9b} se unen para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y ciclohexilo; el índice j es 0.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{1} es 4-fluorofenilo; R es una unidad éter seleccionada del grupo que consiste en fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,6-difluorofenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 2-trifluorometilfenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 3-N-acetilaminofenoxi, 2-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi y 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo; o R es una unidad amino seleccionada del grupo que consiste en 1-(S)-feniletilamino, 1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino, 1-(S)-(2-aminofenil)etilamino, 1-(S)-(2-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-metilfenil)etilamino,1-(S)-(4-propanosulfonilfenil)etilamino, 1-(S)-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)etilamino,1-(S)-(piridin-2-il)etilamino, 1-(S)-(piridin-3-il)etilamino, metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclopropil-metilamino, terc-butilamino, 1-(S)-(ciclopropil)etilamino, 1-(S)-(ciclopropilmetil)-etilamino, 1-(R)-(\alpha)-(carboxi)bencilamino y 1-(S)-(\alpha)-(metil)bencilamino.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

84

\vskip1.000000\baselineskip

en donde R es:

i): un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

ii): una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b};

R^{3} es arilo sustituido o no sustituido;

R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{x}R^{6};

a): hidrógeno;

b): una unidad R^{2a} y una unidad R^{2b} se unen para formar un anillo sustituido o no sustituido que comprende de 4 a 8 átomos, seleccionándose dicho anillo del grupo que consiste en:

i): carbocíclico;

ii): heterocíclico;

iii): arilo;

iv): heteroarilo;

v): bicíclico y

vi): heterobicíclico;

c): una unidad R^{2a} y una unidad R^{2b} se unen para formar un enlace doble;

d): -(CH_{2})_{j}NR^{9a}R^{9b}; y

e): -(CH_{2})_{j}CO_{2}R^{10};

\hskip0,5cm j es 0.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es 4-fluorofenilo; R es una unidad éter seleccionada del grupo que consiste en fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,6-difluorofenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 2-trifluorometilfenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 3-N-acetilaminofenoxi, 2-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi y 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo; o R es una unidad amino seleccionada del grupo que consiste en 1-(S)-feniletilamino, 1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino, 1-(S)-(2-aminofenil)etilamino, 1-(S)-(2-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-propanosulfonilfenil)etilamino, 1-(S)-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il)etilamino, 1-(S)-(piridin-2-il)etilamino, 1-(S)-(piridin-3-il)etilamino, metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclopropil-metilamino, terc-butilamino, 1-(S)-(ciclopropil)etilamino, 1-(S)-(ciclopropilmetil)-etilamino, 1-(R)-(\alpha)-(carboxi)bencilamino y 1-(S)-(\alpha)-(metil)bencilamino.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

85

\vskip1.000000\baselineskip

en donde R es:

i): un éter que tiene la fórmula -O[CH_{2}]_{k}R^{3}; o

ii): una amina que tiene la fórmula -NR^{4a}R^{4b};

R^{3} es arilo sustituido o no sustituido;

R^{4a} y R^{4b} son cada una, independientemente entre sí:

a): hidrógeno; o

b): -[C(R^{5a}R^{5b})]_{x}R^{6};

cada R^{5a} y R^{5b} es, independientemente entre sí, hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} lineal, ramificado o cíclico y mezclas de los mismos; R^{6} es hidrógeno, -OR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CO_{2}R^{7}, -CON(R^{7})_{2}; alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; R^{7} es hidrógeno, un catión hidrosoluble, alquilo C_{1}-C_{4} o arilo sustituido o no sustituido; el índice x es 0;

a): hidrógeno;

i): carbocíclico;

ii): heterocíclico;

iii): arilo;

iv): heteroarilo;

v): bicíclico y

vi): heterobicíclico;

d): -NR^{9a}R^{9b}; y

e): -CO_{2}R^{10};

R^{11}

ii): -C(Z)R^{12};

iii): -C(Z)_{2}R^{12};

iv): -C(Z)CH=CH_{2};

v): -C(Z)N(R^{12})_{2};

vi): -C(Z)NR^{12}N(R^{12})_{2};

vii): -CN;

viii): -CNO;

ix): -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3};

Z): -N(R^{12})_{2};

xi): -NR^{12}CN;

xii): -NR^{12}C(Z)R^{12};

xiii): -NR^{12}C(Z)N(R^{12})_{2};

xiv): -NHN(R^{12})_{2};

xv): -NHOR^{12};

xvi): -NCS;

xvii): -NO_{2};

xviii): -OR^{12};

xix): -OCN;

xx): -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCBr_{3};

xxi): -F, -Cl, -Br, -I y mezclas de los mismos;

xxii): -SCN;

xxiii): -SO_{3}M;

xiv): -OSO_{3}M;

xxv): -SO_{2}N(R^{12})_{2};

xxvi): -SO_{2}R^{12};

xxvii): -P(O)H_{2};

xxviii): -PO_{2};

xxix): -P(O)(OH)_{2};

xxx): y mezclas de los mismos;

en donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20} lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, arilo C_{6}-C_{20}, alquilenarilo C_{7}-C_{20} y mezclas de los mismos; M es hidrógeno o un catión formador de sales; Z es =O, =S, =NR^{12}.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{1} es 4-fluorofenilo; R es una unidad éter seleccionada del grupo que consiste en fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2,6-difluorofenoxi, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 2-trifluorometilfenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2-metilfenoxi, 4-metilfenoxi, 2,4-dimetilfenoxi, 3-N-acetilaminofenoxi, 2-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi y 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilo; o R es una unidad amino seleccionada del grupo que consiste en 1-(S)-feniletilamino, 1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino, 1-(S)-(2-aminofenil)etilamino, 1-(S)-(2-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-metilfenil)etilamino, 1-(S)-(4-propanosulfonilfenil)etilamino, 1-(S)-(3-benzol[1,3]dixol-5-il)etilamino, 1-(S)-(piridin-2-il)etilamino, 1-(S)-(piridin-3-il)etilamino, metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamina, ciclopropil-metilamino, terc-butilamino, 1-(S)-(ciclopropil)etilamino, 1-(S)-(ciclopropilmetil)-etilamino, 1-(R)-(\alpha)-(carboxi)bencilamino y 1-(S)-(\alpha)-(metil)bencilamino.

10. Una composición que comprende:

a): una cantidad eficaz de uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, incluidas todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas,

b): uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, incluidas todas las formas enantioméricas y diasterioméricas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, para controlar la liberación extracelular de citoquinas inflamatorias en seres humanos o mamíferos de orden superior.